NO160581B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160581B
NO160581B NO831514A NO831514A NO160581B NO 160581 B NO160581 B NO 160581B NO 831514 A NO831514 A NO 831514A NO 831514 A NO831514 A NO 831514A NO 160581 B NO160581 B NO 160581B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
mixture
azetidinone
amino
Prior art date
Application number
NO831514A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160581C (no
NO831514L (no
Inventor
Shoji Kishimoto
Taisuke Matsuo
Michihiko Ochiai
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26414878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO160581(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP57073728A external-priority patent/JPS58189176A/ja
Priority claimed from JP57093463A external-priority patent/JPS58210061A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO831514L publication Critical patent/NO831514L/no
Priority to NO870981A priority Critical patent/NO870981D0/no
Publication of NO160581B publication Critical patent/NO160581B/no
Publication of NO160581C publication Critical patent/NO160581C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye l-sulfo-2-oksoazetidinderivater med utmerkede antimikrobielle p-laktamasehemmende aktiviteter.
Forskjellige 2-oksoazetidinderivater har hittil blitt syntetisert og angitt i litteraturen, f.eks. Tetra-hedron, 34 (1978), 1731-1767, Chemical Reviews, 76 (1976), 113-155, Synthesis (1973), 327-346, etc.
De nye terapeutisk virksomme l-sulfo-2-oksoaze-tidinderivatene har formelen:
hvor
(1) når R<1> er en gruppe med formelen: hvor Q<7> er amino, og Q<8> er C- ..-alkyl, en gruppe med formelen: -CH2COOH, eller en gruppe med formelen;
Ra er en gruppe med formelen -COQ<0a>
hvor Q<0a> er hydrazino, karbamoylhydrazino, C^-g-alkoksy-karbonylhydrazino eller karbamoyl (C^_6)-alkylamino, eller en gruppe med formelen -(CH2)na-R<4b> hvor na er et helt tall fra 1 til 3, og R4b er karbamoylamino, (N-sulfokarbamoyl)amino, karbamoyl, pyridinio, C^.g-alkoksy, C^.g-alkylsulfinyl, Ci_6-
alkylsulfonyl, l-C1_6-alkoksyimino-<C>1_6-alkyl, C^g-alkylkarbonyl eller formylamino,
(2) hår R<1> er en gruppe med formelen:
hvor Q<7> har den ovenfor angitte betydning; Ra er C^.g-alkylaminokarbonyl,
(3) når R<1> er eh gruppe med formelen:
hvor Q<7> har den ovenfor angitte betydning, og Q<8a> er C^_6-alkyl; Ra er karbamoyl,
(4) når R<1> er en gruppe med formelen:
hvor Q<7> har den ovenfor angitte betydning; Ra er karboksyl,
en gruppe med formelen -C<H>2CH2R4<c> hvor R4<c> er C^g-alkoksykarbonyl eller C2-4~acyloksy, hydroksymetyl eller propyl,
(5) når R<1> er en gruppe med formelen: <
hvor Q<7> og Q<8> har de ovenfor angitte betydninger; Ra er sulfaminokarbonyloksymetyl, 3,5-dimetylisoxazol-4-yl eller l-acetyl-3,5-dimetylpyrazol-4-yl,
(6) når R<1> er en gruppe med formelen:
hvor R' er hydrogen eller C^.g-alkyl; og R" er hydrogen;
Ra er karbamoyloksymetyl, og derivatet har (3S,4S)-konfigu-rasjonen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene (I<a>) ved at man
(A) sulfonerer en forbindelse med formelen: hvor R<1> og Ra har de ovenfor angitte betydninger, med unntagelse av at amino-, karboksyl- eller/og hydroksylgruppen kan være beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe eller et salt eller ester derav, eller (B) acylerer en forbindelse med formelen:
hvor Ra har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse
for at karboksyl- og/eller hydroksylgruppen kan være beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe, eller et salt eller ester derav, og, om nødvendig,
fjerner eventuelle beskyttende grupper ved hjelp av en konvensjonell metode, og, om nødvendig,
omdanner det oppnådde salt eller ester av forbindelsen (I<a>) til en fri form, eller ytterligere omdanner den oppnådde frie formen derav til et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester.
I de ovenstående formler (I<a>), (II<b>) og (Ill<a>) er Ci_6-akylgruppen i substituentene representert ved Ra en rett eller forgrenet laverealkylgruppe med 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl, e.l.
C^.g-alkoksygruppen i substituentene representert ved Ra er en rett eller forgrenet laverealkoksygruppe med 1—6 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iobutoksy, sek.butoksy, tert.butoksy, n-pentyloksy, isopentyloksy, n-heksyloksy, isoheksyloksy o.l.
C2_4-acyloksygruppen i substituentene representert ved Ra er f.eks. acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyry1, osv.
Konkrete eksempler på gruppen (R<a>) innbefatter karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propyl-karbamoyl, N-isopropylkarbamoyl, N-butylkarbamoyl, N,N—dimetylkarbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl, N-aminokarbamoyl, N-metoksykarbonylkarbamoyl, N-etoksykarbonylkarbamoyl, karboksylformylaminomety1, en karbamoylamino-C1_3-alkylgruppe (f.eks. karbamoylaminometyl, karbamoylaminoetyl, karbamoylaminopropyl osv.), en C2-4_acyloksyetylgruppe (f.eks. acetoksyetyl, propionyloksyetyl, isopropionyloksy-etyl, acetoksyetyl, karbamoyloksymetyl) , C^g-alkoksy-karbonylgruppe (f.eks. metoksykarbonyletyl, etoksykarbonyl-etyl, propoksykarbonyletyl, isopropoksykarbonyletyl, osv.).
I de ovenfor angitte formler (I<a>), (II<b>) og (III<a>) innbefatter C^_g-alkylgruppen i substituentene representert ved R<1> de som er eksemplifisert ovenfor ved Ra. Spesielt, i betraktning av de antibiotiske aktiviteter, er en gruppe med formelen: hvor Q<7> er amino og Q<8> er C1_g-alkyl, en gruppe -CH2COOH
mer anvendbar for R<1>.
Eksempler på R^—gruppen innbefatter 2-(2-amino-4-tiazolyl)- 2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoksyimino-acetyl, 2-(2-amino-4~tiazolyl)-2-butoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(l-metyl-l-metoksykarbonyletyl)oksy-iinino]acetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl) -2-karboksymetyloksy-iminoacetyl, etc.
Forbindelser med formel (I<a>) kan ha 1-sulfogruppen og karboksylgruppen eller -gruppene i R og/eller R<1> i sin frie form. Alternativt kan de være i form av et farmasøytisk akseptabelt salt dannet med et ikke-toksisk kation, slik som natrium, kalium, etc, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, ornitin, lysin, histidin, etc, et polyhydroksyalkylamin, f.eks. N-metylglukamin, dietanolamin, trietanolamin, trishydroksymetylaminoetan, etc. e.l. Når Ra og/eller R<1 >inneholder en basis gruppe, så kan forbindelsen med formel (I<a>) være i form av et salt dannet med en organisk syre, f.eks. eddiksyre, vinsyre, metansulfonsyre etc, en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfosyre etc, en sur aminosyre, f.eks. aspartinsyre, glutaminsyre etc. e.l. Når Ra og/eller R<1> i tillegg inneholder en karboksylgruppe, så kan forbindelsen med formel (I<a>) omdannes til sitt biologisk aktive esterderivat som gir en øket blodkonsentrasjon og en forlenget in vivo-aktivitet. Estergrupper som er effektive i denne forbindelse innbefatter f.eks. a-alkoksy-cx-substituerte metylgrupper (f.eks. alkoksymetyl eller a-alkoksyetyl, slik som metoksymetyl, etoksymetyl, isopropoksymetyl, a-metoksyetyl, a-etoksyetyl etc), alkyltiometylgrupper, slik som metyltiometyl, etyltio-metyl, isopropyltiométyl etc, acyloksymetyl eller a—acetyl-oksy-cx-substituerte metylgrupper, slik som pivaloyloksymetyl, a—acetoksybutyl etc., a—alkoksykarbonyloksy—a—substituerte metylgrupper, slik som etoksykarbonyloksymetyl, a—etoksy-karbonyloksyetyl etc. o.1.
Forbindelsen med formel (I<a>) kan være tilstede i form av forskjellige steriske isomerer (f.eks. cis-, trans-, syn-, anti- og optisk aktive isomerer), noe som også er tilfelle med utgangsforbindelsen med formel (II<*3>) som er nevnt i det etterfølgende, og det er underforstått at foreliggende oppfinnelse innbefatter alle disse individuelle isomerer så vel som blandinger av dem. Disse isomerer kan brukes som en aktiv bestanddel, enten enkeltvis eller i blanding.
En type sterisk isomer av en forbindelse med formel (I<a>) kan således f.eks. beskrives ved hjelp av formelen:
hvor Ra og R<1> (p-konfigurasjon) er som definert ovenfor, og den bølgede linjen betyr trans- eller cis-konfigurasjon av gruppen Ra i forhold til gruppen R<1> i 3-stilling.
Forbindelser med formel (I<a>) innbefatter forbindelsene med formler:
hvor Q<0a> er en hydrazino-, karbamoylhydrazino, C^g-alkyl-oksykarbonylhydrazino- eller karbamoyl (C^g) alkylaminogruppe; R<la> er en gruppe med formelen hver symboler er som definert ovenfor; forbindelser med formelen
hvor Q0*5 er en C^g-alkylaminogruppe, Q<7> er som definert ovenfor;
forbindelser med formelen
hvor R<1*5> er en gruppe med formelen
Q<7> er som definert ovenfor, Q<8a> er en C^g-alkylgruppe;
forbindelser med formelen
hvor alle symboler er som definert ovenfor,
forbindelser med formelen
hvor Rla og Na er som definert ovenfor, R<4b> er karbamoylamino, (N-sulfokarbamoyl)amino, karbamoyl, pyridinio, C]_g~ alkoksy, C, ,-alkylsulfinyl, C, ..-alkylsulf onyl, 1-C, ,-alkoksyimino-C. c-alkyl, C- ,-alkylkarbonyl eller formyl-aminogruppe;
forbindelser med formelen
hvor Q<7> er som definert ovenfor, Q<8b> er som definert ovenfor, R*5 er en hydroksymetylgruppe; forbindelser med formelen
hvor Q<7> er som definert ovenfor, R<4c> er en C^g-alkoksy-karbonylgruppe eller en C2_4-acyloksygruppe;
forbindelser med formelen
hvor alle symboler er som definert ovenfor,
forbindelser med formelen
hvor Q<7> og Q<8> er som definert ovenfor, R<c> er en sulfamino^ karbonyloksymetylgruppe;
forbindelser med formelen
hvor Q<7> og Q<8> er som definert ovenfor, R d er en 3,5-dimetyl-oksazol-4-yl- eller l-acetyl-3,5-dimetyloksazol-4-yl-gruppe.
Foretrukne forbindelser har følgende formel
hvor na er som definert ovenfor, R<4d> er en C^g-alkoksygruppe, og R<1> er en gruppe med formelen:
hvor alle symboler er som definert ovenfor.
Forbindelsene med formel (I<a>) og deres salter eller
estere i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form, er verdifulle antibiotika mot en rekke gram-positive eller gram-
negative bakterier, og de kan anvendes som medisiner for mennesker eller dyr og kan brukes uten risiko som antimikro-
bielle midler for behandling av infeksjoner som skyldes gram-
positive eller gram-negative bakterier. I tillegg kan de antimikrobielle forbindelsene tilsettes dyrefor som et n desinfeksjonsmiddel for konservering av foret. Antibiotikumet kan også brukes i form av vandige preparater som har en konsentrasjon varierende fra 0,1 til 100 ppm (dvs. fra 0,1
til 100 deler av antibiotikumet pr. million deler av
oppløsningen) som et antimikrobielt preparat for å ødelegge og hemme veksten av skadelige bakterier, f.eks. på tannlege-
utstyr eller legeutstyr, eller for å hemme veksten av skadelige bakterier i industrielt vandig medium, f.eks.
vannbaserte malinger eller vannoppløsninger som brukes i papirindustrien.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter eller
estere kan brukes enkeltvis eller i kombinasjon med én eller flere andre aktive komponenter i forskjellige farmasøytiske preparater, eksempelvis kan nevnes kapsler, tabletter og pulvere så vel som oppløsninger, suspensjoner og eliksirer.
Disse preparater kan tilføres oralt, intravenøst eller
intramuskulært.
De orale tablettene kan inneholde vanlig kjente ingredienser, f.eks. et bindemiddel, f.eks. en sirup, gummi arabicum, gelatin, sorbitol, gummi tragant eller polyvinyl-pyrrolidon; et fyllstoff som f.eks. laktose eller andre sukkere, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; et smøremiddel som f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; et nedbrytningsmiddel som f.eks. potetstivelse; eller et tilgjengelig fuktemiddel såsom natriumlaurylsulfat. Tablettene kan være belagt på velkjent måte. Orale flytende preparater kan være i slike doseringsformer som vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløs-ninger, emulsjoner, siruper, eliksirer etc., eller i form av lyofilisater for senere oppløsning i vann eller et egnet oppløsningsmiddel. Disse flytende preparatene kan inneholde suspenderingsmidler såsom sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/sukkersirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose eller aluminiumsteratgel; en hydroge-nert matolje som f.eks. mandelolje, kokosnøttoljefraksjoner, oljeaktige estere, propylenglykol eller etylalkohol; eller et konserveringsmiddel som metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre. Suppositorier kan inneholde vanlige kjente suppositoriebasisstoffer, f.eks. teobromaolje eller andre
glycerider.
Injiserbare preparater kan gjøres tilgjengelige i ampuller eller andre enhetsdosebeholdere med tilsetning av et konserveringsmiddel. Slike preparater kan være i form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i et oljeholdig eller vannholdig oppløsningsmiddel, og kan inneholde egnede fortynningsmidler såsom suspenderingsmidler, stabilisatorer og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive komponenten være i pulverform som lar seg rekonstituere med et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. ved hjelp av sterilisert pyrogenfritt vann før bruk.
Den aktive komponenten kan også opparbeides i egnede doseringsformer som er absorberbare gjennom slimhinnene i nesen eller i svelget eller i bronkievevet, f.eks. i form av,pulvere, flytende sprayer eller inhaleringsmidler, penslingsoppløsninger etc. For oftalmologiske eller otolo-giske anvendelser kan midlet brukes som en væske eller i form av semifaste kapsler eller som dråper for drypping. I tillegg kan preparatene opparbeides med hydrofobe eller hydrofile farmasøytiske baser i slike doseringsformer som salver, kremer, malinger, pulvere etc., hvorved man får tilveiebragt farmasøytiske preparater for ytre anvendelse.
I tillegg til bærestoffene kan slike preparater også inneholde andre komponenter som stabilisatorer, bindemidler, antioksydasjonsmidler, konserveringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, rheologiske modifiserende forbindelser og smaksstoffer. Videre kan andre aktive komponenter tilsettes preparatene slik at man får et bredere antimikrobielt spektrum.
For bruk i husdyr kan den aktive komponent fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse opparbeides med tidsforsinkende media slik at man får preparater som kan brukes i melkekjertlene.
Forbindelser med formel (I<a>) kan anvendes overfor pattedyr som terapeutiske midler for mikrobielle infeksjoner og for behandling, f.eks. av infeksjoner i luftveiene, infeksjoner i urinveien, infeksjoner i forbindelse med pussdannelser, galleveisinfeksjoner, infeksjoner i tarmkanalen, gynekologiske infeksjoner, sårinfeksjoner etc. Den daglige dose vil variere med pasientens tilstand, dennes vekt og hvorledes preparatet tilføres, og den parenterale tilførsel er spesielt egnet for generelle infeksjoner, mens en oral tilførsel brukes for infeksjoner i tarmkanalen. Generelt vil den orale daglige dose av den aktive komponent ligge i området 15 - 600 mg/kg kroppsvekt i form av én eller flere doser. Den daglige dose som er egnet for tilførsel til en voksen pasient ligger i området 10 - ca. 200 mg/kg kroppsvekt av den aktive ingrediens, og denne mengde kan tilføres daglig på 2-4 doser hver gang i mengder på 2,5 - 100 mg/kg kroppsvekt, f.eks. ved en parenteral injeksjon.
Et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen med formel (I<a>) kan f.eks. tilføres i forskjellige faste eller flytende orale enhetsdoseformer. Det flytende eller faste preparatet kan inneholde 0,5 - 99% av den aktive komponenten. Det foretrukne konsentrasjonsområdet for den aktive komponenten ligger i området 10 - 60%. Preparatet inneholder vanligvis 15 - 1500 mg av den aktive komponent i hver enhetsdose, og det er vanligvis foretrukket å bruke en enhetsdose i området 250 - 1000 mg av den aktive komponenten.
I tillegg til de anvendelser som er nevnt ovenfor, kan forbindelser med formel (I<a>) samt deres salter og estere, brukes i kombinasjon med P-laktamantibiotika, ettersom de har e-laktamase-hemmende aktiviteter. Eksempler på slike 3—laktamantibiotika som benzylpenicillin, fenoksyetyl-penicillin, karbenicillin, ampicillin, amoksicillin, sulbenicillin etc., cefalosporinantibiotika som cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefmenoxim, cefsulodin, cefotiam, cefotaxim, cefapirin, ceftizoxim, cefradin, cefaloglycin etc. o.l. l-sulfo-2-oksoazetidinderivater (I<a>) kan f.eks. fremstilles ved sulfonering av forbindelsen med formelen:
hvor alle symbolene har den ovenfor angitte betydning, eller et salt eller ester derav, og, om nødvendig, fjerning av beskyttelsesgruppen.
Forbindelsen (II<b>) kan brukes som utgangsforbindelse i foreliggende fremgangsmåte i form av salter med forskjellige syrer eller baser, eller i form av estere eller silylderivater. Forbindelsen med formel (II) innbefatter cis-og trans-isomerer ettersom den har substituenter i 3— og 4—stillingenene. Ettersom 3- og 4-karbonatomene dessuten er asymmetriske, så kan det teoretisk eksistere minst fire stereoisomeriske former. Disse formene kan brukes enten enkeltvis eller i blanding. Dette er også tilfelle når gruppen R eller R<1> inneholder et asymmetrisk karbonatom, og de resulterende stereoisomere former kan enten brukes enkeltvis eller i blanding. Videre, amino-, karboksyl-eller/og hydroksylgruppen i substituentene R<1> og Ra i forbindelse (IIb) kan være beskyttet. Som den beskyttende gruppen for amino kan man bruke enhver av de som brukes i forbindelser med synteser av 3-laktamer eller peptider. Eksempler på slike aminobeskyttende grupper innbefatter aromatiske acylgrupper, slik som ftaloyl, p-nitrobenzoyl, p—tert.butylbenzoyl, p-tert.butylbenzensulfonyl, benzen-sulfonyl, toluensulfonyl etc., alifatiske acylgrupper slik som formyl, acetyl, propionyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, metansulfonyl, etansulfonyl, trifluoracetyl, maleyl, succinyl etc, og forestrede karboksylgrupper, såsom metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, iso-propoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 3,3,3-trikloretoksy-karbonyl, 3-trimetylsilyletoksykarbonyl, p<->metylsulfonyl-etoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, difenylmetyloksykarbonyl, metoksymetyloksykarbonyl, isobornyloksykarbonyl, fenyloksykarbonyl etc., så vel som ikke-acylaminobeskyttende grupper, såsom trityl, 2-nitrofenyltio, benzyliden, 4-nitro-benzyliden, trialkylsilyl, benzyl, p-nitrobenzyl, proton etc Valget av aminobeskyttende gruppe er ikke kritisk i foreliggende oppfinnelse.
Den beskyttende gruppe for karboksylgruppen innbefatter enhver gruppe som vanligvis kan brukes som en karboksybeskyttende gruppe i forbindelse med 3-laktamer og andre typer organisk kjemi, såsom et esterresiduum (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert.butyl, tert.amyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl, fenacyl, fenyl, p-nitrofenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, benzyloksy-metyl, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, 3-metylsulfonyletyl, S-trimetylsilyletyl, metyltiometyl, trityl, 3,3,3-triklor-etyl, 3-jodetyl, trimetylsilyl, dimetylsilyl, acetylmetyl, p—nitrobenzoylmetyl, p-mesylbenzoylmetyl, ftalimidometyl, propionyloksymetyl, 1,1-dimetylpropyl, 3-metyl-3-butenyl, succinimidometyl, 3,5-di-tert.butyl-4-hydroksybenzyl, mesylmetyl, benzensulfonylmetyl, fenyltiometyl, dimetylamino-etyl, pyridin-l-oksido-2-metyl, metylsulfinylmetyl, bis-(p—metoksyfenyl)metyl, 2-cyano-l,1-dimetyletyl etc.)» silyl o.l. Den beskyttende gruppen for hydroksyl innbefatter enhver
gruppe som vanligvis kan brukes som en hydroksybeskyttende 5 gruppe i forbindelse med 3-laktam eller i forbindelse med andre organiske molekyler f.eks. et esterresiduum, f.eks. acetyl, kloracetyl etc, forestrede karboksylgrupper, f.eks. e,<p>,<p->trikloretoksykarbonyl, P-trimetylsilyletoksykarbonyl
etc, eterresidua, f.eks. tert.butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, 10 trityl, metyltiometyl, P-metoksyetoksymetyl etc, silyl-residua, f. eks. trimetylsilyl, tert .butyldimetylsilyl etc, acetalresidua, f.eks. 2-tetrahydropyranyl, 4-metoksy-4-tetrahydropyranyl etc o.l. Valget av ovennevnte hydroksybeskyttende gruppe er ikke kritisk i foreliggende oppfinnelse, og 15 det samme gjelder nevnte amino- og karboksybeskyttende
grupper.
Som salter og estere av forbindelsen med formel (II<b>) kan man f.eks. bruke de som ovenfor er eksemplifisert
for forbindelsen med formel (I<a>). Forbindelsen med formel
20 (II<b>) kan også silyleres ved hjelp av et silyleringsmiddel. Silyleringsmidlet kan være en forbindelse med formelen:25 hvor hver av P<1>, P<2> og P<3> er en hydrokarbonrest, slik som en laverealkylgruppe med 1-4 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl etc), en arylgruppe (f.eks. fenyl, tolyl etc.) e.l. og Hal er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og én eller to av gruppene P , P og P j0 kan være halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og én av 12 3 gruppene P , P og P kan være hydrogen. Videre kan man bruke heksa-alkyl (C^-C^) -cyklotrisilazan, okta-alkyl(C^-C^)-cyklotetrasilazin, trialkyl(C1-C4)-silylacetamid, bis-tri-alkyl (C-^-C4)-silylacetamid som silyleringsmiddel. Det fore-35 trukne silyleringsmiddel er en forbindelse med formelen:
hvor Y står for en reaktivgruppe som frigjøres fra silyl-forbindelsen, Y 1 og Y 2 står hhv. for en lavere(C1-4)alkyl-, fenyl-, benzyl- eller lavere (C1_4)alkoksylgruppe, mens Y<3 >står for t-butyl eller en isopropylgruppe.
