HU194876B

HU194876B - Process for production of new derivatives of 1-sulpha-2-azetidinon and medical preparatives containing these compounds

Info

Publication number: HU194876B
Application number: HU831486A
Authority: HU
Inventors: Shoji Kishimoto; Michiko Matsuo; Michihiko Ochiai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1982-04-30
Filing date: 1983-04-29
Publication date: 1988-03-28
Also published as: GB8509070D0; NZ215805A; MC1513A1; NZ204039A; ES8800186A1; EP0093376A3; NO160581B; DE3381353D1; ES528562A0; NO160581C; DK161832C; GR78189B; PT76621B; ES8609236A1; GB2156350B; FI831457A0; KR840004403A; GB8310520D0; DK188983D0; FI881563A

Description

A találmány tárgya eljárás új l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek kiváló antimikróbás és β-laktamáz gátló hatással rendelkeznek.

Számos 2-oxo-azetidin-származékot írtak már le (például a Tetrahedron, 34, (1978), 1731 — 1767; Chemical Reviews, 76 (1976),

113—155; Synthesis (1973), 327—346 irodalmi helyeken).

A 2 071 650. számú brit közrebocsátási irata (Z) képletű l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékot (Azthreonam) ismerteti, amely már kereskedelmi termék. Erre a vegyületre vonatkozó összehasonlító farmakológiai adatot beépítettünk leírásunkba (51. oldal).

A találmány szerinti új l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékokat az (la) általános képlet jellemzi. A képletben (1) R¹ jelentése (1—4 szénatomos alkoxi) -karbonil-amino- vagy (7—9 szénatomos fenil-alkil-oxi) -karbonil-amino-csoport vagy (d) általános képletű csoport — a képletben Q⁷ jelentése aminocsoport és Q⁸ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (f) vagy (i) általános képletű csoport — a képletekben

-COOQ⁹ jelentése karboxilcsoport vagy nitrocsoporttal helyettesített (7 9 szénatomos fe nil-alkil - oxi) -karbonil-csoport,

R° jelentése -COQ^oa általános képletű csoport — a képletben Q^oa jelentése hidrazino-, karbamoil-hidrazino-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-hidrazino- vagy karbamoil-(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport —, vagy (A³) általános képletű csoport — a képletben n“ jelentése 1 és 3 közötti szám, és

R⁴⁰ jelentése karbamoil-amino-, N-szulfo-karbamoil-amino-, karbamoil-, piridino-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-, (1 —4 szénatomos alkoxi) -imino-(1—4 szénatomos alkil)-, (1—4 szénatomos alkil) - karbonil- vagy formil-amino-csoport —, vagy (2) R' jelentése az (a) általános képletű csoport és ebben Q⁷ és -COOOQ⁹ jelentése a már megadott, és

R“ jelentése (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, vagy (3) R¹ jelentése D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido) -2- (4-hidroxi-fenil) -acetamido-csoport vagy (d‘) általános képletű csoport, ahol Q⁷ jelentése a már megadott és Q^8ajelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R° jelentése karbamoilcsoport, és (4) R* jelentése (b) általános képletű csoport és ebben Q⁷ és COOQ⁹ jelentése a már megadott, és

R“ jelentése karboxilcsoport, (A) általános képletű csoport, ebben R⁴⁷ jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 2—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, vagy R“ jelentése hidroxi-metil- vagy propilcsoport, vagy (5) R¹ jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-a'mino-csoport, és

R^a jelentése metil-szulfoniloxi-(l—3 szénatomos alkil)-csoport, vagy (6) R* jelentése (d) általános képletű csoport és ebben Q⁷ és Q⁸ jelentése a már megadott és

R“ jelentése szulfamino-karbonil-oxi-metilcsoport vagy 5-tagú két nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil és/vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített, aromás, heterociklusos csoport, vagy (7) R¹ jelentése a (c) általános képletű csoport és ebben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R” jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoporttal helyettesített

7—9 szénatomos fenil-alkil-csoport, és

R° jelentése karbamoil-oxi-metil-csoport.

A találmány tárgya az (la) általános képletű vegyületek — a képletben R“, R¹ jelentése a már megadott — gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására szolgáló eljárás is.

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületeket — a képletben R¹ és R^fl jelentése a már megadott — úgy állítjuk elő, hogy a (Ilb) általános képletű vegyületet — a képletben R¹ és R“ jelentése a tárgyi körben megadott azzal a kikötéssel, hogy az amino és karboxilcsoport védett lehet — sóját vagy észterét szulfonáljuk, majd

i) kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, ii) kívánt esetben az R^a helyén lévő karbazoilcsoportot kálium-cianáttal szemikarbazido-karbonil-csoporttá alakítjuk, iii) kívánt esetben az R° helyén lévő metil-szulfoniloxi-(l—3 szénatomos alkil)-csoportot piridinnel piridino-(1—3 szénatomos alkil)-csoporttá alakítjuk, iv) kívánt esetben az (la) általános képletű észtert szabad vegyületté alakítjuk és/ /vagy

-3194876

v) kívánt esetben az (la) általános képletű, szabad vegyületet sójává alakítjuk.

Az aminocsoport védőcsoportja a β-laktám- és peptidszintéziseknél alkalmazott védőcsoport. Ilyen amino-védőcsoport például az aromás acilcsoport, így a ftaloil-, p-nitrobenzoil-, ρ-terc-butil-benzoil-, p-terc-butil-benzol-szulfoníl-, benzolszulfonil-, toluolszulfonil-csoport, alifás acilcsoportok, így formil-, acetil-, propionil-monoklór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, metánszulfonii-, etánszulfonil-, trifluor-acetil-, 'maleil-, szukcinilcsoport és észteresített karboxilcsoportok, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, 2-ciano-etoxi- karbon ίΙ-,β,β,β-triklór-etoxi-ka Γ0οηί1-,β-ίΓΪmetil-sz.iljl-etoxi-karbonil-, β-metilszul főni 1-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-,p-nitro-benziloxi-karbonil-, p-rnetoxi-benziloxi-karbonil-, difenil-metiloxi-karbonil-,metoxi-metiloxi-karbonil-, acetil-metiloxi-karbonil-, izoborniloxi-karbonil-, feniloxi-karbonil-csoport és acilcsoporttól eltérő amino-védőcsoportok, így tritil-, 2-nitro-feniltio-, benzilidén-, 4 - nitro-benzilidén-, trialkil-szilil-, benzil-, p-nitro-benzilcsóport és proton. Az amino-védőcsoport kiválasztása nem kritikus.

A karboxilcsoport védőcsoportja a β-laktám-vegyületeknél és a szerves kémia egyéb területein általánosan alkalmazott karboxil-védőcsoport, így például lehet észtercsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitro-benzil-, ρ-metoxi-benzil-, benzhidril-, fenacil-, fenil-, ρ-nitro-fenil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, benziloxi-metil-, acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, β-metil-szulfonil-etil-, β-trimetil-szilil-etíl-, metiltio-metil-, tritil-, β,β,β-triklór-etil-, β-jód-etil-, trimetil-szilil- dimetil-szilil-, acetil-metil-, ρ-nitro-benzoil-metil-, p-mezil-benzoil-metil-, ftálimido-metil-, propioniloxi-metil-, 1,1-dimetil-propil-, 3-metil-3-butenil-, szukcinimido-metil-, 3,5-di (terc-butil)-4-hidroxi-benzil-, mezil-metil-, benzolszulfonil-metil-, feniltio-metil-, dimetil-amino-etil-, piridin-l-oxido-2-metil-, metil-szulfinil-metil-, bisz (p-metoxi-fenil) -metil-, 2-ciano-1,1 -dimetil-etil-csoport) , továbbá szililcsoport.

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek — a képletben R°, R’ jelentése a már megadott — R“ és/vagy R¹ jelentésében az 1-szulfo-csoport és karboxilcsoport vagy csoportok szabad alakban is előfordulhatnak. Ezek a csoportok ugyancsak előfordulhatnak nem toxikus kationnal — így nátrium- vagy káliumionnal —, bázisos aminosavval — így argininnel, ornitinnel, lizinnel vagy hisztidinnel — vagy polihidroxi-alkil-aminnal — így N-metil-glükaminnal, dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz-hidroxi-metil-amino-metánnal — képzett gyógyászatilag elfogadható sóik formájában is. Ha az R“ és/vagy R¹ szubsztituens bázisos csoportot tartalmaz, az (la) általános képletű vegyület — a képletben R°, R¹ jelentése a 4 megadott — szerves savval — így ecetsavval, borkősavval vagy metánszulfonsavval —. szervetlen savval — így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval — vagy savas aminosavval —, így aszparaginsavval vagy glutaminsavval — képzett sóik formájában jelenhet meg.

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek — a képletben R' és R^ű jelentése a már megadott— szférikus izomerjeik (például cisz-, transz-, szin-, antiizomerjeik és optikailag aktív izomerjeik) formájában is előfordulhatnak és a találmányunk szerinti eljárás magában foglalja ezeknek az izomereknek, illetve ezek elegyeinek az előállítását is. Az izomerek szintén alkalmazhatók gyógyszerekként magukban vagy keverékeik formájában.

Az (la) általános képletű vegyületek — a képletben

R^ű, R¹ jelentése a már megadott — egyik izomerjét például az (I”) képlettel jellemezhetjük, amely képletben R^e és R¹ β-konfiguráctójú és a hidrogénatom a-konfigurációjú, a hullámos vonal az R^fl szubsztituensnek a 3-helyzetű R¹ szubsztitúenshez viszonyított transz- vagy cisz-konfigurációját jelöli.

Előnyös találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek az (!*”) általános képletű vegyületek, a képletben Q⁷, Q⁸ és a hullámos vonal jelentése a már megadott és Q³, Q⁴ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Ha az (Γ”) általános képletben Q⁷ jelentése aminocsoport, akkor a vegyületek a Q⁷ szubsztituens aminocsoportja és az 1-helyzetű szulfocsoport között belső sót képezhetnek.

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek — a képletben R¹ és R° jelentése a már megadott — és sóik kristályos vagy nem kristályos formában értékes antibiotikumok különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben,és így gyógyszerekként alkalmazhatók embereknél vagy háziállatoknál, valamint biztonsággal alkalmazhatók antimikróbás szerekként a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére. A találmány szerinti antimikróbás szereket állati élelmiszerekben dezinficiáló szerként alkalmazhatjuk a táplálék konzerválása céljából. Az antibiotikumokat alkalmazhatjuk vizes készítmények formájában, amelyeknek koncent rációja 0,1 —100 ppm (azaz 0,1—100 rész antibiotikum/1000 rész oldat), hogy megakadályozzuk, illetve gátoljuk a káros baktériumok növekedését például gyógyászati vagy fogászati berendezésekben, illetve gátoljuk a káros baktériumok növekedését ipari vizekben, például vízzel felvitt festékek vagy papírgyári krétaszuszpenziók esetén.

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületeket — a képletben R^a, R¹ jelentése a már megadott — és sóikat önmagukban vagy 1 vagy több egyéb hatóanyaggal

-4194876 való kombinációban alkalmazhatjuk különböző készítmények — így kapszulák, tabletták, porok, oldatok, szuszpenziók vagy elixirek— formájában. A készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan.

Az orálisan alkalmazott tabletták a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják, így például kötőanyagot — például szirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragant mézgát vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, töltőanyagot — például laktózt vagy egyéb cukrot, búzakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint —, síkosító anyagot — például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén- glikolt vagy szilícium-dioxidot —, dezin tegrátort — például burgonyakeményítőt — vagy nedvesítőszert— például nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat ismert módon vonhathatjuk be. Az orális folyadékkészítmények lehetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek vagy vízben vagy megfelelő oldószerben a felhasz náláskor feloldásra kerülő lioíilizátumok.

A Folyékony készítmények tartalmazhatnak szuszpendá lőszert—például szorbit-szirupot, metil-cellulózt, glükóz/cukor-szirupot, zselatint, hídroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy alumínium-sztearát-gélt -, hidrogénezett ehető olajat — például mandulaolajat vagy kókuszdióolajat, olajos észtereket, propilén-glikolt vagy etil-alkoholt — vagy konzerválószert — például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat. A kúpok a szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmazhatnak. Az injektálható készítményeket konzerválószer adagolásával ampullákba vagy más megfelelő módon szerelhetjük ki. Ezek a készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, amelyeket olajos vagy vizes hordozóanyaggal készíthetünk, és tartalmazhatnak megfelelő adjuváns(oka)t, így szuszpendálószert, stabilizátort és/vagy diszpergálószert. A hatóanyag lehet por alakú is, amely használat előtt megfelelő oldószerrel, így sterilizált pirogénmentes vízzel oldattá alakítható.

A hatóanyag olyan készítményekké is formulázható, amelyek az orr vagy a torok nyálkahártyáján vagy a légcsőszöveteken keresztül abszorbeálható. Ilyen készítmények például a porok, a folyékony spray-k, az inhalálószerek, a tabletták és toroköblögetők. A szemészetben és a fülészetben történő alkalmazás során a hatóanyag folyékony vagy félszilárd kapszulák vagy cseppek formájában alkalmazhatók. A hatóanyag hidrofób vagy hidrofil hordozókkal kenőcsökké, krémekké, oldatokká vagy porokká formulázható, amelyek külsőleg kerülnek alkalmazásra.

Az említett készítmények a hordozóanyagon kívül egyéb komponenseketis, például stabilizátorokat, kötőanyagokat, antioxidánsokat konzerválószereket, sikosítóanyagokat, szuszpendálószereket, reológiai módosító anyagokat vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Ezen túlmenően a készítménybe bevi hető(k) egyéb hatóanyag(ok) is, hogy szélesebb antimikróbás spektrumot kapjunk.

Ha a találmány szerinti hatóanyagokat háziállatoknál alkalmazzuk, emlőkben alkalmazható készítményeket állítunk elő, amelyek a hatóanyagot időben késleltetetten adják le.

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületeket — a képletben R^a, R¹ jelentése a már megadott — alkalmazhatjuk emlősöknél a mikróbás fertőzések kezelésére. A készítmények alkalmazhatók például légzőszervi fertőzések, a húgyvezeték fertőzéseinek, a gennyes fertőzéseknek, az epevezeték fertőzéseinek, a gyomor-bél-rendszer fertőzésének, a nőgyógyászati fertőzések és sebészeti fertőzések kezelésére. A haxóanyag napi menynyisége függ a kezelt beteg állapotától, súlyából, az adagolás módjától. A napi adag általában 15—600 mg hatóanyag/kg testsúly egyszeri vagy többszöri adagban. Felnőttek esetén 10—200 mg hatóanyag/kg testsúly napi mennyiség elegendő, ezt a mennyiséget naponta 2—4 adagban, mintegy 2,5—100 mg hatóanyag/kg testsúly mennyiségben adagoljuk például parenterális injekcióban.

Az (la) általános képletű vegyületet — a képletben R“, R¹ jelentése a már megadott — tartalmazó készítmény például különböző szi^!árd vagy folyékony, orálisan adagolható formában alkalmazzuk. A folyékony vagy szilárd kompozíció0,5—99% hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag mennyisége előnyösen mintegy 10—60%. A készítmény általában 15—1500 mg hatóanyagot tartalmaz adagonként, az adagolási egység hatóanyagtartalma előnyösen 250—1000 mg.

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek — a képletben R^a, R¹ jelentése a nár megadott —, és sóik az említetteken kívül egyéb β-laktám antibiotikummal együtt is alkalmazhatók, mivel a vegyületek β-laktamáz gátló hatásúak is. Az együtt alkalmazható β-laktám antibiotikumok például a penicillin antibiotikumok — így a benzil-penicillin, a fenoxi-metil-penicillin, a karbenici 11 in, az ampicillin, a fenoxi-metil-penicillin, a karbenicillin, az ampicillin, az amoxicillin és a szulbenicillin — és a cefalosporin antibiotikumok — így a cefaloridin, a cefalotin, a cefazolin, a cefalexin, a cefoxitin, a cefacetril, a cefamandol, a cefmenoxim, a cefszulodin, a cefotiam, a cefotaxim, a cefapirin, a ceftizcxim, a cefradin és a cefaloglicin.

A szulfonálási reakcióban a (Ub) általános képletű vegyület — a képletben R¹ és R“ jelentése a már megadott — 1-helyzetébe visszük be a szulfocsoportot úgy, hogy a (11b) általános képletű vegyületet — a képletben 5

R¹ és R^ű jelentése a már megadott — például kénsavanhidriddel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk. A kénsavanhidrid reakcióképes származéka például lehet adduktum, így kénsavanhidríd-bázis (például kénsavanhidrid-piridin, kénsavanhidrid-trimetil-amin, kénsavanhidrid-pikolin, kénsavanhidrid-lutidin), kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamid, kénsavanhidrid-dioxán, kénsavanhidrid-klór-szulfonsav.

Ebben a reakcióban 1—4 mól (Ilb) általános képletű vegyületre — a képletben, R¹és R° jelentése a már megadott — számítva mintegy 1 —10 mól, előnyösen 1—5 mól kénsavanhidridet vagy ennek reakcióképes származékát alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet —78 és 80°C közötti, előnyösen —20 és 60°C. közötti. A reakciót végrehajthatjuk oldószer jelenlétében. Ilyen esetekben a szokásos oldószerek és víz alkalmazható. Megfelelő, szerves oldószerek az éterek — így a dioxán, a tetrahidrofurán és a dietil-éter —, az észterek — így az etil-acetát és az etil-formját —, a halogénezett szénhidrogének — így a kloroform és a diklór-metán —, a szénhidrogének — így a benzol, a toluol és az n-hexán —, az amidok — így az Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid — önmagukban vagy elegyeik formájában. A reakció általában néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt megy végbe a (Ilb) általános képletű kiindulási vegyülettől — a képletben R' és R^a jelentése a már megadott —, a szulfonálószertől, a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott oldószertől függően, de néhány esetben a reakcióbefejeződéséhez több napra van szükség. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet ismert módon tisztíthatjuk és választhatjuk el, így például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással vagy kromatográfiásan, és így kapjuk az (la) általános képletű vegyületet — a képletben R°, R¹ jelentése a már megadott.

Az így kapott, R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben acilezzük. Az acilezőszer az R¹ csoportot tartalmazó, szerves karbonsav ](R°COOH) általános képletű sav, ahol R°CÖ jelentése az R¹jelentésében megadott acilezett aminocsoport alcsoportjának megfelelő, csoport] vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka lehet. Alkalmazhatjuk például a (LXXVI), (LXXVII), (LXXVIII), (LXXIX) vagy (LXXX) általános képietü karbonsavakat vagy reakcióképes származékait. A képletekben Q\ Q⁸, Q^8ű, Q⁸* ésCOOQ⁹jelentése a/Thár vagy a későbbiekben megadott.;A szerves karbonsav reakcióképes származéka például savanhidrid, aktív amid, aktív észter, savhalogenid vagy aktív tioészter lehet, amelyeknek példáiként a következő vegyületeket soroljuk fel.

1) Savanhidridek

A savanhidrid lehet például hidrogén-halogeniddel képzett vegyes anhidrid (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal kép6 zett anhidrid), melynél a szerves karbonsavrész monoalkil-szénsav, alifás karbonsav (például ecetsav, pivalinsav, valeriánsav, izovaleriánsav vagy triklór-ecetsav), aromás karbonsav (benzoesav) lehet. Savanhidridként alkalmazhatunk szimmetrikus savanhidrideket is.

2) Aktív amidok

Az aktív amidok például pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal vagy benzopirazollal képzett amidok lehetnek.

3) Aktív észterek

Az aktív észterek például metil-, etil-, metoxi-metil-, propargil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-feniL, triklór-fenil-, pentaklór-fenilvagy mezil - fenil-észtér, valamint az előbb említett karbonsavaknak 1 -hidroxi-1 Η-2-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidt oxi-ftálimiddel képzett észtere lehet.

A szerves karbonsav reakcióképes származékának a kiválasztása az alkalmazott savtól függ. Ha acilezőszerként szabad karbonsavat alkalmazunk, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen kondenzálószer például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, az N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, az N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid és az N-etil-N’- (3-dimetil-amino-propil) -karbodiimid.

Az acilezést általában oldószerben folytatjuk le. Az oldószer lehet például víz, aceton, dioxán, acetonitril, metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy piridin vagy egyéb inért oldószer. Az említett hidrofil oldószereket alkalmazhatjuk vízzel együtt is.

Az acilezési reakciót lefolytathatjuk bázis jelenlétében is, bázisként trialkil - aminokat (például trimetil-amint, trietil-amint, tributil-amint, N-metil-morfolint vagy N-metil-piperidint), alkálifém-karbonátot, N,N-dialkil-amint, Ν,Ν-dialkil-benzil-amint, piridint, pikolint, lutidint, 1,5-diazabiciklo [4,3,0] nonán-5-ént, 1,4-diazabtciklo [2,2,2]oktánt vagy 1,8-diazabiciklo [5,4,4] undecén-7-t alkalmazhatunk. Az előzőekben említett bázisok és kondenzálószerek közül a folyékony vegyületek oldószerként is szolgálhatnak. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában szobahőmérsékleten hűtés közben folytatjuk le, és ilyen körülmények között a reakció néhány perctől többször 10 óráig terjedő idő alatt végbemegy. A kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, R¹ és X jelentése a már megadott — ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, például bepárlással, a folyékony savnak bázissá vagy a bázisnak savvá való átalakításával, oldószercserével, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, frakcionált desztillálással, kromatográfiásan vagy egyéb módszerrel.

-6194876

A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek — a képletben R“, R¹ jelentése a már. megadott — R“ csoportját az 1-szulfo-csoport megtartása mellett másik R“ csoporttá alakíthatjuk, így további találmány szerinti vegyületeket kapunk. így például az R helyén metil-szulíoniloxi-metil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet olyan (la) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ahol R° jelentése piridino-metil-csoport. A reakciót előnyösen vizes vagy vízzel elegyedő, oldószeres oldatban, például acetonnal, acetonitrillel, Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatban vagy víznek és az említett vízzel elegyedő oldószernek az elegyében készített oldatban folytatjuk le. Bizonyos esetekben előnyös, ha bázist, például alkálifém-karbonátot vagy alkálifém-foszfátot is adagolunk. A reakciót általában 20—100°C hőmérsékleten folytatjuk le. A kapott (la) általános képletű vegyületet — a képletben R¹ és R“ jelentése a már megadott — ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, mint azt már a szulfonálási reakciónál említettük.

Ha a kapott (la) általános képletű vegyület — a képletben R¹ és R° jelentése a már megadott — védőcsoportot tartalmaz, a védőcsoportot szükség esetén eltávolítjuk. A védőcsoportot ismert módon, például savval, bázissal vagy hidrazinnal, redukcióval, imino-halogénezőszerrel, imino-éterezőszerrel, majd ezt kővető hidrolízissel távolíthatjuk el. A megfelelő módszer kiválasztása a védőcsoporttól függ. Ha a védőcsoportot savval távolítjuk el, a sav például szervetlen sav — például sósav, kénsav vagy foszforsav — vagy szerves sav — például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav-, propionsav, benzol-szul fonsav, vagy p-toluolszulfonsav —, vagy savas ioncserélő gyanta lehet, amelyeknek kiválasztása a védőcsoporttól és egyéb körülményektől függ. Ha a védőcsoportot bázissal távolítjuk el, bázisként szervetlen bázisokat — például alkálifém-hidroxidokat, így nátriumvagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidot, így kalcium- vagy magnézium-hidroxidot, alkálifém-karbonátot vagy alkáliföldfém -karbonátot — vagy szerves bázisokat — például fém-alkoxidokat, szerves aminokat, kvaterner ammóniumsókat —, valamint bázisos ioncserélő gyantákat alkalmazhatunk, ezeknek a kiválasztását is a védőcsoport és egyéb körülmények határozzák meg.

