CN1097192A - 逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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张南
罗伯特·E·巴宾
艾伦·威斯纳
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Abstract

式I化合物如上。其中x，y，z，a，b，c，R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所限定的。化合物用作为逆病毒蛋白酶的抑制剂。

Description

本发明涉及新的化合物，它可用作为逆转录酶病毒蛋白酶的抑制剂并可作为抗HIV药剂。
本发明涉及新的式Ⅰ化合物，可用作为逆转录酶病毒蛋白酶的抑制剂和抗HIV药剂。
式Ⅰ化合物：
Figure 931081335_IMG41
其中：
Z是单键，氧或NH;
X是羟基和Y是氢或-CH2OH或X和Y联在一起形成环氧基-（CH2O）-;R1是氢;直链或支链的（C1-C7）烷基，-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I.，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状的（C1-C6）烷基或苯基所取代的;a，b和c分别为0～3且a+b+c小于4;
R2为氢;羟基;-Q-直链或支链的（C1-C7）烷基，-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;其中Q为氧或单健;
R4是-Q-直链或支链的（C1-C7）烷基;-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基;其中Q为氧或单键，或R2和R4联在一起成下式的一部份：
d，e和f分别为0-3，且d+e+f小于4;
R24为氢;羟基，-Q-直链或支链（C1-C7）烷基，-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代，其中Q为氧或单键;
R42是氢，羟基，-Q-直链或支链（C1-C7）烷基;-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;其中Q为氧或单键;或当e＝1或2时，R24和R42可联在一起或为单健，这样可形成一个3元或4元环;
R3为下式：
Figure 931081335_IMG43
其中：
R6为直链或支链（C1-C7）烷基，并选择地被环状（C3-C7）烷基，-OH，-CON（R1）2，下述限定的杂环，苯基或被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代的苯基所取代;环状（C3-C7）烷基;下面所限定的杂环;苯基;被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;
R7为氢，直链或支链（C1-C7）烷基;-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;或
Figure 931081335_IMG44
其中W是-NH-R10，-OR10或-NHCHR10R11;
其中R10是直链或支链的（C1-C8）烷基，-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，可被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链或支链或环状（C1-C6）烷基所取代;-（CH2）n杂环，n＝0-4，杂环被定义成稳定的5-到7-个原子数的单或双环，或稳定的7-到10一个原子数的取代或未取代双环杂环，且包括碳原子和1到3个选自N，O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可选择地被氧化，而氮杂原子还可任意地被季铵化，且可包括某些双环基团其中某些上述限定的杂环可稠合至苯环;或-（CH2）n-取代杂环，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧化物，直链，支链或环（C1-C6）烷基，和上述所限定的杂环;R11是可被-OH任意取代的直链或支链（C1-C6）烷基，-（CH2）n-环（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基。n＝0-4，-（CH2）n-取代苯基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧化物，直链，支链或环（C1-C6）烷基;或COOR12其中R12为直链或支链（C1-C7）烷基;R8为氢;直链或支链（C1-C7）烷基;或R6和R7联在一起形成-（CH2）n-或g，h和;独立地为0-3，条件是g+h+i为小于4;
Figure 931081335_IMG45
R67是氢;直链或支链（C1-C4）烷基;或直链或支链（C1-C4）烷氧基;
R76是氢;直链或支链（C1-C4）烷基;或直链或支链（C1-C4）烷氧基;
A是氢或
Figure 931081335_IMG46
U为单键，氧或NH;
R9是直链或支链（C1-C8）烷基;-（CH2）n-（C3-C7）环烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;-（CH2）n-取代苯基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或（C1-C6）环烷基;-（CH2）n-1-萘基，n＝0-4;-（CH2）n-1-取代萘基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或（C1-C6）环烷基所取代;-（CH2）n-2-萘基，n＝0-4;-（CH2）n-2-取代萘基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代;-（CH2）n-2-醌n＝0-4，-（CH2）n-2-取代醌基，n＝0-4，以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代;且杂环如上所限定;-（CH2）n-取代杂环，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C6）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代，且杂环如上所限定;
R5为下式组成：
其中R6，R7和R8如上所限定;和其药物上可接受的盐这种盐可作为有用的HIV蛋白酶功能的抑制剂。
图1描述了口服施药（16.6mg/kg）的实施例24B化合物的小鼠血浆浓度水平。
较好的化合物为下式化合物
其中X，Y，Z，R，R5，R6和R7如上所限定。
以及式Ⅲ化合物：
其中：X，Y，Z，R1和R9如上所限定，以及R50为直链或支链（C1-C7）烷基。
最好是式Ⅳ化合物：
Figure 931081335_IMG50
X，Y，Z，R1和R50如上所限定，
R60是直链或支链（C1-C7）烷基，-（CH2）n-（C3-C7）环烷基，n＝0-4;-（CH2）2CONH2;-CH2CONH2;-CH2OH或-CH（CH3）OH;
R70是
Figure 931081335_IMG51
其中W1是-NH（CH2）j-苯基，j＝0-1;-NH（CH2）;-取代苯基，j＝0-1，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基;-NH（CH2）;-T，j＝0-1，其中T选自于哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吖庚因基，吖庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，苯并呋喃基，苯并二噁烷酮基，奎宁基，异噻唑烷基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，硫代吗啉基，硫代吗啉亚砜基，硫代吗啉砜基和噁二唑基;或者-NH（CH2）;-取代T，j＝0-1，T如上所限定，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基。
本发明还包括制备本发明化合物的中间体化合物。这些中间体包括式Ⅴ的化合物：
Figure 931081335_IMG52
其中：a，b，c，Z，R1，R2，R4和R5如上所限定。
其他制备本发明化合物的中间体包括式Ⅵ化合物：
Figure 931081335_IMG53
其中：a，b，c，Z，R1，R2，R3，R4和R5如上所限定，而PP为CH2或O。
制备上述化合物的其他中间体包括式Ⅶ化合物：
其中：a，b，c，Z，R1，R2，R4和R5如上所限定。
制备上述化合物的新的方法中也提供了新的将这些化合物用在HIV蛋白酶的抑制剂中和含这些化合物的药物组合物中。
本发明的逆转录酶病毒蛋白酶抑制剂如下制备。在制备本发明的化合物中的重要中间体为下式Ⅶ化合物：
Figure 931081335_IMG55
在式Ⅶ化合物中，其中R1，R2，R4，Z，a，b，和c如上所限定，如下述方法来制备。将市上有售的3-氯-2-氯甲基-1-丙烯在丙酮中与碘化钠反应转化成双碘化物102。
将市上可售得的（S）-（-）-4-苄基-2-噁唑烷酮与碱和式R1CH2COCl，处理其中R1如上所限定的酸反应。按Evansetal.操作法（J.Am.Chem.Soc.，1041737-9（1982）），而转化成式103的取代噁唑烷酮。
Figure 931081335_IMG57
其他通式噁唑烷酮。
Figure 931081335_IMG58
其中D＝（C1-C7）烷基，-（CH2）n-苯基，n＝0-4;E和F是相同或不同地选自于H，（C1-C7）烷基和-（CH2）n-苯基，n＝0-4，可作为103的代替品而具有相同效果。当D是-（CH2）n-苯基，E和F为氢和n＝1，结果为式103化合物。
103阴离子是通过103与强碱，eqNaN（TMS）2，制取其中TMS＝三甲基甲硅烷基在?-;℃温度下反应而制得。当过量的化合物102在低温下与103阴离子反应时，生成式104化合物。
Figure 931081335_IMG59
当式104化合物与式105仲胺反应，且在叔胺碱如N，N-二异丙乙胺的存在下，可得到式Ⅴ化合物。式Ⅴ化合物与过氧化氢和氢氧化锂反应，生成式Ⅶ的酸。用来制备式Ⅶ化合物的化学可适用于一个较宽的不同的R1，R2，R4和R5基团的范围。
当式Ⅶ化合物与式R3NH2胺，其中R3如上所限定，在BOP，一种叔胺如N，N-二异丙乙胺和任意的HOBT存在下反应，制得式107化合物，其中BOP＝苯并三唑基-1-基氧代三（二-甲胺）鏻鎓六氟合磷酸酯和HOBT＝1-羟基苯并三唑。
形成酰胺键的其他方法，包括DCC作为媒介的连接，也可适用，其中DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺。上述的化学可适用于在较宽范围内变化的R3基团。
式107化合物与四氧化锇在吡啶存在下反应，而转化成其相应的二醇108。
式108二醇与高碘酸钠反应转化成中间体酮109，且与氢化硼钠反应还原制得醇110。
药物上适用的盐既包括金属（无机）盐，又包括有机盐，且列在雷明顿药物科学[Remington′sphasmacentiahsciencr]第17版第1418页（1985）。该领域的一般技术人员都知道，根据物理和化学稳定性，流动性，吸湿性和溶解性来选择一种适当的盐结构。本发明根据上述的较好的盐包括无机盐，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸或硫酸;以及有机盐：醋酸盐或其他烷基羧酸盐，苯甲酸盐或其他芳基羧酸盐，柠檬酸盐，半胱氨酸盐或其他氨基酸，延胡索酸盐，乙醇酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，烷基磺酸盐，芳基磺酸盐，三氟乙酸盐或三氟甲基磺酸盐。
