CN102827288B - 一种酸激活csp靶向抗菌肽及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种酸激活CSP靶向抗菌肽,由2,3-二甲基马来酸酐、抗菌肽melittin、CSP靶向分子反应制成。另外,本发明提出了酸激活CSP靶向抗菌肽的制备方法及两种应用。本发明提出的酸激活CSP靶向抗菌肽可以通过CSP靶向分子提高抗菌肽的选择性和抗菌肽在SM细菌表面的聚集度,同时又通过2,3-二甲基马来酸酐(DMMAn)对氨基的保护而降低了抗菌肽melittin的毒性,当这种CSP靶向抗菌肽进入到龋齿内之后,可被微环境的酸性条件而激活,从而具有杀菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种多肽,具体地,涉及一种酸激活CSP靶向抗菌肽及其制备和应用。
背景技术
龋病是在以细菌为主的多种因素影响下,牙体硬组织发生的慢性进行性破坏性感染性疾病 。WHO将其列为仅次于心血管病、肿瘤之后的第三大非传染性重点防治疾病。变形链球菌(Streptococcus mutans,SM)是龋病的主要致病菌 ,为革兰氏阳性菌,厌氧或兼性厌氧,抑制其生长可有效治疗龋 。
变形链球菌以生物膜(SM biofilm)的形式存在并致龋。以生物膜形式存在的细菌与以浮游态存在的细菌相比,在代谢特点和生理现象方面存在着众多明显的不同点,如对抗菌剂的敏感性、基因表达和信号传导、耐酸性等。细菌生物膜对多数抗菌剂有较强的抵抗力,其抗性水平约为浮游态细菌的101-103倍。SM生物膜在红霉素和青霉素浓度为5000倍MIC作用1 h时及浓度为1000倍MIC作用3 h时,未能被完全杀死;在洗必泰浓度为500倍MIC作用1 h及浓度为100倍MIC作用3 h,也未能被完全杀死。类似地,Noiri等发现,牙龈卟啉菌单胞生物膜在160倍MIC浓度的甲硝唑中仍能生长,其耐药机制与单个细菌迥然不同 。细菌生物膜耐药性的增强与其结构特点密切相关:以生物膜形式存在的细菌,其生长速度显著低于浮游态细菌,常处于静止期,不易被常规的抗菌剂杀灭。而且,临床常用的抗菌剂如洗必泰、氟制剂等,还具有副作用并易导致细菌耐药、耐氟。
抗菌肽(Antimicrobial Peptides,AMP)是生物体内经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多肽,具有独特的抗菌机制、抗菌谱广、种类多、不易产生耐药性等特点。Batoni等报道,AMP主要通过膜攻击途径作用于生物膜内生长缓慢或不生长的细菌,从而抑制细菌及其生物膜的生长。此外,与传统抗生素相比,AMP还具有快速杀灭细菌的动力学特征,将更适用于动态且快速变化的微生物群落(如生物膜) 。但AMP的广谱抗菌性也容易造成菌群失调等不良后果。同时,天然AMP具有生物效能低、筛选难度高、蛋白水解不稳定等缺点 。
特异性靶向抗菌肽(Specifically Targeted AntiMicrobial Peptides, STAMPs) 是一种可设计并具有特异性的AMP,由靶向定位区域、AMP区域和(或)连接体区域组成。靶向定位区通过增高靶细菌表面AMP浓度,使AMP的特异性、杀伤效力和动态性能全面提升 。SM感受刺激多肽(CSP)是SM密度感应系统(quorum- sensing,QS)中的菌种间特异性信号分子 ,具有介导SM进入基因感受态,影响SM的转化突变、遗传性状、粘附聚集等重要作用。Eckert等利用固相合成法将CSP与来自于羊髓的AMP novispirin G10杂合成C16G2,可特异性破坏SM生物膜而将其杀灭,但不影响人口腔中正常菌群的生长,与单独使用novispirin G10相比,其杀伤能力提高了20倍以上,但是表现出了一定的细胞毒性及溶血性 。Melittin是从蜂毒中提取发现的一类高破膜活性的抗菌肽,其对SM细菌的杀伤能力明显强于C16G2 。但是缺乏选择性以及高毒性限制了melittin的临床应用。
