NO870981L

NO870981L - Mellomprodukter.

Info

Publication number: NO870981L
Application number: NO870981A
Authority: NO
Inventors: Shoji Kishimotor; Taisuke Matsuo; Michihiko Ochiai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1982-04-30
Filing date: 1987-03-10
Publication date: 1983-10-31
Also published as: ES8609236A1; FI831457L; GB2124207A; NZ204039A; EP0093376B1; PT76621A; ES543809A0; PT76621B; CS305383A2; SU1480763A3; DK188983A; EP0093376A2; HU194876B; MC1513A1; AU564150B2; ES521954A0; FI881563A0; IL68451A0; GB8310520D0; PH22251A

Abstract

Kjemisk forbindelse med formelen:. lc. hvor R er en aminogruppe som eventuelt kan vare beskyttet) X er hydrogen eller metoksy;. 2 3. n er et tall fra 0 til 3) og R og R , som kan være like eller forskjellige, representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aralkyl, aryl,. heterocykliskgruppe, alkoksykarbonyl eller. 2 > 3. acyl, eller R og R kan sammen representere okso; og de ovennevnte grupper indikert med symbolet "" kan være substituert med 1-3 substituenter som kan være like eller forskjellige;. eller et salt eller en ester derav.Disse forbindelsene kan benyttes som mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeu-tisk aktive azetidinderivater.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater med utmerket antimikrobielle 3-laktamase-hemmende aktiviteter, fremgangsmåter for fremstilling av nevnte derivater og bruk av disse, foruten mellomprodukter og en fremgangsmåte for fremstilling av disse.

Forskjellige 2-oksoazetidinderivater har hittil blitt syntetisert og angitt i litteraturen, f.efcfs. Tetra-hedron, 34 (1978), 1731-1767, Chemical Reviews, 76 (1976), 113-155, Synthesis (1973), 327-346, etc.

Foreliggende oppfinnelse angår nye 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater med formel;

hvor R er et organisk residuum knyttet til azetidinringen gjennom et karbonatom i denne, B?~ er en aminogruppe som eventuelt kan være acylert eller beskyttet, X er hydrogen eller metoksyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester av en slik forbindelsesamt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene og deres anvendelse. Man har nå funnet at nevnte 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater (I) kan fremstilles ved å sulfonere en forbindelse med formelen hvor R, R"<*>" og X er som definert ovenfor, eller et salt eller en ester "av en slik forbindelse, eller ved at man acylerer en forbindelse med formel

hvor R og X er som definert ovenfor, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, og at den resulterende forbindelsen (I) har utmerkede antimikrobielle og 3-laktamase-hemmende aktiviteter, og oppfinnelsen er basert på disse oppdagelser.

I de foregående formler (I), (II) og (III) er symbolet R et organisk residuum knyttet til 2-oksoazetidin-kjernen i 4-stillingen gjennom et karbonatom i nevnte organiske residuum, dvs. et residuum avledet av en organiske forbindelse ved at man fra ett av dennes karbonatomer har fjernet et hydrogenatom. Slike organiske residua innbefatter f.eks. alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkenyl, aryl, en heterocyklisk gruppe o.l., som eventuelt kan være substituert med fra 1-7, fortrinnsvis 1-3, substituenter. I

den etterfølgende beskrivelse vil enhver gruppe som eventuelt kan være substituert bli angitt med et stjernesymbol Således vil f.eks. en alkylgruppe som eventuelt kan være substituert, bli angitt med "alkyl<*>". I slike tilfeller er antallet substituenter ikke begrenset til én, og enkelte substituerte grupper kan ha fra 2 - et par substituenter som kan være de samme eller forskjellige. Alkylgruppen er fortrinnsvis en rett eller grenet lavere alkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, n-pentyl, isopen-tyl, n-heksyl, isoheksyl e.l. Cykloalkylgruppen har fortrinnsvis fra 3-8 karbonatomer og innbefatter f.eks. cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl,adamantyl etc. Alkenylgruppen er fortrinnsvis en rett eller grenet lavere alkenylgruppe med fra 2-6 karbonatomer, f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 2-metallyl, 2-butenyl, 3-butenyl e.l. Alkynylgruppen er fortrinnsvis en rett eller grenet lavere alkynylgruppe med fra 2-6 karbonatomer, såsom etynyl,

1-propynyl, 2-propynyl e.l. Cykloalkenylgruppen innbefatter f.eks. de med fra 3-8 karbonatomer, såsom 1-cyklopropenyl, 1-cyklobutenyl, 1-cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl, 3-cykloheksenyl, 1- cykloheptenyl, 1,4-cykloheksadienyl etc. Blant disse er det foretrukket å bruke en cykloalkenylgruppe med fra 4-6 karbonatomer. Arylgruppen innbefatter f.eks. fenyl, a-naftyl, 3- naftyl/ bifenyl, - antr yl - o. IV '--Av disse-er det vanligvis fordelaktig å bruke f ényl - eller haf tyl;:';Héterocykliske grupper innbefatter f.eks. héterocykliske ringer med fra5 - 8 atomer som kan inneholde fra ett til et par heteroatomer, såsom nitrogen-^inkl. N-oksyder), oksygen eller svovel, såvel som sammensatte eller sammensmeltede-ringer,.og som.har en til-g jengéligc'bindirigsposis jon--ved ett" av:-: karbona tomene. - Eksempler på slike héterocykliske^ grupper som med fordel kan brukes, innbefatter 2- eller 3-pyrrolyl, 2- eller 3-furyl, 2-eller 3-tienyl, 2- eller 3-pyrrolidinyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, N-oksido-2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 3- eller 4-piperidinyl, 2-, 3- eller 4-pyranyl, 2-, 3- eller 4-tiopyra-nyl, pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl,.3-, 4- eller 5-isotiazolyl, 3^-, 4- eller 5-isoksazolyl, 2- , 4- eller 5-imidazolyl, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 3- eller 4- pyridazinyl, N-oksido-3- eller 4-pyridazinyl, 2-, 4- eller 5- pyrimidinyl, N-oksido-2-, 4- eller 5-pyrimidinyl- piperazi-nyl, 4- eller 5-(1,2,3-tiadiazolyl), 3- eller 5-(1,2,4-tiadiazolyl), 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 4- eller 5-(1,2,3-oksadiazolyl), 3- eller 5-(1,2,4-oksadiazolyl), 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,2,3- eller 1,2,4-triazolyl, 1H- eller 2H-tetrazolyl, pyrido[2,3-d]pyrimidyl, benzo-pyranyl, 1,8-, 1,5- 1,6-, 1,7-, 2,7- eller 2,6-naftyridyl, kinolyl, tieno[2,3-b]pyridyl o.l. Blant disse er det foretrukket héterocykliske ringer med fra 5-6 atomer som innbefatter fra 1-4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen og svovel, f.eks. tienyl, tiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl 6.1.

Av disse gruppene kan alkyl-, alkenyl- og alkynyl-gruppene være substituert med fra 1-3 substituenter, som 1

f.eks. cykloalkyl<*>, cykloalkenyl<*>, aryl<*>, en heterocyklisk gruppe<*>, alkoksykarbonyl, acyl, okso, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, aryl<*->oksy, acyloksy, karbamoyloksy, hydroksy-sylfonyloksy, alkylsulfonyloksy, aryl<*->sulfonyloksy, nitro, amino, karboksy, aminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, merkapto, alkyltio, aminoalkyltio, acylaminoalkyltio, aralkyl<*->tio, aryl<*->tio, heterocyklo<*->tio, kvaternært ammonium<*>e.l. Den substituerte alkylgruppen kan f.eks. innbefatte en gruppe med formel (A):

2 3 hvor n er et tall fra 0 - 3, R og R , som kan være de samme eller forskjellige, representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl<*>, aralkyl<*>, aryl<*>, en heterocyklisk gruppe<*>, alkoksykarbonyl eller acyl, eller R 2 og R 3 tilsammen kan stå for okso, ogR^ er hydrogen, alkyl, cykloalkyl<*>, aryl<*>, en heterocyklisk gruppe<*>, halogen, cyano, hydroksy, alkoksy, aryl<*->oksy, aralkyl*-oksy, acyloksy, karbamoyloksy, sulfoksy, nitro, amino, azido, karboksy, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylalkyloksy, aminokarbonyl, alkyltiokarbonyl, acyl, merkapto, alkyltio, aminoalkyltio, acylaminoalkyltio, aralkyl<*->tio, aryl<*->tio, heterocyklo<*->tio eller kvaternært ammonium<*>. I substituenten på alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppen og gruppen representert ved R 2 , R 3 eller R 4, er alkoksygruppen fortrinnsvis en rett eller grenet lavere alkoksygruppe med fra 1-6 karbonatomer, såsom metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.butoksy, tert.butoksy, n-pentyl-oksy, isopentyloksy, n-heksyloksy, isoheksyloksy o.l.Aralkylinnbefatter f.eks. benzyl, fenetyl, fenylpropyl, naftylmetyl etc.Halogenet innbefatter fluor, klor, brom og jod. Den kvaternære ammoniumgruppen innbefatter f.eks. en gruppe med formelen

hvor W er hydrogen, en alkyl-, karbamoyl-, karboksyl-, sulfo-

eller alkoksylgruppe, som kan være avledet fra pyridinderi-vater såsom pyridin, karbamoyl-substituert pyridin (f.eks. nikotinamid, isonikotinamid etc.), karboksy1-substituert pyridin (f.eks. niktonsyre, isonikotinsyre etc.), sulfo-substituert pyridin (f.eks. pyridinsulfonsyre etc.), kinoli-nium etc. Disse kvaternære ammoniumgruppene kan danne indre salter med sulfogruppen i 1-stillingen på 2-oksoazetidin-kjernen. Acylgruppen,kan f.eks.-innbefatte formyl, alkylkarbonyl-, aryl<*->karbonyl, aralkyl<*->karbonyl, heterocyklisk<*>acetyl, etc. såvel som de acylgrupper som er nevnt under R"'' nedenfor. Blant de foretrukne grupper er C-^_g-alkylkarbonyl (f.eks. acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-pentanoyl, n-heksanoyl etc), benzoyl som kan være substituert (f.eks. benzoyl, 4-hydroksybenzoyl, 4-metoksybenzoyl etc), C^_g-aralkylkarbonyl som kan være substituert (f.eks. fenylacetyl, 4-hydroksyfenylacetyl, 4-metoksyfenylacetyl etc.), 5-heterocyklisk karbonyl- eller acetylgrupper inneholdende minst ett atom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, som kan være substituert (f.eks. 2-tienylkarbonyl, 2-furylkarbonyl, 2-, 4- eller 5-tiazolylacetyl, 2- eller 3-tienylacetyl, 2- eller 3-furylacetyl, 2-amino-4- eller -5-tiazolylacetyl etc) er foretrukket. Alkylgruppen i alkylsulfonyloksy, alkyltiokarbonyl, alkyltio, aminoalkyltio, acylaminoalkyltio og alkoksykarbonylalkyloksy, alkoksygruppen i alkoksykarbonyl og alkoksykarbonylalkyloksy, og acylgruppen i nevnte acyloksy-og acylaminoalkyltiogrupper har hhv. samme betydning som angitt ovenfor.

De substituenter (fra 1-5, fortrinnsvis 1-3) som kan være tilstede på nevnte cykloalkyl-, cykloalkenyl-, aralkyl-, arylr-, héterocykliske og kvaternære ammoniumgrupper innbefatter f.eks. alkyl, alkoksy, alkenyl, aryl, aralkyl, merkapto, alkyltio, aryltio, aralkyltio, alkylsulfonyl,aryl-sulfonyl, aralkylsulfonyl, trihalogenalkyl, hydroksy, okso, tiokso, halogen, nitro, amino, cyano, karbamoyl, karboksy, acyl, acyloksy, acylamino, hydroksyalkyl, karboksyalkyl, halo-genalkyl, mono- eller dialkylaminoalkyl o.l. (hvor nevnte alkyl, alkoksy, alkenyl, aryl, aralkyl, acyl og halogen er som

eksemplifisert ovenfor).

Når det organiske residuum R som er knyttet til azetidinringen gjennom et karbonatom, inneholder en aminogruppe,

så kan denne være substituert eller beskyttet, og på lignende måte kan en karboksyl- eller en hydroksylgruppe, hvis slike er tilstede, på lignende måte være beskyttet. De substituenter som kan være tilstede på aminogruppen innbefatter acyl av den type som er nevnt under R^"nedenfor, såvel som alkyl, alkoksy, hydroksyalkyl, aralkyl<*>, aryl<*>, heterocyklisk gruppe<*>, sulfo, alkylsulfonyl, aralkyl<*->oksykarbonyl, aryl<*->oksykarbonyl o.l. (hvor nevnte alkyl, alkoksy, aralkyl<*>, aryl<*>og nevnte héterocykliske gruppe<*>er de som er eksemplifisert ovenfor). Eventuelt kan aminogruppen sammen med en slik substituent danne en cyklisk aminogruppe, såsom pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino e.l. Beskyttende grupper for aminogruppen innbefatter f.eks. de som er eksemplifisert nedenfor som "beskyttende grupper for amino" for R"''. Den beskyttende gruppe for karboksylgruppen innbefatter enhver gruppe som vanligvis kan brukes som en karboksybeskyttende gruppe i forbindelse med 3-laktamer og andre typer organisk kjemi,, såsom et esterresiduum (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert.butyl, tert.amyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl, fenacyl, fenyl, p-nitrofenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, benzyloksymetyl, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, B-metylsulf onyletyl., 3-trimetylsilyletyl, metyltiometyl, trityl, 3,3,3-trikloretyl, 3-jodetyl, trimetylsilyl, dimetylsilyl, acetylmetyl, p-nitrobenzoylmetyl, p-mesylbenzoyl-metyl, ftalimidometyl, propionyloksymetyl, 1,1-dimetylpropyl, 3-metyl-3-butenyl, succinimidometyl, 3,5-di-tert.butyl-4-hydroksybenzyl, mesylmetyl, benzensulfonylmetyl, fenyltiometyl, dimetylaminoetyl, pyridin-l-oksido-2-metyl, metylsulfinyl-metyl, bis(p-metoksyfenyl)metyl, 2-cyano-l,1-dimetyletyl etc), silyl o.l. Den beskyttende gruppen for hydroksyl innbefatter enhver gruppe som vanligvis kan brukes som en hydroksybeskyt-tende gruppe i forbindelse med 3-laktam eller i forbindelse med andre organiske molekyler, f.eks. et esterresiduum, f.eks. acetyl, kloracetyl etc, forestrede karboksylgrupper, f.eks.

3,8,B-trikloretoksykarbonyl, 3-trimetylsilyletoksykarbonyl etc, eterresidua, f.eks. tert.butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, trityl, metyltiometyl, 3-metoksyetoksymetyl etc., silylre-sidua, f.eks. trimetylsilyl, tert.butyldimetylsilyl etc, acetalresidua, f.eks. 2-tetrahydropyranyl, 4-metoksy-4-tetrahydropyranyl etc. o.l. Valget av ovennevnte hydroksybeskyt-tende gruppe er ikke kritisk i foreliggende oppfinnelse, og det.Lsamme.-;gjelder nevnte amino- og karboksy-beskytten.de .... grupper..L._:„... _ "-■ •••• -r*-,.-

cruope<*>, sForetrukne;eksempler på det organiske residuum R er grupper-som er representert ved formel (A), under den forutsetning at når både R 2 og R 3 er hydrogen, så er R 4 forskjellig fra hydroge.n,.eller_ en alkylgruppe . (da spesielt en rettkjedet:alkylgruppe). , eller når én av gruppene -R 2 og R<3>er hydrogen, så.er den andre av dem en alkylgruppe (da spesielt en rettkjedet alkylgruppe) og n er 0, så er R^ forskjellig fra hydrogen. Blant gruppene. (A) er en gruppe med formel (B):

hvor n er som definert ovenfor, R og R , som kan være de samme eller forskjellige, står hhv. for hydrogen eller alkyl, 2' 3<1>4 ' eller R og R representerer tilsammen okso, og R er hydrogen, alkyl, aryl<*>, halogen, cyano, hydroksyl, alkoksyl, aralkyl<*->oksy, acyloksy, karbamoyloksy, alkylsulfonyloksy, sulfo-oksy, amino som kan være substituert eller beskyttet, azido, karboksyl som kan være beskyttet, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylalkyloksy, alkyltio, heterocyklisk<*>tio eller kvaternære ammonium<*->grupper, under den forutsetning at når 21 31 o 4 ' både R og R 3 ' er hydrogen, sa er R forskjellig fra hydrogen eller en alkylgruppe (fortrinnsvis en rettkjedet alkyl-gruppe), når én av gruppene R<2><1>og R 3' er hydrogen, så er den andre en alkylgruppe (da spesielt en rettkjedet alkylgruppe) , og når n er 0, så er R forskjellig fra hydrogen. Blant de mer gunstige blant gruppene (A) og (B) er (1) den 2 3 21 31 gruppen hvor R og R representerer oksy, R og R repre-4 41 senterer oksy, mens R og R er en aminogruppe som kan være substituert eller beskyttet, og n er 0, dvs. en gruppe med formel (C): hvor Q 3 og Q 4, som kan være de samme eller forskjellige, hhv. står for hydrogen, alkyl<*>, alkoksy, aralkyl<*>, aryl<*>, heterocyklisk<*>gruppe, sulfo, alkylsulf onyl, amino, aralkyl<*->r oksykarbonyl, aryl<*->oksykarbonyl, hvor acylgruppen eller den beskyttende gruppe er som nevnt nedenfor under symbolet , fortrinnsvis en gruppe med formelen hvor Q oi og Q 41, som kan være de samme eller forskjellige, hhv. står for hydrogen, C^_g-alkyl, C-^_g-alkoksy, amino, karboksy-C^_g-alkyl, C^_g-alkylkarbonyl som kan være substituert med et halogenatom, sulfo, fenyl, benzoyl, karbamoyl-C1_g-alkyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl eller $-C^_g-alkylsulfonyl-C^_g-alkoksykarbonyl, og da spesielt karbamoyl, mono-eller di-C-^g-alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, sulfokarbamoyl, C, ,-alkoksykarbamoyl, karboksy-C -alkylkarbamoyl etc, 2 3 2' 3' (2) det tilfelle hvor R og R , R og R tilsammen hhv. 44' står for okso, og R og R er en hydroksylgruppe, alkoksyl, aryl<*->oksy, arylalkyl<*->oksy eller alkoksykarbonylalkyloksygruppe, og n er 0, dvs. en gruppe med formel (D):

hvor Q<5>er en hydroksylgruppe som kan være beskyttet, alkoksyl,

aryloksy som kan være substituert, aralkyloksy som kan være substituert eller alkoksykarbonylalkyloksygruppe, fortrinnsvis en gruppe med formelen:

hvor Q 5 1 er C^g-alkoksyl, p-nitrobenzyloksy eller C-^g-alkoksykarbonyl-CY2^-alkyloksygruppe, (3) det tilfelle at R2 og R ,cR og R<3Q>''begge er hydrogen, f.eks. en gruppe med formel (E): hvor' m er et tall fra 1 -' 4, X^" er -NH-, -S- eller -0- eller en-direkte binding, og Q er hydrogen, karbamoyl, en acylgruppe som kan være substituert, en alkylgruppe, en heterocyklisk gruppe som kan være substituert, eller en karboksylgruppe som kan være beskyttet, og blant disse en gruppe (E) med følgende formel:

1 6'

hvor m og X er som definert ovenfor, og Q er en g-alkylkarbonylgruppe som kan være substituert med et halogenatom, C^_g-alkyl, benzoyl, en nitrogenholdig heterocyklisk ring med 5 eller 6 atomer (f.eks. pyrrolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, diazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl etc.) som kan være substituert med en C^_g-alkylgruppe, eller en nitrogenholdig heterocyklisk-tioacetylgruppe med 5 eller 6 atomer hvor den héterocykliske ringen kan være substituert med en C^_g-alkylgruppe. Konkrete eksempler på gruppen (C) innbefatter karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-etyl-karbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-butyl-karbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl, N-sulfokarbamoyl, N-metoksykarbamoyl, N-etoksykarbamoyl, N-propoksy-karbamoyl, N-isopropoksykarbamoyl, N-hydroksykarbamoyl, N-aminokarbamoyl, [1-(L)-benzyloksykarbonyletyl]aminokarbonyl,

[1-(L)-karboksyetyl]aminokarbonyl, N-fenylkarbamoyl, N,N-di-fenylkarbamoyl, N-(p-klorfenyl)karbamoyl, N-benzylkarbamoyl, N,N-dibenzylkarbamoyl, N-hydroksymetylkarbamoyl, N-hydroksy-etylkarbamoyl, N-klormetylkarbamoyl, N-acetylkarbamoyl, N-propionylkarbamoyl, N-karboksykarbamoyl, N-metoksykarbonyl-karbamoyl, N-etoksykarbonylkarbamoyl, N-fenoksykarbonylkar-bamoyl o.l. Konkrete eksempler på gruppen (D) Innbefatter karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbo-nyl, isopropoksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl, isobutyloksy-karbonyl, sek.butyloksykarbonyl, pentoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, metoksykarbonylmetyloksy-karbonyl, etoksykarbonylmetyloksykarbonyl, fenyloksykarbonyl, p-klorfenyloksykarbonyl, hydroksymetyloksykarbonyl, sulfo-metyloksykarbonyl o.l. Konkrete eksempler på gruppe (E) innbefatter en acylaminoalkylgruppe (f.eks. acetylaminometyl, pripionylaminometyl, n-butyrylaminoetyl, isobutyrylaminometyl, acetylaminoetyl, propionylaminoetyl, acetylaminopropyl, ace-tylaminobutyl, benzoylaminometyl, benzoylaminoetyl, benzoyl-aminopropyl, formylaminometyl, fenylacetylaminometyl, 4-hydroksyfenylacetylaminometyl, 2-tienylkarbonylaminometyl, 2-furylkarbonylaminometyl, tienylacetylaminometyl, 2-amino-4-tiazolylacetylaminometyl etc), en karbamoylaminoalkylgruppe (f.eks. karbamoylaminometyl, karbamoylaminoetyl, karbamoyl-aminopropyl etc.) en acyloksyalkylgruppe (f.eks. acetoksymetyl, propionyloksymetyl, isopropionyloksymetyl, acetoksyetyl, 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacet-oksyrnetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetoksy-metyl, 2-tienylacetoksymetyl, 2-furylacetoksymetyl, tiazolyl-acetoksymetyl, 2-amino-4-tiazolylacetoksymetyl, benzoyloksy-metyl, benzoyloksyetyl, 4-hydroksybenzoyloksymetyl,"4-metok-sybenzoyloksymetyl, monokloracetoksymetyl, trikloretoksykar-bonyloksymetyl, acetoacetoksymetyl, (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoksymetyl, (1-N,N-dimetylaminoetyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoksymetyl, (l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-acetoksymetyl , (2-metyltiadiazol-5-yl)tioacetoksymetyl, (2-metyltiadiazol-5-yl)tioacetoksymetyl, (2-metyloksadiazol-5-yl)tioacetoksymetyl, (l-metyl-lH-triazol-5-yl)tioacetoksy- metyl etc.), karbamoyloksyalkylgruppe (f.eks. karbamoyloksy-metyl, karbamoyloksyetyl, karbamoyloksypropyl, karbamoyloksy-isopropyl etc .) , en. heterocyklisk" tioalkylgruppe (f .eks. tienyltiometyl, tienyltioetyl, tienyltiopropyl, furyltio-metyl, furyltioetyl, tiazolyltiometyl, tiazolyltioetyl, 2-aminotiazolyltiometyl, 2-aminotiazolyltioetyl, 2-amino-tia--zol-yltioisopropyl, (2-metyltiadiazol-5-yl)tiometyl, (2-metyl-oksådiazol-5-yl)tiometyl, oksazolyltiometyl, (1-metyl-lH-■ tr 1 a z bl - 5 - y 1:) - ta orne t y 1", -(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tiometyl, (1-N,N-dimetylåminoetyl-lH-tétrazol-5-yl)tiometyl, (1-kar-boksymetyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl, (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tioetyl, -(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tiopropyl etc.) , en alkyl tioalkylgruppe- (f .eks. me tyl tiometyl., metyltioetyl, metyl tiopropyl'," me ty 11 io"i sop r opy 1,:' étyltiometyl, étyltio-etyl, propyltiometyl, propyltioetyl, isopropyltiometyl, n-butyltiometyl, isobutyltiometyl, sek.butyltiometyl etc.), en karboksy- eller forestret karboksylalkylgruppe (f.eks. kar-boksymetyl, karboksyetyl, karboksypropyl, karboksyisopropyl, karboksy-n-butyl, karboksyisobutyl,<:>karboksy-sek.butyl, met-oksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl, propoksykarbonylmetyl, isopropoksykarbonylmetyl, fenoksykar-bonylmetyl, fenoksykarbonyletyl, benzyloksykarbonylmetyl, benzyloksykarbonyletyl, p-hydroksybenzyloksykarbonylmetyl, p-metoksybenzyloksykarbonylmetyl, karboksymetyloksykarbonyl-metyl etc.) o.l.

I de forannevnte formler (I) , (II) og (III) er R"^ en aminogruppe som eventuelt kan være acylert eller beskyttet, og acylgruppen i den acylerte aminogruppen innbefatter enhver av de kjente acylgruppene på 6- og 7-aminogruppene i kjente penicillinderivater og cefalosporinderivater hhv. Eksempler på acylgruppen innbefatter (i) en gruppe med formel (F) : hvorR^ er en lavere alkylgruppe eller en heterocyklisk<*>gruppe (ii), en gruppe med formel (G):

hvor R er hydrogen, et aminosyreresiduum, en aminobeskyt-

Q Q

tende gruppe eller en gruppe R -(CH_) -CO- hvor R er en

1nl 7 heterocyklisk<*>gruppe og n^er et tall fra 0 -v2, og R er en lavere alkyl-, fenyl<*->, heterocyklisk<*>karbonylamino-eller en heterocyklisk gruppe, (iii) en gruppe med formel (H): 9 hvor R er en gruppe

hvor R"^ er alkyl<*>, en

heterocyklisk<*>gruppe eller fenyl<*>og R er hydrogen, en

13 14 lavere alkyl-, lavere alkenyl- eller en gruppe -R -R hvor 13 14 R er en lavere alkylen eller lavere alkenylen og R er fenyl<*>, karboksyl eller en ester av en slik gruppe, eller mono- eller di-(lavere alkyl)amino, og R"^ er en direkte binding eller en gruppe

hvor R er en lavere alkyl, fenyl<*>eller tiazolyl<*>, (iv) en gruppe med formel (I):

hvor R 16 er hydroksy, hydroksysulfonyloksy, karboksy, ureido<*>, sulfamoyl<*>, sulfo, fenoksy<*->karbonyl eller formyloksy ogR<17>er hydrogen, en lavere alkyl, en lavere alkoksy, halogen, nitro eller hydroksy, (v) en gruppe med formel (J):

18

hvor R er cyano, fenyl<*>, fenoksy<*>, lavere alkyl<*>, alkenylen<*>eller en heterocyklisk<*>gruppe og R 19 er en direkte binding

eller -S- o.l.