Figure 931081335_IMG61
生物活性
运用HIV-1和Amersham′sHIV蛋白酶[125I]一闪烁近似值测定（SPA），酶抑制Ic50值结果列于表1。
Amersham′sHIV蛋白酶[125I]-SPA系统是一种（Amersham国际PLC，Bucks，英国公司提供的）结合近似值闪烁测定（SPA）原理的商业上的测定。
Amersham公司提供的SPA微球体具有通过一种底物直接经抗生蛋白链菌素一生物素连接链直接连在表面上。这种底物是12残基多肽，是特定地用于本申请的这种特殊设计对酶有已知切点的通用知识和相关底物研究，底物的顺序为
Figure 931081335_IMG62
肽在酪氨酸残基上单碘化，且通过赖氨酸上的E-NH2基团生物素化，且通过抗生蛋白链菌素链连结到SPA小球上。该小球悬浮在缓冲剂中包括5mMDTT，1mMEDTA，10%W/V丙三醇，0.05%W/V叠氮钠，0.01%V/V三氢氧化四烃铵（Triton）X-100，存在于25mM，pH5.5的柠檬酸钠缓冲液中。
蛋白酶在phe-phe处将键切开，将含125I的片段从微球体上释放下来。这样，导致可测量的信号源从微球体上除去。一旦多钛片段离开了微球，它就不再引发闪烁了，从而导致信号降低。降低的程度与酶的活性成正比。得到的数据用于计算IC50值，见表1。
表1
从实施例化合物＃作为蛋白酶抑制剂的化合物的活性
实施例化合物# IC50(μg/ml)
21  0.05
23  0.05
24A  0.05
24B  0.05
26  0.50
28  0.10
30  0.25
32  0.50
35  0.05
37  0.05
40  0.04
42  0.055
51  0.09
表2中数据表明了这些化合物的抑制HIV菌种IIIB在T淋巴样MT-2细胞系中的生长的能力。该细胞系经过选择的游离病毒处理，结果五天后90-95%细胞死亡（CPE）。然后加入规定浓度的蛋白酶抑制剂化合物。五天后，存活细胞用代谢性的MTT染料测量。
表2抗病毒的化合物活性
实施例  在一定浓度(mg/ml)下的抑制%
化合物#
2.5  0.625  0.156  0.039  0.010
21  102.4  102.9  33.0  8.1  0
23  98.5  95.8  93.6  78.7  13.0
24A  96.0  102.6  1001.  63.3  10.7
24B  94.9  94.7  93.0  81.4  16.2
35  0.00  0.00  1.97  0.00  0.0
37  49.15  4.37  0.00  0.00  0.95
40  13.79  0.91  1.88  0.00  0.0
42  86.75  12.91  4.21  0.00  4.33
51  72.91  55.08  10.44  2.24  1.67
从上述表1和2中的数据可以看出，本发明化合物是HIV-1蛋白酶的有效抑制剂，并且能用以治疗感染有逆转录酶病毒，尤其是HIV-1感染的哺乳动物。本发明还包括含有用以治疗AIDS有效的一种或多种其他药剂和HIV蛋白酶抑制剂化合物合用。
当这些化合物用于上述应用时，他们可含有一种或多种药物上可接受的载体，例如，溶剂，稀释剂等，并且可以片剂胶囊剂，可分散性粉末，颗粒剂形式口服给药，或是悬浮液，包含，例如，约0.05到5%的悬浮剂，糖浆，含有例如，约10到50%糖以及酏剂，含有例如，约20到50%乙醇等，或从无菌注射的溶液形式的非肠胃给药的或悬浮液，含有约0.05到5%在等渗媒质中的悬浮剂。这种药物制剂可包括，例如，结合有载体的约0.05到约90%的活性组份，更通常地是在约5%到60%重量比之间。
有效量为0.2mg/kg体重到100.0mg/kg体重的化合物被用来每天给药1到5次，所通过的任一具体给药途径包括、但不限于，口服、非肠道给药（包括皮下注射，静脉注射，肌肉注射，胸骨内注射或者输液技术），通过吸入喷雾，或者直肠内给药，剂量单元配方包括常规的无毒的药物上可接受的载体，药物佐剂和赋形剂。但是，可以理解，对特殊病人的具体的剂量水平和给药次数可以根据各种要素而变化包括所用具体化合物的活性，代谢稳定性和该化合物的作用维持时间，年龄，体重，一般健康，性别，平时营养，给药方式和时间，排泄速率，合并用药，特殊病情的严重性和接受治疗的宿主。
这些活性化合物可通过口服和静脉注射，肌肉注射，或皮下注射途径给药。固体载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，适合于活性成分的性质和所需的特别给药形式。在制备药物组合物中常用的辅助剂可有益地包括诸如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和使用的观点出发，较佳的药物组合物为固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊剂。化合物的口服给药是较可取的。
这些活性化合物也可非胃肠道或腹膜内给予。作为游离碱或药理学上可接受的碱的这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在适当混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中加以制备。分散液也可在甘油、液体乙二醇类及其在油中的混合物中进行制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射用的药物剂型包括无菌水溶液或为临时配制成无菌注射液或分散体用的分散体和无菌粉末。在所有情况这些药剂必需是无菌的且必须有一定的流动性以便于注射。它必须在生产和储存条件下稳定，而且在储存下必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染。载体可以是溶剂或分散介质，如水，乙醇，多醇类化合物（如甘油，丙二醇，和液态聚乙二醇）上述化合物的适宜混合物，和植物油。
对于[3S-[2[α＊（1R＊，2R＊），γS＊（或R＊）]，32，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯咪唑基-2-基甲基）氨]羰基]-2-甲丁基]-3-[[1，1-二甲基-2基）氨]羰基]+氢-γ-羟基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺，实施例24B，在含水脂质体配方，在小鼠体内在约2.8和4.2小时内完成血浆中浓度达到>0.13微克/毫升，然后分别IP注射8.3和16.6mg/kg后保持血浆中实施例24B的浓度>0.13微克/毫升2小时，然后口服给药16.6mg/kg（图1）。这样的浓度（>0.13微克/毫升，导致了>90%抑制HIV-1菌株IIIB病毒在MT-2细胞系中的生长的作用（表2）。一种适当的水质脂质体配方包括蛋磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，丁基化羟基甲苯，乳糖和水。
下列具体实施例将更完整地描述本发明，但也不是对本发明范围的限制。
实施例1
[S-（R＊，R＊）]-[2-甲基-1-[[2-吡啶甲基）氨基]羰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在室温下和在存在于5ml二氯甲烷中的2.33gN-（叔-丁氧羰基）-L-异亮氨酸溶液中按以下次序加入：即存在于5ml二氯甲烷中的1.0g2-（氨甲基）吡啶，存在于5ml二氯甲烷中6.95gBOP和16mltlung碱。反应液在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，然后用饱和氯化钠液洗涤，有机层经干燥、过滤然后真空浓缩。色谱层析法提纯（400g硅胶柱;90%乙酸乙酯/己烷展开），得到3.03g油状的所需产品。
MS（FAB）：m/z322（M+H）。
[α]26 D＝-31±1。
实施例2
[S-（R＊，R＊）]-2-氨基-3-甲基-N-（2-吡啶甲基）-三氟乙酸戊酰胺盐
在存在于10ml二氯甲烷中的2.35g从实施例1制备的产品中加入2.8ml三氟乙酸。将反应溶液在80-90℃下加热41/2小时，然后真空浓缩，得到3.6g三-三氟乙酸盐。
MS（FAB）：m/z222（M+H）。
[α]26 D＝-36±1。
实施例3
[S-（R＊，R＊）]-[2-甲基-1-[[3-吡啶甲基）氨基]羰基]丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按实施例1的步骤制备标题化合物，用1.0g3-（氨甲基）吡啶，2.33gN-（叔-丁羰基）-L-异亮氨酸，6.95gBOP，11.95gHunig′s碱和15ml二氯甲烷，在色谱层析后得到2，1g所需产品。
MS（FAB）：m/z322（M+H）。
[α]26 D＝-9±1。
实施例4
[S-（R＊，R＊）]-2-氨基-3-甲基-N-（3-吡啶甲基）-戊酰胺三氟乙酸盐
按实施例2的步骤制备标题化合物，用2.0g从实施例3制备的产品和3.55g三氟乙酸，得到粘性油状产品。
MS（FAB）：m/z222（M+H）。
实施例5
[S-（R＊，R＊）]-[2-甲基-1-[[[2-（2-吡啶基）乙基]氨基]羰基]丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按照实施例1的步骤制备标题化合物，用1.0g2-（2-氨基-乙基）吡啶，2.163gN-（叔-丁氧羰基）-L-异亮氨酸，6.15g  BOP，10.52g Hunig碱，和15ml二氯甲烷，得到2.5g白色/黄色粉末状产品。
MS（FAB）：m/z336（M+H）。
[α]26 D＝11±1。
实施例6
[S-（R＊，R＊）]-2-氨-3-甲基-N-[2-（2-吡啶）乙基]-戊酰氨三氟乙酸盐
按实施例2的步骤制备标题化合物，用2.33g从实施例5制得的产物和2.6ml三氟乙酸，得到3.7g所需产品。
MS（FAB）：m/z236（M+H）。
[α]26 D＝+23±1。
实施例7
N-L-亮氨酰-L-亮氨酸甲酯
在氩气气氛下，在0.50gL-亮氨酰-L-亮氨酸中，通过注射管加入10ml甲醇和0.610ml三甲基氯甲硅烷。将反应物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混和物，得到0.554g所需产品。
MS（FAB）：m/z259（M+H）。
[α]26 D＝-10±2。
实施例8
N-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸甲酯
按照实施例7的步骤制备标题化合物，用0.50gL-亮氨酰-L-苯丙氨酸，10ml甲醇和0.536ml三甲基氨甲硅烷，得到0.53g所需产品。
MS（FAB）：m/z293（M+H）。
[α]26 D＝+10±1。
实施例9
N-L-α-氨基异戊酰-L-苯丙氨酸甲酯
按照实施例7的步骤制备标题化合物，用0.50gL-氨基异戊酰-L-苯丙氨酸，10ml甲醇和0.564ml三甲基氯甲硅烷得到0.57g所需产品。
MS（FAB）：m/z279（M+H）。
[α]26 D＝+29±2。
实施例10
N-L-α-氨基异戊酰-L-缬氨酸甲酯
按照实施例7的步骤制备标题化合物，用0.50gL-α-氨基异戊酰-L-缬氨酸，10ml甲醇和0.689ml三甲基氯甲硅烷，得到0.657g所需产品。
MS（FAB）：m/z231（M+H）。
[α]26 D＝+5±1。
实施例11
[S-（R＊，R＊）]-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]氨基甲酸1，1-二甲乙酸
