BR112020007593A2 - derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3k-gama - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I):
(I)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são inibidores de PI3K-¿ que são úteis para o tratamento de distúrbios, tais como doenças autoimunes, câncer, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI-
VADOS DE IMIDAZOL CONDENSADOS SUBSTITUÍDOS POR GRUPOS HIDRÓXI TERCIÁRIOS COMO INIBIDORES DE PI3K- GAMA".
[001] A presente invenção fornece compostos de álcool terciários que modulam a atividade de fosfoinositida 3-quinases-gama (PI3Ky) e são úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade de PI3Ky que incluem, por exemplo, doenças autoimunes, câncer, doenças car- diovasculares e doenças neurodegenerativas.
[002] As fosfoinositida 3-quinases (PI3Ks) pertencem a uma grande família de quinases de sinalização de lipídeo que fosforilam fosfoinositidas na posição D3 do anel de inositol (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). PI3Ks são divididas em três classes (classe 1, Il e Ill) de acordo com sua estrutura, regulação e especificidade de substrato. PI3Ks da classe |, que incluem Pl3Ka, PISKB, PI3Ky e PI3Kô, são uma família de quinases de lipídeo e proteína de especifi- cidade dupla que catalizam a fosforilação de fosfatidilinosito-4,5- bisfosfato (PIP2) que origina fosfatidilinosito-3,4,5-trisfosfato (PIP3). PIP3 funciona como um segundo mensageiro que controla diversos processos celulares que incluem crescimento, sobrevivência, adesão e migração. Todas as quatro isoformas de PISK de classe | existem co- mo heterodímeros compostos por uma subunidade catalítica (p110) e uma subunidade reguladora fortemente associada que controla sua expressão, ativação e localização subcelular. PI3Ka, PISKB, e PISKô se associam a uma subunidade reguladora conhecida como p85 e são ativadas por fatores de crescimento e citocinas através de um meca- nismo dependente de tirosina quinase (Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62), enquanto PI3Ky se associa a duas subuni-
dades reguladoras (p101 e p84) e sua ativação é acionada pela ativa- ção de receptores acoplados à proteína G (Brock, et al., J Cell Biol, 2003, 160(1):89-99). Pl3Ka e PIS3SKB são ubiquamente expressas. Por outro lado, PISKy e PI3Kô são predominantemente expressas em leu- cócitos (Vanhaesebroeck, et al, Trends Biochem Sci, 2005, 30(4):194-204).
[003] Expressão de PI3Ky está restrita principalmente ao sistema hematopoiético, embora também possa ser detectada em nível inferior no endotélio, coração e cérebro. Camundongos de knockout de PI3Ky ou mortos de knockin de quinase são normais e férteis e não apresen- tam nenhum fenótipo adverso explícito. Análise no nível celular indica que PI3Ky é necessária para produção de PtdINs (3,4,5)P3 induzida por ligante GPCR, quimiotaxia e explosão respiratória em neutrófilos. Macrófagos de PI3Ky nula e célula dendrítica exibem migração reduzi- da com relação a vários quimioatraentes. Células T deficientes em PI3Ky mostram produção de citocina limitada em resposta ao estímulo anti-CD3 ou de Con A. PI3Ky que trabalha a jusante de receptor de adenosina A3A é importante para a desgranulação prolongada de mastócitos induzida por reticulação de FCeRI com IgE. PI3Ky também é essencial para a sobrevivência de eosinófilas (Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918)
[004] Dado seu padrão de expressão único e funções celulares, o papel potencial de PISKy em vários modelos de doença autoimune e inflamatória foi investigado com ferramentas genéticas e farmacológi- cas. Em modelos de asma e alergia, camundongos PI3Ky" ou camun- dongos tratados com inibidor de PI3Ky mostraram uma capacidade defeituosa em montar reações de hipersensibilidade por contato e hi- persensibilidade do tipo atrasada. Nestes modelos, PI3Ky se mostrou importante para recrutamento de neutrófilos e eosinofoílas em vias respiratórias e desgranulação de mastócitos (consultar por exemplo
Laffarque et al., Imnmunity, 2002, 16, 441-451; Prete et al., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho et al., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).
[005] Em dois diferentes modelos de pancreatite aguda, a abla- ção genética de PI3Ky necroseficativamente o grau de lesão/necrose de célula acinar e infiltração de neutrófilo sem nenhum impacto sobre a função secreta de alvéolos pancreáticos isolados (Lupia et al., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). Camundongos PI3Ky"” estavam muito protegidos em quatro diferentes modelos de artrite reumatoide (CIA, a-CII-IA, transferência de soro K/BxN e TNF transgênico) e inibi- ção de PI3Ky suprimiu a progressão de inflamação de articulação e dano nos modelos CIA e a-CII-IA (consultar por exemplo, Camps et al., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al., Eur. J. Imnmunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al., FASB J., 2009, 4288-4298). No modelo de camundongo MRL-lpr de lúpus eritematoso sistemático humano, inibi- ção de PI3Ky reduziu glomerulonefrite e prolongou o tempo de vida (Barber et al., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).
[006] Há uma evidência que sugere que a inflamação crônica de- vido à infiltração por células derivadas de mieloide é um componente importante na progressão de doenças de neurodegeneração, tais co- mo mal de Alzheimer (AD) (Giri et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury et al., Nat. Med., 2007, 13, 432- 438). Alinhado com essa sugestão, a inibição de PI3Ky atenuou o acúmulo induzido por AB(1-40) de astrócitos ativados e micróglia no hipocampo e evitou os défices cognitivos induzidos por peptídeo e dis- função sináptica em um modelo de camundongo de AD (Passos et al., Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501). Deficiência ou inibição de PI3Ky também atrasou o início e aliviou sintomas em encefalomielite autoimune experimental em camundongos, um modelo de camundon-
go de esclerose múltipla humana, que é outra forma de doença de neurodegeneração (consultar, por exemplo, Rodrigues et al., J. Neu- roimmunol. 2010, 222, 90-94; Berod et al., Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford et al., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li et al., Neu- roscience, 2013, 253, 89-99).
[007] Inflamação crônica foi formalmente reconhecida como um dos marcos para diversos tipos diferentes de cânceres. Consequente- mente, os fármacos anti-inflamatórios seletivos representam uma clas- se inovadora de terapias anticâncer (Hanahan e Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Visto que PI3Ky é relatado por mediar vários processos inflamatórios, seu papel como um alvo de oncologia imunológica tam- bém foi investigado. Um estudo recente relatou que a deficiência de PISKy suprimiu o crescimento de tumor nos modelos singênicos de câncer pulmonar, câncer pancreático e melanoma (LLC, PANO? e B16). Deficiência ou inibição de PI3Ky também inibiu o crescimento de tumor em um modelo de câncer de mama espontâneo (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Um estudo adicional relatou que a deficiência de PI3Ky poderia amenizar a inflamação e o crescimento de tumor em camundongos que têm câncer de cólon associado a coli- te, (Gonzalez-Garcia et al., Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384). A análise mecanística detalhada indica que a infiltração de tumor por células mieloides CD11b* pode causar inflamação protumorigênica em sítios de tumor e PI3Ky nas células mieloides é importante na media- ção de sinalização de vários quimioatraentes na colocação das células no tumor (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Outros estu- dos sugerem que PI3Ky também é necessário para a diferenciação de células mieloides virgens em macrófagos M2 em sítios de tumor. Ma- crófagos M2 promovem crescimento e progressão de tumor secretan- do-se fatores imunossupressores tal como arginase 1, que elimina o microambiente tumoral de arginina, desse modo, se estimula a morte de célula T e inibição de célula NK (Schmidt et al., Cancer Res. 2012, 72 (Suppl 1: Abstract, 411; Kaneda et al., Cancer Res., 74 (Suppl 19: Abstact 3650)).
[008] Adicionalmente ao seu potencial papel no estímulo de mi- croambiente protumorigênico, PI3Ky pode ter um papel direto nas cé- lulas de câncer. Relata-se que PI3Ky é necessária para sinalização do oncogene vGPCR codificado de herpevírus associado ao sarcoma de Kaposi e crescimento tumoral em um modelo de camundongo de sar- coma (Martin et al., Cancer Cell, 2011, 19, 805-813). Sugeriu-se tam- bém que PI3Ky era necessária para crescimento de células T-ALL (Subramanjam et al., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), PDAC e HCC (Falasca e Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10). Além dis- so, em um pesquisa de mutações de acionador em câncer pancreáti- co, se constatou que o gene de PI3Ky contém a mutação de aciona- mento de segunda maior pontuação prevista (R839C) dentre o conjun- to de genes não identificados anteriormente como um acionador em câncer pancreático (Carter et al., Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 582- 587).
[009] Finalmente, também se relatou que a deficiência de PI3Ky oferece proteção aos animais experimentais em diferentes modelos de doença cardiovascular. Por exemplo, a falta de PI3Ky reduziria a con- tração de músculo liso evocada por angiotensão e, portanto, protegeria os camundongos da hipertensão induzida por angiotensão (Vecchione et al., J. Exp. Med. 2005, 201, 1217-1228). Em modelos de infarto do miocárdio rigorosos em animal, a inibição de PI3Ky forneceu proteção cardíaca potente, o que reduz o desenvolvimento de infarto e preserva a função miocárdica (Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 19866-19871).
[010] Por essas razões, há uma necessidade em desenvolver novos inibidores de PI3Ky que podem ser usados para o tratamento de doenças, tais como câncer, distúrbios autoimunes, e doenças inflama- tórias e cardíacas. Este pedido é direcionado à essa necessidade e outras.
[011] A presente invenção se refere, entre outros, aos compostos de Fórmula (!): NH>
O Rº
A x e
A Ho Y (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que mem- bros constituintes são definidos no presente documento.
[012] A presente invenção fornece adicionalmente composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceu- ticamente aceitável.
[013] A presente invenção fornece adicionalmente métodos para inibir uma atividade de PI3Ky quinase que compreendem colocar a quinase em contato com um composto de Fórmula (|), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[014] A presente invenção fornece adicionalmente métodos para tratar uma doença ou um distúrbio associado à expressão ou atividade de PI3Ky quinase anormal em um paciente administrando-se ao paci- ente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[015] A presente invenção fornece adicionalmente um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pa- ra uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documen-
to.
[016] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de um composto de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.
[017] A Figura 1 mostra um padrão de XRPD para a Forma cris- talina | do Exemplo P1.
[018] A Figura 2 mostra os resultados de um experimento de DSC para a Forma cristalina | do Exemplo P1.
[019] A Figura 3 mostra os resultados de um experimento de TGA para a Forma cristalina | do Exemplo P1.
[020] A Figura 4 mostra um padrão de XRPD para a Forma cris- talina 1l do Exemplo P2.
[021] A Figura 5 mostra os resultados de um experimento de DSC para a Forma cristalina Il do Exemplo P2.
[022] A Figura 6 mostra os resultados de um experimento de TGA para a Forma cristalina Il do Exemplo P2.
[023] A Figura 7 mostra um padrão de XRPD para a Forma cris- talina Ill no Exemplo P3.
[024] A Figura 8 mostra os resultados de um experimento de DSC para a Forma cristalina Ill do Exemplo P3.
[025] A Figura 9 mostra os resultados de um experimento de TGA para a Forma cristalina Ill do Exemplo P3.
[026] A Figura 10 mostra um padrão de XRPD para a Forma cris- talina | do Exemplo P4.
[027] A Figura 11 mostra os resultados de um experimento de DSC para a Forma cristalina | do Exemplo P4.
[028] A Figura 12 mostra um padrão de XRPD para a Forma cris- talina | do Exemplo P5.
[029] A Figura 13 mostra os resultados de um experimento de DSC para a Forma cristalina | do Exemplo P5.
[030] A Figura 14 mostra um padrão de XRPD para a Forma cris- talina 1l do Exemplo P6.
[031] A Figura 15 mostra os resultados de um experimento de DSC para a Forma cristalina 1l do Exemplo P6.
[032] A Figura 16A mostra uma unidade cristalina assimétrica do sal de ácido bromídrico, forma de solvente de metanol do Exemplo P7, com elipsoides térmicos estabelecidos no nível de probabilidade de 30%.
[033] A Figura 16B mostra uma unidade cristalina do sal de ácido bromídrico do Exemplo P7, com elipsoides térmicos estabelecidos no nível de probabilidade de 30%.
[034] O presente pedido fornece, entre outros, compostos de Fórmula (1): NH> Ae 3
AA Ná e
O Ho Y
[035] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que:
[036] X? é N ou CR?;
[037] X* é Nou CRº;
[038] Xº é Nou CRº;
[039] Xº é N ou CR;
[040] X' é Nou CR;
[041] desde que Xº, Xº e Xº não sejam todos N;
[042] Y' é uma C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci- onado dentre F ou Cl, em que a haloalquila é opcionalmente substituí- da por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados;
[043] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alque- nila, Cao.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz. 10cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila-, hetero- cicloalguila com 4 a 10 membros-C1-. alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHOR?, C(O)R?, C(O)NRºR?, C(O0)OR?, OC(O)R?, OC(O)NRºR?, NR* Rº, NRºNR?R?, NRºC(O)Rº, NRºC(0)OR?, NRºC(O)NRºR?, C(=NRI)Rº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRI)NRºRº?, NRºC(=NOH)NR=ºRº, NRºC(=NCN)NRºRi, NRºS(O)Rº, NRºS(O).Rº, NRºS(O)(=NRI)Rº, NRºS(O)2NRºR?, S(O)Rº, S(O)NRºR?, S(O0)2Rº, OS(O)(=NRI)R?, SFs, P(O)RºRº, P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1+6 al- quila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[044] R?, Rô, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1-.6 alquila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 mem- bros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloal- quila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila-, Ca Cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila, OH, NO>, amino,
C1-6 alquilamino, di(C1+ alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-.« alquilsulfinila, C1.6 alquilsulfonila, carbamila, C1i.6 alquilcarbamila, di(Cis al- quil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1- alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1.6 alquil)»aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-e alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci. —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al quil)aminocarbonilamino, em que a C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca.6 alque- nila, Ca2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, C1.e haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R?, R?, Ri, Rº, Rê e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[045] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-1ocicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+?. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, NO>, C(O)JR?, C(O)NRºRº, C(O)JOR?, C(=NRIRº, C(=NRINRºRº, SFs, - P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº?)2, e S(O)NRºRº, em que a C16 alquila, C1.6 alcóxi, Ca2.6 alquenila, Ca2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1.6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[046] ou quaisquer dois substituintes Rº, Rº, Rê e R7, juntamente com os átomos de anel aos quais estão ligados, formam um grupo ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 mem- bros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde- pendentemente selecionados;
[047] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[048] cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, C14 alquila e C14 alcóxi;
[049] cada Y? é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi-C1.6 alquila, Ca-10 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(C1. al- quil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1- alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1.« alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1-. alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1is alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1- alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-+ alquil)aminocarbonilamino;
[050] cada Rº? é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1+« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete-
rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1. 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes RP independentemente selecionados;
[051] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O)ORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)R, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(ENRIJRº, C(ENRINRºR, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, —NRºS(O)Rº, NRºS(O)=Rº, —NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)Rº, SFs, -P(OJRºRº, -P(O)(ORº)(ORº), B(OR"º)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca>.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados;
[052] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN,
NO>2, ORY, SRi, NHORYK, C(OJRi, C(O)NRIRY, C(0)ORK, OC(O)JRS, OC(O)NRYRi, NRIRK NREIC(OJ)JRK, NRIC(OJORK, NRIC(O)NRIRI, C(=NRIJRY C(ENRINRKIRK, NRYC(=NRINRKRK, NRKC(=NOH)NRIRS, NRYC(=NCN)NRYRK, — NREÍS(OJR, — NRKS(O)2RK — NRKS(O)2aNRKRS, S(O)RK, S(O)INRKRK, S(O)LRY SFs, -P(O)RRK, -P(O)(OR)(ORY), B(OR")2, e S(O)NRKR', em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados;
[053] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1+« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[054] ou dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual estão ligados formam um grupo heteroarila ou heteroci- cloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[055] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, —NRºS(O)Rº, NRºS(O).Rº, NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)-Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rí independentemente seleci- onados;
[056] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.« alquila-, Ca7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1- alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.6 alquila-, Ca; cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1.: alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rí independen-
temente selecionados;
[057] cada Rí é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca-.6 alquenila, Ca2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C16 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-.6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHOR9, C(O)Rº%, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRIR9, NR9C(O)Rº, NR9C(O0)ORS, NRºC(O)NRºRº, — C(=NRIR, — C(ENRINRºIR, — NR9C(=NR)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºR%, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº%, S(O)2Rº, SFs, -P(OJ)RºRº, - P(O)(ORº9)(ORº), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloalquila, hete- roarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fe- nila-C1.6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-+ al- quila- de R' é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" independentemente selecionados;
[058] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" indepen- dentemente selecionados;
[059] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO,>, CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1- alquila, HO-C1-.6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1i.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1.« alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, Ci. alquilaminossulfonila- mino, di(C1-.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino;
[060] cada Ré independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de RK é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[061] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN,
NO>2, OR", SR", NHOR", C(O)R", C(O)NR"R", C(O0)OR", OC(O)R", OC(ONRTR", “NHR", NR"R", NR"C(O)R", NR"C(O)JOR", NR"C(O)NR"R", C(=NRIR", C(ENRINR"TR", NRP"C(=NRI)NR"R", NR"C(=NOH)NR"R", NR"C(=NCN)NR"R", NR"S(O)R", NR"S(O):R", NRYS(O)NR"R", S(O)R", S(O)NRTR", S(O)2R", SFs5, - P(O)RTR", -P(O)(OR")(OR"), B(OR")2, e S(O)-NRTR", em que a C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" independentemente selecionados;
[062] cada R" é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, Ca-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" indepen- dentemente selecionados;
[063] cada R" é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, Ci.6 haloalquila, fenila, Ca; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem-
bros-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O0)ORº, NRºC(O)NRºRº, —“C(ENRIRº, —C(ENRINRºRº, — NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=-NOH)NRºRº, NRºC(=NCNJ)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)aNRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, fenila, Ca-, cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e
[064] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C2.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a.7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-.6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1.: alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R' indepen- dentemente selecionados;
[065] Em algumas modalidades:
[066] X? é Nou CR?;
[067] X* é Nou CRº;
[068] Xº é Nou CRº;
[069] Xº é N ou CR;
[070] X' é Nou CR;
[071] desde que Xº, Xº e Xº não sejam todos N;
[072] Yº é uma C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci- onado dentre F ou Cl, em que a haloalquila é opcionalmente substituí- da por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados;
[073] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alque- nila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3- 10cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila-, hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila-, CN, NO>, ORº, SRº, NHOR?, C(O)R?, C(O)NRºR?, C(0)OR?, OC(O)R?, OC(O)NRºR?, NR* Rº, NRºNR?R?, NRºC(O)R?, NRºC(0)OR?, NRºC(O)NRºR?, C(=NRI)Rº, C(=NRI)NRºRº, NRºC(=NR')NRºRº, NRºC(=NOH)NRºR?, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)JRº, NRºS(O).Rº, NRºS(O)(=NR)Rº, NRºS(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºR?, S(0).R?, OS(O)(=NRIRº, SFs, P(O)RºRº, P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2, e S(O)aNRºRº?, em que a C1-+ al- quila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[074] R?º, Rà, R4, Rà, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, CD3, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca.6 al- quenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , C310 cicloalquil-C16 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila, OH, NO;>, amino, C1-. alquilamino, di(C1+ alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alqui-
Isulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1- al- quil)carbamila, carbóxi, C1-.6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1-6 alquil)»aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Cie —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al- quil)aminocarbonilamino, em que a C1-6 alquila, C1. alcóxi, Ca.6 alque- nila, Ca2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, C1.6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R?, R?, Rº, Rº, Rº e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" independentemente selecionados;
[075] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3a-1ocicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C?. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, NO», C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O)JOR?, C(=ENRIRº, C(=NRINRºRº, SFs, - P(O)RºR?, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2, e S(O)-NRºRº, em que a Ci6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C>.6 alquinila, C1.6 haloalquila, C16 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1. alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[076] ou quaisquer dois substituintes Rº, Rº, Rº e R7, juntamente com os átomos de anel aos quais estão ligados, formam um grupo ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 mem- bros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde- pendentemente selecionados;
[077] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[078] cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, C14 alquila e C14 alcóxi;
[079] cada Y? é independentemente selecionado dentre OH, NO,», CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-10 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(C1is al- quil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-« alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1- alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1is alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1.6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino;
[080] cada Rº? é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Co.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1. alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C16 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al-
quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de R? é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes RP independentemente selecionados;
[081] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O)ORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)JRº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(ENRIJRº, C(ENRINRºR, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NR-ºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, —NRºS(O)Rº, NRºS(O)Rº, —NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O):Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(OR*), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1+ alquila-, Ca-10 cicloalquil-C1-.6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados;
[082] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, OR'Y, SRi, NHORYK, C(OJRi, C(O)NRIRK, C(0)ORY, OC(OJRS,
OC(O)NRKRi, NRIRK NREIC(OJRK, NRIC(OJORK, NRIC(O)NRIRI, C(ENRIJRY, C(ENRINRIRK, NRKC(=NRI)NRKRi, NRKC(=NOH)NRIRY, NRYC(=NCN)NRYRK, — NREIS(OJR, — NREKS(O)2RK — NRKS(O)2aNRKRS, S(O)RK, S(O)INRYRK, S(O)LRY SFs, -P(O)RIRK, -P(O)(OR)(ORY), B(OR")2, e S(O)2NRKRI, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados;
[083] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Ca. alquenila, Ca2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-. alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[084] ou dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual estão ligados formam um grupo heteroarila ou heteroci- cloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[085] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo,
C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)JORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(OJ)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCNJ)NRºRº, — NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, — NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)-Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rí independentemente seleci- onados;
[086] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1.: alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[087] cada R é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3a.7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca.7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORS, C(O)Rº%, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)R%, OC(O)NRºRº, NRIRI, NR9IC(O)R9, NRIC(O)ORS, NRºC(O)NRºRº, — C(=NRIR, — C(ENRINRºIR, — NRº9C(=NR)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NR9S(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)2NRºR9, S(O)R%, S(O)NRºRº%, S(O)2=R%, SFs, -P(O)RºRº, - P(O)(ORº9)(ORº), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fe- nila-C16 alquila-, Ca.7 cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-+ al- quila- de R* é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[088] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3a.7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+« alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[089] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO»,
CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1-. alquila, C1.6 alcóxi-C1.6 alquila, C3-7 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1-e alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, Ci. alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino;
[090] cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-+ alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de RK é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[091] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, OR", SR", NHOR", C(O)R", C(O)NR"R", C(O0)OR", OC(OJ)R",
OC(ONR"R", NHR”, NR"R", NR"C(O)R”, NR"C(O)OR", NR"C(O)NR"R", C(=NRIJR", C(=NRINR"R", NR"C(=NRI)NR"R", NR"C(=NOH)NR"R", NR"C(=NCN)NR"R", NR"S(O)R", NR"S(O)2R", NR$S(O)NR"R", S(O)R", S(O)NRTR", S(O)2R", SFs5, - P(O)R"R", -P(O)(OR")(OR"), B(OR")2, e S(O)ENRTR", em que a C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" independentemente selecionados;
[092] cada R" é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C2.6 alquenila, C>.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca; ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+« alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[093] cada R" é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-.6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº,
C(0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O0)ORº, NRºC(O)NRºRº, —C(=ENRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=-NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)2aNRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, fenila, Ca7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1- alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e
[094] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-.6 alquila-, Ca cicloalquil-C1. alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.6 alquila-, Ca; cicloalquil-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-: alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R' indepen- dentemente selecionados;
[095] Em algumas modalidades:
[096] X? é Nou CR?;
[097] X* é Nou CRº;
[098] X* é Nou CR$;
[099] Xº é N ou CR;
[0100] X" é Nou CR”;
[0101] desde que Xº, Xº e Xº não sejam todos N;
[0102] Y'! é uma C1-6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci-
onado dentre F ou Cl, em que a haloalquila é opcionalmente substituí- da por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados;
[0103] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, Ca-.6 alque- nila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- 1ocicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila-, hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alguila-, CN, NO>, ORº, SRº, NHOR?, C(O)R?, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NR* Rº, NRINRºaRa, NREC(O)Ra, NREC(0)OR?, NRºEC(O)NRºR?º, C(=NRI)Rº, C(=NRI)NRºRº, NRºC(=NR)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºR?, NRºC(=NCN)NRºR?, NRºS(O)Rº, NRºS(O0)-Rº, NRºS(O)(=NRI)Rº, NRºS(O)2NRºR?, S(O)R?, S(O)NRºR?, S(O0)2R?, OS(O)(=NRI)R?, SFs, P(O)RºRº, P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 al- quila, Ca2.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1+« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0104] R?, Rô, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, CD3, halo, C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, Cos al- quenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1.« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila, OH, NO;,, amino, C1-. alquilamino, di(C1- alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alqui- Isulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1+ al-
quil)carbamila, carbóxi, C1-.6 alquilcarbonila, C1-e alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-e alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci6 alquilaminocarbonilamino e di(Cie al- quil)aminocarbonilamino, em que a C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca.6 alque- nila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-e haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R?º, Rº, Rº, Rº, Rº e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0105] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6e haloalcóxi, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-1ocicloalquil-C1-« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C?. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, NO>, C(O)Rº, C(O)NRºR?º, C(O0)JORº, C(=NRI)Rº, C(=NRINRºR?, SFs, - P(O)RºR?, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº?)2, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1. alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0106] ou quaisquer dois substituintes Rº, Rº, Rº e R7, juntamente com os átomos de anel aos quais estão ligados, formam um grupo ari-
la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 mem- bros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RP inde- pendentemente selecionados;
[0107] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[0108] cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, C14 alquila e C14 alcóxi;
[0109] cada Y? é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, ci- ano-C1-6 alquila, HO-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-10 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1.« alquiltio, C1.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1- alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-e alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, Ci.6 alquilaminossulfonila, di(Cie al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C16 alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)>aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+6 al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino;
[0110] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1-
6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0111] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, Ci. haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>z2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)ORº, OC(OJRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(OJR, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIJRº, C(ENRINRºR, NRºC(=NRINRºR, NRºC(=NOH)NR-ºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, — NRºS(O)Rº, — NRºS(O)2Rº, — NRºS(O)aNRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O):Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(OR*), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1+ alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-.6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados;
[0112] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila-, heterocicloalguila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, OR'Y, SRi, NHORY, C(OJR', C(O)NRIRY, C(O0)ORY, OC(OJRS, OC(O)NRKRi, NRYRK, NRKIC(OJRK, NRKC(OJORK, NRIC(OJ)NRIRI,
C(ENRIRK, C(ENRINRIRK, NRKC(=NRINRKRK, NRKC(=NOH)NRIRY, NRYC(=NCN)NRKR4 — NREIS(O)JR, — NRKS(O)2R4 — NREKS(O)aNRIRS, S(O)RK, S(OINRKIRs S(O)Ri SFs, -P(OJRIR -P(O)(ORY(ORY), B(OR")2, e S(O)2NRKRY, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados;
[0113] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0114] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN,
NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)JORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(OJ)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCNJ)NRºRº, — NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, — NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente seleci- onados;
[0115] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0116] cada R é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem-
bros-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORº9, C(O)R9, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)R%, OC(O)NRºR9, NRIR9, NR9C(O)R9, NR9C(O)ORS, NRºC(O)NRºRº, — C(=NRIR, — C(ENRINRºIR, — NRº9C(=NR)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NR9S(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)ANRSRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O):Rº, SFs, -P(O)RºRº, - P(O)(ORº9)(ORº), B(ORº)2, e S(O)-NRºRº, em que a C1+6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fe- nila-C1.6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-+ al- quila- de R* é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº" independentemente selecionados;
[0117] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3a.7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+« alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca.7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0118] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, ci- ano-C1. alquila, HO-C1+6 alquila, C1-6 alcóxi-C1.6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1.6 alquilamino, di(Cis al- quil)amino, tio, C1.e alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil-
carbonila, C1-« alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.6s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-. alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1+ alquil)aminocarbonilamino;
[0119] cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R“ é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0120] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, OR", SR", NHOR", C(O)R", C(O)NR"R", C(O0)OR", OC(O)R", OC(ONR"R", NHR”, NR"R"”, NR"C(O)R", NR"C(O)OR", NR"C(O)NR"R", C(=NRIJR", C(=ENRINR"R", NR"C(=NRI)NR"R", NR"C(=NOH)NR"R", NR"C(=NCN)NR"R", NR"S(O)R", NR"S(O)2R", NR$S(O)NR"R", S(O)R", S(O)NRTR", S(O)2R", SFs5, - P(O)R"R", -P(O)(OR")(OR"), B(OR")2, e S(O)ENRTR", em que a C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+« alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0121] cada R" é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3a.7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0122] cada R" é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.e haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C16 alquila-, C3.7 cicloalquil-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-.6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O0)ORº, NRºC(O)NRºRº, —“C(ENRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)aNRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1+ alquila-, C3.7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº" independentemente selecionados; e
[0123] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0124] Em algumas modalidades:
[0125] X? é Nou CR?;
[0126] X* é Nou CRº;
[0127] Xº é Nou CRº;
[0128] Xº é N ou CR$;
[0129] X" é Nou CR”;
[0130] desde que Xº, Xº e Xº não sejam todos N;
[0131] Y' é uma C1-6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci- onado dentre F ou Cl, em que a haloalquila é opcionalmente substituí- da por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados;
[0132] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alque- nila, Cao.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- 10cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com
4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloal- quil-C1. alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila-, hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alguila-, CN, NO>, ORº, SRº, NHOR?, C(O)R?, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRº Rº, NRANRAR?, NREC(O)Rº, NRºC(0)OR?, NREC(O)NRºR?, C(=NRI)Rº, C(=NRI)NRºRº, NRºC(=NR)NRºR?, NRºC(=NOH)NRºR?, NRºC(=NCN)NRºR?, NRºS(O)Rº, NRºS(O)-Rº, NRºS(O)(=NRI)Rº, NRºS(O)2aNRºR?, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O0)2Rº, OS(O)(=NRI)R?, SFs, P(O)RºR?, P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2, e S(O)2NRºR?, em que a C1+ al- quila, Ca2.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0133] R?, Rô, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, C1.6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 mem- bros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloal- quila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3- Cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1 alquila, OH, NO>, amino, C1-6 alquilamino, di(C1+ alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-« alquilsulfinila, C1.6 alquilsulfonila, carbamila, Ci. alquilcarbamila, di(Cis al- quil)carbamila, carbóxi, C1-.6 alquilcarbonila, C1.e alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1+ alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Cie —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al-
quil)aminocarbonilamino, em que a C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca.6 alque- nila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, C1.6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1+« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R?º, Rô, Rº, Rº, Rº e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0134] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-1ocicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, NO>, C(O)R?, C(O)NRºRº, C(O)JORº, C(=NRI)Rº, C(=NRI)NRºRº, SFs, - P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº?)2, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rô são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0135] ou quaisquer dois substituintes Rº, Rº, Rº e R7, juntamente com os átomos de anel aos quais estão ligados, formam um grupo ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 mem- bros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RP inde- pendentemente selecionados;
[0136] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com
4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[0137] cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, C14 alquila e C14 alcóxi;
[0138] cada Y? é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, Ca2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1-6 alquila, HO-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-10 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1. alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1- alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alguilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1.6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino;
[0139] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0140] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O)ORº, OC(OJRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)JRº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(ENRIJRº, C(ENRJINRºRº, NRºC(=NRJ)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, —NRºS(O)Rº, NRºS(O)-Rº, —NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)-Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(OR"*), B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-+6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados;
[0141] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, CN, NO>, OR'Y, SRi, NHORY, C(OJRi, C(O)NRIR'Y, C(O0)ORY, OC(OJRS, OC(O)NRKRi;, NRIRK, NRKIC(OJRK, NRKC(OJORK, NRKC(OJ)NRIRI, C(ENRIRK, C(ENRINRIRK, NRKC(=NRINRKRK, NRKC(=NOH)NRIRY, NRYC(=NCN)NRKR4 — NREIS(O)JR, — NRKS(O)2R4 — NREKS(O)aNRIRS, S(O)RK, S(OINRKR S(O)Ri SFs, -P(OJRYRi -P(O)(ORY(ORY), B(OR")2, e S(O)NRKRY, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila,
heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados;
[0142] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0143] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>z2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O)JORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(OJ)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(ENRIJRº, C(ENRJINRºRº, NRºC(=NR)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºR"º, NRºC(=NCN)NRºRº, — NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, —NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)-Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(ORº),
B(ORº)2, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alqui- la-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-+6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1.6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente seleci- onados;
[0144] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R' independen- temente selecionados;
[0145] cada Rí é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca>.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHOR9, C(O)R9, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)R%, OC(O)NRº9R9, NRIR9, NRIC(O)R9, NR9C(O)ORS, NRºC(O)NRºR%, — C(ENRIJR, — C(ENRINRIR, — NRº9C(=NRI)NRºRS, NRºC(=NOH)NRºRº, NR9C(=NCN)NRºRº, NR9S(O)Rº, NRº9S(O)2Rº, NRºS(O)aNRºR9, S(O)R%, S(O)NRºRº, S(O0)2Rº, SFs, -P(O)RºRº, -
P(O)(ORº9)(ORº), B(ORº)», e S(O)NRºRº9, em que a C1-.6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fe- nila-C1.« alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ al- quila- de Rí é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0146] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1.: alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0147] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO,», CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1- alquila, C1.6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca.7 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1.6 alquilamino, di(C1ie al- quil)amino, tio, C1.6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-« alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1is alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C16 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino;
[0148] cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1+« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R“ é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0149] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, Ca-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila-, heterocicloalguila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, OR", SR”, NHOR", C(O)R", C(O)NR"R", C(O0)JOR", OC(O)R"”, OC(ONRTR", NHR"”, NR"R", NR"C(O)R", NR"C(O)JOR"”, NR"C(O)NR"R", C(=NRIJR", C(ENRINRTR", NRP"C(=NRI)NR"R"”, NR"C(=NOH)NR"R", NR"C(=NCN)NR"R", NR"S(O)R", NR"S(O)2R", NR$S(O)NR"R", S(O)R", S(O)NRTR", S(O)2R", SFs5, - P(O)R"R", -P(O)(OR")(OR"), B(OR")2, e S(O)ENRTR", em que a C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é,
cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0150] cada R" é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.e alquila-, C3a-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" indepen- dentemente selecionados;
[0151] cada R" é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C16 alquila-, C3.7 cicloalquil-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-.6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O0)ORº, NRºC(O)NRºRº, — C(ENRIJRº, —C(ENRINRºRº, —NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)2aNRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C16 alquila-, C3.7 cicloalquil-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº" independentemente selecionados; e
[0152] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca, cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Cao.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0153] Em algumas modalidades:
[01541] — X2éNouCR?% [0155w — X*éNouCR
[0156] Xº é Nou CRº;
[0157] Xº é N ou CR$;
[0158] —“X"éNouCR;
[0159] desde que Xº, Xº e Xº não sejam todos N;
[0160] Y' é uma C1-6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci- onado dentre F ou Cl, em que a haloalquila é opcionalmente substituí- da por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados;
[0161] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alque- nila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- 1ocicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-19 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila-, hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros-C1. alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHOR?, C(O)R?, C(O)NRºR?, C(0)OR?, OC(O)R?, OC(O)NRºR?º, NR* Rº, NRºNRAR?, NRºC(O)Rº, NRºC(0)ORº?, NRºC(O)NRºRº?, C(=NRI)Rº,
C(ENRINRºRº, NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NREC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Ri, NRºS(O)-Ri, NRES(O)(=NRI)Rº, NRºS(O)ANRºRº, S(O)JRº, S(O)NRºRº, S(O)=Rº, OS(O)(=NRI)Rº, e S(O)NRºRº?, em que a Ci. alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0162] R?º, Rà, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 mem- bros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloal- quila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca- Cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila, OH, NO>, amino, C1-6 alquilamino, di(C1+ alquil)amino, tio, C1-.6 alquiltio, C1.6 alquilsulfinila, C16 alquilsulfonila, carbamila, C1i6s alquilcarbamila, di(Cis al- quil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-+ alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(Ci-6 alquil)>aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-e alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci. —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al quil)aminocarbonilamino, em que a C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, C2.6 alque- nila, Ca2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, C1.e haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R?, R?,
Rº, Rº, Rº e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0163] R$ é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-1ocicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+?. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, NO>, C(O)Rº, C(O)INRºRº, C(OJORº, C(ENRIR, C(=NRI)NRºRº, e S(O)2NRºR?, em que a C1-+6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 al- quinila, C1-6 haloalquila, C1.6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3- 10 Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-19 cicloal- quil-C1+6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0164] ou quaisquer dois substituintes Rº, Rº, Rº e R', juntamente com os átomos de anel aos quais estão ligados, formam um grupo ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 mem- bros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde- pendentemente selecionados;
[0165] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[0166] cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, C14 alquila e C14 alcóxi;
[0167] cada Y? é independentemente selecionado dentre OH, NO,», CN, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, ci-
ano-C1.6 alquila, HO-C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-10 cicloalqui- la, C1.6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1.6 alquilamino, di(C1. al- quil)amino, tio, C1.e alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-.« alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1-. alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-. alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino;
[0168] cada Rº? é independentemente selecionado dentre H, D, C1- alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes RP independentemente selecionados;
[0169] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila-, heterocicloalguila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)ORº, OC(OJR"º, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)JRº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº,
C(ENRIJRº, C(ENRINRºR, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, — NRºS(O)Rº, — NRºS(O)2=Rº, — NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)2NRºRº, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3- Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-109 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, op- cionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0170] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORK, SRK, NHORSY, C(OJRi, C(O)NRKR'Y, C(O)JORK, OC(OJRS, OC(O)NRYRi, NRIRK NREIC(O)JRK NRIC(OJORK, NRIC(O)NRIRI, C(ENRIJRY, C(ENRINRIRK, NRKC(=NRI)NRKRk, NRKC(=NOH)NRIRY, NRYC(=NCN)NRKR4 — NREIS(OJR — NRKS(O)2R4 — NREKS(O)aNRIRS, S(OJ)RK, S(O)NRKRI, S(O)2R', e S(O)aNRKRI, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3z- 10 Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C7-« alquila- de Rº é, cada uma, op- cionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0171] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-Ch1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0172] ou dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual estão ligados formam um grupo heteroarila ou heteroci- cloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0173] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)JORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(OJ)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCNJ)NRºRº, — NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, — NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C>2- 6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0174] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Ca. alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C37 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1. alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R' independen- temente selecionados;
[0175] cada Rí é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca-.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1- alquila-, Ca-74 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-.6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHOR9, C(O)R9, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)R%, OC(O)NRºRº, NRIR9, NRIC(O)R9, NRºC(O0)ORS, NRºC(O)NRºR, — C(ENRIJR, — C(ENRINRºR, — NR9C(=NRI)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºR%, NRIS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)2aNRºR9, S(O)Rº, S(O)NR9R9, S(O)2Rº, e S(O)NRº9Rº9, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, fenila, Ca.7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila- de R é, cada uma, opcionalmente substituída por 1,
2, 3 ou 4 substituintes Rº" independentemente selecionados;
[0176] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-: alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" indepen- dentemente selecionados;
[0177] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, ci- ano-C1-6 alquila, HO-C1-. alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1.« alquiltio, C1.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1.6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alguilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, Ci.6 alquilaminossulfonila, di(Ci.e al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C16 al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino;
[0178] cada Ré independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a
C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de RF é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0179] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, OR", SR”, NHOR", C(O)R", C(O)NR"R", C(O0)JOR", OC(O)R", OC(ONR"R", NHR”, NR'"R", NR"C(O)R”, NR"C(O)OR", NR"C(O)NR"R", C(=NRJR", C(ENRINRTR", NR"C(=NR')NR"R", NR"C(=NOH)NR" "Rr, NR"C(=NCN)NR"R", NR"S(O)R", NR"S(O)2R", NR"S(O)NR"R", S(O)R", S(ONR"R", S(O)-R", e S(O)NR"R", em que a C16 alquila, Ca6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila-, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" independentemente selecionados;
[0180] cada R" é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca.7 ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem-
bros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" indepen- dentemente selecionados;
[0181] cada R" é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-s alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O0)OR"º, NRºC(O)NRºRº, —“C(=ENRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=-NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)aNRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e
[0182] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.« alquila-, Ca7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem-
bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1.: alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R' indepen- dentemente selecionados;
[0183] Em algumas modalidades:
[0184] X? é Nou CR?;
[0185] X* é Nou CRº;
[0186] Xº é Nou CRº;
[0187] Xº é N ou CR;
[0188] X" é Nou CR”;
[0189] desde que Xº, Xº e Xº não sejam todos N;
[0190] Y' é uma C1-6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci- onado dentre F ou CI;
[0191] R' é independentemente selecionado dentre H, D, halo, C1- alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, CN, NO;,, OR?º, SRº, NHOR?, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O)ORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRi, NRANRºIRºi, NRºC(O)Rº, NRºC(O)OR?, NRºC(O)NRºR?, “C(=ENRIJR, C(ENRINRIRi, NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)(=NR')Rº, NRºS(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº?, em que a Ci. alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1.4 alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0192] R?, Rô, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquini- la, C1.6 haloalquila, C1.6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil- C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila-, heterociclo- alquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila, OH, NO>, amino, C1-« alquila- mino, di(C1- alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alqui- Isulfonila, carbamila, C1-e alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, car- bóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(C1-6 alquil)>aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1.6 alquilaminos- sulfonilamino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(C1-.6 alquil)aminocarbonilamino, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 mem- bros-C1-6 alquila-, Ca-106 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-a alquila- de R?, R?à, R4, Ró, Rô e R7 são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente seleciona- dos;
[0193] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-e haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-1ocicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+?. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, NO>,
C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O)JORº, C(ENRIR, C(ENRINR'IR?, e S(O)2aNRºRº?, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-4 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0194] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[0195] cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, Ci4 alquila e C1-4 alcóxi;
[0196] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0197] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete-
rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O)ORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)R, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=ENRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, —NRºS(O)Rº, NRºS(O)=Rº, —NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)2NRºRº, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3- Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-« alquila- de RP é, cada uma, op- cionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0198] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORK, SRK, NHORSY, C(OJRi, C(O)NRKR'Y, C(O)JORK, OC(OJRS, OC(O)NRYRi, NRI<RK NREIC(OJ)JRK, NRIC(OJORK, NRIC(O)NRIRI, C(=NRIJRY C(ENRINRKIRK, NRYC(=NRINRKRi,;, NRKC(=NOH)NRIRS, NRYC(=NCN)NRYRK, — NREIS(OJR, — NRKS(O)2R4 — NRKS(O)2aNRKRS, S(OJ)RK, S(O)NRKRI, S(O)2R', e S(O)NRKRY, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3- 10 Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- alquila- e hete-
rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-« alquila- de Rº é, cada uma, op- cionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0199] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Ca. alquenila, Ca2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, Ca-6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0200] ou dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual estão ligados formam um grupo heteroarila ou heteroci- cloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0201] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)JORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(OJ)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCNJ)NRºRº, — NRºS(O)Rº, — NRºS(O)2Rº, — NRºS(O)2NRºRº,
S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C>2- 6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-19 ci- cloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-+6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C14 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0202] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1- alquila-;
[0203] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1-+ alquila, C1.6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca.7 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1.6 alquilamino, di(C1ie al- quil)amino, tio, C1.6 alquiltio, C1.6 alquilsulfinila, C1.6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-.6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, Ci. alquilaminossulfonila, di(Ci« al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C16 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino; e
[0204] cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Co.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al-
quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila-.
[0205] Em algumas modalidades:
[0206] X? é Nou CR?;
[0207] X* é Nou CRº;
[0208] Xº é Nou CR$;
[0209] Xº é N ou CR;
[0210] X" é Nou CR”;
[0211] desde que Xº, Xº e Xº não sejam todos N;
[0212] Y'! é uma C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci- onado dentre F ou Cl, em que a haloalquila é opcionalmente substituí- da por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados;
[0213] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alque- nila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- 10cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila-, hetero- cicloalguila com 4 a 10 membros-C1. alquila-, CN, NO>, ORº, SRº, NHOR?, C(O)Rº, C(O)NRºR?, C(O0)OR?, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRº* Rº, NRANRAR?, NREC(O)Rº, NRºC(0)OR?, NRºC(O)NRº?R?, C(=NR)Rº, C(=NR')NRºRº, NRºC(=NR')NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºR?, NRºS(O)Rº, NRºS(O0)-Rº, NRºS(O)(=NRI)Rº, NRºS(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºR?º, S(O)-Rº, OS(O)(=NRI)R?, e S(O)-NRºR?, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1+6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1.6 alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0214] R?, Rô, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 mem- bros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloal- quila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3- Cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alqguila, OH, NO>, amino, C1-6 alquilamino, di(C1+ alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, Ci. alquilcarbamila, di(Cis al quil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1- alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1-.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci —alquilaminocarbonilamino e di(Cie al- quil)aminocarbonilamino, em que a C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca2.6 alque- nila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1+« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1 alquila- de R?º, Rô, Rº, Rº, Rº e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0215] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, C1.« haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-1ocicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, NO», C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O)JORº, C(ENRIRºI, C(ENRINR'R?, e S(O)aNRºR?, em que a C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca.6 alquenila, Co.6 al- quinila, C1-6 haloalquila, C1-e haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-
Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-109 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-« alquila- de Rô são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0216] ou quaisquer dois substituintes Rº, Rº, Rº e R', juntamente com os átomos de anel aos quais estão ligados, formam um grupo ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 mem- bros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RP inde- pendentemente selecionados;
[0217] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[0218] cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, C1-1 alquila e C1-4 alcóxi;
[0219] cada Y? é independentemente selecionado dentre OH, NO,>, CN, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1-6 alquila, HO-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-10 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1- alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1.« alquilcarbamila, di(C1-.6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, Ci.6 alquilaminossulfonila, di(Ci.e al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C16 al- quilaminocarbonilamino e di(C1+ alquil)aminocarbonilamino;
[0220] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, Ci. haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0221] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O)ORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)JR, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(ENRIRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, —NRºS(O)R, NRºS(O)-Rº, —NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)2aNRºRº, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3- 10 Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-« alquila- de RP é, cada uma, op- cionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0222] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo,
C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, CN, NO>2, ORYK, SRK, NHORSY, C(OJ)Ri, C(O)NRKR'Y, C(O)JORK, OC(OJRS, OC(O)NRYRi, NRYRK NREIC(OJRK, NRIC(OJOR', NRIC(OJ)NRIKRI, C(=NRIJRY C(ENRINRKIRK, NRYC(=NRINRKRi, NRKC(=NOH)NRIRS, NRYC(=NCN)NRYRK, — NREIS(OJR, — NREKS(O)2RK, — NRKS(O)2aNRKRS, S(O)RK, S(O)NRKRI, S(O)2R', e S(O)NRKRI, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- 10 Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-19 cicloal- quil-C1+6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-« alquila- de Rº é, cada uma, op- cionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0223] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, Co.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-. alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0224] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, —NRºS(O)Rº, NRºS(O).Rº, NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)aNRºRº, em que a C1.6 alquila, C2 6 alquenila, C2-6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- alquila-, C3-19 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rí independen- temente selecionados;
[0225] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1.: alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0226] cada R é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca.7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORS, C(O)Rº%, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)R%, OC(O)NRº9R9, NR9IR9, NRIC(O)R9, NR9C(O)ORS, NRºC(O)NRºRº, — C(=NRIR, — C(ENRINRIR, — NRº9C(=NR)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NR9S(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)2aNRºR9, S(O)Rº, S(O)NR9R9, S(O)2Rº9, e S(O0)NRº9Rº9, em que a C1.6 alquila, C2-.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca.7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila- de R é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0227] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3.7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-.6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a.7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1.6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0228] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, ci-
ano-C1.6 alquila, HO-C1-+ alquila, C1.6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca.7 cicloalqui- la, C1.6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1.6 alquilamino, di(C16 al- quil)amino, tio, C1. alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-.« alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1-« alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1- alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino;
[0229] cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1. 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila- de R* é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0230] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C16 alquila-, CN, NO>2, OR", SR", NHOR", C(O)R", C(O)NR"R"', C(O)JOR", OC(OJ)R", OC(OINRTR", NHR”, NR"R", NR"C(O)R", NR"C(O)JOR",
NR"C(O)NR"R", C(=NRIJR", C(ENRINR"R", NRP"C(=NRI)NR"R", NR"C(=NOH)NR"Rr, NR"C(=NCN)NR"R", NR"S(O)R", NR"S(O)2R", NR"S(O)NR"R", S(O)R", S(ONR"R", S(O)R", e S(O)NR"R", em que a C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1-: alquila-, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" independentemente selecionados;
[0231] cada R" é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-.6 alquila-, Ca cicloalquil-C1. alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.6 alquila-, Ca; cicloalquil-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" indepen- dentemente selecionados;
[0232] cada R" é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca-.6 alquenila, Ca2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1+ alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-« alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1. alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O0)OR"º, NRºC(O)NRºRº, —C(=NRIRº, —C(ENRINRºRº, — NRºC(=NRI)NRºRº,
NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)2aNRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)2NRºRº, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C16 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1- alquila- de R" é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº" independentemente selecionados; e
[0233] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0234] Em algumas modalidades:
[0235] X? é Nou CR?;
[0236] X* é Nou CR$;
[0237] Xº é Nou CRº;
[0238] Xº é N ou CR$;
[0239] X" é Nou CR;
[0240] desde que Xº, X*º e Xº não sejam todos N;
[0241] Y' é uma C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci- onado dentre F ou CI;
[0242] R' é independentemente selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>, OR?, SRº, NHOR?, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O)OR?, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºNRºIRº, NRºC(O)JRº, NRºC(O)OR?, NRºC(O)NRºRi, C(ENRIJRº, C(EENRINRIRe, NRºC(=NR)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)2Rº, NRºS(O)(=NR)Rº, NRºS(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)2aNRºRº, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, Ca-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-.6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-4 alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0243] R?, Rà, R4, Rà, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquini- la, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a membros, arila com 6 a 10 membros-C1+ alquila-, C3-10 cicloalquil- C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila-, heterociclo- alquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila, OH, NO>, amino, C1- alquila- mino, di(C1- alquil)amino, tio, C1- alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alqui- Isulfonila, carbamila, C1-.6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, car- bóxi, C16 alquilcarbonila, C1-.6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C16 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, Ci1.6 alquilaminossulfonila, di(C1-6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminos- sulfonilamino, di(C1.« alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino,
C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(C1-.6 alquil)aminocarbonilamino, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 mem- bros-C1+ alquila-, C3a-10 cicloalquil-C1.« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-a alquila- de R?, Rà, Rº, R5, Rº e R? são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" independentemente seleciona- dos;
[0244] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1+ al- quila-, Ca-1ocicloalquil-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+. 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, NO>, C(O)Rº, C(O)INRºRº, C(O)JORº, C(ENRIRº, C(ENR)NRºRº, e S(O)NRºRº?, em que a Ci. alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1.4 alquila- de Rô são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0245] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
[0246] cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, C14 alquila e C14 alcóxi;
[0247] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1-+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-10 cicloalquil-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0248] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O)ORº, OC(OJRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(OJ)JRº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIJRº, C(ENRINRºR, NRºC(=NRINRºR, NRºC(=NOH)NR-ºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, — NRºS(O)Rº, — NRºS(O)2Rº, —NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)2aNRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- 10 Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-19 cicloal- quil-C16 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-+ alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-4 alquila- de Rº é, cada uma, op- cionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
77T/439
[0249] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+6 alquila-, CN, NO>2, ORYK, SRK, NHORSY, C(OJ)Ri, C(O)JNRKR'Y, C(O0)JORK, OC(OJRS, OC(O)NRKRi;, NRYRK, NRKIC(OJRK, NRKC(OJORK, NRKC(OJ)NRIRI, C(=NRIJRY C(ENRINRKIRK, NRYC(=NRINRKRK, NRKC(=NOH)NRIRS, NRKC(=NCN)NRKR4 — NREKS(O)JRY — NRKS(O)2R4 — NREKS(O)aNRIRS, S(O)RK, S(O)NRKRI, S(O)2R', e S(O)2NRKRI, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- 10 Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1 alquila-, C3-10 cicloal- quil-C1+ alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-1 alquila- de Rº é, cada uma, op- cionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0250] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , Ca-10 cicloalquil-C1+« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-+ alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquil-C144 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C+1. 6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0251] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1.- 6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, CN, NO>z2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)JORº, OC(O)JRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O)ORº, NRºC(O)NRºRº, C(=ENRIRº, C(=NRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, —“NRºS(O)Rº, NRºS(O0)2.Rº, NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)aNRºRº, em que a C1-6 alquila, C2- 6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-+6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C14 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0252] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.« alquila-, Ca7 cicloalquil-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-;
[0253] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1+6 alquila, C1-6 alcóxi-C1.6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1-e alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car-
bamila, C1- alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, Ci. alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+« al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino; e
[0254] cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila-.
[0255] Em algumas modalidades, X? é N
[0256] Em algumas modalidades, X? é CR?.
[0257] Em algumas modalidades, R? é selecionado dentre H, D, halo, C1+ alquila, C2.6 alquenila, C2-.6 alquinila e C1-.6 haloalquila.
[0258] Em algumas modalidades, R? é selecionado dentre H, D e C1+ alquila.
[0259] Em algumas modalidades, R? é H.
[0260] Em algumas modalidades, X? é N ou CH.
[0261] Em algumas modalidades, Rº é H ou D.
[0262] Em algumas modalidades, R? é H.
[0263] Em algumas modalidades, X* é CRº.
[0264] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D, halo, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e C1-.6 haloalquila.
[0265] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D, halo e C1+ alquila.
[0266] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D, fluoro, metila e CD3.
[0267] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, fluo-
ro, metila e CD3.
[0268] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, fluo- ro e metila.
[0269] Em algumas modalidades, X* é N.
[0270] Em algumas modalidades, Xº é CR$.
[0271] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D, halo, C1+6 alquila, C2.6 alquenila, C2-.6 alquinila e C1-.6 haloalquila.
[0272] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D e C1-6 alquila.
[0273] Em algumas modalidades, Rº é H.
[0274] Em algumas modalidades, X* é N.
[0275] Em algumas modalidades, Xº é N ou CH.
[0276] Em algumas modalidades, Xº é CRº.
[0277] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D, halo, C1+6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-.6 haloalquila.
[0278] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D e halo.
[0279] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H e ha- lo.
[0280] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H e flu- oro.
[0281] Em algumas modalidades, Xº é N.
[0282] Em algumas modalidades, X' é CR”.
[0283] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, D, halo, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila e C1-.6 haloalquila.
[0284] Em algumas modalidades, R? é selecionado dentre H, D e C1+ alquila.
[0285] Em algumas modalidades, R' é H.
[0286] Em algumas modalidades, X' é N.
[0287] Em algumas modalidades, X” é N ou CH.
[0288] Em algumas modalidades, R?º, Rºà, R, Rº, Rê e R? são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-.6 haloalcóxi, CN, OR?, e SRº, em que a C1+ alquila, C1-.6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1.6 haloalquila e C1.6 haloalcóxi de R?º, Rà, R4, R&, R$e R' são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes Rº independentemente selecionados.
[0289] Em algumas modalidades, R?º, Rº, Rº, Rº, Rê e R? são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila.
[0290] Em algumas modalidades, Rº, Rº, Rº e R? são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila e C1.6 haloalquila.
[0291] Em algumas modalidades, R?, Rà, Rº, e R' são, cada um, H.
[0292] Em algumas modalidades, Rº, Rº, e R' são, cada um, H.
[0293] Em algumas modalidades, quaisquer dois substituintes R$, R5, e Rô, juntamente com os átomos de anel aos quais estão ligados, formam um grupo arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0294] Em algumas modalidades, R' é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados
[0295] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, D, halo, C1. alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros, heterocicloalguila com 4 a 10 membros, ORº, C(O)JRº, C(O)NRºR?, — C(O)ORº, NRºRº?, NRº?C(O)R?, NRºC(O0)OR?, NRºC(O)NRºRº, — NRºS(O)NRºRº, — NRºS(O).Rº, S(O)LRº, e S(O)aNRºR?, em que a C1+6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independente- mente selecionados.
[0296] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, D, halo, C1.6 alquila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, OR?, C(O)NRºR?, e C(0)JOR?, em que a C1-6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independente- mente selecionados.
[0297] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, cicloalquila com 3 a 6 membros, hete- roarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 6 membros, C(O)NRºRº, e C(0)ORº?, em que a C1-6 alquila, fenila, cicloalqguila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 6 membros e heterocicloalquila com 5 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0298] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, C1-6 alquila, Ci. haloalquila, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, C(O)NRº?Rº?, e C(0)OR?, em que a C1.6 alquila, fenila e heteroarila com a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0299] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(O)OR?, C(O)NRºRº, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila, em que a fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2 ,4-triazolila e piperidinila são, cada uma, opci- onalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0300] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(O)JORº, C(O)NRºR?, fenila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pi- rimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2,4-triazolila, em que a fenila, tiazoli- la, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2,4- triazolila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substi- tuintes Rº independentemente selecionados.
[0301] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(O0)JOR?, C(O)NRºRº?, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila, em que a fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2 ,4-triazolila e piperidinila são, cada uma, opci- onalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados; e cada Rº é selecionado dentre H, C1.« alquila, isoxazol- B-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 5,6-di-hidro- 4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ila, em que a dita isoxazol-5-ilmetila, tetra- hidrofuran-3-ila e tetra-hidro-2H-piran-4-ila são, cada uma, opcional- mente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecio- nados dentre metila, trifluorometila e ciclopropila, e em que a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por OH.
[0302] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(O0)OR?, C(O)NRºRº, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila, em que a fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2 ,4-triazolila e piperidinila são, cada uma, opci- onalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados; e cada Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila e isoxa- zol-5-ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por metila e a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por OH.
[0303] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti-
la, CF3, C(O)JOR?, C(O)NRºR?, fenila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pi- rimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2,4-triazolila, em que a fenila, tiazoli- la, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2,4- triazolila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substi- tuintes Rº independentemente selecionados; e cada Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila e isoxazol-5-ilmetila; em que a dita isoxazol-5- ilmetila é substituída por metila e a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por OH.
[0304] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(O0)ORº, C(O)NRºRº, fenila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pi- rimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2,4-triazolila, em que a fenila, tiazoli- la, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2,4- triazolila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substi- tuintes Rº independentemente selecionados; e cada Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila, isoxazol-5-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra- hidro-2H-piran-4-ila, 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ila, em que a dita isoxazol-5-ilmetila, tetra-hidrofuran-3-ila e tetra-hidro-2H-piran-4- ila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre metila, trifluorometila e ciclo- propila, e em que a dita C1. alguila é opcionalmente substituída por OH.
[0305] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(O)OR?, C(O)NRºR?, fenila, ciclopropila, tiazol-5-ila, tiazol-2- ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, oxazol-5-ila, pirimidin-S-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, isoxazol-5-ila, 1,2,4-triazol-1-ila e piperidin-1- ila, em que a fenila, tiazol-S-ila, tiazol-2-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, oxazol-5-ila, pirimidin-S-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, isoxa- zol-5-ila, 1,2,4-triazol-1-ila e piperidin-1-ila são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente se- lecionados; e cada Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila, e isoxazol-
BS-ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por metila e a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por OH.
[0306] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(O)ORº, C(O)NRºR?, fenila, tiazol-S-ila, tiazol-2-ila, pirazol-3- ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, oxazol-S-ila, pirimidin-5-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, isoxazol-5-ila e 1,2,4-triazol-1-ila, em que a fenila, tiazol-5- ila, tiazol-2-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, oxazol-5-ila, pi- rimidin-5-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, isoxazol-5-ila e 1,2,4-triazol-1-ila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rp independentemente selecionados; e cada Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila e isoxazol-5-ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por metila e a dita C1-5 alquila é opcionalmente substituída por OH.
[0307] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(0)OCH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH>2-(3-metilisoxazol-5-ila), C(O)NHCH2C(CH3)2OH, 4-fluorobenzamida-3-ila, 2-ciclopropiltiazol-5- ila, 5-metoxitiazol-2-ila, 2-(hidroximetil)piridin-4-ila, — 1-(metil-da)-1H- pirazol-5-ila, 2-metiloxazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, pirimidin-3-ila, 2-metoxipiridin-3-ila, 2-metiltiazol-5-ila, 3-fluoro-2-metilpiridin-4-ila, 1,5- dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol- 4-ila, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, — 1H-pirazol-4-ila, — 1,3-dimetil-1H- pirazol-5-ila, 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 6- (hidroximetil)piridin-3-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metilisoxazol-5-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 4-cianopiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 1- (metil-d3)-1H-pirazol-5-ila, oxazol-5-ila, 1-(hidroximetil)cicloprop-2-ila, 1-(etoxicarbonil)cicloprop-2-ila, 1-(N-metilaminocarbonil)cicloprop-2-ila, 1-(4-metilpiperazin-1-il)cicloprop-2-ila e 1-(N-(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarbonil)cicloprop-2-ila.
[0308] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(O0)OCH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH>72-(3-metilisoxazol-5-ila),
C(O)NHCH2C(CH3)2OH, 4-fluorobenzamida-3-ila, 2-ciclopropiltiazol-5- ila, 5-metoxitiazol-2-ila, 2-(hidroximetil)piridin-4-ila, — 1-(metil-da)-1H- pirazol-5-ila, 2-metiloxazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, pirimidin-3-ila, 2-metoxipiridin-3-ila, 2-metiltiazol-5-ila, 3-fluoro-2-metilpiridin-4-ila, 1,5- dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1 H-pirazol- 4-ila, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, — 1H-pirazol-4-ila, — 1,3-dimetil-1H- pirazol-5-ila, 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 6- (hidroximetil)piridin-3-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metilisoxazol-5-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 3-ciclopropiltetra-hidrofuran-3-ila, 2,3-dimetiltetra- hidrofuran-3-ila, 4-(trifluorometil)tetra-hidro-2H-piran-4-la e 5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ila.
[0309] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, C(0)OCH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH>2-(3-metilisoxazol-5-ila), C(O)NHCH2C(CH3)2OH, 4-fluorobenzamida-3-ila, 2-ciclopropiltiazo|-5- ila, 5-metoxitiazol-2-ila, 2-(hidroximetil)piridin-4-ila, — 1-(metil-da)-1H- pirazol-5-ila, 2-metiloxazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-5-ila, pirimidin-3-ila, 2-metoxipiridin-3-ila, 2-metiltiazol-5-ila, 3-fluoro-2-metilpiridin-4-ila, 1,5- dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1 H-pirazol- 4-ila, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, — 1H-pirazol-4-ila, — 1,3-dimetil-1H- pirazol-5-ila, 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-ila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 6- (hidroximetil)piridin-3-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metilisoxazol|-5-ila e 1H-1,2,4-triazol-1-ila.
[0310] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, e CC(O)NHCH2C(CH3)2OH,.
[0311] Em algumas modalidades, R' é CF3.
[0312] Em algumas modalidades, R' é C(CO)NHCH2C(CH3)2OH.
[0313] Em algumas modalidades, Y' é Ci. haloalquila, em que cada halogênio é F, em que a haloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados.
[0314] Em algumas modalidades, Y' é selecionado dentre CFs3,
CCla, CF2H, CCIH, CF2Y?, CCIaY?, CFH2, CCIH2, CFHY?, CCIHY?, CF(Y?): e CCI(Y?)2.
[0315] Em algumas modalidades, Y' é selecionado dentre CFs3, CF2H, CF2Y?, CFH2, CFHY? e CF(Y?)2.
[0316] Em algumas modalidades, Y* é C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é F.
[0317] Em algumas modalidades, Y' é C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é CI.
[0318] Em algumas modalidades, Y' é selecionado dentre CHF, CHF>2, CF3, e CF2C0F3.
[0319] Em algumas modalidades, Y'? é CF3.
[0320] Em algumas modalidades, Y' é CH2F.
[0321] Em algumas modalidades, Y' é CHF>.
[0322] Em algumas modalidades, Y' é CF2CF3.
[0323] Em algumas modalidades, Y? é selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, e C1.6 haloalquila.
[0324] Em algumas modalidades, Y? é selecionado dentre halo e C1-6 haloalquila.
[0325] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre R' e Y' é CF3.
[0326] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, CF3, e C(O)NHCH2C(CH3)2OH, e Y' é selecionado dentre CHF, CHF>2, CF3, e CF2C0F3.
[0327] Em algumas modalidades, R' é selecionado dentre H, meti- la, e CF3, e Y' é selecionado dentre CH2F, CHF>2, CF3, e CF2CF3.
[0328] Em algumas modalidades, R' é CF; e Y' é selecionado dentre CH2F, CHF2, CF3, e CF2CF3.
[0329] Em algumas modalidades, R' é CC(ONNHCH2C(CH3)2OH e Y' é selecionado dentre CH2F, CHF2, CF3, e CF2CF3.
[0330] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D,
C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.e haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, e C(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloal- quila, C1-.6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes Rº independentemente selecionados.
[0331] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca-.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1+ al- quila, C1.6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde- pendentemente selecionados.
[0332] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-195 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros e C(O)NRºRº, em que a C1+ alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, he- teroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados.
[0333] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-19 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1. 6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde-
pendentemente selecionados.
[0334] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila, fenila, Ca-6 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, hetero- cicloalquila com 4 a 6 membros, e C(O)NH>2, em que a C1-6 alquila, fe- nila, Ca.6 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros e heterocicloal- quila com 4 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0335] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila, fenila, Ca. cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 6 membros, em que a C1. alquila, fenila, C3-.6 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros e heterocicloalquila com 4 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0336] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila, C3-.6 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros e C(O)NH>2, em que a C1.6 alquila, Ca cicloalquila, e heteroarila com 5 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0337] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila, Ca. cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, em que à C1-6 alquila, Ca-.6 cicloalquila e heteroarila com 5 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados.
[0338] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, meti- la, hidroximetila, etila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 2-aminoetila, 2-(N- metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilkamino)etila, 1- hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxpropila, ciclopropila, 1-metil-1H- tetrazol-5-ila e aminocarbonila.
[0339] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, meti- la, hidroximetila, etila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 2-aminoetila, 2-(N-
metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilkamino)etila, 1- hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxpropila, ciclopropila e 1-metil- 1H-tetrazol-S-ila.
[0340] Em algumas modalidades, Rô é selecionado dentre H, meti- la, etila, 2-hidroxietila, 2-aminoetila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilyamino)etila, ciclopropila, 1-metil-1H-tetrazol-5-ila e aminocarbonila.
[0341] Em algumas modalidades, Rô é selecionado dentre H, meti- la, etila, 2-hidroxietila, 2-aminoetila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra- hidro-2H-piran-4-ilyamino)etila, ciclopropila e 1-metil-1H-tetrazol-S5-ila.