Som den lavere alkylgruppe representert ved Y"<*>" og Y okan man nevne metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl og lignende, og som den lavere alkoksygruppen representert ved Y 1 og Y 2 kan man nevne metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, t-butoksy o.l.
Som den reaktive gruppen som frigjøres fra silyl-forbindelsen kan man eksempelvis nevnte halogen (f.eks. klor og brom), N-(trialkylsilyl)trifluoracetimidolyloksy-gruppe, N-(trialkylsilyl)acetimidoyloksygruppe, en acylaminogruppe såsom formylamino, acetylamino, propionylamino, butylylamino og trifluoracetylamino; en (trialkylsilyl)aminogruppe såsom (tri-t-butyldimetylsilyl)amino, isopropyldimetylsilylamino eller (klormetyldimetylsilyl)amino; amino;' en alkylaminogruppe såsom metylamino, etylamino eller propylamino; en N,N-di-alkylaminogruppe såsom N,N-dimetylamino, N-klormetyl-N-metylamino, N,N-dietylamino, N,N-dipropylamino, N-metyl-N-etylamino, N-metyl-N-propylamino eller N-etyl-N-propylamino; eller en heterocyklisk gruppe såsom imidazolyl. Som alkylgruppen i nevnte reaktive gruppe kan man nevne grupper med fra 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og t-butyl. Spesifikke eksempler på silyl-forbindelser som er beskrevet ovenfor er f.eks. N,0-bis(t-butyldimetylsilyl)trifluoracetamid, N,0-bis(isopropyldimetylsilyl)acetamid, bis(dimetylisopropylsilyl)acetamid, isopro-pyldimetylsilylacetamid, bis(dimetyl-t-butylsilyl)acetamid, N-metyl-N-t-butyldimetylsilylacétamid, N-metyl-N-isopropyl-dimetylsilyltrifluoracetamid, N-t-butyldimetylsilyldietylamin, 1,3-bis(klormetyl)-1,1,3,3-tetra-t-butyldimetyldisilazan, N-isopropyldimetylsilylimidazol, t-butyldifenylklorsilan, iso-propyldietylklorsilan, isopropylmetyldiklorsilan, t-butyldi-metylklorsilan, isopropyldimetylklorsilan og t-butyldietyl-klorsilan. Blant disse er det foretrukk-t å bruke t-butyl-dimetylklorsilan eller isopropyldimetylklorsilan. Den foreliggende silyleringsreaksjonen utføres på vanlig kjent måte. Reaksjonstemperaturen ligger i området 0 - 50°C, fortrinnsvis ikke høyere enn 38°C, og vanligvis ved. romtemperatur (ca. 20°C), og reaksjonstiden er fra et par minutter (ca. 10 minutter) til ca. 24 timer. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i f.eks. etylacetat, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, diklormetan, kloroform, benzen, toluen, aceton, metyletylketon eller acetonitril eller en blanding av disse, eller i ethvert annet oppløsnings-middel som er inert i reaksjonen. Reaksjonen kan også ut-føres i nærvær av en uorganisk base såsom natriumhydroksyd, kalsiumhydroksy, natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller et trialkylamin såsom trietylamin, tributylamin; et triarylalkylamin såsom tribenzylamin; et organisk tertiært amin såsom N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin eller lutidin; eller en organisk base såsom 1,5-diaza-bicyklo[2,2,2]-oktan eller 1,8-diazabicyklo[5,4,4]undecen-7 og når basen er flytende, så kan den også brukes som et opp-løsningsmiddel. Det fremstilte silylderivatet av forbindelsen med formel (Il^Jkan brukes som utgangsforbindelse i den foreliggende sulfoneringsreaksjonen, dvs. i form av en reak-sjonsblanding eller etter at forbindelsen er isolert og renset på vanlig kjent måte slik dette er beskrevet i det etter-følgende .
Sulfoneringsreaksjonen har som et resultat et en sulfogruppe føres inn i forbindelsen med formel (II<a>) i 1-stillingen, og den utføres ved at man reagerer forbindelsen (II13) med f.eks. svovelsyreanhydrid eller et av dets reaktive derivater. Som et reaktivt derivat av svovelsyreanhydrid kan man f.eks. nevnte addukter såsom svovelsyreanhydrid-base (f.eks. svovelsyreanhydrid-pyridin, svovelsyreanhydrid-trimetylamin, svovelsyreanhydrid-pikolin, svovelsyreanhydrid-lutidin osv.), svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamid, svovelsyreanhydrid-dioksan, svovelsyreanhydrid-klorsulfonsyre o.l.
For dette formål anvendes 1-10 mol, fortrinnsvis 1-5 mol av svovelsyreanhydridet eller dets reaktive derivat for hvert mol av forbindelsen med formel (II<b>). Reaksjonstemperaturen ligger i området fra -78 til 80'C, fortrinnsvis fra —20 til 60°C. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et opp-løsningsmiddel. I slike tilfeller kan man bruke vanlig kjente organiske oppløsningsmidler, f.eks. vann, etere som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter etc., estere som etylacetat, etylformiat, etc., halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan etc, hydrokarboner som benzen, toluen, n-heksan etc, amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid etc og disse kan brukes enkeltvis eller i blanding. Reaksjonen er vanligvis fullstendig i løpet av et par minutter til et par timer, avhengig av den spesielle utgangsforbindelse (II<b>) man bruker, sulfoneringsmidlet, reaksjonstemperaturen og det oppløsningsmiddel som anvendes, men i enkelte tilfeller tar det opptil et par døgn for å få en fullstendig reaksjon. Etter at reaksjonen er ferdig, kan blandingen underkastes en egnet rensing og separasjon på kjent måte, f.eks. ved oppløsningsmiddelekstraksjon, omkrystallisering, kromatografi e.l., hvorved man kan få fremstilt den for-ønskede forbindelsen med formel (I<a>) i enhver ønsket renhet.
Alternativt kan en forbindelse med formel (I<a>) fremstilles ved at man acylerer en forbindelse med formelen:
hvor alle symbolene har den ovenfpr angitte betydning, eller et salt eller en ester derav, og, om nødvendig,1 fjerning av beskyttelsesgruppert. Acyleringen ifølge denne fremgangsmåten oppnås ved at man omsetter forbindelsen med formel (III<a>) (heri inngår dens forskjellige salter, estere og sylylderivater) med et acyleringsmiddel i en mengde på minst 1 mol, fortrinnsvis 1,2 - 4 mol pr. mol av forbindelsen med formel (III<a>). Det acyleringsmiddel som brukes kan enten være den organiske karboksylsyren som innbefatter acylgruppen i R<1> (R°COOH hvor R°CO er en acylgruppe i den acylerte aminogruppen definert ovenfor i R<1> eller dets reaktive derivat ved karboksylgruppen.
Under acyleringsreaksjonen kan det som acyleringsmiddel konkret f.eks. benyttes en forbindelse med én av de følgende formler hvor alle symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav.
Det reaktive derivat av den organiske karboksylsyren innbefatter syreanhydrider, aktive amider, aktive estere, syrehalogenider, aktive tioestere etc. og disse er eksemplifisert i det etterfølgende.
1) Syreanhydrider:
Syreanhydridene innbefatter f.eks. blandede syreanhydrider med en hydrohalogensyre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre etc), en monoalkylkarbonsyre, en alifatisk karboksylsyre, (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, trikloreddiksyre etc) og en aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre etc.) så vel som symmetriske syreanhydrider.
2) Aktive amider:
De aktive amider innbefatter f.eks. amider med pyrazol, imidazol, et 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, benzotriazol etc.
3) Aktive estere:
De aktive estere innbefatter f.eks. slike estere som metyl, etyl, metoksymetyl, propargyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, triklorfenyl, pentaklorfenyl og mesylfenyl-estere så vel som estrene av de ovennevnte karboksylsyrer med l-hydroksy-lH-2-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid e.l.
Valget av reaktivt derivat av den organiske karboksylsyren vil være avhengig av den spesielle syre som brukes. Når acyleringsmidlet er en fri karboksylsyre, så bør reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Eksempler på slike kondensasjonsmidler innbefatter N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksy1-N'-morfolino-etylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)-karbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid o.l.
Videre, amino- eller/og karboksylgruppen i den organiske karboksylsyren eller dens reaktive derivat kan være beskyttet, f.eks., som nevnt ovenfor i forbindelse (II<b>).
Acyleringen utføres vanligvis i et oppløsningsmid-del. Oppløsningsmidler innbefatter vann, aceton, dioksan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin og andre vanlig kjente organiske oppløsningsmidler som ikke påvirker reaksjonen. Av disse kan hydrofiliske opp-løsningsmidler brukes i kombinasjon med vann.
Acyleringen kan også utføres i nærvær av en base, såsom et alkalimetallkarbonat, et trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin og N-metylpiperidin etc), N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzyl-amin, pyridin, pikolin, lutidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nonan-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5,4,4]-undecen-7 og lignende. Blant de baser og kondensasjonsmidler som er nevnt ovenfor, kan de flytende forbindelsene også funksjonere som et oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan vanligvis gjennomføres under avkjøling til romtemperatur og er fullstendig i løpet av et par minutter til flere 10 timer. Den resulterende forbindelse med formel (I<a>) kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. ved konsentrasjon, omdannelse a væskenatur fra sur til basisk eller vice versa, forandring av oppløsnings-middel, oppløsningsmiddelekstraksjon, omkrystallisering, ut-krystallisering, fraksjonert destillasjon, kromatografi o.l.
Når utgangsfprbindelsen (HI<a>) eller dens salt og/ eller acyleringsmidlet som brukes under acyleringen, inneholder et asymmetrisk karbonatom i molekylet, så kan de stereoisometriske former enten brukes enkeltvis eller i blanding. Hvis acyleringen fører til dannelse av to eller flere stereoisomeriske produkter, så kan de individuelle stereo-isomerer isoleres på vanlig kjent måte, f.eks. ved kolonnekromatografi, omkrystallisering eller lignende hvis dette er nødvendig.
Gruppen Ra i forbindelsen med formel (I<a>) kan omdannes til en annen gruppe mens forbindelsen med formel (I) beholder sin 1-sulfogruppe, og dette fører til dannelse av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. Hvis f.eks. Ra er metansulfonyloksymetyl, så kan den omdannes til en pyridinio-C1_3~alkylgruppe ved en reaksjon med pyridin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et vandig oppløsningsmiddel, eller i et vandig blandbart oppløsningsmiddel, slik som aceton, acetonitril, N,N-dimetylformamid eller lignende, eller i en blanding av vann og et slikt vannblandbart oppløsningsmiddel. Det er tilfeller hvor tilsetningen av en base, slik som et alkalikarbonat, et alkalifosfat e.l., er fordelaktig. Reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturer i området 20 - 100"C. Den resulterende forbindelse med formel (I<a>) kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. på samme måte som i forbindelse med sulfoneringen eller acyleringen.
Når den fremstilte forbindelse.med formel (I<a>) har en beskyttende gruppe, så kan denne fjernes hvis dette er ønskelig. Fjerningen av en slik beskyttende gruppe kan ut-føres på vanlig kjent måte, f.eks. ved å bruke en syre, en base eller et hydrazin, reduksjon eller en fremgangsmåte som innbefatter at man bruker et iminohalogeneringsmiddel,
og deretter et irainoforetringsmiddel hvis dette er nødvendig, fulgt av en hydrolyse. Valg av fremgangsmåte .vil være avhengig av den spesielle beskyttende gruppe som skal fjernes. Når den beskyttende gruppen er fjernet med en syre, så kan man bl.a. bruke uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre etc, eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre, para-toluensulfonsyre etc., så vel som kjente sure ioneutbyttingsharpikser, og valget av syre vil være avhengig av den spesielle beskyttende gruppe som skal fjernes og andre
betingelser. I de tilfeller hvor den beskyttende gruppen fjernes med en base, så kan man bruke uorganiske baser som alkalimetall (f.eks. natrium, kalium etc.) eller jordalkalimetall- (f.eks. kalsium, magnesium etc.)-hydroksyder, -karbonater etc. , og organiske baser, såsom et metallalkoksyd, organiske aminer, kvaternære ammoniumsalter etc. så vel som basiske ioneutbyttingsharpikser, og valg av base vil være avhengig av den beskyttende gruppe som skal fjernes og andre betingelser.
Når man utfører fjerningen av en beskyttende gruppe med en syre eller base i et oppløsningsmiddel, så bruker man vanligvis et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel.
Når den beskyttende gruppen er fjernet ved reduksjon, f.eks. ved en kombinasjon av et metall, såsom tinn eller sink eller en metallforbindelse, såsom kromdiklorid eller kromacetat og en organisk eller uorganisk syre, såsom eddiksyre, propionsyre eller saltsyre, katalytisk reduksjon i nærvær av en metallhydrogeneringskatalysator e.l., så vil valget være avhengig av den spesielle beskyttende gruppe som skal fjernes. De katalysatorer som kan brukes under den katalytiske reduksjonen innbefatter f.eks. platinakatalysatorer, såsom platinatråd, platinasvamp, svart platina, platinaoksyd, kolloidalt platine etc, palladiumkatalysatorer, såsom palladiumsvamp, svart palladium, palladiumoksyd, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, palladium på trekull, palladium på silisiumdioksydgel, kolloidalt. palladium etc, nikkelkatalysatorer, såsom redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, Urushihara-nikkel etc. o.l.
Når man utfører reduksjonen med et metall og en syre, så er det fordelaktig å bruke en metallforbindelse, såsom jern, krom eller lignende og en uorganisk syre, såsom saltsyre eller en organisk syre som maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Fjerningen av en beskyttende gruppe ved reduksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, og man kan hensiktsmessig bruke f.eks. alkoholer som metanol, etanol, propylalkohol, isopropylalkohol etc, etylacetat o.l. Reduksjonen med et metall og en syre kan hensiktsmessig ut-føres i vann, aceton eller lignende, men hvis syren er flytende, så kan den også funksjonere som et oppløsningsmiddel.
Hvis noen av fremgangsmåtene innbefatter at man bruker en syre eller en base eller reduksjon, så vil reaksjonen vanligvis utføres under avkjøling eller svak oppvarming .
Når den beskyttende gruppen er fjernet ved en reaksjon med.et iminohalogeneringsmidde1 og deretter et iminoforetringsmiddel, hvis dette er nødvendig, fulgt av en hydrolyse, så kan man som førstnevnte middel f.eks. bruke fosfor-triklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforoksy-klorid, tionylklorid, fosgen etc. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller ved avkjøling. Det resulterende reaksjonsprodukt kan så reageres med et iminoforetringsmiddel som innbefatter alkoholer og metallalkoksyder. Som alkoholer kan man bruke alkanoler som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol etc, foruten forbindelser hvor alkylgruppene i de ovennevnte alkoholer er substituert med en alkoksygruppe, såsom metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy e.l. Metallalkoksydene innbefatter alkalimetallalkoksyder som natriumalkoksyder, kaliumalkoksyder etc, og alkalijordmetall-alkoksyder, såsom kaliumalkoksyder, bariumalkoksyder etc. av-ledet fra slike alkoholer som nevnt ovenfor.
I de tilfeller hvor den beskyttende gruppen er et residuum av en organisk karboksylsyre og en substituent, såsom fritt amino, hydroksyl, merkapto, karboksyl eller en sulfogruppe er knyttet til karbonatomet inntil karbonylgruppen i den karboksyliske rest, så er det fordelaktig å utføre en forbehandling for å øke den tilstøtende gruppeeffekten av en slik substituent for derved å øke reaktiviteten på karbonylgruppen før man utfører den reaksjonen hvor man ønsker å fjerne den beskyttende gruppen. Dette vil bli illustrert, f.eks. i det tilfellet hvor substituenten på karbonatomet inntil karbonylgruppen er en fri aminogruppe. I et slikt tilfelle kan den beskyttende gruppen fjernes ved at man omdanner aminogruppen til en tioureidogruppe fulgt av deacylering, eller ved at man anvender én av de mange kjente fremgangsmåter for å spalte en peptidbinding. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og velges avhengig av den spesielle beskyttende gruppen som skal fjernes og hvilken fremgangsmåte man anvender, skjønt det er foretrukket å utføre reaksjonen under milde betingelser såsom avkjøling eller svak oppvarming.
Når Ra og/eller R<1> er en karboksylholdig gruppe i de ovennevnte reaksjoner, så kan et derivat av karboksylgruppen omdannes til den tilsvarende frie karboksylforbin-delsen, og oppfinnelsen innbefatter selvsagt også slike tilfeller.
Forbindelsen med formel (I<a>) uten den beskyttende gruppe kan så omdannes til et ønsket salt på vanlig kjent måte slik dette er beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel (I<a>) inneholdende en sulfogruppe kan vanligvis reagere med en base og danne salter. Således kan en forbindelse med formel (I<a>) oppnås som et salt, og dette kan videre omdannes til den frie formen av forbindelsen eller til et annet salt. Forbindelser med formel (I<a>) oppnådd i den frie formen kan på lignende måte omdannes til et salt. Forbindelser med formel (I<a>) i form av et salt kan omdannes til den frie formen ved f.eks. å bruke en syre. Som denne syren kan man bruke saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre eller p-toluensulfonsyre, og disse kan med fordel brukes avhengig av det spesielle salt man ønsker å fremstille og andre betingelser. Alternativt kan man bruke en sur ioneutbyttingsharpiks e.l. Som et oppløsningsmiddel kan man bruke et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel, såsom aceton, tetrahydrofuran, metanol, etanol, dioksan e.l., vann eller et blandet oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur, men kan også utføres under avkjøling eller svak oppvarming. Reaksjonstiden vil være avhengig av den spesielle syre og det oppløsningsmiddel som anvendes, og temperaturen velges vanligvis slik at reaksjonen er fullstendig i lepet av et kort tidsrom. Den resulterende forbindelse (I<a>) i den frie formen kan isoleres på kjent måte slik dette er beskrevet ovenfor.
Utgangsforbindelsene for mellomproduktene (II<b>) og (III<a>) som brukes under syntesen av forbindelser med formel (I<a>), kan f.eks. fremstilles slik det er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 194311/1981, og som er vist i det etter-følgende, eller fremgangsmåter som er analoge til disse. Spesifikke eksempler på fremstillingen av forbindelser (I<a>) og nevnte mellomprodukter (II<b>) og (III<a>) er beskrevet i de etterfølgende referanseeksempler og eksempler.
hvor DMB er en 2,4-dimetoksybenzylgruppe, Cbz er en benzyl-oksykarbonylgruppe og TCE er en g,3,3-trikloretoksykarbo-
nylgruppe.
Utgangsforbindelsen (XXIII)<a> for ovennevnte frem-
gangsmåte 7', er en kjent forbindelse som er beskrevet i Journal of the American Chemical Society 100, 313 (1978), og
den kan lett fremstilles. De ovennevnte eksempler er ikke angitt for å begrense utgangsforbindelsene for den forelig-
gende oppfinnelse, og man kan også anvende andre forbind-
elser for en vellykket syntese. F.eks. kan man anvende de forbindelser som er beskrevet i japansk patentsøknad nr.
182148/1981 og 011965/1982. Det acyleringsmiddel som brukes ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles f.eks. ved den fremgangsmåte som er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 194311/1981 og 011965/1981 eller i European Journal of the Medical Chemistry 16, 307 (1981), eller ved analoge fremgangsmåter.
De benyttede betegnelser "2-okso-azetidin" og
"2—azetidinon" representerer i alle sammenheng heri den samme kjemiske struktur.
I en foretrukken utførelse tilveiebringer fore-
liggende oppfinnelse nye og anvendbare l-.sulfo-2-azetidinon-derivater, som kan fremstilles ved at man enten sulfonerer en . forbindelse med formelen
hvor R' er et hydrogenatom eller en C^g-alkylgruppe, R" er et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe, og R"'
er en aminobeskyttende gruppe eller et salt derav, hvoretter man fjerner den beskyttende gruppe,
eller omsetter en (3,4)-cis-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre (i det etterfølgende betegnet "forbindelse (A<1>)" eller et salt eller en ester av en slik forbindelse med en karboksylsyre med formelen
hvor R<1> er som definert ovenfor, R"" er et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe, og R""' er en karboksylbeskyttende, eller et funksjonelt derivat av en slik syre, hvoretter man fjerner den beskyttende gruppen. Disse to typer reaksjoner resulterer i et l-sulfo-2-azetidinonderivat med følgende formel
hvor symbolene er som definert tidligere, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse, og hvor derivatene har (3S,4S)-konfigurasjon. Den fremstilte forbindelsen med formel (III)<1 >eller et salt eller en ester av en slik forbindelse har sterk antibakteriell aktivitet mot gram-negative bakterier som bl.a. innbefatter Pseudomonas aeruginose, og de er meget stabile
mot de P-laktamaser som fremstilles av mikroorganismer og gir en god fordeling i kroppsvevet.
I de ovennevnte formler (I)' , (II)' og (III)'
representerer C, ,-alkylgruppen angitt ved R' fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl', n-propyl,
n-butyl, isopropyl eller isobutyl.
Den karboksylbeskyttende gruppen representert ved
R" i de ovennevnte formler (I)' og (III)' eller ved R'"" i
formel (II)', innbefatter f.eks. t-butyl, benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrofenyl, P-trimetyl-
silyletyl, P,P,P-trikloretyl og trialkylsilyl (f.eks. t-butyldimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl). Spesielt fore-
trukne som karboksylbeskyttende grupper er t-butyl, benz-
hydryl og p—nitrobenzyl.
Den aminobeskyttende gruppen representert ved R"<1>
og R"" i ovennevnte formler (I)' og (II)' hhv. kan hensikts-
messig velges fra den gruppe som vanligvis brukes for samme formål under syntese av antimikrobielle 3-laktamforbindelser.
Slike aminobeskyttende grupper kan således være acylgrupper
(f.eks. formyl, acetyl, monokloracetyl, dikloracetyl, tri-
kloracetyl, trifluoracetyl), forestrede karboksylgrupper
(f.eks. t-butoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 3,3,3-tri-kloretoksykarbonyl, 3-trimetylsilyletoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykar-
bonyl, difenylmetyloksykarbonyl) og videre trityl og trialkyl-
silyl, Spesielt foretrukne blant disse er formyl, monoklor-
acetyl og trityl.
De foretrukne forbindelser med formel (III)' kan
enten brukes i form av en fri syre med hensyn til sulfo- og karboksylgruppene, eller mer vanlig i form av et salt med et ikke-toksisk kation, såsom natrium eller kalium, eller med en basisk aminosyre (f.eks. arginin, ornitin, lysin, hystidin)
eller et polyhydroksyalkylamin (f.eks. N-metylglukamin,
dietanolamin, trietanolamin, tris(hydroksymetyl)aminometan).
Også aminogruppen i 2-stillingen i. tiazolringen kan enten
brukes i den frie aminoformen eller mer vanlig i form av et salt med en organisk syre (f.eks. eddiksyre, vinsyre eller
metansulfonsyre) eller en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre), eller en sur aminosyre■(f.eks. aspartinsyre eller glutaminsyre). Videre kan karboksylgruppen brukes i form av en ester med en slik biologisk aktiv ester som ble nevnt i forbindelse med forbindelse (I<a>) ovenfor. Skjønt forbindelser ifølge denne del av oppfinnelsen med formel (III) ' kan brukes i form av en racemisk blanding, så har de vist seg at den vesentlige antimikrobielle aktiviteten befinner seg i den optisk aktive formen som har (3S,4S)-konfigurasjon. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (III)' med (3S.4S)-konfigurasjonen, salter og estere av slike forbindelser samt fremgangsmåter for fremstilling derav.
