KR20170100656A - mGLuR5 수용체의 조절자로서의 헤테로사이클릴알카인 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

mGLuR5 수용체의 조절자로서의 헤테로사이클릴알카인 유도체 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물, mGLuR5 수용체 활성의 알로스테릭 조절자로서 이들의 용도, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 글루타메이트 기능 장애와 관련된 신경계 질환 및 정신 질환, 예를 들어 정신분열병 또는 인지기능 저하, 치매 또는 인지 장애, 또는 글루타메이트 기능 장애와 직접적 또는 간접적으로 관련될 수 있는 기타 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제로서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

mGLuR5 수용체의 조절자로서의 헤테로사이클릴알카인 유도체 및 이들의 용도
본 발명은 mGLuR5 수용체 활성의 알로스테릭 조절자로서 헤테로사이클릴알카인(heterocyclylalkyne) 및 이들의 용도, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들을 가지는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 정신분열병 또는 인지기능 저하, 치매 또는 인지 장애, 또는 글루타메이트(glutamate) 기능 장애와 직접적으로나 또는 간접적으로 관련될 수 있는 기타 질환과 같은 글루타메이트 기능 장애와 관련된 신경계 질환 및 정신 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
글루타메이트는 포유류 중추신경계에서 주요한 흥분성 아미노산이다. 글루타메이트에 의해 매개되는 신경전달은 많은 생리적 과정, 예를 들어 감각 지각뿐만 아니라 학습 및 기억 모두와 연관된 장기강화작용, 시냅스 가소성(synaptic plasticity)에서 중요하다는 것이 입증되고 있다(Riedel et al., Behav . Brain Res. (2003), Vol.140, pp.1-47, in review). 또한, 글루타메이트 신경전달의 불균형이 다양한 신경계 질환 및 정신 질환의 병태생리학에서 결정적인 역할을 하는 것으로 보여지고 있다.
글루타메이트 흥분성 신경전달은 적어도 두 개의 서로 다른 종류의 수용체를 통하여 매개된다: N-메틸-D-아스파르테이트(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 수용체, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid, AMPA) 수용체 또는 카이네이트(kainate)와 같은 이온성 글루타메이트 수용체; 및 대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor, mGluR). 상기 이온성 수용체는 리간드 개폐형 이온 채널이고 두 뉴런 사이에 빠른 신경전달을 조절하는 것을 책임지고 있는 것으로 여겨진다. 상기 대사성 글루타메이트 수용체는 시냅스 전달을 매개하는 것뿐만 아니라 시냅스 후 수용체 활성에 더하여 신경전달물질 방출의 정도를 조절하는 것으로 보이는 G-단백질 연결 수용체(G-protein coupled receptors, GPCRs)이다.
예를 들면, 변성된 글루타메이트 방출 또는 시냅스 후 수용체 활성을 통한 글루타메이트 신경전달에서 조절장애는, 다양한 정신 질환은 물론 신경계 질환에서 보이고 있다. NMDA 수용체의 기능 저하는 알츠하이머 환자에게서 나타나고 있을 뿐만 아니라, 점점 더 정신분열병의 추정되는 원인으로서 받아들여지고 있다(Farber et al., Prog . Brain Res., (1998), Vol.116, pp.421-437, Coyle et al., Cell. and Mol . Neurobiol., (2006), Vol.26, pp.365-384). 이것은 정신분열병 환자가 겪는 증상과 구별하기 어려운 증상을 NMDA 수용체의 길항제가 유도한다는 것을 보여주는 임상 연구에 의해서 뒷받침된다(Javitt et al., Am J. Psychiatry, (1991), Vol.148, pp. 1301-1308; Meltzer HY, Biol . Psychiatry, (1999), Vol.46(10), pp.1321-1327). 따라서, NMDA 수용체 신호를 강화하거나 정상화할 수 있는 접근법들이 신경계 질환 및 정신 질환을 치료하는 데 가능성이 있다. GRM5 유전자에 의해 암호화된 G 단백질 연결 수용체인 mGluR5는 글루타메이트 리간드가 큰 세포외 아미노말단 단백질 도메인과 결합한다는 점에서 독특한 현재 8개로 확인된 제Ⅲ형 GPCRs의 대가족군(superfamily)에 속해있다.
이러한 대가족군은 이들이 조절하는 세포내 신호전달 캐스케이드(signalling cascades)(Schoepp et al., Neuropharma, (1999), Vol.38, pp.1431-1476)는 물론 아미노산 상동성(homology)과 약리학적 프로파일에 근거한 3개의 그룹(그룹 I, Ⅱ 및 Ⅲ)으로 추가로 나누어진다. mGluR5는 그룹 I에 속하고 세포내 칼슘 동원을 조절하는 포스포리파아제 C 신호전달 캐스케이드와 연결된다.
중추신경계(CNS)에서, mGluR5는 주로 피질, 해마, 중격의지핵(nucleus accumbens) 및 꼬리-피각(caudate-putamen)에서 발현되는 것으로 보여지고 있다. 이러한 뇌 영역은 감정 반응뿐만 아니라 기억 형성과 인지 기능과 연관된 것으로 알려져 있다. mGluR5는 시냅스 후로, 시냅스이후 치밀질(post-synaptic density)에 인접하여 편재되어 있는 것으로 보여진다(Lujan et al., Eur. J. Neurosci. (1996), Vol.8, pp.1488-1500). mGluR5와 NMDA 수용체 사이에 기능적인 상호 작용은 mGluR5의 활성이 NMDA 수용체의 활성 상태를 강화시키는 것에서도 나타나고 있다(Mannaioni et al., NeuroSci., (2001), Vol.21, pp.5925-5924, Rosenbrock et al., Eur. J. Pharma., (2010), Vol.639, pp.40-46). 또한, mGluR5의 활성은 NMDA 수용체 길항제에 의해 유도되는 정신병적 장애에 더하여 인지 장애 구제를 위한 전임상 인 비보(in vivo) 모델에서 입증되어 있다(Chan et al., Psychopharma. (2008), Vol.198, pp.141-148). 그러므로, mGluR5의 활성과 그로 인한 NMDA 수용체 신호의 강화 또는 정상화는 정신병 및 신경계 질환의 치료를 위한 잠재적인 메카니즘이다.
대부분의 mGluR5의 효능제는 오쏘스테릭(orthosteric) 글루타메이트 결합 부위와 결합한다. mGluR 패밀리 구성원들 사이에서 상기 글루타메이트 결합 부위는 고도로 보존되어있기 때문에, 허용가능한 CNS 침투성을 가지고 인 비보(in vivo) 활성을 나타내는 선택적 mGluR5 효능제를 개발하는 것이 도전이 되고 있다.
상기 mGluR 패밀리 구성원들 사이에서 선택성을 얻기 위한 대안적인 접근법은 상기 패밀리 구성원들 사이에서 고도로 보존되어있지 않은 것으로서, 알로스테릭 부위(allosteric site)에 결합하는 화합물을 개발하는 것이다. 이러한 알로스테릭 결합 화합물은 자연적 글루타메이트 결합 및 신호를 방해하는 것이 아니라 수용체 활성 상태를 조절하는 것이다. 오쏘스테릭 리간드의 부재에서 작용 활성 또는 역작용 활성을 가지는 알로스테릭 리간드는 각각 알로스테릭 효능제(agonist) 또는 길항제(antagonist)로 불린다. 오쓰스테릭 리간드의 부재에서 효과가 부족한 알로스테릭 리간드는 조절자(modulator) (양성 또는 음성)라고 일컬어진다.
mGluR5의 양성 알로스테릭 조절자는 최근 확인되고 있는데(O'Brien et al., Mol. Pharma. (2003), Vol.64, pp.731-740, Lindsley et al., J. Med. Chem. (2004), Vol.47, pp.5825-5828), 이러한 화합물이 결합된 글루타메이트의 존재 하에서 mGluR5 활성을 강화하는 것으로 확인되고 있다. 결합된 글루타메이트의 부재 하에서 상기 mGluR5 양성 조절자는 어떠한 고유 활성을 나타내지 않는다.
그러므로 이러한 화합물은 영구적, 비자연적 방식으로 수용체를 활성화하는 효능제와 반대로 mGluR5의 자연적 신호를 강화한다. mGluR5 양성 알로스테릭 조절자는 따라서 신경계 및 정신 질환에서 발견되는 NMDA 수용체 기능 저하를 결국 강화하고 정상화하는 mGluR5 신호를 강화하기 위한 접근법을 나타낸다. mGluR5 음성 알로스테릭 조절자는 일부 신경계, 정신 질환 및 다수 일반적인 CNS 질환에서 발견되는 NMDA 수용체 기능 항진을 결국 감소시키고 정상화시키는 mGluR5 신호를 떨어뜨리는 데 유용하다. 알로스테릭 조절자의 두 유형은 모두 일부 희귀한 질병인, 예를 들어 어떠한 종류의 제한없이, 취약-X 증후군(Fragile-X syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome) 또는 결절성 경화증(tuberous sclerosis)과 또한 관련이 있을 수 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 일반식 I의 화합물:
Figure pct00001
또는 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것으로서,
여기서, R1은 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기, 결합(bond), 또는 선택적으로 치환된 CO, CS, CH, CH2 또는 SO2 기이고;
R2는 부재(absence)하거나, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬싸이오, 아미노, N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노, N-알킬-N-알콕시아미노 또는 N-알킬-N-알킬옥시아미노로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3는 선택적으로 치환된 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기이며; 그리고
n은 1-3이다.
선택적인 치환체는 할로젠 원자 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 사이아노, 옥소, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6 알킬싸이오, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬카보닐, 설파모일, C1-C6 알킬설파모일, 다이(C1-C6)알킬설파모일, (C1-C6)알콕시카보닐 및 (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)알킬기, 및 식 -NR*R*, -C(=O)-NR*R*, -A, -O-A, -C(=O)-A, -(CH2)q-A, -NR**-A, -C(=O)-NR**-A, -NR**C(=O)-A 및 -O-C(=O)-A의 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R*는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카보닐, 페닐 또는 벤질기를 나타내고, R**는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, q는 1 내지 6의 정수이고, A는 페닐기 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C1-C8 헤테로사이클릭기; C1-C6 사이클로알킬기를 나타내고; 각 A기는 할로, 하이드록시, 사이아노, 나이트로 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 상기 선택적인 치환체는 할로젠 원자 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 R1이 CO기를 나타내고 n은 1인 화합물이다.
본 발명의 일 구현예에서, R2는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기, 또는 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노 또는 N-알킬-N-알콕시아미노로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이다.
예를 들어, R2가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기를 나타내는 경우, R2는 바람직하게는 2-퓨릴, 5-메틸-2-퓨릴, 3-퓨릴, 4-모폴린일, 4-옥산일, 피페리딘일, 1-메틸-4-피페리딘일, 4-메틸피페라진일, 3-(1,5-다이메틸)피라졸일, 3-피리딜아미노, 피롤리딘일 또는 4-싸이아졸일기이다.
예를 들어, R2가 선택적으로 치환된 사이클로알킬기를 나타내는 경우, R2는 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 4-(1,1-다이플루오로사이클로헥실)기이다
예를 들어, R2가 선택적으로 치환된 알콕시기를 나타내는 경우, R2는 바람직하게는 에톡시, 아이소프로폭시, 2,2-다이메틸프로폭시, t-뷰톡시 또는 3-메틸뷰톡시기이다.
예를 들어, R2가 선택적으로 치환된 사이클로알킬옥시기를 나타내는 경우, R2는 바람직하게는 사이클로프로필메톡시 또는 사이클로펜톡시기이다.
예를 들어, R2가 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시기를 나타내는 경우, R2는 바람직하게는 4-옥산일옥시기이다.
예를 들어, R2가 선택적으로 치환된 아미노기를 나타내는 경우, R2는 바람직하게는 아이소프로필아미노, 2,2-다이메틸프로필아미노, t-뷰틸아미노, 3-펜틸아미노 사이클로펜틸아미노 또는 3-피리딜아미노기이다.
예를 들어, R2가 선택적으로 치환된 N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노, 또는 N-알킬-N-알콕시아미노기를 나타내는 경우, R2는 바람직하게는 N,N-다이메틸, N,N-다이에틸, N-에틸-N-아이소프로필, N-메톡시-N-메틸 또는 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸기이다.
본 발명의 대안적인 구현예에서, R2는 바람직하게는 다음의 식을 가지는 기를 나타내고:
-OR4
여기서, R4는 C1-C10 선형 또는 분지된 알킬기, C1-C10 사이클로알킬기 또는 N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 C1-C10 헤테로사이클릭기이다.
예를 들어, R4가 C1-C10 선형 또는 분지된 알킬기인 경우, R4는 바람직하게는 에틸, 아이소프로필, 2,2-다이메틸프로필, t-뷰틸 또는 3-메틸뷰틸기이고, 따라서 R2는 바람직하게는 에톡시, 아이소프로폭시, 2,2-다이메틸프로폭시, t-뷰톡시 또는 3-메틸뷰톡시기이다.
예를 들어, R4가 C1-C10 사이클로알킬기인 경우, R4는 바람직하게는 사이클로프로필메틸 또는 사이클로펜틸기이고, 따라서 R2는 바람직하게는 사이클로프로필메톡시 또는 사이클로펜톡시기이다.
예를 들어, R4가 N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 C1-C10 헤테로사이클릭기인 경우, R4는 바람직하게는 4-옥산일기이고, 따라서 R2는 4-옥산일옥시기이다.
본 발명의 대안적인 구현예에서, R2는 바람직하게는 포화되거나 또는 불포화되고, 선택적으로 치환된, 5 또는 6 원의 호모사이클릭기 또는 N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭기이다.
예를 들어, R2가 선택적으로 치환된, 5 원 호모사이클릭기인 경우, R2는 바람직하게는 사이클로펜틸기이다. R2가 선택적으로 치환된 6 원 호모사이클릭기인 경우, R2는 바람직하게는 4-(1,1-다이플루오로사이클로헥실)기이다.