[0342] Em algumas modalidades, Rº é selecionado dentre H, meti- la, hidroximetila, etila, 2-hidroxietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)etila, ciclopropila, 1-metil-1H-tetrazol-S-ila e aminocarbonila.
[0343] Em algumas modalidades, R? é selecionado dentre H, meti- la, hidroximetila, etila, 2-hidroxietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)etila, ciclopropila e 1-metil-1H-tetrazol-S-ila.
[0344] Em algumas modalidades, Rô é selecionado dentre H, meti- la, etila, 2-hidroxietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilkamino)etila, ciclopropila, 1-metil-1H-tetrazol-5-ila e aminocarbonila.
[0345] Em algumas modalidades, Rô é selecionado dentre H, meti- la, etila, 2-hidroxietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H-piran- 4-ilkamino)etila, ciclopropila e 1-metil-1H-tetrazol-S-ila.
[0346] Em algumas modalidades, Y* e R8, juntamente com o áto- mo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes halo independentemente selecio- nados.
[0347] Em algumas modalidades, Y* e R8, juntamente com o áto- mo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre Cle F.
[0348] Em algumas modalidades, Y* e R3, juntamente com o áto- mo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre Cl e F.
[0349] Em algumas modalidades, Y* e R8, juntamente com o áto- mo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo 2- fluorociclopentila.
[0350] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-e alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-e ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila-C1-3 alquila-, Ca.6 cicloalquil-C1.3 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-3 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 6 mem- bros-C1-3 alquila-, CN, OR, C(OJ)RK, C(O)NRIRK, C(O)JORK, NRKRI, NRÍC(OJ)RY, NRKC(O)ORS, NRYKC(O)NRIRY, NRIS(O)2RY, NRÍS(O)2NRKRi, S(O)2R', e S(O)NRKR', em que a C1.6 alquila, C16 haloalquila, fenila, Ca. cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, he- terocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila-C1-3 alquila-, Ca. cicloalquil- C1-3 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-3 alquila- e heterociclo- alquila com 4 a 6 membros-C1.3 alquila- de Rº é, cada uma, opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0351] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C1-.6 haloalquila, fenila, Ca.e ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, ORY, C(OJ)RY, C(O)JNRKRK, C(O0)JORY, e NRKRK, em que a C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca.6 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros e heterocicloalquila com 4 a 6 membros de Rº é, cada uma,
opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Rº independente- mente selecionados.
[0352] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, CN, ORY, e NRHYRI; em que a C1-6 alquila de Rº é, cada uma, opcionalmente substi- tuída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente seleciona- dos.
[0353] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, CN, ORY, e NRHYRI; em que a C1-6 alquila de Rº é, cada uma, opcionalmente substi- tuída por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0354] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre C1- alquila, ORK, e NRRt.
[0355] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre metila, OH, N-metilamino e N-(tetra-hidropiran-4- iNamino.
[0356] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1. alguila, C1-.6 haloalquila, fenila, Ca.7 ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3.7 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0357] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila-
e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ alquila-, em que a C1+6 alquila, C1.6 haloalquila, fenila-C1-.6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituí- da por 1, 2 ou 3 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0358] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila-, em que a C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes RP indepen- dentemente selecionados.
[0359] Em algumas modalidades, cada Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila e isoxazol-5-ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por metila.
[0360] Em algumas modalidades, cada Rº é H.
[0361] Em algumas modalidades, cada RP é independentemente selecionado dentre halo, C1. alquila, C2.6 alguenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, OR*º, C(O)Rº, C(O)INRºRº, C(O)JORº, OC(OJ)Rº, OC(OJ)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)JRº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, S(OJ)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, fenila, Ca10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e he- terocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente seleciona- dos.
[0362] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca. cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, he- terocicloalquila com 4 a 6 membros, ORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº,
C(0)OR*º, e NRºRº, em que a C1. alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, fenila, Ca.6 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, e heterociclo- alquila com 4 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0363] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, Ci. alquila, Ca6 cicloalguila, ORº e C(O)NRºRº, em que a C1-.6 alquila e Ca. cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independente- mente selecionados dentre D, C1-6 alquila e OH; e cada grupo Rº é in- dependentemente selecionado dentre H e C1-« alquila.
[0364] Em algumas modalidades, cada RP é independentemente selecionado dentre fluoro, metila, CD3, hidroximetila, metóxi, C(O)NH>, ciclopropila e 3-metilisoxazol-5-ila.
[0365] Em algumas modalidades:
[0366] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alquila-, Ca7 cicloalquil-C14 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+4 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-1 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C14 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C14+4 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0367] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C16 alquila, Ca6 alquenila, Ca.6 alquinila, C16 haloalquila, fenila, Ca7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca.7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1.6 alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C1-6 alcóxi, C1-.6 haloalcóxi, ami- no, C1-. alquilamino, di(C1+ alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsul- finila, C1-.6 alquilsulfonila, carbamila, C1-.e alquilcarbamila, di(Ci.6 al- quil)carbamila, carbóxi, C1.6 alquilcarbonila, C1-.6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1-.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci. —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al quil)aminocarbonilamino, em que a C1-.6 alquila, Ca>.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- , heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rí independen- temente selecionados; e
[0368] cada R' é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1+6 alquila, C1-6 alcóxi-C1.6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1-e alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1.« alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1-.6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, Ci. alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino.
[0369] Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-.6 alquila, e C1.6 haloalquila, em que a C1+ al- quila e C1-.6 haloalquila de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, OH, CN, C1+ alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alqui- lamino e di(C1-6 alquil)amino.
[0370] Em algumas modalidades, cada grupo Rº é independente- mente selecionado dentre H e C1.6 alquila; e cada Rº é independente- mente selecionado dentre D, C1-.6 alquila e OH.
[0371] Em algumas modalidades, dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcional- mente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemen- te selecionados.
[0372] Em algumas modalidades, dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente seleciona- dos.
[0373] Em algumas modalidades, dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0374] Em algumas modalidades, dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados dentre D e C1-6 alquila.
[0375] Em algumas modalidades, dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por metila.
[0376] Em algumas modalidades:
[0377] cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-.6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C14 alquila-, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-; cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-4 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C14 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-« alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-« alquila- de RK é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0378] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca, cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca.7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, ami- no, C1-. alquilamino, di(C1+ alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsul- finila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-.e alquilcarbamila, di(Ci.6 al- quil)carbamila, carbóxi, C1.e alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1+ alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(Ci.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-e alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, C1i6 —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al- quil)aminocarbonilamino, em que a C16 alquila, Ca.6 alquenila, Ca al- quinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3a7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila-
, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados; e
[0379] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1-. alquila, C1-6 alcóxi-C1.6 alquila, C3-7 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1. alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-e alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, Ci. alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino.
[0380] Em algumas modalidades:
[0381] cada R“ é independentemente selecionado dentre H, C1-+6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.4 alquila-, C3-7 cicloalquil-C14 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C14 alquila-, em que a C1+6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alquila-, Ca7 cicloalquil-C14 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C14 alquila- de RK é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e
[0382] cada Rº é independentemente selecionado halo, C1. alqui- la, C1.6 haloalquila, OH, CN, C1.6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1+ al- quilamino, di(C1- alquil)>amino, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1- alqui- Icarbamila, di(C1.e alquil)carbamila, carbóxi, Ci. alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-.6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, ami- nossulfonila, C1-.6 alquilaminossulfonila e di(C1.6 alquil)aminossulfonila.
[0383] Em algumas modalidades, cada R* é independentemente selecionado dentre H, C1.e alquila, C3-; cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 7 membros, em que a C1.6 alquila, C3.7 cicloalquila e heteroci- cloalquila com 4 a 7 membros de R* é, cada uma, opcionalmente subs- tituída por 1 ou 2 grupos C1- alquila independentemente selecionados.
[0384] Em algumas modalidades:
[0385] X? é Nou CR?;
[0386] —XºéNouCR
[0387] Xº é Nou CRº;
[0388] Xº é N ou CR$;
[0389] X" é Nou CR;
[0390] Y' é C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é F;
[0391] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, Ca2.6 alqgue- nila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a membros, OR?, C(O)R?, C(O)NRºR?, C(0)OR?, NRºR?, NRºC(O)Rº?, NRºC(0)OR?, NRºC(O)NRºR?, S(O)R?º, S(O0)2R?, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila com 6 a 10 mem- bros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclo- alquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0392] R?, Rô, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1-.6 alquila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, CN, ORº?, e SRº, em que a C1+ alquila, C1-6 alcóxi, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila e C1-.6 haloalquila de R?º, R?, R$, R”, Rº e R' são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº" independentemente selecionados;
[0393] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-.6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3- Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0394] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rº independente- mente selecionados;
[0395] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6s alquila, C1-.6 haloalquila, CN, ORF, e NRKRI em que a C1.6 alquila de Rº é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0396] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, ORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(0)OR", OC(O)Rº, — OC(O)NRºRº, — NRºRº, — NRºC(O)Rº, — NRºC(O)OR”, NRºC(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, fenila, C3a-10 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0397] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-s alquila, e C1.6 haloalquila, em que a C1.6 alquila e C1.6 haloalquila de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0398] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo,
C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca-.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+« alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, ami- no, C1+ alquilamino, di(C1- alquil)>amino, tio, C1-.6 alquiltio, C1-6 alquilsul- finila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1.6 al- quil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(Ci-.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci. —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al quil)aminocarbonilamino;
[0399] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1.6 alquila-, C3-10 cicloalquil-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-: alquila;
[0400] cada Rt é independentemente selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-4 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C14 alquila-;
[0401] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C16 alquila, Ca6 alquenila, Ca.6 alquinila, C16 haloalquila, fenila, Ca7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca.7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1.6 alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C1-6 alcóxi, C1-.6 haloalcóxi, ami- no, C1-. alquilamino, di(C1- alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsul- finila, C1-.6 alquilsulfonila, carbamila, C1-.6 alquilcarbamila, di(Ci.6 al- quil)carbamila, carbóxi, C1.6 alquilcarbonila, C1.e alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1-.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci. —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al quil)aminocarbonilamino.
[0402] Em algumas modalidades:
[0403] X? é Nou CR?;
[0404] X* é CR$;
[0405] “XºéCR5oun;
[04060] —XºéNoucCR;
[0407] X é CR”;
[0408] Y' é uma C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é seleci- onado dentre F, em que a haloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados;
[0409] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C5-10 heteroarila com membros, Cs5-10 heteroarila com membros- C1-6 alquila-, C(O)NRºRº?, e C(0)OR?, em que a C1+ alquila, C1-6 halo- alquila, Cs-10º heteroarila com membros, Cs5-10 heteroarila com membros- C1-6 alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados,
[0410] R?, Rô, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1.6 alguila e C1.6 haloalquila, em que a C1.6 alquila e C1.6 haloalquila de R?, R?à, Rº, Rº, Rº e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde- pendentemente selecionados;
[0411] ou Y' e Rô formam um grupo cicloalquila ou heterocicloal- quila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e
[0412] Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila, Ca-10 cicloalquila, Cs- heteroarila com membros, C5-10 heteroarila membros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, C3-10 cicloalquila, C5-106 heteroarila com membros, Cs-10 heteroarila com membros-C1+ alquila- de Rº são, cada uma, opci- onalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados.
[0413] Em algumas modalidades:
[0414] X? é Nou CR?;
[0415] X* é CR;
[0416] Xºé CH ou N;
[0417] Xº é N ou CR$;
[0418] X' é CH;
[0419] Y1 é CF3, CF2H, CFH2, CF2CF3, CFHY? ou CF(Y?)2;
[0420] Yº?é D ou C1+6 alquila;
[0421] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1.6 alquila, C1-.6 haloal- quila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 mem- bros-C1+ alquila-, C(O)NRºR?, e C(O0)OR?, em que a C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0422] ou Y' e Rº formam um grupo cicloalquila ou heterocicloal- quila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2,3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0423] RºéH;
[0424] RéH;
[0425] Rº é H ou halo;
[0426] Rº é H ou halo; e
[0427] Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, Ca-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rô são, ca- da uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados.
[0428] Em algumas modalidades:
[0429] X? é Nou CR?;
[0430] X* é CR;
[0431] Xº é Nou CRº;
[0432] Xº é N ou CR$;
[0433] X' é CR”;
[0434] em que O ou 1 de Xº e Xº são N;
[0435] R? é H, halo, CN, C1.6 alquila, ou C1.6 haloalquila;
[0436] R3? é H, halo, CN, C1-6 alquila, ou C1-6 haloalquila;
[0437] Rº é H, halo, CN, C1-.6 alquila, ou C1-.6 haloalquila;
[0438] Rº é H, halo, CN, C1.6 alquila, ou C1-.6 haloalquila;
[0439] Rº é H, halo, CN, C1. alquila, ou C1.6 haloalquila;
[0440] R' é H, halo, CN, C1.6 alquila, ou C1-6 haloalquila;
[0441] R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alque- nila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a membros, OR?, C(O)R?, C(O)NRºR?, C(0)OR?, NRºR?, NRºC(O)Rº?, NRºC(0)ORº, NRºC(O)NRºRº, NRºS(O)aNRºRº, NRºS(O0)2Rº, S(O)2Rº, e S(O)NRºR?, em que a C1-6 alquila, C2-.6 alquenila, Ca-.6 alquinila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independente- mente selecionados;
[0442] Y'º é C1.6 haloalquila, em que cada halo é independente-
mente selecionado dentre Cl e F;
[0443] Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1. alquila, C1.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 mem- bros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclo- alquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; ou
[0444] Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre Cl e F;
[0445] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-.6 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila-C1-3 alquila-, C3.6 cicloalquil-C1-3 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-3 alquila- , heterocicloalquila com 4 a 6 membros-C1.3 alquila-, CN, ORI, C(OJRS, C(O)NRIRY, C(O)ORY, NRIRY, NRYKC(OJRY, NRIKC(O)ORS, NRÍC(O)NRIR', NRKS(O)2RK, NRKS(O)aNRKRIi, S(O)2R+, e S(O)2NRKRS, em que a C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca.e cicloalquila, hetero- arila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, feni- la-C1-3 alquila-, Ca-6 cicloalquil-C1-3 alquila-, heteroarila com 5 a 6 mem- bros-C1-3 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 6 membros-C1-3 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes Rº independentemente selecionados;
[0446] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-,
C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+6 alquila-, em que a C1+6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0447] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-s alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, ORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)OR"º, OC(O)R, — OC(O)NRºRº, — NRºRº, — NRºC(O)Rº, — NRºC(O)OR", NRºC(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, Ca-10 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0448] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca.7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C1+ alcóxi, C1-.6 haloalcóxi, ami- no, C1. alquilamino, di(C1- alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsul- finila, C1.e alquilsulfonila, carbamila, C1-.6 alquilcarbamila, di(Ci.« al- quil)carbamila, carbóxi, C1-.6 alquilcarbonila, C1-.6 alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1+ alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(Ci.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-e alquil)aminossulfonilamino, ami-
nocarbonilamino, Cie —alquilaminocarbonilamino e di(Cie al- quil)aminocarbonilamino, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- , heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independen- temente selecionados;
[0449] cada R' é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, ci- ano-C1-6 alquila, HO-C1-. alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1.« alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-e alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+6 al- quilaminocarbonilamino e di(C1+ alquil)aminocarbonilamino;
[0450] cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alquila-, Ca7 cicloalquil-C14 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C14 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alquila-, Ca; cicloalquil-C14 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1« alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-, alquila- de R“ é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen-
dentemente selecionados;
[0451] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C16 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+ alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C1+ alcóxi, C1-.6 haloalcóxi, ami- no, C1-. alquilamino, di(C1+ alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsul- finila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-.6 alquilcarbamila, di(Ci.6 al- quil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1- alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-e alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci6 alquilaminocarbonilamino e di(Cis al quil)aminocarbonilamino, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-e alquila-, C37 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- , heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" indepen- dentemente selecionados; e
[0452] cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1-. alquila, HO-C1-.6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1.« alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1.6 alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1-. alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, Ci. alquilaminossulfonila-
mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino.
[0453] Em algumas modalidades:
[0454] X? é Nou CR?;
[0455] X* é CRº;
[0456] Xº é Nou CRº;
[0457] Xº é N ou CR;
[0458] X' é CR”;
[0459] em que O ou 1 de Xº e Xº são N;
[0460] RºéH;
[0461] RéH;
[0462] Rº é H, halo ou Ci. alquila;
[0463] RºéH;
[0464] Rº é H ou halo;
[0465] R'éH;
[0466] R' é selecionado dentre H, C1-.6 alquila, C1-.6 haloalquila, fe- nila, heteroarila com 5 a 6 membros, C(O)NRºRº?, e C(O0)ORº?, em que a C1.6 alquila, fenila e heteroarila com 5 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independente- mente selecionados;
[0467] Y' é C1-6 haloalquila, em que cada halo é F;
[0468] Rº é selecionado dentre H, C1-.6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, e hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1-6 alquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados; ou
[0469] Y'? e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 F;
[0470] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, CN, ORÍ, e NRKYRI; em que a C1-.6 alquila de Rº é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0471] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-: alquila-, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, feni- la-C1-.6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 mem- bros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituin- tes Rº independentemente selecionados;
[0472] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, ORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)OR"º, OC(O)R, — OC(O)NRºRº, — NRºRº, — NRºC(O)Rº, — NRºC(O)OR"*, NRºC(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, Ca-10 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0473] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-+6 alquila, e C1.6 haloalquila, em que a C1-.6 alquila e C1-6 haloalquila de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R$º independentemente selecionados;
[0474] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, OH, CN, C1-.6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino e di(C1-6 alquil)>amino;
[0475] cada R* é independentemente selecionado dentre H, C1-s alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-4 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-4 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C14 alquila-, em que a C1+6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca, cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-4 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-1 alqguila- de R* é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e
[0476] cada Rº é independentemente selecionado halo, C1-e alqui- la, C1.6 haloalquila, OH, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1+ al- quilamino, di(C1-+ alquil)amino, C1+ alquilsulfonila, carbamila, C1-.6 alqui- Icarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1.6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-.6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, ami- nossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-« alquil)aminossulfonila.
[0477] Em algumas modalidades:
[0478] X? é Nou CR?;
[0479] X* é CRº;
[0480] Xº é Nou CRº;
[0481] Xº é N ou CR$;
[0482] “XX éCR
[0483] em que O ou 1 de Xº e Xº são N;
[0484] R?éH;
[0485] RºéH;
[0486] Rº é H, halo ou Cie alquila;
[0487] RéH;
[0488] Rº é H ou halo;
[0489] R'éxd;
[0490] R' é selecionado dentre H, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C(O0)OR?, C(O)NRºR?, fenila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2,4-triazolila; em que a dita C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2 ,4-triazolila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RP independentemente selecionados;
[0491] Y'? é C1-6 haloalquila, em que cada halo é F;
[0492] Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila, Ca. cicloalquila, he- teroarila com 5 a 6 membros, em que a C1. alquila, Ca. cicloalquila e heteroarila com 5 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substi- tuídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados; ou
[0493] Y'? e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído por um F;
[0494] cada Rº é independentemente selecionado dentre C1-.6 al- quila, ORI, e NRR'
[0495] cada Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila e isoxazol-5- ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por metila e a dita C1.6 alquila é opcionalmente substituída por OH;
[0496] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, Ca. cicloalquila, ORº e C(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila e C3.6 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0497] cada Rº grupo é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[0498] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, C1-6 alquila e OH; e
[0499] cada R“ é independentemente selecionado dentre H, C1.6 alquila, C3-; cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 7 membros, em que a C1+ alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 7 mem-
bros de R* é, cada uma, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos C1-6 alquila independentemente selecionados.
[0500] Em algumas modalidades:
[0501] X? é Nou CR?;
[0502] X* é CR$;
[0503] Xº é Nou CRº;
[0504] Xº é N ou CR;
[0505] X' é CR”;
[0506] em que O ou 1 de Xº e Xº são N;
[0507] RºéH;
[0508] RéH;
[0509] Rº é H, F ou metila;
[0510] RºéH;
[0511] RºéHourF;
[0512] R'éH;
[0513] Y' é CF3, CHF2, CH2F ou CF2CF3;
[0514] R' é selecionado dentre H, metila, CF3, C(O)ORº, C(O)NRºRº, fenila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2 4-triazolila, em que a fenila, tiazolila, pirazolila, oxa- zolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila e 1,2,4-triazolila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independente- mente selecionados;
[0515] Rº é selecionado dentre H, metila, etila, 2-hidroxietila, 2-(N- metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il>amino)etila, ciclopropila e 1-metil-1H-tetrazol-S-ila;
[0516] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 2-flourociclopentila;
[0517] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, metila, 2-hidróxi-2-metilpropila e (3-metilisoxazol-5-il) metila; e
[0518] cada Rº é independentemente selecionado dentre fluoro,
metila, CD3, hidroximetila, metóxi, C(O)NH> e ciclopropila.
[0519] Em algumas modalidades:
[0520] X? é Nou CR?;
[0521] X* é CRº;
[0522] Xº é Nou CR$;
[0523] Xº é N ou CR;
[0524] X é CR”;
[0525] em que O ou 1 de Xº e Xº são N;
[0526] Ré H;
[0527] RºéH;
[0528] Rº é H, F ou metila;
[0529] RéH;
[0530] Rºé HourF;
[0531] R'éH;
[0532] Y' é CF3, CHF2, CH2F ou CF2CF3;
[0533] R' é selecionado dentre H, metila, CF3, C(O)ORº, C(O)NRºRº?, fenila, tiazol-S-ila, tiazol-2-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, oxazol-5-ila, pirimidin-S-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, isoxa- zol-5-ila e 1,2,4-triazol-1-ila, em que a fenila, tiazol-Sb-ila, tiazol-2-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, pirazol-5-ila, oxazol-5-ila, pirimidin-S-ila, piri- din-3-ila, piridin-4-ila, isoxazol-5-ila e 1,2,4-triazol-1-ila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independente- mente selecionados;
[0534] Rº é selecionado dentre H, metila, etila, 2-hidroxietila, 2-(N- metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)etila, ciclopropila e 1-metil-1H-tetrazol-S-ila;
[0535] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 2-flourociclopentila;
[0536] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, metila, 2-hidróxi-2-metilpropila e (3-metilisoxazol-5-il) metila; e
[0537] cada RP é independentemente selecionado dentre fluoro, metila, CD3, hidroximetila, metóxi, C(O)NH> e ciclopropila.
[0538] Em algumas modalidades:
[0539] X? é Nou CR?;
[0540] X* é CRº;
[0541] Xº é Nou CRº;
[0542] Xº é N ou CR;
[0543] X' é CR”;
[0544] em que O ou 1 de Xº e Xº são N;
[0545] RºéH;
[0546] RéH;
[0547] Rº é H, halo ou Ci. alquila;
[0548] RºéH;
[0549] Rº é H ou halo;
[0550] R'éH;
[0551] R' é selecionado dentre H, C1-.6 alquila, C1-6 haloalquila, fe- nila, cicloalquila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 6 membros, C(O)NRºRº?, e C(O0)ORº?, em que a C16 alquila, fenila, cicloalguila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 6 membros e heterocicloalquila com 5 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0552] Y'1 é C1.6 haloalquila, em que cada halo é F;
[0553] Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, e hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1.6 alquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados; ou
[0554] Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 F;
[0555] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C1-.6 haloalquila, CN, ORF, e NRKRI em que a C1.6 alquila de Rº é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados;
[0556] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-+6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-: alquila-, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, feni- la-C1-.6 alquila-, Ca-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 6 mem- bros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila- de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituin- tes Rº independentemente selecionados;
[0557] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, ORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(0)OR", OC(O)Rº, — OC(O)NRºRº, — NRºRº, — NRºC(O)Rº, — NRºC(O)OR”, NRºC(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila com 6 a 10 membros, C3- Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0558] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-s alquila, e C1.6 haloalquila, em que a C1.6 alquila e C1.6 haloalquila de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0559] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo,
C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, OH, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino e di(C1-6 alquil)amino;
[0560] cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-s alquila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alquila-, C3-7 cicloalquil-C14 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C1-: alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C14 alquila-, em que a C1+6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloal- quila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-14 alquila-, Ca-; cicloalquil-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 a 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C14 alquila- de R* é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e
[0561] cada Rº é independentemente selecionado halo, C1. alqui- la, C1-6 haloalquila, OH, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1+ al- quilamino, di(C1- alquil)>amino, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1- alqui- Icarbamila, di(C1.e alquil)carbamila, carbóxi, C1. alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1. alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, ami- nossulfonila, C1. alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminossulfonila.
[0562] Em algumas modalidades:
[0563] X? é Nou CR?;
[0564] X* é CRº;
[0565] — XºéNouCR,
[0566] Xº é N ou CR$;
[0567] X' é CR”;
[0568] em que O ou 1 de Xº e Xº são N;
[0569] — R2éH;
[0570] RéH;
[0571] Rº é H, halo ou Ci. alquila;
[0572] RºéH;
[0573] Rô é H ou halo;
[0574] R'éH;
[0575] R' é selecionado dentre H, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C(O0)ORº, C(O)NRºR?, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila; em que a dita C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2, 4-triazolila e piperidinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes Rº independentemente selecionados;
[0576] Y' é C1-6 haloalquila, em que cada halo é F;
[0577] Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila, Ca. cicloalquila, he- teroarila com 5 a 6 membros, em que a C1. alquila, Ca.6 cicloalquila e heteroarila com 5 a 6 membros são, cada uma, opcionalmente substi- tuídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados; ou
[0578] Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído por um F;
[0579] cada Rº é independentemente selecionado dentre C1« al- quila, ORI, e NRKR'
[0580] cada Rº é selecionado dentre H, C1-6 alquila e isoxazol-5- ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por metila e a dita C1. alquila é opcionalmente substituída por OH;
[0581] cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1.6 alquila, Ca. cicloalquila, ORº e C(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila e Ca-6 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0582] cada Rº grupo é independentemente selecionado dentre H e C1.6 alquila;
[0583] cada Rº é independentemente selecionado dentre D, C1-s alquila e OH; e
[0584] cada R* é independentemente selecionado dentre H, C1-s alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalguila com 4 a 7 membros, em que a C1+ alquila, Ca-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros de R* é, cada uma, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos C1-6 alqguila independentemente selecionados.
[0585] Em algumas modalidades:
[0586] X? é Nou CR?;
[0587] X* é CRº;
[0588] Xº é Nou CRº;
[0589] Xº é N ou CR;
[0590] X é CR”;
[0591] em que O ou 1 Xº e Xº são N;
[0592] RºéH;
[0593] RéH;
[0594] Rº é H, F, metila ou CDs;
[0595] RéH;
[0596] Rºé HourF;
[0597] R'éH;
[0598] Y' é CF3, CHF2, CH2F ou CF2CF3;
[0599] R' é selecionado dentre H, metila, CF3, C(O)ORº, C(O)NRºR?, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidini- la, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperindinila, em que a fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxa- zolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados;
[0600] Rº é selecionado dentre H, metila, hidroximetila, etila, 2- hidroxietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H-piran-4- illamino)etila, ciclopropila e 1-metil-1H-tetrazol-S-ila;
[0601] ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 2-flourociclopentila;
[0602] cada R*? é independentemente selecionado dentre H, metila, 2-hidróxi-2-metilpropila e (3-metilisoxazol-5-il) metila; e
[0603] cada Rº é independentemente selecionado dentre fluoro, metila, CD3, hidroximetila, metóxi, C(O)NH> e ciclopropila.
[0604] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (Il): NH>
AA 2 R x”
O Ho Y (11)
[0605] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', R?, Rô, Xº, Xº, Xº, X”, Rº e Y'! são definidas de acordo com as definições fornecidas no presente documento para os compos- tos de Fórmula (1).
[0606] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (III): NH2 Ao 3
AO x Xs A” Ho Y (1)
[0607] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', R3, X4, X5, Xº, X7, Rê e Y' são definidas de acordo com as definições fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmula (1).
[0608] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (IV): NH>
E Rº Ás /
R 2 Rº Rº 7 Rº Rô ks Ho Y (IV)
[0609] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', R?, Rà, R$, Rº, R6, R7, Rº e Y' são definidas de acordo com as definições fornecidas no presente documento para os compos- tos de Fórmula (1).
[0610] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (V): NH? 3 Às —N / R Rº N 4
R R* Rº Rº hs Ho Y (V)
[0611] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', Rà, Ri, Rº, Rº, R/, Rº e Y' são definidas de acordo com as definições fornecidas no presente documento para os compos- tos de Fórmula (1).
[0612] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (VI):
NH? o
LO x & e Ho Y' (VI)
[0613] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis Xº, X5, X6, X”, Rê e Y' são definidas de acordo com as de- finições fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmula (1).
[0614] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (VII): NH? o ;
AO x e e Ho Y (VII)
[0615] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis Xº, X5, Xô, X”, Rº e Y'! são definidas de acordo com as de- finições fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmula (1).
[0616] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (VIII):
NH>2 Ao
A x e
LS HO CF3 (VII)
[0617] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', Xº, X5, Xô, X” e Rº são definidas de acordo com as de- finições fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmula (1).
[0618] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (Vllla): NH? o
A x s
AI HO CHF, (Villa)
[0619] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', Xº, X5, X6, X” e Rº são definidas de acordo com as de- finições fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmula (1).
[0620] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (IX):
NH? o
SA x e
A HO CF;3 (IX)
[0621] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', Xº, X5, Xô, X” e Rº são definidas de acordo com as de- finições fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmula (1).
[0622] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (IXa): NH?
AA x W
O HO CHF, (IXa)
[0623] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', Xº, X5, X6, X” e Rº são definidas de acordo com as de- finições fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmula (1).
[0624] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (X):
NH2 Ao e ( Rº Rê bo Ho Y' (X)
[0625] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', R4, Rº, R$ e Y'! são definidas de acordo com as defini- ções fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmu- la (1).
[0626] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (XI): NH?
A RAS ( Rº Rê ho Ho Y (XI)
[0627] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', Rº, Rº, Rº e Y' são definidas de acordo com as defini- ções fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmu- la (1).
[0628] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (XII):
NH, o go ( Rº
Ó Rê —)r Ho Y (XII)
[0629] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', Rº, RÉ e Y'! são definidas de acordo com as definições fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmula (1).
[0630] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) é um composto de Fórmula (XIII): NH, o 7 —N Rê ho Ho Y' (XII)
[0631] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis R', Xº, Xô, Rº e Y' são definidas de acordo com as defini- ções fornecidas no presente documento para os compostos de Fórmu- la (1).
[0632] Observa-se, adicionalmente que determinados recursos da invenção, que são, a título de clareza, descritos no contexto de moda- lidades separadas, também podem ser fornecidos em combinação com uma única modalidade. Por outro lado, vários recursos da inven- ção, que são, a título de brevidade, descritos no contexto de uma úni- ca modalidade, também podem ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[0633] Em vários momentos no presente relatório descritivo, subs-
tituintes de ligação divalente são descritos. Deseja-se, especificamen- te, que cada substituinte de ligação divalente inclua ambas as formas dianteira e traseira do substituinte de ligação. Por exemplo, - NR(CR'R”)n- inclui tanto -NR(CR'R”)n- quanto -(CR'R”)NR-. Quando a estrutura claramente exige um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para aquele grupo são entendidas como grupos de ligação.
[0634] O termo "com n membros", em que n é um número inteiro, tipicamente, descreve o número de átomos de formação de anel em uma porção química, em que o número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel de hete- rocicloalquila com 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel de heteroarila com 5 membros, piridila é um exemplo de um anel de hete- roarila com 6 membros e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila com 10 membros.
[0635] Conforme usado no presente documento, a frase "cada va- riável' é independentemente selecionada dentre" significa substanci- almente o mesmo que "em cada ocorrência a “variável' é selecionada dentre."
[0636] Conforme usado no presente documento, a frase "opcio- nalmente substituído" significa não substituído ou substituído. Os subs- tituintes são independentemente selecionados, e a substituição pode ocorrer em qualquer posição quimicamente acessível. Conforme usa- do no presente documento, o termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio. Deve-se entender que a substituição em um dado átomo é limitada pela valência.
[0637] Ao longo das definições, o termo "Cnm" indica uma faixa que inclui os pontos finais, em que n e m são números inteiros e indi-
cam o número de carbonos. Exemplos incluem C14, C1.« e semelhan- tes.
[0638] Conforme usado no presente documento, o termo "Cr-m al- quila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificado, que tem n a m carbonos. Exemplos de porções químicas de alquila incluem, porém, sem limitação, grupos químicos, tais como metila (Me), etila (Et), n-propila (n-Pr), isopropila (iPr), n- butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores, tais co- mo 2-metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono ou de 1 a 2 átomos de carbono.
[0639] Conforme usado no presente documento, "Cn-m alquenila" se refere a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações de carbo- no-carbono duplas e que tem n a m carbonos. Grupos alquenila exem- plificativos incluem, porém, sem limitação, etenila, n-propenila, isopro- penila, n-butenila, sec-butenila e semelhantes. Em algumas modalida- des, a porção química de alquenila contém de 2 a 6, de 2a 4 ou de 2a 3 átomos de carbono.
[0640] Conforme usado no presente documento, "Crn-m alquinila" se refere a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações de carbono- carbono triplas e que tem n a m carbonos. Grupos alquinila exemplifi- cativos incluem, porém, sem limitação, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e semelhantes. Em algumas modalidades, a porção química de al- quinila contém de 2 a 6, de 2 a 4 ou de 2 a 3 átomos de carbono.
[0641] Conforme usado no presente documento, o termo "Cnm alcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -O-alquila, em que o grupo alquila tem n a m carbonos. Grupos alcóxi exemplificativos incluem, porém, sem |i-
mitação, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), butóxi (por exemplo, n-butóxi e terc-butóxi) e semelhantes. Em algu- mas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6,de 1a4oude1a3 átomos de carbono.
[0642] Conforme usado no presente documento, o termo "amino" se refere a um grupo de fórmula -NH,>.
[0643] Conforme usado no presente documento, o termo "arila" empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto aromático, que pode ser monocíclico ou poli- cíclico (por exemplo, que tem 2, 3 ou 4 anéis fundidos). O termo "Cn-m arila" se refere a um grupo arila que tem de n a m átomos de carbono de anel. Grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila e semelhantes. Em algumas modalida- des, o grupo arila tem de 5 a 10 átomos de carbono. Em algumas mo- dalidades, o grupo arila é fenila ou naftila. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila.
[0644] Conforme usado no presente documento, "halo" se refere a F, Cl, Br ou |. Em algumas modalidades, um halo é F, Cl ou Br. Em algumas modalidades, um halo é F ou Cl. Em algumas modalidades, um halo é CI.
[0645] Conforme usado no presente documento, "Cn-m haloalcóxi" se refere a um grupo de fórmula -O-haloalquila que tem de n a m áto- mos de carbono. Grupos haloalcóxi exemplificativos incluem OCF;3 e OCHF>2. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi é apenas fluo- rado. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6,de 1 a4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0646] Conforme usado no presente documento, o termo "Cnm ha- loalquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila que tem de um átomo de halogênio a 2S+1 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes, em que
"s" é o número de átomos de carbono no grupo alquila, sendo que o grupo alquila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalida- des, o grupo haloalquila é apenas fluorado. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono. Grupos haloalquila exemplificativos incluem CF3, CaFs, CHF2, CH2F, CCla, CHCl2, C2Cls e semelhantes.
[0647] Conforme usado no presente documento, o termo "Cr-m al- quilamino" se refere a um grupo de fórmula -NH(alquila), em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modali- dades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0648] Conforme usado no presente documento, o termo "Cr-m al- coxicarbonila" se refere a um grupo de fórmula -C(O)O-alquila, em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modali- dades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0649] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m al- quilcarbonila" se refere a um grupo de fórmula -C(O)-alquila, em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modali- dades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0650] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m al- quilcarbonilamino" se refere a um grupo de fórmula -NHC(O)-alquila, em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 áto- mos de carbono.
[0651] Conforme usado no presente documento, o termo "Cnm al- quilsulfonilamino" se refere a um grupo de fórmula -NHS(O)>-alquila, em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 áto-
mos de carbono.
[0652] Conforme usado no presente documento, o termo "aminos- sulfonila" se refere a um grupo de fórmula -S(O).NH>.
[0653] Conforme usado no presente documento, o termo "Cr-m al- quilaminossulfonila" se refere a um grupo de fórmula -S(O)NH(alquila), em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0654] Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m alquil)aminossulfonila"' se refere a um grupo de fórmula -S(O)2N(alquila)2, em que cada grupo alquila tem, independentemente, de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem, independentemente, de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0655] Conforme usado no presente documento, o termo "aminos- sulfonilamino" se refere a um grupo de fórmula -NHS(O).NH>.
[0656] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m al- quilaminossulfonilamino" se refere a um grupo de fórmula - NHS(O)2NH(alquila), em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0657] Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m alquil)aminossulfonilamino" se refere a um grupo de fórmula - NHS(O)2N(alquila), em que cada grupo alquila tem, independente- mente, de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem, independentemente, de 1 a 6,de 1a4oude1a3 átomos de carbono.
[0658] Conforme usado no presente documento, o termo "amino- carbonilamino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -NHC(O)NH>.
[0659] Conforme usado no presente documento, o termo "Crn-m al- quilaminocarbonilamino" se refere a um grupo de fórmula - NHC(O)NH(alquila), em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0660] Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m alquil)aminocarbonilamino" se refere a um grupo de fórmula - NHC(O)N(alquila)-, em que cada grupo alquila tem, independentemen- te, de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada gru- po alquila tem, independentemente, de 1 a 6, de 1a4 oude 1a3 átomos de carbono.
[0661] Conforme usado no presente documento, o termo "Cr-m al- quilcarbamila" se refere a um grupo de fórmula -C(O)-NH(alquila), em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 áto- mos de carbono.
[0662] Conforme usado no presente documento, o termo "tio" se refere a um grupo de fórmula -SH.
[0663] Conforme usado no presente documento, o termo "Crm al- quiltio" se refere a um grupo de fórmula -S-alquila, em que o grupo al- quila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0664] Conforme usado no presente documento, o termo "Cnm al- quilsulfinila" se refere a um grupo de fórmula -S(O)-alquila, em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modali- dades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0665] Conforme usado no presente documento, o termo "Crm al- quilsulfonila" se refere a um grupo de fórmula -S(O)>-alquila, em que o grupo alquila tem de n a m átomos de carbono. Em algumas modali-
dades, o grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0666] Conforme usado no presente documento, o termo "carbami- la" a um grupo de fórmula -C(O)NH,.
[0667] Conforme usado no presente documento, o termo "carboni- la", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se re- fere a um grupo -C(O)-.
[0668] Conforme usado no presente documento, o termo "ciano- C1-3 alquila" se refere a um grupo de fórmula -(C1-6 alquileno)-CN.
[0669] Conforme usado no presente documento, o termo "HO-C1-6 alquila" se refere a um grupo de fórmula -(C1-6 alquileno)-OH.
[0670] Conforme usado no presente documento, o termo "HO-C1-3 alquila" se refere a um grupo de fórmula -(C1-3 alquileno)-OH. Confor- me usado no presente documento, o termo "C1.6 alcóxi-C1.6 alquila" se refere a um grupo de fórmula -(C1-6 alquileno)-O(C1+ alquila).
[0671] Conforme usado no presente documento, o termo "C13 alcóxi-C1-3 alquila" se refere a um grupo de fórmula -(C1-3 alquileno)- O(C1-3 alquila). Conforme usado no presente documento, o termo "car- bóxi" se refere a um grupo de fórmula -C(O)OH.
[0672] Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m- alquil)amino" se refere a um grupo de fórmula -N(alquila),, em que os dois grupos alquila têm, cada um, independentemente, de n a m áto- mos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem, independentemente, de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0673] Conforme usado no presente documento, o termo "di(Cn-m- alquil)carbamila" se refere a um grupo de fórmula -C(O)N(alquila),, em que os dois grupos alquila têm, cada um, independentemente, de na m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem, independentemente, de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[0674] Conforme usado no presente documento, "cicloalquila" se refere aos hidrocarbonetos cíclicos não aromáticos que incluem gru- pos alquila e/ou alquenila ciclizados. Grupos cicloalquila podem incluir grupos monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, que têm 2 anéis fundidos), espirociclos e anéis com ponte (por exemplo, um grupo bici- cloalquila com ponte). Átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido (por exemplo, C(O) ou C(S)). Porções químicas que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, que têm uma ligação em co- mum com) com o anel de cicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes, também estão incluídas na definição de cicloalquila. Um grupo cicloalquila que con- tém um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel que inclui um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Grupos cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 ou 10 carbonos de formação de anel (C3-10). Em algumas modali- dades, a cicloalquila é uma C3-10 ciclocalquila monocíclica ou bicíclica. Em algumas modalidades, a cicloalguila é uma C3-195 ciclocalquila mo- nocíclica ou bicíclica que é opcionalmente substituída por CH2F, CHF>, CF3, e CF2CF3. Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma Ca; cicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma Ca-10 cicloalquila espirociclo ou com ponte. Exemplo grupos ciclo- alquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, — ciclopentenila, — ciclo-hexenila, — ciclo-hexadienila, — ciclo- heptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, cubano, adamantano, biciclo[1.1.1]pentila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1])heptanila, bici- clo[3.1.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila, espiro[3.3]heptanila e seme- lhantes. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0675] Conforme usado no presente documento, "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico que tem pelo menos um membro de anel de heteroátomo selecionado dentre N, O, S ou B, em que qualquer N de formação de anel é opcionalmen- te um grupo N-óxido. Em algumas modalidades, o anel heteroarila tem 1, 2, 3 ou 4 membros de anel heteroátomo independentemente seleci- onados dentre N, O, S e B. Em algumas modalidades, qualquer N de formação de anel em uma porção química de heteroarila pode ser um N-óxido. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que tem 1, 2, 3 ou 4 membros de anel heteroátomo independentemente selecionados den- tre N, O, Se B. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma hetero- arila 5-6 monocíclica que tem 1 ou 2 membros de anel heteroátomo independentemente selecionados dentre N, O, S e B. Em algumas modalidades, a heteroarila é um anel de heteroaril 5-6 monocíclica que tem 1 ou 2 membros de anel heteroátomo independentemente seleci- onados dentre N, O ou S. Em algumas modalidades, o grupo hetero- arila tem de 1 a 4 heteroátomos de formação de anel, de 1 a 3 hetero- átomos de formação de anel, de 1 a 2 heteroátomos de formação de anel ou 1 heteroátomo de formação de anel. Quando o grupo hetero- arila contém mais de um membro de anel heteroátomo, os heteroáto- mos podem ser iguais ou diferentes. Grupos heteroarila exemplificati- vos incluem, porém, sem limitação, piridina, pirimidina, pirazina, pirida- zina, pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, furano, tiofeno, triazol, tetrazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, indol, ben- zotiofeno, benzofurano, benzisoxazol, imidazo[1, 2-bltiazol, purina, tri- azina, tieno[3,2-b]piridina, imidazo[1,2-a]piridina, 1,5-naftiridina, 1H- pirazol[4,3-b]piridina e semelhantes.
[0676] Um anel de heteroarila com cinco membros é um grupo he- teroarila que tem cinco átomos de formação de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são independentemente selecionados dentre N, O, S e B. Heteroarilas de anel com cinco membros exemplificativas são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazoli- la, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazoli- la, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, — 1,2,4-triazolila, — 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila e 1,2-di-hidro-1,2-azaborina.
[0677] Um anel de heteroarila com seis membros é um grupo hete- roarila que tem seis átomos de formação de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são independentemente sele- cionados dentre N, O, S e B. Heteroarilas de anel com seis membros exemplificativas são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazini- la.
[0678] Conforme usado no presente documento, "heterocicloalqui- la" se refere aos heterociclos monocíclicos ou policíclicos que têm pelo menos um anel não aromático (anel saturado ou parcialmente insatu- rado), em que um ou mais dos átomos de carbono de formação de anel da heterocicloalquila são substituídos por um heteroátomo seleci- onado dentre N, O, S e B, e em que os átomos de carbono de forma- ção de anel e heteroátomos do grupo heterocicloalquila podem ser op- cionalmente substituídos por um ou mais dentre oxo ou sulfido (por exemplo, C(O), S(O), O(S), ou S(O)2, etc.). Grupos heterocicloalquila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, que têm 2 anéis fundidos). Grupos heterocicloalquila com 3 a 10, 4 a 10,3 a 7,4 a7ebab membros monocíclicos e policíclicos estão incluídos em heterocicloalquila. Grupos heterocicloalquila também podem incluir anéis espirociclos e com ponte (por exemplo, um anel de bi- heterocicloalquila com ponte com 5 a 10 membros que tem um ou mais dos átomos de carbono de formação de anel substituídos por um heteroátomo independentemente selecionado dentre N, O, Se B)L O grupo heterocicloalquila pode ser ligado através de um átomo de car-
bono de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de O a 2 ligações duplas.
[0679] Porções químicas que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, que têm uma ligação em comum com) com o anel he- terocíclico não aromático, por exemplo, derivados benzo ou tienila de piperidina, morfolina, azepina, etc, também estão incluídas na defini- ção de heterocicloalquila. Um grupo heterocicloalquila que contém um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel que inclui um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalqui- la contém de 3 a 10 átomos de formação de anel, de 4 a 10 átomos de formação de anel, de 3 a 7 átomos de formação de anel, ou de 5a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo hete- rocicloalquila tem de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos ou 1 heteroátomo. Em algumas modalidades, a he- terocicloalquila é uma heterocicloalquila com 4 a 6 membros monocií- clica que tem 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, S e B e tem um ou mais membros de anel oxidados.
[0680] Grupos heterocicloalquila exemplificativos incluem pirroli- din-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranila, tetra-hidropirano, oxetanila, azetidinila, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetra-hidrofuranila, te- tra-hidrotienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, azepanila, ben- zazapeno, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, azabiciclo[3.1.0]hexanila, diazabiciclo[3.1.0]hexanila, oxabiciclo[2.1.1]hexanila, azabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, azabici- clo[3.1.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, azabici- clo[3.2.1]octanila, diazabiciclo[3.2.1]octanila, oxabiciclo[2.2.2]octanila,
azabiciclo[2.2.2]octanila, aza-adamantanila, diaza-adamantanila, oxa- adamantanila, azaspiro[3.3]heptanila, diazaspiro[3.3]heptanila, oxa- azaspiro[3.3]heptanila, azaspiro[3.4]octanila, diazaspiro[3.4]octanila, oxa-azaspiro[3.4]octanila, azaspiro[2.5]octanila, diazaspi- ro[2.5]Joctanila, azaspiro[4.4]nonanila, diazaspiro[4.4]Jnonanila, oxa- azaspiro[4.4]nonanila, azaspiro[4.5]decanila, diazaspiro[4.5]decanila, diazaspiro[4.4]nonanila, oxa-diazaspiro[4.4]nonanila e semelhantes.
[0681] Conforme usado no presente documento, "Co-, cicloalquil- Cn-m alquila-" se refere a um grupo de fórmula cicloalquila-alquileno-, em que a cicloalquila tem de o a p átomos de carbono e o grupo de ligação alquileno tem de n a m átomos de carbono.
[0682] Conforme usado no presente documento "Co, arila-Cn-m al- quila-" se refere a um grupo de fórmula arila-alquileno-, em que a arila tem de o a p átomos de carbono e o grupo de ligação alquileno tem de n a m átomos de carbono.
[0683] Conforme usado no presente documento, "heteroarila-Cn-m alquila-" se refere a um grupo de fórmula heteroarila-alquileno-, em que o grupo de ligação alquileno tem de n a m átomos de carbono.
[0684] Conforme usado no presente documento "heterocicloalquil- Cn-m alquila-" se refere a um grupo de fórmula heterocicloalquila- alquileno-, em que o grupo de ligação alquileno tem de n a m átomos de carbono.
[0685] Em determinados lugares, as definições ou modalidades se referem aos anéis específicos (por exemplo, um anel de azetidina, um anel de piridina, etc.). A menos que seja indicado de outra forma, es- ses anéis podem ser ligados a qualquer membro de anel desde que a valência do átomo não seja excedida. Por exemplo, um anel de azeti- dina pode ser ligado em qualquer posição do anel, enquanto um anel de piridin-3-ila é ligado na posição 3.
[0686] Conforme usado no presente documento, o termo "oxo" se refere a um átomo de oxigênio (isto é, =O) como um substituinte diva- lente, que forma um grupo carbonila quando ligado a um carbono (por exemplo, C=O ou C(O)), ou ligado a um heteroátomo de nitrogênio ou enxofre que forma um grupo nitroso, sulfinila ou sulfonila.
[0687] Conforme usado no presente documento, o termo "inde- pendentemente selecionado dentre" significa que cada ocorrência de uma variável ou substituinte é independentemente selecionada em ca- da ocorrência da lista aplicável.
[0688] Os compostos descritos no presente documento podem ser assimétricos (por exemplo, que têm um ou mais estereocentros). To- dos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereoisômeros, são desejados a menos que seja indicado de outra forma. Compostos da presente descrição que contêm átomos de carbono assimetrica- mente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos sobre como preparar formas opticamente ati- vas a partir de materiais de partida opticamente inativos são conheci- dos na técnica, tal como através de resolução de misturas racêmicas ou através de síntese estereosseletiva. Diversos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e semelhantes, também podem estar presentes nos compostos descritos no presente documento, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente descri- ção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isôme- ros ou as como formas isoméricas separadas. Em algumas modalida- des, o composto tem a configuração (R). Em algumas modalidades, o composto tem a configuração (S). As Fórmulas (por exemplo, Fórmula (1), (II), etc.) fornecidas no presente documento incluem estereoisôme- ros dos compostos.
[0689] Fórmulas (1) a (XIll) no presente documento incluem este- reoisômeros dos compostos. Em algumas modalidades, o átomo de carbono ao qual Rº e Y' estão ligados está na configuração (R). Em algumas modalidades, o átomo de carbono ao qual Rº e Y' estão liga- dos está na configuração (S).
[0690] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser conduzida por qualquer um dentre os diversos métodos conhecidos na técnica. Um método exemplificativo inclui recristalização fracionária que usa um ácido de resolução quiral que é um ácido orgânico de for- mação de sal opticamente ativo. Agentes de resolução adequados pa- ra métodos de recristalização fracionária são, por exemplo, ácidos op- ticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido máli- co, ácido lático ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ati- vos, tais como ácido B-canforsulfônico. Outros agentes de resolução adequados para métodos de cristalização fracionária incluem formas estereoisomericamente puras de a-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereoisomericamente puras), 2- fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2-diaminociclo-hexano e semelhantes.
[0691] A resolução de misturas racêmicas também pode ser con- duzida através de eluição em uma coluna embalada com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglici- na). Composição de solvente de eluição adequada pode ser determi- nada por uma pessoa versada na técnica.
[0692] Compostos fornecidos no presente documento também in- cluem formas tautoméricas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação única por uma ligação dupla adjacente juntamente com a migração concomitante de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos que têm a mesma fórmula empírica e carga total. Tautômeros proto- trópicos exemplificativos incluem cetona — pares de enol, amida - pa-
res de ácido imídico, lactama — pares de lactima, enamina — pares de imina e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol, 2-hidroxipiridina e 2- piridona, e 1H- e 2H-pirazol. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente travadas em uma forma por substituição apropriada.
[0693] Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser encontrados juntamente com outras substân- cias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.
[0694] Em algumas modalidades, a preparação de compostos po- de envolver a adição de ácidos ou bases para afetar, por exemplo, ca- tálise de uma reação desejada ou formação de formas salinas, tais como sais de adição de ácido.
[0695] Ácidos exemplificativos podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos e incluem, porém, sem limitação, ácidos fortes e fracos. Al- guns ácidos exemplificativos incluem ácido clorídrico, ácido bromídri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 4- nitrobenzoico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trifluoroacético e ácido nítrico. Alguns ácidos fracos incluem, porém, sem limitação ácido acético, ácido propiônico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico e ácido decanoico.
[0696] Bases exemplificativas incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e bicarbonato de sódio. Algumas bases fortes exemplificativas incluem, porém, sem limitação, hidróxido, alcóxidos, amidas de metal, hidretos de metal, dialquilamidas e arilaminas de me- tal, em que; alcóxidos incluem sais de lítio, sódio e potássio de óxidos de metila, etila e t-butila; amidas de metal incluem amida de sódio, amida de potássio e amida de lítio; hidretos de metal incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; e dialquilamidas de me- tal incluem sais de lítio, sódio e potássio de amidas substituídas de metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, terc-butila, trimetilsilila e ciclo-hexila.
[0697] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento, ou sais dos mesmos, são substancialmente iso- lados. O termo "substancialmente isolado" significa que o composto está pelo menos parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos fornecidos no presente documento. A separação substancial pode incluir composi- ções que contêm pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo me- nos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos fornecidos no presente documento, ou sal dos mesmos. Métodos para isolar compostos e seus sais são rotineiros na técnica.
[0698] O termo "composto", conforme usado no presente docu- mento, deve incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas. Compostos no presente documento identificados pelo nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular devem incluir outras formas tautoméricas a menos que seja especificado de outra forma.
[0699] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada no pre- sente documento de modo a se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os teci- dos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação,
resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável.
[0700] O presente pedido também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento. A presen- te descrição também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento. Conforme usado no pre- sente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos derivados dos compostos revelados, em que o composto parente é modificado convertendo-se uma porção química de ácido ou base existente em sua forma salina. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou or- gânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgâà- nicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente descrição incluem os sais não tóxicos convencionais do composto parente formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente descrição podem ser sintetizados a partir do composto parente que contém uma porção química básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. De modo geral, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade este- quiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; de modo geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol ou butanol) ou acetonitrila (ACN) são preferenci- ais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Phar- maceutical Sciences, 17º edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), em que cada um está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0701] Conforme será observado por aqueles versados na técnica, os compostos fornecidos no presente documento, que incluem sais e estereoisômeros dos mesmos, podem ser preparados com o uso de técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma dentre as diversas rotas sintéticas possí- veis.
[0702] Compostos de Fórmula (1) podem ser preparados a partir de biciclos opcionalmente protegidos (por exemplo, P = acetila ou p- metoxibenzila) 1-1 em que Yº é halogênio (por exemplo, Cl, Br ou |) ou pseudo-halogênio (por exemplo, OTf ou OMs), conforme mostrado no Esquema |. Biciclo 1-1 pode ser acoplado com 1-2, em que M' é um ácido borônico, éster de boronato, trifluoroborato de potássio, ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)3 ou Zn, sob con- dições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il), complexo com o dicloro- metano e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou condi- ções Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de pa- ládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Ne- gishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(O0) ou [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (1I)), para gerar o composto 1-3. Após acoplamento, grupos de proteção opcionalmente escolhidos podem ser removidos sob condições adequadas para sua remoção que também são compatíveis com a funcionalidade presente em 1-3 (por exemplo, exposição ao HCI aquoso ou ácido trifluoroacético) para fornecer os compostos resultantes de Fórmula (1).
[0703] Alternativamente, o grupo Yº pode ser convertido em um metal substituído apropriado 1-4 (por exemplo, M? é B(OH)2, Bpin,
BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) e então acoplado a 1-5, em que W é halogênio (por exemplo, CI, Br ou 1) ou pseudo-halogênio (por exemplo, OTf ou OM;s) sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il), complexo com diclo- rometano e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou con- dições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de palá- dio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11)) para gerar o composto 1-
3. Após acoplamento, grupos de proteção opcionalmente escolhidos podem ser removidos sob condições adequadas para sua remoção que também são compatíveis com a funcionalidade presente em 1-3 (por exemplo, exposição ao HCl aquoso ou ácido trifluoroacético) para fornecer os compostos resultantes de Fórmula (1).
ESQUEMA |.
EAD . 2 E Suzuki, Stile ou Negishi MM Nao Metalação is! e, Desproteção não =D ão y 3 'órmula (1) ”* Suzuki, Stile ou Negishi
[0704] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no
Esquema Il. Por exemplo, cetona 2-1 pode ser convertida em álcool terciário 2-3 (Y* = por exemplo, CF3, CF2H) com silano 2-2, em que Z' é um halogênio (por exemplo, F ou Br ou H) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de TBAF ou PPh3 e DMPU). O W halo (por exemplo, CI, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 2-3 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 2-4 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob condi- ções-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como diclo- rofbis(trifenilfosforani!)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 2-4 com o uso dos métodos descritos no Esquema |. ESQUEMA |l. eo a e = Ps Metalação Ad : Us Ar" RE 1 > ET R ÇÃ po Çõe é oO ” 21 23 24
[0705] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema Ill. Por exemplo, aldeído 3-1 pode ser reagido com um nu- cleófilo (por exemplo, um reagente de Grignard ou reagente de alquil- lítio) para fornecer álcool secundário 3-2. O álcool secundário 3-2 pode ser oxidado em cetona 3-3. Cetona 3-3 pode ser convertida em álcool terciário 3-5 (Y* = por exemplo, CF3 ou CF2H) com silano 3-4, em que Z' é um halogênio (por exemplo, F ou Br ou H) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de TBAF ou PPh3 e DMPU). O Y? halo (por exemplo, CI, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 3-5 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 3-6 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob condi- ções-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como diclo- rofbis(trifenilfosforani!)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 3-6 com o uso dos métodos descritos no Esquema |. ESQUEMA III. w RM OX w W EE it SE 7 x no" xÊ T E 31 3-2 33 4 ++ | | 34 nº W : FA Metalação Rº e nos XX —— oO * 3 35
[0706] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema IV. Por exemplo, aldeído 4-1 pode ser convertido em álcool secundário 4-3 (Y' = por exemplo, CF3 ou CF2H) com silano 4-2, em que Z'º é um halogênio (por exemplo, F ou Br ou H) sob condições- padrão (por exemplo, na presença de TBAF ou PPh;3 e DMPU). O ál- cool secundário 4-3 pode ser oxidado em cetona 4-4. Cetona 4-4 pode ser reagida com um nucleófilo (por exemplo, um reagente de Grignard ou reagente de alquil-lítio) para fornecer álcool terciário 4-5. O W halo (por exemplo, Cl, Br ou 1) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OM;s) de álcool 4-5 pode ser convertido em um metal substituído apro- priado 4-6 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de dibo- ro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como dicloro[bis(trifenilfosforanil)]]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 4-6 com o uso dos métodos descritos no Esquema |.
[0707] Alternativamente, o W halo (por exemplo, CI, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 4-3 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 4-6, em que Rº é H (por exemplo, M* é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob condi- ções-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como diclo- ro[bis(trifenilfosforanil)]]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 4-6 com o uso dos métodos descritos no Esquema |. ESQUEMA |V.
Tx *. ! , AA oxidação Tx Ú 441 43 44 a us
REL uno w | x Metatação — xa pode * pode 46 45
[0708] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema V. Por exemplo, ácido 5-1 pode ser convertido em Weinreb amida 5-2. Weinreb amida 5-2 pode ser reagida com um nucleófilo (por exemplo, um reagente de Grignard ou reagente de alquil-lítio) pa- ra fornecer cetona 5-3. Cetona 5-3 pode ser convertida em álcool! ter- ciário 5-5 (Y* = por exemplo, CF3 ou CF2H) com silano 5-4, em que Z' é um halogênio (por exemplo, F ou Br ou H) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de TBAF ou PPh3 e DMPU). O W halo (por exemplo, CI, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 5-5 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 5-6 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob condi- ções-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como diclo- ro[bis(trifenilfosforani!)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 5-6 com o uso dos métodos descritos no Esquema |.
ESQUEMA V. TT A meoNnHMe 4 VE Ro 2X "o É — qo O —— Pe * 54 5-2 5.3 | F A+ 54 66 ss
[0709] Compostos de Fórmula (I) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema VI. Por exemplo, amina heteroaro- mática 6-1, em que Yº é um halogênio (por exemplo, CI, Br ou |), pode ser reagida com derivado de alfa-halocarbonila 6-2, em que Yº é um halogênio (por exemplo, CI ou Br), para gerar heterociclo 6-3. O grupo amino de 6-3 pode ser opcionalmente protegido com um grupo de pro- teção adequado P, (por exemplo, acetila), sob condições-padrão (por exemplo, na presença de cloreto de acetila ou anidrido acético, uma base (por exemplo, trietilamina) e, opcionalmente, um catalisador (por exemplo, 4-dimetilaminopiridina)) para gerar a amina protegida 6-4. Composto 6-4 pode ser halogenado com reagentes adequados, tais como N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida ou N- iodossuccinimida, para gerar haleto 6-5, em que Yº é um grupo halo (por exemplo, CI, Br ou |). Haleto 6-5 pode ser seletivamente acoplado com 1-2, em que M' é um ácido borônico, éster de boronato, trifluoro- borato de potássio, ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)3 ou Zn, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presen- ça de um catalisador de paládioo tal como tetra quis(trifenilfosfino)paládio(0) e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou condições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(O), tal como tetra- quis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Negishi padrão (por exem- plo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetra- quis(trifenilfosfino)paládio(O) ou [1, 1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio (1I)), para gerar o composto 6-6. Composto 6- 6 pode ser acoplado com 6-7, em que M* é um ácido borônico, éster de boronato, trifluoroborato de potássio ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)3 ou Zn, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano ou bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(ll) e uma base (por exemplo, uma base de carbonato ou fluoreto de césio)) ou condições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisa- dor de paládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou con- dições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)), para gerar o composto 6-8. O grupo de proteção opcionalmente escolhido pode ser removido de acordo com o Esquema | para fornecer os compostos resultantes de Fórmula (1).
[0710] Alternativamente, o haleto 6-5 pode ser seletivamente aco- plado com 6-7, em que Mº é um ácido borônico, éster de boronato, tri- fluoroborato de potássio ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)3s ou Zn, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio tal como bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano ou bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(lIl) e uma base (por exemplo, uma base de carbonato ou fluoreto de césio)) ou condições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisa- dor de paládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou con-
dições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)), para gerar o composto 6-9, que pode ser acoplado adicionalmente de acordo com o Esque- ma | para fornecer os compostos resultantes de Fórmula (!). ESQUEMA VI. nES NH 52 nE AN, a Proteção NE N, " ss “61 “sa
E Halogenação NE, os ' 2 NESTA, ; OE Suzuiki, Stile ou Negishi LO 6s sd A g s7 se Suzuki, Suzi Stile ou ouNegian Negishi N h 22 no eo A rs - Fómmirao
[0711] Compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema VII. Por exemplo, amina hetereoa- romática 7-1, em que Yº e Yº são grupos halo, pode ser reagida com derivados de alfa-halocarbonila 6-2, em que Y* é um halogênio (por exemplo, CI ou Br), para gerar o heterociclo 7-2. Halogenação de hete- rociclo 7-2 com reagentes adequados, tais como N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida ou N-iodossuccinimida pode gerar haleto 7-3, em que Yº é um grupo halo (por exemplo, CI, Br ou 1). Substituição aromática nucleofílica do haleto de 7-3 por amina 7-4 (por exemplo, NH;3 ou p-metoxibenzilamina) pode fornecer haleto 7-5. Haleto 7-5 po- de ser seletivamente acoplado com 1-2, em que M' é um ácido borôni- co, éster de boronato, trifluoroborato de potássio, ou um metal apropri- adamente substituído, tal como Sn(Bu)3 ou Zn, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou condições Stille padrão (por exemplo, na pre- sença de um catalisador de paládio(0),) tal como tetra- quis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Negishi padrão (por exem- plo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetra- quis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio (II)), para gerar o composto 7-6. Composto 7-6 pode ser acoplado com 7-7, em que Mº é um ácido borônico, éster de boronato, trifluoroborato de potássio ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)s ou Zn, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano ou bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(lIl) e uma base (por exemplo, uma base de carbonato ou fluoreto de césio)) ou condições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisa- dor de paládio(O0), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou con- dições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (11)), seguido pela remoção do grupo de proteção de acordo com o Esquema | pode fornecer os compostos resultantes de Fórmula (1).
[0712] Alternativamente, o acoplamento seletivo de haleto 7-5 com 7-7, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio(ll), complexo com diclorometano ou bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(ll) e uma base (por exemplo, uma base de carbonato ou fluoreto de césio)) ou condições Stille pa- drão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como te- traquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio (11)), pode fornecer o composto 7-8, que pode ser reagi- do adicionalmente de acordo com o Esquema | para fornecer os com- postos resultantes de Fórmula (1). ESQUEMA VII. so 2 NAN, Halogenação — NÓ NAN, 71 72 ro un ne, rn nen 75 e | | Stile ou Stile ou Negishi Negishi NENE Esquema I = ze, fofo a Ar 7º PA e se Fórmula (1)
[0713] Compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema VIII. Por exemplo, amina hetereoa- romática 8-1, em que Yº é um grupo halogênio, pode ser reagida com derivados de alfa-halocarbonila 6-2, em que Y* é um halogênio (por exemplo, CI ou Br), para gerar heterociclo 8-2. Halogenação de hete- rociclo 8-2 com reagentes adequados, tais como N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida ou N-iodossuccinimida pode gerar haleto 8-3, em que Yº é um grupo halo (por exemplo, Cl, Br ou 1). Substituição aromática nucleofílica do haleto 8-3 por amina 8-4 (por exemplo, NHz3 ou p-metoxibenzilamina) pode fornecer haleto 8-5 com uma amina op- cionalmente protegida. Haleto 8-5 pode ser reagido adicionalmente de acordo com o Esquema | para fornecer os compostos resultantes de Fórmula (1). ESQUEMA VIII.
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[0714] Compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema IX. Preparação de intermediário 9-5 a partir de imidazol 9-1 pode ser alcançada através de métodos análo- gos àqueles descritos no Pedido de Patente Internacional nº WO 2016/183094, cuja descrição está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade. Aminação de 9-1 (por exem- plo, R'? pode ser alquila) sob condições-padrão (por exemplo, na pre-
sença de um agente de transferência de NH>, tal como cloramina, O- (difenilfosfinil)hidroxilamina, ou O-(4-nitrobenzoil)hidroxilamina e uma base, tal como hidreto de sódio, hexametildisilazano de lítio ou terc- butóxido de potássio) e, então, condensação com um cloroformato de alquila CICO2R!3, em que R'3 pode ser um grupo alquila, sob condi- ções-padrão (por exemplo, tratamento com uma base apropriada, tal como piridina ou bicarbonato de sódio) pode gerar o composto 9-2. Ciclização de 9-2 na presença de uma fonte de amônia adequada (por exemplo, NH3 ou NH.OH) pode fornecer biciclo 9-3. O biciclo 9-3 pode ser halogenado com reagentes adequados, tais como N- clorossuccinimida, N-bromossuccinimida ou N-iodossuccinimida, para gerar um haleto 9-4, em que Yº é um grupo halo (por exemplo, Cl, Br ou |). Halogenação desidratante (por exemplo, tratando-se com um reagente, tal como POCI3 ou POBr3) pode fornecer o composto 9-5, em que Y* e Yº são, cada um, halogênios (por exemplo, CI ou Br). Substituição aromática nucleofílica do haleto de 9-5 por amina 9-6 (por exemplo, NH3 ou p-metoxibenzilamina) pode fornecer o intermediário 9-7 com uma amina opcionalmente protegida.
