JP5140579B2 - 病原菌に対する生体防御を増強するヒアルロン酸結合性ペプチド - Google Patents
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Description
Steiner et al., Nature 292:246 Merrifield et al., Ciba Found. Symp. 186:5, 1994 Lee et al., Proc, Nat'l Acad. Sci. USA 86:9159, 1989 Zhao et al., FEBS Lett. 412:144, 1997 Wade et al., Int. J. Pept. Protein Res. 40:429,1992 Jaynes et al., Plant Sci. 89:43, 1993 During, Mol. Breed. 2:297, 1996 Zasloff, Proc. Nat'l Acad. Sci USA 84:5449, 1987 Zanetti et al., FEBS Lett. 374:1, 1995 Oulette and Selsted, FASEB J. 10:1280, 1996;Porter et al., Infect.Immun. 65:2396, 1997 Zhao et al., FEBS Lett. 368:331, 1995 Harder et al., Nature 387:861, 1997 Russell et al., Inject. Immun. 64:1565, 1996 Fehlbaum et al., J.Biol.Chem.269:33159, 1994 Stuart et al., Cereal Chem.19:288,1942;Bohlmann and Apel.Annu.Rev.Physiol.Plant Mol.Biol.42:227,1991 Broekaert et al., Plant Physiol.108:1353,1995 Fehlbaum et al., J.Biol.Chem.269: 33159,1994 Casteels et al., J.Biol.Chem.269:26107,1994; Levashina et al., Eur.J.Biochem.233:694,1995 Falla et al., J.Biol.Chem.277:19298,1996 Delves-Broughton et al., Antonie van Leeuwenhoek J.Microbiol.69:193,1996 Tamamura et al., Biochim.Biophys.Acta 1163:209, 1993;Aumelas et al., Eur.J.Biochem.237:575, 1996;Iwanga et al., Ciba Found. Symp. 186:160,1994
X1−X2−X1−X3−X4−X3−X4−X3−X3−X3−X5−X6−X6−X6−X1 (I)
式中、
各X1は独立してヒドロキシアミノ酸残基から選択され;
各X2は独立して含硫アミノ酸残基から選択され;
各X3は独立して塩基性アミノ酸残基から選択され;
各X4は独立してイミノ又は芳香族アミノ酸残基から選択され;
各X5は独立してジカルボン酸アミノ酸残基から選択され;及び
各X6は独立して脂肪族アミノ酸残基から選択される。
X1−X2−X1−X3−X4−X3−X4−X3−X3−X3−X5−X6−X6−X6−X1 (I)
式中、
各X1は独立してスレオニン又はセリンから選択され;
各X2は独立してメチオニン又はシステインから選択され;
各X3は独立してアルギニン、リジン、又はヒスチジンから選択され;
各X4は独立してプロリン、フェニルアラニン、又はトリプトファンから選択され;
各X5は独立してアスパラギン又はグルタミンから選択され;及び
各X6は独立してロイシン、イソロイシン、バリン、又はアラニンから選択され、及びヒアルロン酸(以下、HA)を結合可能なペプチドのフラグメント、類似物、又は誘導体である。
