JP4188078B2 - 湿式粉砕法 - Google Patents
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Description
本発明は、粉砕の技術分野に関する。より詳しくは、本発明は、製剤原料のサブミクロン粒子を製造するのに用いることができる新規粉砕法に関する。
【0002】
製剤原料について一の重要な判定基準は、良好な生物学的利用能を達成することであり、該生物学的利用能は製剤原料が投与後に血流中に吸収される程度であり、この投与は、通常、経口経路によるものである。製剤原料の経口生物学的利用能に影響及ぼす種々の因子が知られている。例えば、生物学的利用能が低いのは、しばしば、水溶性が低い結果である。かくして、水にあまり溶解しない製剤原料は、投与後、血流中に吸収される前に胃腸管から排出される傾向にある。
【0003】
低い水溶性に取り組む一の方法は、DMSOのような、他の、より強力な溶媒を使用することである。かかる溶媒は、薬理学研究には適当であるが、一般的な臨床使用にはあまり適当ではない。粒状薬物の溶解速度が薬物の粒度に反比例し得ること、すなわち、表面積の増加に伴って溶解速度が増大することはよく知られている。したがって、あまり可溶性ではない薬物の生物学的利用能を増大させるための別のストラテジーは、それらを微細組成物として調製することである。当該技術分野において薬物粒度を低下させる方法は多数知られている。
【0004】
2つのかかる流体エネルギー粉砕(超微粉砕)方法は、対向ジェット(流動層型)またはスパイラルジェット(パンケーキ型)である。これらの方法は、ミル素材から薬物への望ましくない汚染を誘導する危険性が減少し、粒子間衝突によりサイズ減少を生じるので望ましい。しかしながら、これらの方法のいずれかによって達成できる最小粒度は、直径2〜5ミクロンの範囲である。乾式粉砕方法(ハンマーミリングなど)もまた、薬物粒度を低下させ、かくして、薬物溶解度を増大させるために用いられた。しかしながら、入手可能な最小粒度は、直径約30ミクロンである。これらの粒度は錠剤処方および他の処方タイプに適当であるが、分割の程度は、あまり可溶性ではない薬物の溶解速度を有意に増大させるのに十分に微細ではない。
【0005】
微細調製物の別の微粉砕法は、湿式粉砕である。慣用の湿式粉砕法は、製剤原料のサイズを減少させるための機械的手段、例えば、ディスパージョンミルに、粗大製剤原料の液体懸濁液を付すことを含む。ディスパージョンミルの一例は、ビーズミルのようなメディアミルである。湿式ビーズ粉砕法は、未粉砕の粗大製剤原料の懸濁液を調製することを含む。次いで、この分散体を、モーター駆動式櫂を有しており、一定量の粉砕用ビーズが入っているミルチャンバーに通して微粉砕懸濁液を得る。スクリーンを用いてビーズをミルチャンバー内に保持する一方、生成物を各ミルチャンバーの外へ通過させる。該プロセスラインにおいてインラインミキサーを用いて粉砕/未粉砕の凝集塊を粉々にしてもよい。
【0006】
ほとんどの湿式ビーズ粉砕法は、必要な粉砕を得るために用いられる一のビーズサイズを有する1つのミルチャンバーを介する再循環プロセスを用いて行われる。これは、湿式粉砕プロセスの間じゅう固定量のエネルギー[kW/時]を生成物に供給して目標粒度を満たすペイント、インクおよびセラミック加工のための確立されたプロセスである。湿式粉砕に用いられるミルは、一般的に、強化セラミックまたはステンレス鋼、例えば、タングステンカーバイドを用いてミルチャンバーおよび撹拌用櫂を形成し、一般的に用いられる粉砕媒体としては、ダイヤモンドの硬度に近い硬度を有する新しく開発されたイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ、または、ポリスチレンもしくは他の類似のポリマーを基材とする比較的軟質の粉砕媒体が挙げられる。
【0007】
粉砕媒体およびミルチャンバーによる生成物の汚染は、湿式粉砕が一般的に直面する課題である。1ミクロン未満の粒度を達成するための大規模バッチ(>10Kg)において、粉砕媒体汚染レベル(ジルコニウムおよびイットリウム、ならびにステンレス鋼を形成する構成要素、例えば、鉄、バナジウムなど)は、250ppmを超えて増大し得る。かかる汚染レベルは、医薬の調製において明らかに許容されない。この課題を回避する一の方法は、ポリスチレンを基材とした粉砕用ビーズを用いることである。しかしながら、これは、大きいバッチ(すなわち、>20Kg)についてのプロセス時間が数日間かかり得るという欠点を有している。別法は、湿式ビーズミルの粉砕面をポリウレタンで被覆することであった((ネッツ・ファインマールテヒニク・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング)Netzsch Feinmahltechnik GmbH)。しかしながら、ポリウレタンで被覆されたミル構成部品は、湿式粉砕プロセスにおいて用いられる粉砕媒体によって損傷を受け易く、実際、予想耐用年数が非常に短いことが判明している。
