KR20150130419A - 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸 - Google Patents

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알리사 파니치
존 에릭 파데리
샤일리 샤르마
캐서린 앨리슨 스튜어트
넬라 마리 바즈퀘즈-포탈라틴
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시믹 바이오메디칼, 인크.
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Abstract

본원은 글리칸에 컨쥬게이션된 하나 이상의 합성 펩티드로 구성된 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸 및 그의 사용 방법을 제공한다.

Description

세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸{EXTRACELLULAR MATRIX-BINDING SYNTHETIC PEPTIDOGLYCANS}
본원은 글리칸에 컨쥬게이션된 하나 이상의 합성 펩티드로 구성된 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸 및 그의 사용 방법을 제공한다.
대부분의 조직에서, 세포는 콜라겐, 라미닌, 및 피브로넥틴과 같은 단백질을 포함하는 세포외 기질(ECM)에 둘러싸여 있다. 포유류가 노화할 때 및 일부 질병 상태에서, 신체의 특정 부위 내의(예를 들어, 윤활 관절, 유리체액, 척추 디스크, 피부 등 내의) 세포외 기질은 변성되어, 다양한 형태의 관절염, 실명 등과 같은 바람직하지 않은 증상을 일으킬 수 있다.
표재성 단백질(SZP) 또는 PRG4로도 알려져 있는 루브리신은, 동물 관절의 내부 표면을 따라 늘어선 조직에 의해 분비되는 점액성 당단백질이다(문헌 [Schumacher, B.L., et al., Arch Biochem Biophys, 1994, 311(1): 144-52] 참조). 운동학적 조건이, 관절 조직 표면 지형분석으로 흡착된 분자층 등각의 형성에 의해 특성화되는 경계 윤활 요법에서의 표면 미끄러짐에 도움이 되면, 루브리신은 관절의 직접적인 고체 간 접촉에 대한 연골보호 장벽의 역할을 한다(문헌 [Neu, C.P., K. Komvopoulos, and A.H. Reddi, Tissue Engineering, Part B: Reviews, 2008] 참조). 강하게 흡착하는, 이어지는, 자기-보충성 경계 윤활층 없이, 간헐적인 거칠함-거칠함 상호작용은 접착, 긁힘, 표면 피로, 및 박리와 같은 다양한 기계적 마모 과정에 의한 관절 표면의 빠른 악화를 가져온다. 루브리신 마찰보충은 연골 변성을 감소시키는 것으로 나타났다(문헌 [Jay, G.D., et al., Arthritis and rheumatism, 2012, 64(4): 1162-71], 및 문헌 [Teeple, E., et al., The American Journal of Sports Medicine, 2011, 39(1): 164-72] 참조). 관절 연골 접점에서의 마찰을 감소시키는 것은 연골 마모 및 표면 손상을 억제할 것이다.
다른 세포외 기질은, 눈의 후부 공간을 채우고, 약 99 wt % 물, 0.9 wt % 염, 0.1 wt % 미만 이형 콜라겐 피브릴(제II, V/XI 및 IX형), 및 히알루로난 네트워크로 구성되는 복잡한 겔-유사 네트워크인 유리체액이다. 이는 다양한 목적(발달적, 광학적, 보호적 포함)을 제공하고 그 변성은 망막 열공, 망막 박리, 망막 부종, 맥락막 박리, 유리체 출혈, 및 녹내장과 같은 다양한 눈 질병과 연관되었다.
또한, 척추 디스크의 내핵의 겔-유사 물질인 수핵의 변성은, 척추 디스크가 하중을 추체 사이에 고르게 및 효율적으로 전달하는 능력의 감소를 가져오고, 섬유테로 알려져 있는 디스크의 체환 부위의 손상을 가져온다. 수핵은 압축 하중하에서 각 디스크 내의 모든 방향으로 수압을 분배하는 역할을 하며, 히알루론 사슬을 통해 모이는 연골세포-유사 세포, 콜라겐 피브릴, 및 프로테오글리칸 아그레칸으로 구성된다. 체환의 균열 또는 파열은 디스크가 탈출되거나 파열되는 것으로 옮겨갈 수 있고, 디스크 부위의 신경의 충돌 및 결국 아래 등 또는 다리 통증을 일으킨다.
본원은 체내의 세포외 기질액을 보충 및/또는 대체함으로써, 그의 변성으로 인한 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데에 사용하기 위한 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 제공한다.
글리칸; 약 1 내지 60 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및 약 1 내지 60 히알루론산 결합성 펩티드(들)를 포함하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸이 본원에서 제공된다. 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸에서, 콜라겐 결합성 펩티드(들) 및 히알루론산 결합성 펩티드(들)는 글리칸에 공유 결합된다. 합성 펩티도글리칸은, 덱스트란, 콘드로이틴, 황산 콘드로이틴, 데르마탄, 황산 데르마탄, 헤파란, 헤파린, 케라틴, 황산 케라탄, 또는 히알루론산을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 글리칸을 포함할 수 있다.
글리칸; 약 1 내지 80 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및 약 1 내지 80 히알루론산 결합성 펩티드(들)을 포함하고, 콜라겐 결합성 펩티드(들) 및 히알루론산 결합성 펩티드(들)이 글리칸에 공유 결합된 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
본원에서 기술하는 합성 펩티도글리칸은 연골, 수핵, 및 눈의 유리체액과 같이 콜라겐 및 히알루론산을 모두 갖는 조직의 보충 및/또는 보호에 유용할 수 있다. 따라서, 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 연골 변성 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 또한, 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 유리체액 변성 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 수핵 변성 치료 및/또는 예방 방법이 또한 제공된다.
세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸 및 그의 약학 조성물이, 예를 들어, 벗겨진 내피의 노출된 콜라겐에 대한 혈소판 결합, 혈소판 활성화, 혈전증, 내피가 벗겨짐으로 인한 염증, 내막 과다증식, 및 혈관경련수축 중 임의의 하나 또는 이의 조합을 예방하도록 혈관 개입 시술에 사용될 수 있다는 것이 또한 고려된다. 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸은 내피 세포 증식 촉진에 또한 사용될 수 있고 벗겨진 혈관 내의 콜라겐에 결합할 수 있다.
특정 측면은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 다음의 상세한 설명으로부터 가장 잘 이해된다. 통례에 따라, 도면의 다양한 부분은 비율에 맞지 않음이 강조된다. 반면, 다양한 부분의 치수는 명확성을 위해 임의로 확대되거나 축소된다. 도면에는 다음의 도면이 포함된다:
도 1은 손상되지 않은 연골(아그레칸 손실 없음)의 경우의 마찰력을 나타내고 본원에 따른 합성 펩티도글리칸을 사용하면 연골 표면 사이의 마찰이 증가함을 나타낸다.
도 2는 손상된 연골(골관절염을 모의하는 아그레칸 손실 있음)의 경우의 마찰력을 나타내고 실시예 1에 따른 합성 펩티도글리칸이 연골에 첨가되면 연골 표면 사이의 마찰이 감소됨을 나타낸다.
도 3은 처리 없음(대조), PBS 완충액 및 트립신(도 3A) 처리의 소의 유리체에 대한 유변학적 측정, 트립신, 및 세 상이한 펩티도글리칸과 조합된 트립신으로 처리된 소의 유리체에 대한 유변학적 측정(도 3B), 및 처리 없음(대조), PBS 완충액, 및 트립신 없이 세 상이한 펩티도글리칸 처리의 소의 유리체에 대한 유변학적 측정(도 3C)을 나타낸다.
기술하는 특정 실시태양은 물론 변할 수 있기 때문에 본원은 이에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시태양을 설명하기 위한 것이고 제한하도록 의도되지 않은 것으로 또한 이해되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수형 "한", "하나", 및 "그"는 문맥상 달리 명시되어 있지 않은 한 복수의 대상을 포함한다는 것을 참고해야 한다. 따라서, 예를 들어, "한 펩티드"의 언급은 복수의 펩티드를 포함한다.
정의
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 다음의 용어는 다음의 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 조성물 또는 방법이 언급된 요소를 포함하나 다른 것들을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 또는 방법을 정의하도록 사용될 때 "~로 본질적으로 이루어지는"은, 언급된 목적을 위한 조합에 임의의 본질적인 의의를 갖는 다른 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본원에서 정의되는 요소로 본질적으로 이루어지는 조성물은 주장되는 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않는다. "~로 이루어지는"은 미량 원소 초과의 다른 성분 및 실질적인 방법 단계를 배제하는 것을 의미할 것이다. 이들 전환 용어 각각에 의해 정의되는 실시태양은 본원의 범위 내에 든다.