Forbindelsene med formel (III)' eller salter eller estere derav, er verdifulle antibiotika mot bl.a. gram-negative bakterier. De kan følgelig brukes som medisiner for mennesker og husdyr. Mer spesielt kan de uten risiko brukes som antimikrobielle midler for behandling av en rekke forskjellige bakterieinfeksjoner. Forbindelser med formel (III)' eller salter eller estere av slike forbindelser, kan tilsettes som baktericider til for som gis til husdyr for konservering av nevnte for. Videre kan forbindelsene brukes som baktericider for å ødelegge eller å hemme veksten av skadelige bakterier, f.eks. for utstyr som brukes i forbindelse med tannbehandling eller medisinsk behandling, foruten som industrielle mikrobiocider for å hemme veksten av skadelige bakterier i vannbaserte malinger, vaskevann i papirfabrikker og andre vandige preparater, og brukes da vanligvis i konsentrasjoner på 0,1 - 100 deler av forbindelsen med formel (III)' eller salter eller estere av disse, pr. million deler av de vandige sammensetninger eller blandinger.
Forbindelser med formel (III)' eller salter eller estere av slike forbindelser, kan brukes i forskjellige farmasøytiske preparater, enten alene eller i kombinasjon med andre aktive bestanddeler. Slike farmasøytiske preparater kan være i form av kapsler, tabletter, pulvere, oppløsninger,
suspensjoner eller eliksirer. De kan tilføres oralt, intra-
venøst eller intramuskulært.
Tablettene for oral tilførsel kan inneholde vanlige tilsetningsstoffer som bindemidler (f.eks. sirup, gummi arabicum, gelatin, sorbitol, gummi tragant, polyvinylpyrroli-
don), fyllstoffer (f.eks. laktose, andre sakkarider, mais-
stivelse, kalsiumfosfat, sorbitol og glycin), smøremidler
(f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silisiumdioksyd), nedbrytningsmidler som potetstivelse og tilgjenge-
lige fukteaidler såsom natriumlaurylsulfat. Tablettene kan så belegges på vanlig kjent måte. Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av vandige eller oljehol-
dige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper, elek-
sirer etc, eller kan være et tørt produkt som så skal opp-
løses i vann eller et annet passende oppløsningsmiddel før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde suspenderings-
midler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/sakka-
ridsirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellu-
lose, aluminiumstearat), hydrogenerte matoljer (f.eks. mandel-
olje, fraksjonert kokosnøttol je, oljeaktige estere etc), propylenglykol eller etylalkohol, konserveringsmider (f.eks.
metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat og sorbinsyre) etc.
Som basis for suppositorier kan man f.eks. bruke kakaosmør
og andre glycerider.
Preparater for injeksjon kan være i form av enhetsdoseformer såsom en ampulle eller en beholder med tilsatt konserveringsmiddel. Slike preparater kan være i form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeholdige eller vannholdige oppløsningsmidler, og kan dessuten innehol-
de andre tilsetningsstoffer såsom supenderingsmidler, stabi-
lisatorer og/eller dispergeringsmidler. De aktive ingredi-
enser kan også opparbeides i pulverform slik at sammensetning-
ene kan fremstilles med et passende oppløsningsmiddel, f.eks.
sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.
Man kan videre fremstille adekvate former for ab-
sorbsjon gjennom slimhinnene i nese eller svelg eller bronkie-
vevet, f.eks. i form av pulvere, flytende inhaleringsmidler,
hostesaft og penslingsoppløsninger. For øye- eller ørebehand-linger kan de aktive ingredienser brukes i flytende eller semifast form i form av kapsler eller dråper. De kan videre opparbeides i preparater for ytre bruk idet man bruker hydrofobe eller hydrofile salver, kremer, forskjellige typer opp-løsninger eller pulvere eller andre forskjellige preparater.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde andre ingredienser enn de som er nevnt ovenfor, f.eks. stabilisatorer, bindemidler, antioksydasjonsmidler, konserveringsmidler, smøremidler,. suspenderingsmidler, viskositetsmodifiser-ende forbindelser og smaksstoffer. For å få et bredere anti-bakterielt spektrum kan preparatene også inneholde andre aktive ingredienser.
For bruk i forbindelse med husdyr kan de aktive ingredienser opparbeides i preparater som skal virke i melke-kjerter, slik at man får en langvarig virkning eller en rask frigjøring i dyreorganismen.
Forbindelser med formel (III)' eller salter eller estere av slike forbindelser, kan brukes som de terapeutiske midler for bakterieinfeksjoner, f.eks. i luftveiene, urinveiene, infeksjon i forbindelse med puss, galleveisinfeksjoner, tarminfeksjoner, gynekologiske infeksjoner eller sårinfeksjoner hos varmblodige dyr. Den daglige dose vil være avhengig av pasientens tilstand, dennes kroppsvekt og hvilken vei eller måte de aktive ingredienser tilføres (parenteral tilførsel er best egnet for behandling av generelle infeksjoner, mens oral tilførsel er egnet for behandling av tarminfeksjoner) og frekvens av tilførsel bl.a. Generelt vil den daglige orale dose ligge mellom 15 og 300 mg av den aktive ingrediens pr. kg kroppsvekt av pasienten i en enkelt eller flere doser. Passende daglig dose for en voksen pasient er 10 - ca. 150 mg av den aktive ingrediens pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis oppdelt i 2 - 4 doser og hver enkelt dose inneholder 2,5 - 75 mg/kg kroppsvekt ved parenteral til-førsel .
Preparater som inneholder forbindelser med formel (III)' eller saler eller estere av disse, kan tilførses i
form av faste eller flytende enhetsdoser, fortrinnsvis oralt.
Disse doseringsformer kan inneholde den aktive ingrediens i konsentrasjoner på 0,5 - 99%, fortrinnsvis 10 - 60%.
Preparatene vil vanligvis inneholde 15 - 1500 mg av den
aktive ingrediens. Vanligvis er det godt egnet å bruke doser i området 250 - 1000 mg.
De ønskede forbindelser med formel (III)' eller
salter eller estere av slike forbindelser, kan fremstilles ved at man sulfonerer forbindelser med formel (I)' eller salter av disse, hvoretter man fjerner den beskyttende gruppen.
Utgangsforbindelser med formel (I)' kan brukes i
den frie form eller i form av salter, f.eks. slik det er nevnt for forbindelser med formel (III)'. Sulfoneringsreak-
sjonen innbefatter at man innfører en sulfogruppe i 1-stil-
lingen i forbindelser med formel (I)' eller salter av disse,
ved at sistnevnte forbindelser eller salter derav reageres
med svovelsyreanhydrid (svovelsyretrioksyd) eller et funk-
sjonelt derivat av nevnte forbindelse. Som slike funksjonel-
le derivater kan man nevne addukter såsom svovelsyreanhydrid-
pyridin, svovelsyreanhydrid-pikolin, svovelsyreanhydrid-luti-
din, svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamid, svovelsyreanhydrid-dioksan, svovelsyreanhydrid-trimetylamin og svovelsyreanhydrid-klorsulfonsyre, såvel som blandinger, f.eks. med svovelsyre og eddiksyreanhydrid. I ovennevnte sulfonerings-
reaksjon kan nevnte svovelsyreanhydrid eller dets funksjonel-
le derivat brukes i mengder på 1 - 10 mol, fortrinnsvis 1-5
mol pr. mol av forbindelsen med formel (I)'. Reaksjons-
temperaturen ligger i området fra -20 til +80°C, fortrinns-
vis 0 - 60'C. Det er foretrukket å bruke et oppløsnings-
middel, og her kan man bruke vann eller et vanlig organisk oppløsningsmiddel såsom etere (f.eks. dioksan, tetrahydro-
furan, dietyleter), estere (f.eks. etylacetat, etylformiat), halogenerte hydrokarboner (f.eks. kloroform, diklormetan), hydrokarboner (f.eks. benzen, tolue.n, n-heksan) og amider (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid), enten alene eller i blanding. Avhengig av den type utgangsforbind-
else med formel (J)' man har, sulfoneringsmiddel, reaksjonstemperatur og type oppløsningsmiddel, vil reaksjonen vanligvis være fullstendig i løpet av et par minutter til et par timer. I enkelte- tilfeller kan det være nødvendig med et par døgn for å få en fullstendig reaksjon. Etter reaksjonen kan produktet innvinnes på enhver kjent måte, f.eks. ved opp-løsningsmiddelekstraksjon, omkrystallisering og kromatografi i enhver forønsket renhet. Det er også mulig å bruke selve reaksjonsblandingen som utgangsforbindelse i neste trinn.
De således fremstilte sulfoneringsprodukter vil ved fjerning av den beskyttende gruppen, gi de ønskede produkter. Den karboksylbeskyttende gruppen kan fjernes samtidig som man fjerner den aminobeskyttende gruppen R'", eller før eller etter at man har fjernet nevnte aminobeskyttende gruppe. Noen av de ovennevnte aminobeskyttende og karboksylbeskyttende grupper, avhengig av deres natur, kan fjernes under ovennevnte sulfoneringsreaksjonsbetingelser, og i slike tilfeller er det ikke nødvendig med et enkelt separat trinn for å fjerne nevnte beskyttende grupper. Fjerningen av de aminobeskyttende og karboksylbeskyttende grupper kan f.eks. utføres med en syre, en base eller ved reduksjon, avhengig av hvilke beskyttende grupper som inngår. Når man bruker en syre, vil valg av syre være avhengig av den beskyttende gruppe og andre faktorer, men man kan vanligvis bruke uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en syreform av en ioneutbyttingsharpiks. Ved valg av base vil denne være avhengig av hvilken type beskyttende gruppe man har og andre faktorer, men man kan bruke uorganiske baser som et hydroksyd eller et karbonat av et alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium) eller et jordalkalimetall (f.eks. kalsium eller magnesium), en organisk base som et metallalkoksyd, et organisk amin eller et kvaterinært ammoniumsalt, eller en basisk form av en ioneutbyttingsharpiks. Når man bruker et oppløsningsmiddel for fjerning av den beskyttende gruppen, så vil man i de fleste tilfeller bruke et hydrofilisk organisk oppløsnings-middel, vann eller blandinger av disse. Når fjerningen ut-føres ved reduksjon, så vil reduksjonen være avhengig av den beskyttende gruppe man har og andre faktorer, men man kan f.eks. bruke et metall som tinn eller sink eller en metallforbindelse såsom kromdiklorid eller kromacetat sammen med en organisk eller uorganisk syre som eddiksyre, propionsyre eller saltsyre, eller reduksjonen kan utføres katalytisk i nærvær av en metallkatalysator. Den katalysator som kan
i brukes i så henseende innbefatter platinakatalysatorer såsom platinatråd, platinasvamp, svart platina, platinaoksyd eller kolloidalt platina, palladiumkatalysatorer som palladiumsvamp, svar palladium, palladiumoksyd, palladium-på-bariumsulfat, palladium-på-bariumkarbonat, palladium-på-karbon, palladium-på-silisumdioksydgel og kolloidalt palladium, foruten nikkelkatalysatorer såsom redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel og Urushibare-nikkel. Når man bruker en kombinasjon av et metall og en syre, så kan man bruke en forbindelse av et slikt metall som jern eller krom på den ene side og en uorganisk syre som saltsyre eller en organisk syre som maursyre, eddiksyre eller propionsyre på den annen side. Under reduksjonen vil man vanligvis anvende et oppløsningsmiddel. For katalytisk reduksjon kan man f.eks. anvende alkoholer som metanol, etanol, propylalkohol og isopropylalkohol, såvel som etylacetat eller lignende. Når man ufører fremgangsmåten ved å bruke et metall og en syre, bruker man mest vanlig vann eller aceton e.l., og når syren er flytende, så kan den i seg selv være selve oppløsningsmidlet. Reaksjonen under syrebehandlingen, basebehandlingen eller reduksjonen utføres vanligvis med eller uten avkjøling eller oppvarming. For å fjerne en silylholdig beskyttende gruppe, så kan man bruke en fluoridioneholdig forbindelse som tetrabutylammoni-umfluorid eller kaliumfluorid. Når den aminobeskyttende gruppe er monokloracetyl, så kan denne lett fjernes ved f.eks. å bruke tiourea eller natrium-N-metylditiokarbamat.
De ønskede forbindelser kan også fremstilles ved at man omsetter forbindelsen med formel (A') eller et salt eller en ester av denne, med en karboksylsyre med formel (II)' eller et funksjonelt derivat av denne, og deretter fjerner den beskyttende gruppen.
Forbindelser med formel (A') kan enten brukes i den frie formen eller i form av salter eller estere slik det er nevnt for forbindelser med formel (III)'. Karboksylsyren med formel (II)' kan enten brukes i den frie formen eller
i form av funksjonelle derivater med hensyn til karboksylgruppen. De funksjonelle derivater av nevnte syre kan f.eks. være syrehalogenider, syreanhydrider, aktive amider, aktive estere og aktive tioestere. Eksempler på disse funksjonelle derivater er gitt nedenfor:
1) Syrehalogenider:
Slike syrehalogenider er syreklorider og syrebromi-der.
2) Syreanhydrider:
Slike syreanhydrider er blandede syreanhydrider med f.eks. monoalkylkarbonsyrer, alifatiske karboksylsyrer (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, trikloreddiksyre) eller aromatiske karboksylsyrer (f.eks. benzoesyre) så vel som symmetriske syreanhydrider.
3) Aktive amider:
Amider med pyrazol, imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol og, benzotriazol.
4) Aktive estere:
Man kan bruke slike aktive estere som metylester, etylester, metoksymetylester, propargylester, 4-nitrofenyl-ester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklor-fenylester, mesylfenylester og estere med l-hydroksy-lH-2-pyridon, N-hydroksysuccinimid og N-hydroksyftalimid bl.a.
5) Aktive tioestere:
Man kan bruke tioestere f.eks. med tioler såsom heterocykliske tioler (f.eks. 2-pyridintiol, 2-benzotiazolyl-tiol etc.)
En av de nevnte tioestere er fortrinnsvis en forbindelse med formelen hvor symbolene er som definert tidligere. Nevnte tioestere kan fremstilles ved at man omsetter forbindelsen med formel
(II)' med en slik heterocyklisk tiol som nevnt ovenfor. Nevnte heterocykliske tiol kan brukes i en mengde på 1 - 4
mol pr. mol av forbindelsen med formel (II)Reaksjonen kan utføres i et inaktivt organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen hydroksygruppe i sitt molekyl, i nærvær av et fosfin eller fosfitt. Som nevnte fosfin kan man bruke arylfosfiner, såsom trifenylfosfin, og som nevnte fosfitt kan man bruke et tri-lavere alkylfosfitt, f.eks. trimetylfosfitt eller trietylfosfitt. Nevnte fosfin eller fosfitt brukes fortrinnsvis i mengder på 1-2 mol pr. 1 mol av forbindelsen med formel (II)'. Det inaktive organiske oppløsningsmiddel som kan brukes i denne reaksjonen innbefatter halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform etc.» nitriler som acetonitril, propionitril etc, estere som etylacetat, isopropyl-acetat etc. Blant de nevnte nitriler er det spesielt foretrukket å bruke acetonitril. Anvendt mengde av oppløsnings-middel kan være fra 10 vektmengder i forhold til vekten av forbindelsen med formel (II)<1>. For å oppløse forbindelsen med formel (II)' kan en base tilsettes oppløsningsmidlet. Som nevnte base kan man f.eks. bruke en organisk base som pyridin, N-metylmorfolin, trietylamin etc. Mengden av basen er 1 - 2,5.mol pr. mol av forbindelsen med formel (II)'. Reaksjonstemperaturen ligger normalt i området fra -30 - +50, fortrinnsvis -20 - +25°C, mest foretrukket i området fra -5 - +5°C. Reaksjonstiden er vanligvis 1-20 timer. Den frem-
stilte aktive tioesteren av forbindelsen med formel (II)' vil vanligvis danne et bunnfall og kan derved lett isoleres ved filtrering. Hvis det er nødvendig, så kan man før filtrer-
ingen føre den fremstilte reaksjonsblandingen over i vann, ekstrahere den vandige oppløsningen med et organisk oppløs-ningsmiddel som nevnt ovenfor, og så tilsette n-heksan for å få utfelt den aktive tioesteren av forbindelsen med formel (II)'.
Et funksjonelt derivat passende for hvert enkelt tilfelle velges blant de ovennevnte derivater avhengig av type på R', R"" og R""' i karboksylsyren med formel (II)'.
Ved gjennomføring av ovennevnte fremgangsmåte blir forbindelsen (A<1>) eller et salt eller en ester av denne, først reagert med karboksylsyren med formel (II)<1> eller et funksjonelt derivat av denne, i et mengdeforhold på 1 mol av førstnevnte til minst 1 mol, fortrinnsvis 1-4 mol av sistnevnte. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmid-del. Som oppløsningsmidler kan man bruke vann, aceton, dioksan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid, pyridin eller andre kjente organiske oppløsningsmidler
som er inerte overfor reaksjonen. Hydrofiliske oppløsnings-midler kan brukes i blanding med vann. Når karboksylsyren med formel (II)<1> brukes i den frie formen, så utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som f.eks. N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetyl-karbodiimid, N-cykloheksyl-N<1>.(4-dietylaminocykloheksyl)karbo-diimid eller N-etyl-N1 -(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid. Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en base som et alkalimetallkarbonat, et trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin), N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin,' pikolin, lutidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo-[2,2,2]oktan eller 1,8-diazabicyklo[5,4,4]-undecen-7. Når basen eller kondensasjonsmidlet er flytende, kan det også tjene som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men vanligvis utføres reaksjonen i mange tilfeller med kjøling eller ved romtemperatur. Reaksjonen vil være fullstendig i løpet av et par minutter til et par timer. Spesielt når man bruker en aktiv tioester av forbindelsen med formel (II)<1>, så er mengden av denne fortrinnsvis 1-2
mol pr. 1 mol av forbindelsen med formel (A<1>). I forbindelse med bruken av den aktive tioesteren er et foretrukket oppløs-ningsmiddel et halogenert alkan såsom metylenklorid, og man bruker med fordel en base som f.eks. et trialkylamin, f.eks. trimetylamin. Reaksjonstemperatur og reaksjonstid er 0 - 40°C og et par minutter til flere timer hhv., for å få gode resultater i dette tilfelle. Reaksjonsproduktet kan innvinnes og renses på kjent måte, f.eks. ved konsentrasjon, pH-justering, faseoverføring, oppløsningsmiddelekstraksjon,
krystallisering, omkrystallisering, fraksjonert destillasjon og kromatografi. Reaksjonsproduktet kan også brukes som utgangsmateriale i det neste trinn i form av en reaksjonsbland-ing, uten at man isolerer nevnte produkt.
Produktet fra ovennevnte acyleringsreaksjon brukes som utgangsforbindelse i det trinn hvor man fjerner den beskyttende gruppen. Selve fjerningen utføres på samme måte som den tidligere for fjerning av en beskyttende gruppe etter sulfoneringen.
Sluttproduktene med formel (III)', fremstilt
etter at man har fjernet den beskyttende gruppen, kan isoleres og renses på kjent måte, f.eks. slik det er nevnt ovenfor. Forbindelser med formel (III)' som har en sulfogruppe og en karboksylgruppe så vel som en aminogruppe, kan generelt danne salter med baser og syrer. Forbindelsene
med formel (III)' kan således utvinnes i form av salter, og saltene kan omdannes til frie former eller andre salter. Videre kan forbindelser med formel (III)' i form av frie forbindelser omdannes til salter. For å omdanne salter av forbindelser med formel (III)<*> med baser til frie former, kan man f.eks. bruke syrer. Den syre man bruker i de spesifikke tilfeller vil være avhengig av den beskyttende gruppen og andre faktorer, men man kan bruke uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre eller p.toluensulfonsyre. På lignende måte kan man bruke syrefprmer av ioneutbyttingsharpikser. Som oppløsningsmiddel bruker i mange tilfeller et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel (som aceton,
tetrahydrofuran, metanol, etanol, dioksan), vann eller en blanding av disse. Fremgangsmåten utføres vanligvis ved romtemperatur, men kan også utføres under oppvarming eller avkjøling. Reaksjonstiden vil være avhengig av type syre, type av oppløsningsmiddel og temperatur. I ethvert tilfelle er det imidlertid foretrukket å bruke en relativt kort reak-sjonsperiode. Den således fremstilte frie formen av forbindelser med formel (III) ' kan isoleres på kjent måte. Videre kan forbindelser med formel (III)' i form av frie syrer eller salter omdannes til estere på vanlig kjent måte.
Blant saltene av forbindelser med formel (III)' er det fordelaktig og ønskelig med et salt av et ikke-toksisk kation, f.eks. et mono- eller dinatriumsalt. Dinatriumsalt av forbindelser med formel (III)<1> kan relativt uventet innvinnes i krystallinsk form og er høystabilt under lagring og har høy vannoppløselighet. Krystallinsk dinatriumsalt av forbindelser med formel (III)<1> kan f.eks. fremstilles ved at man bringer et ikke-krystallinsk dinatriumsalt av forbindelsen med formel (III)' i kontakt med vanndamp inntil fra 0,2 til 0,7 ganger vekten av vannet i forhold til saltet er blitt ab-sorbert, eller ved at man kondenserer en vandig oppløsning av dinatriumsaltet av forbindelsen med formel (III) ' inntil vann-innholdet har blitt fra 0,2 til 0,7 ganger vekten av saltet, eller ved å tilsette et organisk oppløsningsmiddel til en vandig oppløsning av dinatriumsaltet av forbindelsen med formel (III)', e.l. Som et organisk oppløsningsmiddel kan man bruke et vannblandbart oppløsningsmiddel, f.eks. alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol eller n-butano, keton-er som aceton eller metyletylketon, nitriler såsom acetonitril eller propiohnitril, etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller blandinger av slike oppløsningsmidler. Mengden av oppløsningsmiddel er ikke begrenset eller kritisk
i denne sammenheng. Vanligvis bruker man 1 - 100 deler pr. 1 del av den vandige oppløsningen. Fremstillingen av nevnte krystaller utføres vanligvis ved temperaturer i området 0-40, fortrinnsvis 10 - 35, mest foretrukket 15 - 30°C.