按照实施例1的步骤制备标题化合物，用0.505g存在于10ml二氯甲烷中的N-（叔丁氧基羰基）-L-异亮氨酸，0.500g2-（氨甲基）苯并咪唑二盐酸水合物，1.07gBOP，和0.850g三乙胺。经色谱层析法提纯（75g硅胶柱;70%乙酸乙酯/己烷），得到0.669g所需产物。
MS（EI）：m/z360（M+）。
[α]26 D＝-39±1。
实施例12
[S-（R＊，R＊）]-2-氨基-N-（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）-3-甲基三（三氟乙酸）戊酰胺盐
按照实施例2制备的标题化合物，用0.588g存在于6ml二氯甲烷中的从实施例11中制得的产品和1.3g三氟乙酸（TFA）。生成的所需中间体用在下一步反应中，1H NMR表明正产物含有伴随的TFA分子。
实施例13
[3S-（3α，4aβ，8aβ）]-八氢-2（1H），3-异喹诺啉二羧酸1-（苯甲基）酯
在0℃下在存在于75ml水中的3.0g[3S-（3α，4aβ，8aβ）]-十氢-3-异喹啉羧酸的溶液中加入3.5ml 5M氢氧化钠。15分钟后，加入6.15g氯甲酸苄酯。在添加过程中，用氢氧化钠保持pH值为>10。反应混和物在0℃下搅拌2小时，然后用10%盐酸酸化之（pH2）并用二氟甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。残余物用色谱层析（250g硅胶柱，梯度洗脱0-20%甲醇/氯仿）提纯二次，得到2.0g所需产物。
MS（EI）：m/z317（M+H）。
实施例14
[3S-（3α，4aβ，8aβ）]-3-[[（1，1-二甲乙基）-氨]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉羧酸甲苯酯。
在室温下向存在于2ml二氯甲烷中的0.050g从实施例13制备的产物的溶液中加入0.090g  BOP，0.015g叔丁胺和0.159g三乙胺。反应物在室温下搅拌5小时，然后倒入半饱和氯化钠的溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤然后真空浓缩。残余物经色谱层析提纯（硅胶柱;20%乙酸乙酯/乙烷），得到无色油状的0.046g产物。
MS（EI）：m/z372M+。
实施例15
[3S-（3α，4aβ，8aβ）]-N-（1，1-二甲乙基）-十氢-3-异喹啉甲酰胺
在存在于1ml乙醇中的0.045g从实施例14制备得到的产物的溶液中加入0.010g 10% pb/c，然后将反应容器上接上充满氢气的气球。反应物在室温下搅拌3小时。过滤然后真空浓缩。残余物经色谱层析提纯（硅胶柱;10%甲醇/氯仿）得到0.0175g无色油状的产物。
制备[3S-（3α，4aβ，8aβ）]-N-（1，1-二甲乙基）十氢-3-异喹啉，甲酰胺的一个可更选的一步法如下：
在存在于40ml二氯甲烷中的2.0g[3S-（3α，4aβ，8aβ）]-十氢-3-异喹啉羧酸的0℃溶液中加入39.91g叔丁胺，14.11g Hunig碱，和6.28g存在于20ml-二氯甲烷中的BOP。反应物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将混和物倒入饱和氯化钠中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤然后真空浓缩。残余物经色谱层析（155g硅胶;10%甲醇/氯仿），得到3.1g褐色泡沫状的产物。
1HNMR（CDCl3）：d
6.65（s，1H）;3.1（m，1H）;2.8（brs，2H）;2.45（brs，1H）;1.85-1.25（m，12H）;1.3（s，9H）。
实施例16
（S）-2-氧代-3-（1-氧代-3-苯丙基）-4-（苯甲基）-2-噁唑烷酮
在存在于375ml干四氢呋喃的25g（S）-（-）-4-苄基-2-噁唑烷酮的-78℃溶液中滴加入57ml 2.5M正丁基锂。混和物在-78℃下搅拌15分钟，加入22ml苯丙酰氯，然后将溶液加热到室温。反应物用水聚冷以终止反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，真空浓缩。残余物从乙酸乙酯/己烷中从结晶，得到38g所需产物。
MP92-93℃。
1HNMR（CDCL3）：d2.75（dd，1H）;3.03（m，2H）;
3.21-3.33（m，3H）;4.16（m，2H）.4.65（m，1H）;
7.15-7.35（m，10H）。
实施例17
（4S）-3-[4-（碘甲基）-1-氧代-2-（苯甲基）-4-戊烯基]-4-（苯甲基）-2-噁唑烷酮
在7.43ml 1M双三甲基甲硅烷基氨基化钠的-78℃溶液中滴加入溶于10ml干四氢呋喃中的2.0g实施例16的产物的溶液。五分钟后，再滴加入存在于5ml干四氢呋喃中的3.98g  3-碘-2-碘-甲基-1-丙烯。反应物在-78℃下搅拌2小时，然后加热到室温，再用饱和氯化铵骤冷以终止反应。残余物经色谱层折提纯得到2.3g所需产物。
[α]26 D＝+92±1。
MS（FAB）：m/z490（M+H）。
实施例18
[3S-[2（R＊（R＊）]3α，4aβ，8aβ]-N-（1，1-二甲乙基）十氢-2-[2-亚甲基-5-氧代-5-[2-氧代-4-（苯甲基）-3-噁唑烷基]-4-（苯甲基）-戊基]-3-异喹啉甲酰胺
将5.91g从实施例17制备得到的产物，2.4g从实施例15制得的产物13.9g Hunig碱和50ml甲苯混和物在100℃下油浴加热2.5小时。将反应物冷却到室温，用饱和碳酸氢钠稀释，然后用二氢甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤然后真空浓缩。得到10.5g粗产品，残余物经色谱层析提纯（605g硅胶，20～35%乙酸乙酯/己烷），得到4.83g黄色泡沫状产物。
[α]26 D＝+19±2。
实施例19
[3S-[2（R＊），3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基氨基]羰基]+氢-γ-亚甲基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酸
在溶解在4ml四氢呋喃和1ml水中的0.20g实施例18制得产物的0℃溶液中加入0.028g氢氧化锂单水合物和0.08ml 30%过氧化氢。反应物在0℃下搅拌4 3/4 小时，然后倒入溶解在10ml水中的0.215g亚硫酸钠的0℃溶液中。将反应物搅拌5分钟，然后用10%盐酸将pH值调节到7。反应物用二氯甲烷萃取，合并的有机层用饱和氢化钠洗涤，干燥，过滤然后真空浓缩。得到0.205g深黄色油状产物。该产物用在下一步反应中。
1HNMR（CDCl3）：d7.3-7.15（m，5H）;
5.35（s，1H）;5.3（s，1H）;
4.15（brs，1H）;3.65（brs，1H）;3.05-0.65（m，30H）。
实施例20
[3S-[2[αR＊（1R＊，2R＊）]，3R＊，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-亚甲基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺
在溶解于10ml二氢甲烷中的0.149g从实施例19制得的产物中，加入0.407g实施例12制得的产物，0.224g BOP和0.874g Hunig碱。反应物在室温下搅拌5.5小时，倒入75ml半饱和氯化钠中，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤然后真空干燥，得到0.60g粗产品。残余物用色谱层折提纯（50g硅胶;乙酸乙酯），得到0.190g黄色油状/泡沫状产物。
MS（FAB）：m/z683（M+H）。
实施例21
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊（和S＊），3α，4aβ.8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑-2-基甲基）氨基]羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-羟基-γ-（羟甲基）-α-（苯甲苯）-2-异喹啉戊酰胺
在溶解于10ml甲苯和1.33ml吡啶中的0.225g从实施例20制得的产物中，一次性加入0.1256g四氧化锇。反应物在室温下，黑暗下搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在甲醇/-水（9/1）中，加入0.750g亚硫酸氢钠，然后将反应物搅拌45分钟。将混和物倒入饱和氯化钠中，并用二氯甲烷萃取，有机萃取物用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤然后真空浓缩。残余物用色谱层析提纯（2X，70g硅胶，5%甲醇/氯仿），得到0.214g结晶产物。
MS（FAB）：m/z717（M+H）。
实施例22
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊）]3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[1H-苯并咪唑-2-基甲基）氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]-十氢-γ-氧代-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺。
在存在于8ml四氢呋喃和2ml水中的0.190g从实施例21制得产物中加入0.113g高碘酸钠。将反应物在室温下搅拌2.5小时。混和物用饱和氯化钠稀释然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物分别经色谱层析提纯（10g硅胶;5%甲醇/氯仿），得到0.160g所需产品。该产品用在下一步反应中。
MS（FAB）：m/z685（M+H）。
实施例23
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊（和S＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]十氢-γ-羟基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺
在存在于10ml乙醇中的0.16g从实施例22制得产品中加入0.0884g硼氢化钠。反应物在室温下搅拌1小时。混和物用饱和氯化钠稀释然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物分别经色谱层析提纯（2X，50g硅胶;50%甲醇/氯仿），得到0.140g二种非对映异物体的混和物。
MS（FAB）：m/z687（M+H）。
实施例24
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊，γR＊（或S＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[1H-苯并咪唑-2-基甲基）氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]-十氢-γ-羟基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺（A）
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊（或S＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[1H-苯并咪唑-2-基甲基）氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]-十氢-γ-羟基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺（B）
