JP5775260B2 - 選択的に標的化された抗菌性ペプチドおよびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は2006年9月6日付で出願された米国仮特許出願第60/842,871号の優先権を主張するものであり、これは参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は抗菌性組成物および処置の分野に関する。
ヒト粘膜表面に見られる常在微生物叢は、栄養素を獲得するのにおよび病原微生物に対する防御細菌叢を提供するのに重要である。正常細菌叢がさまざまな要因によって破壊されると、多くのものが世界中の人々に影響を与えている、粘膜表面での微生物の感染という結果になることが多い。粘膜表面での強固な免疫反応の不足によっては、処方医師が粘膜感染症の処置で使えるのは従来の抗生物質または抗菌剤に限定されている。正常細菌叢にとっては不運なことに、大部分の小分子抗生物質は広域抗菌スペクトルの活性を有しており、良性生物も病原生物も無差別に殺処理してしまう。この作用によって、病原細菌叢に利用されうる空のニッチが原因となり、抗生物質に関連する重篤な感染症に至ることが多い。クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)は、抗生物質による処置後のニッチサイズの増大を巧みに利用する古典的な日和見病原菌の例である。広域抗菌スペクトルを持つ抗生物質の使用からくる問題は、薬剤耐性株の出現と合わせて、正常微生物叢に及ぼす影響は最小限のまま粘膜病原菌を駆除するために、新たな「標的化」抗生物質による治療が根本的に必要なことを浮き彫りにしている。
、M8またはCSPM8(TFFRLFNR, SEQ ID NO:5)、およびペプチド1903(NIFEYFLE, SEQ ID NO:10)からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
[請求項101]
SEQ ID NO:2、5または10に示されるアミノ酸配列を有する標的化ペプチドを含む、組成物。
[請求項102]
標的化ペプチドがリンカーペプチドの一端に連結され、リンカーペプチドのもう一端が抗菌性ペプチドに連結される、請求項101記載の組成物。
[請求項103]
リンカーペプチドが、SEQ ID NO:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、および28からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項102記載の組成物。
[請求項104]
抗菌性ペプチドが、SEQ ID NO:34〜35およびSEQ ID NO:54〜97からなる群より選択される、請求項102記載の組成物。
[請求項105]
抗菌性ペプチドが、SEQ ID NO:3、7、および11からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項101記載の組成物。
[請求項106]
検出可能な作用物質をさらに含む、請求項101記載の組成物。
[請求項107]
標的化ペプチドが検出可能な作用物質に結合される、請求項106記載の組成物。
[請求項108]
検出可能な作用物質が、放射性同位体、蛍光剤、および酵素-基質剤からなる群より選択される、請求項107記載の組成物。
[請求項109]
SEQ ID NO:3、7、または11に示されるアミノ酸配列を有する抗菌性ペプチドを含む、組成物。
[請求項110]
抗菌性ペプチドがリンカーペプチドの一端に連結され、リンカーペプチドのもう一端が標的化ペプチドに連結される、請求項109記載の組成物。
[請求項111]
リンカーペプチドが、SEQ ID NO:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、および28からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項110記載の組成物。
[請求項112]
標的化ペプチドが、SEQ ID NO:2、5、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項110記載の組成物。
[請求項113]
a)SEQ ID NO:2、5、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する標的化ペプチド;
b)リンカーペプチドの一端が標的化ペプチドに連結されるリンカーペプチド; ならびに
c)リンカーペプチドのもう一端に連結される抗菌性ペプチド
を含む、STAMP組成物。
[請求項114]
リンカーペプチドが、SEQ ID NO:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、および28からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項113記載のSTAMP組成物。
[請求項115]
抗菌性ペプチドが、SEQ ID NO:34〜35およびSEQ ID NO:54〜97からなる群より選択される、請求項113記載のSTAMP組成物。
[請求項116]
抗菌性ペプチドが、SEQ ID NO:3、7、および11からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項113記載のSTAMP組成物。