Ved lavere temperaturer enn 0°C vil krystallveksten være for langsom, mens ved høyere temperaturer enn 40°C vil utgangsforbindelsen og/eller produktet dekomponere, og innvinningen av krystallinsk produkt vil gå drastisk ned. Den tid som er nødvendig for å danne krystaller vil være avhengig av ren-
heten på utgangsmaterialet, oppløsningsmidler, fremgangs-
måten for fremstilling av krystallene, temperaturen og andre faktorer. Vanligvis vil fremstillingen være fullstendig i løpet av 3 minutter til 10 timer ved temperaturer på 15 - 30°C. De fremstilte krystaller kan, hvis det er nødvendig,
vaskes ved hjelp av et organisk oppløsningsmiddel slik det er nevnt ovenfor og/eller underkastes en dehydrering, og de kan isoleres ved filtrering eller sentrifugering. Utgangsforbindelsen, dvs. ikke-krystallinske dinatriumsalter av forbindelser med formel (III)' kan fremstilles som sådanne ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Således kan f.eks. en oppløsning eller en suspensjon av forbindelsen med formel (III)' i vann eller en blanding av vann og et organiske opp-løsningsmiddel, tilsettes et karbonsyrenatriumsalt, såsom natriumhydroksy, natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbo-
nat, et alifatisk syrenatriumsalt, såsom natriumacetat, natriumpropionat eller natrium-2-etylheksanat, eller et aromatisk karboksylsyrenatriumsalt, såsom riatriumbenzoat,
i mengder på 2 molekvivalenter eller et svakt overskudd i forhold til dette til forbindelsen med formel (III)<1>, hvor-
ved man får en vandig oppløsning av dets dinatriumsalt.
En lyofilisering av nevnte vandige oppløsning gir det ikke-krystallinske saltet.
Utgangsforbindelsene (I)', (A') og (II)' som
brukes i foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. fremstilles ved de fremgangsmåter som er vist i det etterfølgende, eller ved modifikasjoner av disse.
Fremgangsmåte 1)
I de ovennevnte formler står DMB for 2,4-dimetoksy-
benzyl, Cbz for benzyloksykarbonyl, Et for etyl og PNB for p-nitrobenzyl, mens R' er som definert ovenfor.
Utgangsforbindelsen for fremgangsmåte 1), dvs. cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-
azetidinon (VIII)<1> er en kjent forbindelse, og er f.eks. be-
skrevet i the Journal of the American Chemical Society, bind 99, side 2352 (1977) og kan lett fremstilles. Forbindelsen med formel (II)' kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåte 3)
slik den er vist ovenfor eller en modifikasjon av denne.
Mer detaljert er fremgangsmåten f.eks. beskrevet i japansk patentsøknad nr. 194311/1981 og 011965/1982.
De fremstilte utgangsforbindelsene (I)', (A') og
(II)' kan brukes i neste reaksjonstrinn slik det er beskrevet i foreliggende oppfinnelse, enten etter isolering eller rensing på vanlig kjent måte, eller i form av en reaksjons-
blanding.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli mer detaljert beskrevet ved hjelp av eksperimenteksempler, referanse-
eksempler og arbeidseksempler.
Med hensyn til den kolonnekromatografi som er brukt
i eksemplene og i referanseeksemplene, så ble eluering utført i sammenheng med en tynnsjiktkromatografiprøve hvis intet annet er angitt. Nevnte tynnsjiktkromatografiprøve ble ut-
ført ved å bruke "Merck 60 F254" som tvnnsjiktplate, og det oppløsningsmiddel man brukte som elueringsmiddel i kolonnen brukte man også som det utviklende oppløsningsmiddel, og man en UV-detektor for påvisning av de ønskede forbindelser.
En av påvisningsmetodene innbefattet at et punkt på tynn-sjiktkromatografiplaten ble sprøytet med 48% HBr, hydroly-
sert ved oppvarming og så sprøytet med en ninhydrinreagens og så igjen oppvarmet for å se om punktet ble rødt til rød-
aktig purpur. De fraksjoner som således ble funnet å
inneholde den aktive forbindelsen ble kombinert. Når man brukte to forskjellige oppløsningsmidler, så er det under-
forstått hvis intet annet er angitt, at biproduktene ble eluert med det førstnevnte oppløsningsmiddel og de for-
ønskede forbindelser med det sistnevnte oppløsningsmiddel. Med hensyn til rensingsraetoder hvor man brukte "Amberlite-"-eller "Sephadex"-kolonner, så ble vann først kjørt gjennom kolonnenderetter vandig etanol med økende konstrasjons-gradient hvis intet annet er angitt. Hvis intet annet er angitt, ble all tørking utført ved hjelp av vannfritt natriumsulfat.
"Amberlite", "Dowex" og "Sephadex" er produkter fra Rohm & Haas Co., U.S.A., Dow Chemical Co., og Pharmacia Fine Chemicals, respektivt. De angitte NMR-spektra ble målt ved å bruke tetrametylsilan som en indre eller ytre referanse,
og et EM390 (90MHz) eller Tg0 (60 MHz) spektrometer. Alle 6-verdier er i ppm. De symboler som er brukt i eksemplene og referanseeksemplene har følgende betydning:
s : singlett
d : dublett
t : triplett
q : kvartett
ABq : AB-type kvartett
dd : dobbel dublett
m : multiplett
sh : skulder
br : bred
J : koplende konstant
mg : milligram
g : gram
ml : milliliter
1 : liter
ppm : del pr. million
Hz : Herz
Ph : fenyl
Me : metyl
Et : etyl
DMSO: dimetylsulfoksyd
D2O : tungtvann
sm.p.: smeltepunkt
I eksemplene og i referanseeksemplene er enkelte ganger l-sulfo-2-oksoazetidinderivatene i visse tilfeller betegnet som l-sulfo-2-azetidinonderivater, men disse forskjellige betegnelsene skyldes kun forskjellige nomenklatur-systemer og de representerer nøyaktig de samme strukturer. Ek semper imen tek sempe1 MIC-(mcg/ml) verdiene for enkelte av forbindelsene ifølge de angitt eksempler, ble målt ved hjelp av den følgende fremgangsmåten.
Prøvemetode
MIC for hver enkelt prøvet forbindelse ble bestemt ved agarfortynningsmetoden. Man hadde således en vandig lageroppløsning av hver prøveforbindelse, og denne ble serie-fortynnet og den resulterende fortynningsserie ble overført til petriskåler. Hver skål ble så tilsatt 9,0 ml trypticase-soyaagar og inneholdet ble blandet. Hver av agarplatene ble så sraørt med en suspensjon av prøveorganismen (ca. 10 8 CFU/ml). Etter en dyrking over natten ved 37°C ble den minimums-konsentrasjon av prøveforbindelsen som ga fullstendig vekst-hemming av organismen, tatt som den minimalt hemmende konsen-trasjonsverdi (MIC).
Prøveorganismer
(1) Enterobacter cloacae IFO 12937
(2) Klebsiella pneumoniae TN 1711
(3) Pseudomonas aeruginosa GN 3407
Forbindelsene med formel (I) har antimikrobiell aktivitet som er langt bedre enn de forbindelser som konkret eller spesifikt er beskrevet i GB 2.071.650. De ovenfor angitte sammenligningsdata demonstrerer at representative forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har langt bedre aktivitet mot Enterobacter cloacae IFO 12937 og Klebsiella pneumoniae TN 1711 (som er viktige organismer i klinisk testing) enn forbindelsene i GB 2.071.650 som omfatter beslektede forbindelser. Forbindelsen i eksempel 147 i GB 2.071.650 er et kommersielt produkt (Azthreonam) blant
de forbindelser som er beskrevet i patentet og er det samme som forbindelsen i patentets eksempel 152 bare unntatt salt-formen (Na-salt i eksempel 147 og K-salt i eksempel 152).
Referanseeksempel 1
831 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon ble oppløst i en blanding av 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml metanol, hvoretter man tilsatte 830 mg 5% palladium-på-karbon, og blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk, hvoretter residuet utkrystalliserte seg. Utbytte 410 mg. 286 mg av dette produktet ble oppløst i en blanding av 6 ml tetrahydrofuran og 6 ml vann, hvoretter man tilsatte 370 mg natriumbikarbonat. Under isavkjøling og røring tilsatte man 1,125 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyl-oksykarbonylmetoksyimino)acetylklorid-hydroklorid og blandingen ble rørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, hvoretter man tilsatte vann. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vandig natriumbikarbonat, vann, etanol og eter i nevnte rekkefølge, og deretter lufttørket til 960 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl-metoksyimino)acetamido]-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller.
NMR (d6-DMSO)6: 2,58 (3H, d, J=5Hz, CH3>, 7,50
(1H, s, proton i 5-stillingen på
tiazolringen). Referanseeksempel 2
3,2 g cis-4-aminometyl-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon ble suspendert i 150 ml va-n og oppløst ved oppvarming ved en pH som var justert til 2 med 10% saltsyre. En mindre mengde uoppløselig stoff ble frafiltrert. 3,2 g kaliumcyanat ble tilsatt, og blandingen rørt ved 70 - 80°C i 20 minutter. Etter avkjøling ble det krystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med vann og eter og tørket til 3,3g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-di-metoksybenzyl) -4-ureidometyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller .
Sm.p. 202 - 204°C.
IR (KBr) cm<-1>: 3440, 3280, 2990, 1730, 1680, 1660.
NMR(dg-DMSO)6: 3,0-3,4 (2H, m, C4~CH2), 3,4-3,7
(1H, m, C4-H), 3,77 (3H, s, OCH3), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,23 (2H, ABq, <N>1-CH2), 4,82 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5,07 (2H, s, pHCH2), 7,39 (5H, s, ph), 8,03 (lH,-^ J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse for: C22H26N4°6:
C(%) H(%) N(%)
Beregnet: 59,72 5,92 12,66
Funnet: 59,29 5,67 12,51
Referanseeksempel 3
3,2 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimet-oksybenzyl)-4-ureidometyl-2-azetidinon ble suspendert i en blanding av 185 ml acetonitril og 71 ml vann, hvoretter man tilsatte 2,74 g kaliumpersulfat og 1,64 g dikaliumfosfat og blandingen ble rørt ved 90°C i li time. Den ble så konsentrert til 100 ml under redusert trykk, og 200 ml vann ble tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble vasket med 100 ml etylacetat, hvoretter etylacetatlaget ble ekstrahert med 200 ml vann. De vandige lag ble slått sammen, vasket med 50 ml etylacetat og konsentrert til 100 ml under redusert trykk. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra 500 ml etanol, noe som ga 1,0 g cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-ureidometyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller.
Sm.p. 218 - 220°C.
IR (KBr) cm<-1>: 3480, 3370, 3220, 3070, 2940, 1740,
1650.
NMR(dg-DMSO) 6: 3,05-3,3 (2H, m, C4~CH2), 3,55-3,8
(1H, m, C4-H), 4,87 (1H, d.d, J= 6,9Hz, C3-H), 5,09 (2H, s, phCH2), 7,40 (5H, s, ph), 8,01 (1H, d, J= 9Hz, C3-NH) , 8,16 (1H, s, U^-H) .
Elementæranalyse for: ci3I1i6<N>4<0>4<:>
C(%) H(%) N(%)
Beregnet: 53,42 5,52 19,17
Funnet: 53,11 5,37 19,00
Referanseeksempel 4
3,5 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-cyanometyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon ble oppløst i 100 ml aceton, og under isavkjøling og røring tilsatte man 30 ml 30% vandig hydrogenperoksyd. Så ble 11 ml IN natriumhydroksyd tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 12 timer, justert til pH 8 med 3N saltsyre og konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsning ble tilsatt natriumklorid, og blandingen ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (3:1). Ekstraktet ble vasket med 3N saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi idet man brukte 140 g silisiumdioksydgel, og kolonnen ble behandlet med kloroform-etylacetat (1:1), fulgt av en eluering med kloroform-etylacetat-metanol (4:4:1),
noe som ga 1,45 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-metyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon.
IR (KBr) cm<-1>: 3280, 1755, 1685, 1640.
NMR (dg-DMSO)6: 2,38 (2H, d, J=6Hz, C4"CH2), 3,75
(3H, s, OCH3), 3,78 (3H, s, OCH3), 4,20 (2H, ABq, N^CH^) , 4,87 (1H, d.d, J=5,9Hz, C3-NH), 5,05 (2H, s, phCH2), 7,38 (5H, s, ph), 8,00 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Referanseeksempel 5
3 g cis-3-benzyloksykarboksamido-2-azetidinon-4-karboksylsyre ble oppløst i en blanding av 80 ml tetrahydrofuran og 40 ml vann, og ble så under isavkjøling og røring tilsatt 1,0 5 g natriumbikarbonat. Man tilsatte så 1,38 g glycinamidhydroklorid og 2,61 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopro-pyl) karbodiimid-hydroklorid og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 timer og så konsentrert til 10 ml under redusert trykk, og derpå tilsatt 20 ml vann. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann, eter og heksan noe som ga 1,4 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-metylaminokarbonyl-2-azetidinon.
IR (KBr) cm": 3280, 1770, 1690, 1655,
NMR (d6-DMSO)S: 4,25 (1H, d, J=6Hz, C4"H), 5,05
(2H, s, CH2ph), 5,12 (1H, d.d, J= 6,9Hz, C^ E) , 7,36 (5H, s, ph),
7,76 (1H, d, J=9Hz, C.J-NH) .
Referanseeksempel 6
112,8 mg D-(-)-p-hydroksyfenylglycin ble suspendert i 31 ml metylenklorid, og 219,9 mg trimetylklorsilan ble tilsatt. Så ble 204,9 mg trietylamin tilsatt under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Under isavkjøling tilsatte man en suspensjon av 162,5 mg 6,6-di-hydroksykromon-3-karbonylklorid i 7,5 ml metylenklorid, i løpet av 20 minutter, og hele blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og 10 ml vann tilsatt residuet. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert og. tørket til 210 mg D-2-(6,7-dihydroksykromon-3-karboksamido)-2-(4-hydroksyfenyl)eddiksyre.
Sm.p. 190 - 200°C (dekomp.)
[a]p°+ 16,9° C = 0,3, DMSO).
IR ( KBr) cm"<1>: 3200, 1720, 1655, 1610. Referanseeksempel 7 10 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon ble oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran, hvoretter man tilsatte 8,2 g di-t-butyldikarbonat og kokte blandingen under tilbakeløp i 3 timer og så konsen-trerte den under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av 160 ml tetrahydrofuran og 80 ml vann, hvoretter 3,21 g natriumborhydrid ble tilsatt under isvakjøling og hele blandingen rørt ved romtemperatur i 8 timer og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig monokalium-fosfat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble så underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 100 g silisiumdioksydgel. Kolonnen ble behandlet med en l:l-blanding av heksan og etylacetat og deretter eluert med en l:2-blanding av heksan og etylacetat. Oppløsningsmidlet. ble så avdestillert under redusert trykk, noe som ga. 11,5 g cis-3-(t-butoksykarboksamido)-1-(2,4-dimet-oksybenzyl) -4-hydroksymetyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller .
Sm.p. 135 - 136°C.
IR (KBr) cm"<1>: 3420, 3300, 2975, 2930, 1735, 1705. Elementæranalyse for: C^8H26^6^2:
Referanseeksempel 8
7,33 g cis-3-(t-butoksykarboksamido)-1-(2,4-dimet-oksybenzyl) -4-hydroksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 60 ml pyridin, hvoretter man dråpevis og under isavkjøling og rør-ing tilsatte 2,32 ml metylsulfonylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en halv time, deretter tilsatt 100 ml etylacetat, 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann, hvoretter blandingen ble justert til pH 2 med 3N saltsyre under isavkjøling: og røring. Det organiske oppløsningsmiddel-laget ble utskilt, og det vandige lag ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran. De samlede organiske oppløsningsmidler ble slått sammen, vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, og så tørket
over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og eter tilsatt det faste residuum. Det faste bunnfall ble frafiltrert, og man fikk 7,98 g cis-3-(5-butoksykarboksamido)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-sulfonyloksymetyl.-2-azetidinon som fargeløse krystaller.
Sm.p. 1.58 - 159°C.
IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1760, 1685.
NMR (d6-DMSO)6: 1,38 (9H, s, t-butyl), 3,07 (3H, s,
S02CH3), 4,98 (1H, d.d, J=5,9Hz, C3-H), 7,58 (1H, d, J=9Hz, C3~H).
Elementæranalyse for: ci9H2°8S:
Re feranseeksempel 9
cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-l-(2,4-dimetoksyben-zyl) -2-azetidinon (23,54 g) og 16,17 g di-(p-toluoyl)-D-tartarsyre-monohydrat ble tilsatt 60 0 ml acetonitril, og blandingen ble oppvarmet til det hele var oppløst,'deretter filtrert og hensatt for avkjøling. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med kald acetonitril, hvorved man fikk 20,3 g av saltet. Omkrystallisering fra 300 ml acetonitril gir 16,3 g av saltet.
Sm.p. 165 - 168°C.
[a]<22> + 71,9° (c = 0,985, MeOH) .
Det ovennevnte salt ble oppløst i en blanding av 100 ml vann og 300 ml tetrahydrofuran og tilsatt 6,1 g natriumhydrogenkarbonat. Under isavkjøling og røring tilsatte man så dråpevis 4,2 ml karbobenzoksyklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time og så ved romtemperatur i 1 time, hvoretter nevnte tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk på et vannbad som ikke oversteg 30°C. Residuet ble rystet med 4 00 ml etylacetat og 20 0 ml vann, hvoretter det vandige lag ble reekstrahert med 200 ml etylacetat. Disse ekstraktene ble slått sammen og vasket to ganger med en 2% vandig oppløsning av natriumbikarbonat, deretter med vandig natriumklorid, IN saltsyre og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, og så tørket. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og 30 ml eter ble tilsatt. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og oppløst i 50 ml.etylacetat ved hjelp av oppvarming. Etter filtrering ble 50 ml heksan tilsatt filtratet, og blandingen ble avkjølt. Det krystallinske fargeløse bunnfall ble frafiltrert, og man fikk 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cis-benzyloksykarboksamido-4-metoksykarbonyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon.
Sm.p. 120 - 121°C.
[a]<22> + 24,4° (c = 1,08, CHClg).
IRv<Nujol> cm-l. 330o, 1770, 1745, 1695.
ul 9.X
Elementæranalyse for: C22H24N2°7<:>
Referanseeksempel 10
2,0 g (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 40 ml metylenklorid, og under isavkjøling og røring tilsatte man 0,52 ml klorsulfonylisocyanat. Blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time, og så tilsatt 0,35 ml klor-sulf onylisocyanoat. Blandingen ble så rørt i ytterligere 10 minutter og under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 1,26 g natriumsulfitt i 30 ml vann. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 1 time. Metylenkloridet ble så avdestillert under redusert trykk, og residuet ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og deretter tilsatt eter og filtrert, noe som ga 2,46 g av urene krystaller. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan gir 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cis-3-ben-zyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-l-(2,4-dimetoksy-benzyl) -2-azetidinon som fargeløse krystaller.
Sm.p. 179 - 180°C.
[et]24'5 + 34,5° (c = 0,8, DMSO) .
IRv<KBr> cm"<1>: 3410, 3300, 1760, 1710.
max
NMR (d,-DMSO)<S : 3,74 (3H, s, OCH-), 3,76 (3H, s,
b 3
OCH3), 3,7-4,3 (3H, m, C4"H, C^-CH2), 4,20 (2H, ABq, J=15Hz, N^-CH2), 4,92 (1H, d.d, J=5,10Hz, C3" H), 5,05 (2H, s, CH2ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (1H, d, J=10Hz, C-j-NH) .
Elementæranalyse for (-;22^25^307:
Referanseeksempel 11
908 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metoksy-karbonyletenyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon ble oppløst i 50 ml metanol og man tilsatte 908 mg 5% palladium-på-karbon og blandingen ble så rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 5 ml metylenklorid og tilsatt 870 mg propylenoksyd. Under isavkjøling og røring tilsatte man så dråpevis 410 mg karbobenzoksyklorid, hvorpå blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og eter tilsatt residuet. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert, noe som ga 52 9 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metoksykarbonyletyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon.
IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1760, 1730, 1680.
NMR (CDC13)6: 3,60 (3H, s, C02, CH3), 3,75 (6H,
s, 2 x OCH3), 5,85 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 7,20 (5H, s, ph).
Referanseeksempel 12
940 mg 2,2-dimetyl-7-azido-l-aza-3-oksabicyklo-[4,2,0]oktan-8-on (1:4 cis-trans-blanding) i 20 ml etylacetat ble underkastet katalytisk reduksjon ved å bruke 300 ml av 10% palladium-på-karbon (våt tilstand). Katalysatoren ble så frafiltrert og vasket med etylacetat. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og konsentrert til ca. 20 ml. Deretter ble 4 ml propylenoksyd og 0,9 ml karbobenzoksyklorid tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i li time og konsentrert. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 60 g silisiumdioksydgel, hvoretter eluering ble utført med kloroform-etylacetat (6:4),
noe som ga 388 mg cis-(2,2-dimetyl-7-benzyloksyformamido-l-aze-3-oksabicyklo[4,2,0]oktan-8-on) som et første produkt.
Sm.p. 129 - 131°C (utkrystallisert fra isopropyleter)
IR (KBr) cm"<1>: 3280, 1770, 1725, 1550, 1250.
NMR (CDC13)6: 1,35 (3H, s, CH3), 1,60 (2H, m, CH2>,
1,70 (3H, s, CH3), 3,83 (3H, m, CH2 og C6-H), 4,95 (1H, dd, J1=5Hz, J2=8Hz, C?-H), 5,05 (2H, s, CH2), 6,27 (1H, d, J=8Hz, NH), 7,25 (5H, s, arom H) .
Elementæranalyse for: ci6H20<N>2°4:
Ytterligere eluering gir 324 mg trans-(2,2-dimetyl-7-benzyloksyformamid-l-aza-3-oksobicyklo[4,2,0]oktan-8-on.
Sm.p. 141 - 143°C (utkrystallisert fra isopropyleter)
IR (KBr) cm"<1>: 3270, 1720, 1540, 1270.
NMR (CDC13)6: 1,40 (3H, s, CH3), 1,72 (3H, s,
CH3), 1,86 (2H, m, CH2), 3,52 (1H, m, Cg-H), 3,80 (2H, m, CH2), 4,38 (1H, dd, J1=2Hz, J2=8Hz, C7~H), 5,08 (2H, s, CH2), 6,80 (1H, d, J=8Hz, NH), 7,30 (5H, s, arom H).
Elementæranalyse for: c^<gH>2<0N>2°4<:>
456,5 mg av ovennevnte cis-forbindelse ble oppløst
i 45 ml aceton, og man tilsatte 2,1 ml 8N Jones reagens under isavkjøling, hvorpå blandingen ble rørt i 3 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, tilsatte man aceton og deretter 4 ml isopropylalkohol og rørte blandingen i 10 minutter. Uopp-løselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og 50 ml etylacetat, hvorpå ekstraktet ble vasket med en mindre mengde mettet vandig natriumklorid, tør-ket over natriumsulfat og konsentrert til ca. 50 ml. Konsentratet ble metylert med diazometan-eteroppløsning og reaksjons-
blandingen konsentrert til tørrhet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 30 g silisiumdioksydgel, og eluering ble utført først med kloroform og så med etylacetat, noe som ga 109 mg cis-3-benzyloksyformamido-4-metoksykarbonylmetyl-2-azetidinon.
IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1775, 1740, 1695, 1540, 1260. NMR (CDC13)6: 2,58 (2H, m, CH2), 3,65 (3H, s, OCH3),
4,10 (1H, m, C4-H), 5,00 (1H, m, C3-H), 5,10 (2H, s, CH2), 5,90 (1H, d, J=8Hz, NH), 6,38 (1H, s, NH), 7,30 (5H, s, arom H).
