TW201023876A - Lantibiotic carboxyamide derivatives with enhanced antibacterial activity - Google Patents

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201023876 ' 六、發明說明： 【先前技術】 稱為羊毛硫抗生素之化合物為特性在於存在胺基酸羊 毛硫胺酸及/或3-甲基羊毛硫胺酸之肽（HG SaM及 G.Bierbaum. Lantibiotics: biosynthesis and biological activities of uniquely modified peptides from gram-positive bacteria-Ann. Rev. Microbiol. 52 (1998) 41.79 )。因此，術 語羊毛硫抗生素定義此等化合物之某種結構特徵且未必為 ❹ 常見可能使用之結構特徵。實際上，一些羊毛硫抗生素具 有抗菌活性，而另一些完全無抗菌活性。在具有抗菌活性 之羊毛硫抗生素中，特別適當者為具有針對抗二甲氧苯青 黴素金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant otMreMs ’ MRSA )之活性的羊毛硫抗生素，其可能在醫學中 受到相當大之關注。迄今所述的所有具有抗菌活性之羊毛 硫抗生素皆藉由在肽聚糖形成中經由關鍵中間體之螯合作 用干擾細胞壁生物合成來發揮作用。 ❹ 抗菌羊毛硫抗生素可基於其結構大致分成兩組：A型羊 毛硫抗生素典型地為伸長之兩親媒性肽，而B型羊毛硫抗 生素為緊密及球狀的（McAuliffe、R.P. Ross及C. Hill. Lantibiotics: structure, biosynthesis and mode of action-FEMS Microb. Rev. 25(2001) 285-308 )。乳酸鏈球菌素 (nisin )為A型羊毛硫抗生素之典型代表，而阿肽加定 (actagardine )及莫沙菌素（mersacidin )屬於B型羊毛硫抗 生素亞類。顯著地，儘管乳酸鏈球菌素型羊毛硫抗生素與 3 201023876 莫沙菌素型羊毛硫抗生素之形狀及一級結構不同，但其皆 與膜結合之肽聚糖前驅體脂質II相互作用。此外，雖然抗 生素活性譜一般侷限於革蘭氏陽性菌（Gram-positive bacteria) ’但A及B亞類之個別成員之效能有很大差異。 總體而言，對造成羊毛硫抗生素之目標結合增加及/或抗菌 活性増進的結構要素瞭解甚少。 傳統上’羊毛硫抗生素主要自厚壁菌目（) (低G-C革蘭氏陽性菌）分離且據描述相對較少之羊毛硫抗 生素來自放線菌目（）（其為眾所周知能夠 產生多種其他抗生素之目）。阿肽加定及最近描述之1〇7891 (專利 EP03016306.7 ; Chemistry and Biology 2008, 15, 22-31 )及 97518 (專利 EP14811986A1 ; Biochemistry 2007, 46，5884-5895)為由放線菌目產生之代表性羊毛硫抗生素。 特定言之，新穎羊毛硫抗生素97518係由動單胞菌屬 () DSM 1492〇產生且發現其抑制細菌 之細胞壁生物合成（專利 EP14811986A1 ; Biochemistry 2007, 46, 58 84-5895 )。基於羊毛硫抗生素97518之球狀結構，將 其歸屬於B型羊毛硫抗生素之莫沙菌素亞組（Bi〇chemistry 2007’ 46, 5884_5 895 )。97518 在試管内具有針對 MRSA、鏈 球菌（streptococci)及腸球菌（enter〇c〇cci)之活性。金黃 色葡萄球菌可引起危及生命之感染且MRSA具有特別的臨 床意義’因為其對所有青黴素（penicilHn )及頭孢菌素 (cephalosporin)以及多種其他抗生素具有抗性；此外其 容易在患者之間傳播，從而引起對醫療機構而言為重要暗 201023876 示之感染爆發。抗萬古徽素腸球菌（Vancomycin resistant enterococci，VRE )正出現作為造成增加治療挑戰之嚴重人 類感染（諸如心内膜炎 '腦膜炎及敗血病）的重要醫院獲 得性病原體（Y. Cetinkaya，P. Falk 及 C.G. Mayhall· Vancomycin-resistant enterococci-Clin. Microbiol Rev.13 (2000) 686-707 ; L.B. Rice. Emergence of vancomycin-resistant enterococci. Emerg. Infec. Dis. 7 (2001) 183-7)。肺炎鏈球菌（coccMi 及 ❹ 卡他莫拉菌（caiarr/m/b )為公認之重要人類病 原體。其為呼吸道感染、尤其兒童中耳炎及年長者下呼吸 道感染之常見病因。最近認可卡他莫拉菌及肺炎鏈球菌為 呼吸道之最常見病原體（M. C. Enright及H. McKenzy. Moraxella (Branhamella) catarrhalis-CYmicdil and molecular aspect of a rediscovered pathogen. J. Med. Microbiol. 46 (1997) 3 60-71 ) »然而，儘管羊毛硫抗生素97518具有引人 關注之抗菌譜，但其僅具有適度的針對相關人類及動物病 〇 原體之活性，其中最小抑制濃度（MIC)在0.25 pg/ml至> 128 pg/ml之範圍内。 已長期對天然存在之抗生素之變異體及/或衍生物進行 探索且其可適用於醫學中。其可藉由化學合成或藉由修都 天然產物來產生，但天然存在之抗生素的大多數結構變化 傾向於消除或嚴重削弱其抗菌活性。在結構-活性關係 (SAR)不甚明確且缺乏關於抗生素-目標相互作用之分子細 卽的羊毛硫抗生素領域中，尤其如此。此外，其他可能有 5 201023876 助於抗菌效能之因素為化合物在穿過厚肽聚糖層之後擴散 至目標之擴散率’及與細菌細胞之保護性外表面上存在之 極性、帶電荷且疏水性之部分可能的相互作用。使羊毛硫 抗生素修飾之結果變得不可預測之其他要素為具有類似作 用機制的無關化合物之存在，從而阻礙自關於一種亞型之 SAR研究所得出之結論應用於另一種亞型。 已報導羊毛硫抗生素97518之結構為式

醚鍵聯而增進。本發明描述具有通式（11)且具有增進之抗 菌活性之羊毛硫抗生素975丨8的新穎衍生物，其中關於 975 18所報導之一些初始結構特徵尚未正確歸屬。該等新穎 衍生物具有實質上優於97518本身之抗菌活性。因此本 發明提供新穎抗生素化合物，製造該等化合物之方法及該 等化合物用於治療人類或動物個體之用途，尤其在需要抗 菌治療之病狀中之用途。本文中描述本發明之此等及其他 態樣。 、 【發明内容】 6 201023876 本發明描述具有通式（II)之新穎抗生素化合物，

其中至少一個1及取代基表示基團NIR4，而另一 個取代基表示-OH或-NhR4,且其中1及&獨立地表示： *氫；或 0 · 1至20個碳原子之烷基； • 2至20個碳原子之烯基； • 2至20個碳原子之炔基； • 3至8個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：_基、氰基、視情況經丨至3 個齒素原子取代的i至4個碳原子之低碳烷基、視情況經i 至3個齒素原子取代的丨至4個碳原子之低碳烷氧基、笨 基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基^ Ο 至4個碳原子之低碳烷基，其中苯基及苯基_低碳烷基、苯 氧基及笨氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個選自 鹵基、氰基、視情況經1至3個鹵素原子取代的丨至4個 碳原子之低碳烷基、及視情況經i至3個齒素原子取代的i 至4個碳原子之低碳院氧基之取代基取代； •苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：函基、氰基、視情況經丨至3個南素原子取代的i 至4個碳原子之低碳烷基、視情況經丨至3個齒素原子取 201023876 代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基至4個 碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4個碳原子之低 碳烷基’其中苯基及苯基_低碳烷基、苯氧基及苯氧基低碳 烧基之苯基部分視情況經一或兩個選自_基、氰基、視情 況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、 及視情況經1至3個_素原子取代的1至4個碳原子之低 碳烷氧基之取代基取代； •苄基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代：鹵基、氰基、視情況經1至3個鹵素 原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視情況經i至3 個齒素原子取代的I至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、 苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4 個碳原子之低碳烷基，其中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧基 及苯氧基·低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個選自鹵 基、氰基、視情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳 原子之低碳烷基、及視情況經1至3個鹵素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； •萘基，其視情況經一或兩個選自_基、視情況經1 至3個齒素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視 情況經1至3個_素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷 氧基之取代基取代； •下式之基團 -(CH2)n〇R5 其中η表示2至8之整數，且R5表示 201023876 〇氫；或 ο (CVCO烷基；或 〇 3至8個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：_基、氰基、視情況經1至3 個齒素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視情況經} 至3個齒素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯 基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_1 至4個碳原子之低碳烷基，其中苯基及苯基低碳烷基、笨 ❹ 氧基及苯氡基-低破炫•基之苯基部分視情況經一或兩個選自 鹵基、氰基、視情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個 碳原子之低碳烷基、及視情況經1至3個_素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代 0笨基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：画基、氰基、視情況經1至3個_素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷基、視情況經1至3個_素原子取 代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個 〇 碳原子之低碳炫基、苯氧基、笨氧基至4個破原子之低 碳烧基，其中苯基及苯基-低碳炫基、本氧基及苯氧基_低碳 烧基之苯基部分視情況經一或兩個選自南基、氰基、視情 況經1至3個_素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、 及視情況經1至3個函素原子取代的1至4個碳原子之低 碳烷氧基之取代基取代； *下式之基團 -(CH2)nNR6R7 9 201023876 其中η表示2至8之整數，且尺6及尺7獨立地表示 ' 氫；或 (CVC^)烷基；或 3至8個碳原子之環烷基，其視情況經一或 兩個獨立地選自以下之取代基取代：_基、氰基、 視情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原 子之低碳烷基、視情況經1至3個_素原子取代 的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基d 至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4 ❹ 個碳原子之低碳烷基’其中苯基及苯基-低碳烷 基、本氧基及本氧基·低碳烧基之苯基部分視情況 經一或兩個選自鹵基、氰基、視情況經1至3個 商素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及 視情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原 子之低碳烷氧基之取代基取代； 苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下 之取代基取代：鹵基、氰基、視情況經i至3個 ❹ 鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視 情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子 之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個碳原子之低 碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4個碳原子之低碳 烷基，其中苯基及苯基·低碳烷基、苯氧基及苯氧 基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個選自鹵 基、氰基、視情況經1至3個_素原子取代的i 10 201023876 至4個碳原子之低碳烷基 '及視情況經1至3個 鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基之 取代基取代； 苄基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：_基、氰基、視情況 經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低 碳烷基、視情況經1至3個齒素原子取代的1至4 個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個碳 〇 原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基-1至4個碳原 子之低碳烷基，其中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧 基及苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩 個選自#基、氮基、視情況經1至3個画素原子 取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視情況經i 至3個_素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷 氧基之取代基取代； R6 及 R7 —起表示-(CH2)3、-(CH2)4_、 O -(CH2)2-〇-(CH2)2、-(ch2)2-s-(ch2)2 ;或