[請求項117]
STAMPが、SEQ ID NO:4、6、8、9、12、13、14、15、および16からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項116記載のSTAMP組成物。
[請求項118]
a)SEQ ID NO:3、7、および11からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する抗菌性ペプチド;
b)リンカーペプチドの一端が抗菌性ペプチドに連結されるリンカーペプチド; ならびに
c)リンカーペプチドのもう一端に連結される標的化ペプチド
を含む、STAMP組成物。
[請求項119]
リンカーペプチドが、SEQ ID NO:17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、および28からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項118記載のSTAMP組成物。
[請求項120]
a)4〜50アミノ酸のアミノ酸配列長を有する標的化ペプチド;
b)リンカーペプチドの一端が標的化ペプチドに連結されるリンカーペプチド;
c)リンカーペプチドのもう一端に連結される抗菌性ペプチド; および
d)抗生物質
を含む、STAMP組成物。
[請求項121]
抗生物質が、β-ラクタム抗生物質、アモキシシリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、カプレオマイシン、コリスチメタート、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フシジン酸、ホスホマイシン、フシジン酸ナトリウム、グラミシジン、ゲンタマイシン、リンコマイシン、ミノサイクリン、マクロライド、モノバクタム、ナリジクス酸、ノボビオシン、オフロキシン、リファマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、トブラマイシン、およびトリメトプリムからなる群より選択される、請求項120記載のSTAMP組成物。
[請求項122]
a)4〜50アミノ酸のアミノ酸配列長を有する標的化ペプチド;
b)リンカーペプチドの一端が標的化ペプチドに連結されるリンカーペプチド;
c)リンカーペプチドのもう一端に連結される抗菌性ペプチド; および
d)該ペプチドの活性を増強または維持する作用物質
を含む、STAMP組成物。
[請求項123]
作用物質がプロテアーゼ阻害剤またはrhDNaseである、STAMP組成物。
[請求項124]
請求項113、118、120、または122記載のSTAMPを被験体に投与する段階を含む、被験体において標的微生物を選択的に殺処理または阻害する方法であって、標的化ペプチドが標的微生物に特異的に結合する、方法。
[請求項125]
請求項113、118、120、または122記載のSTAMPをバイオフィルムに投与する段階を含む、バイオフィルムにおいて標的微生物を選択的に殺処理または阻害する方法であって、標的化ペプチドが標的微生物に特異的に結合する、方法。
[請求項126]
a)SEQ ID NO:2、5、および10からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する標的化ペプチド; ならびに
b)ペプチド結合を介して標的化ペプチドに連結される抗菌性ペプチド
を含む、STAMP組成物。
[請求項127]
a)SEQ ID NO:3、7、および11からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する抗菌性ペプチド; ならびに
b)ペプチド結合を介して抗菌性ペプチドに連結される標的化ペプチド
を含む、STAMP組成物。
本発明の一つの局面は、選択的に/特異的に標的化された抗菌性ペプチド(STAMP)およびその使用に関する。
を含む。連鎖球菌に特異的に結合するまたはその菌を特異的に認識する標的化ペプチドは、例えば、
のような細菌フェロモンならびにその断片を含む。さらに、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)に特異的に結合するまたはその菌を特異的に認識する標的化ペプチドは、例えば、CSP1およびCSP2を含む。S.ミュータンスに特異的に結合するまたはその菌を特異的に認識する標的化ペプチドは、例えばCSP、C16またはCSPC16
、M8またはCSPM8(TFFRLFNR、SEQ ID NO:5)およびペプチド1903(NIFEYFLE、SEQ ID NO:10)を含む。
、または上記のペプチドリンカーのいずれか2つ(二量体)、3つ(三量体)、4つ(四量体)、5つ(五量体)、もしくは6つ以上の組み合わせ(多量体)が挙げられる。一つの態様において、リンカーペプチドはGGG(SEQ ID NO:17)である。別の態様において、リンカーペプチドはGGS(SEQ ID NO:24)の二量体であり、これはGGSGGS(SEQ ID NO:28)である。
のアミノ酸配列を有するヒスタチン5、または
のアミノ酸配列を有するdhvar-1を含む、一つまたは複数のヒスタチン誘導体を含む。