109 mg av ovennevnte produkt ble oppløst i 10 ml metylalkohol, og en katalytisk reduksjon ble utført ved å bruke 60 mg 10% palladium-på-karbon (våt tilstand). Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til tørr-het. Residuet ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, og så under isavkjøling tilsatt 0,14 ml trietylamin og deretter 116 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(metoksyimino)-acetylklorid-hydroklorid. Blandingen ble rørt i et kvarter og så rørt ved romtemperatur i 1§ time og så tilsatt 100 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet, noe som ga 190 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(metoksyimino)acetamido]-4-metoksykarbonylmetyl-2-azetidinon.
IR (KBr) cm"<1>: 3420, 3275, 1750, 1750, 1665, 1550. Referanseeksempel 13
2,5 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-hydroksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 400 ml tørr metylenklorid, og under isavkjøling tilsatte man 142 mg av et bortrifluorid-eterkompleks. En oppløsning av diazometan i eter ble så tilsatt i et overskudd, og blandingen ble rørt under isavkjøling i 4 timer fulgt av en vanntilsetning og tilsetning av etylacetat. Det organiske lag ble utskilt, vasket med vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolon-nekromatograf i på 80 g silisiumdioksydgel. Kolonnen ble be-
handlet med etylacetat og deretter eluert med etanol-etylacetat (1:9). Oppløsningsmidlet ble så avdestillert, noe som ga 280 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksymetyl-2-azetidinon.
IR (KBr) cm"<1>: 3310, 3200, 1780, 1720, 1690, 1665. NMR (CDC13 + dg-DMSO)6: 3,33 (3H, s, OCH3), 5,10
(2H, s, CH2Ph), 7,34 (5H, S, Ph).
Referanseeksempel 14
600 mg cis-4-metyltiometyl-3-(2,2,2-trikloretoksy-karboksamido)-2-azetidinon ble oppløst i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 40 ml IN ammoniumacetat, hvoretter man tilsatte 10 mg sink og rørte blandingen ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med tetrahydrofuran. Filtratet og- vaskeoppløsningene ble slått sammen og tetrahydrofuran avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsningen ble tilsatt 40 ml tetrahydrofuran og underisavkjøling og røring så tilsatt 784 mg natriumbikarbonat. Deretter tilsatte man 985 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloksykarbonyl-l-metylétoksyimino)acetylklorid-hydroklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (2:1). Ekstraktet ble vasket med 0,IN natriumhydroksyd og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av 100 ml metanol og 40 ml vann, og så ved romtemperatur tilsatt 1,2 g natriummetaperjodat. Blandingen ble rørt i 30 minutter og konsentrert•under redusert trykk. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med eter, noe som ga 855 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloksykarbo-nyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-metylsulfinylmetyl-2-azetidinon.
IR (KBr) cm<-1>: 3170, 2960, 1740 (br.), 1670 (br.). NMR (d--DMSO)6: 2,52 (3H, s, SO, CH,).
o 3 Referanseeksempel 15
4,6 5 g dimetylsulfoksyd ble oppløst i 47 ml metylenklorid, og så under avkjøling ved -78°C i en argonatomosfære
dråpevis tilsatt 8,4 g trifluoreddiksyreanhydrid. Blandingen ble rørt i 15 minutter. Deretter tilsatte man dråpevis en oppløsning av 8 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimet-oksybenzyl) -4-hydroksymetyl-2-azetidinon i 80 ml metylen-
klorid, og blandingen ble rørt 1 time fulgt av en dråpevis tilsetning av 16 g trietylamin. Blandingen ble rørt i 1 time og så dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,7 g metoksykarbonyl-metylentrifenylfosforan i en blanding av 40 ml metylenklorid og 40 ml dimetylsulfoksyd, hvoretter blandingen ble rørt 1
time. (De ovennevnte reaksjoner ble utført under avkjøling ved -78°C). Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under re-
dusert trykk, og residuet rystet med vann og etylacetat. Det organiske oppløsningsmiddellag ble utskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet underkas-
tet kolonnekromatografi idet man brukte 240 g silisiumdioksyd-
gel og eluerte med etylacetat-heksan (1:1). Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet oppsamlet ved å tilsette etter og en filtrering ga 7,5 g cis-3-benzyl-oksykarboksamido-4-(2-metoksykarbonyletenyl)-1-(2,4-dimetoksy-benzyl) -2-azetidinon som fargeløse krystaller.
Sm.p. 116 - 117°C.
IR(Nujol )cm<-1>: 3270, 1770, 1730, 1680.
NMR (CDC13)6: 3,67, 3,72, 3,73 (3H, 3 x s, 3 x
OCH3), 7,23 (5H, s, ph).
Elementæranalyse for C2^H2gN2<0>^<:>
(1) På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 1, ble følgende forbindelser fremstilt: cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-ureidometyl-2-azetidinon. Sm.p. 145 - 150°C. cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-hydroksymetyl-2-azetidinon. Sm.p. 183 - 186°C. (2) På samme måte som beskrevet i eksempel 3, ble følgende forbindelser fremstilt: cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-metylsulfonyloksy-metyl-2-azetidinon. Sm.p. 147 - 149°C (dekomp.). (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon. Sm.p. 191 - 192°C. cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metoksykarbonyletyl)-2-azetidinon. Sm.p. 106,5 - 108°C. (3) Ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 7, ble følgende forbindelse fremstilt: (3S,4S)-cis-3-benzyoksykarboksamido-l-(2,4-dimetok-sybenzyl) -4-hydroksymetyl-2-azetidinon. Sm.p. 137 - 138°C. (4) Ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt i referanseeksempel 8, ble følgende forbindelse fremstilt:
4-acetoksyetyl-3-azido-2-azetidinon.
(5) Ved hjelp av samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 10, ble følgende forbindelse fremstilt: cis-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-kloracetamidokarbonyloksymetyl-2-azetidinon. Sm.p. 206 - 20 9°C (dekomp.).
Referanseeksempel 16
293 mg (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 10 ml dioksan. 477 mg av et svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Dioksanet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet utført med 20 ml vann og 20 ml "Dowex 50W" (Na) ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en "Amberlite XAD-2"-kolonne, og eluering ble ut-ført med vann, 5% etanol og 10% etanol i nevnte rekkefølge.
De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 270 mg (64%) natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidin-l-sulfonat som et fargeløst pulver.
[a]25 + 29,4° (c = 0,715, HjO) .
IRv<KBr> cm<-1>: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730,
max
1690 .
NMR (dg-DMSO)6: 3,85-4,40 (3H, C^- R, C4"CH2), 4,92
(1H, d.d, J=5,10Hz, C3-H), 6,10-6,65 (1H, CONH2), 7,35 (5H, s, Ph), 7,98 (1H, d, J=10Hz, C3~NH).
Elementæranalyse for: C,3H^.NaOgS.1}H 0:
236 mg av ovennevnte produkt ble oppløst i 6,7 ml vann og deretter tilsatt 0,56 ml IN saltsyre og 236 mg 10% palladium-på-karbon, hvoretter blandingen ble rørt i en
hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 40 minutter. Katalysatoren ble så frafiltrert og vasket med 16 ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og konsentrert til 4 ml under redusert trykk og så tilsatt 2,24 ml IN saltsyre. Den resulterende blandingen ble ytterligere konsentrert til 1 ml og så hensatt i et kjøleskap ved 4°C over natten. De resulterende fargeløse krystaller ble frafiltrert, vasket med 1 ml kaldt vann og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk, noe som ga 80 mg (60%) (3S,4S)-cis-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
Sm.p. 207 - 210°C (dekomp.).
[a]2<4-> 62,9° (C = 0,49, DMSO).
IR (KBr) cm"<1>: 3440, 3350, 3180, 1795, 1775, 1735,
1720.
NMR (d6-DMSO)<5: 4,67 (1H, d, J = 5Hz, C^-H) .
Elementæranalyse for: C^HgN^OgS:
Referanseeksempel 17
cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksy-benzyl )-4-hydroksymetyl-2-azetidinon (racemisk form) ble opparbeidet på samme måte som i referanseeksemplene ovenfor til cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon (racemisk form) og smelter etter omkrystallisering fra azeton-etylacetat ved 210 - 211°C.
1,4 5 g av dette produkt ble suspendert i 87 ml dioksan og så tilsatt 1,753 g av et svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 7 timer. Dioksanet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet rørt med 100 ml vann og 4 5 ml "Dowex 50 W" (Na)
i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 20 ml under redusert trykk, noe som ga et krystallinsk bunnfall. Etter avkjøling ble krystallene frafiltert og tørket til 1,52 g (74,5%) natrium-cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
Sm.p. 167 - 169°C (dekomp.).
IR (KBr) cm"<1>: 3500, 3350, 1790, 1690.
NMR (d6-DMSO)6: 4,93 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3~H), 5,07
(2H, s, CH2pH), 7,39 (5H, s, ph), 7,99 (lH7~df J=9Hz), C3NH).
Elementæranalyse for: C^H^N NaOgS.H^O:
Referanseeksempel 18
1,0 g natrium-eis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat-monohydrat ble suspendert i 34 ml vann, hvoretter suspensjonen ble justert til pH 2 med IN saltsyre. l,0g 10% palladium-på-karbon ble tilsatt, og blandingen rørt i hydrogenatmosfære > ved romtemperatur i
1 time og så igjen justert til pH 2 ved IN saltsyre. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 5 ml under redusert trykk. Under isavkjøling tilsatte man 9,68 ml IN saltsyre, og blandingen ble rørt i 30 minutter hvorved man fikk utskilt krystaller. Blandringen ble konsentrert til 2 ml under redusert trykk, og så hensatt i et kjøleskap over natten. Krystallene ble frafiltrert, vasket med en mindre mengde kaldt vann og tørket til 454 mg cis-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
Sm.p. 209 - 211°C (dekomp.).
IR (KBr) cm"<1>: 3450, 3350, 3150, 2980, 1780, 1760,
1720, 1610, 1520, 1055.
Referanseeksempel 19
396 mg natrium-cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-metylsulfonyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat ble oppløst i 15 ml pyridin, og blandingen ble holdt på 110 - 120°C i en argonatmosfære. Etter 2 timer ble pyridinen avdestillért under redusert trykk, eter ble tilsatt, og det resulterende bunnfall frafiltrert, Produktet ble oppløst i vann og underkastet kolonnekromatografi på 80 ml "XAD-2", idet eluering ble utført med vann og 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 192 mg cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-pyridiniom-tyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et fargeløst pulver.
IR (KBr) cm"<1>: 1775, 1710, 1640.
NMR (d6-DMSO)6: 1,38 (9H, s, t-butyl), 4,83 (2H,
d, J=6Hz, C4-CH2), 5,02 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7,75 (1H, d, J=9Hz, C3~NH), 7,95-9,05 (5H, m, proton ved 5-stillingen i tiazolringen).
Elementæranalyse for: C^H^gN^jOgS.H^O:
Referanseeksempel 20
643 mg cis-4-metyltiometyl-3-(2,2,2-trikloretoksy-karboksamido)-2-azetidinon ble oppløst i en blanding av 50 ml tetrahydrofuran og 25 ml IN ammoniumacetat, 5 g sink ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 4 timer og så filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og så tilsatt 400 ml kloroform. Kloroformoppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en mengde av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann, hvoretter man under isavkjøling tilsatte 6 72 mg natriumbikarbonat. Så ble 1,19 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etok-syimino] acetylklorid-hydroklor id tilsatt, og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 0,1N natriumhydroksyd og vandig natriumklorid, tørket over va-nfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 3 ml N,N-dimetylformamid, så under isavkjøling tilsatt 3,8 ml av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks (1,56 M), og blandingen ble hensatt i et kjøleskap ved 4°C over natten. Deretter ble 1 ml pyridin tilsatt og så fulgte 100 ml eter og man fikk utskilt krystaller. Den overliggende væske ble kastet, og krystallene vasket med to 2 ml porsjoner med eter og så oppløst i 20 ml vann og så tilsatt 20 ml "Dowex 50 W" (Na). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på "Amberlite XAD-2" (80 ml). Etter behandling med vann ble eluering utført med 50% etanol, og eluatet ble lyofilisert. Det resulterende pulver ble oppløst i en blanding av 5 ml acetonitril og 5 ml vann, hvoretter man ved romtemperatur tilsatte 321 mg m-klorperbenzosyre, og blandingen ble rørt i 3 timer. Acetonitrilen ble avdestillert under redusert trykk, og konsentratet filtrert. Filtratet ble underkastet kolonnekromatografi ved hjelp av 60 ml "Amberlite XAD-2". Etter behandling med vann ble eluering utført med 50% etanol, og eluatet ble konsentrert under redusert trykk
og lyofilisert til 310 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-etoksyimino]acetamido]-4-metylsulfonylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR (KBr) cm"<1>: 3450, 1770, 1740, 1680.
NMR (dg-DMS0)(5: 1,55 (6H, s, 2 x CH3> , 3,00 (3H,
s, S02CH3), 4,35 (2H, s, C1CH2), 5,31 (2H, s, C02, CH2), 7,40 (1H, proton ved 5-stillingen i tiazolringen), 9,40 (1H, d, J=10Hz, C3"NH).
Referanseeksempel 21
140 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbazoyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre ble suspendert i 30 ml vann og 12 5 mg kaliumcyanat ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert under redusert trykk, hvoretter residuet ble underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 60 ml "Amberlite XAD-2", og utførte elueringen med vann og 5% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt, ble lyofilisert til 213 mg kalium-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoylkarbazoyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1770, 1695(br.).
NMR (dg-DMSO)6: 4,45 (1H, d, J=6Hz, C4"H), 7,38
(5H, s, ph), 7,60 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse for: C-^H^j-KN^OgS. iH20: C(%) H(%) N(%)
Beregnet: 34,74 3,58 15,58 Funnet: 35,08 3,71 15,40
Referanseeksempel 22
(1) 75 ml metylenklorid ble tilsatt 4 ml oksalylklorid og 6,8 ml dimetylsulfoksyd i 6 ml metylenklorid under en nitrogenatmosfære ved -60°C, og deretter tilsatt 2,4 ml 2-fluoretanol i 10 ml metylenklorid, og blandingen ble rørt i 3 kvarter ved -60°C. Den ble så tilsatt 28 ml trietylamin og rørt ved romtemperatur i 1 time. 3,34 g 2,4-dimetoksy-benzylamin og 40 g vannfritt magnesiumsulfat ble tilsatt blandingen og rørt ved romtemperatur i 4 timer. Magnesium-sulf atet ble frafiltrert og vasket med 50 ml metylenklorid. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og rørt
under isavkjøling. Etter tilsetning av 3 ml trietylamin,
ble 4,6 g ftaloylglycinklorid i 30 ml metylenklorid. tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble hensatt over natten ved romtemperatur. Den ble så vasket med vann, fortynnet saltsyre og vandig natriumklorid og deretter tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet kromatografert på en kolonne av silisiumdioksydgel idet eluering ble utført med en blanding av benzen og etylacetat (3:1). De fraksjoner som inneholdet det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert til 2,52 g cis-4-fluormetyl-3-ftalimido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon som et fargeløst pulver.
IR vKB.r cm-1: 1760, 1720.
maks
NMR (CDC13)6: 5,40 (1H, d, J=5Hz, C^-H), 7,80
(4H, m, PH).
(2) I 20 ml etylenglykoldimetyleter ble det oppløst
2,52 g cis-4-fluormetyl-3-ftalimido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon under isavkjøling, og deretter ble 1,4 ml metyl-hydrazin tilsatt under røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i li time, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml metylenklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så hensatt over natten. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med kloroform. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sam-
men og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 100 ml etylacetat. Uoppløst bunnfall ble frafiltrert og vasket, med etylacetat. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og ekstrahert med fortynnet saltsyre (3 ganger). Det vandige laget ble justert til pH 8 med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger med kloroform.
Det organiske laget ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til 0,96 g av et oljeaktig residuum. Dette ble oppløst i 6 ml metylenklorid og deretter tilsatt 3 ml propolenoksyd og 1,1 ml karbobenzoksyklorid under isavkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 i time. Oppløsningsmid-let ble avdestillert under redusert trykk, og residuet kromatografert på 60 g silisiumdioksydgel, idet elueringen ble utført med kloroform og så med en blanding av kloroform og etylacetat (9:1). De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Det faste residuum ble omkrystallisert fra eter til 2,07 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-fluormetyl-1-(2,4-dimetoksy-benzyl) -2-azetidinon som fargeløse krystaller.
Sm.p. 114 - 115°C.
IR vKBf cm"1: 3300, 1765, 1690, 1540.
maks NMR (CDCl3)i5: 3,80 (6H, s, OCH-j) , 4,36 (2H, J =
15Hz, N1-CH2), 5,09 (2H, s, -CH20-), 5,11 (1H, dd, <J>1<=>5Hz, J2=9Hz, C3~H), 5,53 (1H, d, J=9Hz, C3~NH), 6,45
(2H, m, Ph), 7,15 (1H, m, Ph), 7,30 (5H, s, Ph).
Elementæranalyse for: <C>2i<H>23<F>l<N>2°5<:>
(3) I en blanding av 24 ml acetonitril og 36 ml vann suspenderte man 483 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-fluor-metyl-1- ( 2 , 4-dimetoksybenzyl) -2-azetidinon , 486 mg kaliumpersulfat og 426 mg dikaliumfosfat, og deretter ble suspensjonen rørt i en nitrogenatmosfære ved 9 5°C (badtemperatur)
i li time. Acetonitrilen ble avdestillert under redusert trykk, og 10 ml vandig natriumklorid ble tilsatt residuet. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet vasket med vandig natriuiriklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet kromatografert på en silisiumdioksydgel-kolonne til 183 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-fluormetyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller.
Sm.p. 172 - 173°C.
IR vjj2[s cm-1: 3350, 1785, 1745, 1680, 1550.
NMR (dg-DMSO)6: 3,85 (1H, m, C4~H), 4,42 (2H,
dd, JHH=6Hz, JRF=47Hz, CH2F), 4,92
(1H, J1=5Hz, J2=9Hz, C3-H), 4,95
(2H, s, CH20), 7,26 (5H, s, Ph), 7,90 (1H, d, J=9Hz, C3~NH), 8,35
(1H, s, Nj-H)
Elementæranalyse for: ci2H13FlN02^3:
(4) I 15 ml metanol ble det oppløst 202 mg cis-3-ben-zyloksykarboksamido-4-fluormetyl-2-azetidinon og deretter ble blandingen tilsatt 200 mg 10% palladium-på-karbon og den ble deretter rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 70 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med metanol. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 15 ml tetrahydrofuran og så tilsatt 0,3 ml trietylamin og 330 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksy-iminoacetylklorid-hydroklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuranet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble så vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert. under redusert trykk. Eter ble tilsatt residuet, og det fargeløse faste bunnfall ble frafiltrert og man fikk 245 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksy-iminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon.
IRvmaks cm<_1>: 3270, 1760, 1670, 1560.
(5) 245 g cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon ble tilsatt 1,25 ml av et svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks (1,58 molar oppløsning) ved -50°C. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 67
timer. Etter tilsetning av 0,24 ml pyridin ble blandingen
rørt med 10 ml vann og 5 g (våt) "Dowex 50 W" (Na) ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet kromatografert på en kolonne av "Amberlite XAD-2", idet eluering ble utført med vann. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 220 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-1-sulfonat som et fargeløst pulver.
IR v^ s cm"<1>: 1770, 1670 , 1550, 1270, 1050 .
NMR (D20)6: 4,00 (3H, s, OCH3), 4,37 (2H, s,
C1CH2-), 5,60 (1H, d, J=5Hz, C3"H), 7,36 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen).
(6) I 5 ml vann ble det oppløst 190 mg natrium-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonat og deretter ble blandingen tilsatt 100 ml natrium-N-metylditiokarbamat, og så
rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble kromatografert på en kolonne av "Amberlite XAD-2", idet elueringen ble utført med vann. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 100,5 mg natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]-4-fluormetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et fargeløst pulver.
IR vKBf cm"1: 3440, 1770, 1670, 1020, 1535, 1250, maks
1055.
NMR (d^-DMSO)<5: 3,75 (3H, S, OCH,.) , 5,15 (lH, dd,
6 j
J-^Hz, J2 = 9Hz, C3-H) , 6,60 (1H,
s, proton i stilling 5 i tiazolringen) , 7,05 (2H, s, NH2), 9,15 (1H, d, J=9Hz, CONH).
Elementæranalyse for: C^, gH^FN,-Na^OgS2. lil^O:
Referanseeksempel 23
600 ml acetonitril ble tilsatt 34,54 g cis-3-amino-4-metoksykarboksyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon og 16,17 g di-(p-toluoyl)-D-tartarsyre-monohydrat, og blandingen ble oppvarmet for å få en skikkelig oppløsning. Den ble så filtrert og avkjølt. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med avkjølt acetonitril, noe som ga 20,3 g av saltet som ble omkrystallisert fra 300 ml acetonitril. Denne fremgangsmåten gir 16,3 g av saltet, med et smeltepunkt på 165 - 168°C.
[et]<22> + 7L, 9° (c = 0,985, MeOH) .
Det ovennevnte saltet ble oppløst i en blanding av 100 ml vann og 200 ml tetrahydrofuran, og etter tilsetning av 6,1 g natriumhydrogenkarbonat tilsatte man dråpevis under isavkjøling og røring 4,2 ml karbobenzoksyklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time og så ved romtemperatur i 1 time. Tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk ved 30°C eller lavere (badtemperatur). Residuet ble rystet med 400 ml etylacetat og 200 ml vann, og det vandige lag ble igjen ekstrahert med 200 ml etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen og vasket to ganger med 2% vandig natriumbikarbonat. Oppløsningen ble så vasket med vandig natriumklorid, IN saltsyre og vandig natriumklorid i denne rekkefølge og så tørket. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og 30 ml eter tilsatt residuet. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og oppløst i 50 ml etylacetat under oppvarming, hvoretter oppløsningen ble filtrert. Filtratet ble tilsatt 50 ml heksan, og blandingen hensatt for avkjøling. De resulterende fargeløse krystaller ble frafiltrert, og man fikk 6,45 g (37,5%) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksykarbonyl-l-(2,4-dimet-oksybenzyl) -2-azetidinon , smeltepunkt 120 - 121°C.
[ot]22 + 24/4o (c = lf08| CHC13)
IRVNujol -1. 3300, 1770, 1745, 1695.
maks
Elementæranalyse for: <C>22H24<N>2°7:
Referanseeksempel 2 4
I 300 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 12,8 g (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksykarbonyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidionon og under isavkjøling og røring tilsatte man en oppløsning av 2,8 g natriumborhydrid i 150 ml isvann i løpet av 10 minutter. Deretter ble blandingen rørt under isavkjøling i 1 time og så ved romtemperatur i 3 timer. Tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk ved 30°C eller lavere (badtemperatur), og vann ble tilsatt residuet. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff vasket med vann og etylacetat til 4,4 g av et urent krystallinsk produkt. Moderluten og vaskeoppløsningene ble slått sammen og rystet. Deretter ble etylacetatlaget utskilt. Det vandige lag ble igjen ekstrahert med etylacetat, og etyl-acetatlagene ble slått sammen og vasket med IN saltsyre og vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet og krystallene som var fremstilt som beskrevet ovenfor, ble omkrystallisert fra etylacetat til 9,1 g (76%) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboks-amido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller, smeltepunkt 137 - 138°C.
