CN102388060B - 阿肽加定衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(II)化合物：含有式(II)化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物在治疗微生物感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。

Description

阿肽加定衍生物
技术领域
本发明涉及某些新颖化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物在治疗微生物感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。
背景技术
已从包含微生物的天然来源中识别出许多抗生素化合物。通常这些抗生素化合物具有复杂的化学结构，特别是复杂的立体化学结构。
阿肽加定(Actagardine)是由加尔巴丁游动放线菌(Actinoplanesgarbadinensis)制备的天然产物，且具有抗生素特性(例如参见EP0195359)，尤其针对引起猩红热及链球菌性咽喉感染的化脓性链球菌(streptococcus pyogenes)的抗生素特性。尽管需要新的抗生素，但从EP0195359公开22年以来还没有衍生自阿肽加定的抗生素被批准和出售。
最近，在WO 2007/083112中公开了基于去氧阿肽加定B的新颖化合物家族。去氧阿肽加定B由利古里亚游动放线菌(A.liguriae)制备，且具有许多不同于阿肽加定的特征。
当通过标准测试，(例如最低抑菌浓度(MIC))测定时，根据所测试的菌株，阿肽加定的抗MRSA活性可高达约32μg/mL。由于MIC值越高则化合物的抗菌活性越低，因此阿肽加定仅具有低至中等的抗MRSA活性。
当通过标准测试(例如最低抑菌浓度(MIC))测定时，根据所测试菌株，去氧阿肽加定B的抗MRSA活性可高达约32μg/mL。因此去氧阿肽加定B仅具有低至中等的抗MRSA活性。
MRSA是在人类和动物中引起难以治疗的感染的细菌。标记为MRSA的金黄色葡萄球菌的特定菌株对被称为β-内酰胺的一大类抗生素(其包括青霉素和头孢菌素)具有耐药性。
所述菌株在媒体中引起大量关注并标记为“超级病菌(superbug)”。具有开放性创伤的患者、那些经历包括侵入性装置的处置的患者和那些具有削弱的免疫系统的患者大多具有感染风险，尤其在住院治疗期间。该感染具有高度传染性，而且如果在医院病房中发现，则该病房可能被关闭到其被消除。
因此，具有抗MRSA活性的抗微生物化合物将特别有用。
现已识别出某些具有抗MRSA活性的新颖化合物。
发明内容
因此，一方面，本发明提供式(I)化合物：
其中：R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
W代表-OH或-XNR3R4；
X代表键或氨基酸残基；
R3代表H或C1-6烷基；
R4代表H、C1-6烷基、-RA-L-Ar1，或
R3连同R4和其所结合的氮一起形成5元或6元杂环基，其任选包含选自N、O或S的其他杂原子(例如1个、2个或3个其他杂原子)，其中所述杂环基被Y-Ar1取代；
RA代表键、-C0-9烷基C6-10芳基、-C0-9烷基C5-11杂芳基、-C1-9杂烷基C5-11杂芳基、-C0-9烷基C3-6环烷基、-C1-9杂烷基C5-11杂环基或-C0-9烷基C5-11杂环基；
L代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选由一个或多个(例如1个或2个)氧代或硝基取代，条件是杂原子不直接和基团-NR3R4的N结合；
Y代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选由一个或多个(例如1个或2个)氧代或硝基取代；
Ar1代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个(例如2、3或4个)卤素基团或一个或两个C1-3卤代烷基或其组合取代；
R5和其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
Z代表H、C1-6烷基、氨基酸残基或-RB-Q-Ar2；
RB代表键、-C0-9烷基C6-10芳基、-C0-9烷基C5-11杂芳基、-C0-9烷基C3-6环烷基、-C0-9烷基C5-11杂环基；
Q代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选由一个或多个(例如1个或2个)氧代或硝基取代；
Ar2代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个(例如2、3或4个)卤素基团或其组合取代；
p代表0或1；且片段：
代表：
或后者的E异构体，其中所述式(I)化合物至少包含Ar1基团或Ar2基团。
当通过标准测试(例如MIC)测量时，本发明化合物具有抗MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)(例如R33、12232、R36、R34、R39、R37、R31、R40、W71、W74、W82、W96、W97、W98和/或W99)的活性。
此外，当通过标准测试(例如MIC)测量时，所述化合物具有抗甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(例如G15、G20、G22、G23、G28、G30、G31、G32、G33、G35、G12、G26、G29、SH1000和/或8325-4)的活性。
在一个实施方式中，本发明化合物有利地具有8μg/mL或更小(例如4或2μg/mL)的对抗MRSA的一种或多种菌株的活性，这表示其活性比母体阿肽加定或去氧阿肽加定B化合物至少增加2倍(例如3或4倍)。
这是特别令人惊奇的，因为衍生自“母体”化合物的化合物一般具有比母体化合物差的活性，例如去氧阿肽加定B N-[1-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪]单甲酰胺和去氧阿肽加定B N-[1-(3-二甲氨基丙基)哌嗪]单甲酰胺对抗金黄色葡萄球菌球菌菌株R33和SH1000的MIC为约64μL/mL，也就是说具有较差的抗MRSA活性。虽然不受限于理论，但据认为使本发明化合物特征化的特定取代的苯基部分明显有助于本文观察的特定性质。
本发明化合物具有对抗多种微生物(例如本文所列的那些)的活性，这使其适于用作广谱抗生素，例如，当通过标准测试(例如MIC)测量时，本发明化合物通常具有对抗以下菌株的抗菌活性：万古霉素中间体金黄色葡萄球菌(Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus)，例如菌株V99、MI、Mu3、26、Mu50、2、NJ和/或万古霉素敏感性或耐万古霉素肠球菌，例如粪肠球菌(E.faecalis)7754422、GRL05022、GRL05023、GRL05024、GRL05026、GRL05027、GRL05029、GRL05030、GRL05031、GRL05032、GRL05033、GRL05034、GRL05035、7757400、9758512和/或7791220或屎肠球菌(E.faecium)7865229、19579、7662769、7634337、7865532、9709024、9710577、9704998和/或7860190。
因此本发明化合物具有对抗金黄色葡萄球菌的活性，且可另外或选择性地具有抗肠球菌(enterococci)和/或化脓性链球菌(S.pyogenes)和/或肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的活性。
附图说明
图1显示实施例1a化合物在小鼠菌血症模型中对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)的活性，作为累积存活率对时间(接种后)的函数。(▲)代表实施例1化合物，(■)代表万古霉素，且代表载体。皮下给药实施例1a化合物和万古霉素(均为3mg/Kg)。
图2显示以5、10、20、30、40mg/Kg的剂量静脉给药实施例1a化合物和万古霉素2小时和14小时后的功效，在第26小时对中性白细胞减少症小鼠的分离均化大腿肌肉中的CFU/Kg-(MRSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)进行评估。
图3显示实施例1a化合物在小鼠中的血浆半衰期测定。在雄性CD-1小鼠静脉给药实施例1a化合物10、20、30、60、120和240min后，测定血浆中的实施例1a化合物浓度(mg/mL)。
图4是去氧阿肽加定B的HPLC色谱图。
图5是实施例1反应混合物的HPLC色谱图。
图6是纯化后实施例1的HPLC色谱图。
发明详述
在本发明上下文中，烷基意指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
本文所用的杂环基团是包含一个或多个选自O、N和S的杂原子的饱和或部分不饱和环(即非芳香族单环或双环)，例如5元或6元杂环基团，例如吡咯啉(特别是1、2或3-吡咯啉)、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑啉(特别是2或3-吡唑啉)、2-咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、3-二氧戊环、噻唑烷、异噁唑烷、吡喃(特别是2H或4H-吡喃)、3，4-二氢-2H-吡喃、哌啶、1，4-噁嗪、1，4-二噁英、哌嗪、吗啉、1，4-二噁烷。应理解，在本文所用的定义中，例如C5-11杂环中，杂原子可以替换环中的碳原子，因此C5-11杂环与5至11元杂环可互换地用。杂环的其他定义可类似地解释。该杂环可通过碳或氮连接。
本文所用的环烷基意指饱和或部分不饱和碳环，即非芳香族碳环，例如环丙基、环戊基或环己基。
本文所用的杂芳基意指包含一个或多个选自O、N和S的杂原子的芳香族碳环，其包括其中一个或两个环为芳香族环的双环体系，例如5-11元杂芳基，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、1H-吡咯嗪(1H-pyrrolizine)、吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、色烷、异色烷、色烯、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶或酞嗪。应理解，在本文所用的定义中，例如C5-11杂芳基中，杂原子可以替换环中的碳原子，因此C5-11杂芳基与5至11元杂芳基可互换地用。杂芳基的其他定义可类似地解释。该杂芳基可视情况通过碳或氮(尤其是碳)连接。
本文所用的卤素意指氟、氯或溴，例如氟或氯。
本文所用的卤代烷基意指具有1到6个卤素原子，例如1到5个卤素的烷基，例如全卤代烷基，特别是全氟烷基，更具体地为-CCl2CCl3、CCl3、-CF2CF3或-CF3。
本文所用的杂烷基意指代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选由一个或多个(例如1个或2个)氧代或硝基取代。
关于碳被选自N、O或S的杂原子替换的饱和或不饱和、支链或无支链烷基链，本领域技术人员将清楚，技术上所述杂原子可酌情替换伯、仲或叔碳，即-CH3、-CH2-、-CH-或支链碳基团。
在一个实施方式中，Ar1代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个(例如2、3或4个)卤素基团或其组合取代。
在一个实施方式中，R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基是天然氨基酸。
在一个实施方式中，R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基是选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸，例如苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸，例如缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸，特别是缬氨酸。
在一个实施方式中，R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基是天然氨基酸。
在一个实施方式中，R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基是选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸，例如苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸，例如缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸，特别是亮氨酸。