上述实施例23产品的二种非对映异构体的混和物经过色谱层析提纯（2000微米制备型硅胶薄板，9/0.5-9/1氯仿/甲醇），得到高极性异物体（A）0.0107g和低极性异构体（B）0.0692g。
MS（FAB）：m/z687（M+H）对于两个异构体。
实施例25
[3S-[2R＊[1R＊，1（R＊）]3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]八氢-γ-亚甲基-N-[2-甲基-1-[[2-吡啶甲基）氨基]羰基]-丁基]-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺
按照实施例1方法，通过将0.070g实施例19制得的产物，0.107g实施例2制得产物，0.091g BOP，0.205g Hunig碱和4ml二氯甲烷，制备标题化合物，经色谱层析后得到0.099g所需产品。
MS（FAB）：m/z644（M+H）。
实施例26
[3S-[2[γR＊（和S＊），γ（αS＊[1R＊，1（R＊）]]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基]氨]羰基]八氢-γ-羟基-γ-（羟甲基）-N-[2-甲基-1-[[（2-吡啶甲基）氨基]羰基]-丁基]-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
按照实施例21方法，通过用0.099g实施例29制得产物，0.0586g四氧化锇，0.608g吡啶和4ml甲苯，制备标题化合物，色谱层析后得到0.085g所需产品。
MS（FAB）：m/z  678（M+H）。
实施例27
[3S-[2αS＊[1R＊，1（R＊）]3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]八氢-N-[2-甲基-1-[[2-吡啶甲基）氨基]羰基]-丁基]-γ-氧代-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺
按照实施例22方法，通过26将0.082g实施例26制得产物，0.0527g高碘酸钠和3ml四氢呋喃/水/2∶1），制备标题化合物，色谱层析后得到0.053g所需产品。
MS（FAB）：m/z  646（M+H）。
实施例28
[3S-[2[γR＊（和S＊），γ[αS＊[1R＊，1（R＊）]3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]八氢-γ-羟基-N-[2-甲基-1-[[2-吡啶甲基）氨基]羰基]丁基]-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺
按照实施例23方法，通过0.50g实施例27制得产物，0.0293g硼氢化钠和3ml乙醇，制备标题化合物，色谱层析后得到0.0397g所需产品。
MS（FAB）：m/z  648（M+H）。
实施例29
[3S-[2（R＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[4-[[3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉]甲基]-1-氧代-2-（苯甲基）-4-戊烯基]-L-异亮氨酸甲酯。
按实施例1的方法，用0.070g实施例19产物，0.03175g  L-异亮氨酸甲酯，0.0913g BOP，0.2053g Huing碱和4ml二氯甲烷制备标题化合物，色谱层析后制得0.059g所需产物。
MS（FAB）：m/z  568（M+H）。
实施例30
[3S-[2（2S＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[5-[3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]4-羟基-4-（羟甲基）-1-氧代-2-（苯甲基）戊基丁-L-异亮氨酸甲酯。
按实施例21的方法，用0.055g实施例29产物，0.0369g四氧化锇，0.3831g吡啶和2.5ml甲苯烷制备标题化合物，色谱层析后制得0.0426g所需产物。
MS（FAB）：m/z  602（M+H）。
实施例31
[3S-[2（2S＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[5-[3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]-1，4-二氧代-2-（苯甲基）-戊基]-L-异亮氨酸甲酯。
按照实施例22的方法，用0.040g从实施例30所制产物，0.02843g高碘酸钠和2ml四氢呋喃/水（1∶1），制备标题化合物，得到0.043g黄色油状的所需产物。
MS（FAB）：m/z  570（M+H）。
实施例32
[3S-[2（2S＊，4R＊（和S＊））]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[5-[3-[[（1，1-二甲乙基]氨基）羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]-4-羟基-1-氧代-2-（苯甲基）-戊基]-L-异亮氨酸甲酯。
按照实施例23的方法，用0.039g实施例37所制产物，0.0259g硼氢化钠和2ml乙醇制备标题化合物，色谱层析后得到0.036g所需产品。
MS（FAB）：m/z  572（M+H）。
实施例33
[S-[R＊，R＊]-N-（2-氨基环己基）-2-喹啉甲酰胺
将1.0g  1，2-二氨基环己烷，0.520g  2-喹啉羧酸，1.77gBOP，1ml三己胺和15ml二氯甲烷的混和物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和氯化钠聚冷以终止反应，用乙酸乙酯萃取，然后将有机层用水和饱和氯化钠洗涤。将有机层干燥。浓缩至干然后色谱层析提纯，得到0.955g所需产品。
1HNMR（CDCl3）：d
8.07（d，1H）;8.05（s，2H）;7.95（d，1H）;
7.77（t，1H）;7.61（t，1H）;3.82（m，1H）;
3.30（s，2H）;2.82（s，1H）;2.72（m，1H）;
2.08（m，2H）;1.78（m，2H）;1.20-1.50（m，4H）。
实施例34
[3S-[2[[2R＊（2R＊，1R＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[2-[[4-[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]甲基]-1-氧代-2-（苯甲基）-4-戊烯基]氨基]环己基]-2-喹啉甲酰胺
按照实施例19和20的方法制备标题化合物，按照实施例19的方法：反应0.075g实施例18所制产物，0.11g氢氧化锂单水合物，0.03ml过氧化氢，3ml四氢呋喃，0.0095g亚硫酸钠和1ml水，得到所需中间体（A）。按照实施例20的方法：中间体（A）与0.216g实施例33所制产品，0.354gBOP，1ml三乙胺和15ml二氯甲烷反应在色谱层析后制得，0.070g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
8.27（d，1H）;8.21（d，1H）;8.15（d，1H）;
7.88（d，1H）;7.8（t，1H）;7.43（t，1H）;7.25（m，2H）;
6.93（d，2H）;6.75（t，2H）;6.48（t，2H）;5.07（s，1H）;
4.88（s，1H）;3.85（m，1H）;3.72（m，1H）;3.04（d，1H）;
1.05-2.82（m，29H）;1.32（s，9H）。
实施例35
[3S-[2[2S＊（2R＊，1R＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-2-[[5-[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉]-4-羟基-4-（羟甲基）-1-氧代-2-（苯甲基）戊基]氨基]环己基]-2-喹啉甲酰胺。
按照实施例21的方法制备标题化合物，用0.015g实施34所制产物，0.011g四氧化锇，0.1ml吡啶，3ml四氢呋喃和0.2ml水反应，在色谱层析后得到0.012g油状的所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
8.37（d，1H）;8.12-8.27（m，3H）;7.85（d，1H）;
7.78（t，1H）;7.62（t，1H）;6.98（m，4H）;
6.85（m，1H）;6.73（d，1H）;5.87（s，1H）;
3.90（m，1H）;3.80（m，1H）;3.35（d，1H）;
3.30（d，1H）;3.08（d，1H）;1.00-2.70（m，29H）;
1.32（s，9H）。
MS（FAB）：m/z726（M+H）
实施例36
[3S-[2[2S＊（2R＊，1R＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-2-[[5-[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]-1，4-二氧代-2-（苯甲基）戊基]氨基]环己基]-2-喹啉甲酰胺。
按照实施例27的方法制备标题化合物，用0.0065g实施例35所制产物，0.010g高碘酸钠，1ml四氢呋喃和0.2ml水反应，在色谱层析后得到0.0042g无色油状的所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
8.37（d，1H）;8.22（s，2H）;8.15（d，1H）;
7.84（d，1H）;7.78（t，1H）;7.62（t，1H）;
6.95（m，5H）;6.48（s，1H）;6.38（d，1H）;
3.93（m，1H）;3.78（m，1H）;d，1H）;
2.50（3.05（m，5H）;2.27（dd，1H）;
1.10-2.20（m，23H），1.33（s，9H）。
实施例37
[3S-[2[2S＊（2R＊，1R＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-2-[[5-[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]-4-羟基-1-氧代-2-（苯甲基）戊基]氨基]环己基]-2-喹啉甲酰胺。
按照实施例23的方法制备标题化合物，用0.011g实施例36所制产物，0.020g硼氢化钠，2ml四氢呋喃和1ml甲醇反应，在色谱层析后得到0.0052g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
8.41（d，1H）;8.37（d，1H）;8.25（d，1H）;
81.7（d，1H）;7.89（d，1H）;7.79（d，1H）;
7.63（d，1H）;6.96（d，2H）;6.85（t，2H）;
6.63（m，2H）;6.36（s，1H）;3.87（m，1H）;
3.74（m，1H）;3.63（m，1H）;2.72（m，2H）;
1.10-2.60（m，28H）;1.30（s，9H）。
MS（FAB）：m/z696（M+H）。
实施例38
（1S-反）-N-（2-氨基环己基）-3-异喹啉甲酰氨
按照实施例33的方法制备标题化合物，用1.0g  1，2-二氨基环己烷，1.0g  3-异喹啉羧酸水合物，5.1g  BOP，2ml三乙胺和30ml二氯甲烷反应，色谱分析后制得0.668g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d;