Re及r7連同相鄰氮原子一起表示：哌畊部 分’其第4位置可經選自以下之取代基取代： (CVC4)烷基、（c3_c8)環烷基、《比啶基、苄基、及 苯基部分帶有1或2個選自氣、溴、硝基、（C^-CO 烷基及（Ci-CJ烷氧基之取代基的經取代苄基。 術語「（CrCU)烷基」表示1至4個碳原子之直烷基鏈 或分支烷基鏈，諸如：甲基、乙基、丙基、^甲基乙基、丁 201023876 基、1-曱基丙基或1’1·二曱基乙基。術語「（C3_C8)環烧基」-表示選自環丙基'環丁基'環戊基、環己基及環庚基、環 辛基之環烷基。術語「（C1-C4)烷氧基」表示i至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烷氧基’諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 1-甲基乙氧基、丁氧基、甲基丙氧基及i小二甲基乙氧基。 根據一較佳態樣’本發明描述具有通式⑻之新穎抗 生素化合物，其中心或Rz取代基中之一個表示基團 •NR#4,而另一取代基表示_〇H，且其中心及I獨立地表 示： m • 1至12個碳原子之烷基； v • 3至1〇個碳原子之烯基； 5至6個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：丨至4個碳原子之低碳烧基、i 至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基]至4個碳原子 之低:烷基、苯氧基、苯氧基]至4個碳原子之低碳烷基， 其中苯基及苯基_低碳燒基、苯氧基及苯氧基·低碳烧基之苯 基部分視情況經一或兩個選自齒基、！至4個碳原子之低碳 烷基及1至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代 •苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：齒基、1至4個碳原子之低碳烷基、丨至4個碳原 ^之低碳烷氧基、苯基、苯基至4個碳原子之低碳烷基、 苯氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基 •苄基，其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代：鹵基、氰基、！至4個碳原子之低碳烷 12 201023876 基、1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基至4個碳 原子之低碳烷基、笨氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳 烷基 •萘基’其視情況經一或兩個選自鹵基、1至4個碳原 子之低碳烷基及1至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取 代 •下式之基團 -(CH2)nOR5 φ 其中n表示2至5之整數，且R5表示 〇氫；或 〇 ( C 1 - C 4 )烧基；或 〇 5至ό個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：由基、氰基、1至4個碳原子之 低碳燒基、1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基^ 至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4個碳原 子之低碳烷基； © 〇苯基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：函基、氰基、1至4個碳原子之低碳烷基、丨至4 個碳原子之低碳烧氧基、苯基、苯基至4個破原子之低 碳烷基、苯氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基； •下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表示2至8之整數，且汉6及尺7獨立地表示 氫；或 13 (CVC4)烷基；或 3至6個碳原子之環烷基’其視情況經一或 兩個獨立地選自以下之取代基取代：_基、氰基、 1至4個碳原子之低碳烷基、1至4個碳之低碳烷 氧基、苯基、苯基_1至4個碳原子之低碳烷基、 笨氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基，其 中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧基及苯氧基·低碳烷 基之苯基部分視情況經一或兩個選自_基、氰 基、1至4個碳之低碳烷基及1至4個碳原子之低 碳烷氧基之取代基取代； 本基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下 之取代基取代：處基、1至4個碳原子之低碳烷基、 1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4 個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4個 碳原子之低碳烷基； 节基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：自基、氰基、1至4個 碳原子之低碳烷基、1至4個碳原子之低碳烷氧 基、苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯 氡基、笨氧基_1至4個碳原子之低碳烷基； Κ·6 及 R7 — 起表示-(CH2)3、·（cHjc、 _(CH2)2.〇-(ch2)2、-(CH2)2-S-(CH2)2 ;或 心及I連同相鄰氮原子一起表示：哌畊部 刀，其第4位置可經選自以下之取代基取代· 201023876 (C1-C4)燒基、（(：3·〇8)環烷基…比啶基、节基、及 苯基部分帶有1或2個選自氣、溴、硝基、（Cl_c4) 烧基及（Ci-C4)烷氧基之取代基的經取代苄基。 術語「（q-C4)烷基」表示i至4個碳原子之直烷基鏈 或分支烧基鏈’諸如：曱基、乙基、丙基、^甲基乙基、丁 基、卜甲基丙基或1，1-二甲基乙基。術語「（C3_C8)環烷基」 表不選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基、環 辛基之環烧基。術語「（CrC*)烷氧基」表示1至4個碳原 © 子之直鏈或分支鏈烷氧基，諸如曱氧基、乙氧基、丙氧基、 1-甲基乙氧基、丁氧基、1-曱基丙氧基及込^二甲基乙氧基。 在另一較佳具體實例中，本發明描述具有通式（Η )之 新穎抗生素化合物，其中1^或1^取代基中之一個表示基團 •NH ’而另一取代基表示_〇Ii，且其中尺3及1^獨立地表 示： *下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中n表示2至8之整數，且R6&R7獨立地表示 氫；或 (G-C4)烷基；或 3至6個碳原子之環烷基’其視情況經一或 兩個獨立地選自以下之取代基取代：_基、氰基、 1至4個碳原子之低碳烷基、1至4個碳之低碳烷 氧基、苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、 苯氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基，其 15 201023876 中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧基及苯氧基低碳烷 基之苯基部分視情況經一或兩個選自_基氰 基1至4個碳之低碳烧基及1至4個碳原子之低 碳烷氧基之取代基取代； 苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下 之取代基取代基、1至4個碳原子之低碳烷基、 1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基至4 個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4個 碳原子之低碳烷基； 苄基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：_基、氰基、丨至4個 碳原子之低碳烷基、1至4個碳原子之低碳烷氧 基、苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯 氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基； _R6 及 R? —起表示-(ch2)3、-(ch2)4-、 -(CH2)2-〇-(CH2)2、-(0Η2)2-8-(€Η2)2 ;或

Re及R7連同相鄰氮原子一起表示：哌畊部 分’其第4位置可經選自以下之取代基取代： (C丨-C4)烧基、（C3-C8)環燒基、比咬基、苄基、及 苯基部分帶有1或2個選自氣、溴、硝基、（Cl_c4) 烧基及（CrC4)烷氧基之取代基的經取代苄基。 術語「（CrCd烷基」表示1至4個碳原子之直烷基鏈 或分支院基鏈，諸如：曱基、乙基、丙基、^曱基乙基、丁 基、卜曱基丙基或1，1-二甲基乙基。術語r(C3_C8)環烷基」 201023876 表示選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基環 辛基之環烷基《術語「（Cl_C4)烷氧基」表示i至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烷氧基，諸如甲氧基、氧 卜甲基乙氧基、丁氧基、卜甲基丙氧基…甲基： 在另一較佳具體實例中，本發明描述具有通式（ιι)之 新穎抗生素化合物，其中至少一個心及I取代基表示基圏 -NR#4，而另一個取代基表示_〇H或Nit，且其中心及 R4獨立地表示： φ •下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表示2至4之整數’且R6&R7獨立地表示 氫或（CVC4)烷基。 本發明亦描述具有通式（Π)之新穎抗生素化合物，其 中1與&取代基表示基團—NH，且其中1及&獨立地 表示：氫；或 • 1至20個碳原子之烷基； Ο ·2至20個碳原子之烯基； • 2至20個碳原子之炔基； • 3至8個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：齒基、氟基、視情況經1至3 個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視情況經j 至3個虐素原子取代的丨至4個碳原子之低碳烷氧基、苯 基、笨基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基“ 至4個碳原子之低碳烷基，其中苯基及苯基_低碳烷基、苯 17 201023876 氧基及苯氧基-低碳燒基之苯基部分視情況經一或兩個選自 齒基、氰基、視情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個 碳原子之低碳烷基、及視情況經1至3個_素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； •苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：齒基、氰基、視情況經1至3個函素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷基、視情況經1至3個鹵素原子取 代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個 碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4個碳原子之低 碳燒基’其中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧基及苯氧基-低碳 烧•基之苯基部分視情況經一或兩個選自_基、氰基、視情 況經1至3個鹵素原子取代的i至4個碳原子之低碳烷基、 及視情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低 碳烷氧基之取代基取代； •苄基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代：函基、氰基、視情況經1至3個鹵素 原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視情況經丨至3 個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、 笨基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基d至4 個碳原子之低碳烷基，其中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧基 及苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個選自鹵 基、氰基、視情況經1至3個齒素原子取代的1至4個碳 原子之低碳烧基、及視情況經1至3個_素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； 201023876 •萘基，其視情況經一或兩個選自函基、視情況經1 至3個齒素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視 情況經1至3個齒素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷 氧基之取代基取代； •下式之基團 -(CH2)n〇R5 其中η表示2至8之整數，且R5表示 〇氫；或 〇 〇 (c〗-c4)烷基；或 〇 3至8個碳原子之環烷基’其視情況經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：齒基、氰基、視情況經1至3 個南素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視情況經1 至3個函素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯 基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基-1 至4個碳原子之低碳烷基’其中苯基及苯基_低碳烷基、苯 氧基及苯氧基·低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個選自 ® 南基、氰基、視情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個 碳原子之低碳烷基、及視情況經1至3個齒素原子取代的i 至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； 〇本基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：鹵基、氰基、視情況經丨至3個齒素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷基、視情況經1至3個鹵素原子取 代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基至4個 碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4個碳原子之低 201023876 碳烷基，其中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧基及苯氧基-低碳 烷基之苯基部分視情況經一或兩個選自齒基、氰基、視情 況經1至3個自素原子取代的1至4個碳原子之低碳炫基、 及視情況經1至3個齒素原子取代的1至4個碳原子之低 碳烷氧基之取代基取代； •下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中π表不2至8之整數’且Re及R7獨立地表示