I symbolene R 5 til og med R 19 innbefatter alkylgruppen, den héterocykliske gruppen og alkoksygruppen og halogen de som er eksemplifisert under R. Aminosyreresiduet innbefatter f.eks. glycyl, alanyl, valyl,, leucyl, isoleucyl, seryl, treonyl, cysteinyl, cystyl, metionyl, a- eller 8-aspar-tyl, a- eller y-glutamyl, lysyl, arginyl, fenylalanyl, fenylglycyl, tyrosyl, histidyl, tryptofanyl, prolyl o.l...pen beskyttende gruppen for aminogruppen innbefatter de som er eksemplifisert i. det etterfølgende som "beskyttende grupper for amino" for R^. Alkylengruppen er fortrinnsvis en rett eller grenet lavere alkylengruppe med fra 1-3 karbonatomer og innbefatter f.eks. metylen, etylen, propylen, isopropylen etc. Alkenylengruppen er fortrinnsvis en rett eller grenet lavere alkenylengruppe med fra 2-4 karbonatomer og innbefatter grupper som vinylen, propenylen o.l. Karboksylsyre-esteren innbefatter lavere alkylestere med fra 1-6 karbonatomer i nevnte alkylgruppe, f.eks. metylester, etylester, propylester, n-butylester, isobutylester, tert.butylester etc. Substituentene på den héterocykliske<*>gruppen, på fenyl<*>, tiazolyl<*>, fenoksy<*->karbonyl og fenoksy<*->gruppen innbefatter de substituenter som er nevnt for den héterocykliske<*>gruppen og aryl<*->gruppene som ovenfor er beskrevet for R. I tillegg kan substituenten på tiazolylgruppen<*>f.eks. innbefatte en acylaminogruppe med fra 2-4 karbonatomer substituert med alkyl, alkoksy, halogen, hydroksy, amino e.l., og substituenten på den héterocykliske<*>gruppen kan f.eks. innbefatte fenyl substituert med alkyl, alkoksy, halogen, nitro, amino etc. Substituenten på ureido<*->gruppen innbefatter f.eks. sulfo i form av et salt med et egnet kation som natrium eller kalium, karbamoyl, sulfamoyl, amidino, en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer o.l. Substituenten på sulfamoyl<*->gruppen innbefatter f.eks. en lavere alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer, amidino o.l. Substituenten på den lavere alkylgruppen innbefatter f.eks. halogen, hydroksy, cyano, trifluor-metyl o.l. Substituenten på alkenylen<*->gruppen innbefatter f.eks. karboksy, cyano o.l.

for R 9representerer enten eller

eller en blanding av disse.

Blant disse er fortrinnsvis én av gruppene (G) en gruppe med følgende formel:

hvor R 6 1er en aminobeskyttende gruppe eller en gruppe R 8 -(CH~) -CO- hvor R 8er en heterocyklisk* gruppe og n, er£. nj_ -j, x et tall fra 0 - 2, og R er fenyl eller en heterocyklisk* gruppe, og én av gruppene (H) er fortrinnsvis en gruppe med formelen: 11' 121 hvor R er en heterocyklisk<*>gruppe eller fenyl<*>, R er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en gruppe -R^-R"^ , hvor R<13>er som definert ovenfor, og R14 er karboksyl eller en forestret karboksylsyree, én av gruppene (J) er fortrinnsvis en gruppe med formelen:

hvor R1^ er en heterocyklisk<*>gruppe, og R<19>er som definert ovenfor, o.l.

Spesielt på bakgrunn av de antibiotiske aktiviteter, så er en gruppe med formelen: hvor Q 7 er amino eller en beskyttet aminogruppe, og Q 8 er lavere alkyl, lavere alkenyl, en gruppe -CH-COOQ eller en

9

og COOQ er karboksyl eller en forestret

karboksylsyre, mer anvendbar som acylgruppen i den acylerte aminogruppen for R<1.>

Blant de ovennevnte acylgrupper innbefatter eksempler på<!>acylgruppen R^-CO- gruppene 3-(2,6-diklorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl-karbonyl, 4-etyl-2,3-diokso-l-piperazino-karbonyl o.l.

Eksempler.i.på acylgruppen

innbefatter D-alanyl, benzyl-N et-karbobenzoksy-y-D-glutamyl-D-alanyl, D-fenylglycyl-D-alanyl, N-karbobenzoksy-D-alanyl, N-karbobenzoksy-D-fenylglycyl, D-alanyl-D-fenylglycyl, y-D-glutamyl-D-alanyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarboksamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarboksamido)-2- (4-sulfoksyfenyl)acetyl, N-(4-ety1-2,3-diokso-l-piperazino-karbonyl)-D-alanyl, N-(4-etyl-2,3-ditiookso-l-piperazinokar-bonyl)-D-fenylglycyl, 2,2-bis-(4-ety1-2,3-diokso-l-piperazino-karboksamido)-acetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarboksamido)acetyl, 2-(4-hydroksy-6-metylnikotinamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-hydroksy-6-metyl-niko-tinamido)-2-(4-hydroksyfenyl)acetyl, 2-{5,8-dihydro-2-(4-formyl-l-piperazinyl)-5-oksopyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-karboks-amido}-2-fenylacetyl, 2-(3,5-diokso-l,2,4-triazin-6-karboks-amido)-2-(4-hydroksyfenyl)acetyl, 2-(3-furfuridenamino-2-oksoimidazolidin-l-karboksamido)-2-fenylacetyl, 2-(coumarin-3- karboksamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-hydroksy-7-metyl-l,8-naf-tyridin-3-karboksamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-hydroksy-7-tri- fluormetylkinolin-3-karboksyamido)-2-fenylacetyl, N-[2-(2-amino-4-tiazolyl)acetyl]-D-fenylglycyl, 2-(6-brom-l-etyl-1,4-dihydro-4-oksotieno[2,3-b]pyridin-3-karboksamido)-2-fenylacetyl, 2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarboksamido)-2-tienylacetyl, 2-(4-n-pentyl-2,3-diokso-l-piperazinokarboks-amido)-2-tienylacetyl, 2-(4-n-oktyl-2,3-diokso-l-piperazino-karboksamido) -2-tienylacetyl, 2- (4-cykloheksyl-2, 3-diokso-l-piperazinokarboksamido)-2-tienylacetyl, 2-[4-(2-fenyletyl)-2,3-diokso-l-piperazinokarboksamido]-2-tienylacetyl, 2-(3-metylsulfonyl-2-oksoimidazolidin-l-karboksamido)-2-fenylacetyl , 2-(3-furfuridenamino-2-oksoimidazolidin-l-karboksamido)-2-(4-hydroksyfenyl)acetyl, 2-(4-etyl-2.3-diokso-l-piperazino-karboksamido)-2-(4-benzyloksyfenyl=acetyl, 2-(4-ety1-2,3-diokso-l-piperazinokarboksamido)-2-(4-metoksyfenyl)acetyl, 2-(8-hydroksy-l,5-naftyridin-7-karboksamido)-2-fenylacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-formamidoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-acetamidoacetyl o.l.

' 9 10

Eksempler på acylgruppen R -R -CO innbefatter N-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl]-D-fenylglycyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido]acetyl, 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-met-oksyiminoacetyl , 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-butoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-allyl-oksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(1-metyl-l-karboksyetyl)oksyimino]acetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(1-metyl-l-metoksykarbonyletyl)oksyimino]acetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetyloksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksyvinyloksyiminoacetyl, 2-(2-amino-5-klor-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-5-brom-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-oksyiminoace-tyl , 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksyetyloksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksykarbonyletyloksyiminoacetyl, 2-tienyl-2-metoksyiminoacetyl, 2-furyl-2-metoksyiminoacetyl, 2-(1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(1,2,4-tia-diazol-5-yl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(1,3,4-tiadiazolyl)-2- metoksyiminoacetyl, 2-(4-hydroksyfenyl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-fenyl-2-metoksyiminoacetyl, 2-fenyl-2-oksyiminoacetyl, 2-[4-(y-D-glutamyloksy)fenyl]-2-oksyiminoacetyl, 2-[4-(3-amino-3-karboksypropoksy)fenyl]-2-oksoiminoacetyl o.l.

f atter"!d"suif bf enylacetyl, " a-hydroksyf enylacetyl, "a-uréidof enylacetyl, a-sulfoureidofenylacetyl, a-sulfamoylfenylacetyl, a-fenoksykarbonylfenylacetyl, a-(p-tolyloksykarbonyl)fenylacetyl," a-f ormyloksyf enylacetyl o. 1.

— - - --Eksempler på acylgruppen R^-R^-CF^-CO- innbefatter cyahoacetyl T;- f enylacetyl, f enoksyacetyl trifluormetyl-tioacetyl, cyanometyltioacetyl, lH-tetrazolyl-l-acetyl, tie-hyTacetylV"2- (2-amino-4-tiazolyl) acetyl , ■• 4-pyridyltioacetyl, 2-tienyi'tioacetyi , 3 , 5-diklor-l, 4-dihydro-4-oksopyridin-l-acetyl, 8-karboksyvinyltioacetyl, 2-(2-aminometylfenyl)acetyl o.l."

Amino-, karboksyl- og/eller hydroksylgruppen i ovennevnte acylgrupper kan være beskyttet ved hjelp av en beskyttende gruppe.

Den beskyttende gruppen for amino innbefatter de som er beskrevet i det etterfølgende som "beskyttende gruppe for amino".

De beskyttende grupper for karboksyl eller hydroksyl innbefatter dé som er beskrevet ovenfor i forbindelse med R.

Som den beskyttende gruppen for amino for R"<*>"som eventuelt kan være beskyttet, kan man bruke enhver av de som brukes i forbindelse med synteser av 3-laktamer eller pep-tider. Eksempler på slike aminobeskyttende grupper innbefatter aromatiske acylgrupper, såsom ftaloyl, p-nitrobenzoyl, p-tert.butylbenzoyl, p-tert.butylbenzensulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl etc, alifatiske acylgrupper såsom formyl, acetyl, propionyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, metansulfonyl, etansulfonyl, trifluoracetyl, maleyl, succi- nyl etc., og forestrede karboksylgrupper, såsom metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 3,3/3-trikloretoksykarbonyl, 3-trimetylsilyletoksykarbonyl, 3-metylsulfonyletoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksyben-zyloksykarbonyl, difenylmetyloksykarbonyl, metoksymetyloksy-karbonyl, acetylmetyloksykarbonyl, isobornyloksykarbonyl, fenyloksykarbonyl etc, såvel som ikke-acylaminobeskyttende grupper, såsom trityl, 2-nitrofenyltio, benzyliden, 4-nitro-benzyliden, trialkylsilyl, benzyl, p-nitrobenzyl, proton etc Valget av aminobeskyttende gruppe er ikke kritisk i foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha 1-sulfogruppen og karboksylgruppen eller -gruppene i R og/eller R"<*>" i sin frie form. Alternativt kan de være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt dannet med et ikke-toksisk kation, såsom natrium, kalium etc, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, ornitin, lysin, histidin etc, et polyhydroksyalkylamin, f.eks. N-metylglukamin, di-etanolamin, trietanolamin, trishydroksymetylaminoetan etc. e.l. Når R og/eller R<1>inneholder en basisk gruppe, så kan forbindelsen med formel (I) være i form av et salt dannet med en organisk syre, f.eks. eddiksyre, tartarsyre, metansulfonsyre etc, en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre etc, en sur aminosyre, f.eks. aspartinsyre, glutaminsyre etc. e.l. Når R og/eller R"<*>"i tillegg inneholder en karboksylgruppe, så kan forbindelsen med formel (I) omdannes til sitt biologisk aktive esterderi-vat som gir en øket blodkonsentrasjon og en forlenget in vivo-aktivitet. Estergrupper som er effektive i denne forbindelse innbefatter f.eks. a-alkoksy-a-substituerte metylgrupper (f.eks. alkoksymetyl eller a-alkoksyetyl,såsom metoksymetyl, etoksymetyl, isopropoksymetyl, a-metoksyetyl, a-etoksyetyl etc), alkyltiometylgrupper, såsom metyltiomety1, etyltiometyl, isopropyltiometyl etc, acyloksymetyl eller a-acyloksy-a-substituerte metylgrupper, såsom pivaloyloksymetyl, a-acetoksy-butyl etc, a-alkoksykarbonyloksy-a-substituert metylgrupper, såsom etoksykarbonyloksymetyl, a-etoksykarbonyloksyetyl etc. o.l.

Forbindelsen med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan være tilstede i form av forskjellige ster-iske isomerer (f.eks. cis-, trans-, syn-, anti- og optisk aktive isomerer), noe som også er tilfelle med utgangsforbindelsen med formel (II) som er nevnt i det etterfølgende, og det er.underforstått,at foreliggende,oppfinnelse innbefatter-allé disse individuelle!isomefer såvel som blandinger av dem. Disse:isomerer kan brukes som en aktiv ingrediens, enten enkeltvis eller i blanding.

En type sterisk isomer av en forbindelse med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan således f.eks. beskrives ved hjelp'av formelen: ..-.- : v i irut>.;o

hvor R, R^ , (B-konfigurasjon) og X (a-konfigurasjon) er som definert ovenfor, og den bølgede linjen betyr trans- eller cis-konfigurasjon av gruppen R i forhold til gruppen R<1>i 3-stilling.

Forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter de forbindelser som er angitt nedenfor :

En av de foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er en som er representert ved formelen:

hvor Q 31 , Q 4 1 , Q 7 , Q 8 og den bølgede linje er som definert

ovenfor, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse. Når Q 7 i ovennevnte formel er en aminogruppe, så kan forbindelsen med nevnte formel danne et indre salt mellom amino-

7

gruppen i Q og sulfogruppen i 1-stillingen.

De foreliggende forbindelser med formel (I) og deres salter eller estere i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form, er verdifulle antibiotika mot en rekke gram-positive eller gram-negative bakterier, og de kan anvendes som medisiner'for mennesker eller dyr og kan brukes uten risiko som antimikrobielle--midler for behandling av infeksjoner som skyldes gram-positive eller gram-negative bakterier. I tillegg kan de antimikrobielle midler ifølge foreliggende oppfinnelse tilsettes dyrefor som et disinfeksjonsmid-del for konservering av foret. Antibiotikumet kan også brukes i form av vandige preparater som har en konsentrasjon varierende fra 0,1 - 100 ppm (dvs. fra 0,1 - 100 deler av antibiotikumet pr. million deler av oppløsningen) som et antimikrobielt preparat for å ødelegge og hemme veksten av skadelige bakterier, f.eks. på tannlegeutstyr eller legeut-styr, eller for å hemme veksten av skadelige bakterier i industrielt vandig medium, f.eks. vannbaserte malinger eller vannoppløsninger som brukes i papirindustrien.

De foreliggende forbindelser med formel (I) og deres salter eller estere kan brukes enkeltvis eller i kombinasjon med én eller flere andre aktive komponenter i forskjellige farmasøytiske preparater, eksempelvis kan nevnes kapsler, tabletter og pulvere såvel som oppløsninger, suspensjoner og eleksirer. Disse preparater kan tilføres oralt, intravenøst eller intramuskulært.

De orale tablettene kan inneholde vanlig kjente ingredienser, f.eks. et bindemiddel, f.eks. en sirup, gummi arabicum, gelatin, sorbitol, gummi tragacant eller polyvinyl-pyrrolidon; et fyllstoff som f.eks. laktose eller andre sukkere, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; et nedbrytningsmiddel som f.eks. potetstivelse; eller et tilgjengelig fuktemiddel såsom natriumlaurylsulfat. Tablettene kan være belagt på velkjent måte. Orale flytende preparater kan være i slike doseringsformer som vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløs-ninger, emulsjoner, siruper, eleksirer etc, eller i form av lyofilisater for senere oppløsning i vann eller et egnet opp-løsningsmiddel. Disse flytende preparatene kan inneholde suspenderingsmidler såsom sorbitolsirup, metylce<*>Ilulose, glu-kose/sukker sirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksy-metylcellulsoe eller aluminiumsteratgel; en hydrogenert mat-olje som f.eks. mandelolje, kokosnøttoljefraksjoner, oljeaktige estere, propylenglykol eller etylalkohol; eller et konserveringsmiddel som metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre. Suppositorier kan inneholde vanlige kjente suppositoriebasisstoffer, f.eks. teobromaolje eller andre glycerider.

Injiserbare preparater kan gjøre tilgjengelige i ampuller eller andre enhetsdosebeholdere med tilsetning av et konserveringsmiddel. Slike sammensetninger kan være i form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i et oljehol-dig eller vannholdig oppløsningsmiddel, og kan inneholde egnede fortynningsmidler såsom suspenderingsmidler, stabilisatorer og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive komponenten være i pulverform som lar seg rekonstituere med et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. ved hjelp av sterilisert pyrogenfritt vann før bruk.

Den aktive komponenten kan også opparbeides i egnede doseringsformer som er absorberbare gjennom slimhinnene i nesen eller i svelget eller i bronkievevet, f.eks. i form av pulvere, flytende sprayer eller inhaleringsmidler, penslingsoppløsning-er etc. For oftalmologiske eller otologiske anvendelser kan midlet brukes som en væske eller i form av semifaste kapsler eller som dråper for drypping. I tillegg kan preparatene opparbeides med hydrofobe eller hydrofile farmasøytiske baser i slike doseringsformer som salver, kremer, malinger, pulvere etc., hvorved man får tilveiebragt farmasøytiske preparater for ytre anvendelse.

I tillegg til nevnte fortynningsmidler og bærestof- fer kan slike preparater også inneholde andre komponenter som stabilisatorer, bindemidler, antioksydasjonsmidler, kon-serveringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, rheolo-giske modifiserende forbindelser og smaksstoffer. Videre kan andre aktive komponenter tilsettes preparatene slik at man får et bredere antimikrobielt spektrum.

For bruk i husdyr kan den aktive komponent ifølge foreliggende oppfinnelse opparbeides med tidsforsinkende media slik^at.mani får preparater som kan brukes i melke-kjertlene.

Forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes overfor pattedyr som terapeutiske midler.-f or .mikrobielle infeksjoner og. for behandling, f.eks. av infeksjoner i-luftveiene, infeksjoner i urinveien, infeksjoner i .forbindelse med pussdannelser, galleveisinfeksjoner, infeksjoner i tarmkanalen, gynekologiske infeksjoner, sårinfeksjoner etc. Den daglige dose vil variere med pasientens tilstand, dennes vekt og hvorledes preparatet tilføres, og den parenterale tilførsel er spesielt egnet for generelle infeksjoner, mens en oral tilførsel brukes for infeksjoner i tarmkanalen. Generelt vil den orale daglige dose av den aktive komponent ligge i området fra ca. 15 - 600 mg/kg kropps-vekt i form av én eller flere doser. Den daglige dose som er egnet for tilførsel til en voksen pasient ligger i området fra ca. 10 - ca. 200 mg/kg kropps-vekt av den aktive ingrediens, og denne mengde kan tilføres daglig i fra 2-4 doser hver gang i mengder på fra 2,5 - 100 mg/kg kroppsvekt, f.eks. ved en parenteral injeksjon.

Et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen med formel (I) kan f.eks. tilføres i forskjellige faste eller flytende orale enhetsdoseformer. DEt flytende eller faste preparatet kan inneholde fra 0,5 - 99% av den aktive kompo-nenten. Det foretrukne konsentrasjonsområdet for den aktive komponenten ligger i området fra ca. 10 - ca. 60%. Preparatet inneholder vanligvis fra ca. 15 - 1500 mg av den aktive komponent i hver enhetsdose, og det er vanligvis foretrukket å bruke en enhetsdose i området fra ca. 250 - 1000 mg av den

aktive komponenten.

I tillegg til de anvendelser som er nevnt ovenfor, kan forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse samt deres salter og estere, brukes i kombinasjon med 3-laktamantibiotika, ettersom de har 3-laktamase-hemmende aktiviteter. Eksempler på slike 8-laktamantibiotika er penicillinantibiotika som benzylpenicillin, fenoksymetylpeni-cillin, karbenicillin, ampicillin, amoksicillin, sulbenicillin etc, cefalosporinantibiotika som cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefmenoxim, cefsulodin, cefotiam, cefotaxim, cefapirin, cef-tizoxim, cefradin, cefaloglycin etc. o.l.

1-sulfo-2-oksoazetidinderivater (I) som inngår i foreliggende forbindelse, kan f.eks. fremstilles ved at man sulfonerer en forbindelse med formel (II).

Sistnevnte forbindelse kan brukes som utgangsforbindelse i foreliggende fremgangsmåte i form av salter med forskjellige syrer eller baser, eller i forma av estere eller silylderivater. Forbindelsen med formel (II) innbefatter cis- og trans-isomerer ettersom den har substituenter i 3-

og 4-stillingene. Ettersom 3- og 4-karbonatomene dessuten er asymmetriske, så kan det teoretisk eksistere minst fire stereoisomeriske former. Disse formene kan brukes enten enkeltvis eller i blanding. Dette er også tilfelle når gruppen R eller R"<*>"inneholder et asymmetrisk karbonatom, og de resulterende stereoisomeriske former kan enten brukes enkeltvis eller i blanding.

Som salter og estere av forbindelsen med formel (II) så kan man f .eks. bruke de som ovenfor er eksemplifisert for forbindelsen med formel (I). Forbindelsen med formel (II) kan også silyleres ved hjelp av et silyleringsmiddel. Nevnte silyleringsmiddel kan være en forbindelse med formelen:

P1P2P<3>Si.Hal

hvor hver av P 1, P 2 og P 3 er et hydrokarbonresiduum, såsom en lavere alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer (f.eks.metyl,

etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl etc), en arylgruppe (f.eks. fenyl, tolyl etc.) e.l. og Hal er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og én eller to av gruppene P 1, P 2 og P<3>kan være halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og én av

12 3

gruppene P , P og P kan være hydrogen. Videre kan man bruke heksa-alkyl(C^-C^)-cyklotrisilazan, okta-alkyl (C^-C^) - cyklotetrasilazin, trialkyl(C±-C4)-silylacetamid^ bis-tri-alkyl(C^-C^)-silylacetamid som silyleringsmiddel. Det foretrukne silyleringsmiddel er en forbindelse med formelen:

hvor Y står for en reaktivgruppe som frigjøres fra silyl-forbindelsen, Y 1 og Y 2 står hhv. for en lavere(C^_^)alkyl-, fenyl-, benzyl- eller lavere (C-^_4) alkoksylgruppe, mens Y<3>står for t-butyl eller en isopropylgruppe.

Som den lavere alkylgruppe representert ved Y"^ og Y 2 kan man nevne metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl og lignende, og som den lavere alkoksygruppen representert ved Y<1>og Y 2kan man nevne metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, t-butoksy o.l.

Som den reaktive gruppen som frigjøres fra silyl-forbindelsen kan man eksempelvis nevnte halogen (f.eks. klor og brom), N-(trialkylsilyl)trifluoracetimidolyloksy-gruppe, N-(trialkylsilyl)acetimidoyloksygruppe, en acylaminogruppe såsom formylamino, acetylamino, propionylamino, butylylamino og trifluoracetylamino; en (trialkylsilyl)aminogruppe såsom (tri-t-butyldimetylsilyl)amino, isopropyldimetylsilylamino eller (klormetyldimetylsilyl)amino; amino; en alkylaminogruppe såsom metylamino, etylamino eller propylamino; en N,N-di-alkylaminogruppe såsom N,N-dimetylamino, N-klormetyl-N-metylamino, N,N-dietylamino, N,N-dipropylamino, N-metyl-N-etylamino, N-metyl-N-propylamino eller N-etyl-N-propylamino; eller en heterocyklisk gruppe såsom imidazolyl. Som alkylgruppen i nevnte reaktive gruppe kan man nevne grupper med fra 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og t-butyl. Spesifikke eksempler på silyl-forbindelser som er beskrevet ovenfor er f.eks. N,0-bis(t-butyldimetylsilyl)trifluoracetamid, N,0-bis(isopropyldimetyl-silyl) acetamid, bis(dimetylisopropylsilyl)acetamid, isopro-pyldimetylsilylacetamid, bis(dimetyl-t-butylsilyl)acetamid, N-metyl-N-t-butyldimetylsilylacétamid, N-metyl-N-isopropyl-dimetylsilyltrifluoracetamid, N-t-butyldimetylsilyldietylamin, 1,3-bis(klormetyl)-1,1,3,3-tetra-t-butyldimetyldisilazan, N-isopropyldimetylsilylimidazol, t-butyldifenylklorsilan, iso-propyldietylklorsilan, isopropylmetyldiklorsilan, t^butyldi-metylklorsilan, isopropyldimetylklorsilan og t-butyldietyl-klorsilan. Blant disse er det foretrukk-t å bruke t-butyl-dimetylklorsilan eller isopropyldimetylklorsilan. Den foreliggende silyleringsreaksjonen utføres på vanlig kjent måte. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra ca. 0 - 50°C, fortrinnsvis ikke høyere enn 38°C, og vanligvis ved romtemperatur (ca. 20°C), og reaksjonstiden er fra et par minutter (ca. 10 minutter) til ca. 24 timer. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i f.eks. etylacetat, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, diklormetan, kloroform, benzen, toluen, aceton, metyletylketon eller acetonitril eller en blanding av disse, eller i ethvert annet oppløsnings-middel som er inert i reaksjonen. Reaksjonen kan også ut-føres i nærvær av en uorganisk base såsom natriumhydroksyd, kalsiumhydroksy, natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller et trialkylamin såsom trietylamin, tributylamin; et triarylalkylamin såsom tribenzylamin; et organisk tertiært amin såsom N-metylmorfolin, N-metylpiperidin,N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin eller lutidin; eller en organisk base såsom 1,5-diaza-bicyklo[2,2,2]-oktan eller 1,8-diazabicyklo[5,4,4]undecen-7 og når basen er flytende, så kan den også brukes som et opp-løsningsmiddel. Det fremstilte silylderivatet av forbindelsen med formel (II) kan brukes som utgangsforbindelse i den foreliggende sulfoneringsreaksjonen, dvs. i form av en reak-sjonsblanding eller etter at forbindelsen er isolert og ren set på vanlig kjent måte slik dette er beskrevet i det etter-følgende.