由于变形链球菌是厌氧细菌,因而代谢过程中产生大量的乳酸,从而导致其生存的微环境呈酸性。此外,因而我们利用这一特点,设计了一类酸激活的CSP靶向抗菌肽:用2,3-二甲基马来酸酐(DMMAn)对抗菌肽melittin中赖氨酸的侧链氨基进行保护,从而使抗菌肽失去阳离子特征而降低活性。当pH低于6.8时,DMMAn就可以从氨基上脱掉,使抗菌肽melittin恢复活性;将DMMAn保护的melittin通过二硫键与CSP靶向分子相连,以提高变形链球菌表面melittin的数量。这种新型的CSP靶向抗菌肽即可以通过CSP靶向分子提高抗菌肽的选择性和抗菌肽在SM细菌表面的聚集度,同时又通过DMMAn对氨基的保护而降低了melittin的毒性。当这种CSP靶向抗菌肽进入到龋齿内之后,可被微环境的酸性条件而激活,从而具有杀菌活性。
细菌生物膜对多数抗菌剂有较强的抵抗力,其抗性水平约为浮游态细菌的101-103倍(唐子圣. 2006; 张耀超 2009; . 2011)。SM生物膜在红霉素和青霉素浓度为5000倍MIC作用1 h时及浓度为1000倍MIC作用3 h时,未能被完全杀死;在洗必泰浓度为500倍MIC作用1 h及浓度为100倍MIC作用3 h,也未能被完全杀死(唐子圣. 2006)。类似地,Noiri等发现,牙龈卟啉菌单胞生物膜在160倍MIC浓度的甲硝唑中仍能生长,其耐药机制与单个细菌迥然不同(Noiri. 2003)。细菌生物膜耐药性的增强与其结构特点密切相关:以生物膜形式存在的细菌,其生长速度显著低于浮游态细菌,常处于静止期,不易被常规的抗菌剂杀灭(Stewart . 2001)。而且,临床常用的抗菌剂如洗必泰、氟制剂等,还具有副作用并易导致细菌耐药、耐氟。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷,提供了一种酸激活CSP靶向抗菌肽, 它可以通过CSP靶向分子提高抗菌肽的选择性和抗菌肽在SM细菌表面的聚集度,同时又通过2,3-二甲基马来酸酐(DMMAn)对氨基的保护而降低了抗菌肽melittin的毒性,当这种CSP靶向抗菌肽进入到龋齿内之后,可被微环境的酸性条件而激活,从而具有杀菌活性。
为了解决上述技术问题,本发明提供了如下的技术方案:
一种酸激活CSP靶向抗菌肽,由2,3-二甲基马来酸酐、抗菌肽melittin、CSP靶向分子反应制成。具体地,所述2,3-二甲基马来酸酐的三个分子分别与抗菌肽melittin的三个赖氨酸侧链氨基反应后连接;所述CSP靶向分子通过二硫键连接于抗菌肽melittin的N末端半胱氨酸的巯基上。
本发明提出的酸激活CSP靶向抗菌肽,通过以下步骤制备完成:
(1)Psy- CSPC16的合成
a. 靶向肽CSPC16的固相合成:采用Rink-Amide MBHA树脂上,通过经典的Fmoc固相化学合成方法合成N末端含有半胱氨酸的靶向肽CSPC16;利用反向高效液相色谱柱进行分离纯化,收集主峰,冷冻干燥后得到白色的纯肽固体粉末;
b. 靶向肽CSPC16中半胱氨酸侧链巯基的活化:将0.4 mmol二硫二吡啶溶于2ml甲醇溶液中,然后将0.04 mmol Cys-MitP溶于1ml甲醇/水,其V/V为1:1~1:10,并滴加入上述二硫二吡啶的甲醇溶液中,反应10-16 h,利用C18反向高效液相柱层析纯化,得到巯基活化的Pys- CSPC16;
其反应式为:
在式中,化学式中方块内的字母为氨基酸的简写;
代表MBHA树脂;
SPPS代表固相多肽合成;
TFA代表三氟乙酸;
TIS代表三异丙基硅烷;