式Iの好ましいペプチドは、TMTRPHFHKRQLVLS(配列番号:1)である。
(b)式IIの配列:
Y1−Y1−Y2−Y2−Y1−Y3−Y1−Y3−Y3−Y1−Y3−Y1−Y2−Y3−Y3 (II)
式中、
各Y1は独立してヒドロキシアミノ酸残基から選択され;
各Y2は独立して含硫アミノ酸残基から選択され;及び
各Y3は独立して塩基性アミノ酸残基から選択される。
Y1−Y1−Y2−Y2−Y1−Y3−Y1−Y3−Y3−Y1−Y3−Y1−Y2−Y3−Y3 (II)
式中、
各Y1は独立してセリン又はスレオニンから選択され;
各Y2は独立してメチオニン又はシステインから選択され;及び
各Y3は独立してアルギニン、リジン、又はヒスチジンから選択され、及びHAを結合可能なペプチドのフラグメント、類似物、又は誘導体である。
式IIの好ましいペプチドは、STMMSRSHKTRSCHH(配列番号:2)である。
Z1−Z1−Z2−Z2−Z1−Z3−Z1−Z3−Z3−Z1−Z3−Z1−Z3−Z3 (III)
式中、
各Z1は独立してヒドロキシアミノ酸残基から選択され;
各Z2は独立して含硫アミノ酸残基から選択され;及び
各Z3は独立して塩基性アミノ酸残基から選択される、及びHAを結合するペプチドのフラグメント、類似物、又は誘導体である。
Z1−Z1−Z2−Z2−Z1−Z3−Z1−Z3−Z3−Z1−Z3−Z1−Z3−Z3 (III)
式中、
各Z1は独立してセリン又はスレオニンから選択され;
各Z2は独立してメチオニン又はシステインから選択され;及び
各Z3は独立してアルギニン、リジン、又はヒスチジンから選択され、及び細菌の細胞表面及び/又は莢膜に結合するペプチドのフラグメント、類似物、又は誘導体である。
本発明は、細菌感染している動物をヒアルロン酸と結合するペプチドで治療すると細菌感染が阻害されることを実証した。本発明の治療用ペプチドは9〜100アミノ酸の長さ、好ましくは15〜50アミノ酸の長さの、及び好ましくは15〜40アミノ酸の長さであってもよい。
X1−X2−X1−X3−X4−X3−X4−X3−X3−X3−X5−X6−X6−X6−X1 (I)
式中、
各X1は独立してヒドロキシアミノ酸残基から選択され;
各X2は独立して含硫アミノ酸残基から選択され;
各X3は独立して塩基性アミノ酸残基から選択され;
各X4は独立してイミノ又は芳香族アミノ酸残基から選択され;
各X5は独立してジカルボン酸アミノ酸残基から選択され;及び
各X6は独立して脂肪族アミノ酸残基から選択される。
X1−X2−X1−X3−X4−X3−X4−X3−X3−X3−X5−X6−X6−X6−X1 (I)
式中、
各X1は独立してスレオニン又はセリンから選択され;
各X2は独立してメチオニン又はシステインから選択され;
各X3は独立してアルギニン、リジン、又はヒスチジンから選択され;
各X4は独立してプロリン、フェニルアラニン、又はトリプトファンから選択され;
各X5は独立してアスパラギン又はグルタミンから選択され;及び
各X6は独立してロイシン、イソロイシン、バリン、又はアラニンから選択され、及びHAを結合可能なペプチドのフラグメント、類似物、又は誘導体である。
式Iの好ましいペプチドは、TMTRPHFHKRQLVLS(配列番号:1)である。
(b)式IIの配列:
Y1−Y1−Y2−Y2−Y1−Y3−Y1−Y3−Y3−Y1−Y3−Y1−Y2−Y3−Y3 (II)
式中、
各Y1は独立してヒドロキシアミノ酸残基から選択され;
各Y2は独立して含硫アミノ酸残基から選択され;及び
各Y3は独立して塩基性アミノ酸残基から選択される。
Y1−Y1−Y2−Y2−Y1−Y3−Y1−Y3−Y3−Y1−Y3−Y1−Y2−Y3−Y3 (II)
式中、
各Y1は独立してセリン又はスレオニンから選択され;
各Y2は独立してメチオニン又はシステインから選択され;及び
各Y3は独立してアルギニン、リジン、又はヒスチジンから選択され、及びHAを結合するペプチドのフラグメント、類似物、又は誘導体である。
