FR2552757A1 - Procede de production de bromoacenaphtylene condense - Google Patents

Abstract

UN PROCEDE DE PRODUCTION DE BROMOACENAPHTYLENE CONDENSE CONSISTE : A BROMER ET A CONDENSER DE L'ACENAPHTENE AVEC DU BROME DANS UN SOLVANT HYDROCARBONE HALOGENE A UNE TEMPERATURE NON INFERIEURE A 60C, EN UTILISANT DU BROME EN QUANTITE EGALE A AU MOINS 3FOIS LE NOMBRE DE MOLES D'ACENAPHTENE, EN PRESENCE D'UN CATALYSEUR AU FER, ET ENSUITE A REALISER LA REACTION D'ENLEVEMENT D'ACIDE BROMHYDRIQUE.

Description

Azétidinones à action thérapeutique
Les composés de formule

ainsi que leurs esters et leurs sels, ont une action antibactérienne. Dans la formule I, et dans l'ensemble de la description, les symboles ont les définitions ci-dessous.

Z1 et Z2 sont chacun, indépendamment, un atome d'oxygène ou de soufre
R1 est un radical acyle ;
R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy
R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical aikyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons (ci-après désigné par
R ), ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et
x l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH2X1 [où X1 est un radical azide, amine (-NH2), hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanoyl- amine, phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano,

-S-X2, ou -O-X2 (où A, X2, X6 et X7 sont tels que définis ci-après)],-S-X2 ou -O-X2 [où X2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué) carbonyle ou hétéroarylcarbonyle],

[où l'un de X3 et X4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un radical cycloalkyle ; et X5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle

(amino substitué)carbonyle, ou cyano (-C=-N)], ou

(où A est -CH=CH-, (CH2), -CH2-O-, -CH2-NH-, ou -CH2-S-CH2-, n est égal à 0, 1 ou 2, et X6 et X7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien
X6 est un atome d'hydrogène et X7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy, ou encore X6. et X7, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons) ; et
R5 et R6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cycloalkyle ou Rx, ou bien R5 et R6, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un radical cycloalkyle ou Rx, ou =CX8Xg où
X8 et Xg sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien i'un de R5 et R6 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH2-X1, -S-X21

On trouvera ci-dessous les définitions des différents termes utilisés pour décrire les ss-lactames de cette invention.Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (d moins qu'ils soient limités autrement dans des cas précis), soit en tant que tels soit en tant que parties de groupements plus importants.

Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone.

Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.

Le terme "alkyle substitué" désigne des radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements azide, amine (-NH2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, Rx-oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényl substitué)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle.

Les termes "alcanoyle", "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux à chaîne droite ou à chaîne. ramifiée.

On préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone.

Les termes "halogène" et "halo" désignent les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.

Le terme "carboxyle protégé" désigne un groupement carboxyle qui a été estérifié par un groupement protecteur d'acide classique. Ces groupements sont bien connus dans la technique ; voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 4.144.333 du 13 mars 1979. Les groupements carboxyle protégé préférés sont les esters benzylique, benzhydrylique, t-butylique et -nitrobenzylique.

Le terme "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes ou groupements amine (-NH2), halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone) aminocarbonyle ou carboxyle.

L'expression "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" désigné par "Rx") désigne des radicaux aromatiques ou non aromatiques, substitués ou non substitués, contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de substituants sont les atomes et groupements oxo (=0), halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, akylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 2-furfurylidèneamine

benzylidène-imine et alkyle substitué (dans lesquels le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone). Un type de "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" est le radical "hétéroaryle". Le terme "hétéroaryle" désigne les hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 chaînons qui sont aromatiques.