のアミノ酸配列を有するプロテグリンPG-1を含む。プロテグリンペプチドは、ミュータンス連鎖球菌、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、およびインフルエンザ菌(Haempohilus influenzae)に抗微生物作用を及ぼすことが明らかにされている。プロテグリンペプチドは、米国特許第5,693,486号、同第5,708,145号、同第5,804,558号、同第5,994,306号、および同第6,159,936号に記載されており、これらの全てが参照により本明細書に組み入れられる。
を有するノビスピリンG10と、KNLRIIRKGIHIIKKY*(SEQ ID NO:3)(*はC末端のアミド化を示す)のアミノ酸配列を持った、G10からの一つのC末端アミノ酸欠失、一つの内部欠損、およびアミド化C末端を有するG2(ノビスピリンG10の誘導体)とを含む。
からなる群より選択される。そのようなSTAMPの例としては表1に記載のSTAMPS:
が挙げられるが、これらに限定されない。
実施例1. 抗菌性ペプチドのリストによるミュータンス連鎖球菌の標的殺処理
1.1 実施例において用いたSTAMPおよびSTAMP成分(例えば、選択的標的化ドメイン/ペプチド、抗菌性ペプチドおよびリンカーペプチド)の設計および構築
実施例において設計および合成したSTAMPおよびその成分を表1に記載する。C末端またはN末端のいずれかに抗菌性ペプチドG2(SEQ ID NO:3)(広範な抗菌性ペプチド・ノビスピリンG10(SEQ ID NO:35)(Eckert et al, 2006)に由来する、16アミノ酸)を有する、完全長のS.ミュータンスに特異的な能力刺激ペプチド(CSP、21アミノ酸、SEQ ID NO:1、S.ミュータンスによって産生されるフェロモン)を合成することにより、初期のSTAMPを構築した。これらのSTAMPの生物学的試験によっては、抗菌活性が全く示されなかった。過去の研究においてフェロモン活性を依然として有することが示されている(Qi et al., 2005)、CSPC16(SEQ ID NO:2)と呼ばれる、CSPのC末端の16アミノ酸をCSPの代わりとして用いた。次いで、G2のN末端またはC末端のいずれかにCSPC16を含み、その間に可動性アミノ酸の異なるリンカー領域を有するペプチドを合成し、その抗菌活性についてスクリーニングした(データ記載せず)。潜在的なSTAMPの中から、(N末端からC末端に向かって)CSPC16、短いリンカーペプチド(GGG;SEQ ID NO:17)、およびG2からなるC16G2(SEQ ID NO:4)(表1)を、その最小阻害濃度(MIC)の向上に起因して、さらなる研究のために選択したところ、以下に詳細に開示するように、S.ミュータンスに対する殺処理反応速度および選択性を(G2単独と比べて)大いに増強した。
を含む。
CSPC16(SEQ ID NO:2)、CSP断片ペプチド(表2)およびC16G2(SEQ ID NO:4)のアリコートを既報(Eckert et al., 2006)のようにカルボキシフルオレセイン(Sigma)で標識した。ペプチド切断の後、但し細菌標識アッセイ法の前に、ペプチド1 μM当たりの蛍光強度を蛍光定量的にチェックしたところ(λex=488 nm、λem=520 nm VersaFluor, BioRad)、比較的類似していることが分かった(データ記載せず)。細菌とのペプチド結合のレベルを評価するために、一晩培養した物(OD600 0.7〜1.0)に由来する連鎖球菌をリン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)で洗浄し、1×PBSに1:2で倍希釈し、25℃で5分間ペプチド(16 μM)に曝露した。ペプチドとのインキュベーションの後、遠心分離(5分, 16,000×g)および1×PBSに再懸濁のサイクル3回により、未結合の作用物質を細菌から除去した。口腔内連鎖球菌の標識は、明視野・蛍光顕微鏡検査法(Nikon E400)により倍率40×で評価した。半定量的な結合評価に利用したデジタル画像は、製造所から供給されたソフトウェア(SPOT, Diagnostics)で得た。
浮遊性細菌に対するペプチドの全般的な抗菌活性をTHブロス中でのMICアッセイ法により測定した(全ての口腔内連鎖球菌)(Qi et al., 2005)。
C16G2およびG2の短時間の殺処理速度および選択性を測定するため、本発明者らは、本質的には既報(Eckert et al.,2006)のように時間-殺処理実験を実施した。S.ミュータンスUA159、S.ゴルドニイまたはS.サングイニスを対数期まで増殖させ、増殖培地中でおよそ1×105 cfu/mLに希釈した。好気条件下で、25 μM G2またはC16G2を細胞懸濁液に添加し、25℃でインキュベートした。1分の時点で、細胞懸濁液10 μLを採取し、増殖培地への希釈(1:50)によって救出し、氷上に保持した。プレーティングのため、救出した細胞20〜500 μLを増殖培地の寒天プレート上にスプレッドし、嫌気条件下、37℃での一晩のインキュベーションの後、コロニーをカウントした。本発明者らは、60 cfu/mLをこのアッセイ法の検出限界と見なした。生存菌数の値cfu/mLを、C16G2処理培養物由来の生存菌とG2に曝露したサンプル由来のcfu/mLとの比率として表した。