Ha a védőcsoport eltávolítását savval vagy bázissal oldószerben végezzük, hidrofil, szerves oldószereket, vizet vagy oldószerek elegyét alkalmazzuk.

Ha a védőcsoportot redukcióval távolítjuk el, a redukciót fémmel — így ónnal vagy cinkkel — vagy fémvegyülettel — így króm-dikloriddal vagy króm-acétáttal— és szerves vagy szervetlen savval — így ecetsavval, propionsavval vagy sósavval —,vagy fém-hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett katalitikus redukcióval hajthatjuk végre, ezeknek kiválasztása a védőcsoporttól és egyéb feltételektől függ. A katalitikus redukcióban alkalmazott katalizátor például platinakatalizátor —így platinadrót, platinaszivacs, platinakorom, platina-oxid vagy kolloid platina —, palládiumkatalizátor — igy palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium oxid, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton, palládium-aktív szénen, palládium szilikagélen vagy- kolloid palládium —, nikkel katalizátor — igy redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel vagy Urushihara nikkel — lehet.

Ha a redukciót fémmel és savval végezzük, fémvegyületet — vas- vagy krómvegyületet — és szervetlen savat, — így például sósavat — vagy szerves savat — így például hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat — alkalmazunk. A védőcsoportnak redukcióval való eltávolítását általában oldószerben folytatjuk le. Az alkalmazható oldószerek például az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propilalkohol és az izopropilalkohol, továbbá etil-acetát. A fémmel és savval végzett redukciót általában vízben vagy acetonban folytatjuk le, de ha a sav folyékony, ez lehet az oldószer is.

A savas, bázisos vagy redukciós eljárásokban a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben végezzük.

Ha a védőcsoportot imino-halogénezőszerrel, majd imino-éterezőszerrel és kívánt esetben ézt követő hidrolízissel távolítjuk el, az imino-halogénezőszer például foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid, foszfor oxiklorid, tionil-klorid vagy foszgén. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, általában szobahőmérsékleten hűtés közben dolgozunk. A kapott reakcióterméket ezután alkohol vagy fém-alkoxid imino-éterezőszerrel reagáltatjuk. Az alkohol például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, terc-butanol lehet valamint olyan alkoholok lehetnek, amelyeknek az alkilcsoportját alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport helyettesíti. A fém-alkoxidok például alkálifém-alkoxidok — így nátrium-alkoxidok vagy kálium-alkoxidok — és alkálifém-alkoxidok — így kálcium-alkoxidok vagy bárium-alkoxidok —, amelyeknél az alkoholrész az előzőekben megadott alkoholokból származhat.

Ha 8 védőcsoport szerves karbonsavmaradék és a karboxilcsoport karbonilcsoportjával szomszédos szénatomjához például szabad aminocsoport, hidroxilesoport, merkaptocsoport, karboxilcsoport vagy szulfocsoport kapcsolódik, a védőcsoport eltávolítása előtti reakció előtt előnyösen előzetes kezelést végzünk, amellyel a karbonilcsoport reakcióképességét megnöveljük. Ezt például abban az esetben mutatjuk be, amikor a karbonilcsoporttal szomszédos szénatomhoz szabad aminocsoport kapcsolódik. Ebben az esetben a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy az aminocsoportot tioureidocsoporttá alakítjuk, majd végrehajtjuk a dezacilezést vagy 7

-7194876 a peptidkötés hasítására ismert egyéb módszert alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, a védőcsoporttól és ennek eltávolítás! módjától függ. Előnyösen enyhe reakciókörülmények között, például hűtés vagy melegítés közben dolgozunk.

Ha a fenti reakciókban R^a és/vagy R¹ karboxilcsoportot tartalmazó csoport, a karboxilcsoport származéka a megfelelő szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítható.

Az így kapott védőcsoporttól mentes (I) általános képletü vegyületeket — a képletben R' és R^fl jelentése a már megadott — ismert módon alakíthatjuk sóikká.

Az olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyek szulfocsoportot tartalmaznak, bázissal alakíthatók sóikká. így tehát az (la) általános képletű vegyületek — a képletben R¹ és R“ jelentése a már megadott — előállíthatók sóik formájában,és ezek a sók átalakíthatok a szabad vegyületekké vagy másik sóvá. A szabad vegyület formájában kapott (la) általános képletű vegyületek — a képletben R' és R^ű jelentése a már megadott — savval például sóikká alakíthatók. Ilyen sav lehet szervetlen sav, például sósav, kénsav, foszforsav .vagy szerves sav, például hangyasav, ecetsav vagy p-toluolszultonsav. Alkalmazhatunk savas ioncserélő gyantát is. Oldószerként hidrofil, szerves oldószert, például acetont, tetrahidrofuránt, metanolt, etanolt, dioxánt, vizet vagy oldószerelegyeket alkalmazunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten folytatjuk le, de alkalmazhatunk hűtést vagy melegítést is. A reakcióidő függ a savtól és az oldószertől, valamint a reakcióhőmérséklettől és általában a reakció rövid idő alatt befejeződik. A kapott szabad vegyület formájában lévő (la) általános képletű vegyületet — a képletben R¹ és R“ jelentése a már megadott — a már leírtak szerint ismert módon izolálhatjuk.

A (llb) általános képletű kiindulási vegyületeket — a képletben R, R¹ és X jelentése a már megadott — az 1), 7), 9), 10), 13), 14) és 16) reakcióvázlat szerinti, vagy ezekkel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakcióvázlatokban szereplő képletekben Et jelentése etilcsoport, Ar jelentése arilcsoport, R¹’ jelentése acilezett vagy védett aminocsoport és DBLJ jelentése 1,3-diazabiciklo [5,4,0] undecén.

Az előzőekben felsorolt reakcióvázlatokban szereplő kiindulási anyagok,, például a (IV) képletű cisz-3-amino-l-(2,4-dimetoxi-benzil) -2-oxo-azetidin-4-karbonsav-metil-észter a J. Am. Chem. Soc., 99, 2352 (1977), irodalmi helyből a (XIV) képletű cisz-1-(2,4-dimetoxi-benzil) -3-ftálimido-2-oxo-azetidin-4-karbonsav-metil-észter a 136 694/1976 számú japán közrebocsátási iratból ismerhető meg. Az említett példákra nem korlátozzuk a kiindulási vegyületeket, bármilyen, a találmány céljaira megfelelő vegyület alkal8 mazható. Ilyen vegyületeket ismertetünk a referencia példákban.

A találmányunk tárgya továbbá eljárás különösen az (la) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb), (Ic), (Id), (le), (lf), (lg), (Ih), (Ij), (Ik), (II), (lm) általános képletű vegyületek előállítására.

Az (lb) általános képletben Q^oa jelentése hidrazino-, karbamoil-hidraziηο-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-hidrazino- vagy karbamoil-(1—4 szénatomos alkil)-amino-csóport,

R^!fl jelentése (+4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy (7—9 szénatomos feniloxi-karbonil-amino-csoport vagy (d) általános képletű csoport — ahol Q⁷ és Q⁸ jelentése a már megadott.

Az (Ic) általános képletben

Q⁰⁶ jelentése 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport,

Q⁷ és Q⁹ jelentése a már megadott.

Az (Id) általános képletben

R¹⁶ jelentése (D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido) -2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido-csoport vagy a (d‘) általános képletű csoport — ahol Q⁷ jelentése a már megadott és

Q⁸“ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.

Az (le) ál ilános képletben Q⁷ és Q⁹ jelentése a már megadott.

Az (lf) általános képletben R'“ és n° jelentése a már megadott és R⁴* jelentése karbamoil-amino-, (N-szulfo -karbamoil)-amino-, karbamoil-, piridino-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos aIkil-szulfinil-, 1—4 szénatomos alkil-szuk fonil-, 1-(1—4 szénatomos alkoxi)-imino-(1—4 szénatomos alkilj-csoport, (1—4 szénatomos alkil)-karbonil- vagy formil-amino-csoport.

Az (lg) általános képletben R¹⁶ jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport,

Az (Ih) általános képletben Q⁷ jelentése a már megadott,

Q⁸⁰ jelentése (f) általános képletü csoport — ahol Q⁹ jelentése, a már megadott —,

R* jelentése monoklór-acetoxi-metil- vagy hidroxi-metilcsoport.

Az (Ii) általános képletben Q⁷ és Q⁹ jelentése a már megadott,

R^4c jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-csoport.

Az (Ij) általános képletben Q⁷ és Q^8t jelentése a már megadott.

-8194876

Az (Ik) általános képletben Q⁷ és Q⁸ jelentése a már megadott és R^c jelentése szulíamino-karboniloxi-metilvagy halogén-1—4 szénatomos -alkil) - karbonil-karbamoiloxi-metil-csoport.

Az (II) általános képletben Q⁷ és Q⁸ jelentése a már megadott és R'⁷ jelentése 5-tagú, két nitrogénatomot vagy nitrogénatomot és 1 oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- és/ /vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített, aromás, heterociklusos csoport.

Az (lm) általános képletben R¹ jelentése a már megadott,

R^4d jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, n“ jelentése 1 és 3 közötti szám.

Különösen előnyösek az olyan (lm) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R' jelentése a (d) általános képletű csoport — ahol Q⁷ és Q⁸ jelentése a már megadott.

Az (Ia)-(Im) általános képletű vegyületek szintézisében kiindulási anyagként alkalmazott (Ilb) általános képletű vegyületek kiindulási vegyületei például a 194 311/1981 számú japán szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő. Ugyancsak alkalmazhatók ezzel analóg eljárások is. A (Ilb) általános képletű vegyületek és ezek kiindulási vegyületei előállítását a referencia példákban mutatjuk be. Az említett vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat mutat be az Γ), 4’), 5’) és 7’) reakcióvázlat. A reakcióvázlatokban DMB jelentése 2,4-dimetoxi-benzilcsoport, Cbz jelentése benziloxi-karbonil-csoport.

A 7’) reakcióvázlatban kiindulási anyagként alkalmazott (XXIII“) képletű vegyület a Journal of the American Chemical Society 100, 313 (1978) irodalmi helyből ismerhető meg és könnyen előállítható. Az előzőekben megadott példák nem jelentik azt, hogy a találmány szerinti kiindulási anyagokat a bemutatott vegyületekre korlátozzuk. Ennek megfelelően ugyancsak előnyösen alkalmazhatók a 182 148/1981 és a 011 965/1982 számú japán szabadalmi bejelentésekben leírt vegyületek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott acilezőszereket például a 194 311/1981 és 011 965/1981 számú japán szabadalmi bejelentések szerint, a European Journal of the Medicai Chemistry 16, 307 (1981) irodalmi helyen leírt eljárások szerint vagy egyéb eljárásokkal állíthatjuk elő.

A leírásunkban alkalmazott „2-oxo-azetidin” és a „2-azetidinon” kifejezések azonos kémiai szerkezetet jelölnek.

A találmányunk kidolgozása során azt tapasztaltuk, hogy a (II’) általános képletű vegyületek — a képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R” jelentése hidrogénatom, és a COOR⁴ képletű karbonilcsoport védett lehet, R’” jelen14 tése amino-védőcsoport — vagy ezek sóinak szulfonálásával, majd a védőcsoportnak és kívánt esetben az észtercsoportnak ezt követő eltávolításával, illetve a (3S,4S) -cisz-3-amino-4-karbamoil-metil-2-azetidinon-1 -szulfonsavnak (a továbbiakban (A’) vegyületnek nevezzük), a vegyület sójának vagy észterének (LXXXI) általános képletű karbonsavval — a képletben R’ jelentése a már megadott és R”” jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport és R’”” jelentése karboxil-védőcsoport vagy ennek reakcióképes származékával végbemenő reakciója és a védőcsoportnak és kívánt esetben az észtercsoportnak az eltávolításával az (Γ) általános képletű l-szulfo-2-azetidinon-származékokat — a képletben R’ jelentése hidrogénatom és R” jelentése a már megadott —, ezek sóit vagy észtereit kapjuk, amelyek (3S,4S)-konfigurációjúak. Az így kapott (Γ) általános képletű vegyületek — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és ezek sói a Gram-negatív baktériumokkal, így a Pseudomonas aeruginosa baktériummal szemben nagyon erős antibakteriális hatásúak és nagyon stabilak a mikroorganizmusok által termelt β-laktamázokkal szemben, valamint jó a testszövetekben való eloszlásuk. A leírtaknak megfelelően találmányunk magában foglalja a következőket:

(1) Az (!’) általános képletű vegyületek — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és sóik előállítását a (II’) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott —, ezek sóinak vagy védett származékainak a szulfonálásával, majd a védőcsoport eltávolításával, és (2) Az (Γ) általános képletű vegyületek — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és sóik előállítását az (A’) vegyület, ennek sója vagy védett származéka (LXXXI) általános képletű karbonsavval — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott —, vagy ennek funkciós származékával végbemenő reakciója útján, majd a védőcsoport eltávolításával.

A (II’), (LXXXI) és (Γ) általános képletekben R' jelentésében a karboxil — védőcsoport előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, n-butil-, izopropil- vagy izobutilcsoport.

A (II’) és az (Γ) általános képletű vegyületekben R” jelentésében és a (LXXXI) általános képletű vegyületekben R””” jelentésében a karboxil-védőcsoportok közül előnyös a terc-butil-, benzhidril és a p-nitro-benzil-csoport.

A (IL) és (LXXXI) általános képletű vegyületekben az R’” és R”” jelentésében szereplő amino-védőcsoport általában az antirriikróbás β-laktám vegyületek szintézisénél alkalmazott védőcsoport lehet. Ilyen amino-védőcsoportok például az acilcsoportok (így 9

-9194876 a íormil-, az acetil-, a monoklór-acetil-, a diklór-acetil-, a triklór-acetil- és a trifluor-acetil-csoport), az észterezett karboxilcsoportok (így a terc-butoxi-karbonil-, a 2-ciano-etoxi-karbonil-, a β,β,β-triklór-etoxi-, -karbonil-, a β-trimetil-szilil-etoxi-karbonil-, a benziloxi-karbonil-, a ρ-nitro-benziloxi-karbonil-, a ρ-metoxi-benziloxi-karbonil-, a difenil-metiloxi-karbonil-csoport) és a tritil- és a trialkil-szilil-csoportok. Különösen előnyös a forrni!-, a monoklór-acetil-, a tritilcsoport.

Az (Γ) általános képletű vegyületeket a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — alkalmazhatjuk a szulfo- és a karboxilcsoportnak megfelelően a szabad savak formájában vagy nem toxikus kationokkal képzett sóik formájában, így például nátrium- vagy káliumsók vagy bázisos aminosavakkal (például argininnel, ornitinnel, lízinnel vagy hisztidinnel) vagy polihidroxi-alkil-aminokkal (például N-metil-glükaminnal, dietanol-aminnai, trietanol - aminnal, trisz (hidroxi - metil)-amino-metánrral képzett sóik formájában. A tiazolgyfirű 2-helyzetében lévő aminocsoport szintén előfordulhat szabad amino-alakban vagy szerves savval (például ecetsavval, borkősavval, vagy metánszulfonsavval) vagy szervetlen savval (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval) vagy savas aminosavval (például aszparaginsavval vagy glükaminsavval) képzett só formájában. Bár a (III’) általános képletű vegyületek — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — felhasználhatók racém elegyeik formájában, erős antimikróbás hatása az optikailag aktív (35.45) -konfigurációjú alaknak van.Találmányunk ennek megfelelően különösen azokra az (Γ) általános képletű vegyületekre — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — ezek sóira és észtereire vonatkozik, amelyek (35.45) -konfigurációjúak.

Az (Γ) általános képletű vegyületek — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és sóik értékes antibiotikus hatásúak a Gram-negatív baktériumokkal szemben. Alkalmazhatók gyógyszerekként embereknél és háziállatoknál. Jól alkalmazhatók különböző bakteriális fertőzések kezelésére. A találmány szerinti (Γ) általános képletű vegyületeket — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és sóikat az állatok táplálékához adhatjuk. Alkalmazhatók a káros baktériumok növekedésének megakadályosára,illetve gátlására orvosi és fogorvosi berendezéseknél, valamint ipari mikrobiocidekként, a vizes festékekben lévő káros baktériumok növekedése ellen, valamint papírgyári krétaszuszpenzióknál és egyéb, vizes kompozíciókban. Ilyen esetekben az (Γ) általános képletű vegyületet —- a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és sóját 1000 rész vizes kompozícióra számítva 0,1—100 rész mennyiségben alkalmazzuk.

A találmány szerinti (Γ) általános képletű vegyületeket — a képletben R’ és R jelentése a már megadott — és sóikat önmagukban vagy l,vagy több egyéb hatóanyaggal való kombinációjukban alkalmazhatjuk különböző készítmények — így kapszulák, tabletták, porok, oldatok, szuszpenziók vagy elixirek — formájában. A készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan.

Az orálisan alkalmazott tabletták a szokásos segédanyagokat tartalmazhatják, így például kötőanyagot — például szirupot, gumiarábikumot, zselatint, szorbitot, tragant mézgát vagy poli(vinil-pirrolidon)-t —, töltőanyagot — például laktózt vagy egyéb cukrot, búza keményítőt, kálcium-foszfátót, szorbitot vagy glicint —, sikosítóanyagót — például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilícium-dioxidot —, dezintegrátort — például burgonyakeményítőt — vagy nedvesítőszert — például nátrium-lauril-szulfátot A tablettákat ismert módon vonhatjuk be. Az orális folyadék-készítmények lehetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixirek vagy vízben,vagy megfelelő oldószerben a felhasználáskor feloldásra kerülő szárított készítmények. A folyékony készítmények tartalmazhatnak szuszpendálószert — például szorbit-szirupot, metil-cellulózt, glükóz/cukor-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cgllul ’t vagy alumínium-sztearátot —, hidrogénezett,ehető olajat — például mandulaolajat vagy kókuszdióolajat, olajos észtereket, propilén-glikolt vagy etil-alkoholt — vagy konzerválószert — például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat. A kúpok a szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmazhatnak. Az injektálható készítményeket konzerválószer adagolásával ampullákba vagy más megfelelő módon szerelhetjük ki. Ezek a készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, amelyeket olajos vagy vizes hordozóanyaggal készíthetünk, és tartalmazhatnak megfelelő adjuváns(oka)t, így szuszpendálószert, stabilizátort és/vagy diszpergálószert. A hatóanyag lehet poralakú is, amely használat előtt megfelelő oldószerrel, így sterilizált pirogénmentes vízzel oldattá alakítható.

A hatóanyag olyan készítményekké is formulázható, amelyek az orr vagy.a torok nyálkahártyáján vagy a légcsőszöveteken keresztül abszorbeálhatók. Ilyen készítmények például a porok, a folyékony spray-k, az inhalálószerek, a tabletták és toroköblögetők. A szemészetben és a fülészetben történő alkalmazás során a hatóanyag folyékony vagy félszilárd kapszulák vagy cseppek formájában alkalmazható. A hatóanyag hidrofób vagy hidrofil hordozókkal kenőcsökké, krémekké, oldatokká vagy porokká formulázható, amelyek külsőleg kerülnek alkalmazásra

-10194876

Az említett készítmények a hordozóanyagon kívül egyéb komponenseket is, például stabilizátorokat, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, sikosítóanyagokat, szuszpendálószereket, viszkozitást módosító anyagokat vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Ezen túlmenően a készítménybe bevihető(k) egyéb hatóanyag(ok) is, hogy szélesebb antibakteriális spektrumot kapjunk.

Ha a találmány szerinti hatóanyagokat háziállatoknál alkalmazzuk, emlőkben alkalmazható készítményeket állítunk elő, amelyek a hatóanyagot időben késleltetetten vagy gyorsan adják le.

A találmány szerinti (Γ) általános képletű vegyületeket — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — alkalmazhatjuk bakteriális fertőzések kezelésére. A készítmények alkalmazhatók például légzőszervi fertőzések, a húgyvezeték fertőzéseinek, a gennyes fertőzéseknek, az epevezeték fertőzéseinek, a gyomor-bél-íendszer fertőzésének, a nőgyógyászati fertőzések és sebészeti fertőzések kezelésére emlősöknél. A hatóanyag napi mennyisége függ a kezelt beteg állapotától, súlyától, az adagolás módjától. A napi adag függ a beteg állapotától, testsúlyától, az adagolás módjától (általános fertőzések kezelésére a^-parenterális, belső fertőzések kezelésére az orális adagolás megfelelő), és az adagolás módjától. A napi orális adag általában 15—300 mg hatóanyag/kg testsúly egyszeri vagy többszöri adagolással. Felnőtteknél a megfelelő napi adag mintegy ΙΟΙ 50 mg hatóanyag/kg testsúly, előnyösen 2—

4-szeri adagban, adagonként mintegy 2,5— 75 mg/kg hatóanyaggal. Előnyös a parenterális adagolás.

Az (Γ) általános képletű vegyületet — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — tartalmazó készítményt például különböző szilárd vagy folyékony orálisan adagolható formában alkalmazzuk. A folyékony vagy szilárd kompozíció 0,5—99% hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag mennyisége előnyösen mintegy 10—60%. A készítmény általában 15—1500 mg hatóanyagot tartalmaz adagonként, az adagolási egység hatóanyagtartalma előnyösen 250—1000 mg.

A találmány szerinti (Γ) általános képletű vegyületeket — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott —, sóikat és észtereiket a (II’) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott —, ezek sói vagy védett származékai szulfonálásával, majd a védőcsoport eltávolításával állítjuk elő.

A (II’) általános képletű kiindulási vegyületeket — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott — szabad formában vagy az (Γ) általános képletű vegyületeknél említett sók formájában alkalmazhatjuk. A szulfonálási reakcióban a (II’) általános képletű vegyület — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott — vagy ennek sója

1-helyzetébe visszük be a szulfocsoportot úgy, hogy a (II’) általános képletű vegyületet — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott — vagy sóját kénsavanhidriddel (kén-trioxiddal) vagy ennek funkciós származékával reagáltatjuk. A kénsavanhidrid funkciós származéka például a kénsavanhidrid-piridin-addukt, a kénsavanhidrid-pikolin-addukt, a kénsavanhidrid-lutidin-addukt, a kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamid -addukt, a kénsavanhidrid-dioxán-addukt, a kénsavanhidrid-trimetil-amin-addukt, kénsavanhidrid-klór-szulfonsav-addukt, valamint például a kénsavanhidrid-ecetsavanhidrid elegy. A szulfonálási reakcióban 1 mól (II’) általános képletű vegyületre — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott — számítva 1—10 mól, előnyösen 1—5 mól kénsavanhidridet vagy ennek funkciós származékát használjuk. A reakcióhőmérséklet mintegy —20°C és mintegy 80°C közötti, előnyösen 0—60°C. A reakcióban előnyösen oldószert is alkalmazunk. Az oldószer lehet víz vagy általánosan alkalmazott oldószerek, így éterek (például dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter), észterek (például etil-acetát, etil-formiát), halogénezett szénhidrogének (például kloroform, diklór-metán), szénhidrogének (például benzol, toluol, n-hexán) és amidok (például Ν,Ν-dimetií-formamid, N,N-dimetil-acétamid) önmagukban vagy elegyeik formájában. A reakció a kiindulási vegyülettől, a szulfonálószertől, a reakcióhőmérséklettől és az oldószertől függően néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt megy végbe. Bizonyos esetekben a reakció befejeződéséhez több napra van szükség. A reakció befejeződése után a terméket bármely ismert tisztítási és elválasztási módszerrel izolálhatjuk. Ilyen például az oldószeres extrakció, az átkristályosítás és a kromatográfia. A kapott reakcióelegyet magát is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként a következő lépésben.