代表CSPC16;
代表二硫二吡啶;
代表中产物Pys- CSPC16,是活化后的CSP靶向分子
(2)DMMAn-melittin的合成
a. 抗菌肽melittin的固相合成:采用Rink-Amide MBHA树脂上,通过经典的Fmoc固相化学合成方法合成N末端含有半胱氨酸的melittin靶向肽;利用反向高效液相色谱柱进行分离纯化,收集主峰,冷冻干燥后得到白色的纯肽固体粉末;
b. DMMAn-melittin的合成:将与0.04 mmol melittin溶于4ml含有100mM HEPES和125mM NaOH的水溶液中,然后10ml含有0.6 mmol 2,3-二甲基马来酸酐的甲醇溶液滴加入上述含有melittin的水溶液中,反应0.5 h,利用C18反向高效液相柱层析纯化,得到DMMAn-melittin;
反应式如下:
其中, 代表抗菌肽melittin;
代表DMMAn;
代表中产物DMMAn-Melittin;
(3)CSP靶向抗菌肽的合成
将0.02 mmol Pys- CSPC16与0.02 mmolDMMAn-melittin溶于2 ml 甲醇/水中,其V/V为1:1~1:10,反应10-16 h,通过HPLC进行纯化,得到目标产物-具有酸激活特性的CSP靶向抗菌肽化合物。
其中,反应式为:
酸激活CSP靶向抗菌肽在制备变形链球菌抗菌剂中的应用。
酸激活CSP靶向抗菌肽在制备治疗龋病药物中的应用。
本发明具有以下有益效果:
用2,3-二甲基马来酸酐(DMMAn)对抗菌肽melittin中赖氨酸的侧链氨基进行保护,从而使抗菌肽失去阳离子特征而降低活性。当pH低于6.8时,DMMAn就可以从氨基上脱掉,使抗菌肽melittin恢复活性;将DMMAn保护的抗菌肽melittin通过二硫键与CSP靶向分子相连,以提高变形链球菌表面抗菌肽melittin的数量。这种新型的CSP靶向抗菌肽即可以通过CSP靶向分子提高抗菌肽的选择性和抗菌肽在SM细菌表面的聚集度,同时又通过DMMAn对氨基的保护而降低了抗菌肽melittin的毒性。当这种CSP靶向抗菌肽进入到龋齿内之后,可被微环境的酸性条件而激活,从而具有杀菌活性,可以大大降低龋病的发病率。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解,并且构成说明书的一部分,与本发明的实施例一起用于解释本发明,并不构成对本发明的限制。在附图中:
图1是本发明酸激活CSP靶向抗菌肽对SM的抑菌效果示意图。
具体实施方式
产品实施例:
实施例1:
酸激活CSP靶向抗菌肽,由2,3-二甲基马来酸酐(DMMAn)、抗菌肽melittin、CSP靶向分子反应制成,具有以下化学式:
具体地,所述2,3-二甲基马来酸酐的三个分子分别与抗菌肽melittin的三个赖氨酸侧链氨基反应后连接;CSP靶向分子通过二硫键连接于抗菌肽melittin的N末端半胱氨酸的巯基上。
制备实施例:
实施例2
酸激活CSP靶向抗菌肽,通过以下步骤制备完成:
(1)Psy- CSPC16的合成
a. 靶向肽CSPC16的固相合成:采用Rink-Amide MBHA树脂上,通过经典的Fmoc固相化学合成方法合成N末端含有半胱氨酸的靶向肽CSPC16;利用反向高效液相色谱柱进行分离纯化,收集主峰,冷冻干燥后得到白色的纯肽固体粉末;
b. 靶向肽CSPC16中半胱氨酸侧链巯基的活化:将0.4 mmol二硫二吡啶溶于2ml甲醇溶液中,然后将0.04 mmol Cys-MitP溶于1ml甲醇/水,其V/V为1:1,并滴加入上述二硫二吡啶的甲醇溶液中,反应10-16 h,利用C18反向高效液相柱层析纯化,得到巯基活化的Pys- CSPC16;
(2)DMMAn-melittin的合成