Des exemples de radicaux hétéroaryle sont les radicaux pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle; thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle et tétrazolyle, substitués ou non substitués. Des exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire de radicaux hétérocycliques totalement ou partiellement saturés) sont les radicaux azetinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahydroazépinyle, substitués ou non substitués.Des exemples des hétérocycles substitués à 4, 5, 6 ou 7 chaînons sont les radicaux 1-alkyl3-azétinyle, 2-oxo-1 -imidazolidinyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo 1-imidazolîdinyle, 3-benzylimino-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué) -2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-benzyl-2-oxo-1imidazolidinyle, 3- (2-aminoéthyl) -2-oxo-1 -imidazolidinyle, 3-amino-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-[ (alcoxycarbonyl) amino]-2- oxo-1-imidazolidinyle, 3-[2-[ (alcoxycarbonyl) amino]éthyl]-2- oxo-1 -imidazolidinyle, 2-oxo-1 -pyrrolidinyle, 2-oxo-3oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle; ; 2-oxo-1 - hexahydroazépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétrahydrofuranyle, 2, 3-dioxo-1-pipérazinyle, 2, 5-dioxo-1-pipér- azinyle; 4-alkyl-2,3-dioxo-1-pipérazinyle et 4-phényl-2,3 dioxo-1 -pipérazinyle.

Le terme "amine substitué" désigne un radical de formule -NY1Y2 dans laquelle Y1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, et Y2 est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy ou amine (-NH).

Le terme "acyle" désigne tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle.

On préfère naturellement certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du champ d'application de cette invention. Des exemples de radicaux acyle sont les radicaux acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques de la série des B-lactames, y compris l'acide-6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique.et ses dérivés voir par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par
Flynn, Academic Press (1972), la demande de brevet.allemand N" 2.716.677 publiée le 10 octobre 1978, le brevet belge N" 867.994 publié le 11 décembre 1978, le brevet des Etats
Unis d'Amérique NO 4.152.432 du 1er mai 1979, le brevet des
Etats-Unis d'Amérique NO 3.971.778 du 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4.172.199 du 23 octobre 1979, et le brevet britannique NO 1.348.894 publié le 27 mars 1974. Les parties de ces références décrivant divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence.

La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner d'autres exemples d; terme "acyle" ; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des exemples de radicaux acyle sont
(a) les radicaux aliphatiques de formule

dans laquelle R a est un radical alkyle ; cycloalkyle alcoxy -; alcényle ; cycloalcényle ; cyclohexadiényle ; ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio ;
(b) les radicaux aromatiques carbocycliques de formules

dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ;Rb, R c et Rd sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement hydroxyle, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle ; et R e est un groupement amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement carboxyle protégé, un radical formyloxy, un sulfosel, un sel de sulfoamine, un radical azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou [(alkylthio) thioxométhyl]thio.

Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule

est de préférence un sel carboxylique ou un sulfosel) et

(R e est de préférence un sel carboxylique ou un sulfo-sel).

(c) Les radicaux hétéroaromatiques de formules

dans lesquelles n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; R e a la même définition que ci-dessus ; et Rf est un noyau hétèrocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, dBsxygène ou de soufre. Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les noyaux thiényie, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle.Des exemples de substituants sont les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano et trifluorométhyle, les radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou les radicaux de formule

Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les radicaux des formules ci-dessus dans lesquels les R f est un radical 2-amino-4-thiazolyle, Z-amino-5-naiv- 4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-1 ,2,4-thiadiazol- 3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle ou 6-aminopyridin-2-yle.

(d) Les radicaux [[(4-substitué-2,3-dioxo-1-pipér azinyl)carbonylGamino]arylacétyle de formule

dans laquelle R g est un groupement aromatique (y compris les radicaux aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont pour formule

et que les radicaux hétéroaromatiques qui sont inclus dans la définition de Rf) ; et R h est un radical alkyle, alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto), arylméthylèneamine (c'est-à-dire de formule -N=CH-R dans laquelle R est tel que défini ci
g g dessus), arylcarbonylamine (c'est-à-dire de formule

dans laquelle R g est tel que défini ci-dessus) ou alkylcarbonylamine.

Les radicaux [[(4-substitué-2,3-dioxo-1-pipér azinyl)carbonyl]amino]arylacétyle préférés comprennent ceux dans la formule desquels Rh est un radical éthyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine.

