CZ20024263A3 - Způsob mletí za vlhka - Google Patents

Způsob mletí za vlhka Download PDF

Info

Publication number
CZ20024263A3
CZ20024263A3 CZ20024263A CZ20024263A CZ20024263A3 CZ 20024263 A3 CZ20024263 A3 CZ 20024263A3 CZ 20024263 A CZ20024263 A CZ 20024263A CZ 20024263 A CZ20024263 A CZ 20024263A CZ 20024263 A3 CZ20024263 A3 CZ 20024263A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
grinding
drug substance
mill
finely divided
chamber
Prior art date
Application number
CZ20024263A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303572B6 (cs
Inventor
Simon HOLLAND
Wendy Anne Knight
Graham LEONARD
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0015856A external-priority patent/GB0015856D0/en
Priority claimed from GB0112496A external-priority patent/GB0112496D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ20024263A3 publication Critical patent/CZ20024263A3/cs
Publication of CZ303572B6 publication Critical patent/CZ303572B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/16—Mills in which a fixed container houses stirring means tumbling the charge
    • B02C17/163—Stirring means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/18—Details
    • B02C17/22—Lining for containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Grinding-Machine Dressing And Accessory Apparatuses (AREA)

Description

ZPŮSOB MLETÍ ZA VLHKA
Oblast techniky
Tento vynález se týká .oblasti mletí. Přesněji se tento vynález týká nového způsobu mletí, který může být použit k výrobě submikrometrických částic lékové látky.
Dosavadní stav techniky
Důležité kriterium pro lékovou látku je dosažení dobré biologické dostupnosti, to znamená stupeň, do kterého je léková látka absorbována v krevním proudu po podání lékové látky, které je obvykle orální cestou. Je známa rozmanitost faktorů, která ovlivňuje orální biologickou dostupnost lékových látek. Například, nízká biologická dostupnost je často výsledkem nízké rozpustnosti ve vodě. Tak lékové látky, které jsou špatně rozpustné ve vodě, mají po podání tendencí být vyloučeny gastrointestinálním traktem před tím, než jsou absorbovány do krevního oběhu.
Jedním způsobem zmíněné nízké rozpustnosti ve vodě je použití alternativních silnějších rozpouštědel, jako je DMSO. Taková rozpouštědla, ačkoliv jsou vhodná pro farmakologická studia, jsou vzácně vhodná pro všeobecné klinické použití. Je dobře známé, že míra rozpustnosti léčiva v částicích může být nepřímo úměrná velikosti částic léčiva, tj. míra rozpustnosti se zvyšuje se zvětšováním povrchové plochy. Následně alternativní strategie ke zvýšení biologické dostupností špatně rozpustných léčiv je připravit je jako jemně rozmělněné kompozice. V oboru je známo Množství způsobů pro zmenšení velikosti částic léčivá.
• · ··»· · · « · • ♦ · (* · · · · |4 f
Dvěma takovými způsoby plynulého rázného mleti (mikronizace) jsou protikladná tryska (typ lože ve vznosu) nebo spirálni tryska (typ slisovaci). Tyto způsoby máji výhody vzhledem ke sníženému riziku zavlečení nepříznivé kontaminace do léčiva z materiálů mlecího zařízení, přičemž snížení velikosti je zapříčiněno vzájemným narážením částic. Nicméně nejmenší velikost částic dosažitelná kterýmkoliv z těchto způsobů je v rozpětí od 2 do 5 mikrometrů v průměru. Způsoby suchého mletí (jako kladivové mletí) byly také použity ke snížení velikosti částic léčiva a z toho důvodu vzrůstá rozpustnost léčiva. Avšak nejmenší získatelná velikost částic je přibližně 30 mikrometrů v průměru. Třebaže jsou tyto velikosti částic vhodné pro tvarování tablet a jiných typů prostředku, stupeň rozmělnění není dost jemný na to, aby významně vzrostla míra rozpustnosti špatně rozpustných léčiv.
Jiná technika pro jemně rozmělněné prostředky je mletí za vlhka. Běžné techniky mletí za vlhka zahrnují podrobení kapalné suspenze hrubé lékové látky mechanickým prostředkům, jako je disperzní mlýn, pro snížení velikosti lékové látky. Jedním příkladem disperzního mlýnu je mediální mlýn, jako je kuličkový mlýn. Kuličkové mletí za vlhka zahrnuje přípravu suspenze nemleté hrubé lékové látky. Tato disperze je pak tažena skrz mlecí komoru obsahující motorem poháněné lopatky a množství mlecích kuliček, k výrobě jemně mleté suspenze.
K zachycení kuliček v komoře mlýnu je použito síto, zatímco je umožněn průchod produktu ven z každé komory mlýnu. Ve zpracovatelské lince mohou být v řadě za sebou použity mixery k rozbití mletých/ nemletých aglomerátů.
·· · · · ·«· ·
O · · · · 4 ··,*
- - · · «♦· 9 4 4 9 9 • · · · · 9 ··«· • 99 <· 9 9 «· * « 9 ·
Většina kuličkového mletí za vlhka je prováděná za použití recirkulačního způsobu skrz jednu komoru mlýnu s použitím jedné velikosti kuliček, přičemž se dosáhne nezbytné redukce velikosti. Toto je způsob ustanovený pro zpracování barviv, tiskových barev a keramických materiálů, kde je pevné množství energie (v kW/h) zavedené do produktu během procesu mletí za vlhka, aby dosáhlo cílové velikosti částeček. Mlýny použité pro mletí za vlhka běžně používají tvrzenou keramickou hmotu nebo nerezovou ocel, např. karbid wolframu k vytvoření komor mlýnu a pohyblivých lopatek, a běžně používané mlecí prostředí zahrnují nově vyvinuté kuličky z yttriem stabilizovaného zirkoničitého oxidu, které mají tvrdost dosahující tvrdosti diamantů nebo značně měkčí mlecí prostředí založená na polystyrenu a jiných podobných polymerech.
Kontaminace produktu mlecími prostředími a komor mlýnu je problém, s kterým se mletí za vlhka běžně setkává. Ve velkých dávkách (>10 kg) k dosažení velikosti částeček menší než 1 mikrometr, úrovně kontaminace mlecími prostředími (zirkonium a yttrium, plus prvky, které tvoří nerezová ocel, např. železo, vanad atd.) mohou vzrůst za 250 ppm. Takové úrovně kontaminace jsou jasně nepřijatelné při výrobě léčiv. Jeden způsob, jak se vyhnout tomuto problému, je použití, mlecích kuliček založených na polystyrenu. Nicméně to má nevýhodu, že časy zpracování pro velké dávky (např. >20 kg) mohou trvat několik dní. Alternativním přístupem je povlakování mlecích povrchů kuličkového mlýna pro mletí za vlhka polyurethanem (Netzsch Feinmahltechnik GmbH). Nicméně v praxi bylo shledáno, že komponenty mletí povlečené polyurethanem mají velmi krátkou životnost, neboť jsou snadno poškoditelné mlecím prostředím používaným při způsobu mletí za vlhka.
• · · · ·♦ ···· • ♦ · · • · ·' · ♦ · 9 • 9 9 9 9 • · 9 9 · • · φ 9
US patent č. 5 145 684 a evropském patentu EP-A-0 499 299 objasňuje postup mletí za vlhka k výrobě částic krystalické lékové látky mající na povrchu povrchový módifikátorový adsorbent v množství dostatečném k udržení účinné průměrné velikosti částic (D95 - D99) menší než asi 400 nm. Tato částicová kompozice jako stabilní suspenze prý poskytuje zlepšenou biologickou dostupnost pro špatně ve vodě rozpustítelné sloučeniny. Nicméně způsob sám je velmi dlouhý, často přesahující 24 hodin a jsou zjištěny vysoké úrovně kontaminace z mlecího prostředí a mlecích komponentů. Tak v evropském patentu EP-A-0 499 299 úrovně kontaminace silikonu ze skleněných mlecích kuliček jsou měřeny při 10 ppm, 36 ppm a 71 ppm ve vodné suspenzi mletého danazolu za vlhka (příklady 3, 4 a 5). To se rovná úrovním 38 ppm, 102 ppm a 182 ppm v ekvivalentu suchého prostředku.