Sulfoneringsreaksjonen har som et resultat et en sulfogruppe føres inn i forbindelsen med formel (II) i 1-stillingen, og den utføres ved at man reagerer forbindelsen (II) med f.eks. svovelsyreanhydrid eller et av dets reaktive derivater-;. - Som et. reaktivt derivat av svovelsyféanhydrid kan man f.eks. nevnte addukter såsom svovelsyreanhydrid-base "(f i ek sv 'svovelsyreanhydrid-pyridin>'- svovel sy reanhy dr id-trimetylamin, ^.svovelsyreanhydrid-pikolin, svovel sy reanhydrid-lutidin osv.), svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylforamid, svovelsyreanhydrid-dioksan, svovelsyreanhydrid-klorsulfonsyre o.l. .. For dette formål bruker man. fra 1 -. 10 mol, fortrinnsvis : fra ca..1 - 5 mol av svovelsyreanhydridet eller dets reaktive derivat for hvert mol av forbindelsen.med formel (II). Reaksjonstemperaturen ligger i området fra -78 til 80°Cfortrinnsvis fra -20 til 60°C. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel. I slike tilfeller kan man bruke vanlig kjente organiske oppløsningsmidler, f.eks. vann, etere som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter etc, estere som etylacetat, etylformiat, etc., - halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan etc, hydrokarboner som benzen, toluen, n-heksan etc, amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid etc. og disse kan brukes enkeltvis eller i blanding. Reaksjonen er vanligvis fullstendig i løpet av et par minutter til et par timer, avhengig av den spesielle utgangsforbindelse man bruker, sulfoneringsmidlet, reaksjonstemperaturen og det oppløsningsmiddel som anvendes, men i enkelte tilfeller tar det opptil et par døgn for å få en fullstendig reaksjone. Etter at reaksjonen er ferdig kan blandingen underkastet en egnet rensing og separasjon på kjent måte, f.eks. ved oppløsningsmiddelekstraksjon, omkrystallisering, kromatografi e.l., hvorved man kan få fremstilt den forønske-de forbindelsen med formel (I) i enhver ønsket renhet.

Alternativt kan en forbindelse med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved at man acylerer en forbindelse med formelen:

hvor R og X er som definert ovenfor.

Acyleringen ifølge denne fremgangsmåten oppnås

ved at man reagerer forbindelsen med formel (III) (heri inngår dens forskjellige salter, estere og sylylderivater) med et acyleringsmiddel i en mengde på minst 1 mol, fortrinnsvis 1,2 - 4 mol pr. mol av forbindelsen med formel (III). Det acyleringsmiddel som brukes kan enten være den organiske karboksylsyren som innbefatter acylgruppen i R"*-(R°COOH hvor R°CO er en acylgruppe definert ovenfor som acylgruppen i den acylerte aminogruppen for R"^) eller dets reaktive derivat ved karboksylgruppen.

Som det reaktive derivat kan nevnes syreanhydrider, aktive amider, aktive estere, syrehalogenider, aktive tioestere etc. og disse er eksemplifisert i det etterfølgende.

1) Syreanhydrider:

Syreanhydridene innbefatter f.eks. blandede syreanhydrider med en hydrohalogensyre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre etc), en monoalkylkarbonsyre, en alifatisk karboksylsyre, (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, valerinsyre, isovalerinsyre, trikloreddiksyre etc) og en aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzosyre etc.) såvel som symmetriske syreanhydrider.

2) Aktive amider:

De aktive amider innbefatter f.eks. amider med pyrazol, imidazol, et 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, benzotriazol etc

3) Aktive estere:

De aktive estere innbefatter f.eks. slike estere som metyl, etyl, metoksymetyl, propargyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, triklorfenyl, pentaklorfenyl og mesylfenylestere såvel som estrene av de ovennevnte karboksylsyre med 1-hydroksy-lH-2-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid e.l.

Valget av reaktivt derivat av den organiske karboksylsyren vil være avhengig av den spesielle syre som brukes. Når acyleringsmidlet er en fri karboksylsyre, så bør reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Eksempler på slike kondensasjonsmidler innbefatter N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbo-diimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodi-imid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid o.l.

Acyleringen utføres vanligvis i et oppløsningsmid-del. Oppløsningsmidler innbefatter vann, aceton, dioksan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin og., andre vanlig kjente organiske oppløsningsmidler som ikke påvirker reaksjonen. Av disse kan hydrofiliske opp-løsningsmidler. brukes,.i kombinasjon ..med..vann.

Acyleringen kan også utføres i nærvær av.en base, såsom et alkalimetallkarbonat, et trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin og N-metylpiperidin etc), N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzyl-amin, pyridin, pikolin, lutidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nonan-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5,4,4]-undecen-7 og lignende. Blant de baser og kondensasjonsmidler som er nevnt ovenfor, kan de flytende forbindelsene også funksjonere som et oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan vanligvis gjennomføres under avkjøling til romtemperatur og er fullstendig i løpet av et par minutter til ca. 10 timer. Den resulterende forbindelse med formel (I) kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. ved konsentrasjon, omdannelse a væskenatur fra sur til basisk eller vice versa, forandring av oppløsnings-middel, oppløsningsmiddelekstraksjon, omkrystallisering, ut-krystallisering, fraksjonert destillasjon, kromatografi o.l.

Når utgangsforbindelsen (III) eller dens salt og/ eller acyleringsmidlet som brukes under acyleringen, inneholder et asymmetrisk karbonatom i molekylet, så kan de stereoisometriske former enten brukes enkeltvis eller i blanding. Hvis acyleringen fører til dannelse av to eller flere stereoisomeriske produkter, så kan de individuelle stereo-isomerer isoleres på vanlig kjent måte, f.eks. ved kolonne kromatografi, omkrystallisering eller lignende hvis dette er nødvendig.

Gruppen R i de foreliggende forbindelsen med formel (I) kan omdannes til en annen gruppe mens forbindelsen med formel (I) beholder sin 1-sulfogruppe, og dette fører til dannelse av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. Hvis f.eks. R er acetoksymetyl, metansulfonyloksymetyl, jodmetyl e.l., så kan den omdannes til en annen forønsket gruppe ved en reaksjon med en nukleofilisk reagens. Av slike reagenser kan nevnes alkyl<*->tioler, aryl<*->tioler, héterocykliske<*>tioler, pyridiner<*>o.l., og de kan tilveiebringe de foreliggende forbindelser med formel (I) hvor R er en substituert tiometyl, kvaternært ammonium<*->metyl e.l. Nevnte alkyl<*->, aryl<*->, heterocyklisk<*>gruppe og kvaternært ammonium<*>i disse nukleofiliske midler er som definert ovenfor. Reaksjonen ut-føres fortrinnsvis i et vandig oppløsningsmiddel, eller i et vandig blandbart oppløsningmiddel, såsom aceton, acetonitril, N,N-dimetylformaid eller lignende, eller i en blanding av vann og et slikt vannblandbart oppløsningsmiddel. Det er tilfeller hvor tilsetningen av en base, såsom et alkalikarbo-nat, et alkalifosfat e.l., er fordelaktig. Reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturer i området fra 20 - 100°C. Den resulterende forbindelse med formel (I) kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. på samme måte som i forbindelse med sulfoneringen eller acyleringen.

Når den fremstilte forbindelse med formel (I) har en beskyttende gruppe, så kan denne fjernes hvis dette erønskelig. Fjerningen av en slik beskyttende gruppe kan ut-føres på vanlig kjent måte, f.eks. ved å bruke en syre, en base eller et hydrazin, reduksjon eller en fremgangsmåte som innbefatter at man bruker et iminohalogeneringsmiddel,

og deretter et iminoforetringsmiddel hvis dette er nødvendig, fulgt av en hydrolyse. Valg av fremgangsmåte :vil være avhengig av den spesielle beskyttende gruppe som skal fjernes. Når den beskyttende gruppen er fjernet med en syre, så kan man bl.a. bruke uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre etc, eller organiske syrer som maursyre, eddik-

syre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre, para-toluensulfonsyre etc, såvel som kjente sure ioneutbyttings-harpikser, og valget av syre vil være avhengig av den spesielle beskyttende gruppe som skal fjernes og andre betingelser. I de tilfeller hvor den beskyttende gruppen fjernes med en base, så kan man bruke uorganiske baser som alkalimetall (f.eks. natrium, kalium etc.) eller alkalijordmetall-(f.eks. kalsium, magnesium etc.) hydroksyder, -karbonater etc, og organiske baser, såsom.et "metallalkoksyd/.organiske aminer, kvaternære ammoniumsalter etc '.såvel som basiske ioneut-byttingsharpikser, og valg. av base vil være avhengig av den beskyttende gruppe som skal fjernes og andre betingelser. Når- man utfører f jerningen av.en beskyttende gruppe medden syre eller-base i et oppløsningsmiddel, så bruker man vanligvis et hydrofilisk organisk oppløsningsmiddel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel...

Når den beskyttende gruppen er fjernet ved reduksjon, f.eks. ved en kombinasjon av et metall, såsom tinn eller sink eller en metallforbindelse, såsom kromdiklorid el-ler kromacetat og en organisk eller uorganisk syre, såsom eddiksyre, propionsyre eller saltsyre, katalytisk reduksjon i nærvær av en metallhydrogeneringskatalysator e.l., så vil valget være avhengig av den spesielle beskyttende gruppe som skal fjernes. De katalysatorer som kan brukes under den katalytiske reduksjonen innbefatter f.eks. platinakatalysatorer, såsom platinatråd, platinasvamp, svart platina, platinaoksyd, kolloidalt platine etc, palladiumkatalysatorer, såsom palladiumsvamp, svart palladium, palladiumoksyd, palladium på barium-sulfat, palladium på bariumkarbonat, palladium på trekull, palladium på silisiumdioksydgel, kolloidalt palladium etc, nikkelkatalysatorer, såsom redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, Urushihara-nikkel etc. o.l.

Når man utfører reduksjonen med et metall og en syre, så er det fordelaktig å bruke en metallforbindelse, såsom jern, krom eller lignende og en uorganisk syre, såsom saltsyre eller en organisk syre som maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Fjerningen av en beskyttende gruppe ved reduk sjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, og man kan hensiktsmessig bruke f.eks. alkoholer som metanol, etanol, propylalkohol, isopropylalkohol etc, etylacetat o.l. Reduksjonen med et metall og en syre kan hensiktsmessig ut-føres i vann, aceton eller lignende, men hvis syren er flytende, så kan den også funksjonere som et oppløsningsmiddel.

Hvis noen av fremgangsmåtene innbefatter at man bruker en syre eller en base eller reduksjon, så vil reaksjonen vanligvis utføres under avkjøling eller svak oppvarming .

Når den beskyttende gruppen er fjernet ved en reaksjon med et iminohalogeneringsmiddel og deretter et iminoforetringsmiddel, hvis dette er nødvendig, fulgt av en hydrolyse, så kan man som førstnevnte middel f.eks. bruke fosfor-triklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforoksy-klorid, tionylklorid, fosgen etc. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller ved avkjøling. Det resulterende reaksjonsprodukt kan så reageres med et iminoforetringsmiddel som innbefatter alkoholer og metallalkoksyder. Som alkoholer kan man bruke alkanoler som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol etc, foruten forbindelser hvor alkylgruppene i de ovennevnte alkoholer er substituert med en alkoksygruppe, såsom metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy e.l. Metallalkoksydene innbefatter alkalimetallalkoksyder som natriumalkoksyder, kaliumalkoksyder etc., og alkalijordmetall-alkoksyder, såsom kaliumalkoksyder, bariumalkoksyder etc. avledet fra slike alkoholer som nevnt ovenfor.

I de tilfeller hvor den beskyttende gruppen er et residuum av en organisk karboksylsyre og en substituent, såsom fritt amino, hydroksyl, merkapto, karboksyl eller en sulfogruppe er knyttet til karbonatomet inntil karbonylgruppen i det karboksyliske residuum, så er det fordelaktig å utføre en forbehandling for å øke den tilstøtende gruppeeffekten av en slik substituent for derved å øke reaktiviteten på karbonylgruppen før man utfører den reaksjonen hvor man ønsker å fjerne den beskyttende gruppen. Dette vil bli illustrert, f.eks. i det tilfellet hvor substituenten på karbonatornet inntil karbonylgruppen er en fri aminogruppe. I et slikt tilfelle kan den beskyttende gruppen fjernes ved at man omdan-ner aminogruppen til en tioureidogruppe fulgt av deacylering, eller ved at man anvender én av de mange kjente fremgangsmåter for å spalte en peptidbinding. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og velges avhengig av den spesielle bes°kyttende gruppen som skal fjernes og hvilken fremgangsmåte man anvender, skjønt det-ér -'foretrukket å utføre, reaksjonen "under milde'betingelser såsom avkjøling eller svak oppvarming.

Når R"og/eller R<1>er en karboksylholdig gruppe i de ovennevnte reaksjoner, så kan et derivat av karboksylgruppen omdannes ltil-den tilsvarende frie karboksylforbindelsen, og oppfinnelsen innbefatter"selvsagt også slike-tilfeller. - Forbindelsen med formel (I) uten den beskyttende gruppe kan så omdannes til et forønsket salt på vanlig kjent måte slik dette er beskrevet ovenfor.

Forbindelser med formel (I) inneholdende en sulfogruppe kan vanligvis reagere med en base og danne salter. Således kan en forbindelse med formel (I) oppnås som et salt,

bg dette"~kåh videre omdannes til den frie formen av forbindelsen eller til et annet salt. Forbindelser med formel (I) oppnådd i den frie formen kan på lignende måte omdannes til et salt. Forbindelser med formel (I) i form av et salt kan omdannes til den frie formen ved f.eks. å bruke en syre. Som denne syren kan man bruke saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre eller p.toluensulfonsyre, og disse kan med fordel brukes avhengig av det spesielle salt man ønsker å fremstille og andre betingelser. Alternativt kan man bruke en sur ioneutbyttingsharpiks e.l. Som et oppløs-ningsmiddel kan man bruke et hydrofilisk organisk oppløsnings-middel, såsom aceton, tetrahydrofuran, metanol, etanol, dioksan e.l., vann eller et blandet oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur, men kan også utføres under avkjøling eller svak oppvarming. Reaksjonstiden vil være avhengig av den spesielle syre og det oppløsningsmiddel som anvendes, og temperaturen velges vanligvis slik at reaksjonen

er fullstendig i løpet av et kort tidsrom. Den resulterende forbindelse (I) i den frie formen kan isoleres på kjent måte slik dette er beskrevet ovenfor.

Utgangsforbindelser med formel (II) som brukes

i foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. fremstilles ved de følgende fremgangsmåter eller analoge fremgangsmåter.

I de ovennevnte formler er Ac acetyl, Et etyl, Me metyl, iso-Pr isopropyl, Ar er aryl, R 1 • er en acylert eller beskyttet aminogruppe, DBU er 1,3-diazabicyklo[5,4,0]-8-un-decen og DCC er dicykloheksylkarbodiimid.

De utgangsforbindelser som brukes i de ovennevnte fremgangsmåter fra 1-17 innbefatter f.eks. cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksy1syrernetyl-ester (IV) beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 99, 2352 (1977), cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-ftalimido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester (XIV) beskrevet i japansk patent-publikasjon nr. 136694/1976, cis-3-azido-4-fenyl-2-oksoaze-tidin (XXI) beskrevet i J. Org. Chem., 34, 1477 (1969), cis-3-azido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-(2,2-dimetoksyetyl)-2-okso- azetidin (XXIV) beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 101, 4730

(1979), cis-1-(3,4-dimetoksybenzyl)-3-fenoksyacetamido-4-fenyl-2-oksoazetidin (XXXI) beskrevet i Synthesis (1979), 543 og 2,3-dimetyl-l-aza-3-oksabicyklo[4,2,0]oktan-8-on (LXXI) beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 100, 313 (1978). Disse eksempler er ikke begrensende for de utgangsforbindelser som kan brukes, og man kan bruke enhver forbindelse som er passende. Eksempler på slike utgangsforbindelser vil bli gitt.i de følgende referanseeksempler. _ Forbindelser med formel (I) hvor R er en aminogruppe som eventuelt kan være beskyttet og R er gruppen (A) hvor R 4 er en karbamoyloksygruppe, kan angis ved formelen

hvor R lcer en aminogruppe som eventuelt kan være beskyttet, 2 3 n og R , R og n er som definert ovenfor. Forbindelsen (I ) eller et salt eller en ester av denne kan også med fordel brukes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R er en gruppe med formelen

hvor alle symboler er som definert ovenfor, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse. Dette betyr at en

n lc

forbindelse med formel (I ) hvor R er en aminogruppe som kan være frittstilt ved at man har fjernet den beskyttende gruppen fra en forbindelse med formel (I ri ) hvor R 1 c er en beskyttet aminogruppe, kan brukes som utgangsforbindelse med formel (III) hvor R er gruppen

(alle symboler er som definert ovenfor). Forbindelsen med formel (I<n>) eller et salt eller en ester av denne kan fremstilles ved at man sulfonerer en forbindelse med"formelen hvor R 1 cl er en aminogruppe som eventuelt kan være beskyttet, og R 2 , R 3 og n er som definert ovenfor, eller et salt eller en ester av denne, og hvis det er nødvendig, fjerner den beskyttende gruppen. Sulfoneringsreaksjonen kan utføres på samme måte som sulfoneringsreaksjonen av forbindelsen med formel (II), og fjerningen av den beskyttende gruppen kan ut-føres på vanlig kjent måte som nevnt ovenfor. I de ovennevnte formler (I<n>) og (II<a>) vil de beskyttende grupper for aminogruppene R c og R"^ innbefatte de som ovenfor er eksemplifisert for gruppen R"'". En foretrukken gruppe av gruppen

er en gruppe med

formelen -(CH„) a-OCONH_, hvor n er som definert i det etter-2 n 2

følgende. Blant disse er det fordelaktig å bruke den gruppen hvor na er en som 4-substituenten i (I<n>) og (II<a>).

Mer spesielt angår oppfinnelsen blant de ovennevnte forbindelser med formel (I), 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater med formel (I<a>) hvor R er -COQ (Q er en aminogruppe som eventuelt kan være beskyttet eller substituert), -COQ 5 (Q 5 er en hydroksygruppe spm eventuelt kan være beskyttet), -(CH2)n2-R4a (na er et tall fra 1 - 3 ogR<4a>er et hydrogenatom, et halogenatom eller karbamoylamino, N-sulfokarbamoylamino, karbamoyl, karbamoyloksy, N-sulfokarbamoyloksy, halogenalkylkarbonylkarba-moyloksy, alkylsulfonyloksy, pyridin, alkoksy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogenalkylkarbonyloksy, hydroksy, alkoksykarbonyl, acyloksy, 1-alkoksyiminoalkyl, alkylkarbonyl eller acylaminogruppe) eller en nitrbgénholdig heterocyklisk gruppe; R"<*>" er en aminogruppe som eventuelt kan være acylert eller beskyttet; X er et hydrogenatom eller en metoksygruppe, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse. Mer" spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med'følgende formel

hvorQ^<a>er en hydrazino-, karbamoylhydrazino-, lavere alkyl-karbonylhydrazino- eller karbamoyl(C^_^)alkylaminogruppe; R^<a>er en forestret karboksylaminogruppe eller en gruppe

med formelen

(alle symboler er som definert ovenfor); og X er et hydrogenatom eller en metoksygruppe,

forbindelser med formelen

hvor Q er en lavere alkylaminogruppe, Q og COOQ^ er som definert ovenfor,

forbindelser med formelen

hvor R lb er D-2-(6,7-dihydroksykromon-3-karboksamido)-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido eller en gruppe med formelen

7 8a

(Q er som definert ovenfor, Q er en lavere alkylgruppe),

forbindelser med formelen

hvor alle symboler er som definert ovenfor,

forbindelser med formelen

hvor R 1 cl og N cl er som definert ovenfor, R 41) er karbamoyl-åmino,~ (N-sulfokarbamoyl)amino, karbamoyl, pyridin, lavere alkoksy, lavere"alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, 1-lavere alkoksyimino-lavere alkyl, lavere alkylkarbonyl eller formyl-aminogruppe, ... '

forbindelser med formelen

hvor R lb er en forestret karboksylaminogruppe, X er et hydrogenatom eller en metoksygruppe,

forbindelser med formelen

"7 QL. A hvor Q er som definert ovenfor, Q er -CH2COOQ eller

og COOQ Q er som definert ovenfor), R K er en monokloracetoksymetyl- eller hydroksymetylgruppe,

forbindelser med formelen

7 9 4c

hvor Q og COOQ er som definert ovenfor, R er en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en C^^-acyloksygruppe,

forbindelser med formelen

hvor alle symboler er som definert ovenfor,

forbindelser med formelen

hvor Q_ og Q er som definert ovenfor, R<c>er en sulfamino-karbonyloksynretylgruppe eller en halogenalkylkarbonylkarba-moyloksymetylgruppe,

forbindelser med formelen

7 8 r)

hvor Q og Q er som definert ovenfor, R er en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert, og

forbindelser med formelen

hvor Q og Q er som definert ovenfor, og R<4e>er et halogenatom f.eks... 3V Foretrukne forbindelser har følgende formel hvor R"'', X og na er som definert ovenfor, R4d er en lavere alkoksygruppe, og spesielt fordelaktige er forbindelser med samme formel hvor R"^ er en gruppe med følgende formel

hvor alle symboler er som definert ovenfor.

I de ovennevnte formler (I<b>), (I<c>), (I<d>), (l<e>),(if), (I<g>), (I<h>), (I<1>), (Ij), (I<k>), (I<1>) og så er den forestrede karboksylaminogruppen representert ved R eller R fortrinnsvis en Ci_4-alkoksykarbonylamino- og en substituert eller usubstituert benzyloksykarbonylaminogruppe, og hvor

substituenten enten er nitro eller en C^_4-alkoksygruppe.

Den beskyttende gruppen på den beskyttede aminogruppen representert ved Q 7 innbefatter fortrinnsvis en halogen-C^^-acyl-oksygruppe. Den forestrede karboksylgruppen representert ved COOQ 9 innbefatter fortrinnsvis en substituert eller usubstituert benzyloksykarbonylgruppe og hvor substituenten eventuelt er nitro eller C-^^-alkoksy. Den nitrogenholdige héterocykliske gruppen som eventuelt kan være substituert og representert ved R , er fortrinnsvis en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe med 5 atomer som innbefatter to nitrogenatomer eller nitrogen- og oksygenatomer som heteroatomer, og hvor substitituenten er en C^_4~alkyl-eller C^^-acylgruppe. Blant de grupper som er representert ved Ra, er det foretrukket en gruppe med formelen ~^<"H2^na~R 3 (sPesielt n^r R a er karbamolyoksy og na er 1).

Forbindelser med formel (I ) eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, kan fremstilles ved at man sulfonerer forbindelsen med formelen

hvor alle symboler er som definert ovenfor, eller et salt eller en ester av denne, og hvis det er nødvendig, fjerner den beskyttende gruppen, eller ved at man acylerer en forbindelse med formelen

hvor alle symboler er som definert ovenfor, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, og hvis det er nødven-dig, fjerner den beskyttende gruppen. Sulfonerings- og acyler-

ingsreaksjonene og fjerningen av den beskyttende gruppe kan utføres på samme måte som beskrevet tidligere. Under acyl-sringsreaksjonen kan man som et acyleringsmiddel f.eks. bruke en forbindelse med én av de følgende formler hvor alle symboler er som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse. Som reaktive derivater kan man bruke de som er nevnt tidligere i forbindelse med acyleringsreaksjonen av forbindelsen med formel (III), eller som er nevnt i det etterfølgende i forbindelse med karboksylsyren (II)'.

Utgangsforbindelsene for mellomproduktene (II) og (III) som brukes under syntesen av de foreliggende forbind-eiser med formlene (I ) til og med (I ), kan f.eks. fremstilles slik det er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 194311/1981, og som er vist i det etterfølgende, eller fremgangsmåter som er analoge til disse. Spesifikke eksempler på fremstillingen av de foreliggende forbindelser og nevnte mellomprodukter (II) og (III) er beskrevet i de etterføl-gende referanseeksempler og eksempler.

Fremgangsmåte 1<1>

Fremgangsmåte 2'

Fremgangsmåte 3' < i Fremgangsmåte 4'

Fremgangsmåte 5<1> hvor DMB er en 2,4-dimetoksybenzylgruppe, Cbz er en benzyloksykarbonylgruppe og TCE er en 3,6,8-trikloretoksykarbo-nylgruppe.

Utgangsforbindelsen (XXIII)<a>for ovennevnte fremgangsmåte 7', er en kjent forbindelse som er beskrevet i Journal of the American Chemical Society 100, 313 (1978), og den kan lett fremstilles. De ovennevnte eksempler er ikke angitt for å begrense utgangsforbindelsene for den foreliggende oppfinnelse, og man kan også anvende andre forbindelser for en vellykket syntese. F.eks. kan man anvende de forbindelser som er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 182148/1981 og 011965/1982. Det acyleringsmiddel som brukes ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles f.eks. ved den fremgangsmåte som er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 194311/1981 og 011965/1981 eller i European Journal of the Medical Chemistry 16, 307 (1981), eller ved analoge fremgangsmåter.

I hele den foreliggende beskrivelse betegner be-grepene "2-okso-azetidin" og "2-azetidinon" den samme

i

kjemiske struktur.