[0715] Intermediário 9-7 pode ser seletivamente acoplado com 1-2, em que M' é um ácido borônico, éster de boronato, trifluoroborato de potássio, ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)3 ou Zn, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou condições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como te- traquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio (1I)), para gerar o composto 9-8. Acoplamento de com- posto 9-8 com 9-9, em que Mº é um ácido borônico, éster de boronato,
trifluoroborato de potássio ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)3 ou Zn, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorometano ou bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(ll) e uma base (por exemplo, uma base de carbonato ou fluoreto de césio)) ou condições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de palá- dio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Ne- gishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio (1I)), seguido pela remoção do grupo de prote- ção opcional de acordo com o Esquema | pode fornecer os compostos resultantes de Fórmula (1), em que X? é N.
ESQUEMA IX. q 7 D Aminação PR R=EO N = 2) Condensação CICO.R'? & Ciclização ES s2 HN CAE Halogenação HN =, 2. Halozenação desidratante 33 sa ' MM PANH, ne as nome +2 : Yv N às Suzuki, Stile ou Negishi 7 Por 1 RM NH: nO SN, . so nO e, " N . — Sumki/StileouNegishi N .: . x 4 2. desproteção x “ds ss Fórmula (1)
[0716] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema X. Bis-halogenação de amina heteroaromática 10-1 com reagentes — adequados, tais como N-clorossuccinimida, N- bromossuccinimida, Br2 ou N-iodossuccinimida, pode gerar haleto 10- 2, em que Y* e Yº são, cada um, halogênios (por exemplo, Cl, Br ou |). Substituição aromática nucleofílica do haleto 10-2 por amina 10-3 (por exemplo, NH3 ou p-metoxibenzilamina) pode fornecer o composto 10-4 com uma amina opcionalmente protegida. Compostos fornecidos no presente documento podem ser sintetizados a partir de intermediários 10-2 e 104 com o uso dos métodos descritos no Esquema VII e no Esquema VI, respectivamente.
Yê PH A ML: brasão As aos eso ls Tm, velas sr 7 veda 101 102 104
[0717] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XI. Por exemplo, cetona 11-1 pode ser convertida em al- queno 11-3 sob condições de olefinação padrão, tais como reações com ilidas 11-2 (por exemplo, metilenotrifenilfosforano). Alqueno 11-3 pode ser convertido no álcool fluorado 11-4 com um reagente, tal co- mo Selectfluorº e água. O W halo (por exemplo, Cl, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 114 pode ser con- vertido em um metal substituído apropriado 11-5 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob condições-padrão (por exem- plo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como diclo- ro[bis(trifenilfosforanil)]]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 11-5 com o uso dos métodos descritos no Esquema |. ESQUEMA XI.
[0718] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XIl. Substituição aromática nucleofílica de haleto 12-1, em que Yº é um halogênio (por exemplo, CI ou Br), por amônia pode for- necer a amina heteroaromática 12-2. Halogenação de amina heteroa- romática 12-2 com reagentes adequados, tais como N- clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, Br2 ou N-iodossuccinimida, opcionalmente na presença de uma base, tal como bicarbonato de só- dio ou carbonato de sódio, pode gerar o composto 12-3, em que Y* é um grupo halo (por exemplo, Cl, Br ou |). Substituição aromática nu- cleofílica do composto 12-3 por amina 12-4 (por exemplo, NH;3 ou p- metoxibenzilamina) pode fornecer o composto 12-5 com uma amina opcionalmente protegida. Compostos fornecidos no presente docu- mento podem ser sintetizados a partir de intermediários 12-3 e 12-5 com o uso dos métodos descritos no Esquema VII e no Esquema VI, respectivamente.
ESQUEMA XII. NOT MA nÉTN"2 —Halogenação po soa, 121 122 123 P-NHz Pur 124 nº NH? = as
[0719] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XIII. Por exemplo, reagente de boro 13-1 (por exemplo, Rº pode ser alquila) pode ser acoplado com haloalqueno 13-7 (em que Y*º é um halogênio e Y' pode ser CF3) para gerar algqueno 13-2. Di- hidroxilação de alqgueno 13-2 com o uso de reagentes adequados para di-hidroxilação (por exemplo, tetróxido de ósmio e um reoxidante, tal como N-metilmorfolina-N-óxido, ou mistura de AD a ou mistura de AD B), pode fornecer intermediário que contém diol 13-3. Diol 13-3 pode ser convertido em epóxido 13-4 com o uso de cloreto de tosila e uma base adequada (por exemplo, trietilamina). Epóxido 13-4 pode ser tra- tado com uma variedade de aminas (por exemplo, R" e Rº podem ser Rº ou Rº) para gerar amino álcoois 13-5. O W halo (por exemplo, CI, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 13-5 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 13-6 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob condições- padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como diclo- rofbis(trifenilfosforani!)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter-
mediários 13-6 com o uso dos métodos descritos no Esquema |. ESQUEMA XIII. RO. AR Se x& ss x ST HO hs x ore y Ho 131 13-2 13-3 TsCI Mº w w Ro xx! —Metalação Rº x ye NHRIRO nx 13-6 13-5 134
[0720] Compostos que contêm diol de Fórmula (Il) podem ser pre- parados conforme mostrado no Esquema 13b. Por exemplo, reagente de boro 13b-1 (por exemplo, Rº pode ser alquila) pode ser acoplado com haloalqueno 13b-2 (em que Y* é um halogênio e Y' pode ser CF3) para gerar alqueno 13b-3 (por exemplo, em que R*º e R** podem ser, cada um, Rº). Di-hidroxilação com um agente oxidante apropriado (por exemplo, tetróxido de ósmio e um reoxidante, tal como N- metilmorfolina-N-óxido, ou mistura de AD a ou mistura de AD B) pode fornecer diol 138h4. O W halo (por exemplo, Cl, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de diol 13b-4 pode ser con- vertido em um metal substituído apropriado 13b-5 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ou Zn) sob condições-padrão (por exem- plo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como diclo- ro[bis(trifenilfosforanil)] paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloro- paládio(ll), complexo com diclorometano, e uma base, tal como aceta- to de potássio). Compostos fornecidos no presente documento podem ser sintetizados a partir de intermediários 13b-5 com o uso dos méto- dos descritos no Esquema | ou Esquema VI. ESQUEMA XIIIB. Ro RU ' K X "Ox w NOx! 13b.2 Rn xXx! Di-hidroxilação RO A x 1 As x
RS RUA OR? Y' 1301 1303 qe NÉ ã w mM Í DR | Esquema 1 ou 1, AN pgu Xl s — Metalação R RX Eee VE RS x: A NS - 4 Ads, e - as Ho KR, HO Ko É RR Ação HO Y HO Y 2 /X 13b4 13b-5 PPS Fórmula (1)
[0721] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XIV. Por exemplo, nitrila 14-1 pode ser convertida em ceto- na 14-2 (por exemplo, em que Rº pode ser Rº) com adição de um rea- gente de Grignard. Cetona 14-2 pode ser bromada (por exemplo, Br2) para gerar bromocetona 14-3. O bromo de 14-3 pode ser deslocado com uma variedade de aminas para gerar 14-4. Cetona 14-4 (por exemplo, em que R" e Rº podem, cada um, ser R“) pode ser converti- da em álcool terciário 14-5 (Y* = por exemplo, CF3 ou CF2H) com sila- no 14-7, em que Z' é um halogênio (por exemplo, F ou Br ou H) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de TBAF ou PPh;3 e DMPU). O W halo (por exemplo, Cl, Br ou 1) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 14-5 pode ser convertido em um me- tal substituído apropriado 14-6 (por exemplo, M'? é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ou Zn) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como dicloro[bis(trifenilfosforanil)Jpaládio — ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome-
tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 14-6 com o uso dos métodos descritos no Esquema |.
ESQUEMA XIV. x Pre RºCH MOX A ã Br A poe Ee * — s 141 e. 143 e ks um w 'z Ww Ra Pa Metalação Re, RP x: A dis x 146 145 144
[0722] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XV. Por exemplo, bis-haleto de arila 15-1, em que Yº é ha- logênio (por exemplo, CI, Br ou 1) e W é halogênio (por exemplo, CI, Br ou |) ou pseudo-halogênio (por exemplo, OTf ou OMs) pode ser seleti- vamente litiado e tratado com Weinreb amida 15-5 para gerar a cetona 15-2. Cetona 15-2 pode ser convertida em álcool terciário 15-3 (Y* = por exemplo, CF3 ou CF2H) com silano 15-6, em que 2º é um halogê- nio (por exemplo, F ou Br ou H) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de TBAF ou PPh3 e DMPU). O W halo (por exemplo, CI, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 15-3 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 15-4 (por exemplo, M* é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob condi- ções-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como diclo- ro[bis(trifenilfosforani!)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 15-4 com o uso dos métodos descritos no Esquema |. ESQUEMA XV.
vet og 7 MA Se eos o 151 BE ! 15.2 15-5 | F + 156 UM w BocN a Metalação BocN a SE O —— SE HO" Na" HO Vo 154 153
[0723] Compostos de Fórmula (1) podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XVI. Por exemplo, a cetona 4-4 pode ser rea- gida com um nucleófilo (por exemplo, um reagente de Grignard ou re- agente de alquil-lítio) para fornecer álcool terciário 16-1. O W halo (por exemplo, CI, Br ou |) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 16-1 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 16-2 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ou Zn) sob con- dições-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como di- cloro[bis(trifenilfosforanil)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Biciclo 16-6 (em que Yº é halogênio (por exemplo, Cl, Br ou |) ou pseudo-halogênio (por exemplo, OTf ou OMs)) pode ser acoplado com 16-2 (em que M'? é um ácido borônico, éster de boronato, trifluoroborato de potássio, ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)3 ou Zn), sob con- dições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il), complexo com o dicloro- metano e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou condi- ções Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de pa- ládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Ne- gishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)), para gerar o composto 16-3. Desproteção de acetal 16-3 sob condições ácidas (por exemplo, HCI aquoso) pode gerar o aldeído 16-4. Aldeído 16-4 pode passar por aminação redutora com uma variedade de aminas (por exemplo, R" e R" podem, cada um, ser RK) sob condições-padrão (por exemplo, meti- lamina) para gerar os compostos 16-5. ESQUEMA XVI. E De o .” Metslação o poa mes Xe e — DX: $s . asas 161 162
LE 166 Ú Suzuki, Stile ou Nezishi NH; NH NH 4x: aminação redutora [UR Desproteção [TE “es ” 163
[0724] Compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XVII. Por exemplo, haleto Y*º em 17-1 pode ser convertido em éster 17-2 por meio de condições de carboni- lação (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal co- mo [1,1”-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, monóxido de car- bono e um álcool, tal como metanol). Éster 17-2 pode ser convertido em amidas 17-4 (por exemplo, em que R" e R" podem ser, cada um, Rº) com o uso de condições de aminação (por exemplo, AlMe3s) com aminas apropriadas. Alternativamente, éster 17-2 pode ser hidrolisado em ácido 17-3 sob condições-padrão, (por exemplo, LiOH) e o aco- plamento de ácido 17-3 com aminas (por exemplo, metilamina) com o uso de condições de acoplamento de amida padrão (por exemplo, HATU ou HOAt) pode fornecer amidas 174. ESQUEMA XVII. NH, NH, êa e Asi Carbonilação meo si e. e. o x” *. ão e 171 HNRARS 17-2 . ue aminação NH, NH, ” hds ( HNRºR' ro Asi o O x formação de amida o ão x . E . xê o sã 174 173
[0725] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XVIII. Por exemplo, haleto 18-1 (por exemplo, Yº é Cl, Br ou |) pode ser acoplado com alqueno cíclico 18-2, em que M? é um ácido borônico, éster de boronato, trifluoroborato de potássio, ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)3 ou Zn, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de palá- dio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il), complexo com o dicloro- metano e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou condi- ções Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de pa- ládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Ne- gishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(O0) ou [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (1I)), para gerar o composto 18-3. Alqueno cíclico 18-3 pode ser convertido no álcool! fluorado 18-4 com um reagente, tal como Selectfluorº e água. O W halo (por exem- plo, CI, Br ou 1) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 18-4 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 18-5 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob con- dições-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como di- cloro[bis(trifenilfosforanil)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizados a partir de inter- mediários 18-5 com o uso dos métodos descritos no Esquema |. ESQUEMA XVIII. nº R E dk h x 181 18-3 184 E
[0726] Compostos de Fórmula (I) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XIX. Composto 19-1, em que Yº é um halogênio (por exemplo, Cl, Br ou |), pode ser acoplado com 19-2, em que M* é um ácido borônico, éster de boronato, trifluoroborato de potássio ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)s, sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catali- sador de paládio, tal como [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano e uma base (por exemplo, uma base de carbonato) ou condições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de palá- dio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) para gerar composto 19-3, em que Rb, RP? e Rºº podem ser independentemente H ou Rº. Ciclopropanação na presença de composto diazo 19-4, em que R!º é um grupo alquila (por exemplo, etila ou terc-butila) e Rº* pode ser H ou Rº, e opcionalmente um catalisador apropriado (por exemplo, Rh2(OAc)a, RnxS-DOSP)»a, Cu(OTf)2, ou meso-tetrafenilporfina de co- balto(1I)) pode gerar o composto 19-5. Éster 19-5 pode ser hidrolisado em ácido 19-6 sob condições-padrão (por exemplo, NaOH aquoso), e o acoplamento de ácido 19-6 com aminas 19-7, em que Rº* e Rºº po- dem ser independentemente Rº, com o uso de condições de acopla- mento de amida padrão (por exemplo, HATU ou HOAt na presença de uma base de amina, tal como N N-di-isopropiletilamina) pode fornecer amidas 19-8. Alternativamente, a redução de éster 19-5 com um rea- gente adequado (por exemplo, LiAlH, ou LiAIDa) pode fornecer álcoois 19-9, em que V' pode ser H ou D.
NH pareço oz Fo nº : ae x o Samkios Er, Cidlopropanação — o o" x e Stille A gnu lote 191 193 195
[0727] Compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XX. A porção química de álcool da estrutura geral 20-1 pode ser protegida com um grupo de proteção adequado (P?), tal como um grupo de proteção silila (por exemplo terc- butildimetilsilila) para fornecer o álcool protegido 20-2. O nitrogênio do núcleo de imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina pode ser protegido com um grupo de proteção adequado, tal como um grupo mono ou di-Boc para fornecer 20-3. A ligação C-N de 20-44 (por exemplo, em que Rr e Rº podem ser, cada um, Rº) poderia ser construída com o uso de condi- ções de acoplamento cruzado catalisado por metal, tais como condi- ções de acoplamento de Buchwald-Hartwig (Buchwald, S. L., Ruiz- Castillo, P. Chem. Rev. 2016, 116, 12564.; Messaoudi, S., et al. ACS Catal. 2015, 5 (2), 1386.). Por exemplo, 20-3 poderia ser acoplado com uma amina, anilina, heteroanilina ou amida na presença de uma base (Cs2CO3, NaOt-Bu, etc.) e um catalisador, tal como paládio em combinação com um ligante de Buchwald ou o uso de um sistema pré- catalisador de Buchwald. Depois do acoplamento C-N, os grupos de proteção podem ser removidos com o uso de condições-padrão seja sequencialmente ou em um pote, tal como TFA/DCM ou HCl a 4 Nem 1,4-dioxano para remoção de um álcool protegido com silila e heteroa- nilina protegida com Boc. ESQUEMA XX. NH, NH; nd " ANE a mg TBDMS-OT,2,6-utidina Re 3.0 equiv. Boc,O XE ——OéãéãôOôAIOA EINE xXx Se DMF, 55 ºC X » cat DMAP R AEXE NV JExé Dem pa 201 202 Boc., -.Boc NH, PP. N RºRT 2 jU Pr Rê so:Si fBuXPhos Pd G3 t+ Rê 4º Pxs E 1,4-dioxano, 100 *C RPRIN O SXs O XE FADE FIXº 2X %s 27TFADCM XxX “e NNW /EXE NIX ” ke 203 204
[0728] Intermediários 1-1 (Esquema |) úteis para preparar com- postos de Fórmula (1), tal como em que X? é N e de substituição varia- da em R', podem ser preparados por meio do método mostrado no Esquema Y. Condensação de Y-1 com uma amidina em temperatura elevada (por exemplo, 80 a 95 ºC) em um solvente adequado (por exemplo, EtOH) fornece intermediário bicíclico Y-2. Alternativamente, Y-1 pode ser tratado com uma nitrila e ácido (por exemplo, HCI) em um solvente adequado (por exemplo, dioxano) em temperatura eleva- da (por exemplo, 100 a 110 ºC) para fornecer Y-2. Em alguns casos de ciclização o uso de nitrilas exige que a mistura de reação seja básica na segunda etapa de modo a facilitar a ciclização. Intermediário Y-2 pode ser halogenado com reagentes adequados, tais como N- clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, Br2 ou N-iodossuccinimida para fornecer o haleto Y-3, em que Yº é um grupo halo (por exemplo,
CI, Br ou 1). Halogenação desidratante (por exemplo, tratando-se com um reagente, tal como POCI3 ou POBr3) pode fornecer composto Y-4, em que Yº é um halogênio (por exemplo, CI ou Br). Substituição aro- mática nucleofílica do haleto de Y-4 por amônia (por exemplo, com o uso de solução de NH.OH aquosa) pode fornecer intermediários Y-5, úteis para preparar compostos de Fórmula (I). Alternativamente, in- termediário Y-3 pode ser condensado com uma amina R*"NH> (por exemplo, p-metoxibenzilamina) com um reagente de acoplamento (por exemplo, BOP) para gerar o intermediário Y-6. Desproteção de Y-6 (por exemplo, com o uso de TFA) pode gerar Y-5. ESQUEMA Y.
O A o RI-CN Y1 v2 halogenação | A halogenação N
LE ET vs , va º 2 EE o) ve v5
[0729] Alternativamente, intermediários 1-1 (Esquema |) úteis para preparar compostos de Fórmula (1), tal como em que X? é N e de subs- tituição variada em R', podem ser preparados por meio do método mostrado no Esquema Y-B. Condensação de Y-7 com uma amidina em temperatura elevada (por exemplo, 80 a 95 ºC) em um solvente adequado (por exemplo, EtOH) fornece intermediário bicíclico Y-8. Al- ternativamente, Y-7 pode ser tratado com uma nitrila e ácido (por exemplo, HCl) em um solvente adequado (por exemplo, dioxano) em temperatura elevada (por exemplo, 100 a 110 ºC) para fornecer Y-8. Em alguns casos de ciclização o uso de nitrilas exige que a mistura de reação seja básica na segunda etapa de modo a facilitar a ciclização. Intermediário Y-8 pode ser halogenado com reagentes adequados, tais como N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, Br ou N- iodossuccinimida para fornecer os intermediários Y-5, úteis para pre- parar os compostos de Fórmula (1). ESQUEMA Y-B. NC, N Rd, du halogenação di a? E ul — e 7 Rios vs vã:
[0730] Substituintes em Rº podem ser introduzidos depois do pro- cedimento mostrado no Esquema Z. Intermediário Z-1 pode ser halo- genado com reagentes adequados, tais como N-clorossuccinimida, N- bromossuccinimida, Br2 ou N-iodossuccinimida para fornecer o haleto Z-2, em que Yº é um grupo halo (por exemplo, CI, Br ou 1). O grupo halo Yº de Z-2 pode ser acoplado ao R?-M (Z-3) (por exemplo, M é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, Zn ou Al) sob condições-padrão para Suzuki, Stille, Negishi e semelhantes, na presença de um catalisador de paládio, e quando apropriado, uma base, para fornecer os compos- tos de Fórmula (1). ESQUEMA Z. NH, NH, acoplamento cruzado — NH, E halogenação Legiao CE e AR Sana 2 | ETA xe À Ns Não Ao 71 2 Fórmula (1)
[0731] Substituintes em Rº podem ser introduzidos depois do pro- cedimento apresentado no Esquema Q. Intermediário Q-1 pode ser seletivamente acoplado com Q-2 que carrega um substituinte de halo- gênio Yº (por exemplo, CI) para fornecer o intermediário Q-3. O grupo halo Yº de Q-3 pode ser acoplado ao R*-M (Q-4) (por exemplo, M é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, Zn ou Al) sob condições-padrão para Suzuki, Stille, Negishi e semelhantes, na presença de um catalisador de paládio, e quando apropriado, uma base, para fornecer os compos- tos de Fórmula (I), em que X* é CRº. ESQUEMA Q. e lamento cruzado NH joel le, soraia lo, de 2 | E | so o os Fórmula (1) Q-2
[0732] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema Y1. Materiais de partida adequados Y1-1, em que Yº é um halogênio (por exemplo, Cl, Br ou |) ou pseudo-halogênio (por exem- plo, OTf ou OMs), podem ser convertidos com silano Y1-2, em que 2! é um halogênio (por exemplo, F ou Br ou H) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de TBAF ou PPh3 e DMPU) para gerar ál- cool secundário Y1-3 (por exemplo, Y* é CF3 ou CHF2). Oxidação de álcool secundário Y1-3 sob condições-padrão (por exemplo, oxidação de Swern ou oxidação de Dess-Martin) pode gerar cetona Y1-4. Ceto- na Y1-4 pode ser convertida em ciano-hidrina Y1-5 sob condições- padrão (por exemplo, na presença de KCN, TMSCN e 18-coroa-6). Ciano-hidrina Y1-5 pode ser convertida em ácido carboxílico Y1-6 sob condições de hidrólise ácida padrão (por exemplo, HCl ou HBr em água (Org. Syn. Coll. Vol. 1 1941, 289 e 131)) ou condições de hidróli- se básica padrão (por exemplo, NaOH em água (Org. Syn. Coll. Vol. 1
1941, 321)). Ácido carboxílico Y1-6 pode ser acoplado com amina Y1- 7 sob condições de formação de amida padrão (por exemplo, conver- são de ácido Y1-6 no cloreto de ácido (por exemplo, com cloreto de oxalila) e que condensa com amina Y1-7) para gerar amida Y1-8. Al- ternativamente, ciano-hidrina Y1-5 pode ser convertida diretamente em amida primária Y1-8 (quando R* é H) com gás de HCI e HCl concen- trado (J. Med. Chem. 2003, 46, 2494-2501). O grupo Yº de Y1-8 pode ser convertido em um metal apropriadamente substituído Y1-9 (por exemplo, M' é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu); ou Zn) sob condições- padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como dicloro- bis(trifenilfosfino)paládio(Il) ou [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Compostos forneci- dos no presente documento podem ser sintetizado a partir de interme- diários Y3-6 com o uso dos métodos descritos nos esquemas no pre- sente documento (por exemplo, Esquema |). ESQUEMA Y1. a: Zz PE od xt oê ET me, AN sem, ANO são
XC É C o H HO Y o W v1A v13 va A : ”. * acoplamento da — XÁ é E a AM? NOS rt NOS ama o E meo OX OS Xi e X Xi AX Rg Xi AX NH oN À. Ho Y QI Ho Ho Y ne 1 Rº OH o veT o o vas OW PEA ais vas vs vs
[0733] Compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema Y2. Ciano-hidrina Y1-5 (do Esquema Y1) pode ser convertida em aldeído Y2-1 mediante redução (por exemplo, na presença de um agente redutor, tal como DIBAL-H (para uma revisão, consultar Synthesis 1975, 10, 617-630)). Aldeído Y2-1 pode ser convertido em amina Y2-3 sob condições de aminação redu- tora padrão com amina Y2-2 e um agente redutor apropriado (por exemplo, boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cia- noboro-hidreto de sódio). Alternativamente, ciano-hidrina Y1-5 pode ser reduzida diretamente em amina Y2-3, em que R+ é hidrogênio sob condições-padrão (por exemplo, LiAIH, em Et2O0). O grupo Yº de Y2-3 pode ser convertido em um metal apropriadamente substituído Y2-4 (por exemplo, M* é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3 ou Zn) sob condições- padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como dicloro- bis(trifenilfosfino)paládio(Il) ou [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio) e, então, acoplado ao Y2-5, em que Yº é um halogênio (por exemplo, Cl, Br ou |) ou pseudo- halogênio (por exemplo, OTf ou OMs) sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como te- traquis(trifenilfosfino)paládio(O0), diclorobis(trifenilfosfino)paládio(ll) ou [1, 1”-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexo com diclo- rometano, e uma base (por exemplo, uma base de carbonato, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio)) ou condições Stille pa- drão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)), ou condições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(O0), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)) para gerar Y2-6. Amina
Y 2-6 pode ser acoplada com ácido carboxílico Y2-7 sob condições de formação de amida padrão (por exemplo, na presença de um reagente de acoplamento, tal como HATU, e amina, tal como di- isopropiletilamina) para gerar compostos de Fórmula (1). ESQUEMA Y?2. x Fe " ml x a aminação redutora x asia ão a To XX AR XX AX tt . NA . ie i Ho nº Ho OH v22 H H o H v15 v21 pensas ã ves
R R NH? T NH? YA NH? o É a EN W X E o FR Ho aro it danço XT AAA x x % TT o Ná a nº xt. o HO Y v25 HO Yo amidacão | 1 FA i Suzuki, Stile ou Negishi ã 9 A á MN No, DS AN pes neo sa São Ré + vs v26 Rº Fórmula (1)
[0734] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema Y3. Ceto-éster Y3-1 pode ser halogenado com reagentes adequados, tais como N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, ou N-iodossuccinimida para gerar Y3-2, em que W é um grupo halo (por exemplo, CI, Br ou |). Cetona Y3-2 pode ser convertida em álcool! ter- ciário Y3-4 com silano Y3-3, em que Z* é um halogênio (por exemplo, F ou Br ou H) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de TBAF ou PPh3 e DMPU). Em alguns casos, Z* pode ser H, em que um grupo CHF> (Y') pode ser formado. Éster Y3-4 pode ser convertido em amida primária (Y3-5, R* é hidrogênio) sob condições-padrão (por exemplo, amônia em metanol e, opcionalmente, uma base, tal como carbonato de césio) ou amidas secundárias e terciárias (Y3-5) sob condições-padrão (por exemplo, AlMe;z e uma amina apropriada NHRYIRY, em que cada R“ pode ser Rº). O grupo W de Y3-5 pode ser convertido em um metal apropriadamente substituído Y3-6 (por exem- plo, M? é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s ou Zn) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro; uma base, tal como acetato de potássio; um ca- talisador de paládio, tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O); e, opcionalmente, um ligante, tal como 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6"-tri- isopropilbifenila). Compostos fornecidos no presente documento po- dem ser sintetizado a partir de intermediários Y3-6 com o uso dos mé- todos descritos nos esquemas no presente documento (por exemplo, Esquema |). ESQUEMA Y3. í F So,
A FA : MS s x W à MÍ W s sro . É — 2 tn FÉ Xe XE oX XxX x A e Ho Y' o o OR OR p E vs2 OR v34 a wW 5 nº à T 1. “ NS (Sa a Metalação pão Ho Y' Das HO Y o o A Nx. ROOOORE Re RA Yv3-5 v34
[0735] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXI.
Diol 13-3, em que W é um halogênio (por exemplo, CI, Br ou |) ou pseudo-halogênio (por exemplo, OTf ou OMs) pode ser oxidado sob condições-padrão (por exemplo, na presença de um cata- lisador de metal de transição, tal como platina em carbono na presen- ça de uma fonte de oxigênio, tal como ar) para gerar ácido a- hidroxicarboxílico 21-1. Acoplamento de ácido 21-1 com amina 21-2, em que Rº' e Rº? podem ser independentemente Rº com o uso de condições de acoplamento de amida padrão (por exemplo, formação do cloreto de ácido com um reagente apropriado, tal como cloreto de oxalila, e arrefecimento in situ subsequente com amina 21-2) pode for- necer amida 21-3. O grupo W de 21-3 pode ser convertido em um me- tal apropriadamente substituído 21-4 (por exemplo, M' é B(OH)>, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3 ou Zn) sob condições-padrão (por exemplo, na presen- ça de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro; uma ba- se, tal como acetato de potássio; um catalisador de paládio, tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O); e, opcionalmente, um ligante, tal como 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila). Compostos for- necidos no presente documento podem ser sintetizado a partir de in- termediários 21-4 com o uso dos métodos descritos nos esquemas no presente documento (por exemplo, Esquema |).
ESQUEMA XXI. R&º .. a NH À OM Rº 212 x xXx: oxidação A acoplamento de amida io. E XX aaa aaa aço XX HOPKX Ho, nº Lv HO Y Y Y Ne E o: OR Ro 13-3 211 213 aXt M' ametultação Xe — XX RS AY! 7X ou
RO 214
[0736] Compostos de Fórmula (I) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXII. Hidrólise de amida 22-1, em que Rº' e Rº? podem ser independentemente Rº sob condições-padrão (por exemplo, aquecimento na presença de HCl aquoso) pode gerar ácido 22-2. Acoplamento de ácido 22-2 com amina 22-3, em que Rº* e Rºº* podem ser independentemente Rº com o uso de condições de acoplamento de amida padrão (por exemplo, formação do cloreto de ácido com um reagente apropriado, tal como cloreto de oxalila, e arre- fecimento in situ subsequente com amina 22-3) pode fornecer amida 22-4. ESQUEMA XXII.
NH; NH Ro NH nó , Ne pas NH NeNEN . oNV ks NR 2 ea RUA A hidrólise RI RNA acoplamento de amia — RX? AR — IA > A O . X' ss O 1 XxX , re se S Pa , Nes o ? by nd HS o Y ? Ho Y! ps nº 221 222 224
[0737] Compostos de Fórmula (1) também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXIII. Cetona 23-1, em que W é ha-
logênio (por exemplo, Cl, Br ou 1) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) pode ser convertida em álcool 23-3 por meio de condi- ções Reformatsky padrão (por exemplo, na presença de um metal, tal como zinco ou índio, e um a-haloéster 23-2, em que W? é halogênio (por exemplo, CI, Br ou |) e Rº é um grupo C1+ alquila). O W halo (por exemplo, CI, Br ou 1) ou grupo pseudo-halo (por exemplo, OTf ou OMs) de álcool 23-3 pode ser convertido em um metal substituído apropriado 23-4 (por exemplo, M? é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob con- dições-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio, tal como di- cloro[bis(trifenilfosforanil)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano, e uma base, tal como acetato de potássio). Biciclo (por exemplo, P = acetila, terc-butoxicarbonila ou p-metoxibenzila) opcionalmente protegido 6-5 pode ser acoplado com metal 23-4 sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com dicloro- metano e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou condi- ções Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de pa- ládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Ne- gishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)), para gerar o composto 23-5. Em alguns casos, a hidrólise subsequente do éster (-CO2R?) sob condições-padrão (por exemplo, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou um ácido, tal como HCI ou ácido trifluoracético) pode ser necessária para gerar o ácido 23-5. Acoplamento de ácido 23-5 com aminas 23-6, em que Rºº e Rºº podem ser independente- mente Rº com o uso de condições de acoplamento de amida padrão
(por exemplo, na presença de um reagente de acoplamento de peptí- deo, tal como hexafluorofosfato de N,N,N'N-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urânio, e uma base de amina, tal como N N-di- isopropiletilamina), pode fornecer a amida 23-7. Composto 23-7 pode ser acoplado com metal 23-8 sob condições Suzuki padrão (por exem- plo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetra- quis(trifenilfosfino)paládio(O) ou [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il), complexo com dicloro- metano e uma base (por exemplo, uma base de carbonato)) ou condi- ções Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de pa- ládio(O), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0)) ou condições Ne- gishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio (11)), para gerar o composto 23-9.
[0738] Alternativamente, composto 23-5 pode ser acoplado com metal 23-8 sob condições Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)- paládio(0) ou [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), com- plexo com diclorometano e uma base (por exemplo, uma base de car- bonato)) ou condições Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(O0), tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(O)) ou condições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catali- sador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) ou [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)), para gerar o composto 23-10. Acoplamento de ácido 23-10 com amina 23-6 com o uso de condições de acoplamento de amida padrão (por exemplo, na presen- ça de um reagente de acoplamento de peptídeo, tal como hexafluoro- fosfato de N,N,N' N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio, e uma base de amina, tal como N .N-di-isopropiletilamina) pode fornecer a amida 23-9.
[0739] Após acoplamento, grupos de proteção opcionalmente es- colhidos podem ser removidos sob condições adequadas para sua remoção que também são compatíveis com a funcionalidade presente em 23-9 (por exemplo, exposição ao HCI aquoso ou ácido trifluoroacé- tico) para fornecer o composto resultante 23-10. ESQUEMA XXIII. o pe À ne . : ww 222 RF xs SO xs SM de y à à o xx Reformatsky o XX metalação o “AX NE xe Rz Ns RE A A õ SL %r or 231 23-3 234
P nn" P .P de HN” ne HN Pro nº nd ” as NH N Ae VAR Ao cos da. TP? R nº 256 deaA vo ve * acoplamento de amida va e i a AE E a a. dx Suzuki, Stille ou Negishi no x Xe Eno x Ss Dx ne A Axo EA Fe Tv: Rey Rm Y Ho HO 23-5 237 RM R'-Mº 238 238 Suzuki, Stille Suzuki, Stille ou ou Negishi Negishi ' Pp Ré AA
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[0740] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXIV. Éster 23-3, em que W é um halogênio (por exemplo, CI, Br ou |) ou pseudo-halogênio (por exemplo, OTf ou OMs) pode ser reduzido com um reagente adequado (por exemplo, NaBHa ou NaBD.) para fornecer álcool 24-2, em que V? pode ser H ou D. O grupo W de 24-2 pode ser convertido em um metal apropriadamente substituído 24-3 (por exemplo, M* é B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)s, ou Zn) sob con- dições-padrão (por exemplo, na presença de um reagente de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro; uma base, tal como acetato de potás- sio; e um catalisador de paládio, tal como diclo- ro[bis(trifenilfosforanil)]paládio ou bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorome- tano). Compostos fornecidos no presente documento podem ser sinte- tizado a partir de intermediários 24-3 com o uso dos métodos descritos nos esquemas no presente documento (por exemplo, Esquema |). ESQUEMA XXIV. x“ ww x Ne x Ss M o xXº 2X redução = XE maetalação - XX RA e Y no” E kr pa Es FRsOH FRSOP E Ro! 23-3 24-2 24-3
[0741] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXV. Por exemplo, brometo 25-1 pode ser convertido em éter vinílico 25-3 sob condições-padrão para acoplamento Suzuki ou Negishi (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, e um organobo- rano ou organozinco, tal como 25-2). Éter vinílico 25-3 pode ser con- vertido em aldeído 25-4 sob tratamento ácido (por exemplo, na pre- sença de HCI em THF). Aldeído 25-4 pode ser convertido em ácido carboxílico 25-5 sob condição de oxidação Pinnick padrão (por exem-
plo, na presença de NaClO, e 2-metil-2-buteno). Ácido 25-5 pode ser convertido em amida 25-7 com o uso de condições de síntese de ami- da padrão (por exemplo, acoplamento de 25-5 com amina 25-6 com o uso de reagente de acoplamento, tal como HATU). Aldeído 25-4 tam- bém pode ser convertido em álcool 25-9 com a utilização de adição nucleofílica (por exemplo, na presença de organomagnésio ou organo- lítio, tal como reagente de Grignard). Aldeído 25-4 também pode ser convertido em amina 25-11 sob condições-padrão para aminação re- dutora (por exemplo, na presença de amina, tal como 25-10, e rea- gente redutor, tal como NaBH(OAc)3). ESQUEMA XXV. HAN js á Acoplamento = jp, Nº " nn PA O do Suzuki YR A xe. Ho! o do nO SEX - NO RS - NCIS " Y cd NX md no io E Ho r 251 a 25-2 253 25-4 À R ã R HN Pia H;N 4 a MD. NA FAR x oxidação n E X e acoplamento r Nº E TT mo ff e " Nr Aa > E pedia "rr ql 25-5 25-6 25-7 N N— Rº N R N R NNE E— NE a NE b Fo NX ato PD Rº Fr XX R Le? .. ” Le no ”P JL Rº He HOT Y êô HOT x R Rea HO 25-9 258 25-4 25-10 Rn 2511
[0742] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXVI. Por exemplo, brometo 26-1 pode ser convertido em éster 26-3 sob condições de acoplamento Negishi (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como dicloreto de [1,3-
bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(1!), e um organozinco, tal como 26-2). Éster 26-3 pode ser convertido em ácido carboxílico 26-4 sob condições de hidrólise (por exemplo, na presença de água e base, tal como LiOH). Ácido 26-4 pode ser con- vertido em amida 26-6 com o uso de condições de síntese de amida padrão (por exemplo, acoplamento de 26-5 com amina 26-6 com o uso de reagente de acoplamento, tal como HATU). Éster 26-3 também po- de ser convertido em álcool 26-8 com a utilização de adição nucleofí- lica (por exemplo, na presença de organomagnésio ou organolítio, tal como reagente de Grignard).
ESQUEMA XXVI. R Rº Rº HN KA Acoplamento HN 2 HN. E | ÇÕES Na NRSÇÕE — nirótia SS 3 Rº o À jo Á Rº : nov = A oEt o Ho" TO Ho v al nd o 261 " 26-2 7 om 26-3 "OH 264 RM 26-7 acoplamento | R Yi .s a “ i R a " o HN AT « EN A " NE k% Nº ao OS A “be A bb Vo Ho” > Va Ho” “v
[0743] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXVII. Por exemplo, brometo 27-1 pode ser convertido em amina 27-3 sob condições-padrão para acoplamento Suzuki ou Negis- hi (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como [1,1"-
[0744] bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, e um organobo- rano ou organozinco, tal como 27-2). Amina 27-3 pode ser convertida em amida 27-5 com o uso de condições de acilação padrão (por exemplo, acoplamento de amina 27-3 com um ácido carboxílico com o uso de reagente de acoplamento, tal como HATU). ESQUEMA XXVII. Han A 7 * aopaçeeto HoN D 1 sitção RN F “o O NODBRO > NON AE RE — To YO x FE x et a XxX 2X ” 2714 2X AS à - ao v na - e Se. HN. Jd on 273 Ras
[0745] Intermediários para produzir os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXVIII. Por exemplo, iodeto 28-1 pode ser convertido em brometo de amino 28-3 sob condições-padrão para acoplamento Su- zuki ou Negishi (por exemplo, na presença de um catalisador de palá- dio, tal como [1,1"-
[0746] bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, e um organobo- rano ou organozinco, tal como 28-2). Brometo de amino pode ser con- vertido em amida de amino 28-5 sob condições de carbonilação (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, monóxido de carbono e amina 28-4). Amida de amino 28-5 pode ser convertida em bis-amida 28-7 com o uso de condições de síntese de amida padrão (por exem- plo, acoplamento de 28-5 com ácido carboxílico 28-6 com o uso de reagente de acoplamento, tal como HATU). Amida de amino 28-5 pode ser convertida em amida 28-7 com o uso de condições de acilação pa- drão (por exemplo, acoplamento de amina 4-5 com um ácido carboxí- lico com o uso de reagente de acoplamento, tal como HATU).
ESQUEMA XXVIII. ss no as Hal | acoplamento HJN No Ha Ns FAS eruzado AX, Inerão de CO E VMA "ol E NDA Maaeit EE NS Mat ar nd a ms xt E Has. = ias uti, de XT Xô RE nº nº R
28. A e Le H 28-3 285 Rº OR : sã acitação —HN NA
NR XE " Na ES t NH ENA,
R RREO 28-7
[0747] Compostos de Fórmula (I), em que R' é uma alquila de hi- droxila-substituída, podem ser preparados conforme mostrado no Es- quema XXIX. Éster SS-3 pode ser hidrolisado sob condições-padrão para hidrólise (por exemplo, LIOH ou NaOH em água com um cossol- vente, tal como THF ou MeOH) para fornecer um ácido carboxílico, que pode ser acoplado com hidroxilamina de N,O-dimetila sob condi- ções de acoplamento de amida padrão (por exemplo, HATU e N N-di- isopropiletilamina) para fornecer amida Weinreb SS-1. Amida Weinreb SS-1 pode ser reagida com dois nucleófilos diferentes sequencialmen- te (por exemplo, R'*-M e R'!-M são reagentes de Grignard ou reagen- tes de alquil-lítio) para fornecer SS-2. Alternativamente, reação de SS- 3 com um excesso de um reagente nucleofílico (R'º-M) pode fornecer SS-4, em que ambos os grupos R (R*º) são iguais. Outro método para preparar SS-2, em que R'º e R'' são diferentes é mostrado no Es- quema XXIX. Éster SS-3 pode ser convertido em um aldeído através de redução no álcool com o uso de um agente redutor adequado (por exemplo, LiAlH.), seguido por oxidação (por exemplo, com periodinano Dess-Martin) no aldeído SS-5. Aldeído SS-5 pode ser tratado com um nucleófilo adequado, R'!º-M para fornecer álcool secundário, SS-6. Ál-
cool SS-6 pode ser oxidado na cetona SS-7 (por exemplo, com perio- dinano Dess-Martin), que pode ser tratado com um segundo nucleófilo, R*!-M, para fornecer SS-2. Em algumas modalidades, R'º e/ou R'* são independentemente Rº. ESQUEMA XXIX. da lh AIKO nem E OO 71) hidrólise V” V 2) Acoplamento t deamida MeNHOM: " ” n K —» N ho M TS CR do Ê 5 TV" LO 1" ds
[0748] Compostos de Fórmula (1), em que R' é um heterociclo |i- gado a N, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema XXX. Intermediário SS-Il-1, em que Yº é um grupo de saída adequado, tal como halogênio (por exemplo, CI ou Br) pode ser reagido com uma amina (RºRºNH, em que cada Rº é independentemente selecionado) sob condições de SnAr (por exemplo, aquecimento na presença de base, tal como Cs2CO;), para fornecer o composto SS-ll-2.
NH? NH> o o XX. XX fo e: HO é HO Y Ss-I-1 Sss-l-2
[0749] As reações para preparar compostos descritos no presente documento podem ser conduzidas em solventes adequados que po- dem ser prontamente selecionados por uma pessoa versada na técni- ca de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancial- mente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os inter- mediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são conduzidas, (por exemplo, temperaturas que podem estar na faixa da temperatura de congelamento de solvente até a temperatura de ebuli- ção de solvente). Uma dada reação pode ser conduzida em um sol- vente ou em uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo especialista.
[0750] As expressões, "temperatura de meio ambiente" ou "tempe- ratura ambiente" ou "rt", conforme usado no presente documento, são entendidas na técnica, e se referem, de modo geral, a uma temperatu- ra, por exemplo, uma temperatura de reação, que é aproximadamente a temperatura do espaço no qual a reação é conduzida, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20 ºC a cerca de 30 ºC.
[0751] Preparação de compostos descritos no presente documen- to pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade por proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, pode ser prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 3º Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova lorque (1999).
[0752] Reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada através de meios espectroscópicos, tal como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou ºC), espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (por exemplo, UV visível), espectrometria de massa, ou através de méto- dos cromatográficos, tais como cromatografia líquida de alto desem- penho (HPLC), espectroscopia de massa de cromatografia líquida (LOCMS), ou cromatografia de camada fina (TLC). Compostos podem ser purificados por aqueles versados na técnica através de uma varie- dade de métodos, que incluem cromatografia líquida de alto desempe- nho (HPLC) e cromatografia de sílica de fase normal.
[0753] Os compostos, sais ou estereoisômeros dos mesmos des- critos no presente documento inibem a atividade de PI3SKy quinase. Consequentemente, os compostos, sais ou estereoisômeros descritos no presente documento podem ser usados nos métodos para inibir PI3Ky quinase colocando-se a quinase em contato com qualquer um ou mais dos compostos, sais ou composições descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos ou sais podem ser usados em métodos para inibir a atividade de PI3Ky em um indiví- duo/paciente que necessita da inibição administrando-se uma quanti- dade eficaz de um composto ou sal descrito no presente documento. Em algumas modalidades, modulação é inibição. Em algumas modali- dades, o contato é in vivo. Em algumas modalidades, o contato é ex vivo. De maneira vantajosa, os compostos, conforme descrito no pre- sente documento, demonstram melhor eficácia e segurança favorável e perfis de toxicidade em estudos em animais.
[0754] Em algumas modalidades, a PI3Ky inclui uma mutação. Uma mutação pode ser uma substituição de um aminoácido por outro, ou uma deleção de um ou mais aminoácidos. Em tais modalidades, a mutação pode estar presente no domínio de quinase da PI3Ky.
[0755] Em algumas modalidades, o composto ou sal inibe adicio- nalmente PI3Kô.
[0756] Os compostos ou sais descritos no presente documento podem ser seletivos. O termo "seletivo" significa que o composto se liga à ou inibe a PI3Ky com maior afinidade ou potência, respectiva- mente, em comparação com pelo menos uma outra quinase. Em al- gumas modalidades, os compostos da descrição são inibidores seleti- vos de PI3Ky sobre PI3Kô, PI3Ka e PISKB. Em algumas modalidades, os compostos da descrição são inibidores seletivos de PI3SKy sobre PI3Ka e PISKB. Em algumas modalidades, seletividade pode ser de pelo menos cerca de 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes ou 20 vezes sobre PI3Kô conforme medido pelos ensaios descritos no presente documento. Em algumas modalidades, seletividade pode ser testada na concentração de 2 uM de ATP de cada enzima. Em algumas moda- lidades, a seletividade de compostos da descrição pode ser determi- nada através de ensaios celulares associados à atividade de PI3K qui- nase particular.
[0757] Outro aspecto da presente descrição pertence aos métodos para tratar uma doença ou distúrbio associada à PI3Ky quinase em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo que necessita de tal tratamento uma quantidade ou dose terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da presente descrição ou uma com- posição farmacêutica dos mesmos. Uma doença ou distúrbio associa- da à PI3Ky pode incluir qualquer doença, distúrbio ou afecção que es- teja direta ou indiretamente ligada à expressão ou atividade da PI3Ky, que inclui superexposição e/ou níveis de atividade anormais.
[0758] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma do- ença ou distúrbio autoimune, câncer, doença cardiovascular ou doen- ça neurodegenerativa.
[0759] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer pulmonar (por exemplo, câncer pulmonar de célula não pequena), me- lanoma, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer do cólon, câncer endometrial, câncer de be- xiga, câncer de pele, câncer do útero, câncer renal, câncer gástrico ou sarcoma. Em algumas modalidades, o sarcoma é tumor de Askin, sar- coma botrioide, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, hemangioendote- lioma maligno, sehwannoma maligno, osteosarcoma, sarcoma alveolar de parte mole, angiossarcoma, cistossarcoma filodes, dermatofibros- sarcoma protuberante, tumor desmoide, tumor de célula redonda pe- quena desmoplástica, sarcoma epitelioide, condrossarcoma extraes- quelético, osteossarcoma extraesquelético, fibrossarcoma, tumor es- tromal gastrointestinal (GIST), hemangiopericitoma, hemangiossarco- ma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangios- sarcoma, linfossarcoma, tumor de bainha nervosa periférico maligno (MPNST), neurofibrossarcoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial ou sarcoma pleomórfico não diferenciado.
[0760] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é mesote- lioma ou adrenocarcinoma. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é mesotelioma. Em algumas modalidades, a doença ou dis- túrbio é adrenocarcinoma.
[0761] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é leuce- mia mieloide aguda (por exemplo, leucemia monocítica aguda), linfo- ma linfocítico pequeno, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), mieloma múltiplo, leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL), linfoma de célula T cutâneo, leucemia linfocítica granular grande, neoplasma de célula t madura (periférica) (PTCL),
linfoma de célula grande anaplástica (ALCL), ou linfoma linfoblástico. Em algumas modalidades, o neoplasma de célula t madura (periférica) (PTCL) é leucemia prolinfocítica de célula T, leucemia linfocítica granu- lar de célula T, leucemia de célula NK agressiva, micose fungoi- de/síndrome de Sezary, linfoma de célula grande anaplástica (tipo cé- lula T), linfoma de célula T tipo enteropatia, leucemia/linfoma de célula T adulta ou linfoma de célula T angioimunoblástica. Em algumas mo- dalidades, o linfoma de célula grande anaplástica (ALCL) é ALCL sis- temático ou ALCL cutâneo primário.
[0762] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é linfoma de Burkitt, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crônica, linfoma de não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, tricoleucemia, linfoma de célula do manto, linfoma linfocítico pequeno, linfoma folicular, xenode- roma pigmentosa, queratoctantoma, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal extranodal, macroglobulinemia de Waldenstrom, leu- cemia prolinfocítica, leucemia linfoblástica aguda, mielofibrose, linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma de célula B grande mediastinal (tímica), granulomatose linfomatoide, linfoma de zona marginal esplênica, linfoma de efusão primária, linfoma de célula B grande intravascular, leucemia de célula plasmática, plasmacitoma extramedular, mieloma latente (conhecido como mieloma assintomáti- co), gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), ou linfoma de célula B grande difusa.
[0763] MDSC (células supressoras derivadas de mieloide) são um grupo heterogêneo de células imunes da linhagem mieloide (uma famí- lia de células que se origina das células tronco da medula óssea). MDSCs se expandem fortemente em situações patológicas, tais como infecções crônicas e câncer, como resultado de uma hematopoiese alterada. MDSCs são descriminadas de outros tipos de célula mieloide em que têm fortes atividades imunossupressoras em vez de proprie-
dades imunoestimuladoras. Similar às outras células mieloides, MDSCs interagem com outros tipos de célula imune que incluem célu- las T, células dendríticas, macrófagos e células assassinas naturais para regular suas funções. Em algumas modalidades, os compostos, etc., descritos no presente documento podem ser usados em métodos relacionados ao tecido com câncer (por exemplo, tumores) com alta infiltração de MDSCs, que incluem tumores sólidos com alto nível ba- sal de macrófago e/ou infiltração de MDSC.
[0764] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é linfoma de Burkitt, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crônica, linfoma de não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, tricoleucemia, linfoma de célula do manto, linfoma linfocítico pequeno, linfoma folicular, linfoma linfoplasmaciítico, linfoma de zona marginal extranodal, macroglobuli- nemia de Waldenstrom, leucemia prolinfocítica, leucemia linfoblástica aguda, mielofibrose, linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma de célula B grande mediastinal (tímica), granulomato- se linfomatoide, linfoma de zona marginal esplênica, linfoma de efusão primária, linfoma de célula B grande intravascular, leucemia de célula plasmática, plasmacitoma extramedular, mieloma latente (conhecido como mieloma assintomático), gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), ou linfoma de célula B grande difusa.
[0765] Em algumas modalidades, o linfoma de não Hodgkin (NHL) é NHL reincidente, NHL refratário, NHL folicular recorrente, NHL indo- lente (iNHL) ou NHL agressivo (aNHL).
[0766] Em algumas modalidades, o linfoma de célula B grande di- fusa é linfoma de célula B grande difusa semelhante à célula B ativada (ABC), ou linfoma de célula B grande difusa de célula B central germi- nal (GCB).
[0767] Em algumas modalidades, o linfoma de Burkitt é linfoma de Burkitt endêmico, linfoma de Burkitt esporádico ou linfoma semelhante a Burkitt.
[0768] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistemático, asma, alergia (por exemplo, rinite alérgica), pancreatite, psoríase, anafilaxia, glomerulonefrite, doença intestinal inflamatória (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa), trombose, meningite, encefalite, retinopa- tia diabética, hipertrofia prostática benigna, miastenia gravis, síndrome de Sjôgren, osteoartrite, restenose ou ateroesclerose.
[0769] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é hipertro- fia cardíaca, disfunção de miócito cardíaco, síndrome coronária aguda, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, pres- são sanguínea elevada, isquemia, reperfusão de isquemia, vasocons- trição, anemia (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, ou anemia de glóbulos vermelhos puros), infecção bacteriana, infecção viral, rejeição ao enxerto, doença renal, fibrose de choque anafilático, atrofia de músculo esquelético, hipertrofia de músculo esquelético, an- giogênese, sepse, doença de enxerto contra hospedeiro, transplante alogênico ou xenogênico, glomerulosclerose, fibrose renal progressiva, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), fibrose pulmonar idiopática, anemia hemolítica autoimune, vasculite, lúpus nefrite, pênfigo ou ne- fropatia membranosa.
[0770] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é hipertro- fia cardíaca, disfunção de miócito cardíaco, doença pulmonar obstruti- va crônica (COPD), pressão sanguínea elevada, isquemia, reperfusão de isquemia, vasoconstrição, anemia (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, ou anemia de glóbulos vermelhos puros), infecção bacteriana, infecção viral, rejeição ao enxerto, doença renal, fibrose de choque anafilático, atrofia de músculo esquelético, hipertrofia de mús- culo esquelético, angiogênese, sepse, rejeição ao enxerto, glomeru- losclerose, fibrose renal progressiva, púrpura trombocitopênica idiopá-
tica (ITP), anemia hemolítica autoimune, vasculite, lúpus eritematoso sistemático, lúpus nefrite, pênfigo ou nefropatia membranosa.
[0771] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é mal de Alzheimer, trauma de sistema nervoso central ou derrame.
[0772] Em algumas modalidades, a púrpura trombocitopênica idio- pática (ITP) é ITP reincidente ou ITP refratária.
[0773] Em algumas modalidades, a vasculite é doença de Behçet, síndrome de Cogan, arterite de célula gigante, polimialgia reumática (PMR), arterite de Takayasu, doença de Buerger (tromboangiíte oblite- rante), vasculite de sistema nervoso central, doença de Kawasaki, po- liarterite nodosa, síndrome de Churg-Strauss, vasculite de crioglobuli- nemia misturada (essencial ou induzida pelo vírus da hepatite C (HCV)), púrpura de Henoch-Schônlein (HSP), vasculite de hipersensi- bilidade, poliangeite microscópica, granulomatose de Wegener, ou vasculite sistemática associada ao anticorpo de citoplasma anti- neutrófilo (ANCA) (AASV).
[0774] A presente descrição fornece adicionalmente um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.
[0775] A presente descrição fornece adicionalmente o uso de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente docu- mento.
[0776] Conforme usado no presente documento, o termo "contato" se refere à ligação de porções químicas indicadas em um sistema in vitro ou em um sistema in vivo. Por exemplo, "contato" de uma PISK com um composto da descrição inclui a administração de um compos- to da presente descrição a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, que tem um PI3K, assim como, por exemplo, a introdução de um composto da descrição em uma amostra que contém uma prepa- ração celular ou purificada que contém a PI3K.
[0777] Acredita-se que os compostos da presente descrição, con- forme fornecidos no presente documento (por exemplo, compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos, podem ter perfil farma- cológico satisfatório e propriedades biofarmacêuticas promissoras, tais como perfil toxicológico, propriedades de metabolismo e farmacociné- tica, solubilidade e permeabilidade. Será entendido que a determina- ção de propriedades biofarmacêuticas apropriadas está inserida no conhecimento de uma pessoa versada na técnica, por exemplo, a de- terminação de citotoxicidade em células ou inibição de determinados alvos ou canais para determinar o potencial de toxicidade.
[0778] Conforme usados no presente documento, o termo "indiví- duo" ou "paciente" é usado de maneira permutável, se referem a qual- quer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, gatos, suínos, gado, ove- lhas, cavalos ou primatas, e com máxima preferência seres humanos.
[0779] Conforme usada no presente documento, a frase "quanti- dade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que obtém a resposta biológica ou medi- cinal que é vista em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser hu- mano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[0780] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" pode se referir a uma ou mais dentre (1) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, afecção ou distúrbio em um individual que sente ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, afecção ou distúrbio (isto é, deter desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (2) amenização da doença; por exemplo, amenização de uma doença, afecção ou distúrbio em um indivíduo que sente ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, afecção ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuir a gravidade da doença.
[0781] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis na prevenção ou redução do risco de desenvolvimento de qual- quer uma das doenças citadas no presente documento; por exemplo, prevenção ou redução do risco de desenvolvimento de uma doença, afecção ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à do- ença, afecção ou distúrbio, porém, não sente ou exibe ainda a patolo- gia ou sintomatologia da doença.
TERAPIAS DE COMBINAÇÃO |. TERAPIAS DE PONTO DE VERIFICAÇÃO IMUNOLÓGICO
[0782] Em algumas modalidades, os inibidores de PISKy forneci- dos no presente documento podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológico para o tra- tamento de câncer, conforme descrito no presente documento. Em uma modalidade, a combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológico, conforme descrito no presente documento, pode ser usada para o tratamento de melanoma. Compostos da pre- sente descrição podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológico. Inibidores de ponto de verificação imunológico exemplificativos incluem inibidores contra mo- léculas de ponto de verificação imunológico, tais como CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSFIR, JAK, PISK delta, PISK gama, TAM, arginase, HPK1, CD137 (também conhecido como 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TI- GIT, PD-1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula de ponto de verificação imunológico é uma molécula de ponto de verifica- ção estimuladora selecionada dentre CD27, CD28, CD40, ICOS,
OXA40, GITR e CD137. Em algumas modalidades, a molécula de ponto de verificação imunológico é uma molécula de ponto de verificação inibidora selecionada dentre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-A, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT e VISTA. Em algumas modalida- des, os compostos da descrição fornecidos no presente documento podem ser usados em combinação com um ou mais agentes selecio- nados dentre inibidores de KIR, inibidores de TIGIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGFR beta.
[0783] Em algumas modalidades, os inibidores de PI3Ky forneci- dos no presente documento podem ser usados em combinação com um ou mais agonistas de moléculas de ponto de verificação imunológi- co, por exemplo, OX40, CD27, OX40, GITR e CD137 (também conhe- cido como 4-1BB).
[0784] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é anticorpo anti-PD1, anticorpo anti- PD-L1 ou anticorpo anti-CTLA-4.
[0785] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anti- corpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475), durvalumabe (Imfinziê&), pidilizumabe, SHR-1210, PDROO01, MGA012, PDROO01, AB122 ou AMP-224. Em al- gumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe ou pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclional anti-PD-1 é MGA012. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é SHR-1210. Outro agente (ou agentes) anti-câncer inclui terapêutica de anticorpo, tal como 4-1BB (por exemplo, urelumabe, utomilumabe).
[0786] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o an- ticorpo — monoclonal —anti:PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSBO010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monocional anti-PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736.
[0787] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1 e PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1. Em algumas mo- dalidades, o anti-PD-1/PD-L1 é MCLA-136.
[0788] Em algumas modalidades, o inibidor é MCLA-145.
[0789] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4, por exem- plo, um anticorpo anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-cCTLA4 é ipilimumabe, tremelimumabe, AGEN1I884 ou CP- 675,206.
[0790] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- LAG3 é BMS-986016, LAG525 ou INCAGN2385.
[0791] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de TIM3, por exemplo, um anticorpo anti-TIM3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- TIM3 é INCAGN2390, MBG453 ou TSR-022.
[0792] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- GITR é TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS- 986156, GWN323 ou MEDI1873.
[0793] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um agonista de OX40, por exem- plo, anticorpo de agonista de OX40 ou proteína de fusão de OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é MEDI0562, MOXR- 0916, PF-04518600, GSK3174998 ou BMS-986178. Em algumas mo- dalidades, a proteína de fusão de OX40L é MEDI6383.
[0794] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de CD20, por exemplo, um anticorpo anti-CD20. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CD?20 é obinutuzumabe ou rituximabe.
[0795] Os compostos da presente descrição podem ser usados em combinação com anticorpos biespecíficos. Em algumas modalidades, um dos domínios do anticorpo biespeciífico alveja o receptor PD-1, PD- L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ou TGFB.
[0796] Em algumas modalidades, os inibidores de PISKy forneci- dos no presente documento podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de enzima metabólica. Em algumas modalida- des, o inibidor de enzima metabólica é um inibidor de IDO1, TDO ou arginase. Exemplos de inibidores de IDO1 incluem epacadostate, NLG919, BMS-986205, PF-O6840003, IOM2983, RG-70099 e LY338196.
[0797] Conforme fornecido ao longo do documento, os compostos, inibidores, agentes adicionais, etc., podem ser combinados com o pre- sente composto em uma forma de dosagem única ou contínua, ou po- dem ser administradas simultânea ou sequencialmente como formas de dosagem separadas. Il. TERAPIAS DE CÂNCER
[0798] Crescimento e sobrevivência de célula de câncer podem ser impactados por múltiplas vias de sinalização. Assim, é útil combi- nar diferentes inibidores de enzima/proteína/receptor, que exibem dife- rentes preferências nos alvos que modulam as atividades das, para tratar tais afecções. Alvejar mais de uma via de sinalização (ou mais de uma molécula biológica envolvida em uma dada via de sinalização) pode reduzir a probabilidade de resistência ao fármaco em uma popu- lação celular, e/ou reduzir a toxicidade de tratamento.
[0799] Os compostos da presente descrição podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de enzima/proteína/receptor diferentes ou uma ou mais terapias para o tratamento de doenças, tal como câncer. Exemplos de doenças e indicações tratáveis com terapi- as de combinação incluem aquelas conforme descritas no presente documento. Exemplos de cânceres incluem tumores sólidos e tumores líquidos, tais como cânceres sanguíneos.
[0800] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como, por exemplo, quimioterapêuticas, agentes anti-inflamatórios, esteroi- des, imunossupressores, agentes de imuno-oncologia, inibidores de enzima metabólica, inibidores de receptor de quimiocina, e inibidores de fosfatase, assim como terapias alvejadas, tais como inibidores de Bcr-Ab|, FIt-3, EGFR, HER2, JAK, ce-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF- 1R, RAF e FAK quinase, tais como, por exemplo, aqueles descritos no documento nº WO 2006/056399. Outros agentes, tais como anticorpos terapêuticos podem ser usados em combinação com os compostos da presente descrição para tratamento de doenças, distúrbios ou afec- ções associadas a PISK. O um ou mais agentes farmacêuticos adicio- nais podem ser administrados a um paciente simultânea ou sequenci- almente.
[0801] Por exemplo, os compostos conforme revelados no presen- te documento, podem ser combinados com um ou mais inibidores das seguintes quinases para o tratamento de câncer e outras doenças ou distúrbios descritos no presente documento: Akt1, AkKt2, AkKt3, TGF-BR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinase, fosforilase quinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HERA4, INS-R, IGF-1R, IR-R,
PDGFaR, PDGFEBR, CSFIR, KIT, FLK-Il, KDR/FLK-1, FLK-A4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFRA4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/FIt2, FIt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphBA4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK e B-Raf. Exemplos sem limitação de inibidores que podem ser combina- dos com os compostos da presente descrição para tratamento de cân- cer e outras doenças e distúrbios, descritos no presente documento, incluem um inibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFRA, por exemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), um inibidor de JAK (JAKI elou JAK2, por exemplo, ruxolitinibe, baricitinibe ou INCB39110), um inibidor de IDO (por exemplo, epacadostate, NLG919 ou BMS-986205), um inibidor de LSD1 (por exemplo, INCB59872 e INCB60003), um inibidor de TDO, um inibidor de PlI3K-delta (por exemplo, INCB50797 e INCB50465), um inibidor de Pim, um inibidor de CSF1R, tirosina quinases de receptor de TAM (Tyro-3, Axl, e Mer), um inibidor histona deacetilase (HDAC), tal como um inibidor de HDACS8, um inibidor de angiogênese, um inibidor de receptor de inter- leucina, inibidores de membros da família bromo e extra terminal (por exemplo, inibidores de domínio bromo ou inibidores de BET, tal como INCB54329 e INCB57643) e um antagonista de receptor de adenosina ou combinações dos mesmos.
[0802] Em algumas modalidades, o composto ou sal descrito no presente documento é administrado com um inibidor de PISKô. Em algumas modalidades, o composto ou sal descrito no presente docu- mento é administrado com um inibidor de JAK. Em algumas modalida- des, o composto ou sal descrito no presente documento é administra- do com um inibidor de JAK1 ou JAK2 (por exemplo, baricitinibe ou ru- xolitinibe). Em algumas modalidades, o composto ou sal descrito no presente documento é administrado com um inibidor de JAK1. Em al- gumas modalidades, o composto ou sal descrito no presente docu-
mento é administrado com um inibidor de JAK1, que é seletivo sobre JAK2.
[0803] Anticorpos exemplificativos para uso em terapia de combi- nação incluem, porém, sem limitação Trastuzumabe (por exemplo anti- HER2), Ranibizumabe (por exemplo, anti-VEGF-A), Bevacizumabe (nome comercial Avastin, por exemplo anti-VEGF, Panitumumabe (por exemplo, anti-EGFR), Cetuximabe (por exemplo, anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) e anticorpos direcionados ao c-MET.
[0804] Um ou mais dos seguintes agentes podem ser usados em combinação com os compostos da presente descrição e são apresen- tados como uma lista sem limitação: um agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecano, camptostar, topo- tecam, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSAT Y(gefitinibe), TARCEVA'Y (erlotini- be), anticorpos para EGFR, íntron, ara-C, adriamicina, citoxano, genci- tabina, mostarda de uracila, clormetina, ifosfamida, melfalano, cloram- bucila, pipobromano, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, busul- fano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxa- liplatina, leucovirina, ELOXATIN'TY (oxaliplatina), pentostatina, vimblas- tina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, tenipósido 17 .alfa.-etinilostradiol, dietils- tilbestrol, testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triancinolona, clorotrianiseno, hidroxi- progesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxipro- gesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, carboplatina, hidroxiureia, ansacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levami-
sol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafi- na, hexametilmelamina, avastina, HERCEPTIN'Y (trastuzumabe), BEXXARTY (tositumomabe), VELCADETY (bortezomibe), ZEVALINTM (tiuxetano de ibritumomabe), TRISENOXTY (trióxido arsênico), XELO- DAY (capecitabina), vinorelbina, porfímero, ERBITUXTY (cetuximabe), tiotepa, altretamina, melfalano, trastuzumabe, lerozol, fulvestrante, exemestano, ifosfomida, rituximabe, C225 (cetuximabe), Campath, (alentuzumabe), clofarabina, cladribina, afidicolona, rituxan, sunitinibe, dasatinibe, tezacitabina, Sm11, fludarabina, pentostatina, triapina, di- dox, trimidox, amidox, 3-AP e MDL-101,731.
[0805] Os compostos da presente descrição podem ser adicional- mente usados em combinação com outros métodos para tratar cânce- res, por exemplo, através de quimioterapia, terapia de irradiação, tera- pia de tumor alvejado, terapia com adjuvante, imunoterapia ou cirurgia. Exemplos de imunoterapia incluem tratamento com citocina (por exemplo, interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapia com CRS- 207, vacina contra câncer, anticorpo monoclonal, transferência de cé- lula T adotiva, agonistas de receptor Toll, agonistas de STING, virote- rapia oncolítica e moléculas pequenas de imunomodulação, que inclu- em talidomida ou inibidor de JAK1I/2 e semelhantes. Os compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais fármacos anti-câncer, tais como quimioterápicos. Quimioterápicos exemplificati- vos incluem qualquer um dentre: abarelix, aldesleucina, alentuzumabe, alitretinoina, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido arsênico, aspa- raginase, azacitidina, bevacizumabe, bexaroteno, baricitinibe, bleomi- cina, bortezombi, bortezomibe, bussulfano intravenoso, bussulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximabe, clorambucila, cisplatina, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citara- bina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel,
doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumabe, epirubici- na, erlotinibe, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemes- tano, citrato de fentanila, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouraci- la, fulvestranto, gefitinibe, gencitabina, ozogamicina de gentuzumabe, acetato de goserelina, acetato de histrelina, tiuxetano de ibritumoma- be, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinibe, interferon alfa 2a, irinotecano, ditosilato de lapatinibe, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalem, mito- micina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nela- rabina, nofetumomabe, olapariboxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panitumumabe, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexede dissódico, pentostatina, pipobromano, plicamicina, procarbazina, quinacrina, ras- buricase, rituximabe, ruxolitinibe, rucaparibe, estreptozocina, tamoxife- no, temozolomida, teniposide, testolactona, talidomida, tioguanina, tio- tepa, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicina, vimblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostate, niraparibe, veliparibe, talazoparibe e zoledronato.