式IIの好ましいペプチドは、STMMSRSHKTRSCHH(配列番号:2)である。
Z1−Z1−Z2−Z2−Z1−Z3−Z1−Z3−Z3−Z1−Z3−Z1−Z3−Z3 (III)
式中、
各Z1は独立してヒドロキシアミノ酸残基から選択され;
各Z2は独立して含硫アミノ酸残基から選択され;及び
各Z3は独立して塩基性アミノ酸残基から選択され、及びヒアルロン酸を結合するペプチドのフラグメント、類似物、又は誘導体である。
Z1−Z1−Z2−Z2−Z1−Z3−Z1−Z3−Z3−Z1−Z3−Z1−Z3−Z3 (III)
式中、
各Z1は独立してセリン又はスレオニンから選択され;
各Z2は独立してメチオニン又はシステインから選択され;及び
各Z3は独立してアルギニン、リジン、又はヒスチジンから選択され、及びヒアルロン酸を結合するペプチドのフラグメント、類似物、又は誘導体である。
本発明は、HABPは必ずしも殺菌性ではなく又は溶解作用を有し、したがって既知の陽イオン性抗菌ペプチドの作用機序と異なっていると思われることを実証する。ヒアルロナンとして知られるヒアルロン酸は、A群連鎖球菌(GAS)などの一部の病原菌の莢膜内、及び全脊椎動物の組織内の両方に見られる多糖類であり、細胞外マトリックスの主要構成要素である。組織の中でヒアルロン酸は構造的及び機能的役割の両方を果たす。例えば、ヒアルロン酸は皮膚(表皮)の主要構成要素であり、空間充填分子及び細胞外マトリックスのオーガナイザーである。しかしながら、構造的役割に加え、ヒアルロン酸はまたCD44及びRHAMMなどの細胞表面レセプターと相互作用する。ヒアルロン酸とCD44との相互作用によりケラチノサイト(皮膚細胞)の生存シグナルが生成され、創傷治癒に関与するようにケラチノサイトを刺激する役割を果たすと考えられる。さらに、リンパ球及びランゲルハンス細胞などの免疫システム細胞はヒアルロン酸に富んだ細胞外間隙を利用して表皮を横切り、この移動運動はこれら細胞のCD44レセプターのヒアルロン酸への低親和性結合によって決まる。
提供される感染モデルの例は限定されない。当業者には理解されるように、特定の感染微生物に適切であれば他のモデルが使用可能である。特に、ある状況では動物モデルの代わりに細胞に基づいた感染モデルを用いることが可能である。
感染調節活性を評価するために、本発明のペプチドの活性度をin vitroモデル又は動物モデルを用いてアッセイすることができる。これらアッセイは現在文献において説明がなされており、当業者にはよく知られている。これらには、好中菌、好酸球、マクロファージ、及びケラチノサイトのような免疫に関与する哺乳動物細胞による炎症、微生物感染の程度、及び細菌の貪食をモニターするためのアッセイが含まれるがこれらに限定されない。
本発明の化合物は、極性ケラチノサイト上皮を通っての細菌移行を阻害するその能力を測定することによって感染の調節活性をスクリーニングすることが可能である。
本発明のペプチドは、固相合成(Merrifield, J. Am. Chem. Assoc. 85:2149-2154(1964))又は均質溶液中での合成(Houbenwely, Methods of Organic Chemistry, ed. E. Wansch, Vol. 15 I and II, Thieme, Stuttgart(1987))などの蛋白質化学において周知の技術を用いた化学合成によって調製され得る。
本発明のペプチドは、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等を含む無機酸、又はギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸(tolunesulphonic acid)等を含む有機酸、と反応することにより薬学的塩に変えることができる。
坐薬はペプチドをカカオ脂、カカオバター、グリセリン、ゼラチン、又はポリオキシエチレングリコール(polyoxyethylene glycol)などの脂質ビヒクルに混合することにより調製する。