バイオフィルム形成を惹起するため、1ウェル当たりおよそ1×107個の細菌(一晩培養した物由来)をTH培地(100 μL)中で、96ウェル平底プレートに播種した。S.ミュータンスを除く全ての連鎖球菌の場合、培地に0.5%(w/v)マンノースおよびグルコースを補充した。S.ミュータンスUA159のバイオフィルムは0.5%(w/v)スクロースで増殖させた。その後、プレートを手短に遠心分離して細胞をペレットにし、バイオフィルム形成のため37℃で3〜4時間細菌をインキュベートした。インキュベーション後、上清を注意深く除去し、バイオフィルムを1分間1×PBS中25 μMのペプチドまたは1×PBSのみで処理した。次いでペプチド溶液を除去し、100 μL THを添加して、残存する任意のペプチドをさらに希釈した。バイオフィルムの喪失を最小限に抑えるため、TH添加後に細胞を手短に遠心分離し、その後、上清を除去し、新鮮な培地に加えて適切な糖にもどした。次に細胞を37℃で嫌気的にインキュベートし、マイクロプレート分光光度計(Benchmark Plus, BioRad)を用いてOD600の吸光度を測定することにより経時的にバイオフィルムの増殖をモニターした。
これらの実験のため、本発明者らは既報(Bleher et al., 2003)のものに類似の方法を利用した。アッセイの前日に、研究室の成人ボランティア5人から唾液を採取し、プールし、THブロス中で1:4で希釈し、10分間2,000×gで遠心分離した。次いで上清をろ過滅菌し(0.2 μmフィルタ, Nunc)、4℃で貯蔵した。また、プールした唾液の一部を1×PBS中で1:2で希釈し、先のように処理した。アッセイ当日に、JM11および他の口腔内連鎖球菌を一晩培養した物をOD600 1.0に規準化し、各種およそ3×106 cfu/mLを、TH希釈した唾液10 mLに添加した。次いでスクロース、マンノースおよびグルコース(各1% w/v)を添加し、溶液を混合した。次いで唾液および細菌混合液のアリコート(500 μL)を1.5 mLのエッペンドルフ(Eppendorf)試験管(Fisher)に入れた。手短な遠心分離(4,000×g, 2分)の後、試験管を37℃で3〜4時間インキュベートして多種バイオフィルムを形成させた。次いで、上清を除去し、使用済みの培地を100 μLの、PBS希釈した唾液(1:2)に加えて25 μMの(新たに添加した)ペプチドと交換した。バイオフィルムを作用物質に5分間曝露した後に、PBS-唾液を除去し、細胞を手短に遠心分離し、糖の入った新鮮なTH-唾液500 μLにもどした。各時点で、OD600の吸光度を読み取ることによってバイオフィルム全体の増殖を測定し、既報(Merritt et al., 2005)のように、相対的なルシフェラーゼ発現(相対発光量、(RLU)生成)によって群内でのS.ミュータンスの繁栄(health)を調べた。手短に言えば、バイオフィルムをボルテックスおよび吸引によって再懸濁し、各サンプル100 μLを、0.1 Mクエン酸緩衝液, pH 6.0に懸濁された1 mM D-ルシフェリン(Sigma)溶液25 μLとともに新しいエッペンドルフ試験管に移した。2時間の時点までに、再懸濁後1%スクロースの添加によってバイオフィルムを刺激し、その30分後にルシフェラーゼ活性を記録した。TD 20/20ルミノメータ(Turner Biosystems)を用いてRLUの生成を測定した。報告値は独立の3サンプルの平均値から得た。データを経時的にRLU/OD600としてプロットした。
C16G2の抗菌活性および一般的特異性を評価するため、S.ミュータンスの各種菌株および密接に関連する口腔内連鎖球菌を含む細菌種のパネル(Gilmore et al., 1987)に対して最小阻害濃度(MIC)試験を実施した。表3に示すように、C16G2のMIC値は、試験した全てのS.ミュータンス菌株に対して3〜5μMの範囲となり、親の抗菌性ペプチドG2(12〜20μM)と比べて抗菌活性が4〜5倍増加した。それに比べて、本発明者らは、S.ゴルドニイおよびS.サングイニスに対してG2とC16G2との間の感受性の相違をほとんど観察しなかった(2倍以下)。
S.ミュータンスはインビボでバイオフィルム増殖状態で主に存在する。バイオフィルムに関連する細胞は、抗生物質に100〜1000倍高い耐性を示すことが当技術分野において公知である(Donlan et al., 2002)。C16G2がインビトロのS.ミュータンス・バイオフィルムに対する活性を依然として有するかどうかを試験するため、バイオフィルムに関連するS.ミュータンス、S.ゴルドニイ、またはS.サングイニスを1分間、25μMのC16G2、G2、CSP、CSPC16、または1×PBSで処理し、洗浄し、その再増殖を経時的にモニターした。図2に示すように、試験したペプチドのいずれかに曝露されたS.ゴルドニイまたはS.サングイニス・バイオフィルムは、ペプチドの添加および除去後、未処理のバイオフィルムと同じように増殖した(図2A〜B)。対照的に、S.ミュータンス菌株UA159(図2C)ならびにT8および25175(データ記載せず)は、C16G2での処理によって大幅に阻害されたが、その他のペプチドでの処理によって影響を受けなかった。これらの結果は、C16G2がほんの短い曝露時間(1分)で、つまり、口腔における臨床的処置に関連性のある時間枠でバイオフィルム環境において抗S.ミュータンスSTAMPとして機能できることを示唆している(Axelsson & Lindhe, 1987)。