예를 들어, R2가 선택적으로 치환된, N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로사이클릭기인 경우, R2는 바람직하게는 2-퓨릴, 5-메틸-2-퓨릴, 3-퓨릴, 3-(1,5-다이메틸)피라졸일, 피롤리딘일 또는 4-싸이아졸일기이다. R2가 선택적으로 치환된, N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로사이클릭기인 경우, R2는 바람직하게는 4-모폴린일, 4-옥산일, 피페리딘일, 1-메틸-4-피페리딘일, 4-메틸피페라진일 또는 3-피리딜아미노기이다.
본 발명의 대안적인 구현예에서, R2는 바람직하게는 다음의 식을 가지는 기를 나타내고:
-NR5R6
여기서, R5는 C1-C10 선형 또는 분지된 알킬 또는 알콕시기 또는 수소이고; R6은 C1-C10 선형 또는 분지된 알킬 또는 알콕시기이고, R5 및 R6은 같거나 다르고; 또는 R5 및 R6은 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
예를 들어, R5 또는 R6이 C1-C10 선형 또는 분지된 알킬기인 경우, R5 또는 R6는 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소프로필, 2,2-다이메틸프로필, t-뷰틸 또는 3-펜틸기이고 R2는 바람직하게는 N,N-다이메틸, N,N-다이에틸, N-에틸-N-아이소프로필, 아이소프로필아미노, t-뷰틸아미노, 3-펜틸아미노 또는 2,2-다이메틸프로필아미노기이다.
예를 들어, R5 또는 R6이 C1-C10 선형 또는 분지된 알콕시기인 경우, R5 또는 R6는 바람직하게는 메톡시 또는 2-메톡시에틸기이고 R2는 바람직하게는 N-메톡시-N-메틸 또는 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸기이다.
예를 들어, R5 및 R6이 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, R2는 바람직하게는 4-메틸피페라진일, 4-모폴린일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일기이다.
본 발명의 구현예에서, R3은 바람직하게는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된, N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기이다. 예를 들어, R3이 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기인 경우, R3은 바람직하게는 페닐기이다. R3이 선택적으로 치환된, N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로사이클릭기인 경우, R3은 바람직하게는 피리딜기이다.
본 발명의 대안적인 구현예에서, R3은 가장 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜기이고, 상기 선택적인 치환체는 C1-C10 알킬기 또는 할라이드기로부터 선택된다. 예를 들어, R3은 페닐, 3-메틸페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐 또는 6-메틸-2-피리딜기를 나타낸다.
본 발명의 대안적인 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 CO기를 나타내고, R2는 부재하고, R3은 페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐 또는 6-메틸-2-피리딜기를 나타내고, n은 1이다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, R1은 CO기를 나타내고, R2는 4-모폴린일기를 나타내고, R3은 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐 또는 3-메틸페닐기를 나타내고, n은 1이다.
본 발명의 더욱 매우 바람직한 구현예에서, R1은 CO기를 나타내고, R2는 2,2-다이메틸프로폭시, t-뷰틸아미노, 3-메틸뷰톡시 또는 사이클로펜틸아미노기를 나타내고, R3은 3-클로로페닐기를 나타내고, n은 1이다.
본 발명의 구현예에서, 화합물, 또는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 다음으로부터 선택되는 일반식 I에 따라 제공된다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
본 발명의 추가 구현예에서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 식 I의 화합물
Figure pct00007
또는 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공되고, 여기서, R1은 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기; 또는 하나 이상의 R2기 또는 치환체에 의해 선택적으로 치환된 결합, CO, CS, CH, CH2, SO2 기이고; R2는 부재하거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬싸이오, 아미노, N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노, 또는 N-알킬-N-알콕시아미노로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고; R3는 선택적으로 치환된 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기이며; 그리고 n은 1-3이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 바람직하게는 글루타메이트 기능 장애와 관련된 정신 질환(psychiatric disorder), 정신병 장애(psychotic disorder) 또는 신경계 장애(neurological disorder)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 I의 화합물
Figure pct00008
또는 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고 여기서, R1은 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기; 또는 하나 이상의 R2기 또는 치환체에 의해 선택적으로 치환된 결합, CO, CS, CH, CH2, SO2 기이고; R2는 부재하거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬싸이오, 아미노, N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노 또는 N-알킬-N-알콕시아미노로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고; R3은 선택적으로 치환된 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기이며; 그리고 n은 1-3이다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 I에 따른 화합물은 글루타메이트 기능 장애와 관련된 정신 질환, 정신병 장애 또는 신경계 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용된다.
바람직하게는 글루타메이트 기능 장애와 관련된 정신 질환, 정신병 장애 또는 신경계 장애는 정신분열병, 분열정동장애, 물질로 유발된 정신증적 장애(substance induced psychotic disorder), 노인성 학습 및 기억 장애 또는 상실, 뇌졸중 후 치매, 집중력 결핍(deficits in concentration), 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환에서의 인지기능장애, 정신분열병 인지기능장애, 인지기능 저하, 치매 또는 인지 장애이다.
더욱 바람직하게는 상기 질환은 취약-X 증후군(Fragile-X syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome) 또는 결절성 경화증(tuberous sclerosis)이다.
사용된 용어 및 정의
달리 명시된 경우를 제외하고, 다음의 정의는 본 명세서 및 청구항을 통틀어 적용된다. 이러한 정의는 용어가 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는지에 관계없이 적용된다. 예를 들면, "알킬"의 정의는 알킬기 그 자체뿐만 아니라, 알콕시, 알킬아미노, 알킬싸이오 또는 알킬카보닐기 등의 알킬 부분에도 적용된다. 또한, 화학적 기(chemical group)에 대해 기술되는 모든 범위, 예를 들어 "1개 내지 13개의 탄소 원자" 또는 "C1-C6 알킬"은 이들에서의 모든 조합 및 서브-조합의 범위와 특정한 수의 탄소 원자를 포함한다.
"알킬(alkyl)"은 사슬에서 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소(aliphatic hydrocarbon)기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 상기 사슬 내에 1개 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 더욱 바람직한 알킬기는 상기 사슬 내에 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. "저급 알킬(lower alkyl)"은 직쇄이거나 분지될 수 있는 사슬에서 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 의미한다. 적절한 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, sec-뷰틸, n-뷰틸, 및 t-뷰틸을 포함한다.
"알켄일(alkenyl)"은 사슬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지고 2개 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알켄일기는 상기 사슬 내에 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 더욱 바람직한 알켄일기는 상기 사슬 내에 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. "저급 알켄일(lower alkenyl)"은 직쇄이거나 분지될 수 있는 사슬에서 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알켄일기를 의미한다. 적절한 알켄일기의 예는 에텐일, 프로펜일, 아이소프로펜일, n-뷰텐일, 1-헥센일 및 3-메틸뷰트-2-엔일을 포함한다.
"알카인일(alkynyl)"은 사슬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 가지고 2개 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알카인일기는 상기 사슬 내에 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 더욱 바람직한 알카인일기는 상기 사슬 내에 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. "저급 알카인일(lower alkynyl)"은 직쇄이거나 분지될 수 있는 사슬에서 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알카인일기를 의미한다. 적절한 알카인일기의 예는 에타인일, 프로파인일 및 2-뷰타인일을 포함한다.
"모노(mono)-, 바이(bi)-, 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭(tricyclic heterocyclic)"은 2개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 가지고, N, O 또는 S로부터 단독 또는 조합하여 선택되는 1개 내지 5개의 고리 원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 포화 모노-, 바이-, 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 바이- 및 트라이사이클릭 헤테로사이클릭기는 2개 또는 4개 지점에서 접합(fuse)되거나, 결합 또는 헤테로원자 연결자(linker)(O, S, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)를 통해 한 지점에서 연결된다. 상기 "모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 헤테로사이클릭"은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 고리 상에서 이용가능한 수소를 대체함으로써 상기 고리 상에서 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S-다이옥사이드로 선택적으로 산화될 수 있다. 적절한 헤테로사이클릭의 예는 퓨란일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 옥사졸일, 피롤일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 싸이아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 싸이엔일, 카바졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조싸이엔일, 벤조퓨란일, 인돌일, 퀴놀린일, 벤조트라이아졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 아이소퀴놀린일, 아이소인돌일, 아크리딘일 및 벤조이속사졸일, 아지리딘일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로싸이오페닐, 모폴린일 및 싸이오모폴린일을 포함한다.
방향족 특성을 가지는 헤테로사이클릭은 헤테로아릴 또는 헤테로방향족으로 언급될 수 있다. 적절한 헤테로방향족의 예는 퓨란일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 옥사졸일, 피롤일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 싸이아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 싸이엔일, 카바졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조싸이엔일, 벤조퓨란일, 인돌일, 퀴놀린일, 벤조트라이아졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 아이소퀴놀린일, 아이소인돌일, 아크리딘일, 벤조이속사졸일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 3-페닐피리딘, 3-사이클로헥실피리딘, 3-(피리딘-3-일) 모폴린, 3-페닐이속사졸 및 2-(피페리딘-1-일)피리미딘을 포함한다.
"모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 바이- 및 트라이사이클릭 아릴기는 2개 또는 4개 지점에서 접합(fuse)되거나, 결합 또는 헤테로원자 연결자(linker)(O, S, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)(예컨대, 바이페닐, 1-페닐나프틸)를 통해 한 지점에서 연결된다. 상기 아릴기는 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 내지 6개의 치환체로 고리 상에서 선택적으로 치환될 수 있다. 적절한 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"사이클로알킬(cycloalkyl)"은 3개 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 고리 시스템을 의미한다. 상기 사이클로알킬은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 고리 상에서 이용가능한 수소를 대체함으로써 상기 고리 상에서 선택적으로 치환될 수 있다. 적절한 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 적절한 멀티사이클릭(multicyclic) 사이클로알킬의 예는 1-데칼린일(1-decalinyl), 노보닐(norbornyl) 및 아다만틸(adamantyl)을 포함한다.
"사이클로알켄일(cycloalkenyl)"은 사이클로알킬에 대응하나 고리 내에 하나 또는 두 개의 이중결합을 가지는 것을 의미한다(예컨대, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔).
"아민(amine)"은 하나 이상의 수소 원자가 알킬 또는 아릴기와 같은 치환체에 의해 대체되는, 암모니아 유도체이다. 이는 각각 알킬아민 및 아릴아민으로 불리고; 상기 두 종류의 치환체가 하나의 질소 원자에 부착된 아민은 알킬아릴아민으로 지칭될 수 있다.
아민은 4가지 하위 분류로 더 체계화될 수 있다. 1차 아민은 암모니아 내 3개의 수소 원자 중 하나가 알킬 또는 방향족기로 대체되는 경우에 생긴다(각각 N-알킬아미노 또는 N-아릴아미노). 적절한 일차 알킬 아민의 예는 메틸아민 또는 에탄올아민, 또는 방향족 아민의 예로서 아닐린(페닐아민)을 포함한다. 2차 아민은 하나의 수소(또는 치환체 중 하나가 이중결합이라면 수소는 없음)와 함께 질소 원자에 결합하는 두 개의 유기 치환체(독립적으로 알킬 또는 아릴기)를 가진다. 적절한 2차 아민의 예는 다이메틸아민 및 메틸에탄올아민을 포함하고, 방향족 아민의 예는 다이페닐아민일 것이다. 상기 화합물은 상기 치환체의 본질에 따라 "N,N-다이알킬아미노", "N,N-다이아릴아미노" 또는 "N,N-알킬아릴아미노"기로서 또한, 나타낼 수 있다. 본 명세서에서 정의하는 바와 같이 알콕시기에 의해 치환된 2차 아민은 예를 들어 "N-알킬-N-알콕시아미노" 화합물로 지칭될 수 있다. 3차 아민에서, 트라이에틸아민과 같이, 모든 세 개의 수소 원자는 유기 치환체에 의해 대체된다. 마지막 하위 분류는 2차 아민이거나 또는 3차 아민이 있는 사이클릭 아민이다. 적절한 사이클릭 아민의 예는 3-원 고리 아지리딘 및 6-원 고리 피페리딘을 포함한다. N-메틸피페리딘 및 N-페닐피페리딘은 사이클릭 3차 아민의 적절한 예이다.
"아마이드(amide)"는 카보닐기에 부착된 질소 원자를 가진 화합물로서, 본 명세서에서 정의하는 바와 같이 알킬 또는 방향족기로부터 독립적으로 선택되는 R' 및 R''기를 가지는 R-CO-NR'R''구조를 가진다. 예를 들어, R'가 수소이고 R''가 3-피리딜기인 경우, 생성되는 아마이드는 3-피리딜아미노 치환체를 가진다. 대안적으로 R'가 수소이고 R''가 사이클로펜틸기인 경우, 생성되는 아마이드는 사이클로펜틸아미노 치환체를 가진다.
"할로젠(halogen)", "할라이드(halide)" 또는 "할로(halo)"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다. 바람직한 할로젠은 플루오린, 클로린 또는 브로민이고, 가장 바람직한 것은 플루오린과 클로린이다.
용어 "아실(acyl)"은, 단독 사용되거나 또는 "아실아미노"와 같은 용어 내에서 사용되는 경우, 유기산으로부터 하이드록실을 제거한 후의 잔기에 의해 제공되는 라디칼을 나타낸다. 상기 용어 "아실아미노"는 아실기로 치환된 아미노 라디칼을 나타낸다. "아실아미노" 라디칼의 예는 아민이 알킬, 아릴 또는 아르알킬(aralkyl)기로 더 치환될 수 있는 CH3C(=O)-NH-이다.
별표는 본 명세서에서 정의되는 바와 같이 모분자(parent molecule) 또는 코어분자(core molecule)에 연결되는 결합을 나타내기 위해 하위 식(sub-formula)에서 사용될 수 있다.
입체화학
구체적으로 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항을 통틀어, 주어진 화학식 또는 이름은 호변 이성질체(tautomer)와 이들의 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 라세미체를 포함하는 것이다. 이는 서로 다른 비율의 분리 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 이성질체 및 거울상 이성질체가, 염뿐만 아니라 수화물, 유리(free) 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물과 같은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하여 존재하는 임의의 앞선 형태의 혼합물을 포함한다.