범위를 포함하는 수치적 지시, 예를 들어, 온도, 시간, 양, 및 농도 앞에 사용될 때 용어 "약"은, (+) 또는 (-) 10 %, 5 % 또는 1 % 만큼 변할 수 있는 근사치를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "윤활 공간"은 윤활액으로 채워진 윤활 관절의 뼈 사이의 공간을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 및/또는 예방"은 질병 상태, 질병 진행 또는 다른 비정상적인 상태의 해로운 효과를 예방, 치유, 역전, 감쇠, 완화, 최소화, 억제 또는 중단하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 질병 상태, 질병 진행 또는 다른 비정상적이거나 해로운 상태의 가능성이 있거나 이로부터 고통받는 대상(즉, 인간)을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "합성 펩티도글리칸"은 글리칸 및 이에 공유 결합된 하나 이상의 합성 펩티드를 포함하는 합성 컨쥬게이트를 나타낸다. 글리칸 부분은 합성에 의해 만들어지거나 동물 출처로부터 유도될 수 있다. 합성 펩티드는 글리칸에 직접적으로 또는 링커를 통해 공유 결합될 수 있다. 히알루론산 결합성 펩티드를 글리칸에 컨쥬게이션하는 방법은, 예를 들어, WO 2012/162534를 참조하기 바란다. 콜라겐 결합성 펩티드를 글리칸에 컨쥬게이션하는 방법은, 예를 들어, US 2013/0190246, US 2012/0100106, 및 US 2011/0020298를 참조하기 바라며, 그 내용은 전체로서 참조문헌으로 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "공유 결합된"은 하나 이상의 전자쌍이 두 원자에 의해 공유되는 결합을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "글리칸"은 글리코시드 결합에 의해 연결된 다수의 단당류로 이루어지는 화합물을 나타낸다. 특정 실시태양에서, 글리칸은 우론산과 교대식으로 연결된 2-아미노당을 포함하는 글리코사미노글리칸이고, 헤파린, 황산 헤파란, 콘드로이틴, 케라틴, 및 데르마탄과 같은 중합체를 포함한다. 따라서, 본원에서 기술하는 실시태양에 사용될 수 있는 글리칸의 비제한적 예는 알기네이트, 아가로스, 덱스트란, 콘드로이틴, 황산 콘드로이틴, 데르마탄, 황산 데르마탄, 헤파란, 헤파린, 케라틴, 황산 케라탄, 및 히알루론산을 포함한다.
본원에서 사용되는 "히알루론산 결합성 펩티드"는 히알루론산 결합성 서열을 포함하는 합성 펩티드를 나타낸다. 본원에서 기술하는 다양한 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸의 펩티드 성분은:
GAHWQFNALTVR, GAHWQFNALTVRGG, GDRRRRRMWHRQ, GKHLGGKHRRSR, RGTHHAQKRRS, RRHKSGHIQGSK, SRMHGRVRGRHE, RRRAGLTAGRPR, RYGGHRTSRKWV, RSARYGHRRGVG, GLRGNRRVFARP, SRGQRGRLGKTR, DRRGRSSLPKLAGPVEFPDRKIKGRR, RMRRKGRVKHWG, RGGARGRHKTGR, TGARQRGLQGGWGPRHLRGKDQPPGR, RQRRRDLTRVEG, STKDHNRGRRNVGPVSRSTLRDPIRR, RRIGHQVGGRRN, RLESRAAGQRRA, GGPRRHLGRRGH, VSKRGHRRTAHE, RGTRSGSTR, RRRKKIQGRSKR, RKSYGKYQGR, KGRYSISR, RRRCGQKK, KQKIKHVVKLK, KLKSQLVKRK, RYPISRPRKR, KVGKSPPVR, KTFGKMKPR, RIKWSRVSK 또는 KRTMRPTRR로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열,
또는 상기 아미노산 서열과 약 80 % 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 히알루론산 결합성 합성 펩티도글리칸의 펩티드 성분으로 포함될 수 있는 추가적인 펩티드는, RRASRSRGQVGL, GRGTHHAQKRRS, QPVRRLGTPVVG, ARRAEGKTRMLQ, PKVRGRRHQASG, SDRHRRRREADG, NQRVRRVKHPPG, RERRERHAVARHGPGLERDARNLARR, TRPGGKRGGQVGPPAGVLHGRRARS, NVRSRRGHRMNS, DRRRGRTRNIGN, KTAGHGRRWSRN, AKRGEGRREWPR, GGDRRKAHKLQA, RRGGRKWGSFEG 및 RQRRRDLTRVEG로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 펩티드와 같은 Arg-Arg(R-R) 모티브를 갖는 펩티드를 포함한다(예를 들어, 참조문헌으로 본원에 포함된 문헌 [Amemiya et al, Biochem. Biophys. Acta, 2005, 1724, 94-99]를 참조). 다른 실시태양에서, 펩티드는 RDGTRYVQKGEYR, HREARSGKYK, PDKKHKLYGV, 및 WDKERSRYDV로 이루어지는 군에서 선택된다(예를 들어, 둘 다 참조문헌으로 본원에 포함된 문헌 [Yang et al, EMBO Journal, 1994, 13, 286-296], 및 문헌 [Goetinck et al, J. Cell. Biol, 1987, 105, 2403-2408] 참조).
본원에서 사용되는 용어 "콜라겐 결합성 펩티드"는 콜라겐 결합성 서열을 포함하는 합성 펩티드를 나타낸다. "콜라겐 결합성 펩티드"는 콜라겐 섬유형성에 정상적으로 또한 정상적이지 않게 관련되는 단백질의 일부와 아미노산 동종성을 가질 수 있다. 한 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 약 5 내지 약 40 아미노산, 또는 약 5 내지 약 20 아미노산, 또는 약 5 내지 약 10 아미노산을 포함한다. 일부 실시태양에서, 이들 펩티드는 소형 류신-풍부 프로테오글리칸, 혈소판 수용체 서열, 또는 콜라겐 섬유형성을 조절하는 단백질의 아미노산 서열에 동종성 또는 서열 동일성을 갖는다. 다양한 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 RRANAALKAGELYKSILY, RLDGNEIKR, AHEEISTTNEGVM, GELYKSILY, NGVFKYRPRYFLYKHAYFYPPLKRFPVQ, CQDSETRTFY, TKKTLRT, GLRSKSKKFRRPDIQYPDATDEDITSHM, SQNPVQP, SYIRIADTNIT, KELNLVYT, GSITTIDVPWNVGC, 및 GSITTIDVPWNV로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열, 또는 상기 아미노산 서열과 약 80 % 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 각각 참조문헌으로 본원에 포함된 문헌 [Chiang, et al. J. Biol. Chem. 277: 34896-34901 (2002)], 문헌 [Huizing a, et al., Structure 5: 1147-1156 (1997)], 문헌 [Romijn, et al., J. Biol. Chem. 278: 15035-15039 (2003)], 및 문헌 [Chiang, et al., Cardio. & Haemato. Disorders-Drug Targets 7: 71-75 (2007)]에 기술된 대로 폰 빌레브란트 인자 또는 혈소판 콜라겐 수용체의 콜라겐 결합성 도메인(들)과 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 %, 약 98 %, 또는 약 100 % 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본원에서 기술하는 임의의 실시태양에서, 하나 이상의 합성 펩티드(예를 들어, 히알루론산 결합성 펩티드 및/또는 콜라겐 결합성 펩티드)는 펩티드의 C-말단에 부착된 글리신-시스테인(GC), 및/또는 펩티드의 N-말단에 부착된 글리신-시스테인-글리신(GCG)을 가질 수 있다. 예를 들어, 콜라겐 결합성 펩티드는 RRANAALKAGELYKSILYGC, RLDGNEIKRGC, AHEEISTTNEGVMGC , GCGGELYKSILY, NGVFKYRPRYFLYKHAYFYPPLKRFPVQGC, CQDSETRTFYGC, TKKTLRTGC, GLRSKSKKFRRPDIQYPDATDEDITSHMGC, SQNPVQPGC, SYIRIADTNITGC, KELNLVYTGC, GSITTIDVPWNVGC, GCGGELYKSILYGC 및 GELYKSILYGC로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노산"은, 글리신 및 D 및 L 광학 이성질체 둘 다, 아미노산 유사체 및 펩티도모방체를 포함한 천연 및/또는 비천연 또는 합성 아미노산을 나타낸다. 자연 발생적인 아미노산의 단일 문자 및 세 문자 약어를 아래의 표 1에 나열한다. 셋 이상의 아미노산의 펩티드는 펩티드 사슬이 짧으면 올리고펩티드로 보통 불린다. 펩티드 사슬이 길면, 펩티드는 폴리펩티드 또는 단백질로 보통 불린다.
표 1
Figure pct00001
본원에서 기술하는 임의의 실시태양에서, 합성 펩티드(예를 들어, 히알루론산 결합성 펩티드 및/또는 콜라겐 결합성 펩티드)는 앞의 단락에 기술되는 아미노산 서열 또는 이들 아미노산 서열에 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 또는 100 % 동종성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 실시태양에서, 본원에서 기술하는 합성 펩티도글리칸의 펩티드 성분은 하나 이상의 보존성 아미노산 치환의 포함에 의해 변성될 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는 대로, 대체 아미노산의 곁사슬은 대체된 아미노산의 곁사슬과 유사한 결합을 형성하고 이와 접촉할 수 있어야 하기 때문에 펩티드의 비-치명 아미노산을 보존성 치환에 의해 바꾸는 것은 펩티드의 활성을 현저하게 바꿔서는 안된다. 펩티드의 히알루론산 결합 활성에 지나치게 영향을 미치지 않는다면 비-보존성 치환이 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "동종성"은 두 펩티드 사이의 또는 두 핵산 분자 사이의 서열 유사성을 나타낸다. 동종성은 비교 목적으로 정렬될 수 있는 각 서열 내의 위치를 비교함으로써 측정할 수 있다. 비교되는 서열 내의 위치에 동일한 염기 또는 아미노산이 있으면, 분자는 그 위치에서 동종이다. 서열 사이의 동종도는 서열에 의해 공유되는 매칭 또는 동종 위치 수의 함수이다. 펩티드(또는 폴리펩티드 또는 펩티드 부분)가 다른 서열에 특정 퍼센티지(예를 들어, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 % 또는 99 %)의 "동종성" 또는 "서열 동일성"을 갖는 것은, 정렬되었을 때, 그 퍼센티지의 염기(또는 아미노산)가 두 서열을 비교하여 동일하다는 것을 의미한다. 이 정렬 및 퍼센티지 동종성 또는 서열 동일성은 기술 분야에서 공지되어 있는 소프트웨어 프로그램(예를 들어, BLAST), 및 예를 들어, 문헌 [Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology]에 기술된 것을 사용하여 측정할 수 있다.