在一个实施方式中，R1是缬氨酸且R2是亮氨酸。
在一个实施方式中，R1是异亮氨酸且R2是缬氨酸。
在一个实施方式中，X代表键。当X是键时，应理解-NR3R4的氮将直接与羰基的碳结合。
在一个可选的实施方式中，X是天然氨基酸，例如选自丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸，例如精氨酸。
在一个实施方式中，R3代表H。在一个可选的实施方式中，R3代表甲基、乙基、丙基或丁基。
在一个实施方式中，R4是H。在一个可选的实施方式中，R4代表甲基、乙基、丙基或丁基。在一个实施方式中，当R4代表H或C1-6烷基时，则Z代表-RB-Q-Ar2。在一个可选的实施方式中，R4代表-RA-L-Ar1。
当R4代表-RA-L-Ar1时，Z例如可代表H、C1-6烷基或氨基酸残基。在一个可选的实施方式中，R4是-RA-L-Ar1且Z代表-RB-Q-Ar2。
在另一个可选的实施方式中，R3和R4连同其所结合的氮一起形成5元或6元杂环基团，其任选包含选自N、O或S的其他杂原子(例如1、2或3个)，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪，例如哌嗪或哌啶。
在一个实施方式中，RA代表键、-C0-9烷基C6-10芳基、-C0-9烷基C5-11杂芳基、-C0-9烷基C3-6环烷基或-C0-9烷基C5-11杂环基。
在一个实施方式中，RA是键。当RA是键时，应理解L或Ar1视情况直接与-NR3R4的氮连接。
在一个实施方式中，RA是C0-9烷基C6-10芳基，例如C1烷基-、C2烷基-、C3烷基-、C4烷基-、C5烷基-、C6烷基-、C7烷基-或C8烷基-苯基或萘基，尤其是苯基。当使用C0时，则C6-10芳基将直接与-NR3R4的氮连接。
在一个可选的实施方式中，RA是C0-9烷基C5-11杂芳基、C0-9烷基C3-6环烷基或-C0-9烷基C5-11杂环基。
在一个可选的实施方式中，RA是C0-9烷基C5-11杂芳基，例如C1烷基-、C2烷基-、C3烷基-、C4烷基-、C5烷基-、C6烷基-、C7烷基-或C8烷基-杂芳基，所述杂芳基例如选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、1H-吡咯嗪、吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、色烷、异色烷、色烯、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶或酞嗪。
在一个实施方式中，RA是C0-9烷基C3-6环烷基，例如C1烷基-、C2烷基-、C3烷基-、C4烷基-、C5烷基-、C6烷基-、C7烷基-或C8烷基-C3-6环烷基(选自环丙基、环戊基或环己基)。当使用C0时，则C3-6环烷基将直接与-NR3R4的氮连接。
在一个实施方式中，RA是-C0-9烷基C5-11杂环基，例如C1烷基-、C2烷基-、C3烷基-、C4烷基-、C5烷基-、C6烷基-、C7烷基-或C8烷基-杂环基，所述杂环基例如选自吡咯啉(例如1，2或3-吡咯啉)、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑啉(例如2或3-吡唑啉)、2-咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、3-二氧戊环、噻唑烷、异噁唑烷、吡喃(例如2H或4H-吡喃)、3，4-二氢-2H-吡喃、哌啶、1，4-噁嗪、1，4-二噁英、哌嗪、吗啉和1，4-二噁烷。当使用C0时，则C5-11杂环基将直接与-NR3R4的氮连接。
显然，RA是连接基团，因此当其包含环(例如环烷基、杂环、杂芳基或芳基)时，LAr1可通过该环结合。
在一个实施方式中，L是C0。当L是C0时，Ar1可直接与-NR3R4的氮连接。或当L是C0时，Ar1可与RA连接。
在一个实施方式中，L是直链或支链，例如直链的C1-9烷基链，其中任选一个或多个(例如一个)碳被选自O、N和S(例如N)的杂原子替代，且任选被氧代(例如1或2个)取代。例如L是直链C1-3烷基链(例如C1烷基)，其中没有一个碳被杂原子替代，例如其中该链不带有任何任选的取代基。
或者，L是直链C6-9烷基链，其中一个碳被杂原子(例如N)替代，且该链任选带有一个氧代取代基，特别是-(CH2)iNH(CH2)j或-(CH2)kNHC(O)-，其中i是1到12的整数，j是0或1，且k是1到14的整数，例如-CH2CH2CH2NHCH2-或-CH2CH2CH2NHC(O)-。
在一个实施方式中，L中的杂原子和-NR3R4的氮之间至少被两个碳原子隔开。
在一个实施方式中，Y代表C0。当Y是C0时，Ar1将直接与相关杂环基团连接。
在一个可选的实施方式中，Y是直链或支链，例如直链的C1-5烷基链(例如C2、C3或C4链，例如C4烷基链)，其中任选一个或多个(例如一个)碳被选自O、N和S(例如N)的杂原子替代，且任选被氧代(例如1或2个氧取代基，特别在碳上)取代，例如-CH2-或-CH2CH2NHC(O)-。
在一个实施方式中，Ar1是被1、2、3、4或5个卤素基团(例如：1个卤素基团，例如2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟；2个卤素基团，例如二氟、二氯、二溴(例如2，3；2，4；2，5；2，6；3，4；3，5卤素)；或3个卤素基团，例如三氟或三氯；特别是4-氯、3，5-二氯、3，4-二氯、2，4-二氯、3，5二氟、3，4-二氟、2，4-二氟、2-氟4-溴，特别是4-氯、3，5-二氯、3，4-二氯、2，4-二氯或2，4-二氟)取代的苯基。
在一个可选实施方式中，Ar1是被1或2个硝基(例如2，3；2，4；2，5；2，6；3，4；3，5-二硝基，例如2-硝基、3-硝基、4-硝基、3，5-硝基、3，4-硝基或者2，4-硝基)取代的苯基。
在一个实施方式中，Ar1是被1、2、3或4个卤素和1或2个硝基取代的苯基，条件是苯基带有至多5个取代基。
在一个可选的实施方式中，Ar1是被一或两个卤代烷基(例如2-卤代烷基、3-卤代烷基、4-卤代烷基、3，5-二卤代烷基、3，4-二卤代烷基、2，4-二卤代烷基、特别是该卤代烷基是-CF3)取代的苯基。
在一个实施方式中，片段-NR3R4代表哌嗪基(CH2)n苯基，其中苯基被一或两个NO2基团或一到五个(例如2、3或4个)卤素基团取代(例如如上所定义)，且n代表0或1。
在一个实施方式中，片段-NR3R4代表哌嗪基(CH2)n苯基，其中苯基被一或两个卤代烷基取代(例如如上所定义)，且n代表0或1。
在一个实施方式中，片段-NR3R4是4位上被-CH2苯基取代的哌嗪基，所述-CH2苯基带有一或二个选自NO2、氯和溴的基团。
在一个实施方式中，片段-NR3R4不代表4位上被-CH2苯基(其中苯基被一或二个选自NO2、氯和溴的基团取代)取代的哌嗪基，尤其其中骨架是阿肽加定。
在一个实施方式中，所述化合物不是阿肽加定[4-(4′-溴苄基)哌嗪]单甲酰胺、阿肽加定[4-(4′-氯苄基)哌嗪]单甲酰胺或阿肽加定[4-(4′-硝基苄基)哌嗪]单甲酰胺。
一方面，片段-NR3R4代表-哌嗪基CH2CH2NHC(O)苯基，其中苯基被一或两个NO2基团或一到五个(例如2、3或4个)卤素基团取代(例如如上所定义)。
一方面，片段-NR3R4代表-哌嗪基CH2CH2NHC(O)苯基，其中苯基被一或两个卤代烷基取代(例如如上所定义)。
在一个实施方式中，R5代表天然氨基酸残基，例如选自丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸，例如苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸，特别是缬氨酸或亮氨酸。
在一个实施方式中，Z代表H、C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，或氨基酸残基，例如氨基酸残基选自丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸，例如丙氨酸或丝氨酸。
在一个实施方式中，Z是H或丙氨酸(ala)，例如H。在一个实施方式中，Z是苯丙氨酸。
在一个可选的实施方式中，Z代表-RB-Q-Ar2。
在一个实施方式中，RB是键。当RB是键时，应理解Q或Ar2视情况直接与1位氨基酸的末端氮连接。
在一个可选的实施方式中，RB是C0-9烷基C6-10芳基，例如C1烷基-、C2烷基-、C3烷基-、C4烷基-、C5烷基-、C6烷基-、C7烷基-或C8烷基-苯基或萘基，尤其是苯基。当使用C0时，则C6-10芳基将直接至与1位氨基酸的末端氮连接。
在一个可选的实施方式中，RB是C0-9烷基C5-10杂芳基(例如C1烷基-、C2烷基-、C3烷基-、C4烷基-、C5烷基-、C6烷基-、C7烷基-或C8烷基-杂芳基)，其中所述杂芳基例如选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、1H-吡咯嗪、吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、色烷、异色烷、色烯、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶或酞嗪。当使用C0时，则C5-10杂芳基将直接与1位氨基酸的末端氮连接。
在一个实施方式中，RB是-C0-9烷基C3-6环烷基(例如C1烷基-、C2烷基-、C3烷基-、C4烷基-、C5烷基-、C6烷基-、C7烷基-或C8烷基-C3-6环烷基)，其中所述环烷基选自环丙基、环戊基或环己基。当使用C0时，则C3-6环烷基将直接与1位氨基酸的末端氮连接。
在一个实施方式中，RB是C0-9烷基C5-11杂环基(例如C1烷基-、C2烷基-、C3烷基-、C4烷基-、C5烷基-、C6烷基-、C7烷基-或C8烷基-杂环基)，例如其中所述杂环基选自吡咯啉(特别是1、2或3-吡咯啉)、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑啉(例如2或3-吡唑啉)、2-咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、3-二氧戊环、噻唑烷、异噁唑烷、吡喃(例如2H或4H-吡喃)、3，4-二氢-2H-吡喃、哌啶、1，4-噁嗪、1，4-二噁英、哌嗪、吗啉、1，4-二噁烷。当使用C0时，则C5-11杂环基将直接与1位氨基酸的末端氮连接。
在一个实施方式中，Q是C0。当Q是C0时，则应理解Ar2可直接与1位氨基酸的末端氮连接。
在一个可选的实施方式中，Q是直链或支链，例如直链的C1-9烷基链，其中任选一个或多个(例如一个)碳被选自O、N和S(例如N)的杂原子替代，且任选被氧代取代。例如Q是直链C1-3烷基链(例如C1烷基)，其中没有一个碳被杂原子替代，特别是其中该链不带有任何任选的取代基。
或者，Q是直链C6-9烷基链，其中一个碳被杂原子(例如N)替代，且该链任选带有一个氧代取代基，特别是-(CH2)fNH(CH2)g或-(CH2)hNHC(O)-，其中f是1到12的整数，g是0或1，且h是1到14的整数，例如-CH2CH2CH2NHCH2-或-CH2CH2CH2NHC(O)-。
在一个实施方式中，Ar2是被1、2、3、4或5个(例如2个)卤素基团(例如例如二氟、二氯或二溴，特别是4-氯、3，5-二氯、3，4-二氯、2，4-二氯、或2，4-二氟)取代的苯基。在一个可选的实施方式中，Ar2是被一个或两个硝基(例如4-硝基、3，5-硝基、3，4-硝基或2，4-硝基)取代的苯基。
在一个实施方式中p是0。在一个实施方式中p是1。
在一个实施方式中，该片段：
是：
在一个可选的实施方式中，该片段：
是：
在一个实施方式中，W代表OH。
在一个实施方式中，提供式(II)化合物，其至少包含Ar1基团或Ar2基团，其中R1、R2、R3、R4、R5、Z和p如上所定义：
在一个实施例中，提供具有式(III)的化合物，其中R1、R2、Z、YAr1和p如上文式(I)化合物所定义，且所述式(III)化合物至少包含Ar1基团或Ar2基团：
在一个实施方式中，提供式(IV)化合物：
其中R1、R2、R3、Z、L和Ar1如上文式(I)化合物所定义，且所述式(IV)化合物至少包含Ar1基团或Ar2基团。
在以下的段落1到64中提供本发明的各个方面。
段落1
一方面，提供如上所定义的式(I)化合物，其中：
R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
W代表-OH或-XNR3R4；
X代表键或氨基酸残基；
R3代表H或C1-6烷基；
R4代表H、C1-6烷基、-RA-L-Ar1，或
R3连同R4和其所结合的氮一起形成被Y-Ar1取代的5元或6元杂环基团，其任选包含选自N、O或S的其他杂原子；
RA代表键、C0-9烷基C6-10芳基、-C0-9烷基C5-11杂芳基、-C0-9烷基C3-6环烷基、-C0-9杂烷基C5-11杂环基；
L代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链中的碳任选由一个或多个氧代或硝基取代，条件是杂原子不直接和基团-NR3R4的N结合；