본 발명 화합물의 유도체
본 발명은 식 I의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, N-옥사이드, 전구약물(prodrug) 및 활성대사물(active metabolite)을 더 포함한다.
본 명세서에서 문구 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 인간 및 동물 조직과 접촉하는 용도에 적절하고, 합리적인 위험편익비(benefit/risk ratio)에 상응하는 상기 화합물, 물질(material), 조성, 및/또는 복용량(dosage) 형태를 나타내는 것으로 쓰인다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 모화합물(parent compound)이 이들의 산 또는 염기 염을 만듦으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하되 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 염은 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 베네타민(benethamine), 벤자틴(benzathine), 수산화칼슘, 콜린, 디아놀(deanol), 다이에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌다이아민, N-에틸-글루카민, 하이드라브아민(hydrabamine), 1H-이미다졸, 라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 (2,2',2''-나이트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민(tromethamine), 수산화아연, 아세트산, 2,2-다이클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-다이하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄퍼산, (+)-캄퍼-10-설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클라민산(cyclamic acid), 데칸산, 도데실황산(dodecylsulfuric acid), 에테인-1,2-다이설폰산, 에테인설폰산, 2-하이드록시-에테인설폰산, 에틸렌다이아민테트라아세트산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산(galactaric acid), 겐티스산(gentisic acid), D-글루코헵톤산(D-glucoheptonic acid), D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글라이신, 글리콜산, 헥사노익산(hexanoic acid), 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 아이소뷰티르산, DL-락트산, 락토비온산(lactobionic acid), 라우르산(lauric acid), 라이신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메테인설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산(엠보닉 산(embonic acid)), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산(pyroglutamic acid), 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 싸이오사이안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산(undecylenic acid)으로부터의 염을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다(Pharmaceutical salts, Berge, S. M. et al., J. Pharm . Sci ., (1977), Vol.66, pp.1-19 참조).
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 함유하는 모화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 상기 화합물의 유리(free) 산 또는 염기 형태와 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토나이트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제(diluent) 내 또는 물 내에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응함으로써 제조될 수 있다.
예시로 상기 언급한 것 외의 본 발명의 화합물을 정제하거나 분리하는데 유용한 다른 산의 염(예컨대, 트라이플루오로 아세테이트 염)은 또한 본 발명의 한 부분을 포함한다.
일반적으로, 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 소정의 산 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수거되거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 염산과 같은 산의 수용액은 식 I의 화합물의 수용성 현탁액에 첨가될 수 있고 생성된 혼합물은 증발건조되어(동결건조) 고체로서 산 부가염을 얻을 수 있다. 대안적으로, 식 I의 화합물은 적절한 용매, 예를 들어 아이소프로판올과 같은 알코올 내에서 용해될 수 있고, 상기 동일한 용매 또는 다른 적절한 용매 내에 산이 첨가될 수 있다. 그리고 상기 생성된 산 부가염은 직접적으로 또는 다이아이소프로필 에터 또는 헥세인과 같은 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 침전될 수 있고, 여과에 의해 분리될 수 있다.
식 I의 화합물의 산 부가염은 상기 염을 생성하기 위해 유리 염기 형태를 충분한 양의 소정의 산과 접촉시킴으로써 종래 방법으로 제조될 수 있다. 상기 유리 염기 형태는 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고 상기 유리 염기를 분리함으로써 종래 방법으로 재생성시킬 수 있다. 상기 유리 염기 형태는 이들 각각의 염 형태와 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에서 다소 다르지만, 그 외에는 상기 염과 본 발명의 목적을 위한 이들 각각의 유리 염기는 동등하다.
전체 및 부분 염 모두, 즉 식 I의 산 몰(mole)당 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2 당량의 염기를 가지는 염 또는 식 I의 염기 몰당 1, 2 또는 3 당량, 바람직하게는 1 당량의 산을 가지는 염이 또한 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은, 금속 또는 아민과 함께 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예로는 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적절한 아민의 예는 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민(N-methylglucamine), 및 프로카인(procaine)이다.
상기 산성 화합물의 염기 부가염은 상기 염을 생성하기 위해 유리 산 형태를 충분한 양의 소정의 염기와 접촉시킴으로써 종래 방법으로 제조된다. 상기 유리 산 형태는 상기 염 형태를 산과 접촉시키고 상기 유리 산을 분리함으로써 재생성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염기성 및 산성 중심을 둘 다 가질 수 있고 따라서 쯔비터 이온(zwitterion) 또는 내부 염(internal salt)의 형태일 수 있다.
일반적으로, 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 소정의 산 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수거되거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 염산과 같은 산의 수용액은 식 I의 화합물의 수용성 현탁액에 첨가될 수 있고 생성된 혼합물은 증발건조되어(동결건조) 고체로서 산 부가염을 얻을 수 있다. 대안적으로, 식 I의 화합물은 적절한 용매, 예를 들어 아이소프로판올과 같은 알코올 내에서 용해될 수 있고, 상기 동일한 용매 또는 다른 적절한 용매 내에 산이 첨가될 수 있다. 그리고 상기 생성된 산 부가염은 직접적으로 또는 다이아이소프로필 에터 또는 헥세인과 같은 덜 극성인 용매의 첨가에 의해 침전될 수 있고, 여과에 의해 분리될 수 있다.
유기화학 당해 기술분야의 통상의 기술자는 많은 유기 화합물이 용매(여기에서 이들이 반응하거나 또는 이들로부터 침전되거나 결정화됨)와 함께 착물(complex)을 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 착물은 "용매화물(solvates)"로 알려져 있다. 예를 들어, 물을 가진 착물은 "수화물(hydrate)"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내이다. 식 I의 화합물의 염은 용매화물(예컨대, 수화물)을 형성할 수 있고 본 발명은 또한 모든 상기 용매화물을 포함한다. 단어 "용매화물"의 의미는 용매와 용질의 상호작용(즉, 용매화)으로 형성되는 화합물로서 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 용매화물의 제조 기법은 당해 기술분야에 잘 확립되어 있다(예를 들면, Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Decker, New York, 1999. 참조).
본 발명은 또한 식 I의 화합물의 N-옥사이드를 포함한다. 용어 "N-옥사이드(N-oxide)"는 달리 치환되지 않는 sp2 N 원자를 함유하는 헤테로사이클에 대해서, 상기 N 원자는 공유결합으로 결합한 O 원자, 즉 -N→O를 가질 수 있는 것을 의미한다. 상기 N-옥사이드로 치환된 헤테로사이클의 예는 피리딜 N-옥사이드, 피리미딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피라졸일 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물의 전구약물, 즉 포유류 대상으로 투여되는 경우 인 비보(in vivo)에서 식 I에 따른 활성의 모 약물(parent drug)를 방출하는 화합물을 포함한다. 전구약물은 약리학적으로 활성이거나 더 일반적으로는 대사 변형에 의해 약리학적 활성 작용제(active agent)로 전환되는 불활성 화합물이다. 식 I의 화합물의 전구약물은 인 비보(in vivo)에서 절단될 수 있는 변형 방식으로 식 I의 화합물에서 존재하는 작용기를 변형함으로써 모 화합물을 방출하도록 제조된다. 인 비보(in vivo)에서, 전구약물은 생리적 조건(예컨대, 자연적으로 발생하는 효소(들)에 의해 작용되는) 하에서 쉽게 화학적 변화를 겪고 그 결과 약리학적으로 활성인 작용제의 유리로 이어진다. 전구약물은 식 I 화합물의 하이드록시, 아미노, 또는 카복시기가 각각 유리 하이드록실, 아미노, 또는 카복시기로 재생성되도록 인 비보에서 절단될 수 있는 임의의 기와 결합한 식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 식 I의 화합물의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 포메이트, 및 벤조에이트 유도체) 또는 임의의 다른 유도체를 포함하고 이들은 생리학적 pH를 이끌거나 또는 효소 작용을 통하여 활성 모 약물(parent drug)로 전환된다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 종래 방법은 당해 기술분야에 기술되어있다(예를 들면, Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 참조)
전구약물은 이들이 전환되는 유효성분과 동일한 방식으로 투여될 수 있거나, 또는 저장고 형태(reservoir form), 예를 들면 전구약물이 시간이 지나면서 유효성분으로 서서히 전환되고, 상기 유효성분이 환자에게 전달되는 것이 가능하도록 맞춰진(효소 또는 다른 적절한 시약의 제공에 의해) 기타 저장고 또는 경피 패치(transdermal patch)로 전달될 수 있다.
본 발명은 또한 대사물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물의 "대사물(metabolite)"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물(active metabolite)"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 지칭한다. 용어 "대사된(metabolised)"은 특정 물질이 생체 내에서 변화되는 과정의 총합을 나타낸다. 요약하면, 체내 존재하는 모든 화합물은 에너지를 유도하기 위해 그리고/또는 체내로부터 이들을 제거하기 위해 체내의 효소에 의해 조종된다. 특이적 효소는 화합물에 대한 특이적인 구조적 변형을 만들어낸다. 예를 들어, 우리딘 다이포스페이트 글루쿠로닐전이효소(glucuronyltransferases)가 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴(sulphydryl) 기로의 전이를 촉매하는 동안 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매한다. 대사(metabolism)에 대한 추가 정보는 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996), 11-17 페이지로부터 얻을 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 대사물은 숙주(host)에게 화합물을 투여하고 상기 숙주부터 조직 샘플을 분석하거나, 또는 인비트로(in vitro)에서 간세포와 함께 화합물을 인큐베이션하고 그 결과 생성된 화합물을 분석함으로써 확인할 수 있다. 상기 두 방법 모두 당해 기술분야에 잘 알려져 있다.
용어 "담체(carrier)"는 활성 화합물이 투여되는 희석제, 부형제, 및/또는 비히클(vehicle)을 나타낸다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 약제학적 담체는 멸균액일 수 있고, 예를 들면 물, 식염수(saline solution), 덱스트로오스 수용액, 글리세롤 수용액, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 포함하는, 땅콩기름, 콩기름, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 오일일 수 있다. 물 또는 수용액 식염수와 덱스트로오스 및 글리세롤 수용액은 바람직하게는 담체로서, 특히 주사액으로 쓰인다. 적절한 약제학적 담체는 E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 18th Edition에 기술되어있다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로나 그 외적으로도 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물을 제조하는 데 있어서 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약제학적 용도뿐만 아니라 동물(veterinary) 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 출원에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 또는 하나 이상의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 의약품 용도를 위한 임의의 편리한 방법으로 투여하기 위해 제제화될 수 있고 그리하여 본 발명은 그 범위 내에 인간 또는 동물 의약품 용도에 맞춰진 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 하나 이상의 적절한 담체의 도움으로 종래 방법으로 사용하기 위해 제시될 수 있다. 치료적 용도를 위한 허용가능한 담체는 제약 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 약제학적 담체의 선택은 의도된 투여 경로 및 표준의 약제학적 실무와 관련하여 선택될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 담체와 더불어, 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들)를 포함할 수 있다.
식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물
화합물 I은 대량 물질(bulk substance)로서 투여될 수 있는 것도 가능하나, 약제학적 조성물에서 유효성분을 제공해주는 것이 바람직할 수 있는데, 예를 들면, 의도된 투여 경로 및 표준의 약제학적 실무와 관련하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 담체와 작용제가 혼합된다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 식 I의 화합물 또는 이들의 용매화물, 수화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 용어 "담체"는 투여되는 활성 화합물을 가진 희석제, 부형제, 및/또는 비히클을 나타낸다.
식 I의 화합물은 다른 치료제 및/또는 활성 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이들의 용매화물, 수화물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 제2 활성 작용제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가 양태로 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 담체와 더불어, 임의의 적절한 결합제, 윤활제, 현탁제, 코팅제 및/또는 가용화제를 포함할 수 있다.
또한, 보존제(preservative), 안정화제(stabilizer), 염료 및 착향료(flavouring agent)가 상기 약제학적 조성물에서 제공될 수 있다. 항산화제 및 현탁제 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제(tablet) 제형 및 다른 종류의 제형에 적합한 입자 크기를 얻도록 습식 밀링과 같이 알려진 밀링(milling) 절차를 이용하여 밀링할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세하게 나눠진(나노입자) 제제는 당해 분야에서 알려진 공정, 예를 들어 WO02/00196을 참조하여 제조될 수 있다.
투여 경로 및 단위 투여 형태(unit dosage form)
투여 경로는 경구(예컨대, 정제, 캡슐로서 또는 소화가능한 용액으로서), 국소, 점막(예컨대, 흡입용 비강(nasal) 스프레이 또는 에어로졸로서), 비강, 비경구(예컨대, 주사가능한 제형에 의해), 위장관, 척수내, 복강내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내(intraocular), 피부내, 두개내(intracranial), 기관내(intratracheal), 질내, 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌내(intracerebral), 피하, 안구(유리체내 또는 앞방내(intracameral)를 포함), 경피, 직장, 구강(buccal), 경막외(epidural) 및 설하(sublingual)를 포함한다. 본 발명의 조성물은 특히 임의의 이들 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 전달에 적절한 형태로 제제화된다.
서로 다른 전달 시스템에 따라 상이한 조성(composition)/제제(formulation) 요건이 있을 수 있다. 모든 화합물이 동일한 경로에 의해 투여될 필요가 없다는 점을 이해할 것이다. 마찬가지로, 조성물이 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 경우, 그러면 상기 성분은 서로 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 예로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 미니 펌프를 사용하거나, 또는 예를 들어 흡입용 비강 스프레이나 에어로졸 또는 소화가능한 용액으로서 점막 경로에 의해, 또는 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 전달하기 위한 주사가능한 제형으로 제제화되는 조성물로 비경구로, 전달되도록 제제화될 수 있다. 대안적으로, 상기 제제는 다중 경로에 의해 전달되도록 고안될 수 있다.