A szulfonálás reakcióterméke a védőcsoport eltávolítása után adja a kívánt terméket. Az amino- és karboxil-védőcsoportok bizonyos esetekben a szulfonálási reakció során távolíthatók el, ebben az esetben nincs külön szükség a védőcsoport-eltávolítási reakcióra. Az amino-védőcsoportot és a karboxil-védőcsoportot savval vagy bázissal vagy redukcióval távolíthatjuk el. Ha savat alkalmazunk a sav a védőcsoporttól, függően például szervetlen sav, így sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves sav, így hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, továbbá savas ioncserélő gyanta lehet. A védőcsoport eltávolítására alkalmazott bázis a védőcsoporttól és egyéb körülményektől függően például szervetlen bázis —, így alkálifém-hidroxid vagy -karbonát (például nátriumvagy kálium-hidroxid vagy -karbonát) vagy alkáliföldfém-(kalcium- vagy magnézium)11

-11194876

-hidroxid vagy -karbonát, valamint szerves amin, kvaíerner ammóniumsó és bázisos ioncserélő gyanta lehet. Ha a védőcsoport eltávolítása során oldószert alkalmazunk, az oldószer általában hidrofil szerves oldószer, víz vagy ezek elegye. Ha a védőcsoportot redukcióval távolítjuk el, a redukciót a védőcsoporttól és egyéb körülményektől függően fémmel, így ónnal vagy cinkkel, vagy fémvegyületekkel, így króm-dikloriddal vagy króm-acetáttal és szerves vagy szervetlen savval, így ecetsavval, propionsavval vagy sósavval végezzük vagy fémkatalizátor jelenlétében katalitikus redukciót folytatjuk le. A katalitikus redukcióban alkalmazott katalizátor például platinakatalizátor — így platinadrót, platinaszivacs, platinakorom, platina-oxid vagy kolloid platina —, palládiumkatalizátor — így palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium bárium-szulfáton, palládium bárium-karbonáton, palládium aktív szénen, palládium szilikagélen vagy kolloid palládium nikkel katalizátor — így redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel vagy Urushíhara nikkel — lehet.

A savas, bázisos vagy redukciós eljárásokban a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben folytatjuk le.

A szilíciumtartalmú védőcsoport eltávolítására íluoridiontartalmú vegyület, így például tetrabutil-ammónium-fluorid vagy kálium-fluorid is alkalmazható. Ha az amino-védőcsoport monoklór-acetil-csoport, tiokarbamiddal vagy nátrium-N-metil-ditiokarbamáttal könnyen eltávolítható. A (Γ) általános képletű vegyületeket — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — úgy is előállíthatjuk, hogy az (A’) vegyületet, sóját vagy védett származékát (LXXXI) általános képletű karbonsavval — a képletben R’, R”” és R””’ jelentése a már megadott — vagy funkciós származékával reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk.

Az (A’) vegyületet alkalmazhatjuk a szabad alakban vagy sói, vagy észterei formájában, mint az (Γ) általános képletű vegyületeknél is említettük. A (LXXXI) általános képletű karbonsavakat vagy a szabad sav formájában, vagy ennek a karboxilcsoporton képzett funkciós származéka formájában alkalmazzuk. A (LXXXI) általános kép12 letű vegyületek funkciós származékai például a savhalogenidek, a savanhidridek, az aktív amidok, az aktív észterek és az aktív tioészterek. A funkciós származékok példái5 ként a következőket említjük meg:

1) Savhalogenidek

Savhalogenidként savkloridokat vagy savbromidokat alkalmazunk.

2) Savanhidridek

Savanhidridként például monoalkil-szénkarbonsavakkal, alifás karbonsavakkal (például ecetsavval, pivalinsavval, valeriánsavval, izovaleriánsavval, vagy triklór-ecetsavval) vagy aromás karbonsavakkal (például benzoesawal) képzett, vegyes anhidridek vagy szimmetrikus anhidridek alkalmazhatók.

3) Aktív amidok

Pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal vagy benzotri²θ azollal képzett amidok alkalmazhatók például.

4) Aktív észterek

Aktív észterként például metil-, etil-, met25 oxi-metil-, propargil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitrc-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil- vagy mezil-fenil-észterek, valamint 1-hidroxi-1H-2-piridinnel, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képzett észterek alkal30 mázhatok.

5) Aktív tioészterek

Tioészterként például tiolokkal, például heterocikluso tiolokkal (így 2-piridin-tiollal, 2-benzotiazolii-tiollal) képzett tioésztereket alkalmazhatunk. Előnyös tioészterek a (II”) általános képletű vegyületek — ahol R’, és R ”” és R’”” jelentése a már megadott. A tioésztereket úgy állítjuk elő, hogy a (LXXXI) általános képletű vegyületet — a képletben r; R”” és R’”” jelentése a már megadott — az említett heterociklusos tiolokkal reagáltatjuk. A heterociklusos tiolt 1 mól (LXXXI) általános képletű vegyületre — a képletben R’, R”” és R”” jelentése a már meg45 adott — 1—4 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót lefolytathatjuk a molekulában hidroxilcsoportot nem tartalmazó inaktív, szerves oldószerekben, foszfin vagy foszfit jelenlétében. A foszfin például aril-foszfin, így trifenil-íoszfjn lehet, foszfitként pedig tri (rövid szénláncú alkil)-foszfitokat, így trimetil-foszfitot vagy trietil-foszfitot alkalmazhatunk. A foszfint, illetve a foszfitot 1 mól (LXXXI) általános képletű vegyületre — a képletben R’, R”” és R”” jelentése a már megadott — számítva előnyösen 1—2 mól menynyiségben alkalmazzuk. A reakcióban alkalmazott, inaktív oldószer például halogénezett szénhidrogén, így dikiór-metán vagy kloroform —, nitril — így acetonitril vagy propionitril —, észter — így etil-acetát vagy izopropil-acetát. Az oldószerek közül előnyösek a nitrilek, így az acetonitril. Az oldószert a (LXXXI) általános képletű vegyület — a gg képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — súlyára számítva 10—50-sze-12194876 rés mennyiségben alkalmazzuk. A (LXXXI) általános képletű vegyület — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — feloldódása céljából bázist adhatunk az oldószerhez. Bázisként például szerves bázist, így piridint, N-metil-morfolint vagy trietil-amint alkalmazunk. 1 mól (LXXXI) általános képletű vegyületre — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — számítva 1 —

2,5 mól bázist alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet általában —30°C és 50°C közötti, előnyösen —20°C és 25°C közötti, különösen —5°C és 5°C közötti. A reakcióidő általában mintegy 1—20 óra. A kapott (LXXXI) általános képletű aktív tioészter — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — általában csapadékot alkot, és így szűréssel izolálható. Kívánt esetben a szűrés előtt a reakcióelegyhez vizet adunk, a vizes oldatot az előbb említett, szerves oldószerek egyikével extraháljuk, majd az extraktumhoz n-hexánt adunk,és így a (LXXXI) általános képletű,aktív tioésztert csapadék alakjában kapjuk meg.

Az előzőekben említett vegyületek meg felelő funkciós származékának kiválasztása a (LXXXI) általános képletű vegyületek R’, R”” és R’” szubsztituensétől függ.

A leírt eljárásban az (A’) vegyületet, sóját vagy védett származékát először a (LXXXI) általános képletű karbonsavval — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, ennek során 1 mól (A’) vegyületre számítva legalább 1 mól, előnyösen 1—4 mól (LXXXI) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A reakciót általában oldószerben folytatjuk le. Az oldószer lehet víz, aceton, dioxán, acetonitril, metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, piridin vagy egyéb, a reakcióval szemben inért oldószer. Alkalmazhatunk hidrofil oldószereket vizes elegyeik formájában. Ha a szabad (LXXXI) általános képletű karbonsavat — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — alkalmazzuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer, például N,N’;diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’- (4-dietiIamino-ciklohexil) -karbodiimid vagy N-etil-N’-(3-dimetilamino-propil)•karbodiimid jelenlétében folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk bázis, így alkálifém-karbonát, trialkil-amin (így trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin vagy N-metil-piperidin), Ν,Ν-dialkil-anilin, N,N’-dialkil-benzil-amin, piridin, pikolin, lutidin,

1,5-diazabiciklo [4,3,0] non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán vagy 1,8-diazabiciklo [5,4,4] undecén-7 jelenlétében is. Ha a bázis vagy a kondenzálószer folyékony halmazállapotú, ez lehet az oldószer is. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten folytatjuk le. A re22 akció néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt megy végbe. Ha (LXXXI) általános képletű aktív tioésztert — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — alkalmazunk, ezt 1 mól (A’) vegyületre számítva, előnyösen 1—2 mól mennyiségben alkalmazzuk. Aktív tioészterek alkalmazása esetén előnyös oldószerek a halogénezett alkánok, például a metilén-klorid, és előnyös ¹θ bázisok például a trialkil-aminok, így a trimetil-amin. A reakcióhőmérséklet 0—40°C, a reakcióidő általában néhány perc és több óra közötti. A reakcióterméket önmagában ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk, például bepár15 lássál, a pH-beállításával, fázis átvitellel, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, frakcionált desztillálással vagy kromaíográfiásan. A kapott reakcióterméket alkalmazhatjuk a reakcióelegyben, ²⁰ izolálás nélkül a következő lépésben.

A fentiek szerint kapott terméket a védőcsoport eltávolításához kiindulási vegyületként alkalmazzuk. Ezt a lépést az előzőekben a védőcsoport eltávolításánál leírt eljárások ²5 szerint végezhetjük, melyet szulfonálás követ.

Az (I’) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R”” és R’” jelentése a már megadott — sóik közül előnyösek a nem toxikus kationokkal, különösen mono- vagy dinátrium-ionokkal képzett sók. Az (Γ) általános képletű vegyületek dinátrium sói nem várt módon kristályos formában izolálhatok, tárolás során stabilak és jól oldódnak vízben. Az (Γ) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — kristályos dinátrium sóit úgy állítjuk elő, hogy az (Γ) általános képletű vegyület nem-kristályos dinátriumsóját vízgőzzel ⁴θ hozzuk érintkezésbe, amíg a súlyának 0,2— 0,7-szeres mennyiségének megfelelő vizet abszorbeál, majd az (Γ) általános képletű vegyület dinátrium sójának vizes oldatát kondenzáljuk, míg a víztartalom a só súlyának

0,2—0,7-szeresét éri el, ezután az (Γ) általános képletű vegyület dinátrium sójának vizes oldatához szerves oldószert adunk. Szerves oldószerként vízzel elegyedő oldószereket alkalmazunk. Ilyenek az alkoholok, pél50 dául a metanol, az etanol, az n-propanol, az izopropanol, és a butanol, a ketonok, így az aceton és a metil-etil-keton, a nitrilek, így az acetonitril és a propionitril, az éterek, így a dietil-éter, a tetrahidrofurán és a dioxán, valamint az említett oldószerek elegyei. Az oldószer mennyisége általában nem korlátozott. 1 rész vizes oldatra számítva rendszerint 1 —100 rész oldószert alkalmazunk. A kristályok előállítását 0—40°C, előnyösen 10—35°C, különösen 15—30°C hőmérsékleten végezzük. 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a kristályok növekedése túl lassú, míg 4Ö°C-nál magasabb hőmérsékleten a kiindulási vegyület és/vagy a végtermék bomlik,és így a kristágg lyosítás kitermeldése csökken. A kristályok előállításához szükséges idő a kiindulási ve13

-13194876 gyület tisztaságától, az oldószertől, a kristályok előállítási módjától és a hőmérséklettől függ. A kristályok előállítását általában a 3 perc és 10 óra közötti idő alatt hajthatjuk végre 15—30°C hőmérsékleten. Az így kapott kristályokat kívánt esetben az említett szerves oldószerekkel mossuk és/vagy dehidratáljuk, szűréssel izoláljuk vagy centrifugáljuk. A kiindulási vegyületként alkalmazott nem kristályos (Γ) általános képletű vegyület dinátrium sóját ismert módon állítjuk elő. így például az (Γ) általános képletű vegyület — a képletben R’, R”” és R”” jelentése a már megadott — vízben vagy víznek és szerves oldószernek az elegyében készített oldatához vagy szuszpenziójához karbonsav-nátriumsót, például nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, alifás sav nátriumsóját, például nátrium-acetátot, nátrium-propionátot vagy nátrium-2-etil-hexanátot, aromás karbonsav nátriumsóját, így nátrium-benzoátot adunk mólekvivalensnyi menynyiségben vagy a (Γ) általános képletű vegyületre vonatkoztatott kis feleslegben. így a dinátrium’ só vizes oldatát kapjuk, amelynek 1 iofilizá 1 ásáva 1 a nem-kristályos ót kapjuk.

A találmány szerint kiindulási anyagként alkalmazott (II’) általános képletű vegyületeket — a képletben R’, R” és R”” jelentése a már megadott —, az (A’) vegyületet és a (LXXXI) általános képletű vegyületeket — a képletben R’, R”” és R”’” jelentése a már megadott — a 18), 19) 20) vagy 21) reakcióvázlat szerint vagy ezekkel analóg eljárásokkal állítjuk elő. A reakcióvázlatokban megadott képletekben DMB jelentése 2,4-dimetoxi-benzil-csoport, Cbz jelentése benziloxi-karbonil-csoport, Et jelentése etilcsoport, PNB jelentése p-nitro-benzil-csoport és R’ jelentése a már megadott.

A 18) reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási vegyület, azaz a (VIII’) képletű cisz-3-amino-4-metoxikarbonif-1 - (2,4-dimetoXi-benzil)-2-azetidin ismert vegyület, amelyet például a Journal of the American Chemical Society 99, 2352 (1977) irodalmi hely ír le. A vegyület könnyen előállítható. A (LXXXI) képletű vegyületet — a képletben R”” jelentése ClCH₂CO-csoport, R’”” jelentése p-nitro-benzil-csóport és R’ jelentése a már megadott, a 21) reakcióvázlat szerint vagy más hasonló eljárással állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 194 311/1981 és 011 965/1982 számú japán szabadalmi bejelentések.

A leírtak szerint előállított (IV) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R” és R”” jelentése a már megadott — és a (LXXXI) általános képletű vegyület — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — alkalmazhatók a reakcióban ismert módon történő izolálás és tisztítás után vagy a kapott reakcióelegyben is.

Találmányunkat a későbbiekben részletesen a kísérleti példákkal, a referencia példákkal és a kiviteli példákkal mutatjuk be. Ezek a példák csak a találmányunkat illusztrálják, nem korlátozzák annak oltalmi körét. A példákban leírtakról a szakember átlagos tudásának megfelelően el lehet térni,és ezek az eljárások is találmányunkat képezik.

A példákban és a referencia példákban alkalmazott kromatográfiás eljárásban az eluálást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal összekötve végezzük, amennyiben másként nem adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot Merck 60 F₂₅₄ lemezen végezzük, az oszlopkromatográíiás vizsgálatban alkalmazott eluálószer a vékonyrétegkromatogram kifejlesztéséhez alkalmazott oldószer, a detektálást UV-detektorral végezzük. További módszer lehet, hogy a vékonyréteg lemez megfelelő helyét 48%-os hidrogén - bromid - oldattal permetezzük be, melegítéssel hidrolizáljuk és meghatározzuk, hogy a folt színe pirosról bíborvörösre változik-e. A kapott frakciókat, amelyek a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, összegyűjtjük. Ha két különböző kifejlesztő oldószert adunk meg, ez — amenynyiben másként nem adjuk meg — azt jelenti, hogy a melléktermékeket az elsőként megadott oldószerrel, a találmány szerinti vegyületeket a másodikként megadott oldószerrel eluáljuk. Amberlite vagy Sephadex-oszlopon végzett tisztítás után először Vizet, majd növekvő koncentrációgradiensű etanolt engedünk át az oszlopon, ha másként nem adjuk meg a szárítást vízmentes nátrium-szulfáttal végezzük.

Az Amberlite, a Dowex és a Sephadex a Rohm and Haas Co., (Amerikai Egyesült Államok), a Dow Chemical Co., és a Pharmacia Fine Chemicals cég termékei. Az NMR spektrumokat tetrametil-szilánnak belső vagy külső referenciaként történő alkalmazásával határozzuk meg EM390 (90 MHz) vagy T₆₀(60 MHz) készüléken. A példákban és a referencia példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:

s = szingulett d = dublett t = triplett q = kvartett

A3q = AB típusú kvartett dd = kettős dublett m = multiplett sh = váll br = széles

J = kapcsolási állandó mg = milligramm g = gramm ml = milliliter = liter ppm = part per millión

Hz = Herz

A δ-értékeket ppm-ben adjuk meg.

Pb = fenil Me = metil

-14194876

Et = etil

DMSO = dimetil-szulfoxid

D₂O = nehéz víz op. = olvadáspont (

A példákban és a referencia példákban az l-szulfo-2-oxo-azetidin-származékokat bizonyos esetekben l-szulfo-2-azetidinon-származékoknak nevezzük, de ezek a vegyületek azonos szerkezetű vegyületeket jelölnek. 1

Kísérleti példa

Néhány, a példákban ismertetett találmány szerinti vegyület MIC (mcg/ml) értékeit az alábbi eljárás szerint mértük és a 15 következő táblázatban mutatjuk be.

Vizsgálati eljárás

a) A vegyületek MIC-értékét agar-hígításos módszerrel határozzuk meg. A vegyületek vizes oldatait különböző koncentrációra hígítjuk,és az így kapott hígított oldatokat Petri-csészékbe öntjük. Az oldatokhoz Petri-csészénként 9,0 ml Trypticase-szója-agart adunk és összekeverjük az oldattal. Minden agarlemezt bekenünk a vizsgálati organizmus szuszpenzióval (mintegy 10⁸CFU/ml koncentrációjú). Egy éjszakán át 37°C hőmérsékleten történő tenyésztés után meghatározzuk a vegyületeknek azt a minimális koncentrációját, amely az organizmus növekedésének teljes gátlását eredményezi, ez a MIC-érték (minimális gátlókoncentráció).

A vizsgált organizmusok (1) Enterobacter cloacae IPO 12937 (2) Klebsiella pneumoniae TN 1711

A kapott eredmények a követkenők:

Vizsgált vegyület	Vizsgált organizmus
MIC-érték (!) (mcg/ml)
nátrium-cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)~ -metoxiimino-acetamido]~4-karbamoil-2-asetidinon- -1-szulfonát	1,56	0,39
cisz-3- [2-{2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-kar- boxi-l-metil-etoxiimino)~acetamido]-4-u]'eido- metil-2-azetidinon-l-szulfonsav	12,5	3,13
mononátrium-cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)~2-(Z)-(l-karboxiláto-l-metil-etoxiimino)-acetamido]-4-piridiniometil-2-azetidinon-l-szulfonát	3,13	12,5
cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamidoJ-4-metoximetil-2-azetidinon-l-szufonsav	1,56	0,2
cisz-3- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamido]-4-metilszulfinil-raetil-2-azetidinon-l-szulfonsav	3,13	0,78
cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-inetil-etoxiimino)-acetamido]-4-metilszülfonil-metil-2-azetidinon-l-szulfonsav	12,5	1,56
cisz-3- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxiamino)-acetamido]-4-(2-metoxikarbonil-etil)-2-azetidinon-l~szulfonsav	6,25	3,13

-15194876

28

Vizsgált vegyület	Vizsgált organizmus
I,IIC-érték (1) (mcg/ml) (2)
nátrium- [3S ,4s]-transz-3~ [2-(2-amino-tiazol- -4-il)-2-(Z)-metoxiimino]-acetamido-4-(2-oxo- -propil)-2-azetidinon-l-szulfonát	6,25
nátrium-[3S,4s]-3-[2-(2-anino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(l-karboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamido]-4-propil-2-azetidinon-l-sz£Lfonát	12,5	0,78
cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(s )-karboxi-metoxiimino-acetamido]~4-metoximetil-2-azetidinon-1-szulfonsav	3,13	0,1
nátrium-[3S,4s]-3- \|[2-(2-amino-tiazol-4-il)~ -2-(Z)-(1-karboxi-1-metil-etoxiimino]-acetamido j -4-(2-oxopropil)-2-azetidinon-l-szulfoná	t 12,5	3,13
nátrium-[3S,4ít]-cisz-3- { [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-metoxiimino]-acetamido \| -4-(2-oxo-propil)-2-azetidinon-l-szulfonát	3,13	3,13
(3S,4S)-cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(karboxi-metoxj imino-acetamido)-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfónsav	0,05	0,05
(3S,43)-cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamido]-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonsav	0,39	0,1
A 2071650. az. nagy-britanniai közrebocsátási irat 147. példája szerinti vegyület (Azthreonam)	3,13	25

b) A vegyület MIC-értékét agar-hígitásos módszerrel határozzuk meg. A vegyületek 1 ml mennyiségű vizes oldatait különböző koncentrációra hígítjuk, és az így kapott hígított oldatokat Petri-csészékbe öntjük. Az oldatokhoz Petri-csészénként 9,0 ml Tryticase-szója-agart adunk és összekeverjük az oldattal. Minden agarlemezt bekenünk a vizsgálati organizmus szuszpenziójával (mintegy 10⁶ CFU/ml koncentrációjú). Egy éjszakán át 37°C hőmérsékleten történő tenyésztés után meghatározzuk a vegyületeknek azt a minimális koncentrációját, amely az organizmus növekedésének teljes gátlását eredmé16 nyezi, ez a MIC-érték (minimális gátlókon centráció).