本発明のペプチドは、ペプチドが結合しているどうか不明である細菌に感染した患者の治療に使用することができる。患者はヒトであってもよいが、ペプチドは家畜への適用にも使用できる。ペプチドは、ヒトにおける様々な化膿性(膿を形成する)感染症及び中毒(toxinoses)を引き起こす黄色ブドウ球菌による感染を治療するために使用され得る。黄色ブドウ球菌は、膿痂疹、おでき、麦粒腫、及びせつ腫症などの表層病変;肺炎、乳腺炎、静脈炎、髄膜炎、及び尿路感染症(urinary tract infection)などのさらに重篤な感染症;蜂巣炎、骨髄炎、及び心内膜炎などの深在性感染症を引き起こす。黄色ブドウ球菌は外科創傷の院内(院内で起こる(nosocomial))感染及び留置医療器具に関連する感染の主な原因である。黄色ブドウ球菌はエンテロトキシンを食物に放つことにより食中毒を起こし、また血流の中にスーパー抗原を放つことにより毒素性ショック症候群を引き起こす。表皮ブドウ球菌は健康なヒトの皮膚に生息するが、免疫障害を持つ個体に脅威を与える。黄色ブドウ球菌もまた多くの抗生物質に耐性を持つ。
をATCCから購入して推奨される通りに培養した。つまり、ストレプトコッカス・エクイはトッドヒューイト培地で培養し、ストレプトコッカス・ウベリス(S. uberis)及びパスツレラ・ムルトシダはブレインハートインフュージョン(ジフコ社)で、OD650が0.15になるまで37℃で培養した。各実験と平行して定量培養をを行い、接種材料の感染の多重度(MOL)を検証した。
ペプチドのヒアルロン酸(HA)への結合を定量するため、表面プラズモン共鳴分光法(SPR)による研究をバイオコア(Biocore)T−100で実施した。ビオチンで標識したヒアルロン酸(シグマ(Sigma)B1557、>97%純度のヒアルロン酸ナトリウム塩(hyaluron sodium salt)(rooster combより入手)、平均約850kDd,98%ラベル付け)をストレプトアビジンコートシリーズSセンサーチップSAのフローセル4個のうちの1個の上に固定した。残りの3個のフローセルのうち1個にはビオチンHAを固定せずチップ表面への非特異結合を評価するための対照として使用した。次に、ペプチドを表面全域に注入し、結合相互作用の程度を反応単位(RU)で測定した。
HABPがGAS莢膜と特異的に結合することができるかどうかを分析するため、HA莢膜発現を最大とする目的でバクテリアを中期対数増殖期(mid-log phase)まで培養し、10μg/mlのFITC結合HABP01又はSCRMのいずれかとインキュベートした。陽性対照として、精製されたHAを1mg/ml、又は陰性対照として、HA莢膜を欠損しているGASの同質遺伝子型変異株を用意した。ウェルごとの細菌数をコントロールするためにGASに特異的な抗体を使用した。蛍光定量法で分析の結果、HABP01は莢膜保有GASと精製HAの両方に特異的に結合したが、莢膜非保有GASには結合しなかった(表2)。対照SCRMペプチドは細菌、即ち対照試料に結合しなかった。共焦点顕微鏡法及び蛍光定量法による測定では、HABP35もまた莢膜保有GASに特異的な結合を示したが、莢膜非保有GASに結合しないHABP35も検出された(データは示さず)。
HABP35及びHABP53の抗菌作用を、変更した米国臨床検査標準化協会(National Committee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS)の大量希釈ブロス法(macrodilution broth method)を使って測定した。黄色ブドウ球菌PS80を、5%羊血を含むトリプトソイ寒天培地で一晩培養した。コロニーを、5mlのミュラーヒントン及びBP35又は53を含む各チューブの中の、無菌食塩水及び終末濃度が5×105CFU/mlになるように調製した希釈溶液に懸濁した。1、10、及び100μg/mL濃度でHABPを試験した。植菌するとすぐにチューブを周囲空気で、37℃でインキュベートし、細菌の濃度を4時間、8時間、及び24時間後に測定した。検査パラメータの変更はHABPの十倍希釈を含み、成長又は阻害の視覚測定よりむしろ菌数を4時間、8時間、及び24時間後に測定した。定量培養を4時間、8時間、及び24時間後に行い、HABPを含まない対象と比較して黄色ブドウ球菌の成長がHABP35又は52によって阻害されていないことを実証した。