Y代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链中的碳任选由一个或多个氧代或硝基取代；
Ar1代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个(例如2、3或4个)卤素基团取代；
R5和其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
Z代表H、C1-6烷基、氨基酸残基或-RB-Q-Ar2；
RB代表键、-C0-9烷基C6-10芳基、-C0-9烷基C5-10杂芳基、-C0-9烷基C3-6环烷基、-C0-9烷基C5-10杂环基；
Q代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳(例如2个或3个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链中的碳任选由一个或多个卤素、氧代或硝基取代；
Ar2代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个(例如2、3或4个)卤素基团取代；
p代表0或1；且
片段：
代表：
或后者的E异构体，条件是所述式(I)化合物至少包含Ar1基团或Ar2基团。
段落2
在一个实施方式中，提供如段落1所述的式(I)化合物，其中R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基代表选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸。
段落3
在一个实施方式中，提供如段落2所述的式(I)化合物，其中R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基代表苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
段落4
在一个实施方式中，提供如段落3所述的式(I)化合物，其中R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基代表缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
段落5
在一个实施方式中，提供如段落1-4任一所述的式(I)化合物，其中R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基代表选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸。
段落6
在一个实施方式中，提供如段落5所述的式(I)化合物，其中R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基代表苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
段落7
在一个实施方式中，提供如段落6所述的式(I)化合物，其中R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基代表缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
段落8
在一个实施方式中，提供如段落1-7任一所述的式(I)化合物，其中X代表键。
段落9
在一个实施方式中，提供如段落1-7任一所述的式(I)化合物，其中X代表选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸。
段落10
在一个实施方式中，提供如段落9所述的式(I)化合物，其中X代表精氨酸。
段落11
在一个实施方式中，提供如段落1-10任一所述的式(I)化合物，其中R3代表H。
段落12
在一个实施方式中，提供如段落1-10任一所述的式(I)化合物，其中R3代表甲基、乙基、丙基或丁基。
段落13
在一个实施方式中，提供如段落1-12任一所述的式(I)化合物，其中R4是H。
段落14
在一个实施方式中，提供如段落1-12任一所述的式(I)化合物，其中R4代表甲基、乙基、丙基或丁基。
段落15
在一个实施方式中，提供如段落1-12任一所述的式(I)化合物，其中R4代表-RA-L-Ar1。
段落16
在一个实施方式中，提供如段落1-12任一所述的式(I)化合物，其中R3和R4连同其所结合的氮一起形成5元或6元杂环基团，其任选包含选自N、O或S的其他杂原子。
段落17
在一个实施方式中，提供如段落16所述的式(I)化合物，其中所述杂环基团选自吡咯烷、哌啶、哌嗪。
段落18
在一个实施例中，提供如段落17所述的化合物，其中所述化合物具有如上所定义的式(III)，其中R1、R2、Z、YAr1和p如上述式(I)化合物所定义。
段落19
在一个实施例中，提供如段落15所述的式(I)化合物，其中RA代表键。
段落20
在一个实施例中，提供如段落15所述的式(I)化合物，其中RA代表-C0-9烷基C6-10芳基。
段落21
在一个实施例中，提供如段落20所述的式(I)化合物，其中-C6-10芳基是苯基或萘基。
段落22
在一个实施例中，提供如段落15所述的式(I)化合物，其中RA代表-C0-9烷基C5-11杂芳基。
段落23
在一个实施例中，提供如段落15所述的式(I)化合物，其中RA代表-C0-9烷基C5-11杂环基。
段落24
在一个实施例中，提供如段落15所述的式(I)化合物，其中RA代表-C0-9烷基C3-6环烷基。
段落25
在一个实施例中，提供如段落15所述的化合物，其中所述化合物具有如上所定义的式(IV)，其中R1、R2、R3、Z、L和Ar1如上述式(I)化合物所定义。
段落26
在一个实施例中，提供如段落15和19-25任一所述的式(I)化合物，其中L代表C0。
段落27
在一个实施例中，提供如段落15和19-25任一所述的式(I)化合物，其中L代表直链或支链C1-9烷基链，其中任选一个或多个(例如一个)碳被选自O、N和S的杂原子替代。
段落28
在一个实施例中，提供如段落15和19-25任一所述的式(I)化合物，其中L代表-(CH2)iNH(CH2)j，其中i是1到12的整数，j是0或1，例如-(CH2)3NHCH2-。
段落29
在一个实施例中，提供如段落16、17或18所述的式(I)化合物，其中Y代表C0。
段落30
在一个实施例中，提供如段落16、17或18所述的式(I)化合物，其中Y代表直链或支链的C1-5烷基链，其中任选一个或多个(例如一个)碳被选自O、N和S的杂原子替代，且该链中的碳任选被氧代取代。
段落31
在一个实施例中，提供如段落30所述的式(I)化合物，其中Y代表-CH2-或-CH2CH2NHC(O)-。
段落32
在一个实施例中，提供如段落15-31任一所述的式(I)化合物，其中Ar1代表被1、2、3、4或5个卤素基团取代的苯基。
段落33
在一个实施例中，提供如段落32所述的式(I)化合物，其中所述卤素基团选自单氟基或二氟基、单氯基或二氯基和二溴基。
段落34
在一个实施例中，提供如段落33所述的式(I)化合物，其中所述基团选自4-氯基、3，5-二氯基、3，4-二氯基、2，4-二氯基和2，4-二氟基。
段落35
在一个实施例中，提供如段落32-34任一所述的式(I)化合物，其中-NR3R4代表-哌嗪基(CH2)n苯基(其中n代表0或1)，或被所述卤素基团取代的-哌嗪基CH2CH2NHC(O)苯基。
段落36
在一个实施例中，提供如段落15-31任一所述的式(I)化合物，其中Ar1代表被一个或两个硝基取代的苯基。
段落37
在一个实施例中，提供如段落36所述的式(I)化合物，其中所述硝基选自4-硝基、3，5-二硝基、3，4-二硝基和2，4-二硝基。
段落38
在一个实施例中，提供如段落36或37所述的式(I)化合物，其中-NR3R4代表被所述硝基基团取代的哌嗪基(CH2)n苯基(其中n代表0或1)或哌嗪基CH2CH2NHC(O)苯基。
段落39
在一个实施例中，提供如段落1-38任一所述的式(I)化合物，其中R5代表氨基酸残基，例如选自丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸。
段落40
在一个实施例中，提供如段落39所述的式(I)化合物，其中R5代表苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
段落41
在一个实施例中，提供如段落1-40任一所述的式(I)化合物，其中Z代表H。
段落42
在一个实施例中，提供如段落1-40任一所述的式(I)化合物，其中Z代表甲基、乙基、丙基或丁基。
段落43
在一个实施例中，提供如段落1-40任一所述的式(I)化合物，其中Z代表选自下组的氨基酸残基：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸。
段落44
在一个实施例中，提供如段落43所述的式(I)化合物，其中所述氨基酸是丙氨酸或丝氨酸。
段落45
在一个实施例中，提供如段落1-40任一所述的式(I)化合物，其中Z代表-RB-Q-Ar2。
段落46
在一个实施例中，提供如段落45所述的式(I)化合物，其中RB代表键。
段落47
在一个实施例中，提供如段落45所述的式(I)化合物，其中RB代表C0-9烷基C6-10芳基。
段落48
在一个实施例中，提供如段落47所述的式(I)化合物，其中C6-10芳基是苯基。
段落49
在一个实施例中，提供如段落45所述的式(I)化合物，其中RB代表-C0-9烷基C5-10杂芳基。
段落50
在一个实施例中，提供如段落45所述的式(I)化合物，其中RB代表-C0-9烷基C3-6环烷基。
段落51
在一个实施例中，提供如段落45所述的式(I)化合物，其中RB代表C0-9烷基C5-11杂环基。
段落52
在一个实施例中，提供如段落45-51任一所述的式(I)化合物，其中Q代表C0。
段落53
在一个实施例中，提供如段落45-51任一所述的式(I)化合物，其中Q代表直链或支链(例如直链)的C1-9烷基链，其中任选一个或多个(例如一个)碳被选自O、N和S的杂原子替代。
段落54
在一个实施例中，提供如段落45-53任一所述的式(I)化合物，其中Ar2代表被1、2、3、4或5个卤素基团取代的苯基。
段落55
在一个实施例中，提供如段落45-53任一所述的式(I)化合物，其中Ar2代表被一个或两个硝基取代的苯基。
段落56
在一个实施例中，提供如段落1-55任一所述的式(I)化合物，其中p代表0。
段落57
在一个实施例中，提供如段落1-55任一所述的式(I)化合物，其中p代表1。
段落58
在一个实施例中，提供如段落1-57任一所述的式(I)化合物，其中该片段：
代表：
段落59
也提供包含如段落1-58任一所述的式(I)化合物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。
段落60
一方面，提供如段落1-58任一所定义的化合物或段落59所定义的组合物，其用于治疗。
段落61
一方面，提供如段落1-58任一所定义的化合物或段落59所定义的组合物，其用作抗微生物剂。
段落62
也提供段落60或61所述的化合物或组合物，其用于治疗微生物感染，例如金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌和/或艰难梭菌(C.difficile)。
段落63
一方面，提供一种治疗方法，所述方法包括将治疗有效量的如段落1-58任一所定义的化合物或如段落59所定义的组合物给药于有需要的患者。
段落64
一方面，提供如段落63所述的治疗方法，其用于治疗微生物感染，例如金黄色葡萄球菌(例如MRSA)、粪肠球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌和/或艰难梭菌(C.difficile)感染。
在一个实施方式中，提供式(II)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5和p如式(I)化合物中所定义，且Z是H、C1-6烷基或氨基酸，例如其中Z是H或丙氨酸，特别是H。
在一个实施方式中，Ar1代表被一个或两个NO2基团或一个到五个(例如2、3或4个)卤素基团或其组合取代的苯基。
在式(II)化合物的一个实施方式中，提供式(III)化合物，其中-XNR3R4是哌嗪-YAr1。
在式(II)或(III)化合物的一个实施方式中，Y是C0。
在式(II)或(III)化合物的一个实施方式中，Y是-CH2-。
在式(II)或(III)化合物的一个实施方式中，Y是C2-12烷基链，其中任选一个或多个碳(例如1到3个，例如2个)被独立选自N、O或S的杂原子替代，其中所述链任选被一个或多个(例如1或2个)氧代或硝基取代，例如其中Y是-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2CH2NHC(O)-或-CH2CH2NHCH2-，特别地，Y是-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHCH2-。