a. 抗菌肽melittin的固相合成:采用Rink-Amide MBHA树脂上,通过经典的Fmoc固相化学合成方法合成N末端含有半胱氨酸的melittin靶向肽;利用反向高效液相色谱柱进行分离纯化,收集主峰,冷冻干燥后得到白色的纯肽固体粉末;
b. DMMAn-melittin的合成:将与0.04 mmol melittin溶于4ml含有100mM HEPES和125mM NaOH的水溶液中,然后10ml含有0.6 mmol 2,3-二甲基马来酸酐的甲醇溶液滴加入上述含有melittin的水溶液中,反应0.5 h,利用C18反向高效液相柱层析纯化,得到DMMAn-melittin;
(3)CSP靶向抗菌肽的合成
将0.02 mmol Pys- CSPC16与0.02 mmolDMMAn-melittin溶于2 ml 甲醇/水中,其V/V为1:1,反应10-16 h,通过HPLC进行纯化,得到目标产物-具有酸激活特性的CSP靶向抗菌肽化合物。
实施例3
与实施例2不同的是,步骤中所使用的甲醇/水的V/V均为1:5。
实施例4
与实施例2不同的是,步骤中所使用的甲醇/水的V/V均为1:10。
应用实施例:
抑菌活性和特异性测试
浮游态单一菌与混合菌的抑菌活力测试
以SM UA159,血链球菌(Streptococcus sanguis)ATCC 10556,格登链球菌(Streptococcus gordonii)ATCC 10558为作用菌,取酸激活CSP靶向抗菌肽加入供试菌菌液。放置 37℃厌氧环境中(80%N2,10%H2,10%CO2)孵育 0、5、10、15、20、25、30 min后,接入固体培养基进行培养,计数法测定单一菌的杀伤活性。两种混和菌(SM和S.sanguis,SM和S. gordonii)液体培养时,按1:1比例混和培养,在血平板固体培养后测定混合菌的杀伤活性。
结果:发现其对混合菌并无杀伤活性,而对SM SM UA159有杀灭活性,具体如图1所示,在MS培养皿上培养SM UA159,滤膜片上浸润酸激活CSP靶向抗菌肽,培养48h后,可见抑菌圈。
酸激活CSP靶向抗菌肽的MIC测定
以SM UA159、S.sanguisATCC 10556、S. gordoniiATCC 10558为作用菌。培养基采用BHI,酸激活CSP靶向抗菌肽采用二倍稀释法依次配置工作液。经测定,微孔内液体清亮无混浊或沉淀生长的最低酸激活CSP靶向抗菌肽液浓度为其 MIC。
阴性对照:对照管中加入 PBS 溶液、105CFU/ml的菌悬液和等量的液体培养基。
空白对照:对照管中只加入105CFU/ml的菌悬液和等量的液体培养基。
其MIC为:0.5
不同单一菌生物膜的抑菌活性测试
以SM UA159,S. sanguisATCC 10556,S. gordoniiATCC 10558为作用菌,分别以终浓度0.5%(wt/vol)蔗糖和终浓度0.5%(wt/vol)甘露糖和葡萄糖,诱导其形成生物膜;用含有相应浓度酸激活CSP靶向抗菌肽的PBS,处理1 min,清洗,定时用M2型多功能读板仪在600 nm的波长下对平板进行扫描,测定其OD600。
SM UA159 OD600为:0.612;S. sanguisATCC 10556 OD600为 :1.862 ;S. gordoniiATCC 10558 OD600为 :3.820。
稳定性测试
pH值稳定性测定
以SM UA159为作用菌,挑取供试菌单菌落接种于pH值不同的新鲜TH培养基,加入相应浓度的酸激活CSP靶向抗菌肽,在不同pH值环境下,以平板计数法分别测定酸激活CSP靶向抗菌肽的活性。
盐、氟耐受性测定
以SM UA159为作用菌,分别接种于不同浓度的NaCl THYE培养基及含有10 ppm NaF的THYE培养基中,并分别加入相应浓度的酸激活CSP靶向抗菌肽,以平板计数法分别测定酸激活CSP靶向抗菌肽的活性,其盐耐受性为1.8q/l。