[a]<25> - 32,7° (c = 1, CHC13)
IRvmaks1 cm lj 3480' 3345' 1740, 1715, 1695.
NMR (CDC13)<5: 3,5-3,9 (3H, C^- H, C^- CR^ , 3,78
(3H, s, 0CH3), 3,79 (3H, S, 0CH3), 4,35 (2H, s, N1-CH2), 4,9-5,2 (1H, m, C3-H) , 5,07 (2H, s, CI^H^) , 6,06 (1H, d, J=10Hz, C3-NH), 6,3-6,6 (2H, m, aromatiske protoner), 7,1-7,3 (1H, m. aromatiske protoner), 7,32 (5H, s,.-^) .
Elementæranalyse for: C„ 'H„.N0Cv:
zl 2 4 2 b
Referanseeksempel 25
I 40 ml metylenklorid ble det oppløst 2,0 g (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-azetidinon og under isavkjøling og røring tilsatte man 0,52 ml klorsulfonylisocyanat. Blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time, og etter tilsetning av 0,35 ml klorsulfonylisocyanat ble blandingen rørt i ytterligere 10 minutter. Under isavkjøling tilsatte man så en oppløs-ning av 1,26 g natriumsulfitt i 30 ml vann, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Metylenkloridet ble avdestillert under redusert trykk, og konsentratet ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og eter tilsatt residuet. Blandingen ble filtrert til 2,46 g urent krystallinsk produkt som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, noe som ga 1,72 g (77,7%) (3S,4S)-cis-3-ben-zyloksykarboksamido-4-karbam<p>yloksymetyl-l-(2,4-dimetoksy-benzyl) -2-azetidinon som fargeløse krystaller, smeltepunkt 179 - 180°C.
[et]24'5 + 34,5° (c = 0,8, DMSO)
IRvmaks cm<_1>: 3410, 3300, 1760, 1710.
NMR (dg-DMS0)6: 3,74 (3H, s, OCH3), 3,76 (3H, s,
OCH3), 3,7-4,3 (3H, m, C^- U, C^-CH2) , 4,20 (2H, ABq, J = 15Hz, N^ CH2), 4,92 (1H, d.d, J=5,10Hz, C^-H), 5,05 (2H, s, CH2ph), 7,35 (5H, s, ph), 7,87 (1H, d, J=10Hz, C^-NH).
Elementæranalyse for: C22H25^3°7
Referanseeksempel 26
I en blanding av 36 ml acetonitril og 18 ml vann
ble det suspendert 1,6 g (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-karbamoyloksymetyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon, 1,41 g kaliumpersulfat og 0,85 g dikaliumfosfat, og suspensjonen ble rørt under en argonatmosfære ved 95°C (badtemperatur) i 80 minutter. Acetonitrilen ble avdestillert under redusert trykk og 10 ml vandig natriumklorid ble tilsatt residuet. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran, og ekstraktet vasket med 5% vandig natriumbikarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og det faste residuet omkrystallisert fra etylacetat til 426 mg (40,3%) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykar-boksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon som lyst gule krystaller. Moderluten ble konsentrert og renset ved hjelp av silisumdioksydgel-kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel 70 g, elueringsmiddel CHCl^-MeOH-etylacetat 85:10:5),
noe som ga 353 mg av fargeløse krystaller som et ytterligere utbytte.
Totalt utbytte: 779 mg (73,6%).
Sm.p. 191 - 192°C.
[a]J5 + 60,6° (c = 1, MeOH)
IRvKBf cm-1: 3400, 3300,. 1755 (sh) , 1745, 1695. maks NMR (d6-DMSO)6: 3,70-4,25 (3H, C4~H, C4-CH2),
4,95 (1H, d.d, J=5,10Hz, C3~H), 5,05 (2H, s, CH2ph), 6,47 (2H, br.s, CONH2),"7733 (5H, s, ph), 7,92 (1H, d, J = 10Hz, C-j-NH) , 8,30
(1H, br.s, N1-H)
Elementæranalyse for: c^3Hi5N3°5:
Referanseeksempel 27
I 10 ml dioksan ble det oppløst 293 mg (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon og etter tilsetning av 477 mg svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks ble blandingen rørt ved romtemperatur i 14 timer. Dioksan ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ble rørt med 20 ml vann og 20 ml "Dowex 50 W" (Na) ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble så kromatografert på en "Amberlite XAD-2"-kolonne, idet eluering ble utført først med vann, så 5% etanol og til slutt 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 270 mg (64%) av natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyoksykarboks-amido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon -1-sulfonat som et fargeløst pulver.
[ a] <25> + 29,4° (c = 0,715, H20).
IRvKBf cm"1: 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, maks
1730, 1690.
NMR (d6-DMSO)6: 3,85-4,40 (3H, C^- U, C4"CH2), 4,92
(1H, d.d, J=5,10Hz, C3-H), 6,10-6,65 (1H, CONH2), 7,35 (5H, s, ph), 7,98 (1H, d, J=10Hz, C3"NH)
Elementæranalyse for C13H^4N3NaOg.ljH20:
C(%) H(%) N(%)
Beregnet: 36,97 4,06 9,95
Funnet: 37,24 4,13 10,02
Referanseeksempel 28
I 50 ml metanol ble det oppløst 6 74 mg (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon og etter tilsetning av 300 mg 5% palladium-på-karbon ble blandingen rørt under hydrogen ved romtemperatur i en halv time. Katalysatoren ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml av en l:l-blanding av tetrahydrofuran og vann, og under isav-kjøling og røring tilsatte man 504 mg natriumbikarbonat. Så ble 1,62 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-[l-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetylklorid-hydroklorid tilsatt, og blandingen ble omrørt under isavkjøling i en halv time. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt. 10 ml vandig natriumklorid og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumbikarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og residuet renset ved silisiumdioksydgel-kolonriekromatogra-fi (60 g silisiumdioksydgel, elueringsmiddel etylacetat).
De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, og oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Eter ble tilsatt residuet, og det fargeløse faste bunnfall ble frafiltrert, og man fikk 1,25 g (87%) (3S,4S)-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-[1-metyl-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyiminojacetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon, smeltepunkt 190 -195°C (dekomp.).
[a]<25> + 34,5° (c = 0,145, MeOH)
IRvKBf cm"1: 3450, 3300, 1753, 1740(sh), 1690, maks
1660
NMR (dg-DMSO)6: 1,51 (3H, s, CH3), 1,53 (3H, S,
CH3), 3,8-4,4 (3H, C^-H, C4"CH2), 4.37 (2H, s, C1CH2), 5,2-5,45 (3H, C3-H, CH2ph), 6,53 (2H, br.s, CONH2), 7.38 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 7,62 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,07 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,50
(1H, br.s, N^-H), 9,23 (1H, d, J=0Hz, C3-NH).
Referanseeksempel 29
I en blanding av 10 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 422 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-benzyloksy-karboksamido-4-karbamoyloksymety1-2-azetidinon-l-sulfonat,
og etter tilsetning av 422 mg 10% palladium-på-karbon, ble blandingen rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble så frafiltrert og .vasket med 30
ml av en l:l-blanding av vann og tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slåttt sammen, og under isavkjøling tilsatte man 202 mg natriumbikarbonat. Deretter ble det tilsatt 614 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitro-benzyloksykarbonylmetoksyimino)acetylklorid-hydroklorid, og blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time og så justert til pH 5 med IN saltsyre og deretter konsentrert til 30 ml under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 10 ml tetrahydrofuran, og etter tilsetning av 129 mg natrium-N-metylditiokarbamat ble blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 40 og etter 80 minutter ble 129 mg porsjoner av natrium-N-metylditiokarbamat tilsatt. Røring ble så totalt fortsatt i 2 timer. Tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk, og den gjenværende vandige oppløsningen vas-
ket med eter og igjen konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble kromatografert på en kolonne av "Amberlite XAD-2"
(200 ml), og eluering ble utført med vann, 5% etanol, 10% etanol, 15% etanol og så 20% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk og deretter lyofilisert til 500 mg (76%) natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et lysegult pulver.
[a]<26> + 10,1° (c = 1, H
KBr-1- 1760' 172°(br-sh>' 1670
<IRv>maks CItl 3,9-4,4 (3H, C4~H, C4"CH2) , 4,78
NMR (d6-DMSO)6: (2H, s, OCH2-COOCH2), 5,28 (1H,
d.d, J=4,5,10HZ, C3-H), 5,35 (2H,
s, OCH2-COOCH2), 6,45 (2H, br.s, C0NH2), 6,76 (1H, s, proton ved 5-stilling av tiazolringen), 7,18 (2H, br.s, amino ved stilling 2 i tiazolringen), 7,68 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,19 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 9,18
(1H, d, J=10Hz, C3-NH)
Elementæranalyse for: ci9Hi8N7Na012S2"2H2°
Referanseeksempel 30
I 5 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,13 g (3S,4S)-cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon og under avkjøling ved
-78°C tilsatte man 2,08 ml av en svovelsyreanhydrid-N,N-di-metylaformamidkompleksoppløsning (1,56 M) . Blandingen ble rørt under isavkjøling i 3 timer og så ble den under av-kjøling ved -78°C tilsatt ytterligere 0,23 ml av samme kompleks. Blandingen ble rørt under isavkjøling i ytterligere 1 time, så tilsatt 0,29 ml pyridin og deretter 100
ml eter, hvorved man utfelte et sirupsaktig bunnfall. Det øvre eterlaget ble kastet, og det sirupsaktige produkt ble oppløst i vann, og oppløsningen ble rørt med 30 ml "Dowex 50 W" (Na) ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert.til ca. 30 ml under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 232 mg natrium-N-metylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 1 og 2 timer hhv. ble 232 mg porsjoner av natrium-N-metylditiokarbamat tilsatt henholdsvis. Røring ble således fortsatt i totalt 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med eter og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en kolonne av "Amberlite XAD-2" (180 ml), og eluering ble utført med vann, 5% etanol, 10% etanol, 15% etanol og 20% etanol i denne rekkefølge. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til. 579 mg (46,4%) natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-[l-metyl-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et lysegult pulver.
[a]<25> + 6,5° (c = 1, H20)
IRvKB5 cm-1: 1760, 1725, 1670
maks
NMR (dg-DMS0)6: 1,47 (6H, s, 2 x CH3), 3,95-4,35
(3H, C4-H, C4-CH2), 5,20-5,45 (3H, C3-H, OCH2), 6,43 (2H, br.s, CONH2), 6,68 (1H, proton ved stilling 5 i tiazolringen), 7,23 (2H, br.s, amino ved stilling 2 i tiazolringen) , 7,63 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,11 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 9,00
(1H, d, J=9Hz, C3-NH)
Elementæranalyse for C21H22N7Na012S2.2iH20:
Referanseeksempel 31
1) 191,2 g (1,25 mol) p-nitrobenzylalkohol ble opp-løst i 250 ml metylenklorid, hvoretter man tilsatte 98,8 g pyridin og avkjølte blandingen til mellom -5 og 0°C. En oppløsning av 193,75 g (1,25 mol) y-kloracetoacetylklorid (y-CAC) i 431 ml metylenklorid ble tilsatt ved samme temperatur over 1 time, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter. Det resulterende pyridinhydroklorid ble frafiltrert. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og vasket med to 2 liters porsjoner vann. Det organiske lag ble tør-ket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestillert til 354 g p-nitrobenzyl-y-kloracetoacetat som en olje. NMR (CDC13)<5: 3,80 (2H, s, COCH2COO) , 4,30 (2H, s, C1CH2C0), 5,27~(2H, s, COOCH2-C^H.),~,50 (2H, d, J=8Hz, aroina-tiske protoner), 8,15 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner). 2) 100 ml eddiksyre ble tilsatt 50 g (0,184 mol, ukorrigert for renhet) av det urene p-nitrobenzyl-y-kloracetoacetat fremstilt som beskrevet under avsnitt 1), og oppløsningen ble avkjølt til 5°C eller lavere, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 12,7 g (0,184 mol) natriumnitritt i 50 ml vann ved samme temperatur i løpet
av 1 time. Blandingen ble deretter rørt i 30 minutter og helt over i 600 ml isvann og ekstrahert med 300 ml og 200 ml porsjoner av etylacetat. De organiske lag ble slått sammen og vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet, noe som ga 54,0 g p-nitrobenzyl-ct-hydroksyimino-y-kloracetoacetat som en olje.
NMR (CDC13)6: 4,60 (2H, s, C1CH2C0), 5,40 (2H, s,
COOCH„CrH.), 7,52~~(2H, d, J = 8Hz,
2 b 4
aromatiske protoner), 8,12 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner).
3) I en blanding av 225 ml etanol og 225 ml vann ble det oppløst 50 g (0,16 7 mol, ukorrigert for renhet) av det urene p-nitrobenzyl-ct-hydroksyimino-y-kloracetoacetat fremstilt som beskrevet under avnitt 2), og 12,7 g (0,167 mol) tiourea og 22,7 g (0,167 mol) natriumacetattrihydrat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 6 timer. Ved tilsetning av 900 ml vann fikk man utskilt et oljeaktig produkt. Etter 30 minutters røring ble oljen utskilt og det ble tilsatt 400 ml etylacetat, hvoretter man fikk utskilt krystaller. Etter avkjøling ble krystallene frafiltrert, vasket med en mindre mengde eter og tørket til 14,9 g p-nitrobenzyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyimino-acetat. IRv(KBr) cm"<1>: 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615, 1525, 1360. NMR (d6-DMSO)6: 5,57 (2H, s, COOCR^CgH^ , 6,95 (1H, s, tiazol-5H), 7,22 (2H, s, NH2~), 7,80 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,35 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner). 4) I 60 ml acetonitril ble det suspendert 3,0 g (9,3 mmol) p-nitrobenzyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyimino-acetat fremstilt som beskrevet under avsnitt 3), og 2,0 g (1,03 mmol) t-butylbromacetat, 0,3 ml vann og 5,14 g (37 mmol) vannfritt kaliumkarbonat ble tilsatt i nevnte rekke-følge. Blandingen ble rørt ved 40 - 41°C i 1 time, hvoretter blandingen ble helt over i 300 ml vann og ekstrahert med 300 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med tre 300 ml porsjoner av 5% vandig natriumklorid, tørket over natriumsulfat og konsentrert til ca. 30 ml under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt 100 ml eter, og blandingen avkjølt til 5°C eller lavere. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med en mindre mengde eter og tørket i vakuum til 2,7 g p-nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)acetat.
IRv(KBr) cm"<1>: 3420, 3250, 3150, 1735, 1620,
1528, 1390, 1360,
NMR (dg-DMS0)6: 1,47 (9H, s, CH_3 x 3), 4,61 (2H,
s, NOCH2COO), 5,50 (2H, z, COOCH2" CgH4), 6,92 (1H, s, tiazol-5H), 7,24 (2H, br.NH2-), 7,72 (2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner), 8,26
(2H, d, J=8Hz, aromatiske protoner).
5) I 1,2 liter, tetrahydrofuran ble det oppløst 20 g (45,9 mmol) p-nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)acetat og etter tilsetning av 20 g 10% palladium-på-karbon ble hydrogengass boblet inn i oppløsningen. Etter at reaksjonen var ferdig ble katalysatoren frafiltrert og filtratet helt over i 300 ml vann. Blandingen ble justert til ca. pH 8 med 5% vandig natriumbikarbonat og vasket med tre 2 00 ml porsjoner av etylacetat. Det vandige laget ble justert til pH 2 med 10% saltsyre og avkjølt til 5°C eller lavere. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk til 11,1 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykar-bonylmetoksyimino) eddiksyre. IRv(KBr) cm<-1>: 3310, 3125, 1740, 1650, 1605, 1585. NMR (dg-DMSO)6: 1,48 (9H, s, CH3 x 3), 4,58 (2H, s, OCH2COO), 6,86 (1H, s, tiazol-5H) . 6) I 140 ml tørr acetonitril ble det suspendert 5,4 2 g (18 mmol) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykarbonyl-metoksyimino)eddiksyre, 2,96 ml (27 mmol) N-metylmorfolin og deretter 7,2 g (21,6 mmol) bis-benzotiazol-2-yl-disulfid, og blandingen ble avkjølt til 0°C. Man tilsatte så dråpevis en oppløsning av 5,38 ml (31,4 mmol) trietylfosfitt i 35 ml tørr acetonitril i løpet av 4,5 timer, og blandingen ble rørt ved samme temperatur i en halv time og så avkjølt til -10°C. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med en mindre mengde acetonitril og tørket under redusert trykk til 5,1 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)eddiksyre-2-berizotiazolyl-tiolester.
IRv(KBr) cm"<1>: 3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540,
1450, 1415, 1370.
NMR (d6-DMSO)<5: 1,50 (9H, s, CH3 x 3), 4,78 (2H, s,
NOCH2COO), 7,10 (1H, s, tiazol-5H), 7,4-7,6 5 (2H, m, aromatiske protoner) .
Referanseeksempel 32
1,62 g (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt i 180 ml aceton-vann (2:1) ble utrørt med 3,87 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-2-benzotiazolyl-tioester ved romtemperatur i 15 timer. Etter fjerning av acetonen i vakuum og tilsetning av 50 ml vann, fikk man fremstilt krystaller som ble vasket med vann. Moderluten ble fordampet under redusert trykk ved 37°C og kromatografert (MIC-gel, vann som elueringsmiddel). Etter lyofilisering fikk man fremstilt (3S,4S)-3-[(2-amino-4-tiazolyl)-2- (Z)-[[1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]-imino]acetamido]-4-karbamoyloksymety1-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.
IR (KBr) cm<-1>: 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458,
1369.
NMR (dg-DMSO, 6 ppm): 1,35. (15H, s), 4,0-4,15 (3H,
H4 og CH2-OCONH2), 5,25 (1H, dd, H3), 6,5 (2H, bred, CONH2), 6,7 (1H, s, H-tiazol), 7,25 (2H, s, NH2),
8,9 (1H, d, CO-NH).
Den ovennevnte 2-benzotiazolyl-tioesteren kan fremstilles på følgende måte: 43 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroksyimino-eddiksyre-etylester i 1,2 liter dimetylformamid ble under nitrogen behandlet med 89,2 g 2-brom-2-metylpropionsyre-t-butylester og 110,6 g pulverisert kaliumkarbonat. Etter røring i 12 timer ved 45°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, 4 liter vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med 3,5 liter etylacetat. Etter vasking av det organiske ekstrakt med vann, tørking over magnesiumsulfat og fordampning til tørrhet, fikk man fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]-imino]-eddiksyre-etylester, som etter omkrystallisering fra eter har et smeltepunkt på 17 2°C.
240 g av den fremstilte etylesteren ble rørt i 12 timer ved 50°C i 1,3 liter metanol og 1,34 liter av en IN vandig kaustisk sodaoppløsning. Etter fordampning av meta-nolen ble den vandige fasen vasket med etylacetat og tilsatt 1,34 liter IN vandig saltsyre, og man fikk utkrystallisert et produkt. Krystallene ble frafiltrert ved 0°C, vasket suksessivt med vann, acetonitril og eter og så tørket i vakuum ved 40°C. Etter røring i 2 timer i acetonitril (for å fjerne krystallvann), filtrering og tørking i vakuum ved 40°C fikk man fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl) -1-metyletoksy]imino]-eddiksyre, smeltepunkt 178 - 179°C.
28,8 g av det fremstilte eddiksyrederivatet ble dispergert i 360 ml acetonitril. Under røring tilsatte man 14,4 ml N-metylmorfolin, og etter 10 minutter 34,6 g 2,2-ditio-bis-benzotiazol. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C,
20,2 ml trietylfosfitt ble langsomt tilsatt i løpet av 2 timer, hvoretter suspensjonen ble rørt i ytterligere 12
timer ved 0°C. Produktet ble frafiltrert, vasket suksessivt med kald acetonitril, isopropyleter og petroleter og så tørket ved romtemperatur i vakuum. Man fikk fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyl-
etoksyimino]eddiksyre-2-benzotiazolyl-tioester, med et smeltepunkt på 139 - 140°C.
Referanseeksempel 33
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32 vil en reaksjon mellom 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl )-metoksy]imino]eddiksyre-2-benzotiazolyl-tioester med (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsulfat gi (3S,4S)-3-[ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloksykarbonyl)metoksy-imino] acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.
Elementæranalyse for: C^gH^gN^O-^S^a:
IR (KBr) cm"<1>: 3353, 1761, 1729, 1524, 1348.
NMR (dg-DMSO, 6 ppm): 4,0-4,2 (3H, m, CH-CH2), 4,7
(2H, S, 0-CH2), 5,30 (1H, dd, NH-CH-), 5,32 (2H, s, 0-CH2), 6,70
(2H, bred, NH2), 6,9 (1H, s, S-CH-), 7,10 (2H, bred, NH2), 7,70 og 8,2
(2 x 2H, 2d, 2 x 3Hz, Ar), 9,15
(1H, d, 9Hz, NHCO).
Den nevnte 2-benzotiazolyl-tioesteren som er brukt ovenfor, kan fremstilles på følgende måte: 6,1 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroksyimino-eddiksyre-t-butylester i 250 ml tørr acetonitril ble rørt ved romtemperatur med 13,7 g bromeddiksyre-4-nitrobenzylester og 12,9 ml N-etyldiisopropylamin. Etter 5 minutter ble 7,5 g natriumjodid tilsatt, og blandingen rørt ytterligere 3,5 timer i en argonatmosfære ved romtemperatur. Etter fordampning av oppløsningsmidlet, fortynning med 500 ml etylacetat, vasking med vann, tørking over natriumsulfat og fordampning til tørrhet, fikk man fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]imino]eddiksyre-t-butyl-ester, som etter omkrystallisering fra etylacetat-n-heksan smelter ved 146,8°C (dekomp.).
5,0 g av den fremstilte t-butylesteren i 86 ml eddiksyre ble rørt med 5,2 ml bortrifluorideterat. Etter rør-ing i 5 timer ved romtemperatur og tilsetning av 260 ml vann, fikk man et bunnfall som ble frafiltrert og tørket ved 40°C
i vakuum. Man fikk fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)metoksy]imino]eddiksyre, smeltepunkt 175°C (dekomp.).
1,9 g av det ovennevnte eddiksyrederivatet i 30 ml acetonitril ble blandet med 1,4 ml N-metylmorfolin, 2,0 g 2,2-ditio-bis-benzotiazol og 1,14 ml trietylfosfitt. Etter røring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og residuet utkrystallisert fra metylenklorid. Man fikk fremstilt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) metoksy ] imino]eddiksyre-2-benzotiazolyl-tioester med et smeltepunkt på 124 - 126°C.