I en foretrukken fremgangsmåte tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye og anvendbare 1-sulfo-2-azetidinon-derivater, som kan fremstilles ved at man enten sulfonerer en forbindelse med formelen

' hvor R<1>er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R" er et hydrogenatom eller et esterresiduum, og R"<1>er en aminobeskyttende gruppe eller et salt av en slik forbindelse,

hvoretter man fjerner den beskyttende gruppe, og hvis det er nødvendig, også esterresiduet,

eller reagerer en (3,4)-cis-3-amino-4-karbamoyl-oksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre (i det etterfølgende betegnet "forbindelse (A')" eller et salt eller en ester av en slik forbindelse med en karboksylsyre med formelen

hvor R<1>er som definert ovenfor, R"" er et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe, og R""<1>er et esterresiddum, eller et funksjonelt derivat av en slik syre, hvoretter man fjerner den beskyttende gruppen, og hvis det er nødvendig, også esterresiduet. Disse to typer reaksjoner resulterer i et 1-sulfo-2-azetidinonderivat med følgende formel

hvor symbolene er som definert tidligere, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, og hvor derivatene har (3S,4S)-konfigurasjon. Den fremstilte forbindelsen med formel (III)' eller et salt eller en ester av en slik forbindelse har sterk antibakteriell aktivitet mot gram-negative bakterier som bl.a. innbefatter Pseudomonas aeruginose, og de er meget stabile mot de 8-laktamaser som fremstilles av mikroorganismer og gir

=n god fordeling i kroppsvevet. Disse prosesser er et viktig aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Denne spesielle del av oppfinnelsen tilveibringer således: (1) En forbindelse med formel (III)' eller et salt eller en ester av en slik forbindelse; (2) en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (III)<1>eller et salt eller en ester av denne, som innbefatter at man s.ulfonerer en forbindelse med formel (I) ' el-ler et salt av denne og deretter fjerner den beskyttende gruppen, og hvis nødvendig, også esterresiduet, og (3) en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (III)<1>eller et salt eller en ester av denne,karakterisert vedat man reagerer forbindelsen med formel (A') eller et salt eller en ester av denne med en karboksylsyre med formel (II)<1>eller et funksjonelt derivat av denne, og deretter fjerner den beskyttende gruppen, og hvis det er nødvendig, også esterresiduet.

I de ovennevnte formler (I)', (II)<1>og (III)' representerer den lavere alkylgruppen angitt ved R' fortrinnsvis grupper med fra 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl eller isobutyl.

Esterresiduet representert ved R" i de ovennevnte formler (I)' og (III)<1>eller ved R""' i formel (II)', innbefatter de biologisk aktive esterresidua som er istand til å

øke blodkonsentrasjonen og varigheten av virkningen, og som eksempler kan man nevne a-(Ci-4)aloksy(C^_^)alkylgrupper (f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, isopropoksymetyl, a-metoksyetyl, a-etoksyetyl), (C±_4)alkyltiometylgrupper (f.eks. metyltiometyl, etyltiometyl, isopropyltiometyl, ot-(C2_g) acyloksy-(C±_4)alkylgrupper (f.eks. pivaloyloksymetyl, a-acetoksyetyl)

og a-(C^_^)alkoksykarbonyloksy(C^_^)alkylgrupper (f.eks. etoksykarbonyloksymetyl, a-etoksykarbonyloksyetyl) såvel som de esterresidua som vanligvis brukes som karboksylbeskyttende grupper, f.eks. t-butyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrofenyl, 8-trimetylsilyletyl, 8,8,6-trikloretyl og trialkylsilyl (f.eks. t-butyldimetylsily, isopro-

pyldimetylsilyl). Spesielt foretrukne blant de esterresidua som kan brukes som karboksylbeskyttende grupper er t-butyl, benzhydryl og p-nitrobenzyl.

Den aminobeskyttende gruppen representert ved R"<1>

og R"" i ovennevnte formler (I)<1>og (II)' hhv. kan hensiktsmessig velges fra den gruppe som vanligvis brukes for samme formål under syntese av antimikrobielle 8-laktamforbindelser. Slike aminobeskyttende grupper kan således være acylgrupper (f .eks. f ormyl, acetyl', "monokloråcétyl-, 'Siklbråcétyl, tri- •<!-*>kloracetyl, trifluoracétyl), forestrede karboksylgrupper (f.eks. t-butoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 3,3,3-trikloretoksykarbonyl, 3-trimetylsilyletoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykar-bohyl, difenylmetyloksykarbonyl) og videre"trityl og trialkylsilyl, Spesielt foretrukne blant disse er formyl, monokloråcétyl og trityl.

De foretrukne forbindelser ifølge denne del av oppfinnelsen, dvs. forbindelser med formel (III)<1>, kan enten brukes i form av en fri syre med hensyn til sulfo- og karbok-sylgruppene, eller mer vanlig i form av et salt med et ikke-toksisk kation, såsom natrium eller kalium, eller med en basisk aminosyre (f.eks.•arginin, ornitin, lysin, hystidin) eller et polyhydroksyalkylamin (f.eks. N-metylglukamin, di-etanolamin, trietanolamin, tris(hydroksymetyl)aminometan). Ogaå aminogruppen i 2-stillingen i tiazolringen kan enten brukes i den frie aminoformen eller mer vanlig i form av et salt med en organisk syre (f.eks. eddiksyre, tartarsyre eller metansulfonsyre) eller en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre), eller en sur aminosyre (f.eks. aspartinsyre eller glutaminsyre). Videre kan karboksylgruppen brukes i form av en ester med et slikt biologisk aktivt esterresiduum som ble nevnt i forbindelse medR" ogR""' ovenfor. Skjønt forbindelser ifølge denne del av oppfinnelsen med formel (III)<1>kan brukes i form av en racemisk blanding, så har det vist seg at den vesentlige antimikrobielle aktiviteten befinner seg i den optisk aktive formen som har (3S,4S)-konfigurasjon. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (III)' med (3S,4S)-konfi-gurasjonen, salter og estere av slike forbindelser samt fremgangsmåter for fremstilling derav.

De foreliggende forbindelser med formel (III)'

eller salter eller estere derav, er verdifulle antibiotika mot bl.a. gram-negative bakterier. De kan følgelig brukes som medisiner for mennesker og husdyr. Mer spesielt kan de uten risiko brukes som antimikrobielle midler for behandling av en rekke forskjellige bakterieinfeksjoner. Forbindelser ifølge denne del av oppfinnelsen med formel (III)<1>eller salter eller estere av slike forbindelser, kan tilsettes som baktericider til for som gis til husdyr for konservering av nevnte for. Videre kan forbindelsene brukes som baktericider for å ødelegge eller å hemme veksten av skadelige bakterier, f.eks. for utstyr som brukes i forbindelse med tann-behandling eller medisinsk behandling, foruten som industri-elle mikrobiocider for å hemme veksten av skadelige bakterier i vannbaserte malinger, vaskevann i papirfabrikker og andre vandige sammensetninger, og brukes da vanligvis i konsentrasjoner fra 0,1 - 100 deler av forbindelsen med formel (mj-eller salter eller estere av disse, pr. million deler av de vandige sammensetninger eller blandinger.

Forbindelser med formel (III)<1>ifølge denne del av oppfinnelsen eller salter eller estere av slike forbindelser, kan brukes i forskjellige farmasøytiske preparater, enten alene eller i kombinasjon med andre aktive ingredienser. Slike farmasøytiske preparater kan være i form av kapsler, tabletter, pulvere, oppløsninger, suspensjoner eller eleksirer. De kan tilføres oralt, intravenøst eller intramuskulært.

Tablettene for oral tilførsel kan inneholde vanlige tilsetningsstoffer som bindemidler (f.eks. sirup, gummi arabicum, gelatin, sorbitol, gummi tragakant, polyvinylpyrroli-don), fyllstoffer (f.eks. laktose, andre sakkarider, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol og glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silisiumdioksyd), nedbrytningsmidler som potetstivelse og tilgjengelige fuktemider såsom natriumlaurylsulfat. Tabelettene kan så belegges på vanlig kjent måte. Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av vandige eller oljeholdige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper, eleksirer etc, eller kan være et tørt produkt som så skal opp-løses i vann eller et annet passende oppløsningsmiddel før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/sakka-ridsirup., .-gelatin, hydroksyetylcellulose , karboksymetylcellu-lose, aluminiumstearat), hydrogenerte matoljer (f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere etc), propylenglykol"eller etylalkohol, konserveringsmider (f.eks. metyl-"eller propyl-p-hydroksybenzoat og sorbinsyre) etc.

Som basis for suppositorier-kan man f.eks.-bruke kakaosmør og 'andre glycerider.

Preparater for injeksjon kan være i.form av enhetsdoseformer såsom en ampulle eller en beholder med tilsatt konserveringsmiddel. Slike preparater kan være i form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeholdige eller vannholdige oppløsningsmidler, og kan dessuten inneholde andre tilsetningsstoffer såsom supenderingsmidler, stabilisatorer og/eller dispergeringsmidler. De aktive ingredienser kan også opparbeides i pulverform slik at sammensetning-ene kan fremstilles med et passende oppløsningsmiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.

Man kan videre fremstille adekvate former for ab-sorbsjon gjennom slimhinnene i nese eller svelg eller bronkievevet, f.eks. i form av pulvere, flytende inhaleringsmider, hostesaft og penslingsoppløsninger. For øye- eller ørebehand-linger kan de aktive ingredienser brukes i flytende eller semifast form i form av kapsler eller dråper. De kan videre opparbeides i preparater for ytre bruk idet man bruker hydrofobe eller hydrofile salver, kremer, forskjellige typer opp-løsninger eller pulvere eller andre forskjellige preparater.

De farmasøytiske preparater kan også inneholde andre ingredienser enn de som er nevnt ovenfor, f.eks. stabilisatorer, bindemidler, antioksydasjonsmidler, konserveringsmid-ler, smøremidler, suspenderingsmidler, viskositetsmodifiser- ende forbindelser og smaksstoffer. For å få et bredere anti-bakterielt spektrum kan preparatene også inneholde andre aktive ingredienser.

For bruk i forbindelse med husdyr kan de aktive ingredienser opparbeides i preparater som skal virke i melke-kjerter, slik at man får en langvarig virkning eller en rask frigjøring i dyreorganismen.

Forbindelser med formel (III)<1>ifølge denne del av oppfinnelsen eller salter eller estere av slike forbindelser, kan brukes som de terapeutiske midler for bakterieinfeksjoner, f.eks. i luftveiene, urinveiene, infeksjon i forbindelse med puss, galleveisinfeksjoner, tarminfeksjoner, gynekologiske infeksjoner eller sårinfeksjoner hos varmblodige dyr. Den daglige dose vil være avhengig av pasientens tilstand, dennes kroppsvekt og hvilken vei eller måte de aktive ingredienser tilføres (parenteral tilførsel er best egnet for behandling av generelle infeksjoner mens oral tilførsel er egnet for behandling av tarminfeksjoner) og frekvens av til-førsel bl.a. Generelt vil den daglige orale dose ligge mellom 15 og 300 mg av den aktive ingrediens pr. kg kropps-vekt av pasienten i en enkelt eller flere doser. Passende daglig dose for en voksen pasient er fra ca. 10 - ca. 150 mg av den aktive ingrediens pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis opp-delt i 2 - 4 doser og hver enkelt dose inneholder fra 2,5 - 75 mg/kg kroppsvekt ved parenteral tilførsel.

Preparater som inneholder forbindelser med formel (III)' eller salter eller estere av disse, kan tilføres i form av faste eller flytende enhetsdoser, fortrinnsvis oralt. Disse doseringsformer kan inneholde den aktive ingrediens i konsentrasjoner fra 0,5 - 99%, fortrinnsvis ca. 10 - 60%. Preparatene vil vanligvis inneholde fra 15 - 1500 mg av den aktive ingrediens. Vanligvis er det godt egnet å bruke doser i området fra ca. 250 - 1000 mg.

De forønskede forbindelser med formel (III)' ifølge denne del av oppfinnelsen, eller salter eller estere av slike forbindelser, kan fremstilles ved at man sulfonerer forbindelser med formel (I)' eller salter av disse, hvoretter man fjerner den beskyttende gruppen, og hvis det er ønskelig, også esterresiduet.

Utgangsforbindelser med formel (I)<1>kan brukes i den frie form eller i form av salter, f.eks. slik det er nevnt for forbindelser med formel (III)'. Sulfoneringsreaksjonen innbefatter at man innfører en sulfogruppe i 1-stillingen i forbindelser med formel (I)' eller salter av disse, ved at sistnevnte forbindelserveller salter derav reageres med.f svovel syre ånhy dr id: (svovelsyretrioksyd) eller et funksjonelt derivat av nevnte forbindelse. Som slike funksjonelle, derivater kan man nevne addukter såsom svovelsyreanhydrid-pyridin, svovelsyreanhydrid-pikolin, svovelsyreanhydrid-lutidin,-svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamid, svovelsyreanhydrid-dioksan,:. svovelsyreanhydrid-trimetylamin og svovelsyreanhydrid-klorsulfonsyre, såvel som blandinger, f.eks. med svovelsyre og eddiksyreanhydrid. I ovennevnte sulfonerings-reaksjon kan nevnte svovelsyreanhydrid eller dets funksjonelle derivat brukes i mengder på fra 1-10 mol, fortrinnsvis fra 1 - 5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (I)'. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra -20 - +80°C, fortrinnsvis fra 0 - 60°C. Det er foretrukket å bruke et oppløsnings-middel, og her kan man bruke vann eller et vanlig organisk oppløsningsmiddel såsom etere (f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter), estere (f.eks. etylacetat, etylformiat), halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan), hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, n-heksan) og amider (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid), enten alene eller i blanding. Avhengig av den type utgangsforbindelse med formel (I)' man har, sulfoneringsmiddel, reaksjonstemperatur og type oppløsningsmiddel, vil reaksjonen vanligvis være fullstendig i løpet av et par minutter til et par timer. I enkelte tilfeller kan det være nødvendig med et par døgn for å få en fullstendig reaksjon. Etter reaksjonen kan produktet innvinnes på enhver kjent måte, f.eks. ved opp-løsningsmiddelekstraksjon, omkrystallisering og kromatografi i enhver forønsket renhet. Det er også mulig å bruke selve reaksjonsblandingen som utgangsforbindelse i neste trinn.

De således fremstilte sulfoneringsprodukter vil ved fjerning av den beskyttende gruppen, og hvis det er nødven-dig, også esterresiduet, gi de forønskede produkter. Det esterresiduum som kan fjernes hvis det er nødvendig, innbefatter de residua som vanligvis brukes som karboksylbeskyttende grupper og som lett lar seg fjernes sulfoneringsreaksjonen, og de kan eventuelt fjernes samtidig som man fjerner den aminobeskyttende gruppen R"<1>, eller før eller etter at man har fjernet nevnte aminobeskyttende gruppe. Noen av de ovennevnte aminobeskuttende og karboksylbeskyttende grupper, avhengig av deres natur, kan fjernes under ovennevnte sulfo-neringsreaksjonsbetingelser, og i slike tilfeller er det ikke nødvendig med et enkelt separat trinn for å fjerne nevnte beskyttende grupper. Fjerningen av de aminobeskyttende og karboksylbeskyttende grupper kan f.eks. utføres med en syre, en base eller ved reduksjon, avhengig av hvilke beskyttende grupper som inngår. Når man bruker en syre, vil valg av syre være avhengig av den beskyttende gruppe og andre faktorer, men man kan vanligvis bruke uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en syreform av en ioneutbyttingsharpiks. Ved valg av base vil denne være avhengig av hvilken type beskyttende gruppe man har og andre faktorer, men man kan bruke uorganiske baser som et hydroksyd eller et karbonat av et alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium) eller et alkalijordmetall (f.eks. kalsium eller magnesium), en organisk base som et metallalkoksyd, et organisk amin eller et kvaternært ammoniumsalt, eller en basisk form av en ioneutbyttingsharpiks. Når man bruker et oppløsningsmiddel for fjerning av den beskyttende gruppen, så vil man i de fleste tilfeller bruke et hydrofilisk organisk oppløsnings-middel, vann eller blandinger av disse. Når fjerningen ut-føres ved reduksjon, så vil reduksjonen være avhengig av den beskyttende gruppe man har og andre faktorer, men man kan f.eks. bruke et metall som tinn eller sink eller en metallforbindelse såsom kromdiklorid eller kromacetat sammen med

en organisk eller uorganisk syre som eddiksyre, propionsyre eller saltsyre, eller reduksjonen kan utføres katalytisk i nærvær av en metallkatalysator. Den katalysator som kan brukes i så henseende innbefatter platinakatalysatorer såsom platinatråd, platinasvamp, svart platina, platinaoksyd eller kolloidalt platina, palladiumkatalysatorer som palladiumsvamp, svar palladium, palladiumoksyd, palladium-på-bafiumsulfat, palladium-på-bariumkarbonat, palladium-på-karbon, palladium-på-silisumdioksydgel ..og ^kolloidalt palladium, foruten nikkelkatalysatorer.såsom redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel og Urushibare-nikkel. Når man bruker en kombinasjon av et metall og en syre, så kan man bruke en forbindelse av et slikt metall.som jern eller krom på den ene side og en uorganisk syre som saltsyre eller en organisk syre som maursyre, eddiksyre eller propionsyre på den annen side. Under reduksjonen vil man vanligvis anvende et oppløsningsmiddel. For katalytisk reduksjon kan man f.eks. anvende alkoholer som metanol, etanol, propylalkohol og isopropylalkohol, såvel som etylacetat eller lignende. Når man ufører fremgangsmåten ved å bruke et metall og en syre, bruker-man mest vanlig vann eller aceton e.l., og når syren er flytende, så kan den i seg selv være selve oppløsningsmidlet. Reaksjonen under syrebehandlingen, basebehandlingen eller reduksjonen utføres vanligvis med eller uten avkjøling eller oppvarming. For å fjerne en silylholdig beskyttende gruppe, så kan man bruke en fluoridioneholdig forbindelse som tetrabutylammoni-umfluorid eller kaliumfluorid. Når den aminobeskyttende gruppe er monokloracetyl, så kan denne lett fjernes ved f.eks. å bruke tiourea eller natrium-N-metylditiokarbamat.

De forønskede forbindelser ifølge denne delen av oppfinnelsen kan også fremstilles ved at man reagerer forbindelsen med formel (A') eller et salt eller en ester av denne, med en karboksylsyre med formel (II)' eller et funksjonelt derivat av denne, og deretter fjerner den beskyttende gruppen, og hvis det er nødvendig, også esterresiduet.

Forbindelser med formel (A') kan enten brukes i den frie formen eller i form av salter eller estere slik det er nevnt for forbindelser med formel (III)<1>. Karboksylsyren med formel (II)' kan enten brukes i den frie formen eller i form av funksjonelle derivater med hensyn til karboksylgruppen. De funksjonelle derivater av nevnte syre kan f.eks. være syrehalogenider, syreanhydrider, aktive amider, aktive estere og aktive tioestere. Eksempler på disse funksjonelle derivater er gitt nedenfor:

1) Syrehalogenider:

Slike syrehalogenider er syreklorider og syrebromi-der.

2) Syreanhydrider:

Slike syreanhydrider er blandede syreanhydrider med f.eks. monoalkylkarbonsyrer, alifatiske karboksylsyrer (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, valerinsyre, isovalerinsyre, trikloreddiksyre) eller araomatiske karboksylsyrer (f.eks. benzosyre) såvel som symmetriske syreanhydrider.

3) Aktive amider:

Amider med pyrazol, imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol og benzotriazol.

4) Aktive estere:

Man kan bruke slike aktive estere som metylester, etylester, metoksymetylester, propargylester, 4-nitrofenyl-ester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklor-fenylester, mesylfenylester og estere med l-hydroksy-lH-2-pyridon, N-hydroksysuccinimid og N-hydroksyftalimid bl.a.

5) Aktive tioestere:

Man kan bruke tioestere f.eks. med tioler såsom héterocykliske tioler (f.eks. 2-pyridintiol, 2-benzotiazolyl-tiol etc.)

En av de nevnte tioestere er fortrinnsvis en forbindelse med formelen hvor symbolene er som definert tidligere. Nevnte tioestere kan fremstilles ved at man reagerer forbindelsen med formel (II)' med en slik heterocyklisk tiol som nevnt ovenfor. Nevnte héterocykliske tiol kan brukes i en mengde på fra 1-4

mol pr. mol av forbindelsen med formel (II)'. Reaksjonen kan utføres i et inaktivt organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen hydroksygruppe i sitt molekyl, i nærvær av et fosfin eller fosfitt. -Som nevnte fosfin kan man bruke arylfosfiner, såsom trifenylfosfin, og'som nevnte fosfitt kan mån"bruke~ét tri-lavere alkylfosfitt, f.eks. trimetylfosfitt eller trietylfosfitt. Nevnte fosfin eller fosfitt brukes fortrinnsvis i mengder på fra 1-2 mol pr. 1 mol av forbindelsen med formel (II) Det inaktive organiske oppløsningsmiddel som kah-brukés i denne reaksjonen-'irinbéf atter" hålogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform etc, nitriler som acetonitril, propionitril etc, estere som etylacetat, isopropyl-acetat etc Blant de nevnte nitriler er det spesielt foretrukket å bruke acetonitril. Anvendt mengde av oppløsnings-middel kan være fra 10 vektmengder i forhold til vekten av forbindelsen med formel (II)'. For å oppløse forbindelsen med formel., (II) ' kan en base tilsettes oppløsningsmidlet. Som nevnte base kan man f.eks. bruke en organisk base som pyridin, N-metylmorfolin, trietylamin etc. Mengden av basen er fra 1 - 2,5 mol pr. mol av forbindelsen med formel (II)'. Reaksjonstemperaturen ligger normalt i området fra -30 - +50, fortrinnsvis -20 - +25°C, mest foretrukket i området fra -5 - +5°C. Reaksjonstiden er vanligvis fra ca. 1 - 20 timer. Den fremstilte aktive tioesteren av forbindelsen med formel (II)' vil vanligvis danne et bunnfall og kan derved lett isoleres ved filtrering. Hvis det er nødvendig, så kan man før filtrer-ingen føre den fremstilte reaksjonsblandingen over i vann, ekstrahere den vandige oppløsningen med et organisk oppløs-ningsmiddel som nevnt ovenfor, og så tilsette n-heksan for å få utfelt den aktive tioesteren av forbindelsen med formel (II)'.

Et funksjonelt derivat passende for hvert enkelt tilfelle velges blant de ovennevnte derivater avhengig av type påR<1>, R"" og R""' i karboksylsyren med formel (II)<1.>

Ved gjennomføring av ovennevnte fremgangsmåte blir forbindelsen (A') eller et salt eller en ester av denne, først reagert med karboksylsyren med formel (II)<1>eller et funksjonelt derivat av denne, i et mengdeforhold på 1 mol av førstnevnte til minst 1 mol, fortrinnsvis fra 1-4 mol av sistnevnte. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmid-del. Som oppløsningsmidler kan man bruke vann, aceton, dioksan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid, pyridin eller andre kjente organiske oppløsningsmidler som er inerte overfor reaksjonen. Hydrofiliske oppløsnings-midler kan brukes i blanding med vann. Når karboksylsyren med formel (II)' brukes i den frie formen, så utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetyl-karbodiimid, N-cykloheksyl-N<1>.(4-dietylaminocykloheksyl)karbo-diimid eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid. Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en base som et alkalimetallkarbonat, et trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin), N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin, lutidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan eller 1,8-diazabicyklo[5,4,4]-undecen-7. Når basen eller kondensasjonsmidlet er flytende, kan det også tjene som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men vanligvis utføres reaksjonen i mange tilfeller med kjøling eller ved romtemperatur. Reaksjonen vil være fullstendig i løpet av et par minutter til et par timer. Spesielt når man bruker en aktiv tioester av forbindelsen med formel (II)<1>, så er mengden av denne fortrinnsvis fra 1-2 mol pr. 1 mol av forbindelsen med formel (A<1>). I forbindelse med bruken av den aktive tioesteren er et foretrukket oppløs-ningsmiddel et halogenert alkan såsom metylenklorid, og man bruker med fordel en base som f.eks. et trialkylamin, f.eks. trimetylamin. Reaksjonstemperatur og reaksjonstid er fra 0 - 40°C og et par minutter til flere timer hhv., for å få gode resultater i dette tilfelle. Reaksjonsproduktet kan innvinnes og renses på kjent måte, f .eks. ved konsentrasjon, pH-justering, faseoverføring, oppløsningsmiddelekstraksjon, krystallisering, omkrystallisering, fraksjonert destillasjon og kromatografi. Reaksjonsproduktet kan også brukes som ut-gangsmateriale i det neste trinn i form av en reaksjonsbland-ing, uten at man isolerer nevnte produkt. . Produktet fra ovennevnte acyleringsreåksjon brukes som utgangsforbindelse i det trinn hvor man fjerner den beskyttende gruppen, og hvis det er nødvendig, også esterresiduet..-Selve fjerningen utføres på samme måte som den tidligere for fjerning av en beskyttende gruppe, og hvis det er nødvendig, også esterresiduet. ^. ■ - ,^..Forbindelser ifølge-denne ..del av oppfinnelsen kan videre fremstilles f.eks. ved at man reagerer en forbindelse (A<1>), f.eks; en forbindelse med formelen

eller et salt eller en ester av denne, med en forbindelse med formelen

hvor R"" er som definert ovenfor, eller et funksjonelt derivat av en slik forbindelse, hvoretter den resulterende forbindelsen med formelen

hvor R"" er som definert ovenfor eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, underkastes en dehydrerende konden-sasjon med en forbindelse med formelen

hvor R" er som definert ovenfor, eller et salt av en slik forbindelse, hvoretter man fjerner den beskyttende gruppen, og hvis det er nødvendig, esterresiduet. Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (IV)' og (V)<1>kan utføres på samme måte som for reaksjonen mellom forbindelse (A<1>) og karboksylsyren med formel (II)', og den dehydrerende kondenserings-reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VI)' og forbindelsen med formel (VII)' kan utføres i alt vesentlig som det er beskrevet i japansk publisert patentsøknad nr. 125190/1977. Fjerningen av den beskyttende gruppen og esterresiduet kan med fordel utføres som beskrevet tidligere.

De endelige produkter ifølge dette trekk av oppfinnelsen, dvs. forbindelser med formel (III)', fremstilt etter at man har fjernet den beskyttende gruppen, og hvis nød-vendig., også esterresiduet, kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. slik det er nevnt ovenfor. Forbindelser med formel (III)' som har en sulfogruppe og en karboksylgruppe såvel som en aminogruppe, kan generalt danne salter med baser og syrer. Forbindelsene med formel (III)' kan således innvinnes i form av salter, og saltene kan omdannes til frie former eller andre salter. Videre kan forbindelser med formel (III)' i form av frie forbindelser omdannes til salter. For å omdanne salter av forbindelser med formel (III)<1>med baser til frie former, kan man f.eks. bruke syrer. Den syre man bruker i de spesifikke tilfeller vil være avhengig av den beskyttende gruppen og andre faktorer, men man kan bruke uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre eller p.toluensulfonsyre. På lignende måte kan man bruke syreformer av ioneut-byttingsharpikser. Som oppløsningsmiddel bruker man i mange tilfeller et hydrofilisk organisk oppløsningsmiddel (som aceton, tetrahydrofuran, metanol, etanol, dioksan), vann eller en blanding av disse. Fremgangsmåten utføres vanligvis ved romtemperatur, men kan også utføres under oppvarming eller avkjøling. Reaksjonstiden vil være avhengig av type syre,

type av oppløsningsmiddel og temperatur. I ethvert tilfelle er det imidlertid foretrukket å bruke en relativt kort reak-s jonsperiode. Den således fremstilte frie forme"n av forbindelser med formel (III)1 kan isoleres på kjent måte. Videre kan forbindelser med formel (III)' i form av frie syrer eller salter omdannes til estere på vanlig kjent måte.