WO 99/30 687 (SmithKline Beecham) objasňuje mezi jiným kompozice obsahující bezopyranové sloučeniny (takové jako trans-6-acetyl-4S-(4-fluorbezoylamino)-3,4-dihydro-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol a cis-6-acetyl-4S-(3-chlor-4fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran3S-ol) ve formě částic mající rozdělení velikosti částic takové, že střední hodnota objemu středního průměru je v rozmezí od 350 do 700 nm. Jedna metoda popsaná v WO 99/30687 vhodná pro přípravu těchto kompozicí zahrnuje mletí za vlhka vodné disperze v kuličkovém mlýnu, ve kterém komory mlýnu jsou vyloženy nebo konstruovány z polymerního materiálu odolného obrušování, jako je nylon. O takové metodě se uvádí, že má výhodu ve snížení kontaminace materiály z mlýnu. Příklady z WO 99/30687 popisují mleté prostředky mající úrovně kontaminace z yttriem stabilizovaného • · · · ·· ··· ··· · < · · 4 · · ···
- J · Λ·· · · « « « • · ··«· ··*· »··· · · · · · · 9 9 zirkoniového prášku mlecích kuliček <200 ppm v případě zirkonia a <20 ppm v případě yttria.
Je proto předmětem tohoto vynálezu poskytnout zdokonalený způsob mletí za vlhka, vhodný pro přípravu jemně rozmělněných farmaceutických kompozicí, ve kterých kontaminace produktu je snížena bez učinění ústupku v rychlosti procesu.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že procedura mletí za vlhka používající mlýn, ve které alespoň některé povrchy pro mletí jsou vyrobeny z nylonu (polyamidu) obsahujícího jeden nebo více vnitřních lubrikantů nemá za výsledek jenom umletý produkt s výrazně sníženými úrovněmi kontaminace z mlecích prostředí ve mlýnu, ale také stejně dobře eliminuje kontaminaci ze všech složkových materiálů mlecí komory, bez snížení účinnosti procesu.
Proto z prvního hlediska tento vynález poskytuje způsob přípravy jemně rozmělněného prostředku z lékové látky zahrnující mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň jednu komoru a pohyblivé prostředky, přičemž zmíněná(-é) komora(-ry) a/nebo zmíněné pohyblivé prostředky zahrnující lubrikovaný nylon.
Způsob podle tohoto vynálezu používá krok mletí za vlhka uskutečňovaný v mlýnu jako je disperzní mlýn, aby vyráběl jemně rozmělněnou suspenzi částic lékové látky. Tento vynález může být realizován v praxi za použití běžných technjk mletí
9 9 •9 9999 £ · · 9 9 9 9 9 9
- Ό β 4 <9 · 4 · 9499 · • « 44*4 449«
9999 99 99 9 9 99 za vlhka, jako jsou popsány v publikaci Lachman a kol. „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, kapitola 2, „Mletí, str. 45 (1986). Suspenzí lékové látky pro použití při mletí za vlhka je obvykle kapalná suspenze hrubé lékové látky v kapalném prostředí. „Suspenzí se rozumí, že léková látka je v podstatě nerozpustná v tekutém prostředí. Vhodně může být použito vodné prostředí. Hrubá léková látka může být obchodně získatelná nebo připravena v oboru známými technikami. Při použití způsobu podle tohoto vynálezu může být průměrná velikost částic hrubého lékového prostředku do 1 mm v průměru. Takto se výhodně vyhne potřebě přípravného procesu lékové látky.
Vodné prostředí vhodně obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných nosičů, které jsou vhodné pro sférickou stabilizaci a další zpracování lékové látky po mletí na farmaceutickou kompozici, např. sušení rozprašováním. Farmaceuticky přijatelné excipienty nejvhodnější pro sférickou stabilizaci a sušení rozprašováním jsou povrchově aktivní látky, jako jsou poloxamery, laurylsulfát sodný a polysorbáty atd.; stabilizátory, jako jsou celulózy, např. hydroxypropylmethylcelulóza; a nosiče, jako jsou uhlohydráty, např. mannitol.
Ve vodném prostředku, který se má mlít, se může léková látka vyskytovat od asi 1 % do asi 40 % (hmotnost/objem).
Množství primárně stabilizující látky jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), se může pohybovat od asi 0,1 % do asi 5 % (hmotnost/objem) kompozice, která má být mleta. Množství nosiče se může pohybovat od 1 % do 10 % (hmotnost/objem).
9 99 9 .7 .
9 9 9 9 9
9 9 9 · · • ·· · · 9 9 * • 9 9 « « · 9 • · · · · · ·
Mlýny vhodné pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují disperzní mlýny, jako jsou kulové mlýny, třecí mlýny, vibrační mlýny a mlýny s prostředím, jako jsou pískové mlýny a kuličkové mlýny. Disperzní mlýny jako takové jsou v oboru známy. Disperzní mlýn vhodný pro použití podle tohoto vynálezu by mohl obsahovat alespoň jednu komorovou jednotku mlýnu, určenou vnitřní komorou a mající uvnitř vnitřní komorové prostředky pro míchání látky, která má být mleta a mlecí prostředí. Disperzní mlýn může obsahovat jednu komorovou jednotku mlýnu nebo alternativně více komorových jednotek mlýnu. V posledně jmenovaném případě komory mlýnu by mohly být uspořádány následně tak, že během mletí kapalná suspenze lékové látky prochází spoji v tekutém stavu skrz jednu, některé nebo všechny komory následným způsobem.
V každém případě léková látka může být zpracovávána v disperzním mlýnu při jednoduchém průchodu nebo recirkulací lékové látky přes mlýn tolikrát, kolikrát je požadováno, tj . vícenásobně opakovaný způsob. Způsob s jediným průchodem je preferován. Odkazy níže uvedené na „komoru a „komory zahrnují odkazy na jednu komoru nebo více než jednu komoru vybranou z celkového počtu komor v mlýnu.
V případě mlýnů s prostředím může být míchání dosaženo lopatkami, sponkami, disky atd., pohyblivě namontovány do komory mlýnu, například na rotační hřídel poháněný externím motorem. Mlecí prostředky vhodné pro použití v mlýnu s prostředím ve způsobu podle tohoto vynálezu mohou být prostředí jako je písek nebo kuličky, ale pro přípravu jemně mleté lékové látky jsou doporučovány kuličky.
„Nylon znamená polyamid a zahrnuje nylon 6, nylon 6,6, nylon 4,6 nylon 11 a nylon 12. Je preferován nylon s vysokou molekulární hmotností. Vhodné nylony s vysokou molekulární ♦ · · · · · .8 • «· · • » · * · · • · t · ♦ · · • 9 4 · · 9 9
9 9 9 « • 9 9 9 9
99 99 hmotností pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují nylony mající hmotnostní průměrnou molekulární hmotnost vyšší než asi 30 000 Da. Výhodněji nylon s vysokou molekulární hmotností má hmotnostní průměrnou molekulární hmotnost větší než asi 100 000 Da.
„Lubrikovaným nylonem se rozumí nylon obsahující lubrikant, jako je plastikující lubrikant, jenž je distribuován v nylonu. Vhodné lubrikanty zahrnují uhlovodíkové lubrikanty s nízkou molekulární hmotností, jako jsou ftaláty, například dihexyl-ftalát, diisooktyl-ftalát, diisononyl-ftalát a diisononyl-adipát; a plastikátory s vyšší molekulární hmotností, jako je ropný vosk. Lubrikanty mohou být v tekuté nebo pevné formě, např. oleje nebo vosky, nebo jejich kombinace.
K dosažení výhod podle tohoto vynálezu se uvažovalo, že alespoň povrchy komory a/nebo povrchy míchacích prostředků, které mohou přijít do styku s lékovou látkou a mlecím prostředím během procesu mletí jsou vyrobeny z lubrikovaného nylonu. Tak komora a/nebo míchací prostředky mohou být odlévány vcelku z lubrikovaného nylonu nebo mohou být z běžných materiálů se zapracovaným nebo potaženým lubrikovaným nylonem s úplnou nebo částečnou vrstvou lubrikovaného nylonu.
V preferovaném ztělesnění z toho hlediska vynálezu komora(-y) a míchací prostředky disperzního mlýnu obsahují lubrikovaný nylon. Tak alespoň povrchy komor a povrchy míchacích prostředků, které mohou přijít do styku s lékovou látkou a mlecím prostředím během procesu mletí jsou vyrobeny z lubrikovaného nylonu.