9.03（d，1H）;8.73（d，1H）;8.26（m，1H）;
7.94（m，2H）;7.68（m，2H）;3.91（m，1H）;3.38（s，2H）;
2.78（m，1H）;2.07（m，2H）;1.78（m，2H）;1.35（m，1H）。
实施例39
[3S-[2[αR＊[1R＊，1（2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-N-[2[（3-异喹啉羰基）氨基]环己基]-γ-亚甲基-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
按照实施例19和20的方法制备标题化合物。按照实施例19的方法：反应0.094g实施例18所制产物，0.013g氢氧化锂单水合物，0.04ml 30%过氧化氢，4ml四氢呋喃，1ml水和0.10g存在于1ml水中的亚硫酸钠，得到中间体（A）。按照实施例20的方法：中间体（A）与0.106g实施例38所制产物，0.221g  BOP，0.5ml三乙胺和10ml二氯甲烷反应，制得0.097g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
9.15（s，1H）;8.47（s，1H）;8.25（d，1H）;
8.05（d，1H）;7.94（d，1H）;7.76（m，2H）;6.96（d，2H）;
6.78（t，2H）;6.72（d，1H）;6.66（t，1H）;6.64（s，1H）;
5.09（s，1H）;4.89（s，1H）;3.88（m，1H）;3.65（m，1H）;
3.02（d，1H）;1.10-2.85（m，29H）;1.28（m，9H）。
实施例40
[3S-[2[αS＊[1R＊，1（2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基，氨基]羰基]八氢-γ-羟基-γ-（羟甲基）-N-[2-[3-异喹啉基羰基）氨基]-2-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
按照实施例21的方法制备标题化合物，用0.097g实施例39所制产物，0.071g四氧化锇，0.5ml吡啶，20ml四氢呋喃和1ml水反应，在色谱层析后得到0.071g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
9.15（s，1H）;8.47（s，1H）;8.33（d，1H）;
8.02（d，1H）;7.86（d，1H）;7.74（m，2H）;
6.85-7.05（m，6H）;5.92（s，1H）;3.95（m，1H）;
3.73（m，1H）;3.37（d，1H）;3.27（d，1H）;
3.09（d，1H）;1.10-2.70（m，29H）;1.32（s，9H）。
MS（FAB）：m/z  726（M+H）。
实施例41
[3S-[2[αS＊[1R＊，1（2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基，氨基]羰基]八氢-N-[2-[（3-异喹啉基羰基）氨基]环己基-γ-氧代-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
按照实施例22的方法制备标题化合物，用0.046g实施例40所制产物，0.050g过碘酸钠，20ml四氢呋喃0.5ml水反应，在色谱层析后得到0.039所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d9.15（s，1H）;8.48（s，1H）;
8.33（d，1H）;8.02（d，1H）;7.86（d，1H）;
7.72（m，2H）;6.85-7.05（m，2H）;6.79（d，1H）;
6.72（s，1H）;3.96（m，2H）;
3.74（m，1H）;3.18（d，1H）;2.50-3.02（m，5H）;
2.09（dd，1H）;1.20-2.20（m，23H）;1.17（s，9H）。
实施例42
[3S-[2[αS＊[1R＊，1（2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基，氨基]羰基]八氢-γ-羟基-N-[2-[3-异喹啉基羰基）氨基]环己基-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
按照实施例23的方法制备标题化合物，用0.013g实施例41所制产物，0.020g硼氢化钠，3ml四氢呋喃和1ml甲醇反应，制得0.0074g差向立体异构体的3/1混和物的产物。
较多异构体：1HNMR（CDCl3）：d
9.15（s，1H）;8.52（s，1H）;8.28（d，1H）;
8.05（d，1H）;7.95（d，1H）;7.75（m，2H）;
6.97（d，2H）;6.68（m，3H）;6.67（t，1H）;
6.40（s，1H）;3.92（m，1H）;3.73（m，1H）;
3.64（m，1H）;1.10-2.90（m，30H）;1.32（s，9H）。
较少异构体：1HNMR（CDCl3）：d
9.15（s，1H），8.49（s，1H）;8.28（d，1H）;
8.10（d，1H）;7.95（d，1H）;7.75（m，2H）;
6.97（d，2H）;6.81（m，3H）;6.59（t，1H）;
6.19（s，1H）;3.91（m，1H）;3.75（m，1H）;
3.67（m，1H）;2.78（m，2H）;
1.10-2.58（m，28H）;1.30（s，9H）。
实施例43
（R）-[2-[（2-氨基苯基）氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-氨基甲酸苯甲酯
在存在于25ml四氢呋喃中的10.60g N-苄酯基D  α-氨基丙酸的0℃溶液中，于0.5小时内加入8.47g羰基二咪唑。在该溶液中加入5.135g 1，2-苯二胺。将反应物加热到室温并连续搅拌过夜。反应物用水稀释，二乙醚萃取，有机层用饱和氯化钠，饱和碳酸氢钠和水洗涤。有机层干燥并真空浓缩，得到12.74g所需产物。
[α]26 D＝+13±1。
1HNMR（CDCl3）：d
8.797（bd，1H）;8.419（bd，1H）;
7.143（m，2H）;6.97（t，1H）;6.639（dt，2H）;
6.028（dd，2H）;5.134（m，2H）;4.958（bs，1H）;
4.375（m，1H）;3.75（bs，2H）;1.495（d，3H）。
实施例44
（R）-[1-（1H-苯咪唑基-2-基）乙基]氨基甲酸苯甲酯
将0.104g实施例43所制产物和10ml邻二甲苯的混和物在回流温度下加热过夜。反应混和物用活性碳脱色，过滤和真空浓缩，得到深棕色油。该油从四氢化碳中重结晶出来，得到0.10g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
7.0-7.6（mm，9H）;5.175（m，2H）;
4.376（bm，1H）;1.695（d，3H）。
实施例45
（R）-α-甲基-1H-苯并咪唑基-2-甲胺
按照实施例15的方法制备标题化合物，在帕尔压力馏里，用1.07g实施例44所制产物，90ml甲醇和2.45g10%附在碳上钯制得0.48g从四氢化碳中重结晶出来的所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
7.0-7.6（mm，4H）;4.415（m，1H）;
1.553（d，3H）。
实施例46
[1S-[1R＊（R（R＊），2R＊]]-[1-[[[（（1H-苯并咪唑基-2-基）乙基]氨基]羰基]-2-甲丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按照实施例1的方法制备标题化合物，用0.0533g从实施例45所制产物，0.0765g 2-叔-Boc-L-异亮氨酸，0.293g BOP，0.14ml三乙胺和10ml二氯甲烷在色谱层析后制得0.0383所需产物，
1HNMR（CDCl3）：d
7.563（m，2H）;5.78（m，1H）;5.4（m，1H）;
3.90（m，1H）;1.262（s，9H）;0.6-1.8（mm，10H）。
实施例47
[S-（R＊，R＊）]-2-氨基-N-[1-（1H-苯异咪唑-2-基）乙基]-3-甲基戊酰胺
将存在于三氟乙酸：二氯甲烷的1∶1的溶液中的0.0393g实施例46所制产物的混和物加热到回流温度过夜。反应混和物真空浓缩，得到0.027g棕色油状的所需产物。
实施例48
[3S-[2[αR＊[1R＊，1（R＊），2R＊]]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[[1-（1H-苯并咪唑-2-基）乙基]氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]-八氢-γ-亚甲基-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺
按照实施例19和20的步骤制备标题化合物。依照实施例19的操作：将0.079g实施例18所制产物，0.044g氢氧化锂-水合物，0.118ml30%过氧化氢，0.80ml亚硫酸钠和10ml水反应以制得中间体（A）。依照实施例20的操作：将中间体（A与0.145g实施例47所制产物，0.073g  BOP，0.18ml三乙胺和10ml二氯甲烷反应，在色谱层析后，制得0.030g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
6.9（mm，10H）;6.460（d，1H）;6.42（d，1H）;
6.23（s，1H）;5.220（qt，1H）;5.100（bs，1H）;
4.920（bs，1H）;4.030（t，1H）;3.18（bd，1H）;
1.369（s，9H），0.9-3.0（mm，33H）。
实施例49
[3S-[2[αR＊[1R＊，1（R＊），2R＊]]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[[1-（1H-苯并咪唑-2-基）乙基]氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]-八氢-γ-羟基-γ-（羟甲基）-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
按照实施例21方法制备标题化合物，用0.030g实施例48所制产物，0.0165g四氧化锇，0.175ml吡啶，3ml四氢呋喃，和0.2ml水反应，制得0.0220g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
6.2-8.0（mm，12H）;6.90（s，1H）;
5.4（m，1H）;4.48（m，1H）;4.1（m，1H）。
实施例50
[3S-[2[αR＊[1R＊，1（R＊），2R＊]]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[[1-（1H-苯并咪唑-2-基）乙基]氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]-八氢-γ-氧代-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
按照实施例23的方法制备标题化合物，用0.0228g实施例49所制产物，0.050g高碘酸钠，2ml四氢呋喃和1ml水，得到0.0102g所需产物。
1HNMR（CDCl3）：d
6.90-7.7（mm，10H）;6.60（2m，2H）;
6.4（s，1H）;5.35（m，1H）;4.04（m，1H）;
3.3（d，1H）;0.85-3.30（mm，33H）;1.432（s，9H）。
实施例51