S.ミュータンスは、インビボでバイオフィルムとして増殖することに加え、歯の表面に付着しているので唾液に絶えず浸かってもいる。これらの条件下でC16G2がS.ミュータンスを選択的に殺処理することが可能であったかどうかを調べるため、ルシフェラーゼ(luc)と構成的に活性な遺伝子・乳酸脱水素酵素(ldh)のプロモーターとの間の転写融合を持った菌株であって、C16G2に対する感受性が野生型のUA159と同じ、S.ミュータンスJM11と、2種の非う蝕性口腔内連鎖球菌(S.ゴルドニイおよびS.サングイニス)を混合した。S.ミュータンス群の適応度を測定するためにJM11が以前利用されたところ、相対発光量(RLU)生成の減少は細胞生存性の低下と強い相関関係のあることが示された(Merritt et al., 2005)。混合種バイオフィルムを唾液によって形成し、その後、唾液に懸濁したペプチド(25 μM)を5分間添加し、除去し、バイオフィルムの処理後増殖をさらにモニターした。バイオフィルム内のS.ミュータンス生細胞の数をルシフェラーゼ発現によって同時に定量化した。C16G2はCSPC16およびG2と比べて、5分の曝露後に(低いルシフェラーゼ活性に反映されて)混合種内のS.ミュータンス群を劇的に低減できることが分かった(図3)。興味深いことに、処理後120分たっても、混合種内のS.ミュータンスの総数は低いままであった(図3)。総合すると、これらの結果は、短時間のC16G2曝露がバイスタンダ細菌に悪影響を与えることなくまたはバイオフィルムの全体的な繁栄(health)に影響を与えることなく最低2時間、多種バイオフィルム内でのおよび唾液存在下でのS.ミュータンスの増殖を選択的に阻害できるということを示唆する。
S.ミュータンスに対するC16G2の活性増強の機構をさらに詳しく調べるため、CSPC16およびC16G2を蛍光的に標識し、S.ミュータンスおよび他の連鎖球菌に結合するその能力を試験した。認められた殺処理活性と一致して、CSPC16およびC16G2は非常に短時間(1〜2分)の曝露でS.ミュータンスに選択的に結合できるが、他の口腔内連鎖球菌にはそうでないことが分かった(データ記載せず)。以前の遺伝学的研究により、CSPはComDと相互作用して、S.ミュータンスにおけるDNA応答能を活性化できることが示唆されている(Li et al, 2001)。予想外にも類似のMICをUA159およびcomD菌株で認めたことが分かった(表3)。この観察結果と一致して、蛍光標識したCSPC16およびC16G2が同じようにUA159およびcomD変異株に結合することも分かり、S.ミュータンスとのCSPの特異的結合能がComDとは無関係であることが示唆された。
上述のデータに基づき、CSPM8は抗S.ミュータンスSTAMPのための他の標的化ドメインとして機能するのに十分であろうという仮説を立てた。この仮説を検証するため、CSPM8およびG2を一緒に合成して、STAMP M8G2を形成させた(表1)。表3に示すように、M8G2はC16G2と比べて、S.ミュータンスおよび他の口腔内連鎖球菌に対して類似のMICを示した。さらに、単一種バイオフィルム阻害アッセイ法によって、M8G2はC16G2と同じく、1分の曝露後に、S.ミュータンス・バイオフィルムの回復を阻害できる(図4A)が、しかしS.サングイニスの回復を阻害できない(図4B)ことが示された。CSPM8ドメインはCSPC16よりもずっと小さく、その結果、化学的に合成することがもっと容易であるので、これらの結果は、CSPM8に基づくさらに短い抗S.ミュータンスSTAMPの今後の設計の基礎となる。
STAMPの標的化成分および抗菌性成分は、一つのペプチドとして合成されているにもかかわらず、機能的に独立しているので(Eckert et al, 2006)、CSPC16またはCSPM8と種々の一般的な抗菌性ペプチドとの組み合わせでも、標的化されていない殺処理ペプチドのみと比べて、S.ミュータンスに対する殺処理活性および選択性の増大をもたらすことができるものと推論された。それゆえ、両方の標的化ペプチドをC16G2およびM8G2と同じ配列で、モデルとなる広範な抗菌性ペプチドS6L3-33に結合させて、STAMP C16-33およびM8-33を得た(表1)。表4に示すように、S6L3-33とその派生STAMPとの間のMICの2〜3倍の相違が、試験したS.ミュータンスおよび他の口腔内連鎖球菌に対して認められた。とはいえ、単一種バイオフィルム試験を行った場合(図5に示した)には、S.ミュータンスに選択的なSTAMP活性が容易に見て取れた: C16-33もM8-33もともに短時間の曝露後にS.ミュータンス・バイオフィルムの増殖を遅延させることができた(図5A)のに対し、S.サングイニスの培養物はSTAMP投与によって影響を受けなかった(図5B)。これらの結果は、S.ミュータンス・バイオフィルムに選択的なSTAMP活性の明らかな増強を示唆している。
2.1致死的な急性感染症および嚢胞性線維症の間の慢性的な気道への定着に関連する一般的な日和見性ヒト病原菌である 緑膿菌
米国特許出願公開第20040137482号において、広域抗菌スペクトルを持つ抗菌性ペプチド・ノビスピリンG10が、選択的に標的化された抗菌性ペプチド(STAMP)のG10KHcに変換されている。ノビスピリンG10と比べて、G10KHc STAMPはシュードモナス・メンドシナ(Pseudomonas mendocina)に対する殺処理能の増強を有していた。本実験において、本発明者らは、緑膿菌に対するG10KHcの抗菌活性およびG10KHc STAMPをトブラマイシンと同時投与したときの殺処理活性の相乗的増強を詳しく調べた。
G10Hc STAMPは以下の配列および成分を有する:
G10KHc [標的化ペプチド-リンカーペプチド-抗菌性ペプチド、リンカーに下線を引いてある]:
G10(ノビスピリン)抗菌性ペプチド:
Cat-1(KHとも呼ばれる)標的化ペプチド:
リンカーペプチド: GGSGGS(SEQ ID NO:28)。
およびG10KHc
の固相ペプチド合成は、431Aペプチド合成機(Applied Biosciences)におけるFast-Fmoc(9-フルオレニルメトキシカルボニル)法を用いて行った。完成したペプチドを適切なスカベンジャーとともに95% TFAによって樹脂から切り出した。マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)質量分析(Voyager System 4291, Applied Biosystems)によってペプチド質量を確認し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC, ACTA Purifier, Amersham)によってUV 215をモニターしながら粗ペプチドを精製した。HPLC間の移動相は流速0.5 mL/分(Source 15 RPCカラム, Amersham)の水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)からなった。精製されたG10KHcのHPLCおよびMALDIプロファイルを図6に示す。具体的には、精製後、G10KHcに対する単一のピークを保持容量10.06 mLの位置に認め(図6A)、これは図6Bに示すようにG10KHcに対して予想された質量(予測値4267.08、実測値4267.44)を有することが分かった。
緑膿菌の臨床分離株に対するG10KHc、G10およびトブラマイシンの一般的な抗菌活性を既報(Eckert et al., 2006)のように最小阻害濃度(MIC)アッセイ法によって評価し、表5に示した。MICはμMで報告されているが、分かりやすくするために、1 μMのトブラマイシン= 0.468 μg/mLである。緑膿菌を対数期まで増殖させ、Mueller-Hinton(MH)ブロス中でおよそ1×105 cfu/mLに調整し、96ウェルプレートに添加した。次いでペプチドの2倍連続希釈液を細菌に添加し、プレートを37℃で18〜24時間インキュベートした。最も後の清澄なウェル(増殖なし)に存在するペプチドの濃度としてMICを測定した。予想通り、G10KHcはG10のみと比べて緑膿菌の臨床分離株に対して有意に高い活性を示した(スチューデントのt検定, p = 0.001): 10〜60 μM(平均23.4 μM)に及んだG10に対するMICと比べて、G10KHcに対するMICは0.5〜29 μM(平均6.22 μM)に及んだ。KHドメイン(またはCat-1ペプチド)それ自体には抗菌活性がないので、G10KHcの抗緑膿菌活性の増大は既報(Eckert et al., 2006)のように、シュードモナス菌種とのKHの標的化結合能による可能性が高い。トブラマイシンと対照的に、G10KHcは、CF患者から分離されたアミノグリコシドおよび多抗生物質耐性の緑膿菌(AGR10、MR15)に対しても有効であった。さらに、ムコイド緑膿菌は抗菌性剤に対する感受性の低下と関連していることが多いので、本発明者らは、G10KHcがそのような菌株の一つPDO300に対して活性を示すことを見出すよう勧められた。全体として、G10KHcは、調べた感受性分離株に対してトブラマイシンほど活性を示さなかった(典型的には1〜2回の希釈段階ぶん有効性が低かった)。
少なくとも3回の独立した実験の平均MICを示す。KH標的化ドメインのみには抗菌活性がない(データ記載せず)。参考までに、1 μM トブラマイシン = 0.468 μg/mL。
*ムコイド表現型, nt: 試験せず
高密度の浮遊性培養物に対するG10KHcとトブラマイシンとの間の活性増強の評価のために、一晩増殖されたATCC 15692をddH2O(pH 7.4)中でおよそ1×108 cfu/mLに調整し、5 μMトブラマイシン、5 μM G10KHcまたは両作用物質の組み合わせ(5 μMトブラマイシン(2.34 μg/mL)および5 μM G10KHcもしくはG10の組み合わせ)に曝露した。24時間後、処理培養物10 μLを希釈によって救出し、生存菌cfu/mLをLB上にプレーティングし、LB寒天上での増殖後にカウントした。
トブラマイシンとG10KHcとの間の相乗的な殺処理作用をバイオフィルム関連の緑膿菌に対しても認めた。本実験において、トブラマイシン、G10およびG10KHcに感受性を示すバイオフィルムに関する定量的データを得るために、回転盤バイオフィルム反応容器系を使用した。この系は、希釈したトリプチカーゼ・ソイブロス(TSB)(1:100)培地250 mLを含有する反応容器からなった。反応器に一晩培養物(1%, v/v)を植菌した。TSB中で静的に一晩増殖させた後、新鮮培地を流し始めた(希釈速度、0.7 h-1)。培地流中24時間の後、バイオフィルム細菌の付着したポリカーボネートチップを回転盤から無菌的に取り出し、ddH2O(pH 7.4)中で3回洗浄し、ddH2O 1 mL中でインキュベートした。G10(100 μg/mL)、G10KHc(100 μg/mL)、トブラマイシン(100 μg/mL)またはその二つの組み合わせを図のように添加した。次にチップを24ウェル組織培養プレート(Falcon番号353047; Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ)中で4時間または24時間インキュベートした。残存する生存緑膿菌の数を推定するため、ディスクをPBS 1 mLの中に入れ、組織ホモジナイザ(Brinkmann Instruments, Westbury, NY)を用いて細胞を拡散させ、連続希釈およびLB寒天上にプレーティングすることによって、チップ当たりの総cfuを測定した。