[0806] Exemplos adicionais de quimioterápicos incluem inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomibe), talidomida, revlimid e agentes de danos ao DNA, tais como melfalan, doxorrubicina, ciclofos- famida, vincristina, etopósido, carmustina e semelhantes.
[0807] Esteroides exemplificativos incluem corticoesteroides, tais como dexametasona ou prednisona.
[0808] Inibidores de Bcr-Abl exemplificativos incluem mesilato de imatinibe (GLEEVACTY), nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe e ponatinibe, e sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros inibidores de Bcr-Abl exemplificativos adequados incluem os compostos, e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, dos gêneros e espécies revelados nos documentos de Patente nº U.S. 5.521.184, WO 04/005281 e U.S.
60/578.491.
[0809] Inibidores de FIt-3 adequados exemplificativos incluem mi- dostaurina, lestaurtinibe, linifanibe, sunitinibe, sunitinibe, maleato, so- rafenibe, quizartinibe, crenolanibe, pacritinibe, tandutinibe, PLX3397 e ASP2215, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros inibidores de FIt-3 adequados exemplificativos incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme revelado nos documentos nº WO 03/037347, WO 03/099771 e WO 04/046120.
[0810] Inibidores de RAF adequados exemplificativos incluem da- brafenibe, sorafenibe e vemurafenibe, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros inibidores de RAF adequados exemplificativos in- cluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme revelado nos documentos nº WO 00/09495 e WO 05/028444.
[0811] Inibidores de FAK adequados exemplificativos incluem VS- 4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 e GSK2256098, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros inibidores de FAK adequa- dos exemplificativos incluem compostos, e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, conforme revelado nos documentos nº WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 e WO 01/014402.
[0812] Em algumas modalidades, os compostos da descrição po- dem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de qui- nase diferentes que incluem imatinibe, particularmente para tratar pa- cientes resistentes ao imatinibe ou outros inibidores de quinase.
[0813] Em algumas modalidades, os compostos da descrição po- dem ser usados em combinação com um quimioterápico no tratamento de câncer, e podem melhorar a resposta de tratamento em compara- ção com a resposta ao agente quimioterapêutico sozinho, sem agra- vamento de seus efeitos tóxicos. Em algumas modalidades, os com- postos da descrição podem ser usados em combinação com um qui-
mioterápico fornecido no presente documento. Por exemplo, agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo, podem incluir, sem limitação, melfalan, melfalan mais prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona e Velcade (bortezomibe). Agentes adici- onais usados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de Bcr-Abl, FIt-3, RAF e FAK quinase. Em algumas modalidades, o agen- te é um agente alquilante, um inibidor de proteassoma, um corticoste- roide, ou um agente imunomodulador. Exemplos de um agente alqui- lante incluem ciclofosfamida (CY), melfalan (MEL) e bendamustina. Em algumas modalidades, o inibidor de proteassoma é carfilzomibe. Em algumas modalidades, o corticosteroide é dexametasona (DEX). Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é lenalidomida (LEN) ou pomalidomida (POM). Efeitos aditivos ou sinérgicos são re- sultados desejáveis da combinação de um inibidor de PI3K da presen- te descrição com um agente adicional.
[0814] Em algumas modalidades, os compostos da descrição po- dem ser usados em combinação com um inibidor de JAK ou PI3Kô.
[0815] Os agentes podem ser combinados com o presente com- posto em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultânea ou sequencialmente como for- mas de dosagem separadas.
[0816] Os compostos da presente descrição podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores ou uma ou mais terapi- as para o tratamento de infecções. Exemplos de infecções incluem in- fecções virais, infecções bacterianas, infecções fúngicas ou infecções parasitas.
[0817] Em algumas modalidades, um corticosteroide, tal como de- xametasona, é administrado a um paciente em combinação com os compostos da descrição, em que a dexametasona é administrada de maneira intermitente em oposição à maneira contínua.
[0818] Os compostos de Fórmula (1) ou qualquer uma das fórmu- las conforme descritas no presente documento, um composto, confor- me citado em qualquer uma das reivindicações e descrito no presente documento, ou sais do mesmo, podem ser combinados com outro agente imunogênico, tais como células cancerosas, antígenos de tu- mor purificados (que incluem proteínas recombinantes, peptídeos e moléculas de carboidrato), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas estimulantes imunológicas. Exemplos sem limi- tação de vacinas contra tumor que podem ser usadas incluem peptí- deos de antígenos de melanoma, tal como peptídeos de gp100, antí- genos de MAGE, Trp-2, MARTI e/ou tirosinase, ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF.
[0819] Os compostos de Fórmula (1) ou qualquer uma das fórmu- las conforme descritas no presente documento, um composto, confor- me citado em qualquer uma das reivindicações e descrito no presente documento, ou sais do mesmo, podem ser usados em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento de câncer. Em al- gumas modalidades, as células tumorais são transduzidas para ex- pressar GM-CSF. Em algumas modalidades, vacinas contra tumor in- cluem as proteínas de vírus implicados em cânceres humanos, tais como Papilomavírus Humano (HPV), Vírus da Hepatite (HBV e HCV) e Herpes Sarcoma Vírus de Kaposi (KHSV). Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem ser usados em combina- ção com antígeno de tumor específico, tal como proteínas de choque térmico isoladas do próprio tecido tumoral. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (1) ou qualquer umas das fórmulas conforme descritas no presente documento, um composto, conforme citado em qualquer uma das reivindicações e descrito no presente documento, ou sais do mesmo, podem ser combinados com imunização de células dendríticas para ativar respostas antitumorais potentes.
[0820] Os compostos da presente descrição podem ser usados em combinação com peptídeos macrocíclicos biespecíficos que alvejam células efetoras que expressam receptor de Fe alfa ou Fe gama em células tumorais. Os compostos da presente descrição também podem ser combinados com peptídeos macrocíclicos que ativam reatividade imunológica de hospedeiro.
[0821] Em algumas modalidades adicionais, combinações dos compostos da descrição com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um paciente antes, durante e/ou depois de um trans- plante de medula óssea ou transplante de célula tronco. Os compostos da presente descrição podem ser usados em combinação com trans- plante de medula óssea para o tratamento de uma variedade de tumo- res de origem hematopoiética.
[0822] Os compostos de Fórmula (1) ou qualquer uma das fórmu- las conforme descritas no presente documento, um composto, confor- me citado em qualquer uma das reivindicações e descrito no presente documento, ou sais do mesmo, podem ser usados em combinação com vacinas, para estimular a resposta imunológica em patógenos, toxinas e autoantígenos. Exemplos de patógenos para os quais essa abordagem terapêutica pode ser particularmente útil, incluem patóge- nos para os quais não há, atualmente, nenhuma vacina eficaz, ou pa- tógenos para os quais vacinas convencionais são menos do que com- pletamente eficazes. Esses incluem, porém, sem limitação, HIV, Hepa- tite (A, B e C), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Sta- phylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0823] Vírus que causam infecções tratáveis através dos métodos da presente descrição incluem, porém, sem limitação papilomavírus humano, influenza, vírus da hepatite A, B, C ou D, adenovírus, poxví- rus, vírus herpes simplex, citomegalovírus humano, vírus de síndrome respiratória aguda grave, vírus da ebola, vírus do sarampo, vírus da herpes (por exemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-Il, e CMV, vírus Eps- tein Barr), flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus coxsackie, cornovírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavírus, vírus do sa- rampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, papilomavírus, vírus do molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral.
[0824] Bactérias patogênicas que causam infecções tratáveis atra- vés dos métodos da descrição incluem, porém, sem limitação, clamí- dia, bactérias rickettsias, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumonococos, meningococos e conococos, Kklebsiella, proteus, ser- ratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera, té- tano, botulismo, antrax, praga, leptospirose e bactérias de doença de Lyme.
[0825] Fungos patogênicos que causam infecções tratáveis atra- vés dos métodos da descrição incluem, porém, sem limitação, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidi- oides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum. Pa- rasitas patogênicos que causam infecções tratáveis através dos méto- dos da descrição incluem, porém, sem limitação, Entamoeba histolyti- ca, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lam- bia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Ba- besia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
[0826] Métodos para a administração segura e eficaz da maior parte desses agentes quimioterapêuticos são conhecidos por aqueles versados na técnica. Adicionalmente, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de diversos dos agen- tes quimioterapêuticos é descrita em "Physicians' Desk Reference"
(PDR, por exemplo, edição de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), cuja descrição está incorporada no presente documen- to a título de referência como se estivesse apresentada em sua totali- dade.
[0827] Quando empregados como farmacêuticos, os compostos da descrição podem ser administrados na forma de composições far- macêuticas. Essas composições podem ser preparadas de uma ma- neira bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser adminis- trados através de uma variedade de rotas, dependendo se o tratamen- to local ou sistemático for desejado e mediante a área a ser tratada. Administração pode ser tópica (que inclui transdérmica, epidérmica, oftálmica e em membranas da mucosa que incluem entrega intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, através de inalação ou insu- flação de pós ou aerossóis, que incluem através de nebulizador; intra- traqueal ou intranasal), oral ou parenteral. Administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intra- peritoneal ou intramuscular; ou intracraniana, por exemplo, administra- ção intratecal ou intraventricular. Administração parenteral pode estar na forma de uma única dose de bolo, ou pode ser, por exemplo, atra- vés de uma bomba de perfusão contínua. Composições e formulações farmacêuticas para administração tópica podem incluir adesivos trans- dérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, asper- ções, líquidos e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e semelhantes, podem ser necessários ou desejáveis.
[0828] Esta descrição também inclui composições farmacêuticas que contém, como o ingrediente ativo, o composto da descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Na produção das composições da descrição, o ingrediente ati- vo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído através de um excipiente ou envolvido em um tal carreador na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingredi- ente ativo. Assim, as composições podem ser em forma de comprimi- dos não revestidos, pílulas, pós, drágeas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10% em peso de um composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós empacotados estéreis.
[0829] Ao preparar uma formulação, o composto ativo pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes de se combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for subs- tancialmente insolúvel, o mesmo pode ser moído até um tamanho de partícula menor que 200 mesh. Se o composto ativo for substancial- mente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado mo- endo-se para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[0830] Os compostos da descrição podem ser moídos com o uso de procedimentos de moagem conhecidos, tais como moagem úmida para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de comprimido e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nanoparticuladas) dos compostos da descrição podem ser preparadas através de processos conhecidos na técnica, por exemplo, consultar o Pedido Internacional nº WO 2002/000196.
[0831] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lacto- se, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma arábica, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelu- lose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrifican- tes, tal como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agente de umedecimento; agentes de emulsão e suspensão; agentes de preser- vação, tal como metil e propil-hidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; e agentes saborizantes. As composições da descrição podem ser for- muladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou atrasada do ingrediente ativo após a administração ao paciente empregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
[0832] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, em que cada dosagem contém de cerca de 5 a cer- ca de 1000 mg (1 g), mais normalmente cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" se refere a unidades distintas fisicamente adequadas como dosagens uni- tárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, em que cada unida- de contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[0833] Em algumas modalidades, as composições da descrição contêm de cerca de 5 a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Uma pessoa com habilidade comum na técnica verificará que isso incorpora composições que contêm cerca de 5 a cerca de 10, cerca de 10 a cer- ca de 15, cerca de 15 a cerca de 20, cerca de 20 a cerca de 25, cerca de 25 a cerca de 30, cerca de 30 a cerca de 35, cerca de 35 a cerca de 40, cerca de 40 a cerca de 45, ou cerca de 45 a cerca de 50 mg do ingrediente ativo.
[0834] Em algumas modalidades, as composições da descrição contêm de cerca de 50 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Uma pessoa com habilidade comum na técnica verificará que isso incorpora composições que contêm cerca de 50 a cerca de 100, cerca de 100 a cerca de 150, cerca de 150 a cerca de 200, cerca de 200 a cerca de 250, cerca de 250 a cerca de 300, cerca de 350 a cerca de 400, ou cerca de 450 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
[0835] Em algumas modalidades, as composições da descrição contêm de cerca de 500 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo. Uma pessoa com habilidade comum na técnica verificará que isso incorpora composições que contêm cerca de 500 a cerca de 550, cerca de 550 a cerca de 600, cerca de 600 a cerca de 650, cerca de 650 a cerca de 700, cerca de 700 a cerca de 750, cerca de 750 a cerca de 800, cerca de 800 a cerca de 850, cerca de 850 a cerca de 900, cerca de 900 a cerca de 950, ou cerca de 950 a cerca de 1000 mg do ingrediente ati- vo.
[0836] Dosagens similares podem ser usadas dos compostos des- critos no presente documento nos métodos e usos da descrição.
[0837] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma ampla faixa de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceu- ticamente eficaz. No entanto, será entendido, que a quantidade do composto realmente administrado será, normalmente, determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a afecção a ser tratada, a rota de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.
[0838] Para preparar composições sólidas, tais como comprimi- dos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente far- macêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente descri- ção. Ao se referir àquelas composições de pré-formulação como ho- mogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso de maneira igual pela composição, de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tal como comprimidos, pílulas e cápsulas. Essa pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima que contém, por exemplo, de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente descrição.
[0839] Os comprimidos ou pílulas da presente descrição podem ser revestidos ou compostos de outra forma para fornecer uma forma de dosagem que fornece a vantagem de ação prolongada. Por exem- plo, o comprimido ou pílula podem compreender um componente de dosagem interno e um de dosagem externo, sendo que o último está na forma de um envelopem sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja atrasado na liberação. Uma varie- dade de materiais podem ser usados para tais camadas entéricas ou revestimentos, sendo que tais materiais incluem diversos ácidos poli- méricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como go- ma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[0840] As formas líquidas nas quais os compostos e composições da presente descrição podem ser incorporadas para administração por via oral ou através de injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente saborizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões saborizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de se- mente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amen- doim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[0841] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas e sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis ade- quados, conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as com-
posições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas com o uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas di- retamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a uma máscara facial, dreno ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições de solu- ção, suspensão ou em pó podem ser administradas, oral ou nasalmen- te, a partir de dispositivos que entregam a formulação de uma maneira apropriada.
[0842] Formulações tópicas podem conter um ou mais carreadores convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais carreadores hidrofóbicos selecionados dentre, por exemplo, parafina líquida, éter alquílico de polioxietileno, propilenogli- col, Vaselina branca e semelhantes. Composições de carreador de cremes podem ser com base em água em combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, monoestearato de gli- cerina, monoestearato de glicerina de PEG e álcool cetilestearílico. Géis podem ser formulados com o uso de álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes, tais como, por exemplo, glicerol, hidroxietilcelulose e semelhantes. Em algumas modalidades, formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cerca de 5% em peso do composto da descrição. As formulações tópicas podem ser adequa- damente embaladas em tubos, por exemplo, de 100 g que são opcio- nalmente associadas às instruções para o tratamento da indicação se- lecionada, por exemplo, psoríase ou outra afecção cutânea.
[0843] A quantidade de composto ou composição administrada para um paciente variará dependendo do que é administrado, do pro- pósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e similares. Em aplicações te- rapêuticas, as composições podem ser administradas para um pacien- te que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para cu- rar ou pelo menos parcialmente conter os sintomas da doença e suas complicações. As doses eficazes dependerão da afecção de doença que é tratada, assim como do julgamento do clínico que atende de- pendendo de fatores, tais como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente, e similares.
[0844] As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Essas com- posições podem ser esterilizadas através de técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtrados estéreis. Soluções aquosas po- dem ser embaladas para uso assim, ou liofilizadas, sendo que a pre- paração liofilizada é combinada com um carreador aquoso estéril an- tes da administração. O pH das preparações de composto estará, tipi- camente, entre 3 e 11, mais preferencialmente de 5 a 9 e com máxima preferência de 7 a 8. Será entendido que o uso de determinados den- tre os excipientes, carreadores ou estabilizadores supracitados resulta- rá na formação de sais farmacêuticos.
[0845] A dosagem terapêutica de um composto da presente des- crição pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a sa- úde e condição do paciente, e o julgamento do médico que prescreve. A proporção ou concentração de um composto da descrição em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de diversos fatores, que incluem dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofo- bicidade) e a rota de administração. Por exemplo, os compostos da descrição podem ser fornecidos em uma solução tampão fisiológica aquosa que contém cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas de dosagem típicas são de cerca de 1 ug/kg a cerca de 1 g/kg do peso corporal por dia. Em algumas modalidades, uma faixa de dosagem é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia. A dosagem pro- vavelmente depende de tais variáveis como o tipo e grau de progres- são da doença ou distúrbio, a situação de saúde geral do paciente par- ticular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formu- lação do excipiente e sua rota de administração. Doses eficazes po- dem ser extrapoladas de curvas de resposta de dosederivadas de sis- temas de teste de modelo animal ou in vitro.
[0846] As composições da descrição podem incluir, adicionalmen- te, um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como um com- posto quimioterapêutico, esteroide, anti-inflamatório ou imunossupres- sor, exemplos desses estão listados no presente documento.
[0847] Outro aspecto da presente descrição se refere aos compos- tos marcados da descrição (marcado com rádio, marcado fluorescente, etc.) que seriam úteis não só em técnicas de imaginologia mas tam- bém em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localizar e quantifi- car PI3K em amostras de tecido, que incluem humano, e para identifi- car ligantes de PISK através de ligação por inibição de um composto marcado. A substituição de um ou mais dentre os átomos dos compos- tos da presente descrição também pode ser útil para gerar ADME (Ad- sorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção) diferenciada. Conse- quentemente, a presente descrição inclui ensaios de PISK que contêm tais compostos marcados ou substituídos.
[0848] A presente descrição inclui compostos isotopicamente mar- cados da descrição. Um composto "isotopicamente" ou "marcado com rádio" é um composto da descrição em que um ou mais átomos são substituídos ou substituídos por um átomo que tem uma massa atômi- ca ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natu- ral). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em com- postos da presente descrição incluem, porém, sem limitação ?H (tam- bém escrito como D para deutério), ?*H (também escrito como T para trítio), Cc, BE, E, SN, SN, so, VO, 189, 18F, 35S, 36C], 82Br, 7SBr, 7T6Br, T7Br, 128), 124), 125] e 131], Por exemplo, um ou mais átomos de hi- drogênio em um composto da presente descrição podem ser substituí- dos por átomos de deutério (por exemplo, um ou mais átomos de hi- drogênio de um grupo C1-. alquila de Fórmula (1) podem ser opcional- mente substituídos por átomos de deutério, tal como -—-CD;3 que é subs- tituído por -CH3). Em algumas modalidades, grupos alquila das Fór- mulas reveladas (por exemplo, Fórmula (1), (Il), etc.), podem ser per- deuterada.
[0849] Um ou mais átomos constituintes dos compostos apresen- tados no presente documento podem ser substituídos ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um com- posto apresentado no presente documento podem ser substituídos ou substituídos por deutério (por exemplo, um ou mais átomos de hidro- gênio de um grupo C1-6 alquila podem ser substituídos por átomos de deutério, tal como —-CD;3 que é substituído por -CH3). Em algumas mo- dalidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em al- gumas modalidades, o composto inclui 1, 1a2,1a3,1a4,1a5ou1 a 6 átomos de deutério. Em algumas modalidades, todos os átomos de hidrogênio em um composto podem ser substituídos ou substituídos por átomos de deutério.
[0850] Em algumas modalidades, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de hidrogênio, ligados aos átomos de carbono de qualquer dos substituin- tes de alquila, alquenila, alquinila, arila, fenila, cicloalquila, heterociclo-
alquila ou heteroarila, ou grupos de ligação -C1-6 alquila-, alquileno, al- quenileno e alquinileno, conforme descrito no presente documento, são, cada um, opcionalmente substituídos por um átomo de deutério.
[0851] Métodos sintéticos para incluir isótopos em compostos or- gânicos são conhecidos na técnica (Deuterium Labeling in Organic Chemistry por Alan F. Thomas (Nova lorque, N.Y., Appleton-Century- Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange por Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey e Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Compostos isotopicamente marcados podem ser usados em vários estudos, tais como espectroscopia de RMN, experimentos de metabolismo e/ou en- saios.
[0852] A substituição com isótopos mais pesados, tais como deu- tério, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas que re- sultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, vida útil in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e, logo, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. (consultar, por exemplo, A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Em particular, a substituição em um ou mais sítios de metabolismo pode fornecer uma ou mais das vantagens terapêuticas.
[0853] O radionuclídeo que é incorporado nos compostos marca- dos com rádio instantâneos dependerá da aplicação específica daque- le composto marcado com rádio. Por exemplo, para marcação de PI3K in vitro e ensaios de competição, compostos que incorporam ?H, *ºC, 82Br, 1251, 131] ou *S podem ser úteis. Para aplicações de imaginologia de rádio *'C, 18F, 125], 123), 1241, 131), 7º9Br, *SBr ou "Br podem ser úteis.
[0854] Entende-se que um composto "marcado com rádio" ou "composto marcado" é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é seleciona- do dentre o grupo que consiste em 3H, 1ºC, 1251, 3S e 8ººBr.
[0855] A presente descrição pode incluir adicionalmente métodos sintéticos para incorporar rádioisótopos em compostos da descrição. Métodos sintéticos para incorporar rádioisótopos em compostos orgâ- nicos são bem conhecidos na técnica, e uma pessoa de habilidade comum na técnica reconhecerá prontamente os métodos aplicáveis para os compostos da descrição.
[0856] Um composto marcado da descrição pode ser usado em um ensaio de exame para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, compos- to de teste) que é marcado pode ser avaliado por sua habilidade em se ligar a uma PI3K monitorando-se sua variação de concentração ao en- trar em contato com a PI3K, através do rastreio da marcação. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado por sua habilidade em reduzir a ligação de outro composto que é conhecido por se ligar a uma PI3K (isto é, composto padrão). Consequentemen- te, a habilidade de um composto de teste em competir com o compos- to padrão pela ligação à PI3K se correlaciona diretamente com sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de exame, o composto padrão é marcado e os compostos de teste são não marcados. Consequentemente, a concentração do composto pa- drão marcado é monitorada de modo a avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação rela- tiva do composto de teste é, assim, determinada.
[0857] A presente descrição também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúr- bios associados à PI3K, tal como câncer, que incluem um ou mais re- cipientes que contêm uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da descri- ção. Tais kits podem incluir adicionalmente, caso desejado, um ou mais dentre vários componentes de kit farmacêutico convencional, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farma- ceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., conforme estará prontamente aparente para aqueles versados na técnica. Instruções, seja como encartes ou como marcações, que indicam quantidades dos componentes a serem administrados, orientações para administração e/ou orientações para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.
[0858] A invenção será descrita em mais detalhes através de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para fins ilustrativos, e não devem limitar a invenção de nenhuma forma. Aque- les versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não cruciais que podem ser alterados ou modificados para proporcionar essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos Exemplos demonstraram ser inibidores de PI3Ky de acordo com pelo menos um ensaio descrito no presente documento.
[0859] Purificações de LC-MS preparatórias de alguns dos com- postos preparados foram realizadas em sistemas de fracionamento direcionado de massa Waters. A configuração de equipamento básico, protocolos e software de controle para a operação desses sistemas foram descritos em detalhes na literatura (consultar, por exemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC- MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Com- bi. Chem., 5, 670 (2003); e "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R.
Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Os compos- tos separados foram tipicamente submetidos à espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS) analítica para análise de pure- za sob as seguintes condições: Instrumento: Agilent série 1100, LC/MSD, Coluna: Waters Sunfire'Y C18 de 5 um, 2,1 x 50 mm, Tam- pões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: acetoni- trila; gradiente de 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo de 2,0 ml/minuto.
[0860] Alguns dos compostos preparados também foram separa- dos em uma escala preparatória através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) com detector de MS ou cromatografia rápida (sílica-gel), conforme indicado nos Exemplos. Condições de coluna de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) preparatórias típicas são como a seguir:
[0861] pH = 2 purificações: Coluna Waters Sunfire"M C18 de 5 um, x 100 mm ou Waters XBridge"M Cia de 5 um, 30 x 100 mm, que elui com fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e fa- se móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 60 ml/minuto, em que o gradiente de separação foi otimizado para cada composto com o uso do protocolo de otimização de método de composto específico, con- forme descrito na literatura (consultar, por exemplo "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem,., 6, 874-883 (2004)).
[0862] pH = 6,5 purificações: Coluna Waters XBridge"M C138 de 5 pm, 30 x 100 mm, que elui com fase móvel A: 100 mM de acetato de amônia (NH4OAc) em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 60 ml/minuto, em que o gradiente de separação foi otimizado para cada composto com o uso do protocolo de otimização de método de composto específico, conforme descrito na literatura (consultar, por exemplo "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
[0863] pH = 10 purificações: Coluna Waters XBridge"M Cia de 5 um, 30 x 100 mm, que elui com fase móvel A: 0,1% de NH.OH em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 60 ml/minuto, em que o gradiente de separação foi otimizado para cada composto com o uso do protocolo de otimização de método de composto especí- fico, conforme descrito na literatura (consultar, por exemplo "Preparati- ve LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimiza- tion", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem,, 6, 874-883 (2004)).
[0864] A di-hidroxilação assimétrica de Sharpless de olefinas foi estudada extensivamente, e sua base como um modelo para enanti- osseletividade é bem estabelecida (Sharpless, K.B.; Amberg, W.; Ben- nani, Y.L.; Crispino, G.A.; Hartung, J.; Jeong, K.-S.; Kwong, H.-L.; Mo- rikawa, K.; Wang, Z.-M.; Xu, D.; Zhang, X.-L. J. Org. Chem., 1992, 57, 2768-2771; e Kolb, HC.; VanNieuwenhze, M.S.; Sharpless, K.B. Chem. Rev., 1994, 94, 2483-2547. Brevemente, a aplicação de mistura de AD-a (que contém (DHQ)>-PHAL) na di-hidroxilação de prop-1-en- 2-ilbenzeno fornece (S)-2-fenilpropano-1,2-diol. A aplicação de mistura de AD-B (que contém (DHQD)2-PHAL) na di-hidroxilação de prop-1-en- 2-ilbenzeno fornece (R)-2-fenilpropano-1,2-diol (Sharpless e Kolb, su- pra). Moreno-Dorado et al., estendeu o método ao caso de trifluorome- tila (por exemplo, (3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)Denzeno fornece (S)- 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropano-1,2-diol quando tratado com a mistura de AD-a e fornece (R)-3,3,3-trifluoro-2-fenilpropano-1,2-diol quando trata- do com a mistura de AD-B) e o resultado estereoquímico foi verificado por conversão subsequente para compostos bem conhecidos cujas rotações específicas estiveram de acordo com os valores da literatura (Moreno-Dorado, F.J.; Guerra, F.M.; Ortega, M.J.; Zubia, E.; Massanet, G.M. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 503-510). Embora não se deseje estar vinculado a nenhuma uma teoria, nas di-hidroxilações realizadas em arenos de vinila nos Exemplos, espera-se obter a confi- guração (S) com a mistura de AD-a e a configuração (R) com a mistu- ra de AD-f. INTERMEDIÁRIO 1. 3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2-(4-METIL-3- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-Dl0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN- 2-0L 3 “e a ko ETAPA 1. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-
[0865] Uma solução de 3-bromo-4-metilbenzaldeído (6,51 g, 32,7 mmol) [Combi-Blocks, HC-3454] em tetra-hidrofurano seco (65,4 ml) foi resfriado até O ºC seguido pela adição de trimetil(trifluorometil)silano (6,28 ml, 42,5 mmol). A mistura amarela foi tratada com 1,0 M de fluo- reto de tetra-n-butilamônia em tetra-hidrofurano (0,654 ml, 0,654 mmol) a O ºC e agitada por alguns minutos a O ºC. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação resultante foi agitada por 1,5 h. A mis- tura de reação foi resfriada de volta a 0 ºC e tratada com água (6,48 ml, 360 mmol) e 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônia em tetra- hidrofurano (6,54 ml, 6,54 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura de meio ambiente por 30 min. A mistura de reação amarela foi diluída com salmoura (150 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônia saturado (100 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um óleo bronzeado. Purificação atra- vés de cromatografia de coluna rápida com o uso de éter terc-butílico de metila (MTBE) em hexanos (0% a 50%) gerou o produto desejado (8,42 g, 95,7%) como um óleo amarelo. LCMS para CaH7BrF3 (M-OH)*: m/z = 251,0, 253,0; Encontrou: 250,9, 252,8.
ETAPA 2. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-
[0866] Uma mistura de 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan- 1-o0l (8,41 g, 31,3 mmol) em diclorometano (125 ml) a 0 ºC foi tratada com periodinano de Dess-Martin (19,9 g, 46,9 mmol) e agitada em temperatura ambiente (rt) por 2,5 h. A mistura de reação foi concen- trada (através de evaporação giratória com o banho de água definido em 30 ºC) até um sólido oleoso que foi diluído com éter dietílico (200 ml) que precipitou mais sólidos. Esta mistura foi filtrada sobre Celite& e o Celite& foi enxaguado com éter dietílico adicional (200 ml). O filtra- do foi lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (3 x 200 ml) e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado pa- ra gerar um sólido oleoso. O sólido oleoso foi dividido entre éter dietíli- co (150 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (2 x 75 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produ- to desejado (7,93 g, 95,0%) como um óleo que foi usado sem purifica- ção adicional. LCMS para CaH;7BrF30 (M+H)*: m/z = 267,0, 269,0; En-
controu: 267,1, 268,9. ETAPA 3. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO -2-
HIDROXIPROPANONITRILA Br. oH NC “CF;
[0867] Uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan- 1-ona (7,92 g, 29,7 mmol) em diclorometano (29,7 ml) foi tratada com cianeto de trimetilsilila (8,70 ml, 65,2 mmol), cianeto de potássio (0,29 9, 4,45 mmol) e 18-coroa-6 (0,29 g, 1,410 mmol) e agitadao por 1h. À reação pode ser resfriada com um banho de gelo devido a uma exo- termia após a adição de 18-coroa-6. A mistura de reação foi concen- trada (através de evaporação giratória com o banho de água definido em 28 ºC) para gerar um sólido com cor de ferrugem. O sólido foi dis- solvido em THF (29,6 ml), resfriado até O ºC, tratado com 1,8 M de HCI (10,9 ml, 19,6 mmol) e agitado em temperatura ambiente (rt) por 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (75 ml) e extraída com éter dietílico (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Reconcentração a partir de hexanos para gerar o produto desejado (8,70 g, 99,8%) como um sólido laranja que foi usado sem purificação adicional. LCMS para CaH;BrF30 (M-CN)*: m/z = 267,0, 269,0; Encon- trou: 266,9, 269,0. ETAPA 4. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO -2-
HIDROXIPROPANAMIDA Br. to A
[0868] Uma solução de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-
hidroxipropanonitrila (8,70 g, 29,6 mmol) em dioxano (59,2 ml) a 0 ºC foi tratada com HCI concentrado (9,00 ml, 108 mmol) que foi pré- resfriado em um banho de gelo. Durante agitação a O ºC, a mistura de reação foi borbulhada com gás de HCI por 45 min. O banho de resfri- amento foi removido e a mistura de reação foi agitada em rt por 61 h. A mistura de reação foi borbulhada com nitrogênio por 10 min para remover alguma parte do HCl, resfriada até 0 ºC e diluída com salmou- ra (200 ml), água (50 ml) e acetato de etila (200 ml). A camada orgâni- ca foi separada e a camada aquosa foi diluída com água (100 ml) para dissolver os sólidos restantes. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentra- dos para gerar um óleo marrom. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (0% a 60%) gerou o produto desejado como um sólido oleoso amarelo. A mistura racêmi- ca foi separada por meio de HPLC quiral preparatória (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2 x 250 mm, 5 mícron], que elui com 95% de etanol em hexanos, com taxa de fluxo de 18 ml/min, que carrega cerca de 100 mg em 2 ml de etanol) para gerar o segundo enantiômero de elui- ção desejado (4,50 g, 48,8%) como um óleo amarelo viscoso. O pri- meiro enantiômero que eluiu teve um tempo de retenção de 4,0 min. O segundo enantiômero que elui teve um tempo de retenção de 5,3 min. Segundo enantiômero de eluição: LCMS para CioH1oBrF3aNO> (M+H)*: m/z = 312,0, 314,0; Encontrou: 312,0, 314,0.
ETAPA 5. 3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-Dl0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-O0L
[0869] Uma solução de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida (mistura racêmica, 350 mg, 1,47 mmol) em dioxa- no (6 ml) foi tratada com bis(pinacolato)diboro (350 mg, 1,37 mmol), e acetato de potássio (370 mg, 3,78 mmol) e desgaseificada com nitro-
gênio por 5 min. A mistura de reação foi tratada com cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(Il) (0,048 g, 0,069 mmol), desgaseificada por min e agitada a 100 ºC por 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 ml), filtrada sobre CELITEG e enxaguada com ace- tato de etila adicional (10 ml). O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em uma espuma mar- rom. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (30% a 100%) gerou o produto desejado (300 mg, 0,87 mmol, 63%) como uma espuma amarela espessa. LCMS pa- ra CisH24BF3NO;3 (M+H)*: m/z = 346,2; Encontrou: 346,2. EXEMPLO 1. 2-(3-(4-AMINO-2-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[2,1- FI[1,2,4]TRIAZIN-7-IL)-4-METILFENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN- 2-0L
E FF Ho F
EF ETAPA 1. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN- 2-0L e Ho F
[0870] Uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-ona (1,20 g, 5,63 mmol) [Aldrich, 579734] em tetra-hidrofurano (22,5 ml) a 0 ºC foi tratada com trimetil(trifluorometil)silano (1,00 ml, 6,76 mmol) [Aldrich, 488712] e agitada a O ºC por 5 min. A mistura de reação foi tratada com 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônia em tetra-hidrofurano (0,282 ml, 0,282 mmol) a 0 ºC e agitada em temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi resfriada a O ºC, tratada com 1,0 M adicio-
nal de fluoreto de tetra-n-butilamônia em tetra-hidrofurano (6,76 ml, 6,76 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com sal- moura (2 x 75 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um resíduo bruto. Purifica- ção através de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 30%) gerou o produto desejado (1,54 9, 96,7%) como um óleo amarelo. LCMS para CioHaBrF3 (M-OH)*: m/z = 265,0, 267,0; Encontrou: 264,9, 267,0. ETAPA 2. 1,1,1-TRIFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DliI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-O0L
[0871] Uma mistura de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (0,252 g, 0,890 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,294 9, 1,46 mmol) e acetato de potássio (0,288 g, 2,94 mmol) em tetra- hidrofurano (4,95 ml) foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min. À mistura de reação foi tratada com cloreto de paládio de trifenilfosfino (0,025 g, 0,036 mmol), desgaseificada com nitrogênio por mais 5 min e aquecida a 135 ºC no micro-ondas por 20 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de um cartucho de 0,5 micrômetro que foi enxaguado com acetato de etila. O filtrado foi lava- do com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e con- centrado para gerar um resíduo bruto. Purificação através de cromato- grafia de coluna rápida com o uso de éter em hexanos (0% a 50%) ge- rou o produto desejado (272 mg, 92,5%) como um óleo incolor. LCMS para CisH23BF3O03 (M+H)*: m/z = 331,2; Encontrou: 331,2. ETAPA 3. 2(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO(|[1,2-F][1,2,4]TRIAZIN-4-
OL ne”
CA N oH
[0872] 1-amino-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (3,22 g, 20,8 mmol) (Exemplo 2, etapa 1) e trifluoroacetamidina (9,36 ml, 125 mmol, Oakwood) em EtoH (86 ml) foram agitados em um banho de óleo mantido a 95 ºC por 96 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e o produto de sólido branco foi isolado através de filtração (1,42 9, 34%). LCMS para CsHaF3N4O (M+H)*: m/z calcu- lado = 205,0; encontrou 205,1. RMN de *H (400 MHz, CD3OD) 5 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 1H). ETAPA 4. 7-BROMO-2-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- FI[1,2,4] TRIAZIN-4-OL CF. Br Fis |
TVA N oH
[0873] Uma solução de 2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-0l (1,46 g, 7,19 mmol) em DMF (25 ml) foi tratada com N- bromossuccinimida (NBS, 1,41 g, 7,91 mmol) por 1 h. A mistura de re- ação foi diluída com água (100 ml), acidificada até pH = 2 com o uso de HCl a 1 N, e foi extraída com acetato de etila (EtOAc) duas vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados para fornecer um sólido branco (1,92 g, 95%). LCMS para CsH3BrF3N4O0 (M+H)*: m/z calculado = 282,9, 284,9; encontrou 283,0, 285,0. RMN de *H (400 MHz, CD3OD) 35 7,67 (s, 1H). ETAPA 5. 7-BROMO-4-CLORO-2-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- FI[1,2,4]TRIAZINA s ne"
TA N Cc
[0874] 7-bromo-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-0] (1,92 g, 6,80 mmol) foi aquecido a 110 ºC em POCI3 (20,0 ml, 215 mmol) por 30 minutos. Mediante resfriamento até temperatura ambien- te, POCI3 foi removido em vácuo. O resíduo foi despejado em uma mis- tura de água com gelo. A mistura aquosa se tornou básica através da adição de solução de NaHCO; saturada (aquosa), e a mistura foi ex- traída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto foi usado sem purificação adicional na próxima etapa (2,0 g, 98%). LCMS para CeH2BrCIF3Na (M+H)*: m/z calculado = 300,9, 302,9; encontrou 301,0, 303,0. ETAPA 6. 7-BROMO-2-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- FI[1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA & nel
TOA N NH>
[0875] Uma suspensão de 7-bromo-4-cloro-2- (trifluorometil)imidazo[2,1-f[1,2,4]triazina (2,0 g, 6,6 mmol) em hidróxi- do de amônia (23 ml, 330 mmol, 14,8 M de NH.OH) foi aquecida até 80 ºC em banho de óleo por 45 minutos. Mediante resfriamento até temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na>2SO:;, filtrados e concentrados para fornecer um sólido esbranqui- çado (1,7 g, 92%). LCMS para CsHaBrF3Ns (M+H)*: m/z calculado = 282,0, 284,0; encontrou 282,0, 284,0. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 7,72 (s, 1H), 6,75 (br s, 1H), 6,46 (br s, 1H). ETAPA 7. 2-(3-(4-AMINO-2-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[2,1- FI[1,2,4] TRIAZIN-7-IL)-4-METILFENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN-
2-0L
[0876] Uma mistura de 7-bromo-2-(triluorometil)imidazo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-amina (0,014 g, 0,050 mmol) e 1,1,1-trifluoro-2-(4- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Exemplo 1, Etapa 2; 0,020 g, 0,060 mmol) em tetra-hidrofurano (0,735 ml) foi tratada com 1,0 M de carbonato de potássio em água (0,125 ml, 0,125 mmol), desgaseificada com nitrogênio por 5 min, tratada com aduto de diclorometano de dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (6,12 mg, 7,50 umol), desgasei- ficada com nitrogênio por mais 5 min e agitada a 80 ºC por 14 h. À mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de um cartucho de 0,5 micrômetro que foi enxaguado com acetato de eti- la. O filtrado foi concentrado para gerar um resíduo bruto que foi purifi- cado por meio de LCMS preparatória (coluna XBridge& C18, que elui com um gradiente de hidróxido de amônia de 0,1% de acetonitri- la/água, com taxa de fluxo de 60 mIl/min) para gerar o produto deseja- do (3,90 mg, 19,2%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,88 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). LCMS para C168H14F6N5O (M+H)*: m/z = 406,1; Encontrou: 406,1. EXEMPLO 2. 2-(3-(4-AMINO-2-METILIMIDAZO|[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN- 7-IL)-4-METILFENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
HAN JN Fº Ho F
EF ETAPA 1. 1-AMINO-1H-IMIDAZOL-2-CARBOXILATO DE ETILA
EN Nes o
[0877] Uma solução de 1H-imidazol-2-carboxilato de etila (10,0 9, 71,4 mmol) [Combi-Blocks, SS-7811] em N,N-dimetilformamida (357 mil) foi tratada com terc-butóxido de potássio (74,9 ml, 74,9 mmol, 1,0 M em tetra-hidrofurano) gota a gota e agitada a 20 ºC por 1 h. A mistu- ra de reação foi, então, tratada com uma solução de O-(4- nitrobenzoil)hidroxilamina — (13,7 gg, 749 mmol) em NN dimetilformamida (120 ml) gota a gota por meio de um funil de adição e agitada a 20 ºC por 3 h. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com acetonitrila. O filtrado foi evaporado para gerar o produto bruto como um sólido vermelho levemente oleoso que foi usado sem purificação adicional. ETAPA 2. 2-METILIMIDAZO|[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-0L
[0878] Uma solução de 1-amino-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (11,1 g, 71,4 mmol) em acetonitrila (179 ml) em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos equipado com um condensador de refluxo foi resfriado a O ºC e borbulhado com gás de HCI por 10 min. A mistura de reação foi, então, agitada a 80 ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada e o sólido resultante foi triturado com éter dietílico para gerar amidina de intermediário bruto que foi usada imediatamente sem purificação adicional. Uma solução da amidina de intermediário bruto em dioxano (179 ml) foi tratada cuidadosamente com 1,0 M de bicar- bonato de sódio em água (71,4 ml, 71,4 mmol) e agitada a 100 ºC por 1h. A mistura de reação foi concentrada e o sólido resultante foi diluí- do com acetonitrila e filtrado para gerar o produto desejado (15,1 g) como um sólido esbranquiçado que foi usado sem purificação adicio- nal. LCMS para Cs;H7N4O (M+H)*: m/z = 151,1; Encontrou: 151,0. ETAPA 3. 7-BROMO-2-METILIMIDAZO|[2,1-F][1,2,4] TRIAZIN-4-O0L
Ho nes
AQ Br
[0879] Uma suspensão de 2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-01 (10,7 g, 714 mmol) em DMF (238 ml) foi tratada com N- bromossuccinimida (15,3 g, 86,0 mmol) e agitada a 80 ºC por 1h. À mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM, filtrado, lavado com DCM adicional e seco para gerar o produto dese- jado (14,7 g) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. LCMS para CsHsBrNa4O (M+H)*: m/z = 229,0, 231,0; Encon- trou: 229,0, 230,9. ETAPA 4. 7-BROMO-N-(4-METOXIBENZIL)-2-METILIMIDAZO[2,1- FI[1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA Do
7. Aq Br
[0880] Uma mistura heterogênea de 7-bromo-2-metilimidazo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-0l (9,30 g, 40,6 mmol) e hexafluorofosfato de (benzo- triazol-1-ilóxi)Dtris(dimetilamino)fosfônio (31,1 g, 70,2 mmol) em DCE (203 ml) foi tratada com 4-metoxibenzilamina (23,1 ml, 177 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 4,41 ml, 29,2 mmol) e agita- da a 20 ºC por 20,5 h. A mistura de reação foi tratada com N ,N-di- isopropiletilamina (6,84 ml, 39,3 mmol) e agitada a 20 ºC por 67 h. À mistura de reação foi filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concen- trado para gerar um óleo laranja bruto. Purificação através de croma- tografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 30%) gerou o produto desejado (4,80 g, 33,9%) como um sólido amarelo. LCMS para CiaH1sBrN5O (M+H)*: m/z = 348,0, 350,0; Encon- trou: 348,0, 350,0. ETAPA 5 222-TRIFLLOROACETATO DE 7-BROMO-2- METILIMIDAZO|[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA NH,
XX TFA Br
[0881] Uma solução de 7-bromo-N-(4-metoxibenzil)-2- metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (8,52 g, 24,5 mmol) em TFA (12,4 ml, 161 mmol) foi agitada a 80 ºC por 18 h. A mistura de reação foi tratada com TFA adicional (12,4 ml, 161 mmol) e agitada a 80 ºC por 5 h. A mistura de reação foi concentrada e, então, diluída com to- lueno e reconcentrada (3x) para gerar 13,7 g de um sólido verde bruto. O material bruto foi diluído com acetato de etila (82 ml) e agitado a 80 ºC por 45 min. Este material não se dissolve completamente. A mistura foi resfriada até 20 ºC, diluída com hexanos (82 ml) durante 5 min e agitada de um dia para o outro. Os sólidos foram filtrados e lavados com hexanos para gerar o produto desejado (8,43 g, >99%) como um sólido verde. LCMS para CsH7BrNs (M+H)*: m/z = 228,0, 230,0; Encon- trou: 228,0, 230,0. ETAPA 6. 2-(3-(4-AMINO-2-METILIMIDAZO(|[2,1-F][1,2,4] TRIAZIN-7- IL)-4-METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
[0882] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 7, com o uso de 2,2,2-trifluoroacetato de 7-bromo-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina como o material de partida. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,11 (br s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,68 — 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). LCMS para CisH17F3NsO (M+H)*: m/z = 352,1; Encontrou: 352,1. EXEMPLO 3. 2-(3-(4-AMINOIMIDAZO[2,1-F][1,2,4] TRIAZIN-7-IL)-4-
METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-0L
EN Ho F
[0883] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1 com o uso de 7-bromoimidazo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-amina [Synthonix, A8092] como o material de partida na etapa 7. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,23 (br s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). LCMS para CisHisF3NsO (M+H)*: m/z = 338,1; Encontrou: 338,1. EXEMPLO 4 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L (MISTURA DE ISÔMEROS)
HN AN 2 A o
FF ETAPA 1. 5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZIN-2-AMINA ns CF
[0884] 2-cloro-S5-(trifluorometil)pirazina (5,0 g, 27 mmol) (Oakwood Products, 075803) foi agitada em hidróxido de amônia concentrado (190 ml, 2,7 mol) e aquecida até 80 ºC por 3,5 h em um vaso de pres- são vedado. Após resfriar até a temperatura ambiente (rt), a mistura aquosa foi extraída com DCM (4 x). Os extratos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título como um sólido branco (4,0 g, 90%). RMN de *H
(400 MHz, CDCI3) 5 8,34 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,01 (br s, 2H). LCMS para CsHsF3N3 (M+H)*: m/z calculado = 164,0; encontrou 164,1. ETAPA 2. 3-CLORO-5-(TRIFLUOROMETIL)PIRAZIN-2-AMINA NA CFs Cc!
[0885] B-(trifluorometil)pirazin-2-amina (4,56 g, 28,0 mmol) foi agi- tada em N-metil-2-pirrolidona (NMP, 135 ml, 1400 mmol) e N- clorossuccinimida (3,73 g, 28,0 mmol) foi adicionada. A mistura de re- ação foi agitada em rt por 6 h. A mistura de reação foi despejada em tiossulfato de sódio saturado (100 ml) e diluída com água (500 ml). À mistura foi extraída com acetato de etila (4 x 200 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Purificação por meio de coluna de síli- ca-gel (0 a 35% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título co- mo um sólido branco (2,32 g, 42,0%). LCMS para CsHaCIF3N3 (M+H)*: m/z calculado = 198,0; encontrou 198,0. ETAPA 3. 8-CLORO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-
AJPIRAZINA CF;3
CA N cl
[0886] A uma solução de 3-cloro-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina (2,32 9, 11,7 mmol) em EtOH (84 ml) foi adicionado lentamente cloro- acetaldeído (37,3 ml, 294 mmol, 50% em H2O). A mistura de reação foi colocada em porções em sete frascos de micro-ondas de 20 ml e, en- tão, cada um foi aquecido a 150 ºC por 20 min em um reator de micro- ondas. As misturas de reação foram combinadas e concentradas, o resíduo foi diluído com DCM, e trietilamina foi adicionada para ajustar o pH > 7. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (0 a 50% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como um óleo mar-
rom (1,93 g, 74,2%). LCMS para C7HaCIF3N3 (M+H)*: m/z calculado = 222,0; encontrou 221,9. ETAPA 4. 3-BROMO-8-CLORO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-
AJPIRAZINA CFs3 Br Vaso
TA No
[0887] A uma solução de 8-cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazina (0,37 g, 1,7 mmol) em DMF (11 ml) foi adicionado N- bromossuccinimida (0,30 g, 1,7 mmol). A mistura de reação foi aqueci- da a 60 ºC por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até rt e despejada em 40% solução saturada de Na2S2O;3 (50 ml). A mistura aquosa foi, então, extraída com DCM (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (75 ml), secas sobre Na2SO:;, fil- tradas e concentradas. Purificação por meio de cromatografia de síli- ca-gel (10 a 40% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (0,41 g, 82%). LCMS para C;H3BrCIF3N3 (M+H)*: m/z calculado = 299,9, 301,9; encontrou 299,9, 301,8. ETAPA 5. 3-BROMO-N-(4-METOXIBENZIL )-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA CF3 Br Vaso
TA N “o o
[0888] Uma mistura de 3-bromo-8-cloro-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-alpirazina (0,35 g, 1,2 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (0,40 ml, 2,3 mmol) e 4-metoxibenzilamina (0,17 ml, 1,3 mmol) em iPrOH (5,0 ml) foi aquecida a 110 ºC por 15 min em um micro-ondas. A suspensão branca resultante foi filtrada e lavada com água (3x). O sólido branco resultante foi seco em vácuo de um dia pa- ra o outro para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,53 g, >99%). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-ds) 5 -66,99. LCMS para CisH13BrF3N4O (M+H)*: m/z calculado = 401,0, 403,0; encontrou 401,0, 403,0. ETAPA 6. 3-BROMO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-8-AMINA er E
[0889] Uma solução de 3-bromo-N-(4-metoxibenzil)-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (0,53 g, 1,2 mmol) em TFA (2,9 ml) foi aquecida a 55 ºC por 1 h. A mistura de reação foi concen- trada e, então, diluída com água (3,0 ml). Com o frasco de reação em um banho a 0 ºC, a mistura aquosa foi basificada com 1,0 M de NaOH (7,5 ml). O banho foi removido, e a mistura aquosa foi agitada por 5 min. O precipitado branco resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com água (2 x 10 ml) e seco para fornecer o produto bruto co- mo um sólido branco (0,440 g). Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (5 a 40% de EtOAc/DCM) forneceu o composto do título como um sólido branco (0,25 g, 77%). RMN de *H (400 MHz, DMSO- ds) 5 7,98 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (br s, 2H). RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-ds) 5 -66,77. LCMS para C7HsBrF3Na (M+H)*: m/z calculado = 281,0, 283,0; encontrou 280,9, 282,9. ETAPA 7. 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
[0890] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1 com o uso de 3-bromo-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina como o material de partida na etapa 7. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,77 (s, 1H), 7,689 — 7,58 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). LCMS para Ci7HisFsN4O (M+H)*: m/z = 405,1; Encontrou: 405,1. EXEMPLOS 5 A 6. 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-OL (ENANTIÔMEROS 1 A 2)
HAN N 2 A
SL FF Ho F
[0891] A mistura racêmica do Exemplo 4, (2-(3-(8-amino-6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol), foi separada por meio de HPLC quiral preparató- ria (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2 x 250 mm, 5 mícron], que elui com 10% de etanol em hexanos, com taxa de fluxo de 18 ml/min, car- regamento de — 9 mg em 900 ul de etanol). O primeiro pico que eluiu (Exemplo 5) teve um tempo de retenção de 18,2 min. O segundo pico que eluiu (Exemplo 6) teve um tempo de retenção de 23,0 min.
[0892] Exemplo 5 (Enantiômero 1): RMN de '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,77 (s, 1H), 7,69 — 7,58 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (dy J= 8,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). LCMS para C17H15FeN4O (M+H)*: m/z = 405,1; Encontrou: 405,1.
[0893] Exemplo 6 (Enantiômero 2): RMN de 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,77 (s, 1H), 7,70 — 7,58 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (dy J= 8,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). LCMS para C17H15FeN4O (M+H)*: m/z = 405,1; Encontrou: 405,1. EXEMPLO 7. 2-(3-(8-AMINO-6-METILIMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)- 4-METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-0L
HAN N 2 Ds q yY Ho F
EF ETAPA 1. 8-BROMO-3-IODO-6-METILIMIDAZO([1,2-AJPIRAZINA
TA N Br
[0894] Uma solução de 8-bromo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazina (0,881 g, 4,15 mmol) [Frontier, B12886] em DMF (27,7 ml) foi tratada com N-iodossuccinimida (1,03 g, 4,57 mmol) e agitada a 60 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt e despejada em 50% de solução saturada de Na2S2O;3 (50 ml). A mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com água (100 ml) e, então, com uma mistura de 1:1 de salmoura e solução saturada de Na2S2O3 (100 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o produto deseja- do (1,30 g, 93%) como um sólido marrom que foi usado sem purifica- ção adicional. LCMS para C;HsBrlN3 (M+H)*: m/z calculado = 337,9, 339,9; encontrou 337,9, 339,9. ETAPA 2. 3-Il/O0DO-6-METILIMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-8-AMINA
TA Nº NH
[0895] Uma suspensão de 8-bromo-3-iodo-6-metilimidazo[1,2- alpirazina (107 mg, 0,317 mmol) em 14,5 M de hidróxido de amônia em água (40 mmol) (NH.OH concentrado) foi aquecida a 150 ºC por min em um micro-ondas. Após resfriar até O ºC, a mistura de rea- ção foi diluída com água fria e filtrada. O sólido coletado foi, então, la- vado com água fria para fornecer o produto desejado (65,1 mg, 75%)
como um sólido esbranquiçado que foi usado sem purificação adicio- nal. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,58 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 2,23 (s, 3H). LCMS para C;7HslNa (M+H)*: m/z calculado = 275,0; encontrou 275,0. ETAPA 3. 2-(3-(8-AMINO-6-METILIMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
[0896] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1 com o uso de 3-iodo-6-metilimidazo[1,2- alpirazin-8-amina como o material de partida na etapa 7. RMN de 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,63 (br s, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). LCMS para Ci7Hi8F3aN4O (M+H)*: m/z = 351,1; Encontrou: 351,2. EXEMPLO 8. 8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO -2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZINA-6-
HAN N 2 To PC Ho F
EF ETAPA 1. 6,8-DIBROMO-3-IODOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA Br ! Vaso
TA N Br
[0897] A uma solução de 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (0,50 9, 1,8 mmol) [Combi-Blocks, OR-7964] em DMF (12 ml) foi adicionado N-iodossuccinimida (0,45 g, 2,0 mmol). A mistura de reação foi, então, aquecida a 60 ºC por 15,5 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O sólido resultante foi absorvido em diclorometano (DCM). À camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e solução sa-
turada de Na2S2O;3 (aquoso). A camada orgânica foi, então, seca sobre Na>2SO:;, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título co- mo um sólido amarelo-claro (0,64 g, 88%). LCMS para CesH3Br2IN3 (M+H)*: m/z calculado = 401,8, 403,8, 405,8; encontrou 401,8, 403,7, 405,6. ETAPA 2. 6-BROMO-3-IODO-N-(4-METOXIBENZIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-8-AMINA Br o—
TA N Ho
[0898] Uma solução de 6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1,2-a]pirazina (1,67 g, 3,57 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (1,24 ml, 7,13 mmol), e (4-metoxifenil)metanamina (0,512 ml, 3,92 mmol) em iPrOH (11,9 ml) foi aquecida em um micro-ondas a 110 ºC por 1 h. Após resfriar até temperatura ambiente, a mistura de reação solidificada foi diluída com isopropanol (75 ml) e água (19 ml) e agitada por 10 min. Os sólidos foram coletados através de filtração para gerar o produto desejado (1,41 g, 86,1%) que foi usado sem purificação adicional. LCMS para C1aH13BriN4O (M+H)*: m/z calculado = 458,9, 460,9; encontrou 459,0, 461,0. ETAPA 3. TRIFLUOROACETATO DE 6-BROMO-3- IODOIMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA Br ! Vas TFA
[0899] Uma solução de 6-bromo-3-iodo-N-(4- metoxibenzil)imidazo[1,2-a]lpirazin-8-amina (2,72 g, 5,92 mmol) em ácido trifluoroacético (TFA, 14,8 ml) foi agitada a 55 ºC por 5,5h. À mistura de reação foi concentrada e reconcentrada após diluir com acetonitrila (2x). O sólido foi diluído com acetato de etila (12 ml) e agi-
tado em temperatura ambiente por 1 h. A pasta fluida foi diluída com hexanos (12 ml) gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 75 min. Os sólidos foram coletados através de filtração para gerar o produto desejado (2,03 g, 75,7%) que foi usado sem purificação adici- onal. LCMS para CsHsBrINa (M+H)*: m/z calculado = 338,9, 340,9; en- controu 338,8, 340,8. ETAPA 4. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
HN ON 12 ro
É Ho F
[0900] Uma mistura de trifluoroacetato de 6-bromo-3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (0,855 g, 1,89 mmol), 1,1,1-trifluoro- 2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Exemplo 1, Etapa 2; 0,623 g, 1,89 mmol) e tetra quis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,131 g, 0,113 mmol) em etanol (12,6 ml) foi tratada com 2,0 M de carbonato de sódio em água (1,89 ml, 3,77 mmol), desgaseificada com nitrogênio por 5 min e aquecida em um reator de micro-ondas a 130 ºC por 2 h. A mistura de reação foi parci- almente concentrada para remover etanol e diluída com acetato de etila e água. Os sólidos foram removidos com filtração e a camada aquosa do filtrado foi separada e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para gerar um re- síduo bruto. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de metanol em diclorometano (0% a 2%) gerou o produto desejado (610 mg, 77,8%) como uma espuma branca. LCMS para C16H1sBrF3aN4O (M+H)*: m/z = 415,0, 417,0; Encontrou: 415,0, 417,0. ETAPA 5. 8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO -2-
HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6-
[0901] Uma solução de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Exemplo 8, Etapa 4; 0,250 g, 0,602 mmol) em metanol (16,1 ml) foi tratada com trietila- mina (0,336 ml, 241 mmol), e desgaseificada com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação foi tratada com Pd(dppf)2=CH2Cl2 (0,049 g, 0,060 mmol), desgaseificada com nitrogênio por mais 5 min, saturada com CO borbulhando-se o gás através da subsuperfície de reação por 3 min, e aquecida a 60 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e o óleo vermelho resultante foi diluído com acetato de etila, água e bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi se- parada e re-extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em um óleo marrom. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de metanol em diclorometano (0% a 4%) gerou o produto desejado (158 mg, 66,5%) como um sólido oleoso ambarizado. LCMS para CisHi8F3N4O3 (M+H)*: m/z = 395,1; Encontrou: 395,1.
EXEMPLO 9. 8-AMINO-N-METIL-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO -2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZINA-6-
HAN JN 2 Te Da Ho F
[0902] Uma solução de &8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila (Exemplo 8, 0,010 g, 0,025 mmol) em tetra-hidrofurano (0,423 ml) em um tubo vedável foi tratada com metanamina (0,127 ml, 0,254 mmol)
(2,0 M em THF) seguido por trimetilalumínio (0,063 ml, 0,127 mmol) (2M em tolueno) e aquecida a 80 ºC de um dia para o outro no tubo vedado. Após resfriar até temperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com metano! e agitada em temperatura ambiente por 90 min antes de passar através de um filtro de 0,45 um. O filtrado foi concen- trado para gerar um resíduo bruto que foi purificado por meio de LCMS preparatória (coluna XBridge& C18, que elui com um gradiente de hi- dróxido de amônia de 0,1% de acetonitrila/água, com taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar o produto desejado (2,20 mg, 22,1%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 — 7,62 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 2,78 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). LCMS para C1i8H19F3N5O2 (M+H)*: m/z = 394,1; Encontrou: 394,1. EXEMPLO 10. 2-(3-(8-AMINO-6-(2-(HIDROXIMETIL)PIRIDIN-4- IL)IMIDAZO|[1,2-AJ]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-OL (MISTURA DE ISÔMEROS)
HAN ON 2 TO O Ho F
[0903] Uma solução de ácido (2-(hidroximetil)piridin-4-il)borônico (10,6 mg, 0,069 mmol) [Combi-Blocks, FA-5835] e 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Exemplo 8, Etapa 4; 0,020 g, 0,035 mmol) em tetra-hidrofurano (0,694 ml) em um tubo vedável foi agitada por 5 min, tratada com 1,0 M de carbonato de potássio em água (0,104 ml, 0,104 mmol), desgaseifica- da com nitrogênio por 5 min, tratada com aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (5,686 mg, 6,94 umol), desgaseificada com nitrogênio por mais 5 min e aquecida a 80 ºC por 15 h no tubo vedado. A mistura de reação foi diluída com aceta-
to de etila e filtrada através de um cartucho de 0,5 micrômetro que foi enxaguado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de LCMS preparatória (coluna XBridge& C18, que elui com um gradiente de hidróxido de amônia de 0,1% de acetonitrila/água, com taxa de fluxo de 60 mIl/min) para gerar o produto desejado (2,70 mg, 17,6%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 3 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 — 7,56 (m, 4H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,389 (tl, J = 5,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). LCMS para C22H21F3N5O2 (M+H)*: m/z = 444,2; Encontrou: 444,1. EXEMPLOS 11 A 12. 2-(3-(8-AMINO-6-(2-(HIDROXIMETIL)PIRIDIN- 4-IL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-OL (ENANTIÔMEROS 1 A 2)
HAN ON 2 TO O Ho ) F
[0904] A mistura racêmica do Exemplo 10, 2-(3-(8-amino-6-(2- (hidroximetil)piridin-4-i)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4-metilfenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol, foi separada por meio de HPLC quiral preparatória (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2 x 250 mm, 5 mícron], que elui com 20% de etanol em hexanos, com taxa de fluxo de 18 ml/min, carrega- mento de — 3,6 mg em 900 ul de etanol). O primeiro pico que eluiu (Exemplo 11) teve um tempo de retenção de 7,8 min. O segundo pico que eluiu (Exemplo 12) teve um tempo de retenção de 12,6 min.
[0905] Exemplo 11 (Enantiômero 1): RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 4H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). LCMS para C22H21F3N5O2 (M+H)*: m/z = 444,2; Encontrou: 444,1.
[0906] Exemplo 12 (Enantiômero 2): RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 - 7,57 (m, 4H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,389 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). LCMS para C22H21F3N5O2 (M+H)*: m/z = 444,2; Encontrou: 444,1. EXEMPLO 713. TRIFLUOROACETATO DE 1-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 2,2,2-TRIFLUORO-1-(1-METIL-1H-TETRAZOL-5-IL)JETAN-1-OL NH, A. TFA
RCA NA N >
N F;C OH ETAPA 1. (3-BROMO-4-METILFENIL)(1-METIL-1H-TETRAZOL-5-
ILIMETANOL Br
O Pp H OH
[0907] Uma solução de 1-metil-1H-tetrazol (0,110 g, 1,31 mmol) [TC], M2451] em tetra-hidrofurano (3,0 ml) a -78 ºC foi tratada com 1,6 M de n-butil-lítio em hexanos (0,785 ml, 1,26 mmol) gota a gota e agi- tada por 10 min. A mistura de reação foi tratada com uma solução de 3-bromo-4-metilbenzaldeído (0,20 g, 1,01 mmol) [Combi-Blocks, HC- 3454] em tetra-hidrofurano (1,0 ml) gota a gota e agitada a -78 ºC por min. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e arrefecida bruscamente com cloreto de amônia saturado. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em um resíduo bruto. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de metanol em diclorometano (0% a 5%) gerou o produto deseja- do (137 mg, 48,2%) como um sólido oleoso ambarizado. LCMS para C1oH12BrN4O (M+H)*: m/z = 283,0, 285,0; Encontrou: 283,0, 285,0. ETAPA 2. (3-BROMO-4-METILFENIL)(1-METIL-1H-TETRAZOL-5-
ILIMETANONA Br
NO Pp o
[0908] Uma solução de (3-bromo-4-metilfenil)(1-metil-1H-tetrazol- B-il)]metano! (0,117 g, 0,413 mmol) em diclorometano (1,65 ml) a 0 ºC foi tratada com periodinano de Dess-Martin (0,263 g, 0,62 mmol) e agi- tada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com bicarbonato de sódio saturado, acetato de etila e água. A mistura foi filtrada para remover sólidos. A camada aquosa do filtrado foi separada e extraída com acetato de etila (2x). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado (2x) e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para gerar o produto desejado (113 mg, 97,4%) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. LCMS para C1ioH1oBrN14O (M+H)*: m/z = 281,0, 283,0; Encontrou: 280,9, 282,9. ETAPA 3. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2,2-TRIFLUORO-1-(1- METIL-1H-TETRAZOL-5-IL)JETAN-1-OL Br
NO Po CF.