(e) Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle de formule

dans laquelle R g est tel que défini ci-dessus et R. est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire de formule O
|| -C-NH-Rg dans laquelle R est tel que défini ci-dessus) ou
g g alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, aromatiques (tels que définis par Rg), carboxyle (y compris leurs sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy (phénylméthoxy) phosphinyle ou dialcoxyphosphinyle).

Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux dans la formule desquels R g est un radical 2-amino-4-thiazolyle. On préfère également les radicaux dans la formule desquels R. est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-1-méthyléthyle, 2,2,2trifluoréthyle ou 1 -carboxycyclopropyle.

(f) Les radicaux (acylamino)arylacétyle de formule

dans laquelle R g est tel que défini ci-dessus et R. est un
3 radical de formule

un radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl)amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide ou un radical de formule

Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels R. est un 3 radical amine ou amide. On préfère également les radicaux dans lesquels R est un radical phényle ou 2-thléyle.

g
(g > Les radicaux [[[3-substitué-2-oxo-1-imidazoli- dinyl]carbonyl]amino]arylacétyle de formule

dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et Rk est un g atome a'hydrogène ou un radical alkylsulfonyle, arylméthylène- amine . est-à-dire de formule -N=CH-Rg dans laquelle R est tel que défi ci-dessus),

(où Rm est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par halogène), aromatique (tel que défini par R g ci-dessus), nîkyle ou alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto).

Les radicaux [[3-substitué-2-oxo-1-imidazolidinyl]- carhonylgaminoJarylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels R g est un radical phényle ou --tIïényle. On préfère également les radicaux dans la formule desquels R k est un atome d'hydrogène ou un radical méthyl suifonyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine.

Les termes "sel" et "sels" désignent des sels basiques formés avec des bases.minérales ou organiques Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (qui ont la préférence), les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine et d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés s-imilaires. On préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit.

On forme les sels de manière classique en faisant réagir ia forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée fournissant le cation voulu dans un solvant ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou bien dans l'eau, et en éliminant l'eau par cryodessiccation. En neutralisant le sel avec un acide insoluble comme une résine d'échange de cations sous la forme hydrogène (par exemple une résine d'acide polystyrène sulfonique comme le "Dowex 50"), ou bien avec un acide aqueux, puis extraction avec un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou un solvant similaire, on peut obtenir la forme acide libre et, le cas échéant, former un autre sel.

Comme indiqué dans l'ensemble de la description, les ss-lactames ayant en position 1 un ester du groupe

sont considérés comme faisant partie intégrante de cette invention. Des exemples de groupements esters comprennent les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle (cycloalkyl)alkyle, Rx -alkyle, trialkylsilylalkyle, mono-, di- ou trihaloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, diphénylméthoxycarbonylalkyle, carbamoylalkyle, alkylèarbamoylalkyle, dialkylcarbamoylalkyle, indanyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, Rx-carbonylalkyle,

[où Y3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et Y4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)oxy, phényle ou alcoxy, ou bien Y3 et Y4 forment ensemble un groupement -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, ou

Les esters hydrolysables sont les esters qui peuvent être hydrolysés in vivo pour donner le produit acide carboxylique d'origine ; ils font preuve de l'action antibiotique de l'acide carboxylique d'origine. Les esters non hydrolysables (esters qui ne s'hydrolysent pas in vivo en redonnant l'acide carboxylique d'origine) sont considérés comme pouvant être utilisés dans cette invention comme intermédiaires ; certains d'entre eux sont également actifs comme antibiotiques.

Les ss-lactames portant un substituant

(ou un ester ou un sel de ce substituant) en position 1 et un substituant amine ou acylamine en position 3 contiennent au moins un centre'chiral - l'atome de carbone (en position 3 du noyau ss-lactame) auquel le substituant amine ou acylamine est fixé. Cette invention a pour objet les ss-lactames qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie au centre chiral en position 3 du noyau ss-lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple), et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple).