• · · ·
9 99 9 9
99 9
Změkčený nylon může výhodně zahrnovat jeden nebo více tekutých nebo pevných lubrikantů nebo kombinaci tekutých a pevných lubrikantů. Zvláště dobrých výsledků je dosaženo, když nylon zahrnuje kombinaci tekutých a pevných lubrikantů. Výhodně, nylon může obsahovat 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 různých lubrikantů.
Přednostně lubrikovaný nylon (jako je lubrikovaný nylon s vysokou molekulární hmotností) bude mít alespoň jednu z následujících vlastností a nejraději všechny z nich:
• tvrdost D podle Shorea při 23 °C 70 až 90, výhodněji 80 až 85, • pevnost v tlaku při 23 °C 650 až 810 kg/cm2, neboli 80 až 120 N/mm2, výhodněji 85 až 100 N/mm2, • pevnost v ohybu při 23 °C 700 až 1270 kg/ cm2, • koeficient tření (vzorek na oceli) ť0,5, výhodněji <0,3, ještě výhodněji ^0,2, nejvýhodněji <0,1(koeficient tření bude obvykle v rozmezí od 0,08 do 0,4), • pevnost v tahu při 23 °C 710 až 920 kg/cm2; neboli >35 N/mm2, výhodněji 40 až 100 N/mm2, nejvýhodněji 60 až 90 N/mm2, • tah rázem 650 až 1100 joul/cm2, • ztráta opotřebením <1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)-1. MPa, výhodně <0,7 mg/km, výhodněji <0,4 mg/km a nejvýhodněji <0,1 mg/km.
Zvláštní průmyslové produkty, které mají tyto vlastnosti, zahrnují nylony s vysokou molekulární hmotností Nylube™, Oilon™ a Natural 6™, všechny dosažitelné u firmy Nylacast Ltd., viz výše. Zvláště preferovaný lubrikovaný nylon je Nylube™ dosažitelný u firmy Nylacast, který obsahuje pevný lubrikant a má následující vlastnosti:
···· °C 80 až 84 (ASTM D638),
650 až 800 kg/cm2 (BS303),
700 až 1200 kg/cm2 (BS303), • tvrdost D podle Shorea při • pevnost v tlaku při 23 °C • pevnost v ohybu při 23 °C • koeficient tření 0,08 až 0,10 (nylon na oceli), • pevnost v tahu při 23 °C 710 až 890 kg/cm2(ASTM D638) , • tah rázem 650 až 1050 joul/cm2 (ASTM D67 6), • ztráta opotřebením <1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)'1. MPa.
Zvláště preferovaný typ Nylube™ je Nylube CF016™, který má při testovacích podmínkách 55 m(min)-1. MPa typicky ztrátu opotřebením 0,02 mg/km.
Jiný zvláště preferovaný lubrikovaný nylon je Oilon™ dosažitelný u firmy Nylacast, který obsahuje kapalný lubrikant a má následující vlastnosti:
• tvrdost D podle Shorea při 23 °C 80 až 85 (ASTM D638), • pevnost v tlaku při 23 °C 670 až 810 k/cm2 (BS303), • pevnost ohybu při 23 °C 77 0 až 127 0 kg/ cm2(BS303), • koeficient tření 0,13 až 0,14 (nylon na oceli), • pevnost v tahu při 23 °C 720 až 900 kg/cm2(ASTM D638), • tah rázem 660 až 1100 joul/cm2 (ASTM D676), • ztráta opotřebením <0,1 mg/km při testovacích podmínkách 55 m(min)'‘1. MPa.
Jiný preferovaný lubrikovaný nylon je Nyloil-FG dosažitelný od firmy Cast Nylons, USA.
• · · · . 11 .
• 0
Použití Nylube CF016™ firmy Nylacast je zvláště preferováno ve způsobu podle tohoto vynálezu vzhledem k téměř nepatrnému opotřebení při vysoké zátěži.
Výhodně disperzní mlýn použitý při způsobu podle tohoto vynálezu je kuličkový mlýn. Vhodný kuličkový mlýn je mlýn AP0010 od firmy Nylacast Ltd., Leicester, Spojené království. Kuličkové mlýny vyráběné dalšími firmami, jako jsou Děna Systems BK Ltd., Barnsley, Spojené království, nebo Drais, GmbH, Mannheim, Německo by mohly být také použity pro mletí lékových látek za vlhka.
V tomto ztělesnění míchací prostřed! vhodně obsahují lopatky, sponky nebo disky nebo jakoukoliv jejich kombinaci. Výhodné jsou míchací prostředí s jednou nebo více rotačními lopatkami. Kuličky mohou být vyrobeny z polystyrenu, skla, oxidu zirkoničitého stabilizovaného hořčíkem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného yttriem, oxidu zirkoničitého stabilizovaného cerem, křemičitanu zirkoničitého, zirconiaalumina, nerezové oceli, titanu nebo hliníku. Zvláště vhodné jsou pro použití v tomto vynálezu kuličky vyrobené z oxidu zirkoničitého stabilizovaného yttriem. Kuličky vhodné pro použití v tomto ztělesnění vynálezu, jak byly shora vyjmenovány, jsou vhodné v různých velikostech. Obecně mohou být použity kulovité kuličky mající střední průměr do asi 5 mm, ale dobrých výsledků je dosaženo, jestliže mají kuličky střední průměr menší než 2 mm, výhodně asi 0,1 až asi 1,25 mm.
Z tohoto hlediska vynálezu je výhodné použit mlýn obsahující více mlecích komor. Tyto komory by mohly být ve spojení v tekutém stavu jedna s druhou, tak jak bylo shora popsáno. Například, kuličkový mlýn může obsahovat 2 až 10
12.
9999
99 99
9999
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 mlecích komor, přesný počet mlecích komor je zvolen tak, aby byl optimalizován čas zpracování a v závislosti na velikosti částic léčiva jak hrubé suspenze lékové látky, tak požadovaného výsledného mletého prostředku. K optimalizaci mlecího procesu jsou vybrány různé náplně kuliček a/nebo rychlosti motoru.
Ve ztělesněních podle vynálezu, ve kterých je disperzním mlýnem kuličkový mlýn s více mlecími komorami, je dosaženo dalších výhod, jestliže průměrný průměr mlecích kuliček je v první mlecí komoře menší než průměrný průměr mlecích kuliček v druhé mlecí komoře, přičemž druhá mlecí komora je v protisměru k první mlecí komoře. Například průměrný průměr mlecích kuliček v první mlecí komoře může být větší než průměrný průměr mlecích kuliček v následné mlecí komoře. Ve zvlášť preferovaném ztělesnění je průměrný průměr mlecích kuliček redukován v následných mlecích komorách> tj.. každá mlecí komora obsahuje kuličky průměrně stejné velikosti nebo menší kuličky, než předchozí mlecí komora. To umožňuje lékové látce dosáhnout menší velikosti částic bez zvýšení úrovně kontaminace z mlecího prostředí nebo komory.
Ve ztělesněních vynálezu, ve kterých je disperzním mlýnem kuličkový mlýn s větším počtem mlecích komor, může léková látka cirkulovat skrz všechny komory. Alternativně isolací jedné nebo více mlecích komor počet mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může být redukován na jednu nebo několik z celkového počtu komor v kuličkovém mlýnu. Bez ohledu na počet mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může léková látka procházet skrz kuličkový mlýn jen jednou před dalším zpracováním nebo vícekrát. Jinými slovy léková látka může být mleta za vlhka při jednom průchodu nebo při procesu s více průchody. V procesu s více . 13 .
φφφφ φφ φφφφ
ΦΦΦ φφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φφ průchody se počet a/nebo pořadí mlecích komor, skrz které léková látka cirkuluje, může různit od cyklu k cyklu. Výhodně léková látka cirkuluje skrz všechny komory následně jen jednou. Tento proces s jedním průchodem nabízí výhody sníženého času zpracování a minimalizovaného styku lékové látky s mlecími kuličkami a povrchy komory, čímž se snižuje kontaminace.
Způsob podle tohoto vynálezu může obsahovat další krok sušení lékové látky. „Sušením se rozumí odstranění jakékoliv vody nebo jiného kapalného prostředku použitého během procesu k udržení lékové látky v kapalné suspenzí nebo roztoku.