[3S-[2[αR＊[1R＊，1（R＊），2R＊]]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[[1-（1H-苯并咪唑-2-基）乙基]氨基]羰基]-2-甲丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]-八氢-γ-羟基-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
按照实施例23方法制备标题化合物，用0.0102g实施例50所制产物，0.0055g硼氢化钠，1ml甲醇和2ml四氢呋喃，得到0.0021g所需产物。
MS（FAB）：m/z701（M+H）。

Claims (16)

1、式Ⅰ化合物：
Figure 931081335_IMG2
其中：
Z是单键，氧或NH；
X是羟基和Y是氢或-CH2OH或X和Y联在一起形成环氧-(CH2O)-；R1是氢；直链或支链的(C1-C7)烷基，-(CH2)n-环状(C3-C7)烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；或-(CH2)n-取代的苯基，n=0-4，被F，Cl，Br，I.，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环状的(C1-C6)烷基或苯基所取代的；a，b和c分别为0～3且a+b+c小于4；
R2为氢；羟基；-Q-直链或支链的(C1-C7)烷基，-Q-(CH2)n-环状(C3-C7)烷基，n=0-4；-Q-(CH2)n-苯基，n=0-4；或-Q-(CH2)n-取代的苯基，n=0-4，被F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环状(C1-C6)烷基所取代；其中Q为氧或单健；
R4是-Q-直链或支链的(C1-C7)烷基；-Q-(CH2)n-环状(C3-C7)烷基，n=0-4；-Q-(CH2)n-苯基，n=0-4；或-Q-(CH2)n-取代的苯基，n=0-4，被F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环状(C1-C6)烷基；其中Q为氧或单键，或R2和R4联在一起成形成为下式
Figure 931081335_IMG3
d，e和f分别为0-3，且d+e+f小于4；
R24为氢；羟基，-Q-直链或支链(C1-C7)烷基，-Q-(CH2)n-环状(C3-C7)烷基，n=0-4；-Q-(CH2)n-苯基，n=0-4；或-Q-(CH2)n-取代的苯基，n=0-4，被F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链支链或环状(C1-C6)烷基所取代，其中Q为氧或单键；
R42是氢，羟基，-Q-直链或支链(C1-C7)烷基；-Q-(CH2)n-环状(C3-C7)烷基，n=0-4；-Q-(CH2)n-取代的苯基，n=0-4，或Q-(CH2)n-取代的苯基，n=0.4，被F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环状(C1-C6)烷基所取代；其中Q为氧或单键；或当e=1或2时，R24和R42可联在一起形成一单键，这样可形成一个3或4碳环；
R3为下式：
Figure 931081335_IMG4
R6为直链或支链(C1-C7)烷基，并选择地被环状(C3-C7)烷基，-OH，-CON(R1)2，下述限定的杂环，苯基或被F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环状(C1-C6)烷基取代的苯基所取代；环状(C3-C7)烷基；下述杂环；苯基；被F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环状(C1-C6)烷基取代的苯基；
R7为氢，直链或支链(C1-C7)烷基，-(CH2)n-环状(C3-C7)烷基，n=0-4；或
Figure 931081335_IMG5
其中W是-NH-R10，-OR10或-NHCHR10R11；
其中R10是直链或支链的(C1-C18)烷基，-(CH2)n-环状(C3-C7)烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；-(CH2)n-取代的苯基，n=0-4，被F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链或支链或环状(C1-C6)烷基所取代；-(CH2)n杂环，n=0-4，同时杂环是一定稳定的5-到7-个原子数的单或双环或稳定的7-到10-个原子数的取代或未取代双环杂环，且包括碳原子和1到3个选自N，O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可选择地被氧化，而氮杂原子还可任意地被季铵化，且可包括某些双环基团其中某些上述限定的杂环可和苯环相稠合；或-(CH2)n-取代杂环，n=0-4，取代以F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环(C1-C6)烷基，及上述所限定的杂环；R11是可被-OH任意取代的直链或支链(C1-C6)烷基，-(CH2)n-环(C3-C7)烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4，-(CH2)n-取代苯基，n=0-4，取代以F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环(C1-C6)烷基；或COOR12其中R12为直链或支链(C1-C7)烷基；R8为氢；直链或支链(C1-C7)烷基；或R6和R7都为-(CH2)n-或g，h和i独立地为0-3，条件是g+h+i为小于4；
Figure 931081335_IMG6
R67是氢；直链或支链(C1-C4)烷基；或直链或支链(C1-C4)烷氧基；
R76是氢；直链或支链(C1-C4)烷基；或直链或支链(C1-C4)烷氧基；
A是氢或为
Figure 931081335_IMG7
U为单键，氧或NH；
R9是直链或支链(C1-C8)烷基；-(CH2)n-(C3-C7)环烷基，n=0-4；-(CH2)n-苯基，n=0-4；-(CH2)n-取代的苯基，n=0-4，取代为F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或(C1-C6)环烷基；-(CH2)n-1-萘基，n=0-4，-(CH2)n-1-取代萘基，n=0-4，取代为氟，氢，溴，碘，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环(C1-C6)烷基所取代；-(CH2)n-2-萘基，n=0-4；-(CH2)n-2-取代萘基，n=0-4，取代以F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环(C1-C6)烷基；-(CH2)n-2-醌基，n=0-4，-(CH2)n-2-取代醌基，n=0-4，取代以F，Cl，Br，I，(C1-C4)烷氧基，直链，支链或环(C1-C6)烷基；-(CH2)n-杂环基，n=0-4，且杂环如上所限定；-(CH2)n-取代杂环，n=0-4，取代以F，Cl，Br，I，(C1-C6)烷氧基，直链，支链或环(C1-C6)烷基所取代，且杂环如上所限定；
R5为下式组成
Figure 931081335_IMG8
其中R6，R7和R8如上所限定；和其药物上可接受的盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于：具有下式：
Figure 931081335_IMG9
其中：X，Y，Z，R1和R9如上所限定，以及R50为直链或支链（C1-C7）烷基。
3、如权利要求1所述化合物，其特征在于：具有下式：
Figure 931081335_IMG10
其中：
R50是直链或支链（C1-C7）烷基。
R60是直链或支链（C1-C7）烷基，-（CH2）n-（C3-C7）环烷基，n＝0-4;-（CH2）2CONH2;-CH2CONH2;-CH2OH或-CH（CH3）OH;R70是
Figure 931081335_IMG11
其中W1是-NH（CH2）j-苯基，j＝0-1;-NH（CH2）;一取代苯基，j＝0-1，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基;-NH（CH2）;-T，j＝0-1，其中T选自于哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吖庚因基，吖庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，苯并呋喃基，苯并二噁烷酮基，奎宁环基，异噻唑烷基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基，苯并噻唑基，苯并二噁烷酮基，苯并噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，硫代吗啉基，硫代吗啉亚砜基，硫代吗啉砜基和噁二唑基;或者-NH（CH2）j-取代T，j＝0-1，T如上所限定，取代以下，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基。
4、下式的化合物;
Figure 931081335_IMG12
其中：
Z是单键，氧或NH;
R1是氢;直链或支链的（C1-C7）烷基;-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I.，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状的（C1-C6）烷基或苯基所取代的;a，b和c分别为0～3且a+b+c小于4;R2为氢;羟基;-Q-直链或支链的（C1-C7）烷基，-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4，-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;其中Q为氧或单健;
R4是-Q-直链或支链的（C1-C7）烷基;-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4，-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;其中Q为氧或单键;或R2和R4联在一起成形成的下式：
Figure 931081335_IMG13
d，e和f分别为0-3，且d+e+f小于4;
R24为氢;羟，-Q-直链或支链（C1-C7）烷基，-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代，其中Q为氧或单键;
R42是氢，羟基，-Q-直链或支链（C1-C7）烷基;-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;其中Q为氧或单键;或当e＝1或2时，R24和R42可联在一起形成一个单健，这样便形成一个3或4碳环;
R5为下式：
Figure 931081335_IMG14
其中：
R6为直链或支链（C1-C7）烷基，并选择地被环状（C3-C7）烷基，-OH，-CON（R1）2，下述限定的杂环，苯基或被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代的苯基所取代;环状（C3-C7）烷基;为下面限定的杂环;苯基;被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代的苯基;
R7为氢，直链或支链（C1-C7）烷基;-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;或