기술 분야에서 공지되어 있는 대로, 아미노산의 "보존성 치환" 또는 펩티드의 "보존성 치환 변형"은: 1) 펩티드의 이차 구조; 2) 아미노산의 전하 또는 소수성; 및 3) 곁사슬의 벌키함 또는 이들 특성들 중의 하나 이상을 유지하는 아미노산 치환을 나타낸다. 설명적으로, 공지되어 있는 용어 "친수성 잔기"는 세린 또는 트레오닌을 나타낸다. "소수성 잔기"는 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 발린 또는 알라닌, 등을 나타낸다. "양으로 대전된 잔기"는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 또는 히스티딘을 나타낸다. "음으로 대전된 잔기"는 아스파르트산 또는 글루탐산을 나타낸다. "벌키 곁사슬"을 갖는 잔기는 페닐알라닌, 트립토판 또는 티로신, 등을 나타낸다. 예시적인 보존성 아미노산 치환의 목록을 표 2에 나타낸다.
표 2
Figure pct00002
한 실시태양에서, 본원의 합성 펩티도글리칸은, 콜라겐 및/또는 히알루론산에 직접적으로 또는 간접적으로 결합한다. 본원에서 사용되는 용어 "결합성" 또는 "결합"은, 예를 들어, 혼성화 분석, 표면 플라즈몬 공명, ELISA, 경쟁적 결합 분석, 등온 적정 열량측정, 파지 디스플레이, 친화 크로마토그래피, 유변학 또는 면역조직화학을 사용하여 검출될 수 있는 분자 사이의 상호작용을 포함하도록 의도된다. 용어는 분자 사이의 "결합" 상호작용을 포함하도록 의도된다. 결합은 "직접" 또는 "간접"일 수 있다. "직접" 결합은 분자 사이의 직접적인 물리적 접촉을 포함한다. 분자 사이의 "간접" 결합은 하나 이상의 분자와 동시에 직접적인 물리적 접촉을 갖는 분자를 포함한다. 예를 들어, 본원의 합성 펩티도글리칸이 히알루론산 및 제II형 콜라겐 모두에 직접 결합하고 이들과 상호작용하고, 관절 연골의 저 마찰 특성을 복구함으로써, 표면을 기계적 마모로부터 보호하는 데에 사용될 수 있음이 고려된다. 이 결합은 상호작용하는 분자를 포함하는 "착물"의 형성을 가져올 수 있다. "착물"은 공유 또는 비공유 결합, 상호작용 또는 힘에 의해 뭉친 둘 이상의 분자의 결합을 나타낸다.
합성 펩티도글리칸
본원은 a) 글리칸; b) 약 1 내지 약 80 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및 c) 약 1 내지 약 80 히알루론산 결합성 펩티드(들)를 포함하고; b) 및 c)의 펩티드가 글리칸에 공유 결합된 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 제공한다.
본원에서 개시하는 합성 펩티도글리칸에서, 글리칸은 덱스트란, 콘드로이틴, 황산 콘드로이틴, 데르마탄, 황산 데르마탄, 헤파란, 헤파린, 케라틴, 황산 케라탄, 및 히알루론산을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 글리칸, 또는 다당류일 수 있다. 일부 실시태양에서, 글리칸은 황산 콘드로이틴이다. 일부 실시태양에서, 글리칸은 황산 데르마탄이다. 일부 실시태양에서, 글리칸은 히알루론산이다.
펩티드는 직접적으로 또는 링커를 통해 글리칸에 결합될 수 있다. 특정 실시태양에서, 펩티드는 글리칸에 링커를 통해 공유 결합된다. 링커는 임의의 적합한 이관능성 링커, 예를 들어, 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 히드라지드(PDPH), N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH) 등일 수 있다. 본원에서 기술하는 임의의 다양한 실시태양에서, 펩티드 서열은 글리칸에 대한 부착점을 제공하도록 글리신-시스테인 세그먼트를 포함하게 변성될 수 있다. 특정 실시태양에서, 링커는 N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH)이다.
합성 펩티도글리칸의 원하는 특성에 따라, 글리칸에 결합된 펩티드의 총수는 달라질 수 있다. 특정 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸 내에 존재하는 펩티드의 총수는 약 2 내지 약 160, 약 10 내지 약 160, 약 20 내지 약 160, 약 30 내지 약 160, 약 40 내지 약 160, 약 40 내지 약 150, 약 40 내지 약 140, 약 10 내지 약 120, 또는 약 20 내지 약 110, 또는 약 20 내지 약 100, 또는 약 20 내지 약 90, 또는 약 30 내지 약 90, 또는 약 40 내지 약 90, 또는 약 50 내지 약 90, 또는 약 50 내지 약 80, 또는 약 60 내지 약 80, 또는 약 10, 또는 약 20, 또는 약 30, 또는 약 40, 또는 약 50, 또는 약 60, 또는 약 70, 또는 약 80, 또는 약 90, 또는 약 100, 또는 약 110, 또는 약 120이다. 특정 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸 내에 존재하는 펩티드의 총수는 약 50 미만이다. 특정 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸 내에 존재하는 펩티드의 총수는 약 10 내지 약 40이다. 특정 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸 내에 존재하는 펩티드의 총수는 약 22이다. 특정 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드의 총수는 약 5 내지 약 20, 또는 약 10, 또는 약 11이다. 특정 실시태양에서, 히알루론산 결합성 펩티드의 총수는 약 5 내지 약 20, 또는 약 10, 또는 약 11이다.
한 측면에서, 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸 내에 존재하는 콜라겐 결합성 펩티드는 제I, II, III, 또는 IV형 콜라겐 중의 하나 이상에 결합 친화성을 갖는다. 명시된 결합 친화성을 갖는 하나 이상의 콜라겐 결합성 펩티드가 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸에 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸은 제I형 콜라겐에 결합 친화성을 갖는 하나 이상의 콜라겐 결합성 펩티드 및 제II형 콜라겐에 결합 친화성을 갖는 하나 이상의 콜라겐 결합성 펩티드를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 제I형 콜라겐에 결합 친화성을 갖는다. 특정 측면에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 제II형 콜라겐에 결합 친화성을 갖는다.
적합한 콜라겐 결합성 펩티드는 기술 분야에서 공지되어 있다(예를 들어, US 2013/0190246, US 2012/0100106, 및 US 2011/0020298 참조하기 바라며, 그 내용은 전체로서 본원에 참조문헌으로 포함된다). 한 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 약 5 내지 약 40 아미노산을 포함한다. 일부 실시태양에서, 이들 펩티드는 소형 류신-풍부 프로테오글리칸, 혈소판 수용체 서열, 또는 콜라겐 섬유형성을 조절하는 단백질의 아미노산 서열에 동종성을 갖는다.
다양한 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 WYRGRLGC, RRANAALKAGELYKSILYGC, RLDGNEIKRGC, AHEEISTTNEGVMGC , GCGGELYKSILY, NGVFKYRPRYFLYKHAYFYPPLKRFPVQGC, CQDSETRTFY, TKKTLRTGC, GLRSKSKKFRRPDIQYPDATDEDITSHMGC, SQNPVQPGC, SYIRIADTNITGC, SYIRIADTNIT, KELNLVYT, KELNLVYTGC, GSITTIDVPWNV, GELYKSILYGC 및 GSITTIDVPWNVGC로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 85 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 90 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 95 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 98 % 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 펩티드 서열을 포함한다. 특정 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 WYRGRLGC, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 85 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 90 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 95 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 98 % 이상의 서열 동일성을 갖는 펩티드이다. 특정 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 각각 참조문헌으로 본원에 포함된 문헌 [Chiang, et al. J. Biol. Chem. 277: 34896-34901 (2002)], 문헌 [Huizing a, et al., Structure 5: 1147-1156 (1997)], 문헌 [Romijn, et al., J. Biol. Chem. 278: 15035-15039 (2003)], 및 문헌 [Chiang, et al., Cardio. & Haemato. Disorders-Drug Targets 7: 71-75 (2007)]에 기술된 대로 폰 빌레브란트 인자 또는 혈소판 콜라겐 수용체의 콜라겐 결합성 도메인(들)에 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 %, 약 98 %, 또는 약 100 % 동종이다.
적합한 히알루론산 결합성 펩티드는 기술 분야에서 공지되어 있다(예를 들어, WO 2012/162534 참조). 본원에서 기술하는 다양한 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸의 펩티드 성분은 GAHWQFNALTVRGG, GDRRRRRMWHRQ, GKHLGGKHRRSR, RGTHHAQKRRS, RRHKSGHIQGSK, SRMHGRVRGRHE, RRRAGLTAGRPR, RYGGHRTSRKWV, RSARYGHRRGVG, GLRGNRRVFARP, SRGQRGRLGKTR, DRRGRSSLPKLAGPVEFPDRKIKGRR, RMRRKGRVKHWG, RGGARGRHKTGR, TGARQRGLQGGWGPRHLRGKDQPPGR, RQRRRDLTRVEG, STKDHNRGRRNVGPVSRSTLRDPIRR, RRIGHQVGGRRN, RLESRAAGQRRA, GGPRRHLGRRGH, VSKRGHRRTAHE, RGTRSGSTR, RRRKKIQGRSKR, RKSYGKYQGR, KGRYSISR, RRRCGQKK, KQKIKHVVKLK, KLKSQLVKRK, RYPISRPRKR, KVGKSPPVR, KTFGKMKPR, RIKWSRVSK 및 KRTMRPTRR로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 85 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 90 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 95 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 98 % 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 펩티드 서열을 포함할 수 있다.