Blant saltene av forbindelser med formel (III)<1>er

det fordelaktig og ønskelig med et salt av et ikke-toksisk kation, f..eks. et mono-, eller, dinatriumsalt• Dinatriumsalt av forbindelser-med formel (III)' kan relativt uventet innvinnes i krystallinsk form og er høystabilt under lagring og har høy vannoppløselighet. Krystallinsk dinatriumsalt av forbindelser med formel (III) ' kan f.eks. fremstilles ved at man bringer et ikke-krystallinsk dinatriumsalt av forbind-

elsen med formel (III) ' i kontakt med vanndamp innto fra 0,2 - 0,7 ganger vekten av vannet i forhold til saltet er blitt ab-sorbert, eller ved at man kondenserer en vandig oppløsning av dinatriumsaltet av forbindelsen med formel (III)<1>inntil vann-innholdet har blitt fra 0,2 - 0,7 ganger vekten av saltet,

eller ved å tilsette et organisk oppløsningsmiddel til en vandig oppløsning av dinatriumsaltet av forbindelsen med formel (III)e.l. Som et organisk oppløsningsmiddel kan man bruke et vannblandbart oppløsningsmiddel, f.eks. alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol eller n-butano, keton-er som aceton eller metyletylketon, nitriler såsom acetonitril eller propionnitril, etere som dietyleter, tetrahydrofuran el-ler dioksan, eller blandinger av slike oppløsningsmidler. Mengden av oppløsningsmiddel er ikke begrenset eller kritisk

i denne sammenheng. Vanligvis bruker man fra 1 - 100 deler pr. 1 del av den vandige oppløsningen. Fremstillingen av nevnte krystaller utføres vanligvis ved temperaturer i området fra 0-40, fortrinnsvis fra 10 - 35, mest foretrukket fra 15 - 30°C. Ved lavere temperaturer enn 0°C vil krystallveksten være for

langsom, mens ved høyere temperaturer enn 40°C vil utgangsforbindelsen og/eller produktet dekomponere, og innvinningen av krystallinsk produkt vil gå drastisk ned. Den tid som er nødvendig for å danne krystaller vil være avhengig av ren-heten på utgangsmaterialet, oppløsningsmidler, fremgangsmåten for fremstilling av krystallene, temperaturen og andre faktorer. Vanligvis vil fremstillingen være fullstendig i løpet av 3 minutter til 10 timer ved temperaturer fra 15 - 30°C. De fremstilte krystaller kan, hvis det er nødvendig, vaskes ved hjelp av et organisk oppløsningsmiddel slik det er nevnt ovenfor og/eller underkastes en dehydrering, og de kan isoleres ved filtrering eller sentrifugering. Utgangsforbindelsen, dvs. ikke-krystallinske dinatriumsalter av forbindelser med formel (III)<1>kan fremstilles som sådanne ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Således kan f.eks. en oppløsning eller en suspensjon av forbindelsen med formel (III)' i vann eller en blanding av vann og et organiske opp-løsningsmiddel, tilsettes et karbonsyrenatriumsalt, såsom natriumhydroksy, natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, et alifatisk syrenatriumsalt, såsom natriumacetat, natriumpropionat eller natrium-2-etylheksanat, eller et aromatisk karboksylsyrenatriumsalt, såsom natriumbenzoat,

i mengder på 2 molekvivalenter eller et svakt overskudd i forhold til dette til forbindelsen med formel (III)', hvorved man får en vandig oppløsning av dets dinatriumsalt.

En lyofilisering av nevnte vandige oppløsning gir det ikke-kry stallinske saltet.

Utgangsforbindelsene (I)', (A<1>) og (II)<1>som brukes i foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. fremstilles ved de fremgangsmåter som er vist i det etterfølgende, eller ved modifikasjoner av disse.

Fremgangsmåte 1)

I de ovennevnte formler står DMB for 2,4-dimetoksy-benzyl, Cbz for benzyloksykarbonyl, Et for etyl og PNB for p-nitrobenzyl, mens R<1>er som definert ovenfor.

Utgangsforbindelsen for fremgangsmåte 1), dvs. cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon (VIII)<1>er en kjent forbindelse, og er f.eks. beskrevet i the Journal of the American Chemical Society, bind 99, side 2352 (1977) og kan lett fremstilles. Forbindelsen med formel (II)' kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåte 3) slik den er vist ovenfor eller en modifikasjon av denne.

Mer detaljert er fremgangsmåten f.eks. beskrevet i japansk patentsøknad nr. 194311/1981 og 011965/1982.

De fremstilte utgangsforbindelsene (I)', (A<1>) og (II)' kan brukes i neste reaksjonstrinn slik det er beskrevet i foreliggende oppfinnelse, enten etter isolering eller rensing på vanlig kjent måte, eller i form av en reaksjons-blanding.

Den foreliggende oppfinnelse vil nå bli mere detaljert beskrevet ved hjelp av eksperimenteksempler, referanseeksempler og arbeidseksempler. Det er imidlertid under-forstått at disse eksempler kun er illustrerende for den foreliggende oppfinnelse og er således ikke begrensende med hensyn til de forandringer og modifikasjoner som lett kan ut-føres, uten at man derved forlater oppfinnelsens intensjon slik denne fremgår av de etterfølgende krav.

Med hensyn til den kolonnekromatografi som er brukt i eksemplene og i referanseeksemplene, så ble eluering utført i sammenheng med en tynnsjiktkromatografiprøve hvis intet annet er angitt. Nevnte tynnsjiktkromatografiprøve ble ut-ført ved å bruke "Merck 60 ^254" som tynnsjiktplate, og det oppløsningsmiddel man brukte som elueringsmiddel i kolonnen brukte man også som det utviklende oppløsningsmiddel, og man en UV-detektor for påvisning av de forønskede forbindelser. En av påvisningsmetodene innbefattet at et punkt på tynn-sjiktkromatografiplaten ble sprøytet med 48% HBr, hydroly-sert ved oppvarming og så sprøytet med en ninhydrinreagens og så igjen oppvarmet for å se om punktet ble rødt til rød- aktig purpur. De fraksjoner som således ble funnet å inneholde den aktive forbindelsen ble slått sammen. Når man brukte to forskjellige oppløsningsmidler, så er det under-forstått hvis intet annet er angitt, at biproduktene ble eluert med det førstnevnte oppløsningsmiddel og de for-ønskede forbindelser med det sistnevnte oppløsningsmiddel. Med hensyn til rensingsmetoder hvor man brukte "'AmberUtes-eiler "Sephadex"-kolonner, så ble vann først kjørt gjennom kolonnen, deretter vandig etanol med økende konstrasjons-gradient hvis intet annet er angitt. Hvis intet annet er angitt, ble all tørking utført ved hjelp av vannfritt natriumsulfat.

"Amberlite", "Dowex" og "Sephadex" er produkter fra Rohm&Haas Co., U.S.A., Dow Chemical Co., og Pharmacia Fine Chemicals, henholdsvis. De angitte NMR-spektra ble målt ved å bruke tetrametylsilan som en indre eller ytre referanse, og et EM390 (90MHz) eller T6Q(60 MHz) spektrometer. Alle 6-verdier er i ppm. De symboler som er brukt i eksemplene og referanseeksemplene har følgende betydning:

s : singlett

d : dublett

t : triplett

q : kvartett

ABq : AB-type kvartett

dd : dobbel dublett

m : multiplett

sh : skulder

br : bred

J : koplende konstant

mg : milligram

g : gram

ml : milliliter

1 : liter

ppm : del pr. million

Hz : Herz

Ph : fenyl

Me : metyl

Et : etyl

DMSO: dimetylsulfoksyd

D^O : tungtvann

sm.p.: smeltepunkt

'■ ' l

I- eksemplene og i referanseeksemplene er enkelte ganger 1-sulfo-2-oksoazetidinderivatene i visse tilfeller betegnet som 1-sulfo-2-azetidinonderivater, men disse forskjellige betegnelsene skyldes kun forskjellige nomenklatur-systemer og de representerer nøyaktig de samme strukturer. Eksemperimenteksempel MIC-(mcg/ml) verdiene for enkelte av de foreliggende forbindelser ifølge de angitte eksempler, ble målt ved hjelp av den følgende fremgangsmåten.

Prøvemetode

MIC for hver enkelt prøvet forbindelse ble bestemt ved agarfortynningsmetoden. Man hadde således en vandig lageroppløsning av hver prøveforbindelse, og denne ble seriefortynnet og den resulterende fortynningsserie ble overført til petriskåler. Hver skål ble så tilsatt 9,0 ml trypticase-soyaagar og inneholdet ble blandet. Hver av agarplatene ble så smørt med en suspensjon av prøveorganismen (ca. 10 CFU/ml). Etter en kultivering over natten ved 3 7°C ble den minimums-konsentrasjon av prøveforbindelsen som ga fullstendig vekst-hemming av organismen, tatt som den minimalt hemmende konsen-trasjonsverdi (MIC).

Prøveorganismer

(1) Enterobacter cloacae IFO 12937

(2) Klebsiella pneumoniae TN 1711

Forts.

Referanseeksempel 1

831 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon ble oppløst i en blanding av 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml metanol, hvoretter man tilsatte 830 mg 5% palladium-på-karbon, og blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk, hvoretter residuet utkrystalliserte seg. Utbytte 410 mg. 286 mg av dette produktet ble oppløst i en blanding av 6 ml tetrahydrofuran og 6 ml vann, hvoretter man tilsatte 370 mg natriumbikarbonat. Under isavkjøling og røring tilsatte man 1,125 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyl-oksykarbonylmetoksyimino)acetylklorid-hydroklorid og blandingen ble rørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, hvoretter man tilsatte vann. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vandig natriumbikarbonat, vann, etanol og eter i nevnte rekkefølge, og deretter lufttørket til 960 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbony1-metoksyimino)acetamido]-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller.

NMR (d6-DMSO)6: 2,58 (3H, d, J=5Hz, CH3), 7,50

(1H, s, proton i 5-stillingen på

tiazolringen).

Referanseeksempel 2

3,2 g cis-4-aminometyl-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon ble suspendert i 150 ml va-n og oppløst ved oppvarming ved en pH som var justert til 2 med 10% saltsyre. En mindre mengde uoppløselig stoff ble frafiltrert. 3,2 g kaliumcyanat ble tilsatt, og blandingen rørt ved 70 - 80°C i 20 minutter. Etter avkjøling ble det krystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med vann og eter og tørket til 3,3g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-di-metoksybenzyl) -4-ureidometyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller .

Sm.p. 202 - 204°C.

IR (KBr) cm"<1>: 3440, 3280, 2990, 1730, 1680, 1660.

NMR(dg-DMSO)6: 3,0-3,4 (2H, m, C4"CH2), 3,4-3,7

(1H, m, C4-H), 3,77 (3H, s, OCH3), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,23 (2H, ABq, N1-CH2), 4,82 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3~H), 5,07 (2H, s, pHCH2), 7,39 (5H, s, ph), 8,03 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).

Elementæranalyse for: C22H26N4°6:

Referanseeksempel 3

3,2 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimet-oksybenzyl) -4-ureidometyl-2-azetidinon ble suspendert i en blanding av 185 ml acetonitril og 71 ml vann, hvoretter man tilsatte 2,74 g kaliumpersulfat og 1,64 g dikaliumfosfat og blandingen ble rørt ved 90°C i 1?time. Den ble så konsentrert til 100 ml under redusert trykk, og 200 ml vann ble tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble vasket med 100 ml etylacetat, hvoretter etylacetatlaget ble ekstrahert med 200 ml vann. De vandige lag ble slått sammen, vasket med 50 ml etylacetat og konsentrert til 100 ml under redusert trykk. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra 500 ml etanol, noe som ga 1,0 g cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-ureidometyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller.

Sm.p. 218 - 220°C.

IR (KBr) cm<-1>: 3480, 3370, 3220, 3070, 2940, 1740,

1650.

NMR(dg-DMSO)<5: 3,05-3,3 (2H, m, C4-CH2), 3,55-3,8

(1H, m, C4-H), 4,87 (1H, d.d, J= 6,9Hz, C3-H), 5,09 (2H, s, phCH2), 7,40 (5H, s, ph), 8,01 (1H, d<T>"<j>= 9Hz, C3-NH), 8,16 (1H, s, N±-H).

Elementæranalyse for: C]_3HX5N4°4:

Referanseeksempel 4

3,5 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-cyanometyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon ble oppløst i 100 ml aceton, og under isavkjøling og røring tilsatte man 30 ml 30% vandig hydrogenperoksyd. Så ble 11 ml IN natriumhydroksyd tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 12 timer, justert til pH 8 med 3N saltsyre og konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsning ble tilsatt natriumklorid, og blandingen ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (3:1). Ekstraktet ble vasket med 3N saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi idet man brukte 140 g silisiumdioksydgel, og kolonnen ble behandlet med kloroform-etylacetat (1:1), fulgt av en eluering med kloroform-etylacetat-metanol (4:4:1),

noe som ga 1,45 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-metyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon.

IR (KBr) cm"<1>: 3280, 1755, 1685, 1640.

NMR (d6-DMSO)6: 2,38 (2H, d, J=6Hz, C4"CH2), 3,75

(3H, s, 0CH3), 3,78 (3H, s, 0CH3), 4,20 (2H, ABq, l^-CH^) , 4,87 (1H, d.d, J=5,9Hz, C3-NH), 5,05 (2H, s, phCH2), 7,38 (5H, s, ph), 8,00 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).

Referanseeksempel 5

3 g cis-3-benzyloksykarboksamido-2-azetidinon-4-karboksylsyre ble oppløst i en blanding av 80 ml tetrahydrofuran og 40 ml vann, og ble så under isavkjøling og røring tilsatt 1,05 g natriumbikarbonat. Man tilsatte så 1,38 g glycinamidhydroklorid og 2,61 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopro-pyl)karbodiimid-hydroklorid og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 timer og så konsentrert til 10 ml under redusert trykk, og derpå tilsatt 20 ml vann. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann, eter og heksan noe som ga 1,4 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-metylaminokarbonyl-2-azetidinon.

IR (KBr) cm": 3280, 1770, 1690, 1655,

NMR (d6-DMSO)6: 4,25 (1H, d, J=6Hz, C4~H), 5,05

(2H, s, CH2ph), 5,12 (1H, d.d, J= 6,9Hz, C^ E) , 7,36 (5H, s, ph),

7,76 (1H, d, J=9Hz, C3~NH).

Referanseeksempel 6

112,8 mg D-(-)-p-hydroksyfenylglycin ble suspendert

i 31 ml metylenklorid, og 219,9 mg trimetylklorsilan ble tilsatt. Så ble 204,9 mg trietylamin tilsatt under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Under isavkjøling tilsatte man en suspensjon av 162,5 mg 6,6-di-hydroksykromon-3-karbonylklorid i 7,5 ml metylenklorid, i løpet av 20 minutter, og hele blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og 10 ml vann tilsatt residuet. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert og tørket til 210 mg D-2-(6,7-dihydroksykromon-3-karboksamido)-2-(4-hydroksyfenyl)eddiksyre.

Sm.p. 190 - 200°C (dekomp.)

[a]20+ 16,9° ( C = 0,3, DMSO).

IR ( KBr) cm"1: 3200, 1720, 1655, 1610. Referanseeksempel 7 10 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon ble oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran, hvoretter man tilsatte 8,2 g di-t-butyldikarbonat og kokte blandingen under tilbakeløp i 3 timer og så konsen-trerte den under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av 160 ml tetrahydrofuran og 80 ml vann, hvoretter 3,21 g natriumborhydrid ble tilsatt under isvakjøling og hele blandingen rørt ved romtemperatur i 8 timer og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig monokalium-fosfat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble så underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 100 g silisiumdioksydgel. Kolonnen ble behandlet med en l:l-blanding av heksan og etylacetat og deretter eluert med en 1:2-blanding av heksan og etylacetat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, noe som ga 11,5 g cis-3-(t-butoksykarboksamido)-1-(2,4-dimet-oksybenzyl) -4-hydroksymetyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller .

Sm.p. 135 - 136°C.

IR (KBr) cm"<1>: 3420, 3300, 2975, 2930, 1735, 1705. Elementæranalyse for: C,<0H>„<,GvN_:>

loZobZ

Referanseeksempel 8

7,33 g cis-3-(t-butoksykarboksamido)-1-(2,4-dimet-oksybenzyl) -4-hydroksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 60 ml pyridin, hvoretter man dråpevis og under isavkjøling og rør-ing tilsatte 2,32 ml metylsulfonylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en halv time, deretter tilsatt 100 ml etylacetat, 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann, hvoretter blandingen ble justert til pH 2 med 3N saltsyre under isavkjøling og røring. Det organiske oppløsningsmiddel-laget ble utskilt og det vandige lag ekstrahert med etylacetat- tetrahydrof uran . De samlede organiske oppløsningsmidler ble slått sammen, vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og eter tilsatt det faste residuum. Det faste bunnfall ble frafiltrert, og man fikk 7,98 g cis-3-(5-butoksykarboksamido)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-sulfonyloksymetyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller.

Sm.p. 158 - 159°C.

IR (KBr) cm<-1>: 3300, 1760, 1685.

NMR (d6-DMSO)6: 1,38 (9H, s, t-butyl), 3,07 (3H, s,

S02CH3), 4,98 (1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 7,58 (1H, d, J=9Hz, C3~H).

Elementæranalyse for: C]_9H2°8S:

Referanseeksempel 9

cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-l-(2,4-dimetoksyben-zyl) -2-azetidinon (23,54 g) og 16,17 g di-(p-toluoyl)-D-tartarsyre-monohydrat ble tilsatt 60 0 ml acetonitril, og blandingen ble oppvarmet til det hele var oppløst, deretter filtrert og hensatt for avkjøling. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med kald acetonitril, hvorved man fikk 20,3 g av saltet. Omkrystallisering fra 300 ml acetonitril gir 16,3 g av saltet.

Sm.p. 165 - 168°C.

[a]<22>+ 71,9° (c = 0,985, MeOH).

Det ovennevnte salt ble oppløst i en blanding av 100 ml vann og 300-ml tetrahydrof uran og tilsatt 6■-,-1 g natriumhydrogenkarbonat. Under isavkjøling og røring tilsatte man så dråpevis 4,2 ml karbobenzoksyklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time og så ved romtemperatur i 1 time, hvoretter nevnte tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk på et vannbad som ikke oversteg 30°C. Residuet ble rystet med 400 ml etylacetat og 200 ml vann, hvoretter det vandige lag ble reekstrahert med 200 ml etylacetat. Disse ekstraktene ble slått sammen og vasket to ganger med en 2% vandig oppløsning av natriumbikarbonat, deretter med vandig natriumklorid, IN saltsyre og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, og så tørket. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og 30 ml eter ble tilsatt. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og oppløst i 50 ml etylacetat ved hjelp av oppvarming. Etter filtrering ble 50 ml heksan tilsatt filtratet, og blandingen ble avkjølt. Det krystallinske fargeløse bunnfall ble frafiltrert, og man fikk 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cis-benzyloksykarboksamido-4-metoksykarbonyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon.

Sm.p. 120 - 121°C.

[a]<22>+ 24,4° (c = 1,08, CHC13).

IRv<Nujo1>cm"<1>: 3300, 1770, 1745, 1695.

max

Elementæranalyse for:<C>22<H>24<N>2°7<:>

Referanseeksempel 10

2,0 g (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 40 ml metylenklorid, og under isavkjøling og røring tilsatte man 0,52 ml klorsulfonylisocyanat. Blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time, og så tilsatt 0,35 ml klor-sulf onylisocyanoat . Blandingen ble så rørt i ytterligere 10 minutter og under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 1,26 g natriumsulfitt i 30 ml vann. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 1 time. Metylenkloridet ble så avdestillert under redusert trykk, og residuet ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og deretter tilsatt eter og filtrert, noe som ga 2,46 g av urene krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan gir 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cis-3-ben-zyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-l-(2,4-dimetoksy-benzyl) -2-azetidinon som fargeløse krystaller.

Sm.p. 179 - 180°C.

[a]<24>,<5>+ 34,5° (c = 0,8, DMSO).

IRv<KBr>cm"<1>: 3410, 3300, 1760, 1710.

max

NMR (d6-DMSO)<$:3,74 (3H, s, OCH3), 3,76 (3H, s,

0CH3), 3,7-4,3 (3H, m, C4-H, C A~ CH2) , 4,20 (2H, ABq, J = 15Hz, T<1 - CH2), 4,92 (1H, d.d, J=5,10Hz, C-j-H), 5,05 (2H, s, CH2ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (lH,~d7 J=10Hz, C3~NH).

Elementæranalyse for C22H25<N>3°7<:>

Referanseeksempel 11

908 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metoksy-karbonyletenyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon ble oppløst i 50 ml metanol og man tilsatte 908 mg 5% palladium-på-karbon og blandingen ble så rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert,

og filtratet konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 5 ml metylenklorid og tilsatt 870 mg propylenoksyd. Under isavkjøling og røring tilsatte man så dråpevis 410 mg karbobenzoksyklorid, hvorpå blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og eter tilsatt residuet. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert, noe som ga 529 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metoksykarbonyletyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon.

IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1760, 1730, 1680.

NMR (CDC13)6: 3,60 (3H, s, C02, CH3), 3,75 (6H,

s, 2 x OCH3), 5,85 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 7,20 (5H, s, ph).

Referanseeksempel 12

940 mg 2,2-dimetyl-7-azido-l-aza-3-oksabicyklo-[4,2,0]oktan-8-on (1:4 cis-trans-blanding) i 20 ml etylacetat ble underkastet katalytisk reduksjon ved å bruke 300 ml av 10% palladium-på-karbon (våt tilstand). Katalysatoren ble så frafiltrert og vasket med etylacetat. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og konsentrert til ca. 20 ml. Deretter ble 4 ml propylenoksyd og 0,9 ml karbobenzoksyklorid tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1^ time og konsentrert. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 60 g silisiumdioksydgel, hvoretter eluering ble utført med kloroform-etylacetat (6:4),

noe som ga 388 mg cis-(2,2-dimetyl-7-benzyloksyformamido-1-aze-3-oksabicyklo[4,2,0]oktan-8-on) som et første produkt.

Sm.p. 129 - 131°C (utkrystallisert fra isopropyleter)

IR (KBr) cm"<1>: 3280, 1770, 1725, 1550, 1250.

NMR (CDC13)6: 1,35 (3H, s, CH3), 1,60 (2H, m, CH2),

1,70 (3H, s, CH3), 3,83 (3H, m, CH2og Cg-H), 4,95 (1H, dd, J1=5Hz, J2 = 8Hz, C?-H) , 5,05 (2H, s, CH2) , 6,27 (1H, d, J=8Hz, NH), 7,25 (5H, s, arom H).

Elementæranalyse for: clb-H20N2O4 :

Ytterligere eluering gir 324 mg trans-(2,2-dimetyl-7-benzyloksyformamid-l-aza-3-oksobicyklo[4,2,0]oktan-8-on.

Sm.p. 141 - 143°C (utkrystallisert fra isopropyleter)

IR (KBr) cm"<1>: 3270, 1720, 1540, 1270.

NMR (CDC13)6: 1,40 (3H, s, CH3), 1,72 (3H, s,

CH3), 1,86 (2H, m, CH2), 3,52 (1H, m, Cg-H), 3,80 (2H, m, CH2), 4,38 (1H, dd, J1=2Hz, J2=8Hz, C7~H), 5,08 (2H, s, CH2), 6,80 (1H, d, J=8Hz, NH), 7,30 (5H, s, arom H).

Elementæranalyse for:<C>^<gH>^<N>-<jO>^<:>

4 56,5 mg av ovennevnte cis-forbindelse ble oppløst

i 45 ml aceton, og man tilsatte 2,1 ml 8N Jones reagens under isavkjøling, hvorpå blandingen ble rørt i 3 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, tilsatte man aceton og deretter 4 ml isopropylalkohol og rørte blandingen i 10 minutter.Uopp-løselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og 50 ml etylacetat, hvorpå ekstraktet blevasket med en mindre mengde mettet vandig natriumklorid, tør-ket over natriumsulfat og konsentrert til ca. 50 ml.Konsen-tratet ble metylert med diazometan-eteroppløsning og reaksjons-

blandingen konsentrert til tørrhet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 30 g silisiumdioksydgel, og eluering ble utført først med kloroform og så med etylacetat, noe som ga 109 mg cis-3-benzyloksyformamido-4-metoksykarbonylmetyl-2-azetidinon.

IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1775, 1740, 1695, 1540, 1260. NMR (CDC13)6: 2,58 (2H, m, CH2) , 3,65 "(3H, s, OCH3),

4,10 (1H, m, C4-H), 5,00 (1H, m, C3-H), 5,10 (2H, s, CH2), 5,90 (1H, d, J=8Hz, NH), 6,38 (1H, s, NH), 7,30 (5H, s, arom H). 10 9 mg av ovennevnte produkt ble oppløst i 10 ml metylalkohol, og en katalytisk reduksjon ble utført ved å bruke 60 mg 10% palladium-på-karbon (våt tilstand). Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til tørr-het. Residuet ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, og så under isavkjøling tilsatt 0,14 ml trietylamin og deretter 116 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(metoksyimino)-acetylklorid-hydroklorid. Blandingen ble rørt i et kvarter og så rørt ved romtemperatur i 1§ time og så tilsatt 100 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet, noe som ga 190 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(metoksyimino)acetamido]-4-metoksykarbonylmetyl-2-azetidinon.