【0008】
米国特許第5,145,684号および欧州特許出願EP-A-0 499 299 には、約400nm未満の有効平均粒度(D95−D99)を維持するのに十分な量の表面改質剤を表面上に吸着させた結晶質製剤原料の粒子を生成するための湿式粉砕法が開示されている。安定な懸濁液としてのこの粒状組成物は、あまり水溶性ではない化合物に生物学的利用能の改良をもたらしたと言われている。しかしながら、該プロセス自体は非常に長く、しばしば、24時間を超え、粉砕媒体およびミル構成部品から高レベルの汚染を受ける。かくして、EP-A-0 499 299 においては、湿式粉砕ダナゾールの水性スラリー中、10ppm、36ppmおよび71ppmの、粉砕用ガラスビーズからのシリコーンの汚染レベルが測定される(各々、実施例3、4および5)。これは、各々、等価な乾式法におけるレベル38ppm、102ppmおよび182ppmと等しい。
【0009】
WO 99/30687(スミスクライン・ビーチャム(SmithKline Beecham))には、とりわけ、容量平均直径の中央値が350〜700nmの範囲内となるような粒度分布を有する粒状形のベンゾピラン化合物(例えば、トランス−6−アセチル−4S−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3R−オールおよびcis−6−アセチル−4S−(3−クロロ−4−フルオロベンゾイルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3S−オール)を含む組成物が開示されている。これらの組成物の調製に適当であるとWO 99/30687に記載されている一の方法は、ミルのチャンバーがナイロンのような耐磨耗性ポリマー物質でライニングを施したかまたは構築されているビーズミルにて水性分散体を湿式粉砕することを含む。かかる方法は、ミル素材からの汚染を減少させるという利点を有すると述べられている。WO 99/30687の実施例には、粉砕用イットリア安定化ジルコニウム粉末ビーズからの汚染レベルがジルコニウムの場合<200ppmであり、イットリウムの場合<20ppmである粉砕調製物が記載されている。
【0010】
したがって、本発明の目的は、プロセス速度を損なうことなく該生成物の汚染を減少させる、微細医薬組成物を調製するのに適当な改良された湿式粉砕法を提供することである。
【0011】
意外なことに、粉砕面の少なくともある部分が1種類またはそれ以上の内部滑剤を含むナイロン(ポリアミド)製であるミルを用いる湿式粉砕法が、ミル粉砕媒体からの汚染レベルが劇的に減少した粉砕生成物を生じるだけでなく、プロセス効率を損なうことなくミルチャンバー構成部品素材の全てからの汚染をなくすことも見い出された。
【0012】
したがって、第1の態様において、本発明は、チャンバーおよび/または撹拌手段が平滑剤処理ナイロンを含む少なくとも1つのチャンバーおよび撹拌手段を有するミル中にて製剤原料の懸濁液を湿式粉砕することを含む製剤原料の微細調製物の製造方法を提供する。
【0013】
本発明の方法は、製剤原料の微細粒子懸濁液を得るためにディスパージョンミルのようなミルにて行われる湿式粉砕工程を用いる。本発明は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2,“Milling”p.45 (1986) に開示されている方法のような慣用的な湿式粉砕技法を用いて実施することができる。湿式粉砕において用いるための製剤原料の懸濁液は、典型的には、粗大製剤原料の液体媒体中液体懸濁液である。「懸濁液」とは、製剤原料が実質的に液体媒体に溶解しないことを意味する。適当には、水性媒体を用いることができる。粗大製剤原料は、市販品を入手してもよく、または、当該技術分野で知られている技法によって製造してもよい。本発明の方法を用いると、粗大製剤原料の平均粒度は、直径1mmまでにすることができる。これにより、有利には、製剤原料を前処理する必要性が回避される。
【0014】