図8および9の結果は、トブラマイシンによる細胞殺処理の速度がG10KHcとの同時処理によって増大される可能性があることを示唆している。ペプチドが存在しない場合、頑強な細菌によるトブラマイシンの取り込みは、好気的呼吸の間に最大化されるインタクトなΔΨ勾配(プロトン駆動力の電位)を要する能動的過程である。この過程は無酸素環境(バイオフィルムの内部のような)において減速または除外される可能性があり、緑膿菌膜を越えたトブラマイシンの拡散(またはその欠如)が、これらの細菌におけるアミノグリコシド耐性の少なくとも一つの機構に不可欠であることを示唆している(14, 33, 40)。それゆえ、G10KHc中の膜破壊AMPドメインおよびその既報の抗外膜活性(11)により、G10KHcは緑膿菌の外膜および内膜を透過化し、トブラマイシンの取り込みの増大を可能にし、認められた相乗作用を引き起こしているものと考えられた。
概して、本研究において、本発明者らは緑膿菌に対するG10KHcの抗菌活性を詳しく調べた。G10KHcは緑膿菌の臨床分離株に対して極めて活性(トブラマイシンと同等)であることが分かった。最も興味深いことには、本発明者らは、緑膿菌のバイオフィルムおよび浮遊性培養物をG10KHcおよびトブラマイシンで同時処理した場合に殺処理活性の相乗作用様の増強を認めた。このデータにより、活性増強の機構には、G10KHcを介した細胞膜破壊によるトブラマイシンの取り込みの増大が必要となりうることが示唆される。これらの結果により、G10KHcは、特にトブラマイシンと同時投与される場合、急性および慢性感染状態の間の緑膿菌に対して有用でありうることが示唆される。
3.1 材料調製および方法
[標的化ドメイン-リンカー-抗菌性ドメイン])、およびD-鏡像異性体G10KHc-Dを既報(Eckert et al., 2006)のように、G10KHc-D用にAnaspec(San Jose, CA)から購入したD-アミノ酸を用い、431Aペプチド合成機(Applied Biosciences)にてFast-Fmoc(9-フルオレニルメトキシカルボニル)法により合成した。
喀痰中のペプチドによる抗微生物作用または活性の測定を過去の報告(Sajjan et al., 2001)と同じような方法で詳しく行った。喀痰中の外因性緑膿菌に対するG10KHcおよびG10KHc-Dの活性をアッセイするため、収集した喀痰サンプルを10 mM PBS(PBS)中で1:10で希釈し、プールした(プール喀痰という)。プール喀痰100 μLの中に、ATCC 15692を終濃度およそ5×106 cfu/mLまで添加し、その後、25 μMペプチドの添加を行った。
ほとんどのセリンプロテアーゼのキラル要求性(Milton et al., 1992)により、阻害剤を使わずにプロテアーゼ活性を回避するための別の手段として、全てD-アミノ酸鏡像異性体のG10KHcであるG10KHc-Dを合成した。G10KHc-Dを記載の標準的な固相法によって合成し、質量分析によって確認した。
喀痰の粘性を低減し、気道浄化を促進するためにCFの処置の間によく使われる組換えヒトDNase(Fuchs et al., 1994)を、プールした、濃縮喀痰サンプルに添加して、G10KHc/PMSFおよびG10KHc-D活性がこれらの条件下の同時処理の間に改善されうるかどうかを判定した。STAMP殺処理能に及ぼすrhDNase(Genentech, San Francisco, CA)の作用を判定するため、個々の喀痰サンプルを100 μg/mL rhDNase中で1:2で希釈し、手短にボルテックスし、室温で10分間インキュベートした。次いで、処理サンプルをプールした後に、必要に応じて、1 mM PMSFの添加、および1時間のインキュベーションを行った。次に25 μMのG10KHcまたはG10KHc-Dを約5×106 cfu/mLのATCC 15692とともに添加し、4時間インキュベートした。その後、生存菌を前述のように救出し、プレーティングにより定量化した。
概して、G10KHcの活性はD型ペプチドを構築することによって、ならびに/あるいはプロテアーゼ阻害剤をおよび/またはrhDNaseと併せて同時投与することによってタンパク質分解的切断から保護された場合、喀痰中で長くなりうる。具体的には、この体液に関連するセリンプロテアーゼ依存的な消化が化学的アンタゴニストによって、またはD-アミノ酸鏡像異性体のG10KHcの構築によって阻害されれば、強固なG10KHc STAMP活性が喀痰中で維持されうることが分かった。さらに、喀痰中でのSTAMP活性は、サンプルをペプチドおよびrhDNaseの組み合わせで処理した場合にさらに増強されうることが明らかになった。これらの結果は、G10KHcなどの、プロテアーゼ感受性のペプチドに基づく作用物質が従来の小分子抗生物質の代わりとして、またはその抗生物質と組み合わせて使用される場合には特に、CFを処置するのに併用療法を模索することの重要性を例証している。