氫；或 ((VC4)烷基；或

3至8個礙原子之環烧基’其視情況經一或 兩個獨立地選自以下之取代基取代：函基、氰基、 視情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原 子之低碳烷基、視情況經1至3個齒素原子取代 的1至4個碳原子之低碳燒氧基、苯基、苯基^ 至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4 個碳原子之低碳烷基，其中苯基及苯基-低碳境 基、苯氧基及苯氧基·低碳烷基之苯基部分視情況 經一或兩個選自i基、氰基、視情況經1至3個 鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及 視情況經1至3個幽素原子取代的1至4個碳原 子之低碳烷氧基之取代基取代； 苯基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下 之取代基取代：幽基、氰基、視情況經1至3個 20 201023876 _素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視 情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子 之低碳炫氧基、苯基、苯基_1至4個碳原子之低 碳烧基、苯氧基、苯氧基_1至4個碳原子之低碳 烷基’其中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧基及苯氧 基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個選自鹵 基、氰基、視情況經1至.3個鹵素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷基、及視情況經1至3個 〇 鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基之 取代基取代； 苄基，其視情況在苯基環上經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、視情況 經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低 碳烷基、視情況經1至3個齒素原子取代的1至4 個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個碳 ‘ 原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基-1至4個碳原 Φ 子之低碳烷基，其中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧 基及苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩 個選自i基、氰基、視情況經1至3個_素原子 取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視情況經1 至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷 氧基之取代基取代； R6 及 — 起表示-(CH2)3、-(CH2)4-、 -(CH2)2-0-(CH2)2、-(CH2)2-S-(CH2)2 ;或 21 201023876 R6及R7連同相鄰氮原子一起表示：哌畊部 分，其第4位置可經選自以下之取代基取代： (Ci-C4)烷基、（c3-C8)環烷基、"比啶基、苄基、及 苯基部分帶有1或2個選自氣、溴、硝基、（Cl_c4) 烧基及（Ci-CU)烷氧基之取代基的經取代苄基。 術語「（CrC：4)烷基」表示1至4個碳原子之直烷基鏈 或分支烷基鏈，諸如：甲基、乙基、丙基、丨_曱基乙基、丁 基、1-甲基丙基或1，卜二甲基乙基。術語「（C3_C8)環烷基」 表不選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基、環 辛基之環烷基。術語「（C^C：4)烷氧基」表示i至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基及込^二甲基乙氧基。 在另一較佳具體實例中，本發明描述具有通式（Η )之 新穎抗生素化合物，其中1與尺2取代基表示基團_Nr3R4， 且其中R3及R4獨立地表示： • 1至12個碳原子之烷基； • 3至1〇個碳原子之烯基； • 5至6個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：丨至4個碳原子之低碳烷基、i 至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個碳原子 之低碳烷基、笨氧基、苯氧基_丨至4個碳原子之低碳烷基， 其中苯基及苯基-低碳烷基、苯氧基及苯氧基低碳烷基之苯 基部分視情況經一或兩個選自_基、丨至4個碳原子之低碳 烷基及1至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； 201023876 •苯基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代·鹵基、1至4個碳原子之低碳烷基、1至4個碳原 之低碳烷氧基、苯基、苯基至4個碳原子之低碳烷基、 苯氧基、苯氧基至4個碳原子之低碳烷基； •苄基，其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代··卣基、氰基、】至4個碳原子之低碳烷 基、1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個碳 原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4個碳原子之低碳 © 烧基； •萘基，其視情況經一或兩個選自鹵基、1至4個碳原 子之低碳烷基及1至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取 代； •下式之基團 -(CH2)n〇R5 其中η表示2至5之整數，且r5表示 0氫；或 Φ 0 燒基；或 〇 5至6個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：函基、氰基、丨至4個碳原子之 低碳烷基、1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基j 至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、笨氧基·丨至4個碳原 子之低碳烷基； 〇苯基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：鹵基、氰基、丨至4個碳原子之低碳烷基、丨至4 23 201023876 個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個碳原子之低 碳燒基、苯氧基、苯氧基_丨至4個碳原子之低碳烷基； *下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表示2至8之整數，且r6&r7獨立地表示 氯；或 (CVC4)烷基；或 3至6個碳原子之環烷基，其視情況經一或 兩個獨立地選自以下之取代基取代：_基、氰基、 1至4個碳原子之低碳烷基、1至4個碳之低碳烷 氧基、苯基、苯基-丨至4個碳原子之低碳烷基、 苯氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基，其 中苯基及苯基·低碳烷基、苯氧基及苯氧基_低碳烷 基之苯基部分視情況經一或兩個選自南基、氰 基、1至4個碳之低碳烷基及1至4個碳原子之低 碳烷氧基之取代基取代； 笨基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下 之取代基取代：齒基、1至4個碳原子之低碳烷基、 1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基至4 個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基-1至4個 碳原子之低碳烷基； V基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：_基、氰基、1至4個 碳原子之低碳烷基、1至4個碳原子之低碳烷氧 24 201023876 基、苯基、笨基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯 氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低破院基； R6 及 R7 —起表示-(CH2)3、-(CH2)4-、 -(CH2)2-〇-(CH2)2、-(CH2)2-s-(CH2)2;或 R·6及R?連同相鄰氮原子一起表示：旅讲部 分，其第4位置可經選自以下之取代基取代： (CVC4)院基、（C3-C8)環烧基、η比咬基、苄基、及 苯基部分帶有1或2個選自氯、溴、硝基、（q-Cd 〇 烷基及（Ci-C4)烷氧基之取代基的經取代节基。 術語「（CrC4)烷基J表示1至4個碳原子之直烧基鏈 或分支烷基鏈，諸如：甲基、乙基、丙基、1曱基乙基、丁 基、卜曱基丙基或1,1-二甲基乙基。術語「（C3_C8)環烷基」 表示選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基環 辛基之環烧基。術語「（Ci-C：4)院氧基」表示1至4個碳原 子之直鍵或分支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基及1，丨_二甲基乙氧基。 © 在又一較佳具體實例中，本發明描述具有通式（11)之 新穎抗生素化合物，其中1與取代基表示基圏-Nhh， 且其中R·3及R4獨立地表示： •下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表示2至8之整數，且以及心獨立地表示 氫；或 _(Ci-C4)燒基；或 25 201023876 3至ό個碳原子之環烷基，其視情況經一或 . 兩個獨立地選自以下之取代基取代：_基、氰基、 1至4個碳原子之低碳烧基、1至4個碳之低碳烧 氧基、苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、 苯氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基，其 中笨基及苯基·低碳烷基、苯氧基及苯氧基低碳烷 基之苯基部分視情況經一或兩個選自_基、氰 基、1至4個碳之低峰烧基及1至4個破原子之低 碳烷氧基之取代基取代； ^ © 苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下 之取代基取代：函基、1至4個碳原子之低碳烷基、 1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基-1至4 個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基-丨至4個 碳原子之低碳烧基； 苄基，其視情況在苯基環上經一或兩個獨立 地選自以下之取代基取代：_基、氰基、1至4個 碳原子之低碳烷基、1至4個碳原子之低碳烷氧 @ 基、苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯 氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基； R6 及 r7 —起表示 _(ch2)3、_(ch2)4·、 -(CH2)2-〇-(CH2)2、-(ί：Η2)2-8-((：ίϊ2)2 ;或 R6及R?連同相鄰氮原子一起表示：哌畊部 分，其第4位置可經選自以下之取代基取代： (Ci-C4)烷基、（c3-C8)環烷基、吡啶基、苄基、及 26 201023876 苯基部分帶有1或2個選自氣、漠、硝基、（c^cd 烧基及（Ci-CU)烧氧基之取代基的經取代节基。 術έ吾「（C!-C4)烧基」表示1至4個破原子之直烧基鍵 或分支烧基鍵’諸如：曱基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁 基、1-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。術語「（C3-C8)環烧基」 表示選自環丙基 '環丁基、環戊基、環己基及環庚基、環 辛基之環烷基。術語「（q-C4)烷氧基」表示1至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烷氧基’諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 0 1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基及1，1-二曱基乙氧基。 在又一較佳具體實例中，本發明描述具有通式（U )之 新穎抗生素化合物，其中R!與R2取代基表示基團_NR3R4， 且其_ R3及R4獨立地表示： •下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表示2至4之整數，且116及尺7獨立地表示 氫或（CVCO烷基。 ❿ 必須注意當Ri與R2取代基表示基團-ΟΗ時，通式（II) 提供羊毛硫抗生素97518之修正結構，顯現其具有兩個羧 基官能基（14-Glu側鏈及24-Ala叛基末端）及一個一級胺 基官能基（N-末端l-lle)e 975 18之修正結構之實驗證據由對97518之ms/MS實 驗顯現（參見表3)，且由二醯胺衍生物13之NMR分析得 到證實（參見表5)〇此等數據提供對先前報導之NMR歸屬 的新解釋（Biochemistry 2007, 46, 5884-5895 )。新 NMR 歸 27 201023876 屬報導於表2中。 因而，由式III表示97518之修正結構。