En ce qui concerne les ss-lactames préférés de formule-I, les formules développées ont été dessinées de façon à faire apparaître la stéréochimie au centre chiral en position 3.

Sont également compris dans le champ d'application de cette invention les mélanges racémiques qui contiennent les ss-lactames décrits ci-dessus.

Les ss-lactames de formule I, ainsi que leurs esters et leurs sels, sont actifs contre toute une gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs. Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections des voies urinaires et les infections respiratoires) chez les mammifères tels que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc.) et chez l'homme.

Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de cette invention à un mammifère malade à une dose d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire parvenir les pénicillines et les céphalosporines sur le lieu de l'infection sont également considérés comme pouvant être utilisés avec la nouvelle famille de ss-lactames selon cette invention. Ces modes d'administration comprennent les voies orale, intraveineuse, intramusculaire, et sous forme de suppositoires.

Les produits de formule I peuvent être préparés à partir d'une 3-amino protégé-2-azétidinone de formule

dans laquelle le symbole "A1" représente un groupement protecteur de la fonction amine. (par exemple un radical tbutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, etc.)
On peut préparer les produits de formule I en faisant réagir un composé de formule II avec un composé de formule

dans laquelle L est un groupement labile tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'imidazole et A2 est un groupement protecteur de la fonction carboxyle.La réaction se fait en présence d'une base (telle que la triéthylamine), et donne un composé de formule

On peut préparer les composés de formule III en faisant réagir un composé de formule

avec du phosgène ou du thiophosgène en présence d'une base (telle que la triéthylamine ou la pyridine).

Ou bien, on peut préparer un intermédiaire de formule V en faisant réagir un composé de formule II avec du phosgène ou-du thiophosgène en présence d'une base (telle que la triéthylamine), puis en ajoutant un composé de formule V en présence d'une base (telle que la triéthylamine).

On peut préparer un composé de formule à partir d'un composé correspondant de formule IV en
(i) éliminant simultanément les groupements
- protecteurs A1 -et A2 pour obtenir un composé
de formule

ou un sel de ce composé, puis en acylant le
composé de formule VI.

(ii) En éliminant le groupement protecteur A2,
puis en éliminant le groupement protecteur
A11 pour obtenir un composé de formule IV, ou
un sel de celui-ci, puis en acylant le
composé de formule VI.

(iii) En éliminant'le groupement protecteur A1
pour obtenir un composé de formule

en acylant l'intermédiaire de formule VII,
puis en éliminant le groupement protecteur A2.

On peut procéder aux réactions de suppression des groupements protecteurs en utilisant des techniques reconnues de l'homme du métier. Si, par exemple, le groupement protecteur est un radical t-butoxycarbonyle, on peut utiliser l'acide trifluoracétique pour supprimer la protection du groupement amine. Si le groupement protecteur est le radical benzyloxycarbonyle, on peut utiliser une hydrogénation catalytique (à l'aide de palladium sur charbon par exemple).

Si le groupement protecteur est le radical o-nitrophényl- sulfényle, on peut utiliser acide para-toluènesulfonique en association avec du E-thiocrésol.

On peut également procéder aux réactions d'acylation en utilisant des techniques reconnues de l'homme du métier. Des exemples de techniques comprennent la réaction avec un acide carboxylique (R1-OU) ou un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. Les réactions avec un acide carboxylique se font le mieux en présence d'un carbodiimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une substance capable de former un intermédiaire de réaction in situ, tel que le N-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide. Dans les cas où le radical acyle (R1) contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les fonctions amine ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer la protection du produit résultant.

Quand on prépare un ester d'un composé de formule
I, il est également possible de choisir le groupement "A2" de façon qu'il corresponde au groupement ester voulu. Cela supprime la nécessité de supprimer la protection puis de re-estérifier le groupement carboxyle.