IR (KBr) cm"<1>: 3420, 3275, 1750, 1750, 1665, 1550. Referanseeksempel 13

2,5 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-hydroksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 400 ml tørr metylenklorid, og under isavkjøling tilsatte man 142 mg av et bortrifluorid-eterkompleks. En oppløsning av diazometan i eter ble så tilsatt i et overskudd, og blandingen ble rørt under isavkjøling i 4 timer fulgt av en vanntilsetning og tilsetning av etylacetat. Det organiske lag ble utskilt, vasket med vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolon-nekromatograf i på 80 g silisiumdioksydgel. Kolonnen ble be-

handlet med etylacetat og deretter eluert med etanol-etylacetat (1:9). Oppløsningsmidlet ble så avdestillert, noe som ga 280 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksymetyl-2-azetidinon.

IR (KBr) cm"<1>: 3310, 3200, 1780, 1720, 1690, 1665. NMR (CDC13+ d6-DMSO)6: 3,33 (3H, s, OCH3), 5,10

(2H, s, CH2Ph), 7,34 (5H, s, Ph).

Referanseeksempel 14

600 mg cis-4-metyltiometyl-3-(2,2,2-trikloretoksy-karboksamido)-2-azetidinon ble oppløst i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 40 ml IN ammoniumacetat, hvoretter man tilsatte 10 mg sink og rørte blandingen ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og tetrahydrofuran avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsningen ble tilsatt 40 ml tetrahydrofuran og underisavkjøling og røring så tilsatt 784 mg natriumbikarbonat. Deretter tilsatte man 98 5 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetylklorid-hydroklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (2:1). Ekstraktet ble vasket med 0,IN natriumhydroksyd og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av 100 ml metanol og 40 ml vann, og så ved romtemperatur tilsatt 1,2 g natriummetaperjodat. Blandingen ble rørt i 30 minutter og konsentrert under redusert trykk. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med eter, noe som ga 855 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloksykarbo-nyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-metylsulfinylmetyl-2-azetidinon.

IR (KBr) cm"<1>: 3170, 2960, 1740(br.), 1670 (br.).

NMR (d6~DMSO)6: 2,52 (3H, s, SO, CH3). Referanseeksempel 15

4,6 5 g dimetylsulfoksyd ble oppløst i 47 ml metylenklorid, og så under avkjøling ved -78°C i en argonatomosfære

dråpevis tilsatt 8,4 g tr. i f luoreddiksyreanhydrid . Blandingen ble rørt i 15 minutter. Deretter tilsatte man dråpevis en oppløsning av 8 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimet-oksybenzyl) -4-hydroksymetyl-2-azetidinon i 80 ml metylenklorid, og blandingen ble rørt 1 time fulgt av en dråpevis tilsetning av 16 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 1 time og så dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,7 g metoksykarbonyl-metylentrifenylfosforan i en blanding av 4 0 ml metylenklorid og 40 ml dimetylsulfoksyd, hvoretter blandingen ble rørt 1 time. (De ovennevnte reaksjoner ble utført under avkjøling ved -78°C). Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og residuet rystet med vann og etylacetat. Det organiske oppløsningsmiddellag ble utskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 240 g silisiumdioksydgel og eluerte med etylacetat-heksan (1:1). Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet oppsamlet ved å tilsette etter og en filtrering ga 7,5 g cis-3-benzyl-oksykarboksamido-4-(2-metoksykarbonyletenyl)-1-(2,4-dimetoksy-benzyl ) -2-azetidinon som fargeløse krystaller.

Sm.p. 116 - 117°C.

IR(Nujol )cm<-1>: 3270, 1770, 1730, 1680.

NMR (CDC13)6: 3,67, 3,72, 3,73 (3H, 3 x s, 3 x

0CH3), 7,23 (5H, s, ph).

Elementæranalyse for 02^112^20^:

(1) På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble følgende forbindelser fremstilt: cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-ureidometyl-2-azetidinon. Sm.p. 145 - 150°C. cis-3-[2- (2-kloracetamido-4-tiazolyl) -2- (Z).- (1-benzhydryloksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-(t-butoksykarbonylkarbazoyl)-2-azetidinon. cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyImetylaminokarbonyl-2-azetidinon. cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido] -4-metoksymetyl-2-azetidinon. cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-hydroksymetyl-2-azetidinon. Sm.p. 183 - 186°C. cis-3[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrogenzylkarboksykarbonyl)etoksyimino]acetamido] -4- (2-metoksykarbonyletyl)-2-azetidinon. (2) På samme måte som beskrevet i eksempel 3, ble følgende forbindelser fremstilt: cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoylmetyl-2-azetidinon. cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-metylsulfonyloksy-mety1-2-azetidinon. Sm.p. 147 - 149°D (dekomp.). (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-oksymetyl-2-azetidinon. Sm.p. 191 - 192°C. cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metoksykarbonyletyl ) -2-azetidinon . Sm.p. 106,5 - 108°C. (3) Ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 7, ble følgende forbindelse fremstilt: (3S,4S)-cis-3-benzyoksykarboksamido-l-(2,4-dimetok-sybenzyl) -4-hydroksymetyl-2-azetidinon . Sm.p. 137 - 138°C. (4) Ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i referanseeksempel 8, ble følgende forbindelse fremstilt:

4-acetoksyety1-3-azido-2-azetidinon.

(5) Ved hjelp av samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 10, ble følgende forbindelse fremstilt: cis-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-kloracetamidokarbonyloksymetyl-2-azetidinon. Sm.p. 206- 209°C (dekomp.).

Eksempel 1

310 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-metoksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 4 ml tørr N,N-dimetylformamid, og under avkjøling ved -78°C tilsatte man 1 ml av en oppløsning av svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks (1,56 M) og blandingen ble hensatt i et kjøleskap over natten ved 4°C. Deretter tilsatte man 0,3 ml pyridin og så 100 ml eter, hvorved man fikk utskilt krystaller. Den overliggende væske ble kastet og krystallene vasket med to 30 ml porsjoner med eter, utrørt med 10 ml vann og 10 ml "Dowex 50 W" (Na) ved romtemperatur i en halv time. Blandingen ble_filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsningen ble tilsatt 202 mg natrium-N-metylditiokarbamat, og blandingen ble så rørt i 3 timer, vasket med to 20 ml porsjoner eter og underkastet kolonnekromatografi på 60 ml "Amberlite XAD-2". Etter behandling med vann ble eluering utført med 20% etanol og eluatet ble lyofilisert. Det resulterende pulver ble oppløst i en blanding av 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann, deretter tilsatt 164 mg 10% palladium-på-karbon, hvoretter blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran-vann (1:1). Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og utrørt med 10 ml "Dowex 50 W" (H) ved romtemperatur i 30 minutter. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på 80 ml "XAD-2", idet eluering ble utført med vann og 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble lyofilisert og ga 104 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino)acetamido]-4-metoksyrnetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre.

IR (KBr) cm"<1>: 3820, 1760, 1670, 1640.

NMR (d,-DMSO)6: 1,52 (6H, s, 2 x CH_), 3,25 (3H,

b J

s, 0CH3), 5,21 (1H, d.d, J=6,9Hz, CH3-H), 6,95 (1H, s, proton ved 5-stillingen av tiazolringen), 8,95 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).

Elementæranalyse for: C,,H,„NcOnS„.2H~0:

J 14 19 5 9 2 2

Eksempel 2

293 mg (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-kar-bamoyloksymetyl-2-azetidinon oppløst i 10 ml dioksan ble tilsatt 477 mg av et svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Dioksanet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet utført med 20 ml vann og 20 ml "Dowex 50W" (Na) ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en "Amberlite XAD-2"-kolonne, og eluering ble ut-ført med vann, 5% etanol og 10% etanol i nevnte rekkefølge. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 270 mg (64%) natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidin-l-sulfonat som et fargeløst pulver.

[a]25 + 29,4° (c = 0,715, H20) .

IRVmaxcm~<1>: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730,

1690 .

NMR (dc-DMSO)6: 3,85-4,40 (3H, C.-H, C.-CH.), 4,92

b 4 4 2

(1H, d.d, J=5,10Hz, C3-H), 6,10-6,65 (1H, CONH2), 7,35 (5H, s,Ph), 7,98 (1H, d, J=10Hz, C3~NH).

Elementæranalyse for: C,3H,.NaOgS.l^H 0:

236 mg av ovennevnte produkt ble oppløst i 6,7 ml vann og deretter tilsatt 0,56 ml IN saltsyre og 236 mg 10% palladium-på-karbon, hvoretter blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 40 minutter. Katalysa-

toren ble så frafiltrert og vasket med 16 ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og konsentrert til 4 ml under redusert trykk og så tilsatt 2,24 ml IN saltsyre. Den resulterende blandingen ble ytterligere konsentrert til 1 ml og så hensatt i et kjøleskap ved 4°C over natten. De resulterende fargeløse krystaller ble frafiltrert, vasket med 1 ml kaldt vann og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk, noe som ga 80 mg (60%) (3S,4S)-cis-3-amino-4-karbamoyl-oksymetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre.

Sm.p. 207 - 210°C (dekomp.).

[a]24- 62,9° (C = 0,49, DMSO).

IR (KBr) cm"<1>: 3440, 3350, 3180, 1795, 1775, 1735, 1720.

NMR (dg-DMSO)6: 4,67 (1H, d, J = 5Hz, C.J-H) . Elementæranalyse for: Cj-HgN^OgS:

Eksempel 3

cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-azetidinon (racemisk form) ble opparbeidet til cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon (racemisk form) og smelter etter omkrystallisering fra azeton-etylacetat ved 210 - 211°C.

1,4 5 g av dette produkt ble suspendert i 87 ml dioksan og så tilsatt 1,753 g av et svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 7 timer. Dioksanet ble avdestillert under redusert trykk,

og residuet rørt med 100 ml vann og 4 5 ml "Dowex 50 W" (Na)

i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 20 ml under redusert trykk, noe som ga et krystallinsk bunnfall. Etter avkjøling ble krystallene frafiltert og tørket til 1,52 g (74,5%) natrium-cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-karbamoyloksyrnetyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

Sm.p. 167 - 169°C (dekomp.).

IR (KBr) cm<-1>: 3500, 3350, 1790, 1690.

NMR (d6-DMSO)6: 4,93 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5,07

(2H, s, CH2pH), 7,39 (5H, s, ph), 7,99 (lH7~d\ J = 9Hz) , C3NH) .

Elementæranalyse for: C,.,H, .N NaOgS.H 0:

Ek sempel 4

1/0 g natrium-eis-3-benzyloksykarboksamido-4-karba-moyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat-monohydrat ble suspendert i 34 ml vann, hvoretter suspensjonen ble justert til pH 2 med IN saltsyre. l,0g 10% palladium-på-karbon ble tilsatt, og blandingen rørt i hydrogenatmosfære : ved romtemperatur i 1 time og så igjen justert til pH 2 ved IN saltsyre. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 5 ml under redusert trykk. Under isavkjøling tilsatte man 9,68 ml IN saltsyre, og blandingen ble rørt i 30 minutter hvorved man fikk utskilt krystaller. Blandringen ble konsentrert til 2 ml under redusert trykk, og så hensatt i et kjøleskap over natten. Krystallene ble frafiltrert, vasket med en mindre' mengde kaldt vann og tørket til 454 mg cis-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.

Sm.p. 209 - 211°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: 3450, 3350, 3150, 2980, 1780, 1760,

1720, 1610, 1520, 1055.

Ek sempel 5

529 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 25 ml etanol, så tilsatt 529 mg 5% palladium-på-karbon og blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 40 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann, hvoretter man under isavkjøling og røring tilsatte 4 20 mg natriumbikarbonat og 1,13 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksyimino)-acetylklorid-hydroklorid. Blandingen ble rørt ytterligere

ved romtemperatur i 40 minutter og så ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (2:1).Ekstraktet ble vakset med 0,IN natriumhydroksyd og vandig natriumklorid i nevnte rekke-følge og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, noe som ga 1 g cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-4-metoksyrnetyl-2-azetidinon.

IR (KBr) cm"<1>: 3270, 3070, 2950, 1750 (br.),

1690, 1670.

9 50 mg av ovennevnte produkt ble oppløst i 4 ml tørr N,N-dimetylformamid, og man tilsatte under avkjøling til -78°C 3,21 ml av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks (1,56 M) , og blandingen ble hensatt i et kjøle-skap ved 4°C i 12 timer. 1 ml pyridin og 100 ml eter ble så tilsatt, og man fikk utskilt et gummiaktig produkt. Den overliggende væske ble kastet, og nevnte gummiaktige produkt ble vasket med to 30 ml porsjoner med eter og deretter tilsatt 30 ml vann, 10 ml tetrahydrofuran og 20 ml "Dowex 50 W"

(Na). Hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i en halv time og så filtrert. Filtratet ble tilsatt 1,29 g natrium-N-metylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, vasket med eter og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 100 ml "Amberlite XAD-2" og elueringen ble utført med vann, 10% etanol og 15% etanol i denne rekkefølge. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert.

Det resulterende pulver som veide 155 mg ble oppløst i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann, hvorpå man tilsatte 155 mg 10% palladium-på-karbon, og blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, 1,04 ml IN saltsyre ble tilsatt filtratet, hvoretter tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 60 ml "Amberlite XAD-2", og eluering ble utført med vann og 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 95 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksymetoksyiminoacet-amido]-4-metoksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.

IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1760(br.), 1675, 1640.

NMR (d6-DMSO)6: 3,25 (3H, s, 0CH3), 4,70 (2H, s,

N0CH2) , 5,21 (1H, d.d," J = 6,9Hz, C3-H), 7,00 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen), 9,18 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).

Elementæranalyse for: C, _H, ,-Nj-OgSp . 1JH20:

Eksempel 6

100 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-karbazoyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre ble oppløst i 2 ml vann hvoretter 4 7 mg kaliumcyanat ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter pH ble justert til 1 med 0,6 ml IN saltsyre under isavkjøling, hvoretter blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time. Det farge-løse krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørekt over vannfritt kalsiumklorid under redusert trykk, noe som ga 50 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-semikarbazidokar-bonyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre.

Sm.p. 218 - 227°C (dekomp.).

IR (KBr) cm"<1>: 3280, 1770, 1710, 1680, 1635.

NMR (dg-DMSO)6: 1,50 (6H, s, 2 x CR^) , 4,50 (1H,

d, J=6Hz, C4-H), 5,40 (1H, d.d,J=6, 9Hz, C3-H), 7,05 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen), 9,10 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).

Elementæranalyse for: c14H1gN301oS2"2H2°:

Eks. empel 7

1,1 g natrium-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(t-butoksykarbonylkarbazoyl)-2-azetidinon-l-sulfonat ble opp-løst i en blanding av 40 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran, hvoretter man tilsatte 600 mg 10% palladium-på-karbon og rørte blandingen i en hydrogenatmosfære i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 10 ml under redusert trykk. 13 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, deretter 480 mg natriumbikarbonat og 1,29 g 2-(2-kloracet-amido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksy-imino)acetylklorid-hydroklorid under.isavkjøling. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time, 591 mg natrium-N-metylditiokarbamat ble tilsatt, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, vasket med to 50 ml porsjoner med eter og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 180 ml "Amberlite XAD-2", idet eluering ble utført med vann, 5% etanol, 10% etanol og 20% etanol i denne rekkefølge. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 950 mg pulver. Dette produktet ble oppløst i en blanding av 20 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran, hvoretter 950 mg 10% palladium-på-karbon ble tilsatt og blandingen rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, 120 mg natriumbikarbonat ble tilsatt og blandingen vasket med etylacetat. Det vandige laget ble tilsatt 4 ml IN saltsyre hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 180 ml "Amberlite XAD-2", og eluering ble utført med vann, 5% etanol og 10% etanol deretter. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 190 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karb-oksymetoksyiminoacetamido]-4-(t-butoksykarbonylkarbazoyl)-2-azetidinon-l-sulfonsyre.

IR (KBr) cm"<1>: 3280, 1780, 1720, 1690, 1630.

NMR (d6-DMSO + D20)6: 1,54 (9H, s, t-butyl), 4,75

(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4,90 (2H, s, OCH2), 5,70 (1H, d, J=6Hz, C3~H), 7,27 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen).

Eksempel 8

396 mg natrium-cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-metylsulfonyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat ble oppløst i 15 ml pyridin, og blandingen ble holdt på 110 - 120°C i en argonatmosfære. Etter 2 timer ble pyridinen avdestillert under redusert trykk, eter ble tilsatt, og det resulterende bunnfall frafiltrert, Produktet ble oppløst i vann og underkastet kolonnekromatograf i på 80 ml."XAD-2", .idet eluering ble utført med vann og 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 192 mg cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-pyridiniom-tyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et fargeløst pulver.

IR (KBr) cm"<1>: 1775, 1710, 1640.

NMR (dg-DMSO)6: 1,38 (9H, s, t-butyl), 4,83 (2H,

d, J=6Hz, C4-CH2), 5,02 (1H, d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7,75 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 7,95-9,05 (5H, m, proton ved 5-stillingen i tiazolringen).

Elementæranalyse for: C...H, oN-,0,S.H„0:

14 19 3 6 2

Eksempel 9

179 mg cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-pyridinio-metyl-2-azetidinon-l-sulfonat ble suspendert i en blanding av 1 ml metylenklorid og 1 ml anisol, hvoretter man tilsatte 5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter og konsentrert under redusert trykk og så tilsatt benzen og igjen konsentrert. Residuet ble tilsatt 7 ml aceton og blandingen justert til pH 7 med 5% vandig natriumbikarbonat. Under isavkjøling og

røring tilsatte man 400 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetylklorid-hydroklorid og blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time mens pH ble holdt på 6 - 7 med vandig natriumbikarbonat. Acetonen ble så avdestillert under redusert trykk, og man fikk utskilt et sirupsaktig stoff. Dette ble oppløst ved å tilsette 7 ml aceton og deretter 9 7 mg natrium-N-metylditiokarbamat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så tilsatt ytterligere 9 7 mg natrium-N-metylditiokarbamat etter 1 time og så etter 2 timer. Acetonen ble avdestillert under redusert trykk, og man fikk igjen et sirupsaktig stoff. Etylacetat ble så tilsatt og det vandige lag utskilt. Sistnevnte og det sirupsaktige stoff ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert. Det resulterende pulveret ble suspendert i en blanding av 5 ml metylenklorid og 1 ml anisol, hvoretter man dråpevis under avkjøl-ing ved -20°C tilsatte 10 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble rørt ved -20 til -10°Ci 1 time og så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble justert til pH 5 med 5% vandig natriumbikarbonat under isavkjøling, og så rystet med vann og etylacetat. Det vandige lag ble utskilt og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble underkastet kolonnekro-matograf i på 70 ml "Amberlite XAD-2". Etter behandling med vann ble eluering utført med 10% etanol, og eluatet ble konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 99 mg av et blekt gult pulver. 85 mg av dette produktet ble oppløst i en mindre mengde vann, justert til pH 5 med vandig natriumbikarbonat og så underkastet kolonnekromatografi på 70 ml "Amberlite XAD-2", idet eluering ble utført med vann. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert. til 70 mg mononatrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karbokylat-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-pyridin-metyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et blekt gult pulver.

IR (KBr) cm<-1>: 1770, 1660, 1635.

NMR (d6-DMSO)6: 1,35 (3H, s, CH3), 1,44 (3H, s,

CH3), 6,71 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen), 7,85- 9,3 5 (5H, m, proton på pyridin-ringen.

Elementæranalyse for: C,QH,nN,Na0oS„.4H„0:

lo 19 6 8 2 2

(Natriuminnholdet ble bestemt ved atomabsorb-sjonsmetoden).

Eksempel 10

643 mg cis-4-metyltiometyl-3-(2,2,2-trikloretoksy-karboksamido) -2-azetidinon ble oppløst i en blanding av 50.ml tetrahydrofuran og 2 5 ml IN ammoniumacetat, 5 g sink ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 4 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og så tilsatt 400 ml kloroform. Kloroformoppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en mengde av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann, hvoretter man under isavkjøling tilsatte 6 72 mg natriumbikarbonat. Så ble 1,19 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etok-syimino] acetylklorid-hydroklorid tilsatt, og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 0,IN natriumhydroksyd og vandig natriumklorid, tørket over va-nfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 3 ml N,N-dimetylformamid, så under isavkjøling tilsatt 3,8 ml av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks (1,56M),

og blandingen ble hensatt i et kjøleskap ved 4°C over natten. Deretter ble 1 ml pyridin tilsatt og så fulgte 100 ml eter og man fikk utskilt krystaller. Den overliggende væske ble kastet, og krystallene vasket med to 2 ml porsjoner med eter og så oppløst i 20 ml vann og så tilsatt 20 ml "Dowex 50W" (Na). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på "Amberlite XAD-2" (80 ml). Etter behandling med vann

ble eluering utført med 50% etanol, og eluatet ble lyofilisert. Det resulterende pulver ble oppløst i en blanding av 5 ml acetonitril og 5 ml vann, hvoretter man ved romtemperatur tilsatte 321 mg m-klorperbenzosyre, og blandingen ble rørt i 3 timer. Acetonitrilen ble avdestillert under redusert trykk, og konsentratet filtrert.Filtratet ble underkastet kolonnekromatografi ved hjelp av 60 ml "Amberlite XAD-2". Etter behandling med vann ble eluering utført med 50% etanol, og eluatet ble konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 310 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-etoksyimino]acetamido]-4-metylsulfonylmetyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

IR (KBr) cm"<1>: 3450, 1770, 1740, 1680.

NMR (d6 ,-DMSO)6: 1,55 (6H, s, 2 x CHJ o, 3,00 (3H,

s, S02CH3), 4,35 (2H, s, C1CH2), 5,31 (2H, s, C02, CH2), 7,40 (1H, proton ved 5-stillingen i tiazolringen) , 9,40 (1H, d, J=10Hz, C3-NH).

Eksempel 11

140 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbazoyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre ble suspendert i 30 ml vann og 125 mg kaliumcyanat ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert under redusert trykk, hvoretter residuet ble underkastet kolonne-kromatograf i idet man brukte 60 ml "Amberlite XAD-2", og utførte elueringen med vann og 5% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt, ble lyofilisert til 213 mg kalium-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoylkarbazoyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1770, 1695(br.).

NMR (d6-DMSO)6: 4,45 (1H, d, J=6Hz, C4~H), 7,38

(5H, s, ph), 7,60 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).

Elementæranalyse for: C13H15KN5OgS.|H20:

Eksempel 12

150 mg (1:4 cis-trans-blanding) av natrium-4-acetoksyetyl-3-azido-2-azetidinon-l-sulfonat fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 27, ble oppløst i 5 ml tørket N,N-dimetylformamid, hvoretter det ble utført en katalytisk reduksjon med 100 mg 10% palladium-på-karbon (våt tilstand). Katalysatoren ble så frafiltrert, og man tilsatte 203 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-t-butyloksykarbonyl-l-metyletoksyimino)eddiksyre, 77 mg hydroksybenzotriazol og 103 mg dicykloheksylkarbodiimid under isavkjøling, hvoretter blandingen ble rørt i lj time. Røring ble så fortsatt ved romtemperatur i 18 timer og så ble blandingen tilsatt 20 ml vann. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert og vasket med 15 ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen, så tilsatt 260 mg natrium-N-metylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2\ time. Reaksjonsblandingen ble underkastet kolonnekromatografi på "Amberlite XAD-2"

(4 x 22 cm) og eluering ble utført først med vann, så 10% etanol og til slutt med 30% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble lyofilisert og ga 66,5 mg natrium-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-t-butyloksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamiod]-4-acetoksyetyl-2-azetidinon-1-sulfonat som et fargeløst pulver.

IR (KBr) cm"<1>: 3400, 1750, 1725, 1660, 1620,

1530, 1240, 1050. 6 6,5 mg av det ovennevnte produkt ble oppløst i 2 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble rørt under isav-kjøling i 3 timer og så konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble oppløst i 5 ml vann, og oppløsningen rørt med 6 ml "Dowex 50 W" (H-form) ved romtemperatur i et kvarter. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med to 5 ml porsjoner med vann. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen, konsentrert til ca. 10 ml under redusert trykk og så underkastet kolonnekromatografi ved hjelp av "Amberlite XAD-2" (3x28 cm), idet eluering ble utført med vann og så 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble lyofilisert til 32 mg 3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-kaboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-acetoksyety1-2-azetidinon-1-sulfonsyre-dinatriumsalt (en 1:4 cis-trans-blanding) som et fargeløst pulver.

IR (KBr) cm<-1>: 3400, 1760 , 1720, 1600", 1240 , 1050. NMR (D20)6: 1,69 (6H, s, 2 x CH3), 2,20 (3H,

s, COCH3), 4,43 (3H, m, CH20+C4"H), 5,05 (4/5H, d, J=3Hz, C3-H), 5,53

(1/5H, d, J=6Hz, C3-H), 7,05 (1/5H, s, tiazol5-H), 7,10 (4/5H, s, tiazol5-H).

Elementæranalyse for c1gH19<N>5Na2°io^2"4^H2°:

Eksempel 13

Fremstilling av natrium-(3S,4S)-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetylisooksa-zol- 4- yl) - 2- azetidinon- l- sulf onat a) 7,0 g (3S,4S)-trans-4-(l-acetyl-2-oksopropyl)-3-ftalimido-2-azetidinon ble oppløst i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 20 ml eddiksyre, hvoretter man tilsatte 3,2 g hydroksylamin-hydroklorid og rørte blandingen ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble ytterligere 3,2 g hydroksylamin-hydroklorid tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt en halv liter vann og blandingen ble så ekstrahert med 500 ml metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel idet man brukte etylacetat-metylenklorid (1:1) som utviklende oppløsningsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt, ble konsentrert til tørrhet, og tilsammen fikk man 3,5 g (3S,4S)-trans-4-(3,5-dimetylis-oksazol-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon.

Sm.p. 218 - 220°C.

[a]23 = -123,9° (c = 0,875, kloroform).

b) 3,1 g (3S,4S)-trans-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-3- ftalimido-2-azetidinon ble oppløst i 20 ml dimetylformamid,

4,6 g t-butyl-klordimetylsilan ble tilsatt og blandingen rørt under isavkjøling. Deretter ble 4 ml trietylamin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt 1 time og-så helt over i 200 ml isvann. Den resultende blandingen ble ekstrahert med 200 ml etyleter, ekstraktet vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etyleter-petroleter (1:1) til 3,8 g (3S,4S)-1-(t-butyldimetyl)-silyl-4- (3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon.

Sm.p. 149 - 151°C.