式III 因此’本發明化合物為97518之單醯胺衍生物或二醯 胺衍生物。 更特定言之，其為97518之一元醯胺衍生物或二元醯 胺衍生物，其可由式（Η)示意性表示。本發明之式（11) © 新穎化合物—般展現相對於975 18改良之抗微生物活性。 在本發明之式（II )新穎化合物中，較佳者為至 酿胺部分具有以下各式之化合物：

28 201023876 - -NH-(CH2)2-NH2 ; -NH(CH2)3NH2 -NH-(CH2)4-NH2 ; -NH(CH2)3NHCH3 -NH-(CH2)3-N(CH3)2 ; -NH-(CH2)3N(C2H5)2 -NH-(CH2)3N(C3H7)2 ; -NH-(CH2)3N(C4H9)2 -nh-(ch2)5N(ch3)2 ; -nh(ch2)6n(ch3)2 -NH(CH2)6NHCH3 ; -N[(CH2)2NH2]2 -N[(CH2)3NH2]2 ; -N[(CH2)2N(CH3)2]2 -N[(CH2)3N(CH3)2]2 ; -N[(CH2)4NH2]2

【實施方式】 本發明化合物具有可電離官能基，且因此能夠形成 鹽。本發明化合物之較佳加成鹽為「醫藥學上可接受之酸 加成鹽」，其意欲為就生物、製造及調配方面而言與醫藥學 實踐以及與在動物中之使用相容的酸形成之鹽。式（II)化 合物之代表性且適合之酸加成鹽包括藉由與有機酸及無機 29 201023876 酸發生標準反應而形成之鹽：該等酸諸如鹽酸、氫溴酸、 硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、三氣乙酸、丁二酸、檸檬 酸、抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、棕櫚酸、 膽酸、雙羥萘酸、黏液酸、麩胺酸、樟腦酸、戊二酸、乙 醇酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸水楊酸、 甲烧績酸、十二院基磺酸（dodecylsulf〇nic acid/est〇iic acid)、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸及其類 似酸。本發明之自由胺基或非鹽化合物轉化成相應加成 鹽，及反向過程，亦即本發明化合物之加成鹽轉化成非鹽 或自由胺基形式均在一般技術範圍内且被本發明所涵蓋。 舉例而言，可藉由將式（„)之自由胺基化合物溶解於水性 溶劑中且添加稍微莫耳過量之所選酸使該非鹽形式轉化成 相應酸加成鹽。接著冷凍乾燥所得溶液或懸浮液以回收所 要之鹽。在一些情況下，代替冷凍乾燥，有可能藉由用鹽 形式可溶而水不混溶之有機溶劑自最終鹽之水溶液中萃 取、將分離之有機相濃縮至小體積且藉由添加非溶劑形成 沈澱，從而回收最終鹽。在最終鹽不溶於非鹽形式可溶之 有機冷劑之情況下，可在添加化學計算量或稍微過量之所 選酸之後，藉由自非鹽形式之有機溶液中過濾來回收最終 鹽。 可藉由將相應酸加成鹽溶解於水性溶劑中，接著中和 以釋放非鹽形式來製備非鹽形式。隨後例如藉由用水不混 溶有機溶劑萃取來回收該非鹽形式，或藉由添加所選酸且 如上所述進行處理，使之轉化成另一酸加成鹽。在中和之 30 201023876 後’當必需去鹽時，可使用常見去鹽程序。 舉例而言’宜使用在受控孔隙聚葡萄糖樹脂（諸如 SephadexLH20)或矽烷化矽膠上進行的管柱層析。在用水 性溶液洗提不想要之鹽之後’藉助於水與極性或非極性有 機溶劑之混合物的線性或階段梯度來洗提所要產物。如此 項技術中已知，可使用與醫藥學上可接受之酸或非醫藥學 上可接受之酸形成鹽作為適宜之純化技術。在形成並分離 式（II)化合物之鹽形式後，可使之轉化成相應的非鹽或轉 〇 化成醫藥學上可接受之鹽。在一些情況下，式（11)化合物 之酸加成鹽較易溶於水及親水性溶劑中且具有增加之化學 穩定性。一般而言，在此項技術中，活性化合物在水中或 親水性溶劑中之良好溶解性及穩定性有利於製備用於投予 藥物之適當醫藥組成物。然而，鑒於式（π)化合物與其鹽 之性質相似，因此當涉及式（II)之非鹽化合物之生物活性 時’本申請案中所述之内容亦適用於其醫藥學上可接受之 鹽，且反之亦然。 © 本發明化合物可經口、局部或非經腸投予，較佳投藥 途徑係視欲進行之治療而定。視投藥途徑而定，可將此等 化合物調配成各種劑型。用於經口投藥之製劑可呈膠囊、 錠劑、液體溶液或懸浮液形式。如此項技術中已知，除活 性成分之外，膠囊及錠劑亦可含有習用賦形劑，諸如稀釋 劑（例如乳糖、磷酸鈣、山梨糖醇及其類似物）；潤滑劑（例 如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇）；黏合劑（例如聚乙烯吡咯 啶酮、明膠、山梨糖醇、黃耆膠、阿拉伯膠）；調味劑；及 31 201023876 ' 可接受之崩解劑及濕潤劑。一般呈水性或油性溶液或懸浮 液形式之液體製劑可含有習用添加劑，諸如懸浮劑。對於 局部使用，本發明之式（II )化合物亦可製備成適於經由鼻 及咽喉或支氣官組織之黏膜吸收的形式，且宜採用液體喷 霧或吸入劑口含錠或塗咽劑（throat paint)形式。對於眼用 藥物’製劑可以液體或半液體形式提供。局部施用可調配 作為軟膏、乳膏、洗劑、塗劑或散劑之疏水性或親水性基 質。對於經直腸投藥，本發明之式（Η )化合物與習用媒劑 混合以栓劑形式投予’該等媒劑諸如可可脂、蠟、錄蝶或 ❹ 聚乙二醇及其衍生物》注射用組成物可採用諸如於油性或 水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如 懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑（f〇rniUlat〇ry agent )。 或者，活性成分可呈在傳遞時以適合之媒劑（諸如無菌水） 復原的散劑形式。欲投予之活性成分之量視各種因素而 定’該等因素諸如欲治療之個體之體型及健康狀況、投藥 途位及頻率、及所涉及之病原體（causative agent)。 本發明化合物一般在所包含之劑量在每公斤體重約1 ◎ mg活性成分與3〇 mg約40 mg活性成分之間時有效。視特 定化合物、感染及患者之特性而定，有效劑量可以每天一 次投藥或分成每天2次至4次投藥之方式投予。特別想要 之組成物為以每單位含有約3〇 mg至約500 mg之劑量單位 形式製備之組成物。 本發明化合物亦可與其他核准藥物組合使用，該等核 准藥物為另一抗菌劑或意欲治療第二症狀或不同病狀之病 32 201023876 因的藥劑。舉例而言，可結合本發明化合物使用的抗菌剤 包括（但不限於）喧諾酮（quinolone )、四環素 (tetracycline )、醣肽（glycopeptide )、胺基醣苷 (aminoglycoside )、石-内醯胺、利福黴素（rifaniyCin )、庫 馬黴素（coumermycin )、大環内酯（macrolide )、酮内酯 (ketolide)、亂雜内酉旨（azalide)、〇惡嗤咬鋼（oxazolidinone)、 脂肽（lipopeptide)及氣黴素（chl〇ramphenicol)。因此， 本發明化合物與其他核准藥物之組成物亦屬於本發明之範 ❿ 疇内。 本發明之式（II )新穎化合物（包括其鹽、調配物及組 成物）可有效用作人類或動物醫學中所使用之抗微生物製 劑的活性成分，該等抗菌製劑用於預防及治療由對該等活 性成分敏感之病原菌所引起之感染性疾病，特定言之，用 於治療由腸球痛、缝球菌及葡萄球菌所引起之感染β 本發明亦提供一種化合物或其組成物之用途，其用於 製造在治療或預防人類或動物體之特定方法中使用之藥 © 物’該特定方法包括下文所描述之方法。 因此’本發明之化合物或其組成物可用於治療由細菌 所引起之細菌感染，包括全身性細菌感染，該等細菌包括 難養芽胞梭菌（C/osir油·謂¢/妨)、葡萄球菌屬 (spp.)、鏈球菌屬（沿repi〇c〇CCMS spp )、腸 球菌屬 (Enterococcus spp·)、 痤療丙酸桿菌 (Prop/om.kcieW謂如《〇 及莫拉菌屬（Μ〇ΜΜ//β8ρρ.)。 變異體及組成物可用於全身性治療菌血症（包括導管 33 201023876 相關之菌血症）、肺炎、皮廣及皮膚結構感染（包括手術部— 位感染）、心内膜炎及骨髓炎。變異雜或組成物亦可用於二 部治療皮膚感染’包括膿皰症及痤瘡。變異體及其組成物 亦可用於治療眼睛感染’諸如結膜炎，及用於經口治療消 化道重複感染’諸如由難養芽胞梭菌所引起之消化道重複 感染。 該等化合物亦可用於治療或預防創傷或灼傷中之皮庸 感染。此外，變異體及其組成物可角於預防方法中，諸如 用於清除鼻孔以肋MRSA傳播。此可對處於感染風險巾 之個艘“列如進入醫院之患者）或對保健專業人員或處於罾 成為該等感染之攜帶者之風險中的其他個體實施。亦涵蓋 在腹部手術之前對消化道菌群進行之預防性清除。 本發明亦關於式II之新穎化合物之製備。醢胺化程序 包括使例如式（III)之該97518與所選通式HNR3R4之胺（其 中R3及R4係如上文所定義）在縮合劑存在下在溶劑存在下 縮合。 適用於該縮合反應之惰性有機非質子性溶劑為不會不❹ 利地干擾反應過程且能夠至少部分使起始物質（例如式 (ΠΙ)之抗生素）增溶之溶劑。該等溶劑之實例為有機醯胺、 二元醇及多元醇之醚、磷醯胺衍生物、亞砜。較佳溶劑為： 一甲基甲酿胺、一甲氧基乙燒、六曱基攝醯胺、二甲亞瑕、 一 °惡烧、N-甲基〇比洛咬酮及其混合物。較佳使用二甲基甲 醯胺（DMF)。 本發明之縮合劑為適於在有機化合物且尤其在肽合成 34 201023876 中形成醯胺鍵之縮合劑。縮合劑之代表性實例為二異丙基 碳化二亞胺（DIC )、二環己基碳化二亞胺（DCC)(無或有 羥基苯并三唑（HOBT)存在）、四氟硼酸n，N，N，，N’·四曱基 -〇-(苯并三唑-1-基）銹（TBTU)、六氟磷酸N，N，N，，N，-四甲基 -〇-(7-氧雜笨并三唑-1-基）錄（HATU)、六氟磷酸苯并三唑 基氧基-參-(二甲基胺基）鱗（HBTU)、六氟磷酸苯并三唑基 氧基-參-(N-吼咯啶基）鱗（pyB〇p)及（Cl_c4)烷基、苯基或 雜環磷醯疊氮化物（諸如二苯基磷醯疊氮化物、二嗎啉基 ❹ 磷醯疊氮化物（dimorpholyl-phosphorazidate))。較佳縮合 劑為PyBOP。縮合劑一般以稍微莫耳過量使用，諸如2 2 倍至5倍莫耳過量；縮合劑之莫耳過量較佳為式（ΠΙ)之 抗生素起始化合物之莫耳量的約2.5倍。根據本發明之方 法’通常所使用之胺相對於式（ΙΠ )化合物稍微莫耳過量。 一般而言’所使用之所選胺為2倍至4〇倍莫耳過量，而較 佳為15-30倍莫耳過量。 當胺UNH以相應鹽（例如鹽酸鹽）形式反應時，必 〇 需按至少莫耳比例添加適合之鹼以獲得與97518反應之胺 UNH之自由鹼。在此情況下，鹼過量—般較佳。宜按至 等刀子之量（eqUim〇lecular am〇unt )且較佳相對於胺 R3R4NH約ι·2倍莫耳過量向反應混合物中添加形成鹽之 s專形成鹽之驗之實例為三級有機脂族胺或脂環胺（諸 如一甲胺、三乙胺（TEA )、N_^0比洛咬）、或雜環驗（諸 如甲基"tb唆及其類似物）、驗金屬（例如鋼及卸）碳酸氮鹽 及驗金屬碳酸鹽。 35 201023876 反應溫度將視特定起始物質及反應條件而定有相當大 、 之變化。一般而言，較佳在〇°C至5 0°C之溫度下，較佳在 室溫下進行醯胺化反應。 視其他反應參數而定，反應時間亦有相當大之變化； 一般而言，縮合在約2-4小時内完成。 當胺UNH含有其他一級胺基時，必要時可如在此項 技術中已知對其進行保護以得到所要產物。本文中可使用 對本發明方法過程中所應用之條件耐受且可在不影響 975 1 8核心部分之穩定性的條件下容易地移除的其餘胺基 之任何典型保護基。胺基官能基之適合保護基可例如選自