在一个实施方式中，-XNR3R4不是4位被带有1或2个选自氯、溴或氟的取代基的苄基取代的哌嗪。
在一个实施方式中，所述式(II)化合物是式(IV)化合物：
其中R1、R2、R3、L和Ar1如式(II)化合物中所定义，且Z是H、C1-6烷基或氨基酸，例如其中Z是H或丙氨酸，特别是H。
在式(II)或(IV)化合物的一个实施方式中：
R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
X代表键或氨基酸残基；
R3代表H或C1-6烷基；
R4代表H、C1-6烷基、-RA-L-Ar1，或R3连同R4和其所结合的氮一起形成5元或6元杂环基团，其任选包含选自N、O或S的其他杂原子，其中所述杂环基团被Y-Ar1取代；
RA代表键、-C0-9烷基C6-10芳基、-C0-9烷基C5-11杂芳基、-C0-9烷基C3-6环烷基或-C0-9杂烷基C5-11杂环基；
L代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选由一个或多个氧代或硝基取代，条件是杂原子不直接和基团-NR3R4的N结合；
Y代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选由一个或多个氧代或硝基取代；
Ar1代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个(例如2、3或4个)卤素基团或一个或两个C1-3卤代烷基或其组合取代；
R5和其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
Z代表H、C1-6烷基、氨基酸残基；
p代表0或1；且
片段：
代表：
或后者的E异构体，
或其药学可接受盐。
在式(II)或(IV)化合物的某些实施方式中，RA代表键、-C0-9烷基C5-11杂芳基、-C0-9烷基C3-6环烷基或-C0-9烷基C5-11杂环基。
在式(II)、(III)或(IV)化合物的某些实施方式中，Ar1是二硝基苯基或二卤代苯基，例如：
3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基或2，4-二氟苯基或
3，5-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基或2，4-二硝基苯基。
在式(II)、(III)或(IV)化合物的某些实施方式中，L代表C0。
在式(II)、(III)或(IV)化合物的某些实施方式中，L代表直链或支链C1-9烷基链，其中任选一个或多个碳(例如1个)由独立地选自N、O或S的杂原子替换，例如L是直链烷基链。
在式(II)、(III)或(IV)化合物的某些实施方式中，L代表-(CH2)iNH(CH2)j，其中i是1到12的整数，j是0或1，例如选自-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)3NHCH2-、-(CH2)4NHCH2-、-(CH2)5NHCH2-、-(CH2)6NHCH2-、-(CH2)7NHCH2-和-(CH2)8NHCH2-。
在式(II)、(III)或(IV)化合物的某些实施方式中，L代表直链或支链C1-15烷基链，其中任选一个或两个碳由独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选被一个或两个氧代取代，例如选自-(CH2)3NHCO-、-(CH2)3NH(CH2)3NHCH2-和-(CH2)7NHSO2-。
在一个实施方式中，式(I)或(II)化合物选自：
去氧阿肽加定B(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺；
阿肽加定(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B19-[4-(4′-硝基苯基)哌嗪]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B19-[4-(4′-氯苯基)哌嗪]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[2，4-二氯苄胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[4-(3′，5′-二氯苄基)哌嗪]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[4-(2′-氟-4′-溴基苄基)哌嗪]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[4-(4′-硝基苄基)哌嗪]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[4-溴苄胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[4-(3′，4′-二氯苯基)哌嗪]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[3-(3′，5′-二氯苄氨基)-1-丙胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[7-(3′，5′-二氯苄氨基)-1-庚胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[4-(2′-(3″，5″-二氯苄氨基)乙基)哌嗪]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[1-(4-氯苯基)哌嗪]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(2，4-二氟苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B19-[4-(2’-(3”，5”-二硝基苯甲酰氨基)-乙基)哌嗪]单甲酰胺；
V15F阿肽加定(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[3-(3’，5’-二氯苯甲酰氨基)-丙胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B19-[4-(3’，5’-二氯苄氨基甲基)-苄基]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[3-(3’-(3”，5”-二氯苄氨基)-丙氨基)丙胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(2，5-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(3，4-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(2-氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(3-氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(4-氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(2，6-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[6-(2’，4’，6’-三氯苯磺酰氨基)-己胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[5-(3’，5’-二氯苄氨基)-戊胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[2-(3’，5’-二氯苄氨基)-乙胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[6-(3’，5’-二氯苄氨基)-己胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[8-(3’，5’-二氯苄氨基)-辛胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[3-(2’-氨甲基-4’-(2”，4”-二氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺；和
去氧阿肽加定B[3-(2’-氨甲基-4’-(2”-硝基-4”-氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺。
在一个实施方式中，提供通过使式(Ia)化合物反应与基团NHR3R4反应制备式(II)化合物的方法：
其中：
R1连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
R2连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
W代表-OH或具有未反应的C末端的氨基酸；
R5连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表氨基酸残基；
Z代表H、C1-6烷基、氨基酸残基；
p代表0或1；
且片段：
代表：
或后者的E异构体。
本发明化合物可以是药学可接受的盐形式和/或可以药学可接受的盐给药。关于适合盐的评述参见Berge等人，J.Pharm.ScL，1977，66，1-19。
通常，药学可接受盐可容易地通过利用所需要的酸或碱来酌情制备。所述盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集，或通过蒸发溶剂回收，例如，式(I)化合物溶解在适合的溶剂中，例如醇(如甲醇)中，且所述酸可以添加至相同溶剂或另一种适合的溶剂中。然后所得的酸加成盐可以直接沉淀，或通过添加弱极性溶剂(例如二异丙醚或己烷)而沉淀，并通过过滤分离。
本领域技术人员将理解，当式(I)化合物包含一个以上碱性基团，则可形成二盐或三盐，且所述盐是本发明范围内的盐。
适合的加成盐由形成非毒性盐的无机或有机酸形成，例子是乳糖酸盐、扁桃酸盐(包括(S)-(+)-扁桃酸盐、(R)-(-)-扁桃酸盐和(R，S)-扁桃酸盐)、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、谷氨酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐(4-乙氧基-4-氧代-丁酸盐)、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甘醇酸盐、葡糖醛酸盐(glucurinate)、烷基或芳基磺酸盐(例如甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、甲磺酸盐和羟乙基磺酸盐。
药学可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及有机碱盐，包括伯胺、仲胺和叔胺，例如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐。
可使用盐来最佳化本发明化合物的溶解性。
有机化学领域技术人员将理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，化合物在溶剂中反应或从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂合物在本发明范围之内。本发明化合物的盐可以形成溶剂合物(例如水合物)且本发明也包括所有这类溶剂合物。
本文所用的术语“前药”意指在体内转化(例如通过在血液中水解)为其具有医疗效果的活性形式的化合物。药学可接受的前药记载在T.Higuchi和V.Stella，″Prodrugs as Novel Delivery Systems″，A.C.S.Symposium Series第14卷；Edward B.Roche，ed.，″Bioreversible Carriers in Drug Design″，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；以及D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra″Improved oral drug delivery：solubility limitationsovercome by the use of prodrugs″，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，各文献以引用方式合并于此。