3
[0909] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 1, com o uso de (3-bromo-4- metilfenil)(1-metil-1H-tetrazol-5-il)netanona como o material de parti- da. LCMS para CH BrF3aN4O (M+H)*: m/z = 351,0, 353,0; Encontrou:
350,9, 352,9. ETAPA 4. 2,2,2-TRIFLUORO-1-(1-METIL-1H-TETRAZOL-5-IL)-1-(4- METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DliI0XABOROLAN-2- ILIFENIL)ETAN-1-OL
O ro CF;
[0910] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 2, com o uso de 1-(3-bromo-4- metilfenil|)-2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etan-1-0l/ como o material de partida. LCMS para C1i7H23BF3N403 (M+H)*: m/z = 399,2; Encontrou: 399,1. ETAPA 55. 1-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL )-2,2,2-TRIFLUORO-1-(1-METIL-1H- TETRAZOL-5-IL)JETAN-1-OL, TFA
[0911] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 7, com o uso de 2,2,2-trifluoro-1-(1- metil-1H-tetrazol-5-il)-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-01 e 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina (Exemplo 4, Etapa 6) com os materiais de partida. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,58 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (br s, 2H), 7,57 — 7,48 (m, 2H), 7,42 — 7,31 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). LCMS para Ci8H1sFeNgO (M+H)*: m/z = 473,1; Encontrou: 473,1. EXEMPLO 14. BIS(2,2,2-TRIFLUOROACETATO) DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUORO-4-(METILAMINO)BUTAN-2-OL (MISTURA DE ISÔMEROS)
N “A. ) 2TFA
HAN FF ETAPA 1. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-
OL Br
[0912] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 1, com o uso de 3-bromo-4- metilbenzaldeído [Aldrich, 750573] como o material de partida. LCMS para CaH;BrF3 (M-OH)*: m/z = 251,0, 253,0; Encontrou: 250,9, 252,9. ETAPA 2. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-
ONA Br
[0913] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 13, etapa 2, com o uso de 1-(3-bromo-4- metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-0l como o material de partida. LCMS para CaH;BrF30 (M+H)*: m/z = 267,0, 269,0; Encontrou: 266,9, 268,9. ETAPA 3. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3-(1,3-DIOXOLAN-2-IL)- 1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L Br ao Co CF;
[0914] Uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-
1-ona (0,520 g, 1,95 mmol) em tetra-hidrofurano (1,95 ml) em um fras- co seco em forno foi tratada com brometo de (1,3-dioxolan-2- ilmetil)magnésio (0,5 M em THF) (9,74 ml, 4,87 mmol) [Aldrich, 472611] gota a gota e agitada a 60 ºC por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até O ºC e arrefecida bruscamente com cloreto de amônia saturado (20 ml) e com acetato de etila (50 ml). Uma pequena quanti- dade de água foi adicionada para dissolver todos os sólidos. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um resíduo bruto. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (0% a 40%) gerou o produto desejado (0,528 g, 76,3%) como um sólido branco. LCMS para C1i3H18sBrF3NO3 (M+NH4)*: m/z = 372,0, 374,0; En- controu: 372,1, 374,1. ETAPA 4. 3-(1,3-DIOXOLAN-2-IL)-1,1,1-TRIFLUORO-2-(4-METIL-3- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DlIl0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN- 2-OL
O o Co CF;3
[0915] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 2, com o uso de 2-(3-bromo-4- metilfenil)-3-(1,3-dioxolan-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-o0l como o mate- rial de partida. LCMS para Ci9H3oBF3NOs (M+NH4)*: m/z = 420,2; En- controu: 420,2. ETAPA 5 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLULOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3-(1,3-DIOXOLAN-2-IL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
HAN | va 1
E OH o CF; (o
[0916] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 7, com o uso de 3-(1,3-dioxolan-2-il)- 1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)propan-2-o0l e 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina (Exemplo 4, Etapa 6) como os materiais de partida. LCMS para C2roH19FeN4O3 (M+H)*: m/z = 477,1; Encontrou: 477,1. ETAPA 6 3-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUORO-3-
HN ON 2 ds | Da OH o CF;
[0917] Uma solução de 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-3-(1,3-dioxolan-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (0,207 g, 0,435 mmol) em tetra-hidrofurano (2,90 ml) foi tratada com 6,0 M de cloreto de hidrogênio em água (1,45 ml, 8,689 mmol) gota a gota e agitada a 60 ºC por 1 h. A mistura de reação foi adicionada gota a gota em solução de bicarbonato de sódio saturada resfriada com ge- lo (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e con- centrada para gerar o produto desejado (207 mg, quantitativo) como uma espuma branca que foi usada sem purificação adicional. LCMS para CisHisFeN4O02 (M+H)*: m/z = 433,1; Encontrou: 433,1.
ETAPA 7. BIS(2,2,2-TRIFLUOROACETATO) DE 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 1,1,1-TRIFLUORO-4-(METILAMINO)BUTAN-2-O0L
[0918] Uma solução de 3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanal (225 mg, 0,052 mmol) em metanol (1,04 ml) foi tratada com metilamina (2 M em THF) (0,156 ml, 0,312 mmol) e agitada por 1 h. A mistura de reação foi tratada com cianoboro-hidreto de sódio (6,54 mg, 0,104 mmol) e agita- da por 14 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo bruto foi purificado por meio de LCMS preparatória (Coluna XBridge& C18, que elui com um gradiente de acetonitrila em água com 0,1% de ácido tri- fluoroacético, com taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar o produto desejado (7,30 mg, 20,8%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,35 (br s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,73 — 7,47 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 2,98 — 2,82 (m, 1H), 2,69 — 2,51 (m, 5H), 2,40 — 2,28 (m, 1H), 2,24 (s, 3H). LCMS para CisH20oF6NsO (M+H)*: m/z = 448,1; En- controu: 448,1. EXEMPLOS 15 A 16. 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 1,1,1-TRIFLUORO-4-(METILAMINO)BUTAN-2-OL (ENANTIÔMEROS 1A2) NC i N —
HN FF ETAPA 1. (3-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUORO-3- HIDROXIBUTIL)(METILJCARBAMATO DE TERC-BUTILA
HN AN ” És q
E OH Fo F Bod Es
[0919] Uma solução de 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-(metilamino)butan-2-ol (Exemplo 14, 0,375 g, 0,838 mmol) em etanol (5,59 ml) foi tratada com di-terc-butildicarbonato (0,231 ml, 1,01 mmol) e agitada por 1 h. A mis- tura de reação foi concentrada em um resíduo bruto. Purificação atra- vés de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 70%) gerou o produto desejado (0,453 g, 98,7%) como uma espuma branca. LCMS para C2aaH28FeNsO3 (M+H)*: m/z = 548,2; Encontrou: 548,2. ETAPA 2 (3-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUORO-3- HIDROXIBUTIL)(METILJICARBAMATO DE TERC-BUTILA (ENANTI- ÔMEROS 1 A 2)
[0920] A mistura racêmica de (3-(3-(8-amino-6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3- hidroxibutil)(metil)carbamato de terc-butila foi separada por meio de HPLC quiral preparatória (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2 x 250 mm, 5 mícron], que elui com 10% de etanol em hexanos, com taxa de fluxo de 18 ml/min, carregamento de — 90 mg em 1800 ul de etanol). O primeiro pico que eluiu teve um tempo de retenção de 6,0 min (Enanti- ômero 1). O segundo pico que eluiu teve um tempo de retenção de 12,4 min (Enantiômero 2).
[0921] Pico 1 (Enantiômero 1): LCMS para CoaH28FeNsO3 (M+H)*: m/z = 548,2; Encontrou: 548,2.
[0922] Pico 2 (Enantiômero 2): LCMS para CaaH28FeNsO3 (M+H)*:
m/z = 548,2; Encontrou: 548,2. ETAPA 3 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUORO-4- (METILAMINO)BUTAN-2-OL (EXEMPLO 15; ENANTIÔMERO 1)
[0923] Uma solução de (3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)(metil)carbamato de terc-butila (0,204 g, 0,373 mmol) (pico 1 da etapa 2) em diclorome- tano (2,48 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (2,50 ml, 32,4 mmol) e agitada por 30 min. A mistura de reação foi concentrada e re- concentrada a partir de diclorometano (2x) em um óleo viscoso. O óleo foi resfriado até O ºC, tratado com bicarbonato de sódio saturado e ex- traído com diclorometano (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combina- dos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para gerar uma espuma incolor. Esta espuma foi dissolvida em uma quanti- dade mínima de acetonitrila e água, e liofiizada para gerar o produto desejado (147 mg, 88,0%) como um sólido branco. RMN de *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 7,79 (s, 1H), 7,68 — 7,62 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,64 — 2,56 (m, 1H), 2,48 — 2,39 (m, 1H), 2,29 — 2,24 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20 — 2,17 (m, 1H), 2,16 (s, 3H). LCMS para Ci9H20F6NsO (M+H)*: m/z = 448,1; Encontrou: 448,1. ETAPA 4 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUORO-4- (METILAMINO)BUTAN-2-OL (EXEMPLO 16; ENANTIÔMERO 2)
[0924] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento da etapa 3, com o uso de pico 2 da etapa 2 como o material de partida. RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,79 (s, 1H), 7,68 — 7,62 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,64 — 2,55 (m, 1H), 2,47 — 2,39 (m, 1H), 2,32 — 2,25 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,21 — 2,17 (m, 1H), 2,16 (s, 3H). LCMS para CisH2oFsN5O (M+H)*: m/z = 448,1; Encontrou: 448,1.
EXEMPLO 17. BIS(2,2,2-TRIFLUOROACETATO) DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUORO-4-((TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4- ILJAMINO)BUTAN-2-O0L
N PEA, ) 2TFA N —
[0925] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 14, etapa 7, com o uso de tetra-hidro-2H-piran- 4-amina [Combi-Blocks, AM-1004] como o material de partida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,51 (br s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,74 — 7,60 (m, 2H), 7,60 — 7,49 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 3,90 — 3,79 (m, 2H), 3,34 — 3,10 (m, 3H), 3,11 — 2,88 (m, 1H), 2,64 — 2,51 (m, 2H), 2,44 — 2,29 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,88 — 1,64 (m, 2H), 1,60 — 1,26 (m, 2H). LCMS para Ca3H26FeN5O2 (M+H)*: m/z = 518,2; Encontrou: 518,2. EXEMPLO 18. 3-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUOROBUTANO-1,3-
HO FF ETAPA 1. 3-(3-BROMO-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUORO-3-
Br O CF;
[0926] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 14, etapa 6, com o uso de 2-(3-bromo-4- metilfenil)-3-(1,3-dioxolan-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Exemplo 14, Etapa 3) como o material de partida. LCMS para CiHioBrF30>2 (M)*: m/z = 310,0, 312,0; Encontrou: 310,0, 312,0. ETAPA 2. 3-(3-BROMO-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUOROBUTANO- 1,3-DIOL Br
[0927] Uma solução de 3-(3-bromo-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3- hidroxibutanal bruto (0,280 g, 0,774 mmol) em metanol (5,16 ml) a O ºC foi tratada com tetra-hidroborato de sódio (0,062 ml, 1,55 mmol) e agitada a O ºC por 30 min. A mistura de reação foi arrefecida brusca- mente com água a O ºC, aquecida até rt, diluída com bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A ca- mada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila adicional (30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para ge- rar um óleo bruto. Purificação através de cromatografia de coluna rápi- da com o uso de éter terc-butílico de metila (MTBE) em hexanos (0% a 80%) gerou o produto desejado (0,209 g, 86,4%) como um óleo inco- lor. LCMS para Ci Hi2BrF302Na (M+Na)*: m/z = 335,0, 337,0; Encon- trou: 334,9, 336,9. ETAPA 3. 4,4,4-TRIFLUORO-3-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DlI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)BUTANO-1,3-DIOL
[0928] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 2, com o uso de 3-(3-bromo-4- metilfenil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diol como o material de partida. LCMS para C17H28BF3NO,4 (M+NH4)*: m/z = 378,2; Encontrou: 378,2. ETAPA À 3-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUOROBUTANO-1,3-
[0929] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 7, com o uso de 4,4,4-trifluoro-3-(4- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butano-1,3-diol e 3-bromo-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-8g-amina (Exemplo 4, Etapa 6) como os materiais de partida. RMN de *H (400 MHz, DMSO- de) 5 7,79 (s, 1H), 7,68 — 7,53 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,59 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,62 — 3,40 (m, 1H), 3,28 — 3,16 (m, 1H), 2,43 — 2,30 (m, 1H), 2,29 — 2,23 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). LCMS para C18H17FeN4O2 (M+H)*: m/z = 435,1; Encontrou: 435,1. EXEMPLO 19. 1-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1-CICLOPROPIL-2,2,2- TRIFLUOROETAN-1-OL
HAN N P És q
F F ETAPA 1. 3-BROMO-N-METÓXI-N,4-DIMETILBENZAMIDA
Br | LS so N
[0930] Uma solução de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (2,50 9, 11,6 mmol) [Combi-Blocks, CA-5008] em N,N-dimetilformamida (11,6 ml) a 0 ºC foi tratada com trietilamina (4,86 ml, 34,9 mmol) seguido por hexafluorofosfato O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (5,29 9, 14,0 mmol) e agitada por 5 min. A mistura de reação foi tratada com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,35 ml, 15,1 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de bicarbonato de sódio saturado (75 ml) e água (75 ml), e extraída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com 1 M de HCI (150 ml) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um óleo bron- zeado. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 40%) gerou o produto dese- jado (2,80 g, 93,3%) como um óleo incolor. LCMS para C1ioH13BrNO>, (M+H)*: m/z = 258,0, 260,0; Encontrou: 258,0, 260,0.
ETAPA 2. (3-BROMO-4-METILFENIL)(CICLOPROPIL)IMETANONA Br
[0931] Uma solução de 3-bromo-N-metóxi-N 4-dimetilbenzamida (0,353 g, 1,37 mmol) em tetra-hidrofurano (5,47 ml) a 0 ºC foi tratada com brometo de ciclopropilmagnésio (8,21 ml, 4,10 mmol) (0,5 M em THF) gota a gota e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistu- ra de reação foi resfriada até O ºC, arrefecida bruscamente com cloreto de amônia saturado (20 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml) (pouca gotas de água foram adicionadas para dissolver todos os sóli-
dos). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um óleo ama- relo. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (0% a 30%) gerou o produto desejado (0,313 9, 95,7%) como um óleo incolor. LCMS para C1H2BrO (M+H)*: m/z = 239,0, 241,0; Encontrou: 239,0, 241,0. ETAPA 3. 1-3-BROMOH4-METILFENIL)-1I-CICLOPROPIL-2,2,2- TRIFLUOROETAN-1-OL Br
[0932] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 1, com o uso de (3-bromo-4- metilfenil)(ciclopropil)metanona como o material de partida. LCMS para C12H11BrF3 (M-OH)*: m/z = 291,0, 293,0; Encontrou: 291,0, 293,0. ETAPA 4. 1-CICLOPROPIL-2,2,2-TRIFLUORO-1-(4-METIL-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DlI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)ETAN-1-OL
[0933] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 2, com o uso de 1-(3-bromo-4- metilfenil)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetan-1-0l como o material de par- tida. LCMS para CisH25BF303 (M+H)*: m/z = 357,2; Encontrou: 357,1. ETAPA 55. 1-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1-CICLOPROPIL-2,2,2- TRIFLUOROETAN-1-OL
[0934] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro-
cedimento do Exemplo 1, etapa 7, com o uso de 1-ciclopropil-2,2,2- trifluoro-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfeni)etan-1-0l e 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina (Exemplo 4, Etapa 6) como os materiais de partida. RMN de 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,80 (s, 1H), 7,72 — 7,62 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,82 — 1,62 (m, 1H), 0,89 — 0,72 (m, 1H), 0,65 — 0,48 (m, 1H), 0,44 — 0,31 (m, 1H), 0,31 — 0,17 (m, 1H). LCMS para CisHi7F6N4O (M+H)*: m/z = 431,1; Encon- trou: 431,1. EXEMPLOS 20 A 21.
[0935] Exemplos 20 a 21 listados na Tabela 1 foram sintetizados de acordo com procedimentos análogos à síntese do Exemplo 10. TABELA 1.
HAN Cx < Ho F
EF Exem- LCMS | Espectros de plo nº [M+H]* RMN 2-(3-(8-amino-6-(2- ciclopropiltiazol-5- iNimidazo[1,2- nO alpirazin-3-i1)-4- $ 460,1 metilfenil)-1,1,1- Wa trifluoropropan-2-ol,
Exem- LCMS | Espectros de plo nº [M+H]* RMN RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) : õ 7,69 — 7,63 (m, emana 29) 7590-782 Mi: (m, 2H), 7,47 (d, iNimidazo[1,2- OMe o NT J=8,1 Hz, 1H), alpirazin-3-i1)-4- LS 450,1 SS Fr 7,37 (s, 1H), metilfenil)-1,1,1- E trifluoropropan-2-ol 7,27 (br s, 1H), ... ! 6,64 (br s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). EXEMPLO 22.
[0936] Exemplo 22 listado na Tabela 2 foi sintetizado de acordo com procedimentos análogos à síntese do Exemplo 9. TABELA 2.
HAN << Ho F
EF - LCMS Exem- Nome R Espectros de plo n [M+H]* RMN 8-amino-3-(2-metil-5- (1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2- iNfenil)-N-((3- ai metilisoxazol-5- o SO 415,2 iN)metil)imidazo[1,2- o alpirazina-6- carboxamida, TFA EXEMPLO 23. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 1-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-
2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-O0L rn
TO N TFA FL no F
FF ETAPA 1. 2,2,2-TRIFLUORO-1-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DliI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)ETAN-1-OL Hon
[0937] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 2, com o uso de 1-(3-bromo-4- metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-0l (Exemplo 14, Etapa 1) como o mate- rial de partida. LCMS para C15H21BF303 (M+H)*: m/z = 317,1; Encon- trou: 317,1. ETAPA 2. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 1-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-O0L
[0938] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 7, com o uso de 2,2,2-trifluoro-1-(4- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-0l e 3- bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Exemplo 4, Eta- pa 6) como os materiais de partida. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 7,78 (s, 1H), 7,66 (br s, 2H), 7,59 — 7,41 (m, 5H), 5,40 — 5,02 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). LCMS para Ci6H13FeN4O (M+H)*: m/z = 391,1; Encontrou: 391,1. EXEMPLO 24. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-
1-FLUOROPROPAN-2-OL (MISTURA RACÊMICA DE ISÔMEROS) NH, Nes FS / TF “o *“TFA
F OH ETAPA 1. 2-BROMO-1-METIL-4-(PROP-1-EN-2-IL)JBENZENO Br,
[0939] Solução de terc-butóxido de potássio (1,0 M, 5,6 ml, 5,6 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de brometo de metiltrifenil- fosfônio (2,0 g, 5,6 mmol) em éter anidro (20 ml). Permitiu-se que a mistura amarela resultante agitasse por 1 hora, após esse tempo uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-ona (1,0 g, 4,7 mmol, Com- bi-Blocks) em éter anidro (10,0 ml) foi adicionada gota a gota. A mistu- ra de reação foi agitada de um dia para o outro e foi, então, passada por um coxim de Celiteº e lavada com hexanos. Solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna rápida, que elui com hexanos como o eluente para fornecer o produto como um óleo incolor (0,50 g, 51%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 241 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). ETAPA 2. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-1-FLUOROPROPAN-2-O0L (MISTURA RACÊMICA DE ISÔMEROS) Br,
[0940] A uma solução de 2-bromo-1-metil-4-(prop-1-en-2- il)benzeno (0,170 g, 0,805 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionado água (2,0 ml) e Selectfluorº (0,342 g, 0,966 mmol). A mistura foi aque- cida no micro-ondas até 80 ºC por 5 minutos. Acetonitrila foi removida em vácuo e a mistura de reação bruta foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 30% de EtOAc em hexanos para fornecer o pro- duto como um óleo incolor (170 mg, 87%). LOCMS calculada para CioHBrF (M-H2O+H)*: m/z = 229,0, encontrou: 229,0. RMN de '!H (400 MHz, CDCI3) 5 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,56 — 4,30 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,59 (d, J=2,0 Hz, 3H).
ETAPA 3. 1-FLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-OL (MISTURA RACÊMICA DE ISÔMEROS)
XX o-gº =
[0941] Um frasco vedável foi carregado com 2-(3-bromo-4- metilfenil)-1-fluoropropan-2-ol (168 mg, 0,680 mmol), bis(pinacolato)diboro (207 mg, 0,816 mmol) e acetato de potássio (0,220 g, 2,24 mmol), e a atmosfera no frasco foi substituída por nitro- gênio. Tetra-hidrofurano (2,5 ml) foi adicionado e a mistura foi desga- seifcada com nitrogênio por 5 minutos. Dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(Ill) (19 mg, 0,027 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada novamente por 5 minutos. A mistura de rea- ção foi, então, aquecida em um banho de óleo mantido a 120 ºC por 1,5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água desioni-
zada, então, filtrada através de Celiteº. As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO:, filtrados e concentrados para fornecer produto que foi usado sem purificação adicional. LCMS calculada para C16H23BFO>2 (M-H20+H)*: m/z = 277,2, encontrou: 277,1. ETAPA 4. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 1-FLUOROPROPAN-2-OL (MISTURA RACÊMICA PREPARADA)
[0942] Um frasco passível de micro-ondas foi carregado com 1- fluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)Dropan-2-ol (0,050 9, 0,10 mmol), 3-bromo-6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Exemplo 4, Etapa 6; 43,0 mg, 0,153 mmol), THF (2,0 ml) e solução de K2CO3 (1,0 M, 0,41 ml, 0,41 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N, e aquecida no micro-ondas até 120 ºC por 20 minutos. A mistura de reação foi di- luída com MeCN e MeOH e filtrada. O produto foi purificado através de HPLC-MS preparatória (pH = 2) e o eluente foi congelado e liofilizado para fornecer o produto como um sólido branco (14 mg, 28%). LCMS calculada para C17H17FaN4O (M+H)*: m/z = 369,1, encontrou: 369,4. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,76 (s, 1H), 7,65 (br s, 2H), 7,59 — 7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 47,9 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,47 (d, J = 1,8 Hz, 3H). EXEMPLO 25. SAL DE TRIFLUOROACETATO 2-(3-(8-AMINO-6-(1- (METIL-D3)-1H-PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ENANTIÔMERO ÚNI- CO)
N, |) o TEA
F OH ETAPA 1. 1-(METIL-D3)-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)-1H-PIRAZOL "Lo
[0943] O produto titular foi preparado por meio do método descrito em J. Label Compd. Radiopharm 2012, 55, 467-469 com a modifica- ção de que 1H-pirazol e iodometano-d3 foram utilizados como materi- ais de partida. n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 8,08 ml, 12,9 mmol) foi adicionado ao longo de 2 minutos em uma mistura agitada de 1H- pirazol (0,800 g, 11,8 mmol, Aldrich) em THF (23,5 ml) a 0 ºC sob ni- trogênio. lodometano-d3 (1,87 g, 12,9 mmol, Aldrich) foi, então, adicio- nado, a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e foi agitada por 23 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada até 0 ºC e n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 8,81 ml, 14,1 mmol) foi adicionado. À mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente por uma ho- ra, então, foi resfriada até -78 ºC. 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (3,59 ml, 17,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agi- tada a -78 ºC por 15 minutos, então, aquecida até temperatura ambi- ente e agitada de um dia para o outro. NH.CI (90 ml) saturado foi adi- cionado e a mistura foi extraída com DCM (350 ml e 2 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre Na2SO:;, filtrados e concentrados para gerar o produto desejado como um sólido que foi usado sem purificação adicional. ETAPA 2. SAL DE TRIFLUOROACETATO 2-(3-(8-AMINO-6-(1-
(METIL-D3)-1H-PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,4-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ENANTIÔMERO ÚNI- CO)
[0944] Um frasco foi carregado com um único isômero de 2-(3-(8- amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1- difluoropropan-2-ol (0,100 g, 0,252 mmol, do Exemplo 29, Etapa 3), 1- (metil-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (159 mg, 0,755 mmol) e THF (2,0 ml). A mistura foi desgaseificada e 1,0 M de solução de K2CO; (0,63 ml, 0,63 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi novamente desgaseificada e aduto de diclorometano de di- cloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (0,041 g, 0,050 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até 90 ºC por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e foi filtrada. O pro- duto foi purificado através de HPLC-MS preparatória (pH = 2). LCMS calculada para CooHisD3F2N6O (M+H)*: m/z = 402,2, encontrou: 402,1. RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,78 (s, 1H), 7,58 — 7,53 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,98 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,54 (s, 3H). RMN de *ºF (470 MHz, DMSO-ds) 5 -74,66 (s), -129,27 (dd, J = 56,1, 30,1 Hz). EXEMPLOS 26 E 27. 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 1,1-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ENANTIÔMEROS 1 A 2)
RF Ho
E | SA
N NH ETAPA 1. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-
F Ho F Br
[0945] A uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-ona (3,1 g, mmol) em acetonitrila seca (15 ml) foi adicionado (bromodifluoro- metil)trimetilsilano (5,1 ml) (Combi-Blocks, QC-0668) e trifenilfosfino (4,6 g, 17 mmol), sucessivamente. Então, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra- hidro-2(1H)-pirimidinona (3,5 ml, 29 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro. Com o frasco de reação em um banho de água em rt, KOH aquoso (15 ml, 45 mmol, 3,0 M) foi adicionado gota a gota. O banho foi removido, e a mistura de reação foi agitada rapidamente por 2 h. Com o frasco de reação novamente em um banho de água em rt, HCl aquoso (15 ml, mmol, 2,0 M) foi adicionado. A mistura foi extraída com MTBE (3 x 30 ml) As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na>2SO:;, filtradas e concentradas. Purificação por meio de cromatogra- fia de sílica-gel (5 a 25% de MTBE/hexanos) forneceu o composto do título como um óleo amarelo-claro (3,2 g, 73%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 1,63 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -129,39 (dd, J = 280, 56 Hz, 1F), -130,48 (dd, J = 280, 57 Hz, 1F).
ETAPA 2. 1,4-DIFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-O0L
FF Ho DD.
[0946] Uma mistura de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan- 2-0l (0,50 g, 1,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,55 g, 2,2 mmol), ace- tato de potássio (0,59 g, 60 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(Il) (51 mg, 0,072 mmol) em THF (7,2 ml) foi desgaseificada por 5 min com N>. A mistura foi aquecida em um micro- ondas a 135 ºC por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celiteº, com enxágue com EtOAc. O filtra- do foi lavado com água e, depois, salmoura, seco sobre Na2SO:, filtra- do e concentrado. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (10 a 34% de MTBE/hexanos) forneceu o composto do título como óleo claro (0,63 g, 93%). RMN de !H (400 MHz, CDCI3) 5 7,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,75 (t, J = 57 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,27 (s 1H), 1,65 (s, 3H), 1,34 (s, 12H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -129,71 (dd, J = 280, 56 Hz, 1F), -130,76 (dd, J = 280, 57 Hz, 1F). LCMS para C1i6H22BF2O02 (M- OH)*: m/z calculado = 295,2; encontrou 295,1. ETAPA 3 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLULOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,4-DIFLUOROPROPAN-2-O0L (ISÔMEROS 1 A 2)
[0947] Uma mistura de 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]lpirazin-8-amina (Exemplo 4, Etapa 6; 0,13 g, 0,46 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (76 mg, 0,093 mmol), 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (0,19 g, 0,51 mmol), THF (7,8 ml) e 1,0 M de K2CO; (aquoso) (0,93 ml, 0,93 mmol) foi desgaseificada com
N> por 5 min e, então, aquecida até 80 ºC por 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 8 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 10, 32 a 52% de MeCN/0,1% de NH.OH (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu o produto racêmico (65 mg). Purificação por meio de HPLC quiral em uma coluna AD (30% de hexano/iPrOH (0,1% EtNH), 17 ml/min) for- neceu o Exemplo 26 como um sólido branco (primeiro isômero de elui- ção, tr = 25,0 min, 24 mg, 13%) e Exemplo 27 como um sólido es- branquiçado (segundo isômero de eluição, tr = 28,2 min, 28 mg, 16%).
[0948] Exemplo 26 (Isômero 1): RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 3 7,77 (s, 1H), 7,66 (br s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1 H) 5,98 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,54 (s, 3H). RMN de !ºF (376 MHz, DMSO- des) 5 -66,87 (s, 3F), -128,74 (dd, J = 270, 56 Hz, 1F), -129,82 (dd, J = 270, 56 Hz, 1F). LCMS para C1i7Hi6FsN4O2 (M+H)*: m/z calculado = 387,1; encontrou 387,1.
[0949] Exemplo 27 (Isômero 2): RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 7,77 (s, 1H), 7,65 (br s, 2H), 7,59 — 7,56 (m, 2H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,98 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,54 (s, 3H). RMN de *ºF (470 MHz, DMSO-ds) 5 -66,87 (s, 3F), -129,04 (dd, J = 270, 56 Hz, 1F), -129,72 (dd, J = 270, 56 Hz, 1F). LCMS para C1i7H16FsN4O (M+H)*: m/z calculado = 387,1; encontrou 387,1. EXEMPLO 28. 2-(3-(8-AMINO-6-(2-METILOXAZOL-5- ILJIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-O0L
R e k
NO NH ETAPA 1. 6-BROMO-3-IODOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-8-AMINA Br 1 A Nº ON
[0950] Uma suspensão de 6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1,2- alpirazina (539 mg, 1,34 mmol) em NH.OH concentrado (aquoso) (10 ml) foi aquecida até 150 ºC por 15 min em um micro-ondas. Após res- friar até 0 ºC, a mistura de reação foi diluída com água fria e filtrada. O sólido coletado foi, então, lavado com água fria para fornecer o com- posto do título como um sólido esbranquiçado (356 mg, 79%). LCMS para CesHsBrINa (M+H)*: m/z calculado = 338,9, 340,9; encontrou 338,8, 340,9. ETAPA 2. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-O0L
RF Ho Br
NON [A N NH2
[0951] Uma mistura de G6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-8- amina (0,12 g, 0,385 mmol), 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (0,13 g, 0,835 mmol), tetra- quis(trifenilfosfino)paládio(0) (24 mg, 0,021 mmol), EtOH (5,0 ml) e 2,0 M de Na2CO; (aquoso) (0,35 ml, 0,70 mmol) foi desgaseificada por 5 min com N.. A mistura de reação foi, então, aquecida em um reator de micro-ondas a 130 ºC por 2 x 30 min. A mistura de reação foi despeja- da em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secas sobre Naz2SO;, filtradas e concentradas. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (20 a 80% de EtOAc/DCM) forneceu o composto do título como um sólido amarelo (0,14 g). LCMS para CisHi6sBrF2N4O (M+H)*: m/z calculado = 397,0, 399,0; encontrou 397,0, 399,0. ETAPA 3. 2-(3-(8-AMINO-6-(2-METILOXAZOL-5-IL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-O0L
[0952] Um frasco de 1 dracma foi carregado com 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (8 mg, 0,02 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1”- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (3 mg, 4 upmol) e 2-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (13 mg, 0,060 mmol). THF (0,4 ml) e, então, 1,0 M de K2CO;3 (aquoso) (50 ul, 0,050 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada com N, brevemente e, então, aquecida a 80 ºC por 12 h. Aquecimento foi in- terrompido, e a mistura de reação foi agitada por 2 d. A mistura de re- ação filtrada através de um tampão de Celiteº e Na2SO, e, então, con- centrada. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 10, 26 a 46% de MeCN/0,1% de NH.OH (aquosa) durante min, 60 mIl/min) forneceu o composto do título como um sólido es- branquiçado (2,4 mg, 30%). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) à 7,64 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (br s, 2H), 7,27 (s, 1H), 5,99 (t J = 56,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). LCMS para C2oH20oF2N5O2 (M+H)*: m/z calculado = 400,2; encontrou 400,2. EXEMPLO 29. SAL DE 1,2-TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-
AMINO-6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-3- IL)-4-METILFENIL)-1,4-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO 1)
A N NH, ETAPA 1. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-?2- OL (PRIMEIRO ISÔMERO DE ELUIÇÃO)
F Ho F Br
[0953] A uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-ona (15 9g, 70 mmol) (Combi-Blocks, SH-5880) em acetonitrila seca (70 ml) foi adicionado (bromodifluorometil)trimetilsilano (17 ml) (Combi-Blocks, QC-0668) e trifenilfosfino (22 9, 85 mmol), sucessivamente. Então, 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (3,5 ml, 29 mmol) foi adi- cionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura de meio ambiente de um dia para o outro. Com o frasco de reação em um banho de água em rt, KOH aquoso (70 ml, 210 mmol, 3,0 M) foi adicionadó gota a gota por meio de funil de adição. O banho foi remo- vido, e a mistura de reação foi agitada rapidamente por 1,5 h. Com o frasco de reação novamente em um banho de água em rt, HCl aquoso (70 ml, 140 mmol, 2,0 M) foi adicionado lentamente por meio de funil de adição. A mistura foi, então, extraída com MTBE (3 x 125 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (gradiente de etapa: 5%, depois, 19% de MTBE/hexanos) forneceu o composto racêmico como um óleo amarelo (17 g). Purificação por meio de HPLC preparatória quiral em uma colina Phenomenx Lux Amylose-1 (5% de EtoH/hexanos, 18 ml/min) forneceu o composto do título, que foi o primeiro enantiômero de eluição (tr = 8,9 min), como óleo amarelo-claro (7,1 g, 38%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,63 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -129,40 (dd, J = 280, 56 Hz, 1F), - 130,49 (dd, J = 280, 57 Hz, 1F).
ETAPA 2. 1,1-DIFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-OL (ISÔMERO 1)
FF Ho ge.
[0954] Uma mistura de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan- 2-0l (primeiro isômero de eluição) (0,50 g, 1,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,55 g, 2,2 mmol), acetato de potássio (0,58 9, 5,9 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) (50 mg, 0,072 mmol) em THF (2,5 ml) foi desgaseificada por 5 min com N>2. A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 135 ºC por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celiteº, com en- xágue com EtOAc. O filtrado foi lavado com água e, depois, salmoura, seco sobre Na2SO;,, filtrado e concentrado. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (1 a 5% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como óleo claro (0,53 g, 79%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,74 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,34 (s, 12H). LCMS para C16H22BF2O02 (M-OH)*: m/z calculado = 295,2; encontrou 295,1. ETAPA 3. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,4-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO 1)
HO Br Vas | [A N NH?
[0955] Uma mistura de G6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-8- amina (1,21 g, 3,56 mmol), 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oropan-2-o0l (Isômero 1) (1,10 g, 3,56 mmol), THF (17,8 ml) e 1,0 M de K2CO;3 (aquoso) (10,7 ml, 10,7 mmol) foi desgaseificada por 5 min com N> antes da adição de aduto de diclo- rometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (581 mg, 0,711 mmol). A mistura foi desgaseificada novamente por 2 min com N, A mistura de reação foi, então, aquecida em um frasco vedado a 80 ºC de um dia para o outro. A camada aquosa foi removida, e a camada orgânica foi concentrada. Purificação por meio de sílica-gel (50 a 100% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,15 9, 81%). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,62 (s, 1H), 7,58 — 7,51 (m, 3H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,97 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCI3) 5 -129,26 (dd, J = 280, 56 Hz, 1F), -130,28 (dd, J = 280, 57 Hz, 1F). LCMS para CisHisBrF2N4O (M+H)*: m/z calculado = 397,0, 399,0; encontrou 397,0, 399,0. ETAPA 4. 2-(3-(8-AMINO-6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-5- ILJIMIDAZO[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-OL, 1,2-TFA (ISÔMERO 1)
[0956] Um frasco foi carregado com 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo([1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol
(Isômero 1) (0,87 g, 2,2 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,36 g, 0,44 mmol), e éster de pinacol de ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borônico (1,4 g, 6,6 mmol). THF (5,0 ml) e, então, 1,0 M de K2CO;s (aquoso) (5,5 ml, 5,5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada com N>? breve- mente e, então, aquecida a 80 ºC por 12 h. A mistura de reação foi fil- trada através de um tampão de Celiteº e Na2SO. e, então, concentra- da. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 2, 12 a 30% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu o composto do título (0,46 g, 40%). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,78 (s, 1H), 7,67 (br s, 2H), 7,57 — 7,53 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J=1,9 Hz, 1H), 5,97 (t, J = 56 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,54 (s, 3H). RMN de *ºF (470 MHz, DMSO-ds) 5 -74,56 (s), - 128,94 (dd, J = 270, 56 Hz), -129,58 (dd, J = 270, 56 Hz). LCMS para C2oH21F2N6O (M+H)*: m/z calculado = 399,2; encontrou 399,1. EXEMPLO 30. 2-(3-(8-AMINO-6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-5- IL)JIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO 2)
RF [A N NH, ETAPA 1. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-?2- OL (ISÔMERO 2)
F Ho F Br
[0957] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo à síntese do Exemplo 29, Etapa 1. Purificação do composto racêmico por meio de HPLC preparatória qui- ral em uma coluna Phenomenx Lux Amylose-1 (5% de EtoOH/hexanos, 18 ml/min) forneceu o composto do título, que foi o segundo enantiô- mero de eluição (tr = 11,6 min; Isômero 2). RMN de '*H (400 MHz, CDCI3) 5 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 1H), 1,63 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -129,39 (dd, J = 280, 56 Hz), -130,48 (dd, J = 280, 57 Hz). ETAPA 2. 1,4-DIFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-OL (ISÔMERO 2)
FF Ho DD.
[0958] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplo 29, Etapa 2, que substitui 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Isômero 2) por 2-(3- bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Isômero 1). LOCMS para C16H22BF202 (M-OH)*: m/z calculado = 295,2; encontrou 295,1. ETAPA 3. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO([1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO 2)
HO Br
[0959] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplo 28, Etapa 2, que substitui 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)propan-2-ol (Isômero 2) por 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oropan-2-o0l (Isêômero 1). LCMS para CisHi6BrF2N4O0 (M+H)*: m/z calculado = 397,0, 399,0; encontrou 397,0, 399,0. ETAPA 4. 2-(3-(8-AMINO-6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-5- IL)JIMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO 2)
[0960] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplo 29, Etapa 4, que substitui 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1- difluoropropan-2-ol (Isômero 2) por 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo|[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Isômero 1). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,68 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,25 (br s, 2H), 6,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,97 (t, J= 56 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H) 4,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). LCMS pa- ra CoaoH21F2N6O (M+H)*: m/z calculado = 399,2; encontrou 399,2. EXEMPLOS 31 A 48, 100, 106 E 108.
[0961] Exemplos 31 a 48, 100, 106 e 108, foram sintetizados de acordo com procedimentos análogos àqueles apresentados no Exem- plo 28, Etapa 3 (Método A); Exemplo 29, Etapa 4 (Método B); ou Exemplo 30, Etapa 4 (Método C). Os dados estão listados na Tabela
3. TABELA 3.
RF Ho R
A | SA
N NH Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN 3-(8-amino-3-(5- (1,1-difluoro-2- hidroxipropan-2- NH2 iN)-2- o metilfe- Q 456,1 nil)imidazo[1,2- F alpirazin-6-il)-4- fluorobenzamida 2-(3-(8-amino-6- (pirimidin-5- iN)imidazo[1,2- NAN alpirazin-3-i1)-4- > 397,1 metilfenil)-1,1- Y difluoropropan- 2-ol 2-(3-(8-amino-6- (2-metoxipiridin- 3-il)imidazo[1,2- A alpirazin-3-il)-4- = 426,1 metilfenil)-1,1- OMe difluoropropan- 2-ol
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN 2-(3-(8-amino-6- (2-metiltiazol-5- iimidazo(1,2- de alpirazin-3-il)-4- SS — A | 416,2 metilfenil)-1,1- Y difluoropropan- 2-ol 2-(3-(8-amino-6- (3-fluoro-2- metilpiridin-4- N iNimidazo[1,2- Is alpirazin-3-i1)-4- VD 428,3 metilfenil)-1,1- difluoropropan- 2-ol 2-(3-(8-amino-6- (1,5-dimetil-1H- pirazol-4- V iNimidazo(1,2- NN alpirazin-3-il)-4- + 41131 metilfenil)-1,1- difluoropropan- 2-ol (isômero 1) 2-(3-(8-amino-6- (1-metil-1H- pirazol-4- V iDNimidazo(1,2- N-N 37 SNSA Y 399,1 metilfenil)-1,1- difluoropropan- 2-ol (isômero 1)
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do | MH SN 2-(3-(8-amino-6- (1,3-dimetil-1H- pirazol-4- N iNimidazo([1,2- N-N E rasróia: XY 413,2 metilfenil)-1,1- difluoropropan- 2-0l (isômero 1) 2-(3-(8-amino-6- (3,5-dimetil-1H- pirazol-4- H iNimidazo([1,2- N-N alpirazin-3-iI)-4- ÍY 4131 metilfenil)-1,1- difluoropropan- 2-0! (isômero 1) 2-(3-(8-amino-6- (1H-pirazol-4- iNimidazo[1,2- Ney alpirazin-3-i1)-4- 385,1 metilfenil)-1,1- Y difluoropropan- 2-ol (isômero 1) 2-(3-(8-amino-6- (1,3-dimetil-1H- pirazol-5- N iN)imidazo[1,2- | —N alpirazin-3-il)-4- = 413,2 metilfenil)-1,1- difluoropropan- 2-0! (isômero 1)
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN 2-(3-(8-amino-6- (1,4-dimetil-1H- pirazol-5- N iNimidazo[1,2- | —N alpirazin-3-il)-4- P 41131 metilfenil)-1,1- difluoropropan- 2-0l (isômero 1) RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,68 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 2,0 2-(3-(8-amino-6- Hz, 1H), 7,59 (1-metil-1H- (s, 1H), 7,53 (s, pirazol-3- XY 1H), 7,51 (d, J iNimidazo(1,2- VP 399,1 || 2,0 Hz, 1H), alpirazin-3-il)-4- 7,46 (d, J= 81 metilfenil)-1,1- Hz, 1H), 7,08 difluoropropan- (s, 2H), 6,59 (d, 2-o0l (isômero 1) J = 2,2 Hz, 1H), 15,99 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN RMN de *H (600 MHz,
DMSO-ds) 5 8,46 (d, J = 5,2
Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,7, 0,9
2-(3-(8-amino-6- Hz, 1H), 7,81 (2- (s, 1H), 7,67 (s, (hidroxime- 1H), 7,66 (dd, J til)piridin-4- f N =5,2,1,7 Hz,
iNimidazo[1,2- Poe 426,1 1H), 7,59 —
alpirazin-3-il)-4- 7,57 (m, 2H), metilfenil)-1,1- 7,46 (d, J=8,7 difluoropropan- Hz, 1H), 7,30 2-o0l (isômero 1) (s, 2H), 6,00 (t, J=56 Hz, 1H),
5,98 (s, 1H),
5,40 (s, 1H),
4,58 (s, 2H),
2,23 (s, 3H),
1,56 (s, 3H).
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN
RMN de *H
(500 MHz,
DMSO-ds) 5 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98 (s aparente, 1H),
2-(9-&-amino-- 7.676, 1H)
& 7,66 (dd, J =
(hidroxime- 5,3 18 H7 til)piridin-4- f Ny 1H) 7,62 iimidazo([1,2- oe Cc [4261 | 5, m 21) alpirazin-3-il)-4- 7 46 (d J - 88 metilfenil)-1,1- Hz 1H) 7,29 difluoropropan- (s 2H) 6,00 (t 2-ol (isômero 2) J - 56,0 Hz, ' 2H), 5,98 (br s,
1H) 5,41 (s,
1H), 4,58 (s,
2H), 2,23 (s,
3H), 1,56 (s,
3H).
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]' RMN RMN de *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (d, J = 2,2 trifluoroacetato ES Na de 2-(3-(8- e 3 e. z, amino-6-(6- ), 7,84 (s, i i 1H), 7,71 (s, (hidroxime- Ho. ei 1H), 7,65 (d, J til)piridin-3- =83Hz/1H) iNimid 1,2- v oO, , , Fa.
Cs 426,5 7,60 7,55 (m, alpirazin-3-il)-4- = A EStA metilfenil)-1,1- ), 7,46 ( difluoropropan- aparente, J = 2 8,6 Hz, 3H), -ol sô 5,99 (t, J= 56 (isômero 1) Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,83 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 — 7,53 (m, 2-(3-(8-amino-6- Ne o (3-metil-1H- 7,27 o 1H) - Pirazorá- u 5,97 (t, J = 56,0 iNimidazo[1,2- Ny Hz, 1H), 5,97 47 Jalpirazin-3-il)-4- XY 399,1 (s 1H) 2 32 (s metilfenil)-1,1- 3H) 2 26 (s ' difluoropropan- 3H), 1.54 Gs, 2-0l, 1,2-TFA 3H). RMN de (isômero 1) 19F (470 MHz, DMSO-ds) 5 - 74,10 (s), - 128,91 (dd, J = 270, 56 Hz), - 129,58 (dd, J = 270, 56 Hz).
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN RMN de *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 7,70 (s, 1H), trifluoroacetato 7,63 (s, 1H), de 2-(3-(8- 7,59 (dd, J = amino-6-(3- 8,0, 1,9 Hz, metilisoxazol-5- N 1H), 7,54 (d, J iN)imidazo[1,2- o. =2,0 Hz, 1H), alpirazin-3-il)-4- e. 4001 7,46 (d, J= 8,1 metilfenil)-1,1- Hz, 1H), 7,40 difluoropropan- (br s, 2H), 6,65 2-ol (s, 1H), 5,98 (t, (isômero 1) J = 56 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). 2-(3-(4-(8- amino-3-(5-(1,1- difluoro-2- hidroxipropan-2- i1)-2- metilfe- O nil)imidazo([1,2- ne REA 561,2 alpirazin-6-il)- FY 1H-pirazol-1-il)- 1- (ciclobutanocar- bonil)azetidin-3- il)acetonitrila
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,36 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,75 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 2-(3-(8-amino-6- 7,68 (s, 1H), (5- 7,57 (m, 2H), (metilsulfo- o 7,46 (d, J=7,9 nil)piridin-3- E Hz, 1H), 7,38 iN)imidazo[1,2- 1X 474,1 |(brs, 2H), 5,99 alpirazin-3-il)-4- O (t, J = 56 Hz, metilfenil)-1,1- 2H), 5,97 (s, difluoropropan- 1H), 3,35 (s, 2-ol 3H), 2,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H). RMN de 19F (470 MHz, DMSO-ds) 5 - 73,4, -129,25 (d aparente, J = 56 Hz), -129,27 (d aparente, J = 56 Hz).
Exem- Méto- | LCMS | Espectros de plo nº do |[M+H]* RMN RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,78 Sal de trifluoroa- (d aparente, J = cetato de ácido 8,3 Hz, 3H), (4-(8-amino-3- 7,67 (s, 1H), (5-(1,1-difluoro- 7,61 — 7,56 (m, 2-hidroxipropan-| Ho 2H), 7,50 — 2i1)-2- BOM 7,44 (m, 1H), metilfe- 439,1 | 6,00 (t, J= 56 nil)imidazo([1,2- 2 Hz, 1H), 6,00 alpirazin-6- (s, 1H), 2,26 (s, ifenil)borônico 3H), 1,56 (s, (1,3-TFA:1 mo- 3H). RMN de lécula Exemplo 19F (470 MHz, 108) DMSO-ds) ô - 74,31 (s), - 128,9 (dd, J = 270, 57 Hz), - 129,6 (dd, J = 270, 56 Hz) B* indica derivação adicional após o acoplamento suzuki descrito (desproteção e ou revestimento com cloretos de ácido ou cloretos de sulfonila). EXEMPLO 49. 2-(3-(8-AMINO-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-1- IL)JIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-O0L
HO NE Nel
[0962] Uma mistura de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-0l (do Exemplo 28, Etapa 1) (9 mg, 0,02 mmol), 1,2,4-triazol (5 mg, 0,07 mmol) e Cs2CO;3 (22 mg, 0,07 mmol) em NMP (62 ul) foi aquecida a 110 ºC por 2 he, então, a 120 ºC por 3,5 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e filtrada. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C- 18 (pH = 10, 30 a 41% de MeCN/0,1% de NH.OH (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu o composto do título como um sólido branco (1 mg, 10%). LCMS para C1isH18F2N7O (M+H)*: m/z calculado = 386,2; encontrou 386,1. EXEMPLO 50. TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6-(1- METIL-1H-PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROBUTAN-2-O0L
N HO nn
N ON [A N NH, ETAPA 1. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)PROPAN-1-ONA O. Br
[0963] A uma solução de 3-bromo-N-metóxi-N, 4-dimetilbenzamida (0,36 g, 1,4 mmol) em THF (5,6 ml) a 0 ºC, foi adicionado gota a gota brometo de etilmagnésio em THF (4,2 ml, 4,2 mmol, 1,0 M). O banho a 0 ºC foi removido, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada mais uma vez até 0 “ºC, e a re- ação arrefecida bruscamente com NH.aCI saturado. A mistura foi extra- ída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas. Purificação por meio de croma- tografia de sílica-gel (1 a 15% de EtOAc/hexanos) forneceu o compos- to do título como um sólido branco (0,29 g, 92%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 2,96 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,22 (t J =7,2 Hz, 3H). ETAPA 2. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-1,1-DIFLUOROBUTAN-2-O0L
F Ho F Br
[0964] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplos 26 e 27, Etapa 1, que substitui * 1-(3-bromo-4-metilfenil)propan-1-ona — por —1-(3-bromo-4- metilfenil)etan-1-ona. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 — 7,22 (m, 2H), 5,70 (t, J = 56 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (s, 1H), 2,09 — 1,89 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -129,89 (dd, J = 280, 56 Hz), -131,16 (dd, J = 280, 56 Hz). ETAPA 3. 1,1-DIFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)BUTAN-2-OL
HO Ex
[0965] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo aos Exemplos 26 a 27, Etapa 2, que substitui 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluorobutan-2-ol por 2-(3-bromo- 4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol. LCMS para C17H24BF202 (M-OH)*: m/z calculado = 309,2; encontrou 309,2. ETAPA 4. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROBUTAN-2-O0L
HO Br
[0966] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplo 28, Etapa 2, que susbtitui 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)butan-2-o0l por 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol. LCMS para Ci7Hi8BrF2N.O (M+H)*: m/z calculado = 411,1, 413,1; encontrou 411,0, 413,1. ETAPA 5. 2-(3-(8-AMINO-6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-5- ILJIMIDAZO[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROBUTAN-2-O0L
[0967] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplo 29, Etapa 4, que substitui 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1- difluorobutan-2-ol por 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-
4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Isômero 1). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,74 (s, 1H), 7,54 — 7,48 (m, 2H), 7,47 — 7,41 (m, 3H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,39 (d, Jy = 2,0 Hz, 1H), 6,03 (t, J = 56 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 — 1,91 (m, 1H), 1,91 — 1,79 (m, 1H), 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de *º*F (376 MHz, DMSO-ds) 5 - 74,29 (s), -128,57 (dd, J = 270, 56 Hz), -130,62 (dd, J = 270, 56 Hz). LCMS para C21H23F2N6O (M+H)*: m/z calculado = 413,2; encontrou 413,2.
EXEMPLO 51. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(4-AMINO-2- (1-METIL-1H-PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO|[2,1-F][1,2,4] TRIAZIN-7-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ENANTIÔMERO ÚNI- CO) NH, | NÃ. “TFA HO CHF, ETAPA 1. 7-BROMO-2-CLOROIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-
AMINA NH> ns ei Br
[0968] Uma mistura de 7-bromo-2 4-dicloroimidazo[2,1- fI[1,2,4]triazina (96 mg, 0,358 mmol, preparada conforme descrito no documento nº WO2016183094) em amônia (2 M/EtoH) (3 ml, 6,00 mmol) e THF (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1h, eos voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi lavado com éter, fil- trado e seco com ar para render o composto do título como um sólido roxo (79 mg, 89%). LCMS calculada para CsHaBrCINs (M+H)*: m/z =
247,9, encontrou: 247,9. ETAPA 2. 2-(3-(4-AMINO-2-CLOROIMIDAZO|[2,1-F][1,2,4] TRIAZIN-7- IL)-4-METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-0L NH,
[0969] Uma mistura de 7-bromo-2-cloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amina (55 mg, 0,22 mmol), 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-0l (isômero 1) (do Exemplo 29, Etapa 2) (90 mg, 0,29 mmol), PdCl2(dppf) (24,3 mg, 33 umol) e carbonato de potássio (1 M/H2O, 0,55 ml, 0,55 mmol) em dioxano (3 ml) foi borbulhada com N>2 por 5 min e aquecida até 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (O a 100% de EtO- Ac/hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido bran- co (45 mg, 58%). LCMS calculada para C1sH1sCIF2N5O (M+H)*: m/z = 354,1, encontrou: 354,0. ETAPA 3. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(4-AMINO-2-(1- METIL-1H-PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO|[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO 1)
[0970] Uma mistura de — 2-(3-(4-amino-2-cloroimidazo[2,1- fI[1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluvoropropan-2-o0l (45 mg, 0,13 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (79 mg, 0,38 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2CI2 (20,8 mg, 25 umol) e carbonato de sódio (1 M/H2O, 0,38 ml, 0,38 mmol) em dioxano (3,0 ml)
foi borbulhada com N2 por 5 min e aquecida até 130 ºC no micro- ondas por 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada atra- vés de um coxim de celiteº e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado através de HPLC preparatória (pH = 2) para forne- cer o composto do título (15 mg, 30%). LCMS calculada para C19H20F2N7O (M+H)*: m/z = 400,2, encontrou: 400,2. EXEMPLO 52. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(4-AMINO-2- (2-METILOXAZOL-S5-IL)IMIDAZO|[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ENANTIÔMERO ÚNI- CO)
NA o MÃ “TFA
[0971] Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimen- to descrito para o Exemplo 51, que utiliza 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol em vez de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol na Etapa 3. RMN de *H (500 MHz, DMSO) 5 8,42 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,99 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,56 (s, 3H). LCMS calculada para Ci9H19F2N5O>2 (M+H)*: m/z = 401,2, encontrou: 401,1. EXEMPLO 53. 2-(5-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-2-FLUORO-4-METILFENIL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
Fr
É À F Le 7 e Nes NH? ETAPA 1. 1-(2-FLUORO-5-IO0DO-4-METILFENIL)ETAN-1-ONA [No] a
[0972] A uma solução a 0 ºC de 2-fluoro-5-iodo-4-metilbenzoato de metila (300 mg, 1,02 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (119 mg, 1,22 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionado 3 M de bro- meto de metilmagnésio em Et2O (2,0 ml, 6,1 mmol) e permitiu-se que a solução gradualmente esquentasse até a temperatura de meio ambi- ente durante agitação de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até O ºC antes de arrefecer bruscamente com cloreto de amônia saturado (aquoso). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e água (3 ml). As camadas foram separadas e a cama- da orgânica foi lavada com água (3 x 3 ml) e as fases aquosas combi- nadas foram extraídas com acetato de etila (5 ml). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na>2SO:;, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia CombiFlash (coluna de 40 g de sílica- gel, que elui com O a 20% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (174 mg, rendimento de 61%). RMN de '*H (400 MHz, CDCI3) 5 8,27-8,31 (m, 1H), 7,00 (dt, J= 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,62 (bs, 3H), 2,47 (bs, 3H). ETAPA 2. 1,1,1-TRIFLUORO-2-(2-FLUORO-5-IO0DO -4- METILFENIL)PROPAN-2-O0L x HQ cFs l
[0973] A uma solução a O ºC de 1-(2-fluoro-S-iodo-4- metilfenil)etan-1-ona (174 mg, 0,626 mmol) foi adicionado sequencial- mente trimetil(trifluorometil)silano (2,0 M em THF) (0,60 ml, 1,3 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônia (1,0 M em THF) (0,063 ml, 0,063 mmol) e permitiu-se que a solução resultante gradualmente esquentasse até temperatura de meio ambiente. A reação foi arrefecida bruscamente através da adição de metanol e purificada através de cromatografia CombiFlash (coluna de 20 g de sílica-gel, que elui com O a 40% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (150 mg, rendimento de 69%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,96-2,98 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). ETAPA 3. 1,1,1-TRIFLUORO-2-(2-FLUORO-4-METIL-5-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DlI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-OL x HQ cFs Bo E.
[0974] Uma mistura — de 1,1,1-trifluoro-2-(2-fluoro-5-iodo-4- metilfenil)propan-2-ol (122 mg, 0,350 mmol), acetato de potássio (103 mg, 1,05 mmol), 4,4,4' 4',5,5,5',5"-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (134 mg, 0,526 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2CI2 (29 mg, 0,035 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi desgaseificada e pur- gada com N,. diversas vezes antes de aquecer a 105 ºC em um frasco vedado de um dia para o outro. Mediante resfriamento até temperatura de meio ambiente, a mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila (15 ml) e filtrada através de um coxim de Celiteº. Os produtos inorgânicos foram lavados vigorosamente com acetato de etila e o fil- trado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 12H). ETAPA 4 2-(5-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-2-FLUORO-4-METILFENIL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-0L
[0975] Uma mistura de 3-bromo-6-(triluorometil)imidazo[1,2- a]lpirazin-8-amina (Exemplo 4, Etapa 6; 30 mg, 0,11 mmol), ácido (4- fluoro-2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)borônico — (40 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio (44,3 mg, 0,320 mmol) e Pd(Ph3P) 4 (16 mg, 14 umol) em 1,4-dioxano (0,6 ml) e água (0,06 ml) foi desgaseificada e purgada com N> (g) diversas vezes antes de aquecer por meio de irradiação de micro-ondas em um frasco vedado a 130 ºC de um dia para o outro. Uma segunda alíquota de ácido (4- fluoro-2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)borônico — (40 mg, 0,15 mmol) e Pd(Ph3P) «1 (8 mg, 7 umol) foi adicionada e a agitação continuou a 130 ºC por 1,5 h. Mediante resfriamento até temperatura de meio ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (15 ml) e filtrada através de um coxim de Celiteº. Os produtos inorgã- nicos foram vigorosamente lavados com acetato de etila e o produto bruto foi purificado através de cromatografia CombiFlash (coluna de 12 g de sílica-gel, que elui com O a 20% de metanol/diclorometano) se- guido por purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 2, 33 a 51% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 12 min, 60 ml/min) para fornecer o composto do título. LCMS para C17H13F7N4O (M+H)*: m/z calculado = 423,3; encontrou 423,3. EXEMPLO 54. 2-(4-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-
AJPIRAZIN-3-IL)-5-METILPIRIDIN-2-IL)-1,1, A-TRIFLUOROPROPAN- 2-0L
F Ho E
N À = F- Ins Nes NH? ETAPA 1. 4-BROMO-N-METÓXI-N,5-DIMETILPICOLINAMIDA o
AO Br
[0976] Uma solução de ácido 4-bromo-S5-metilpicolínico (368 mg, 1,70 mmol), HATU (712 mg, 1,87 mmol), DIEA (0,59 ml, 3,4 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (199 mg, 2,04 mmol) em DCE (10 ml) foi agitada em temperatura de meio ambiente de um dia para o outro. O produto bruto foi purificado através de cromatografia Combi- Flash (coluna de 40 g de sílica-gel, que elui com O a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (345 mg, rendi- mento de 78 %). LCMS para CsHyBrN2O02 (M+H)*: m/z calculado = 259,1/261,1; encontrou 259,1/261,1. ETAPA 2. 1-(4-BROMO-5-METILPIRIDIN-2-ILJETAN-1-ONA o Ns
LO Br
[0977] A uma solução a O ºC de 4-bromo-N-metóxi-N,5- dimetilpicolinamida (345 mg, 1,33 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado 3 M de brometo de metilmagnésio (0,6 ml, 1,8 mmol) gota a gota e permitiu-se que a solução resultante gradualmente esquentasse até temperatura de meio ambiente durante agitação de um dia para o ou-
tro. A mistura de reação foi resfriada até O ºC antes de arrefecer brus- camente com cloreto de amônia saturado (aquoso). A mistura de rea- ção foi diluída com acetato de etila (20 ml) e água (3 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 3 ml) e as fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra (5 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia CombiFlash (co- luna de 40 g de sílica-gel, que elui com O a 60% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer o produto desejado (155 mg, rendimento de 54 %). LCMS para CsHs8BrNO (M+H)*: m/z calculado = 214,1/216,1; encontrou 214,0/ 216,0. ETAPA 3 2-(4-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-5-METILPIRIDIN-2-IL)-1,1, A-TRIFLUOROPROPAN- 2-0L
[0978] Um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 53, etapas 2 a 4, foi usado, que substitui 1-(4-bromo-S5-metilpiridin-2- i)etan-1-ona como a cetona para obter o composto do título. LCMS para C1isH13FeN5sO (M+H)*: m/z calculado = 406,3; encontrou 406,1. EXEMPLO 55. 2-(5-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-2-FLUOROFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-
E HO F Le ; ”
NESSA NH>
[0979] Um procedimento análogo àquele descrito para o Exemplo 53, etapas 2 a 4, foi usado, que substitui 1-(5-bromo-2-fluorofenil)etan- 1-ona como a cetona para obter o composto do título. LCMS para
C16H11F7N4O (M+H)*: m/z calculado = 409,3; encontrou 409,1. EXEMPLO 56. 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)FENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
RF HQ )F Le e Neo NH, ETAPA 41. 1-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)FENIL)JETAN-1-ONA o - 7 A Nes NH>
[0980] Uma mistura de 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina (Exemplo 4, Etapa 6; 50 mg, 0,18 mmol), 1-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-ona (88 mg, 0,36 mmol), carbonato de potássio (74 mg, 0,53 mmol) e Pd(Ph3P), (25 ma, 0,021 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) e água (0,20 ml) foi desgaseificada e purgada com N (g) diversas vezes antes de aquecer em um frasco vedado a 120 ºC por 2 h. Mediante resfriamento até temperatura de meio ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (15 ml) e filtrada através de um coxim de Celiteº. Os produtos inorgânicos foram vigorosamente lavados com acetato de etila e o produto bruto foi purificado através de cromatografia CombiFlash (coluna de 12 g de sílica-gel, que elui com O a 15% de metanol/diclorometano) para forne- cer o produto desejado (66 mg, que foi tratado como 57 mg). LCMS para C1sH11F3N4O (M+H)*: m/z calculado = 321,3; encontrou 321,1.
ETAPA 2 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLULOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)FENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-0L
[0981] Um procedimento análogo ao Exemplo 53, etapa 2, foi usa- do, que substitui 1-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iNfenil)etan-1-o0na como a cetona. A mistura de reação bruta foi purifi- cada através de cromatografia CombiFlash (coluna de 12 g de sílica- gel, que elui com O a 15% de metanol/diclorometano) seguido por uma segunda purificação em HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 2, 30 a 48% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 12 min, 60 ml/min) para fornecer o produto desejado. LCMS para CisH12FeN4O (M+H)*: m/z calculado = 391,3; encontrou 391,1. EXEMPLO 57. 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-FLUOROFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-
HO F F kF eh
NOSSA NH, ETAPA 1. 3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-I1L)-4-FLUOROBENZOATO DE METILA o / Ás 7 AA
[0982] Um procedimento análogo ao Exemplo 56, etapa 1, foi usa- do, que substitui ácido (2-fluoro-5-(metoxicarbonil)fenil)borônico como o ácido borônico para obter o produto desejado (41 mg, rendimento de
65%). LCMS para CisHioFaN4O02 (M+H)*: m/z calculado = 355,3; en- controu 355,1. ETAPA 2. 1-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-FLUOROFENIL)ETAN-1-ONA o F kF ; Nes eo NH>
[0983] A uma solução a O “ºC de 3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-fluorobenzoato de etila (41 mg, 0,11 mmolje cloridrato de O, ,N-dimetil-hidroxilamina (11,1 mg, 0,114 mmol) em THF (0,8 ml) foi adicionado 3,0 M de brometo de me- tilmagnésio em éter dietílico (0,2 ml, 0,6 mmol) e permitiu-se que a so- lução gradualmente esquentasse até temperatura de meio ambiente durante agitação por 4 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 ºC antes de arrefecer bruscamente com cloreto de amônia saturado (aquoso). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml) e água (3 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 3 ml) e as fases aquosas combinadas foram ex- traídas com acetato de etila (5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado através de cro- matografia CombiFlash (coluna de 12 g de sílica-gel, que elui com 0 a 15% de metanol/diclorometano) para fornecer o produto desejado (24 mg, rendimento de 75%). LCMS para CisHioFaN4O (M+H)*: m/z calcu- lado = 339,3; encontrou 339,0. ETAPA 3 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-FLUOROFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-
[0984] Um procedimento análogo ao Exemplo 56, etapa 2, foi usa- do, que substitui 1-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3- iI)-4-fluorofenil)etan-1-ona como a cetona para obter o composto do título. LCMS para Cis8H11F7N4O0 (M+H)*: m/z calculado = 409,3; encon- trou 409,1. EXEMPLO 58. 2-(5-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-6-METILPIRIDIN-3-IL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN- 2-0L
F = F 7 NÃ NOseN NH>
[0985] Um procedimento análogo ao Exemplo 54, etapas 1 a 3, foi usado, que substitui ácido 5-bromo-6-metilnicotínico como o ácido car- boxílico de partida para obter o composto do título. LCMS para C16H13FeN5O (M+H)*: m/z calculado = 406,3; encontrou 406,1. EXEMPLOS 59 A 60. 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 3,3,4,4,4-PENTAFLUOROBUTAN-2-OL (ENANTIÔMEROS 1 A 2)
FF e: ' x
NON | aa ETAPA 1. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3,4,4,4- PENTAFLUOROBUTAN-2-OL
F Ho F Br
[0986] A uma mistura de 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-ona (0,10 9, 0,A7 mmol) e (pentafluoroetil)trimetilsilano (0,098 ml) (TCI, T3011) em THF (0,47 ml) a 0 ºC foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônia (4 ul, 4 umol, 1,0 M em THF). O banho a 0 ºC foi removido, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi novamente resfriada até O ºC, e uma porção adicional de fluoreto de tetrabutilamônia (0,47 ml, 0,47 mmol, 1,0 M em THF) foi adicionada. O banho a O ºC foi removido, e a mistura de reação foi agitada por 6h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com Et2O0 (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO. e concentradas. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (2 a 20% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do títu- lo (78 mg, 50%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,73 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 1H), 1,78 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -77,84 (s, 3F), -121,37 (d, J = 280 Hz, 1F), -123,02 (d, J = 280 Hz, 1F). ETAPA 2. 3,3,4,4,4-PENTAFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-Dl0XABOROLAN-2-IL)FENIL)BUTAN-2-OL
F Ho F 8 o
[0987] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo aos Exemplos 26 a 27, Etapa 2, que substitui 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ol por 2- (3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol. LCMS para C1i7H23BF5Os (M+H)*: m/z calculado = 381,2; encontrou 381,1. ETAPA 3. 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3,4,4,4-PENTAFLUOROBUTAN- 2-OL (MISTURA RACÊMICA)
[0988] Uma mistura de 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]lpirazin-8-amina (Exemplo 4, Etapa 6; 15 mg, 0,053 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (8,7 mg, 10,7 umol), 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)butan-2-o0l (30 mg, 0,080 mmol) em THF (0,90 ml), e 1,0 M de K2CO;3 (aquoso) (100 ul, 0,11 mmol) foi desgaseificada com N>2 por 5 min e, então, aquecida a 80 ºC por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celiteº, com enxágue com MeOH. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C- 18 (pH = 10, 33 a 53% de MeCN/0,1% de NH.OH (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu o composto racêmico (14 mg). RMN de 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,79 (s, 1H), 7,66 (br s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (s 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-ds) 5 -67,17 (s, 3F), -77,12 (s, 3F), - 120,31 (d, J = 270 Hz, 1F), -122,20 (d, J = 270 Hz, 1F). LCMS para C18H15F8N4O (M+H)*: m/z calculado = 455,1; encontrou 455,1. ETAPA À 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO]|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3,4,4,4-PENTAFLUOROBUTAN- 2-OL (ENANTIÔMEROS 1 A 2)
[0989] Purificação de uma porção do composto racêmico da Etapa 3 por meio de HPLC quiral em uma coluna AM-1 (10% de hexa- no/EtoH, 18 ml/min) forneceu o Exemplo 59 como um resíduo claro (Enantiômero 1; primeiro enantiômero de eluição, tr = 9,96 min, 3,4 mg) e Exemplo 60 como um resíduo claro (Enantiômero 2; segundo enantiômero de eluição, tr = 15,7 min, 3,5 mg).
[0990] Exemplo 59 (Enantiômero 1): LCMS para CisHisFaN.O (M+H)*: m/z calculado = 455,1; encontrou 455,2.