水性媒体は、適当には、立体安定化に適当な、かつ、粉砕後にスプレー乾燥などによって製剤原料を医薬組成物にさらに加工するのに適当な、1種類またはそれ以上の医薬上許容される水溶性担体を含有する。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどの界面活性剤;セルロース、例えは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような安定剤;および炭水化物、例えば、マンニトールのような担体である。
【0015】
粉砕される水性媒体中、製剤原料は、約1%w/v〜約40%w/v存在する。
【0016】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のような主安定剤の量は、粉砕される組成物の約0.1から約5%w/vまでの様々な値をとり得る。担体の量は、1から10%w/vまでの様々な値をとり得る。
【0017】
本発明における使用に適当なミルとしては、ディスパージョンミル、例えば、ボールミル、アトリッターミル、振動ミル、ならびにサンドミルおよびビーズミルのようなメディアミルが挙げられる。これらのようなディスパージョンミルは、当該技術分野でよく知られている。本発明における使用に適当なディスパージョンミルは、内部チャンバーを画定し、かつ、該内部チャンバー内に粉砕される製剤原料を撹拌するための手段および粉砕媒体を有する、少なくとも1つのミルチャンバーユニットを含む。該ディスパージョンミルは、単一のミルチャンバーユニット、または、別法として、複数のミルチャンバーユニットを含んでいてよい。後者の場合、ミルチャンバーは、粉砕の間じゅう、製剤原料の液体懸濁液が流体連結を介してチャンバーの1つ、いくつか、または全てを通過するような配列で配置され得る。いずれの場合も、製剤原料は、シナグルパスでディスパージョンミルを介して処理されてもよいか、または、所望の回数、該製剤原料が該ミルを再循環させられることによって、すなわち、マルチパスプロセスによって処理されてもよい。シングルパスプロセスが好ましい。以下の本明細書における「チャンバー」および「チャンバー(複数)」についての言及は、ミル中のチャンバーの総数から選択される1つのチャンバーまたはそれ以上のチャンバーについての言及を包含する。
【0018】
メディアミルの場合、撹拌は、ミルチャンバー内に、例えば、外部モーターにより駆動される回転軸上に可動設置された櫂、ピン、ディスクなどによって行われる。本発明のプロセスにおけるメディアミルにおける使用に適した粉砕手段は、砂またはビーズのような媒体であってよいが、微粉砕製剤原料の調製にはビーズが推奨される。
【0019】
「ナイロン」は、ポリアミドを意味し、Nylon 6、Nylon 6,6、Nylon 4,6、Nylon 11およびNylon 12が挙げられる。高分子量ナイロンが好ましい。本発明における使用に適当な高分子量ナイロンとしては、重量平均分子量が約30,000Daを超えるナイロンが挙げられる。有利には、高分子量ナイロンは、約100,000Daを超える重量平均分子量を有する。
【0020】
「平滑剤処理ナイロン」とは、可塑剤兼平滑剤のような平滑剤を含有するナイロンを意味し、該平滑剤は、ナイロンのいたる所に分布している。適当な平滑剤としては、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ジイソオクチル、フタル酸ジイソノニルおよびアジピン酸ジイソノニルなどのフタル酸エステル類のような低分子量炭化水素平滑剤;ならびに、石油ワックスのような高分子量可塑剤が挙げられる。平滑剤は、油またはワックスのような液体形態もしくは固体形態、またはその組み合わせであってもよい。
【0021】
本発明の利点を得るためには、少なくとも、粉砕プロセスの間じゅう製剤原料および粉砕媒体と接触しているチャンバーの表面および/または撹拌手段の表面が平滑剤処理ナイロンから製造されていることが考えられる。かくして、該チャンバーおよび/または撹拌手段は、全体的に、平滑剤処理ナイロンから成形されていてもよいか、または、それらは、平滑剤処理ナイロン挿入体を有する慣用的な材料から製造されていてもよいか、または平滑剤処理ナイロンの完全層または部分層で被覆されてもよい。
【0022】
本発明のこの態様の好ましい実施態様において、ディスパージョンミルのチャンバー(複数も可)および撹拌手段は、平滑剤処理ナイロンを含む。かくして、少なくとも、粉砕プロセスの間じゅう製剤原料および粉砕媒体と接触する該チャンバーの表面および撹拌手段の表面は、平滑剤処理ナイロンから製造される。
【0023】