Tento krok sušení může být jakýkoliv způsob sušení známý v oboru, včetně sušení vymrazováním, granulace rozprašováním nebo sušení rozprašováním. Z uvedených metod je sušení rozprašováním zvlášť výhodné. Všechny tyto techniky jsou dobře známy v oboru. Sušení rozprašováním/ granulace v loži ve vznosu mletých kompozicí je prováděno vhodněji za použití rozprašovacího sušiče, jako je Mobile Minor Spray Dryer (firmy Niro, Dánsko) nebo sušič s ložem ve vznosu, jako vyrábí firma Glatt, Německo.
Podle druhého hlediska tento vynález poskytuje jemně rozmělněný prostředek lékové látky získatelný způsobem podle prvního hlediska tohoto vynálezu. Z tohoto hlediska vynálezu účinná průměrná velikost částic (D95 - D99) prostředku je obvykle menší než asi 3 000 nm, například v rozmezí od 400 nm do asi 2 500 nm. Často je účinná průměrná velikost částic prostředku v rozmezí od 450 do 1 200 nm. Rozdělení velikostí částic v suspenzních prostředcích může být určeno řadou analytických technik, jako je laserová difrakce nebo fotonová korelakční spektroskopie. Například Malvernova laserová difrakční jednotka, Master Sizer S Model S4700 od firmy
9999 • •99 •9 99··
Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglie, může být použita k určení jemně rozmělněných suspenzí, nebo fotonový korelační spektroskopický přístroj jako je Malvern Zetasizer 5000 také od firmy Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglie, může být použit k určení jemně rozmělněných suspenzí. Navíc může být použita jakákoliv další technika pro velikost částic s dostatečnou citlivostí a rozlišovací schopností pro částice ve velikosti v nanometrech.
Z tohoto hlediska vynálezu úroveň kontaminace z mlecího prostředí v pevném (sušeném)lékovém prostředku, například rozprašovaný sušený prášek, je obvykle <20 ppm, běžněji <10 ppm, a nej typičtěji <5 ppm. Pro lékový prostředek mletý za vlhka představuje v koncentracích mezi 1 a 30 % hmotnostními ve vodné suspenzi s 0,1 až 10 % hmotnostními stabilizátoru ve vodné suspenzi, tyto úrovně kontaminace obvykle odpovídají úrovni mezi 8 a 0,2 ppm, typičtěji mezi 4 a 0,1 ppm a nejběžněji mezi 2 a 0,05 ppm.
Neočekávanou výhodou tohoto vynálezu je, že lékové prostředky připravené za použití způsobu mletí podle tohoto vynálezu neobsahují zjistitelné úrovně kontaminace z komponentů z mlýnu (při úrovni kvantifikace 0,1 ppm). Byla zkoumána celková úroveň kontaminace z procesu mletí a překvapivě podíly polymerických komponentů z mlýnu jsou podstatně menší než 0,1 ppm, tudíž celkový průběh znečištění je obvykle <20 ppm, výhodně <10 ppm, výhodněji <5 ppm.
Z tohoto hlediska vynálezu může lékovou látkou být například nabumeton neboli trans-6-acetyl-4S-(fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol.
.15 .
·« ·♦»· ·· ·*·· » · I » · · <
·· ··
Podle třetího hlediska tento vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující jemně rozmělněný prostředek z lékové látky připravený podle způsobu podle tohoto vynálezu. Kompozice jsou připraveny mícháváním a tak jsou vhodně přizpůsobené pro orální nebo parenterální podávání. Kompozice mohou být ve formě tablet, kapslí, rekonstituovatelných prášků nebo čípků. Kompozice podávatelné orálně jsou preferovány.
Tablety a kapsle pro orální dávkování jsou obvykle uváděny v oddělených dávkách a obsahují běžné excipienty jako jsou pojivové látky, plniva a ředidla (tabletovací nebo lisovací pomocné látky), lubrikanty, desintegrační činidla, barviva, příchutě a vlhčící látky. Tablety mohou být povlečeny podle technik známých v oboru.
Pevné orální kompozice mohou být připraveny běžnými metodami smíchávání, plnění, tabletování nebo podobně.
K distribuci aktivní látky uvnitř těchto kompozicí mohou být použity opakované míchací procesy používající velké množství plniv. Takové operace jsou samozřejmě v oboru velmi známé.
Orální prostředky také zahrnují běžné prostředky s řízeným uvolňováním, jako jsou tablety nebo pelety, kuličky nebo granule, mající trvalé uvolňování nebo enterický povlak nebo jsou jinak modifikované k řízení uvolňování aktivní sloučeniny, například zahrnutím polymerů tvořících gel nebo vosků tvořících matrici.
Výhodně zvlhčující látka je zahrnuta do kompozice, aby umožnila rovnoměrnou distribuci sloučenin podle vynálezu.
·»·· • · • ·
• · • · · · ·· ·· « ·
Kompozice podle tohoto vynálezu jsou výhodně přizpůsobeny pro orální podávání. Kompozice jsou výhodně přítomny jako jednotková dávka. Taková kompozice je požívána výhodně 1nebo až 2-krát denně. Preferované jednotkové dávkovači formy zahrnují tablety nebo kapsle. Kompozice podle tohoto vynálezu mohou být připravovány běžnými způsoby spojování jako je míchání, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití při tomto vynálezu zahrnují ředidla, plniva, pojivá a desintegrační činidla.
Přehled obrázků na výkresech
Pro lepší pochopení tohoto vynálezu a k ilustraci, jak totéž může být přivedeno k účinku, nyní bude uveden formou příkladů odkaz k doprovodným obrázkům, ve kterých: .
Obrázek 1 je disperzní mlýn, který může být použit v souladu s preferovaným ztělesněním podle tohoto vynálezu.
Obrázek 2 je alternativní uspořádání mlýnu.
S odkazem na obrázek 1, mlýn podle tohoto vynálezu zahrnuje dvě komory 1, 2 mlýnu každá mající lopatku 3 poháněnou motorem _5. Komory _1, 2_ a lopatky 3, _4 jsou tvarovány z Nylube CF016. První komora je v tekutém spojení se zásobníkem Ί_ a druhou komorou 2 prostřednictvím trubek % 11. Každá trubka 9, 11 je opatřena liniovým mixérem 13,
15. Trubka spojující zásobník a první komoru 9 je také opatřena vhodným čerpadlem, jako je vzduchové čerpadlo 16, které je dost silné, aby čerpalo kapalné prostředí přes celý mlýn. Zásobník obsahuje mixovací zařízení 17, které udržuje v použití kapalnou suspenzi surové lékové látky 18. Každá .17.
• ···· ·· ···· ·· ···· • · * · · · · · · «Ο · · * 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9· ·· ·* *· komora mlýnu 1, 2 obsahuje množství yttriem stabilizovaných kuliček oxidu zirkoničitého (nejsou znázorněny), které jsou zadrženy síty 19, 21. Výstupní trubka 23 spojuje druhou komoru mlýnu 2 s recirkulační trubkou 24 připojenou k zásobníku 7_. Recirkulační trubka 24 obsahuje výpusť 25.
Sběrný zásobník 27 je vybavený pro sbírání lékové suspenze 29 rozemleté na velikost v nanometrech.
Při použití je do zásobníku 7_ nadávkována surová léková látka v kapalném prostředí 18 a udržuje se v suspenzi mísicím zařízením 17 . Suspenze surové lékové látky je čerpána vzduchovým čerpadlem 16 trubkou 9 skrz první liniový mixér 13, který odstraňuje aglomeráty ze suspenze. Super jemná disperze pak vstupuje do první komory 1_ mlýnu. V první komoře mlýnu kombinovaný pohyb lopatky 3, jak je poháněna motorem 5 a kuličky (nejsou znázorněny) melou suspenzi surového léku po předem určenou dobu, která je řízena provozem čerpadla 16. Částečně umletá suspenze je pak čerpána skrz další liniový mixér 15 a druhou komoru 2_ mlýnu před výstupem do druhé komory mlýnu skrz výstupní trubku 23. Tato suspenze lékové látky 29 umletá do velikosti v nanometrech může pak být buď recirkulována do prvního zásobníku Ί_ recirkulační trubkou 24 nebo, pokud je otevřena výpusť 25, odteče do sběrného zásobníku 27.
V alternativním uspořádání mlýnu stejný počet komor 31 mlýnu a vzduchových čerpadel 16 je uspořádán v sérii (viz obrázek 2).
Následující příklady ilustrují tento vynález. Není záměrem, aby tyto příklady limitovaly rámec tohoto vynálezu, jak je definován shora a jak je nárokován dále.
.18.