히알루론산 결합성 합성 펩티도글리칸의 펩티드 성분으로 포함될 수 있는 추가적인 펩티드는 RRASRSRGQVGL, GRGTHHAQKRRS, QPVRRLGTPVVG, ARRAEGKTRMLQ, PKVRGRRHQASG, SDRHRRRREADG, NQRVRRVKHPPG, RERRERHAVARHGPGLERDARNLARR, TRPGGKRGGQVGPPAGVLHGRRARS, NVRSRRGHRMNS, DRRRGRTRNIGN, KTAGHGRRWSRN, AKRGEGRREWPR, GGDRRKAHKLQA, RRGGRKWGSFEG 및 RQRRRDLTRVEG, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 85 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 90 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 95 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 98 % 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 펩티드 서열로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 펩티드와 같은, Arg-Arg(R-R) 모티브를 갖는 펩티드를 포함한다(예를 들어, 참조문헌으로 본원에 포함된 문헌 [Amemiya et al, Biochem. Biophys. Acta, 2005, 1724, 94-99] 참조). 특정 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티드는 GAHWQFNALTVRGG, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 80 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 85 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 90 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 95 % 이상의 서열 동일성, 또는 약 98 % 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 펩티드 서열이다. 다른 실시태양에서, 펩티드는 RDGTRYVQKGEYR, HREARSGKYK, PDKKHKLYGV, 및 WDKERSRYDV으로 이루어지는 군에서 선택된다(예를 들어, 둘 다 참조 문헌으로 본원에 포함되는 문헌 [Yang et al, EMBO Journal, 1994, 13, 286-296], 및 문헌 [Goetinck et al, J. 세포. Biol., 1987, 105, 2403-2408] 참조).
다른 실시태양에서, 히알루론산 결합성 펩티드는, B는 리신 또는 아르기닌이고 X는 임의의 비산성 아미노산 잔기(즉, 아스파르트산 또는 글루탐산을 제외한 임의의 아미노산)이고, 7 X 잔기 중의 하나 이상은 염기성 잔기(즉, 아르기닌, 리신, 또는 히스티딘)인, B-X7-B 동종체로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.　 펩티드는 히알루론산에 대한 결합에 대한 양성 선택을 사용하여, 파지 디스플레이에 의해 또한 선택될 수 있다.　 히알루론산 결합성 펩티드는 히알루론산과의 상호작용에 의해 판단할 수 있고, 분자 상호작용 평가에 사용되는 기술 중 임의의 것에 의해 측정될 수 있다.　 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명, ELISA, 경쟁적 결합 분석, 등온 적정 열량측정, 친화 크로마토그래피, 유변학 또는 면역조직화학.　 "히알루론산 결합성"으로 여겨지는 펩티드는 상호작용이 알려진 화학 반응성기에 의한 것이 아니도록 히알루론산 또는 히알루론산-함유 조직과 상호작용할 수 있다. 상호작용은 펩티드 내의 아미노산 잔기로 인한 소수성 및 전하 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 상호작용은 히알루론산을 미소판에 고정화하고 히알루론산 결합성 펩티드와 인큐베이션하고 이어서 발색단을 사용하는 비오틴-아비딘과 같은 검출 기술에 의해 측정할 수 있다.　 상호작용은 히알루론산 결합성 펩티드와, 또는 히알루론산 결합성 펩티드 또는 펩티드들을 함유하는 펩티도글리칸과 인큐베이션된 히알루론산-함유 체액, 겔, 또는 조직에 대한 기계적 영향에 의해 또한 측정할 수 있다.
펩티드 확인을 위해, 파지 디스플레이로부터 선택된 펩티드, 또는 단백질 내의 히알루론산 결합성 모티브에서 확인된 것은 합성되고 히알루론산과의 상호작용을 위해 평가될 수 있다. 　예를 들어, B-X7-B 서열은 N-말단에서의 비오틴 변형을 사용하여 합성되고 히알루론산 코팅된 미소판 위에서 인큐베이션될 수 있다. 　펩티드가 히알루론산에 결합하는 능력을 판단하기 위해 용량 반응 결합 곡선이 생성될 수 있다.
유사하게 콜라겐 결합성 펩티드에 대해, 콜라겐 결합을 위해 선택된 파지 디스플레이 라이브러리 유래 합성 펩티드가 생성될 수 있다. 　펩티드는 합성되고 SPR, ELISA, ITC, 친화 크로마토그래피, 또는 기술 분야에서 공지되어 있는 다른 것들과 같은 임의의 기술에 의해 콜라겐과의 결합에 대해 평가될 수 있다. 　예는 고정화된 콜라겐을 함유하는 미소판 위에서 인큐베이션되는 비오틴 변성 펩티드 서열일 수 있다. 　펩티드가 콜라겐에 결합하는 능력을 판단하기 위해 투여량 반응 결합 곡선이 스트렙타비딘-발색단을 사용하여 생성될 수 있다.
한 실시태양에서,
a) 황산 콘드로이틴;
b) 약 1 내지 약 80 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및
c) 약 1 내지 약 80 히알루론산 결합성 펩티드(들)을 포함하고
b) 및 c)의 펩티드가 글리칸에 공유 결합되고; 또한 콜라겐 결합성 펩티드(들)가 WYRGRLGC이고 히알루론산 결합성 펩티드(들)가 GAHWQFNALTVRGGGC인, 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸이 본원에서 제공된다. 특정 실시태양에서, 펩티드는 N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH)와 같은 링커를 통해 글리칸에 공유 결합된다.
다른 실시태양에서,
a) 황산 콘드로이틴;
b) 약 5 내지 약 20 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및
c) 약 5 내지 약 20 히알루론산 결합성 펩티드(들)를 포함하고,
b) 및 c)의 펩티드가 N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH)를 통해 글리칸에 공유 결합되고; 또한 콜라겐 결합성 펩티드(들)가 WYRGRLGC이고 히알루론산 결합성 펩티드(들)이 GAHWQFNALTVRGGGC인, 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸이 본원에서 제공된다.
본원에서 기술하는 다양한 실시태양에서, 본원에서 기술하는 펩티드는 하나 이상의 보존성 아미노산 치환의 포함에 의해 변성될 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는 대로, 대체 아미노산의 곁사슬이 대체된 아미노산의 곁사슬과 유사한 결합을 형성하고 이와 접촉할 수 있어야 하기 때문에 펩티드의 비-치명 아미노산을 보존성 치환에 의해 바꾸는 것은 펩티드의 활성을 현저하게 바꿔서는 안된다. 펩티드의 결합 활성(즉, 히알루론산 또는 콜라겐 결합 친화성)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다면 비-보존성 치환이 또한 가능하다.
본원에서 기술하는 다양한 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸은 아그레카나제에 저항성이다. 아그레카나제는 아그레칸을 쪼개는 것으로 알려진 임의의 효소로 기술분야에서 특성화된다. 한 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸은 메타크릴레이트, 에타크릴레이트, 이타코네이트, 아크릴아미드, 티올, 펩티드 및 알데히드와 같은 중합 가능한 기를 함유하지 않는다.
펩티도글리칸 합성
본원에서 기술하는 합성 펩티도글리칸에 사용되는 펩티드(즉, 히알루론산 결합성 펩티드 및 콜라겐 펩티드)는 상업적 출처로부터 구입하거나 기술 분야에서 공지되어 있는 방법(예를 들어, 화학적 및/또는 바이오기술적 방법)을 사용하여 부분적으로 또는 전체로 합성될 수 있다. 특정 실시태양에서, 펩티드는 기술 분야에서 공지되어 있는 고체 상 펩티드 합성 프로토콜에 따라 합성된다. 다른 실시태양에서, 펩티드는 공지되어 있는 Fmoc 프로토콜에 따라 고체 지지체 위에서 합성되고, 트리플루오로아세트산으로 지지체에서 분리되고 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다. 다른 실시태양에서, 펩티드는 당업자에게 공지되어 있는 바이오기술 방법을 사용하여 합성된다. 한 실시태양에서, 원하는 펩티드를 위해 아미노산 서열 정보를 인코딩하는 DNA 서열은 당업자에게 공지되어 있는 재조합 DNA 기술에 의해 발현 플라스미드(예를 들어, 펩티드의 친화성 정제를 위한 친화성 태그를 포함하는 플라스미드)로 리게이션되고, 플라스미드는 발현을 위해 숙주 조직으로 감염되고, 이어서 펩티드는, 예를 들어, 친화성 정제에 의해 숙주 조직 또는 성장 배지에서 단리된다. 재조합 DNA 기술 방법은 참조문헌으로 본원에 포함되는 문헌 [Sambrook et al., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 3rd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (2001)]에 기술되고, 당업자에게 공지되어 있다.
특정 실시태양에서, 펩티드는 직접적으로(즉, 링커 없이) 글리칸에 공유 결합된다. 이러한 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸은 글리칸 위의 산, 알데히드, 히드록시, 아미노, 또는 히드라조기 사이의 하나 이상의 아미드, 에스테르 또는 이미노 결합 형성을 통해 펩티드를 글리칸에 공유 결합함으로써 형성될 수 있다. 이들 방법 모두는 기술 분야에서 공지되어 있거나 본원의 실시예 부분에서 또는 참조문헌으로 본원에 포함된 문헌 [Hermanson G.T., Bioconjugate Techniques, Academic Press, pp. 169-186 (1996)]에서 추가로 기술된다. 반응식 1에 나타낸 대로, 글리칸(예를 들어, "CS")은 과아이오딘산 나트륨과 같은 과아이오딘산염 시약을 사용하여 산화되어 글리칸에 펩티드를 공유 결합하기 위한 글리칸(예를 들어, "ox-CS") 위의 알데히드 관능기를 제공할 수 있다. 이러한 실시태양에서, 펩티드는, 기술 분야에서 공지되어 있는 방법을 사용하여 예를 들어, 환원제 존재하에서 펩티드의 자유 아미노기를 산화된 글리칸의 알데히드 관능기와 반응시켜 글리칸에 공유 결합될 수 있다.