平滑剤処理ナイロンは、有利には、1種類またはそれ以上の液体または固体平滑剤または液体平滑剤および固体平滑剤の組み合わせを含んでいてもよい。該ナイロンが液体平滑剤および固体平滑剤の組み合わせを含む場合、特に良好な結果が得られる。有利には、該ナイロンは、1、2、3、4、5または6種類の平滑剤を含んでもよい。
【0024】
好ましくは、平滑剤処理ナイロン(例えば、高分子量平滑剤)は、以下の特性のうち少なくとも1つ、好ましくは、これらの全てを有する:
・23℃でのショアーD硬度70−90、より好ましくは、80−85;
・23℃での圧縮強さ650−810kg/cm2;または80−120N/mm2、より好ましくは、85−100N/mm2;
・23℃での曲げ強さ700−1270kg/cm2;
・摩擦係数(鋼上の試料)≦0.5、より好ましくは、≦0.3、さらに好ましくは、≦0.2、最も好ましくは、≦0.1(典型的には、摩擦係数は、0.08〜0.4の範囲内である);
・23℃での引張強さ710−920kg/cm2;または≧35N/mm2、より好ましくは、40−100N/mm2、最も好ましくは、60−90N/mm2;
・衝撃引張650−1100ジュール/cm2;
・55m(分)-1.MPaの試験条件下での摩耗損失≦1mg/km、好ましくは、≦0.7mg/km、より好ましくは、≦0.4mg/kg、さらにより好ましくは、≦0.1mg/km。
【0025】
これらの特性を有する個々の市販品としては、高分子量ナイロンである上記Nylube(登録商標)、Oilon(登録商標)およびNatural 6(登録商標)が挙げられ、これらは全て、ナイラキャスト・リミテッド(Nylacast Ltd.)から入手可能である。特に好ましい平滑剤処理ナイロンは、ナイラキャストから入手可能なNylube(登録商標)であり、これは、固体平滑剤を含んでおり、以下の特性を有する:
・23℃でのショアーD硬度80−84(ASTM D638);
・23℃での圧縮強さ650−800kg/cm2(BS303);
・23℃での曲げ強さ700−1200kg/cm2(BS303);
・摩擦係数0.08−0.10(鋼上のナイロン);
・23℃での引張強さ710−890kg/cm2(ASTM D638);
・衝撃引張650−1050ジュール/cm2(ASTM D676);
・55m(分)-1.MPaの試験条件下での摩耗損失≦0.1mg/km。
【0026】
Nylube(登録商標)の特に好ましい種類は、55m(分)-1.MPaの試験条件下で、典型的には、0.02mg/kmの摩耗損失を有するNylube CF016(登録商標)である。
【0027】
別の特に好ましい平滑剤処理ナイロンは、ナイラキャストから入手可能なOilon(登録商標)であり、これは液体平滑剤であり、以下の特性を有する:
・23℃でのショアーD硬度80−85(ASTM D638);
・23℃での圧縮強さ670−810kg/cm2(BS303);
・23℃での曲げ強さ770−1270kg/cm2(BS303);
・摩擦係数0.13−0.14(鋼上のナイロン);
・23℃での引張強さ720−900kg/cm2(ASTM D638);
・衝撃引張660−1100ジュール/cm2(ASTM D676);
・55m(分)-1.MPaの試験条件下での摩耗損失≦0.1mg/km。
【0028】
別の好ましい平滑剤処理ナイロンは、米国のキャスト・ナイロンズ(Cast Nylons)から入手可能なNyloil−FGである。
【0029】
ナイラキャストのNylube CF016(登録商標)は非常に高い負荷でほとんど摩耗がないので、本発明のプロセスにおいてその使用が特に好ましい。
【0030】
好ましくは、本発明のプロセスで使用されるディスパージョンミルはビーズミルである。適当なビーズミルは、英国レスターのナイラキャスト・リミテッドからのAP0010ミルである。英国バーンズリーのデナ・システムズ・ビーケイ・リミテッド(Dena Systems BK Ltd.)または独国マンハイムのドライス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング(Drais, GmbH)のような他社によって製造されたビーズミルもまた製剤原料を湿式粉砕するのに使用することができる。
【0031】