상기 작용제는 위장관 점막을 통하여 점막으로 전달되는 경우, 위장관을 통하여 수송되는 동안 안정적으로 유지될 수 있어야 한다; 예를 들어, 단백질 분해에 대해 저항성이 있고 산성 pH에서 안정하고 담즙 세제(detergent) 효과에 내성이 있어야 한다. 예를 들어, 식 I의 화합물은 장용(enteric) 코팅층으로 코팅될 수 있다. 상기 장용 코팅층 물질은 물 또는 적절한 유기 용매 중에서 분산되거나 용해될 수 있다. 장용 코팅층으로서 중합체는, 하나 이상, 별도로 또는 조합하여 다음의 것들 중에서 사용될 수 있다; 예를 들면, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 셀락, 또는 다른 적절한 장용 코팅층 중합체(들). 환경적인 이유로, 수용성 코팅 공정이 바람직할 수 있다. 상기 수용성 코팅 공정에서, 메타크릴산 공중합체가 가장 바람직하다.
적절한 경우, 상기 약제학적 조성물은 흡입, 좌약 또는 페서리(pessary) 제형으로, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder)의 제형으로 국소적으로, 피부 패치를 사용함으로써, 경구로 녹말 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제형으로 또는 캡슐 또는 오뷸(ovule)로 단독 또는 부형제와 혼합하여, 또는 착향료나 착색제를 함유하는 엘릭시르(elixir), 용액 또는 현탁 제형으로 투여될 수 있고, 또는 이는 비경구로, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하로 주사될 수 있다. 구강 또는 설하 투여에서, 상기 조성물은 종래 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge) 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물이 비경구로 투여되는 경우, 이러한 투여는 하나 이상의 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내(intrathecally, 경막내), 뇌실내(intraventricularly), 요도내(intraurethrally), 흉골내(intrasternally), 두개내(intracranially), 근육내(intramuscularly) 또는 피하(subcutaneously)로 작용제를 투여하고; 그리고/또는 주입(infusion) 기술을 이용하는 것을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비경구로, 예를 들면 주입 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사 또는 주입에 적절한 약제학적 조성물은 필요에 따라, 주입 또는 주사에 적절한 멸균 수용액 또는 분산액의 제조를 위해 맞춰진, 유효성분을 함유한 멸균 수용액, 분산액 또는 멸균 분말의 형태일 수 있다. 이러한 제제는 선택적으로 리포좀으로 캡슐화될 수 있다. 모든 경우에서, 최종 제제는 생산 및 보관 조건 하에서 멸균되어야 하고, 액상이어야 하며, 그리고 안정해야만 한다. 보관 안정성을 높이기 위해, 상기 제제는 또한 미생물의 성장을 막기 위한 보존제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용을 방지하는 것은 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 또는 아스코르브산의 첨가로 이룰 수 있다. 많은 경우에서, 체액, 특히 혈액과 비슷한 삼투압을 보장하기 위해, 예를 들어 당(sugar), 완충액(buffer) 및 소듐 클로라이드와 같은 등장성 물질이 권장될 수 있다. 이러한 주사가능한 혼합물의 흡수가 연장되는 것은 흡수 지연제(absorption-delaying agent), 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴의 도입으로 이룰 수 있다.
분산액은 액상 담체 또는 중간체, 예를 들어 글리세린, 액상의 폴리에틸렌 글라이콜, 트라이아세틴(triacetin) 오일, 및 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 상기 액상 담체 또는 중간체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜 또는 기타 등등), 식물성 오일, 비독성 글리세린 에스터 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 액상의 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 리포좀의 생성, 분산액의 경우에서 적절한 입자 크기의 투여, 또는 계면활성제의 첨가에 의해 유지될 수 있다.
비경구 투여에서, 화합물은 기타 물질, 예를 들어 혈액과 등장성인 용액을 만들기 위해 충분한 염 또는 글루코오스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 이용된다. 상기 수용액은 필요한 경우, 적절하게 완충(바람직하게는 pH 3 내지 9)되어야 한다. 멸균 조건 하에서 적합한 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 표준 제약 기술에 의해 쉽게 달성된다.
멸균의 주사가능한 용액은 식 I의 화합물을 적절한 용매 및 하나 이상의 앞서 언급한 담체와 혼합하고, 이어서 멸균 여과함으로써 제조할 수 있다. 멸균의 주사가능한 용액의 제조에서 사용하기에 적합한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 진공에서의 건조 및 동결건조를 포함하고, 이는 멸균 수용액의 후속 제조를 위한 소정의 부형제와 알도스테론 수용체 길항제의 분말 혼합물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 주사(예컨대, 정맥 볼러스(bolus) 주사 또는 주입에 의해, 또는 근육내, 피하 또는 척수강내(intrathecal, 경막내) 경로를 통한)에 의해 인간 또는 동물 의약품 용도로 제제화될 수 있고, 단위 도즈(unit dose) 형태에서, 앰풀(ampoule)로 또는 다른 단위 도즈 용기, 또는 다회 도즈(multi-dose) 용기로, 필요에 따라 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 상기 주사용 조성물은 유성 또는 수용성 비히클에서 현탁액, 용액, 또는 에멀전 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제, 가용화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 유효성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균, 무발열수(sterile, pyrogen-free water)와 재구성하기 위한 멸균 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 즉시(immediate)-, 지연(delyed)-, 변형(modified)-, 지속(sustained)-, 펄스(pulsed)- 또는 제어(controlled)된 방출형 용도로, 착향료 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캡슐, 오뷸, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 투여(예를 들면, 경구 또는 국소적으로)될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경구 또는 구강 투여에 적절한 형태로, 예를 들면 용액, 겔(gel), 시럽, 구강세정제(mouth wash) 또는 현탁액, 또는 사용 전 물이나 기타 적절한 비히클로 구성하기 위한 건조 분말 형태로, 선택적으로 착향료 및 착색제와 함께 인간 또는 동물용으로 제공될 수 있다. 정제, 캡슐, 로젠지, 패스틸(pastille), 환제(pill), 볼러스(bolus), 분말, 페이스트(paste), 과립, 탄환형(bullet) 또는 사전 혼합(premix) 제제와 같은 고체 조성물이 또한 사용될 수 있다. 경구용 고체 및 액체 조성물은 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 조성물은 또한 고체 또는 액체 형태일 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 함유할 수 있다.
정제(tablet)는 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스,시트르산나트륨, 탄산칼슘, 제이인산칼슘(dibasic calcium phosphate) 및 글라이신과 같은 부형제, 녹말(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 녹말), 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate), 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)과 특정 복합 실리케이트(complex silicate)와 같은 붕해제(disintegrant), 및 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제(granulation binder)를 함유할 수 있다.
또한, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 활석(talc)과 같은 윤활제가 포함될 수 있다.
상기 조성물은 속방성(rapid) 또는 제어형 방출 정제, 미립자(microparticle), 미니 정제(mini tablet), 캡슐, 봉지(sachet), 및 경구 용액 또는 현탁액, 또는 이들의 제조를 위한 분말의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 활성 물질로서 본 발명의 새로운 고체 상태 제형의 판토프라졸(pantoprazole)에 더하여, 경구 제제는 결합제, 충전제(filler), 완충제, 윤활제(lubricant), 활택제(glidant), 염료, 붕해제, 방향제(odourant), 감미료(sweetener), 계면활성제, 몰드 이형제(mold release agent), 접착방지제(antiadhesive agent) 및 코팅과 같은 다양한 표준의 약제학적 담체 및 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일부 부형제는 조성물에서, 예를 들면 결합제와 붕해제 둘 다로서 작용하는 다중적인 역할을 할 수 있다.
경구 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 붕해제의 예로는 녹말, 전호화 녹말(pre-gelatinized starch), 전분글리콜산나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 알지네이트(alginate), 레진(resin), 계면활성제, 발포성 조성물(effervescent compositions), 수용성 알루미늄 실리케이트 및 가교결합된 폴리바이닐피롤리돈(cross-linked polyvinylpyrrolidone)을 포함한다.
경구 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 결합제의 예로는 아카시아; 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스; 젤라틴, 글루코오스, 덱스트로오스, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리바이닐피롤리돈, 소르비톨, 녹말, 전호화 녹말, 트라가칸트(tragacanth), 잔탄 레진, 알지네이트, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 벤토나이트를 포함한다.
경구 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 충전제(filler)의 예로는 락토오스, 무수락토오스(anhydrolactose), 락토오스 일수화물(lactose monohydrate), 수크로스, 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 녹말, 셀룰로오스(특히 미정질 셀룰로오스), 이수화(dihydro)- 또는 무수(anhydro)- 인산칼슘, 탄산칼슘 및 황산칼슘을 포함한다.
본 발명의 조성물로서 유용한 약제학적으로 허용가능한 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글라이콜, 에틸렌 옥사이드 중합체, 소듐 로릴 설페이트(sodium lauryl sulphate), 마그네슘 로릴 설페이트(magnesium lauryl sulphate), 올레인산나트륨(sodium oleate), 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 콜로이드성이산화규소(colloidal silicon dioxide)를 포함한다.
경구 조성물에 대해 적절한 약제학적으로 허용가능한 방향제의 예로는 합성 아로마(synthetic aromas)와 오일, 꽃, 과일(예를 들어, 바나나, 사과, 신버찌(sour cherry), 복숭아) 추출물과 같은 천연 아로마 오일 및 이들의 조합, 및 유사한 아로마를 포함한다. 이들의 용도는 많은 요소에 따라 결정되는데 가장 중요한 것은 상기 약제학적 조성물을 받아들일 집단에 대한 감각 수용성(organoleptic acceptability)이다.
경구 조성물에 대해 적절한 약제학적으로 허용가능한 염료의 예로는 합성 및 천연 염료, 예를 들어 타이타늄 다이옥사이드, 베타-카로틴 및 자몽 껍질 추출물을 포함한다.
경구 조성물에 대해 유용한 약제학적으로 허용가능한 코팅의 예로서 일반적으로, 삼키는 것을 용이하게 하고, 방출 특성을 변경하고, 외형을 개선하고, 그리고/또는 조성물의 맛을 마스킹하는데 사용되고 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체가 포함한다.
경구 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 감미료의 예로는 아스파탐, 사카린, 소듐사카린, 사이클라민산나트륨, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 수크로스를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 완충제의 예로는 시트르산, 시트르산나트륨, 탄산수소나트륨, 제이인산나트륨(dibasic sodium phosphate), 마그네슘 옥사이드, 탄산칼슘 및 수산화마그네슘을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 계면활성제의 예로는 소듐 로릴 설페이트 및 폴리소르베이트를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 충전제로서 젤라틴 및 캡슐이 쓰일 수 있다. 이러한 점에서 바람직한 부형제는 락토오스, 녹말, 셀룰로오스, 유당(milk sugar) 또는 고분자량의 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 수용성 현탁액 및/또는 엘릭시르에서, 상기 작용제는 다양한 감미료 또는 착향료, 색소 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제, 그리고 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜 및 글리세린과 같은 희석제, 및 이들의 조합과 함께 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 인간 또는 동물 의약품 용도를 위한 종래의 좌약 기제(suppository base)를 함유하는 좌약으로서, 또는 예를 들면 종래의 페서리 기제(pessary base)를 함유하는 페서리로서 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 및 동물 의약품 용도로, 국소 투여를 위해 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 샴푸, 분말(스프레이 또는 살포제 포함), 페서리, 탐폰, 스프레이, 딥(dip), 에어로졸, 점적(drop)(예컨대, 눈, 귀 또는 코 점적제) 또는 푸어-온(pour-on) 제형으로 제제화될 수 있다.
국소적으로 피부에 도포하기 위해서, 본 발명의 작용제는 예를 들어, 하나 이상의 다음의 물질; 미네랄 오일, 액상 바셀린(liquid petrolatum), 백색 바셀린(white petrolatum), 프로필렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스(emulsifying wax), 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글라이콜, 액상 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스(cetyl esters wax), 세테아릴알코올(cetearyl alcohol), 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올, 및 물과 혼합하여 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로서 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 중합체, 오일, 액상 담체, 계면활성제, 완충제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 보습제(moisturizer), 피부연화제(emollient), 착색제(colorant), 및 방향제와 같은 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다.
상기 국소적 조성물로 적절한 약제학적으로 허용가능한 중합체의 예로는 아크릴 중합체; 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스; 알지네이트, 트라가칸트, 펙틴, 잔탄 및 사이토산(cytosan)과 같은 천연 중합체를 포함한다.
매우 유용한 적절한 약제학적으로 허용가능한 오일의 예로는 미네랄 오일, 실리콘 오일, 지방산, 알코올 및 글라이콜을 포함한다.
적절한 약제학적으로 허용가능한 액상 담체의 예로는 물, 에탄올, 아이소프로판올, 프로필렌 글라이콜, 헥실렌 글라이콜, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 알코올 또는 글라이콜, 또는 선택적으로, 비독성 음이온, 양이온 또는 비이온 계면활성제 및 무기 또는 유기 완충제의 첨가로, 용해되거나 분산되는 유사다형체(pseudopolymorph)에서 이들의 혼합물을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 보존제의 예로는 소듐 벤조에이트, 아스코르브산, p-하이드록시벤조산의 에스터 및 용매와 같은 다양한 항박테리아와 항진균제, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 벤질 알코올, 클로로뷰탄올, 4급 암모늄염, 및 파라벤(예컨대, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤 및 프로필 파라벤)을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 안정화제 및 항산화제의 예로는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 싸이오유레아, 토코페롤 및 뷰틸 하이드록시아니솔을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 보습제의 예로는 글리세린, 소르비톨, 유레아 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 피부연화제의 예로는 미네랄 오일, 아이소프로필 미리스테이트, 및 아이소프로필 팔미테이트를 포함한다.
상기 화합물은 또한 예를 들어, 피부 패치를 사용함으로써 진피 또는 경피로 투여될 수 있다.
안구 용도에 대해서, 상기 화합물을 등장성의 pH가 조절된, 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액(micronized suspension)으로서, 또는 바람직하게는 등장성의 pH가 조절된, 멸균 식염수에서 용액으로서, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 선택적으로 조합하여 제제화할 수 있다.