[0991] Exemplo 60 (Enantiômero 2): LCMS para CisH15sF8N.O (M+H)*: m/z calculado = 455,1; encontrou 455,2. EXEMPLO 61. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 1-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 2-FLUOROCICLOPENTAN-1-OL (MISTURA DE QUATRO ISÔME- ROS) NH>2
F ETAPA 1. 2-CLORO-4-(CICLOPENT-1-EN-1-IL)-1-METILBENZENO
[0992] Uma mistura desgaseifitada de 4-bromo-2-cloro-1- metilbenzeno (0,600 g, 2,92 mmol, Aldrich 528889), 2-(ciclopent-1-en- 1-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,680 g, 3,50 mmol, Com- bi-Blocks, PN-2510), Na2CO; (2,0 M de solução, 4,4 ml, 8,8 mmol) e dicloreto de [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(Ill) complexo com diclorometano (162 mg, 0,198 mmol) em MeCN (5 ml) foi aquecida em um frasco vedado até 110 ºC em um banho de óleo por 3 horas. A re- ação foi resfriada até temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com água, seguido por salmoura, seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de 0 a
50% de EtOAc em hexanos (520 mg, 92%). RMN de '*H (400 MHz, CDCI3) 5 7,42 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,20 — 6,16 (m, 1H), 2,73 — 2,65 (m, 2H), 2,59 — 2,50 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10 — 1,96 (m, 2H). ETAPA 2. 1-(3-CLORO-4-METILFENIL)-2-FLUOROCICLOPENTAN- 1-OL (MISTURA DE QUATRO ISÔMEROS) Cl
[0993] A uma solução de 2-cloro-4-(ciclopent-1-en-1-il)-1- metilbenzeno (0,050 g, 0,26 mmol) em MeCN (3 ml) foi adicionado H2O (0,8 ml) e Selectfluorº (0,110 g, 0,311 mmol). A mistura foi aque- cida em um micro-ondas até 80 ºC por 5 minutos. Acetonitrila foi re- movida em vácuo e a mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:;, filtrada e concentra- da. O produto foi purificado através de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 30% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto como um óleo incolor (0,040 g, 67%). ETAPA 3. 2-FLUORO-1-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)CICLOPENTAN-1-OL (MISTURA DE QUATRO ISÔMEROS)
AX 0-5
[0994] Uma mistura desgaseificada de 1-(3-cloro-4-metilfenil)-2- fluorociclopentan-1-01l (0,040 g, 0,18 mmol), bis(pinacolato)diboro (89 mg, 0,350 mmol), acetato de potássio (57 mg, 0,58 mmol),
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (3,2 mg, 3,5 umol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropil-1,1'-bifenila (6,7 mg, 0,014 mmol) em dioxano (1,16 ml) foi aquecida em um frasco vedado até 120 ºC por 1,5 horas. Quantidades idênticas de cada reagente foram adicionadas e o aquecimento continuou a 120 ºC por mais 2 horas. Mediante res- friamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de um cartucho de 0,5 micrômetro, com enxágue com EtOAc adicional. O filtrado foi lavado com água, seguido por salmoura, seco sobre MgSO:, filtrado e concentrado. O produto foi usado sem purificação adicional.
ETAPA 4. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 1-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 2-FLUOROCICLOPENTAN-1-OL (MISTURA DE QUATRO ISÔME- ROS)
[0995] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2-fluoro-1-(4- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopentan-1-ol (0,056 g, 0,18 mmol), 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8- amina (Exemplo 4, Etapa 6; 0,049 g, 0,18 mmol, AFFINITY, ARI-0167) e THF (3 ml), seguido pela adição de solução de K2CO;3 (1,0 M, 0,525 ml, 0,525 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(Il) (0,029 g, 0,035 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando-se com N> e foi aquecida em um banho de óleo mantida a 90 “C por 3 horas. 3-bromo-6- (triluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina adicional (Exemplo 4, Eta- pa 6; 0,024 g, 0,086 mmol), solução de K2CO3 (1,0 M, 0,2 ml, 0,2 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(Il) (0,011 g, 0,013 mmol) foram adi- cionados e a reação continuou a 90 “C por 1 hora. Mediante resfria- mento até a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de Ce- liteº e o filtrado foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSOA4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi diluído com MeCN e H2O, filtrado e purificado através de HPLC-MS preparató- ria (pH = 2) e liofilizado para fornecer o produto como o sal de TFA (7 mg, 7%). LCMS calculada para CisH1i9F4N4O0 (M+H)*: m/z = 395,1, en- controu: 395,1. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,76 (s, 1H), 7,65 (br s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J =7,9 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,77 (m, Ju-r = 52,0 Hz, 1H), 2,37 — 2,11 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,01 — 1,75 (m, 4H). RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-ds) 5 -66,8 (s), -73,7 (s), -172,6 — -173,1 (m). EXEMPLOS 62 A 63. 8-AMINO-N-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL )-3-(2- METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)FENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXAMIDA (ENANTIÔ- MEROS 1 A 2) NH>2 Ne
NAS Oo HO CF;
[0996] Uma solução de metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro- 2-hidroxipropan-2-il)fenil)|midazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato (Exemplo 8, 0,080 g, 0,203 mmol) em THF (3,38 ml) foi tratada com 1-amino-2- metilpropan-2-ol (0,181 g, 2,08 mmol) seguido por trimetilalumínio (0,507 ml, 1,01 mmol) (2 M em tolueno) e agitada a 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com trimetilalumínio adi- cional (0,70 ml, 1,40 mmol) (2 M em tolueno) e agitada a 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com metanol e filtrada sobre um coxim de Celite. Após enxágue com MeOH (2x), o filtrado foi concentrado em um óleo ambarizado. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (0 a 5% de MeOH/DCM) forneceu o composto do título como um sólido oleoso (26 mg, 28%) que era uma mistura de enantiômeros. A mistura racêmica foi separada por meio de HPLC quiral preparatória (Pheno- menex Lux Amylose-1 [21,2 x 250 mm, 5 mícron], que elui com 12% de etanol em hexanos, com taxa de fluxo de 18 ml/min, carregamento de — 8 mg em 800 ul de etanol). O primeiro pico que eluiu teve um tempo de retenção de 11,9 min (Exemplo 62; Enantiômero 1). O se- gundo pico que eluiu teve um tempo de retenção de 16,1 min (Exem- plo 63, Enantiômero 2).
[0997] Exemplo 62 (Enantiômero 1): RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) õ 8,08 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,09 (s, 6H). LCMS para Ca1H2sF3NsO3 (M+H)*: m/z = 452,2; Encon- trou: 452,1.
[0998] Exemplo 63 (Enantiômero 2): RMN de '*H (600 MHz, DMSO-ds) 5 8,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,09 (s, 6H). LCMS para Ca1H25F3NsO3 (M+H)*: m/z = 452,2; Encon- trou: 452,2. EXEMPLO 64. 1-(8-AMINO-3-(5-(1,1-DIFLUORO -2- HIDROXIPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-6- IL)IPIPERIDINA-4-CARBONITRILA Ho. F
NES NH, ETAPA 1. 6-BROMO-3-(5-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)ÓXI)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO(|[1,2-A]JPIRAZIN-
8-AMINA + O.
É E. Nes NH,
[0999] A uma solução de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (406 mg, 1,02 mmol) em DMF anidro (3 ml) foi adicionado, sequencialmente, 2,6-lutidina (0,59 ml, 5,1 mmol) e trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsílila (0,70 ml, 3,0 mmol) e a solução resultante foi agitada em um frasco vedado a 60 ºC por 4 h. A mistura de reação bruta foi resfriada até O ºC e arrefecida bruscamente através da adição de cloreto de amônia saturado (aquoso). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e lavada sucessivamente com água (2 x 4 ml), 5% de LiCI (aquoso) (3 x 4 ml), 50% de salmoura/água (2 x 4 ml) e salmoura (2 x 4 ml). A ca- mada orgânica foi seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada em vá- cuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia Combi- Flash (coluna de 40 g de sílica-gel, que elui com O a 60% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título. LCMS para C2r2H3oBrF2N4OSi (M+H)*: m/z calculado = 511,1, 513,1; encontrou 511,1, 513,1. ETAPA 2. (6-BROMO-3-(5-(2-((TERC-BUTILDIMETILSILIL)ÓXI)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN- 8-ILICARBAMATO DE DI-TERC-BUTILA
+ O,
É ) NOS Nes Boc” Bo
[01000] Uma solução de 6-bromo-3-(5-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 1,1-difluoropropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (523 mg, 1,02 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (0,71 ml, 3,1 mmol) e DMAP (18 mg, 0,15 mmol) em DCM (4 ml) foi agitada em temperatura de meio ambiente de um dia para o outro. Uma segunda alíquota de dicarbonato de di-terc-butila (300 ul, 1,3 mmol) e DMAP (9 mg, 0,07 mmol) foi adicionada e a agitação continuou por 5 h. O produto bruto foi purificado através de cromatografia CombiFlash (coluna de 40 g de sílica-gel, que elui com O a 40% de acetato de etila/hexanos) para for- necer o composto do título. LCMS para CorH3asBrF2N403Si (M- Boc+2H)*: m/z calculado = 611,2, 613,2; encontrou 611,3, 613,3. ETAPA 3. 1-(8-AMINO-3-(5-(1,1-DIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO|[1,2-AJ]PIRAZIN-6-IL)PIPERIDINA-4-
[01001] Uma mistura de (6-bromo-3-(5-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 1,1-difluoropropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)carbamato de di-terc-butila (19 mg, 0,031 mmol), piperidina-4-carbonitrila (10. ma, 0,093 mmol), terc-butóxido de sódio (11,9 mg, 0,124 mmol), e tBuX- Phos Pd G3 (Aldrich, 76229, CAS [1142811-12-8]) (3,7 mg, 4,7 umol) em dioxano (0,57 ml) foi desgaseificada e purgada com N> diversas vezes antes de aquecer a 100 ºC em um frasco vedado de um dia pa- ra o outro. Mediante resfriamento até a temperatura de meio ambiente, a mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila (15 ml), filtra- da através de um coxim de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em DCM (2 ml), tratado com TFA (1 ml) e agi- tado em temperatura de meio ambiente por 1 h. Os voláteis foram re- movidos em vácuo e o produto bruto foi redissolvido em MeOH e puri- ficado por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH 2, 10 a 28% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 12 min, 60 ml/min) para fornecer o composto do título. LCMS para Cr2H25F2Ns8O (M+H)*: m/z calculado = 427,2; encontrou 427,3. EXEMPLO 65. 1-(8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-6- IL)PIPERIDIN-4-OL HO. F
[01002] Um procedimento análogo àquele descrito acima no Exem- plo 64 foi usado com a exceção de que o material de partida foi 2-(3- (8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol na Etapa 1 e a amina foi piperdin-4-0l na Etapa 3. LCMS para C2a1H25F3N5O2 (M+H)*: m/z calculado = 436,2; encontrou 436,3. EXEMPLO 66 2-(3-(8-AMINO-6-(1-(METIL-D3)-IH-PIRAZOL-5- IL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL )-3,3,3- TRIFLUOROPROPANO-1,2-DIOL (ISÔMERO 1) o NH>
D AN ões N, |) Ho Ho CF3
ETAPA 1. 2-(3-CLORO-4-METILFENIL)-4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-
DIOXABOROLANO fo
ÃO o
[01003] Uma mistura desgaseifcada de 4-bromo-2-cloro-1- metilbenzeno (12,0 g, 58,4 mmol, Aldrich), KOAc (17,2 g, 175 mmol), bis(pinacolato)diboro (16,3 g, 64,2 mmol), e aduto de PdCla(dppf)- CH2CI7 (2,39 g, 2,92 mmol) em dioxano (120 ml) foi aquecida até 80 ºC por 5 horas. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mis- tura de reação foi diluída com EtOAçc, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida, que elui com um gra- diente de O a 5% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto como um sólido esbranquiçado (12,2 g, 82%). LCMS calculada para C13H19BCIO2 (M+H)*: m/z = 253,1, encontrou: 253,0. ETAPA 2. 2-CLORO-1-METIL-4-(3,3,3-TRIFLUOROPROP-1-EN-2-
ILIBENZENO Çl
[01004] Uma mistura desgaseificada de 2-(3-cloro-4-metilfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (12,2 g, 48,1 mmol), 2-bromo- 3,3,3-trifluoroprop-1-eno (11,8 g, 67,4 mmol, Aldrich), KCO;3 (1,0 M em água, 144 ml, 144 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(!Il) (1,69 g, 2,41 mmol) em THF (300 ml) foi aquecida sob N> até 65 ºC por horas em um frasco de fundo redondo de 1 | equipado com um con- densador de refluxo. Mediante resfriamento até a temperatura ambien- te, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada or- gânica foi lavada com água, seguido por salmoura, seca sobre
Na2SOs,, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida, que elui com 100% de hexanos para fornecer o produto como um óleo amarelo-claro (9,75 g, 92%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,47 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 5,98 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 5,79 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H); RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 - 64,93 (s). ETAPA 3. 2-(3-CLORO-4-METILFENIL)-3,3,3- TRIFLUOROPROPANO-1,2-DIOL
CI Ho CF
[01005] A uma solução de 2-cloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1- en-2-il)benzeno (8,10 g, 36,7 mmol) em acetona (75 ml) e água (75 ml) foi adicionado NMO (5,59 g, 47,7 mmol) e OsO. (4% em água, 14,0 ml, 2,20 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então, foi filtrada e concentrada em vácuo para remover acetona. A mistura aquosa foi extraída com três porções de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:;, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápi- da, que elui com um gradiente de O a 50% de EtOAc em hexanos (7,02 g, 75%). LCMS calculada para CioHCIF302 (M+H)*: m/z = 255,0, encontrou: 255,0. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,61 — 7,57 (m, 1H), 7,37 — 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,380 (dd, J = 11,9, 5,8 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 10,6, 7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 241 (s, 3H), 1,92 (t, J = 6,6 Hz, 1H); RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -77,25 (s). ETAPA 4. 3,3,3-TRIFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DlI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPANO-1,2-DIOL
Ho CF
[01006] Uma mistura desgaseificada de 2-(3-cloro-4-metilfenil)- 3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol (1,00 9, 3,93 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,99 g, 11,8 mmol), KOAc (2,31 g, 23,6 mmol), Pd2(dba); (0,180 g, 0,196 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri- isopropilbifenila (0,374 g, 0,785 mmol) em dioxano (40 ml) foi aquecida até 120 ºC em um frasco vedado por 1,5 horas. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtO- Ac, filtrada através de Celiteº e concentrada. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de 0 a 40% de EtOAc em hexanos (1,16 g, 85%). ETAPA 5. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUOROPROPANO-1,2-DIOL NH, Nees go ( HO CF;
[01007] Uma mistura desgaseificada de 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2- alpirazin-8-amina (480 mg, 1,42 mmol, do Exemplo 28, Etapa 1), 3,3,3- trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)propano-1,2-diol (490. mg, 142 mmol) e tetra quis(trifenilfosfino)paládio(0) (98 mg, 0,085 mmol) em etanol (10 ml) e Na2COs; (2,0 M em água, 1,77 ml, 3,54 mmol) foi aquecida até 130 ºC em um reator de micro-ondas por 35 minutos. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, seca so-
bre MgSO:, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 8% de MeOH em DCM para fornecer o produto como um sólido amarelo-claro (0,37 9, 61%). LCMS calculada para CisHisBrF3N4O2 (M+H)*: m/z = 431,0, encontrou: 431,0; RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,63 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, 1 = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,40 — 4,33 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,01 — 3,93 (m, 1H), 2,23 (s, 3H).
[01008] Os enantiômeros foram separados por meio de HPLC quiral (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 UM, carregamento: 22,5 mg em 300 ul de EtOH, que elui com 30% de EtOH em hexanos em 20 ml/min). Tempo de retenção de pico 1: 12,0 min, tempo de re- tenção de pico 2: 13,6 min. Pico 1 foi usado na Etapa 6. ETAPA 6. 2-(3-(8-AMINO-6-(1-(METIL-D3)-1H-PIRAZOL-5- IL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3,3- TRIFLUOROPROPANO-1,2-DIOL (ISÔMERO 1)
[01009] Uma mistura desgaseifcada de 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2- diol (50,0 mg, 0,116 mmol, Pico 1 da Etapa 5), 1-(metil-d3)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (73 mg, 0,35 mmol, pre- parado de acordo com o procedimento encontrado em Journal of La- belled Compounds and Radiopharmaceuticals, 55(13), 467-469; 2012), e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (19 mg, 0,023 mmol) em THF (1,0 ml) e K2CO;3 (1,0 M, 0,29 ml, 0,29 mmol) foi aquecida até 95 ºC por 2 horas. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 8% de MeOH em DCM. As frações que con- têm produto foram agrupadas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeCN/H2O, congelado e liofi- lizado para fornecer o produto como um sólido esbranquiçado (39 mg, 69%). LCMS calculada para C2aoH17D3F3N6O>2 (M+H)*: m/z = 436,2, en-
controu: 436,1. RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,71 (s, 1H), 7,66 — 7,60 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,19 (t J= 5,8 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,5, 5,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H). RMN de *ºF (471 MHz, DMSO-d6) 5 -75,72 (s). EXEMPLO 67. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6- (1-(METIL-D3)-1H-PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUOROPROPANO-1,2-DIOL (ISÔMERO 2) o NH, p Ff > —N N, |) Ho Ho CF;
[01010] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento do Exemplo 66, Etapa 6, com o uso de Pico 2 do Exemplo 66, Etapa 5. O produto foi purificado através de LC-MS (pH = 2). LCMS calculada para CooH1i7D3F3N6O>2 (M+H)*: m/z = 436,2, encontrou: 436,2. RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,81 (s, 1H), 7,67 — 7,61 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-d6) 5 -74,71 (s), -75,72 (s). EXEMPLO 68.
[01011] O composto na Tabela 4 foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 66, com o uso de Pico 1 da Etapa 5 e 2- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (Ark Pharm) na Etapa 6.
TABELA 4. NH, Nes
R Ho Ho CF;3 Exem- LCMS plo nº Nome R [M+H]J* Espectros de RMN RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,67 (dd, J =7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,67 2-(3-(8-amino-6- (s, 1H), 7,63 (d J = 1,5 (2-metiloxazol-5- Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 i)imidazo[1,2- Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), alpirazin-3-i1)-4- o >. 7,30 (br s, 2H), 7,27 (s, metilfenil)-3,3,3- AA T 434,1 1H), 6,54 (s, 1H), 5,20 (t, trifluoropropano- N J=5,8 Hz, 1H), 3,98 1,2-diol (enanti- (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, ômero único 1H), 3,91 (dd, J= 11,6, preparado) 5,7 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); RMN de *ºF| (470 MHz, DMSO-d6) à - 75,81 (s) EXEMPLOS 69 A 71.
[01012] Exemplos 69 a 71 na Tabela 5 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 66, com o uso de uma mistu- ra racêmica da Etapa 5 e ésteres ou ácidos borônicos apropriadamen- te substituídos na Etapa 6. Os produtos foram purificados por meio de LC-MS preparatória (pH = 2). TABELA 5.
NH, Ae
RAN Á Ho Ho CF, Em] em | [IES sena RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,13 (s, Sal de trifluoroa- 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83 cetato de 2-(3-(8- (s, 1H), 7,69 (dd, J = amino-6-(1-metil- 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,64 1H-pirazol-4- (d, J = 1,3 Hz, 1H), iNimidazo[1,2- ET 4331 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, J alpirazin-3-i1)-4- N ' = 8,2 Hz, 1H), 3,99 (d, metilfenil)-3,3,3- / J=11,5 Hz, 1H), 3,91 trifluoropropano- (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,2-diol (mistura 3,87 (s, 3H), 2,26 (s, racêmica) 3H); RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-d6) 5 - 74,41 (s), -75,67 (Ss) RMN de *H (400 MHz, Sal de trifluoroa- DMSO-d6) 5 8,00 (s, cetato de 2-(3-(8- 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 amino-6-(2- (s, 1H), 7,70 — 7,63 (m, metiltiazol-5- % 2H), 7,50 (d J= 8,1 iNimidazo[1,2- Ss Hz, 1H), 3,99 (d J = TO alpirazin-3-i1)-4- AT 450,1 11,7 Hz, 1H), 3,91 (d, J metilfenil)-3,3,3- = 11,6 Hz, 1H), 2,65 (s, trifluoropropano- 3H), 2,27 (s, 3H); RMN 1,2-diol (mistura de *ºF (376 MHz, racêmica) DMSO-d6) 5 -74,81 (s), -75,68 (s)
Exem- LCMS Gen Nome | Ro imergs | ESPeStrOS Se RUN RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) à 8,38 (s, Sal de trifluoroa- 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 cetato de 2-(3-(8- Ro daan ia Da amino-6-(oxazol 1H), 7,66 7,63 (m, ini 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 B-il)imidazo|[1,2- >
71. |alpirazin-3-il)-4 Sá 120,1 | (d J=80H2 1H) metifent) 3,3,3 ! — 7468/10), 3,98 (d, trifluoropro; ano = 11,7 Hz, 1H), 3,91 1,2 dio! (mistura (d.J=117Hz/1H), ' racêmica) 2,24 (s, 3H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO- d6) 5 -74,63 (s), -75,77 (s) EXEMPLOS 72 A 73. 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 3,3,3-TRIFLUOROPROPANO-1,2-DIOL (ISÔMEROS 1 A 2) NH? To
AJ NA F3C Ho Ho CF3
[01013] Uma mistura desgaseificada de 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oropano-1,2-diol (1,00 9, 2,89 mmol, do Exemplo — 66, Etapa 4), 3-bromo-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (0,812 g, 2,89 mmol, do Exemplo 4, Etapa 6), e aduto de diclorometano de dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (0,472 9, 0,578 mmol) em THF (30 ml) e K2CO;3 (1,0 M, 8,67 ml, 8,67 mmol) foi aquecida até 90 ºC em um frasco vedado por 5 horas. Mediante resfriamento até a temperatu- ra ambiente, a mistura foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com duas porções adicionais de EtOAc. Os extra- tos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:, filtrados e con- centrados. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 8% de MeOH/DCM.
[01014] Os enantiômeros foram separados por meio de HPLC quiral (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2 x 250 mm, 5 UM, carregamento: 54 mg em 1,8 ml, que elui com 15% de EtOH em hexanos em 20 ml/min durante 30 min). Tempo de retenção de pico 1: 16,0 min, tempo de re- tenção de pico 2: 21,9 min.
[01015] Pico 1 (Exemplo 72): (2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3- trifluoropropano-1,2-diol; Isômero 1): (0,20 g, 34%). LCMS calculada para C1i7H15FeN4O0>2 (M+H)*: m/z = 421,1, encontrou: 421,1. RMN de *H (600 MHz, DMSO-d6) 5 7,79 (s, 1H), 7,68 — 7,64 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,17 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H); RMN de *ºF (565 MHz, DMSO-d6) 5 -66,89 (s), - 75,89 (s).
[01016] Pico 2 (Exemplo 73): (2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3- trifluoropropano-1,2-diol;y Isômero 2): LCMS calculada para C17H15FeN4O02 (M+H)*: m/z = 421,1, encontrou: 421,1. EXEMPLOS 74 A 75. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(8- AMINO-3-(5-(1,1-DIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IL)-2- METILFENIL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-6-IL)|)CICLOPROPANO-1- CARBOXILATO DE ETILA (ISÔMEROS 1 E 2)
RF Ho A
DA Nº NH ETAPA 1. 2-(3-(8-AMINO-6-VINILIMIDAZO[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-O0L
HO [ o Nº NH
[01017] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2-(3-(8-amino- 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (isômero 1) (0,20 g, 0,50 mmol) (do Exemplo 29, Etapa 3), viniltrifluo- roborato de potássio, (0,19 g, 1,4 mmol), e aduto de diclorometano de dicloro[1,1*-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (82 mg, 0,10 mmol). THF (8,1 ml) e 1,0 M de K2CO;3 (1,4 ml, 1,4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 por 5 min e, então, aquecida a 80 ºC por 4 h. O aquecimento foi interrompido e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com solução de NaCl (20 ml) 50% saturada e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (12 a 100% de EtOAc em DCM) forneceu o composto do título como um sólido vermelho e marrom (0,16 g, 92%). RMN de '!H (400 MHz, CDCI3) 5 7,55 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (s aparente, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 17, 11 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 17, 1,8 Hz, 1H), 5,73 (t, J = 57 Hz, 1H), 5,56 (br s, 2H),
5,31 (dd, J = 11, 1,8 Hz, 1H), 2,55 (br s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,69 (tl J = 1,5 Hz, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -129,3 (dd, J = 280, 56 Hz), -130,3 (dd, J = 280, 57 Hz). LCMS para C18H19F2N4O0 (M+H)*: m/z calculado = 345,1; encontrou 345,1. ETAPA 2. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(8-AMINO-3-(5-(1,1- DIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-6-IL)|CICLOPROPANO-1I-CARBOXILATO DE ETILA (ISÔMEROS 1 E 2)
[01018] Duas reações foram preparadas em paralelo como a seguir: A uma solução de 2-(3-(8-amino-6-vinilimidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (75 mg, 0,22 mmol) em tolueno (1,4 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml foi lentamente adicionada uma solução de diazoacetato de etila (230 ul, 2,2 mmol) em tolueno (7,0 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 2,5 dias. À mistura de reação foi resfriada até O ºC e 2-propanol (1,7 ml, 22 mmol) foi adicionado. Após aquecer até a temperatura ambiente, as duas misturas de reação foram combinadas e concentradas em vácuo e a pressão foi mantida >40 mbar. Purificação por meio de HPLC prepara- tória em uma coluna C-18 (pH = 2, 28 a 38% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu o Exemplo 74 como um resíduo amarelo (Isômero 1; primeira eluição, tr = 3,7 min, 39 mg, 33%) e Exemplo 75 como uma mistura de um sólido esbranquiçado e um óleo amarelo (Isômero 2; segunda eluição, tr = 4,5 min, 76 mg, 64%).
[01019] Exemplo 74 (Isômero 1): LCMS para C>2H2sF2N4O3 (M+H)*: m/z calculado = 431,2; encontrou 431,1.
[01020] Exemplo 75 (Isômero 2): LCMS para C22oH25F2N4O;3 (M+H)*: m/z calculado = 431,2; encontrou 431,1. EXEMPLO 76. 2-(8-AMINO-3-(5-(1,1-DIFLUORO -2- HIDROXIPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-6-
IL)-N-METILCICLOPROPANO-1-CARBOXAMIDA
RF Ho KEN Pa
DE Nº NH ETAPA 1. ÁCIDO 2-(8-AMINO-3-(5-(1,1-DIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-6- IL)!CICLOPROPANO-1-CARBOXÍLICO
RF Ho PH A? [DA N NH?
[01021] A uma solução de sal de trifluoroacetato de 2-(8-amino-3- (5-(1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)|midazo[1,2-a]pirazin- 6-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila (8,1 mg, 0,015 mmol; Isômero 2 dos Exemplos 74 a 75, Etapa 2) em 2:1 de THFE/MeOH (220 ul) foi adi- cionado 2,0 M de NaOH (74 ul, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Mediante resfriamento até O ºC, 0,5 M de HCI (330 ul, 0,16 mmol) foi adicionado lentamente. A mis- tura foi extraída com CHCI3 (3 x 0,5 ml). As camadas orgânicas foram filtradas através de um tampão de Na2SO., combinadas e concentra- das para fornecer o composto do título como um resíduo amarelo (6,6 mg). LCMS para CaoH21F2N4O03 (M+H)*: m/z calculado = 403,2; encon- trou 403,1. ETAPA 2. 2-(8-AMINO-3-(5-(1,1-DIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-6-IL)-N- METILCICLOPROPANO-1-CARBOXAMIDA
[01022] A uma mistura de metilamina (20 ul, 0,05 mmol, 2,0 M em THF), ácido 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)|midazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciclopropano-1-carboxílico (6 mg, 0,02 mmol), e hexafluorofosfato de NN,N'N-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (8 mg, 0,02 mmol) em DMF (400 ul) foi adi- cionado gota a gota N N-di-isopropiletilamina (5 ul, 0,03 mmol). A mis- tura de reação foi agitada 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por meio de HPLC prepara- tória em uma coluna C-18 (pH = 10, 27 a 41% de MeCN/0,1% de NHaOH (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) para fornecer o composto do título como um sólido branco (23 mg, 37%). LCMS para C21H24F2N5O2 (M+H)*: m/z calculado = 416,2; encontrou 416,3. EXEMPLOS 77 A 78.
[01023] “Exemplos 77 a 78 foram sintetizados de acordo com proce- dimentos análogos aos procedimentos do Exemplo 76, Etapa 2, que substitui 1-metilpiperazina (Exemplo 77) ou 2-amino-2-metil-1-propanol (Exemplo 78) para metilamina. Os dados estão listados na Tabela 6. TABELA 6. F. F R2 NR?
N NH em eme ame ER plo nº [M+H]* Sal de trifluoroacetato de (2-(8- O lodpropanaana "7 ENS Ear GG 185,2 il)ciclopropil)(4-metilpiperazin-1- —. i)]metanona em eme are qi plo nº [M+H]* hidroxipropan-2-il)-2- OH 78 imetilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6- Mm 474,2 il)-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- L. i)ciclopropano-1-carboxamida EXEMPLO 79. 2-(3-(8-AMINO-6-(2- (HIDROXIMETIL)CICLOPROPIL)IMIDAZO[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO 2)
RF Ho Dai
A Nº NH
[01024] A uma solução de sal de trifluoroacetato de 2-(8-amino-3- (5-(1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)|midazo[1,2-a]pirazin- B-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila (2,6 mg, 4,8 umol; Isômero 2 dos Exemplos 74 a 75, Etapa 2) em THF (0,25 ml) a 0 ºC foi adiciona- do hidreto de alumínio e lítio (9,6 ul, 9,6 umol, 1,0 M em THF). A mistu- ra de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada até O ºC, e a reação foi arrefecida bruscamente com 1,0 M de NaOH (50 ul) seguido por adição de Na2SO,. Mediante agitação por 5 min e aquecimento até temperatura ambiente, a pasta fluida resultante foi diluída com MeOH e filtrada através de um tampão de Celite. Purificação por meio de (pH =2, 18 a 38% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forne- ceu um sólido branco (2,1 mg). Este material foi dissolvido em EtOAc e neutralizado através da adição de 1 M de NaOH. Após agitação por 25 min, a camada orgânica foi removida, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram filtradas através de um tampão de Na2SO., combinadas e concentradas para fornecer o com- posto do título como um resíduo claro (1,2 mg, 65%). LCMS para C2oH23F2N4O02 (M+H)*: m/z calculado = 389,2; encontrou 389,2. EXEMPLO 80. 2-(3-(8-AMINO-6-(2- (HIDROXIMETIL)CICLOPROPIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1-DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO 1)
RF Ho Da
[01025] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplo 79, que substitui sal de trifluoroacetato de 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila (Isômero 1 dos Exemplos 74 a 75, Etapa 2) por sal de trifluoroacetato de 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)|midazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila (Isômero 2 dos Exemplos 74 a 75, Etapa 2). LCMS para CroH23F2N4O>2 (M+H)*: m/z calculado = 389,2; encontrou 389,3. EXEMPLO 81. 8-AMINO-N-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)-3-(2- (METIL-D3)-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXAMIDA NH, tok NÃ YAN ”
OH ETAPA 1. 1-(4-(METIL-D3)FENIL)ETAN-1-ONA
[01026] Uma solução de ácido (4-acetilfenil)borônico (1,00 g, 6,10 mmol) [Aldrich, 470821], bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(II) (0,108 g, 0,152 mmol), e flu- oreto de césio (3,24 g, 21,4 mmol) em DMF (10,2 ml) e água (2,03 ml) foi desgaseificada com nitrogênio por 10 min, tratada com iodometano- da (1,44 ml, 23,2 mmol), e agitada a 45 ºC de um dia para o outro. À mistura de reação foi resfriada até rt e diluída com água e acetato de etila. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados (60 a 70 Torr, banho de 25 ºC) para gerar o produto desejado (546 mg, 65,3%) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicio- nal. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,86 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H). LCMS para CaHaD30 (M+H)*: m/z = 138,1; Encontrou: 138,1. ETAPA 2. 1-(3-BROMO-4-(METIL-D3)FENIL)JETAN-1-ONA Br
[01027] Uma suspensão de cloreto de alumínio (13,6 g, 102 mmol) em diclorometano (24 ml) foi tratada com 1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1- ona (6,35 g, 46,3 mmol) gota a gota por meio de seringa durante 5 min. O material residual na seringa foi enxaguado com diclorometano (7,0 ml!) e adicionado na mistura de reação gota a gota. Após a exo- termia inicial, permitiu-se que a mistura de reação resfriasse até rt por 3 min, agitada a 35 ºC por 5 min, e tratada com bromo (2,38 ml, 46,3 mmol) gota a gota durante 5 min. A mistura de reação foi agitada por min e, então, adicionada lentamente em uma mistura de diclorome- tano (50 ml), HCl a 1 N (100 ml) e gelo. A mistura de reação residual foi enxaguada na mistura de diclorometano/HClI/gelo com diclorometa- no adicional. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente (rt) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclo- rometano (2 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. As lavagens de bicarbonato de sódio e salmoura contiveram produto e essas foram combinadas, acidificadas com 1 M de HCl, e extraídas com diclorome- tano (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram todas combinadas, se- cas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em um óleo amarelo. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 15%) gerou o produto dese- jado (9,08 g, 90,8%) como um sólido amarelo-claro. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, Jy = 7,9 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). LCMS para CaH;D3BrO (M+H)*: m/z = 216,0, 218,0; Encontrou: 216,0, 218,0. ETAPA 3. 2-(3-BROMO-4-(METIL-D3)FENIL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-O0L Br CD;3
[01028] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, etapa 1, com o uso de 1-(3-bromo-4-(metil- ds)fenil)etan-1-o0na como o material de partida. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,79 — 7,72 (m, 1H), 7,48 — 7,35 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 2,41 (br s, 1H), 1,76 (s, 3H). ETAPA 4. 1,1,1-TRIFLUORO-2-(4-(METIL-D3)-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-Dl0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-O0L
[01029] Uma suspensão de bis(pinacolato)diboro (12,8 g, 50,2 mmol) e acetato de potássio (8,63 ml, 138 mmol) em dioxano (24 ml) foi tratada com 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (13,3 g 418 mmol) O 2-(3-bromo-4-(metil-da)fenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol residual foi enxaguado com dioxano (106 ml) e adicionado à mistura de reação que foi desgaseificada com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação foi tratada com dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(Il) (1,16 g, 1,67 mmol), desgaseificada com nitrogênio por mais 10 min e agitada a 100 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt, desgaseificada com nitrogênio por 5 min, tratada com dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) adicio- nal (1,16 g, 1,67 mmol), desgaseificada com nitrogênio por mais 5 min, e agitada a 100 ºC por 4 h. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite e enxaguada com THF e acetato de etila. O filtrado foi lavado com 1:1 de água/salmoura (300 ml). A camada aquosa foi re-extraída com ace- tato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em um óleo marrom. Pu- rificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (0% a 20%) gerou o produto desejado (14,4 9, 84,7%) como um óleo amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 — 7,45 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,43 (br s, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,34 (s, 12H). LCMS para C16H20D3BF3O;3 (M+H)*: m/z = 334,2; Encontrou: 334,3.
ETAPA 5. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- (METIL-D3)FENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-OL (MISTURA RA- CÊMICA)
NH, é Be ” F3C.
[01030] Uma solução de 1,1,1-trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (14,5 g, 35,6 mmol) em dioxano (178 ml) foi tratada com 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2- alpirazin-8-amina (12,1 g, 35,6 mmol), desgaseificada com nitrogênio por 5 min, tratada com aduto de diclorometano de dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (5,81 g, 7,11 mmol), e desgasei- ficada com nitrogênio por mais 5 min. A mistura de reação foi tratada com 1,0 M de carbonato de potássio em água (107 ml, 107 mmol), desgaseificada com nitrogênio por 5 min e agitada a 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até rt e filtrada sobre Celite. O Celite foi enxaguado com acetato de etila e água. O filtrado foi diluído com água (150 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em um óleo escuro. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de metanol em diclorometano (0% a 5%) e repurificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 100%) gerou o produto desejado (138 9g, 92,8%). LCMS para CisHi2D3BrF3aN4O (M+H)*: m/z = 418,1, 420,1; Encontrou: 418,0, 420,0. ETAPA 6. SEGUNDO ENANTIÔMERO DE ELUIÇÃO DE 2-(3-(8- AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-(METIL- D3)FENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN-2-0L
NH, é e À ” CD;3 F3C.
[01031] A mistura racêmica de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-(metil-ds)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-o0l foi separada por meio de HPLC quiral preparatória (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2 x 250 mm, 5 mícron], que elui com 20% de etanol em hexanos, com taxa de fluxo de 20 ml/min, carregamento de — 200 mg em 4 ml de etanol). O primeiro pico que eluiu teve um tempo de retenção de 9,6 min. O segundo pico que eluiu teve um tempo de retenção de 14,6 min.
[01032] Pico2:RMN de !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,66 — 7,59 (m, 2H), 7,59 — 7,53 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 1,71 (s, 3H). LCMS para CisH12D3BrF3N4O (M+H)*: m/z = 418,1, 420,1; Encontrou: 418,0, 420,0. ETAPA 7. 8-AMINO-3-(2-(METIL-D3)-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZINA-6- CARBOXILATO DE METILA (ENANTIÔMERO ÚNICO PREPARADO) NH,
ÃO á ON CD;3
[01033] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 8, etapa 5, com o uso de 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan- 2-0l (Pico 2 da Etapa 6) como o material de partida. LCMS para
C18H1sD3F3N4O3 (M+H)*: m/z = 398,1; Encontrou: 398,3. ETAPA 8. ÁCIDO 8-AMINO-3-(2-(METIL-D3)-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZINA-6- CARBOXÍLICO (ENANTIÔMERO ÚNICO PREPARADO) NH, d —N CD;
[01034] Uma solução de 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila (4,49 g, 11,3 mmol) (enantiômero único da etapa 7) em metanol (113 ml) foi tratada com 1,0 M de hidróxido de sódio (56,5 ml, 56,5 mmol) e agitada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentra- da para remover metanol, diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml, depois, 20 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram extraídas com 1,0 M adicional de hidróxido de sódio (3 x 20 ml). As camadas aquosas básicas combinadas foram ajustadas em pH — 5 com ácido cítrico (7,6 9). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 150 ml). A camada aquosa foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etila (150 ml). As camadas orgânicas com- binadas foram concentradas para gerar o produto desejado (4,06 9, 93,8%) como um sólido bronzeado que foi usado sem purificação adi- cional. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,76 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,380 (br s, 2H), 6,66 (s, 1H), 1,71 (s, 3H). LCMS para C17H13D3F3N4O;3 (M+H)*: m/z = 384,1; Encontrou: 384,2. ETAPA 9. 8-AMINO-N-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)-3-(2-(METIL- D3)-5-(1,1, 1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)FENIL)IMIDAZO[1,2-AJPIRAZINA-6-CARBOXAMIDA
[01035] Uma solução de ácido 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxílico (4,06 g, 10,6 mmol) (enantiômero único da etapa 8) em DMF (106 ml) foi tratada com 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1,44 g, 16,2 mmol) [Ark Pharm, AK-37803] e HATU (6,16 g, 16,2 mmol), agitada por 15 min, tratada com trietilamina (4,43 ml, 31,8 mmol) e agitada em rt por 3,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e salmoura (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amônia saturados (150 ml), 11% de carbonato de sódio (150 ml) e salmoura (100 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em um óleo ambarizado. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de metanol em diclorometano (0% a 5%) gerou o produto desejado (4,28 9, 89,0%) como uma espuma. RMN de *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 8,14 — 8,05 (m, 1H), 7,74 — 7,69 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 — 7,54 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,10 (s, 6H). LCMS para C21H22D3F3N5O3 (M+H)*: m/z = 455,2; Encontrou: 455,2. EXEMPLO 82. 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-
HIDROXIPROPANAMIDA NH, Nn= Ko o HO CF; ETAPA 1. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-
< HO “CF;
[01036] Uma solução de 3-bromo-4-metilbenzaldeído (6,51 g, 32,7 mmol) [Aldrich, 565334] em tetra-hidrofurano (65,4 ml) foi resfriada até 0 ºC e tratada com trimetil(trifluorometil)silano (6,28 ml, 42,5 mmol). A mistura amarela foi tratada com 1,0 M de fluoreto de tetra-n- butilamônia em tetra-hidrofurano (0,654 ml, 0,654 mmol) a 0 ºC e agi- tada por alguns minutos a 0 ºC. O banho de gelo foi removido e a mis- tura de reação resultante foi agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada de volta a O ºC e tratada com água (6,48 ml, 360 mmol) e 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônia em tetra-hidrofurano (6,54 ml, 6,54 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura de meio ambiente por 30 min. A mistura de reação amarela foi diluída com salmoura (150 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônia saturado (100 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um óleo bronzeado. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de éter terc-butílico de metila (MTBE) em hexanos (0% a 50%) gerou o produto desejado (8,42 g, 95,7%) como um óleo amarelo. LCMS para CaH;BrF3 (M-OH)*: m/z = 251,0, 253,0; Encontrou: 250,9, 252,8.
ETAPA 2. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2,2-TRIFLUOROETAN-1-
[01037] Uma mistura de 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan- 1-o0l (8,41 g, 31,3 mmol) em diclorometano (125 ml) a 0 ºC foi tratada com periodinano de Dess-Martin (19,9 g, 46,9 mmol) e agitada em RT por 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada (através de evaporação giratória com o banho de água definido em 30 ºC) até um sólido oleoso que foi diluído com éter dietílico (200 ml) que precipitou mais sólidos. Esta mistura foi filtrada sobre Celite& e o Celite& foi enxaguado com éter dietílico adicional (200 ml). O filtrado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (3 x 200 ml) e salmoura, seco sobre sul- fato de sódio, filtrado e concentrado para gerar um sólido oleoso. O sólido oleoso foi dividido entre éter dietílico (150 ml!) e água (100 ml). À camada orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (2 x 75 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produto desejado (7,93 g, 95,0%) como um óleo que foi usado sem purificação adicional. LCMS para CaH7BrF3O0 (M+H)*: m/z = 267,0, 269,0; Encontrou: 267,1, 268,9. ETAPA 3. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO -2-
HIDROXIPROPANONITRILA Br. oH NC “CF;
[01038] Uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan- 1-ona (7,92 g, 29,7 mmol) em diclorometano (29,7 ml) foi tratada com cianeto de trimetilsilila (8,70 ml, 65,2 mmol), cianeto de potássio (0,290 9, 4,45 mmol) e 18-coroa-6 (0,290 g, 1,10 mmol) e agitadao por 1h. À reação foi resfriada com um banho de gelo devido a uma exotermia após a adição de 18-coroa-6. A mistura de reação foi concentrada (através de evaporação giratória com o banho de água definido em 28 ºC) para gerar um sólido com cor de ferrugem. O sólido foi dissolvido em THF (29,6 ml), resfriado até O ºC, tratado com 1,8 M de HCI (10,9 ml, 19,6 mmol) e agitado em temperatura ambiente (rt) por 1,5h. À mistura de reação foi diluída com água (75 ml) e extraída com éter die-
tílico (3 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Reconcentração a partir de hexanos gerou o produto desejado (8,70 9, 99,8%) como um sólido laranja que foi usado sem purificação adicio- nal. LCMS para CaH;BrF30 (M-CN)*: m/z = 267,0, 269,0; Encontrou: 266,9, 269,0.
ETAPA 4. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO -2- HIDROXIPROPANAMIDA (SEGUNDO ENANTIÔMERO DE ELUI- ÇÃO) Br. tar ÉS,
[01039] Uma solução de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanonitrila (8,70 g, 29,6 mmol) em 1,4-dioxano (59,2 ml) a O ºC foi tratada com HCI concentrado (9,00 ml, 108 mmol) que foi pré- resfriado em um banho de gelo. Durante agitação a 0 ºC, a mistura de reação foi borbulhada com gás de HCI por 45 min. O banho de resfri- amento foi removido e a mistura de reação foi agitada em rt por 61 h. A mistura de reação foi borbulhada com nitrogênio por 10 min para remover alguma parte do HCl, resfriada até 0 ºC e diluída com salmou- ra (200 ml), água (50 ml) e acetato de etila (200 ml). A camada orgâni- ca foi separada e a camada aquosa foi diluída com água (100 ml) para dissolver os sólidos restantes. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentra- dos para gerar um óleo marrom. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (0% a 60%) gerou o produto racêmico como um sólido oleoso amarelo. A mistura racêmi- ca foi separada por meio de HPLC quiral preparatória (Phenomenex
Lux Amylose-1 [21,2 x 250mm, 5 mícrons], que elui com 95% de eta- nol em hexanos, com taxa de fluxo de 18 ml/min, que carrega cerca de 100 mg em 2 ml de etanol) para gerar o segundo enantiômero de elui- ção desejado (4,50 g, 48,8%) como um óleo amarelo viscoso. O pri- meiro enantiômero que eluiu teve um tempo de retenção de 4,0 min. O segundo enantiômero que eluiu teve um tempo de retenção de 5,3 min.
[01040] Segundo enantiômero de eluição: RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 — 7,53 (m, 2H), 7,41 (d, J = 81 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). LCMS para C1ioH1oBrF3aNO>2 (M+H)*: m/z = 312,0, 314,0; Encontrou: 312,0, 314,0. ETAPA 5 3,33-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPANAMIDA 3
É e
[01041] Uma solução de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida (3,57 g, 11,5 mmol) (Exemplo 1, Etapa 4, segundo enantiômero de eluição) em 1,4-dioxano (57,2 ml) foi tratada com bis(pinacolato)diboro (3,49 g, 13,7 mmol) e acetato de potássio (3,71 g, 37,8 mmol) e desgaseificada com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação foi tratada com cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(IlI) (0,482 9, 0,687 mmol), desgaseificada por 5 min, e agitada a 100 ºC por 2,5h. À mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), filtrada sobre CeliteO, e enxaguada com acetato de etila adicional (100 ml). O filtra- do foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em uma espuma marrom. Purificação através de croma- tografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (0% a
100%) gerou o produto desejado (3,35 g, 81,5%) como uma espuma amarela espessa. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 — 7,40 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,30 (s, 12H). LCMS para C16H22BF3NO,4 (M+H)*: m/z = 360,2; Encontrou: 360,1. ETAPA 6 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO -2-
[01042] Uma solução de 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina (7,50 g, 26,7 mmol) e 3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(4- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oropanamida (10,5 g, 29,4 mmol, Exemplo 82, Etapa 5) em 1,4-dioxano (133 ml) foi tratada com 1,0 M de carbonato de potássio em água (53,4 ml, 53,4 mmol), desgaseificada com nitrogênio 5 min, tratada com aduto de di- clorometano de dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio — (11) (3,27 g, 4,00 mmol), desgaseificada com nitrogênio por mais 5 min, e agitada a 100 ºC por 19 h. A mistura de reação foi tratada com acetato de etila (200 ml) e salmoura (50 ml), filtrada sobre Celite e o Celite foi enxaguado com acetato de etila adicional. A camada aquosa do filtra- do foi separada e extraída com acetato de etila (200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em uma espuma marrom. Purificação através de croma- tografia de coluna rápida com o uso de MeOH em diclorometano (0% a 10%) gerou o produto desejado como uma espuma vermelha/marrom que não era completamente pura. Este material foi repurificado através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MeOH em diclorome- tano (0% a 15%) para gerar o produto desejado como uma espuma laranja/marrom que não era completamente pura. Este material foi re- purificado através de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila (que contém 5% de MeOH) em hexanos (0% a 100%)
para gerar o produto desejado como uma espuma branca que ainda conteve uma impureza. Este material foi repurificado através de cro- matografia de coluna rápida com o uso de acetonitrila (que contém 5% de MeOH) em diclorometano (0% a 100%) para gerar o produto dese- jado (4,67 g, 40,4%) como uma espuma branca. RMN de *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 7,79 (s, 1H), 7,76 — 7,71 (m, 2H), 7,71 — 7,64 (m, 4H), 7,61 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). LCMS para C17H14F6N5O2 (M+H)*: m/z = 434,1; Encontrou: 434,1. EXEMPLO 83. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 8-AMINO-3-(5-(3- AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-3-0XOPROPAN-2-IL )-2- METILFENIL)-N-(3-CICLOPROPILTETRA-HIDROFURANO-3- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXAMIDA NH, 4 O. JN A *“TFA Ne Ho CF; ETAPA 1. N-(DI-HIDROFURAN-3(2H)-ILIDENO)-2-METILPROPANO- 2-SULFINAMIDA
É to o
[01043] Uma solução de di-hidrofurano-3(2H)-ona (300 mg, 3,48 mmol), 2-metilpropano-2-sulfinamida (422 mg, 3,48 mmol), e isopropó- xido de titânio(IV) (1,07 ml, 3,66 mmol) em THF (5 ml) foi aquecida até 60 “ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com EtOAc e despejada em salmoura. A suspensão foi filtrada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi usado sem purificação. LCMS calculada para CaH'eNO>2S (M+H)*: m/z = 190,1, encontrou: 190,1. ETAPA 2 N-(3-CICLOPROPILTETRA-HIDROFURANO-3-IL)-2- METILPROPANO-2-SULFINAMIDA 39 x
[01044] A uma solução de N-(di-hidrofurano-3(2H)-ilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (40 mg, 0,21 mmol) em tolueno (1 ml) a - 78 ºC foi adicionado trimetilalumínio (0,12 ml, 0,23 mmol) e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 30 min. Em um frasco de reação separado, uma solução de bromociclopropano (60 ul, 0,75 mmol) em Et2O (1,0 ml) a -78 ºC foi tratada com sec-butil-lítio (0,54 ml, 0,75 mmol) e a mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 1 h. A solu- ção que contém o complexo de sulfinamida foi transferida gota a gota por meio de cânula para a solução recentemente preparada de ciclo- propil-lítio (0,85 ml, 0,63 mmol) em Et2O (1 ml). Permitiu-se que a mis- tura de reação esquentasse até temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida bruscamente com NH.CI saturado e extraída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgâ- nica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO:, filtrada e concentra- da. O resíduo foi usado sem purificação. LCMS calculada para C11H22NO>2S (M+H)*: m/z = 232,1, encontrou: 232,2. ETAPA 3. CLORIDRATO DE 3-CICLOPROPILTETRA- HIDROFURANO-3-AMINA
O Peas H-Cl
[01045] —N-(3-ciclopropiltetra-hidrofurano-3-il)-2-metilpropano-2- sulfinamida (49 mg, 0,21 mmol) foi agitada em HCI (4 M/dioxano) (2 mI)/MeOH (2 ml) por 30 min e concentrada. O sólido residual foi tritu- rado com éter e usado sem purificação. O rendimento quantitativo as- sumido e nenhum dado analítico foi coletado. ETAPA 4. TRIFLUOROACETATO DE 8-AMINO-3-(5-(3-AMINO-1,1,1- TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-3-0XOPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL )-N-(3- CICLOPROPILTETRA-HIDROFURANO-3-IL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZINA-6-CARBOXAMIDA
[01046] A uma solução de ácido 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1- trifluoro-2-hidróxi-3-0xopropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina- 6-carboxílico (10 mg, 24 umol), cloridrato de 3-ciclopropiltetra- hidrofurano-3-amina (10 mg, 73 pumol), e HATU (11 mg, 29 umol) em DMF (1,0 ml) foi adicionado DIPEA (13 ul, 73 umol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada através de HPLC preparató- ria (pH 2). LCMS calculada para CosHa6F3N6O4s (M+H)*: m/z = 519,2, encontrou: 519,2. EXEMPLOS 84 A 85.
[01047] Esses compostos foram sintetizados de acordo com o pro- cedimento apresentado no Exemplo 83, que utiliza a amina comerci- almente disponível apropriada na Etapa 4. TABELA 7. NH, sd
AÇO o Ha CF;3
Exem- LCMS plo nº [M+H]* trifluoroacetato de 8-amino-3-(5-(3- amino-1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-3- oxopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(2,3- H dimetiltetra-hidrofurano-3- dy 507,2 iN)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida (mistura de diastereoi- sômeros) trifluoroacetato de 8-amino-3-(5-(3- amino-1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-3- Fo oxopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(4- É do 561,2 (trifluorometil)tetra-hidro-2H-piran-4- ' iN)imidazo[1,2-a]pirazina-6- º carboxamida EXEMPLO 86. TRIFLUOROACETATO DE 3-(4-(8-AMINO-3-(2- (METIL-D3)-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)FENIL)IMIDAZO([1,2-AJPIRAZIN-6-IL)-1H-PIRAZOL-1-1L)-3-
CICLOBUTILPROPANONITRILA JAN NH, o ES NS 7
SAN Z CDs Ho *“TFA CF3
[01048] A uma solução de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-(metil-ds)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-o0l [Exemplo 81, Etapa 5] (10 mg, 24 umol), 3-ciclobutil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (10,8 mg, 36 umol, con- forme descrito no documento nº WO2Z2009064835), e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2 mg, 2,4 umol) em dioxano (1 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado carbonato de sódio (7,6 mg, 72 umol). A mistura de rea- ção foi borbulhada com N, e aquecida até 100 ºC por 2 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH, filtrada e purificada através de HPLC preparatória (pH 2). LCMS calculada para CosH24D3F3N7O (M+H)*: m/z = 513,2, encontrou: 513,3. EXEMPLO 87. TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6-(5,6-DI- HIDRO-4H-PIRROLO[1,2-B]PIRAZOL-3-IL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN- 3-IL)-4-(METIL-D3)FENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L NH, N= NZ CD; “TFA o CF3
[01049] Este composto foi preparado seguindo um procedimento idêntico àquele descrito para o Exemplo 86, que utiliza 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol (Aurum Pharmatech) em vez de 3-ciclobutil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila. LCMS calculada para Co2H19D3F3N6O (M+H)*: m/z = 446,2, encontrou: 446,1. EXEMPLO 88. TRIFLUOROACETATO DE 3-(4-(8-AMINO-3-(2- (METIL-D3)-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-6-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-3- (CIANOMETIL)CICLOBUTANO-1-CARBOXILATO DE METILA
V o NHa 2 e NZ,
FE ETAPA 1. 2-(3-(8-AMINO-6-(1H-PIRAZOL-4-IL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-(METIL-D3)FENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN-2-
OL NH? o do .. CD;3 Ho CF3
[01050] Uma mistuira de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-(metil-ds)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (150 mg, 0,36 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butila (158 mg, 0,54 mmol), aduto de PdCl2(dppf)- CH2Cl2 (14,6 mg, 0,018 mmol), e carbonato de sódio (114 mg, 1,08 mmol) em dioxano (2 ml) e água (0,5 ml) foi borbulhada com N? e aquecida até 100 ºC por 3 h. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (0 a 100% de EtOAc/hexanos seguido por O a 25% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (rendimento quantitativo assumido). LCMS calcula- da para CisH1sD3F3NsO (M+H)*: m/z = 406,2, encontrou: 406,2. ETAPA 2. TRIFLUOROACETATO DE 3-(4-(8-AMINO-3-(2-(METIL- D3)-5-(1,1, 1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)FENIL)IMIDAZO([1,2-A]PIRAZIN-6-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-3- (CIANOMETIL)CICLOBUTANO-1-CARBOXILATO DE METILA
[01051] A uma solução de 2-(3-(8-amino-6-(1H-pirazol-4- i)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-ds)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (20 mg, 49 umol) em acetonitrla (1 ml) foi adicionado 3- (cianometileno)ciclobutano-1-carboxilato de metila (37 mg, 0,25 mmol) e DBU (37 ul, 0,25 mmol, conforme descrito no documento nº WOZ2009114512), e a mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 5h. À mistura de reação foi diluída com MeCN, filtrada e purificada através de HPLC preparatória (pH 2). LCMS calculada para Co7H24D3F3N7O;3 (M+H)*: m/z = 557,2, encontrou: 557,2. EXEMPLOS P1 A P6.
[01052] Nos Exemplos P1 a P6 abaixo, a análise de difração de po- tência de raio x foi conduzida em um instrumento Bruker D8 Advance ECO difratômetro de potência de raio x (XRPD) com os seguintes pa- râmetros: fonte de radiação é Cu a 1,5418 À e detector LYNXEYETM e potência de raio x de 40 KV, 25 mA. A amostra em pó foi distribuída em um retentor de amostra de fundo zero. Condições gerais de medi- ção foram: Ângulo de Partida — 3º; Ângulo de Parada — 30º; Amostra- gem — 0,015 graus.; e Velocidade de varredura — 2 graus/min.
[01053] Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi conduzida em um instrumento TA de calorimetria de varredura diferencial, Disco- very DSC2500 com autoamostrador. As condições experimentais ge- rais foram: 20 a 300 ºC em 10 ºC/min, fluxo de gás nitrogênio em 50 ml/min, com o uso de uma bandeja de amostra de alumínio.
[01054] — Análise termogravimétrica (TGA) foi conduzida em um ins- trumento TA Thermogravimetric Analyzer, TGASSOO com um autoa- mostrador nas seguintes condições: Rampa em 10 ºC/min, de 25 ºC a 600 ºC; gás nitrogênio em 25 ml/min fluxo de purga de equilíbrio; e bandeja de amostra de platina. EXEMPLO P1. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE 2-(3-(8- AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO([1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPANAMIDA, FOR- MA CRISTALINA | (BASE LIVRE)
NH, N= Ko o HO CF;
[01055] Um frasco foi carregado com 2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida (0,050 g, 0,115 mmol) e agitado a 80 ºC enquanto uma solução pré-misturada de 1:2 de acetato de isopropila (0,676 ml)/heptano (1,34 ml) foi adicionada gota a gota. Após 2 ml ser adicio- nado, o sólido não se dissolveu completamente e alguma parte restou no fundo do frasco. Após quase todos os sólidos se dissolverem, no- vos sólidos se formaram nas paredes do frasco. Mais sólidos se forma- ram após agitação a 80 ºC por 2 h. Após resfriar até temperatura de meio ambiente, os sólidos foram filtrados e lavados com heptano. Os sólidos foram coletados e secos sob pressão reduzida por 30 min para gerar 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil|)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (Forma |) (33,2 mg, 66,4%) como um sólido branco.
[01056] Formal se confirmou como um sólido cristalino de acordo com a análise de XRPD. O padrão de XRPD da Forma | é mostrado na Figura 1 e os dados de pico são dados na Tabela 8 abaixo. TABELA 8. DADOS DE PICO DE XRPD PARA A FORMA |. 2-Teta (º) Intensidade Relativa (%) 8,2 0,9 8,6 21,5 10,8 1,0
2-Teta (*) Intensidade Relativa (%)
14,9 100
16,5 2,3 | 17,8 | 22,6
18,1 1,3
19,2 49,7 a BE | Lar a as ss as as
22,5 4,0
23,0 0,8
25,6 TA
26,3 4,3
26,8 12,9 La as
27,9 4,4
2-Teta (*) Intensidade Relativa (%)
[01057] Análise de DSC da Forma | revelou um pico com uma tem- peratura de início de 191,9 ºC e uma máxima em 193,2 “ºC. O termo- grama de DSC é fornecido na Figura 2.
[01058] Análise de TGA da Forma | revelou perda de peso significa- tiva acima de 200 ºC devido à decomposição da amostra. O termo- grama de TGA é fornecido na Figura 3.
[01059] A Formal se confirmou como uma forma cristalina não sol- vatada anidra. EXEMPLO P2. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE 2-(3-(8- AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO([1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPANAMIDA, FOR- MA CRISTALINA II (BASE LIVRE) NH, N= Ko o HO CF;
[01060] Aproximadamente 100 mg de base livre de 2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida foram dissolvidos em 1 ml de acetato de isopropila em um frasco de vidro claro de 4 ml. Na solução, 2 ml de heptano fo- ram adicionados com agitação em temperatura de meio ambiente. À mistura foi aquecida a 80 ºC com agitação por 2 h. A mistura foi resfri- ada até temperatura de meio ambiente e agitada por 1 h. O sólido foi coletado através de filtração e seco com ar para gerar 2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida (Forma |l).
[01061] Forma Il se confirmou como um sólido cristalino de acordo com análise de XRPD. O padrão de XRPD de Forma Il é mostrado na Figura 4 e os dados de pico são dados na Tabela 9 abaixo. TABELA 9. DADOS DE PICO DE XRPD PARA FORMA Il.
12,6 77,6 16,1 24,0 19,7 25,5 20,1 40,9 214 2,1 21,9 100 23,7 29,4 25,8 33,9 26,3 13,6
2-Teta (*) Intensidade Relativa (%)
[01062] Análise de DSC da Forma Il revelou um pico com uma tem- peratura de início de 177,2 ºC e uma máxima em 179,7 “ºC. O termo- grama de DSC é fornecido na Figura 5.
[01063] Análise de TGA da Forma |l revelou perda de peso signifi- cativa acima de 200 ºC devido à decomposição da amostra. O termo- grama de TGA é fornecido na Figura 6.
[01064] A Forma ll se confirmou como uma forma cristalina não sol- vatada anidra. EXEMPLO P3. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE 2-(3-(8- AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO([1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPANAMIDA, FOR- MA CRISTALINA Ill (BASE LIVRE) NH, N= Ko o HO CF;
[01065] Aproximadamente 72 mg de base livre de 2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida foram dissolvidos em 1 m! de MeOH em um frasco de vidro claro de 4 ml. A solução foi evaporada até secar em tempera- tura de meio ambiente. O sólido resultante, que é um solvato de MeOH, foi seco a 60ºC sob vácuo de um dia para o outro para fornecer 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (Forma Ill).
[01066] Forma Ill se confirmou como um sólido cristalino de acordo com análise de XRPD. O padrão de XRPD de Forma Ill é mostrado na
Figura 7 e os dados de pico são dados na Tabela 10 abaixo. TABELA 10. DADOS DE PICO DE XRPD PARA FORMA Ill. 2-Teta (º) Intensidade Relativa (%) 8,1 10,0 aaa ea | 16,4 25,7 17,1 28,3 19,8 7,8 Las es 20,8 15,8 21,6 2,7 22,3 6,5 Las as Las os 24,1 24,6 24,6 15,0 Las so 25,2 10,0 27,5 24,0 Las ss 29,2 4,8
[01067] Análise de DSC da Forma Ill revelou um pico com uma temperatura de início de 134,3 ºC e uma máxima em 143,0 ºC. O ter- mograma de DSC é fornecido na Figura 8.
[01068] Análise de TGA da Forma |l revelou perda de peso signifi- cativa acima de 200 ºC devido à decomposição da amostra. O termo- grama de TGA é fornecido na Figura 9.
[01069] A Forma Ill se confirmou como uma forma cristalina não solvatada anidra. EXEMPLO P4. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE 8-AMINO- N-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)-3-(2-(METIL-D3)-5-(1,1,1- TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZINA-6-CARBOXAMIDA, FORMA CRISTALINA | (BASE LI- VRE) NH, nok NÃ,
JN MA CD; F3C.
[01070] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 8-amino-N- (2-hidróxi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida (4,60 9, 10,1 mmol) e acetato de isopropila (25,5 ml) que foi aquecido a 80 ºC. A mistura foi agitada a 80 “C e sólidos começaram a se formar dentro de 5 min. A mistura foi agitada a 80 ºC por 1 h. O calor foi interrompido e a mistura foi agitada por 1 h durante resfriamento até rt. A mistura foi tratada com heptano (25,5 ml) gota a gota a partir de um funil de adi- ção durante 35 min e agitada em rt por 40 min. Os sólidos foram cole- tados, lavados com 1:1 de acetato de isopropila/heptano (10 ml) e se- cos sob pressão reduzida a 60 ºC por 24 h para gerar 8-amino-N-(2- hidróxi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida (Forma |) (4,16 g, 90,4%).
[01071] Forma | se confirmou como um sólido cristalino de acordo com a análise de XRPD. O padrão de XRPD da Forma | é mostrado na
Figura 10 e os dados de pico são dados na Tabela 11 abaixo.
TABELA 11. DADOS DE PICO DE XRPD PARA A FORMA |. 2-Teta (º) Intensidade Relativa (%)
6,2 100 aa ea | om 6
14,4 5,5
15,6 51,0
16,7 66,3
17,4 2,9
18,3 8,6
18,8 17,1
20,2 14
20,7 24,4
21,2 47,0 Las ss
23,2 17,0
24,4 1,9
24,8 17
24,9 0,9 Las as
[01072] Análise de DSC da Forma | revelou um pico com uma tem- peratura de início de 173,4 ºC e uma máxima em 179,0 ºC. O termo- grama de DSC é fornecido na Figura 11. A Forma | se confirmou como uma forma cristalina não solvatada anidra. EXEMPLO P5. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE 8-AMINO- N-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)-3-(2-METIL-5-(1,1, A-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO([1,2-AJPIRAZINA-6- CARBOXAMIDA, FORMA CRISTALINA | (BASE LIVRE) NH> ne no Na ;
[01073] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 8-amino-N- (2-hidróxi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida (Enantiômero 2 do Exem- plo 2, Etapa 8; 184 g, 408 mmol) e acetato de isopropila (950 ml). A mistura foi agitada a 80 ºC por 1 h, resfriada até temperatura ambiente (RT) e agitada em RT de um dia para o outro. Os sólidos foram coleta- dos para gerar 8-amino-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il )fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida (Forma |, 152 g, 82,8%).
[01074] Formal se confirmou como um sólido cristalino de acordo com a análise de XRPD. O padrão de XRPD da Forma | é mostrado na Figura 12 e os dados de pico são dados na Tabela 12 abaixo. TABELA 12. DADOS DE PICO DE XRPD PARA A FORMA |.
9,6 0,6 10,4 8,8 11,6 6,7 12,4 4,2 12,6 3,9 LB | 15,6 100 16,0 26,8 16,7 49,1 BB | 18,9 5,4 19,3 4,3 20,2 2,6 20,7 68,4 21,9 5,2 22,9 0,6
[01075] Análise de DSC da Forma | revelou um pico com uma tem- peratura de início de 172,2 ºC e uma máxima em 174,2 ºC. O termo- grama de DSC é fornecido na Figura 13. A Forma | se confirmou como uma forma cristalina não solvatada anidra. EXEMPLO P6. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE 8-AMINO- N-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6- CARBOXAMIDA, FORMA CRISTALINA II (BASE LIVRE) NH, Ae
NA o HO CF;
[01076] Um frasco foi carregado com 8-amino-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- ifenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida (Enantiômero 2 do Exem- plo 2, Etapa 8; 252 mg, 0,559 mmol) e acetato de isopropila (1,25ml) e os sólidos se dissolveram lentamente. A mistura foi tratada com hep- tano (0,35 ml) até os sólidos persistirem. A mistura foi aquecida a 80
ºC por 30 min e agitada em RT de um dia para o outro. Os sólidos fo- ram coletados para gerar 8-amino-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-(2-metil- 5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)|midazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida (Forma Il, 116 mg, 46,0%).