Eksempel 1
310 mg cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-[1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etoksyimino]acetamido]-4-metoksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 4 ml tørr N,N-dimetylformamid, og under avkjøling ved -78°C tilsatte man 1 ml av en oppløsning av svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks (1,56 M) og blandingen ble hensatt i et kjøleskap over natten ved 4°C. Deretter tilsatte man 0,3 ml pyridin og så 100 ml eter, hvorved man fikk utskilt krystaller. Den overliggende væske ble kastet og krystallene vasket med to 30 ml porsjoner med eter, utrørt med 10 ml vann og 10 ml "Dowex 50 W" (Na) ved romtemperatur i en halv time. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsningen ble tilsatt 202 mg natrium-N-metylditiokarbamat, og blandingen ble så rørt i 3 timer, vasket med to 20 ml porsjoner eter og underkastet kolonnekromatografi på 60 ml "Amberlite XAD-2". Etter behandling med vann ble eluering utført med 20% etanol og eluatet ble lyofilisert. Det resulterende pulver ble oppløst i en blanding av 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann, deretter
tilsatt 164 mg 10% palladium-på-karbon, hvoretter blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med tetrahydrofuran-vann (1:1). Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og utrørt med 10 ml "Dowex 50 W" (H) ved romtemperatur i 30 minutter. Etter filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk og underkastet kolonnekromatografi på 80 ml "XAD-2", idet eluering ble utført med vann og 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble lyofilisert og ga 104 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-metoksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
IR (KBr) cm<-1>: 3820, 1760, 1670, 1640.
NMR (d,-DMSO)6: 1,52 (6H, s, 2 x CH,), 3,25 (3H,
D O
s, OCH3), 5,21 (1H, d.d, J=6,9Hz, CH3-H), 6,95 (1H, s, proton ved 5-stillingen av tiazolringen), 8,95 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse for: <c>14<H>19<N>5OgS2.2H20:
Ek/ se mp el 2
529 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksymetyl-2-azetidinon ble oppløst i 25 ml etanol, så tilsatt 529 mg 5% palladium-på-karbon og blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 40 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann, hvoretter man under isavkjøling og røring tilsatte 4 20 mg natriumbikarbonat og 1,13 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksyimino)-acetylklorid-hydroklorid. Blandingen ble rørt ytterligere ved romtemperatur i 40 minutter og så ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (2:1). Ekstraktet ble vakset med 0,1N natriumhydroksyd og vandig natriumklorid i nevnte rekke-følge og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, noe
som ga 1 g cis-3-[2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-4-metoksymetyl-2-azetidinon.
IR (KBr) cm<-1>: 3270, 3070, 2950, 1750 (br.),
1690, 1670.
950 mg av ovennevnte produkt ble oppløst i 4 ml tørr N,N-dimetylformamid, og man tilsatte under avkjøling til -78°C 3,21 ml av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks (1,56 M), og blandingen ble hensatt i et kjøle-skap ved 4°C i 12 timer. 1 ml pyridin og 100 ml eter ble så tilsatt, og man fikk utskilt et gummiaktig produkt. Den overliggende væske ble kastet, og nevnte gummiaktige produkt ble vasket med to 30 ml porsjoner med eter og deretter tilsatt 30 ml vann, 10 ml tetrahydrofuran og 20 ml "Dowex 50 W"
(Na). Hele blandingen ble rørt ved romtemperatur i en halv time og så filtrert. Filtratet ble tilsatt 1,29 g natrium-N-metylditiokarbamat, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, vasket med eter og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 100 ml "Amberlite XAD-2" og elueringen ble utført med vann, 10% etanol og 15% etanol i denne rekkefølge. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert.
Det resulterende pulver som veide 155 mg ble oppløst i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann, hvorpå man tilsatte 155 mg 10% palladium-på-karbon, og blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, 1,04 ml IN saltsyre ble tilsatt filtratet, hvoretter tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi idet man brukte 60 ml "Amberlite XAD-2", og eluering ble utført med vann og 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 95 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksymetoksyiminoacet-amido]-4-metoksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1760(br.), 1675, 1640. NMR (d6-DMSO)S: 3,25 (3H, s, 0CH3), 4,70 (2H, s,
NOCH2), 5,21 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 7,00 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen), 9,18 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse for: C^2H^5N50gS2.liH20:
Eksempel 3
100 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-karbazoyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre ble oppløst i 2 ml vann hvoretter 4 7 mg kaliumcyanat ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter pH ble justert til 1 med 0,6 ml IN saltsyre under isavkjøling, hvoretter blandingen ble rørt under isavkjøling i en halv time. Det farge-løse krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørekt over vannfritt kalsiumklorid under redusert trykk, noe som ga 50 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-semikarbazidokar-bonyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
Sm.p. 218 - 227°C (dekomp.).
IR (KBr) cm"<1>: 3280, 1770, 1710, 1680, 1635.
NMR (d6-DMSO)6: 1,50 (6H, s, 2 x CH3) , 4,50 (1H,
d, J=6Hz, C4-H), 5,40 (1H, d.d, J=6, 9Hz, C3~H), 7,05 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen), 9,10 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse for: cj4<H>^8N8O10S2*2H2°:
Eks, empel 4
1,1 g natrium-cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(t-butoksykarbonylkarbazoyl)-2-azetidinon-l-sulfonat ble opp-løst i en blanding av 40 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran, hvoretter man tilsatte 600 mg 10% palladium-på-karbon og rørte blandingen i en hydrogenatmosfære i 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 10 ml under redusert trykk. 13 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, deretter 480 mg natriumbikarbonat og 1,29 g 2-(2-kloracet-amido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetoksy-imino)acetylklorid-hydroklorid under isavkjøling. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time, 591 mg natrium-N-metylditiokarbamat ble tilsatt, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, vasket med to 50 ml porsjoner med eter og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 180 ml "Amberlite XAD-2", idet eluering ble utført med vann, 5% etanol, 10% etanol og 20% etanol i denne rekkefølge. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 950 mg pulver. Dette produktet ble oppløst i en blanding av 20 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran, hvoretter 9 50 mg 10% palladium-på-karbon ble tilsatt og blandingen rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, 120 mg natriumbikarbonat ble tilsatt og blandingen vasket med etylacetat. Det vandige laget ble tilsatt 4 ml IN saltsyre hvoretter blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 180 ml "Amberlite XAD-2", og eluering ble utført med vann, 5% etanol og 10% etanol deretter. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 190 mg cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karb-oksymetoksyiminoacetamido]-4-(t-butoksykarbonylkarbazoyl)-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
IR (KBr) cm<-1>: 3280, 1780, 1720, 1690, 1630.
NMR (d,-DMSO + D„0)6: 1,54 (9H, s, t-butyl), 4,75
0 z
(1H, d, J=6Hz, C4-H), 4,90 (2H, s, OC<H>2), 5,70 (1H, d, J=6Hz, C3"H), 7,27 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen).
Eksempel 5
179 mg cis-3-(t-butoksykarboksamido)-4-pyridinio-metyl-2-azetidinon-l-sulfonat ble suspendert i en blanding av 1 ml metylenklorid og 1 ml anisol, hvoretter man tilsatte 5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter og konsentrert under redusert trykk og så tilsatt benzen og igjen konsentrert. Residuet ble tilsatt 7 ml aceton og blandingen justert til
pH 7 med 5% vandig natriumbikarbonat. Under isavkjøling og røring tilsatte man 400 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-benzhydryloksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetylklorid-hydroklorid og blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time mens pH ble holdt på 6 - 7 med vandig natriumbikarbonat. Acetonen ble så avdestillert under redusert trykk, og man fikk
utskilt et sirupsaktig stoff. Dette ble oppløst ved å tilsette 7 ml aceton og deretter 97 mg natrium-N-metylditiokarbamat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og så tilsatt ytterligere 97 mg natrium-N-metylditiokarbamat etter 1 time og så etter 2 timer. Acetonen ble avdestillert under redusert trykk, og man fikk igjen et sirupsaktig stoff. Etylacetat ble så tilsatt og det vandige lag utskilt. Sistnevnte og det sirupsaktige stoff ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert. Det resulterende pulveret ble suspendert i en blanding av 5 ml metylenklorid og 1 ml anisol, hvoretter man dråpevis under avkjøl-ing ved -20°C tilsatte 10 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble rørt ved -20 til -10°C i 1 time og så konsentrert under redusert trykk. Residuet ble justert til pH 5 med 5% vandig natriumbikarbonat under isavkjøling, og så rystet med vann 1 og etylacetat. Det vandige lag ble utskilt og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble underkastet kolonnekro-matograf i på 70 ml "Amberlite XAD-2". Etter behandling med
vann ble eluering utført med 10% etanol, og eluatet ble konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 99 mg av et blekt gult pulver. 85 mg av dette produktet ble oppløst i en mindre mengde vann, justert til pH 5 med vandig natriumbikarbonat og så underkastet kolonnekromatografi på 70 ml "Amberlite XAD-2", idet eluering ble utført med vann. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 70 mg mononatrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karbokylat-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-pyridin-metyl-2-azetidinon-l-sulfonat som et blekt gult pulver.
IR (KBr) cm<-1>: 1770, 1660, 1635.
NMR (d6-DMSO)<5: 1,35 (3H, s, CH3) , 1,44 (3H, s,
CH3), 6,71 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen), 7,85-9,35 (5H, m, proton på pyridin-ringen.
Elementæranalyse for: C-^gH1gNgNaOgS2 . 4H20:
(Natriuminnholdet ble bestemt ved atomabsorb-sjonsmetoden).
Eksempel 6
150 mg (1:4 cis-trans-blanding) av natrium-4-acet-oksy-3-azido-2-azetidinon-l-sulfonat fremstilt i ovenfor angitte referanseeksempel ble oppløst i 5 ml tørket N,N-dimetylformamid, hvoretter det ble utført en katalytisk reduksjon med 100 mg 10% palladium-på-karbon (våt tilstand). Katalysatoren ble så frafiltrert, og man tilsatte 203 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-t-butyloksykarbonyl-l-metyletoksyimino) eddiksyre , 77 mg hydroksybenzotriazol og 103 mg dicykloheksylkarbodiimid under isavkjøling, hvoretter blandingen ble rørt i li time. Røring ble så fortsatt ved romtemperatur i 18 timer og så ble blandingen tilsatt 20 ml vann. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert og vasket med 15 ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen, så tilsatt 260 mg natrium-N-metylditiokarbamat, og bland-
ingen ble rørt ved romtemperatur i 2J time. Reaksjonsblandingen ble underkastet kolonnekromatografi på "Amberlite XAD-2"
(4 x 22 cm) og eluering ble utført først med vann, så 10% etanol og til slutt med 30% etanol. De fraksjoner, som inneholdt det forønskede produkt ble lyofilisert og ga 66,5 mg natrium-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-t-butyloksykarbo-nyl-l-metyletoksyimino)acetamiod]-4-acetoksyetyl-2-azetidinon-1-sulfonat som et fargeløst pulver.
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 1750, 1725, 1660,' 1620,
1530, 1240, 1050.
66,5 mg av det ovennevnte produkt ble oppløst i 2 ml trifluoreddiksyre, og oppløsningen ble rørt under isav-kjøling i 3 timer og så konsentrert til tørrhet. Konsentratet ble oppløst i 5 ml vann, og oppløsningen rørt med 6 ml "Dowex 50 W" (H-form) ved romtemperatur i et kvarter. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med to 5 ml porsjoner med vann. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen, konsentrert til ca. 10 ml under redusert trykk og så underkastet kolonnekromatografi ved hjelp av "Amberlite XAD-2" (3x28 cm), idet eluering ble utført med vann og så 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble lyofilisert til 32 mg 3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-kaboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-acetoksyetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre-dinatriumsalt (en 1:4 cis-trans-blanding) som et fargeløst pulver.
IR (KBr) cm<-1>: 3400, 1760, 1720, 1600, 1240, 1050. NMR (D20)6: 1,69 (6H, s, 2 x CH3), 2,20 (3H,
s, C0CH3), 4,43 (3H, m, CH20+C4"H), 5,05 (4/5H, d, J = 3Hz, C-^-H) , 5,53
(1/5H, d, J=6Hz, C3-H), 7,05 (1/5H, s, tiazol5-H), 7,10 (4/5H, s, tiazol5-H).
Elementæranalyse for <c>i6<H>i9N5Na2°io<S>2"4^H20:
Eksempel 7
Fremstilling av natrium-(3S,4S)-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetylisooksa-zol- 4- yl) - 2- azetidinon- 1- sulf onat a) 7,0 g (3S,4S)-trans-4-(l-acetyl-2-oksopropyl)-3-ftalimido-2-azetidinon ble oppløst i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 20 ml eddiksyre, hvoretter man tilsatte 3,2 g hydroksylamin-hydroklorid og rørte blandingen ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble ytterligere 3,2 g hydroksylamin-hydroklorid tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt en halv liter vann og blandingen ble så ekstrahert med 500 ml metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel idet man brukte etylacetat-metylenklorid (1:1) som utviklende oppløsningsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt, ble konsentrert til tørrhet, og tilsammen fikk man 3,5 g (3S,4S)-trans-4-(3,5-dimetylis-oksazol-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon.
Sm.p. 218 - 220°C.
[a]23 = -123,9° (c = 0,875, kloroform).
b) 3,1 g (3S,4S)-trans-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-3- ftalimido-2-azetidinon ble oppløst i 20 ml dimetylformamid,
4,6 g t-butyl-klordimetylsilan ble tilsatt og blandingen rørt under isavkjøling. Deretter ble 4 ml trietylamin tilsatt dråpevis, og blandingen ble rørt 1 time og så helt over i 200 ml isvann. Den resultende blandingen ble ekstrahert med 200 ml .etyleter, ekstraktet vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etyleter-petroleter (1:1) til 3,8 g (3S,4S)-1-(t-butyldimetyl)-silyl-4- (3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon.
Sm.p. 149 - 151°C.
[ct]<23> = -163,4° (c = 0,905, kloroform).
c) 2,0 g (3S,4S)-trans-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-3-ftalimido-2-azetidinon ble oppløst i 20 ml IN metylhydrazin-i-dimetoksyetan/ og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml metylenklorid, og oppløsningen rørt ved romtemperatur i 5 timer og så hensatt i et kjøleskap over natten. De uoppløselige stoffene ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann, hvoretter oppløsningen ble rørt under isav-kjøling. Den ble så tilsatt 1,65 g natriumhydrogenkarbonat og 2,4 g 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino-acetylklorid-hydroklorid, og blandingen ble rørt i 20 minutter og så ekstrahert med 20 0 ml etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble underkastet kromatografi på silisiumdioksydgel idet man brukte etylacetat som elueringsmiddel. De oppsamlede fraksjoner ble konsentrert og tørket til 1,5 g (3S,4S)-trans-1-(t-butyldimetyl)silyl-3-[[2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-2-azetidinon.
Sm.p. 145 - 147°C (dekomp.)
[a]<23> -24,6° (c = 1, kloroform)
d) 1,2 g (3S,4S)-trans-1-(t-butyldimetyl)silyl-3-[[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]-acet-amido ] -4- ( 3 , 5-dimetylisoksazol-4-yl) -2-azetidinon ble oppløst i 30 ml metanol, 160 mg kaliumfluorid ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. halvparten av sitt opprinne-lige volum under redusert trykk, hvoretter det ble tilsatt 30 ml vann. Det resulterende krystallinske bunnfall ble frafiltrert og man fikk 0,5 g (3S,4S)-trans-3-[[2-(2-kloracet-amidotiazol-4-yl) -2- (Z) -metoksyimino]acetamido]-4- (3 , 5-di-metylisoksazol-4-yl)-2-azetidinon.
Sm.p. 258 - 260°C. e) En oppløsning av 430 mg (3S,4S)-trans-3-[[2-(2-kloracetamidotiozol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-2-azetidinon i 2 ml dimetylformamid ble rørt ved -70°C, og deretter tilsatt 8 ml 1,25M svovelsyreanhydrid-dimetylformamidkompleks i dimetylformamid.
Reaksjonen ble utført ved 0°C i 2 timer og så i
et kjøleskap ved 4°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -70°C og så tilsatt 2,8 g natriumhydrogenkarbonat, hvoretter blandingen ble vasket med to 50 ml porsjoner etyleter ved avhelling hver gang. De uoppløselige stoffer ble oppløst i vann og underkastet kolonnekromatografi på "Amberlite XAD-2" idet man brukte vann og 10% metanol som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det for-ønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 3 70 mg natrium-(3S,4S)-trans-3-[[2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-2-azetidinon-1-sulfonat.
[a]<22> = -20,7° (c = 0,145, vann). f) 300 mg natrium-(3S,4S)-trans-3-[[2-(2-kloracetamido-tiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(3,5-dimetylis-oksazol-4-yl)-2-azetidinon-l-sulfonat ble oppløst i 3 ml vann, 125 mg natriummetylditiokarbamat ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time og så rystet med 5 ml etylacetat. Det vandige laget ble utskilt og underkastet kolon-nekromatograf i på "Amberlite XAD-2", idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det for-ønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til 200 mg natrium-(3S,4S)-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-met-oksyimino ]acetamido]-4-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-2-azetidinon-l-sulf onat.
.[et]<22> = -11,8° (C = 0,245, vann)
IR (KBr) cm"<1>: 1770, 1665, 1630, 1530, 1280, 1050. NMR (D20)6: 2,36 (3H, s, CH3), 2,48 (3H, s,
CH3), 4,00 (3H, s, OCH3), 5,04
(1H, d, J=2Hz, C4-H), 5,10 (1H,
d, J=2Hz, C3-H), 6,96 (1H, s, proton ved 5-stillingen i tiazolringen).
Elementæranalyse for: c14Hi5<N>6<N>9°7<S>2"<5/>2H20:
Eksempel 8
Ved en metode lik dem beskrevet i de ovenfor angitte eksempler ble det fremstilt forbindelser som følger: (1) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksy-metoksyiminoacetamido]-4-metylkarbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre. Et fargeløst pulver.
IR (KBr) cm"<1>: 3250, 1770, 1670, 1630
NMR (dg-DMSO) 6: 2,60 (3H, d, J=5Hz, CH3),
7,25 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen). (2) Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksy-iminoacetamido]-4-karbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonat. Et fargeløst pulver.
IR (KBr) cm"<1>: 33,50, 1770, 1675
NMR (dg-DMSO) 6: 3,86 (3H, s, OCH3), 4,38 (1H,
d, J=6Hz, C4-H), 5,30 (1H, d, d, J=6,8Hz, C4-H), 6,92 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 9,12 (1H, d, J=9Hz, C3-NH). (3) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-ureidometyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre. Et fargeløst pulver.
IR (KBr) cm<-1>: 3350, 1760, 1630
NMR (dg-DMSO) 6: 1,51 (6H, s, 2xCH3), 7,04 (1H,
s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 9,41 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse: (for C14HlgN7OgS2 • 2*sH20)
(4) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-(N-sulfokarbamoyl)-amino-etyl-2-azetidinon-l-sulfonsyretrinatriumsalt. Et blekgult pulver. IR (KBr) cm"<1>: 3350, 1760, 1660 NMR (d6-DMSO+D20) 6: 1,58 (6H, s, 2xCH2), 5,30 (1H, d, J=6Hz, C3-H), 7,02 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen). (5) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-karbamoylmetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre.
IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1750, 1675, 1640
NMR (dg-DMSO) «: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 3,9-4,2 (1H,
C4-H), 5,0-5,3 (1H, m, C3"H), 7,19 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 8,25 (1H, d, J=10Hz, C3-NH). (6) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-karbazoyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre.
IR (Kbr) cm"<1>: 3420, 1780, 1720, 1680, 1640
NMR (dg-DMSO) 6: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 4,58 (1H,
d, J=6Hz, C4-H), 5,42 (1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 6,80 (lH, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 8,70 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse: (for ci3Hi7N7°9S2*2H20^
(7) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksy-metoksyiminoacetamido ]-4-semikarbazidokarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre.
IR (KBr) cm"<1>: 3320, 1775, 1690, 1670, 1635
NMR (dg-DMSO) 6: 4,50 (1H, d, J=6Hz, C4"H),
4,70 (2H, s, OCH2), 5,28 (1H, d.
d, J=6,9Hz, C3-H), 7,04 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen) .
Elementæranalyse: {for C12H14N8°10S?"2H20^
(8) cis-3-[2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-karbamoylmetylaminokarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre. IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1775, 1720, 1665 NMR (dg-DMSO) 6: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 3,67 (2H, d, J=6Hz, NHCH2), 4,50 (1H, d, J=6Hz, (C4-H), 5,42 (1H, d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7,03 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 9,10 (1H, d, J=9Hz, C3-NH). (9) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-metylsulfinylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre (en blanding av a-sulfoksydforbindelsen og ø-sulfoksydforbindelsen). IR (KBr) cm<-1>: 3400, 1770, 1675, 1640 NMR (dg-DMSO) 6: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 2,49 2,51 (3H, S0CH3), 6,97, 7,10 (1H, proton ved 5-stilling i tiazolringen) . (10) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(l-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-metylsulfonylmetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre. IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1770, 1670, 1635 NMR (dg-DMSO) 6: 1,55 (6H, s, 2xCH3), 2,98 (3H, s, S02CH2), 5,34 (1H, d, d, J=6,9Hz, C^-NH), 7,01 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 9,32 (1H, d, J=9Hz, C3-NH). (11) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-4-hydroksymetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre. Et fargeløst pulver. IR (KBr) cm<-1>: 3350, 1760, 1640 NMR (dg-DMSO) <S: 1,44 <6H, s, 2xCH3), 5,16 (1H, d, d, J=5,9Hz, C3-H), 6,87 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 8,87 (1H, d, J=9Hz, C3~NH). (12) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1- metyletoksyimino)acetamido]-4-sulfaminokarboksyloksymety1-2- azetidinon-l-sulfonsyretrinatriumsalt.
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 1765, 1720, 1660, 1590
NMR (dg-DMSO) 6: 1,39 (3H, s, CH3), 1,52 (3H, s,
CH3), 5,47 (1H, d, d, J=6,9Hz, C3~H), 6,71 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen).
Elementæranalyse: (for ci4Hi5N6Na3°l3S3 " 435H20)
(13) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1- metyletoksyimino)acetamido]-4-(2-metoksykarbonyletyl)-2- azetidinon-l-sulfonsyre. Et fargeløst pulver.
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 1760, 1670, 1640
NMR (dg-DMSO) 6: 1,38 (3H, S, CH3), 1,41 (3H, s,
CH3), 3,53 (3H, s, C02CH3), 5,10 (1H, d, d, J=5,9Hz, C3-H), 6,73
(1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 9,20 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse: (for C^gH^Ni-O^gS-^ • 3H20)
(14) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-(1-karboksy-1- metyletoksyimino)acetamido]-4-karboksy-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
IR (KBr) cm"<1>: 1,50 (6H, s, 2xCH3), 4,45 (1H,
d, J=6Hz, C4-NH), 5,38 (1H, d, d, J=6,9 Hz, C3-H), 6,92 (1H, s, proton i 5-stilling ved tiazolringen), 9,20 (1H, d, J=9Hz, C^-NH) . (15) Natrium[3S,4S]-trans-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(2-oksopropyl)-2-azetidinon-1-sulfonat. Et hvitt pulver.
[a]<22> -12,0°C (C=0,625, vann).