« «··· ·♦ *··· ·· ···· *· · · · · · · · • · · · * · · · • » »·· t β · · * « · · · · · ··»· «·· · ♦ * ·· «· ·♦
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dávka 200 kg vodné suspenze obsahující 20 % hmotnostních 6-acetyl-3, 4-dihydro-2,2-dimethyl-trans( + )-4-(4fluorbezoylamino)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (pro přípravu viz příklad 20ZWO 92/22293), 1,5 % hmotnostního hydroxypropyl methylcelulózy, 0,2 % hmotnostního laurylsulfátu sodného a 5,0 % hmotnostních mannitolu se vede kuličkovým mlýnem Děna DS-1P5. Pět 8-litrových komor mlýnu vyrobených firmou Nylacast Nylube se použije v jednopásovém uspořádání, v němž každá komora obsahuje 85 % objemových kuliček yttriem stabilizovaného oxidu zirkoničitého (oč firmy Tosoh,
Japonsko). Použijí se následující velikosti kuliček: komory jedna až pět obsahují 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm a 2 komory jsou s 0,4 mm. Dávka se zpracovává při 2,9 litrech za minutu s produktem s dobou setrvání uvnitř mlýnu 5 minut a dobou zpracování dávky 70 minut. Tlaky v komoře během zpracování se měnily mezi 200 až 300 kPa [28 až 42 psi]. Výtěžek překročil 85 %. Jemně umletá suspenze byla následně sušena rozprašováním.
Úrovně kontaminace mlecím prostředkem v rozprašováním sušeném prášku byly <3 ppm zirkonia (Zr) a <1 ppm yttria (Y).
Velikost částic nezpracovaného léčiva byla přibližně 1 mm a produkt měl střední hodnotu velikosti částic 0,5 mikrometrů, jak bylo měřeno indexem lomu korigovaným laserovou difrakci.
• · · · • · • · · · » » · · · c
Ί · · • · « . 19 .
• · · ·
Přiklad 2
Dávka 200 kg vodné suspenze obsahující 30 % hmotnostních 4-(6'-methoxy-2'-naftyl)butan-2-onu (nabumeton, pro přípravu viz US patent č. 4 420 639), hmotnost/hmotnost laurylsulfátu sodného, 3% hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy a 4 % hmotnostní mannitolu se vede kuličkovým mlýnem Děna DS-1P5. Pět 8-litrových mlýnských komor mlýnu vyrobených firmou Nylacast Nylube se použije v jednopásovém uspořádání s každou komorou obsahující 70 % objemových kuliček yttriem stabilizovaného oxidu zirkoničitého (od firmy Tosoh,
Japonsko). Použijí se následující velikosti kuliček: komory jedna až pět obsahují 1,0 mm, 0,8 mm, 0,65 mm a 2 komory jsou s 0,4 mm. Dávka se zpracovává při 1,5 litru za minutu s produktem s dobou setrvání uvnitř mlýnu 10 minut a dobou zpracování dávky 2 1/4 hodiny. Tlaky v komoře se během zpracovávání měnily mezi 200 a 300 kPa [28 až 42 psi].
Výtěžek překročil 85 %. Jemně umletá suspenze byla následně sušena rozprašováním.
Úrovně kontaminace mlecím prostředkem v prášku sušeném rozprašováním jsou <3 ppm zirkonia (Zr) a <1 ppm yttria (Y).
Velikost nezpracovaných částic léčiva byla přibližně 1 mm a produkt měl střední hodnotu velikosti částic 0,9 mikrometrů, jak bylo měřeno laserovou difrakcí.
Šetření na potencionální kontaminaci produktu komponentami z mlýnu založenými na polymerech od společnosti Rubber and Plastic Research Association (Shawbury, Spojené království) bylo provedeno přísnými extračními postupy a analýzami plynovou chromotogrgfií, vysoko tlakovou kapalinovou chromotografií a hmotnostní .20.
···· ·· ···· ·« ···· • · · * · ··· φ * * · · · ·«·· · • · · · · · « · · · ···· ·· 9 9 99 99 spektrometrií. Části komponent zahrnovaly komory mlýnu a lopatky z nylonu; PTFE, Viton a EPDM 0-kruhy a PEEK plněný PTFE mezerovým separátorem. Ačkoliv mohlo být identifikováno několik extraktovatelných druhů, analýzy prášku sušeného rozprašováním ukázaly, že žádný produkt neobsahoval jakýkoliv druh komponentu mlýnu. Kvantifikační limit pro každý extraktovatelný druh byl 40 ppb a limit detekce byl 20 ppb. Celkové množství extraktovaných druhů v produktu sušeném rozprašováním bylo menší než 0,1 ppm.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy jemně rozmělněného prostředku z lékové látky, vyznačující se tím, že zahrnuje mletí suspenze lékové látky za vlhka v mlýnu majícím alespoň jednu komoru a míchací prostředky, přičemž uvedená(-é) komora(-y) a/nebo prostředky obsahují lubrikovaný nylon.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že komora a míchací prostředky obsahují lubrikovaný nylon.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více pevných lubrikantů.
  4. 4. Způsob podle kteréholiv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že lubrikovaný nylon obsahuje jeden nebo více kapalných lubrikantů.
  5. 5. Způsob podle vyznačující se než jeden lubrikant,
  6. 6. Způsob podle vyznačující se tření ^0,35.
    kteréhokoliv z předcházejících nároků, tím, že lubrikovaný nylon obsahuje více kteréhokoliv z předcházejících nároků, tím, že lubrikovaný nylon mé koeficient
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících vyznačující se tím, že lubrikovaným nylonem Oilon™ nebo Nyloil-FG™.
    nároků, je Nylube™
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok sušení lékové látky.
    • ·
  9. 9 · .22.
    látky získatelný nároku 9, v y 9. Jemně rozmělněný prostředek z lékové způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
  10. 10. Jemně rozmělněný prostředek podle značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředím je =20 ppm.
  11. 11. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředím je =10 ppm.
  12. 12. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že úroveň kontaminace mlecím prostředkem je =5 ppm.
  13. 13. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =20 ppm.
  14. 14. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =10 ppm.
  15. 15. Jemně rozmělněný prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že celková úroveň kontaminace ze zpracování je =5 ppm.
  16. 16. Farmaceutická kompozice, vy značující se tím, že obsahuje jemně rozmělněný prostředek lékové látky tak, jak je nárokován v kterémkoliv z nároků 9 až 15.
  17. 17. Jemně rozmělněný prostředek podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15 nebo kompozice, jak je nárokována v nároku 16, vyznačující se tím, že lékovou látkou je nabumeton .23 .
    ··· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · * · · ♦ • · · · · · · · · • · · · · · · · · • ·· ·· ·» ·· neboli trans-6-acetyl~4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-3R-ol.