La méthodologie de préparation des 2-azétidinones de départ de formule II est décrite dans la demande de brevet du Royaume Uni NO 2.071.650 publiée le 23 septembre 1981. Ces azétidinones peuvent être obtenues à l'aide de l'un quelconque de nombreux modes opératoires.

Les exemples suivants constituent des formes de réalisation spécifiques de cette invention.

EXEMPLE 1
Ester carboxyméthylique de l'acide [3S(Z) ]-3-[[ (2-amino-4- thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl]amino]-2-oxo-1 -azétidine- carboxylique
A) Ester [(phénylméthoxy)carbonyl]méthyligue de l'acide (S) -3-[[ (phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo1-azétidine-
carboxylique
A 332 mg (2,0 mmoles) de glycolate de benzyle, on a ajouté 2,9 ml de phosgène à .12,5 % (dans du toluène) à OaC. A cette solution à OOC, on a ajouté goutte à goutte de la pyridine (0,186 ml ; 2,3 mmoles). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure puis on l'a filtré sous argon.On a fait évaporer le filtrat et on a dissous le résidu dans 4 ml de chlorure de méthylène.

A cette solution on a ajouté de la (S)-3-[[(t-b'utylcxy)- carbonyl3amino]-2-azétidinone et on a refroidi la suspenslan résultante à - 300C. On a ensuite ajouté goutte à goutte de la triéthylamine (0,293 ml ; 2,1 mmoles), et au bout deux heures on extrait le produit de KH2P04 0,5 M avoe trois fractions d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de sodium les couches organiques réunies et on a éliainé les matières volatiles. On a fait subir au résidu une chromatographie dans une colonne de gel de silice (en éluant avec un mélange de 40 % d'acétate d'éthyle et d d'hexane) pour obtenir 148 mg du composé du titre.

B) Ester carboxyméthylique de l'acide [3S(Z)]-3-[[(2-amino-
4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-1- azétidinecarboxyligue
On a ajouté de la diisopropyléthylamine 40,184 ail 1,06 mmole) à 193 mg (0,96 mmole) d'acide (Z)-2-amino-α- (méthoxyimino)-4-thiazoleacétique dans 3 ml de dinéthyl- formamide à 230C. On a refroidi le mélange à - 20 C et on lui a ajouté du chlorophosphate de diphényle (0,199 ail 0,96 mmole). On a agité le mélange résultant pendant 30 minutes pour obtenir un anhydride mixte.

On a dissous de l'ester [(phénylméthoxy)carbonyl]- méthylique d'acide (S)-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2- oxo-1-azétidinecarboxylique (329 mg ; 0,80 mmole) dans 3 ml de diméthylformamide, puis on a ajouté successivement da palladium à 10 % sur charbon (165 mg) et du monohydrate d'acide para-toluènesulfonique (152 mg ; 0,80 mgole). O a fait subir à ce mélange une hydrogénolyse à 230C sous une atmosphère pendant 2 heures. Après refroidissement à fi on a ajouté de la diisopropyléthylamine (0,460 ml ; 2,64 mmoles), puis immédiatement après, l'anhydride mixte cidessus. On a agité le mélange réactionnel à 50c pendant une nuit.

On a éliminé les matières volatiles sous vide
On a fait subir au résidu une chromatographie sur colonne avec de l'eau sur une résine "Dowex 50X2*-400" (forme K+), puis une chromatographie sur "HP-20"** (en éluant avec de l'eau) pour obtenir le composé du titre contaminé par du p -toluènesulfonate de potassium. On a dissous cette substance dans de l'eau et on a ajusté le pH à 2,5. Par chromatographie sur "HP-20" (en éluant avec de l'eau, un mélange de 5 % d'acétone et d'eau, et un mélange de 10 % d'acétone et d'eau), on a obtenu 47 mg du composé du titre, point de fusion 2150C, décomposition.