前药是任何共价结合的载体，当这种前药给药于患者时，其在体内释放式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。前药通常通过修饰官能团来制备，所述修饰方式使得该修饰可通过常规操作或在体内分解而获得母体化合物。例如，前药包括本发明化合物，其中羟基、胺或巯基与任何基团结合，当给药于患者时，其分解形成羟基、胺或巯基。因此，前药的典型例子包括(但不限于)式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的醇、巯基和胺官能团的醋酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情形，可使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可具有活性和/或在人体的体内条件下是可水解的。适合的药学可接受的体内可水解的酯基包括那些在人体内容易分解以留下母体酸或其盐的基团。
以下对本发明化合物的说明包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物及其药学可接受的盐和衍生物。除非上下文特别指出，否则对式(I)化合物的说明包括本发明范围内的其他化合物。
对于立体异构体，式(I)、(Ia)、(II)、(III)或(IV)化合物具有多于一个的不对称碳原子。在所绘制的通式(I)、(II)、(III)或(IV)中，实心楔形键表示该键在纸面上方。不连续键表示该键在纸面下方。
应理解，式(I)、(Ia)、(II)、(III)或(IV)化合物中的取代基也可以具有一个或多个不对称碳原子。
结构(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物可以单个对映体或非对映体存在。所有这类异构体形式均包括在本发明中，包括其混合物。
非对映异构体或顺式及反式异构体的分离可通过常规技术完成，例如通过分步结晶、色谱法或HPLC。该药剂的立体异构体混合物也可由相应的光学纯中间体来制备，或通过使用适合的手性载体拆分(例如通过HPLC)相应混合物来制备，或通过非对映异构体盐(由相应混合物与适合的光学活性酸或碱的反应形成的)的分步结晶来制备。
本发明描述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物也扩展至其互变异构形式，例如，酮/烯醇互变异构体。
式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物可以是结晶或无定形形式。此外，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的一些结晶形式可作为多晶形体存在，所有形式均包括在本发明内。
另一方面，本发明提供含有本发明化合物或其药学可接受的衍生物作为活性成分以及药学可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体的药物组合物，其用于疗法，尤其用于治疗患有易受抗微生物化合物影响而改善的病症的人或动物受试者。
另一方面，本发明提供含有治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体(包括其组合)的药物组合物。
本发明还提供制备药物组合物的方法，该方法包括将本发明化合物或其药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体混合。
本发明化合物可以配制成用于人类或兽医用药的任何便利的给药形式，因此本发明的范围包括含有适用于人类或兽医用药的本发明化合物的药物组合物。这种组合物可借助于一种或多种适合的赋形剂、稀释剂和/或载体而存在为常规方式使用。用于治疗用途的可接受的赋形剂、稀释剂和载体是药学领域所熟知的，而且例如记载在Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。药学赋形剂、稀释剂和/或载体的选择可根据预定的给药途径和标准药学实践进行。所述药物组合物在赋形剂、稀释剂和/或载体，或除赋形剂、稀释剂和/或载体之外可包含任何适当的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。
防腐剂、稳定剂、染料及甚至矫味剂可提供于所述药物组合物中。防腐剂的例子包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。也可使用抗氧化剂和悬浮剂。
在一些实施方式中，本发明药剂也可以与环糊精组合使用。已知环糊精与药物分子形成包合复合物和非包合复合物。药物-环糊精复合物的形成可以改变药物分子的溶解性、溶解速率、生物利用率和/或稳定性。通常药物-环糊精复合物可用于大部分剂型和给药途径。作为与药物直接复合的替代形式，所述环糊精可用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精最常用，适合的例子记载在WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
本发明化合物可利用已知制粉方法例如湿式研磨进行制粉，以获得适于片剂制剂和其他制剂类型的粒径。本发明化合物的细分的(纳米颗粒)制剂可通过本领域已知方法制备，例如参见国际专利申请WO 02/00196(SmithKlineBeecham)。
给药(递送)途径包括但不限于以下一种或多种：经口(例如作为干粉/自由流动微粒制剂、片剂、胶囊，或作为可摄取溶液或悬浮液)、直肠、经颊和舌下。本发明组合物包括特别配制成用于肠胃外、经口、经颊、直肠、局部、植入、眼用、经鼻或泌尿生殖系统使用的形式。在本发明的一个方面，所述药剂经口递送，因此，所述药剂是适合经口递送的形式。
在一些情况下，可以通过以下途径来给药本发明化合物：局部、肠胃外、(例如通过可注射形式)或透皮途径，包括粘膜(例如作为供吸入的鼻喷雾剂或气雾剂)、经鼻、胃肠、脊柱内、腹膜内、肌内、静脉内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、大脑内、皮下、眼用(包括玻璃体内或眼房内)。
根据不同的给药系统，可以有不同的组合物/制剂要求。例如，本发明药物组合物可配制成利用微型泵或经由粘膜途径给药，例如作为供吸入的鼻喷雾剂或气雾剂，或可摄取溶液；或胃肠外，其中所述组合物配制成可注射形式，用于例如通过静脉内、肌内或皮下途径给药。或者，所述制剂可设计成通过两种途径给药。合适时，所述药物组合物可通过以下方式给药：吸入；以栓剂或子宫托形式；局部以洗剂、溶液、霜剂、膏剂或扑粉形式；通过利用皮肤贴片；经口以含有赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂形式；或以胶囊或阴道栓剂形式(单独或与赋形剂混合)；或以含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式；或它们可胃肠外注射，例如静脉内、肌内或皮下。
对于肠胃外给药，所述组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可包含其他物质(例如足够的盐或单糖)以使溶液与血液等渗。对于经颊或舌下给药，所述组合物可以片剂或锭剂形式给药，所述片剂或锭剂可通过常规方法配制。如果本发明化合物肠胃外给药，则这种给药的例子包括以下一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药药剂，和/或通过使用滴注技术。
本发明化合物可以可含有矫味剂或着色剂的片剂、胶囊、阴道栓剂、酏剂、溶液或悬浮液形式给药(例如经口或局部)，用于立即释放、延迟释放、改性释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。
本发明化合物也可以适于经口或经颊给药形式存在，用于人类或兽医用药，例如以溶液、凝胶、糖浆、漱口剂或悬浮液、或在使用前与水或其他适合的介质组成的干粉形式存在，其任选含有矫味剂和着色剂。
也可使用固体组合物例如片剂、胶囊、锭剂、香锭、丸剂、大丸药、粉末、糊剂、颗粒、弹丸或预混合制剂。用于经口使用的固体和液体组合物可通过本领域熟知的方法制备。这种组合物也可以包含一种或多种呈固体或液体形式的药学可接受的载体和赋形剂。
所述片剂可以包含赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸、甘露醇、预凝胶化淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉；崩解剂(例如乙醇酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐)；和制粒粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)。
另外，也可包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
也可以使用相似类型的固体组合物作为明胶或HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊的填充剂。在这点上，优选的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙和甘露醇、预凝胶化淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮液和/或酏剂，所述药剂可与多种甜味剂或矫味剂、色素或染料，与乳化剂和/或悬浮剂以及与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合加以组合。
胶囊可填充有粉末(单独的药剂或与选定的填充剂的混合物)或液体，各包含一种或多种式(I)化合物和载体。当所述胶囊填充有粉末时，可以研磨式(I)化合物和/或载体以提供具有适合粒径的材料。
当以片剂或胶囊经口给药时，本发明化合物可以包衣，例如包肠溶衣。例如，片剂或胶囊可以视情况包有薄膜(例如从Rohm Pharma Polymers购得的EUDRAGIT膜)，其允许在胃肠道中的控制溶解。该膜可以下列形式购得：阳离子聚合物，例如EUDRAGITE 100(甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物)；或阴离子丙烯酸类聚合物，例如EUDRAGITL(甲基丙烯酸共聚物)和EUDRAGIT S。
也可利用渗透性的丙烯酸类聚合物，例如EUDRAGITRL(甲基丙烯酸氨基酯共聚物)和EUDRAGITRS。
这些包衣制剂可制备成包括任选成分(例如滑石、硅氧烷消泡剂乳液、聚乙二醇等)的水分散体。或者该包衣制剂可制备成有机聚合物溶液。
或者，可使用OPADRY(Surelease)包衣系统(购自Colorcon)来包衣片剂。水性系统通常包含最高15％w/w的OPADRY有机溶剂系统通常包含最高5％w/w的OPADRY
包衣可通过已知技术制备，例如通过：
1、称取所需量的OPADRY膜包衣系统，2、称取所需量的水或其他溶剂至混合容器中，3、使用位于容器中心且尽可能靠近容器底部的搅拌桨搅拌溶剂，以形成涡流且不将空气带入液体中，4、平稳并快速地将OPADRY粉末加入涡流中，避免粉末漂浮在液体表面上，5、如果需要，提高搅拌速度，以保持涡流，和6、加入所有粉末组分后，降低搅拌器速度并持续混合大约45分钟。
可通过已知技术，利用片剂包衣机来涂覆包衣。
根据所需效果，所涂覆的包衣厚度通常为5到35微米范围，例如10到30微米，更具体地10或20微米。
或者，可视情况将片剂或胶囊填充入另一胶囊(优选HPMC胶囊，例如Capsugel)中以提供片剂在胶囊中或胶囊在胶囊中的结构，当给药于患者时，其在胃肠道中受控溶出，从而提供与肠溶衣类似的效果。
因此一方面，本发明提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的固体制剂，例如其中所述制剂具有肠溶衣。
另一方面，本发明提供含有保护性胶囊作为外层的固体制剂，例如作为片剂在胶囊中或胶囊在胶囊中。该肠溶衣可以提供比未包衣制剂改善的稳定性。
话虽如此，据信式(I)化合物不是特别易于在体内被胃酸或肠酶降解。
本发明化合物在兽医学中也可以液体兽用顿服药(例如活性成分和药学可接受的载体或赋形剂的溶液、悬浮液或分散体)形式经口给药。
例如，本发明化合物也可以配制成栓剂(例如含有用于人类或兽用药的常用栓剂基质)或子宫托(例如包含常用子宫托基质)。
在一个实施方式中，所述制剂以用于局部给药(包括吸入)的制剂提供。
适合的吸入制剂包括可吸入粉末、包含推进剂气体的计量气雾剂或不含推进剂气体的可吸入溶液。包含活性物质的本发明可吸入粉末可仅由上述活性物质组成，或由上述活性物质和生理学可接受的赋形剂的混合物组成。
这些可吸入粉末可以包括单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(例如右旋糖苷)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些物质与其他物质的混合物。优选使用单糖或二糖，乳糖或葡萄糖的使用，尤其但非排他地以其水合物形式使用。
用于沉淀在肺中的颗粒要求粒径小于10微米，例如1-9微米，适宜地0.1到5μm，特别优选1到5μm。活性物质(即本发明化合物)的粒径。