CZ20024263A 2000-06-28 2001-06-22 Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy CZ303572B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0015856A GB0015856D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Wet milling process
GB0112496A GB0112496D0 (en) 2001-05-22 2001-05-22 Wet milling process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024263A3 true CZ20024263A3 (cs) 2003-06-18
CZ303572B6 CZ303572B6 (cs) 2012-12-12

Family

ID=26244560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024263A CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2001-06-22 Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20040089753A1 (cs)
EP (1) EP1294358B1 (cs)
JP (1) JP4188078B2 (cs)
KR (1) KR100786927B1 (cs)
CN (1) CN1321628C (cs)
AR (1) AR029284A1 (cs)
AT (1) ATE273695T1 (cs)
AU (2) AU1560802A (cs)
BR (1) BR0111747A (cs)
CA (1) CA2413330A1 (cs)
CZ (1) CZ303572B6 (cs)
DE (1) DE60105023T2 (cs)
ES (1) ES2225624T3 (cs)
HU (1) HU230396B1 (cs)
IL (2) IL153231A0 (cs)
MX (1) MXPA03000051A (cs)
MY (1) MY128806A (cs)
NO (1) NO333747B1 (cs)
NZ (1) NZ522783A (cs)
PL (1) PL202623B1 (cs)
PT (1) PT1294358E (cs)
SI (1) SI1294358T1 (cs)
TW (1) TWI290836B (cs)
WO (1) WO2002000196A2 (cs)

Families Citing this family (356)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ524675A (en) * 2000-10-20 2004-09-24 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl) indoles and their use in therapy
GB0112497D0 (en) * 2001-05-22 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Formulation
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0209022D0 (en) 2002-04-19 2002-05-29 Imp College Innovations Ltd Compounds
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US7140567B1 (en) * 2003-03-11 2006-11-28 Primet Precision Materials, Inc. Multi-carbide material manufacture and use as grinding media
DK1651401T3 (da) 2003-06-17 2009-09-14 Phibrowood Llc Partikelformigt trækonserveringsmiddel og fremgangsmåde til fremstilling deraf
GB0320522D0 (en) 2003-09-02 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Formulation
WO2005023257A1 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Glaxo Group Limited Novel process, salts, compositions and use
US20050252408A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-17 Richardson H W Particulate wood preservative and method for producing same
US7578455B2 (en) * 2004-08-09 2009-08-25 General Motors Corporation Method of grinding particulate material
BRPI0518154A (pt) 2004-10-14 2008-11-04 Osmose Inc composição conservante de madeira, e, método para conservar um produto de madeira
JPWO2006062238A1 (ja) * 2004-12-07 2008-06-12 味の素株式会社 アミノ酸の微粉末及びその懸濁液
WO2006091885A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Dr Pharma Nova, Llc A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines
EP1879903A1 (en) 2005-05-10 2008-01-23 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
PT2559690T (pt) 2005-05-10 2016-07-07 Incyte Holdings Corp Moduladores de indolamina-2,3-dioxigenase e métodos de utilização dos mesmos
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
ME01312B (me) 2005-12-13 2013-12-20 Incyte Corp Heteroaril supstituirani pirol0[2,3-b]piridini i pirol0 [ 2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
WO2007075598A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB0600928D0 (en) 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
DE102006028590A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung keramischer Granulate
CN101466714B (zh) 2006-06-23 2013-02-06 英赛特股份有限公司 作为hm74a激动剂的嘌呤酮衍生物
AR061626A1 (es) 2006-06-23 2008-09-10 Incyte Corp Derivados de purinona como agonistas de hm74a
US7828543B2 (en) * 2006-07-27 2010-11-09 Casa Herrera, Inc. Dough sheeter cutter roller
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
US20080207731A1 (en) 2006-08-23 2008-08-28 Intellect Neurosciences, Inc. 3-(3-indolyl) propionic acid calcium salt and method of making 3-(3-indolyl) propionic acid free acid therefrom
EP2064207B1 (en) 2006-09-19 2013-11-06 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008079965A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
US7883039B2 (en) * 2007-02-27 2011-02-08 Collette Nv Continuous granulating and drying apparatus including measurement units
JP2008235481A (ja) * 2007-03-19 2008-10-02 Nippon Chem Ind Co Ltd 半導体ウエハ研磨用組成物、その製造方法、及び研磨加工方法
PL2173752T5 (pl) 2007-06-13 2022-12-05 Incyte Holdings Corporation Sole (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirymidyn-4-ylo)-1h-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu inhibitora kinazy janusowej
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
AU2008282032B2 (en) 2007-08-02 2014-08-07 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mGlu5 antagonists
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
JP5275371B2 (ja) 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
MY187131A (en) 2008-05-21 2021-09-02 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
BRPI0915692B8 (pt) 2008-07-08 2021-05-25 Incyte Corp compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, sua forma sólida, sua composição, bem como seus usos
WO2010090680A1 (en) 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
WO2010077839A1 (en) 2008-12-15 2010-07-08 Wyeth Llc (Formerly Known As Wyeth) Substituted oxindol cb2 agonists for pain treatment
EP2379523A1 (en) 2008-12-22 2011-10-26 Incyte Corporation 4, 6-disubstituted 2-amino-pyrimidines as histamine h4 receptor modulators
EA021683B1 (ru) 2009-01-14 2015-08-31 Новакта Биосистемс Лимитед Производные деоксиактагардина в
GB0900599D0 (en) 2009-01-14 2009-02-18 Novacta Biosystems Ltd Treatment
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
SG173158A1 (en) * 2009-01-30 2011-08-29 Meiji Seika Pharma Co Ltd Finely pulverized pharmaceutical composition
JP5731407B2 (ja) 2009-02-04 2015-06-10 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド アクタガルジン誘導体
EP2393780A1 (en) 2009-02-04 2011-12-14 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
US8592415B2 (en) 2009-02-11 2013-11-26 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
US20100227921A1 (en) 2009-03-03 2010-09-09 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
US8481732B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
US20100286186A1 (en) 2009-04-02 2010-11-11 Shire Llc Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
SMT201900698T1 (it) 2009-05-22 2020-01-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]ottano- o eptano-nitrile come inibitori di jak
EP2432555B1 (en) 2009-05-22 2014-04-30 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP2012530764A (ja) 2009-06-24 2012-12-06 シャイア エルエルシー メキシレチンのアミノ酸およびペプチドプロドラッグ並びにその使用
RS53494B9 (sr) 2009-06-29 2020-11-30 Incyte Holdings Corp Pirimidinoni kao inhibitori pi3k
EP2453900A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Shire LLC Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
EP2456434A1 (en) 2009-07-23 2012-05-30 Shire LLC Galantamine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof
WO2011022393A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Phosphatidylcholine transfer protein inhibitors
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2477981A1 (en) 2009-09-14 2012-07-25 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
GB0916163D0 (en) 2009-09-15 2009-10-28 Shire Llc Prodrugs of guanfacine
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
US20110190267A1 (en) 2010-01-05 2011-08-04 Shire Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of opioids and uses thereof
US20120309676A1 (en) 2010-02-02 2012-12-06 Sjoerd Nicolaas Wadman Lantibiotic Salts
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
KR101857680B1 (ko) 2010-03-10 2018-05-14 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
CA2799928C (en) 2010-05-21 2020-03-31 Incyte Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
EP2590985B1 (en) 2010-07-09 2014-05-14 Recordati Ireland Limited Novel spiroheterocyclic compounds as mglu5 antagonists
GB201013508D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013507D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013509D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
WO2012025744A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Imperial Innovations Limited Glycodendrimers of polypropyletherimine
EP2611772B1 (en) 2010-09-02 2014-09-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(benzyloxy)benzamides as lrrk2 kinase inhibitors
WO2012035346A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 Shire, Llc Prodrugs of guanfacine
WO2012046062A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Shire, Llc Use of prodrugs to avoid gi mediated adverse events
JP2014504260A (ja) * 2010-10-15 2014-02-20 グラクソ グループ リミテッド 集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2822070C (en) 2010-12-20 2019-09-17 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012085586A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Shire, Llc Mexiletine prodrugs
ES2555927T3 (es) 2011-01-20 2016-01-11 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Composiciones de liberación modificada de epalrestat o un derivado del mismo y métodos para el uso de las mismas
RU2013140467A (ru) 2011-02-02 2015-03-10 Когнишн Терапьютикс, Инк. Выделенные соединения из масла куркумы и способы применения
WO2012112440A2 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University Fluorescent potassium ion sensors
KR20140007431A (ko) 2011-02-18 2014-01-17 알렉시온 파마 인터내셔널 에스에이알엘 몰리브도프테린 전구체 z 유도체들의 합성 방법
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
BR112013033807A2 (pt) 2011-07-07 2017-02-14 Arqule Inc formulações pirroloquinolinil-pirrolidin-2,5-diona e métodos para sua preparação
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
BR122019020716B1 (pt) 2011-09-02 2021-02-17 Incyte Holdings Corporation heterociclilaminas como inibidores de pi3k e composição farmacêutica que as compreende
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6073545B2 (ja) * 2011-10-04 2017-02-01 横浜油脂工業株式会社 リグナン類含有微粒子及び組成物
AR088320A1 (es) 2011-10-14 2014-05-28 Incyte Corp Derivados de isoindolinona y pirrolopiridinona como inhibidores de akt
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
CA2869849A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