この実施態様において、撹拌手段は、適当には、櫂、ピンもしくはディスクまたはこれらの組み合わせを含む。好ましい撹拌手段は、1つまたはそれ以上の回転櫂である。ビーズは、ポリスチレン、ガラス、マグネシアで安定化された酸化ジルコニウム、イットリウムで安定化された酸化ジルコニウム、セリウムで安定化された酸化ジルコニウム、珪酸ジルコニウム、ジルコニア−アルミナ、ステンレス鋼、チタンまたはアルミニウムから製造され得る。本発明において使用するのに特に適当なものは、イットリウムで安定化された酸化ジルコニウムから製造されたビーズである。上記したもののような本発明のこの実施態様において使用するのに適当なビーズは、種々のサイズのものが入手可能である。一般に、約5mmまでの平均直径を有する球状ビーズを用いることができるが、ビーズが2mm未満、好ましくは、約0.1〜約1.25mmの平均直径を有する場合には良好な結果が得られる。
【0032】
本発明のこの態様において、好ましくは、複数のミルチャンバーを含むミルが使用される。これらのチャンバーは、上記したようにお互いに流体連結しているべきである。例えば、ビーズミルは、2〜10個のミルチャンバーを含んでいてよく、ミルチャンバーの正確な数は、プロセス時間を最適にするように選択され、製剤原料の粗大懸濁液および望ましくは得られた粉砕調製物の両方における薬物粒子の大きさに依存している。可変のビーズ負荷および/またはモーター速度は、粉砕プロセスを最適にするように選択される。
【0033】
ディスパージョンミルが複数のミルチャンバーを有するビーズミルである本発明の実施態様において、さらなる利点は、第1ミルチャンバー中の粉砕用ビーズの平均直径が、第1ミルチャンバーの上流にある第2ミルチャンバー中の粉砕用ビーズの平均直径よりも小さい場合に得られる。例えば、第1ミルチャンバー中の粉砕用ビーズの平均直径は、後続のミルチャンバー中の該ビーズの平均直径よりも大きくてもよい。特に好ましい実施態様において、該ビーズの平均直径は、連続するミルチャンバーで小さくなり、すなわち、各ミルチャンバーには、平均して、前のミルチャンバーと同様の大きさまたは小さいビーズが入っている。これにより、粉砕媒体またはチャンバーからの汚染レベルの増大を伴わずに、より小さい粒度の製剤原料を得ることができる。
【0034】
ディスパージョンミルが複数のミルチャンバーを有するビーズミルである本発明の実施態様において、製剤原料を、チャンバーの全てを介して循環させてよい。別法としては、1つまたはそれ以上のミルチャンバーを単離することによって、製剤原料を循環させるミルチャンバーの数がビーズミル中のミルチャンバーの総数の1つまたはいくつかに減少してもよい。製剤原料を循環させるミルチャンバーの数に関係なく、製剤原料を、さらに処理する前に1回だけ、または多数回、ビーズミルを通過させることができる。すなわち、製剤原料は、シングルパスまたはマルチパスプロセスにて湿式粉砕され得る。マルチパスプロセスにおいて、製剤原料が循環するミルチャンバーの数および/または順序は、サイクルごとに変化してよい。好ましくは、製剤原料は、1回だけ、チャンバーの全てを連続して介して循環させる。このワンパスプロセスは、処理時間の減少と製剤原料の粉砕用ビーズおよびチャンバー表面との接触を最小化し、それにより汚染を軽減させるという利点を提供する。
【0035】
本発明のプロセスは、製剤原料を乾燥させるさらなる工程を含んでいてよい。「乾燥」とは、液体懸濁液または溶液中に製剤原料を保持するためにプロセスの間じゅう使用される水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は、凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する当該技術分野で知られている乾燥のためのいずれものプロセスであってよい。これらの方法のうち、スプレー乾燥が特に好ましい。これらの技法の全ては、当該技術分野にてよく知られている。粉砕組成物のスプレー乾燥/流動層造粒は、最も適当には、Mobile Minor Spray Dryer[デンマーク国のニロ(Niro)]のようなスプレー乾燥器、または独国のグラート(Glatt)によって製造されたもののような流動層乾燥器を用いて行われる。
【0036】
第2の態様において、本発明は、本発明の第1の態様による方法によって入手可能な製剤原料の微粉砕調製物を提供する。本発明のこの態様において、該調製物の有効平均粒度(D95−D99)は、典型的には、約3000nm未満であり、例えば、400nm〜約2500nmの範囲である。しばしば、該調製物の有効平均粒度は、450〜1200nmの範囲である。懸濁処方物の粒度分布は、レーザー回折または光子相関分光分析法のような多くの分析技法によって測定できる。例えば、英国モールヴァンのモールヴァン・インストゥルメンツ・リミテッド(Malvern Instruments Ltd.)からのMalvernレーザー回折装置、Master Sizer S Model S4700を用いて微粉砕懸濁液を特徴付けることができ、または、英国モールヴァンのモールヴァン・インストゥルメンツ・リミテッドからのMalvern Zetasizer 5000のような光子相関分光分析装置を用いて微粉砕懸濁液を特徴付けることができる。加えて、ナノ粒子に対する十分な感度および分解能を有するいずれもの他の粒度技法を使用することができる。