펩티드가 링커를 통해 글리칸에 공유 결합된 실시태양에서, 산화된 글리칸(예를 들어, "ox-CS")은 펩티드와 접촉하기 전에 링커(예를 들어, 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 히드라지드(PDPH) 또는 N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH)와 같은 임의의 적합한 이관능성 링커)와 반응할 수 있다. 링커는 통상적으로 약 1 내지 약 30 탄소 원자, 또는 약 2 내지 약 20 탄소 원자를 포함한다. 저분자량 링커(즉, 약 20 내지 약 500의 대략적인 분자량을 갖는 것들)가 통상적으로 사용된다. 또한, 링커의 구조적 변경이 고려된다. 예를 들어, 아미노산은, 자연 발생적인 아미노산 뿐만 아니라 베타, 감마, 및 긴 사슬 아미노산과 같은 통상적인 합성 방법으로 입수 가능한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 링커에 포함될 수 있다.
반응식 1에 나타낸 대로, 한 실시태양에서, 펩티드는 산화된 글리칸(예를 들어, "ox-CS")의 알데히드 관능기를 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 히드라지드(PDPH) 또는 N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH)와 반응시켜 글리칸 중간체(예를 들어, "BMPH-CS")를 형성하고 글리칸 중간체를 하나 이상의 자유 티올기(즉, -SH기)를 함유하는 펩티드와 추가로 반응시켜 합성 펩티도글리칸을 생성함으로써 글리칸(예를 들어, "CS")에 공유 결합된다. 또 다른 실시태양에서, 펩티드 서열은 HA- 또는 콜라겐- 결합성 펩티드 서열과 말단 시스테인(C) 사이의 스페이서 역할을 하는 아미노산 잔기 또는 잔기들을 포함하도록 변성될 수 있다. 글리칸 중간체에 대한 부착점을 제공하도록 예를 들어 글리신-시스테인(GC) 또는 글리신-글리신-글리신-시스테인(GGGC) 또는 글리신-세린-글리신-시스테인(GSGC) 세그먼트가 첨가될 수 있다.
[반응식 1]
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따라서, 한 실시태양에서, 본원에서 기술하는 합성 펩티도글리칸은 a) 글리칸의 하나 이상의 인접 디올기를 산화시켜 둘 이상의 알데히드 관능기를 갖는 글리칸을 제공하고; b) 임의적으로 글리칸을 링커와 반응시키고; 펩티드가 글리칸에 공유 결합되도록 글리칸을 약 1 내지 약 80 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및 약 1 내지 약 80 히알루론산 결합성 펩티드(들)과 반응시킴으로써 제공된다.
합성 펩티도글리칸은 글리칸(즉, 산화된 글리칸 또는 글리칸 중간체)에 상이한 결합 친화성을 갖는 펩티드를 순차적으로 첨가하거나, 다르게는, 모든 펩티드를 동시에 첨가함으로써 합성할 수 있다. 합성 펩티도글리칸은 합성의 임의의 점에서, 크기 배제 크로마토그래피와 같은 공지되어 있는 방법을 사용하여 단리 및/또는 정제될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
합성 펩티도글리칸이 글리칸에 공유 결합된 약 1 내지 약 80 콜라겐 결합성 펩티드(들) 및 약 1 내지 약 80 히알루론산 결합성 펩티드(들)를 갖는 글리칸을 포함하는, 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.
기술 분야에서 공지되어 있는 대로, 성분 뿐만 아니라 그의 상대적인 양은 의도된 용도 및 전달 방법에 의해 결정된다. 약학 조성물은 경구, 국소 또는 관절내, 추간 또는 안구내 전달을 포함한 비경구 전달용일 수 있다. 본원에서 기술하는 임의의 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸은 단독으로 또는 적합한 약학 담체 또는 희석제와 병용으로 투여될 수 있다. 약학 조성물에 사용되는 희석제 또는 담체는 합성 펩티도글리칸의 바람직한 효과를 약화시키지 않도록 선택될 수 있다. 약학 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 적합한 제형의 예는 수용액, 예를 들어, 등장액 내의 용액, 5 % 글루코오스 또는 알코올, 글리콜, 에스테르 및 아미드와 같은 다른 공지되어 있는 약학적으로 허용되는 액체 담체를 포함한다. 특정 실시태양에서, 약학 조성물은 하나 이상의 pH 완충제, 하나 이상의 이온 강도 조절제, 및/또는 하나 이상의 점도 조절제를 추가로 포함한다.
특정 실시태양에서, 약학 조성물은 콜라겐 결합성 펩티도글리칸을 추가로 포함한다. 적합한 "콜라겐 결합성 펩티도글리칸"은 기술 분야에서 기술되어 있다(예를 들어, US 2013/0190246, US 2012/0100106, 및 US 2011/0020298 참조). 특정 실시태양에서, 본원에서 기술된 대로 콜라겐 결합성 펩티도글리칸은 약 1 내지 약 20 콜라겐 결합성 펩티드(들)에 컨쥬게이션된 황산 콘드로이틴을 포함한다. 특정 실시태양에서, 콜라겐 결합성 펩티도글리칸의 콜라겐 결합성 펩티드(들)는 WYRGRLGC이다.
특정 실시태양에서, 약학 조성물은 히알루론산 결합성 펩티도글리칸을 추가로 포함한다. 적합한 "히알루론산 결합성 펩티도글리칸"은 기술 분야에서 기술되어 있다(예를 들어, WO 2012/162534 참조). 특정 실시태양에서, 본원에서 기술된 대로 히알루론산 결합성 펩티도글리칸은 약 1 내지 약 20 히알루론산 결합성 펩티드(들)에 컨쥬게이션된 황산 콘드로이틴을 포함한다. 특정 실시태양에서, 히알루론산 결합성 펩티도글리칸의 히알루론산 결합성 펩티드(들)는 GAHWQFNALTVRGGGC이다.
본원에서 기술하는 약학 조성물에 사용하기에 적합한 pH 완충제는, 예를 들어, 아세트산, 붕산, 탄산, 시트르산, 및 인산 완충제 뿐만 아니라 염산, 수산화 나트륨, 산화 마그네슘, 인산 칼륨, 중탄산염, 암모니아, 탄산, 염산, 시트르산 나트륨, 시트르산, 아세트산, 인산 수소 이나트륨, 붕사, 붕산, 수산화 나트륨, 디에틸 바르비투르산, 및 단백질 뿐만 아니라 다양한 생물학적 완충제, 예를 들어, TAPS, 비신(Bicine), 트리스(Tris), 트리신(Tricine), HEPES, TES, MOPS, PIPES, 카코딜산염, 또는 MES를 포함한다.
적합한 이온 강도 조절제는, 예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 만니톨, 글루코스, 덱스트로스, 소르비톨, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 및 및 다른 전해질을 포함한다.
적합한 점도 조절제는, 이온성 및 비이온성 수용성 중합체; "카보머" 족 중합체와 같은 가교결합된 아크릴산 중합체, 예를 들어, 카보폴(CarbopolTM) 상표로 상업적으로 얻을 수 있는 카복시폴리알킬렌; 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알콜과 같은 친수성 중합체; 셀룰로오스 중합체 및 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 및 에테르화 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체 유도체; 트라가칸트 및 잔탄 검과 같은 검; 소듐 알기네이트; 젤라틴, 히알루론산 및 그의 염, 키토산, 젤란 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 통상적으로, 중성 또는 염기성 약제와 같은 비산성 증점제가 제제의 원하는 pH 달성을 용이하게 하기 위해 사용된다.
일부 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸은 무기질, 아미노산, 당, 펩티드, 단백질, 비타민(아스코르브산과 같은), 또는 라미닌, 콜라겐, 피브로넥틴, 히알루론산, 피브린, 엘라스틴, 또는 아그레칸, 또는 성장인자, 예를 들면 표피 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자, 전환 성장 인자 베타, 또는 섬유아세포 성장 인자, 및 덱사메사손과 같은 당질코르티코이드 또는, 점탄성 조절제, 예를 들면 이온성 및 비이온성 수용성 중합체; 아크릴산 중합체; 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알콜과 같은 친수성 중합체; 셀룰로오스 중합체 및 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 및 에테르화 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체 유도체; 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 락트산 및 글리콜산의 공중합체, 또는 다른 천연 및 합성 중합체 약제와 조합될 수 있다.
비경구 제제는 살균 비-수용액으로 또는 살균, 무-발열원 수와 같은 적합한 비히클과 병용으로 사용될 건조 형태로 적합하게 제제될 수 있다. 예를 들어, 동결건조에 의한, 살균 조건하에서의 비경구 제제의 제조는 기술 분야에서 공지되어 있는 표준 약학 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
특정 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸의 용해도는 향상될 필요가 있을 수 있다. 이러한 경우, 용해도는 만니톨, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴록소머, 및 기술 분야에서 공지되어 있는 다른 것들과 같은 용해도-향상 조성물의 포함과 같은 적합한 제제 기술의 사용에 의해 향상될 수 있다.