其中W是-NH-R10，-OR10或-NHCHR10R11;
其中R10是直链或支链的（C1-C18）烷基，-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链或支链或环状（C1-C6）烷基取代;-（CH2）n杂环，n＝0-4，杂环系被定义为稳定的5-到7-个原子数的单或双环，或稳定的7-到10-个原子数的饱和或不饱和的双环杂环，且包括碳原子和1到3个选自N，O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可选择地被氧化，而氮杂原子还可任意地被季铵化，且可包括某些双环基团其中某些上述限定的杂环可为苯环所稠合;或-（CH2）n-取代杂环，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基，及上述所限定的杂环;R11是可被-OH任意取代的直链或支链（C1-C6）烷基，-（CH2）n-环（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基。n＝0-4，-（CH2）n-取代苯基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基;或COOR12其中R12为直链或支链（C1-C7）烷基;R8为氢;直链或支链（C1-C7）烷基;或R6和R7联在一起形成-（CH2）n-或g，h和i独立地为0-3，条件是g+h+i为小于4;
Figure 931081335_IMG16
R67是氢;直链或支链（C1-C4）烷基;或直链或支链（C1-C4）烷氧基;
R76是氢;直链或支链（C1-C4）烷基;或直链或支链（C1-C4）烷氧基;
A是氢或为
Figure 931081335_IMG17
U为单键，氧或NH;
R9是直链或支链（C1-C8）烷基;-（CH2）n-环（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;-（CH2）n-取代苯基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基;-（CH2）n-1-萘基，n＝0-4;-（CH2）n-1-取代萘基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或（C1-C6）环烷基所取代;-（CH2）n-2-萘基，n＝0-4;-（CH2）n-2-取代萘基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代;-（CH2）n-2-醌基，n＝0-4;-（CH2）n-2-取代醌基，n＝0-4，以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基-（CH2）n-杂环基，n＝0-4，且杂环如上所限定;-（CH2）n-取代杂环，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C6）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代，且杂环如上所限定;
5、一种下式化合物
Figure 931081335_IMG18
其中：
Z是单键，氧或NH，
PP是CH2或O，
R1是氢;直链或支链的（C1-C7）烷基，-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I.，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状的（C1-C6）烷基或苯基所取代的;a，b和c分别为0～3且a+b+c小于4;R2为氢;羟基;-Q-直链或支链的（C1-C7）烷基，-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代;其中Q为氧或单健;
R4是-Q-直链或支链的（C1-C7）烷基;-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基;其中Q为氧或单键，或R2和R4联在一起成形成为下式：
Figure 931081335_IMG19
d，e和f分别为0-3，且d+e+f小于4;
R24为氢;羟;-Q-直链或支链（C1-C7）烷基，-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链支链或环状（C1-C6）烷基所取代，其中Q为氧或单键;
R42是氢，羟基，-Q-直链或支链（C1-C7）烷基;-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;苯基n＝0-4或Q-（CH2）n，取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代;其中Q为氧或单键;或当e＝1或2时，R24和R42可联在一起形成为单健，可形成3或4碳环;
R3为下式：
Figure 931081335_IMG20
其中：
R6为直链或支链（C1-C7）烷基，并选择地被环状（C3-C7）烷基，-OH，-CON（R1）2，下述限定的杂环，苯基或被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代的苯基所取代;环状（C3-C7）烷基;下述杂环;苯基;被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代的苯基;
R7为氢，直链或支链（C1-C7）烷基;-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;或
Figure 931081335_IMG21
W是-NH-R10，-OR10或-NHCHR10R11;
其中R10是直链或支链的（C1-C8）烷基，-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，可被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链或支链或环状（C1-C6）烷基取代;-（CH2）n杂环，n＝0-4，杂环被定义为稳定的5-到7-个原子数的单或双环或稳定的7-到10-个原子数的取代或未取代双环杂环，且包括碳原子和1到3个选自N，O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可选择地被氧化，而氮杂原子还可任意地被季铵化，且可包括某些双环基团其中某些上述限定的杂环可与苯环稠合;或-（CH2）n-取代杂环，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基，和上述所限定的杂环;R11是可被-OH任意取代的直链或支链（C1-C6）烷基，-（CH2）n-环（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基。n＝0-4，-（CH2）n-取代苯基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基;或COOR12其中R12为直链或支链（C1-C7）烷基;R8为氢;直链或支链（C1-C7）烷基;或R6和R7联在一起形成-（CH2）2-或g，h和i独立地为0-3，条件是g+h+i为小于4;
Figure 931081335_IMG22
R67是氢;直链或支链（C1-C4）烷基;或直链或支链（C1-C4）烷氧基;
R76是氢;直链或支链（C1-C4）烷基;或直链或支链（C1-C4）烷氧基;
A是氢或为
Figure 931081335_IMG23
U为单键，氧或NH;
R9是直链或支链（C1-C8）烷基;-（CH2）n-（C3-C7）环烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;-（CH2）n-取代苯基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或（C1-C6）环烷基;-（CH2）n-1-萘基，n＝0-4;-（CH2）n-1-取代萘基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或（C1-C6）环烷基所取代;-（CH2）n-2-萘基，n＝0-4;-（CH2）n-2-取代萘基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代;-（CH2）n-2-醌基，n＝0-4;-（CH2）n-2-取代醌基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基;-（CH2）n-杂环基，n＝0-4，且杂环如上所限定;-（CH2）n-取代杂环，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C6）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基，且杂环如上所限定;
R5为下式组成：
其中R6，R7和R8如上所限定。
6、一种下式化合物：
其中：
Z是单键，氧或NH;
R1是氢;直链或支链的（C1-C7）烷基，-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I.，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状的（C1-C6）烷基或苯基所取代的;a，b和c分别为0～3且a+b+c小于4;R2为氢;羟基;-Q-直链或支链的（C1-C7）烷基，-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;其中Q为氧或单健;
R4是-Q-直链或支链的（C1-C7）烷基;-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;其中Q为氧或单键，或R2和R4联在一起形成下式：
Figure 931081335_IMG26
R24为氢;羟，-Q-直链或支链（C1-C7）烷基，-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-苯基，n＝0-4;或-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代，其中Q为氧或单键;
R42是氢，羟基，-Q-直链或支链（C1-C7）烷基;-Q-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-Q-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基所取代;其中Q为氧或单键;或当e＝1或2时，R24和R42可联在一起形成单健，这样形成3元或4元碳环;
R5为下式：
Figure 931081335_IMG27
其中：
R6为直链或支链（C1-C7）烷基，并选择地被环状（C3-C7）烷基，-OH，-CON（R1）2，下述限定的杂环，苯基或被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代的苯基所取代;环状（C3-C7）烷基;下述杂环;苯基;被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环状（C1-C6）烷基取代的苯基
R7为氢，直链或支链（C1-C7）烷基;-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;或
其中W是-NH-R10，-OR10或-NHCHR10R11;