可用于制备可吸入气雾剂的推进剂气体是现有技术已知的。适合的推进剂气体选自碳氢化合物(例如正丙烷、正丁烷或异丁烷)；和卤代烃(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化和/或氟化衍生物)。上述推进剂气体可以单独使用，或以其混合物使用。
特别适合的推进剂气体是选自TG 11、TG 12、TG 134a和TG 227的卤化烷烃衍生物。在上述卤化烃中，TG 134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和TG 227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物适用于本发明制剂。
含有推进剂气体的可吸入气雾剂也可以包含其他成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂(surfactant)、抗氧化剂、润滑剂和用于调节pH的试剂。所有这些成分是本领域已知的。
本发明含有推进剂气体的可吸入气雾剂可以包含最高达5重量％的活性物质。例如，本发明气雾剂可以包含0.002到5重量％、0.01到3重量％、0.015到2重量％、0.1到2重量％、0.5到2重量％或0.5到1重量％的活性物质。
本发明化合物也可与其他治疗药组合使用。因此，另一方面，本发明提供含有式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的衍生物和其他治疗药的联合。例如，该联合可以是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物和抗生素，例如万古霉素、β-内酰胺(例如头孢菌素)、氨基糖苷类、大环内酯、四环素、脂肽、恶唑啶酮和/或抗炎药(例如类固醇)的联合。该联合可以共制剂或简单包装在一起的分开制剂提供，用于同时或相继给药。
应理解不是该联合的所有化合物均需要通过相同途径给药。因此，如果疗法包含超过一种活性组分，则这些组分可以不同途径给药。
这种联合的各组分可以以单独或联合的药物制剂通过任何便利的途径相继或同时给药。
当相继给药时，可以首先给药本发明化合物或第二治疗药。当同时给药时，该联合可以以相同或不同的药物组合物给药。
上文提及的联合可以方便地以药物制剂形式提供使用，因此，含有如上定义的联合以及药学可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。
当在相同制剂中联合时，应理解，两种化合物必须稳定且彼此以及与该制剂的其他组分相容。当分开配制时，它们可以任何方便的制剂提供，以本领域已知用于这种化合物的方式进行配制。
该组合物可以包含0.01-99％的活性物质。例如，对于局部给药，该组合物通常包含0.01-10％，更优选0.01-1％的活性物质。
当本发明化合物或其药学可接受的衍生物用于与对相同疾病状态有活性的第二治疗药联合使用时，各化合物的剂量可与该化合物单独使用时所用剂量相同或不同。本领域技术人员可容易地了解适宜剂量。也应理解，用于治疗所需的本发明化合物的量将随着被治疗病症的性质和患者年龄和状态而变化，且最终由诊治医师或兽医决定。
通常，医师会决定最适于个体受试者的实际剂量。用于任何特定个体的具体剂量和次数可以改变且取决于多种因素，包括所用的具体化合物活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和接受疗法的个体。
对于经口和肠胃外给药于人，该药剂的日剂量水平可为单剂量或分剂量。对于全身给药，例如根据给药途径和患者状态，用于成人治疗的日剂量为2-100mg/Kg体重，优选5-60mg/Kg体重，其可以1到4次日剂量给药。当该组合物包含剂量单位时，每个单位优选包含100mg到1g的活性成分。治疗持续时间由响应率决定而不是任意天数。
在一个实施方式中，所述治疗方案持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或更多天。
如上所述，本发明化合物可用于人类和/或动物的治疗或预防。
在一个实施方式中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物用于治疗皮肤感染，特别是细菌性皮肤和软组织感染。
一方面，本发明提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物在疗法，例如用于微生物感染(例如菌血症、肺炎)以及软组织(包括外科手术创伤)微生物感染，特别是葡萄球菌感染(包括MRSA感染)治疗中的用途。
在一个实施方式中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物用于治疗肠球菌感染(包括粪肠球菌和屎肠球菌感染)，例如皮肤和皮肤结构感染、心内膜炎、尿路感染和败血症。
在一个实施方式中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物用于治疗化脓性链球菌感染，例如皮肤感染(例如脓疱病、丹毒和蜂窝织炎)，咽喉感染、猩红热和急性肾小球肾炎。
在一个实施方式中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物用于治疗肺炎链球菌感染，例如肺炎、急性鼻窦炎、中耳炎、脑膜炎、菌血症、骨髓炎、脓毒性关节炎和心内膜炎。
一方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物用于控制细菌过度繁殖综合征。当胃肠道上部和/或肠道下部中通常较低的细菌定植明显增加时，发生过度繁殖综合征(BOS)。
一方面，本发明提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物在疗法，例如用于治疗微生物感染(例如艰难梭菌感染，特别是与其有关的腹泻)，或一种或多种本发明描述的微生物感染的疗法中的用途，特别是通过经口给药式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一方面，提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物在预防、治疗或维持IBS(肠易激综合征)中的用途。例如参见Rifaximin Treatment for Symptoms of IrritableBowel Syndrome.Andrea L.Fumi and Katherine Trexler，The Annals ofPharmacotherap，2008，4，408。
在一个实施方式中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物用于治疗溃疡性结肠炎，包括预防其复发的预防性治疗。所述化合物特别适于治疗类固醇难治型溃疡性结肠炎。例如参见“使用皮质类固醇、甲硝唑和万古霉素治疗的类固醇难治型溃疡性结肠炎：病例报告”J.Miner，M.M Gillan，P.Alex，M Centola，BMC Gastroenterology 2005，5：3。
本发明化合物特别用于长期治疗。
一方面，提供用于治疗或预防(例如治疗或预防本发明所述的任何适应症)的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或含有其的组合物。
一方面，提供用于制备用于一种或多种上述定义的适应症的药物的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或含有其的组合物。
一方面提供一种治疗方法，其包括将治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或含有其的药物组合物给药于有需要的患者(人类或动物)的步骤，例如用于治疗本发明所述的感染/病症或疾病。
在本说明书的上下文中，“包含”应解释为“包括”。
包含某些元素的本发明各方面旨在扩展至“由相关元素组成”或“基本上由相关元素组成”的可选实施方式。
在技术上适宜的实施方式可组合的情况下，本发明扩展至在此提供的实施方式的所有排列/组合。
在技术上适宜的情况下，对式(I)化合物的给出的优选项可同样应用于在此公开的本发明的其他化合物。
具体实施方式
实施例
在以下各实施例中，所示实体通过C末端与DAB或阿肽加定实体连接，因此所示具体取代基对应于式(I)化合物的XNR3R4。
实施例1：去氧阿肽加定B(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺
将去氧阿肽加定B[DAB](200mg)、3，5-二氯苄胺(38mg)和二异丙基乙胺(35μL)溶解在无水二甲基甲酰胺(1mL)中。分批添加六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻盐(PyBOP)(84mg)的无水DMF(2mL)溶液。通过分析型hplc(见表1)监控反应，添加PyBOP直到原材料耗尽(图4和5)。
表1：用于分离羊毛硫抗生素(例如阿肽加定、阿肽加定B或去氧阿肽加定B)和二胺基烷烃衍生化产物的分析型HPLC条件。
柱：Zorbax 5μC18(2)150×4.6mm
流动相A：在20mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)中的30％乙腈
流动相B：在20mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)中的65％乙腈
流速：1mL/min
梯度：
时间0min       100％  A    0％    B
时间10min      0％    A    100％  B
时间11min      0％    A    100％  B
时间11.2min    100％  A    0％    B
循环时间15min
注入体积：10μL
检测：210nm
将粗反应混合物倒入30％的甲醇水溶液中，并将所得溶液装填至VarianBond Elut C18柱(30g)中。然后依次用50％、60％、70％、80％、90％甲醇水溶液洗涤柱子，大部分期望物质洗脱在70％级分中(图6)。硅胶上的柱层析(洗脱液：二氯甲烷∶乙醇∶氨水10∶8∶1)得到纯度＞90％的物质(通过U.V.在210nm下检测)。收率：107mg(50％)。(M+2H)+2质量计算值1015.5，实际值为1015.57。[M+H+Na]+2计算值为1026，实际值为1025.32。
使用表2中所述条件通过LC-MS分析样品。
表2：用于分析羊毛硫抗生素(例如去氧阿肽加定B)及其衍生产物的LC/MS条件。
柱：Zorbax 5μC18(2)150×4.6mm
流动相A：10％乙腈，0.1％甲酸
流动相B：90％乙腈，0.1％甲酸
流速：1mL/min
梯度：时间0min    100％  A    0％    B
      时间10min   0％    A    100％  B
      时间11min   0％    A    100％  B
      时间11.1min 100％  A    0％    B
循环时间15min
注入体积：20μL
质谱仪参数
电离        电喷射+ve
质量范围    250-1500mu
毛细管电压  3.10KV
进样锥电压  40V
分离器透镜补偿(Skimmer lens offset)  5V
离子能量    1.4V
用1.2当量的N-甲基-D-葡糖胺在50％甲醇水溶液中处理柱层析后的实施例1化合物。蒸发所得溶液获得白色固体状产物。其产物在本发明中称为实施例1a。
实施例2：阿肽加定(3，5-二氯苄基胺)单甲酰胺
根据实施例1所述过程由阿肽加定和3，5-二氯苄胺制备阿肽加定(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺。收率为8％。[M+2H]+2计算值为1023.5，实际值为1023.7。
实施例3：去氧阿肽加定B19-[4-(4′-硝基苯基)哌嗪]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-硝基苯基-哌嗪制备去氧阿肽加定B19-[4-(4′-硝基苯基)哌嗪]单甲酰胺。收率为73％。[M+2H]+2的计算值为1031.5，实际值为1031.9。
实施例4：去氧阿肽加定B19-[4-(4′-氯苯基)哌嗪]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-氯苯基-哌嗪制备去氧阿肽加定B19-[4-(4′-氯苯基)哌嗪]单甲酰胺。收率为95％。[M+2H]+2的计算值为1026.0，实际值为1026.2。
实施例5：去氧阿肽加定B[2，4-二氯苄胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和2，4-二氯苄胺制备去氧阿肽加定B[2，4-二氯苄胺]单甲酰胺。收率为86％。[M+2H]+2的计算值为1015.5，实际值为1015.1。
实施例6：去氧阿肽加定B[4-(3′，5′-二氯苄基)哌嗪]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-(3′，5′-二氯苄基)哌嗪制备去氧阿肽加定B[4-(3′，5′-二氯苄基)哌嗪]单甲酰胺。收率为80％。[M+2H]+2的计算值为1050.0，实际值为1050.3。