A vizsgált organizmusok (1) Enterobacter sloacae IFO 12937 (2) Klebsiella pneumoniae TN 1711 A kapott eredmények a következők:

Vizsgált vegyület Vizsgált organizmus MIC-érték (mcg/ml) (1) (2) (3)

18. referencia példa 0,05 0,05 1,56

20. referencia példa 0,39 0,1 6,25

-16194876

1. Referencia példa cisz-3-Benziloxi-ka rboxa mido-4-meti lka rbamoil-2-azetidinont (831 mg) feloldunk tetrahidrofurán (80 ml) és metanol (50 ml) elegyében, majd hozzáadunk aktív szénre felvitt, 5% palládiumot tartalmazó katalizátort (830 mg) és a reakcióelegyet hidrogénlégkörben szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. A katalizátort kiszűrjük,és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, ennek során a visszamaradó anyag kristályosodik. Kitermelés 410 mg. A kapott terméket (286 mg) feloldjuk tetrahidrofurán (6 ml) és víz (6 ml) elegyében, majd hozzáadunk nátrium-hidrogén-karbonátot (370 mg). A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 1,125 g 2- (2-klór-acetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (p-nitro-benziloxi-karbonil-metoxiimino)-acetil-klorid-hidrokloridot és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk, majd vizet adunk a kapott anyaghoz. Az így kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, etanollal és éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. így színtelen kristályok alakjában 960 mg cisz-3- [2- (2-klór-acetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (p-nitr.o -benziloxi-karbonil-metoxiimino) -acetamido] -4-metil-karbamoil-2-azetidinont kapunk.

NMR (d₆-DMSO) 6: 2,58 (3H, d, J =5Hz, CH₃), 7,50 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetéban lévő proton).

2. referencia példa cisz-4-Aminometil-3-benziloxi-ka rboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil) - 2 - azetidinont (3,2 g) 150 ml tízben szuszpendálunk,és melegítéssel feloldunk 10%-os sósavoldattal 2 pH-értékre beállított reakcíóelegyben. A keletkező kis mennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük; a visszamaradó reakcióelegyhez hozzáadunk 3,2 g kálium-cianátot és a kapott reakcióelegyet 20 percig keverjük 78—80°C hőmérsékleten. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel és éterrel mossuk és szárítjuk, fgy színtelen kris tályok formájában 3,3 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-ureidometil-2-azetidinont kapunk, op. 202—204°C. IR (KBr) cm'¹: 3440, 3280, 2990, 1730, 1680, 1660

NMR (d₆-DMSÖ) δ: 3,0 3,4 (2H, m, C₄-CH₂),

3,4 3,7 (1H, m, C₄-H), 3,77 (3H, s, OCH₃),

3,80 (3H, s, OCH₃), 4,23 (2H, ABq, N,-CH₂),

4,82 (1H, d, d, J=6, 9Hz, C₃-H), 5,07 (2H, s, PhCH₂), 7,39 (5H, s, Ph), 8,03 (1H, d, J=9Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C₂₂H₂₆N₄O₆ összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 59,72 5,92 12,66 kapott: 59,29 5,67 12,51

3. referencia példa cisz-2-Benziloxi-karboxamido-l- (2,4-dimetoxi-benzil)-4-ureidometil-2-azetidinont (3,2 g) acetonitril (185 ml) és víz (71 ml) elegyé30 ben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,74 g kálium-perszulfátot és 1,64 g dikálium-foszfátot,és a kapott reakcióelegyet másfél órán át keverjük 90°C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson 100 ml térfogatúra pároljuk be, majd hozzáadunk 200 ml vizet. A kapott oldatot 100 ml etil-acetáttal mossuk,és az etil-acetátos fázist 200 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson 100 ml térfogatúra pároljuk be, A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 500 ml etanolból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok formájában 1,0 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-ureidometil-2-azetidinont kapunk, op. 218—220°C. IR (KBr) cm'¹: 3480, 3370, 3220, 3070, 2940, 1740, 1650

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,05 3,3 (2H, m, C₄-CH₂),

3,55 3,8 (1Ή, m, C₄-H), 4,87 (1H, d, d, J=6, 9Hz, C₃-H), 5,09 (2H, s, phCH₂), 7,40 (5H, s, ph), 8,01 (1H, d, J=9Hz, C₃-NH), 8,16 (1H, s, N,-H).

Elemanalízis a C₁₃H₁₆N₄O₄ összegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) számított: 53,42 5,52 19,17 kapott: 53,11 5,37 19,00

4. referencia példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-cia nőmet il -1-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont (3,5 g) feloldunk 100 ml acetonban keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 30 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyhez 11 ml 1 π nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az így kapott reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegy pH-értékét 3 n sósav-oldattal

8-ra állítjuk be és csökkentett nyomáson bepároljuk a reakcióelegyet. A visszamaradó oldathoz nátrium-kloridot adunk és a kapott reakcióelegyet etil - acetát/tetrahidrofurán, (3:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot 3 n sósav-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlop-kromatográfiának vetjük alá szilikagéloszlopon (140 g), az oszlopot kloroform/etil-acetát (1:1) elegyével kezeljük, majd kloroform/etil-acetát/metanol (4:4:1) elegyével eluáljuk, így 1,45 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoilmetil-l - (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk.

IR (KBr) cm-¹: 3280, 1755, 1685, 1640.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,38 (2H, d, J=6Hz, C₄-CH₂), 3,75 (3H, s, OCH₃), 3,78 (3H, s, OCH₃), 4,20 (2H, ABq, N,-CH₂), 4,87 (1H, d, d, J=5,9Hz, C₃-NH), 5,05 (2H, s, PhCH₂),

7,38 (5H, s, Ph), 8,00 (1H, d, J=9Hz, C₃-NH)

5. referencia példa cisz-3-Benziloxi-ka rboxa mido-2-azetidin-4-karbonsavat (3 g) feloldunk tetrahidrofurán (80 ml) és víz (40 ml) elegyében, keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 1,05 g 17

-17194876 nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez 1,38 g glicin-amid-hidrokloridot és 2,61 g l-etil-3- (3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és az így kapott reakcióelegyet 40 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson 10 ml térfogatúra pároljuk be és hozzáadunk 20 ml vizet. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel, éterrel és hexánnal mossuk, így 1,4 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoilmetil-amino-karbonil-2-azetidinont kapunk.

IR (KBr) cm¹: 3280, 1770, 1690, 1655.

NMR (d₆-DMSO^ δ: 4,25 (IH, d, J=6Hz, C₄-H), 5,05 (2H, s, CH₂Ph), 5,12 (IH, d, d, J=6, 9Hz, C₃-H), 7,36 (5H, s, ph), 7,76 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

6. referencia példa

D-(-)-p-Hidroxi-fenil-glicint (112,8 mg) metilén-kloridban (3 ml) szuszpendálunk és hozzáadunk 219,9 mg dimetil-klór-szilánt. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben

204,9 mg trietil-amint adunk,és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez jéghűtés közben 20 perc alatt 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid (162,5 mg) metilén-kloridban (7,5) ml készített szuszpenzióját adjuk,és az így kapott reakcióelegyet további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 10 ml vizet adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így 210 mg D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2- (4-hidroxi-fenil) -ecetsavat kapunk, op. 190—200°C (bomlás), [a] 1° +16,9° (C=0,3, DMSO)

IR (KBr) cm¹: 3200, 1720, 1655, 1610.

7. referencia példa cisz-3-Amino-l- (2,4-dimetoxi-benzil) -4-metoxikarbonil-2-azetidinont (10 g) feloldunk száraz tetrahidrofuránban (50 ml), hozzáadunk 8,2 g di-(tejc-butil)-dikarbonátot és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 160 ml tetrahidrofurán és 80 ml víz elegyében, hozzáadunk jéghűtés közben 3,21 g nátrium-bór-hidridet,és az így kapott reakcióelegyet 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes monokálium-foszfáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlop-kromatográfiának vetjük alá szilikagéloszlopon (100 g). Az oszlopot hexán/etil-acetát (1:1) elegyével kezeljük, majd hexán/etil-acetát (1:2) elegyével eluáljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így színtelen kristályokként 11,5 g cisz-3-(terc-butoxi-karboxamido) -1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinont kapunk, op. 135—136°C IR (KBr) crrT¹: 3420, 3300, 2975, 2930, 1735, 1705.

Elemanalízis a C₁₈H₂₆O₆N₂ összegképlet alapjár.:

C(%)H(%) N(%) számított: 59,00 7,15 7,65 kapott: 59,03 7,20 7,38

8, referencia példa cisz-3- (terc-Butoxi-karboxamido) -1-(2,4-djmetoxi-benzil)-4-hidroximetil-2-azetidinont (7,33 g) feloldunk piridinben (60 ml) keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk

2,32 ml metil-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, 100 ml tetrahidrofuránt és 100 ml vizet, majd az egész reakcióelegy pH-értékét 3 n sósav-oldattal keverés és jéghűtés közben 2-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetát/tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó, szilárd anyaghoz étert adunk. A kapott, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 7,98 g cisz-3-(terc-butoxi-karboxamido) -1- (2,4-dimetoxi - benzil) -4-metil-szulfoniloxi-metil-2-azetidont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 158—159°C.

IR (KBr) cm'¹: 3300, 1760, 1685.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,38 (9H, s, terc-butil), 3,07 (3Γ s, SO₂ CH₃), 4,98 (IH, d, d, J=5,9Hz, C₃-ri), 7,58 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH) Elemanalízis a C,_gH₂₈H₂O₈S összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 51,34 6,35 6,30 kapott: 51,30 6,44 5,28

9. referencia példa cisz-3-Amino-4-metoxikarbonil-l - (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont (23,54 g) és di(p-toluoil)-D-bórkősav-monohidrátot (16,17 g) hozzáadunk 600 ml acetonitrilhez és a reakcióelegyet feloldódásig melegítjük, szűrjük és hagyjuk lehűlni. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és hideg acetonitrillel mossuk, így a sót kapjuk (20,3 g). A kapott sót átkristályosítjuk 300 ml acetonitrilből, így 16,3 g sót kapunk, op. 165— 168°C„ [a] ²²-)-71,9° (c=0,985, MeOH).

A kapott sót feloldjuk 100 ml víz és 300 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk

6.1 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben

4.2 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot csepegtetünk. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át jéghütés közben, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt 30°C-nál nem magasabb vízfürdő alkalmazásával csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot 400 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel rázzuk ki és a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és kétszer 2%-os vizes

-18194876 n átrium-hidro gén-karbonát-oldattal, vizes nátrium-klorid-oldattal, 1 n sósav-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 30 ml étert adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és melegítés közben feloldjuk 50 ml etil-acetátban. A kapott oldatot szűrjük, a szűrlethez 50 ml hexánt adunk majd a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni. A kiváló,színtelen, kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-metoxikarbonil-l-(2,4-dimetoxi-benzil-2-azetidinont kapunk, op. 120—121°C.

[a]i² +24,4° (c=l,08, CHC1₃)

IR-¹* cm¹: 3300, 1770, 1745, 1695. Elemanalízis a C₂₂ H₂₄N₂O₇ összegképlet alap^Jan' C(%)H(%)N(%) számított: 61,67 5,65 6,54 kapott: 61,50 5,59 6,37

10. referencia példa (3S,4S) -cisz-3-Benzi loxi-karbox ami do-1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinont (2,0 g) feloldunk 40 ml metilén-kloridban; keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 0,52 ml klórszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghűtés közben, majd hozzáadunk 0,35 ml klórszulfonil-izocianátot. Az így kapott reakcióelegyet további 10 percig keverjük, majd jéghűtés közben hozzáadjuk 1,26 g nátrium-szulfit 30 ml vízben készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk,és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz étert adunk,és a kiváló 2,46 g nyers kristályos anyagot szűrjük. A kapott anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,72 g (77,7%) (3S,4S) -cisz-3-benzi loxi-ka rboxamido-4-ka rbamoiloxi-metil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 179—180°C.

[a]%⁵+34,5° (c=0,8, DMSO).

ÍR γΧ cm¹: 3410, 3300, 1760, 1710.

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,74 (3H, s, O-CH₃),

3,76 (3H, s, OCH₃), 3,7 4,3 (3H, m, C₄-H, C₄-CH₂), 4,20 (2H, ABq, J=15Hz, N,-CH₂),

4,92 (IH, d, d, J=5, 10Hz, C₃-H), 5,05 (2H, s, CH₂Ph), 735 (5H, s, Ph), 7,87 (IH, d, J = = 10Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C₂₂H₂₅N₃O₇ összegképlet alap^]3Π' C(%)H(%) N(%) számított: 59,59 5,68 9,48 kapott: 59,30 5,70 9,57

11. referencia példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4- (2-metoxikarbonil-etenil) -1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -234 azetidinont (908 mg) feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 908 mg aktív szénre felvitt 5% palládiumot tartalmazó katalizátort, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük,és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó,olajos anyagot feloldjuk 5 ml metilén-kloridban, majd hozzáadunk 870 mg propilén-oxidot. A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 410 mg karbobenzoxi-kloridot,és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghűtés közben. Az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson,és a viszszamaradó anyaghoz étert adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 529 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- (2-metoxikarbonil-etil) -1 - (2,4-di meto xi-benzil)-2-azetidinont kapunk.

IR (KBr) cm¹: 3300, 1760, 1730, 1680.

NMR (CDC1₃) δ: 3,60 (3H, s, CO₂ CH₃), 3,75 (6H, s, 2xOCH₃), 5,85 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH)

7,20 (5H, s, Ph).

12. referencia példa ml etil-acetátban feloldunk 940 mg 2,2-dimetil-7-azido-l-aza-3-oxabiciklo [4,2,0] oktán-8-ont (1 : 4 arányú) cisz/transz keverék) és a reakcióelegyet katalitikusán redukáljuk 300 mg 10%-os aktív szénre felvitt, (%) palládiumot tartalmazó katalizátort (nedves) jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük^ és mintegy 20 ml-re pároljuk be. A reakcióelegyhez 4 ml propilén-oxidot és 0,9 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk,és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (60 g) kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/etil-acetát (6 : 4) elegyét alkalmazzuk. így 380 mg cisz-(2,2-dimetil-7-benziloxi- formám idő-1-a za-3-oxabici kló [4,2,0] oktán-8-ont kapunk, op. 129—131°C (izopropil-éterből átkristályosítva).

IR (KBr) cm-¹: 3280, 1770, 1725, 1550, 1250. NMR (CDClj) δ: 1,35 (3H, s, CH₃), 1,60 (2H, m, CH₂), 1,70 (3H, s, CH₃), 3,83 (3H, m, CH₂és C₆-H), 4,95 (IH, d d, J,=5Hz, J₂=8Hz, C₇-H), 5,05 (2H, s, CH₂), 6,27 (IH, d, J=9Hz, NH), 7,25 (5H, s, aromás hidrogén). Elemanalizis a Ci₆H₂₀N₂O₄ összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 63,14 6,22 9,21 kapott: 63,31 6,55 8,77

További eluálással a transz-(2,2-dimetil· -7-benziloxi-formamid-1 -aza-oxabiciklo [4,2,0] oktán-8-ont kapjuk, kitermelés 324 mg, op. 141 — 143°C (izopropil-éterből átkristályosítva) .

IR (KBr) cm¹: 3270, 1720, 1540, 1270.

NMR (CDClj) δ: 1,40 (3H, s, CH₃), 1,72 (3H, s, CH₃), 1,86 (2H, m, CH₂), 3,52 (IH, m, C₆-H), 3,80 (2H, m, CH₂), 4,38 (IH, d d, J,=2Hz, J₂=8Hz, C₇-H), 5,08 (2H, s, CH₂),

-19194876

6,80 (IH, d, J=8Hz, NH), 7,30 (5H, s, aromás hidrogén).

Elemanalízis a C₁₆H₂₀N₂O₄ összegképlet alapján;

C(%) H(%) N(%) számított; 63,14 6,22 9,21 kapott: 63,04 6,38 9,05

A fentiek szerint kapott ciszvegyületet (456,5 mg) feloldjuk 45 ml acetonban, majd hozzáadunk 2,1 ml 8 n Jones-reagenst jéghűtés közben és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez acetont, majd izopropil-alkoholt (4 ml) adunk, majd 10 percig keverjük. A keletkező oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 30 ml tetrahidrofurán és 50 ml etil-acetát elegyével extraháljuk és az extraktumot kis mennyiségű,telített,vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és mintegy 50 ml térfogatra pároljuk be. A koncentrátumot éteres diazometán-oldattal metilezzük, és a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (30 g) kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal, majd etil-acetáttal végezzük. így 109 mg cisz-3-benziloxi-íormamido-4-metoxikarbonil-metil-2-azetidinont kapunk.

IR (KBr) cm’’: 3300, 1775, 1740, 1695, 1540, 1260.

NMR (CDC1₃) δ: 2,59 (2H, m, CH₂), 3,65 (3H, s, OCH₃), 4,10 (IH, m, C₄-H), 5,00 (IH, m, C₃-H), 5,10 (2H, s, CH₂), 5,90 (IH, d, J= =8Hz, NH), 6,38 (IH, s, NH), 7,30 (5H, s, aromás hidrogén).

A fentiek szerint előállított terméket (109 mg) feloldjuk 10 ml metanolban,és a reakcióelegyet 60 mg aktív szénre felvitt, 10% palládiumot tartalmazó katalizátort (nedves) alkalmazásával katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 15 ml tetrahidrofuránban,és jéghütés közben hozzáadunk 0,14 ml dietiF-amint, majd 116 mg 2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (metoxiimino)-acetil-klorid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd további 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten és hozzáadunk 100 ml etil-acetátot. A kapott reakcióelegyet telített,vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így 190 mg cisz- [2-(2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z) - (metoxiimino) -acetamido] -4-metoxikarbonil-metil-2-azetidinont kapunk.

IR (KBr) cm'¹: 3420, 3275, 1750, 1740, 1665, 1550.

13. referencia példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-hidroximetil-2-azetidinont (2,5 g) feloldunk száraz metilén-kloridban (400 ml) és jéghűtés közben hozzáadunk 142 mg bór-trifluorid-éter komplexet. A kapott reakcióelegyhez feleslegben alkalmazott mennyiségű éteres diazometán-oldatot adunk, majd jéghütés közben 20 órán át keverjük, ezt követően vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (80 g) kromatografáljuk. Az oszlopot etil-acetáttal kezeljük, majd etanol/etil-acetát (1:9) elegyével eluáljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 280 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-metoxi-metil-2-azetidinont kapunk.

IR (KBr) cm'¹: 3310, 3200, 1780, 1720, 1690, 1665.

NMR (CDClj+dg-DMSO) ő: 3,33 (3H, s, OCH₃), 5,10 (2H, s, CH₂Ph), 7,34 (5H, s, Ph).

14. referencia példa cisz-4-Metiltio-metil-3- (2,2,2-triklór-etoxi-karboxamido)-2-azetidinont (600 mg) feloldunk 100 ml tetrahidrofurán és-40 ml 1 n ammónium-acetát-oldat elegyében, majd hozzáadunk 10 mg cinket,és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük,és a szűrőn lévő szilárd anyagot tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó,vizes oldathoz 40 ml tetrahidrofuránt adunk, majd keverés és jéghűtés közben 784 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 985 mg 2-(2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z) - 1-benzhidriloxi-karbonil-l-metil-etoxiimino) -acetil-klorid-hidrokloridot és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetát/tetrahidrofurán (2:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n nátrium-hidroxid-oldaital és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml metanol és 40 ml víz elegyében oldjuk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,2 g nátrium-metaperjodátot. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és éterrel mossuk, így 855 mg cisz-3- [2- (2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z)- (1-benzhidriloxi-karbonil-l-metil-etoxiimino) -acetamido] -4-metilszulfinil-metil-2 -azetidinont kapunk.

ÍR (KBr) cm¹: 3170, 2960, 1740, (br.), 1670 (br.)

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,52 (3H,· s, SO CH₃).

15. referencia példa

Dimetil - szulfoxidot (4,65 g) feloldunk 47 ml metilén-kloridban és —78°C hőmérsékleten hűtés közben argon légkörben hozzá csepegtetünk 8,4 g trifluor-ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 8 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-1-(2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinon 80 ml metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetünk 16 g tri-20194876 etil-amint. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ezután hozzácsepegtetjük 6,7 g metoxikarbonil - metilén - trifenil - foszforán 40 ml metilén-klorid és 40 ml dimetil-szulfoxid elegyében készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. (Az előzőekben említett reakciókat —78°C hőmérsékleten hűtés közben folytatjuk le.) Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,és a visszamaradó anyagot kirázzuk vizzel és etil-acetáttal. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, és a visszamaradó a'nyagot szilikagéloszlopon (240 g) kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát/hexán (1:1) elegyével végezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk,és a visszamaradó anyagot éter adagolásával, majd szűréssel összegyűjtjük. így 7,5 g cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- (2-metoxikarbonil-etenil) -1- (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 116—117°C. IR (Nujol) cm'¹: 3270, 1770, 1730, 1680. NMR (CDC1₃) δ: 3,67, 3,72, 3,73, (3H, 3xs, 3xOCH₃); 7,23 (5H, s, Ph).

Elemanalízis a C₂₄H₂₆N₂O₇ összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 63,42 5,76 6,16 kapott: 63,14 5,57 6,08

Az 1. referencia példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

cisz-3.-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [1-metil-1-(p-mtro-benziloxikarbonil)-etoxiimino] -acetamido}-4-ureidometil-2-azetidinon op. 145—150°C cisz-3-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [l-metil-'l- (p-nitro-benziloxika rbonil )-etoxiimino] -acetamido)-4-metoximetil-2-azetidinon cisz-3-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [1 -metil-1- (p-nitro-benziloxikarbonil)-etoxi-iminó] -acetamido)-4-hidroximetil-2-azetidinon op. 183—186°C

A 3. referencia példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoilmetil-2-azetidinon cisz-3- (terc-butoxi-karboxamido)-4-metilszulfoniloxi-metil-2-azetidinon op. 147—149°C (bomlás) (35.45) -cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbanToiloxi-metil-2-azetidinon op. 191 —192°C cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- (2-metoxikarbonil-etil)-2-azetidinon op. 106,5— 108°C.

A 7. referencia példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet:

(35.45) -cisz-3-benziloxi-karboxamido-1- (2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinon op. 137—138°C.

A 10. referencia példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet:

cisz-3-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [ 1 -metil-1 - (p-nitro-benziloxikarbonil)-etoxiimino] -acetamido}-4-klóracetamido-karbonil-oximetil-2-azetidinon op. 206—209°C (bomlás)

16. referencia példa (1) 75 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 4 ml oxalil-kloridot és 6,8 ml dimetil-szulfoxidot 6 ml metilén-kloridban nitrogénlégkörben —65°C hőmérsékleten, majd a kapott reakcióelegyhez 10 ml metilén-kloridban 2,4 ml 2-fluor-etanolt adunk, és az így kapott reakcióelegyet —60°C hőmérsékleten keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 28 ml trietil-amint adunk,és szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. A kapott reakcióelegyhez

3,43 g 2,4-dimetoxi-benzil-amint és 40 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk,és szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át. A magnézium-szulfátot kiszűrjük és 50 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd jéghűtés közben keverjük. A kapott reakcióelegyhez 3 ml trietil-amint és 4,6 g ftaloil-glicin-kloridot csepegtetünk 30 ml metilén-kloridban és a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk- állni. Az így kapott reakcióelegyet vízzel, híg sósav-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol/etil-acetát (3:1) elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 2,52 g cisz-4-fluormetil-3-ftálimido-l- (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk színtelen por alakjában.

IR cm'¹: 1760, 1720.

NMR (CDCI3) δ: 5,40 (ÍH, d, J=5Hz, C₃-H),

7,80 (4H, m, Ph).