T. W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」，J

Wiley，N. Y·，1981中所述之基團。特定言之，在此情況下， 藉由酿化胺基部分所形成之保護基較佳。本文中描述之方 法中所使用之保護基為一般在肽合成中使用之保護基。顯 然，隨後必需進行脫除保護基之步驟來獲得所要之最終產 物。 一般而言’利用HPLC根據此項技術中已知之方法監測 ❹ 反應過程。基於此檢定之結果，將可能評估反應過程並判 斷何時終止反應且根據本身已知之技術開始處理反應物 料，該等技術包括例如藉由添加非溶劑形成沈澱、以溶劑 萃取以及其他常見分離操作及純化（例如藉由管柱層析 法）。 可藉由使用低於化學計算量之胺NHR R實 化。通常按相對於式（叫化合物…倍莫耳量來/用胺胺 36 201023876 可根據本身已知之技術（包括例如管柱層析法）來純化該 兩種單酿胺衍生物。 根據本發明方法以及根據上述實例，可製備一系列化 合物，如表1中所概述。

表1 Ri r2 97518 OH OH 1 2 一·< —< 3 4 一〜 \ \ 5 /= ~r 6 Η /0Μβ Η /0Μβ 7 /-nh2 1 /—nh2 8 H 9 '''NM όο & 10 OH 11 j—OMe Λ 厂OMe ~r 12 ' 37 201023876 13 Μ 14 OH 15 OH —A 16 "nn OH 17 OH N 18 \ OH 19 OH 20 /-nh2 —B OH 21 OH 厂nh2 —口 22 ^NH & OH 23 OH 、NH & 24 ^/^•nh2 Νχ^^ΝΗ2 /^/^ΝΗ2 _N^X.nh2 25 -N/〇 —N，o 26 —，〇 -，〇 27 —^IH -nC> 28 -N^N- -N\ yN- 38 201023876 29 -〇-〇 -OD 30 ~νΟνΌ -o-o 31 Γ~\ 實施例 實施例1·羊毛硫抗生素97518之結構 ® iVM/?笼譜法.對 6.1 mg 97518 於 0.5 mL 添加有 1.5 μί DC1且補充有20 μι乙腈以溶解抗生素之H20/D20 9:1( ν/ν) 中之樣品進行NMR光譜分析。使角Bruker Avance 600 MHz 光譜儀在283 K、298K及313K下進行H ID光譜（藉由 激發塑型 （Excitation Sculpting )實現水抑制）二維 DQF-COSY、TOCSY 及 NOESY 實驗。吾人使用之 T0CSY 實驗所使用之混合時間為20 ms、60 ms及100 ms，而獲得 NOESY光譜之混合時間為300 ms及700 ms。進行天然豐 Ο 度異核 υο1!! HSQC( J=145 )、HMBC( J1H-13C =8 Hz)、4-1% HSQC (J = 90Hz)及1H-15NHSQC-TOCSY 實驗。 97518之全歸屬（complete assignment )記述於表2中。 39 201023876 表2 : 97518之全NMR信號歸屬 殘基 NH(,SN) Ha Hr 其他 1-Ile — 4.18 2.19 1.61-1.17 1.01 2-Dhb 10.00(124.1) 6.68 1.88 3-Ala 8.32(115.5) 4.68 3.38-3.15 4-Val 8.13(118.3) 4.18 2.3 0.98 5-Dha 9.14(126.2) 5.92-5.42 6-Trp 8.7(120.3) 4.67 3.48-3.39 7.76-7.34-7.23 7-Ala 8.29(120.2) 4.67 3.15 8-Abu 8.93(115.3) 5.1 3.63 1.37 9-Pro — 4.43 2.40 1.91-1.85 3.53-3.34 10-Gly 9.23(113.3) 4.1-3.95 11-Ala 8.32(115.6) 4.08 3.12 12-Thr 8.43(114.3) 4.37 4.29 1.28 13-AIa 8.69(121.4) 4.66 3.15-3.05 14-Glu 8.41(120.8) 4.32 2.16-2.10 2.51 15-Gly 8.80(111.4) 4.1-3.91 16-Gly 8.01(106.8) 4.05-3.8 17-Gly 8.32(108.1) 4.1-3.9 18-Ala 8.96(121.2) 4.44 3.19 19-Gly 8.82(108.7) 4.37-3.8 20-Ala 8.26(117.3) 4.43 3.39-2.97 21-Ala 8.19(113.3) 5.17 3.21-3.14 22-His 8.99(123.2) 4.57 3.52 8.74-7.45 23-Ala 9.13(115.1) 4.69 3.48-2.67 24-Ala 7.52(123.0) 4.14 3.77-2.99 質譜法：使用具有離子拼之Bruker Esquire 3000 plus 藉由直接注入以正離子模式電喷霧電離來獲得MS光譜。對 ⑩ 應於97518之雙電荷離子（double charged ion)顯示MS峰 為m/z為1097.7之雙電荷離子。在〇_7V、1.2V及2V下 進行雙電荷離子之MS/MS分析。表3中，記述所有觀察到 之片段及其歸屬。 40 201023876 表 3. m/z 為 1097.7 之 MS/MS ESf m/z 片段/離子 2076.9 l-23(-Ala(OH)SH) 1828.9 5-24(SH) 1573.7 7-24(SH) 1470.7 8-24 1387.6 9-24(SH) 1130.7 12-24 1097.7 [M+2H广 1088.6 [M-18+2H]2+ 1039.1 [M-Ala(OH)SH+2Hf+~~ 694.5 [9-24(SH)-18+2H]2+ 實施例2-化合物1及6之合成 向 14·3 mg 97518 ( 6·5 μιηοΐ)於 350 μΐ DMF 中之攪拌 溶液中添加1 5 μΐ^環己胺或3-甲氧基-苄胺（分別用於化合 物1及6之合成）及9 mg PyBOP ( 17 μπιοί )，且在室溫下 攪拌該反應混合物，此後HPLC監測器顯示完全反應（參見 表4)。藉由添加2Ν HC1 ( 100 μΙ〇直至中性pH值來中止 反應，且接著用水稀釋至450 pL。將經過濾之固體再溶解 於MeCN/H20 ( 0.1% TFA) = 1/1之混合物中且冷凍乾燥。 利用液相層析-質譜法分析最終化合物（表4 )。 實施例3-化合物2之合成 向 14.3 mg 97518 ( 6.5 μπιοί)於 350 μΐ DMF 中之攪拌 溶液中添加30 gL 33%之Me2NH之EtOH溶液及9 mg PyBOP( 17 μπιοί)。在室溫下攪拌該反應混合物，此後HPLC 監測器顯示完全反應（參見表4)。藉由添加2N HC1 ( 100 pL )直至中性pH值來中止反應，且接著用水稀釋至450 pL。將經過濾之固體再溶解於MeCN/H20( 0.1% TFA) = 1/1 41 201023876 之混合物中且冷凍乾燥。利用LC-MS分析最終產物（表4 ) β 實施例4-化合物$、4、5、7、1Q、u、12之合成 向 14.3 mg 97518 ( 6.5 μιηοΐ)於 350 μΐ DMF 中之搜掉 溶液中添加10 適合之胺及9 mg PyBOP ( 17 μιηοΐ)。在 室溫下攪拌該反應混合物’此後HPLC監測器顯示完全反應 (參見表4)。藉由添加2Ν HC1 ( 100 μ!〇直至中性ρΗ值 來中止反應，且接著用水稀釋至450 。將經過濾之固艘 再溶解於MeCN/H20 ( 0.1% TFA) = 1/1之混合物中且冷 涞乾燥。利用MS分析最終產物（表4 ) » 實施例5-化合物8、9之合成 向 14.3 mg 97518 ( 6·5 μιηοΐ)及 15 mg 十二烧胺或 ι_ 萘胺（分別用於化合物8及9之合成）於350 μΐ DMF中之 搜拌✓谷液中添加9 mg PyBOP ( 17 μιηοΐ )，且在室溫下搜拌 該反應混合物，此後HPLC監測器顯示完全反應（參見表 4)。藉由添加2Ν HC1 ( 100 μί)直至中性pH值來中止反 應’且接著用水稀釋至450 pL。將經過濾之固體再溶解於 MeCN/H2〇 ( 〇·1% TFA) = ιη之混合物中且冷凍乾燥。利 用MS分析最終產物（表4)。 實施例6-化合物13之合成 向 30 mg 97518 ( 13 μιηοΐ)及 20 pL BnNH2 於 300 μΐ