实施例7：去氧阿肽加定B[4-(2′-氟-4′-溴苄基)哌嗪]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-(2′-氟-4′-溴苄基)哌嗪制备去氧阿肽加定B[4-(2′-氟-4′-溴苄基)哌嗪]单甲酰胺。收率为83％。[M+2H]+2的计算值为1064.5，实际值为1063.7。
实施例8：去氧阿肽加定B[4-(4′-硝基苄基)哌嗪]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-(4′-硝基苄基)哌嗪制备去氧阿肽加定B[4-(4′-硝基苄基)哌嗪]单甲酰胺。收率为88％。[M+2H]+2的计算值为1004.0，实际值为1003.6。
实施例9：去氧阿肽加定B[4-溴苄胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-溴苄胺制备去氧阿肽加定B[4-溴苄胺]单甲酰胺。收率为92％。[M+2H]+2的计算值为1021，实际值为1022.6。
实施例10：去氧阿肽加定B[4-(3′，4′-二氯苯基)哌嗪]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-(3′，4′-二氯苯基)哌嗪制备去氧阿肽加定B[4-(3′，4′-二氯苯基)哌嗪]单甲酰胺。收率为33％。[M+2H]+2的计算值为1043.0，实际值为1043.5。
实施例11：去氧阿肽加定B[3-(3′，5′-二氯苄氨基)-1-丙胺]单甲酰胺
用乙酸(1.6ml)处理硼氢化钠(0.26g)的二氯甲烷悬浮液并搅拌15分钟。添加N-叔丁氧羰基-1，3-二氨基丙烷(0.2g)和3，5-二氯苯甲醛(0.61g)的二氯甲烷(10ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌20h。然后将混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。蒸发所述有机溶液，并通过柱层析在硅胶上纯化残余物，获得白色固体状3-(3′，5′-二氯苄氨基)-1N-(叔丁氧羰基)-丙胺。
将纯化产物溶解在90％三氟乙酸(4mL)中并在室温下搅拌3h。在真空中去除三氟乙酸，然后将分配在混合物之间的残余物再分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。干燥(MgSO4)有机提取物并蒸发，留下白色固体状N-(3′，5′-二氯苄基)-1，3-二氨基丙烷。
向去氧阿肽加定B(1.0g)、N-(3′，5′-二氯苄基)-1，3-二氨基丙烷(0.34g)和二异丙基乙胺(0.32ml)的无水二甲基甲酰胺(5ml)溶液中分批加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻盐(PyBOP)(0.52g)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液，直到由分析型hplc(条件如表1)测定反应完全。耦合产物如实施例1化合物所述进行纯化。收率33％。[M+2H]+2的计算值为1043.0，实际值为1043.49。
实施例12：去氧阿肽加定B[7-(3′，5′-二氯苄氨基)-1-庚胺]单甲酰胺
如实施例11所述由去氧阿肽加定B、N-叔丁氧羰基-1，7-二氨基庚烷和3，5-二氯苯甲醛制备。收率为35％。[M+2H]+2的计算值为1072.0，实际值为1073.0。
实施例13：去氧阿肽加定B[4-(2′-(3″，5″-二氯苄氨基)乙基)哌嗪]单甲酰胺
如实施例11所述由去氧阿肽加定B、N-(2-氨基乙基)-哌嗪和3，5-二氯苯甲醛制备。收率为15％。[M+2H]+2的计算值为1071.5，实际值为1072.3。
实施例14：去氧阿肽加定B[1-(4-氯苯基)哌嗪]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和1-(4-氯苯基)哌嗪制备去氧阿肽加定B[1-(4-氯苯基)哌嗪]单甲酰胺。收率为21％。[M+H]+的计算值为2051，实际值为2052.8。
实施例15：去氧阿肽加定B(2，4-二氟苄胺)单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和2，4-二氟苄胺制备去氧阿肽加定B(2，4-二氟苄胺)单甲酰胺。收率为31％。[M+H]+的计算值为2000.39，实际值为1999.5。
实施例16：去氧阿肽加定B19-[4-(2’-(3”，5”-二硝基苯甲酰氨基)-乙基)哌嗪]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-(2’-(3”，5”-二硝基苯甲酰氨基)-乙基)哌嗪制备去氧阿肽加定B 19-[4-(2’-(3”，5”-二硝基苯甲酰氨基)-乙基)哌嗪]单甲酰胺。收率为20％。
实施例17：V15F阿肽加定(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺
利用实施例1所述过程由V15F阿肽加定和3，5-二氟苄胺制备V15F阿肽加定(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺。收率为39％。[M+Na H]+2的计算值为1058.5，实际值为1059。在V15F阿肽加定中，环中的缬氨酸15被苯丙氨酸替换。
实施例18：去氧阿肽加定B[3-(3’，5’-二氯苯甲酰氨基)-丙胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和3-(3’，5’-二氯苯甲酰氨基)-丙胺制备去氧阿肽加定B[3-(3’，5’-二氯苯甲酰氨基)-丙胺]单甲酰胺。收率为61％。[M+H]+2的计算值为1062，实际值为1062。
实施例19：去氧阿肽加定B[4-(3’，5’-二氯苄基氨基甲基)-苄基]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-(3’，5’-二氯苄氨基甲基)-苄胺制备去氧阿肽加定B19-[4-(3’，5’-二氯苄氨基甲基)-苄基]单甲酰胺。收率为37％。[M+2H]+2的计算值为1075，实际值为1076。
实施例20：去氧阿肽加定B[3-(3’-(3”，5”-二氯苄氨基)-丙氨基)丙胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和3-(3’-(3”，5”-二氯苄氨基)-丙氨基)丙胺制备去氧阿肽加定B[3-(3’-(3”，5”-二氯苄氨基)-丙氨基)丙胺]单甲酰胺。收率为22％。[M+2H]+2的计算值为1072.5，实际值为1073。
实施例21：去氧阿肽加定B(2，5-二氯苄胺)单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和2，5-二氯苄胺制备去氧阿肽加定B(2，5-二氯苄胺)单甲酰胺。收率为57％。[M+Na+2H]+2的计算值为1026.5，实际值为1026.8。
实施例22：去氧阿肽加定B(3，4-二氯苄胺)单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和3，4-二氯苄胺制备去氧阿肽加定B(3，4-二氯苄胺)单甲酰胺。收率为41％。[M+Na+H]+2的计算值为1026.5，实际值为1026.2。
实施例23：去氧阿肽加定B(2-氯苄胺)单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和2-氯苄胺制备去氧阿肽加定B(2-氯苄胺)单甲酰胺。收率为50％。[M+Na+H]+2的计算值为1009.5，实际值为1009.6。
实施例24：去氧阿肽加定B(3-氯苄胺)单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和3-氯苄胺制备去氧阿肽加定B(3-氯苄胺)单甲酰胺。收率为62％。[M+Na+H]+2的计算值为1009.5，实际值为1009.4。
实施例25：去氧阿肽加定B(4-氯苄胺)单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和4-氯苄胺制备去氧阿肽加定B(4-氯苄胺)单甲酰胺。收率为40％。[M+Na+H]+2的计算值为1009.5，实际值为1009.9。
实施例26：去氧阿肽加定B(2，6-二氯苄胺)单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和2，6-二氯苄胺制备去氧阿肽加定B(2，6-二氯苄胺)单甲酰胺。收率为57％。[M+Na+H]+2的计算值为1026.5，实际值为1026.2。
实施例27：去氧阿肽加定B[6-(2’，4’，6’-三氯苯磺酰氨基)-己胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和6-(2’，4’，6’-三氯苯磺酰氨基)-己胺制备去氧阿肽加定B[6-(2’，4’，6’-三氯苯磺酰氨基)-己胺]单甲酰胺。收率为73％。[M+2H]+2的计算值为2213，实际值为2212.8。
实施例28：去氧阿肽加定B[5-(3’，5’-二氯苄氨基)-戊胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和5-(3’，5’-二氯苄氨基)-戊胺制备去氧阿肽加定B[5-(3’，5’-二氯苄氨基)-戊胺]单甲酰胺。收率为36％。[M+2H]+2的计算值为1058.0，实际值为1059.0。
实施例29：去氧阿肽加定B[2-(3’，5’-二氯苄氨基)乙胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和2-(3’，5’-二氯苄氨基)乙胺制备去氧阿肽加定B[2-(3’，5’-二氯苄氨基)乙胺]单甲酰胺。收率为51％。[M+2H]+2的计算值为1037.0，实际值为1038.0。
实施例30：去氧阿肽加定B[6-(3’，5’-二氯苄氨基)-己胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和6-(3’，5’-二氯苄氨基)-己胺制备去氧阿肽加定B[6-(3’，5’-二氯苄氨基)-己胺]单甲酰胺。收率为51％。[M+2H]+2的计算值为1065.0，实际值为1065.8。
实施例31：去氧阿肽加定B[8-(3’，5’-二氯苄氨基)-辛胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和8-(3’，5’-二氯苄氨基)-辛胺制备去氧阿肽加定B[8-(3’，5’-二氯苄氨基)-辛胺]单甲酰胺。收率为63％。[M+2H]+2的计算值为1079，实际值为1080。
实施例32：去氧阿肽加定B[3-(2’-氨甲基-4’-(2”，4”-二氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和3-(2’-氨甲基-4’-(2”，4”-二氯苯基)-呋喃基)丙胺制备去氧阿肽加定B[3-(2’-氨甲基-4’-(2”，4”-二氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺。收率为11％。[M+2H]+2的计算值为1077，实际值为1079。
实施例33：去氧阿肽加定B[3-(2’-氨甲基-4’-(2”-硝基-4”-氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺
利用实施例1所述过程由去氧阿肽加定B和[3-(2’-氨甲基-4’-(2”-硝基-4”-苯基)-呋喃基)丙胺制备去氧阿肽加定B[3-(2’-氨甲基-4’-(2”-硝基-4”-氯苯基)-呋喃基)丙胺]单甲酰胺。收率为11％。[M+2H]+2的计算值为1084，实际值为1083.5。
实施例34：本发明化合物的抗菌活性
  耐万古霉素肠球菌   实施例1 MICμg/mL   实施例11 MICμg/mL
  屎肠球菌7662769   8   4-8
  屎肠球菌7634337   ≤4   8
  屎肠球菌7865532   ≤4   4-8
  屎肠球菌9709024   ≤4   4-8
  屎肠球菌9710577   8   8
  粪肠球菌GRL05031   ≤4   ≤4
  粪肠球菌GRL05032   ≤4   ≤4
  粪肠球菌GRL05033   ≤4   ≤4
  粪肠球菌GRL05034   ≤4   ≤4
  粪肠球菌GRL05035   ≤4   ≤4
  粪肠球菌9758512   8   ≤4
  屎肠球菌9704998   ≤4   4-8
  屎肠球菌7860190   4-8   4-8
  化脓性链球菌   实施例1 MICμg/mL   实施例11 MICμg/mL