(2) 20 ml etilén-glikol-dimetil-éterben feloldunk 2,52 g cisz-4-fluormetiI-3-ftálimido-i- (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont, jéghű tés és keverés közben hozzáadunk 1,4 ml metil-hidrazint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml metilén-kloridban és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kapott kristályos csapadékot szűrjük, majd kloroformmal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyaghoz hozzáadunk 100 ml etil-acetátot. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és híg sósav-oldattal (3x) extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét a vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai 8-ra állítjuk be, majd kloroformmal (3x)

-21194876 extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium felett szárítjuk majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,96 g olajos anyagot kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk 6 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 3 ml propilén-oxidot és 1,1 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot jéghűtés közben,és a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk,és a visszamaradó anyagot szilika géloszlopon (60 g) kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot és kloroform/etil-acetát (9:1) elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó, szilárd anyagot éterből átkristályosítjuk, így 2,07 g cisz-3-benziloxt-karboxamido-4-fluormetil-1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont kapunk színtelen kristályok alakjában, op. 114—115°C.

IR Xcm ': 3300, 1765, 1690, 1540.

NMR (CDC1₃) δ: 3,80 (6H, s, OCH₃), 4,36 (2H, q, J—15Hz, N,-CH₂), 5,09 (2H, s,

-CH₂O-), 5,11 (IH, dd, J,=5Hz, J₂=9Hz, C₃-H), 5,53 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH), 6,45 (2H, m, Ph), 7,15 (IH, m, Ph), 7,30 (5H, s, Ph).

Elemanalízis a C₂|H₂₃F,N₂O₅ összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 62,67 5,76 6,96 kapott: 62,65 5,98 6,93 (3) 24 ml acetonitril és 36 ml víz elegyében 483 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-f 1 uormeti 1-1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azétidinont, 486 mg kálium-perszulfátot és 426 mg dikálium-foszfátot szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót 95°C hőmérsékleten (fürdőhőmérséklet) nitrogénlégkörben keverjük

1,5 órán át. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljukj, és a visszamaradó anyaghoz nátrium-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes'nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. így 183 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-fluormetil-2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 172—173°C. IR^cm¹: 3350, 1785, 1745, 1680, 1550. NMR (d₆-DMSO) 6: 3,85 (IH, m, C₄-H),

4,42 (2H, dd, Jhh=6Hz, Jhf=47Hz, CH₂F),

4,92 (IH, dd, J,=5Hz, J₂=9Hz, C₃-H), 4,95 (2H, s, CH₂O), 7,26 (5H, s, Ph), 7,90 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH), 8,35 (IH, s, N,-H). Elemanalízis a C₁₂H|₃F₁N₂O₃ összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 57,14 5,19 11,08 kapott: 57,12 5,57 11,30 (4) 15 ml metanolban feloldunk 202 mg cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-fluormetil-2-azetidinont, hozzáadunk 200 mg aktív szén22 re felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort, és a reakcióelegyet 70 percig keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 15 ml tetrahidrofuránt, majd 0,3 ml trietil-amint és 330 mg 2- (2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z)-metoxiimino-acetil-klorid-hidrokloridot adunk,és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomásén ledesztilláljuk, míg a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyaghoz étert adunk és a kiváló színtelen,szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 245 mgcisz-3-[2-(2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) -metoximino-acetamido] -4-fluormetil-2-azetidinont kapunk.

IR ££ cm ': 3270, 1760, 1670, 1560.

(5) 245 mg cisz-3-[2-(2-klóracetamido-4-Eazolil) -2- (Z) -metoxiimino-acetamido] -4-fiuormetil-2-azeti.donhoz hozzáadunk 1,25 ml kénsavanhidrid-piridin komplexet (1,58 m oldat) —50°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5^CC hőmérsékleten hagyjuk állni 67 órán át, majd hozzáadunk 0,24 ml piridint, és a reakcióelegyet 10 ml vízzel és 5 g (nedves) Dowex 50 W (Na) g) ntával keverjük 1 órán át szobahőmérsékleten.. A gyantát kiszűrjük és a szűrletet Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszegyűjtjük és liofilízáljuk, így 220 mg nátri jm-cisz-3- [2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) -metoxiimino-acetamido] -4-fluormetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában.

IR Xcm¹: 1770, 1670, 1550, 1270, 1050. NMR (D₂O) δ: 4,00 (3H, s, OCH₃), 4,37 (2H, s, C1CH₂-), 5,60 (IH, d, J=5Hz, C₃-H), 7,36 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton) (6) 5 ml vízben feloldunk 190 mg nátrium-cisz-3- [2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) -metoxiimino-acetamido] -4-fluormetil-2-azetidinon-l-szulfonátot, majd hozzáadunk 100 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot,és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. A kapott reakcióelegyet Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük,és liofilizáljuk, így 100,5 mg nátrium-cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2 - (Z) - metoxiimino-acetanido] -4-fluormetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában.

IR cm'¹: 3440, 1770, 1670, 1620, 1535, 1280, 1250, 1055.

NMR (dg-DMSO) δ: 3,75 (3H, s, OCH₃), 5,15 (IH, dd, J,=5Hz, J₂=9Hz, C₃-H), 6,60 (IH,

-22194876 s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 7,05 (2H, s, NH₂), 9,15 (IH, d, J=9Hz, CONH).

Elernanalízis a C_I0H_I1FN₅Na,O₆S₂,l,5H₂O összegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) számított: 27,91 3,28 16,27 kapót: 27,94 3,77 16,51

17, referencia példa

600 ml acetonitrilhez hozzáadunk 23,54 g cisz-3-amino-4-metoxikarbonil-l - (2,4-dimetoxi-benzoil)-2-azetidinont és 16,17 g di(p-toluoil)-D-borkősav-monohidrátot és a reakcióelegyet a feloldódásig melegítjük. A kapott oldatot szűrjük és hagyjuk lehűlni. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, mossuk és acetonitrillel lehűtjük, így 20,3 g sót kapunk, amelyet 300 ml acetonitrilből átkristályosítunk. A fenti eljárással 16,3 g sót kapunk, op. 165—168°C, [a]²² =+71,9° (c=0,985, MeOH).

A kapott sót feloldjuk 100 ml víz és 200 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk

6.1 nátrium - hidrogén - karbonátot, ezután

4.2 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot csepegtetünk be keverés és jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 1 órán át jéghűtés közben és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahldrofuránt csökkentett nyomáson 30°C hőmérséklet (fürdőhőmérséklet) alatt ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 400 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel rázzuk ki, majd a vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és 2x2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kapott oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal, 1 n sósav-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyaghoz 30 ml étert adunk. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és melegítés közben feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot szűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 50 ml hexánt és a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni. A kapott színtelen kristályokat szűrjük, így 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-metoxikarbonil -1- (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont kapunk, op. 120—121°C.

[a]£² +24,4° (c=l,08 CHC1₃)

IR’X cm'¹: 3300, 1770, 1745, 1695. Elemanalízis a C₂₂H₂₄N₂O₇ összegképlet alapján:

C(%) H(%] N(%) számított: 61,67 5,65 6,54 kapott: 61,50 5,59 6,37

18. referencia példa

300 ml tetrahidrofuránban feloldunk 12,8 g (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-metoxikarbonil-1- (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidi mont, keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjíük 2,8 g nátrium-bór-hidrid 150 ml jeges vízben készített oldatát 10 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghűtés közben, majd 3 órán át szobahőmérsékleten. A tetrahldrofuránt csökkentett nyomáson 30°C hőmérsékletnél (fürdőhőmérséklet) alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. A kapott reakcióelegyet szűrjük,és a szilárd anyagot vízzel és etil-acetáttal mossuk, így 4,4 g nyers, kristályos terméket kapunk. Az anyalúgot és a mosófolyadékokat egyesítjük és összerázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk. A kapott etil-acetátos fázisokat egyesítjük és 1 n sósav-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot és az előzőleg kapott kristályokat egyesítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 9,1 g (76%) (3S,4S)-císzr3-benziloxi-karboxamido-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-hidroximetil-2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 137—138°C. [a]²⁵ —32,7° (c=l, CHC1₃) lR*v£ír cm'¹: 3480, 3345, 1740, 1715, 1695. NMR (CDClj) δ: 3,5 3,9 (3H, C₄-H, C₄-CH₂),

3,78 (3H, s, OCH₃), 3,79 (3H, s, OCH₃), 4,35 (2H, s, N,-CH₂), 4,9 5,2 (IH, m, C₃-H), 5,07 (2H, s, CHj-Ph), 6,06 (IH, d, J=10Hz,C_s-NH)

6,3 6,6 (2H, m, aromás protonok), 7,1 7,3 (1H, m, aromás protonok), 7,32 (5H, s, Ph).

Elemanalízis a C₂,H₂₄N₂O₆ összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított 62,99 6,04 7,00 kapott: 62,92 5,90 7,03

19. referencia példa ml metilén-kloridban feloldunk 2,0 g (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-l-(2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetíl-2-azetidinont, majd keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 0,52 ml klórszulfonil-izocianátot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghűtés közben, majd hozzáadunk 0,35 ml klórszulfonil-izocianátot és a reakcióelegyet további 10 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben hozzáadjuk 1,26 g nátrium-szulfit 30 ml vízben készített oldatát.és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz étert adunk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, így 2,46 g nyers,kristályos terméket kapunk, amelyet etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítunk. így 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-1- (2,4-dimetoxi-benzil)-2-azetidinont kapunk színtelen kristályok formájában, op. 179—I80°C.

[a]^24,5 4-34,5° (c=0,8, DMSO)

-2343

IR V^Tcrn'¹: 3410, 3300, 1760, 1710.

NMR (dg-DMSO) δ: 3,74 (3H, s, OCH₃), 3,76 (3H, s, OCH₃), 3,7 4,3 (3H, m, C₄-H, C₄-CH₂),

4,20 (2H, ABq, J=15Hz, N_rCH₂), 4,92 (IH, dd, J=5, 10Hz, C₃-H), 5,05 (2H, s, CH₂Ph),

7,35 (5H,s, Ph),7,87 (IH, d, J=10Hz, C₃-NH) Elemanalízis a C₂₂H₂₅N₃O₇ összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(.%) számított: 59,59 5,68 9,48 kapott: 59,30 5,70 9,57

20, referencia példa ml acetonitril és 18 ml víz elegyében

1,60 g (3S,4S)-cisz-3-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-1- (2,4-dimetoxi-benzil) -2-azetidinont, 1,41 g kálium-perszulíátot és 0,85 g dikálium-foszfátot szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót 80 percig 95°C hőmérsékleten (fürdöhőmérséklet) keverjük argonlégkörben. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 10 ml vizes nátrium-klorid-oldatot. A kapott reakcióelegyet etil-acetát/tetrahidrofurán elegyével extraháljuk,és az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatt'al és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 426 mg (40,3%) (3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont kapunk halványsárga kristályok formájában. Az anyagot bepároljuk, szilikagéloszlopon kromatografáljuk (70 g szilikagél, eluálószer kloroform/metanol/etil-acetát (85:

: 10 : 5)), így 353 mg színtelen kristályos anyagot kapunk. Az összes kitermelés 779 mg (73,6%), op. 191 —192°C.

[α]ξ⁵ +60,6° (c=l, MeOH).

ÍR yX cm’¹: 3400, 3300, 1755 (sh), 1745, 1695.

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,70 4,25 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 4,95 (IH, dd, J=5, 10Hz, C₃-H), 5,05 (2H, s, CH₂Ph), 6j47'(2H, br s, CONH₂),

7,33 (5H,s, Ph),7,92 (IH, d, J = 10Hz, C₃-NH)

8,30 (IH, br.s, N,-H)

Elemanalizis a C,₃H₁₅N₃O₅ összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 53,23 5,15 14,32 kapott: 52,83 5,02 14,26

21. referencia példa ml dioxánban feloldunk 293 mg (3S,4S)

- cisz -3-benziloxi-karboxamido -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont, hozzáadunk 477 mg kénsavanhidrid-piridin komplexet és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük 20 ml vízzel és 20 ml Dowex 50 W (Na) gyantával. A gyantát kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberiite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, 24 eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 270 mg (64%) nátrium-(3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4· karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában, op.

[a]²⁵ -(-29,4° (c=0,715, H₂O)

IR yX cm'¹: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690.

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,85 4,40 (3H, C₄-H, C₄-C.H₂), 4,92 (IH, dd, J=5, C₃-H), 6,10 6,65 (IH, CONH₂), 7,35 (5H, s, Ph), 7,98 (IH, d, J=10Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C_t3H₁₄N₃NaO_gS l'/2H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 36,97 4,06 9,95 kapott: 37,24 4,13 10,02

22. referencia példa ml metanolban feloldunk 674 mg (3S,4S) -cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azeti dinont, hozzáadunk 300 mg aktív szénre felvitt 5% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten hidrogén légkörben. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml tetrabidrofurán/víz (1 : 1) elegyben keverés és jéghütés közben hozzáadunk 504 mg nátrium-hidrog n-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez 1,62 g 2-(2-kióracetamido-4-tiazolil) (Z) -2 - [1-metil-l-(-nitro -benziloxikarbonil)-etoxiimino] -acetil-klorid-hidrokloridot adunk,és az így kapott reakcióelegyet jéghűtés közben keverjük 30 percig. A reakcióelegyhez 10 ml vizes nátrium-klorid-oldatot adunk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentet: nyomáson ledesztilláljuk,és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (60 g szilikagél, eluálószer etil-acetát). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk,és a kapott színtelen,szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 1,25 g (87%) (3S,4S)-cisz-3-[2-(2 -kIóracetamido-4-tia zolil) - (Z) - 2- [1 -metil-1- (4-nitro-benziloxi-karbonil) -etóxiimino-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont kapunk, cp. 190—195°C (bomlás).

[a]²⁵ 4-34,5° (c=0,145, MeOH)

IR yX cm’¹: 3450, 3300, 1753, 1740 (sh), 1690, 1660.

NMR (d_e-DMSO) ő: 1,51 (3H, s, CHJ, 1,53 (3H, s, CHJ, 3,8 4,4 (3H, C₄-H, C₄-CH₂),

4,37 (2H, s, CICHj), 5,2 5,45 (3H, C₃-H, CH₂Ph), 6,53 (2H, br.s, CONH₂), 7,38 (IH, s, a tiazoigyűrü 5-hetyzetében lévő proton),

-24194876

7,62 (2Η, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,07 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,50 (IH, br.s, N,-H), 9,23 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

1. példa

310 mg referencia példa szerinti cisz-3-{2(2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [ 1-metil-1- (p-nitro-benziloxikarbonil) -etoxiimino] -acetamido}-4-metoxÍmetil-2-azetidinont feloldunk 4 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban és —78°C hőmérsékleten hűtés közben hozzáadunk 1 ml kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamid komplex oldatot (1,56 m) és a reakcióelegyet 1 éjszakán át 4°C hőmérsékletű hűtőszekrényben hagyjuk állni. A reakcióelegyhez hozzáadunk 0,3 ml piridint, majd 100 ml vizet, aminek következtében kristályok válnak ki. A felülúszót kiöntjük és a kristályokat 2x30 ml éterrel mossuk, majd 10 ml víz és 10 ml Dowex 50 W (Na) alkalmazásával 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradójVizes anyaghoz hozzáadunk 202 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, 2x20 ml éterrel mossuk és Amberlite XAD-2-oszlopon (60 ml) kromatografáljuk. A kromatogramot vízzel fejlesztjük ki, az eluálást 20%-os etanollal végezzük, majd az eluátumot liofiiizáljuk. A kapott port feloldjuk 5 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében, hozzáadunk 164 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet hidrogénlégkörben keverjük 2 órán át. A katalizátort kiszűrjük és tetrahidrofurán/víz (1:1) elegyével mossi^k. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük,és 10 ml Dowex 50 W (H) alkalmazásával szobahőmérsékleten keverjük 30 percen át. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot XAD-2-oszlopon (80 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet és 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofiiizáljuk, így 104 mg cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (Z) - (1 -karboxi-1-metil-etoxiimino) -acetamido] -4-metoximetil-2-azetidion-l-szulfonsavat kapunk.

IR (KBr) cm-': 3320, 1760, 1670, 1640.

NMR (dg-DMSO) δ: 1,52 (6H, s, 2xCH₃),

3,25 (3H, s, OCHJ, 5,21 (IH, dd, J=6,C₃-H),

6,95 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 8,95 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH), Elemanalízis a C₁₄H₁₉N₅O₉S₂2H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 33,53 4i62 13*97 kapott: 33,74 4,56 13,87

2. példa (3S,4S) -cisz-3-Ben ziloxi-karboxamido-4-karbamoiloximetil-2-azetidinont (239 mg, a 3. referencia példa szerint állítjuk elő) feloldunk 10 ml dioxánban, hozzáadunk 477 mg kénsavanhidrid-piridin komplexet, és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson le46 desztilláljuk,és a visszamaradó anyagot 20 ml víz és 20 ml Dowex 50 W (Na) alkalmazásával 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott gyantát kiszűrjük,és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofiiizáljuk. így 270 mg (64%) nátrium- (3S,4S) -cisz-3-benziloxi-karboxami do-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában.

[a]*⁵ +29,4° (c=0,715, H₂O)

IR yX cm¹: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, 1690.

NMR (dg-DMSO) δ: 3,85 4,40 (3H, C„-H, C₄-CH₂), 4,92 (IH, d d, J=5, 10Hz, C₃-H), 6,10 6,65 (IH, CONH₂, 7,35 (5H, s, Ph), 7,98 (IH, d, J=10Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C|₃H₁₄N₃NaO₈S 1/2H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 36,97 4,06 9,95 kapott: 37,24 4,13 10,02

A kapott terméket (236 mg) feloldjuk

6,7 ml vízben, majd hozzáadunk 0,56 ml 1 g sósav-oldatot és 236 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet hidrogénlégkörben keverjük 40 percig szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük és 16 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson 4 ml térfogatra pároljuk be, majd hozzáadunk 2,24 ml 1 n sósav-oldatot. A kapott reakcióelegyet 1 ml térfogatra pároljuk be, majd 1 éjszakán át 4°C hőmérsékletű hütőszekrényban hagyjuk állni. A kapott színtelen kristályokat szűréssel öszszegyűjtjük, 1 ml hideg vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk csökkentett nyomáson. így 80 mg (60%) (3S,4S)-cisz-3-amino-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l -szulfonsavat kapunk, op. 207—210°C (bomlás). [a]*⁴ —62,9° (c=0,49, DMSO)

IR (KBr) cm 3440, 3350, 3180, 1795, 1775, 1735, 1720.

NMR (d₆-DMSO) δ: 4,67 (IH, d, J=5Hz,

C₃H).

Elemanalízis a C₅H₉N₃O₆S összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 25,10 3,79 17,57 kapott: 25,02 3,72 17,73

3. példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -4-hidroximetil-2-azetidinonból (racém alak) a 10. és 3. referencia példában leírtak szerint cisz-3-benziIoxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azeti dinont (racém alak) állítunk elő, amely aceton/etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 210— 211°C hőmérsékleten olvad.

-25194876

A kapott terméket (1,45 g) 87 ml dioxánban szuszpendáljuk, hozzáadunk 1,753 g kénsavanhidrid-piridin komplexet és a reakcióelegyet 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel és 45 Dowex 50 W (Na) gyantával keverjük 1 órán át. A gyantát kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson 20 ml térfogatra pároljuk be, így kristályos csapadék marad vissza. Lehűlés után a kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így

1,52 g (74,5%) nátrium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon- 1-szulfonátot kapunk, op. 167—169°C (bomlás).

ÍR (KBr) cm'¹: 3500, 3350, 1790, 1690.

NMR (d₆-DMSO) ő: 4,93 (IH, dd, J=6, 9HZ, C₃-H), 5,07 (2H, s, CH₂Ph), 7,29 (5H, s, Ph),

7,99 (IH, d, J=9Hz), C₃NH).

Elemanalízis a C₁₃H₁₄N₃NaO_gS-H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 37,78 3,90 10,17 kapott: 37,81 3,98 10,07

4. példa

Nát rí um-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-ka rba moiloxi-metil-2-azetid inon-1-szül fon át-monohidrátot (1,0 g) 34 ml vízben szuszpendálunk, és a kapott szuszpenzió pH-értékét 1 n sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,0 g aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogén légkörben keverjük, majd pH-értékét 1 n sósav-oldattal ismét 2-re állítjuk be. A katalizátort kiszűrjük,és a szűrletet csökkentett nyomáson 5 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz jéghűtés közben hozzáadunk 9,68 ml 1 n sósav-oldatot, a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd kiváló kristályokat kiszűrjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 2 ml térfogatra pároljuk be és 1 éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű, hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 454 mg cisz-3-amino-4-karbamoiloximetil-2-azetidinon-l-szulfonsavat kapunk, op. 209— 211°C (bomlás).

IR (KBr) cm^J: 3450, 3350, 3150, 2980, 1780, 1760, 1720, 1610, 1530, 1055.

5. példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-metoximetil-2-azetidinont (529 mg) feloldunk 25 ml metanolban, hozzáadunk 529 mg aktív szénre felvitt 5% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében, jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 420 mg nátrium-hidro26 gén-karbonátot és 1,13 g 2-(2-klóracetamido-4 tiazolil)-2-(Z)- (p-nitro-benziloxíkarbonil-metoxiimino) -acetil-klorid-hidrokloridot, es a reakcióelegyet további 40 percen át kever⁵ jük szobahőmérsékleten, majd etil-acetát/tetrahidrofurán (2:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fe¹⁰ lett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 1 g cisz-3-[2-(2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (p-nitro-henziloxikarbonil-metoxiimino) -acetamido] -4-metoximetil-2-azetidinont kapunk.

IR (KBr) cm'¹: 3270, 3070, 2950, 1750 (br.), -1690, 1670.

A kapott terméket (950 mg) feloldjuk

4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban és —78°C hőmérsékleten hűtés közben hozzáadunk

3,21 ml kénsavanhidrid-N,N-dimetil-íormamid komplex oldatot (1,56 m) és a reakcióelegyet 12 órán át 4°C hőmérsékletű hűtőszek25 rényben hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 1 ml píridiet, majd 100 ml étert, ekkor gumiszerű termék válik ki. A felülúszót kiöntjükjés a gumiszerű terméket 2x30 ml éterrel mossuk, hozzáadunk 30 ml vizet, 10 ml tetrahidrofuránt és 20 m Köd wex 50 W (Na) gyantát. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd szű ^;ük. A szűrlethez hozzáadunk

1,29 g nátrium-N-metil-ditiokarbamátot,és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2 (100 ml) oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 10%-os etanolt és 15%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. A kapott port (155 mg) feloldjuk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz ele45 gyében, hozzáadunk 155 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort,és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 1,04 ml 1 n sósav-oldatot adunk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot Amberlite XAD-2 (60ml) oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel és 10%-os etanollal végezzük. A kívánt ter55 méket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 95 mg cisz-3-(2-(2-amino-4-tiazolil) -2-(Z)-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4-metoximetil-2-azetidinon-l-szulfonsayat ka60 púnk.