【0037】
本発明のこの態様において、固体(乾燥)製剤原料、例えば、スプレー乾燥粉末における粉砕媒体汚染のレベルは、典型的には、≦20ppm、より典型的には、≦10ppm、さらにより典型的には、≦5ppmである。水性スラリー中0.1〜10%w/wの安定剤と一緒に水性スラリー中1〜30%w/wの濃度で存在する湿式粉砕製剤原料について、これらの汚染レベルは、典型的には、8〜0.2ppm、より典型的には、4〜0.1ppm、さらにより典型的には、2〜0.05ppmと同等と考えられる。
【0038】
本発明の予想外の利点は、本発明の粉砕プロセスを用いて調製される薬物製剤が検出可能なレベルのミル構成部品からの汚染を含有しない(定量化のレベルは0.1ppmである)ということである。粉砕プロセスからの総汚染レベルは研究されており、意外にも、ミルの高分子構成部品からの寄与は、実質的には、0.1ppm未満であり、したがって、総プロセス汚染は、典型的には、≦20ppm、好ましくは、≦10ppm、より好ましくは、≦5ppmである。
【0039】
本発明のこの態様において、製剤原料は、例えば、ナブメトン、またはトランス−6−アセチル−4S−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3R−オールであってよい。
【0040】
第3の態様において、本発明は、本発明の方法に従って調製された製剤原料の微細調製物を含む医薬組成物を提供する。組成物は、混合によって調製され、かくして、それらは、適当には、経口投与または非経口投与に適するように調製される。該組成物は、錠剤、カプセル剤、復元用散剤または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が好ましい。
【0041】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投与剤形で提供され、結合剤、充填剤および希釈剤(錠剤化助剤または圧縮助剤)、滑沢剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、および湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野でよく知られている技法に従って被覆されてもよい。
【0042】
固体経口組成物は、ブレンド、充填、または錠剤化などの慣用的な方法によって調製されてもよい。反復ブレンド操作を用いて活性薬剤を、多量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体にわたって分布させることができる。かかる操作は、もちろん、当該技術分野でよく知られている。
【0043】
経口処方物としては、また、徐放性コーティングもしくは腸溶剤皮を有するか、または、ゲル形成性ポリマーまたはマトリックス形成性ワックスの含有などによって活性化合物の放出を制御するように変更された、慣用の徐放性処方物、例えば、錠剤もしくはペレット剤、ビーズ剤または顆粒剤が挙げられる。
【0044】
有利には、当該組成物中に湿潤剤を含んで本発明の化合物の均一な分布を促進することができる。
【0045】
本発明の組成物は、好ましくは、経口投与に適するように調製される。当該組成物は、好ましくは、単一投与剤形として提供される。かかる組成物は、好ましくは、1日1〜2回投与される。好ましい単位投与剤形としては、錠剤またはカプセル剤が挙げられる。本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮のような慣用の混合方法によって処方され得る。本発明における使用に適当な医薬上許容される担体としては、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤が挙げられる。
【0046】
本発明をよりよく理解するため、および、本発明を実施する方法を例示するために、ここで、例として、添付図面を引用する。
【0047】