高等真核細胞におけるペプチドの毒性の評価を提供するため、HABP35の溶血作用(MHC)の測定を実施した。設定された薬剤であるメリチンへの相対的な溶血作用と直接比較するため、ハチ毒から単離した自然発生の高度溶血ペプチドを含有させた。溶血作用の定量は、分光光度法的に測定されたように、ヒトの赤血球からヘモグロビンを放出して測定した。
莢膜保有GASはケラチノサイトにより吸収されにくい。それにもかかわらず、HABPが存在すると細胞内の莢膜保有GASが顕微鏡により観察された。この内部移行を定量するため、ケラチノサイト単分子層を、100μg/mlのHABP01又はSCRMの存在下で4時間、HA莢膜保有細菌で感染させた。ペニシリンとゲンタマイシンを3時間後に添加して細胞外細菌を殺して細胞を採取した。HABP01で処置された細菌はSCRMで処置された又は処置されていない試料の約40倍効率的に、無莢膜保有GASで得たのと同様のレベルで内部移行した。無莢膜保有GASの内部化はいずれのペプチドにも影響されなかった。
莢膜保有GASは、細菌表面に結合する抗体が存在しない場合、オプソニン化アッセイで好中球による殺傷に耐性を示す。細菌表面に結合するHABPは好中球の細胞毒性を促進することができる。GASを50μg/mLのSCRM、HABP01又はHABP35でインキュベートし、10%吸収ヒト血清を含む媒質中でヒト好中球と混合し、オプソニン化アッセイを実施した。定量培養のアリコート(25μl)を、好中球をGASと混合した直後及び37℃で2時間インキュベーションした後に回収した。CFUでの対数の増加又は減少を計算した。インキュベーションの2時間後に、PBS又はSCRMで処置したGASにCFUの約1.5対数の増加が観測された。HABP01で処置されたGASにおくれCFUの増加は1対数を少し超えるほどであった。しかしながら、GASを50μg/mLのHABP35で処置すると、オプソニン化アッセイ(p>0.0001)の2時間後にCFUが検出されない結果となった(p>0.0001)。5又は10μg/mLのHABP35で処置されたGASは2時間で細菌の数が>2対数減少した(p>0.0001)。
細胞培養:in vitroでのケラチノサイト培養の準備のため、中咽頭からヒト一次OKP7細胞を抽出した。ケラチノサイトを、ウェルあたり5×105細胞で、ポリカーボネート・トランズウェル(Transwell)薄膜支持(12ウェルプレート、孔の寸法は3.0μm;コスター社(Costar))又は組織培養用(tissue culture treated)プラスチックプレートの上に播種した。毎日媒質を換えながら、5%加湿CO2のcSFM媒質の中で、37℃で5〜10日間培養した。一旦コンフルエントしたら、ソディウムフルオレセインへの浸透率を測定、或いは一部の実験では経上皮電気抵抗を測定して単分子層の保全を評価する前に、cSFMのカルシウム濃度を1.2mMに増加して細胞をさらに2日間培養した。
軟組織侵襲的感染のモデルマウス:生後4〜6週の雌のCBA/Jマウス(ジャクソン・ラボラトリー(Jackson Laboratory)、ミネソタ州)をGASでインキュベートした。一時的にマウスを麻酔し右側の毛を剃った。初期対数増殖期ブロス培養から約1.5×105cfuのGASを50μlの無菌のPBS又はHABPに懸濁させ、皮膚表面のすぐ下に27ゲージ針を用いて植菌した。1日2回、3〜5日間動物を観察した。連続的な尾静脈からの出血を毎日行い、生細菌CFUの計数のために50μlの血液をBAPに接種し、37℃で24時間インキュベートした。実験後も生存したか常に瀕死の状態に見える動物を安楽死させて無菌法により脾臓を取り出した。脾臓を1mlのTHBでホモジネートし、100μlのホモジネートをBAPの上で培養基で培養(plate)した。一部の実験では、感染中の動物を様々な時点で麻酔し、接種部位の組織切片を病理組織学的実験のために用意した。