在人类唾液中测定其活性和稳定性
从5-10名志愿者口腔内收集非刺激性唾液,配制含有1/5(v/v)唾液的THYE培养基,并悬浮SM UA159,稀释至107 CFU/mL,添加相应浓度的酸激活CSP靶向抗菌肽和含有或不含有1 mM EDTA,以平板计数法测定酸激活CSP靶向抗菌肽的活性。
结果:SM UA159在人唾液环境处理过酸激活CSP靶向抗菌肽的作用下,并未生长。
本发明提出的酸激活的CSP靶向抗菌肽,用2,3-二甲基马来酸酐(DMMAn)对抗菌肽melittin中赖氨酸的侧链氨基进行保护,从而使抗菌肽失去阳离子特征而降低活性。当pH低于6.8时,DMMAn就可以从氨基上脱掉,使抗菌肽melittin恢复活性;将DMMAn保护的melittin通过二硫键与CSP靶向分子相连,以提高变形链球菌表面melittin的数量。这种新型的CSP靶向抗菌肽即可以通过CSP靶向分子提高抗菌肽的选择性和抗菌肽在SM细菌表面的聚集度,同时又通过DMMAn对氨基的保护而降低了melittin的毒性。当这种CSP靶向抗菌肽进入到蛀牙内之后,可被微环境的酸性条件而激活,从而具有杀菌活性, 具体原理如下反应式所示:
。
最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1. 一种酸激活CSP靶向抗菌肽的制备方法,包括以下步骤:
(1)Cys- CSPC16的合成
a. 靶向肽CSPC16的固相合成:采用Rink-Amide MBHA树脂,通过经典的Fmoc固相化学合成方法合成N末端含有半胱氨酸的靶向肽CSPC16;利用反相高效液相色谱柱进行分离纯化,收集主峰,冷冻干燥后得到白色的纯肽固体粉末;
b. 靶向肽CSPC16中半胱氨酸侧链巯基的活化:将0.4 mmol二硫二吡啶溶于2ml甲醇溶液中,然后将0.04 mmol步骤a合成的靶向肽CSPC16固相溶于1ml甲醇/水,其V/V为1:1~1:10,并滴加入上述二硫二吡啶的甲醇溶液中,反应10-16 h,利用C18反相高效液相柱层析纯化,得到巯基活化的Cys- CSPC16;
(2)DMMAn-melittin的合成
a. 抗菌肽melittin的固相合成:采用Rink-Amide MBHA树脂,通过经典的Fmoc固相化学合成方法合成N末端含有半胱氨酸的melittin抗菌肽;利用反相高效液相色谱柱进行分离纯化,收集主峰,冷冻干燥后得到白色的纯肽固体粉末;
b. DMMAn-melittin的合成:将0.04 mmol melittin溶于4ml含有100mM HEPES和125mM NaOH的水溶液中,然后10ml含有0.6 mmol 2,3-二甲基马来酸酐的甲醇溶液滴加入上述含有melittin的水溶液中,反应0.5 h,利用C18反相高效液相柱层析纯化,得到DMMAn-melittin;
(3)CSP靶向抗菌肽的合成
将0.02 mmol Cys- CSPC16与0.02 mmolDMMAn-melittin溶于2 ml 甲醇/水中,其V/V为1:1~1:10,反应10-16 h,通过HPLC进行纯化,得到目标产物-具有酸激活特性的CSP靶向抗菌肽化合物。
2. 权利要求1所述的酸激活CSP靶向抗菌肽的制备方法制备的酸激活CSP靶向抗菌肽在制备变形链球菌抗菌剂中的应用。
3. 权利要求1所述的酸激活CSP靶向抗菌肽的制备方法制备的酸激活CSP靶向抗菌肽在制备治疗龋病药物中的应用。
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Granted publication date: 20150729 Termination date: 20190830 |