제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비강 내에 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 건조 분말 흡입기, 또는 적절한 추진체, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 1,1,1,2-테트라플루오로에테인(HFA 134AT)나 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인 (HFA 227EA)과 같은 하이드로플루오로알케인, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스의 사용과 함께 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네블라이저로부터 에어로졸 스프레이 분사의 형태로 용이하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 복용량 단위(dosage unit)는 정량을 전달하기 위한 밸브가 제공됨으로써 결정될 수 있다. 상기 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 네블라이저는, 예를 들어 용매로서 상기 추진체와 에탄올의 혼합물을 사용하여 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 이것은 윤활제로 예를 들어, 소르비탄 트라이올리에이트를 추가로 함유할 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator) 용도의 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 만들어짐)는 상기 화합물의 분말 믹스와 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 파우더 베이스가 함유되도록 제제화될 수 있다.
흡입에 의한 국소 투여에서, 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물 의약품 용도로 네블라이저를 통해 전달될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 물질의 부피 당 0.01 내지 99 중량%를 함유할 수 있다. 국소 투여에 대하여, 상기 조성물은 예를 들어, 일반적으로 0.01-10%, 더 바람직하게는 0.01-1%의 상기 활성 물질을 함유할 것이다.
활성 작용제는 소형 단층 소포(small unilamellar vesicle), 대형 단층 소포(large unilamellar vesicle) 및 다층 소포(multilamellar vesicle)와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태는 특정 환자에 대한 독성 또는 부작용을 최소화하면서 최적의 활성을 얻도록 상기에 제시된 가이드라인을 고려한 통상의 테스트에 의해 정의된 복용량 및 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 그러나 치료 요법의 이러한 미세 조정은 본 명세서에 제시된 가이드라인에 비추어 통상적이다.
본 발명의 활성 작용제의 복용량은 근원적 질환 상태, 개체의 상태, 체중, 성별 및 나이와 투여 방식과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 질병을 치료하기 위한 유효량은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 실증적 방법에 의해, 예를 들면 복용량 매트릭스(matrix)와 투여 빈도를 확립하고 상기 매트릭스의 각 지점에서 실험 단위 또는 대상군을 비교함으로써 쉽게 결정될 수 있다. 환자에게 투여되는 정확한 양은 질병의 상태와 중증도 및 상기 환자의 신체적 조건에 따라 달라질 것이다. 임의의 증상 또는 파라미터의 측정 가능한 개선은 당해 기술분야의 기술자에 의해 결정될 수 있거나 환자에 의해 의사에게 보고될 수 있다.
투여되는 상기 작용제의 양은 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/일 사이, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일 사이이고 가장 바람직하게는 0.2 내지 약 5 mg/kg/일 사이의 범위일 수 있다. 이러한 유효량은 상기 약제학적 제제의 복수의 도즈(dose)를 투여함으로써 도달될 수 있기 때문에, 본 발명의 약제학적 제제는 상기 질병을 치료하는데 효과적인 작용제의 전체적인 양을 함유할 필요가 없다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 식 I의 따른 화합물은 바람직하게는 10 내지 200 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 캡슐 또는 정제로 제제화되고, 10 내지 300 mg, 바람직하게는 20 내지 150 mg, 그리고 가장 바람직하게는 약 50 mg의 총 일일 도즈로 환자에게 바람직하게 투여된다.
비경구 투여에 대한 약제학적 조성물은 전체 약제학적 조성물을 100 중량%로 기준하여 중량으로 약 0.01% 내지 약 100%의 본 발명의 활성 작용제를 함유한다.
일반적으로, 경피 투여 형태는 상기 투여 형태의 전체 중량 100%에 대하여 중량으로 약 0.01% 내지 약 100%의 활성 작용제를 함유한다.
상기 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태는 단일 일일 도즈로 투여될 수 있고, 또는 전체 일일 투여량은 분할된 도즈로 투여될 수 있다. 또한, 상기 질병의 치료를 위한 다른 화합물의 공동 투여(co-administration) 또는 순차적 투여가 바람직할 수 있다. 이러한 목적으로, 상기 조합된 활성 원리는 단순 투여량 단위로 제제화된다.
병용 치료에서 상기 화합물이 별도의 투여 제제인 경우, 상기 화합물은 동시에 투여될 수 있고, 또는 시차를 둔 간격으로 각각 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 아침에 투여될 수 있고, 항무스카린 화합물은 저녁에 투여될 수 있으며, 또는 그 반대일 수 있다. 추가의 화합물이 특정 간격으로 또한 투여될 수 있다. 투여 순서는 환자의 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 질병의 중증도 및 병인학, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 환자의 치료 이력 및 환자의 반응성을 포함한 다양한 인자에 달려있을 것이다. 투여 순서의 결정은 미세 조정될 수 있고 상기 미세 조정은 본 명세서에 제시된 가이드라인에 비추어 통상적이다.
합성
식 I의 화합물 및 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 및 약제학적으로 허용가능한 염은 하기에 개괄된 일반적인 방법으로 제조될 수 있고, 상기 방법은 본 발명의 추가의 양태를 구성한다.
본 발명의 화합물은 문헌에 알려진 기타 표준 조작과 더불어, 당해 기술분야의 기술자에게 명확하거나 실험 부분에서 예시되는 다음의 반응식에서 보이는 바와 같은 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 본 명세서에 기술되지 않은 출발물질은 상업적으로 이용가능하거나 또는 당해 기술분야의 기술자에게 명확하거나 문헌에서 기재된 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 본 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록 제공되는 다음의 예시는 단지 예시적인 것이며, 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
식 I에 따른 화합물의 제조에서 사용된 중간체의 보호된 유도체를 사용하는 것은 바람직할 수 있다는 것이 당해 기술분야의 기술자에게 이해될 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다(예를 들어, Green and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999 참조).
약어 PG는 특정 조작이 수행되기 전, 반응기에 도입되고, 이후 제거되는 "보호기(protecting group)"를 나타낸다. 반응기를 보호하기 위한 PG의 예로는: 아세틸-, 트라이플루오로아세틸-, 벤조일-, 에톡시카보닐-, N-tert-뷰톡시카보닐- (BOC), N-벤질옥시카보닐- (Cbz), 벤질-, 메톡시벤질-, 2,4-다이메톡시벤질- 및 아미노기를 위해, 추가로 아미노-알킬아미노 또는 이미노기를 위한 프탈일-기; 아마이드기를 위한 N-메톡시메틸- (MOM), N-벤질옥시메틸- (BOM), N-(트라이메틸실릴)에톡시메틸- (SEM), N-tert-뷰틸-다이메틸실록시메틸-, N-tert-뷰틸-다이메틸실릴- (TBDMS), N-트라이아이소프로필실릴- (TIPS), N-벤질-, N-4-메톡시벤질(PMB), N-트라이페닐메틸- (Tr), N-tert-뷰톡시카보닐- (BOC), N-벤질옥시카보닐- (Cbz) 또는 N-트라이메틸실릴에틸설포닐- (SES); 하이드록시기를 위한 메톡시-, 벤질옥시-, 트라이메틸실릴- (TMS), 아세틸-, 벤조일-, tert-뷰틸, 트리틸-, 벤질-, 또는 테트라하이드로피란일(THP)기; 카복실기를 위한 트라이메틸실릴- (TMS), 메틸-에틸-, tert-뷰틸-, 벤질-, 또는 테트라하이드로피란일(THP)기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 다음의 반응식에 따라 제조되고, 여기서 R1, R2, R3, 및 n은 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같다:
Figure pct00009
일부 경우에, 최종 생성물은 예를 들면, 치환체의 조작에 의해 더 변형될 수 있다. 이러한 조작은 당해 기술분야의 기술자에게 통상적으로 알려진 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있되 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 원하지 않는 반응 생성물을 피하기 위해 달라질 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예는 단지 예시적이며, 임의의 방법으로 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
반응식 1에서 보이는 바와 같이, 실릴로 보호된 프로파길알데하이드 옥심 1은 이전의 할로젠화-제거를 통한 나이트릴 옥사이드 종의 형성과 함께(예를 들어, Kanemasa, S.; Nishiuchi, M.; Kamimure, A.; Hori, K. J. Am. Chem. Soc. (1994), Vol.116, pp.2324 참조), N-보호된 불포화 사이클릭 아민과 1,3-이극성 사이클로첨가반응(1,3-dipolar cycloaddition)을 통하여 반응된다. 그로부터 형성된 화합물 2는 이어서 R3LG 화합물과 직접적으로, 또는 표준 방법론을 이용한 알카인 모이어티의 탈보호에 의해 반응될 수 있다(예를 들어, MeOH 내 NaOH 또는 Na2CO3, 또는 THF 내 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드). LG는 예를 들어, 할로젠, 메실레이트, 토실레이트, 알킬설포네이트, 트리플레이트 또는 기타 제한 없이 이탈기를 나타낸다. 이 반응은 예를 들어, 팔라듐 촉매 및 요오드화구리의 도움으로, 소노가시라(Sonogashira)(Chinchilla et al., Chem . Rev., (2007), Vol.107 (3), pp.874-922) 또는 이와 같은 반응을 행함으로써 수행된다. 표준 방법에 의한 N-탈보호 다음에, R2-R1-LG기와의 반응이 이어지고, 여기서 LG는 상기 정의한 바와 같다. 이 마지막 유도체화 과정은 예를 들어, 식 I에 따른 화합물을 형성하는 목적에 유용하고 당해 기술분야의 기술자에게 매우 잘 알려진 부크발트 반응(Buchwald reaction), 아실화 반응, 알킬/아릴아이소사이아네이트, 알킬/아릴클로로포메이트, 클로로폼아마이드, 환원적 아미노화, 알킬화 또는 임의의 종류의 N-유도체화 반응과의 반응과 같은 표준 방법을 이용하여 행해질 수 있다. 이 마지막 반응은 또한 적절한 중간체, 예를 들면 중간체 5의 클로로설포닐 또는 클로로카보닐 N-유도체의 이전 형성으로 수행될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00010
반응식 2에 따라, 상기 R3기는 LG가 상기 정의된 바와 같은 이탈기인 R3-LG를 적절한 알킬화, 아릴화 또는 유도체화하는 시약과 함께 프로피올알데하이드의 사이클릭 아세탈 또는 다이알킬의 소노가시라 또는 소노가시라와 같은 반응에 의해 합성 경로 초기에 도입된다.
상기 일반적인 설명에서 현재 기술되지 않은 다른 화합물의 합성은 이어지는 본 발명의 실험 부분 내에 잘 기재되어있다.
식 I에 따른 화합물의 유리 염기(free base), 이들의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체는 당해 기술분야에 잘 알려진 표준 조건 하에 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 상기 유리 염기는 메탄올과 같은 적절한 유기 용매에서 용해되고, 예를 들어 1 당량의 말레산 또는 옥살산, 1 또는 2 당량의 염산 또는 메테인설폰산을 처리하고, 그리고 진공 하에 농축하여 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 잔기는 이후 적절한 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물, 예를 들어 메탄올/다이에틸 에터로부터 재결정화됨으로써 정제될 수 있다.
식 I에 따른 화합물의 N-옥사이드는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 단순 산화 과정에 의해 합성될 수 있다.
일반식 I의 화합물의 제조
달리 명시하지 않는 한, 이하에 기술되는 실시예 화합물의 하나 이상의 호변 이성질체 형태는 인시츄(in situ)에서 및/또는 분리되어 제조될 수 있다. 이하에 기술되는 실시예 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 개시되는 것으로 고려되어야만 한다.
본 발명은 다음의 실시예를 통해 예시되고, 여기서 하기의 약어가 사용될 수 있다:
AcOH 아세트산
AN 아세토나이트릴
BOC tert-뷰틸옥시카보닐
conc. 진한(concentrated)
DCM 다이클로로메테인
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DPPF 1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센
EI 전자 이온화
ESI 전기 분무 이온화(electrospray ionisation)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HCOOH 폼산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC-MS 질량 분석기와 연결된 HPLC
i.vac. 진공 하에
MeOH 메탄올
MS 질량 분석기
MW 분자량
NaOH 수산화나트륨
NH4OH 수산화암모늄 (물 내 30% 암모니아)
PE 석유 에터(petroleum ether)
Rf 머무름 값(retention value) (얇은 막 크로마토그래피로부터)
RT 실온
R.sub.t 머무름 시간(retention time) (HPLC로부터)
TBTU 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라하이드로퓨란
TEA 트라이에틸 아민
TFA 트라이플루오르아세트산
THF 테트라하이드로퓨란.
다음의 표(표 1)는 일반식 I에 따른 본 발명의 일부 실시예 화합물을 예시하고, 이는 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 제조되었다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
상기 선택된 화합물의 1H-NMR 데이터는 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00020
Figure pct00021
다음의 실시예는 상기 기술한 바와 같이 일반식 I의 화합물의 일부를 예시한다. 이러한 실시예는 단지 예시적이고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 시약 및 출발물질은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 쉽게 이용가능하다.
실시예 6 (방법 1 - 참조 반응식 2)
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(모폴린-4-일)메탄온
1-클로로-3-(3,3-다이에톡시프로프-1-아인일)벤젠 (중간체 6a)
1-클로로-3-아이오도벤젠 (4 g, 16.8 mmol), 프로파길알데하이드 다이에틸 아세탈 (2.66 mL, 18.5 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 (295 mg, 0.42 mmol), 요오드화 구리 (160 mg, 0.84 mmol) 및 트라이에틸아민 (60 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 4시간 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 켄치(quench)하고, EtOAc로 추출하고, 식염수(brine)로 세척하여, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발건조시켰다. 잔류물은 자동 플래시 크로마토그래피 (Horizon®TM - Biotage; 석유 에터:EtOAc, 97:3)로 정제하여 유동성의 누르스름한(yellowish) 오일로서 표제 화합물 4 g을 얻었다. 수율: 100%.
MS: [M+H]+=239.32.