[a]<23>= -163,4° (c = 0,905,.kloroform).

c) 2,0 g (3S,4S)-trans-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon ble oppløst i 20 ml IN metylhydrazin-i-dimetoksyetan, og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml metylenklorid, og oppløsningen rørt ved romtemperatur i 5 timer og så hensatt i et kjøleskap over natten. De uoppløselige stoffene ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann, hvoretter oppløsningen ble rørt under isav-kjøling. Den ble så tilsatt 1,65 g natriumhydrogenkarbonat og 2,4 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino-acetylklorid-hydroklorid, og blandingen ble rørt i 20 minutter og så ekstrahert med 200 ml etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble underkastet kromatografi på silisiumdioksydgel idet man brukte etylacetat som elueringsmiddel. De oppsamlede fraksjoner ble konsentrert og tørket til 1,5 g (3S, 4S) -trans-1- (t-butyldimetyl) silyl--3-[ [ 2- (2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-2-azetidinon.

Sm.p. 145 - 147°C (dekomp.)

[a]D 2 3 -24,6° (c 1, kloroform)

d) 1,2 g (3S,4S)-trans-1-(t-butyldimetyl)silyl-3-[[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]-acetamido ] -4- ( 3 , 5-dimetylisoksazol-4-yl) -2-azetidinon ble oppløst i 30 ml metanol, 160 mg kaliumfluorid ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. halvparten av sitt opprinne-lige volum under redusert trykk, hvoretter det ble tilsatt 30 ml vann. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert og man fikk 0,5 g (3S,4S)-trans-3-[[2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl) - 2- ( Z) -metoksyimino ] acetamido]-4- (3 , 5-di-metylisoksazol-4-yl)-2-azetidinon.

Sm.p. 258 - 260°C. e) En oppløsning av 430 mg (3S,4S)-trans-3-[[2-(2-kloracetamidotiozol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-2-azetidinon i 2 ml dimetylformamid ble rørt ved -70°C, og deretter tilsatt 8 ml 1,25M svovelsyreanhydrid-dimetylformamidkompleks i dimetylformamid.

Reaksjonen ble utført ved 0°C i 2 timer og så i

et kjøleskap ved 4°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -70°C og så tilsatt 2,8 g natriumhydrogenkarbonat, hvoretter blandingen ble vasket med to 50 ml porsjoner etyleter ved avhelling hver gang. De uoppløselige stoffer ble oppløst i vann og underkastet kolonnekromatografi på "Amberlite XAD-2" idet man brukte vann og 10% metanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det for-ønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 370 mg natrium-(3S,4S)-trans-3-[[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-2-azetidinon-l-sulfonat.

[a]<22>-20,7° (c = 0,145, vann).f) 300 mg natrium-(3S,4S)-trans-3-[[2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetylis-oksazol-4-yl)-2-azetidinon-l-sulfonat ble oppløst i 3 ml vann, 125 mg natriummetylditiokarbamat ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time og så rystet med 5 ml etylacetat. Det vandige laget ble utskilt og underkastet kolon-nekromatograf i på "Amberlite XAD-2", idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det for-ønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 200 mg natrium- (3S,4S) -trans-3-[ [2- (2-aminotiazol-4-yl)'-2- (Z) -met-oksyimino ]acetamido]-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-2-azetidinon- 1-sulf onat .

[a]<22>-11,8° (C = 0,245, vann)

IR (KBr) cm"<1>: 1770, 1665, 1630, 1530, 1280, 1050. NMR (D20)6: 2,36 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s,

CH3), 4,00 (3H, s, OCH3), 5,04

(1H, d, J=2Hz, C4-H), 5,10 (1H,

d, J=2Hz, C3-H), 6,96 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen).

Elementæranalyse for: C..H.. cN,NnO_S_ . 5/2H„0:

-L4±Dby/22.

Eksempel 14

(1) 75 ml metylenklorid ble tilsatt 4 ml oksalylklorid og 6,8 ml dimetylsulfoksyd i 6 ml metylenklorid under en nitrogenatmosfære ved -60°C, og deretter tilsatt 2,4 ml 2-fluoretanol i 10 ml metylenklorid, og blandingen ble rørt i 3 kvarter ved -60°C. Den ble så tilsatt 28 ml trietylamin og rørt ved romtemperatur i 1 time. 3,34 g 2,4-dimetoksy-benzylamin og 40 g vannfritt magnesiumsulfat ble tilsatt blandingen og rørt ved romtemperatur i 4 timer. Magnesium-sulf atet ble frafiltrert og vasket med 50 ml metylenklorid.Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og rørt

under isavkjøling. Etter tilsetning av 3 ml trietylamin,

ble 4,6 g ftaloylglycinklorid i 30 ml metylenklorid tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble hensatt over natten ved romtemperatur. Den ble så vasket med vann, fortynnet saltsyre og vandig natriumklorid og deretter tørket over natri-

umsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel idet eluering ble utført med en blanding av benzen og etylacetat (3:1). De fraksjoner som inneholdet det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert til 2,52 g cis-4-fluormetyl-3-ftalimido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon som et fargeløst pulver.

IR vKB.r cm"1: 1760, 1720.

maks

NMR (CDC13)<5:5,40 (1H, d, J = 5Hz, C-j-H) , 7,80

(4H, m, PH).

(2) I 20 ml etylenglykoldimetyleter ble det oppløst 2,52 g cis-4-fluormetyl-3-ftalimido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon under isavkjøling, og deretter ble 1,4 ml metyl-hydrazin tilsatt under røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1^ time, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml metylenklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så hensatt over natten. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med kloroform. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 100 ml etylacetat. Uoppløst bunnfall ble frafiltrert og vasket med etylacetat. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og ekstrahert med fortynnet saltsyre (3 ganger). Det vandige laget ble justert til pH 8 med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger med kloroform. Det organiske laget ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til 0,96 g av et oljeaktig residuum. Dette ble oppløst i 6 ml metylenklorid og deretter tilsatt 3 ml propolenoksyd og 1,1 ml karbobenzoksyklorid under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2\ time. Oppløsningsmid-let ble avdestillert under redusert trykk, og residuet kroma-tograf ert på 60 g silisiumdioksydgel, idet elueringen ble utført med kloroform og så med en blanding av kloroform og etylacetat (9:1). De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Det faste residuum ble omkrystallisert fra eter til 2,07 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-fluormetyl-1-(2,4-dimetoksy-benzyl) -2-azetidinon som fargeløse krystaller.

Sm.p. 114 - 115°C.

IR ^B£s cm"<1>: 3300, 1765, 1690, 1540.

NMR (CDC13)6: 3,80 (6H, s, OCH3), 4,36 (2H, J=

15Hz, N1-CH2), 5,09 (2H, s, -CH20-), 5,11 (1H, dd,<J>x<=>5Hz,<J>2<=9>Hz,C3~H), 5,53 (1H, d, J=9Hz, C3"NH), 6,45

(2H, m, Ph), 7,15 (1H, m, Ph), 7,30 (5H, s, Ph).

Elementæranalyse for: (-;21H23<F>l<N>2(^5<:>

(3) I en blanding av 24 ml acetonitril og 36 ml vann suspenderte man 483 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-fluor-metyl-1- ( 2 , 4-dimetoksybenzyl) -2-azetidinon , 486 mg kaliumpersulfat og 426 mg dikaliumfosfat, og deretter ble suspensjonen rørt i en nitrogenatmosfære ved 95°C (badtemperatur)

i lj time. Acetonitrilen ble avdestillert under redusert trykk, og 10 ml vandig natriumklorid ble tilsatt residuet.Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet kromatografert på en silisiumdioksydgel-kolonne til 183 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-fluormetyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller.

Sm.p. 172 - 173°C.

IR vKBf cm-1: 3350, 1785, 1745, 1680, 1550.

maks

NMR (dg-DMSO)6: 3,85 (1H, m, C4~H), 4,42 (2H,

dd, JRH=6Hz, JHp=47Hz, CH2F), 4,92

(1H, J1=5Hz, J2=9Hz, C3-H), 4,95

(2H, s, CH20), 7,26 (5H, s, Ph),

7,90 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 8,35

(1H, s, N1-H)

Elementæranalyse for:<C>12H13F1N02°3: (4) I 15 ml metanol ble det oppløst 202 mg cis-3-ben-zyloksykarboksamido^4-fluormetyl-2-azetidinon og deretter ble blandingen tilsatt 200 mg 10% palladium-på-karbon og den ble deretter rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 70 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med metanol. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og konaentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 15 ml tetrahydrofuran og så tilsatt 0,3 ml trietylamin og 330 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksy-iminoacetylklorid-hydroklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuranet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble så vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk. Eter ble tilsatt residuet, og det fargeløse faste bunnfall ble frafiltrert og man fikk 245 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksy-iminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon.

IRvKBf cm"1: 3270, 1760, 1670, 1560.

maks

(5) 245 g cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon ble tilsatt 1,25 ml av et svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks (1,58 molar oppløsning) ved -50°C. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 67

timer. Etter tilsetning av 0,24 ml pyridin ble blandingen rørt med 10 ml vann og 5 g (våt) "Dowex 50 W" (Na) ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet kromatografert på en kolonne av "Amberlite XAD-2", idet eluering ble utført med vann. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 220 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-

metoksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et*fargeløst pulver.

KRt — i

IR cm : 1770, 1670 , 1550, 1270, 1050.

NMR (D20)6: 4,00 (3H, s, OCH3), 4,37 (2H, s,

C1CH2-), 5,60 (1H, d, J=5Hz, C3~H), 7,36 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen).

(6) I 5 ml vann ble det oppløst 190 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonat og deretter ble blandingen tilsatt 100 ml natrium-N-metylditiokarbamat, og så

rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble kromatografert på en kolonne av "Amberlite XAD-2", idet elueringen ble utført med vann. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 100,5 mg natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et fargeløst pulver.

IR vKBf cm"1: 3440, 1770, 1670, 1S20, 1535, 1250, maksi r i i i i1055.

NMR (d6-DMSO)6: 3,75 (3H, s, OCH3), 5,15 (1H, dd,

J^Hz, J2 = 9Hz, C3-H) , 6,60 (1H,

s, proton i stilling 5 i tiazolringen) , 7,05 (2H, s, NH2), 9,15 (1H, d, J=9Hz, CONH).

Elementæranalyse for: C,nH,nFNrNa,0,S_.liH„0:

10 11 51622

C(%) H(%) N(%)

Beregnet: 27,91 3,28 16,27

Funnet: 27,94 3,77 16,51

På samme måte som beskrevet i de de ovennevnte eksempler, ble følgende forbindelser fremstilt: Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonat.

Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-4-metylkarba moyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksymet-oksyiminoacetamido]-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre .

Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metok-syiminoacetamido] -4-karbamoyl-2-azetidinon-l-sulf onat .

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(I-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-ureidometyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-(N-sulfokarbamoyl)aminometyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre-trinatriumsalt.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido] -4-karb'amoylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-karboksy-l-met-yletoksyimino)acetamido]-4-karbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre .

Natrium-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(t-butoksy-karbonylkarbazoyl)-2-azetidinon-1-sulfonat.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksyrnetok-syiminoacetamido]-4-semikarbazidokarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-karbamoylmetylaminokarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.

Natrium-cis-4-karbamoyl-3-[D-2-(6,7-dihydroksy-kromon-3-karboksamido)-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-2-azetidinon- 1-sulfonat.

Natrium-cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-metylsul-fonyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-metylsulfinylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre (en blanding av a-sulfoksydforbindelsen og 8-sulfoksydforbindelsen).

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-metylsulfonylmetyl-2-azetidi non-l-sulfonsyre.

Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)- 1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]-acetamido -4-kloracetoksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.

Cis-3[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-hydroksymetyl-2-azetidinon-1- sulfonsyre.

Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-sulfamino-karbonyloksyrnetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre-dinatriumsalt.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-sulfaminokarbonyloksymetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre-trinatriumsalt.

Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]-acetamido ]-4-kloracetamidokarbonyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.

Natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido] -4-(2-metoksykarbonyletyl)-2-azetidinon-l-sulfonat.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-(2-metoksykarbonyletyl)-2-azetidinon-l-sulfonsyre.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-karboksy-2-azetidionon-l-sulfonsyre.

Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(metok-syimino) acetamido]-4-metoksykarbonyImety1-2-azetidinonl-sulfonat.

Natrium-(3S,4S)-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(2-oksopropyl)-2-azetidinon-l-sulf onat .

Natrium-(3S,4S)-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(2-(E)-metoksyiminopropyl)-2-azeti dinon-1-sulfonat.

Natrium-(3S,4S)-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(2-(Z)-metoksyiminopropyl)-2-azetidinon-l-sulf onat .

Natrium-(3S,4S)-3-[[2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino]acetamido]-4-propyl-2-azetidinon-l-sulfonat.

Natrium-(3S,4S)-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino]acetamido]-4-(2-oksopropyl)-2-azetidinon-l-sulfonat.

Natrium-(3S,4S)-4-(l-acetyl-3,5-dimetylpyrazol-4-yl)-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-1-sulfonat.

Natrium-(3S,4R)-cis-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(2-oksopropyl)-2-azetidinon-l-sulf onat .

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksymetok-syiminoacetamido]-4-formamidomety1-2-azetidinon-1-sulfonsyre.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksyl-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulf onsyre.

Cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksymet-oksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.

Det følgende prøveeksempel, eksempler og referanseeksempler vil mer detaljert illustrere den del av oppfinnelsen som angår forbindelser med formel (III)<1>. De er imidlertid kun angitt for illustrerende formål. De er således ikke ment å begrense oppfinnelsen, og modifikasjoner og variasjon-er kan lett utføres uten at man derved forlater denne del av oppfinnelsen som sådan.

De kolonnekromatografiske elueringer som ble ut-ført i ethvert av de etterfølgende eksempler og referanseeksempler ble utført, hvis intet annet er angitt, ved hjelp av observasjoner på tynnsjiktkromatografi. Under disse ob-servasjonene brukte man "Merck 60F254" TLC-plater, og man brukte de samme oppløsningsmiddelsystemer som under de kolon-nekromatograf iske elueringer med en UV-deletektor for på visning. Punktene på TLC-platene ble sprøytet med 48% hydrobromsyre, oppvarmet for hydrolyse og sprøytet med ninhydrin-reagensen. Ved gjenoppvarming ville punktet bli rødt til rødlig fiolett. Ved å bruke dette fenomen som en ytterligere påvisningsmetode, kunne man lett identifisere og opp-samle de eluatfraksjoner som inneholdt det forønskede produkt. Når to eller flere oppløsningsmiddelsystemer ble brukt som elueringsoppløsningsmidler, så er det slik at hvis intet annet er angitt, så ble det første oppløsnings-midlet først brukt for eluering av biprodukter, og det på-følgende oppløsningsmiddel brukt for eluering av det for-ønskede produkt. Under kolonnekromatografiske rensinger ved hjelp av "Amberlite", vann og vandige etanoloppløsninger brukte man en gradvis økende etanolkonsentrasjon som eluer-ingsmidler hvis intet annet er angitt i de relevante eksempler og referanseeksempler. Hvis intet annet er angitt, brukte man vannfritt natriumsulfat som tørkemiddel for å tørke oppløsningen som inneholdt det forønskede produkt.

"Amberlite" er et produkt fra Rohm&Haas, U.S.A. og "Dowex" er et produkt fra Dow Chemical Co. NMR-spektro-metrien ble utført ved hjelp av et EM 390 (90 MHz) og et T 60 (60 MHz) spektrometer med tetrametylsilan som indre eller ytre standard, og de totale 6-verdier er gitt i ppm.

I eksemplene og referanseeksempler har symbolene de følgende betydninger:

s : singlett

d : dublett

q : kvartett

ABq : AB-type kvartett

d.d : dobbelt dublett

m : multiplett

sh : skulder

br. : bred

J : koplende konstant

Hz : Herz

mg : milligram

g : gram

ml : milliliter

Ph : fenyl

MeOH : metanol

CHC13: kloroform

DMSO : dimetylsulfoksyd

Prøveeksempel

For de produkter som henholdsvis ble fremstilt i eksempel 2' og eksempel 4', ble MIC-verdiene (mcg/ml) bestemt ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i det etterfølgende, og resultatene er vist i den etterfølgende tabell.

Fremgangsmåte

MIC-verdiene for prøveforbindelsene ble bestemt ved agarfortynningsmetoden. Således ble 1.0 ml av hver seriefortynnet vandig oppløsning av hver prøveforbindelse helt over i en petriskål. Så ble 9,0 ml trypticase soya-agar tilsatt og det hele blandet. En suspensjon av prøve-organismen (ca. 10 CFU/'ml) ble smørt over den blandede agarplaten og inkubert over natten ved 3 7°C. Den laveste konsentrasjonen av prøveforbindelsen som fullstendig hemmet vekstén av prøveorganismen, ble angitt som den minimalt hemmende konsentrasjon (MIC).

Prøveorganismer

(1) Enterobacter cloacae IFO 12937

(2) Klebsiella pneumoniae TN 1711

(3) Pseudomonas aeruginose GN 340 7

Resultater

Referanseeksempel 1'

600 ml acetonitril ble tilsatt 23,54 g cis-3-amino-

4-metoksykarboksyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon og 16,17 g di-(p-toluoyl)-D-tartarsyre-monohydrat, og blandingen ble oppvarmet for å få en skikkelig oppløsning. Den ble så filtrert og avkjølt. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med avkjølt acetonitril, noe som ga 20,3 g av saltet som ble omkrystallisert fra 300 ml acetonitril. Denne fremgangsmåten gir 16,3 g av saltet, med ét smeltepunkt på 165 - 168°C.

[et]<22>+ 71,9° (c = 0,985, MeOH) .

Det ovennevnte saltet ble oppløst i en blanding av 100 ml vann og 200 ml tetrahydrofuran, og etter tilsetning av 6,1 g natriumhydrogenkarbonat tilsatte man dråpevis under isavkjøling og røring 4,2 ml karbobenzoksyklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time og så ved romtemperatur i 1 time. Tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk ved 30°C eller lavere (badtemperatur). Residuet ble rystet med 400 ml etylacetat og 200 ml vann, og det vandige lag ble igjen ekstrahert med 200 ml etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen og vasket to ganger med 2% vandig natriumbikarbonat. Oppløsningen ble så vasket med vandig natriumklorid, IN saltsyre og vandig natriumklorid i denne rekkefølge og så tørket. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og 30 ml eter tilsatt residuet. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og oppløst i 50 ml etylacetat under oppvarming, hvoretter oppløsningen ble filtrert. Filtratet ble tilsatt 50 ml heksan, og blandingen hensatt for avkjøling. De resulterende fargeløse krystaller ble frafiltrert, og man fikk 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksykarbonyl-l-(2,4-dimet-oksybenzyl ) -2-azetidinon , smeltepunkt 120 - 121°C.

<[a]22>+ 24,4° (c = 1,08, CHC13)

IR<V>maks<1>cm<_1>: 3300, 1770, 1745, 1695.

Elementæranalyse for: C^^ E^^ N^ O^ :

Referanseeksempel 2'

I 300 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 12,8 g (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksykarbonyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidionon og under isavkjøling og røring tilsatte man en oppløsning av 2,8 g natriumborhydrid i 150 ml isvann i løpet av 10 minutter. Deretter ble blandingen rørt under isavkjøling i 1 time og så ved romtemperatur i 3 timer. Tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk ved 30°C eller lavere (badtemperatur), og vann ble tilsatt residuet. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff vasket med vann og etylacetat til 4,4 g av et urent krystallinsk produkt. Moderluten og vaskeoppløsningene ble slått sammen og rystet. Deretter ble etylacetatlaget utskilt. Det vandige lag ble igjen ekstrahert med etylacetat, og etyl-acetatlagene ble slått sammen og vasket med IN saltsyre og vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet og krystallene som var fremstilt som beskrevet ovenfor, ble omkrystallisert fra etylacetat til 9,1 g (76%) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboks-amido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller, smeltepunkt 137 - 138°C.

[a]<25>- 32,7° (c = 1, CHC13)

IRvNu^Ql cm<-1>: 3480, 3345, 1740, 1715, 1695.

IU3.K S

NMR (CDC13)<5: 3,5-3,9 (3H, C^- U, C4"CH2), 3,78

(3H, s, OCH3), 3,79 (3H, s, OCH3), 4,35 (2H, s, N1-CH2), 4,9-5,2 (1H,

m, C3-H) , 5,07 (2H, s, CH2^J^) , 6,06 (1H, d, J=10Hz, C3-NH), 6,3-6,6 (2H, m, aromatiske protoner), 7,1-7,3 (1H, m. aromatiske protoner),7,32(5H, s, .

Elementæranalyse for:<C>2i<H>24<N>2°6:

Referanseeksempel 3'

I 40 ml metylenklorid ble det oppløst 2,0 g (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydrok-symetyl-2-azetidinon og under isavkjøling og røring tilsatte man 0,52 ml klorsulfonylisocyanat. Blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time, og etter tilsetning av 0,3 5 ml klorsulfonylisocyanat ble blandingen rørt i ytterligere 10 minutter. Under isavkjøling tilsatte man så en oppløs-ning av 1,26 g natriumsulfitt i 30 ml vann, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Metylenkloridet ble avdestillert under redusert trykk, og konsentratet ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og eter tilsatt residuet. Blandingen ble filtrert til 2,46 g urent krystallinsk produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, noe som ga 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cis-3-ben-zyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-l-(2,4-dimetoksy-benzyl ) -2-azetidinon som fargeløse krystaller, smeltepunkt 179 - 180°C.

[a]<24>,<5>+ 34,5° (c - 0,8, DMSO)

IRvKBf cm-1: 3410, 3300, 1760, 1710.

maks

NMR (d6-DMSO)<5: 3,74 (3H, s, OCH3), 3,76 (3H, s,

OCH3) , 3,7-4,3 (3H, m, C^- E, C^-CH2) , 4,20 (2H, ABq, J = 15Hz, N^ CH2), 4,92 (1H, d.d, J=5,10Hz, C3-H), 5,05 (2H, s, CH2ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (1H, d, J = 10Hz, C^-NH) .

Elementæranalyse for: C22H25<N>3°7

Referanseeksempel 4'

I en blanding av 36 ml acetonitril og 18 ml vann ble det suspendert 1,6 g (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboks- amido-4-karbamoyloksymetyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon, 1,41 g kaliumpersulfat og 0,85 g dikaliumfosfat, og suspensjonen ble rørt under en argonatmosfære ved 9 5°C (badtemperatur) i 80 minutter. Acetonitrilen ble avdestillert under redusert trykk og 10 ml vandig natriumklorid ble tilsatt residuet. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran, og ekstraktet vasket med 5% vandig natriumbikarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og det faste residuet omkrystallisert fra etylacetat til 426 mg (40,3%) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykar-boksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon som lyst gule krystaller. Moderluten ble konsentrert og renset ved hjelp av silisumdioksydgel-kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel 70 g, elueringsmiddel CHCl-j-MeOH-etylacetat 85:10:5),

noe som ga 353 mg av fargeløse krystaller som et ytterligere utbytte.

Totalt utbytte: 779 mg (73,6%).

Sm.p. 191 - 192°C.

[a]<25>+ 60,6° (c 1, MeOH)

IRVmakscm~<1>; 3400, 3300, 1755(sh), 1745, 1695.

NMR (d -DMSO)6: 3,70-4,25 (3H, C.-H, C.-CH-),

6 4 4 2

4,95 (1H, d.d, J=5,10Hz, C3~H), 5,05 (2H, s, CH2ph), 6,47 (2H, br.s, CONH2), 7,33 (5H, s, ph), 7,92 (1H, d, J = 10Hz, C-j-NH) , 8,30

(1H, br.s, N1-H)

Elementæranalyse for: C, -.H, cN_Oc :

13 lb 3 o

Referanseeksempel 5'

I 10 ml dioksan ble det oppløst 293 mg (3S,4S)-cis-3-benzyoksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon og etter tilsetning av 477 mg svovelsyreanhydrid-pyridinkom pleks ble blandingen rørt ved romtemperatur i 14 timer. Dioksan ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ble rørt med 20 ml vann og 20 ml "Dowex 50 W" (Na) ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble så kromatografert på en "Amberlitie XAD-2 "-kolonne, idet eluering ble utført først med vann, så 5% etanol og til slutt" 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 270 mg (64%) av natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyoksykarboks-amido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon -1-sulfonat som et fargeløst pulver.

[a]<25>+ 29,4° (c = 0,715, H2<D) .

IRv<KB>£ cm<-1>: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760,

1730, 1690.

NMR (d6-DMSO)6: 3,85-4,40 (3H, C^- H, C4-CH2), 4,92

(1H, d.d, J=5,10Hz, C3~H), 6,10-6,65 (1H, CONH2), 7,35 (5H, s, ph), 7,98 (1H, d, J=10Hz, C3"NH)

Elementæranalyse for C^H-^N-jNaOg . 1 iH-pO:

C(%) H(%) N(%)

Beregnet: 36,97 4,06 9,95

Funnet: 37,24 4,13 10,02

Referanseeksempel 6'

I 50 ml metanol ble det oppløst 674 mg (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon og etter tilsetning av 300 mg 5% palladium-på-karbon ble blandingen rørt under hydrogen ved romtemperatur i en halv time. Katalysatoren ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml av en l:l-blanding av tetrahydrofuran og vann, og under isav-kjøling og røring tilsatte man 504 mg natriumbikarbonat. Så ble 1,62 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetylklorid-hydroklorid tilsatt, og blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 10 ml vandig natriumklorid og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumbikarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk,

og residuet renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi (60 g silisiumdioksydgel, elueringsmiddel etylacetat).

De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, og oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Eter ble tilsatt residuet, og det fargeløse faste bunnfall ble frafiltrert, og man fikk 1,25 g (87%) (3S,4S)-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-[1-metyl-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyl-oksymetyl-2-azetidinon, smeltepunkt 190 -195°C (dekomp.).

[a]25 + 34,5° (c = 0,145, MeOH)

IRvKBr cm-1: 3450, 3300, 1753, 1740(sh), 1690,

maks

1660

NMR (d,-DMSO)6: 1,51 (3H, s, CH-.), 1,53 (3H, s,

6 o

CH3), 3,8-4,4 (3H, C^-H, C4"CH2), 4.37 (2H, s, C1CH2), 5,2-5,45 (3H, C3-H, CH2ph), 6,53 (2H, br.s, CONH2), 7.38 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 7,62 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,07 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,50

(1H, br.s, N1-H), 9,23 (1H, d, J=0Hz, C3-NH).