  化脓性链球菌7755441   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌7713283   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌7865253   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌7757080   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌7755255   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌7865844   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌GRL05045   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌GRL05046   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌7865289   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌GRL05043   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌7755584   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌GRL05042   ≤2   ≤2
  化脓性链球菌GRL05041   ≤2   ≤2
除肺炎链球菌之外，通过补充有50μg/mL Ca2+的米勒辛顿肉汤(MuellerHinton Broth)中的两倍连续稀释液进行敏感性试验。通过补充有50μg/mLCa2+的脑心浸液肉汤(Brain Heart Infusion Broth)中的两倍连续稀释液进行肺炎链球菌的敏感性试验。
实施例35：化合物在小鼠菌血症模型中的体内功效
使用CD-1(Crl.)来源的重24±2g的雄性小鼠，分成每组6只的几组。经腹膜内(IP)给小鼠接种LD90-100的在含有5％粘液素的0.5mL的BHI肉汤中的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌ATCC 33591(1.1×107CFU/小鼠)。将实施例1a化合物和万古霉素以1、3、5、10和20mg/Kg的剂量溶解在15％HPbetaCD/4.4％葡萄糖/0.5mM KH2PO4(pH 5.0)中，并在细菌攻击后的0.2和24小时经皮下(SC)给药于试验动物。剂量体积5mL/Kg。每天记录一次死亡率，记录7天。通过非线性回归测定各化合物的ED50。
显示以3、5、10和20mg/Kg剂量以SC给药3次实施例1化合物与在小鼠中对抗金黄色葡萄球菌(MR)的明显抗微生物效果(存活率至少增加50％)有关，估计ED50值为1.07mg/Kg。
同时，以3、5、10和20mg/Kg剂量以SC给药3次万古霉素在小鼠中显示对抗金黄色葡萄球菌(MR)的明显抗微生物效果，估计ED50值为3.0mg/Kg。在3mg/Kg剂量的存活数据以图表形式概括在图1中。
接受3mg/Kg的实施例1a化合物的小鼠具有100％存活率。
实施例36：化合物在小鼠大腿感染中性白细胞减少症模型中的功效
使用小鼠大腿中性白细胞减少症模型来评估本发明化合物在治疗细菌性组织感染的体内功效。参见图2。使用重24±2g的雄性ICR小鼠，每组6只的几组。通过腹膜内注射2次环磷酰胺对试验动物进行免疫抑制，第一次在感染前4天(第-4天)以150mg/Kg给药，第二次在感染前1天(第-1天)以100mg/Kg给药。在第0天，将1.15×105CFU/小鼠的悬浮在100μL无菌PBS(pH 7.4)中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA，ATCC 33591)经肌内(IM)接种入各试验动物的右大腿中。在大腿感染后2小时和14小时，以8mL/Kg的剂量体积经静脉内(IV)给药介质和测试物质。将实施例1a(化合物I)和万古霉素溶解在15％羟丙基-β-环糊精/4.4％葡萄糖/1mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)中，并以5、10、20、30和40mg/Kg的剂量给药。在接种后26小时，收集各试验小鼠的右大腿肌肉。在接种后2小时从没有治疗的另一组中收集右大腿肌肉，用于基线CFU测定。随后用陶瓷研钵将所收集的肌肉组织在3-4mL的PBS(pH 7.4)中均质化。0.1mL的组织匀浆用于获得连续10倍稀释液，并在1.5％Bacto琼脂中的米勒辛顿肉汤上铺板，用于CFU测定。
显示以5、10、20、30和40mg/Kg剂量静脉内给药2次的实施例1a化合物与明显抗微生物效果有关，其10mg/Kg及以上剂量导致CFU/g降低了＞1000倍。同时，万古霉素也显示明显的抗微生物效果，在30mg/Kg及以上的剂量CFU/g降低了＞100倍，但未达到实施例1a所观察到的降低＞1000倍的结果。结果图示于图2。图2中的标记实施例1指实施例1a化合物。
实施例37：本发明化合物在小鼠中的体内血浆半衰期。
通过测量静脉内给药后各时点的血浆浓度来测定实施例1a在小鼠中的体内半衰期。给18只7-9周龄的雄性CD-1小鼠经静脉内给药9.3mL/Kg剂量的实施例1a在15％羟丙基-β-环糊精/4.4％葡萄糖/1mM磷酸钾(pH＝7.6)中的3.2mg/mL溶液。给药后第10、20、30、60、120和240min获得血浆样品，在各时点从3只动物取样。通过LC-MS定量法来测定血浆浓度中的实施例1a浓度。概括于图3中的数据显示实施例1a在小鼠中的血浆半衰期为约2h。

Claims (26)

1.式(IV)化合物或其药学可接受的盐：
其中：
X1和X2分别代表Leu和Val，或分别代表Val和Ile；
R3代表H或C1-6烷基；
L代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳被独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选由一个或多个氧代或硝基取代，条件是杂原子不直接与基团-NR3的N结合；
Ar1代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个卤素基团或一个或两个C1-3卤代烷基或其组合取代；
Z代表H、C1-6烷基、氨基酸残基；
p代表0或1。
2.权利要求1所述的化合物，其中Z是H或丙氨酸。
3.权利要求2所述的化合物，其中Z是H。
4.权利要求1所述的化合物，其中Ar1代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个卤素基团或其组合取代。
5.权利要求1所述的化合物，其中Ar1是二硝基苯基或二卤代苯基。
6.权利要求5所述的化合物，其中Ar1选自3，5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基或2,4-二氟苯基。
7.权利要求5所述的化合物，其中Ar1选自3，5-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基或2，4-二硝基苯基。
8.权利要求1-7任一所述的化合物，其中L代表C0。
9.权利要求1-7任一所述的化合物，其中L代表直链或支链C1-9烷基链，其中任选一个或多个碳被选自N、O或S的杂原子替换。
10.权利要求9所述的化合物，其中L是直链烷基链。
11.权利要求1-7和10任一所述的化合物，其中L是CH2。
12.权利要求1-7任一所述的化合物，其中L代表-(CH2)iNH(CH2)j，其中i是1到12的整数，j是0或1。
13.权利要求12所述的化合物，其中L选自-(CH2)2NHCH2-、-(CH2)3NHCH2-、-(CH2)4NHCH2-、-(CH2)5NHCH2-、-(CH2)6NHCH2-、-(CH2)7NHCH2-和-(CH2)8NHCH2-。
14.权利要求1-7任一所述的化合物，其中L代表直链或支链C1-15烷基链，其中任选一个或两个碳被选自N、O或S的杂原子替换，其中该链任选被一个或两个氧代取代。
15.权利要求14所述的化合物，其中L选自-(CH2)3NHCO-、-(CH2)3NH(CH2)3NHCH2-和-(CH2)7NHSO2-。
16.权利要求1-7和10任一所述的化合物，其中R3是H。
17.权利要求1-7和10任一所述的化合物，其中X1和X2分别代表Leu和Val。
18.权利要求1-7和10任一所述的化合物，其中X1和X2分别代表Val和I1e。
19.权利要求1所述的化合物，选自
去氧阿肽加定B(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺；
阿肽加定(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[2，4-二氯苄胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[4-溴苄胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[3-(3’，5’-二氯苄氨基)-1-丙胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[7-(3’，5’-二氯苄氨基)-1-庚胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(2，4-二氟苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[3-(3’，5’-二氯苯甲酰氨基)-丙胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[3-(3’-(3’’，5’’-二氯苄氨基)-丙氨基)丙胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(2，5-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(3，4-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(2-氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(3-氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(4-氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B(2，6-二氯苄胺)单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[6-(2’，4’，6’-三氯苯磺酰氨基)-己胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[5-(3’，5’-二氯苄氨基)-戊胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[2-(3’，5’-二氯苄氨基)-乙胺]单甲酰胺；
去氧阿肽加定B[6-(3’，5’-二氯苄氨基)-己胺]单甲酰胺；和
去氧阿肽加定B[8-(3’，5’-二氯苄氨基)-辛胺]单甲酰胺；
或其药学可接受的盐。
20.权利要求1所述的化合物，是去氧阿肽加定B(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺。
21.V15F阿肽加定(3，5-二氯苄胺)单甲酰胺或其药学可接受的盐。
22.组合物，含有权利要求1-21任一所述的化合物和药学可接受的赋形剂。
23.权利要求1-21任一所述的化合物或权利要求22所述的组合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
24.权利要求1-21任一所述的化合物或权利要求22所述的组合物在制备用于治疗金黄色葡萄球菌感染的药物中的应用。
25.权利要求24所述应用，其中所述药物用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
26.一种通过使式(Ia)化合物与NHR3LAr1反应制备如权利要求1-20任一所定义的式(IV)化合物或权利要求21所述化合物的方法，其中所述式(Ia)化合物是：
其中：
X1和X2分别代表Leu和Val，或分别代表Val和Ile；
W代表-OH；
Z代表H、C1-6烷基、氨基酸残基；
p代表0或1；
R3代表H或C1-6烷基；
L代表直链或支链C0-15烷基链，其中任选一个或多个碳被独立地选自N、O或S的杂原子替换，其中所述链任选由一个或多个氧代或硝基取代，条件是杂原子不直接与基团-NR3的N结合；
Ar1代表苯基，其被一个或两个NO2基团或一个至五个卤素基团或一个或两个C1-3卤代烷基或其组合取代。
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