IR (KBr) cm'¹: 3300, 1760 (br.), 1675, 1640. NMR (d₆-DMSO) ő: 3,25 (3H, s, OCHJ, 4,70 (2H, s, NOCHJ, 5,21 (IH, dd, J=6, 9Hz, ₆₅ C₃-H), 7,00 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,18 (1H, d, J=9Hz, C₃-NH).

-26194876

Elemanalízis a C_I2H₁₅N₅O₉S₂ 1— H₂0 összeg2 képlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 31,03 3,91 15,08 kapott: 31,01 4,00 15,04

6. példa cisz-3- [2- (2-Amino-4-tiazolil) -2- (1-karboxi-l-metil-etoxiimino) -acetamidoj -4-karbazoil-2-azetidinon-1-szulfonsavat (100 mg) feloldunk 2 ml vízben és szobahőmérsékleten hozzáadunk 47 mg kálium-cianátot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, pH-értékét 0,6 ml 1 n sósav-oldattal jéghűtés közben 1-re állítjuk be és a reakcióelegyet jéghűtés közben további 30 percig keverjük. A kiváló,színtelen kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk. Így 50 mg cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (Z) - (1 - karboxi -1 -metil- etoxiimino) -acetamidoj -4-szemikarbazidokarbonil-2-azetidinon-1 -szulfonsavat kapunk, op. 218—227°C (bomlás).

IR (KBr) cm ': 3280, 1770, 1710, 1680, 1635. NMR (d₆-DMSO) Ő: 1,50 (6H, s, 2xCH₃),

4,50 (IH, d, J=6Hz, C₄-H), 5,40 (IH, d, d, J=6, 9Hz, C₃-H), 7,05 (IH, s, a tiazolgyürü

5-helyzetében lévő proton), 9,10 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C₁₄H₁₈N₈O,₀S₂-2H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 30,11 3,97 20,07 kapott: 30,29 3,69 20,09

7. példa

Nátrium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4- (terc-butoxikarbonil-karbazoil) -2-azetidinon- l-szulfonátot (1,1 g) feloldunk 40 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk 600 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 30 percig hidrogén légkörben keverjük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson 10 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz tetrahidrofuránt (13 ml), majd 480 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,29 g 2-(2-klóracetamido-4-tiazolil)-2- (Z) -p-nitro-benziloxikarbonil-metoxiimino) - acetil - klorid - hidrokloridot adunk jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghűtés közben, hozzáadunk 591 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot,és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 2x50 ml éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlíte XAD-2 (180 ml) oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel, 5%-os etanollal, 10%-os etanollal, majd 20%-os etanollal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. így 950 mg port kapunk. A kapott terméket feloldjuk 20 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében, hozzáadunk 950 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort,és a reak50 cióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénlégkörben keverjük. A katalizátort kiszűrjük, hozzáadunk 120 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és a reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 4 ml 1 n sósav-oldatot adunk, és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlíte XAD-2-oszlopon (180 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. így 190 mg cisz-3- [2-(2-amino-tiazolil)-2-(Z)-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4- (terc-butoxikarbonil-karbazoil) -2 -azetidinon -1 -szulfonsavat kapunk.

ÍR (KBr) cm'¹: 3280, 1780, 1720, 1690, 1630. NMR (d₆-DMSO+D₂O) ő: 1,54 (9H, s, tercbutil), 4,75 (IH, d, J=6Hz, C₄-H), 4,90 (2H, s, OCH₂), 5,70 (IH, d, J=6Hz, C₃-H), 7,27 (IH, s, a tiazolgyürü 5-helyzetében lévő proton).

8. példa

Nátrium-cisz-3-(terc-butoxi-karboxamido) -4-metilszulfoniloxi-metil-2-azetidinon-1 -szulfonátot (396 mg) feloldunk 15 ml piridinben, és a reakcióelegyet 110—120°C hőmérsékleten argonlégkörben melegítjük. 2 óra elteltével a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz étert adunk, a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott terméket feloldjuk vízben és 10%-os etanolt alkalmazunk; A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 192 mg cisz-3- (terc-butoxi-karboxamido) -4-piridinometil-2-azetidinon- 1-szulfonátot kapunk színtelen por alakjában.

IR (KBr) cm'¹: 1775, 1710, 1640.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,38 (9H, s, terc-butil),

4,83 (2H, d, J=6Hz, C₄-CH₂), 5,02 (IH, d d, J=6, 9Hz, C₃-H), 7,75 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH), 7,95 9,05 (5H, m, a tiazolgyürü 5-helyzetében lévő proton).

Elemanalízis a C,₄H₁₉N₃O₆S-H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 44,79 5,64 11,19 kapott: 44,62 5,41 11,45

9. példa cisz-3- (terc-Butoxi-karboxamido) -4-piridinometil-2-azetidinon-l-szulfonátot (179mg) ml metilén-klorid és 1 ml anizol elegyében szuszpendálunk, és jéghütés közben hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd hozzáadunk benzolt és ismét bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 7 ml acetont adunk,és a reakcióelegy pH-értékét 5%-os vizes nátrium -hidrogén -karbonát - oldattal

7-re állítjuk be. A kapott reakcioelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 400mg 2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - (1-benzhidriloxi-karbonil-1- metil-etoxiimino) - ace ti 1 -klorid-hidrokloridot,és az így kapott reak27

-27194876 cióelegy pH-értékét' vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6—7 között tartjuk. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, ennek során szirupszerű anyag válik ki. A kapott terméket 7 ml acetonban oldjuk, majd hozzáadunk 97 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk az 1. és 2. órában 97—97 mg nátrium-N-metil-ditio-karbamátot. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, így szirupszerű anyagot kapunk. A kapott anyaghoz etil-acetátot adunk és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist és a szirupszerű anyagot egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. A kapott poralakú anyagot 5 ml metilén-klorid és 1 ml anizol elegyében szuszpendáljuk, majd —20°C hőmérsékleten hűtés közben hozzáadunk 10 ml trifluor-ecetsavat. A kapott reakcióelegyet 1 órán át —20 és — 10°C közötti hőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyag pH-értékét 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattaí jéghűtés közben 5-re állítjuk be, majd vízzel és etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk,és a visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon (70 ml) kromatografáljuk. A kromatogramot vízzel fejlesztjük ki, az eluálást 10%-os etanollal végezzük, majd az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 99 mg halványsárga por alakú anyagot kapunk. A kapott terméket (85 mg) feloldjuk kis mennyiségű vízben, az oldat pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5-re állítjuk be, és Amberlite XAD-2-oszlopon (70 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 70 mg mononátrium-cisz-3-[2-(2-amino- 4-tiazolil) -2- (Z) - (1-karboxi látó-1-metil-etoxiimino) -acetamido] -4-piridinometil-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk halványsárga por alakjában.

IR (KBr) cm 1770, 1660, 1635.

NMR (d₆-DMSO) 6: 1,35 (3H, s, CH₃), 1,44 (3H, s, CH₃), 6,71 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-hely zetében lévő proton), 7,85 9,35 (5H, m, a piridingyürün lévő proton).

Elemanalízis a C₁₈H₁₉N₆NaO₈$₂’4H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) Na(%) számított: 35,64 4,49 13,86 3,79 kapót: 35,73 4,21 13,69 3.7

A nátriumtartalmat atomabszorbciós módszerrel határozzuk meg.

10. példa cisz-4-Metiltio-metil-3- (2,2,2-tri ki ór-etoxi-karboxamido)-2-azetidinont (643 mg) feloldunk 50 ml tetrahidrofurán és 25 ml 1 n ammónium-acetát elegyében, hozzáadunk 5 g cinket és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át, majd szűrjük. A A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 28 majd hozzáadunk 400 ml kloroformot. A klorofórmos oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében, majd jéghűtés közben hozzáadunk 672 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez 1,19 g 2-(2-klóracetamido-4-tiazolil)-2 (Ζ)- [ 1-metil-1 -(p-nitro-benziloxikarbonil) -etoxiimino] -acetil-klorid-hidrokloridot, és az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd etil acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 3 ml N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 3,8 ml kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamid komplex oldatot (1,56 m) jéghűtés közben és a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át 4°C hőmérsékletű hűtőszekrényben hagyjuk állni. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 1 ml piridint, majd 100 ml étert, ekkor kristályok válnak ki. A felülúszót kiöntjük^és a kristályokat 2x2 ml éterrel mossuk és feloldjuk 20 ml vízben, majd hozzáadunk 20 ml Dowex 50 W (Na) gyantát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon (80 m kromatografáljuk.A kromatogramot vízzel fejlesztjük ki, eluálószerként 50%-os etanolt alkalmazunk,majd az eluátumot liofilizáljuk. A kapott porszerű anyagot lio fii záljuk. A kapott porszerű anyagot feloldjuk 5 ml acetonitril és 5 ml víz elegyében, szobahőmérsékleten hozzáadunk 321 mg m-kiór-perbenzoesavat és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljuk és a koncentrátumot szűrjük. A szűrletet Amberlite XAD-2-oszlopcn (60 ml) kromatografáljuk. A kromatogramot vízzel fejlesztjük ki, az eluálást 40%-os etanollal végezzük, majd az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. fgy 310 mg nátrium-cisz-3-{2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-2-(Ζ)- (1 - metil- (p-nitro-benziloxikarbonil) -etoxiimino] -acetamido}-4-metilszulfonil-metil-2-azetidinon-l-szül fonatot kapunk.

IR (KBr) cm'¹: 3450, 1770, 1740, 1680.

NMR (d₆-DMSO) ő: 1,55 (6H, s, 2xCH₃), 3,00 (3H, s, SO₂CH₃), 4,35 (2H, s, C1CH₂),

5,31 (2H, s, CO₂ CH₂), 7,40 (IH, a tiazolgyűrű 5 helyzetében lévő proton), 9,40 (IH, d, J== = 10Hz, C₃-NH).

11. példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-karbazoil-2-azetidinon-l-szulfonsavat (140 mg) 30 ml vízben szuszpendálunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 125 mg kálium-cianátot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és

-28194876 a visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon (60 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet és 5%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, így 213 mg kálium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoilkarbazoil-2-azetidinon-1 -szulíonátot kapunk.

IR (KBr) cm¹: 3300, 1770, 1695 (br.).

NMR (d₆-DMSO) δ: 4,45 (1H, d, J=6Hz, C₄-H(, 7,38 (5H, s, Ph), 7,60 (1H, d, J=9Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C₁₃H|₅KN₅O₈S 1/2H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 34,74 3,58 15,58 kapott: 35,08 3,71 15,40

12. példa

Nátrium-4-acetoxietil-3-azido-2-azetidinon-l-szulfonátot (150 mg, cisz/transz arány 1:4), feloldunk 5 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban és 100 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort (nedves) alkalmazásával katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez jéghűtés közben hozzáadunk 203 mg 2- (2-klóracetamido-4-tiaz'olil) -2 (Z) -(1-terc-butoxikarbonil-l-metil-etoxiimino)-ecetsavat, 77 mg hidroxi-benzotriazolt és 103 mg diciklohexil-karbodiimidet, és' a kapott reakcióelegyet másfél órán át keverjük. A reakcióelegyet tovább keverjük szobahőmérsékleten 18 órán át, majd hozzáadunk 20 ml vizet. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és 15 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, hozzáadunk 260 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot,és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 órán át. Az így kapott reakcióelegyet Amberlite XAD-2-oszlopon (4x22 cm) kromatografáljuk, az eluálást vízzel, 10%-os etanollal, majd 30%-os etanollal végeztük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizáljuk, így 66,5 mg nátrium-3- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (Z)-(l-terc-butiloxikarbonil-1 -metil-etoxiimino) -acetamido] -4-acetoxietil-2-azetidinon-l-szulíonátot kapunk színtelen por alakjában.

IR (KBr) cm *: 3400, 1750, 1725, 1660, 1620, 1530, 1240, 1050.

A fentiek szerint kapott terméket (66,5 mg) feloldjuk 2 ml trifluor-ecetsavban,és az oldatot jéghűtés közben 3 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A kapott anyagot feloldjuk 5 ml vízben,és az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig, 6 ml Dowex 50 W (H-alak) gyantával keverjük. A gyantát kiszűrjük és 2x5 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, csökkentett nyomáson mintegy 10 ml térfogatra pároljuk be,és Amberlite XAD-2-oszlopon (3x28 cm) kromatografáljuk, eluálószerként vizet és 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. így 32 mg 3- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (Z) -1 -karboxi-l-metil-etoxiimino) -acetamido] -4-acetoxietil-2-azetidinon-l-szulfonsav-dinátriumsót (cisz/transz arány 1:4), kapunk színtelen por alakjában.

IR (KBr) cm’¹: 3400, 1760, 1720, 1600, 1240, 1050.

NMR (D₂O) δ: 1,69 (6H, s, 2xCH₃), 2,20 (3H, s, COCH₃), 4,43 (3H, m, CH₂O+C₄-H), 5,05 (4/5H, d, J=3Hz, C₃-H, 5,53 (1/5H, d, J=6Hz C₃-H), 7,05 (1/5H, s, tiazol 5-H), 7,10 (4/5H, s, tiazol 5-H).

Elemanalízis a C₁₆H₁₉N₅Na₂O₁₀S₂ 4,5H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 30,38 4,46 11,09 kapott: 30,44 4,25 10,45

13. példa

a) (3S.4S) -transz-4- (1 - Acetil-2-oxo-propil) - 3 - ftálimido - 2-azetidinont (7,0 g) feloldunk 5 ml dimetil-formamid és 20 ml ecetsav elegyében, hozzáadunk 3,2 g hidroxilamin-hidrokloridot és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez további 3,2 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk,és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 500 ml νίζεζέβ az így kapott reakcióelegyet 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. A kromatogramot etil-acetát/metilén-klorid (1:1) elegyével fejlesztjük ki. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, így

3,5 g (3S,4S)-transz-4- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-3-ftálimido-azetidinont kapunk, op. 218—220°C, [a] “—123°,9 (c=0,875, kloroform).

b) (3S,4S)-transz-4-(3,5-Dimetil-izoxazol-4-il - 3-ftálimido-2-azetidinont (3,1 g) feloldunk 20 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 4,6 g terc-butil-klór-dimetilszilánt és a reakcióelegyet jéghűtés közben keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 4 ml trietil-amint,és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük és 200 ml jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet 200 ml etil-éterrel extraháljuk,és az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-éter/p.etroléter (1:1) elegyéből átkristályosítjuk, így

3,8 g (3S,4S) -1 - (terc-butil-dimetil) -szilil-4- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-3-ftálimido-2-azetidinont kapunk, op. 149—151°C, [a]—163,4° (c=0,905, kloroform).

c) (3S,4S)-transz-4-(3,5-Dimetil-izoxazol-4-il)-3-ftálimido-2-azetidinont (2,0 g) feloldunk 20 ml 1 n dimetoxi-etánban készített metil-hidrazin-oldatban, és a kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.A visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml metilén-kloridban és a kapott oldatot 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett

-29194876 nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében és a kapott oldatot jéghűtés közben keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 1,65 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,4 g 2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il)-2-(Z)-metoxiimino-acetil-klorid-hidrokloridot és a kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, a kromatogramot etil-acetáttal fejlesztjük ki. Az összegyűjtött frakciókat szárazra pároljuk, így 1,5 g (3S,4S)-transz-l-(terc-butil- dimeti 1) -szili 1 -3-{ [2- (2-klóracetamido-tiazol-4-il) -2- (Z) -metoxiimino] -acetamido)-4- (3,5- dimetil-izoxazol-4-il) -2-azetidinont kapunk, op. 145—147°C (bomlás), t^a)»—23,6° (c=l, kloroform).

d) (3S,4S) - transz-l - (terc-Butil-dimetil) -szil i l-3-{ [2- (2-klóracetamido-tiazol-4-il) -2-(Z) -metoxiimino] -acetamido}-4- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-2-azetidinont (1,2 g) feloldunk 30 ml metanolban, hozzáadunk 160 mg kálium-flúoridot és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson eredeti térfogatának mintegy a telére pároljuk be, majd hozzáadunk 30 ml vizet. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 0,5 g (3S,4S) -transz-3-{ [2- (2-klóracetamido-tiazoi-4-il) -2- (Z)-metoxiimino] -acetamido)-4- (3,5-dimetoxiizoxazol-4-il) -2-azetidinont kapunk, op. 258—260°C.

e) 430 mg (3S,4S)-transz-3-{[2-(2-klóracetamido-tiazol-4-il) -2- (Z) -metoxiimino] -acetamido}-4- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il) -2-azetidinonnak 2 ml dimetil-formamidban készített oldatát —70°C hőmérsékleten kezeljük, majd hozzáadunk 8 ml 1,25 ml dimetil-formamidban készített kénsavanhidrid-dimetil-íormamid komplex oldatot. A reakciót 0°C hőmérsékleten 2 órán át, majd hűtőszekrényben 4 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük —70°C hőmérsékletre, hozzáadunk 2,8 g nátrium-hidrogén-karbonátot és a reakcióelegyet 2x50 ml etil-éterrel mossuk dekantálással. Az oldhatatlan anyagot vízben oldjuk és Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografáljuk, a kromatogramot vízzel és 10%-os metanollal fejlesztjük ki. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 370 mg nátrium- (3S.4S) -transz-3-j [2-(2-klóracetamido-tíazol-4-il)-2- (Z) -metoxiimino] -acetamido}-4- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il) -2-azetidinon-1 -szulfonátot kapunk, [ct]^² —20,7° (c=0,145, viz).

f) Nátrium- (3S,4S) -transz-3-{[2- (2-klóracetamido-tiazol-4-il) -2- (Z) -metoxiimino] -acetamido)-4- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il) -2-azetidinon-l-szulfonátot (300 mg) feloldunk 3 ml vízben, hozzáadunk 125 mg nátrium-metil-ditiokarbamátot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd kí30 rázzuk 5 ml etil-acetáttal. A vizes fázist elválasztjuk és Amberlite XAD-2-oszlopon kromatografaljük, a kromatogramot vízzel fejlesztjük ki. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 200 mg nátrium-(3S,4S)-transz-3-{ [2-(2-amino-tiazol· -4-il) -2- (Z)-metoxiimino] -acetamido}-4-(3,5-dimetil-izoxazol-4-il) -azetidinon-1-szulfonátot kapunk.

[a]²² —11,8° (c=0,245, víz)

IR (KBr) c¹: 1770, 1665, 1630, 1530, 1280, 1050.

NMR (D₂O) 6: 2,36 (3H, s, CH₃), 2,48 (3H, s, CHJ, 4,00 (3H, s, OCHJ, 5,04 (IH, d, J= =2Hz, C₄-H), 4,10 (IH, d, J=2Hz, C₃-H),

6,96 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

Elemanalízis a Ci₄H₁₅N₆N₉O₇S₂ 5/2H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 32,88 3,94 16,44 kapott: 32,72 3,95 16,35

14. példa (1) Nátrium-cisz-3- [2-(2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z)-(/p-nitro-benziloxikarbonii/-metoxiimino)-acetamido] -4- (metil-karbamoil) -2-azetidinon-1 -szulfonát, színtelen por.

IR (KBr) cm'¹: 3350, 1760, 1670.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,65 (3H, d, J=5Hz, CHJ, 4,30 (2H, s, CICHJ, 4,41 (IH. d, J= = 5Hz, C₄-H), 4,80 (2H, s, NOCHJ, 9,16 (IH, d, J=9Hz, ( ,-NH).

Elemanalízis a C₂,Hi₉ClN₇O,,S,Na-3H,O öszszegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) számított: 34>22 3,41 13,30 kapott: 34,10 3,27 13,16 (2) Nátrium-cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (Z) - (/p-nitro-benziloxikarbonil/-met oxiimino) -acetamido] - (4-metil-karbamoil) -2-azetidinon-1-szulfonát; halványsárga por. IR (KBr) cm'¹: 3300, 1760, 1670.

NMR (d₆-DMSO) ö: 2,60 (3H, d, J=5Hz, CHJ, 4,36 (IH, d, J=5Hz, C₄-H), 4,76 (2H, s, NOCHJ, 6,95 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

Elemanalízis a 0₁₉Η₁₈Ν₇Ν30,,5₂-3Η₂0 őszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 34,47 3,65 14,82 kapott: 34,83 3,50 14,96 (3) cisz-3- (2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (karboxi-metoxiimino-acetamido] -4-metil-karbamoit-2-azetidinon-l-szulfonsav; színtelen por.

IR (KBr) cm': 3250, 1770, 1670, 1630 NMR (d₆-DMSO) δ: 2,60 (3H, d, J=5Hz, CHJ, 7,25 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

(4) Nátrium-cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil)-2- (Z) -metoxiimino-acetamido] -4-karbamoil-2-azetidinon-l-szulfonát; színtelen por. IR (KBr) cm'¹: 3350, 1770, 1675

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,86 (3H, s, OCHJ, 4,38 (IH, d, J=6Hz, C₄-H), 5,30 (IH, d, d, J=6,

-30194876

9Hz, C₄-H), 6,92 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,12 (IH, d, j=9Hz, C₃-NH).

(5) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamido] -4-ureidometil-2-azetidinon-l -szulfonsav; színtelen por.

IR (KBr) cm*: 3350, 1760, 1630

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,51 (6H, s, 2x CH₃), 7,04 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,41 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH). Elemanalízis a C_hH₁₉N₇O₉S₂ 2 1/2 H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 31,22 4,49 18,20 kapott: 31,31 4,38 18,18 (6) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (1-karboxi-l-metil-etoxiimino) -acetamido] · -4- (N-szulfokarbamoil) -aminometil-2-azetidinon-I-szulfonsav; trinátriumsó; halványsárga por.

IR (KBr) cm⁴: 3350, 1760, 1660

NMR (d₆-DMSO+D₂O) δ: 1,58 (6H, s, 2x CHJ, 5,30 (IH, d, J=6Hz, C₃-H), 7,02 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

(7) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (1 -karboxi-1 - metil-etoxiimino) -acetamido] -4-karbamoil-metil-2-azetidinon-l-szulfonsav. IR (KBr) cm⁴: 3300, 1750, 1675, 1640.

NMR (d_e-DMSO) δ: 1,50 (6H, s, 2x CH₃),

3,9-4,2 (IH, m, C₄-H), 5,0-5,3 (IH, m, C₃-H), 7,19 (IH, s, a tiazolilgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 8,25 (IH, d, J=10Hz, C₃-NH).

(8) cisz-3- [2- (2-Amino-4-tiazolil)-2-(1-karboxi- 1-metil-etoxiimino) -acetamido] -4-karbazoil-2-azetidinon-l-szulfonsav.

ÍR (KBr) cm⁴: 3420, 1780, 1720, 1680, 1640 NMR (d₆-DMSO) δ: 1,50 (6H, s, 2x CH₃),

4,58 (IH, d, J=6Hz, C₄-H), 5,42 (IH, d, d, J=6, 9H?, C₃-H), 6,80 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 8,70 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH)

Elemanalízis a C,₃H₁₇N₇O₉S₂-2H₂O összegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) számított: 30,29 4,11 19,02 kapott 30,33 4,27 18,78 (9) Nátrium-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-(terc-butoxi-karbonil-karbazoil)-2-azétidinon-1 -szulfonsav.