3-(3-클로로페닐)프로프-2-아인알 (중간체 6b)
CH2Cl2(50mL) 내 중간체 6a (4g, 16.7 mmol)의 용액으로 38.8mL의 물과 7.7mL의 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 4시간 교반 후, 추가 4 당량의 트라이플루오로아세트산을 첨가하였다. 24시간 후, 전환이 완료되고; 2개 층이 분리되어, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발건조시켜 노란색-갈색빛(brownish) 오일로서 표제화합물을 얻고, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
MS: [M+H]+ = 165.35.
3-(3- 클로로페닐 ) 프로프 -2- 아인알 옥심 (중간체 6c)
3-클로로페닐프로파길알데하이드 (22.8 g, 139 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (416 mmol, 28.9 g), EtOH (200 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, Et2O:EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하고, 진공 하에 증발건조시켜 엷은 갈색빛(pasty brownish) 고체로서 표제 화합물 24g을 얻었다(신(syn):안티(anti) 1:1). 상기 연한 갈색 잔여물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. 수율: 96.4%.
MS: [M+H]+ = 180.16.
t-뷰틸-3-(3-클로로페닐에타인일)-3a,4,5,6a-테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸-6-카복실레이트 (중간체 6d)
N,N-다이메틸폼아마이드 (40 mL) 내 중간체 6c (20.68 mmol, 3.72 g)의 용액으로 N-클로로석신이미드 (23.64 mmol, 3.16 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 수용층을 Et2O로 추출하였다. 유기상은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 상기 조(crude) 잔류물을 CH2Cl2 (40 mL) 내에 용해하고 0℃로 냉각시킨 다음, tert-뷰틸 2,3-다이하이드로피롤-1-카복실레이트 (5.91 mmol, 1 g)에 이어 TEA (17.73 mmol, 1.79 g, 2.47 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 두 개의 상이 분리되어, 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 5% 내지 50%의 EtOAc의 기울기로 EtOAc:석유 에터로 용리하는 자동 플래시 크로마토그래피 (Isolera® Biotage, SNAP100 카트리지)를 통해 정제하였다. 표제 생성물이 갈색빛 고체로서 분리되었다(1.1 g).
3-(3- 클로로페닐에타인일 )-4,5,6,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 (중간체 6e)
0℃에서 교반한 CHCl3 (40 mL) 내 tert-뷰틸 3-[2-(3-클로로페닐)에타인일]-3a,4,5,6a-테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸-6-카복실레이트 (중간체 6d, 2.88 mmol, 1 g)의 용액으로 트라이플루오로아세트산 (28.84 mmol, 3.288 g, 2.208 mL)를 점적하여(dropwise) 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응은 맞는 (M+H)+ 피크를 보여주는 LC/MS로 체크하였다. 상기 혼합물을 0-5℃에서 냉각하고, NaOH로 pH=9로 알칼리화하였다. 이후, 물을 첨가하고, 두 개의 상이 분리되어, 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되는 갈색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(0.7 g, 98.4 %).
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(모폴린-4-일)메탄온
다이클로로메테인 (40 mL) 및 트라이에틸아민 (0.63 mL, 2.8 mmol) 내 3-(3-클로로페닐에타인일)-4,5,6,6a-테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 (중간체 6e, 0.6 g, 2.4 mmol)의 용액으로 4-모폴린카보닐 클로라이드 (0.42 mL, 3.6 mmol)를 점적하여 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 부은 다음, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발건조시켰다. 조 생성물은 석유 에터:에틸 아세테이트 9:1 내지 6:4의 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피(SP1® Biotage)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.45 g, 51% 수율).
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 2.10 - 2.23 (m, 1H) 2.30 (dd, 1H) 3.18 (td, 1H) 3.43 - 3.50 (m, 4H) 3.73 (m, 4H) 3.87 - 3.98 (m, 2H) 6.57 (d, 1H) 7.33 (dd, 1H) 7.43 (m, 2H) 7.54 (s, 1H).
MS: [M+H]+ = 239.32.
실시예 6a
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-모폴리노메탄온 덜 극성의 거울상 이성질체
실시예 6b
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-모폴리노메탄온 더 극성의 거울상 이성질체
실시예 화합물 6a 및 6b는 실시예 6의 화합물로부터 카이랄 HPLC 정제로 얻었다.
실시예 20 (방법 2 - 참조 반응식 1)
에틸-3-[(6- 메틸 -2- 피리딜 ) 에타인일 ]- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복실레이트
N- 하이드록시 -3- 트라이메틸실릴 - 프로프 -2- 아인이미도일 클로라이드 (중간체 20a)
실온에서 교반한 11.9 mL의 DMF 내 3-트라이메틸실릴-프로프-2-아인알 옥심 (Carreira, Erick M.; Lohse-Fraefel, Nina, Organic Letters, (2005), Vol. 7, No.10, pp.2011-2014, 68 g, 11.9 mmol)의 용액으로 N-클로로석신이미드 (1.99 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 4시간 교반 후에, 상기 용액을 물로 붓고 Et2O로 추출하였다. 통상적인 워크업(work-up) 이후, 잔류물을 다음 단계에 그대로 사용하였다(2.09 g).
t- 뷰틸 -3-[( 트라이메틸실릴 ) 에타인일 ]- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2- d]이속사졸-6-카복실레이트 (중간체 20b)
9.4 mL의 다이클로로메테인 내 TEA (0.554 mL, 3.85 mmol) 용액을 0℃에서 교반한 42 mL의 다이클로로메테인 내 화합물 20a (1.67 g, 2.57 mmol) 및 tert-뷰틸 2,3-다이하이드로피롤-1-카복실레이트 (600 mg, 2.57 mmol)의 용액으로 점적하여 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고; 이어서 차가운 물로 희석하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발건조시켰다. 조 생성물은 자동 플래시 크로마토그래피(SP1®TM - Biotage; 석유 에터:EtOAc 5:5 내지 0:10의 기울기)로 정제하여 641 mg의 표제 생성물을 얻었다. 수율 67%.
t- 뷰틸 -3-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 에타인일 ]- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복실레이트 (중간체 20c)
질소 기류로 5분간 탈기한, N,N-다이메틸폼아마이드 (4 mL) 내 중간체 20b (200 mg, 0.65 mmol) 및 2-브로모-6-메틸피리다인(2-bromo-6-methylpyridyne) (81.1 ㎕, 0.72 mmol)의 용액으로, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (22.5 mg, 0.02 mmol), 테트라뷰틸 암모늄 플루오라이드 (186 mg, 0.713 mmol) 및 소듐 아세테이트 (106 mg, 1.3 mmol) 순서로 빠르게 첨가한다. 상기 혼합물을 마이크로파 오븐에 120℃에서 10분간 가열하였다. 상기 반응물을 물로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발건조시켰다. 조 생성물은 석유 에터:에틸 아세테이트 8:2 내지 3:7의 기울기로 자동 플래시 크로마토그래피(SP1®TM - Biotage)로 정제하였다. 표제 생성물은 갈색빛 오일로서 분리되었다(212mg, 54.2%).
3-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 에타인일 ]-4,5,6,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이 속사졸 ( 중간체 20d ).
중간체 6d를 중간체 20c로 대체하는 것 외에, 중간체 6e에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 자동 플래시 크로마토그래피 (Horizon®TM - Biotage; 석유 에터:EtOAc 98:2 내지 9:1 기울기)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 95.9%.
에틸-3-[(6- 메틸 -2- 피리딜 ) 에타인일 ]- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2- d]이속사졸-6-카복실레이트.
CH2Cl2 (6 mL) 내 중간체 20d (60 mg, 0.26 mmol)의 용액으로 TEA (0.08 mL)를 첨가한 다음, 에틸 클로로포메이트 (38.1 ㎕, 0.4 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 물로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조하고 증발건조시켰다. 조 생성물을 석유 에터:에틸 아세테이트 9:1 내지 4:6의 기울기로 자동 플래시 크로마토그래피(SP1®TM - Biotage)로 정제하였다. 표제 생성물은 갈색빛 오일로서 분리되었고, 분취(preparative) HPLC로 추가 정제하여 표제 생성물을 얻었다. 수율: 25.3%.
1 H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.28 - 1.38 (m, 3H) 2.11 - 2.28 (m, 1H) 2.40 (dd, 1H) 2.60 (s, 3H) 3.22 (td, 1H) 3.73 - 3.93 (m, 1H) 3.93 - 4.08 (m, 1H) 4.24 (d, 2H) 6.28 - 6.52 (m, 1H) 7.20 (d, 1H) 7.40 (d, 1H) 7.57 - 7.66 (m, 1H).
중간체 20c의 대안적 합성방법.
t- 뷰틸 -3- 에타인일 - 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6- 카복 실레이트 (중간체 20e).
MeOH (20mL) 내 중간체 20b (530 mg, 1.72 mmol)의 용액으로 K2CO3 (713 mg, 5.16 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, HPLC-MS로 체크하고, 물로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 석유 에터:에틸 아세테이트 7:3 내지 6:4의 기울기로 자동 플래시 컬럼 크로마토그래피(SP1®TM - Biotage)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 무색 오일(406 mg, 49.2 %).
t- 뷰틸 -3-[(6- 메틸피리딘 -2-일) 에타인일 ]- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[ 3,2-d]이속사졸-6-카복실레이트 (중간체 20c).
질소 기류로 5분간 탈기한, N,N-다이메틸폼아마이드 (4 mL) 내 중간체 20e (200 mg, 0.85 mmol) 및 2-브로모-6-메틸피리다인 (106 ㎕, 0.93 mmol)의 용액으로, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (29.3 mg, 0.025 mmol)과 소듐 아세테이트 (139 mg, 1.7 mmol) 순서로 빠르게 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로파 오븐에 120℃에서 10분간 가열하였다. 상기 반응물을 물로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발건조시켰다. 조 생성물은 석유 에터:에틸 아세테이트 8:2 내지 3:7의 기울기로 자동 플래시 크로마토그래피(SP1®TM - Biotage)로 정제하였다. 표제 생성물은 갈색빛 오일로서 분리되었다(212mg, 54.2%).
중간체 6e(염산염으로)로부터 출발하여 다음의 화합물이 하기와 같이 제조되었다:
실시예 21
아이소프로필 -3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3, 2-d]이속사졸-6-카복실레이트
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (21 ㎕, 0.15 mmol)에 이어 톨루엔 내 아이소프로필 클로로포메이트 1.0M (127 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 55 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 EtOAc 내 5% MeOH로 실리카가 채워진 분취 TLC (Hex:EtOAc 6:4)로 정제하였다. 여과액(filtrate)을 진공 하에 농축시켜 11.4 mg(38 % 수율)의 표제 생성물을 얻었다.
MS: [M+H]+ = 333.1, [2M+Na] = 687.3;
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.23 (d, 6H).
실시예 22
사이클로프로필메틸 -3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피 롤로[3,2-d]이속사졸-6-카복실레이트
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (21 ㎕, 0.15 mmol)에 이어 사이클로프로필메틸 클로로포메이트 (17 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 48 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 EtOAc 내 5% MeOH로 실리카가 채워진 분취 TLC (Hex:EtOAc 4:6)로 정제하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 18.6 mg (50 % 수율)의 표제 생성물을 얻었다.
MS: [M+H]+ = 345.8
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 0.53 (d, 2H), 0.35 - 0.26 (m, 2H).
실시예 23
사이클로펜틸 -3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복실레이트
중간체 6e (30 mg, 0.11 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (21 ㎕, 0.15 mmol)에 이어 사이클로펜틸 클로로포메이트 (16 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL, 3x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 54 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 EtOAc:DCM:Hex 3:1:1을 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 노란색의 두꺼운(thick) 오일로서 27　mg의 표제 화합물을 얻었다(71 % 수율).
MS: [2M+Na] = 739.4
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 6H).
실시예 24
2,2- 다이메틸프로필 -3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복실레이트
중간체 6e (30 mg, 0.11 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (21 ㎕, 0.15 mmol)에 이어 네오펜틸 클로로포메이트 (19 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL, 4x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 48 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 EtOAc:DCM:Hex 3:1:1을 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 노란색의 두꺼운(thick) 오일로서 33　mg의 표제 화합물을 얻었다(86 % 수율).
MS: [2M+Na]=743.6
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 6.40 - 6.26 (m, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 1H), 3.89 - 3.62 (m, 3H), 3.22 - 2.95 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 9H).
실시예 25
3-(3- 클로로페닐에타인일 )-N-(프로판-2-일)- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복스아마이드
중간체 6e (30 mg, 1.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.45 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (32 ㎕, 0.23 mmol)에 이어 아이소프로필 아이소사이아네이트 (10 ㎕, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 41 mg의 조 생성물을 얻었다. 잔류물은 분취 HPLC를 통해 정제되어 23 mg의 표제 화합물을 얻었다(66% 수율).
MS: [M+H]+ = 332.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.09 (dd, 6H).
실시예 26
N-t- 뷰틸 -3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복스아마이드
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.45 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (49 ㎕, 0.35 mmol)에 이어 tert-뷰틸 아이소사이아네이트 (17 ㎕, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 45 mg의 조 생성물을 얻었다. 잔류물은 AcOEt:Hex 1:1로 용리하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수거한 결합된 분획을 헥세인으로 채우고(taken up), 최종으로 EtOAc 내 5% MeOH로 실리카가 채워진 분취 TLC (AcOEt:Hex 1:9)로 정제하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 14 mg (33 % 수율)의 표제 생성물을 얻었다.
MS: [M+H]+ = 346
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.29 (s, 9H).
실시예 27
3-(3- 클로로페닐에타인일 )-N- 사이클로펜틸 - 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[ 3,2-d]이속사졸-6-카복스아마이드
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.45 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (35 ㎕, 0.25 mmol)에 이어 사이클로펜틸 아이소사이아네이트 (14 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 48 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물은 Hex:EtOAc 9:1 내지 EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수거한 결합된 분획을 증발건조시키고, 헥세인으로 채우고, 분취 TLC (Hex:EtOAc 9:1)로 정제하여, 최종적으로 분취 HPLC에 의해 14 mg의 표제 생성물을 얻었다(36% 수율).