[01077] Forma ll se confirmou como um sólido cristalino de acordo com análise de XRPD. O padrão de XRPD de Forma |l é mostrado na Figura 14 e os dados de pico são dados na Tabela 13 abaixo. TABELA 13. DADOS DE PICO DE XRPD PARA FORMA Il. 2-Teta (º) Intensidade Relativa (%) Ls Ts 14,7 10,5 14,9 4,1 | 15,5 | 47,38 17,2 411 18,1 34,9 19,6 15,1 La o 20,8 0,6 22,4 1,5 22,7 6,9 Ear ss
2-Teta (*) Intensidade Relativa (%) aa so 26,5 13,9 | 27,9 | 14,6 28,4 3,1 29,0 3,9
[01078] —Análisede DSC da Forma Il revelou um pico com uma tem- peratura de início de 161,7 ºC e uma máxima em 165,4 “ºC. O termo- grama de DSC é fornecido na Figura 15. A Forma || se confirmou co- mo uma forma cristalina não solvatada anidra. EXEMPLO P7. PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE CRISTAL ÚNICO DE SAL DE ÁCIDO BROMÍDRICO (HBR) DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPANAMIDA
[01079] Base livre de 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida — (98,81 mg) se dissolveu em 2,5 ml de metanol em um frasco de vidro claro de 4 ml. Na solução, 42,4 ul de 6 M de solução de HBr aquosa (1,2 equi- valente) foram adicionados e bem misturados. A solução evaporou em temperatura ambiente para obter cristal de sal de HBr.
[01080] Dados de Cristal: C35 H32 Br2 F12 N10 O5, de metanol, incolor, placa irregular, -0,450 x 0,210 x 0,060 mm, monoclínico, C2, a = 20,055(7) À, b = 10,115(4) À, c = 21,363(8) À, beta = 94,953(7), Vol = 4318(3) Àº, Z = 4, T=-40 ºC, Peso de fórmula = 1060,52, Densidade = 1,631 g/em?, u(Mo) = 1,98 mm”.
[01081] Coletade Dados: A coleta de dados foi realizada com o uso de um sistema Bruker SMART APEX-II CCD, radiação MokKalfa, tubo de foco padrão, potência de anodo = 50 kV x 30 mA, distância de cris- tal para placa = 5,0 cm, 512 x 512 pixels/quadro, centro de feixe = (259.19.253.13), total de quadros = 2635, oscilação/quadro = 0,50º, exposição/quadro = 40,1 seg/quadro, integração SAINT, hk! min/max = (-26,26,-12,13,-27,27), entrada de dados para shelx = 38968, dados únicos = 9756, faixa dois-teta = 4,51 a 55,43”, integralidade para dois- teta 55,43 = 99,60%, R(int-xl) = 0,0672, correção de SADABS aplica- da.
[01082] Solução e Refinamento: A estrutura de cristal foi soluciona- da com o uso de XS(Shelxtl) e refinada com o uso do pacote de sof- tware shelxtl. Refinamento ocorreu em mínimos quadrados de matriz completa em F?, fatores de difusão de Int. Tab. Tabelas de Vol C
4.2.6.8 e 6.1.1.4, número de dados = 9756, número de restrições = 1, número de parâmetros = 584, razão de dados/parâmetro = 16,71, qua- lidade de adequação em F2 = 1,14, índices R [I>4sigma(l)]] R1 = 0,0648, wR2 = 0,1560, índices R (todos os dados) R1 = 0,1004, wR2 = 0,1719, pico e cavidade de diferença máxima = 1,795 e -0,642 e/Á?, parâmetro flack refinado = 0,038(6). Todos os átomos de hidrogênio foram idealizados com o uso de um modelo de montagem.
[01083] Resultados: Esta análise confirmou a estrutura de sal de ácido — bromídrico “de 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida. A uni- dade assimétrica contém duas moléculas de 2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida, dois bromos para equilibrar a carga, e uma molé- cula de solvente de metanol, conforme mostrado nas Figuras 16A a 16B. A configuração enantiomérica ocorreu com base no parâmetro Flack que foi refinado para 0,038(6). Este estudo determinou a confi-
guração absoluta nos centros quirais C15 = S- e C35=S-. EXEMPLO 89. 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3-DIFLUORO-2-
HIDROXIPROPANAMIDA Nº NH | ã CF. nº F 3 o F ETAPA 1. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2-DIFLUOROETAN-1-O0L
F HO. F Br
[01084] Na solução de (difluorometil)trimetilsilano (5,1 g, 42 mmol) em DMF seco (20 ml) a O ºC foi adicionado 3-bromo-4- metilbenzaldeído (4,1 g, 21 mmol) seguido por fluoreto de césio (0,44 9, 2,9 mmol). O banho de gelo foi removido, e a mistura de reação re- sultante foi agitada por 2 h. A mistura foi resfriada de volta a 0 ºC, água (2,0 ml) e 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônia em tetra- hidrofurano (4,2 ml, 4,2 mmol) foram adicionados. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 30 min em rt. A mistura de reação amarela foi diluída com água (100 ml), e foi extraída com Et2O (150 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de NH.CI saturada (25 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para ge- rar um óleo com cor de ferrugem. Purificação em sílica-gel com o uso de acetato de etila/hexano, O a 60%, gerou o composto desejado como um óleo amarelo, 3,6 g, 69%. LCMS calculada para CoHaBrF2 (M-OH)*: m/z = 233,0, 235,0; Encontrou: 232,9, 235,1 ETAPA 2. 1-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2,2-DIFLUOROETAN-1-ONA
Br Oy
[01085] Uma mistura de 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1- ol (3,6 g, 14 mmol) em diclorometano (57 ml) em O ºC foi tratada com periodinano de Dess-Martin (9,1 g, 22 mmol). O banho de gelo foi re- movido e a mistura de reação foi agitada em rt por 1,0 h. A mistura de reação foi concentrada em um óleo. Et2O foi adicionado e o sólido pre- cipitou. A mistura suspensa foi filtrada. O filtrado foi lavado com solu- ção de NaHCO; saturada e solução de NaCl saturada, seco sobre Na2SO;, anidro e filtrado. A solução foi concentrada em óleo amarelo, 2,3 g, 64%. LCMS para CaHaBrF2O0(M+H)* calculada para (M+H)*: m/z = 249,0, 251,0; Encontrou: 248,9, 251,0 ETAPA 3. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3-DIFLUORO-2-
HIDROXIPROPANONITRILA Br HF2C OH
[01086] A uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan- 1-ona (2,3 g, 9,0 mmol) em diclorometano (9,0 ml) sob N, foi adiciona- do cianeto de trimetilsilila (2,7 ml, 20 mmol), cianeto de potássio (88 mg, 1,4 mmol) e 18-coroa-6 (88 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob nitrogênio. O sólido foi dissolvido em THF (9,0 ml) e resfriado até O ºC. HCI aquo- so (1,8 M, 0,37 ml) foi adicionado com agitação a O ºC. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada por 1,5 h. Água (75 ml) foi adicionada na mistura de reação. A mistura de reação foi extra- ída com Et2O (3 x 75 ml). Os extratos de Et2O combinados foram lava- dos com solução de NaCl saturada, seca sobre Na2SO;. anidro, filtra- dos e concentrados para gerar sólido laranja, 2,5 g, 100%.
ETAPA 4. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3-DIFLUORO-2-
HIDROXIPROPANAMIDA Br o HF2C OH
[01087] A uma solução de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2- hidroxipropanonitrila (21,5 g, 78 mmol) em dioxano (156 ml) sob Naa O ºC foi adicionado HCI (concentrado) (24 ml, 284 mmol) (pré-resfriado em um banho de gelo). Durante resfriamento a O ºC, a mistura de rea- ção foi vigorosamente borbulhada com gás de HCI por 10 min. O fras- co de reação foi tampado fortemente. O banho de resfriamento foi re- movido e a mistura agitada por 16 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 ºC e diluída com solução de NH.CI saturada (20 ml), água (10 ml) e EtOAc (250 ml). A camada de EtOAc foi separada e lavada com água, seca sobre Na2SO;. anidro, filtrada e concentrada em óleo mar- rom. O óleo foi dissolvido em CH2Cl2 e purificado em uma coluna de sílica-gel, EtOAc/hexano, O a 60%. As frações de produto foram con- centradas em óleo amarelo, 17 g. A mistura racêmica foi separada por meio de HPLC quiral preparatória (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2 x 250 mm, 5 mícron], que elui com 85% de etanol em hexanos, com taxa de fluxo de 20 ml/min, carregamento de cerca de 100 mg em 2 ml de etanol) para gerar o segundo enantiômero de eluição desejado (8,0 9, 35%) como um óleo viscoso. O primeiro enantiômero que eluiu teve um tempo de retenção de 4,2 min. O segundo enantiômero que eluiu teve um tempo de retenção de 6,4 min. Segundo enantiômero de elui- ção: LCMS calculada para CioH+BrF2NO>2 (M+H)* : m/z =294,0, 296,0; Encontrou: 294,0, 296,0. ETAPA 5. 3,3-DIFLUORO-2-HIDRÓXI-2-(4-METIL -3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-Dl0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPANAMIDA
F NH Fo o BO. as
[01088] Uma mistura de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2- hidroxipropanamida (1,1 g, 3,7 mmol), (etapa 4, segundo isômero de eluição), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,2 g, 4,5 mmol), acetato de potássio (1,2 g, 12,3 mmol), e dicloro- bis(trifenilfosfino)paládio(ll) (105 mg, 0,15 mmol) em THF (12 ml) foi desgaseificada por 5 min com N>. A mistura foi aquecida em um micro- ondas a 135 ºC por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite&, com enxágue com EtOAc. O filtra- do foi concentrado. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (0 a 100% de EtOAc/hexanos) forneceu o produto desejado como óleo claro. O rendimento para o produto é: 78%, 1,0 g, LCMS calculada pa- ra Ci6H23BF2NOas(M+H)*: m/z = 342,2; Encontrou 342,2. ETAPA 6 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLULOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3-DIFLUORO-2-
[01089] Um frasco foi carregado com 3-bromo-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (700,0 mg, 2,5 mmol), e 3,3-difluoro-2-hidróxi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida (1,1 g, 3,2 mmol) em THF (12,5 ml). Na mistura foi adicionado carbonato de potássio aquoso (5,0 ml, 5,0 mmol) e a mistura foi borbulhada com N2 por 5 min. Na mistura foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexo com diclorometano (407 mg, 0,50 mmol) e N2 borbulhado por 5 min. À reação foi aquecida até 80 ºC por 15 h. A mistura de reação foi resfria- da até rt e a camada aquosa foi separada. A camada orgânica foi eva- porada e o resíduo foi seco sob vácuo por 2 horas. O material bruto foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna de sílica-gel (1% car- regado). Purificação em coluna de sílica-gel com o uso de O a 100% de EtOAc em hexano. O rendimento para o produto é de 620 mg, 60%, LCMS calculada para C1i7H15FsN5O2 (M+H)* : m/z =416,1; Encontrou 416,2. RMN de *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 7,77 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). EXEMPLO 112. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(4-AMINO- 2-METILIMIDAZO|[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)-4-METILFENIL)-1,1,3,3- TETRAFLUOROPROPAN-2-OL (1,3-TFA:1 MOLÉCULA, EXEMPLO 112)
F E : n=A
NON Du ETAPA 1. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-1,1,3,3- TETRAFLUOROPROPAN-2-O0L
F F Fo F Br
[01090] Uma mistura de 3-bromo-4-metilbenzoic ácido (0,50 g, 2,3 mmol), N,N-dimetilformamida (9,0 ul, 0,12 mmol), e cloreto de oxalila (1,6 ml, 3,3 mmol, 2,0 M em CH2Cl2) em CH2Cl2 (0,70 ml) foi agitada em temperatura ambiente (rt) por 1 h. A mistura de reação foi concen- trada sob atmosfera inerte. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em MeCN anidro (2,3 ml). Trimetil(bromodifluorometil)silano (1,1 ml, 7,0 mmol) (Combi-Blocks, QC-0668), trifenilfosfino (1,5 9, 5,8 mmol), e
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (1,1 ml, 9,3 mmol) foram adicionados sucessivamente. O frasco de reação foi equipado com um condensador de refluxo, e a mistura de reação foi agitada em rt por 2,5 d. A reação foi arrefecida bruscamente por meio da adição de piridina aquosa (2,3 ml, 9,3 mmol, 4,0 M). A mistura de reação foi, então, aquecida a 80 ºC por 1,5 h. Após resfriar até rt, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com éter metílico de terc-butila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:;, filtradas e concentradas. Purificação por meio de cro- matografia de sílica-gel (10 a 50% de éter metílico de terc- butila/hexanos) forneceu o composto do título como um óleo amarelo (0,57 g, 77%). RMN de *H (600 MHz, CDCI3) 5 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24 — 5,87 (m, 2H), 3,00 (s, 1H), 242 (s, 3H). RMN de *ºF (565 MHz, CDCI3) 5 - 130,50 — -131,46 (m), -131,74 — -132,68 (m).
ETAPA 2. 1,1,3,3-TETRAFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DlI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-O0L
F F Fo F
[01091] Uma mistura de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1,3,3- tetrafluoropropan-2-ol (78 mg, 0,26 mmol), bis(pinacolato)diboro (79 mg, 0,31 mmol), acetato de potássio (84 mg, 0,86 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(Il) (7 mg, 10 umol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) foi desgaseificada por 5 min com N>. A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 135 ºC por 20 min. A mistura de reação foi filtra- da através de Celite&, com enxágue com EtOAc. O filtrado foi lavado com água e, depois, salmoura, seco sobre Na2SO:,, filtrado e concen-
trado para fornecer o composto do título, que foi usado sem puríifica- ção adicional. LCMS para Ci68H22BF1403 (M+H)*: m/z calculado = 349,2; encontrou 349,1. ETAPA 3. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(4-AMINO-2- METILIMIDAZO|[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)-4-METILFENIL)-1,1,3,3- TETRAFLUOROPROPAN-2-OL (1,3-TFA:1 MOLÉCULA, EXEMPLO 112)
[01092] Uma mistura de 7-bromo-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amina 2,2,2-trifluoroacetato (17 mg, 0,053 mmol) (do Exemplo 2, Etapa 5), [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorometano (8,7 mg, 11 umol), 1,1,3,3-tetrafluoro-2-(4-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)bropan-2-0// (380 mg, 0,085 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) e 1,0 M de K2CO;3 (110 ul, 0,11 mmol) foi desgaseificado com N> por 5 min e, então, aquecida até 80 ºC por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Na2SO, e Celite&, com enxágue com MeOH. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 2, 21 a 41% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 5 min, 60 mIi/min) forneceu o composto do título como um sólido branco (14 mg, 54%). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (t aparente, J = 53,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). RMN de 19F (470 MHz, DMSO-ds) 5 -74,78 (s), -129,06 — -131,20 (m), -131,72 — -133,01 (m). LCMS para CisHi6FaNsO (M+H)*: m/z calculado = 370,1; encontrou 370,1. EXEMPLO 117. ÁCIDO ((18)-(8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1- TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZINA-6-CARBOXAMIDO)(CICLOBUTIL)METIL)BORÔNICO
Ho, E
F F o O x. NESAN No NH? ETAPA 1. (S,E)-N-(CICLOBUTILMETILENO)-2-METILPROPANO-2-
SULFINAMIDA We o
[01093] Uma mistura de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,50 9, 4,1 mmol) (Aldrich, 513210), ciclobutanocarbaldeído (0,37 ml, 4,1 mmol) e etóxido de titânio(IV) (1,7 ml, 8,3 mmol) foi aquecida a 70 ºC em um micro-ondas por 10 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e despejada em salmoura (1 ml) enquanto agita rapi- damente. Após agitação por 10 min, a pasta fluida resultante foi filtrada através de CeliteG, e o bolo de filtração foi lavado com EtOAc. O filtra- do combinado foi concentrado. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (15 a 45% de éter metílico de terc-butila/hexanos) forne- ceu o composto do título como um líquido claro (0,64 g, 83%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,46 — 3,25 (m, 1H), 2,35 — 2,12 (m, 4H), 2,12 — 1,99 (m, 1H), 1,99 — 1,85 (m, 1H), 1,20 (s, 9H). LCMS para CaHi'eNOS (M+H)*: m/z calculado = 188,1; encontrou 188,1. ETAPA 2. (S)-N-((S)-CICLOBUTIL(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)METIL)-2-METILPROPANO-2-SULFINAMIDA
+ Hn“So
[01094] Uma mistura de tetrafluoroborato de triciclo-hexilfosfino (1,2 mg, 3,2 umol), tolueno (53 ul), sulfato de cobre(ll) aquoso (110 ul, 3,2 upmol, 30 mM), e benzilamina (1,5 ul, 0,013 mmol) foi agitada rapida- mente em rt por 10 min. Uma solução de (S,E)-N-(ciclobutilmetileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida (50 mg, 0,27 mmol) em tolueno (480 ul) foi adicionada. A mistura de reação foi resffiada até 0 ºC, e bis(pinacolato)diboro (140 mg, 0,53 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada rapidamente de um dia para o outro, enquanto isso foi aquecida até rt. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de um tampão de sílica-gel desativado (100:35 SiO2/H20). O filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto (>95:5 dr), que foi continuou sem purificação adicional. Embora não se deseje estar vin- culado pela teoria, a estereoquímica de carbinamina foi atribuída por analogia a um relatório da literatura anterior (consultar, por exemplo, Buesking, A. W.; Bacauanu, V.; Cai, |.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2014, 79, 3671). LCMS para C1sH3:BNO3S (M+H)*: m/z calculado = 316,2; encontrou 316,1.
ETAPA 3. CLORIDRATO DE (S)-CICLOBUTIL(4,4,5,5-TETRAMETIL- 1,3,2-DlI0XABOROLAN-2-ILIMETANAMINA NH3* o Ex
[01095] A uma solução de (S)-N-((S)-ciclobutil(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (84 mo, 0,27 mmol) em 1,4-dioxano (1,3 ml) e MeOH (0,10 ml) a 0 ºC foi adici-
onado gota a gota HCI (70 ul, 0,3 mmol, 4,0 N em HCl em 1,4- dioxano). Após agitação por 10 min a O ºC, a mistura de reação foi aquecida até rt. Após agitação por 1 h, a mistura de reação foi concen- trada a cerca de um terço do volume original, 2:1 de hexanos/éter die- tílico foram adicionados, e o precipitado foi coletado por meio de filtra- ção. O sólido branco que foi coletado foi, então, triturado com 2:1 de hexanos/éter dietílico (2x) para fornecer o composto do título como um sólido branco (55 mg, 83%). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,80 (br s, 3H), 2,74 — 2,59 (m, 1H), 2,59 — 2,43 (m, 1H), 2,05 — 1,67 (m, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). ETAPA 4. 8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6- CARBOXILATO DE METILA (ISÔMERO ÚNICO) HO, E
FE o
[01096] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplo 8, Etapa 5, que substitui o segundo enantiôômero de eluição de 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo|[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (do Exemplo 64, Etapa 1) por 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. LCMS para Ci18H18F3N4O3 (M+H)*: m/z calculado = 395,1; encontrou 395,1. ETAPA 5. ÁCIDO 8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO([1,2-A]JPIRAZINA-6- CARBOXÍLICO (ISÔMERO ÚNICO)
HO, e
E o
NAN NH>
[01097] O composto do título foi sintetizado de acordo com um pro- cedimento experimental análogo ao Exemplo 81, Etapa 8, que substitui 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila (isômero único da Etapa 4) por 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan- 2-i)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila. LCMS para C17H16F3N4O3 (M+H)*: m/z calculado = 381,1; encontrou 381,1. ETAPA 6. ÁCIDO ((18)-(8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO- 2-HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6- CARBOXAMIDO)(CICLOBUTIL)METIL)BORÔNICO
[01098] Um frasco de 1 dracma foi carregado com ácido 8-amino-3- (2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2- a]lpirazina-6-carboxílico (15 mg, 0,039 mmol) (isômero único da Etapa 5), hexafluorofosfato — de — O-(7-azabenzotriazol-1-il)-NN,N',Nº- tetrametilurônio (15 mg, 0,039 mmol), e cloridrato de (S)- ciclobutil(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)|netanamina (12 mg, 0,047 mmol) (da Etapa 3). N N-dimetilformamida (0,40 ml) e N,N-di- isopropiletilamina (20 ul, 0,12 mmol) foram adicionados consecutiva- mente. A mistura de reação foi agitada em rt de um dia para o outro. À mistura de reação foi diluída com MeCN/H2O e filtrada. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 6,5, 44 a 59% de MeCN/98 mM de NH.OAc (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) for- neceu frações que contêm o intermediário de éster de boronato dese- jado. Estas frações foram combinadas e concentradas para remover MeCN, e a mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO;, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo (12 mg). A uma mistura deste resíduo e ácido (2-metilpropil)borônico (16 mg, 0,16 mmol) em 1:1 de pentano/metanol (420 ul) foi adicionado HCI a 1,0 N (42 ul, 0,042 mmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 23 h em rt. A mistura de reação foi concentrada e, então, diluída com MeOH/água. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 6,5, 28 a 47% de MeCN/98 mM de NH.OAc (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu o composto do título como um sólido branco (3,2 mg, 16%). RMN de *H (400 MHz, 5:1 DMSO-ds/D20) 5 7,68 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,94 — 1,55 (m, 9H). RMN de *ºF (376 MHz, 511 DMSO-ds/D2O) 5 -79,76. LCMS para C2r2H26BF3N5O4 (M+H)*: m/z calculado = 492,2; encontrou 492,2. EXEMPLO 118. 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO]|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-N-
NH F F q &
NON | De ETAPA 1. 2-(3-CLORO-4-METILFENIL)-3,3,3- TRIFLUOROPROPANO-1,2-DIOL (ISÔMERO ÚNICO) Cl
[01099] A uma suspensão da mistura de AD-a (54 g, 120 mmol) em água (100 ml) a O ºC foi adicionada uma solução de 2-cloro-1-metil-4-
(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzeno (8,6 9, 39 mmol) (do Exemplo 66, Etapa 2) em t-BuOH (100 ml). A mistura foi, então, agitada a 6 ºC por 46 horas. A reação foi resfriada em um banho de gelo até 0 ºC, e sulfi- to de sódio (18 g) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. terc-butanol foi remo- vido em vácuo e a mistura aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:;, filtra- dos e o solvente foi removido em vácuo. Purificação por meio de cro- matografia rápida, que elui com um gradiente de O a 40% de EtOAc em hexanos forneceu o produto em escala como um óleo incolor (8,7 g, 88%). A purificação subsequente por meio de HPLC preparatória quiral em uma coluna Phenomenx Lux Amylose-1 (5% de EtoH/hexanos, 20 ml/min) forneceu o composto do título, que foi adi- cionalmente enriquecido (>98:2 er) no primeiro enantiômero de eluição (tr = 19,3 min). Devido ao uso da mistura de AD-a, acredita-se que o composto do título foi predominantemente o (S)-enantiômero (para ra- zão estereoquímica, vida supra). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,59 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,9, 6,1 Hz, 1H), 3,91 — 3,84 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,88 — 1,79 (dd, J = 7,1, 6,3 Hz, 1H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 - 77,25 (s).
ETAPA 2. ÁCIDO 2-(3-CLORO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-
HIDROXIPROPANOICO cl oo F oH FF
[01100] A uma mistira de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3- trifluoropropano-1,2-diol (isômero único) (0,40 g, 1,6 mmol) (da Etapa 1), bicarbonato de sódio (0,14 g, 1,6 mmol), e 5% de platina em carbo-
no (0,31 g, 0,079 mmol) em água (11,2 ml) foi adicionada uma gota de concentrado antiespuma A (Aldrich A5633). A mistura foi, então, aque- cida a 75 ºC por 2,5 d enquanto ar foi borbulhado através da mistura de reação. Após resfriar até rt, a mistura de reação foi diluída com água e filtrada através de Celite&. O Celite& foi enxaguado com água (3x), e o filtrado combinado foi acidificado até pH 2 por meio de lenta adição de H2SO,. a 1 N. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtra- das e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,36 g, 79%). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H). RMN de *ºF (471 MHz, DMSO-ds) 5 -75,31. LCMS para C1ioH7CIF3O03 (M-H): m/z calculado = 267,0; encontrou 267,0. ETAPA 3. 2-(3-CLORO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2- HIDRÓXI-N-METILPROPANAMIDA foi]
SA F NH F i
[01101] A uma suspensão de ácido 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropanoico (0,11 g, 0,398 mmol) (da Etapa 4) em DCM (3,6 ml) a 0 ºC foi adicionado cloreto de oxalila (0,070 ml, 0,80 mmol) e uma gota de DMF. A mistura de reação foi agitada por 2 h, enquanto isso foi lentamente aquecida até rt. Metilamina (1,0 ml, 12 mmol, 40% em peso em água) foi adicionada gota a gota, e a mistura de reação bifásica foi agitada por 3 h em rt. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml), e extraída com EtOAc (3x). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre MgSO:. e concentradas. Purificação por meio de cromatografia de síli- ca-gel (1 a 20% de MTBE/DCM) forneceu o composto do título como um sólido amarelo-claro (94 mg, 84%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 7,62 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,12 (br s, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,90 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H). RMN de 1ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -74,48. LCMS para CnHi2CIF3lNO>2 (M+H)*: m/z calculado = 282,0; encontrou 282,0. ETAPA 4 3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-N-METIL-2-(4-METIL-3- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DlI0XABOROLAN-2- ILFENIL)PROPANAMIDA e o E,
[01102] Uma mistura de 2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-N-metilpropanamida (42 mg, 0,15 mmol) (da Etapa 5), bis(pinacolato)diboro (110 mg, 0,45 mmol), acetato de potássio (88 mg, 0,90 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (11 mg, 0,012 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropilbifenila (23 mg, 0,048 mmol) (Aldrich 638064) em 1,4-dioxano (1,2 ml) foi desgaseificada com N, por 3 min e, então, aquecida a 120 ºC por 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite&. O filtrado foi concentrado. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (1 a 100% de MTBE/hexanos) forneceu um resíduo vermelho e marrom (39 mg). Este material avançou sem purificação adicional. LCMS para C17H24BF3NO, (M+H)*: m/z calculado = 374,2; encontrou 374,1. ETAPA 5 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-N-
[01103] Um frasco de 1 dracma foi carregado com 3-bromo-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (14 mg, 0,050 mmol),
3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-N-metil-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)oropanamida (19 mg, 0,050 mmol) (da Etapa 6), e aduto de diclorometano de dicloro[1,1*- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (8,14 mg, 9,96 umol). Tetra- hidrofurano (0,80 ml) e KCO;3 aquoso (0,10 ml, 0,410 mmol, 1,0 M) fo- ram então adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada por 4 min com N, e, então, aquecida a 80 ºC por 3 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH/água e filtrada. Purificação por meio de HPLC pre- paratória em uma coluna C-18 (pH = 2,37 a 49% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) e, depois, repurificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 10, 28 a 41% de MeCN/0,1% de NH.OH (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forne- ceu o composto do título como um sólido esbranquiçado (3,3 mg, 15%). Devido ao uso da mistura de AD-a na Etapa 1, acredita-se que o composto do título foi enriquecido (>98:2 er) no enantiômero (S) (para razão estereoquímica, vida supra), (S)-2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-N-metilpropanamida. LCMS para CisHi6FeN5O2 (M+H)*: m/z calculado = 448,1; encontrou 448,1.
EXEMPLO 120. ÁCIDO 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPANOICO (SAL DE AMÔNIA)
OH F Te
NE | De
[01104] Uma suspensão de 2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida (0,25 g, 0,58 mmol) (enantiômero único, do Exemplo 82, Etapa 6) em HCl a 12 N (2,1 ml) foi agitada a 80 ºC por
30 min. Água (1 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 1,5 h. 1,4-Dioxano (1,0 ml) e HCI a 12 N adicional (1,0 ml) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por 20 h a 80 “ºC. A mistura de reação foi, então, concentrada. Os sólidos resultantes foram divididos entre água (20 ml) e 3:1 de CHCI3/IPrOH (20 ml). À camada orgânica foi removida, e a camada aquosa foi extraída com 3:1 de CHCIZ/IPrOH (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo resul- tante foi dissolvido em CH2Cl2 e concentrado para fornecer ácido 2-(3- (8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropanoico como um sólido vermelho e marrom (0,27 g, rendimento de 83%, pureza de 77%). Uma porção deste material (8,4 mg) foi purificada por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 10, 16 a 30% de MeCN/0,1% de NH.OH (aquoso) durante min, 60 ml/min) para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,5 mg, 40%). LCMS para C17H13F6N4O3 (M+H)*: m/z calcula- do = 435,1; encontrou 435,0. EXEMPLO 128. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-N-(3-METILAZETIDIN- 3-ILJIPROPANAMIDA
HN XX F : nm AN | Ze
[01105] A uma suspensão de ácido 2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanoico (20 mg, 0,046 mmol) (do Exemplo 120) em CH2CIl2 (0,72 ml) a O ºC foi adicionado cloreto de oxalila (46 ul, 0,092 mmol,
2,0 M em CH2Cl2) e uma gota de N N-dimetilformamida. A mistura de reação foi agitada por 2 h, enquanto isso o banho a O ºC aqueceu len- tamente até rt. Uma solução de 3-amino-1-Boc-3-metil-azetidina (130 mg, 0,69 mmol) (Advanced ChemBlocks, C-2457) em CH2Cl2 (0,25 ml) foi adicionada gota a gota. O banho foi removido, e a mistura de rea- ção foi agitada por 2 h em rt. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante dissolvido em TFA (0,36 ml). Após agitação por 1 h em rt, a mistura de reação foi adicionada gota a gota em MeOH. Purifi- cação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (pH = 2, a 42% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu o composto do título como um resíduo amarelo (24 mg, 8,5%). LOCMS para C21H21FeN6sO2 (M+H)*: m/z calculado = 503,2; en- controu 503,1. EXEMPLO 129. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-N-(BICICLO[1,1,1]PENTAN-1-IL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-
HIDROXIPROPANAMIDA Po F :
N PP | DÓ ETAPA 1. N-(BICICLO[1,1,1]PENTAN-1-IL)-2-(3-BROMO-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPANAMIDA o F F Lol F Br
[01106] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 2-(3-bromo-4-
metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoato de etila (538 mg, 0,16 mmol) (enantiômero único do Exemplo 82, Etapa 3) e cloridrato de bi- ciclo[1,1,1]pentan-1-amina (93 mg, 0,78 mmol). O frasco foi colocado sob nitrogênio e, então, tetra-hidrofurano (1,3 ml) e trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) foram adicionados. O frasco foi colocado em banho a O ºC, e trimetilalumínio (0,39 ml, 0,78 mmol, 2 M em tolueno) foi adicio- nado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida até rt. O frasco foi vedado, e a mistura de reação foi aquecida a 80 ºC. Após aquecer por min, a mistura de reação foi levemente resfriada e ventilada para aliviar pressão. A mistura de reação foi, então, aquecida por 2,5 h a 80 ºC. O aquecimento foi interrompido, e a mistura de reação saturada em rt por 2 d. A mistura de reação foi adicionada lentamente em HCl a 1 N (5,5 ml) que foi resfriado até O ºC, que resulta em evolução de gás. A mistura aquosa foi aquecida até rt e extraída com acetato de etila (3 x 4 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com solu- ção de NaHCO; saturada (8 ml) e salmoura (8 ml). A camada orgânica foi, então, seca sobre MgSO:, filtrada e concentrada. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel (1 a 4% de MeOH/CH2CI2) forne- ceu o composto do título como um sólido branco (50 mg, 84%). LCMS para C1isHisBrF3NO>2 (M+H)*: m/z calculado = 378,0, 380,0; encontrou 378,0, 380,0.
ETAPA 2. N-(BICICLO[1,1,1]PENTAN-1-IL)-3,3,3-TRIFLUORO-2- HIDRÓXI-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)FENIL)|PROPANAMIDA Sm Fr HtoT F 8 O Ss
[01107] Uma mistura de N-(biciclo[1,1,1]pentan-1-i1)-2-(3-bromo-4-
metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida (49 mg, 0,13 mmol), bis(pinacolato)diboro (40 mg, 0,16 mmol), acetato de potássio (45 mg, 0,45 mmol), e diclorobis(trifenilfosfino)paládio(ll) (4 mg, 5 umol) em tetra-hidrofurano (0,50 ml) foi desgaseificada por 3 min com N2. A mis- tura foi aquecida em um micro-ondas a 135 ºC por 20 min. A mistura de reação foi filtrada através de Celite&, com enxágue com EtOAc. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO:, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido ceroso laranja. Este material foi usado sem purificação adicional. LCMS para C21H28BF3NO,4 (M+H)*: m/z calculado = 426,2; encontrou 426,2. ETAPA 3. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- N-(BICICLO[1,1,1]PENTAN-1-IL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-
[01108] Uma mistura de 3-bromo-6-(triluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina (14 mg, 0,050 mmol), N-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)- 3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida (28 mg, 0,065 mmol), aduto de di- clorometano de dicloro[1,1”-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (8 mg, 10 umol), tetra-hidrofurano (0,80 ml) e KCO;3 (0,10 ml, 0,10 mmol, 1,0 M em água) foi desgaseificada por 5 min com N. e, então, aqueci- da a 80 ºC por 15 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH/água e filtrada. Purificação por meio de HPLC preparatória em uma coluna C- 18 (pH = 2, 42 a 54% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu o composto do título como um sólido laranja e marrom (3,8 mg, 12%). LCMS para Cor2H20FeNsO>2 (M+H)*: m/z calcula- do = 500,1; encontrou 500,1.
EXEMPLO 136. 2-(3-(8-AMINO-6-(6-(1-HIDROXIETIL)PIRIDIN-3- IL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO ÚNICO)
NO NH ETAPA 1. 1-(5-BROMOPIRIDIN-2-IL)JETAN-1-OL (ISÔMERO ÚNICO)
CO Br
[01109] Em um frasco de fundo redondo de 200 ml, 1-(5- bromopiridin-2-il)etan-1-ona (20 g, 0,10 mol) e RuCl(p-cimeno)[(S,S)- Ts-DPEN] (0,64 g, 1,0 mmol) (Aldrich, 703915) foram dissolvidos em CH2CI2 (0,10 1). Uma solução pré-misturada de ácido fórmico (17 ml, 0,43 mol) em trietilamina (35 ml, 0,25 mol) foi adicionada na mistura de reação. Após agitação em rt de um dia para o outro, a mistura resul- tante foi diluída com CH2Clz e despejada em solução de Na2HCO;3 aquosa saturada (400 ml). A camada orgânica foi separada, e a cama- da aquosa extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas. Purificação por meio de cromatografia de sílica-gel forneceu o produto como um óleo amarelo (20 g, rendimento de 97%, ee de 80%). Purificação adicional por meio de HPLC preparatória quiral em uma coluna de Phenomenx Lux Amylose-1 (3% de EtoH/hexanos, 20 ml/min) forneceu o compos- to do título como um isômero único, o primeiro enantiômero de eluição (tr = 3 min). RMN de *H (400 MHz, CDCIs) 5 8,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 — 4,61 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
ETAPA 2. ÁCIDO (6-(I-HIDROXIETIL)PIRIDIN-3-IL)|BORÔNICO (ISÔMERO ÚNICO)
“B 2
[01110] Uma mistura de 1-(5-bromopiridin-2-il)etan-1-01 (0,50 g, 2,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,75 g, 2,97 mmol), acetato de potássio (0,73 g, 74 mmol), e aduto de diclorometano de dicloro[1,1”- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(Il) (0,081 g, 0,099 mmol) em tetra- hidrofurano (6,5 ml) foi desgaseificada brevemente com N>. A mistura foi, então, aquecida a 140 ºC em um micro-ondas por 30 min. A mistu- ra de reação foi diluída com tetra-hidrofurano e filtrada através de Celi- teG&, com enxágue com tetra-hidrofurano. O filtrado foi concentrado por meio de evaporação giratória e, então, colocado sob vácuo alto por 1 h para fornecer o composto do título como um óleo marrom, que foi usa- do diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS pa- ra C7;HyBNO;3 (M+H)*: m/z calculado = 168,1; encontrou 168,1. ETAPA 3. 2-(3-(8-AMINO-6-(6-(1-HIDROXIETIL)PIRIDIN-3- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-OL (ISÔMERO ÚNICO)
[01111] Um frasco de fundo redondo de 50 ml de 3 gargalos foi car- regado com 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (0,54 g, 1,2 mmol) (do Exemplo 29, Etapa 3) e [1,1'-bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il) (0,092 g, 0,12 mmol). Uma solução de ácido (6-(1-hidroxietil)piridin-3- il)borônico (da Etapa 2) em tetra-hidrofurano (9,4 ml) e, então, 1,0 M de K2CO;3 (3,1 ml, 3,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando-se N, através da mistura por 5 min e, en- tão, aquecida em refluxo de um dia para o outro. Após resfriar até rt, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 ml) e lavada com água (15 ml) e salmoura (15 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada por meio de evaporação giratória. O óleo mar-
rom resultante foi, então, colocado sob vácuo alto por 1 h para forne- cer o produto bruto como um sólido espumoso marrom (1,1 g). Purifi- cação por meio de cromatografia de sílica-gel (3 a 25% de EtoH/CH2CI2) e purificação subsequente por meio de HPLC preparató- ria em uma coluna C-18 (pH = 10, 26 a 31% de MeCN/0,15% de NHaOH (aquoso) durante 5 min, 60 ml/min) forneceu frações que con- têm o produto desejado, que foram combinadas e concentradas. A mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 x 300 ml). Os ex- tratos combinados foram secos com Naz2SO:, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,26 9, 49%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,00 (t, J = 56 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,36 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-ds) -128,9 (dd, J = 270, 56 Hz), -129,6 (dd, J = 270, 56 Hz). LCMS para Ca3H24F2N5O2 (M+H)*: m/z calculado = 440,2; encontrou 440,4. EXEMPLO 162. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(CICLOPROPILETINIL)IMIDAZO([1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
RF Ho F TFA
JT NS Neo NH?
[01112] Uma mistura de etinilciciopropano (0,031 ml, 0,36 mmol), 2- (3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (15 mg, 0,036 mmol), Pd(Ph3P)«s (6 mg, 5 pmol),
iodeto de cobre(l) (2 mg, 10 umol), e trietilamina (0,050 ml, 0,36 mmol) em DMF (0,5 ml) foi aquecida a 80 ºC em um frasco vedado de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi filtrada através de um coxim de Celite? e os produtos inorgânicos foram vigorosamente lavados com MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificados por meio de HPLC preparatória em uma coluna C-18 (23 a 41% de MeCN/0,1% de TFA (aquoso) durante 12 min, 60 ml/min) para fornecer o composto do título. LCMS para Ca1H20oF3N4O (M+H)*: m/z calculado = 401,2; en- controu 401,2. EXEMPLO 169. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(8-AMINO-3- (2-METIL-5-(1,1, 1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2- IL)FENIL)IMIDAZO([1,2-A]PIRAZIN-6-IL)-N, N-DIMETILACETAMIDA
HAN ON 2 A A “TFA ó Ho 2 Sá ETAPA 1. (E)-2-(3-(8-AMINO-6-(2-ETOXIVINIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN-2-OL.
HAN AN 2 Po O no 7 -
[01113] Uma solução de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-01 / (400 mg, 0,96 mmol, enantiômero 2) e (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (477 mg, 2,41 mmol) em THF (12 ml) foi tratada com 1 M de carbonato de potássio aquoso (2,5 ml) e aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (157 mg, 0,19 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, e agitada a 80 ºC por 12 h. A mistura resultante foi diluída com MeOH e passada através de um coxim de Celite e concentrada. Purifi- cação por meio de cromatografia de coluna rápida com o uso de ace- tato de etila em hexanos (0% a 100%) gerou o produto desejado (250 mg, 0,61 mmol, 64%) com óleo amarelo. LCMS para C2roH22F3N4O>2 (M+H)*: m/z = 407,2; Encontrou: 407,2. ETAPA 2. 2-(8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1, 1-TRIFLUORO -2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZIN-6- IL)JACETALDEÍDO.
HN N A Es q PÉ Ho 2 E
[01114] Uma solução de (E)-2-(3-(8-amino-6-(2- etoxivinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2- ol (50 mg, 0,12 mmol) em THF/H2O (1 ml/ 0,5 ml) foi tratada com 0,5 ml HCI concentrado a O ºC. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 12 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e arrefecida bruscamente com solução NaHCO; saturada aquosa. A ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combi- nadas foram secas (MgSO4) e concentradas. Purificação por meio de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em he- xanos (0% a 100%) gerou o produto desejado (25 mg, 0,066 mmol, 55%) com óleo amarelo. LCMS para CisHi8sF3aN4O2 (M+H)*: m/z = 379,1; Encontrou: 379,2. ETAPA 3. ÁCIDO 2-(8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZIN-6- IL)ACÉTICO.
END q
[01115] Uma solução de 2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)acetaldeído (40 mg, 0,11 mmol) em t-BuOH/H20/2-metil-2-buteno (1 ml/0,5 ml/0,25 ml) foi tratada com NaClIO> (50 mg, 0,55 mmol) e NaH2PO, (50 mg, 0,42 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien- te por 1 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc/água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas. Purificação por meio de croma- tografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (50% a 100%) gerou o produto desejado (25 mg, 0,063 mmol, 58%) com óleo amarelo. LCMS para C18H18F3N4O3 (M+H)*: m/z = 395,1; En- controu: 395,2. ETAPA 4. TRIFLUOROACETATO DE 2-(8-AMINO-3-(2-METIL-5- (1,1, 1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO(|[1,2- AJPIRAZIN-6-IL)-N,N-DIMETILACETAMIDA
[01116] Uma solução de ácido (2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)acético( 20 mg, 0,051 mmol) e dimetilamina (11 mg, 0,25 mmol) em DMF/base de Húnig (1 mI/0,1 ml) foi tratada com HATU (30 mg, 0,079 mmol). A mis- tura resultante foi agitada por 30 mins antes de ser diluída com MeOH (3 ml). Após ser filtrada através de um cartucho. O filtrado foi purifica- do por meio de LCMS preparatória (Coluna XBridge C18, que elui com um gradiente de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacéti- co, com taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar o produto desejado (15 mg, 0,036 mmol, 70%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,89 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d,
J = 6,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,68 (s,1H), 3,80 (s, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). LCMS para CooH23F3NsO2 (M+H)*: m/z = 422,2; Encontrou: 422,2. EXEMPLO 173.
[01117] Exemplo 173 foi sintetizado de acordo com procedimentos análogos ao Exemplo 169 e os dados são listados na Tabela 18. TABELA 18.
HAN a Re NO N “TFA
ED Ô Ho F
É F Exem- apb LCMS plo nº co eee E er sal de trifluoroacetato de 2-(8-amino-3- 7 (2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2- N rs hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2- C ] 464,2 alpirazin-6-il)-1-morfolinoetanona o EXEMPLO 207 A 208. TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6- (3-(HIDROXIMETIL)CICLOBUTIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1, 1-TRIFLUOROPROPAN-2-0L — (DIASTEREOISÔ- MEROS 1 A 2)
N HAN 7
AO No “TFA Ho F
É F Ho
[01118] Uma solução de 3-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciclobutano-1- carboxilato de etila (17 mg, 0,036 mmol) em THF (1 ml) foi tratada com LiAlHa (10 mg, 0,26 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 horas antes de ser diluída com MeOH (3 ml). Após ser filtrada através de um cartucho. O filtrado foi purificado por meio de LCMS preparatória (Co- luna XBridge C18, que elui com um gradiente de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacético, com taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar os produtos desejados eluídos como dois picos. O primeiro pico que eluiu (Exemplo 207, 3 mg, 0,0071 mmol, 20%) teve um tempo de retenção de 4,1 min. O segundo pico que eluiu (Exemplo 208, 4 mg, 0,0094 mmol, 26%) teve um tempo de retenção de 4,3 min.
[01119] Exemplo 207 (Diastereoisômero 1): LCMS para C21H24F3N4O2 (M+H)*: m/z = 421,2; Encontrou: 421,2.
[01120] Exemplo 208 (Diastereoisômero 2): LCMS para C21H24F3N4O02 (M+H)*: m/z = 421,2; Encontrou: 421,2. EXEMPLO 211. TRIFLUOROACETATO DE N-(2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPIL)ACETAMIDA.
HN N 2 Dr À E ou FA CF3 se
O ETAPA 1. 3-AMINO-2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-OL.
HN N 2) E | no OH CF; NH?
[01121] Uma solução de 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-8-amina (1,06 g, 3,77 mmol) e 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-(4- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-o0l (In-
termediário 1, 1,00 g, 2,90 mmol, racêmico) em dioxano (42,6 ml) foi adicionado 1,0 M de carbonato de potássio aquoso (8,69 ml, 8,69 mmol) e aduto de diclorometano de dicloro[1,1*- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (0,473 9, 0,579 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada borbulhando-se com N>2 por 10 mins. À mistura resultante foi agitada a 100 ºC por 36 h antes de ser diluída com MeOH e passada através de um coxim de Celite e concentrada. Purificação por meio de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 100%) gerou o produto desejado (405 mg, 0,97 mmol, 33%) com óleo amarelo. LCMS para C17H16FeN5O (M+H)*: m/z = 420,1; Encontrou: 420,2. ETAPA 2. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE N-(2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPIL)ACETAMIDA.
[01122] Uma solução de 3-amino-2-(3-(8-amino-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (5 mg, 0,012 mmol) e ácido acético (7,2 mg, 0,12 mmol) em DMF/base de Húnig (1 mI/0,1 ml) foi tratada com HATU (10 mg, 0,026 mmol). A mistura resultante foi agitada por 30 mins antes de ser diluída com MeOH (3 ml). Após ser filtrada através de um cartucho. O filtrado foi purificado por meio de LCMS preparatória (Coluna XBrid- ge C18, que elui com um gradiente de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacético, com taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar o produto desejado como um sólido branco. RMN de '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,94 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),7,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,97 (dd, J =14,2, 3,9 Hzm 1H), 3,73 (dd, J = 14,2, 4,9 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). LCMS para C1i9H18F6N5O2 (M+H)*: m/z = 462,1; Encontrou: 462,2. EXEMPLO 212. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE N-(2-(3-(8- AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO([1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4-
METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPIL)BENZAMIDA Han ON To N —=— YV *TFA F3C OH CF3
[01123] Exemplo 212 foi sintetizado de acordo com procedimentos análogos ao Exemplo 211, que utiliza ácido benzoico como material de partida em vez de ácido acético. RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,43 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71-7,37 (m, 9H), 7,12 (s, 1H), 4,22 (dd, J =14,2, 3,9 Hzm 1H), 3,92 (dd, J = 14,2, 4,9 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H). LCMS para C2aaH20F6N5O>2 (M+H)*: m/z = 524,1; Encontrou: 524,2. EXEMPLO 214.
[01124] Exemplo 214 foi sintetizado de acordo com procedimentos análogos ao Exemplo 212 e os dados são listados na Tabela 19. TABELA 19.
W N — V *TFA F3C OH CF3
RK Exem- LCMS plo nº [M+H]* sal de trifluoroacetato de N-(2-(3-(8- amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- ss 214 | alpirazin-3-i1)-4-metilfenil)-3,3,3- FO 480,2 trifluoro-2-hidroxipropil)-2- o fluoroacetamida EXEMPLO 221. TRIFLUOROACETATO DE 3-(5-(3-ACETAMIDO- 1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL )-8- AMINO-N-ETILIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXAMIDA
HN ON 2) . | e Ç E TFA + ETAPA 1. 3-AMINO-2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
HAN ON 2! o q " E 3
[01125] Uma solução de 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-8- amina (305 mg, 0,90 mmol) e 3-amino-2-(3-(5-amino-6-(2- ciclopropiltiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (200 mg, 0,58 mmol, racêmico) em dioxano/água (5 ml/1 ml) foi tratada com carbonato de sódio (184 mg, 1,74 mmol) e aduto de diclorometa- no de dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (24 mg, 0,029 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, e agitada a 120 ºC por 2,5 h. A mistura resultante foi diluída com MeOH e passada através de um coxim de Celite e concentrada. Purifi- cação por meio de cromatografia de coluna rápida com o uso de ace- tato de etila (que contém 5% de MeOH) em hexanos (0% a 100%) ge- rou o produto desejado (103 mg, 41%) como um óleo amarelo. LCMS para CigH1eBrF3NsO (M+H)*: m/z = 430,0; Encontrou: 430,1. ETAPA 2. 8-AMINO-3-(5-(3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)-N-ETILIMIDAZO[1,2- AJPIRAZINA-6-CARBOXAMIDA
HN N ” És q dr & NH,
[01126] Aum frasco de micro-ondas foi adicionado 3-amino-2-(3-(5- amino-6-cloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (103 mg, 0,24 mmol), [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (47,0 mg, 0,058 mmol), etilamina (2 M em THF, 1,0 ml, 2,0 mmol), carbonato de sódio (61,1 mg, 0,58 mmol), dioxano (5 ml) e água (1 ml). O frasco foi tampado e desgaseificado com uma corrente de nitrogênio por 5 min e a solução saturada com CO borbulhando-se o gás através da mistura de reação por 10 min seguido por adição de isopropilamina adicional (2 M em THF, 0,4 ml, 0,8 mmol). A reação foi aquecida a 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com metano! e passada através de um coxim de Celite&. A mistura resultante foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MeOH em CH2Cl2 (5% a 10%) para gerar o produto de- sejado (70 mg, 69%) como uma espuma amarela espessa. LCMS para C19H22F3N6O>2 (M+H)*: m/z = 423,2; encontrou: 423,2.
ETAPA 3. TRIFLUOROACETATO DE 3-(5-(3-ACETAMIDO-1,1,1- TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)-8-AMINO-N- ETILIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXAMIDA.
[01127] Uma solução de 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-etilimidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida (5 mg, 11,84 umol) (racêmica) e ácido acético (20 mg, 0,33 mmol) em DMF/base de Húnig (0,5 ml/0,05 ml) foi tratada com HATU (10 mg, 26,32 umol). A mistura resultante foi agitada por 1 h an- tes de ser diluída com MeOH (3 ml). Após ser filtrada através de um cartucho. O filtrado foi purificado por meio de LCMS preparatória (Co- luna XBridge C18, que elui com um gradiente de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacético, com taxa de fluxo de 60 mIl/min) para gerar o produto desejado (2,5 mg, 45%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,65 (d, JU = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,00 (dd, J =15,0, 7,7 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 15,0, 4,0 Hz, 1H), 3,30 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,04 (t, J = 7,7 Hz, 3H).; LCMS para C2a1H24F3N6O3 (M+H)*: m/z = 465,2; encontrou: 465,2 EXEMPLO 224. 2-(4-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-1-(FENILSULFONIL)-1H-INDOL-6-IL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-OL (RACÊMICO) NH?
NE o Ft R%
OH ETAPA 1. 4-BROMO-N-METÓXI-N-METIL-1H-INDOL-6-
CARBOXAMIDA Br
O Soo N
[01128] Em ácido 4-bromo-1H-indol-6-carboxílico (1,0 g, 4,2 mmol, Synthonix B15140), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (0,45 g, 4,6 mmol) e piridina (0,84 ml, 10 mmol) em THF (21 ml) a 0 ºC foi adicio- nado EDC (0,88 g, 4,6 mmol). Permitiu-se que a reação esquentasse até temperatura ambiente e agitasse de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados. O produto foi purificado através de cromato-
grafia rápida, que elui com um gradiente de O a 100% de EtOAc em hexanos, para fornecer o composto do título (0,15 g, 67%). LCMS para C11H12BrN2O>2 (M+H)*: m/z calculado = 283,0; encontrou 283,0. ETAPA 2. 4-BROMO-N-METÓXI-N-METIL-1-(FENILSULFONIL)-1H- INDOL-6-CARBOXAMIDA Br | OO
SAO 9 do
[01129] Em 4-bromo-N-metóxi-N-metil-1H-indol-6-carboxamida (0,93 g, 3,3 mmol em DMF (16,5 ml a O ºC foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,63 g, 16 mmol) e a reação foi agitada por 10 minu- tos. Cloreto de benzenossulfonila (0,47 ml, 3,6 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi despejada em água, e a mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre Na2SO., filtrados e concentrados. O produto foi purificado através de cromato- grafia rápida, que elui com um gradiente de O a 50% de EtOAc em he- xanos, para fornecer o composto do título (1,1 g, 80%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,39 — 8,34 (m, 1H), 7,95 — 7,92 (m, 1H), 7,92 — 7,89 (m, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,65 — 7,57 (m, 1H), 7,54 — 7,45 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (s, 3H). ETAPA 3. 1-(4-BROMO-1-(FENILSULFONIL)-1H-INDOL-6-IL)ETAN- 1-ONA Br
SO O Oo
[01130] Em 4-bromo-N-metóxi-N-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6- carboxamida (1,1 g, 2,7 mmol) em THF (27 ml) a 0 ºC foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,0 M em Et2O, 2,9 ml, 8,7 mmol). A rea- ção foi agitada a O ºC por 1 hora, então, em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada em um banho de gelo, e foi arrefecida bruscamente através da adição de água, seguido por solu- ção de NH,CI saturada. A mistura foi extraída com EtOAc (3x), e os extratos combinados foram secos sobre Na2SO:, filtrados e concentra- dos. O produto foi usado sem purificação adicional, rendimento teórico assumido. LCMS para CisH13BrNO3S (M+H)*: m/z calculado = 378,0; encontrou 377,9.
ETAPA 4. 2-(4-BROMO-1-(FENILSULFONIL)-1H-INDOL-6-IL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-OL (RACÊMICO) Br “o OH Po
[01131] Uma solução de 1-(4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6- il)etan-1-ona (0,20 g, 0,53 mmol) em THF seco (1,1 ml) foi resfriada até 0 ºC, e trimetil(trifluorometil)silano (0,11 ml, 0,74 mmol, Combi Blo- cks QA-3660) foi adicionado. A solução foi tratada com uma quantida- de catalítica de TBAF (1,0 M em THF, 0,026 ml, 0,026 mmol) a 0 ºC. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido, e a mistura resultante de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o ou- tro. A mistura de reação foi novamente resfriada até O ºC, e trime- til(trifluorometil)silano (0,11 ml, 0,74 mmol) e TBAF (1,0 M em THF, 0,026 ml, 0,026 mmol) foram adicionados. Após 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada durante três noites. Água foi adicionada, e a reação foi agitada por 4 horas. A mistura de reação foi, então, extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados. O produto foi purificado através de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 50% de EtOAc em hexanos, para fornecer o com-
posto do título (0,15 g, 63%). LCMS para C17H1u4BrF3NO3S (M+H)*: m/z calculado = 448,0; encontrou 447,9. ETAPA 5 1/1,1-TRIFLUORO-2-(1-(FENILSULFONIL)-4-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DlIl0XABOROLAN-2-IL)-1H-INDOL-6- IL)PROPAN-2-OL (RACÊMICO) “Oo OH o
[01132] Uma mistura desgaseificada de 2-(4-bromo-1-(fenilsulfonil)- 1H-indol-6-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-0l (015 g 034 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,10 g, 0,40 mmol), acetato de potássio (0,11 9, 1,1 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(Il) (9,4 mg, 0,013 mmol) em THF (1,2 ml) foi aquecida em um frasco vedado em um ba- nho de óleo mantido a 120 ºC por 1,5 horas, então, a mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi diluída com água, e extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados. O produto foi purificado atra- vés de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 50% de EtOAc em hexanos, para fornecer o composto do título (0,11 g, 67%). LCMS para C2a3H25BF3NOsS (M+H)*: m/z calculado = 496,2; encontrou 496,1. ETAPA 6. 2-(4-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-1-(FENILSULFONIL)-1H-INDOL-6-IL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-OL (RACÊMICO)
[01133] Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1,1,1-trifluoro- 2-(1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indol-6-il)propan-2-01 º (0,080 g 0061 mmol), 3-bromo-6-
(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (26 mg, 0,091 mmol, Exemplo 4, Etapa 6) e THF (2,0 ml). Na solução foi adicionada solução de K2CO;3 aquosa (1,0 M, 0,24 ml, 0,24 mmol). A mistura de reação foi borbulhada com N>, e aduto de diclorometano de dicloro[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (9,9 mg, 0,012 mmol) foi adicio- nado. A mistura de reação foi borbulhada com N,, e foi aquecida no micro-ondas até 120 ºC por 50 minutos. Uma alíquota da mistura de reação foi purificada por meio de purificações de HPLC-MS preparató- ria sequenciais (pH = 2, seguido por repurificação em pH = 6,5) para fornecer o composto do título (5,0 mg, 14%). LCMS para C2aH18FeN5sO3S (M+H)*: m/z calculado = 570,1; encontrou 570,1. RMN de *H (400 MHz, CD3OD) 5 8,48 (s, 1H), 8,02 — 8,00 (m, 1H), 8,00 — 7,97 (m, 1H), 7,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70 — 7,63 (m, 1H), 7,60 — 7,50 (m, 2H), 6,71 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CD3OD) 5 -70,04 (s), -82,17 (s).
EXEMPLO 233. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-3-IL)-4-(METIL- D3)FENIL)-1,1, -TRIFLUOROBUTANO-2,3-DIOL (DIASTEREOISÔ- MERO ÚNICO, RACÊMICO) NH> Ne eN pe (AR O * TFA F.C o ETAPA 1. 2,2,2-TRIFLUORO-1-(4-(METIL-D3)FENIL)JETAN-1-ONA CD;3 Wo: Oo
[01134] 1,4-dibromobenzeno (10,0 g, 42,4 mmol, Aldrich) em THF
(94 ml) e Et2O (94 ml) a -78 'C foi tratado gota a gota com n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 26,5 ml, 42,4 mmol). 2,2,2-trifluoroacetato de etila (6,02 g, 42,4 mmol, Aldrich T5521) foi, então, adicionado, e a reação foi agitada por 30 minutos. Uma porção adicional de n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 26,5 ml, 42,4 mmol) foi adicionada, e após agitação por minutos, iodometano-ds3 (6,76 g, 46,6 mmol, Aldrich 176036) foi adi- cionado. Após agitação por 30 minutos, uma solução pré-resfriada de HCI concentrado (12,5 ml) em EtOH (6,25 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi, então, despejada em HCI a 2,0 N (250 ml). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre MgSO:,, filtrada e concentrada, para fornecer o composto do título (7,2 g, 89%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -71,33 (s).
ETAPA 2. 1-(3-BROMO-4-(METIL-D3)FENIL )-2,2,2- TRIFLUOROETAN-1-ONA Br CD;3
[01135] Uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1- ona (7,20 g, 37,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi adicionada len- tamente gota a gota a uma mistura de AICI3 (11,0 g, 82,9 mmol) em 1,2-dicloroetano (25 ml). A mistura de reação foi, então, aquecida a 35 *C por 5 minutos. Bromo (1,94 ml, 37,7 mmol) foi, então, adicionado gota a gota na mistura aquecida. A reação foi agitada a 35 “C por 1,5 horas, então, a 45 ºC por 7 horas. Mediante resfriamento até tempera- tura ambiente, a reação foi arrefecida bruscamente despejando-se len- tamente a mistura de reação em uma mistura de DCM fria com gelo e HCl a 1,0 N. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi ex- traída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com solução de NaHCO; saturada, lavados com salmoura, secos sobre Na2SOs,, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título (9,9 g, 98%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,28 — 8,22 (m, 1H), 7,96 — 7,89 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -71,50 (s). ETAPA 3. (E)- E (Z)-2-BROMO-1-(METIL-D3)-4-(1,1,1- TRIFLUOROBUT-2-EN-2-IL)JBENZENO Br CD; H3;C !
[01136] Brometo de etiltrifenilfosfônio (0,86 g, 2,3 mmol) foi suspen- so em THF (4,1 ml) e a mistura foi resfriada até 0 ºC. n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 1,4 ml, 2,2 mmol) foi adicionado gota a gota, e a reação foi agitada por 20 minutos. Uma solução de 1-(3-bromo-4-(metil- da)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (0,50 g, 1,9 mmol) em THF (2,0 ml) foi adicionada gota a gota, e o banho de resfriamento foi removido. Permitiu-se que a mistura esquentasse até temperatura ambiente, e agitasse por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água, e foi extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram se- cos sobre Na2SO;, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida, que elui com 100% de hexanos, pa- ra fornecer o composto do título como uma mistura de 1,3: 1 de isôme- ros de olefina (0,51 g, 98%). RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H, isômero principal), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H, isômero me- nor), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H, isômero menor), 7,22 (d, Jy = 7,8 Hz, 1H, isômero principal), 7,17 — 7,13 (m, 1H, isômero principal), 7,11 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H, isômero menor), 6,60 — 6,52 (m, 1H, isômero menor), 6,19 — 6,11 (m, 1H, isômero principal), 2,05 (da, J = 7,5, 3,0 Hz, 3H, isômero principal), 1,70 (da, J = 7,3, 2,6 Hz, 3H, isômero menor). ETAPA 4. 2-(3-BROMO-4-(METIL-D3)FENIL)-1,1,1- TRIFLUOROBUTANO-2,3-DIOL (DOIS DIASTEREOISÔMEROS
ISOLADOS, CADA UM COMO RACEMATO) Br CD; e
[01137] A uma solução de 2-bromo-1-(metil-d3)-4-(1,1,1-trifluorobut- 2-en-2-il)benzeno (0,50 g, 1,8 mmol, uma mistura de isômeros (E) e (Z) da Etapa 3) em acetona (6,0 ml) e água (6,0 ml) foi adicionado N- óxido de N-metilmorfolina (0,27 g, 2,3 mmol), tetróxido de ósmio (4% em água, 0,68 ml, 0,11 mmol), e metanossulfonamida (0,17 g, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura de meio ambi- ente de um dia para o outro, então, a 50 “C por 4,5 horas, então, a 60 *C por 1,5 horas, então, em temperatura de meio ambiente novamente de um dia para o outro. Um isômero de olefina foi reagido em uma ta- xa mais lenta do o outro e foi incompletamente consumido. A mistura de reação foi filtrada, através de Celiteº, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO:, filtrados e concen- trados. Purificação por meio de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 30% de EtOAc em hexanos, forneceu separação par- cial dos diastereoisômeros. Pico 1 (primeiro diastereoisômero para elu- ir): 40 mg, Pico 2 (segundo diastereoisômero para eluir): 180 mg. Fra- ções misturadas agrupadas: 150 mg. Rendimento total: 370 mg, 66%. Pico 1 foi usado na Etapa 5. ETAPA 5. 1,1,1-TRIFLUORO-2-(4-(METIL-D3)-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-DlI0XABOROLAN-2-IL)FENIL)BUTANO-2,3- DIOL (DIASTEREOISÔMERO ÚNICO, RACÊMICO)
CD; F3C
[01138] Uma mistura de 2-(3-bromo-4-(metil-ds)fenil)-1,1,1- trifluorobutano-2,3-diol (0,040 g, 0,413 mmol, Pico 1 da Etapa 4), bis(pinacolato)diboro (58 mg, 0,23 mmol), acetato de potássio (37 mg, 0,38 mmol) e cloreto de paládio de trifenilfosfino (5,3 mg, 7,6 umol) em THF (0,8 ml) foi aquecida em um frasco vedado em um banho de óleo mantido a 120 “C por 2 horas, então, a mistura de reação foi aquecida a 70 ºC de um dia para o outro. Mediante resfriamento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada, através de Celiteº, e o filtrado foi concentrado. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápida, que elui com um gradiente de O a 20% de EtOAc em hexanos, para fornecer o composto do título (0,030 g, 65%). LCMS calculada para Ci7H2sD3BF3NOa (M+NH4)*: m/z = 381,2, encontrou: 381,2. ETAPA 6. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-(METIL- D3)FENIL)-1,1,1-TRIFLUOROBUTANO-2,3-DIOL - (DIASTEREOISÔ- MERO ÚNICO, RACÊMICO)
[01139] Uma mistura de 1,1,1-trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)outano-2,3-diol (0,030 g, 0,083 mmol), 3-bromo-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-8-amina (23 mg, 0,083 mmol, Exemplo 4, Etapa 6) e aduto de diclorometano de diclo- ro[1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (14 mg, 0,017 mmol) em THF (0,5 ml) e solução de K2CO;3 aquosa (1,0 M, 0,25 ml, 0,25 mmol) foi desgaseificada borbulhando-se com N2. A mistura de reação foi aquecida a 120 ºCno micro-ondas por 35 minutos. Uma porção adicio-
nal de 3-bromo-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4,6 mg, 0,017 mmol) foi adicionada, e a reação foi aquecida a 120 º“Cno micro- ondas por 15 minutos. Mediante resfriamento até temperatura ambien- te, a mistura de reação foi diluída com MeCN e MeOH, e purificada por meio de HPLC-MS preparatória (pH = 2) para fornecer o composto do título (7,7 mg, 17%). LCMS calculada para CisHi4D3FeN4O02 (M+H)*: m/z = 438,1, encontrou: 438,1. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,81 (s, 1H), 7,67 (br s, 2H), 7,61 — 7,51 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,45 — 4,37 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,3 Hz, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-ds) 5 -67,05 (s), -72,49 (s), -74,42 (s). EXEMPLO 235. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-(METIL- D3)FENIL)-1,1,1-TRIFLUORO-3-METILBUTANO-2,3-DIOL (RACÊMI- CO) NH, Ne ee (AR o) * TFA F3C
O ETAPA 1. 2-BROMO-1-(METIL-D3)-4-(1,1,1-TRIFLUORO-3- METILBUT-2-EN-2-IL)JBENZENO Br CD; |
[01140] O procedimento do Exemplo 233, Etapa 3, foi seguido, com o uso de iodeto de isopropiltrifenilfosfônio em vez de brometo de etiltri- fenilfosfônio, para fornecer o composto do título. RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J =7,8, 1,8 Hz, 1H), 2,08 (q, J = 2,5 Hz, 3H), 1,66 (q, J = 2,3 Hz, 3H).
ETAPA 2. 2-(3-BROMO-4-(METIL-D3)FENIL)-1,1,1-TRIFLUORO-3- METILBUTANO-2,3-DIOL (RACÊMICO) Br CD; Fz3C.
[01141] A uma solução de 2-bromo-1-(metil-d3)-4-(1,1,1-trifluoro-3- metilbut-2-en-2-il)benzeno (190 mg, 0,64 mmol) em acetona (3,0 ml) e água (3,0 ml) foi adicionado N-óxido de N-metilmorfolina (160 mg, 1,4 mmol), seguido por tetróxido de ósmio (4% em água, 0,64 ml, 0,10 mmol), e metanosulfonamida (120 mg, 1,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 “C em um frasco vedado por 5 horas. Mediante res- friamento até temperatura de meio ambiente, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dividido en- tre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO;, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por meio de cromatografia rápi- da, que eluiu com um gradiente de O a 30% de EtOAc em hexanos, para fornecer o composto do título (67 mg, 32%). RMN de '*H (400 MHz, CDCI3) 5 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 — 7,49 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 1,63 (q, J = 1,7 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CDCI3) 5 -70,81 (s). ETAPA 3. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-(METIL- D3)FENIL)-1,1,1-TRIFLUORO-3-METILBUTANO-2,3-DIOL (RACÊMI- CO)
[01142] O procedimento do Exemplo 233, Etapas 5 e 6 foram se- guidas, com o uso de 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoro-3- metilbutano-2,3-diol (racêmico) em vez de 2-(3-bromo-4-(metil- da)fenil)-1,1,1-trifluorobutano-2,3-diol. LCMS calculada para Ci9H16D3aFeN4O2 (M+H)*: m/z = 452,2, encontrou: 452,2. RMN de *H
(400 MHz, CD3O0D) 5 7,80 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). RMN de *ºF (376 MHz, CD3OD) 5 -69,90 (s), -70,50 (s), -77,28 (s). EXEMPLO 253. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 2-(3-(8-AMINO- 6-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)IMIDAZO([1,2-A]JPIRAZIN-3-IL)-4- (METIL-D3)FENIL)-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-OL (ENANTIÔME- RO ÚNICO) NH? Nes OS q CDs + TFA
[01143] Em 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila (0,020 g, 0,050 mmol, do Exemplo 81, Etapa 7) em THF (1,0 ml) a 0 ºC foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,0 M em éter dietílico, 0,12 ml, 0,35 mmol). Após 1,5 h a 0 “C, a reação foi arrefecida bruscamente através da adição gota a gota de água (1,0 ml). A mistura de reação foi diluída com MeOH e foi filtrada. Purificação por meio de HPLC-MS preparatória (pH = 2) forneceu o composto do título (9,0 mg, 35%). LCMS calculada para C19H19D3F3N4O2 (M+H)*: m/z = 398,2, encontrou: 398,1. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,93 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,70 (br s, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). RMN de *ºF (376 MHz, DMSO-ds) 5 -74,23 (s), -79,75 (s). EXEMPLO 255.