S.ミュータンスUA 140のゲノム配列をスキャンすることにより、標的化ペプチド1903を得た。公表されているゲノムのうちで予測されるオープンリーディングフレーム(ORF)を調べ、50アミノ酸未満のタンパク質をコードしていたORFに注を付し、ゲノム全体をスキャンした後でもう一度調べた。これらのORFによってコードされることが予測されるいくつかのペプチドを選択し、蛍光標識とともに合成し、S.ミュータンス・バイオフィルムとの結合に対する試験を行った。ペプチド1903はS.ミュータンスとの結合活性を示したので、これを、1903に基づくSTAMPの合成に使用した。
のアミノ酸配列を有する1903-BD2.21およびSEQ ID NO:14に示したように
のアミノ酸配列を有するC16-BD2.21などの、BD2.21に基づくSTAMPを合成した。
48ウェルプレートの中にS.ミュータンス・バイオフィルムを、細胞105個/ウェルで播種し、1%スクロース(TH培地)で一晩増殖させた(終容量400 μL)。インキュベーション後、上清をバイオフィルムから除去し、50 μM STAMPを含むPBS 200 μLと交換した。PBSのみを陰性対照(100%生存)に用い、エタノールを完全なバイオフィルム殺処理の対照(0%生存)として用いた。バイオフィルムを20分間ペプチドで処理し、その後PBSで1回洗浄した。バイオフィルムの生存を測定するため、1ウェル当たり、TH培地160 μLに希釈したCellTiterBlue 20 μLを添加した。3〜5分後、上清を96ウェルプレートに取り出し、570 nmで吸光度を測定した。570 nmの吸光度が高いことは、バイオフィルム中の残存生細胞によるいっそう多くの基質還元を示唆するものであった。図13に示したように、この結果は、C16-BD2.21および1903-BD2.21がわずか20分の処理時間後に、バイオフィルム内のS.ミュータンス生細胞の、それぞれ、66%および85%を殺処理できることを示唆している。
STAMPの選択性を測定するため、混合種バイオフィルムを48ウェルプレートに播種した。ストレプトコッカス・ミティス(Streptococcus mitis)、S.ソブリニス(S. sobrinus)、S.ゴルドニイ、およびS.サングイニスをS.ミュータンス株JM11(スペクチノマイシン耐性株)と1:1:1:1:10の比で、細胞10 5 個/ウェルの総数で混合した。バイオフィルムを18〜24時間、1%スクロース、1%デキストロース、および1%マンノースを含むTH培地中で一晩増殖させた。成熟バイオフィルムを、単一種バイオフィルムアッセイについて記載したように同じ対照を含め、PBSに加えSTAMPで処理した。処理後、バイオフィルムをPBS中で2回洗浄し、1ウェル当たりPBS 100 μL中で無菌のピペットチップにより物理的に破壊した。次いで細胞懸濁液を10倍〜10 -6 倍まで連続的に希釈した。次いで希釈した懸濁液をTH培地およびスペクチノマイシン800 μg/mLを補充したTH上にプレーティングした。THのみのプレート由来のコロニーをカウントすることにより、バイオフィルム殺処理の総量(全連鎖球菌)を測定した。対照: 未処理の100%は未処理バイオフィルムから記録されたcfu/mL数に相当し、0%の生存はエタノール無菌サンプルから得た。S.ミュータンス殺処理を、TH-スペクチノマイシンプレート上のコロニーの定量化から判定し、合わせた総cfu/mLを利用してS.ミュータンス:総菌群の比率を計算した。比率1:1は選択性なしを示す。
Claims (9)
- 抗菌性ペプチドおよび/または検出可能な作用物質に連結させた、S. ミュータンス(S. mutans)に結合する標的化ペプチドを含む組成物であって、該標的化ペプチドのアミノ酸配列が、アミノ酸配列TFFRLFNR (SEQ ID NO:5)を含みかつ最大16アミノ酸配列TFFRLFNRSFTQALGK (SEQ ID NO:2)の長さである能力刺激ペプチド(CSP)の断片からなり、かつ、前記検出可能な作用物質が、放射性同位体、蛍光剤、および酵素-基質剤からなる群より選択される、前記組成物。
- 前記標的化ペプチドのアミノ酸配列が配列TFFRLFNR (SEQ ID NO:5)からなる、請求項1記載の組成物。
- 前記標的化ペプチドのアミノ酸配列が配列TFFRLFNRSFTQALGK (SEQ ID NO:2)からなる、請求項1記載の組成物。
- 前記抗菌性ペプチドのアミノ酸配列が配列KNLRIIRKGIHIIKKY (SEQ ID NO:3)からなる、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 標的化ペプチドがリンカーペプチドの一端に連結され、かつリンカーペプチドのもう一端が前記抗菌性ペプチドに連結される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- リンカーペプチドが、アミノ酸配列GGG (SEQ ID NO:17)を有する、請求項5記載の組成物。
- 前記抗菌性ペプチドのカルボキシル末端がアミド化されている、請求項6記載の組成物。
- S. ミュータンスを選択的に殺処理するための薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 前記薬剤がバイオフィルムにおいてS. ミュータンスを選択的に殺処理するためのものである、請求項8記載の使用。
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