其中R10是直链或支链的（C1-C18）烷基，-（CH2）n-环状（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基，n＝0-4;-（CH2）n-取代的苯基，n＝0-4，可被F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链或支链或环状（C1-C6）烷基所取代;-（CH2）n杂环，n＝0-4，杂环可被定义成稳定的5-到7-个原子数的单或双环或稳定的7-到10-个原子数的取代或未取代双环杂环，且包括碳原子和1到3个选自N，O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可选择地被氧化，而氮杂原子还可任意地被季铵化，且可包括某些双环基团其中某些上述限定的杂环可与苯环稠合;或-（CH2）n-取代杂环，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基，上述所限定的杂环;R11是可被-OH任意取代的直链或支链（C1-C6）烷基，-（CH2）n-环（C3-C7）烷基，n＝0-4;-（CH2）n-苯基。n＝0-4，-（CH2）n-取代苯基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基;或COOR12其中R12为直链或支链（C1-C7）烷基;R8为氢;直链或支链（C1-C7）烷基;或R6和R7联在一起形成-（CH2）n-或g，h和i独立地为0-3，条件是g+h+i为小于4;
Figure 931081335_IMG29
R67是氢;直链或支链（C1-C4）烷基;或直链或支链（C1-C4）烷氧基;
R76是氢;直链或支链（C1-C4）烷基;或直链或支链（C1-C4）烷氧基;
A是氢或为
Figure 931081335_IMG30
U为单键，氧或NH;
R9是直链或支链（C1-C8）烷基;-（CH2）n-（C3-C7）环烷基，n＝0-4，-（CH2）n-苯基，n＝0-4;-（CH2）n-取代苯基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或（C1-C6）环烷基所取代;-（CH2）n-1-萘基，n＝0-4;-（CH2）n-1-取代萘基，n＝0-4，以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）环烷基所取代;-（CH2）n-2-萘基，n＝0-4;-（CH2）n-2-取代萘基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代;-（CH2）n-2-醌基，n＝0-4，-（CH2）n-2-取代醌基，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C4）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代;（CH2）n-杂环基，n＝0-4，且杂环如上所限定;-（CH2）n-取代杂环，n＝0-4，取代以F，Cl，Br，I，（C1-C6）烷氧基，直链，支链或环（C1-C6）烷基所取代，且杂环如上所限定;
7、如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊（和S＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-羟基-γ-（羟甲基）-α-（苯甲苯）-2-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊（和S＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]十氢-γ-羟基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-羟基-γ-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-羟基-γ-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊（或S＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-羟基-γ-羟基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺，较多极性的异构体;
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊），γR＊（或S＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基甲基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-羟基-γ-羟基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺，较少极性的异构体;
[3S-[2[γR＊（和S＊），αS＊（1R＊，1（R＊）]]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-羟基-γ-（羟甲基）-N-[2-甲基-1-[[（2-吡啶甲基）氨基]羰基]-丁基]-α-（苯甲基）-1-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2[γR＊（和S＊），γ（αS＊[1R＊，1（R＊）]]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-γ-羟基-N-[2-甲基-1-[[（2-吡啶甲基）氨基]羰基]丁基]-2-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2（2S＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[5-[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]-4-羟基-4-（羟甲基）-1-氧代-2-（苯甲基）-戊基]-L-异亮氨酸甲酯，
[3S-[2（αS＊，4R＊，（和S＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[5-[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]-4-羟基-1-氧代-2-（苯甲基）-戊基]-L-异亮氨酸甲酯;
[3S-[2[αS＊（2R＊，1R＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-N-2-[[5-[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]-4-羟基-4-（羟甲基）-1-氧代-2-（苯甲基）戊基]氨基]环己基]-2-喹啉甲酰胺;
[3S-[2[αS＊（2R＊，1R＊]，3α，4aβ，8aβ]]-N-2-[[5-[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]-4-羟-1-氧代-2-（苯甲基）戊基）氨基]环己基]-2-喹啉甲酰胺;
[3S-[2[αS＊（1R＊1（2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-γ-羟基-γ-（羟甲基）-N-[2-[（3-异喹啉羰基）氨基]环己基]-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2[αS＊（1R＊，1（2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-γ-羟基-N-[2-[（3-异喹啉羰基）氨基]环己基]-α-（苯甲基）-2-（1H）-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2[αS＊（1R＊，2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑基-2-基）乙基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-γ-羟基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酰胺;或者
[3S-[2[2S＊（1R＊，2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-N-[1-[[（1H-苯并咪唑-2-基乙基）氨基]-羰基]-2-甲基丁基]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-γ-羟基-γ-羟甲基-α-（苯甲基）-2-（1H）异喹啉戊酰胺。
8、如权利要求6所述化合物，其特征在于：[3S-[2（R＊），3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]+氢-γ-亚甲基-α-（苯甲基）-2-异喹啉戊酸。
9、如权利要求5所述化合物，其特征在于：[3S-[2R＊[1R＊，1（R＊）]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基]氨基]羰基]八氢-γ-亚甲基-N-[2-甲基-1-[[2-吡啶甲基）氨基]羰基]丁基]-α-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺;
[3S-[2（R＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[4-[[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（CH）-异喹啉基]甲基]-1-氧代-2-（苯甲基）-4-戊烯基]-L-异亮氨酸甲酯;
[3S-[2[[2R＊（2R＊，1R＊），3α，4aβ，8aβ]]-N-[2-[[4-[[3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-2（1H）-异喹啉基]甲基]-1-氧代-2-（苯甲基）-4-戊烯基]氨基]环己基]-2-喹啉甲酰胺，或
[3S-[2[αR＊[1R＊，1（2R＊）]]，3α，4aβ，8aβ]]-3-[[（1，1-二甲乙基）氨基]羰基]八氢-N-[2[（3-异喹啉羰基）氨基]环己基]-γ-亚甲基-γ-（苯甲基）-2（1H）-异喹啉戊酰胺。
10、一种制备下式化合物的方法：
Figure 931081335_IMG31
其特征在于：
如权利要求4，包括下式化合物
Figure 931081335_IMG32
与下式胺：
Figure 931081335_IMG33
其中R1，R2，R4，R5，Z，a，b和c如权利要求4所限定，在叔胺存在下进行反应。
11、一种制备下式化合物的方法：
Figure 931081335_IMG34
其特征在于：
如权利要求5所述，包括下式化合物：
如权利要求4，与过氧化氢和氢氧化锂反应而回收得到下式化合物：
Figure 931081335_IMG36
然后将该回收的化合物与式R3NH2胺反应，并回收得到所需化合物。
12、一种制备下式化合物的方法：
Figure 931081335_IMG37
其特征在于：如权利要求1，包括将下式化合物：
如权利要求5;与四氧化锇反应。
13、一种制备下式化合物的方法：
其特征在于：
如权利要求1，包括下式化合物：
根据权利要求1，与高碘酸钠，接着用硼氢化钠反应。
14、一种HIV逆病毒的蛋白酶抑制剂的反应，其特征在于：包括将所述酶与有效量的权利要求1所述化合物接触。
15、一种治疗被一种HIV逆病毒感染哺乳动物的方法，其特征在于：将权利要求1的一种化合物的有效量进行给药。
16、一种药物组合物，其特征在于它包括一定有效量的权利要求1的化合物并结合药物上适用的载体。
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