DMF中之攪拌溶液中添加14.2 mg PyBOP( 27 μιηοΐ)，且在 室溫下攪拌該反應混合物1小時。2小時後，HPLC監測器 顯示完全反應（參見表4)〇用水稀釋反應物，且藉由添加 20 μΕ曱酸校正pH值至3_4。將經過濾之固體溶解於1 mL 201023876

MeCN/H20 ( 0.1% TFA) = 1/1之混合物中且冷凍乾燥。利 用MS (表4)及利用NMR (表5 )分析最終產物。 表4 :化合物1-13之HPLC及MS數據 化合 物 HPLC-RT(a) (分鐘） HPLC-RT(b) (分鐘） 分子式 準確質量 该測之MS離 [M+2H]2+ 1 20.5 4.6 Cl〇2Hl47N29〇26S5 2353.96 1178 — 2 16.5 4.1 C94H135N29O26S5 2245.87 1124 ~~ 3 15.5 3.8 Cl〇〇Hl49N31〇26S5 2359.98 1181 — 4 16 3.8 C98Hl45N31〇26S5 2331.95 Il67 ~~ 5 17.2 4.2 C96Hl35N29〇26S5 2269.87 —1136 ~~ 6 20.5 4.5 Cl〇6Hl43N29〇28S5 2429.92 1216 _ 7 15.5 3.2 C94Hl37N31〇26S5 2275.89 Tl 39 ~~ 8 18 5.7 Cll4Hl75N29〇26S5 2526.18 1264 — 9 18.5 4.4 Cll〇Hl39N29〇26S5 2441.90 1222 10 15.6 3.4 C94H135N29O28S5 2277.86 1140 11 16.7 3.5 C96Hl39N29〇28S5 2305.89 1154 12 15.7 3.2 Cl〇2Hl53N31〇26S5 2388.02 1195 13 19.5 4.3 Cl〇4Hl39N29〇26S5 2369.90 1186 (a) 儀器：Shimadzu 2010 ;管柱：Merck Lichrosphere RP-1》，4x125 mm，5 μιη ;流速： 1 mL/min ;樣品濃度：1 mg/mL ;偵測λ=230 ;注入體積=20 μί ;相A ·· 0.1%三氟乙酸； 相B :乙腈。線性梯度：時間=〇分鐘時B = 10%; T = 40分鐘時B = 90%;隨後以B=10% 重新平衡10分鐘 (b) 儀器：Agilent 1100 及 Bruker Esquire 3000+離子阱（ESI+界面）；管柱：Waters Atlantis 50x4.6 mm ’ 3 um，流速：1 mL/min，對 MS 而言為 0.5 mL/min ;相 A :水（MilliQ) + 0.05 % TFA;相 B:乙腈 + 0.05 % TFA;梯度：6 min 内 10-90% B，以 100% B 洗滌 1 min， 以10% B重新平衡3 min。 _ 43 201023876 表5 :化合物13之全NMR信號歸屬 殘基 NH Ηα Hr 其他 1-IIe — 4.18 2.19 1.61-1.17 1.01 2-Dhb 9.99 6.66 1.86 3-Ala 8.03 4.68 3.31-3.08 4-Yal 8.13 4.15 2.29 0.98 5-Dha 8.76 6.11-5.42 6-Trp 8.57 4.56 3.46-3.39 7.76-7.34-7.23 7-Ala 8.26 4.66 3.14 8-Abu 8.94 5.1 3.63 1.37 9-Pro — 4.43 2.40 1.91-1.85 3.53-3.34 10-Gly 9.15 4.1-3.95 11-Ala 8.32 4.08 3.12 12-Thr 8.43 4.37 4.29 1.28 13-Ala 8.58 4.66 3.14-3.06 14-Glu 8.31 4.26 2.16-2.10 2.42 NH-CHi-Ph 8.12 4.43 7.4-7.3 15-Gly 8.65 4.1-3.91 16-Gly 7.94 4.00-3.73 17-Gly 8.19 4.04-3.84 18-Ala 8.85 4.44 3.18 19-Gly 8.69 4.31-3.77 20-Ala 8.20 4.38 3.35-2.97 21-Ala 8.13 5.14 3.22-3.14 22-His 8.96 4.57 3.52 8.74-7.45 23-Ala 9.11 4.69 3.48-2.62 24-AIa 7.46 3.97 3.65-2.95 NH-CHj-Ph 8.531*) 4.41 7.47-7.37-7.33 u)與此NH有關之NOE信號圖案係由三個峰（一個Η 有修正結構之24-Ala羧基末端胺基酸，而其與先前報 旋系統不一致。 α及兩個H〃）組成，從而提供具 導之24-Gly羧基末端胺基酸的自

實施例7·抗菌活性 針對一組以下之臨床分離株評估如實施例2-6中所述 製備的化合物之抗微生物活性：二曱氧苯青黴素敏感性金 黃色葡萄球菌、抗二曱氧苯青黴素金黃色葡萄球菌、萬古 黴素敏感性減低金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermediate awrewi)、Van-S 型及 Van-A 型屎腸球菌（ /areciw/w )及糞腸球菌（Ewierococcw·? /aeca/z_«s )、化膿鍵球菌 44 201023876 (Streptococcus pyogenes ) ' 大腸桿菌(Escherichiae coli) 及白色念珠菌（CawAi/a )。使用培養液微量稀釋法 (broth microdilution methodology )根據 NCCLS 程序 (NCCLS文件M7-A4第17卷1第2期，1997年1月）在0.02% 牛血清白蛋白存在下以約5xl05 cfu/mL接種來確定MIC。 所使用之培養基包括補充有或未補充30% ( v/v)牛血清之 陽離子調節苗勒-辛頓（Mueller-Hinton，MH )培養液（Difco Laboratories，Detroit, MI，USA)。在 25-37°C 下培育 24 小時 〇 後對測試進行讀數。975 18及其衍生物1-13之抗生素活性 (antibiotic activity)記述於表 6 中。 45 201023876 表6 : 97518及其衍生物M3之抗微生物活性 最小抑制濃度（μβ/mL) 2 0.25 NO 〇〇 3 ο V〇 rs m NO >128 s <N — 0.50 - — <0.125 <s 00 々 - >128 3 00 寸 e 00 <N cn s 'O 00 | >128 S ο Οθ g 00 00 v〇 SO 00 >128 s CN m cs m s v〇 oc v〇 v〇 >128 s 00 <s — c — — - (S - — <N fS 0.25 卜 一 0.50 e - 0.25 <0.125 — CN — >128 VO fS - c fS >128 rs (N fS fS — >128 S V) 00 fN 00 00 ΘΟ 00 >128 CN m 0.50 0.50 0.50 n 0.50 <0.125 - 对 <S — >128 s — 0.50 CN cs — <0.125 <S — >128 s C 00 ΓΊ 00 Ό >128 3 — cs s CS rs cn - - (N 1 >128 S 97518 >128 >128 0.25 s 00 2 00 2 >128 00 (N 00 CS >128 >128 3 代碘 3797 3798 § 1729 1730 〇〇 559 560 ON Vfi »n ΙΛ 微生物 金黃色葡萄球》VISAMet-R 金黃色IS萄球鏟VISA 化膿鏈球鏟 表皮 16 萄球鮪（S.epiVfen«iifc)ATCC12228 溶也性健球他;us) Met-R 溶血性鰱球15从扣 原腸球1 Kz/i5 糞騰球S 糞縢球鷗 屎腾球£ 大醣桿饞 白色念珠餡ATCC 90028 201023876