EXEMPLE 2
Sel de potassium de l'ester carboxyméthylique de l'acide t3S-C3a(z),4ss]]-3-[L(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyl aminoJ-4-méthyl-2-oxo-1 -azétidinecarboxylique
A) Ester L(phénylméthoxy)carbonylgméthylique de l'acide
(3S-trans)-3-[Llt-butyloxy)carbonyl]amino]-4-méthyl-2
oxo- 1 -azétidînecarboxylique
A 664 mg (4,0 mmoles) de glycolate de benzyle, on a ajouté 5,8 ml de phosgène à 12,5 z (dans du toluène) à OOC.

A cette solution à 0 C on a ajouté goutte à goutte de la pyridine (0,372 ml ; 4,6 mmoles). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures puis on l'a filtré sous argon. On a éliminé la plus grande partie des matières volatiles sous vide sans chauffage externe, et on a dissous le chloroformiate résiduel dans 8 ml de chlorure de méthylène. On a ajouté environ la moitié de cette solution à de la (3S-trans)-3-[[(t-butyloxy)carbonyli- aminoi'-4-méthyl-2-azétidinone (440 mg ; 2,0 mmoles), et on a refroidi la solution résultante à - 20"C. On a ensuite ajouté goutte à goutte de la triéthylamine (0,293 ml ; 2,1 mmoles).

Au bout de 2 heures à - 200C, on rajouté au mélange * "Dowex 50X2" est une résine d'échange de cations fortement
acide préparée par sulfonation nucléaire de perles de
styrène-divinylbenzène contenant 2 % de divinylbenzène et
98 % de styrène et d'autres monomères monovinyliques.

** "HP-20" est un copolymère de styrène-divinylbenzène macro
pore.ux fabriqué par Mitsubishi Chemical Industries.

réactionnel contenant l'azétidinone le reste du chloroformiate, puis 0,293 ml de triéthylamine. Au bout de 3 heures à - 20"C, on a extrait le produit à partir de KH2PO4 aqueux avec trois fractions d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de sodium les couches organiques réunies et on a éliminé les matières volatiles. On a fait subir au résidu une chromatographie dans une colonne de gel de silice (en éluant avec un mélange de 35 % d'acétate d'éthyle et d'hexane) pour obtenir 488 mg du composé du titre.

B) Sel de potassium de l'ester carboxyméthylique de
l'acide [3S-[3a(Z) ,4]]-3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxy- imino) acétyl]amînoi-4-mét'hyl-2-oxo-1 -azétidînecarboxylique
On a ajouté de la diisopropyléthylamine (0,345 ml 1,98 mmole) à 363 mg (1,80 mmole) d'acide (Z)-2-amino-a (méthoxyimino)-4-thiazoleacétique dans 6 ml de diméthylformamide à 230C. On a refroidi le mélange à - 20"C et on lui a ajouté du chlorophosphate de diphényle (0,373 ml ; 1,80 mmole). On a agité le mélange résultant pendant 30.minutes pour obtenir un anhydride mixte.

On a dissous de l'ester C(phénylméthoxy)carbonyl]- méthylique d'acide (3S-trans) -3-[ [ (t-butyloxy) carbonyl]amino]- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinecarboxylique (584 mg ; 1,49 mmole)dans 5 ml d'acétonitrile. Par hydrogénolyse pendant 1,5 heure à 23QC sous 1 atmosphère en présénce de palladium à 10 % sur charbon. (292 mg), on a éliminé le groupement protecteur benzyle. On a filtré le mélange réactionnel et on a éliminé les matières volatiles. On a dissous le résidu dans 7,7 ml d'un mélange de 10 % d'anisole et d'acide trifluoracétique à OOC. Au bout de 40 minutes, on a fait évaporer l'acide trifluoracétique et on a trituré le résidu avec de l'hexane et de l'éther. On a dissous la substance restante dans 5 ml de diméthylformamide et on l'a refroidie à OOC. On a ensuite ajouté à la solution d'azétidinone 1,25 ml de diisopropyléthylamine, puis, immédiatement après, l'anhydride mixte. On a agité le mélange réactionnel à OOC pendant-1,5 heure et on l'a fait reposer à - 20"C pendant une nuit. On a éliminé les matières volatiles sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie sur colonne avec de l'eau sur une résine "Dowex 50X2-400" (forme K+) , puis une chromatographie sur "HP-20" (en éluant avec de l'eau) pour obtenir 65 mg du composé du titre, point de fusion 200"C, décomposition.