IR (KBr) cm-¹: 3280, 1780, 1700

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,42 (9H„s, t-butil), 4,45 (IH, d, J=6Hz, C_rH), 5,18 (IH, d, d, J=6, 10Hz, C₃-H), 7,36 (5H, s, Ph), 7,16 (IH, d, J = 10Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C,₇H₂₁N₄NaO₉S 1/2H₂O őszszeg képlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 41,72 4,53 11,45 kapott: 41,62 4,5911,81.

(10) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazolil) -2- (Z) -karboxi-metoxiimino-acetamido] -4- (szemikarbazido-karbonil) -2-azetidinön-l-szulfonsav.

IR (KBr) cm'¹: 3320, 1775, 1690, 1670, 1635. NMR ((dg-DMSO) δ: 4,50 (IH, d, J=6Hz, C₄-H), 4,70 (2H, s, OCH₂), 5,38 (IH, d, d, J=6, 9Hz, C₃-H), 7,04 (IH, s, a tiazolgyűrű

5-helyzetében lévő proton), 9,28 (IH, d, J= =9Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C,íH,₄N_gO₁₀S₂-2H₂O összegképlet alapián:

C(%)H(%)N(%) számított: 27,17 3,42 21,13 kapott: 26,82 3,05 20,72 (11) cisz-3- {2- (2-Amino-4-tia^olil) -2- (Z) - (1 -karboxi-1 -metil-etoxiimino) -acetamido] -4- (karbamoil-metilanliino-karbonil) -2-azetidinon-i-szulfonsav

IR (KBr) cm'¹: 3300, 1775, 1720, 1665.

NMR (d_e-DMSO) 6: 1,50 (6H, s, 2x CH₃),

3,67 (2H, J=6Hz, NHCH₂), 4,50 (IH, d, J= =6Hz, C₄-H), 5,42 (IH, d, d, J=6,9Hz, C₃-H), 7,03 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,10 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

(12) Nátrium-cisz-4-karbamoil-3- [D-2 - (6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido] 2-azetidinon-l-szulfonsav; halványsárga por

ÍR (KBr) cm'^l:3300, 1770, 1690, 1640.

(13) Nátrium-cisz-3-(terc-butoxi - karboxamido) -4- (metil-szulfoniloxi-metil) -2-azetidinon-1-szulfonát; színtelen por

IR (KBr) cm¹: 3340, 1770, 1690.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,40 (9H, s, t-butil) 3,13 (3H, s, SO₂CH₃), 4,90 (IH, d, d, J=5, 9Hz, C₃-H), 7,65 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

(14) cisz-3- ]2-(2-Amino-4-tiazoíil) -2- (Z) - (l-karboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamido] -4- (metilszulf inil-metil) -2-azetidinon-l-szulfonsav (az a- és β-szulfoxidvegyületek keveréke) .

IR (KBr) cm-¹: 3400, 1770, 1675, 1640.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,50 (6H, s, 2x CH₃), 2,49, 2,51 (3H, SOCH₃), 6,97, 7,10 (IH, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

(15) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (1-karboxi-l-metil-etoxiimino)-acetamido] -4- (metilszulfonil-metil) -2-azetidinon] -szulfonsav.

IR (KBr) cm⁴: 3300, 1770, 1670, 1635.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,55 (6H, s, 2x CH₃),

2,98 (3H, s, SO₂CH₂), 5,34 (IH, d, d, J=6, 9Hz, C₃-NH), 7,01 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton),

9,32 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

(16) Nátrium-cisz-3- [2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [1-metil -1 - (p-nitrobenziloxi-karbonil) -etoxiimino-acetamido] -4- (klóracetoxi-metil) -2-azetidinon-1 -szulfonát, színtelen por.

IR (KBr) cm⁴ : 3380, 1750, 1685

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,50 (6H, s, 2x CH₃),

7,36 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,34 (IH, d, J=9Hz, CH₃-NH) Elemanalízis a C₂₄H₂₃Cl₂N₆NaO₁₃S₂ 2H₂ öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 36,13 3,41 10,54 kapott: 35,73 3,13 10,38

-31194876 (17) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (1 -karboxi-1 - (metil-etoxiiminő/) - acetamido] -4-(hidroxi-metil) -2-azetidinon-l-szulfonsav; színteleh por

IR (KBr) cm·': 3350, 1760, 1640.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,44 (6H, s, 2xCH₃),

5,16 (IH, d, d, J=5, 9Hz, C₃-H), 6,87 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton),

8,87 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

(18) cisz-3-{2- (2-Amino-4-tiazolil) -2- (Z) - [ 1 -metil-1 - (p-nitro-beriziloxi-karboni 1)-etoxiimino] -acetamido}-4- (szulfamino-karboniloxi-metil) -2-azetidinon-l-szulfonsav-dinátriumsó

IR (KBr) cm-': 3440, 1765» 1730, 1670, 1620. NMR (dg-DMSO) δ: 1,43 (3H, s, CH₃), 1,50 (3H, s, CH₃), 5,32 (2H, s, CO₂CH₂), 6,63 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton),

8,92 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C₂₁H₂₁N₇Na₂O₁₅S₃-4H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 30,55 3,54 11,88 kapott: 30,63 3,71 11,90 (19) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (1 -karboxi-1 -metil-etoxiimino) -acetamido] -4- (szulfamino-karboniloxi-metil) -2-azetidinon-1 -szulfonsav-trinátriumsó

IR (KBr) cm^-1: 3400, 1765, 1720, 1660, 1590. NMR (d₆-DMSO) δ: 1,39 (3H, s, CH₃), 1,52 (3H,s, CH₃), 5,47 (IH, d, d, J=6, 9Hz, C₃-H), 6,71 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

Elemanalízis a C|₄H,₅N₆Na₃O₁₃S₃ 41/2 H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 23,30 3,35 11,65 kapott: 23,28 3,29 11,45 (20) Nátrium-cisz-3-{2- (2-klór-acetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [1-metil -1 - (p-nitro-benzil oxi-karbonil) -etoxiimino-acetamido]-4-(klóracetamido-karboniloxi-metil) -2-azetidinon-1 -szulfonát; színtelen por.

IR (KBr) cm'¹: 3420, 177Θ, 1680.

NMR (dg-DMSO) δ: 1,47 (6H, s, 2xCH₃),

7,40 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton)

Elemanalízis a C₂₅H₂₄Cl₂N₇NaO₁₄S₂-2 1 /2 H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 35,34 3,44 11,54 kapott: 35,17 3,22 11,54 (21) Nátrium-cisz-3-{2- (2-klóracetamido-4-tiazolil) -2- (Z) - [1-metil-1 - (p-nitro-benziloxi-karbonil) -etoxiimino] -acetamido}-4- (2-metoxikarbonil-etil) -2-azetidinon -1 - szulfonát; színtelen por

IR (KBr) cm'¹: 3350, 1740, 1690.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,47 (3H, s, CH₃), 1,50 (3H, s, CH₃), 3,55 (3H, s, CO₂CH₃), 5,20 (IH, d, d, J=5, 9Hz, C₃-H), 5,33 (2H, s, CO₂CH₂),

7,33 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,42 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C_2eH_S6ClN_eNaO_t3S₂-2H₂O ősz szegképlet alapján:

(22) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazölil)-j2-(Z)- (1-karboxi-l-metil-etoxiaminoj-acetartridój -4- (2-metoxika rbonil -etil) -2- azetidinon-i -szu l·fonsav; színtelen por

IR (KBr) cm'¹: 3400, 1760, 1670, 1640.

NMR (d_e-DMSO) δ: 1,38 (3H, s, CH„ 1,41 (3H, s, CHj), 3,53 (3H, s, CO₂CH₃), 5,10 UK d, d, J=5, 9Hz, C₃-H), 6,73 (IH, s, á tíazol gyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,20 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C,₆H₂₁N₅O₁₀S₂-3H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 34,22 4,85 12,47 kapott: 34,02 4,49 12,24 (23) cisz-3- [2- (2-Amino-4-tiazolil) -2- (Z) -1-karboxi-1-metil-etoxiimino)-acetamido] -4-karboxi-2-azetidinon-1 -szulfonsav.

IR (KBr) cm'¹: 1,50 (6H, s, 2xCH₃), 4,45 (IH, d, J=6Hz, C₄-NH), 5,38 (IH, d, d, J=6, 9Hz, C₃-H), 6,92 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,20 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

(24) Nátrium- (3S,4S) -transz-3-( [2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- (Z) -metoxiimino] -acetamido}-4- (2-oxó-propil) -2-azetidinon-l-szulfonát; fehér por [α’£²= —12,0 (c=0,625, víz).

IR (KBr) cm'¹: 1760, 1710, 1660, 1620, 1530, 1380, 1270, 1240, 1050.

NMR (D₂O) δ: 2,31 (3H, s, COCH₃), 3,34 (2H, az ABX AB része, Jab= 18Hz, Jax=8,5Hz, Jbx=4,5Hz, CH₂CO), 4,02 (3H, s, OCH₃),

4,40-4,70 (IH, m, C₄-H), 4,82 (IH, d, J=2Hz, C₃-H), 7,07 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

Elemanalízis a C₁₂H₁₄N₅NaO₇S₂-3H₂O összegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) számított: 31,44 4,40 15,28 kapott: 31,46 3,76 15,20 (25) Nátrium- [3S,4S] -{]2-(2-amino - tiazol-4-il) -2- (Z) -metoxiimino] -acetamido}-4- (2- (E) -metoxiimino-propil) -2-azetidinon -1-szulfonát; fehér por.

[al²£⁵ =—48,8° (c=0,49, víz).

IR (KBr) cm'¹: 3400, 1760, 1665, 1620, 1530, 1380, 1280, 1050, 900, 815.

NAÍR (D₂O) δ: 1,86 (3H, s, N=C-CH₃), 2,5—3,4 (2H, m, CH₂C=N), 3,82 (3H, s,

-NOCH₃), 4,00 (3H, s, COC=NOCH₃), 4,3-4,7 (IH, m, C₄-H), 4,78 (IH, d, J=3Hz, C₃H), 6,92 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

Elemanalízis a C_]3H₁₇N₆NaO₇S₂-2,5H₂O ősz szegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 31,14 4,42 16,76 kapott: 31,34 4,15 16,86.

(26) Nátrium [3S.4S] -3-{ [2- (2-amino-tiazol-4-il-2- (Z) -metoxiimino] -acetamido}-4-32194876

- (2- (Z) -metoxiimino-propil) -2-azetidinon-1-szulfonát [α], = -41,2° (c=0,165, Víz),

IR (KBr) cm'¹: 3400, 1760, 1660, 1630, 1530, 1440, 1380, 1270, 1250, 1050 NMR (D₂O) δ: 2,01 (3H, s, N=C-CH₃), 2,5~ ~3,4 (2H, m, CH₂C=N), 3,84 (3H, s, = = NOCH₃),4,00 (3H, s, COC=NOCHJ, 4,3~ ~4,7 (1H, m, C₄-H), 4,88 (1H, d, J=3Hz, C₃-H), 6,90 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

Elemanalízis a C₁₃H₁₇N₆NaO₇S₂'2H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 31,71 4,30 17,06 kapott: 32,00 4,33 17,14.

(27) Nátrium [3S,4S] -3-{ [2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (Z) - (1-karboxi-1 -metil-etoxiimino)-acetamido)-4rpropil-2-azetidinon-l-szulfonát.

[<x]“= -19,3° (c=0,98, víz).

IR (KBr) cm¹: 3425, 1760, 1660, 1585, 1535, 1260, 1205, 1055.

NMR (D₆-DMSO) δ: 0,92 (3H, t, J=6Hz, GH₃CH₂), 1,37 és 1,4 5(2x3H), összes s, =NOC(CH₃)₂, 1,20 ~ 1,65 (2H, m, CH₂CH₂CH₃), 1,80 - 2,30 (2H, m, CH₂CH₂CH₃

3,55-3,80 (1H, m, C₄-H), 4,62 (1H, dd, J=3 és 9Hz, C₃-H), 6,70 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 7,17 (2H, s, NHJ, 10,97 (1H, d, J=9Hz, CONH).

Elemanalízis a C_lsH₂₀N₅NaÓgS₂'4H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 32,31 5,06 12,56 kapott: 32,23 4,79 12,23.

(28) Nátrium- [3S,4S) -3-{ [2- (2-amino-tiazol-4-il) -2- (Z) - (1-karboxi-1 -metil-etoxiimino] -acetamido}-4- (2-oxo-propil) -2-azetidinon-1-szulfonát.

[a]i³ = —2,8° (c=0,61, víz)

IR (KBr) cm’¹: 3400, 1760, 1700, 1625, 1580, 1530, 1400, 1365, 1270, 1240, 1200, 1050, 980. NMR (D₂O) δ: 1,50 (6H, s, O-C(CHJJ,

2,25 (3H, s, COCHJ, 2,8-3,8 (2H, m,

CH,COCHJ, 4,4-4,8 (1H, m, C₄-H), 4,86 (1H, d, J=3Hz, C₃-H), 7,04 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton). Elemanalízis a C₁₅H₁₈N₅NaO₉S₂'4,5H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 31,03 4,69 12,06 kapott: 31,18 4,31 12,04.

(29) Nátrium- [3S,4S] -4- (1 -acetil-3,5-dimetil-pirazol-4-il) -3-{ [2- (2 - amino-tiazol-4-il)-2-(Z) -metoxiimino] -acetamido]-2-azetidinon-szulfonát; fehér por.

{aj® -(-5,5° (c=0,525, víz)

IR (KBr) cm*¹: 1770, 1720, 1670, 1620, 1540, 1280, 1050.

NMR (D₂O) δ: 2,40 (3H, s, CHJ, 2,60 (3H, s, COCHJ, 2,68 (3H, s, CHJ, 4,02 (3H, s, OCHJ, 5,09 (1H, d, J=3Hz, C₄-H), 5,20 (1H, d, J=3Hz, C₃-H), 6,98 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton).

Elemanalízis a C₁₆H₁₈N₇NaO₇S₂-4H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 33,56 4,75 17,13 kapott: 33,26 4,25 17,06.

(30) Nátrium [3S,4S] -cisz-3-( [2- (2-amino- tiazol-4-il) -2- (Z) -metoxiimino] -acetamido}-4- (2-oxo-propil) -2-azetidinon-1 -szulfonát [a] ” = —39,5° (c=0,985, H₂O)

IR (KBr) cm'¹: 3400, 1765, 1715, 1670, 1620, 1535, 1385, 1280, 1250, 1055.

NMR (d₆-DMSO) 6: 2,03 (3H, s, COCHJ, 2,73-3,13 (2H, m, CH₂COCHJ, 3,83 (3H, s, OCH₃), 4,17 4,43 (1H, m, C₄-H), 5,18 (1H, dd, J=6 és 9,6Hz, C₃-H), 6,60 (1H, s, a triazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 7,17 (2H, s, NHJ, 9,13 (1H, d, J=9,6Hz, CONH). Elemanalízis a C₁₂H₁₄N₅NaO₇S₂'2H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 31,10 3,92 15,11 kapott: 30,96 4,02 15,05 (31) cisz-3- [2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-karboxi-metoxiimino-acetamido) ] - 4 -(formamido-metil) -2-azetidinon- 1-szuífonsav.

IR (KBr) cm*¹: 3300, 1760, 1690, 1650 (br.). NMR (d₆-DMSO) δ: 4,72 (2H, s, NOCHJ 5,20 (1H, d, d, J=6, 9Hz, C₃-H), 7,00 (1H, s, a triazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 8,00 (1H, s, NHCHO), 9,46 (1H, d, J=9Hz, C₃-NH).

Elemanalízis a C₁₂H₁₄N₆O₉S₂'2H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 29,63 3,75 17,28 kapott: 29,90 3,74 16,85.

15. példa ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 422 mg nátrium(3S,4S)-cisz-3-benziloxi-karboxamido-4-karbamoiloxi-metil-2-ázetidinon-l-szül fonatot, hozzáadunk 422 mg aktív szénre elvitt, 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben keverjük. A katalizátort kiszűrjük és 30 ml víz/tetrahidrofurán (1:1) eleggyel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük,és keverés és jéghűtés közben hozzáadunk 202 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 614 mg 2-(2-klóracetamidó-4-tiazolil)-(Z)-2- (p-nitro-benziloxikarbonil-metoxiimino) -acetil-klorid-hidrokloridot és az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük jéghűtés közben, majd a reakcióelegy pH-értékét 1 n sósav-oldattal 5-re állítjuk be, és csökkentett nyomáson 30 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránt, majd 129 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez 40, illetve 80 perc elteltével hozzáadunk 129 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot. A kapott reakcióelegyet összesen 2 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszama33

-33194876 ⁶³ radó vizes oldatot éterrel mossuk és ismét bepároljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon (200 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, 10%-os etanolt, 15%-os etanolt, majd 20%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáÍjuk, így 500 mg (76%) nátrium- (3S,4S)-cisz-3- [2-(2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- (p-nitro-benziloxikarbonil-metoxiimino) -acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-1-szulfonátot kapunk halványsárga por alakjában.

[a]» +10,1° (c=l, H₂O)

IR Tm cm'¹: 1760, 1720 (br.sh), 1670 NMR (dg-DMSO) 6: 3,9 4,4 (3H, C_rH, C₄-CH₂), 4,78 (2H, s, OCH₂-COOCHo), 5,28 (IH, dd, J=4,5, 10Hz, C₃-H); 5,35 (2H, s, OCH₂-COOCH₂), 6,45 (2H, br.s, CONH₂),

6,76 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 7,18 (2H, br.s, a tiazolgyűrű 2-helyzetében lévő amino), 7,68 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,19 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 9,18 (IH, d, J = 10Hz, C₃-NH) Eíemanalizis a Ci₉H₁₈N₇NaO₁₂S₂ 2H₂O öszszegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) számított: 34,60 3,36 14,87 kapott: 34,44 3,10 14,82

16. példa ml vízben feloldunk 350 mg nátrium- (3S,4S) -cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2- (p-nit ro-benziioxi-ka rbonil-metoxiimino) -aceiamido] -4-karba moiloxi-metil-2-azetidinon-1-szulfonátot, hozzáadunk 350 mg szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és jéghütés közben 1 órán át 40 ml Dowex 50 W (H) gyantával keverjük. A gyantát kiszűrjük és víz/aceton eleggyel mossuk. A szűrletet és a mosófolyaijékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon (150 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet és 5%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 164 mg (61%) (3S,4S)-cisz-3- ]2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (Z)-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil -2-azetidinon-1-szulfonsavat kapunk színtelen por alakjában.

[a] ²⁶ — 45° (c=l, DMSO)

IR^cm'l: 1760, 1715, 1670, 1640.

NMR (d₆-DMSO) 6: 3,9 4,4 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 4,66 (2H, s, NO-CH₂), 5,28 (IH, dd, J=4,5, 10Hz, Cj-H), 6,92 (IH, s, a tia'zolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,33 (IH, d, J=10Hz, C₃-NH).

17. példa ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk

1,13 g (3S,4S) -cisz-3-{2- (2-klóracetamido-434

-tiazoli 1) -2- (Z) - [1-metil-l - (4-nit ro-benziloxi-karbonil) -etoxiimino] -acetamido}-4-karbamo iloxi-metil-2-azetidinont, majd —78°C hőmérsékleten hűtés közben hozzáadunk 2,08 ml kénsavanhidrid-Ν,Ν-dimetil-formamid komplex oldatot (1,56 m). A reakcióelegyet 3 órán át keverjük jéghűtés közben, majd —78°C hőmérsékletre történő lehűtés után hozzáadunk további 0,23 ml fenti komplexet. A kapott reakcióelegyet továbi 1 órán át keverjük jéghütés közben, majd hozzáadunk 0,29ml piridint és 100 ml étert, ennek következtében szirupszerű csapadék válik ki. A felső éteres fázist kiöntjük,és a szirupszerű terméket feloldjuk vízben, majd a kapott oldatot 30 ml Dowex 50 W (Na) gyantával keverjük 1 órán át szobahőmérsékleten. A gyantát kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson mintegy 30 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 232 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez' 1,illetve 2 óra elteltével 232 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adunk. A reakcióelegyet összesen 3 óra hosszat keverjük. A kapott reakcióelegyet éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon (180 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, 10%-os etanolt, 15%-os etanolt, majd 20%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 579 mg (46,4%) nátrium- (3S,4S) -cisz-3-{2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- [ 1-metil-1- (4-nitro-benziloxi-karbonil) -etoxiimino] -acetamido]-4-karba moiloxi-metil -2-azetidinon-1-szulfonátot kapunk halványsárga por alakjában.

[a]T +6,5° (c=l, H₂O).

ÍRíXcm ^l: 1760, 1725, 1670.

NMR (d₆-DMSO) ö: 1,47 (6H, s, 2xCH₃),

3,95 4,35 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 5,20 5,45 (3H, C₃-H, OCH₂), 6,43 (2H, br.s, CONH₂), 6,68 (IH, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 7,23 (2H, br.s, a tiazolgyűrű 2-helyzetében lévő amino), 7,63 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,11 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 9,00 (IH, d, J=9Hz, C₃-NH).

Elenanalízis a C₂₁H₂₂N₇Nao₁₂S₁₂ 21 /2H₂O ősz szegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) számított: 36,21 3,91 14,08 kapott: 36,36 3,73 14,05

18. példa ml vízben feloldunk 344 mg nátrium- (3S,4S) -cisz-3-{2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2- [ 1-metil-l - (4-nitro-benziloxi-karbonil) -etoxiimino] -acetamido)-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-1-szulfonátot, hozzáadunk 344 mg aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort és a reakcióelegyet 50 percig szobahőmérsékleten keverjük hidrogénlégkörben. A katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadé-34194876 kokat egyesítjük, hozzáadunk 42 mg nátrium-hidrogén-karbonátot jéghűtés közben, majd a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot 40 ml Dowex 50 W (H) gyantával keverjük 1 órán át jéghütés közben. A gyantát kiszűrjük,és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-2-oszlopon (150 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 5%-os etanolt, majd 10%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó'frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. fgy 185 mg (70%) (3S,4S)-cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) -(Z)- 2-(1 -karboxi-1-metil-etoxiimino)-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-1 -szulfonsavat kapunk színtelen por alakjába.

[α] ζ⁵ +34,3° (c=l, H₂O).

IRSfecnT¹: 1760, 1715 (br.), 1635.

NMR (ó₆-DMSO) δ: 1,46 (6H, s, 2xCH₃),

3,95 4,4 (3H, C₄-H, C₄-CH₂), 5,31 (1H, dd, J=4,5, 10Hz, C₃-H), 6,91 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-helyzetében lévő proton), 9,14 (1H, d, J= = 10Hz, C₃-NH).