図1に関しては、本発明のミルは、2つのミルチャンバー(1、2)を含んでおり、各々、モーター(5)によって駆動される櫂(3)を有する。該チャンバー(1、2)および櫂(3、4)は、Nylube CF016から成形される。第1チャンバーは、パイプ(9、11)を経由して貯蔵容器(7)および第2チャンバー(2)と流体連結している。各パイプ(9、11)は、インラインミキサー(13、15)を装着している。貯蔵容器および第1チャンバーを連結しているパイプ(9)は、また、ミル全体にわたって液体媒体をポンプ輸送するのに十分に強力なエアポンプ(16)のような適当なポンプを装着している。貯蔵容器は、混合装置(17)を有しており、使用中、粗大製剤原料の液体懸濁液(18)が維持されている。各ミルチャンバー(1、2)には、一定量のイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(示されていない)が入っており、該ビーズは、スクリーン(19、21)によって保持される。流出パイプ(23)は、第2ミルチャンバー(2)と、貯蔵容器(7)に連結している再循環パイプ(24)とを連結している。再循環パイプ(24)は、タップ(25)を有している。ナノ粉砕薬物懸濁液(29)を集めるために集水貯蔵容器(27)が準備される。
【0048】
使用中、貯蔵容器(7)には液体媒体中の粗大製剤原料(18)が充填されており、混合装置(17)によって懸濁液に維持される。粗大製剤原料の懸濁液は、エアポンプ(16)によって、懸濁液から凝集塊を除去する第1インラインミキサー(13)を通ってパイプ(9)に沿ってポンプ輸送される。次いで、超微細分散体が第1ミルチャンバー(1)に入る。第1ミルチャンバー中にて、モーター(5)によって駆動される櫂(3)およびビーズ(示されていない)の総合作用が、ポンプ(16)の操作によって制御される設定期間の間、粗大製剤原料を粉砕する。次いで、この部分粉砕分散体は、さらなるインラインミキサー(15)および第2ミルチャンバー(2)を通ってポンプ輸送された後、流出パイプ(23)を通って第2ミルチャンバーから流出する。次いで、この製剤原料のナノ粉砕懸濁液(29)を、再循環パイプ(24)を経由して第1貯蔵容器(7)に戻して再循環されるか、または、タップ(25)が開かれる場合には集水貯蔵容器(27)中に排水されるかのいずれであってもよい。
【0049】
別のミル集成装置においては、同数のミルチャンバー(31)およびエアポンプ(16)が直列に配置される(図2を参照のこと)。
【0050】
以下の実施例は、本発明の例示である。これらの実施例は、本明細書において上記で定義し、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
【0051】
実施例
実施例1
6−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス(+)−4−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール(製造法についてはWO 92/22293の実施例20を参照のこと)20%w/w、ヒドロキシプロピルメチルセルロース1.5%w/w、ラウリル硫酸ナトリウム0.2%w/wおよびマンニトール5.0%w/wを含む水性懸濁液の200KgバッチをDena DS−1P5ビーズミルに通した。Nylacast Nylubeにより二次加工した5つの8Lミルチャンバーをシングルパス形態で用いた。各チャンバーには、85容量%のイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(日本国の東ソー(株)(Tosoh)から)が入っていた。以下のビーズサイズを用いた:チャンバー1〜5には、各々、1.0mm、0.8mm、0.65mm、および0.4mm(2つのチャンバー)が入っていた。該バッチを2.9L/分で処理し、生成物のミル内滞留時間は5分間であり、バッチ処理時間は70分間であった。処理の間のチャンバー圧は、2〜3バール[28〜42psi]の間の様々な値をとった。収率は、85%を超えた。次いで、該微粉砕懸濁液をスプレー乾燥させた。
スプレー乾燥粉末中の粉砕媒体汚染レベルは、ジルコニウム(Zr)が<3ppmであり、イットリウム(Y)が<1ppmであった。
屈折率補正レーザー回折によって測定した場合、未処理の薬物粒度は約1mmであり、当該生成物の平均粒度は0.5ミクロンであった。
【0052】
実施例2