細菌株。米国微生物系統保存機関(American Type Culture collection)から黄色ブドウ球菌PS80(セロタイプ(cerotype)8)を入手した(#27700)。これは腹腔内膿瘍形成の強力な誘発剤である。黄色ブドウ球菌COLは、セロタイプ5カプセルを形成するメチシリン耐性株である。ブドウ球菌を、2%のNaclを追加したコロンビア寒天(columbia agar)(ディフコ・ラボラトリーズ(Difco Laboratories)、ミシガン州デトロイト(Detroit, MI))上で、37℃で24時間培養した。
Claims (10)
- STMMSRSHKTRSHH(配列番号:3)、
STMMSRSHKTRSHHV(配列番号:4)、
LKQKIKHVVKLKVVVKLRSQLVKRKQN(配列番号:7)、及び
GAHWQFNALTVRGGGS(配列番号:9)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドの有効量の使用方法であって、細菌感染を抑制するための薬剤の製剤のためのペプチドの有効量の使用方法。 - 請求項1に記載のペプチドの有効量の使用方法であって、前記細菌は、パスツレラ菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、及び腸球菌から成る群から選択される、ペプチドの有効量の使用方法。
- 請求項2に記載のペプチドの有効量の使用方法であって、前記ペプチドは
LKQKIKHVVKLKVVVKLRSQLVKRKQN(配列番号:7)であるペプチドの有効量の使用方法。 - 請求項1に記載のペプチドの有効量の使用方法であって、前記薬剤は、少なくとも一つの抗生物質と結合したペプチドを含む、ペプチドの有効量の使用方法。
- STMMSRSHKTRSHH(配列番号:3)、
STMMSRSHKTRSHHV(配列番号:4)、
LKQKIKHVVKLKVVVKLRSQLVKRKQN(配列番号:7)、及び
GAHWQFNALTVRGGGS(配列番号:9)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドを含む抗菌性化合物の使用方法であって、ヒト及び動物の細菌感染の治療のための薬剤の製剤に用いられる、抗菌性化合物の使用方法。 - 請求項5に記載の抗菌性化合物の使用方法であって、前記細菌は、パスツレラ菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、及び腸球菌から成る群から選択される、抗菌性化合物の使用方法。
- STMMSRSHKTRSHH(配列番号:3)、
STMMSRSHKTRSHHV(配列番号:4)、
LKQKIKHVVKLKVVVKLRSQLVKRKQN(配列番号:7)、及び
GAHWQFNALTVRGGGS(配列番号:9)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドと、第二の抗微生物剤と、を含む抗微生物剤。 - 請求項7に記載の抗微生物剤の組成であって、前記第二の抗微生物剤は抗生物質である、抗微生物剤の組成。
- STMMSRSHKTRSHH(配列番号:3)、
STMMSRSHKTRSHHV(配列番号:4)、
LKQKIKHVVKLKVVVKLRSQLVKRKQN(配列番号:7)、及び
GAHWQFNALTVRGGGS(配列番号:9)から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドの使用方法であって、ヒト及び動物を細菌感染からより確実に保護するための薬剤の製造のためのペプチドの使用方法。 - 請求項9に記載のペプチドの使用方法であって、前記ペプチドは少なくとも一つの抗生物質を結合した状態で投与される、ペプチドの使用方法。
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