Elemanalizis a C,₄H₁₈N₆O₁₀S₂ 2H₂O összegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) számított: 31,70 4,18 15,84 kapott: 31,93 4,39 15,56

19. példa

200 ml vízhez 0-5°C hőmérsékleten, =5 pH-értéken, állandó keverés közben több részletben váltakozva hozzáadunk 169 g nedves (3S,4S) -cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-1-szulfonsavat, 377 g vizet és 60,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot A kapott oldatot csökkentett nyomáson keverjük, így eltávolítjuk a szén-dioxid-gázt. A kapott .reakcióelegyhez több részletben hozzáadunk 0,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot, csökkentett nyomáson további szén-dioxid-gázt távolítunk el és így 5,9 pH-értékű oldatot kapunk. A kapott oldathoz hozzáadunk 5 perc elteltével keverés közben 5°C hőmérsékleten 8,4 g aktív szenet, majd a szenet elválasztjuk és 140 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd hozzáadunk 2,70 1 etanolt. A reakcióelegyet 25°C hőmérsékleten kéverjük. A kristályok kiválásának kezdetétől számítva 40 perc elteltével 20 perc alatt 2,04 1 etanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd a kapott reakcióelegyet 50 percig 25±2°C hőmérsékleten keverjük, a kristályokat szűréssel elválasztjuk, 420 ml etanol és 60 ml víz elegyével mossuk és 25—30°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 181 g kristályos (3S,4S)-cisz-3- (2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z) -2-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonsav-dinátriumsót kapunk.

Ή-NMR (D₂O, δ ppm): 4,2-4,8 (m, CHCH₂OCO, OCH₂COONa) 5,6 (1H, d, J= =5Hz, O=C-CH), 7,0 (1H, s, H-tiazol).

Elemanalízis a C_l2H_l2N₆O₁₀S₂Na₂O-46H₂O összegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) S(%) Na(%) számított: 27,79 2,51 16,91 12,35 8,9 kapott: 27,91 2,62 16,37 12,22 8,2

A poralakú terméken végzett röntgendiffrakciós vizsgálat (1. ábra CuKa, 40KV,

45mA) igazolja a termék kristályosságát.

20. példa ml vízhez állandó keverés közben több részletben, váltakozva hozzáadunk 7,07 g (3S,4S) -cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-1-szulfonsavat, 20 g vizet és 4,56 g nátrium-acetát-trihidrátot. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,14 g aktív szenet,és 5 percig 5°C hőmérsékleten történő keverés után a szenet elválasztjuk és 5 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és hozzáadunk 112 ml etanolt. A reakcióelegyet 25°C hőmérsékleten keverjük. A kristályok kiválásának kezdetétől számított 30 perc elteltével 84 ml etanolt csepegtetünk 15 perc alatt a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a kristályokat szűréssel elválasztjuk, 28 ml etanol és 4 ml víz elegyével mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 7,40 g (3S,4S) -cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) - (Z) -2-karboxi-metoxiimino-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon- 1-szulíonsav-dinátriumsót kapunk. Az NMR-spektrum adatai és a poralakú terméken végzett röntgendiffrakciós vizsgálat eredményei azonosak a 19. példa szerinti termék adataival.

Elemanalizis a C₁₂H,₂N₆O₁₀S₂Na₂ 0,49H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) S(%) Na(%) számított: 27,76 2,52 16,19 12,35 8,9 kapott: 27,94 2,80 16,52 12,59 8,7

21. példa

1) 191,2 g (1,25 mól) p-nitro-benzilalkoholt feloldunk 250 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 98,8 g piridint és a reakcióelegyet lehűtjük —5°C és 0°C közötti hőmérsékletre. Az oldathoz hozzáadjuk 193,75 g (1,25 mól) γ-klór-acetoacetil-klorid (y-CAC) 431 ml metilén-kloridban készített oldatát ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra alatt és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A keletkező piridin-hidrokloridot kiszűrjük. A szűrletet és a mosóíolyadékokat egyesítjük és 2x2 1 vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, így 354 g p-nitro-benzil-y-klór-acetoacetátot kapunk olaj alakjában.

NMR (CDC1₃) δ: 3,80 (2H, s, COCH₂COO),

4,30 (2H, s, G1CH₂CO), 5,27 (2H, s,

COOCH₂Ph), 7,50 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,15 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok) .

2) 100 ml ecetsavban feloldunk 50 g (0,184 mól, nem a tiszta anyagra megadott,

-35194876 érték) nyers p-nitro-benzil-y-klór-acetoacetátot,és az oldatot 5°C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 12,7 g (0,184 mól) nátrium-nitrit 50 ml vízben készített oldatát. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük, 600 ml jeges vízbe öntjük és 300 ml és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk, így 54,0 g p-nitro-benzil-a-hidroxiimino-y-klór -acetoacetátot kapunk olaj formájában.

NMR (CDC1₃) δ: 4,60 (2H, s, C1CH₂CO),

5,40 (2H, s, COOCH₂Ph), 7,52 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,12 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok).

3) 225 ml etanol és 225 ml víz elegyében feloldunk 50 g (0,167 mól, nem a tiszta anyagra megadott érték) nyers p-nitro-benzil-a-hidroxiimino-y-klór-acetoacetátot, majd hozzáadunk 12,7 g (0,167 mól) tiokarbamidot és 22,7 g (0,167 mól) nátrium-acetát-trihidrátot. A reakciót 6 órán át folytatjuk le szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 900 ml vizet, ekkor olajos termék válik ki. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, az olajat elválasztjuk, 400 ml etil-acetátot adunk hozzá, ekkor kristályok válnak ki. Lehűtés után a kristályokat szűréssel elválasztjuk, kis mennyiségű éterrel mossuk és szárítjuk. így 14,9 g p-nitro-benzil-2- (2-amino-4-tiazolil) -2-hidroxiimino-acetátot kapunk. IR y (KBr) cm 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615, 1525, 1360.

NMR (d₆-DMSO) δ: 5,57 (2H, s, COCH₂Ph),

6,95 (IH, s, tiazol-5H), 7,22 (2H, s, NH₂-),

7,80 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,35 (2H, D J=8Hz, aromás protonok).

4) 60 ml acetonitrilben 3,0 g (9,3 mmól) p-nitro-benzil-2- (2-amino-4-tiazoliIj -2-hidroxiimino-acetátot szuszpendálunk, hozzáadunk 2,0 g (1,03 mmól) terc-butil-bróm-acetátot, 0,3 ml vizet, majd ,5,14 g (37 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 40—41°C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3x300 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk,és csökkentett nyomáson mintegy 30 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 100 ml étert és a reakcióelegyet 5°C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük le. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, kis mennyiségű éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 2,7 g p-nitro-benzil-(Z) -2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (terc-butoxikarbonil-metoxiimino) -acetátot kapunk. IRy(KBr) cm¹:3420, 3250,3150, 1735, 1620, 1528, 1390, 1360.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,47 (9H, s, CH₃x3),

4,61 (2H, s, NOCH₂COO), 5,50 (2H, z,

COOCH₂Ph), 6,92 (IH, s, tiazol-5H), 7,24 36 (2H, br. NH₂-)₍ 7,72 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,26 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok) .

5) 1,2 1 tetrahidrofuránban feloldunk 20g (45,9 mmól) p-nitro-benzil-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-y-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino)-acetátot, hozzáadunk 20 g 10%-os aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort, és az oldaton hidrogéngázt buborékoltatunk át. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet 300 ml vízbe öntjük. A kapott reakcsóelegy pH-értékét 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mintegy 8-ra állítjuk be, 3x200 ml etil-acetáttal mossuk az így kapott reakcióelegyet. A vizes fázis pH-értékét 10%-os sósav-oldattal mintegy 2-re állítjuk be és lehűtjük 5°C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 11,1 g (Z) -2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (terc-butoxikarbonil-metoxiimino) -ecetsavat kapunk. IRj-(KBr) cm'¹: 3310, 3125, 1740, 1640, 1605, 1585.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,48 (9H, s, CH₃x3),

4,58 (2H, s, OCH₂COO), 6,86 (IH, s, tiazol-5H).

6) 140 ml száraz acetonitrilben, 5,42 g (8 mmól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino) -ecetsavat szuszpendálunk,majd hozzáadunk296 ml (27mmól) N - metil - morfolint és 7,2 g (21,6 mmól) bisz-(benzotiazol-2-il)-diszulfidot és a reakcióelegyet lehűtjük 0°C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez 4,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 5,38 ml (31,4 mmól) dietil-foszfitnak 35 ml száraz acetonitrilben készített oldatát, a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig,majd lehűtjük — 10°C hőmérsékletre. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjt]ük,kis mennyiségű acetonitrillel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,1 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazolíl)-2-(/terc-butoxi-karbonil-metoxiimino) -ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert kapunk. IRr(KBr) cm-¹: 3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540, 1450, 1415, 1370.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,50 (9H, s, CH₃x3), 4,78 (2H, s, NOCH₂COO), 7,10 (IH, s, tiazol-5H),

7,4—7,65 (2H, m, aromás protonok), 8,0—

8,3 (2H, m, aromás protonok).

7) 1 1 űrtartalmú lombikba beviszünk 0,06 kg (0,2508 mól) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon- 1-szulfonsavat és 0,9 1 metilén-kloridot, és a kapott szuszpenzióhoz keverés közben 10—20°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,070 1 (0,2508x2 mól) trietil-amint, majd 0,124 kg (0,2508x1,1 mól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil-2-terc-butoxikarbonil-metoxiimiho) -ecetsav-2-benzot iazolil-tio-észtert és a reakcióelegyet 4 órán át 25— 27°C hőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük,és a szűrletet további 1 órán át keverjük, majd 0,9 1 vízzel extrahái'juk. A vizes fázist 0,19 1 metilén-kloriddal.

-36194876

0,38 1 etil-acetáttal és 0,19 1 métilén-klóriddal mossuk. A keletkező gáz eltávolítása után a reakcióelegyhez 0,45 1 tömény sósav-oldatot adunk és 2 órán át keverjük 25°C hőmérsékleten. A kapott iszapos anyaghoz hozzáadunk 0,9 1 vizet, majd 2 órán át keverjük mintegy 25°C hőmérsékleten, majd 1 éjszakán át 0— 2°C hőmérsékleten hagyjuk állni. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és mintegy 0,6 1 hideg vízzel mossuk. így 0,27 kg (3S,4S) -3- [2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z) -2-karboxi-metoxiimino) -acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon-l-szulfonsavat kapunk nedves kristályok formájában.

22. példa

1,62 g (3S,4S)-3-amino-karbamoiloxi-metil -2 -oxo -1 -azetidin -szulfonsav -nátriumsót

3,87 g (Z)-2- (2-amino-4-tiazolil)-2- [l-(tercbutoxikarbonil) -1-metil-etoxiimino] -ecetsav-2-benzotiazolil-tioészterrel keverünk 180 ml aceton/víz (2:1) elegyben 15 órán át szobahőmérsékleten. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, a visszámaradó anyaghoz 50 ml vizet adunk és a kapott kristályokat vízzel mossuk. Az anyaglúgot 37°C hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk és kromatografáljuk (MCI Gél, eluálószer víz). Liofilizálás után a (3S/ÍS)-3-{(2-amino-4-tiazolil)-2-()-[ 1 - (terc-butoxikarbonil) - 1-metil-etoxiimuio] -acetamido}-4-karbamoiloxi-metil-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-nátriumsót kapjuk.

ÍR (KBr) cm·': 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458, 1369.

NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 1,35 (15H, s), 4,0— 4,15 (3H, H₄ és CH₂-OCONH₂), 5,25 (IH, dd, H₃), 6,5 (2H, széles, CONH₂), 6,7 (IH, s, H-tiazol), 7,25 (2H, s, NH₂), 8,9 (IH, d, CO-NH).

A fenti 2-benzotiazolil-tioésztert a következők szerint állítjuk elő. 43 g g ,2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-hidroxiimino-ecetsav-etilésztert 1,2 1 dimetil-formamidban 89,2 g 2-bróm-2-metil-propionsav -terc-butilészterrel és 110,6 g poralakú kálium-karbonáttal kezelünk nitrogénlégkörben. A reakcióelegyet 12 órán át 45°C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük szobáhőmérsékletre, hozzáadunk 4 1 vizet,és a kapott reakcióelegyet 3,5 1 etil-acettal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. így 2-(2-amino-4-tiazolil)-2- [(Z)-l-(terc-butoxikarbonil) -1-metil-etoxiimino] -ecetsav-etiiésztert kapunk, amely éterből történő átkristályosítás után 172°C hőmérsékleten olvad

A kapott észter 240 g-ját 50°C hőmérsékleten 12 órán át 1,3 1 metanollal és 1,34 11 n vizes fázist etil-acetáttal mossuk és hozzáadunk 1,34 1 1 n vizes sósav-oldatot, ekkor a termék kikristályosodik, A kristályokat 0°C hőmérsékleten leszűrjük, vízzel, acetonitrillel,és éterrel mossuk, majd 40°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A kapott kristályokat 2 órán át acetonitrilben keverjük (így a kristályvizet eltávolítjuk), szűrjük és 40°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.

Így a 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(Z)-l-(terc-butoxikarbonil) -1-metil-etoxiimino] -ecetsavat kapjuk, op. 178—I79°C.

Az így kapott ecetsav-származék 28,8 g-ját 360 ml acetonitrilben diszpergáljuk, és keverés közben hozzáadunk 14,4 ml N-metil-morfolint, majd 10 perc elteltével 34,6 g 2,2-ditio-disz-benzotiazolt. Az így kapott szuszpenziót lehűtjük 0°C hőmérsékletre' 2 óra alatt lassan hozzáadunk 20,2 ml trietil-foszfitot,és a kapott szuszpenziót 12 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten. A kapott terméket szűrjük, hideg acetonitrillel, izopropil-éterrel és petroéterrel mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így kapjuk a 2-(2-amino-4-tiazolil) -2- [(Z) -1- (terc-butoxikarbonil)-1-metil-etoxiimino] -ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert, op. 139—140°C.

23. példa

2,28 g (3S,4S)-3-[(2-amino-4-tiazolil)-2- (Z) -1- (terc-butoxikarbonil) -1 - metil-etoxiimino] -acetamido-4-karbamoiloxi-metil-2-oxo-1 -azetidin-szulfonsav-nátriumsót 5 ml trifluor-ecetsavban keverjünk 0°C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a feleslegben lévő trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat 100 ml éterrel kezeljük. A kapott kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott terméket ferdított fázisú kromatográfiás-oszlopon tisztítjuk és liofilizáljuk. fgy kapjuk a (3S,4S) -3- [(Z) -2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (1 -karboxi- 1-metil-etoxiimino) -acetamido] -4 -karbamoiloxi-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsavat.

[a]_c = +35,7° (c=0,3 vízben).

Elemanalízis a C₁₄H₁₈N₆O₁₀S₂ összegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) számított: 34,01 3,67 17,00 kapott: 34,52 3,72 16,63

NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 1,50 (6H, s, 2xCH₃), 4,00-4,20 (3H, CH-CH₂), 5,35 (IH, dd, 4, 5 és 9Hz, H₃), 6,50 (3H, széles, NH+ vagy COH, CONH₂), 6,90 (IH, s, tiazol-5H), 9,15 (IH, d, 9Hz, CONH).

24. példa

A 22. példában leírtak szerint 2-(2-amino-4-tiazolil) -2- [ (Z) - (p-nitro-benziloxi-karbonil) -metoxiimino] -ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert (3S,4S)-3-amino-4-karbamoiloxi-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-nátriumsóval reagáltatunk. így kapjuk a (3S,4S)-3- [(Z)-2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (p-nitro-benziloxikarbonil) -metoxiimino-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-nátriumsát.

Elemanalizis a C₁₉H₁₈N₇O₁₂S₂Na összegképlet alapján:

C(%)H(%) N(%) S(%) számított: 36,60 2,91 15,73 10,28 kapott: 37,00 2,88 15,74 10,45

IR (KBr) cm¹: 3353, 1761, 1729, 1524, 1348 NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 4,0-4,2 (3H, m, CH-CH₂), 4,7 (2H, s, O-CH₂), 5,30 (IH, dd,

-37194876

NH-CH-), 5,32 (2Η, s, O-CHJ, 6,70 (2H, széles, NH₂), 7,70 és 8,2 (2x2H, 2d, 2x3Hz, Ar), 9,15 (IH, d, 9Hz, NHCO)

A fentiek szerint alkalmazott 2-benzotiazolil-tioésztert következők szerint állítjuk elő.

6,1 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-hidroxiimino-ecetsav-terc-butilésztert 13,7 g bróm-ecetsav-4-nitro-benzil-észterrel és 12,9 ml N-etil-diizopropil-aminnal 250 ml száraz acetonitrilben keverünk szobahőmérsékleten. 5 perc elteltével a reakcióelegyhez 7,5 g nátrium-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 3 5 órán át szobahőmérsékleten argonlégkört en keverjük. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetáttal hTgítjuk, a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így kapjuk a 2- (2-amino-4-tiazolil)-2- [ (p-nitro-benziL oxi-karbonil) -metoxiimino] -ecetsav-terc-butilésztert, amely etil-acetát/n-hexán elegyből tör ténő átkristályosítás után 146,8°C hőmérsékleten olvad (bomlás)..

g így kapott terc-butilésztert 5,2 ml bór-trifluorid-éteráttal keverünk 86 ml ecetsavban. 5 órán át tartó, szobahőmérsékleten történő keverés után a reakcióelegyet összekeverjük 260 ml vízzel és a kiváló csapadékot szűrjük, majd 40°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így kapjuk a 2-(2-amino-4-tiazolil)-2- [ (Z) - (p-nitro-benziloxikarbonil) -metoxiimino]-ecetsavat, op. 175°C (bomlás).

1,9 g így kapott ecetsav-származékot

1,4 ml N-metil-morfolin, 2,0 g 2,2-ditio-bisz-benzotiazollal és 1,14 ml trietil-foszfittal keverünk· 30 ml acetonitrilben, 1 órán át tartó szobahőmérsékleten történő keverés után a reakcióelegyet lehűtjük 0°C hőmérsékletre és szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot metilén-kloridból kristályosítjuk. így kapjuk a 2-(2-amino-4-tiazolil) -2- [ (Z) - (p-nitro-benziloxi-karbonil) -metoxiimino] -ecetsav-2-benzotia zolil-tioésztert, op. 124—126°C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (la) általános képletű b-szulfo-2-azetidinon-származékok (3S,4S) konfigurációjú alakjainak — a képletben (1) R¹ jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy (7—9 szénatomos fenil-alkil-oxi) -karbonil-amino-csoport vagy (d) általános képletű csoport — a képletben Q⁷ jelentése aminocsoport és Q⁸ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (f) vagy (i) általános képletű csoport — a képletekben -COOQ⁹ jelentése karboxilcsoport vagy nitrocsoporttal helyettesített (79 szénatomos fe38 nil-alkil-oxi)-karbonil-csoport —

R° jelentése -COQ^OC általános képletű csoport — a képletben

Q°° jelentése hidrazino-, karbamoil-hidrazino-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-hidrazino- vagy karbamoil-(1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport —, vagy (A³) általános képletű csoport — a képletben n“ jelentése 1 és 3 közötti szám, és

R^4fl jelentése karbamoil-amino-, N-szulfo-karbamoil-amino-, karbamoil-, piridino-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomos alkil - szulfonil1—4 szénatomos alkoxi)-imino-(1—4 szénatomos alkil)-, (1—4 szénatomos alkil) - karbonil- vagy formil-amino-csoport —, vagy (2) R’ jelentése az (a) általános képletű csoport és ebben Q⁷ és -COOQ⁹ jelentése a már megadott és

R° jelentése (1—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, vagy (3) R¹ jelentése D-2- (6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido) -.2- (4-hidroxi-fenil) -acetamido-csoport vagy (d ) általános képletű csoport, ahol Q⁷ jelentése á már megadott és Q^8c jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. R“ jelentése karbamoilcsoport, és (4) R¹ jelentése (b) általános képletű csoport és ebben Q⁷ és -COOQ⁹ jelentése a már megadott és

R° jelentése karboxilcsoport, (A) általános képletű csopqrt, ebben R^4c jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 2—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, vagy R^a jelentése hidroxi-metil- vagy propilcsoport, vagy (5) R¹ jelentése (1—4 szénatomos alkoxi) -karbonil-amino-csoport és

R“ jelentése metil-szulfoniloxi- (1—3 szénatomos alkil)-csoport, vagy (6) R¹ jelentése (d) általános képletű csoport és ebben Q⁷ és Q⁸ jelentése a már megadott, és

R“ jelentése szulfamino-karbonil-oxi-metil-csoport vagy 5-tagú, két nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil és/vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoportal helyettesített aromás heterociklusos csoport, vagy (7) R¹ jelentése a (c) általános képletű csoport és ebben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R” jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-38194876 csoport vagy nitrocsoporttal helyettesített

7—9 szénatomos fenil-alkilcsoport és R° jelentése karbamoil-oxi-metil-csoport valamint sóik és észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Ilb) általános képletű vegyületet — a képletben R¹ és R^a-jelentése a tárgyi körben megadott azzal a kikötéssel, hogy az amino- és karboxilcsoport előnyösen klór-acetil-, illetve terc-butil-csoporttal védett lehet vagy sóját szulfonáljuk, majd

i) kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, ii) kívánt esetben az R“ helyén lévő karbazilcsoportot kálium-cianáttal szemikarbazido-karbonil-csoporttá alakítjuk, iii) kívánt esetben az R° helyén lévő metil-szulfoniloxi-(l—3 szénatomos alkil)-csoportot indino-(l—3 szénatomos alkil)-csoporttá alakítjuk, iv) kívánt esetben az (la) általános képletű észtert szabad vegyületté alakítjuk és/ /vagy

v) kívánt esetben az (la) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítjuk.

Elsőbbsége: 1982.05.31.
2. Eljárás az (Γ) általános képletű i-szulfo 2-azetidirion-származékok (3S.4S) konfigurációjú alakjainak az előállítására — a képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R” jelentése hidrogénatom —, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (.II’) általános képletű vegyületet — a képletben R’ és R” jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a kikötéssel, hogy a -CONR” képletű karboxilcsoport előnyösen klór-butil-csoporttal védett lehet, és R’” jelentése amino-védőcsoport, elő74 nyösen klór-acetil-csoport vagy sóját szulfonáljuk.

Elsőbbsége: 1982.04.30.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás a (3S,4S) θ -cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil)- (2)-2- (karboxi

-metoxiimino) -acetamido] -4-karbamoiloxi-me>· til-2-azetidinon-l-szulfonsav vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3S.4S) -cisz-3- β- (2-vé¹⁰ dett, előnyösen klór-acetil-csoporttal védett amino-4-tiazolil)-(Z) -2- (védett, előnyösen terc-butil-csoporttal védett kaboxi-metoxiimino)-acetamido] -4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinont vagy sóját szulfonáljuk.

15 Elsőbbsége: 1982.04.30.
4. Eljárás antimikróbás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (la) általános képletű vegyületet — ²θ a képletben R° és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott — és adott esetben az (la) általános képletű vegyülettel szinergetikus hatást nem mutató β-laktám-antibiotikumot, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóse25 gédanyagokkal gyógyászati készítményekké Q 1 Sl VÍ4 ί 11 V

Elsőbbsége: 1982.05.31.
5. Eljárás antimikróbás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 2. igénypont szerint előállított (II) általános képletű vegyületet — a képletben R’ és R” jelentése az (Γ) általános képletű vegyülettel szinergetikus hatást nem mutató a 2. igénypontban megadott — és adott esetben, β-Iaktám-antibiotikumot, a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-segédanyagokkal gyógyászati készítmé nyekké alakítunk.