【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 47 201023876 序列表 <110> NAICONS S.c.a.r.l <120>具有增進的抗菌活性之羊毛硫抗生素羧酿胺衍生物 <130> PCT/IB2008/003148 <160> 3 <170> Patentm version 3.5 <210> 1 <211> 23 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 〇 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Dhb，不常見胺基酸。羊毛硫抗生素合成酶催化肽受質中之 Thr殘基脫水生成脫氫丁胺酸（Dhb)。 <220> <221> MOD—RES <222> (5)..(5)

Dha，不常見胺基酸。羊毛硫抗生素合成酶催化肽受質中之 Ser殘基脫水生成脫氫丙胺酸（Dha) » <220> <221> M0D_RES <222> ¢8)..(8) <223> Abu 2-胺基丁酸，不常見胺基酸 <4〇0> 1 lie xaa Ala val xaa Trp Ala Xaa Ala Thr Ala Glu Gly Gly Gly 1 5 l〇 15 φ

Gly Ala Ala His Ala Pro Gly 20 <2X0> 2 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> λ <223> 合成狀 <220>

<221> MOD_RES <222> ¢2)..(2) ^ . ^ <223> Dhb，不常見胺基酸。羊毛硫抗生素合成酶催化肽受質中之 Thr殘基脫水生成脫氫丁胺酸（Dhb)。 <220> 201023876 <221> MOD_RES <222> ¢5)..(5) <223> Dha，不常見胺基睃。羊毛硫抗生素合成酶催化肽受質中之 Ser殘基脫水生成脫氫丙胺酸（Dha)。 <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Abu 2-胺基丁酸，不常見胺基酸 <4〇0> 2 lie Xaa Ala Val xaa Trp Ala Xaa Pro Gly Ala Thr Ala Glu Gly 6ly 15 10 I5

Gly Ala Gly Ala Ala His Ala Cys 20

<210> 3 <211> 25 <212> prt <213>人工序列 <220> m <223>合成肽 <22 0> <221> M00_RES <222> (2)..(2) <223> Dhb ,不常見胺基酸。羊毛硫抗生素合成酶催化肽受質中之 Thr殘基脫水生成脫氫丁胺酸（Dhb)。 <220>

<221> MOD_RES <222> (5)..(5) “ <223> Dha，不常見胺基酸。羊毛硫抗生素合成酶催化肽受質中之 Ser殘基脫水生成脫氫丙胺酸（Dha) » <220>

<221> M0D—RES <222> (8〕·.C8〕 <223> Abu 2-胺基丁酸，不常見胺基酸 <400> 3

He xaa Ala val xaa Trp Ala xaa pro Gly Ala Thr Ala Glu Gly Gly 1 5 l〇 15

Gly Gly Ala Gly Ala Ala His Ala Ala 20 25

Claims (1)

1. 201023876 七、申請專利範圍： 1. 一種具有下式Η之羧醯胺衍生物，

   其中 至少一個Rl及R2取代基表示基團_NR3R4，而另一 ❹ 個取代基表示-OH或-NRsR4，且其中r3及r4獨立地表 示： 氫；或 1至20個碳原子之烷基； 2至20個碳原子之烯基； 2至20個碳原子之炔基； 3至8個碳原子之環烧基，其視情況經一或兩個獨 立地選自以下之取代基取代：齒基、氰基、視情況經i G 至3個齒素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視 情況經1至3個鹵素原子取代的i至4個碳原子之低碳 炫氧基、苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烧基、苯氧 基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基，其中該苯基及 該本基-低碳烧基、苯氧基及苯氧基·低碳烧基之苯基部 分視情況經一或兩個選自鹵基、氰基、視情況經1至3 個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視情 況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烧 氧基之取代基取代； 1 201023876 笨基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代· _基、1基、視情況經1至3個i素原子取代 的1至4個％I原子之低碳烧基、視情況經1至3個鹵素 原子取代的1 i 4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基 -1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基“至4個 碳原子之低碳烷基，其中該苯基及該苯基-低碳坑基、苯 氧基及苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個 選自i基、氣基、視情況經丨至3個_素原子取代的i 至4個碳原子之低碳烷基、及視情況經1至3個齒素原 子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； 节基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代：_基、氰基、視情況經1至3個鹵 素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、視情況經1 至3個齒素原子取代的丨至4個碳原子之低碳烷氧基、 苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧 基-1至4個碳原子之低碳烷基，其中該苯基及該苯基_ 低碳烧基、苯氧基及苯氧基_低碳烷基之苯基部分視情況 經一或兩個選自鹵基、氰基、視情況經1至3個鹵素原 子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視情況經1至 3個由素原子取代的1至*個碳原子之低碳烷氧基之取 代基取代； 萘基’其視情況經一或兩個選自函基、視情況經1 至3個鹵素原子取代的1至*個碳原子之低碳烷基、及 視情況經1至3個_素原子取代的1至4個碳原子之低 201023876 碳烷氧基之取代基取代； 下式之基團 (CH2)n〇R5 其中η表示2至8之整數，且R5表示 氣；或 (C1-C4)烧基，或 3至8個竣原子之環烧基’其視情況經一或兩個獨 立地選自以下之取代基取代：齒基、氰基、視情況經1 至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烧基、視 情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳 烧氧基、苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧 基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基，其中該苯基及 該苯基-低碳烧基、苯氧基及苯氧基-低碳烷基之苯基部 分視情況經一或兩個選自鹵基 '氰基、視情況經1至3 個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視情 況經1至3個函素原子取代的1至4個破原子之低碳烧 氧基之取代基取代； 苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：鹵基、氱基、視情況經1至3個鹵素原子取代 的1至4個碳原子之低碳烧基、視情況經1至3個鹵素 原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基 -1至4個碳原子之低破烧基、苯氧基、苯氧基_丨至4個 碳原子之低碳烷基’其中該苯基及該苯基_低碳烷基、苯 氧基及苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個 3 201023876 選自_基、氰基、視情況經1至3個函素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷基、及視情況經1至3個齒素原 子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； 下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表示2至8之整數，且尺6及117獨立地表示 氫；或 (CVCU)烷基；或 3至8個碳原子之環燒基，其視情況經一或兩個獨 立地選自以下之取代基取代··齒基、氰基、視情況經1 至3個鹵素原子取代的丨至4個碳原子之低碳烷基、視 情況經1至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低破 娱:氧基、苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧 基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烧基，其中該苯基及 該苯基·低碳烷基、苯氧基及苯氧基-低碳烷基之苯基部 分視情況經一或兩個選自齒基、氰基、視情況經丨至3 個画素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視情 況經1至3個南素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷 氧基之取代基取代； 苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：i基、氰基、視情況經1至3個函素原子取代 的1至4個碳原子之低碳烷基、視情況經丨至3個鹵素 原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基 -1至4個碳原子之低碳院基、苯氧基、苯氧基至4個 201023876 V 碳原子之低碳烷基，其中該苯基及該苯基_低碳烷基、苯 氧基及苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個 選自齒基、氰基、視情況經1至3個函素原子取代的1 至4個碳原子之低碳烷基、及視情況經1至3個鹵素原 子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； 苄基，其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代：_基、氰基、視情況經1至3個鹵 素原子取代的1至4個碳原子之低碳烧基、視情況經1 ® 至3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基、 苯基、苯基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧 基-1至4個碳原子之低碳烷基，其中該苯基及該苯基_ 低碳_烧基、笨氧基及苯氧基-低碳烧基之苯基部分視情況 經一或兩個選自鹵基、氰基、視情況經1至3個鹵素原 子取代的1至4個碳原子之低碳烷基、及視情況經1至 3個鹵素原子取代的1至4個碳原子之低碳烷氧基之取 代基取代； r6 及 — 起表示-(ch2)3 、-(ch2)4_ 、 -(CH2)2-0-(CH2)2、-((：Η2)2-8-((：ίΙ2)2 ;或 Re及R_7'連同相鄰氮原子一起表示：旅畊部分，其 第4位置可經選自以下之取代基取代：（Ci_C4)烷基' (CyC8)環烷基、》比啶基、苄基、及苯基部分帶有！或2 個選自氣、溴、硝基、（q-C4)烷基及（Cl-C4)烷氧基之取 代基的經取代节基。 2.如申請專利範圍第1項之羧醯胺衍生物，其中： 5 201023876 至少一個R!及R2取代基表示基團_NR3R4，而另一 個取代基表示-OH或-NH，且其中R3及R4獨立地表 不· 1至12個碳原子之燒基； 3至10個碳原子之烯基； 5至6個碳原子之環炫基，其視情況經一或兩個獨 立地選自以下之取代基取代：丨至4個碳原子之低碳烷 基、1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4 個碳原子之低碳烷基 '苯氧基、苯氧基_丨至4個碳原子 之低碳烷基，其中該苯基及該笨基_低碳烷基、苯氧基及 苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩個選自鹵 基、1至4個碳原子之低碳烷基及丨至4個碳原子之低 碳烷氧基之取代基取代； 本基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代基、1至4個碳原子之低碳烧基、1至4個碳 原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個碳原子之低碳 烷基、苯氧基、苯氧基-丨至4個碳原子之低碳烷基； 节基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代：齒基、氰基、丨至4個碳原子之低 碳烷基、1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基“ 至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基丨至4個碳 原子之低碳烷基； 蔡基’其視情況經一或兩個選自鹵基、1至4個碳 原子之低碳烷基及1至4個碳原子之低碳烷氧基之取代 201023876 基取代； 下式之基團 -(CH2)n〇R5 其中η表示2至5之整數，且r5表示 氫；或 ((VCU)烷基；或