NZ730134A (en) 2012-06-13 2018-07-27 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014036242A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Mount Sinai School Of Medicine Benzothiazole or benzoxazole compounds as sumo activators
US9464093B2 (en) 2012-10-12 2016-10-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Substituted imidazo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines and oxazolo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines for treating brain cancer
PE20151141A1 (es) 2012-11-01 2015-08-06 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de jak
PE20200175A1 (es) 2012-11-15 2020-01-24 Incyte Holdings Corp Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida
US9504691B2 (en) * 2012-12-06 2016-11-29 Alcon Research, Ltd. Finafloxacin suspension compositions
CA2897200C (en) 2013-01-14 2021-07-06 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
SG10201705662WA (en) 2013-01-15 2017-08-30 Incyte Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CN105121023B (zh) * 2013-02-28 2017-08-25 太阳化学公司 用于在液体分散液中制造研磨的固体的装置和连续方法
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
WO2014138168A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
ES2817448T3 (es) 2013-03-14 2021-04-07 Icahn School Med Mount Sinai Compuestos de pirimidina como inhibidores de quinasas
PE20151990A1 (es) 2013-03-15 2016-01-13 Incyte Corp Heterociclos triciclicos como inhibidores de la proteina bet
RS56924B9 (sr) 2013-04-19 2019-09-30 Incyte Holdings Corp Biciklični heterocikli kao fgfr inhibitori
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
TWI730935B (zh) 2013-08-07 2021-06-21 美商英塞特公司 Ｊａｋ１抑制劑之持續釋放劑型
SG11201601259YA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA033667B1 (ru) 2013-11-08 2019-11-14 Incyte Holdings Corp Способ синтеза ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2015081246A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3094619B1 (en) 2014-01-13 2019-07-31 The General Hospital Corporation Heteroaryl disulfide compounds as allosteric effectors for increasing the oxygen-binding affinity of hemoglobin
WO2015116923A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015123424A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EP3105219B9 (en) 2014-02-13 2018-10-03 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN112494652A (zh) 2014-02-28 2021-03-16 因赛特公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂
EP3795152A1 (en) 2014-04-08 2021-03-24 Incyte Corporation Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
ES2784846T3 (es) 2014-04-23 2020-10-01 Incyte Corp 1H-pirrolo[2,3-C]piridin-7(6H)-onas y pirazolo[3,4-C]piridin-7(6H)-onas como inhibidores de proteínas BET
PE20170300A1 (es) 2014-04-30 2017-04-19 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak 1 y nuevas formas de este
TW201625641A (zh) 2014-05-22 2016-07-16 健臻公司 Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3152190B1 (en) 2014-06-04 2024-07-31 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
RU2562219C1 (ru) * 2014-06-30 2015-09-10 Закрытое акционерное общество "Путь 910" Способ получения активированной суспензии
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695168B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
JP6599979B2 (ja) 2014-09-15 2019-10-30 インサイト・コーポレイション Ｂｅｔタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物
US11324746B2 (en) 2014-12-22 2022-05-10 Arovella Therapeutics Limited Use of anagrelide for treating cancer
KR20170100656A (ko) 2014-12-29 2017-09-04 레코르다티 아일랜드 리미티드 mGLuR5 수용체의 조절자로서의 헤테로사이클릴알카인 유도체 및 이들의 용도
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
SG11201706287PA (en) 2015-02-20 2017-09-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP3262046B1 (en) 2015-02-27 2020-11-04 Incyte Corporation Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
JP6995623B2 (ja) 2015-04-03 2022-01-14 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのヘテロ環式化合物
WO2016183062A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
US20180153835A1 (en) * 2015-06-05 2018-06-07 Lupin Limited Compositions of diclofenac acid
UA126277C2 (uk) 2015-08-12 2022-09-14 Інсайт Корпорейшн Солі інгібітору lsd1
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
JP6887996B2 (ja) 2015-09-23 2021-06-16 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｔｅａｄ転写因子自己パルミトイル化阻害剤
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
EP3371190B1 (en) 2015-11-06 2022-03-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
EP3390361B1 (en) 2015-12-17 2022-03-16 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR107293A1 (es) 2016-01-05 2018-04-18 Incyte Corp COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
EP3939570A1 (en) 2016-02-18 2022-01-19 Immune Therapeutics, Inc. Naltrexone for treating or preventing autoimmune and inflammatory diseases
JP7034084B2 (ja) 2016-03-28 2022-03-11 インサイト・コーポレイション Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
WO2017184934A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017222976A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10189832B2 (en) 2016-06-20 2019-01-29 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a BET inhibitor
AR108875A1 (es) 2016-06-24 2018-10-03 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20180055835A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Immune Therapeutics Inc. Method for Treating And Preventing Protozoal Infections
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EA201990665A1 (ru) 2016-09-09 2019-08-30 Инсайт Корпорейшн Регуляторы hpk1 на основе производных пиразолопиридина и их применение для лечения рака
WO2018049152A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
CA3047986A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
SMT202200415T1 (it) 2016-12-22 2022-11-18 Incyte Corp Derivati di tetraidro imidazo[4,5-c]piridina come induttori di internalizzazione di pd-l1
TW201835049A (zh) 2016-12-22 2018-10-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN110869011B (zh) 2017-05-15 2024-01-05 考格尼申治疗股份有限公司 用于治疗神经退行性疾病的组合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019002571A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica Spa HETEROCYCLYLMETHYLIDENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF MGLUR5 RECEPTORS
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
JP7447002B2 (ja) 2017-09-11 2024-03-11 クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
PL3687996T3 (pl) 2017-09-27 2022-02-21 Incyte Corporation Sole pochodnych pirolotriazyny użyteczne jako inhibitory tam
BR112020007593A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-24 Incyte Corporation derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3k-gama
CN111818924B (zh) 2017-10-26 2023-08-15 徐诺药业公司 B-raf激酶抑制剂的结晶盐
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
BR112020011614A2 (pt) * 2017-12-14 2020-12-08 SpecGx LLC Processo de moagem de uma etapa para preparar ésteres de paliperidona micronizada
WO2019126505A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
JP7447020B2 (ja) 2018-01-26 2024-03-11 レコルダーティ インドゥストリア キミカ エ ファルマチェウチカ ソシエタ・ペル・アチオニ トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
KR20240158365A (ko) 2018-02-16 2024-11-04 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MD3755703T2 (ro) 2018-02-20 2022-10-31 Incyte Corp Derivați N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-carboxamidă și compuși înrudiți ca inhibitori HPK1 pentru tratarea cancerului
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
CN117903140A (zh) 2018-02-27 2024-04-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
PE20251292A1 (es) 2018-03-08 2025-05-14 Incyte Corp Compuestos diolicos de aminopirazina como inhibidores de pi3k-gamma
HUE067471T2 (hu) 2018-03-30 2024-10-28 Incyte Corp Gennyes verejtékmirigy-gyulladás kezelése jak inhibitorok alkalmazásával
RS64055B1 (sr) 2018-03-30 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
CR20240498A (es) 2018-05-04 2025-01-08 Incyte Corp FORMAS SÓLIDAS DE UN INHIBIDOR DE FGFR Y PROCESOS PARA PREPARARLAS (Divisional EXP. 2020-0590)
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
MA64509B1 (fr) 2018-05-11 2025-02-28 Incyte Corporation Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
EP3802534B1 (en) 2018-05-25 2022-07-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
MX2020012826A (es) 2018-06-01 2021-03-09 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con fosfatidilinositol 3-cinasas (pi3k).
ES3031110T3 (en) 2018-06-29 2025-07-04 Incyte Corp Formulations of an axl/mer inhibitor
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
US11161850B2 (en) 2018-07-05 2021-11-02 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
GB2575490A (en) 2018-07-12 2020-01-15 Recordati Ind Chimica E Farmaceutica Spa P2X3 receptor antagonists
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN113490484B (zh) 2018-10-31 2024-08-23 因赛特公司 治疗血液疾病的组合疗法
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11396502B2 (en) 2018-11-13 2022-07-26 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
MA54544A (fr) 2018-12-19 2021-10-27 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'une maladie gastro-intestinale
CR20210336A (es) 2018-12-20 2021-12-06 Incyte Corp Compuestos de imidazopiridazina e imidazopiridina como inhibidores de quinasa-2 de tipo receptor de activina
US12129267B2 (en) 2019-01-07 2024-10-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
PH12021552130A1 (en) 2019-03-05 2022-08-31 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US12187722B2 (en) 2019-03-15 2025-01-07 The General Hospital Corporation Small molecule inhibitors of TEAD transcription factors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223235A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Incyte Corporation Mini-tablet dosage forms of ponatinib
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3147918A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
WO2021026454A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Laekna Limited Method of treating cancer
AR119624A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1 / pd-l1
AU2020328025A1 (en) 2019-08-14 2022-03-03 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
MX2022002219A (es) 2019-08-26 2022-06-14 Incyte Corp Triazolopirimidinas como inhibidores de a2a/a2b.