합성 펩티도글리칸은, 내독소 및 감염원을 포함하나 이에 제한되지 않는 원치않는 오염물질을 제거하기 위해 살균될 수 있다. 합성 펩티도글리칸의 구조 및 바이오트로픽 특성에 부정적인 영향을 미치지 않는 살균 기술이 사용될 수 있다. 특정 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸은 프로필렌 옥시드 또는 에틸렌 옥시드 처리, 살균 여과, 기체 플라즈마 살균, 감마선 조사, 전자 빔, 및/또는 과아세트산과 같은 과산을 사용한 살균을 포함한 통상적인 살균 기술을 사용하여 소독 및/또는 살균될 수 있다. 한 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸은 하나 이상의 살균 과정을 거질 수 있다. 다르게는, 합성 펩티도글리칸은 플라스틱 랩 또는 호일 랩을 포함한 임의의 종류의 용기에 포장될 수 있고, 추가로 살균될 수 있다.
다양한 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸은 예를 들어 정맥 주사로 또는 근육으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 경로는 혈관 내, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 피부, 피하, 경피, 피내, 및 표피 내 전달을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 주입 기술, 및 카테터-기반 전달을 포함한다.
본원에서 기술하는 다양한 실시태양에서, 비경구 투여용 제제는 즉시 및/또는 변형 방출을 위해 제제될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연된, 지속된, 펄스된, 통제된, 표적화된 및 프로그램된 방출 제제를 포함한다. 따라서, 합성 펩티도글리칸은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 저장고로서의 투여를 위한 고체, 반고체, 또는 틱소트로픽 액체로 제제될 수 있다. 이러한 제제의 설명적 예는 약물-코팅된 스텐트 및 공중합체성 (dl-락트, 글리콜)산(PGLA) 미소구체를 포함한다. 다른 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸 또는 합성 펩티도글리칸을 포함하는 조성물은 적절한 경우 연속적으로 투여될 수 있다.
본원에서 기술하는 임의의 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸 또는 합성 펩티도글리칸을 포함하는 조성물은 임의의 적합한 방식으로 환자에게 혈관 내로(예를 들어, 동맥 또는 정맥에) 투여될 수 있다. 본원에서 기술하는 다양한 실시태양에서, 합성 펩티도글리칸 또는 합성 펩티도글리칸을 포함하는 조성물은 혈관 개입 이전, 도중, 또는 이후에 환자의 혈관에 투여될 수 있다. 다양한 실시태양에서, 경피적 관상 개입(PCI)과 같은 혈관 개입은, 예를 들어, 스텐팅, 죽종절제, 그래프팅, 및 풍선 혈관성형술과 같은 혈관성형술을 포함할 수 있다. 설명적으로, 혈관 개입은 관상 동맥과 같은 동맥 또는 정맥의 임시적인 폐쇄를 수반하는 것일 수 있고(예를 들어, 풍선 혈관성형술), 또는 동맥 또는 정맥의 임시적인 폐쇄를 수반하지 않는 것일 수 있다(예를 들어, 풍선 혈관성형술 등을 수반하지 않는 비-풍선 혈관성형술 시술, 스텐팅 시술). 예시적인 전달 방식은 카테터, 비경구 투여, 풍선 위의 코팅, 다공성 풍선을 통해, 코팅된 스텐트, 및 그의 임의의 조합 또는 혈관 개입 시술 도중 약물 전달의 임의의 다른 공지되어 있는 방법을 포함할 수 있다. 한 예시적인 실시태양에서, 표적 혈관은 관상 동맥, 예를 들어, 선천적인 관상 동맥 뿐만 아니라, 예를 들어, 전술한 관상 동맥 우회 시술에서 환자에게 그래프팅된 것을 포함한 환자의 심장 조직에 혈액을 공급하는 임의의 혈관을 포함할 수 있다.
비경구 투여 또는 카테터-기반 전달용 합성 펩티도글리칸과 사용하기 위한 예시적인 약학 조성물은 다음을 포함할 수 있다: a) 본원에서 기술하는 합성 펩티도글리칸; b) 약 pH 4.5 내지 약 pH 9 범위의 pH를 제공하기 위한 약학적으로 허용가능한 pH 완충제; c) 약 0 내지 약 300 밀리몰 농도 범위의 이온 강도 조절제; 및 d) 총 제제 중량의 약 0.25 % 내지 약 10 % 농도 범위의 수용성 점도 조절제 또는 임의의 개별적 성분 a), b), c), 또는 d) 또는 a), b), c) 및 d)의 임의의 조합.
합성 펩티도글리칸의 적합한 투여량은 표준 방법에 의해, 예를 들어 실험실 동물 모델에서 또는 임상 실험에서 용량-반응 곡선을 규명함으로써 확인될 수 있고 환자 상태, 치료되는 질병 상태, 투여 경로 및 조직 분포, 및 다른 치료 요법과의 공동 사용 가능성에 따라 현저하게 달라질 수 있다. 환자에게 투여될 유효량은 체표면적, 환자 중량 또는 질량, 및 환자 상태의 의사 판단에 기초한다. 다양한 예시적인 실시태양에서, 유효량은 약 1 ng/kg 내지 약 10 mg/kg, 100 ng/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 ㎍/kg 내지 약 500 ㎍/kg, 또는 약 100 ㎍/kg 내지 약 400 ㎍/kg 범위이다. 이들 실시태양 각각에서, 용량/kg은 환자 질량 또는 체중 킬로그램 당의 용량을 나타낸다. 다른 예시적인 측면에서, 유효량은 용량당 약 0.01 ㎍ 내지 약 1000 mg, 용량당 1 ㎍ 내지 약 100 mg, 또는 용량당 약 100 ㎍ 내지 약 50 mg, 또는 용량당 약 500 ㎍ 내지 약 10 mg 또는 용량당 약 1 mg 내지 10 mg, 또는 용량당 약 1 내지 약 100 mg, 또는 용량당 약 1 mg 내지 5000 mg, 또는 용량당 약 1 mg 내지 3000 mg, 또는 용량당 약 100 mg 내지 3000 mg, 또는 용량당 약 1000 mg 내지 3000 mg 범위이다. 본원에서 기술하는 임의의 다양한 실시태양에서, 유효량은 용량당 약 0.01 ㎍ 내지 약 1000 mg, 용량당 1 ㎍ 내지 약 100 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 1.0 mg, 약 50 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 700 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 200 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 또는 용량당 약 100 ㎍ 내지 약 50 mg, 또는 용량당 약 500 ㎍ 내지 약 10 mg 또는 용량당 약 1 mg 내지 10 mg 범위이다. 다른 예시적인 실시태양에서, 유효량은 1 ㎍, 10 ㎍, 25 ㎍, 50 ㎍, 75 ㎍, 100 ㎍, 125 ㎍, 150 ㎍, 200 ㎍, 250 ㎍, 275 ㎍, 300 ㎍, 350 ㎍, 400 ㎍, 450 ㎍, 500 ㎍, 550 ㎍, 575 ㎍, 600 ㎍, 625 ㎍, 650 ㎍, 675 ㎍, 700 ㎍, 800 ㎍, 900 ㎍, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 10 mg, 100 mg, 또는 100 mg 내지 30 그램일 수 있다.
합성 펩티도글리칸 투여를 위한 임의의 유효 요법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 합성 펩티도글리칸은 일회량으로, 또는 일일 복수-용량 요법으로 투여될 수 있다. 또한, 교차 요법, 예를 들어, 주 당 1 내지 5 일이 일일 치료를 대신하여 사용될 수 있다.
본원에서 기술하는 다양한 실시태양에서, 환자는 합성 펩티도글리칸의 복수 주사로 치료된다. 한 실시태양에서, 환자는 복수 회(예를 들어, 약 2 내지 약 50 회), 예를 들어, 12-72 시간 간격으로 또는 48-72 시간 간격으로 합성 펩티도글리칸이 주사된다. 합성 펩티도글리칸의 추가적인 주사는 초기 주사(들) 후 수 일 또는 수 개월의 간격으로 환자에게 투여될 수 있다.
방법
본원에서 기술하는 합성 펩티도글리칸은 연골, 윤활액, 및 유리체액과 같은, 콜라겐 및 히알루론산을 둘 다 갖는 조직을 교체하거나, 젊어지게 하거나, 보충하는 데에 유용할 수 있다.
연골 변성
관절 연골의 잘-윤활된 표면은 윤활 관절의 최적의 기능을 가져온다. 그러나, 골관절염에서 발생하는 대로, 감소된 윤활은 연골 변성 및 세동을 가져오고; 그 결과 관절 이상 및 통증의 원인이 된다. 감소된 윤활은 류마티스 관절염을 포함한 다른 형태의 관절염에서 또한 관절 이상 및 통증을 가져온다.
실시예 2에 나타낸 대로, 본원에서 제공되는 합성 펩티도글리칸은 동물 관절의 내부 표면을 따라 늘어선 조직에 의해 분비되는 점액질 당단백질인 루브리신의 기능의 일부를 모방하도록 사용될 수 있다. 따라서 합성 펩티도글리칸은 관절 연골 표면에서 윤활을 향상시킴으로써, 연골의 마모-유도 침식을 감소시키는 가능성을 갖는다. 합성 펩티도글리칸은 히알루론산 및 제II형 콜라겐과 같은 거대분자를 효소-유도 변성으로부터 보호하는 가능성을 또한 갖는다.
따라서, 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 연골 변성 치료 및/또는 예방이 제공된다. 한 실시태양에서, 환자는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물을 윤활 공간에 주사함으로써 치료된다.
합성 펩티도글리칸이 관절 연골 기질을 외상성 및 시토킨-유도 효소성 변성으로부터 보호함으로써 관절 연골 질병을 치료 및/또는 예방하는 데에 사용될 수 있는 것으로 또한 고려된다.