Eksempel 1'

I en blanding av 10 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 422 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyloksy-karboksaraido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulf onat,

og etter tilsetning av 422 mg 10% palladium-på-karbon, ble blandingen rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble så frafiltrert og vasket med 30

ml av en l:l-blanding av vann og tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen, og under isavkjøling

tilsatte man 202 mg natriumbikarbonat. Deretter ble det tilsatt 614 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitro-benzyloksykarbonylmetoksyimino)acetylklorid-hydroklorid,

og blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time og så justert til pH 5 med IN saltsyre og deretter konsentrert til 30 ml under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 10 ml tetrahydrofuran, og etter tilsetning av 129 mg natrium-N-metylditiokarbamat ble blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 40 og etter 80 minutter ble 129 mg porsjoner av natrium-N-metylditiokarbamat tilsatt. Røring ble så totalt fortsatt i 2 timer. Tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk, og den gjenværende vandige oppløsningen vas-

ket med eter og igjen konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble kromatografert på en kolonne av "Amberlite XAD-2"

(200 ml), og eluering ble utført med vann, 5% etanol, 10% etanol, 15% etanol og så 20% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk og deretter lyofilisert til 500 mg (76%) natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-4-karba-moyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et lysegult pulver.

[a]<26>+ 10,1° (c = 1, H2=)

1760, 1720(br.sh), 1670

maks cm 3,9-4,4 (3H, C4~H, C4"CH2), 4,78

NMR (d6-DMSO)<5: (2H, s, OCH2-COOCH2) , 5,28 (1H,

d.d, J=4,57l0HZ, C3~H), 5,35 (2H,

s, OCH2-COOCH2), 6,45 (2H, br.s, CONH2), 6,76~TlH, s, proton ved 5-stilling av tiazolringen), 7,18 (2H, br.s, amino ved stilling 2 i tiazolringen), 7,68 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,19 (2H, d,J=8Hz, aromatiske protoner), 9,18

(1H, d, J-lOHz, C3-NH)

Elementæranalyse for: CigH18N7Na012S2.2H20

Eksempel 2'

I 20 ml vann ble det oppløst 350 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloksykarbo-nylmetoksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-1-sulfonat, og etter tilsetning av 350 mg 10% palladium-på-karbon ble blandingen rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble så frafiltrert og vasket med vann. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og rørt med 40 ml "Dowex 50 W" (H) under isavkjøling i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med en blanding av vann og aceton. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en kolonne av 150 ml "Amberlite XAD-2", og eluering ble utført med vann og 5% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk og så lyofilisert til 164 mg (61%) (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksy-metoksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymety1-2-azetidinon-1-sulfonsyre som et fargeløst pulver.

[a]<26>- 45° (c = 1, DMSO)

IRvKB5 cm"1: 1760, 1715, 1670, 1640

maks NMR (d6-DMSO)<5: 3,9-4,4 (3H, C4~H, C4-CH2) , 4,66

(2H, s, NO-CH2), 5,28 (1H, d.d, J=4,5, 10Hz, C3-H), 6,92 (1H, s. proton i stilling 5 i tiazolringen) , 9,33 (1H, d, J=10Hz, C3~NH).

Eksempel 3'

I 5 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,13 g (3S,4S)-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon og under avkjøling ved

-78°C tilsatte man 2,08 ml av en svovelsyreanhydrid-N,N-di-

metylaformamidkompleksoppløsning (1,56 M) . Blandingen ble rørt under isavkjøling i 3 timer og så ble den under av-kjøling ved -78°C tilsatt ytterligere 0,23 ml av samme kompleks. Blandingen ble rørt under isavkjøling i ytterligere 1 time, så tilsatt 0,29 ml pyridin og deretter 100

ml eter, hvorved man utfelte et sirupsaktig bunnfall. Det øvre eterlaget ble kastet, og det sirupsaktige produkt ble oppløst i vann, og oppløsningen ble rørt med 30 ml "Dowex 50 W" (Na) ved romtemperatur i 1 time.Harpiksen ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert til ca. 30 ml under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 23 2 mg natrium-N-metylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 1 og 2 timer hhv. ble 232 mg porsjoner av natrium-N-metylditiokarbamat tilsatt henholdsvis. Røring ble således fortsatt i totalt 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med eter og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en kolonne av "Amberlite XAD-2" (180 ml), og eluering ble utført med vann, 5% etanol, 10% etanol, 15% etanol og 20% etanol i denne rekkefølge. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert .under redusert trykk og lyofilisert til 579 mg (46,4%) av natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-[l-metyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et lysegult pulver.

[a]<25>+ 6,5° (c = 1, H20)

IRvKB5 cm"1: 1760, 1725, 1670

IUclK S

NMR (d6-DMSO)5: 1,47 (6H, s, 2 x CH3), 3,95-4,35

(3H, C4-H, C4-CH2), 5,20-5,45

(3H, C3-H, OCH2), 6,43 (2H, br.s, CONH2), 6,68 (1H, proton ved stilling 5 i tiazolringen), 7,23 (2H, br.s, amino ved stilling 2 i tiazolringen), 7,63 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,11 (2H, d,

J=8Hz, aromatiske protoner), 9,00

(1H, d, J=9Hz, C3-NH)

Elementæranalyse for C„,Ho-N_Na0,_S„.2JH_0:

21 22 7 12 2 2

Eksempel 4'

1.17 ml vann ble det oppløst 344 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-[1-metyl-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat og etter tilsetning av 344 mg 10% palladium-på-karbon ble blandingen rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 50 minutter. Katalysatoren ble så frafiltrert og vasket med vann. Etter at filtratet og vaske-oppløsningene var slått sammen, ble det tilsatt 42 mg natriumbikarbonat under isavkjøling, og blandingen ble så vasket med etylacetat. Den vandige oppløsning ble rørt med 40 ml "Dowex 50 W" (H) under isavkjøling i 1 time. Harpiksen ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en kolonne av 150 ml "Amberlite XAD-2" og eluering utført med vann, 5% etanol og til slutt med 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 185 mg (70%) (3S,4S)-cis-3-['2- ( 2-amino-4-tiazolyl) - ( Z) - 2- (1-karboksy-l-metyletoksy imino) - acetamido]-4-karbamoyloksymety1-2-azetidinon-1-sulfonsyre som et fargeløst pulver.

[a]<25>+ 34,3° (c = 1, H20)

IRvKB.r cm"1: 1760 , 1715(br.), 1635

maks

NMR (dg-DMSO)6: 1,46 (6H, s, 2 x CH3), 3,95-4,4

(3H, C4-H, C4-CH2), 5,31 (1H, d.d, J=4,5, 10Hz, C3-H), 6,91 (1H, s, proton ved stilling 5 i tiazolringen) , 9,14 (1H, d, J=10Hz, C3-NH)

Elementæranalyse for; c14<H>i3<Ng>°ioS2*2H2°

Eksempel 5'

En våt filterkake bestående av 169 g (3S,4S)-cis-3- 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido -4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre og 33 7 g vann og 60,3 g natriumhydrogenkarbonat ble porsjons-vis.tilsatt 200 ml vann under konstant røring og ved en pH som var lavere enn 5 og ved en temperatur mellom 0 og 5°C. Den resulterende oppløsning ble rørt under redusert trykk

for å fjerne karbondioksydgass. Deretter ble 0,6 g natriumhydrogenkarbonat tilsatt i flere porsjoner, og en ytterligere mengde karbondioksydgass ble fjernet under redusert trykk, noe som ga en oppløsning med en pH på 5,9. Denne oppløsning-en ble tilsatt 8,4 g aktivert karbon, og etter 5 minutters røring ved 5°C ble karbonet frafiltrert og vasket med 140

ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og 2,7 liter etanol ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 25°C. Etter 40 minutter begynte krystallene å skille seg ut, hvoretter 2,04 liter etanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter og hele blandingen rørt ved 25-2°C i 50 minutter hvoretter krystallene ble innvunnet ved filtrering, vasket med en blanding av 4 20 ml etanol og 60 ml vann og så tørket i vakuum ved 25 - 30°C. Den ovennevnte fremgangsmåten ga 181 g krystaller (3S,4S)-cis-3- 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacetamido -4-karbamoyloksy-metyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre-dinatriumsalt.

<1>H-NMR (D O, 6 Ppm) : 4,2-4,8 (m,CHCH2OCO, OCO^OONa) ,

5,6 (1H, d, J=5Hz, 0=C.CH)~, 7,0

(1H, s, H-tiazol)

Elementæranalyse for: C,_H,~N,0,nS„Na„.0,46H„0:

12 12 6 10 2 2 2

Pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for dette pro dukt (fig. 1, CuKa, 40 KV, 45mA) viser produktets krystalli-nitet.

Eksempel 6'

En våt filterkake inneholdende 7,07 g (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido] -4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre og 20 g vann og 4,56 g natriumacetattrihydrat ble i porsjoner tilsatt 10 ml vann under konstant røring. Den resulterende oppløsning ble tilsatt 0,14 g aktivert karbon, og etter 5 minutters røring ved 5°C ble karbonet frafiltrert og vasket med 5 ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen, og 112 ml etanol tilsatt. Blandingen ble rørt ved 25°C,„.og etter 30 minutter begynte krystallene å skille seg ut. 84 ml etanol ble så dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt i 1 time, hvoretter krystallene ble frafiltrert, vasket med en blanding av 28 ml etanol og 4 ml vann og så tørket i vakuum. Denne fremgangsmåten gir 7,40 g krystaller av (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-dinatriumsalt.

NMR-spekteret og pulver-røntgendiffraksjonsmønster-et for dette produkt var i god overensstemmelse med det man fant for forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 5'.

Elementæranalyse for:<c>^2<H>12<N>6O10S2Na2"^'49H2°:

Eksempel 7'

1) 191,2 g (1,25 mol) p-nitrobenzylalkohol ble opp-løst i 250 ml metylenklorid, hvoretter man tilsatte 98,8 g pyridin og avkjølte blandingen til mellom -5 og 0°C. En oppløsning av 193,75 g (1,25 mol) y-kloracetoacetylklorid (y-CAC) i 431 ml metylenklorid ble tilsatt ved samme temperatur over 1 time, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter. Det resulterende pyridinhydroklorid ble frafiltrert. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og vasket med to 2 liters porsjoner vann. Det organiske lag ble tør-ket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestillert til 354 g p-nitrobenzyl-y-kloracetoacetat som en olje. NMR (CDC13)6: 3,80 (2H, s, COCH2COO), 4,30 (2H, s, C1CH2C0), 5,27"(2H, s, COOCH2~C6H4),~,50 (2H, d, J = 8Hz, aromatiske protoner), 8,15 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner). 2) 100 ml eddiksyre ble tilsatt 50 g (0,184 mol, ukorrigert for renhet) av det urene p-nitrobenzyl-y-kloracetoacetat fremstilt som beskrevet under avsnitt 1), og oppløsningen ble avkjølt til 5°C eller lavere, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 12,7 g (0,184 mol) natriumnitritt i 50 ml vann ved samme temperatur i løpet av 1 time. Blandingen ble deretter rørt i 30 minutter og helt over i 600 ml isvann og ekstrahert med 300 ml og 200 ml porsjoner av etylacetat. De organiske lag ble slått sammen og vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet, noe som ga 54,0 g p-nitrobenzyl-a-hydroksyimino-y-kloracetoacetat som eri olje.

NMR (CDC13)6: 4,60 (2H, s, C1CH2C0), 5,40 (2H, s,

COOCH^H .) , 7,52~(2H, d, J = 8Hz,

2 6 4

aromatiske protoner), 8,12 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner).

3) I en blanding av 225 ml etanol og 225 ml vann ble det oppløst 50 g (0,167 mol, ukorrigert for renhet) av det urene p-nitrobenzyl-ct-hydroksyimino-ykloracetoacetat fremstilt som beskrevet under avnitt 2), og 12,7 g (0,167 mol) tiourea og 22,7 g (0,16 7 mol) natriumacetattrihydrat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 6 timer. Ved tilsetning av 900 ml vann fikk man utskilt et oljeaktig produkt. Etter 30 minutters røring ble oljen utskilt og det ble tilsatt 400 ml etylacetat, hvoretter man fikk utskilt krystaller. Etter avkjøling ble krystallene frafiltrert, vasket med en mindre mengde eter og tørket til

14,9 g p-nitrobenzyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyimino-acetat. IRv(KBr) cm"<1>: 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615, 1525, 1360. NMR (d6-DMSO)6: 5,57 (2H, s, COOCH^CgH^, 6,95 (1H, s, tiazol-5H), 7,22 (2H, s, NH2~), 7,80 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,35 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner). 4) I 60 ml acetonitril ble det suspendert 3,0 g (9,3 mmol) p-nitrobenzyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyimino-acetat fremstilt som beskrevet under avsnitt 3), og 2,0 g Jl.,03 , mmol) .,t-butylbromace,tat, .0,3.ml vann.og 5,14 g (37 mmol) vannfritt kaliumkarbonat ble tilsatt i nevnte rekke-følge. Blandingen ble rørt ved 40 - 41°C i 1 time, hvoretter blandingen ble helt over i 300 ml vann og ekstrahert med 300 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med tre 300 ml porsjoner av 5% vandig natriumklorid, tørket over natri-umsulf at og konsentrert til ca. 30 ml under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt 100 ml eter, og blandingen avkjølt til 5°C eller lavere. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med en mindre mengde eter og tørket i vakuum til 2,7 g p-nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)acetat.

IRv(KBr) cm"<1>: 3420, 3250, 3150, 1735, 1620,

1528, 1390, 1360,

NMR (d6-DMSO)6: 1,47 (9H, s, CH_3x 3), 4,61 (2H,

s, NOCH2COO), 5,50 (2H, z, COOCH2-C6H4), 6,92 (1H, s, tiazol-5H), 7,24 (2H, br.NH2-), 7,72 (2H, d,J=8Hz, aromatiske protoner), 8,26

(2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner).

5) I 1,2 liter tetrahydrofuran ble det oppløst 20 g (45,9 mmol) p-nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)acetat og etter tilsetning av 20 g 10% palladium-på-karbon ble hydrogengass boblet inn i

oppløsningen. Etter at reaksjonen var ferdig ble katalysatoren frafiltrert og filtratet helt over i 300 ml vann. Blandingen ble justert til ca. pH 8 med 5% vandig natriumbikarbonat og vasket med tre 200 ml porsjoner av etylacetat. Det vandige laget ble justert til pH 2 med 10% saltsyre og avkjølt til 5°C eller lavere. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk til 11,1 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykar-bonylmetoksyimino)eddiksyre. IRv(KBr) cm<-1>: 3310, 3125, 1740, 1650, 1605, 1585. NMR (d6-DMSO)6: 1,48 (9H, s, CH3x 3), 4,58 (2H, s, OCH2COO), 6,86 (1H, s, tiazol-5H) . 6) I 140 ml tørr acetonitril ble det suspendert 5,42 g (18 mmol) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykarbonyl-metoksyimino)eddiksyre, 2,96 ml (27 mmol) N-metylmorfolin og deretter 7,2 g (21,6 mmol) bis-benzotiazol-2-yl-disulfid, og blandingen ble avkjølt til 0°C. Man tilsatte så dråpevis en oppløsning av 5,38 ml (31,4 mmol) trietylfosfitt i .35 ml tørr acetonitril i løpet av 4,5 timer, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i en halv time og så avkjølt til -10°C. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med en mindre mengde acetonitril og tørket under redusert trykk til 5,1 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)eddiksyre-2-benzotiazolyl-tiolester.

IRv(KBr) cm"<1>: 3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540,

1450, 1415, 1370.

NMR (d6-DMSO)6: 1,50 (9H, s, CH3x 3), 4,78 (2H, s,

NOCH2COO), 7,10 (1H, s, tiazol-5H), 7,4-7,65 (2H, m, aromatiske protoner) .

Eksempel 8'

En kolbe med en kapasitet på 1,0 liter ble tilsatt 0,06 kg (0,2508 mol) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre og 0,9 liter metylenklorid slik at det ble en suspensjon, hvoretter denne ble tilsatt 0,070 liter (0,2508 x 2 mol) trietylamin og så 0,124 kg (0,2508 x 1,1 mol) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl-2-t-butoksykarbonylmet-oksyimino)eddiksyre-2-benzotiazolyltioester, og røring ble utført ved 10 - 20°C hvoretter blandingen ble rørt ved 25 - 27°C i 4 timer. De uoppløselige stoffer ble frafiltrert,

og filtratet rørt i 1 time og så ekstrahert med 0,9 liter vann. Det vandige lag ble vasket med 0,19 liter metylenklorid, 0,38 liter etylacetat og til slutt med 0,19 liter metylenklorid. Etter avgassing tilsatte man 0,45 liter konsentrert saltsyre, og blandingen ble rørt ved 25°C i ca. 2 timer. Den resulterende suspensjonen ble tilsatt 0,9 liter vann, og blandingen ble rørt ved ca. 2 5°C i 2 timer og så hensatt mellom 0 og 2°C over natten. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med ca. 0,6 liter kaldt vann, noe som ga 0,27 kg (3S,4S)-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksy-2-azetidinon-l-sulfonsyre som våte krystaller.

Eksempel 9'

1,62 g (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt i 180 ml aceton-vann (2:1) ble utrørt med 3,87 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-2-benzotiazolyl-tioester ved romtemperatur i 15 timer. Etter fjerning av acetonen i vakuum og tilsetning av 50 ml vann, fikk man fremstilt krystaller som ble vasket med vann. Moderluten ble fordampet under redusert trykk ved 3 7°C og kromatografert (MIC-gel, vann som elueringsmiddel). Etter lyofilisering fikk man fremstilt (3S,4S)-3-[(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[[1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]-imino]acetamido]-4-karbamoyloksymety1-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.

IR (KBr) cm"<1>: 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458,

1369 .

NMR (d6-DMSO, 6 ppm): 1,35 (15H, s), 4,0-4,15 (3H,

H4og CH2-OCONH2), 5,25 (1H, dd, H3) , 6,5 (2H, bred, CONH2) , 6,7 (1H, s, H-tiazol), 7,25 (2H, s, NH2),

8,9 (1H, d, CO-NH).

Den ovennevnte 2-benzotiazolyl-tioesteren kan fremstilles på følgende måte: 43 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroksyimino-eddiksyre-etylester i 1,2 liter dimetylformamid ble under nitrogen behandlet med 89,2 g 2-brom-2-metylpropionsyre-t-butylester og 110,6 g pulverisert kaliumkarbonat. Etter røring i 12 timer ved 45°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, 4 liter vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 3,5 liter etylacetat. Etter vasking av det organiske ekstrakt med vann, tørking over magnesiumsulfat og fordampning til tørrhet, fikk man fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]-imino]-eddiksyre-etylester, som etter omkrystallisering fra eter har et smeltepunkt på 172°C.

240 g av den fremstilte etylesteren ble rørt i 12 timer ved 50°C i 1,3 liter metanol og 1,34 liter av en IN vandig kaustisk sodaoppløsning. Etter fordampning av meta-nolen ble den vandige fasen vasket med etylacetat og tilsatt 1,34 liter IN vandig saltsyre, og man fikk utkrystallisert et produkt. Krystallene ble frafiltrert ved 0°C, vasket suksessivt med vann, acetonitril og eter og så tørket i vakuum ved 40°C. Etter røring i 2 timer i acetonitril (for å fjerne krystallvann), filtrering og tørking i vakuum ved 40°C fikk man fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl) -1-metyletoksy ] imino] -eddiksyre , smeltepunkt 178 - 179°C.

28,8 g av det fremstilte eddiksyrederivatet ble dispergert i 360 ml acetonitril. Under røring tilsatte man 14,4 ml N-metylmorfolin, og etter 10 minutter 34,6 g 2,2-ditio-bis-benzotiazol. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C,

20,2 ml tr ietylfosfitt ble langsomt tilsatt i løpet av 2 timer, hvoretter suspensjonen ble rørt i ytterligere 12

timer ved 0°C. Produktet ble frafiltrert, vasket suksessivt med kald acetonitril, isopropyleter og petroleter og så tørket ved romtemperatur i vakuum. Man fikk fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyl-

etoksy]imino]eddiksyre-2-benzotiazolyl-tioester, med et smeltepunkt på 139 - 140°C.

Eksempel 10'

2,28 g (3S,4S)-3-[(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[[1-( t-'. : butok sykarbony 1) -1-mety le tok sy ] imino ] acetamido ] -4 -karba-moyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt ble rørt ved 0 oC sammen med 5 ml trifluoreddiksyre. Etter ytterligere røring ved romtemperatur i en halv time, ble over-skuddet av trifluoreddiksyren fjernet i vakuum og den gjenværende oljen behandlet med 100 ml eter. De resulterende krystaller ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum. Produktet ble renset ved revers fasekromatografi pg lyofilisert. Man fikk fremstilt (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-karboksy-l-metyletoksy]iminoacet-amido] -4 -karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulf onsyre .

[a]Q= + 35,7° (c = 0,3 i vann)

Elementæranalyse for: C,„H,oN,0,„S„:

J14 18 6 10 2

IR (KBr) cm"<1>: 1764, 1722, 1680, 1637.

NMR (d6-DMSO, 6 ppm): 1,50 (6H, s, 2 x CH3), 4,00-4,20 (3H, CH-CH2), 5,35 (1H, dd, 4,5 og 9Hz, H3), 6,50 (3H, bred, NH<*>eller COH, CONH2), 6,90 (kH, s, tiazol-5H), 9,15 (1H, d, 9Hz,

CONH).

Eksempel 11'

På samme måte som beskrevet i eksempel 9' vil en reaksjon mellom 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) -metoksy]imino]eddiksyre-2-benzotiazolyl-tioester med (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsulfat gi (3S,4S)-3-[ ( Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloksykarbonyl)metoksy-imino] acetamido ]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.

Elementæranalyse for: C]_9H18N7°12S2Na:

IR (KBr) cm<-1>: 3353, 1761, 1729, 1524, 1348.

NMR (dg-DMSO, 6 ppm): 4,0-4,2 (3H, m,_CH-CH2), 4,7

(2H, s, 0-CH2), 5,30 (1H, dd, NH-CH-), 5,32 (2H, s, 0-CH2), 6,70

(2H, bred, NH2), 6,9 (1H, s, S-CH-), 7,10 (2H, bred, NH2), 7,70 og 8,2

(2 x 2H, 2d, 2 x 3Hz, Ar), 9,15

(1H, d, 9Hz, NHCO).

Den nevnte 2-benzotiazolyl-tioesteren som er brukt ovenfor, kan fremstilles på følgende måte: 6,1 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroksyimino-eddiksyre-t-butylester i 250 ml tørr acetonitril ble rørt ved romtemperatur med 13,7 g bromeddiksyre-4-nitrobenzylester og 12,9 ml N-etyldiisopropylamin. Etter 5 minutter ble 7,5 g natriumjodid tilsatt, og blandingen rørt ytterligere 3,5 timer i en argonatmosfære ved romtemperatur. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, fortynning med 500 ml etylacetat, vasking med vann, tørking over natriumsulfat og fordampning til tørrhet, fikk man fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]imino]eddiksyre-t-butylester, som etter omkrystallisering fra etylacetat-n-heksan smelter ved 146,8°C (dekomp.).

5,0 g av den fremstilte t-butylesteren i 86 ml eddiksyre ble rørt med 5,2 ml bortrifluorideterat. Etter rør-ing i 5 timer ved romtemperatur og tilsetning av 260 ml vann, fikk man et bunnfall som ble frafiltrert og tørket ved 40°C

i vakuum. Man fikk fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)metoksy]imino]eddiksyre, smeltepunkt 17 5°C (dekomp.).

1,9 g av det ovennevnte eddiksyrederivatet i 30 ml acetonitril ble blandet med 1,4 ml N-metylmorfolin, 2,0 g 2,2-ditio-bis-benzotiazol og 1,14 ml trietylfosfitt. Etter

røring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og residuet utkrystallisert fra metylenklorid. Man fikk fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) metoksy]imino]eddiksyre-2-benzotiazolyl-tioester med et smeltepunkt på 124 - 126°C.

Claims

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen:

lc hvor R er en aminogruppe som eventuelt kan være beskyttet; X er hydrogen eller metoksy; n er et tall fra 0 til 3; og R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl <*> , aralkyl <*> , aryl <*> , heterocylisk* gruppe, alkoksykarbonyl eller acyl, eller R 2 og R 3 kan sammen representere' okso; og de ovennevnte grupper indikert med symbolet " <*> " kan være substituert med 1-3 substituenter som kan være like eller forskjellige; eller et salt eller en ester derav.

2. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen:

lc hvor R er en aminogruppe som eventuelt kan være beskyttet, X er hydrogen eller metoksy, og na er et tall fra 1 til3 .

3. Kjemisk forbindelse ifålge krav 1, k a r a k - lc terisert ved at R er en aminogruppe.

4. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, k a r a k - lc terisert ved at R er en beskyttet aminogruppe.

5. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den beskyttende gruppen på den beskyttede aminogruppen er en aromatisk acyl-, alifatisk acyl-, forestret karboksyl- eller ikke-acylamino-beskyttende gruppe.

6• Forbindelse ifølge krav 1-5, karakterisert ved at den beskyttende gruppen på den beskyttende aminogruppen er en forestret karboksylgruppe.

7. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1— 6, karakterisert ved at den forestrede karboksylgruppen er benzyloksykarbonyl.

8. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1-7, karakterisert ved at X er hydrogen.

9% Kjemisk - forbindelse .ifølge krav 1-8, karakterisert ved atn <a> er 1.

10. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1-9, karakterisert ved gruppen representert ved at symbolet R lc har 3-konfigurasjon, og gruppen representert ved symbolet X har a-konfigurasjon, res. i forhold til azetidinringen.

11. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1-10, karakterisert ved at gruppen representert med symbolet R<2> -RCi1 -t (CHz9) n-R 4e har cis-konfigurasjon i forhold til gruppen Rlc

12. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakte -risert ved , være natrium-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat, natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetedinon-

1- sulfonat, cis-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulf onsyre eller (3S,4S)-cis-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-

2- azetidinon-l-sulfonsyre.

13. Tioester, karakterisert ved formelen:

hvor R <1> er et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe, R"" er et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe, og R""' er en esterrest.

14. Kjemisk forbindelse ifølge krav 13,' k a r"a"k '--terisert ved at R" <1> " er en a-(C^_4)alkoksy(C^_4)-alkyl, (cj__4) alkyltiometyl, a-(C2_6) acyloksy (Cj^) alkyl, a-(C-^_4) alkoksykarbonyloksy (C^_4 ) alkyl eller en esterrest som tjener som den karboksylbeskyttende gruppen.