IR (KBr) cm"<1>: 1760, 1710, 1660, 1620, 1530, 1380,
1270, 1240, 1050
NMR (D20) 6: 2,31 (3H, s, COCH3), 3,34 (2H, AB
del av ABX, JAfi=18Hz, JAX=8,5Hz, Jfix=4,5Hz, CH2CO), 4,02 (3H, s, 0CH3), 4,40-4,70 (1H, m, C4~H), 4,82 (1H, d, J=2Hz, Cy- H), 7,07 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen) .
Elementæranalyse: (for C12H14N,-Na07S2 • 3H20)
(16) Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(2-(E)-metoksyiminopropyl)-2-azetidinon-l-sulfonat. Et hvitt pulver.
[a]25'5 -48,8 (00,49, vann)
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 1760, 1665, 1620, 1530, 1380,
1280, 1050, 900, 815
NMR (D20) d: 1,86 (3H, s, N=C-CH3), 2,5-3,4 (2H,
m, CH2C=N), 3,82 (3H, s =NOCH3), 4,00 (3H, s, COC=NOCH3), 4,3-4,7
(1H, m, C4-H), 4,78 (1H, d, J=3Hz, C3-Hz, C3-H), 6,92 (1H, s, proton
ved 5-stilling i tiazolringen).
Elementæranalyse: (for C13H17NgNa07S2•2,5H20)
(17) Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(2-(Z)-metoksyiminopropyl)-2-azetidinon-l-sulfonat.
[a]22 -41,2° (C=0,165, vann)
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 1760, 1660, 1630, 1530, 1440,
1380, 1270, 1250, 1050
NMR (D20) 6: 2,01 (3H, s, N=C-CH3), 2,5-3,4
(2H, m, CH2C=N), 3,84 (3H, s, =NOCH3), 4,00 (3H, s, COC=NOCH3), 4,3-4,7
(1H, m, C4-H), 4,88 (1H, d, J=3Hz, C3~H), 6,90 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen).
Elementæranalyse: (for C13H17NgNa07S«2H20): (18) Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-propy1-2-azetidinon-l-sulfonat.
[a]<20> -19,3° (C=0,98, vann)
IR (KBr) cm"<1>: 3425, 1760, 1660, 1585, 1535, 1260,
1205, 1055
NMR (dg-DMSO) 6: 0,92 (3H, t, J=6Hz, CH3CH2), 1,37
og 1,45 [2x3H, s hver, =NOC(CH3)2], 1,20-1,65 (2H, m, CH2CH2CH3), 1,80-2,30 (2H, m, CH2CH2CH3), 3,55-3,80 (1H, m, C4-H), 4,62 (lH, dd, J=3 og 9Hz, C3-H), 6,70 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 7,17 (2H, s, NH2), 10,97 (1H, d, J=9Hz, CONH).
Elementæranalyse: (for C15H20N5NaOgS2•4H20)
(19) Natrium-[3S,4S]-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z) -
(1-karboksy-l-metyletoksyimino]acetamido]-4-(2-oksopropyl)-2-azetidinon-l-sulfonat.
[a]<23> -2,8° (C=0,61, vann)
IR (KBr) cm"<1>: 3400, 1760, 1700, 1625, 1580, 1530,
1400, 1365, 1270, 1420, 1200, 1050, 980
NMR (<D>20) 6: 1,50 (6H, s, 0-C(CH3)2), 2,25 (3H,
s, C0CH3), 2,8-3,8 (2H, m, CH2COCH3), 4,4-4,8 (1H, m, C4~H), 4,86 (1H, d, J=3Hz, C3-H), 7,04 (1H, s, proton i 5-stilling ved tiazolringen).
Elementæranalyse: (for C^5H^g<N>^<N>aOgS2•4,5H20)
(20) Natrium-[3S,4S]-4-(l-acetyl-3,5-dimetylpyrazol-4-yl)-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-2-azetidinon-l-sulfonat. Et hvitt pulver.
[a]<23> +5,5° (C=0,525, vann)
IR (KBr) cm"<1>: 1770, 1720, 1670, 1620, 1540, 1280,
1050
NMR (D20) 6: 2,40 (3H, s, CH3), 2,60 (3H, s,
COCH3), 2,68 (3H, s, CH3), 4,02 (3H, s, OCH3), 5,09 (1H, d, J=3Hz, C4~H), 5,20 (1H, d, J=3Hz, C3~H), 6,98 (lH, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen) .
Elementæranalyse: (for C^gH1gN7Na07S2•4H20)
(21) Natrium-[3S,4R]-cis-3-[[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z)-metoksyimino]acetamido]-4-(2-oksopropyl)-2-azetidinon-1-sulfonat.
[a]<23> -39,5° (C=0,985, H20)
IR (KBr) cm<-1>: 3400, 1765, 1715, 1670, 1620, 1535,
1385, 1280, 1250, 1055
NMR (dg-DMSO) 6: 2,03 (3H, s, COCH3), 2,75-3,13
(2H, m, CH2COCH3), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,17-4,43 (lH, m, C4"H), 5,18 (1H, dd, J=6&9,6Hz, C3"H), 6,60 (1H, s, proton ved 5-stilling i triazolringen), 7,17 (2H, s, NH2), 9,13 (1H, d, J=9,6Hz, CONH). (22) cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksy-metoksyiminoacetamido]-4-formamidometyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre.
IR (KBr) cm"<1>: 3300, 1760, 1690, 1650 (br.)
NMR (dg-DMSO) 6: 4,72 (2H, s, NOCH2), 5,20 (1H,
d, d, J=6,9Hz, C3-H), 7,00 (1H, s, proton ved 5-stilling i tiazolringen), 8,00 (1H, s, NHCHO), 9,46 (lH, d, J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse: (for C12H14<N>6°9<S>2"2H20^
Eksempel 9
.1 20 ml vann ble det oppløst 350 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloksykarbo-nylmetoksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-1-sulfonat, og etter tilsetning av 350 mg 10% palladium-på-karbon ble blandingen rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Katalysatoren ble så frafiltrert og vasket med vann. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen og rørt med 40 ml "Dowex 50 W" (H) under isavkjøling i 1 time. Harpiksen ble frafiltrert og vasket med en blanding av vann og aceton. Filtratet og vaskeoppløsningen ble
slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en kolonne av 150 ml "Amberlite XAD-2", og eluering ble utført med vann og 5% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk og så lyofilisert til 164 mg (61%) (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-karboksy-metoksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre som et fargeløst pulver.
[a]<26> - 45° (c = 1, DMSO)
IRvKBnr cm"1: 1760, 1715, 1670, 1640 maks NMR (dg-DMSO)6: 3,9-4,4 (3H, C^-H, C4"CH2), 4,66
(2H, s, NO-CH2), 5,28 (1H, d.d, J=4,5, 10Hz, C3~H), 6,92 (1H, s. proton i stilling 5 i tiazolringen) , 9,33 (lH, d, J=10Hz, C.J-NH) .
Eksempel lp
I 17 ml vann ble det oppløst 344 mg natrium-(3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-[1-metyl-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) etoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonat og etter tilsetning av 344 mg 10% palladium-på-karbon ble blandingen rørt i en hydrogenatmosfaere ved romtemperatur i 50 minutter. Katalysatoren ble så frafiltrert og vasket med vann. Etter at filtratet og vaske-oppløsningene var slått sammen, ble det tilsatt 4 2 mg natriumbikarbonat under isavkjøling, og blandingen ble så vasket med etylacetat. Den vandige oppløsning ble rørt med 40 ml "Dowex 50 W" (H) under isavkjøling i 1 time. Harpiksen ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en kolonne av 150 ml "Amberlite XAD-2" og eluering utført med vann, 5% etanol og til slutt med 10% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen, konsentrert under redusert trykk og lyofilisert til 185 mg (70%) (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)-acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre som et fargeløst pulver.
[et]2,5 + 34,3° (c = 1, H20)
IRvKBf cm-1: 1760, 1715(br.), 1635
maks
NMR (dg-DMSO) &: 1,46 (6H, s, 2 x CH-j) , 3,95-4,4
(3H, C4-H, C4-CH2), 5,31 (1H, d.d, J=4,5, 10Hz, C3-H), 6,91 (1H, s, proton ved stilling 5 i tiazolringen) , 9,14 (1H, d, J=10Hz, C3-NH)
Elementæranalyse for; ci4<H>i8<N>6°10S2•2H2°
Eksempel i i
En våt filterkake bestående av 169 g (3S,4S)-cis-3- 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido -4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre og 337 g vann og 60,3 g natriumhydrogenkarbonat ble porsjons-vis tilsatt 200 ml vann under konstant røring og ved en pH som var lavere enn 5 og ved en temperatur mellom 0 og 5°C. Den resulterende oppløsning ble rørt under redusert trykk
for å fjerne karbondioksydgass. Deretter ble 0,6 g natriumhydrogenkarbonat tilsatt i flere porsjoner, og en ytterligere mengde karbondioksydgass ble fjernet under redusert trykk, noe som ga en oppløsning med en pH på 5,9. Denne oppløsning-en ble tilsatt 8,4 g aktivert karbon, og etter 5 minutters røring ved 5°C ble karbonet frafiltrert og vasket med 140
ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og 2,7 liter etanol ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 25°C. Etter 40 minutter begynte krystallene å skille seg ut, hvoretter 2,04 liter etanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter og hele blandingen rørt ved 25-2°C i 50 minutter hvoretter krystallene ble innvunnet ved filtrering, vasket med en blanding av 420 ml etanol og 60 ml vann og så tørket i vakuum ved 25 - 30°C. Den ovennevnte fremgangsmåten ga 181 g krystaller (3S,4S)-cis-3- 2-(2-amino-4-tia-zolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacetamido -4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-dinatriumsalt.
^H-NMR (D20, 6ppm): 4,2-4,8 (m, CHCH^OCO, OC02COONa),
5,6 (1H, d, J=5Hz, 0=C.CHT, 7,0
(1H, s, H-tiazol)
Elementæranalyse for: cX2H12N6°10S2Na2*^'4^H2°:
Pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for dette produkt (fig. 1, CuKct, 40 KV, 45mA) viser produktets krystalli-nitet.
Eksempel 12
En våt filterkake inneholdende 7,07 g (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido] -4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulf onsyre og 20 g vann og 4,56 g natriumacetattrihydrat ble i porsjoner tilsatt 10 ml vann under konstant røring. Den resulterende oppløsning ble tilsatt 0,14 g aktivert karbon, og etter 5 minutters røring ved 5°C ble karbonet frafiltrert og vasket med 5 ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningene ble slått sammen, og 112 ml etanol tilsatt. Blandingen ble rørt ved
25°C, og etter 30 minutter begynte krystallene å skille seg ut. 84 ml etanol ble så dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt i 1 time, hvoretter krystallene ble frafiltrert, vasket med en blanding av 28 ml etanol og 4 ml vann og så tørket i vakuum. Denne fremgangsmåten gir 7,40 g krystaller av (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-dinatriumsalt.
NMR-spekteret og pulver-røntgendiffraksjonsmønster-et for dette produkt var i god overensstemmelse med det man fant for forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 11.
Elementæranalyse for: ci2H12N6°10S2Na2•0'49H20:
Eksempel 13
En kolbe med en kapasitet på 1,0 liter ble tilsatt 0,06 kg (0,2508 mol) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre og 0,9 liter metylenklorid slik at det ble en suspensjon, hvoretter denne ble tilsatt 0,070 liter (0,2508 x 2 mol) trietylamin og så 0,124 kg (0,2508 x 1,1 mol) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl-2-t-butoksykarbonylmet-oksyimino)eddiksyre-2-benzotiazolyltioester, og røring ble utført ved 10 - 20°C hvoretter blandingen ble rørt ved 25 - 27°C i 4 timer. De uoppløselige stoffer ble frafiltrert,
og filtratet rørt i 1 time og så ekstrahert med 0,9 liter vann. Det vandige lag ble vasket med 0,19 liter metylenklorid, 0,38 liter etylacetat og til slutt med 0,19 liter metylenklorid. Etter avgassing tilsatte man 0,45 liter konsentrert saltsyre, og blandingen ble rørt ved 2 5°C i ca. 2 timer. Den resulterende suspensjonen ble tilsatt 0,9 liter vann, og blandingen ble rørt ved ca. 2 5°C i 2 timer og så hensatt mellom 0 og 2°C over natten. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og vasket med ca. 0,6 liter kaldt vann, noe som ga 0,27 kg (3S,4S)-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksy-2-azetidinon-l-sulfonsyre som våte krystaller.
Eksempel . 14
2,28 g (3S,4S)-3-[(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[[1-(t--. butok sykarbony 1) - 1-me ty le tok sy ] imino ] ace tamido ] - 4 -k arba-moyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt ble rørt ved 0°C sammen med 5 ml trifluoreddiksyre. Etter ytterligere røring ved romtemperatur i en halv time, ble over-skuddet av trifluoreddiksyren fjernet i vakuum og den gjenværende oljen behandlet med 100 ml eter. De resulterende krystaller ble frafiltrert, vasket med eter og tørket i vakuum. Produktet ble renset ved revers fasekromatografi og lyofilisert. Man fikk fremstilt (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-karboksy-l-metyletoksy]imino]acet-amido] -4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre.
[a]D = + 35,7° (c = 0,3 i vann)
Elementæranalyse for: C]L4H±<8>N<6>°1<0>S2:
C(%) H(%) N(%)
Beregnet 34,01 3,67 17,00
Funnet: 34,52 3,72 16,63
IR (KBr) cm"<1>: 1764, 1722, 1680, 1637.
NMR (dg-DMSO, 6 ppm): 1,50 (6H, s, 2 x CH3), 4,00-4,20 (3H, CH-CH2), 5,35 (1H, dd, 4,5 og 9Hz, H3), 6,50 ,(3H, bred, NH* eller COH, CONH2), 6,90 (kH, s, tiazol-5H), 9,15 (lH, d, 9Hz,
CONH).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme l-sulfo-2-oksoazetidinderivater med formelen: hvor
(1) når R<1> er en gruppe med formelen: hvor Q<7> er amino, og Q<8> er C1_6~alkyl, en gruppe med formelen: -CH2COOH, eller en gruppe med formelen; Ra er en gruppe med formelen -C0Q°<a > hvor Q<0a> er hydrazino, karbamoylhydrazino, Cx_6-alkoksy-karbonylhydrazino eller karbamoyl (C1_6)-alkylamino, eller en gruppe med formelen -(CH2)na-R<4b> hvor na er et helt tall fra 1 til 3, og R<4b> er karbamoylamino, (N-sulfokarbamoyl)amino, karbamoyl, pyridinio, C^-e-alkoksy, C1_6-alkylsulf inyl, C^6-alkylsulfonyl, l-C1_6-<a>lkoksyimino-C1_6-alkyl, C1_6-alkylkarbonyl eller formylamino,
(2) når R<1> er en gruppe med formelen: hvor Q<7> har den ovenfor angitte betydning; Ra er C^_g-alkylaminokarbonyl,
(3) når R<1> er en gruppe med formelen: hvor Q<7> har den ovenfor angitte betydning, og Q<8a> er Cx_6-alkyl; Ra er karbamoyl,
(4) når R<1> er en gruppe med formelen: hvor Q<7> har den ovenfor angitte betydning; Ra er karboksyl, en gruppe med formelen -CH2CH2R4<c> hvor R4<c> er C^.g-alkoksykarbonyl eller C2_4-acyloksy, hydroksymetyl eller propyl, (5) når R<1> er en gruppe med formelen: hvor Q<7> og Q<8> har de ovenfor angitte betydninger; Ra er sulfaminokarbonyloksymetyl, 3,5-dimetylisoxazol-4-yl eller l-acetyl-3,5-dimetylpyrazol-4-yl, (6) når R<1> er en gruppe med formelen: hvor R' er hydrogen eller Cx_g-alkyl; og R" er hydrogen; Ra er karbamoyloksymetyl, og derivatet har (3S,4S)-konfigu-rasjonen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav; karakterisert ved(A) sulfonerer en forbindelse med formelen: hvor R<1> og Ra har de ovenfor angitte betydninger, med unntagelse av at amino-, karboksyl- eller/og hydroksylgruppen kan være beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe eller et salt eller ester derav, eller (B) acylerer en forbindelse med formelen: hvor Ra har den ovenfor angitte betydning, med unntagelse for at karboksyl- og/eller hydroksylgruppen kan være beskyttet med en konvensjonell beskyttelsesgruppe, eller et salt eller ester derav, og, om nødvendig, fjerner eventuelle beskyttende grupper ved hjelp av en konvensjonell metode, og, om nødvendig, omdanner det oppnådde salt eller ester av forbindelsen (I<a>) til en fri form, eller ytterligere omdanner den oppnådde frie formen derav til et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-1-sulfonsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmateriale.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av krystallinsk (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-4-karbamoyloksymety1-2-azetidinon-l-sulfonsyredinatriumsalt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmateriale.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (3S,4S)-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-acetidinon-l-sulfonsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmateriale.
NO831514A 1982-04-30 1983-04-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater. NO160581C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO870981A NO870981D0 (no) 1982-04-30 1987-03-10 Mellomprodukter.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57073728A JPS58189176A (ja) 1982-04-30 1982-04-30 １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
JP57093463A JPS58210061A (ja) 1982-05-31 1982-05-31 １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO831514L NO831514L (no) 1983-10-31
NO160581B true NO160581B (no) 1989-01-23
NO160581C NO160581C (no) 1989-05-03

Family

ID=26414878

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831514A NO160581C (no) 1982-04-30 1983-04-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater.
NO870981A NO870981D0 (no) 1982-04-30 1987-03-10 Mellomprodukter.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870981A NO870981D0 (no) 1982-04-30 1987-03-10 Mellomprodukter.

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0093376B2 (no)
KR (1) KR840004403A (no)
AT (1) ATE51223T1 (no)
AU (1) AU564150B2 (no)
CS (1) CS305383A2 (no)
DD (1) DD212510B3 (no)
DE (1) DE3381353D1 (no)
DK (1) DK161832C (no)
ES (4) ES521954A0 (no)
FI (2) FI831457L (no)
GB (2) GB2124207B (no)
GR (1) GR78189B (no)
HU (2) HU199115B (no)
IL (1) IL68451A0 (no)
MC (1) MC1513A1 (no)
MX (1) MX155085A (no)
NO (2) NO160581C (no)
NZ (2) NZ204039A (no)
PH (1) PH22251A (no)
PT (1) PT76621B (no)
SU (1) SU1480763A3 (no)
ZW (1) ZW9283A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
FR2558467B2 (fr) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
EP0151411A1 (de) * 1984-02-03 1985-08-14 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Antibakterielle Komposition
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
DE3587308T2 (de) * 1984-12-20 1993-08-19 Upjohn Co Monobactame.
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
GB8614710D0 (en) * 1986-06-17 1986-07-23 Ici Plc Process
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
IT1244699B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Luso Farmaco Inst Processo per la preparazione di acidi 3 acilammino-4- carbamoilossimetil-2-azetidinone-l-solfonici ed intermedi per la loro preparazione
EP0950046B1 (en) * 1996-09-23 2002-04-10 Naeja Pharmaceutical Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
AT406773B (de) * 1998-04-02 2000-08-25 Biochemie Gmbh Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2-
EP3511328B1 (en) 2014-03-24 2021-03-03 Novartis AG Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
PT3353175T (pt) * 2015-09-23 2020-09-10 Novartis Ag Sais e formas sólidas de um antibiótico monobactâmico
CN111094281B (zh) 2017-08-02 2023-08-29 诺华股份有限公司 用于制备单内酰胺抗生素的化学方法及其中间体
CN111303144B (zh) * 2019-12-13 2020-11-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
NL8100539A (nl) * 1980-02-12 1981-09-01 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiolesters, de bereiding daarvan en hun gebruik bij syntheses.
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
MX7096E (es) * 1980-12-05 1987-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina
CA1262128A (en) * 1981-08-27 1989-10-03 Christian N. Hubschwerlen .beta.-lactams
EP0096297B1 (de) * 1982-06-03 1988-06-15 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
ES8800186A1 (es) 1987-10-16
ES8609236A1 (es) 1986-09-01
ES8505340A1 (es) 1985-05-16
DD212510A5 (de) 1984-08-15
IL68451A0 (en) 1983-07-31
GB8509070D0 (en) 1985-05-15
EP0093376A2 (en) 1983-11-09
DK161832B (da) 1991-08-19
NO870981L (no) 1983-10-31
HU199115B (en) 1990-01-29
ATE51223T1 (de) 1990-04-15
PT76621B (en) 1986-01-17
EP0093376B1 (en) 1990-03-21
EP0093376A3 (en) 1986-10-15
FI881563A0 (fi) 1988-04-05
DK188983A (da) 1983-10-31
KR840004403A (ko) 1984-10-15
ES551942A0 (es) 1987-10-16
NZ204039A (en) 1988-01-08
NO160581C (no) 1989-05-03
MC1513A1 (fr) 1984-02-10
PT76621A (en) 1983-05-01
NO831514L (no) 1983-10-31
DK188983D0 (da) 1983-04-28
FI881563A (fi) 1988-04-05
GB2156350B (en) 1986-06-04
EP0093376B2 (en) 1999-04-07
GB8310520D0 (en) 1983-05-25
HU194876B (en) 1988-03-28
AU1344583A (en) 1983-11-03
CS305383A2 (en) 1990-02-12
DE3381353D1 (de) 1990-04-26
GB2124207B (en) 1986-10-08
NO870981D0 (no) 1987-03-10
SU1480763A3 (ru) 1989-05-15
DD212510B3 (de) 1989-11-08
ZW9283A1 (en) 1983-09-28
GB2156350A (en) 1985-10-09
DK161832C (da) 1992-01-20
FI831457L (fi) 1983-10-31
AU564150B2 (en) 1987-08-06
ES528562A0 (es) 1986-06-01
GB2124207A (en) 1984-02-15
ES521954A0 (es) 1985-05-16
GR78189B (no) 1984-09-26
PH22251A (en) 1988-07-01
NZ215805A (en) 1988-01-08
ES543809A0 (es) 1986-09-01
FI831457A0 (fi) 1983-04-28
ES8607924A1 (es) 1986-06-01
MX155085A (es) 1988-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0053816B1 (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
CA1338538C (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
NO160581B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater.
US4539149A (en) β-Lactam antibacterial agents
NL8105468A (nl) 2-oxoazetidinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en preparaten die deze derivaten bevatten.
FR2524890A1 (fr) Nouveaux derives de carbapenem, compositions pharmaceutiques les contenant, composes intermediaires pour leur preparation, et leurs procedes de production
JPS62283974A (ja) 置換６−ヒドロキシメチル−カルバペネム抗生物質
US4725591A (en) β-lactamase inhibitory composition
FI89490B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat
US4572801A (en) 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4560508A (en) 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof
EP0416810A2 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates
US4416883A (en) Penicillin derivatives
US4673739A (en) 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
GB2271564A (en) 3-thiosubstituted carbacephalosporins
NO790956L (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av cefalosporinanaloge eller farmasoeytisk akseptable salter derav
US4835150A (en) Cephem compounds
EP0135194A1 (en) Azetidinones and their production
JPS58210061A (ja) １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
EP0187500B1 (en) Monobactams
US4661480A (en) Formamido oxacephems
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
KR880000874B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
JPS6253993A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物