Claims (16)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule

éventuellement sous la forme d'un ester ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle

Z1 et Z2 sont chacun, indépendamment, un atome d'oxygène ou de soufre

R1 est un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique ;

R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy ;;

R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, -CH2X1, carboxyle, -S-X2,

R5 et R6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cycloalkyle, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien R5 et.R6, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un radical cycloalkyle ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou un groupement de formule =CX8Xg dans laquelle X8 et Xg sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R5 et R6 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH2-X1, -S-X2,

-S-X2 ou -O-X2 ;X2 étant un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phenylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle ; l'un de X3 et X4 étant un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, formant un radical cycloalkyle ; X5 étant un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué) carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)akylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle ou cyano ;A étant -CH=CH-, -(CH2)n~, -CH2-O-, CH2 ou -CH2-S-CH2 n étant égal à 0, 1 ou 2 ; et X6 et X7 étant identiques ou différents et étant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X6 étant un atome d'hydrogène et X7 un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy, ou encore X6 et X7, pris avec l'atome azote auquel ils sont fixés, formant un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons ; et

X1 étant un radical azide, amine, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanoyl- amine, phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano,

2.Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel Z2 est un atome d'oxygène.

3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel Z2 est un atome de soufre.

4. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel Z1 est un atome d'oxygène.

5. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel Z1 est un atome de soufre.

6. Composé selon la revendication 4, dans la formule duquel R2 est un atome d'hydrogène.

7. Composé selon la revendication 5, dans la formule duquel R2 est un atome d'hydrogène.

8. Composé selon la revendication 6, dans la formule duquel R31 R4, R5 et R6 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

9. Composé selon la revendication 6, dans la formule duquel l'un de R3 et R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical méthyle, et R5 et R6 sont tous deux 1' hydrogène.

10. Composé selon la revendication 5, dans la formule duquel R3, R4, R5 et R6 sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

11. Composé selon la revendication 6, dans la formule duquel R3, R4, R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène.

12. Composé selon la revendication 5, dans la formule duquel R3, R4, R5 et R6 sont chacun un atome d'hydrogène.

13. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un radical de formule

et R. est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1carboxy-1-méthyléthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropyle.

14. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R1 est un radical de formule

et R. est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1 carboxy-l-méthyléthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou 1-carboxy- cyclopropyle.

15. Composé de formule

éventuellement sous la forme d'un sel ou d'un dérivé à fonction carboxyle protégée, formule dans laquelle

Z1 et Z2 sont chacun, indépendamment, un atome d'oxygène ou de soufre

R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy

R3 et R4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R3 et

R4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, -CH2X1, carboxyle,

R5 et R6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué ou cycloalkyle, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien R5 et R6, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un radical cycloalkyle ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou un groupement de formule =CX8Xg dans laquelle X8 et X9 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien l'un de R5 et R6 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2-phényl éthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, ou un radical de formule -CH2-X1, -S-X2, -O-X2, ou

X6 étant un atome d'hydrogène et X7 un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy, ou encore X6 et X7, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, formant un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons ; et

X5 étant un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué) carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle ou cyano ;A étant un groupement de formule -CH=CH-, -(CH2)n~, -CH-O-, -CH2-NHou -CH2-S-CH2 ; n étant égal à 0, 1- ou 2 ; et X6 et X7 étant identiques ou différents et'étant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien

-S-X2 ou -O-X2 ; X2 étant un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle ; l'un de X3 et X4 étant un atome d'hydrogène et l'autre étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4, pris avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, formant un radical cycloalkyle ;

X1 étant un radical azide, amine, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanoylamine, phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano,

16. Composition à action thérapeutique, en particulier à action antibactérienne, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 4.