유리체액 변성
유리체액은 눈의 후부 공간을 채우는 점탄성, 겔-유사 물질이다. 유리체 대체는 예를 들어 유리체의 혼탁화 또는 물리적 붕괴 및 용해가 일어난 경우 기능장애성 유리체액을 대체하기 위해, 및 망막 수술 도중 임시적인 또는 영구적인 유리체 대체로 사용되었다. 적합한 유리체 대체는 투명하고, 생체 적합해야 하고, 자연 유리체에 가까운 밀도 및 굴절률을 가져야 한다.
따라서, 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 유리체액 변성 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
수핵 변성
수핵은 척추 디스크 내에 존재하는 겔-유사 물질이고, 압축 하중하에서 각 디스크 내의 모든 방향으로 수압을 분배하는 역할을 하며, 히알루론산 사슬을 통해 모이는 연골세포-유사 세포, 콜라겐 피브릴, 및 프로테오글리칸 아그레칸으로 구성된다. 수핵의 변성은 디스크가 하중을 추체 사이에 고르게 및 효율적으로 전달하는 능력의 감소를 가져오고, 섬유테로 알려져 있는 디스크의 체환 분위의 손상을 가져온다. 고리부의 균열 또는 파열은, 디스크가 탈출되거나 파열되는 것으로 옮겨갈 수 있고, 디스크 부위의 신경의 충돌 및 결국 아래 등 또는 다리 통증을 일으킨다
단지 수핵을 교체하려는 시도가 또한 있었다. 수핵의 교체는 관련된 통증을 포함한 변성 과정이, 연기되거나 예방되고 기계적 기능이 척추 세그먼트에 복원되도록 변성된 핵의 최초 탈수화를 막고 디스크를 완전히 수화된 상태로 되돌릴 것으로 기대된다.
본원에서 기술하는 합성 펩티도글리칸은 섬유테에 결합하고 이를 보호할 것으로 고려된다. 따라서, 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 섬유테 변성 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다. 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술하는 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 수핵 변성 치료 및/또는 예방 방법이 또한 제공된다.
약어 표
본원에서 사용되는 다음의 약어는 다음의 의미를 갖는다.
Figure pct00004
실시예
실시예 1: 펩티도글리칸의 합성
시약
펩티드 GAHWQFNALTVRGGGC(GAH) 및 WYRGRLGC(WYRGRL)를 진스크립트(Genscript, 뉴저지주 피스카터웨이)로부터 구입했다. N-[β-말레이미도프로피온산] 히드라지드, 트리플루오로아세트산 염(BMPH)을 피어스(Pierce, 일리노이주 록퍼드)로부터 구입했다.
방법
제I형 콜라겐 및 히알루론산 결합성 펩티도글리칸의 합성은 앞에서 기술되었다(예를 들어, 문헌 [Bernhard J.C., Panitch A. Acta Biomater 2012; 8: 1543-1550], 및 문헌 [Paderi J.E., Panitch A. Biomacromolecules 2008; 9: 2562-2566] 참조). 본원의 합성 펩티도글리칸을 이에 기술된 방법에 따라 제조하고 다음과 같이 변성했다.
황산 콘드로이틴(10 mg/mL)을 0.1 M 아세트산 나트륨 완충액 pH 5.5 내의 메타-과아이오딘산 나트륨으로 산화했다. 산화도는 메타-과아이오딘산 나트륨의 농도에 의해 제어했다. 헤테로이관능성 크로스링커 BMPH를 약 40-배 몰 과량의 BMPH를 황산 콘드로이틴에 1xPBS pH 7.2 완충액에서 실온에서 2 시간 동안 반응시킴으로써 관능화된 황산 콘드로이틴에 컨쥬게이션했다. 관능화도는 과량의 BMPH으로부터 CS-BMPH의 정제 도중 BMPH의 소비를 측정함으로써 판단했다. 컨쥬게이션의 최종 단계에서, 펩티드 WYRGRLGC 및 GAHWQFNALTVRGGGC를 물에 용해시키고 각각을 콘드로이틴 위의 BMPH 반응기의 수의 절반 몰 당량으로 첨가했다. 예를 들어, 평균 약 22 BMPH 관능기를 갖는 황산 콘드로이틴은 약 11 WYRGRLGC 펩티드 및 약 11　GAHWQFNALTVRGGGC 펩티드로 컨쥬게이션했다. 두 펩티드를 모두 함유하는 혼합물을 2　시간 동안 실온에서 반응시키고 이어서 초순수에서 정화 및 동결건조했다.
모든 중간체를 AKTA 퓨리파이어(Purifier) FPLC(GE 헬스케어) 및 폴리아크릴아미드 비즈(Bio-Rad Labs)로 패킹된 컬럼을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제했다. 최종 생성물을 세파덱스(sephadex) G-25 비즈로 패킹된 컬럼을 사용하여 유사하게 정제했다. 합성 후, 합성 펩티도글리칸은 동결건조되고 -80 ℃에서 연장된 기간 동안 보관될 수 있다.
실시예 2: 루브리신 모방
루브리신 모방 펩티도글리칸의 연골 표면 사이의 마찰력을 감소시키는 능력을 다음과 같이 시험했다. 연골 마개를 레오미터의 판에 부착시키고, 제2 연골 마개를 레오미터의 회전 기구에 부착시켰다. 두 연골 표면을 5 N 힘으로 맞대고, 이어서 전단력을 가했다. 토크를 측정하고 표면 사이의 마찰력을 계산하기 위해 사용했다.
레오미터
1. 상태조절 단계를 설정:
a. 온도: 37 ℃
b. 수직 힘: 5 N
c. 수직 힘 허용오차: 0.1 N
d. 기간: 1 시간
2. 피크 홀드 단계를 설정:
a. 각속도 범위: 0.001 - 100.0 rad/s
b. 샘플 포인트: 180
c. 온도: 37 ℃
d. 기간: 1 시간
e. 갭 하한: 10000 ㎛
f. 갭 상한: 100 ㎛
3. 연골 마개의 무게를 잼.
4. 큰 연골 마개를 큰 페트리 접시 내에 위치한 테이프 스트립에 부착. 페트리 접시를 레오미터 판에 두고 두 집게로 제자리에 고정.
5. 작은 연골 마개를 테이프 스트립에 부착하고 구조 헤드(20 mm)에 둠.
6. 10 ㎕의 히알루론산을 큰 마개에 첨가하고 모든 마개가 닿을 때까지 구조 헤드를 낮춤. 수화를 유지하도록 20 mL의 HBSS를 페트리 접시에 첨가.
7. 단계를 실행하고 프롬프터가 뜨면 파일명 설정.
8. HBSS가 증발되었는지 종종 확인. 증발되었으면, 더 첨가.
9. 단계가 끝나면, 데이터 분석을 열고 파일을 염.
10. 파일명을 우클릭하고 표를 선택. 샘플 포인트가 있는 표가 나타날 것임. 각 샘플에 대한 다른 단계를 위해서는, 끌어내릴 수 있는 탭이 나타나고 한 번에 한 단계를 선택할 수 있고 값이 화면에 나타날 것임.
11. 엑셀에 복사 및 붙여넣기.
12. 시간을 분으로 토크를 N/m으로 계산.
13. 총 마찰력(F)을 계산:
Figure pct00005
, (식 중, α=1, M=토크, ro=마개의 외측 직경, ri=마개의 내측 직경).
14. 연골 마개의 단위 면적 당 평균 마찰력(f)을 계산:
Figure pct00006
, (식 중, ro=마개의 외측 직경, ri= 마개의 내측 직경, F =총 마찰력).
15. 다음을 사용해서 마찰 계수를 계산: μ = F/W (식 중, F=총 마찰력이고 W=중량).
데이터
도 1은 손상되지 않은 연골(아그레칸 손실없음)의 경우의 마찰력을 나타내고 본원에 따른 루브리신 모방 펩티도글리칸을 사용하면 연골 표면 사이의 마찰이 증가함을 나타낸다. 도 2는 손상된 연골(골관절염을 모의하는 아그레칸 손실 있음)의 경우의 마찰력을 나타내고 본원에 따른 루브리신 모방 펩티도글리칸이 연골에 첨가되면 연골 표면 사이의 마찰이 감소됨을 나타낸다. 따라서, 본원에 따른 루브리칸 모방 합성 펩티도글리칸이 두 연골 표면 사이에 적용되면, 마찰력이 더 높음 진동 전단에서 감소하여, 빠른 움직임 도중 연골을 보호할 수 있음을 시사한다.
실시예 3: 유리체액 모방
방법
본원에 따른 합성 펩티도글리칸은 다음과 같이 시험할 수 있다. 점탄성 특성은 레오미터, 예를 들어 TA인스트루먼츠(TAInstruments) ARG2 레오미터를 사용하여 측정할 수 있다. 원뿔 및 판 구조 또는 평행 판 구조가 사용될 수 있다. 유리체액(예를 들어, 소)이 구조 내에 놓일 수 있다. 온도는 제어될 수 있고 주파수 스위프는 약 0.1 Hz 내지 약 100 Hz(예를 들어, 1 Hz)의 범위에서 수행될 수 있고 저장, 손실, 및 복소 탄성률은 약 0.1 Pa 내지 약 10 Pa (예를 들어, 10 Pa)의 진동 전단 응력에서 측정될 수 있다. 온도: 37 ℃
데이터
도 3A는 처리 없음(대조), PBS 완충액 및 트립신 처리의 소의 유리체에 대한 유변학적 측정을 나타내고, 여기서 트립신 처리된 소의 유리체가 더 낮은 점도, 따라서 질병 상태 모방을 나타냈다.