MS:[M+H] + =358.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.10 (t, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 4H).
실시예 28
3-(3- 클로로페닐 ) 에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(퓨란-3-일)메탄온
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (21 ㎕, 0.14 mmol)에 이어 퓨란-3-카보닐 클로라이드 (17 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 53 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이어 EtOAc 내 5% MeOH로 실리카가 채워진 분취 TLC (Hex:EtOAc 2:8)로 정제하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 22.4 mg의 표제 생성물을 얻었다(62 % 수율).
MS: [M+H]+ = 341.5
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 - 8.14 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 4.36 - 4.07 (m, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.38 - 2.15 (m, 2H).
실시예 29
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(5-메틸퓨란-2-일)메탄온
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (21 ㎕, 0.14 mmol)에 이어 5-메틸퓨란-2-카보닐 클로라이드 (18 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL, 3x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 50 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 EtOAc:DCM:Hex 3:1:1을 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 노란색의 두꺼운(thick) 오일로서 30　mg의 표제 화합물을 얻었다(80 % 수율).
MS: [M+H]+ = 355.1, [2M+Na] = 731.4
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (t, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.21 - 3.86 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 1H).
실시예 30
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(사이클로펜틸)메탄온
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (37 ㎕, 0.26 mmol)에 이어 사이클로펜테인카보닐 클로라이드 (15 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 46 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 헥세인:EtOAc 7:3을 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 35　mg의 표제 생성물을 얻었다(96 % 수율).
MS: [M+H]+ = 343.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전 이성질체(rotamer)의 혼합물) δ 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 6.60 (d, 1H주 (major) 회전 이성질체), 6.45 (d, 1H부(minor) 회전 이성질체), 4.28 (t, 1H주 회전 이성질체), 4.13 (t, 1H부 회전 이성질체), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H주 회전 이성질체), 3.09 - 3.00 (m, 1H부 회전 이성질체), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 6H).
실시예 31
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]옥사졸 -6-일-(옥산-4-일)메탄온
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (37 ㎕, 0.26 mmol)에 이어 테트라하이드로-2H-피란-4-카보닐 클로라이드 (19 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 65 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 DCM:EtOAc 8:2 내지 6:4의 기울기를 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 32　mg의 표제 화합물을 얻었다(84 % 수율).
MS:[M+H]+ = 359.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전 이성질체의 혼합물) δ 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 6.67 (d, 1H주 회전 이성질체), 6.46 (d, 1H부 회전 이성질체), 4.29 (t, 1H주 회전 이성질체), 4.13 (t, 1H부 회전 이성질체), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.35 - 2.08 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 4H).
실시예 32
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (37 ㎕, 0.26 mmol)에 이어 4-메틸-피페라진카보닐 클로라이드 (17 ㎕, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 42 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 DCM:MeOH 19:1을 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 20　mg의 표제 생성물을 얻었다(51% 수율).
MS: [M+H]+ = 373.3
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 2H, 신호가 물에 의해 부분적으로 가려짐), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 4H), 2.23 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 1H).
실시예 33
4- 옥산일 -3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복실레이트
중간체 6e (30 mg, 0.11 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (21 ㎕, 15 mmol)에 이어 옥산-4-일 클로로포메이트 (21 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1.5시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL, 3x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 60 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 EtOAc:DCM 3:1을 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 추가의 플래시 정제 후에, 노란색의 두꺼운(thick) 오일로서 28　mg의 표제 화합물을 얻었다(70 % 수율).
MS: [2M+Na]+= 771.3
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.59 (s, 2H).
실시예 34
3- 메틸뷰틸 -3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복실레이트
중간체 6e (30 mg, 0.11mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (21 ㎕, 15 mmol)에 이어 3-메틸뷰틸 클로로포메이트 (19 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL, 3x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 53 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 EtOAc:DCM 3:1을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 노란색의 두꺼운(thick) 오일로서 34　mg의 표제 생성물을 얻었다(89 % 수율).
MS: [2M+Na]+=743.3
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.49 (dt, 2H), 0.91 (d, 6H).
실시예 35
3-(3- 클로로페닐에타인일 )-N-(펜탄-3-일)- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복스아마이드
중간체 6e (40 mg, 0.14 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.45 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (54 ㎕, 0.038 mmol)에 이어 2-에틸프로필아이소사이아네이트 (18mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 57 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 42 mg의 표제 생성물을 얻었다(78% 수율).
MS: [M+H]+ = 360.0
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.52 - 1.31 (m, 4H), 0.83 (td, 6H).
실시예 36
3-(3- 클로로페닐에타인일 )-N-(피리딘-3-일)- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복스아마이드
중간체 6e (40 mg, 0.14 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.8 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (47 ㎕, 0.33 mmol)에 이어 피리딘-3-아이소사이아네이트 (19 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 61 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 헥세인 내지 Hex:EtOAc 1:1의 기울기로 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수거한 결합된 분획을 증발건조시키고, 분취 TLC (Hex:EtOAc 6:4)로 추가로 정제하였다. 40 mg의 표제 화합물을 얻었다(77% 수율).
MS: [M+H]+ = 367.2, [2M+Na]+ = 755.2
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.24 (t, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H).
실시예 37
3-(3- 클로로페닐에타인일 )-N-(2,2- 다이메틸프로필 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복스아마이드
중간체 6e (30 mg, 0.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에 DCM (0.45 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (32 ㎕, 0.24 mmol)에 이어 2,2-다이메틸프로필 아이소사이아네이트 (12 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 39 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 분취 HPLC를 통해 정제하여, 23 mg의 표제 생성물을 얻었다(60%).
MS: [M+H]+ = 360.2
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H).
실시예 38
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메탄온
중간체 6e (50 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 DCM (1 mL) 내에 현탁시켰다. TEA (52 ㎕, 37 mmol)를 첨가하고 상기 현탁액은 투명하고, 노란색의 용액이 되었다. 고체로서 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카보닐 클로라이드 (28 mg, 18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공 하에 제거하였다. MeOH 내 조 생성물을 용해시키고 Et2O로 침전시킴으로써 부생성물(by-product)을 제거하였다. 이후, 상기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 10 mL의 EtOAc 내에 용해시키고 1M KHSO4로 세 차례 세척하여, 원하는 생성물을 얻었다(34 mg, 53 % 수율).
MS:[M+H]+ = 369.1, [2M+H]+ = 759.2
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.06 (td, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 5H).
실시예 39
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(싸이아졸-4-일)메탄온
중간체 6e (50 mg, 18 mmol)를 실온에서 DCM (1 mL) 내에 현탁시켰다. TEA (52 ㎕, 0.37 mmol)를 첨가하고 상기 현탁액은 투명하고, 노란색의 용액이 되었다. 그 다음, 고체로서 1,3-싸이아졸-4-카보닐 클로라이드 (26 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hex:EtOAc 1:1, TLCRf=0.24)를 사용하여 정제하였다. Et2O로 분쇄(trituration)하여 상기 생성물의 순도를 91 %에서 93 %로 증가시켰다. 최종 정제 단계는 분취 HPLC 상에서 수행되고, 99.7 %의 순도를 가진 11 mg의 원하는 생성물(포메이트 염으로서)을 얻었다(17% 수율).
MS : [M+H]+ = 358.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.16 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.61 (tt, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.34 - 4.23 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H).
실시예 40
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메탄온
중간체 6e (30 mg, 0.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (37 ㎕, 26 mmol)에 이어 4,4-다이플루오로사이클로헥세인-1-카보닐 클로라이드 (23 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 추출하고 감압 하에 증발건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM:MeOH 95:5를 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 38.0 mg를 얻었다. 수득한 생성물은 용리액으로서 AcOEt: 헥세인 (1:1)을 사용하는, 분취 TLC로 추가 정제하고 최종적으로 분취 HPLC로 정제하여, 17 mg의 표제 화합물을 얻었다(41% 수율).
MS: [2M+Na]+=807.3
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.65 (d, 1H주 회전 이성질체), 6.45 (d, 1H부 회전 이성질체), 4.36 - 4.27 (m, 1H주 회전 이성질체), 4.17 - 4.10 (m, 1H부 회전 이성질체), 3.96 - 3.89 (m, 1H부 회전 이성질체), 3.89 - 3.80 (m, 1H주 회전 이성질체), 2.95 (td, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 2H).
실시예 41
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(1-메틸-피페리딘-4-일)메탄온
중간체 6e (30 mg, 0.11 mmol)을 아르곤 분위기 하에 DCM (0.3 mL) 내에 용해하였다. 촉매로 DMF를 첨가한 후, 1-메틸피페리딘-4-카복실산 (30 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (55 ㎕, 32 mmol)를 첨가하였다. 교반은 실온에서 15분간 계속하였다. 15분 후, HATU (85 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고(5mL), 상기 반응 혼합물을 DCM (10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 증발건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM:MeOH 9:1을 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 20 mg의 고체 표제 화합물을 얻었다(51% 수율).
MS: [M+H]+ = 372.3
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 6.64 (d, 1H주 회전 이성질체), 6.45 (d, 1H부 회전 이성질체), 4.35 - 4.28 (m, 1H주 회전 이성질체), 4.18 - 4.11 (m, 1H부 회전 이성질체), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.27 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.58 (m, 4H), 1.21 - 1.11 (m, 1H). CH3기로부터의 신호는 DMSO-d6에 의해 가려짐.
실시예 42
3-(3- 클로로페닐에타인일 )-N-(2- 메톡시에틸 )-N- 메틸 - 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복스아마이드
3-(3- 클로로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카보닐 클로라이드 (중간체 42a)
트라이포스겐 (18 mg, 0.06 mmol)을 아르곤 분위기 하에 건조 DCM (0.4 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 피리다인(pyridyne) (14 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 건조 DCM 내 용해된 중간체 6e (50 mg, 0.18 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응물을 1M HCl (0.35 mL)로 켄치하고, DCM (10 mL)으로 5 x 추출하고, NaHCO3 포화 수용액 (5mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축시키고, 증발건조시켜, 73 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 EtOAc:DCM 3:1을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 35　mg의 노란색 두꺼운(thick) 오일을 얻었다. 상기 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 바로 사용되었다.
3-(3- 클로로페닐에타인일 )-N-(2- 메톡시에틸 )-N- 메틸 - 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-카복스아마이드
중간체 42a (35 mg, 11 mmol)을 아르곤 분위기 하에 DCM (0.6 mL) 내에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 트라이에틸아민 (32 ㎕, 0.23 mmol)에 이어 (2-메톡시에틸)메틸아민 (25 ㎕, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고(5 mL), 상기 반응 혼합물을 DCM(10 mL, 3x)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 증발건조시켜, 53 mg의 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 용리액으로서 EtOAc:DCM 3:1을 사용하는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 25　mg의 노란색 두꺼운(thick) 오일을 얻었다(61 % 수율).
MS: [2M+Na]+ = 745.3
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 2H).
실시예 43
3-(3- 플루오로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-모폴린-4-일-메탄온
tert - 뷰틸 -(3- 트라이메틸실릴에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2 -d]이속사졸-6-카복실레이트 (중간체 20b, 대안적 방법)
MTBE (15 mL) 내 tert-뷰틸 2,3-다이하이드로피롤-1-카복실레이트 (500 mg, 2.95 mmol) 및 3-트라이메틸실릴프로프-2-아인알 옥심 (459.06 mg, 3.25 mmol)의 용액을 교반하면서 0-5℃로 냉각하였다. 차아염소산나트륨 (2.806 mL, 5.91 mmol)을 20℃ 이하의 반응 온도를 유지하면서 점적하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고; 이후, Na2SO3 용액으로 켄치하고; 두 개의 상이 분리되어, 유기층을 물과 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하여 진공 하에 증발건조시켰다. 상기 조 잔류물은 석유 에터:EtOAc 95:5 내지 7:3 기울기를 사용하는 자동 플래시 크로마토그래피 (Biotage SP1, 카트리지 유형 SNAP25)로 정제하였다. 석유 에터:EtOAc 5:5 내지 0:10 기울기로 자동 플래시 크로마토그래피 (Isolera Biotage)로 추가 정제하여, 250 mg의 표제 생성물을 얻었다. 수율: 27 %.
tert - 뷰틸 -3-(3- 플루오로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2 -d]이속사졸-6-카복실레이트 (중간체 43a)
2-브로모-6-메틸피리다인을 1-플루오로-3-아이오도-벤젠으로 대체하는 것 외에, 중간체 20c에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 자동 플래시 크로마토그래피 (Isolera Biotage; 석유 에터:EtOAc 95:5 내지 7:3 기울기)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 76%.
MS: [M+H]+ = 331.65
3-(3- 플루오로페닐에타인일 )-4,5,6,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 (중간체 43b)
중간체 6d를 중간체 43a로 대체하는 것 외에, 중간체 6e에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. 수율: 95% (조 생성물).
MS: [M+H]+ = 231.54
3-(3- 플루오로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사 졸-6-일-모폴린-4-일-메탄온
CH2Cl2 (6 mL) 내 중간체 43b (50 mg, 0.21 mmol)의 용액으로 TEA (56 ㎕, 0.43 mmol)를 첨가한 후, 모폴린-4-카보닐 클로라이드 (38.1 ㎕, 0.32 mmol)를 점적하여 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 부은 후, 유기층이 분리되고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발건조시켰다. 조 생성물을 석유 에터:에틸 아세테이트 8:2 내지 2:8 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피(Isolera® Biotage)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.31 g, 41% 수율).
MS: [M+H]+ = 344.54
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.45 - 7.58 (m, 3H) 7.34 - 7.43 (m, 1H) 6.54 (d, 1H) 4.10 - 4.19 (m, 1H) 3.51 - 3.69 (m, 5H) 3.30 - 3.38 (m, 2H) 3.19 - 3.28 (m, 2H) 3.12 (td, 1H) 2.05 - 2.25 (m, 2H)
실시예 44
3-(3- 플루오로페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사 졸-6-일-(피롤리딘-1-일)메탄온
모폴린-4-카보닐 클로라이드를 4-피롤리딘 카보닐 클로라이드로 대체하는 것 외에, 실시예 43에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 석유 에터:에틸 아세테이트 8:2 내지 2:8 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isolera® Biotage)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.20 g, 28% 수율).