   5至6個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨 立地選自以下之取代基取代：函基、氰基、1至4個碳 原子之低碳烧基、1至4個碳原子之低碳烧氧基、苯基、 苯基-1至4個碳原子之低碳烧基、笨氧基、苯氣基_丨至 4個碳原子之低碳烷基； 苯基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：齒基、氰基、1至4個碳原子之低碳烧基、1至 4個碳原子之低破烧氧基、苯基、笨基_1至4個碳原子 之低碳烷基、苯氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷 基； 下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表不2至8之整數’且R_6及r7獨立地表示 氫；或 (Ci-CJ烷基；或 3至6個碳原子之環烧基’其視情況經一或兩個獨 立地選自以下之取代基取代：i基、氰基、1至4個碳 原子之低碳烷基、1至4個碳之低碳烷氧基、苯基、苯 7 201023876 基-1至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基_丨至4 個碳原子之低碳烷基，其中該苯基及該苯基_低碳烷基、 苯氧基及苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩 個選自自基、氰基、1至4個碳之低碳烷基及1至4個 碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； 苯基，其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：i基'1至4個碳原子之低碳烷基、1至4個碳 原子之低碳烷氧基、苯基、苯基_丨至4個碳原子之低碳 院基、苯氧基、苯氧基-1至4個碳原子之低碳烷基； 节基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代：齒基、氰基、1至4個碳原子之低 碳烷基、1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基j 至4個碳原子之低碳烧基、苯氧基、苯氧基至4個碳 原子之低碳烷基； 、-(CH2)4-、 R6及 R? —起表示-(ch2)3 -(CH2)2-〇-(CH2)2、-(CH2)2-S-(CH2)2 ;或 Re及R_7連同相鄰氮原子一起表示：哌阱部分，其 第4位置可經選自以下之取代基取代烷基、 (C3_CS)環烷基、吡啶基、苄基、及苯基部分帶有1哎2 個選自氣、溴、硝基、（Cl-(：4)烷基及（Cl_C4)烷氧基之取 代基的經取代节基。 3.如申請專利範圍第1項之叛醯胺衍生物，其中. 至少一個心及R2取代基表示基團·NH，而另一 個取代基表示-OH或-NR#4，且其中&及I獨立地表 201023876 示：下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表示2至8之整數，且R6及R7獨立地表示 氫；或 (Q-C4)烷基；或

   3至6個碳原子之環烷基，其視情況經一或兩個獨 立地選自以下之取代基取代··鹵基、氰基、丨至4個碳 原子之低碳烷基、1至4個碳之低碳烷氧基、苯基、苯 基-1至4個碳原子之低碳院基、苯氧基、笨氡基_丨至4 個碳原子之低碳烷基，其中該苯基及該苯基_低碳烷基、 苯氧基及苯氧基-低碳烷基之苯基部分視情況經一或兩 個選自鹵基、氰基、1至4個碳之低碳烷基及1至4個 碳原子之低碳烷氧基之取代基取代； 本基’其視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代 基取代：鹵基、1至4個碳原子之低碳烷基、1至4個碳 原子之低碳烧氧基、苯基、苯基_1至4個碳原子之低碳 烷基、苯氧基、苯氧基-丨至4個碳原子之低碳烷基； 苄基’其視情況在苯基環上經一或兩個獨立地選自 以下之取代基取代：齒基、氰基、丨至4個碳原子之低 奴烷基、1至4個碳原子之低碳烷氧基、苯基、苯基d 至4個碳原子之低碳烷基、苯氧基、苯氧基-丨至4個碳 原子之低碳烷基； R6 及 R? 一起表示-(ch2)3 、 _(Ch2)4_ 、 -(CH2)2-〇-(ch2)2、-(CH2)2-S-(CH2)2，·或 9 201023876 Re及R·7連同相鄰氮原子一起表示：哌啡部分其 第4位置可經選自以下之取代基取代：（q_C4)燒基、 (C3_C：8)環烧基、°比咬基、苄基、及苯基部分帶有^或2 個選自氣、演、硝基、（Cl-C4)烷基及（Ci_C4)烷氧基之取 代基的經取代节基。 4. 如申請專利範圍第1項之羧醯胺衍生物，其中： 至_^個Rl及R2取代基表示基團-nr3r4，而另一 個取代基表示-OH或·NR3R4，且其中1及1獨立地表 不 · 下式之基團 -(CH2)nNR6R7 其中η表示2至4之整數，且RjR7獨立地表示 氫或（C1-C4)燒基。 5. 如申請專利範圍第1項之羧醯胺衍生物，其中至少一 個該-NRSR4具有下式： 201023876 -NH-(CH2)2-NH2 ； -NH(CH2)3NH2 -NH-(CH2)4-NH2 ; -NH(CH2)3NHCH3 -NH-(CH2)3-N(CH3)2 ; -NH-(CH2)3N(C2H5)2 -NH-(CH2)3N(C3H7)2 ; -NH-(CH2)3N(C4H9)2 -NH-(CH2)5N(CH3)2 ; -NH(CH2)6N(CH3)2 -NH(CH2)6NHCH3 ; -N[(CH2)2NH2]2 -N[(CH2)3NH2]2 ； -n[(ch2)2n(ch3)2]2 -N[(CH2)3N(CH3)2]2 ; -N[(CH2)4NH2]2

   6.如申請專利範圍第1項之羧醯胺衍生物，其中該Ri 及r2係選自： 化合物 Ri r2 1 11 201023876 2 一〆 \ 一1< 3 —N —Ν 4 "ηΛ./ \ \ 5 /= -a」 _ί= ν 6 μ 戶Me Η ,0Μβ 7 /~NH2 —Η 广ΝΗ2 8 9 、·ΝΗ όο δ〇 10 ΟΗ -κ〜 ΟΗ 11 j~ΟΜβ -r /—OMe V 12 13 Μ 14 -^Ό ΟΗ 15 0Η -ν^ 16 —Ν 、Ν( ΟΗ 17 ΟΗ -Κ Ν 12 201023876

   18 ηΛ_ν’ \ OH 19 OH h'n’ \ 20 /—*NH2 OH 21 OH /—nh2 22 όο OH 23 OH 、H 00 24 广 — \^νη2 广一^NH2 — \^nh2 25 —Ν，ο -N，0 26 —N 一O 27 -Ν^ΝΗ -N^NH v_y 28 -Ν^Ν- ν_/ -N^N- v_y 29 -nCK3 ΌΌ 30 ~\y~〇i) -〇-〇 31 7.如申請專利範圍第6項之羧醯胺衍生物，其中該Rj 及R2係經選擇為： 13 201023876 化合物 3 —---~~-- Ri --s--- —N \ ____ H Λ 4 -nh~v / 1 '-N \ —〜/ \ 7 /NH2 —N~/ Η /~NH2 12 Ν—isi \ — ^ _ ❹ 8.—種製備如申請專利範圍第i項之羧醯胺衍生物的 方法，其特徵在於其包含在至少一種式（1)或式（ΠΙ)之 起始化合物

   ❹ 式III 與至少一種R3及R4係如申請專利範圍第i項中所 定義之通式HNI^R4之所選胺之間在縮合劑存在下發生 縮合反應。 9.如申請專利範圍第8項之方法，其中該〜及&係獨 立地選自 14 201023876 ’ -NH-(CH2)2-NH2 ; -NH(CH2)3NH2 -NH-(CH2)4-NH2 ； -NH(CH2)3NHCH3 -NH-(CH2)3-N(CH3)2 ; -NH-(CH2)3N(C2H5)2 -nh-(ch2)3n(c3h7)2 ; -NH-(CH2)3N(C4H9)2 -NH-(CH2)5N(CH3)2 ; -NH(CH2)6N(CH3)2 -NH(CH2)6NHCH3 ; -N[(CH2)2NH2]2 -N[(CH2)3NH2]2 ; -N[(CH2)2N(CH3)2]2 -N[(CH2)3N(CH3)2]2 ; -N[(CH2)4NH2]2

   10. 如申請專利範圍第8或9項中任一項之方法，其中 該縮合反應係在至少一種縮合劑及至少一種選自以下之溶 劑存在下進行：有機醯胺、二元醇及多元醇之醚、磷醯胺 衍生物、亞砜二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷、六甲基磷醯 胺、二甲亞颯、二噁烷、N-甲基吡咯啶酮及其混合物。 11. 如申請專利範圍第8至10項中任一項之方法，其中 15 201023876 · 該縮合反應係在〇t至50七範圍内之溫度下進行。 — 12.-種醫藥組成物’其包含如中請專利_第i項之 羧醯胺衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。 13_如申請專利範圍第12項之醫藥組成物其包含醫藥 學上可接受之載劑。 ' 14.如申請專利範圍第12或u項中任―項之醫藥組成 物，其特徵在於其可經口、局部或非經腸投予。 15·如申請專利範圍第12至14項中任一項之醫藥組成 物，其特徵在於其呈膠囊、錠劑、水性液體溶液或懸浮液、© 油性溶液或懸浮液、作為軟膏、乳膏、洗劑、塗劑或散劑 之疏水性或親水性基質之形式。 16_—種如申請專利範圍第丨項之羧醯胺衍生物及其可 接受之鹽’其用於治療細菌感染。 17_—種如申請專利範圍第1項之羧醯胺衍生物、其 鹽、調配物及組成物的用途，其作為活性成分用於製造供 預防或治療細菌感染之藥物。 18. 如申請專利範圍第16及17項之竣醢胺衍生物，其 © 中該等細菌感染係由腸球菌（enter〇c〇cci )、鏈球菌 (streptococci)及葡萄球菌（staphyl〇c〇cci)所引起。 19. 如申凊專利範圍第16至18項中任一項之羧醯胺衍 生物’其中該等細菌感染係由難養芽胞梭菌（ difficile )、葡萄線菌屬 q staphylococcus spp.)、繞球菌屣 (iSirepiococcws 、腸球菌屬（^抑）、痤瘡 丙酸桿菌（/Vopz'oyn’feacier/Mm ac«e )及莫拉菌屬（Moraxe//a 16 201023876 )所引起。 20.如申請專利範圍第16至19項中任一項之羧醯胺衍 生物，其中所包含之劑量範圍在每公斤體重1 mg活性成分 與40 mg活性成分之間。 八、圖式. 無 0

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