CR20220190A (es) 2019-09-30 2022-06-15 Incyte Corp Compuestos de pirido [3,2-d] primidina como inmunomoduladores
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
PE20221085A1 (es) 2019-10-14 2022-07-05 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
CR20220237A (es) 2019-11-11 2022-08-05 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
CN115279766B (zh) 2020-01-03 2025-05-02 因赛特公司 包含a2a/a2b和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法
KR20220125287A (ko) 2020-01-10 2022-09-14 인사이트 코포레이션 Kras 억제제로서 트리사이클릭 화합물
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11530218B2 (en) 2020-01-20 2022-12-20 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of KRAS
TW202140487A (zh) 2020-02-06 2021-11-01 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2021198962A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Cytocom Inc. Method for treating viral diseases
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
GB202008135D0 (en) 2020-05-29 2020-07-15 Neolife Int Llc Dietary supplements
WO2021247668A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor
CA3184633A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PE20230491A1 (es) 2020-06-12 2023-03-23 Incyte Corp Compuestos de imidazopiridazina con actividad como inhibidores de alk2
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
MD4175719T2 (ro) 2020-07-02 2025-10-31 Incyte Corp Compuși de uree triciclică ca inhibitori de JAK2 V617F
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
KR102271247B1 (ko) * 2020-11-04 2021-06-30 삼천당제약주식회사 안과용 현탁액 조성물의 제조방법
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
EP4251138A1 (en) 2020-11-30 2023-10-04 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
WO2022115120A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-cd19 antibody and parsaclisib
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
TW202241420A (zh) 2020-12-18 2022-11-01 美商英塞特公司 Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022147092A1 (en) 2020-12-29 2022-07-07 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
KR20230157307A (ko) 2021-01-11 2023-11-16 인사이트 코포레이션 Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법
US11958861B2 (en) 2021-02-25 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
GB202103100D0 (en) 2021-03-05 2021-04-21 Suda Pharmaceuticals Ltd Mitigating the off-target pharmacology of anagrelide in the treatment of thrombocytosis in various diseases
US12077539B2 (en) 2021-03-22 2024-09-03 Incyte Corporation Imidazole and triazole KRAS inhibitors
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
TW202308639A (zh) 2021-05-03 2023-03-01 美商英塞特公司 用於治療結節性癢疹之鲁索替尼
DK4333840T3 (da) 2021-05-03 2025-11-24 Incyte Corp Jak1-vejinhibitorer til behandling af prurigo nodularis
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12428420B2 (en) 2021-06-09 2025-09-30 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023272720A1 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Ascletis BioScience Co., Ltd Heterocyclic compounds as immunomodulators of pd-l1 interactions
US12441727B2 (en) 2021-07-07 2025-10-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
WO2023287896A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
EP4387974A1 (en) 2021-08-17 2024-06-26 Ascletics Bioscience Co., Ltd. Compounds as immunomodulators of pd-l1 interactions
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
CN113908932A (zh) * 2021-09-22 2022-01-11 浙江工业大学 一种磁性粉体连续细化及级分的方法与装置
US12030884B2 (en) 2021-10-01 2024-07-09 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
EP4452982A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
CN114289159B (zh) * 2021-12-29 2023-06-06 湖北华世通生物医药科技有限公司 碳酸司维拉姆的后处理方法及其制备方法
EP4479169A4 (en) * 2022-01-06 2025-11-12 Athem Llc SINGLE-USE SYSTEM AND METHOD FOR CONTINUOUS LYSIS OR HOMOGENIZATION
WO2023172921A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
CN119013022A (zh) 2022-03-14 2024-11-22 来凯有限公司 癌症的组合治疗
EP4493558A1 (en) 2022-03-17 2025-01-22 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
KR20250037461A (ko) 2022-06-08 2025-03-17 인사이트 코포레이션 Dgk 억제제로서의 트리사이클릭 트리아졸로 화합물
AR129675A1 (es) 2022-06-22 2024-09-18 Incyte Corp Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
TW202419088A (zh) 2022-08-05 2024-05-16 美商英塞特公司 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療
WO2024086273A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
AR131099A1 (es) 2022-11-18 2025-02-19 Incyte Corp Fluoroalquenos heteroarílicos como inhibidores de dgk
EP4389746A3 (en) 2022-12-21 2024-07-03 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA P2x3 receptor antagonists
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
AU2024237095A1 (en) 2023-03-13 2025-09-25 Incyte Corporation Bicyclic ureas as kinase inhibitors
US20240307353A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of asthma
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024220645A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2025042736A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists
US20250066363A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic DGK Inhibitors
WO2025096738A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025096373A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Incyte Corporation Ruxolitinib for use in the treatment of prurigo nodularis
US20250179083A1 (en) 2023-12-05 2025-06-05 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
TW202523304A (zh) 2023-12-06 2025-06-16 美商英塞特公司 包含ｄｇｋ抑制劑及ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合療法
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025160430A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as mrgprx2 antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076347A (en) * 1976-07-21 1978-02-28 Dayco Corporation Antifriction nylon member
US4547534A (en) * 1983-03-18 1985-10-15 Memorex Corporation Method to disperse fine solids without size reduction
US4768366A (en) * 1987-04-30 1988-09-06 Tadeusz Sendzimir Wide strip mill using pressure elements
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
GB9726543D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
EP1185371B2 (en) * 1999-06-01 2008-11-12 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
GB9920148D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
BR0111747A (pt) 2003-07-08
KR100786927B1 (ko) 2007-12-17
JP2004501182A (ja) 2004-01-15
HUP0301583A2 (en) 2003-08-28
EP1294358B1 (en) 2004-08-18
CN1321628C (zh) 2007-06-20
PL202623B1 (pl) 2009-07-31
ES2225624T3 (es) 2005-03-16
US20040089753A1 (en) 2004-05-13
NO20026120L (no) 2003-01-27
AU2002215608B2 (en) 2004-12-09
KR20030018013A (ko) 2003-03-04
IL153231A (en) 2008-06-05
PL359065A1 (pl) 2004-08-23
AU1560802A (en) 2002-01-08
DE60105023D1 (de) 2004-09-23
HK1055242A1 (en) 2004-01-02
AR029284A1 (es) 2003-06-18
US20060214037A1 (en) 2006-09-28
MY128806A (en) 2007-02-28
WO2002000196A2 (en) 2002-01-03
NO20026120D0 (no) 2002-12-19
SI1294358T1 (en) 2004-12-31
CN1438876A (zh) 2003-08-27
MXPA03000051A (es) 2003-08-19
WO2002000196A3 (en) 2002-06-27
HU230396B1 (hu) 2016-04-28
EP1294358A2 (en) 2003-03-26
NO333747B1 (no) 2013-09-09
PT1294358E (pt) 2004-12-31
IL153231A0 (en) 2003-07-06
CA2413330A1 (en) 2002-01-03
TWI290836B (en) 2007-12-11
NZ522783A (en) 2004-07-30
CZ303572B6 (cs) 2012-12-12
ATE273695T1 (de) 2004-09-15
JP4188078B2 (ja) 2008-11-26
DE60105023T2 (de) 2005-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024263A3 (cs) Způsob mletí za vlhka
AU2002215608A1 (en) Wet milling process
Paredes et al. Ricobendazole nanocrystals obtained by media milling and spray drying: pharmacokinetic comparison with the micronized form of the drug
CA2212803C (en) Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
CA2395129C (en) Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
CN1153570C (zh) 制备依曲康唑口服制剂的方法及组合物
EP1401401B1 (en) Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics
KR20080110807A (ko) 마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도
JP2010047579A (ja) セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法
MX2007000308A (es) Preparacion de composiciones farmaceuticas que contienen nanoparticulas.
CN100560067C (zh) 盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法
RU2342926C2 (ru) Способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза
JP6158225B2 (ja) 高エネルギー流体ジェットミルを使用するメカノケミカル活性化法により調製された薬物／担体封入複合体
TWI392507B (zh) 包埋的膠束奈米顆粒
Papdiwal et al. Formulation and characterization of nateglinide nanosuspension by precipitation method
US20090203789A1 (en) Fast Dissolution Amino Acid Composition
HK1055242B (en) Wet milling process
WO2002094223A2 (en) Formulation containing halofantrine hydrochloride
Adeleke Development and Enhancement of Liquisolid Compact Containing Rifampicin and Quercetin: An In-Vitro and In-Vivo Investigation
JPWO2017209216A1 (ja) 難溶性薬物の微粒子を含有する医薬組成物の製造方法
EP4069202A1 (en) Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190622