MS: [M+H]+ = 328.54
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.45 - 7.58 (m, 3H) 7.29 - 7.44 (m, 1H) 6.54 (d, 1H) 4.19 (dd, 1H) 3.68 (dd, 1H) 3.35 - 3.46 (m, 2H) 3.23 - 3.28 (m, 2H) 3.11 (td, 1H) 2.04 - 2.28 (m, 2H) 1.59 - 1.93 (m, 4H)
실시예 45
3- 페닐에타인일 - 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-( 모폴 린-4-일)메탄온
tert - 뷰틸 -3-(2- 페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속 사졸-6-카복실레이트 (중간체 45a)
2-브로모-6-메틸피리다인을 아이오도벤젠으로 대체하는 것 외에, 중간체 20c에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 자동 플래시 크로마토그래피 (Isolera - Biotage; 석유 에터:EtOAc 95:5 내지 7:3 기울기)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 59%.
MS: [M+H]+ = 313.51
3-(2- 페닐에타인일 )-4,5,6,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 (중간체 45b)
중간체 6d를 중간체 45a로 대체하는 것 외에, 중간체 6e에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. 수율: 98% (조 생성물).
MS: [M+H]+ = 213.54
3- 페닐에타인일 - 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-( 모폴 린-4-일)메탄온
중간체 43b를 중간체 45b로 대체하는 것 외에, 실시예 43에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 석유 에터:에틸 아세테이트 8:2 내지 2:8 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isolera® Biotage)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.23 g, 25% 수율).
MS: [M+H]+ = 326.55
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.59 - 7.66 (m, 2H) 7.43 - 7.56 (m, 3H) 6.53 (d, 1H) 4.13 (dd, 1H) 3.52 - 3.69 (m, 5H) 3.33 - 3.41 (m, 2H) 3.19 - 3.28 (m, 2H) 3.13 (td, 1H) 2.05 - 2.24 (m, 2H)
실시예 46
3-(3- 브로모페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(피롤리딘-1-일)메탄온
tert - 뷰틸 3-(3- 브로모페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2- d]이속사졸-6-카복실레이트 (중간체 46a)
2-브로모-6-메틸피리다인을 1-브로모-3-아이오도-벤젠으로 대체하는 것 외에, 중간체 20c에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 자동 플래시 크로마토그래피 (Isolera - Biotage; 석유 에터:EtOAc 9:1 내지 6:4 기울기)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 42%.
MS: [M+H]+ = 392.66
3-(3- 브로모페닐에타인일 )-4,5,6,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 (중간체 46b)
중간체 6d를 중간체 46a로 대체하는 것 외에, 중간체 6e에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. 수율: 89% (조 생성물).
MS: [M+H]+ = 292.78
3-(3- 브로모페닐에타인일 )- 3a,4 ,5,6a- 테트라하이드로피롤로[3,2-d]이속사졸 -6-일-(피롤리딘-1-일)메탄온
중간체 43b를 중간체 46b로 대체하고 모폴린-4-카보닐 클로라이드를 4-피롤리딘 카보닐 클로라이드로 대체하는 것 외에, 실시예 43에 대해 상기 보고된 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 통상적인 워크업 절차 이후, 잔류물은 석유 에터:에틸 아세테이트 8:2 내지 2:8 기울기로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (Isolera® Biotage)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.20 g, 19% 수율).
MS: [M+H]+ = 389.71
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.03-2.30 (m, 2H), 1.64-1.94 (m, 4H)
생물학적 어세이 (Biological Assay)
안정적으로 트랜스펙션된 세포주(cell line)는 테트라사이클린-조절 발현 시스템(Tetracycline-Regulated Expression system) (T-RExTM system, Invitrogen, Life Technologies)을 사용한 인간 mGlu5 수용체를 암호화하는 유도성 발현 벡터를 이용하여 생성되었다. 종결 코돈을 포함하는 인간 mGluR5 열린 해독틀(open reading frame, ORF)은 TetO2를 지니는 pcDNA4/TO/myc-HisTM A 벡터로 복제(clone)되었다. 삽입 자리는 mGluR5 수용체에 대한 HindⅢ-PstI이다. 이후, 수득된 구성체를 FuGENE 프로토콜(Roche)을 사용한 T-REx CHOTM 세포주로 트랜스펙션하였고; CHO T-RExTM 세포주는 10㎍/ml의 블라스티시딘(blasticidin) 선별하에 Tet 억제자를 (pcDNA6/TR 플라스미드로부터) 안정적으로 발현한다. 제오신(zeocin) 1 mg/ml로 선별하고, 37℃에서, CO2 5%의 분위기 내에, 투석된 FBS, 제오신, 블라스티시딘으로 보충된 ULTRA CHO 배지 (LONZA) 내에 유지하면서 안정적인 클론을 얻었다. h-mGluR5 수용체의 발현은 결합 실험 전에 18시간 동안 테트라사이클린 1㎍/ml으로 탈억제되었고(de-repressed), 반면 h-mGluR5 수용체의 발현은 칼슘 형광 실험 전에 18시간 동안 테트라사이클린 3 ng/ml 및 10 ng/ml으로 각각 탈억제되었다.
원형 mGluR 5 및 mGluR 5 수용체 아형에서의 방사성리간드 결합 어세 이(Radioligand binding assay at native mGluR 5 and mGluR 5 receptor subtypes)
막관통 대사성 글루타메이트 mGluR5 수용체 아형에서의 친화도를 일부 변형한 Anderson 방법에 따라 평가하였다(Anderson et al., J Pharmacol . Exp . Ther ., (2002), Vol.303(3), pp.1044-51). 복제된 mGluR5는 20 mM HEPES, 2 mM MgCl2, 2mM CaCl2, pH 7.4에서 CHO T-REx h-mGluR5 세포 (50 ㎍/웰)를 재현탁시킴으로써 수득되었고, 이후 경쟁 약물의 존재 또는 부재에서 4 nM [3H]MPEP로 25℃에서 60분 동안 1 ml의 최종 부피에서 인큐베이션되었다. 비특이적 결합은 10 μM MPEP의 존재 하에 결정되었다. 인큐베이션은 pH 7.4 차가운 트리스 완충액을 첨가하여 중지시키고 0.2% 폴리에틸렌이민이 전처리된 Filtermat 1204-401 (Perkin Elmer) 필터를 통해 빠르게 여과하였다. 상기 필터를 차가운 완충액으로 세척한 다음, 상기 필터 상에 유지된 방사성을 액체섬광계수기 (liquid scintillation spectrometry)(Betaplate 1204 BS-Wallac)로 산출하였다.
칼슘 형광 측정
세포를 투석된 10% FBS로 보충된 RPMI (페놀레드 없음, L-글루타민 없음; Gibco LifeTechnologies, CA) 내, 80000 세포/웰의 밀도로 검정-벽, 투명 바닥의 96-웰(well) 플레이트로 씨드(seed)하였다. 이어서 테트라사이클린으로 18시간 인큐베이션한 다음, 상기 세포를, 1시간 동안 37℃에서 20μM Hepes (Sigma) 및 2.5mM 프로베네시드(probenecid) (Sigma)와 함께 Hanks 평형 식염수(Hanks' balanced saline solution (HBSS), Gibco LifeTechnologies, CA)에서 2 mM Ca2 +- 감지 형광 염료 Fluo-4/AM (Molecular Probes)로 로딩하였다. 상기 세포는 세포외 염료를 제거하기 위해 HBSS로 세 차례 세척하였다. 형광 신호가 형광 마이크로 플레이트 판독기 Flexstation Ⅲ (Molecular Devices)를 이용하여 60초 동안 1.5초 샘플링 간격으로 측정되었다.
길항제 효력(potency)은 효능제(agonist)로서 사용된 퀴스퀄레이트(quisqualate)의 EC80을 이용하여 측정되었고, mGlu5 활성 증강(potentiation)은 효능제(퀴스퀄레이트 또는 글루타메이트)의 EC20을 이용하여 측정되었다. 상기 효능제 적용 전에 화합물이 10분 적용되었다. 결합 및 칼슘 어세이 분석에서, 상기 화합물은 이들의 용해도에 따라 DMSO 또는 순수(demineralization water) 내에 용해되었다. 보고된 모든 도즈(dose)는 대응하는 염 또는 염기의 도즈이었다.
통계학적 분석
원형(native) 및 복제된 mGluR1 및 mGluR5의 아형(subtype)에서 시험 화합물의 억제 곡선(inhibition curve)은 소프트웨어 Prism 4.0 (Graphpad, San Diego, CA)을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. IC50 값 및 가상-힐(pseudo-Hill) 기울기 계수(slope coefficient)는 상기 프로그램에 의해 추정되었다. 상기 억제 상수, Ki 값은 방정식 Ki = IC50/(1 + [L]/Kd)에 따라서 계산되었고, 여기서 [L]은 방사성리간드의 농도이고, Kd는 방사성리간드-수용체 복합체의 평형 해리 상수이다(Cheng et al., Biochem . Pharmacol . (1973), Vol.22, pp.3099-3108).
본 발명에 따라 제조된 관심있는 일부 화합물에 대해 선택된 데이터를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pct00022

Claims (15)

  1. 식 I의 화합물
    Figure pct00023

    또는 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    여기서, R1은 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기; 또는 하나 이상의 R2기 또는 치환체에 의해 선택적으로 치환된 결합(bond), CO, CS, CH, CH2, SO2 기이고,
    R2는 부재하거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬싸이오, 아미노, N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노, 또는 N-알킬-N-알콕시아미노로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R3는 선택적으로 치환된 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기이며; 그리고
    n은 1-3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    선택적인 치환체는 할로젠 원자 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 사이아노, 옥소, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, C1-C6 알킬싸이오, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6 알킬카보닐, 설파모일, C1-C6 알킬설파모일, 다이(C1-C6)알킬설파모일, (C1-C6)알콕시카보닐 및 (C1-C6)알킬카보닐(C1-C6)알킬기로 이루어진 군, 및 식 -NR*R*, -C(=O)-NR*R*, -A, -O-A, -C(=O)-A, -(CH2)q-A, -NR**-A, -C(=O)-NR**-A, -NR**C(=O)-A 및 -O-C(=O)-A의 군(여기서, 각 R*는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카보닐, 페닐 또는 벤질기를 나타내고, R**는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, q는 1 내지 6의 정수이고, A는 페닐기 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C1-C8 헤테로사이클릭기; C1-C6 사이클로알킬기를 나타내고; 각 A기는 할로, 하이드록시, 사이아노, 나이트로 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며, 바람직하게는 상기 선택적인 치환체는 할로젠 원자 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n=1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 CO기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기, 또는 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노 또는 N-알킬-N-알콕시로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R2는 다음의 식을 가지고:
    -OR4
    여기서, R4는 C1-C10 선형 또는 분지된 알킬기, C1-C10 사이클로알킬기 또는 N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 C1-C10 헤테로사이클릭기인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    R2는 포화되거나 또는 불포화되고, 선택적으로 치환된, 5 또는 6 원의 호모사이클릭기 또는 N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭기인 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    R2는 다음의 식을 가지고:
    -NR5R6
    여기서, R5는 C1-C10 선형 또는 분지된 알킬 또는 알콕시기 또는 수소이고; R6은 C1-C10 선형 또는 분지된 알킬 또는 알콕시기이고, R5 및 R6은 같거나 다르고; 또는 R5 및 R6은 질소 원자와 함께 5 또는 6 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된, N 또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 원의 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R3은 페닐 또는 피리딜기이고, 상기 선택적인 치환체는 C1-C10 알킬기 또는 할라이드기로부터 선택되는 화합물.
  11. 다음으로부터 선택되는 제1항에 따른 화합물:
    Figure pct00024

    Figure pct00025

    Figure pct00026

    Figure pct00027

    Figure pct00028

    Figure pct00029
  12. 식 I의 화합물
    Figure pct00030

    또는 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물:
    여기서, R1은 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기; 또는 하나 이상의 R2기 또는 치환체에 의해 선택적으로 치환된 결합, CO, CS, CH, CH2, SO2 기이고,
    R2는 부재하거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬싸이오, 아미노, N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노, 또는 N-알킬-N-알콕시아미노로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R3는 선택적으로 치환된 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기이며; 그리고
    n은 1-3이다.
  13. 글루타메이트 기능 장애와 관련된 정신 질환, 정신병 장애 또는 신경계 장애의 예방 및/또는 치료에서 이를 필요로 하는 환자에게 사용하기 위한 식 I의 화합물
    Figure pct00031

    또는 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    여기서, R1은 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기; 또는 하나 이상의 R2기 또는 치환체에 의해 선택적으로 치환된 결합, CO, CS, CH, CH2, SO2 기이고;
    R2는 부재하거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노- 또는 바이사이클릭 C1-C9 헤테로사이클릭기, 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬싸이오, 아미노, N-알킬아미노, N,N-다이알킬아미노 또는 N-알킬-N-알콕시아미노로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R3은 선택적으로 치환된 알킬기, N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C1-C13 헤테로사이클릭기; 선택적으로 치환된 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 C6-C14 아릴기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬기, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알켄일기이며; 그리고
    n은 1-3이다.
  14. 제13항에 있어서,
    글루타메이트 기능 장애와 관련된 질환은, 정신분열병, 분열정동장애, 물질로 유발된 정신증적 장애, 노인성 학습 및 기억 장애 또는 상실, 뇌졸중 후 치매, 집중력 결핍, 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환에서의 인지기능장애, 정신분열병 인지기능장애, 인지기능 저하, 치매, 인지 장애, 취약-X 증후군(Fragile-X syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome) 또는 결절성 경화증인 화합물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 질환은 취약-X 증후군, 레트 증후군, 펠란-맥더미드 증후군 또는 결절성 경화증인 것을 특징으로 하는 화합물.
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