도 3B 및 도 3C에서, GAH는 히알루론산 결합성 펩티드(즉, GAHWQFNALTVRGGGC)가 (BMPH를 통해) 공유 결합된 황산 콘드로이틴을 포함하는 합성 펩티도글리칸이고, WYR은 콜라겐 II 결합성 펩티드(즉, WYRGRLGC)가 (BMPH를 통해) 공유 결합된 황산 콘드로이틴을 포함하는 합성 펩티도글리칸이고, WYRGAH는 방금 기술한 두 합성 펩티도글리칸 WYR 및 GAH의 혼합물이다.
도 3B는 합성 펩티도글리칸으로 치료 후 유리체액 기계적 강도의 복원을 나타낸다.
도 3C는 유리체액의 기계적 강도가 합성 펩티도글리칸이 있을 때 충분히 유지된다는 것을 나타낸다.
도 3A, 3B 및 3C에 나타낸 데이터에 기초하여, 본원의 합성 펩티도글리칸이 유리체액에 영향을 미치는 질병 및 장애를 치료하는 데에 사용할 수 있다는 것이 고려된다.

Claims (29)

  1. a) 글리칸;
    b) 약 1 내지 약 80 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및
    c) 약 1 내지 약 80 히알루론산 결합성 펩티드(들)를 포함하고,
    b) 및 c)의 펩티드가 글리칸에 공유 결합된, 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸.
  2. 제1항에 있어서, 글리칸이 덱스트란, 콘드로이틴, 황산 콘드로이틴, 데르마탄, 황산 데르마탄, 헤파란, 헤파린, 케라틴, 황산 케라탄, 또는 히알루론산인, 합성 펩티도글리칸.
  3. 제1항에 있어서, 글리칸이 황산 데르마탄인, 합성 펩티도글리칸.
  4. 제1항에 있어서, 글리칸이 황산 콘드로이틴인, 합성 펩티도글리칸.
  5. 제1항에 있어서, 글리칸이 히알루론산인, 합성 펩티도글리칸.
  6. 제1항에 있어서, 펩티드가 링커를 통해 글리칸에 공유 결합된, 합성 펩티도글리칸.
  7. 제6항에 있어서, 링커가 N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH)인, 합성 펩티도글리칸.
  8. 제1항에 있어서, 합성 펩티도글리칸이 총 약 50 미만의 펩티드를 포함하는, 합성 펩티도글리칸.
  9. 제1항에 있어서, 합성 펩티도글리칸이 총 약 10 내지 약 40 펩티드를 포함하는, 합성 펩티도글리칸.
  10. 제1항에 있어서, 합성 펩티도글리칸이 총 약 22 펩티드를 포함하는, 합성 펩티도글리칸.
  11. 제1항에 있어서, 콜라겐 결합성 펩티드가 제I, II, III, 또는 IV형 콜라겐 중 하나 이상에 결합 친화성을 갖는, 합성 펩티도글리칸.
  12. 제1항에 있어서, 콜라겐 결합성 펩티드가 제I형 콜라겐에 결합하는 하나 이상의 콜라겐 결합성 펩티드 및 제II형 콜라겐에 결합하는 하나 이상의 콜라겐 결합성 펩티드를 포함하는, 합성 펩티도글리칸.
  13. 제1항에 있어서, 콜라겐 결합성 펩티드가:
    i) WYRGRLGC, RRANAALKAGELYKSILYGC, RLDGNEIKRGC, AHEEISTTNEGVMGC , GCGGELYKSILY, NGVFKYRPRYFLYKHAYFYPPLKRFPVQGC, CQDSETRTFY, TKKTLRTGC, GLRSKSKKFRRPDIQYPDATDEDITSHMGC, SQNPVQPGC, SYIRIADTNITGC, SYIRIADTNIT, KELNLVYT, KELNLVYTGC, GSITTIDVPWNV, GELYKSILYGC 및 GSITTIDVPWNVGC로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열, 또는
    ii) i)의 아미노산 서열과 약 80 % 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 펩티드 서열을 포함하는, 합성 펩티도글리칸.
  14. 제1항에 있어서, 콜라겐 결합성 펩티드가 WYRGRLGC, RRANAALKAGELYKSILYGC, RLDGNEIKRGC, AHEEISTTNEGVMGC , GCGGELYKSILY, NGVFKYRPRYFLYKHAYFYPPLKRFPVQGC, CQDSETRTFY, TKKTLRTGC, GLRSKSKKFRRPDIQYPDATDEDITSHMGC, SQNPVQPGC, SYIRIADTNITGC, SYIRIADTNIT, KELNLVYT, KELNLVYTGC, GSITTIDVPWNV, GELYKSILYGC 또는 GSITTIDVPWNVGC인, 합성 펩티도글리칸.
  15. 제1항에 있어서, 콜라겐 결합성 펩티드가 WYRGRLGC인, 합성 펩티도글리칸.
  16. 제1항에 있어서, 히알루론산 결합성 펩티드가:
    i) GAHWQFNALTVRGG, GDRRRRRMWHRQ, GKHLGGKHRRSR, RGTHHAQKRRS, RRHKSGHIQGSK, SRMHGRVRGRHE, RRRAGLTAGRPR, RYGGHRTSRKWV, RSARYGHRRGVG, GLRGNRRVFARP, SRGQRGRLGKTR, DRRGRSSLPKLAGPVEFPDRKIKGRR, RMRRKGRVKHWG, RGGARGRHKTGR, TGARQRGLQGGWGPRHLRGKDQPPGR, RQRRRDLTRVEG, STKDHNRGRRNVGPVSRSTLRDPIRR, RRIGHQVGGRRN, RLESRAAGQRRA, GGPRRHLGRRGH, VSKRGHRRTAHE, RGTRSGSTR, RRRKKIQGRSKR, RKSYGKYQGR, KGRYSISR, RRRCGQKK, KQKIKHVVKLK, KLKSQLVKRK, RYPISRPRKR, KVGKSPPVR, KTFGKMKPR, RIKWSRVSK 및 KRTMRPTRR로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열; 또는
    ii) i)의 아미노산 서열과 약 80 % 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 펩티드 서열을 포함하는, 합성 펩티도글리칸.
  17. 제1항에 있어서, 히알루론산 결합성 펩티드가 GAHWQFNALTVRGG, GDRRRRRMWHRQ, GKHLGGKHRRSR, RGTHHAQKRRS, RRHKSGHIQGSK, SRMHGRVRGRHE, RRRAGLTAGRPR, RYGGHRTSRKWV, RSARYGHRRGVG, GLRGNRRVFARP, SRGQRGRLGKTR, DRRGRSSLPKLAGPVEFPDRKIKGRR, RMRRKGRVKHWG, RGGARGRHKTGR, TGARQRGLQGGWGPRHLRGKDQPPGR, RQRRRDLTRVEG, STKDHNRGRRNVGPVSRSTLRDPIRR, RRIGHQVGGRRN, RLESRAAGQRRA, GGPRRHLGRRGH, VSKRGHRRTAHE, RGTRSGSTR, RRRKKIQGRSKR, RKSYGKYQGR, KGRYSISR, RRRCGQKK, KQKIKHVVKLK, KLKSQLVKRK, RYPISRPRKR, KVGKSPPVR, KTFGKMKPR, RIKWSRVSK 또는 KRTMRPTRR인, 합성 펩티도글리칸.
  18. 제1항에 있어서, 히알루론산 결합성 펩티드가 GAHWQFNALTVRGGGC인, 합성 펩티도글리칸.
  19. a) 황산 콘드로이틴;
    b) 약 1 내지 약 80 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및
    c) 약 1 내지 약 80 히알루론산 결합성 펩티드(들)를 포함하고,
    b) 및 c)의 펩티드가 글리칸에 공유 결합되고; 또한 콜라겐 결합성 펩티드(들)가 WYRGRLGC이고 히알루론산 결합성 펩티드(들)가 GAHWQFNALTVRGGGC인, 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸.
  20. 제19항에 있어서, 펩티드가 링커를 통해 글리칸에 공유 결합된, 합성 펩티도글리칸.
  21. 제20항에 있어서, 링커가 N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH)인, 합성 펩티도글리칸.
  22. a) 황산 콘드로이틴;
    b) 약 5 내지 약 20 콜라겐 결합성 펩티드(들); 및
    c) 약 5 내지 약 20 히알루론산 결합성 펩티드(들)를 포함하고,
    b) 및 c)의 펩티드가 N-[β-말레이미도프로피온산]히드라지드(BMPH)를 통해 글리칸에 공유 결합되고; 또한 콜라겐 결합성 펩티드(들)가 WYRGRLGC이고 히알루론산 결합성 펩티드(들)가 GAHWQFNALTVRGGGC인, 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 세포외 기질 결합성 합성 펩티도글리칸을 포함하는 약학 조성물.
  24. 필요로 하는 환자에게 제23항에 기재된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 히알루론산 풍부 조직 변성 치료 및/또는 예방 방법.
  25. 제24항에 있어서, 히알루론산 풍부 조직이 피부인, 방법.
  26. 필요로 하는 환자에게 제23항에 기재된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 연골 변성 치료 및/또는 예방 방법.
  27. 필요로 하는 환자의 윤활 공간에 제23항에 기재된 약학 조성물을 주사하는 것을 포함하는, 환자의 연골 변성 치료 및/또는 예방 방법.
  28. 필요로 하는 환자에게 제23항에 기재된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 유리체액 변성 치료 및/또는 예방 방법.
  29. 필요로 하는 환자에게 제23항에 기재된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 수핵 변성 치료 및/또는 예방 방법.
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