4−(6'−メトキシ−2'−ナフチル)−ブタン−2−オン(ナブメトン、製造法については米国特許第4,420,639号を参照のこと)30%w/w、ラウリル硫酸ナトリウムw/w、ヒドロキシプルピロメチルセルロース3%w/wおよびマンニトール4%w/wを含有する水性懸濁液の200KgバッチをDena DS−1P5ビーズミルに通した。Nylacast Nylubeにより二次加工された5つの8Lミルチャンバーをシングルパス形態で用いた。各チャンバーには、70容量%のイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズ(日本国の東ソー(株)から)が入っていた。以下のビーズサイズを用いた:チャンバー1〜5には、各々、1.0mm、0.8mm、0.65mm、および0.4mm(2つのチャンバー)が入っていた。該バッチを1.5L/分で処理し、生成物のミル内滞留時間は10分間であり、バッチ処理時間は2時間15分であった。処理の間のチャンバー圧は、2〜3バール[28〜42psi]の間の様々な値をとった。収率は85%を超えた。次いで、微粉砕懸濁液をスプレー乾燥させた。
スプレー乾燥粉末中の粉砕媒体汚染レベルは、ジルコニウム(Zr)が<3ppmであり、イットリウム(Y)が<1ppmであった。
レーザー回折によって測定した場合、未処理の薬物粒度は約1mmであり、当該生成物の平均粒度は0.9ミクロンであった。
【0053】
ラバー・アンド・プラスチック・リサーチ・アソシエーション(Rubber And Plastic Research Association)(英国ショーベリー)によるポリマーを基材としたミル構成部品からの潜在的な生成物汚染についての研究を、厳格な抽出法、ならびにガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーおよびマススペクトロメトリーによる分析を用いて行った。構成部品は、ナイロンミルチャンバーおよび櫂;PTFE、VitonおよびEPDM O−リング、ならびにPEEK充填PTFEギャップセパレーターを包含していた。いくつかの抽出可能な種類が同定されたが、スプレー乾燥粉末の分析により、いずれものミル構成部品の生成物キャリオーバーがなかったことが判明した。各抽出可能な種類についての定量化の限界は40ppbであり、検出限界は20ppbであった。スプレー乾燥生成物中の抽出された種類の合計量は0.1ppm未満である。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、本発明の好ましい実施態様に従って使用されるデイスパージョンミルを示す図である。
【図2】 図2は、別のミル集成装置を示す図である。
Claims (16)
- チャンバーおよび/または撹拌手段が内部平滑剤処理ナイロンを含む少なくとも1つのチャンバーおよび撹拌手段を有するミル中にて製剤原料の懸濁液を湿式粉砕することを含む製剤原料の微細調製物の製造方法。
- 該チャンバーおよび該撹拌手段が内部平滑剤処理ナイロンを含む請求項1記載の方法。
- 平滑剤処理ナイロンが1種類またはそれ以上の固体平滑剤を含む請求項1または2記載の方法。
- 平滑剤処理ナイロンが1種類またはそれ以上の液体平滑剤を含む上記請求項のいずれか1項記載の方法。
- 平滑剤処理ナイロンが1種類を超える平滑剤を含む上記請求項のいずれか1項記載の方法。
- 平滑剤処理ナイロンが≦0.35の摩擦係数を有する上記請求項のいずれか1項記載の方法。
- 平滑剤処理ナイロンがNylube(登録商標)、Oilon(登録商標)またはNyloil−FG(登録商標)である上記請求項のいずれか1項記載の方法。
- さらに、製剤原料の乾燥工程を含む上記請求項のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1〜8いずれか1項記載の方法によって得られる製剤原料の微細調製物であって、粉砕媒体汚染レベルが≦20ppmである微細調製物。
- 粉砕媒体汚染レベルが≦10ppmである請求項9記載の微細調製物。
- 粉砕媒体汚染レベルが≦5ppmである請求項9記載の微細調製物。
- 請求項1〜8いずれか1項記載の方法によって得られる製剤原料の微細調製物であって、全プロセス汚染レベルが≦20ppmである微細調製物。
- 全プロセス汚染レベルが≦10ppmである請求項12記載の微細調製物。
- 全プロセス汚染レベルが≦5ppmである請求項12記載の微細調製物。
- 請求項9〜14いずれか1項記載の製剤原料の微細調製物を含む医薬組成物。
- 製剤原料がナブメトンまたはトランス−6−アセチル−4S−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3R−オールである請求項9〜14いずれか1項記載の微細調製物または請求項15記載の組成物。
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