[01144] Exemplo 255 foi sintetizado de acordo com procedimentos análogos àqueles no Exemplo 253, com o uso de 8-amino-3-(5-(3- amino-1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-3-0xopropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de etila (Exemplo 288),
Etapa 1)) em vez de 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila como material de partida, e o reagente de Grignard apropriado. Os da- dos estão listados na Tabela 20. TABELA 20. NH>2 Us RN q + TFA
R OH HoN
O FE Exem- LCMS plo nº [M+H]* sal de trifluoroacetato de 2-(3-(8-amino-6- (2-hidroxipropan-2-il)|midazo[1,2-a]pirazin- 4242 3-i1)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- ' hidroxipropanamida (enantiômero único) EXEMPLO 262. 3-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO]|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUORO-3-HIDRÓXI- N,2,2-TRIMETILBUTANAMIDA
N HN 7 va =
FC OH CF;3 MeHN “SO ETAPA 1. ÁCIDO 3-(3-(8-AMINO-6- (TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)- 4,4,4-TRIFLUORO-3-HIDRÓXI-2,2-DIMETILBUTANOICO
HAN JN | Va |
E OH CF;3 Ho “o
[01145] Uma solução de 3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-2,2-dimetilbutanoato de metila (0,261 g, 0,532 mmol) em metanol (1,77 ml) e tetra- hidrofurano (1,77 ml) a 0 ºC foi tratada com 1,0 M de hidróxido de só- dio em água (1,60 ml, 1,60 mmol) gota a gota e agitada em RT por 20 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 ºC, diluída com 1,0 M de HCI (2,13 ml, 2,13 mmol), água (15 ml) e salmoura (15 ml), e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produto desejado (0,247 g, 97,2%) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. LCMS para CroH19FeN14O3 (M+H)*: m/z = 477,1; Encontrou: 477,1. ETAPA 2 3-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-4,4,4-TRIFLUORO-3-HIDRÓXI- N,2,2-TRIMETILBUTANAMIDA
[01146] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 76, Etapa 2, com o uso de ácido 3-(3-(8-amino- 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-2,2-dimetilbutanoico no lugar de ácido 2-(8-amino-3-(5-(1,1- difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metilfenil)|nidazo[1,2-a]pirazin-6- il)ciclopropano-1-carboxílico como o material de partida. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,15 — 8,05 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,72 — 7,61 (m, 4H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,62 (d J= 4,3 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,01 (s, 3H). LCMS para C21H22FeN5O2 (M+H)*: m/z = 490,1; Encontrou: 490,1. EXEMPLO 264. 2-(3-(8-AMINO-6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-5-
IL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1,3,3,3- HEXAFLUOROPROPAN-2-O0L HN N |
O N — w OH “a F3;C “CF; ETAPA 1. 3-BROMO-4-METILBENZOATO DE PERFLUOROFENILA Br | o “o F. F
[01147] Uma solução de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (0,750 g, 3,49 mmol) [Combi-Blocks, CA-5008] em tetra-hidrofurano (12,9 ml) foi tratado com 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (0,719 g, 3,91 mmol) seguido por N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (0,813 g, 3,94 mmol) e agitada em RT por 14 h. A mistura de reação foi filtrada para remover os sólidos que foram lavados com tetra-hidrofurano. O filtrado foi concentrado em um sólido bronzeado. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (0% a 30%) gerou o produto desejado (1,29 g, 97,0%) como um sólido bronzeado. LCMS para C1aH7BrF5O2 (M+H)*: m/z = 381,0, 383,0; Encontrou: 380,9, 382,9. ETAPA 2. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-1,1,1,3,3,3- HEXAFLUOROPROPAN-2-O0L Br.
OH F3C “CF;
[01148] Uma solução de 3-bromo-4-metilbenzoato de perfluorofenila (0,737 g, 1,93 mmol) em tolueno (9,67 ml) a 0 ºC foi tratada com trime-
til(trifluorometil)silano (2,00 ml, 13,5 mmol) seguido por 1,0 M de fluo- reto de tetrabutilamônia em tetra-hidrofurano (0,677 ml, 0,677 mmol) e agitada em RT por 17 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônia saturado (20 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml). A ca- mada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um sólido oleoso bronzea- do. O sólido oleoso foi dissolvido em tetra-hidrofurano (9,67 ml), trata- do com 6,0 M de HCl (4,83 ml, 29,0 mmol), e agitado por 14 h. A mis- tura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um sóli- do oleoso bronzeado. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de MTBE em hexanos (0% a 50%) gerou o produto desejado (578 mg, 88,7%) como um óleo amarelo. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 — 7,55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). ETAPA 3. 1,1,1,3,3,3-HEXAFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-Dl0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-O0L 3X ob
Z F3;C “CF;
[01149] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, Etapa 2, com o uso de 2-(3-bromo-4- metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol como o material de parti- da. LCMS para CisH20BF6sO3 (M+H)*: m/z = 385,1; Encontrou: 385,1. ETAPA 4. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-1,1,1,3,3,3-HEXAFLUOROPROPAN-2-0L
RN | N —=— É el F3C “CF;
[01150] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 28, Etapa 2, com o uso de 1,1,1,3,3,3- hexafluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)propan-2-0l no lugar de 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oropan-2-0l como o material de partida. LCMS para CisHi2BrFeN4O0 (M+H)*: m/z = 469,0, 471,0; En- controu: 469,0, 471,0. ETAPA 5. 2-(3-(8-AMINO-6-(1-METIL-1H-PIRAZOL-5- IL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1,1,1,3,3,3- HEXAFLUOROPROPAN-2-O0L
[01151] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 10 com o uso de 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ol no lugar de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol e 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no lugar de ácido (2-(hidroximetil)piridin-4-il)borônico como os materiais de partida. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,84 (s, 1H), 7,81 — 7,65 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 6,38 (d J = 2,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). LCMS para C2oH1:i7FsNsO (M+H)*: m/z = 471,1; Encontrou: 471,1. EXEMPLO 267. 2-(3-(8-AMINO-6-(6-(1-HIDROXIETIL)PIRIDIN-3- IL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4-(METIL-D3)FENIL)-1,1,1- TRIFLUOROPROPAN-2-O0L
HN N CD. 2 Es 1 3 o o NQ CF; Ho:
[01152] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 10 com o uso de 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-da)fenil)-1,1,1-trifluoropropan- 2-0l (do Exemplo 81, Etapa 6) no lugar de 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol e ácido (6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)borônico (isômero único do Exemplo 136, Etapa 2) no lugar de ácido (2-(hidroximetil)piridin-4-il)borônico como os materiais de partida. RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 — 7,59 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,75 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS para CasH20D3F3N5O2 (M+H)*: m/z = 461,2; Encontrou: 461,2. EXEMPLO 268. 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1-CLORO-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-O0L
HAN AN 2! É q < OH CFC! ETAPA 1. 2-CLORO-1-(3-CLORO-4-METILFENIL)-2,2- DIFLUOROETAN-1-ONA e
[01153] Uma solução de 2-cloro-4-iodo-1-metilbenzeno (0,561 9, 2,22 mmol) em éter dietílico (4,94 ml) a -78 ºC foi tratada com butil-lítio (2,5 M em hexanos) (0,933 ml, 2,33 mmol) e agitada a -78 ºC por 30 min. A mistura de reação foi tratada com clorodifluoroacetato de etila (0,338 ml, 2,67 mmol), aquecida lentamente até O ºC, e agitada a 0 ºC por 1 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução de cloreto de amônia saturada a O ºC e diluída com éter dietílico e água. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produto de- sejado (0,45 g, 84,7%) como um óleo amarelo que foi usado sem puri- ficação adicional. LCMS para CaH;CI2F20 (M+H)*: m/z = 239,0, 241,0; Encontrou: 239,0, 241,0.
ETAPA 2. 1-CLORO-2-(3-CLORO-4-METILFENIL)-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-O0L
[01154] Uma solução de 2-cloro-1-(3-cloro-4-metilfenil)-2,2- difluoroetan-1-ona (0,598 g, 2,50 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 ml) a 0 ºC foi tratada com brometo de metilmagnésio (3,0 M em éter dietí- lico) (1,67 ml, 5,00 mmol) gota a gota e agitada a 0 ºC por 1 h. O ba- nho de resfriamento foi removido e permitiu-se que a mistura de rea- ção esquentasse até temperatura de meio ambiente. A mistura de rea- ção foi resfriada até O ºC e arrefecida bruscamente com cloreto de amônia saturado (30 ml) gota a gota. A mistura resultante foi diluída com água (20 ml) para dissolver todos os sólidos e extraída com éter dietílico (100 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com sal- moura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar um óleo bronzeado. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de éter dietílico em hexanos (0% a 50%) gerou o produto desejado (465 mg, 72,9%) como um óleo incolor. LCMS para C1oHgCl2F2 (M-OH)*: m/z = 237,0, 239,0; Encontrou: 237,1, 238,9. ETAPA 3. 1-CLORO-1,1-DIFLUORO-2-(4-METIL-3-(4,4,5,5- TETRAMETIL-1,3,2-Dl0XABOROLAN-2-IL)FENIL)PROPAN-2-OL 3% "e Ho “CFC!
[01155] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 61, Etapa 3, com o uso de 1-cloro-2-(3-cloro-4- metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol no lugar de 1-(3-cloro-4-metilfenil)-2- fluorociclopentan-1-0l como o material de partida. LCMS para C16H23BCIF2O03 (M+H)*: m/z = 347,1; Encontrou: 347,1. ETAPA À 2-(3-(8-AMINO-6-(TRIFLUOROMETIL)IMIDAZO|[1,2- AJPIRAZIN-3-IL)-4-METILFENIL)-1-CLORO-1,1- DIFLUOROPROPAN-2-0L
[01156] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, Etapa 7, com o uso de 3-bromo-6- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina no lugar de 7-bromo-2- (trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina e 1-cloro-1,1-difluoro- 2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oropan-2-ol no lugar de 1,1,I-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-o0l como os materiais de partida. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) à 7,79 (s, 1H), 7,70 — 7,61 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). LCMS para C17H1sCIF5sN4O0 (M+H)*: m/z = 421,0; Encontrou: 421,0. EXEMPLOS 277 A 279.
[01157] Exemplos 277 a 279 foram sintetizados de acordo com pro- cedimentos análogos àqueles no Exemplo 283 (Método B). Os dados estão listados na Tabela 21.
TABELA 21.
CD Ho F
EF Exem- Méto-| LCMS | Espectros de sal de trifluo- roacetato de 8-amino-N-(1- azabici- clo[2,2,1]hept an-4-11)-3-(2- H 277 metil-5-(1,1,1- TC 475,1 trifluoro-2- N O hidroxipropan- 2- iDNfenil)imidazo) [1,2- alpirazina-6- carboxamida sal de trifluo- roacetato de 8-amino-N-(3- cianobici- clo[1,1,1]pent an-1-11)-3-(2- metil-5-(1,1,1- K 278 trifluoro-2- a T A hidroxipropan- 2- iDNfenil)imidazo [1,2- alpirazina-6- carboxamida
Exem- 1 Méto-| LCMS | Espectros de [M+H]* RMN de *H (400 sal de trifluo- MHz, DMSO-ds) roacetato de 5 8,74 (s, 1H), 8-amino-N-(1- 7,80 — 7,70 (m, (hidroximetil)- 2H), 7,70 — 7,64 2- (m, 1H), 7,59 (d, oxabici- J=2,1 Hz, 1H), clo[2,1,1]hexa 7,50 (d, J= 8,1 n-4-11)-3-(2- Ho RA Hz, 1H), 6,68 (s, 279 metil-5-(1,1,1- o r 492,1 1H), 3,77 (s, trifluoro-2- 2H), 3,58 (s, hidroxipropan- 2H), 2,17 (s, 2- 3H), 2,04 (dd, J iDNfenil)imidazo = 4,3, 1,6 Hz, [1,2- 2H), 1,81 (dd, J alpirazina-6- = 4,3, 1,7 Hz, carboxamida 2H), 1,71 (s, 3H). EXEMPLO 283. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 8-AMINO-N-((1- CIANOCICLOBUTIL)METIL)-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6-
CARBOXAMIDA N. A, 7 ek OH TFA mm CF,
NC ETAPA 1. ÁCIDO 8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZINA-6-
HAN N a € e Hot, CF,
[01158] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 81, Etapa 8, com o uso de 8-amino-3-(2-metil- 5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxilato de metila no lugar de 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila como o material de partida. LCMS para C1i7Hi6F3aN4O;3 (M+H)*: m/z = 381,1; Encontrou: 381,1. ETAPA 2. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 8-AMINO-N-((1- CIANOCICLOBUTIL)METIL)-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDROXIPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]JPIRAZINA-6-
[01159] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 81, Etapa 9, com o uso de ácido 8-amino-3-(2- metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]lpirazina- 6-carboxílico no lugar de ácido 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1- trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxílico e 1-(aminometil)ciclobutano-1-carbonitrila no lugar de 1-amino-2- metilpropan-2-0l como os materials de partida. LCMS para Ca3H24F3N6O2 (M+H)*: m/z = 473,2; Encontrou: 473,1. EXEMPLO 284. 8-AMINO-3-(5-(3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDRÓXI-3-0XOPROP AN-2-IL)-2-METILFENIL)-N-(2-HIDRÓX1-2- METILPROPIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXAMIDA
N “Er q ns aÃ, Ho ETAPA 1. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPANAMIDA
N o q * ma os o
[01160] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 28, Etapa 2, com o uso de 3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)Dropanamida (Exemplo 82, Etapa 5) no lugar de 1,1-difluoro-2- (4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol como o material de partida. LCMS para CisHu4BrF3NsO2 (M+H)*: m/z = 444,0, 446,0; Encontrou: 444,1, 446,1. ETAPA 2. 8-AMINO-3-(5-(3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDRÓX1-3- OXOPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)-N-(2-HIDRÓX1-2- METILPROPIL)IMIDAZO(|[1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXAMIDA
[0116]] Em um frasco de microondas, 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida (0,010 g, 0,023 mmol) e 1-amino-2-metilpropan-2- ol (0,020 g, 0,23 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,375 ml) e tratados com trietilamina (0,013 ml, 0,090 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, tratada com aduto de di- clorometano de dicloro[1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio — (11) (3,68 mg, 4,50 umol), e desgaseificada com nitrogênio por mais 5 min. O frasco foi tampado e a solução foi saturada com CO borbulhando-se o gás através da subsuperfície de reação por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de rea- ção foi resfriada até RT, dissolvida em metanol e água DI, e passada através de um filtro de 0,45 um. O filtrado foi purificado por meio de LCMS preparatória (Coluna XBridge& C18, que elui com um gradiente de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluoroacético, com taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar o produto desejado (6,30 mg, 58,2%)
como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,27 — 8,02 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,74 — 7,68 (m, 3H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (br s, 2H), 3,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (s, 6H). LCMS para C21H24F3N6O4 (M+H)*: m/z = 481,2; Encontrou: 481,2. EXEMPLOS 260 E 285.
[01162] Exemplos 260 e 285 foram sintetizados de acordo com pro- cedimentos análogos àqueles apresentados no Exemplo 284. Os da- dos estão listados na Tabela 22. TABELA 22.
HAN AN Ex R HN OH. o FF Exem- LCMS [en] meme x | meo | SSPSSITOS de INN o A RMN de *H (400 amino-3-(5-(3- MHz, DMSO-ds) 5 amino-111 8,12 (br s, 1H), 7,78 trifluoro 2 (dd, J =8,3, 2,0 Hz, hidróxi-3. 1H), 7,75—7,71 (m, oxopropan-2-il) 2H), 7,711 =7,63 (m, 2-metiferi)-N Ro 21) 1,61 ( 1H) a al xr 519,2 [7,58 — 7,42 (br s, 1H), hidroxibicis | 1 5A(A, JE83 HZ, clo(2,2,1heptan 1H), 2,15 (s, 3H), Tiljimidazo(1 2- 2,05 — 1,90 (m, 2H), alpirazina 6: 1,88 1,77 (m, 2H), Se 1,82 (s, 3H), 1,76 — (enantiômero 1,63 (m, 2H), 1,63 — A 1,49 (m, 2H). único)
Exem- LCMS tor eme maseags | ESPOCITOS de RIDM 8-amino-3-(5-(3- amino-1,1,1- trifluoro-2- hidróxi-3- oxopropan-2-il)- H x 2-metilfenil)-N- | YO | 493,2 (tetra-hidro-2H- | O. o piran-4- iN)imidazo[1,2- alpirazina-6- carboxamida EXEMPLO 288. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 8-AMINO-3-(5- (3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-3-0XOPROPAN-2-IL )-2- METILFENIL)-N-(3-FLUOROBICICLO|[1,1,1]PENTAN-1- IL)IMIDAZO|[1,2-AJPIRAZINA-6-CARBOXAMIDA mn Wo
HN OH o HAN cr, o
É ETAPA 1. 8-AMINO-3-(5-(3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDRÓX1-3- OXOPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-6-
UA « Eto OH O Han cr,
[01168] Em um frasco de micro-ondas, 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanamida (0,233 g, 0,525 mmol) (enantiômero único) foi dis-
solvido em etanol (14,0 ml) e tratado com trietilamina (0,292 ml, 2,10 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, tratada com aduto de diclorometano de dicloro[1,1”- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (0,043 g, 0,052 mmol), e desga- seificada com nitrogênio por mais 5 min. O frasco foi tampado e a so- lução foi saturada com CO borbulhando-se o gás através da subsuper- fície de reação por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até RT, passada através de um filtro de 0,45 um e enxaguada com metanol. O filtrado foi purificado através de cromatografia de coluna rápida com o uso de metanol em diclorometano (0% a 10%) para gerar o produto desejado (172 mg, 75,1%) como um sólido branco. LCMS para C19H19F3N5O4 (M+H)*: m/z = 438,1; Encontrou: 438,0. ETAPA 2. ÁCIDO 8-AMINO-3-(5-(3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2- HIDRÓXI-3-0XOPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZINA-6-CARBOXÍLICO
HN AN 2 E |
[01164] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 81, Etapa 8, com o uso de 8-amino-3-(5-(3- amino-1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-3-oxopropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de etila no lugar de 8- amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila como o material de partida. LCMS para C17H1sF3aNsOas (M+H)*: m/z = 410,1; Encontrou: 410,0. ETAPA 3. 8-AMINO-3-(5-(3-AMINO-1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDRÓX1-3- OXOPROPAN-2-IL)-2-METILFENIL)-N-(3-
FLUOROBICICLO|[1,1,1]PENTAN-1-IL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6- CARBOXAMIDA, TFA
[01165] Um frasco foi carregado com HATU (6,97 mg, 0,018 mmol), ácido 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-3-0xopropan-2-il)- 2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxílico (0,005 g, 0,012 mmol), e 3-fluorobiciclo[1,1,1]pentan-1-amina, HCl (2,52 mg, 0,018 mmol) se- guido por DMF (0,244 ml) e agitado a RT por 5 min. A mistura de rea- ção foi tratada com trietilamina (5,11 ul, 0,037 mmol) e agitada em RT por 30 min. A mistura de reação foi diluída com metanol e água, e puri- ficada por meio de LCMS preparatória (coluna XBridge& C18, que elui com um gradiente de acetonitrila em água com 0,1% de ácido trifluo- roacético, com taxa de fluxo de 60 ml/min) para gerar o produto dese- jado (220 mg, 29,7%) como um sólido branco. LCMS para C22H21FaN6O3 (M+H)*: m/z = 493,2; Encontrou: 493,1.
EXEMPLO 289. SAL DE TRIFLUOROACETATO DE 8-AMINO-N-(3- CIANO-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-IL)-3-(2-METIL-5-(1,1,1- TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-3-((METIL-D3) AMINO)-3-0XOPROPAN-2- IL)FENIL)IMIDAZO([1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXAMIDA
2. E |
É TFA As o” NH &. NC 3 DC ETAPA 1. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2-0XOACETATO DE ETILA Br Eto. o o
[01166] Um frasco de fundo redondo que contém 2-0x0-2-(p- tolil)acetato de etila (4,26 9, 22,16 mmol) [ODakwood 023031] foi resfri-
ado até O ºC e tratado com ácido sulfúrico (11,8 ml, 222 mmol) lenta- mente. A mistura de reação foi mantida a O ºC, tratada com N- bromossuccinimida (4,14 g, 23,3 mmol) em porções, e agitada a 0 ºC por 1 h. Uma mistura de água (25 ml) e MTBE (25 ml) foi resfriada até O ºC. A mistura de reação foi adicionada lentamente na mistura de água/MTBE. A camada aquosa foi separada e re-extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de Na2S2O;3 e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e con- centradas em um óleo amarelo-claro. Purificação através de cromato- grafia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 20%) gerou o produto desejado (5,71 g, 95,0%) como um óleo ama- relo-claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,48 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
ETAPA 2. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO -2-
HIDROXIPROPANOATO DE ETILA Br sto, o o
[01167] Uma solução de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-2-0xo0acetato de etila (4,75 g, 17,5 mmol) em tetra-hidrofurano (35,0 ml) foi tratada com trimetil(trifluorometil)silano (3,63 ml, 24,5 mmol) seguido por carbonato de césio (2,85 g, 8,76 mmol) e agitada a 20 ºC por 1 h. A mistura de reação foi filtrada para remover o carbonato de césio. O filtrado foi concentrado em um óleo que foi colocado sob vácuo por 1 h. O óleo bruto foi diluído com tetra-hidrofurano (35,0 ml), tratado com 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônia em tetra-hidrofurano (1,75 ml, 1,75 mmol) e água (4,10 ml), e agitado a 20 ºC por 30 min. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas para gerar um óleo ama- relo-claro. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de acetato de etila em hexanos (0% a 20%) gerou o produto de- sejado (5,90 g, 98,7%) como um óleo amarelo-claro. LCMS para C12H13BrF303 (M+H)*: m/z = 341,0, 343,0; Encontrou: 341,0, 343,0. ETAPA 3. PRIMEIRO ENANTIÔMERO DE ELUIÇÃO DE 2-(3- BROMO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-
HIDROXIPROPANOATO DE ETILA " Eto. OH CF; o
[01168] A mistura racêmica de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropanoato de etila foi separada por meio de HPLC quiral preparatória (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2 x 250 mm, 5 mícron], que elui com 10% de etanol em hexanos, com taxa de fluxo de 20 ml/min, carregamento de — 81 mg em 1 ml de etanol). O primeiro enantiômero de eluição teve um tempo de retenção de 5,1 min. O se- gundo enantiômero de eluição teve um tempo de retenção de 6,5 min.
[01169] Pico1: RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,96 (d, Jy = 1,7 Hz, 1H), 7,72 — 7,56 (m, 1H), 7,25 — 7,21 (m, 1H), 4,52 — 4,33 (m, 2H), 4,31 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,37 (t, J =7,1 Hz, 3H). ETAPA 4. 2-(3-BROMO-4-METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO -2- HIDRÓXI-N-(METIL-D3)PROPANAMIDA Br. p.e À o o
[01170] Uma solução de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropanoato de etila (1,50 g, 4,40 mmol) (primeiro enantiômero de eluição da Etapa 3) e cloridrato de metan-d3-amina (1,55 g, 22,0 mmol) em tetra-hidrofurano (36,6 ml) foi tratada com trietilamina (6,12 ml, 44,0 mmol) e resfriada até O ºC. A mistura de reação foi tratada com 2,0 M de trimetilalumínio em tolueno (11,0 ml, 22,0 mmol) durante min, agitada em RT por 2 h e, então, a 80 “C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até RT e diluída com HCI a 1 N (150 ml) que foi resfriado em um banho de gelo. A mistura de reação foi aquecida até RT e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtra- das e concentradas em um óleo amarelo pálido. Purificação através de cromatografia de coluna rápida com o uso de metanol em diclorometa- no (0% a 10%) gerou o produto desejado (1,46 g, 98,7%) como um óleo incolor. LCMS para C11H9D3BrF3aNO>2 (M+H)*: m/z = 329,0, 331,0; Encontrou: 329,1, 331,1. ETAPA 5. 3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-N-(METIL-D3)-2-(4-METIL- 3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DlIl0XABOROLAN-2-
ILIFENILIPROPANAMIDA Ze ob
[01171] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 1, Etapa 5, com o uso de 2-(3-bromo-4- metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-N-(metil-d3)propanamida no lugar de 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida como o material de partida. LCMS para C17H21D3BF3NOa (M+H)*: m/z = 377,2; Encontrou: 377,1.
ETAPA 6. 2-(3-(8-AMINO-6-BROMOIMIDAZO|[1,2-A]PIRAZIN-3-IL)-4- METILFENIL)-3,3,3-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-N-(METIL- D3)PROPANAMIDA
HN N 2 Vaso |
É À OH D;C CF;3
[01172] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 28, Etapa 2, com o uso de 3,3,3-trifluoro-2- hidróxi-N-(metil-d3)-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-iDfenil)propanamida no lugar de 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-0l como o material de partida. LCMS para Ci7Hi3D3BrF3aNsO2 (M+H)*: m/z = 461,1, 463,1; Encontrou: 461,0, 463,0. ETAPA 7. 8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2-HIDRÓX1-3- ((METIL-D3) AMINO)-3-0XOPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO[1,2- AJPIRAZINA-6-CARBOXILATO DE ETILA
HN ON 2 És q
[01173] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 288, Etapa 1, com o uso de 2-(3-(8-amino-6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-N- (metil-da)propanamida no lugar de 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanamida como o material de partida. LCMS para CooHisD3F3N5O2s (M+H)*: m/z = 455,2; Encontrou: 455,1. ETAPA 8. ÁCIDO 8-AMINO-3-(2-METIL-5-(1,1,1-TRIFLUORO-2-
HIDRÓXI-3-((METIL-D3) AMINO)-3-0XOPROP AN-2- ILIFENIL)IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINA-6-CARBOXÍLICO
HN ON 2 Es ]
[01174] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 81, Etapa 8, com o uso de 8-amino-3-(2-metil- 5-(1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-3-((metil-d3)amino)-3-o0xopropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de etila no lugar de 8- amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila como o material de partida. LCMS para C1i8H14D3F3NsO4 (M+H)*: m/z = 427,1; Encon- trou: 427,2. ETAPA 9. 8-AMINO-N-(3-CIANO-1,1,1-TRIFLUOROPROPAN-2-IL)-3- (2-METIL-5-(1,1, 1-TRIFLUORO-2-HIDRÓXI-3-((METIL-D3) AMINO)-3- OXOPROPAN-2-IL)FENIL)IMIDAZO|[1,2-A]PIRAZINA-6- CARBOXAMIDA, TFA
[01175] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro- cedimento do Exemplo 288, Etapa 3, com o uso de ácido 8-amino-3- (2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-3-((metil-d3)amino)-3-0xopropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxílico no lugar de ácido 8-amino- 3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-3-o0xopropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxílico e 3-amino-4,4,4- trifluorobutanonitrila no lugar de cloridrato de 3- fluorobiciclo[1,1,1]pentan-1-amina como os materiais de partida. LCMS para Ca2H17D3F6sN7O3 (M+H)*: m/z = 547,2; Encontrou: 547,2. EXEMPLO A. ENSAIO ELISA THP-1 RPS6
[01176] Para medir a Proteína Ribossômica Fosforilada S6 (RPS6) em lisados de célula, células THP-1 (Leucemia Monocítica Aguda Hu-
mana) são adquiridas da ATCC (Manassas, VA) e mantidas em RPMI com 10% de FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para o en- saio, células THP-1 carecem de soro de um dia para o outro em RPMI, então, colocadas em placa em RPMI (2x10º células/poço em 90 ul) em placas tratadas com cultura de tecido de fundo plano de 96 poços (Corning, Corning, NY), na presença ou ausência de uma faixa de concentração de compostos de teste. Placas cobertas são incubadas por 2 horas a 37 ºC, 5% de CO;>, então, tratadas com ou sem 10 nM de MCP-1(MYBioSource, San Diego, CA) por 15 minutos a 37 ºC, 5% de CO». Placas são centrifugadas a 1600 RPM e os sobrenadantes são removidos. Células são lisadas em Tampão de Lise (Cell Signaling, Danvers, MA) com Inibidor de Protease (Calbiochem/EMD, Alemanha), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) por min em gelo. Lisados de célula são congelados a -80 ºC antes do teste. Os lisados são testados em ELISA Fosfo-RPS6 em Huma- nos/Camundongo/Rato (R&D Systems, Inc. Minn, MN). A placa é me- dida com o uso de um leito de microplaca (SpectraMax M5 — Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA) definido em 450 nm com uma correção de comprimento de onda de 540. A determinação de ICs5o é realizada adequando-se a curva de inibição percentual do inibidor contra o log da concentração de inibidor com o uso do software GraphPad Prism
5.0. EXEMPLO B. ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTILAÇÃO DE PISK-y
[01177] Microesferas de Cintilação de SPA YSi de [y-*P]JATP (10 mCi/ml) e Aglutinina do Germe de Trigo (WGA) foram adquiridos da Perkin-Elmer (Waltham, MA). Substrato de lipídeo quinase, 4,5- bisfosfato de D-mio-fosfatidilinositol (Ptdlns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O- octanoilglicerila, 3-O-fosfo ligado (PIP2), CAS 204858-53-7, foi adqui-
rido da Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). Proteína Humana Recombinante PI3Ky (p110y) foi adquirida da Life technology ( Grand Island, NY). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS e CHAPS foram adquiri- das da Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).
[01178] A reação de quinase foi conduzida em placa branca da Greiner Bio-ona de 384 poços de poliestireno da Thermo Fisher Scien- tific em um volume final de 25 ul. Inibidores foram primeiro diluídos em série em DMSO e adicionados nos poços de placa antes da adição de outros componentes de reação. A concentração final de DMSO no en- saio foi de 2%. O ensaio de PI3Ky foi conduzido em temperatura am- biente em 20 mM de MOPS, pH 6,7, 10 mM de MgCl2, 5 mM de DTT e 0,03% de CHAPS. Reações foram iniciadas através da adição de ATP, a mistura de reação final consistiu em 20 uM de PIP2, 2 uM de ATP, 0,5 uCi de [y-*P] ATP, 13 nM de PI3Ky. Reações foram incubadas por 120 min e terminaram pela adição de 40 ul de microesferas de SPA suspensas em tampão de arrefecimento brusco: 163 mM de fosfato de potássio, pH 7,8, 20% de glicerol, 25 mM de EDTA. A concentração final de microesferas de SPA é de 1,0 mg/ml. Após a vedação de pla- ca, as placas foram agitadas de um dia para o outro em temperatura ambiente e centrifugaram a 1500 rpm por 10 min, a radioatividade do produto foi determinada através da contagem de oscilação em To- pcount (Perkin-Elmer). A determinação de ICso foi realizada adequan- do-se a curva de percentual da atividade de controle de solvente con- tra o log da concentração de inibidor com o uso do software GraphPad Prism 6.0. EXEMPLO C. ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTILAÇÃO DE PI3K5
[01179] Microesferas de Cintilação de SPA YSi de [y-*ºP]JATP (10 mCi/ml) e Aglutinina do Germe de Trigo (WGA) foram adquiridos da
Perkin-Elmer (Waltham, MA). Substrato de lipídeo quinase, 4,5- bisfosfato de D-mio-fosfatidilinositol (Ptdlns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O- octanoilglicerila, 3-O-fosfo ligado (PIP2), CAS 204858-53-7, foi adqui- rido da Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). Proteína Humana Recombinante PI3Kô (p1103/p85a) foi adquirida da Eurofins (St Char- les, MO). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS e CHAPS foram adquiridas da SigmaAldrich (St. Louis, MO).
[01180] A reação de quinase foi conduzida em placa branca da Greiner Bio-ona de 384 poços de poliestireno da Thermo Fisher Scien- tific em um volume final de 25 ul. Inibidores foram primeiro diluídos em série em DMSO e adicionados nos poços de placa antes da adição de outros componentes de reação. A concentração final de DMSO no en- saio foi de 2%. O ensaio de PI3Kô foi conduzido em temperatura am- biente em 20 mM de MOPS, pH 6,7, 10 mM de MgCl2, mM de DTT e 0,03% de CHAPS. Reações foram iniciadas através da adição de ATP, a mistura de reação final consistiu em 20 uM de PIP2, 2 uM de ATP, 0,5 uCi de [y-*P] ATP, 3,4 nM de PI3Kô. Reações foram incubadas por 120 min e terminaram pela adição de 40 ul de microesferas de SPA suspensas em tampão de arrefecimento brusco: 163 mM de fos- fato de potássio, pH 7,8, 20% de glicerol, 25 mM de EDTA. A concen- tração final de microesferas de SPA é de 1,0 mg/ml. Após a vedação de placa, as placas foram agitadas de um dia para o outro em tempe- ratura ambiente e centrifugaram a 1500 rpm por 10 min, a radioativi- dade do produto foi determinada através da contagem de oscilação em Topcount (PerkinElmer). A determinação de ICso foi realizada ade- quando-se a curva de percentual da atividade de controle de solvente contra o log da concentração de inibidor com o uso do software Gra- phPad Prism 6.0.
[01181] Os compostos dos Exemplos foram testados nos ensaios descritos nos Exemplos A, B e C, e tiveram os valores de IC5o mostra-
dos na Tabela 23.
TABELA 23.
Exemplo | ICsode | ICsode nº PI3Ky (nM) PI3K5 (nM)/PI3Ky THP1 RPS6 ELISA (nM) 1 + modo | 2 + ++ a a | 4 + modo | 6 a o zo ae | PB a == | ag | : rd | a = | Lag TE La EH La a Ho Lar a e *
Exemplo IC5o de I1C5o de IC59 de a rs e a rr e a a = ae e o | a + + 45 + rd | 46 : ba. as o | so + modo | 51 : *
ECN 53 + o ds aa | ss Be | 57 + o ds ss 5º : me | = | [6 a =
Exemplo IC5o de I1C5o de IC59 de Ta E a e a rr e A mo e OR rs o
TF E EH a rm | 8 rm e DR | TR rr e DB A e [6 Ds ww
Exemplo IC5o de I1C5o de IC59 de
128 + + e Dr e [an E E e a Rr Ds [e a os e A a Dr E e [2 Dr [OH A se A 279 + ++ = | nº PI3Ky (nM) PI3K5 (nM)/PI3Ky THP1 RPS6 ELISA (nM) + se refere ao ICso € 100 nM; ++ se refere ao ICso € 500 nM; +++ se refere a um IC5so < 2000 nM; ++++ se refere a um IC5so 2 2000 nM. * se refere ao ICso €< 100 nM; fHtt se refere ao ICso < 500 nM; HH se refere ao ICso < 1000 nM; tHtHtt se refere a um ICso 2 1000 nM. - se refere aos dados não disponíveis.
[01182] Várias modificações da invenção, adicionalmente àquelas descritas no presente documento, estarão aparentes àqueles versados na técnica a partir da descrição supracitada. Tais modificações desti- nam-se também a serem abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas. Cada referência, inclusive todos os documentos de patente, pedidos de patente e publicações de patente, citada no presente pedi- do está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
Claims (79)
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1): NH? o 3 x s
EL Ho Y (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: X? é Nou CR?; Xº é Nou CRº; Xº é Nou CRº; Xº é N ou CR$; X" é Nou CR; desde que Xº, Xº e Xº não sejam todos N; Y' é a C1.6 haloalquila, em que cada halogênio é seleciona- do dentre F ou Cl, em que a haloalquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Y? independentemente selecionados; R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 algue- nila, Cao.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- 10cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1 alquila-, Ca-19 cicloal- quila-C1. alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila-, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila-, CN, NO2, ORº, SRº, NHOR?, C(O)R?, C(O)NRºRº, C(0)OR?, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRº Rº, NRINRºRº, NREC(O)R?, NREC(O0)OR?, NRºC(O)NRºR?, C(=NRI)Rº, C(=NRI)NRºRº, NRºC(=NR)NRºRº, NR?ºC(=NOH)NRºR?, NRºC(=NCN)NRºR?, NRºS(O)Rº, NRºS(O)-=Rº, NRºS(O)(=NRI)Rº, NRºS(O)2aNRºR?º, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O0)2Rº, OS(O)(=NRI)Rº, SFs,
P(O)RºR?, P(O)(ORº)(ORº), B(ORº), e S(O)NRºR?, em que a C1.6 al- quila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila 5 a 10 membros, heterocicloal- quila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3- Cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-« alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de R' são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes Rº independentemente selecionados;
R?, Rô, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 mem- bros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloal- quila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1.-6 alquila-, C3- 10 Cicloalquila-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- alquila- , heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila, OH, NO>, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1- alquilsulfinila, C1.6 alquilsulfonila, carbamila, Ci.6 alquilcarbamila, di(Ci. al- quil)carbamila, carbóxi, C1.e alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1+ alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1- alqui- laminossulfonila, di(Ci-.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-e alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Cie —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al- quil)aminocarbonilamino, em que a C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, Car.6 alque- nila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquila-C1.6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C16 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1.6 alquila- de R?, Rô, R4, Rà, Rº e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituídos R" independentemente selecionados;
Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, Ca-1ocicloalquila-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros- C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila-, NO,>, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)JORº, C(=NRI)Rº, C(=NRJ)NRºRº, SFs, - P(O)RºR?, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº?)2 e S(O)NRºRº, em que a C1-6 al- quila, C1-6 alcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-e ha- loalcóxi, arila com 6 a 10 membros, C3-105 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros- C1-6 alquila- de Rô são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
ou quaisquer dois Rº, Rº, Rô e R? substituintes, juntamente com os átomos de anel aos quais estão ligados, formam um grupo ari- la, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 mem- bros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RP inde- pendentemente selecionados;
ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes Rº independentemente selecionados;
cada R' é independentemente selecionado dentre H, CN, OH, C14 alquila e C14 alcóxi;
cada Y? é independentemente selecionado dentre OH, NO,>, CN, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1-6 alquila, HO-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-10 cicloalqui- la, Cie alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al-
quil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-e alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1- alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino;
cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C2.6 alquenila, Ca-.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquila-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-+6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, he- terocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-s alquila-, Ca-10 cicloalquila-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros- C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes Rº independentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 al- quila-, C3-10 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros- C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila-, CN, NO>2, ORº, SRº, NHORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)ORº, OC(OJRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(OJ)JR, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRIJRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRINRºRº, NRºC(=NOH)NR-ºR"º, NRºC(=NCN)NRºRº, — NRºS(O)Rº, — NRºS(O)2Rº, — NRºS(O)aNRºRº,
S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O):Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(OR*), B(ORº): e S(O)2NRºRº, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquila-C1-+ al- quila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1+ alquila- e heterocicloalqui- la com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemen- te selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1+ al- quila-, C3-10 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros- C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila-, CN, NO>2, ORYK, SRK, NHORS, C(OJ)Ri, C(O)JNRKR'Y, C(O0)JORK, OC(OJRS, OC(O)NRKRi;, NRYRK, NRIC(OJRK, NRKC(O)JORY NRIC(O)NRIRS, C(ENRIRK, C(ENRINRIRK, NRKC(=NRINRKRK, NRKC(=NOH)NRIRY, NRKC(=NCN)NRKR4 — NRES(O)RY — NRKS(O)2RK4 — NREKS(O)aNRIRS, S(O)RK, S(OINRKR, S(O)Ri SFs, -P(OJRYRi -P(O)(ORY(ORY), B(OR"), e S(O)NRKRS', em que a Ci1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquila-C1+ al- quila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1- alquila- e heterocicloalqui- la com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemen- te selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-+6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, he- terocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, Ca-10 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros- C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes Rº independentemente selecionados;
ou dois substituintes Rº, juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual estão ligados, formam um grupo heteroarila ou heteroci- cloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros- C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila-, CN, NO>z2, ORº, SRº, NHORº, C(OJ)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)JORº, OC(OJRº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)NRºRº, C(ENRIRº, C(ENRINRºRº, NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, — NRºS(O)Rº, NRºS(O0)2=Rº, NRºS(O)2NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O)-Rº, SFs, -P(O)RºRº, -P(O)(ORº)(ORº), B(ORº)2 e S(O)NRºRº, em que a C1.6 alquila, C>.6 alquenila, Ca6 al- quinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 mem- bros, arila com 6 a 10 membros-C1-6 alquila-, C3-10 cicloalquila-C1-+ al-
quila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalqui- la com 4 a 10 membros-C1. alquila- de Rº são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R independentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alguinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3.7 ciclo- alquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+« alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R' inde- pendentemente selecionados;
cada Rí é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca-.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca-; cicloalquila-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6s alquila-, CN, NOz, OR%º SR%º, NHORº, C(O)JRº, C(O)NRº9Rº, C(O0)ORº, OC(O)R%, OC(O)JNRºR, NR9IR, NR9C(O)JRS, NRºC(O0)ORS, NR9C(O)NRºRS, C(=NRI)Rº, C(=NR')NRºRº, NRºC(=NR')NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRS, NRº9C(=NCN)NRºRSº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)-Rº, NRIS(O)NRºRº, S(OJ)Rº, S(O)NRºRº, S(O)2R9, SF5, -P(O)R9R9, -P(O)(OR9)(ORº), B(OR9)2 e S(O)NRºR9, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-.6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-6 alquila-,
heteroarila com 5 ou 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1.6 alquila- de Rí são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente seleciona- dos;
cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3.7 ciclo- alquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+« alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" inde- pendentemente selecionados;
cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO;,, CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C16 alquila, C1.6 alcóxi-C1.6 alquila, Ca.7 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1-e alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1.« alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1-.« alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)>aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino;
cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci-
cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquila-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, he- terocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-s alquila-, Ca-10 cicloalquila-C1- alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros- C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1-6 alquila- de RK são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes Rº independentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1- al- quila-, C3-10 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros- C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1- alquila-, CN, NO>2, OR", SR”, NHOR", C(O)R", C(O)NR"R", C(O0)JOR", OC(OJR", OC(ONR"R", NHR”, NR"R", NR"C(O)R”, NR"C(O)OR"”, NR"C(O)NR"R", C(=NRIJR", C(ENRINR"R", NR"C(=NRI)NR"R", NR"C(=NOH)NR"R", NR"C(=NCN)NR"R", NR"S(O)R", NR"S(O)2R", NR$S(O)NR"R", S(O)R", S(O)NRTR", S(O)2R", SFs, - P(O)R"R", -P(O)(ORT")(OR"), B(OR"), e S(O)NR"R", em que a C1-6 alquila, Co.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, arila com 6 a 10 membros-C1-: alquila- , C3-10 cicloalquila-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 a 10 membros-C1-s alquila- e heterocicloalquila com 4 a 10 membros-C1+ alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes R" independentemente selecionados;
cada R" é independentemente selecionado dentre H, D, C1-
6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3.7 ciclo- alquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-. alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de R” são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" inde- pendentemente selecionados;
cada R" é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2-.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3a-7 cicloalquila-C1+ alquila-, hetero- arila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-.6 alguila-, CN, NO2z, ORº, SRº, NHORº, C(O)JRº, C(O)NRºRº, C(O0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)Rº, NRºC(O)ORº, NRºC(O)NRºRº, C(=NRI)Rº, C(=NR)NRºRº, NRºC(=NRI)NRºRº, NRºC(=NOH)NRºRº, NRºC(=NCN)NRºRº, NRºS(O)Rº, NRºS(O)LRº, NRºS(O)NRºRº, S(OJ)JRº, S(O)NRºRº, S(O)2Rº, e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca.7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" independentemente selecionados; e cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C2-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-7 ciclo-
alquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-.6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1-6 alquila-, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1- alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R" inde- pendentemente selecionados.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X? é N ou CH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Xº é CRº.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alqui- la, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila e C1-.6 haloalcóxi.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre H, D, halo e C1+« al- quila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre H, flúor, metila e CDs.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Xº é N.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que X* é CH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Xº é N.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Xº é CRº.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre H, D e halo.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R$ é selecionado dentre H e flúor.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Xº é N.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que X” é CH.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que X' é N.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R?, Rºà, R4, Rº, Rº e R7 são, cada um, independentemente selecio- nados dentre H, D, halo, C1-.6 alquila, C1.6 alcóxi, Ca>.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, CN, OR? e SRº, em que a C1.
6 alquila, C1-6 alcóxi, C2-.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi de R?, R3à, R4, R$, Rº e R7 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alqui- la, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 mem- bros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloal- quila com 4 a 10 membros, ORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº?, C(O0)OR?, NR* Rº, NRºC(O)Rº, NRºC(O)JORº, NRºC(O)JNRºRº, NRºS(O)2NRºRº, NRºS(O)2Rº, S(O0)2Rº e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, C2.6 alque- nila, C2.6 alquinila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes Rº independentemente selecionados.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alqui- la, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, ORº?, C(O)NRºRº e C(0)OR?, em que a C1-6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente seleciona- dos.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, cicloalquila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, C(O)NRºRº? e C(O)OR?, em que a C1.6 alquila, fenila, cicloalguila com 3 a 6 mem- bros, heteroarila com 5 ou 6 membros e heterocicloalquila com 5 ou 6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 subs- tituintes Rº independentemente selecionados.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é selecionado dentre H, metila, CF3, C(O0)ORº, C(O)NRºR?, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila, em que a fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente seleciona- dos; e cada Rº é selecionado dentre H, Cie alquila e isoxazol-5- ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por metila e a dita C1. alquila é opcionalmente substituída por OH.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é selecionado dentre H, metila, CFs3, C(0)OCHs, C(O)NHCH;, C(O)NHCH>2-(3-metilisoxazol-5-il), C(O)NHCH2C(CH3)2OH, 4-fluorobenzamida-3-ila, 2-ciclopropiltiazol-5- ila, 5-metoxitiazol-2-ila, 2-(hidroximetil)piridin-4-ila, 1-(metil-da)-1H- pirazol-5-ila, 2-metiloxazol-5-ila, 1-metil-1 H-pirazol-5-ila, pirimidin-3-ila, 2-metoxipiridin-3-ila, 2-metiltiazol-5-ila, 3-flúor-2-metilpiridin-4-ila, 1,5- dimetil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 1,3-dimetil-1H-pirazol- 4-ila, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ila, — 1H-pirazol-4-ila, — 1,3-dimetil-1H- pirazol-5-ila, 1,4-dimetil-1H-pirazol-S-ila, 1-metil-1H-pirazol-3-ila, 6- (hidroximetil)piridin-3-ila, 3-metil-1H-pirazol-4-ila, 3-metilisoxazol-5-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 4-cianopiperidin-1-ila, 4-hidroxipiperidin-1-ila, 1- (metil-d3)-1H-pirazol-5-ila, oxazol-S-ila, 1-(hidroximetil)cicloprop-2-ila,
1-(etoxicarbonil)cicloprop-2-ila, 1-(N-metilaminocarbonil)cicloprop-2-ila, 1-(4-metilpiperazin-1-il)cicloprop-2-ila e 1-(N-(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarbonil)cicloprop-2-ila.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Y'? é selecionado dentre CF3, CCla, CF2H, CCIH, CF2Y?, CClY?, CFH2, CCIH2, CFHY?, CCIHY?, CF(Y?)2 e CCI(Y?)2.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Y' é C1.6 haloalquila, em que cada halo é F.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Y' é selecionado dentre CH2F, CHF2, CF3 e CF2CF3.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R$ é selecionado dentre H, D, C1-s alquila, C1- 6 alcóxi, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, C2- 6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R$ é selecionado dentre H, C1.6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1-+« alquila,
arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº indepen- dentemente selecionados.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R$ é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C3a-s cicloalquila, heteroarila com 5 a 6 membros, em que a C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e heteroarila com 5 a 6 membros são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre H, metila, hidroxime- tila, etila, 2-hidroxietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H- piran-4-il>amino)etila, ciclopropila e 1-metil-1H-tetrazol-5-ila.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-« alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca. cicloalquila, hete- roarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 ou 6 membros, fenila-C1-3 alquila-, Ca. cicloalquila-C1-3 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-3 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros-C13 alqui- la-, CN, ORi, C(OJ)Ri, C(O)NRKR', C(O0)JOR', NRKRi, NRKC(OJRS, NRÍC(0)ORK, NRKC(O)NRYKRK, NRKS(O)2Ri, NRKS(O)aNRKRK, S(O)2RK e S(O)aNRKRY, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-.6 cicloal- quila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila-C1.3 alquila-, Ca.6 cicloalquila-C1-3 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-3 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 6 mem- bros-C1-3 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por
1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-.6 alquila, C1-.6 haloalquila, CN, ORY e NRKRI; em que a C1-6 alquila de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre C1.6 alguila, ORK e NRKRK.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre metila, OH, N-metilamino e N-(tetra-hidropiran-4-il)amino.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções | a 27 e 29 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada Rt é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, Ca2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-1 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-1 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1+4 alquila-, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-1 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C14 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C14 alquila- de R* são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde- pendentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca-; cicloalquila-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C1-.6 alcóxi, C1-.6 haloalcóxi, amino, C1-. alquilamino, di(C1+ alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alqui- Isulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1+ al- quil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-+ alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(Ci.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci alquilaminocarbonilamino e di(Cie al- quil)aminocarbonilamino, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3-; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, ci- ano-C1. alquila, HO-C1+6 alquila, C1-6 alcóxi-C1.6 alquila, C3-7 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1.6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1.« alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1-.« alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1is alquilaminossulfonila, di(Cis al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1. alquil)>aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al-
quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27 e 29 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-« alquila-, C3-7 cicloalquila-C14 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+4 al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-« alquila-, em que a C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca.7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alqui- la-, Ca-7 cicloalquila-C14 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-4 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C14 alquila- de RK são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e cada Rº é independentemente selecionado halo, C1- alqui- la, C1.6 haloalquila, OH, CN, C1-6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1+ al- quilamino, di(C1- alquil)>amino, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1- alqui- Icarbamila, di(C1.6 alquil)carbamila, carbóxi, C16 alquilcarbonila, C1.6 alcoxicarbonila, C1-.6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, ami- nossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-« alquil)aminossulfonila.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27 e 29 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R“< é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, Ca-; cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 7 membros, em que a C1-.6 alquila, C3a-; cicloalquila e heteroci- cloalquila com 4 a 7 membros de RK são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos C1+ alquila independentemente selecio- nados.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Y'? e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes in- dependentemente selecionados dentre Cl e F.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Y'* e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo 2-fluorociclopentila.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é H.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R?, Rº e R7 são, cada um, H.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, fenila, C3.7 cicloalquila, hete- roarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila-, e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-+6 alquila-, em que a C16 alquila, C1.6 haloalquila, fenila, C3.7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros, fenila-C1-6 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- 6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rº independentemente selecionados.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-
terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, fenila-C1-.6 alquila-, Ca-7 cicloal- quila-C1- alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ alquila- e hete- rocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila-, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila-C1- alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-.6 alquila-, hete- roarila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2 ou 3 substituintes Rº independentemente selecionados.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é selecionado dentre H, C1.« alguila e isoxazol-5-ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por metila.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, ORº, C(OJRº, C(O)NRºRº, C(O0)ORº, OC(O)Rº, OC(O)NRºRº, NRºRº, NRºC(O)JR"º, NRºC(O0)ORº, NRºC(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(OLRº e S(O)aNRºRº, em que a C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-.6 alquila, Ca. cicloalquila, ORº e C(O)NRºRº, em que a
C1-6 alquila e Ca. cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados den- tre D, C1-6 alguila e OH; e cada grupo Rº é independentemente seleci- onado dentre H e C1.6 alquila.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre flúor, metila, CD3, hidroximetila, metóxi, C(O)NH>, ciclopropila e 3-metilisoxazol-5-ila.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que: cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3.7 cicloal- quila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-1 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-1 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+4 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C1- alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3.7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-1 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+4 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C14 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde- pendentemente selecionados; cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1-.e haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.6 alquila-, Ca7 cicloalquila-C1+ alquila-, hetero- arila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C1-+6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi,
amino, C1- alquilamino, di(C1+ alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alqui- Isulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 al- quil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1-6 alquil)>aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-e alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci. —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al quil)aminocarbonilamino, em que a C1-.6 alquila, Ca2.6 alquenila, C2.6 al- quinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3-; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-.6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R independentemente selecionados; e cada R' é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, ci- ano-C1-. alquila, HO-C1-.6 alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, Cie alcóxi, Cie haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(C1i.« al- quil)amino, tio, C1.« alquiltio, C1.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, Ci. alquilaminossulfonila, di(Ci.«e al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1.6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)>aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1.6 alquila e C1.6 haloalquila, em que a C1-6 alquila e C1.6 ha- loalquila de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1,2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1.« alquila, C1.6 halo- alquila, OH, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-e alquilamino e di(C1-6 alquil)amino.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada grupo Rº é independentemente selecio- nado dentre H e C1.6 alquila; e cada Rº é independentemente selecio- nado dentre selecionado dentre D, C1-6 alquila e OH.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X? é Nou CR?; X* é CR$; X* é Nou CR$; Xº é N ou CR$; X' é CR”; em que O ou 1 de Xºe Xº é N; R? é H, halo, CN, C1.6 alquila ou C1-6 haloalquila; Rº é H, halo, CN, C1-.6 alquila ou C1-6 haloalquila; Rº é H, halo, CN, C1.6 alquila ou C1-6 haloalquila; Rº é H, halo, CN, C1.6 alquila ou C1-6 haloalquila; Rº é H, halo, CN, C1. alquila ou C1-.6 haloalquila; R' é H, halo, CN, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila; R' é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, Ca2.6 alque- nila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a membros, OR?, C(O)R?, C(O)NRºR?, C(O0)OR?, NRºR?, NRºC(O)Rº, NRºC(0)ORº, NRºC(O)NRºRº, NRºS(O)NRºRº, NRºS(O)2Rº, S(O)2Rº e S(O)NRºRº?, em que a C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila com 6 a 10 membros, C3-10º cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independente- mente selecionados;
Y' é C1.6 haloalquila, em que cada halo é independente- mente selecionado dentre Cl e F;
Rº é selecionado dentre H, D, C1.6 alquila, C1-6 alcóxi, Ca-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, Cz- Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1. alquila, C1-.6 alcóxi, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; ou
Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre Cl e F;
cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-+6 alquila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca. cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 ou 6 membros, fenila-C1-3 alquila-, C3-6 cicloalquila-C1-3 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-3 al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 6 membros-C13 alquila-, CN, ORI, C(OJR, C(OINRIRK, C(O)JORY NRIRK NRKC(OJRs NRIC(O)JORS, NRKC(O)NRKRY, NRÍS(O)2RY, NRES(O)aNRKR"i, S(O)2RK e S(O)2NRKRS, em que a C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca. cicloalquila, hetero- arila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, feni- la-C1.3 alquila-, Ca.6 cicloalquila-C1.3 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-3 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 6 membros-C1+3 al- quila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou
4 substituintes Rº independentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre H, D, C1- 6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-e alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-6 al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-: alqguila-, em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alqui- la-, Ca-7 cicloalquila-C1-.« alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1- alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rº independentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-s alquila, Ca.6 alquenila, Ca2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, ORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)OR"º, OC(O)Rº, — OC(O)NRºRº, — NRºRº, — NRºC(OJRº, — NRºC(O)OR"”, NRºC(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O0)2Rº e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, arila com 6 a 10 membros, C3. Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, Ca, cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca; cicloalquila-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C1. alcóxi, C1-.6 haloalcóxi, amino, C1. alquilamino, di(C1+ alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alqui- Isulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1+ al-
quil)carbamila, carbóxi, C1-.6 alquilcarbonila, C1-e alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(C1-6 alquil)»aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Ci. —alquilaminocarbonilamino e di(Cis al- quil)aminocarbonilamino, em que a C1-.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 al- quinila, C1.6 haloalquila, fenila, C3-; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes R independentemente selecionados;
cada R' é independentemente selecionado dentre OH, NO,>, CN, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1-6 alquila, HO-C1-. alquila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C3-7 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1. alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car- bamila, C1-. alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1.6 alcoxicarbonila, C1-6 alguilcarbonilamino, C1-.6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+ al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino;
cada R* é independentemente selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloal- quila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1.4 alquila-, Ca.7 cicloalquila-C1-4 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros-C14 alquila-, em que a C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 mem-
bros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-1 alquila-, Ca-7 cicloalquila-C14 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C14 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-« alquila- de R* são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº inde- pendentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, Ca-.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1. alquila-, Ca; cicloalquila-C1-6 alquila-, hetero- arila com 5 ou 6 membros-C1+ alquila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-6 alquila-, OH, NO>2, CN, halo, C1-.6 alcóxi, C1-.6 haloalcóxi, amino, C1-. alquilamino, di(C1+ alquil)>amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alqui- Isulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1+ al- quil)carbamila, carbóxi, C1-.6 alquilcarbonila, C1-.6 alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilamino, C1- alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alqui- laminossulfonila, di(Ci-.6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, ami- nocarbonilamino, Cie alquilaminocarbonilamino e di(Cie al- quil)aminocarbonilamino, em que a C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 al- quinila, C1-.6 haloalquila, fenila, C3-; cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-6 al- quila-, heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ alquila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e cada R" é independentemente selecionado dentre OH, NO», CN, halo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, ci- ano-C1.6 alquila, HO-C1+6 alquila, C1-6 alcóxi-C1.6 alquila, Ca-7 cicloalqui- la, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, amino, C1-.6 alquilamino, di(Ci-.6 al- quil)amino, tio, C1-e alquiltio, C1-.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, car-
bamila, C1- alqguilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquil- carbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfo- nilamino, aminossulfonila, C1i.s alquilaminossulfonila, di(Ci.s al- quil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonila- mino, di(C1.6 alquil)>aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1+6 al- quilaminocarbonilamino e di(C1- alquil)aminocarbonilamino.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X? é Nou CR?; X* é CR$; X* é Nou CR$; Xº é N ou CR$; X é CR”; em que O ou 1 de Xº e Xº é N; RºéH; RºéH; Rº é H, halo ou C1.6 alquila; RéH; Rô é H ou halo; R'éxd; R' é selecionado dentre H, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, fe- nila, cicloalquila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, C(O)NRºRº e C(O0)ORº, em que a C1. alquila, fenila, cicloalquila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 5 ou 6 membros são, ca- da uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes RP inde- pendentemente selecionados; Y' é C1.6 haloalquila, em que cada halo é F; Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, e hetero- cicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1.6 alquila, arila com 6 a membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente sele- cionados; ou
Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 F;
cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-+6 alquila, C1-.6 haloalquila, CN, OR“ e NRKRI; em que a C1.6 alquila de Rº é, cada uma, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rºindependentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1.6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila-C1- alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1-6 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ alquila-, em que a C16 alquila, C1-.6 haloalquila, fe- nila-C1. alquila-, Ca-7 cicloalquila-C1-6 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+ alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1+ al- quila- de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 0u 3 substituintes Rº independentemente selecionados;
cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-s alquila, Co.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, arila com 6 a 10 membros, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 10 membros, ORº, C(O)Rº, C(O)NRºRº, C(O0)OR"º, OC(O)Rº, — OC(O)NRºRº, — NRºRº, — NRºC(O)Rº, —NRºC(O)OR”, NRºC(O)NRºRº, S(O)Rº, S(O)NRºRº, S(O0)2Rº e S(O)NRºRº, em que a C1-6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila com 6 a 10 membros, C3. 10 Cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados; cada Rº é independentemente selecionado dentre H, C1-.6 alquila e C1.6 haloalquila, em que a C1-.6 alquila e C1-6 haloalquila de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes Rº independentemente selecionados; cada Rº é independentemente selecionado dentre D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, OH, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino e di(C1-6 alquil)amino; cada R* é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, fenila, C3a-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alquila-, C3-7 cicloalquila-C14 alquila-, heteroarila com 5 ou 6 membros-C1+4 al- quila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-« alquila-, em que a C'1.6 alquila, Ca6 alquenila, Ca.6 alquinila, C1.6 haloalquila, fenila, Ca.7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenila-C14 alquila-, Ca-; cicloalquila-C14 alquila-, hetero- arila com 5 ou 6 membros-C14+4 alquila- e heterocicloalquila com 4 a 7 membros-C1-4 alquila- de RK são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes Rº independentemente selecionados; e cada Rº é independentemente selecionado halo, C1- alqui- la, C1.6 haloalquila, OH, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 al- quilamino, di(C1+ alquil)>amino, C1- alquilsulfonila, carbamila, C1. alqui- Icarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1.6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-.6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, ami- nossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-« alquil)aminossulfonila.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X? é Nou CR?;
X* é CR$;
X* é Nou CR$;
Xº é N ou CRº;
X é CR”;
em que O ou 1 de Xº e Xº é N;
RºéH;
RéH;
Rº é H, halo ou Ci alquila;
RéH;
Rô é H ou halo;
R'éH;
R' é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C(O0)ORº, C(O)NRºR?, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila; em que a dita C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxazolila, 1,2, 4-triazolila e piperidinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes Rº independentemente selecionados;
Y'1 é C1.6 haloalquila, em que cada halo é F;
Rº é selecionado dentre H, C1-.6 alquila, Ca.6 cicloalquila, he- teroarila com 5 ou 6 membros, em que a C1+ alquila, Ca-6 cicloalquila e heteroarila com 5 ou 6 membros são, cada uma, opcionalmente substi- tuídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados; ou
Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila com 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído por um F;
cada Rº é independentemente selecionado dentre C16 al- quila, OR“ e NRKRI;
cada Rº é selecionado dentre H, C1.6 alquila e isoxazol-5- ilmetila; em que a dita isoxazol-5-ilmetila é substituída por e a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída por OH; cada Rº é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, Ca cicloalquila, ORº e C(O)NRºRº, em que a C1-.6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados; cada grupo Rº é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila; cada Rº é independentemente selecionado dentre D, C1-s alquila e OH; e cada R* é independentemente selecionado dentre H, C1.6 alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalguila com 4 a 7 membros, em que a C1.6 alquila, Ca-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 7 mem- bros de Rº são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 gru- pos C1+« alquila independentemente selecionados.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X? é Nou CR?; X* é CR$; Xº é Nou CRº; Xº é N ou CR$; X é CR”; em que 0 ou 1X e Xº é N; RºéH; RéH; Rº é H, F, metila ou CDs; RéH; RºéHourF; R'éHd; Y' é CF3, CHF2, CH2F ou CF2CF3;
R' é selecionado dentre H, metila, CF3, C(O)ORº, C(O)NRºRº, fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidini- la, piridinila, isoxazolila, 1,2,4-triazolila e piperindinila, em que a fenila, ciclopropila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirimidinila, piridinila, isoxa- zolila, 1,2,4-triazolila e piperidinila são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1 ou 2 substituintes Rº independentemente selecionados; Rº é selecionado dentre H, metila, hidroximetila, etila, 2- hidroxietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-(tetra-hidro-2H-piran-4- illamino)etila, ciclopropila e 1-metil-1H-tetrazol-S-ila; ou Y' e Rô, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 2-flourociclopentila; cada Rº é independentemente selecionado dentre H, meti- la, 2-hidróxi-2-metilpropila e (3-metilisoxazol-5-il) metila; e cada RP é independentemente selecionado dentre flúor, metila, CD3, hidroximetila, metóxi, C(O)NH> e ciclopropila.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto de Fórmula (|) é um composto de Fórmula (Il): NH? Po
A AO R? Ê .
A Ho Y (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto de Fórmula (|) é um composto de Fórmula (Ill):
NH2 A ;
R e —N / R' N
TX
OE Ho Y (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto de Fórmula (|) é um composto de Fórmula (IV): NH, Ao ;
R 2 / Rº 2 Rô Rº 7 Rº Rô ke Ho Y (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto de Fórmula (|) é um composto de Fórmula (V): NH2 Ao ;
R As —N / R' N R R* Rº Rº Re Ho Y (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre:
2-(3-(4-Amino-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- iI)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(4-Amino-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4- metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(4-Aminoimidazo|[2,1-fl[1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)- 1,1, 1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-4- metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)- 1,1, 1-trifluoropropan-2-ol; 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxilato de metila; 8-Amino-N-metil-3-(2-metil-5-(1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan- 2-iDfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; 8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2- iNfenil)-N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)|midazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida; 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-ciclopropiltiazol-5-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(5-metoxitiazo|-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-4- metilfenil)-2,2,2-triflúor-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etan-1-o]; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- metilfenil)-1,1,1-triflúor-4-(metilamino)butan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-4- metilfenil)-1,1,1-triflúor-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)butan-2-ol; 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4-
metilfenil)-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diol; 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- metilfenil)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetan-1-ol; 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-4- metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil)-1-fluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 3-(8-Amino-3-(5-(1,1-difllúor-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-4-fluorobenzamida; 2-(3-(8-Amino-6-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iN)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(3-flúor-2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-
alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-i)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroximetil)piridin-4-il)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(6-(hidroximetil)piridin-3-i)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(3-metilisoxazol-5-il )imidazo[1,2-a]pirazin- 3-i1)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-i1)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-i)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluorobutan-2-ol; 2-(3-(4-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[2,1- fI[1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(4-Amino-2-(2-metiloxazol-5-il)|midazo[2,1- fI[1,2,4]triazin-7-i1)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-2- flúor-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(4-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-5-
metilpiridin-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-2- fluorofeni!)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iNfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- fluorofenil!)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-6- metilpiridin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- metilfenil)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-o]|; 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-4- metilfenil)-2-fluorociclopentan-1-ol; e 8-amino-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1- triflúor-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: 1-(8-Amino-3-(5-(1,1-difllúor-2-hidroxipropan-2-i1)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piperidina-4-carbonitrila; 1-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piperidin-4-0]; 2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-S-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiloxazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iI)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 4-metilfenil)-3,3,3-triluoropropano-1,2-diol;
2-(3-(8-Amino-6-(oxazol-S-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil|)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-4- metilfenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diol; 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difillúor-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciclopropano-1-carboxilato de etila; 2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difllúor-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- N-metilciclopropano-1- carboxamida; (2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difllúor-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciclopropil)(4-metilpiperazin-1- i)metanona; 2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difllúor-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)ciclopropano-1-carboxamida; 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroximetil)ciclopropil)imidazo[1,2- a]lpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; e 8-Amino-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1- triflúor-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- metilfenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropanamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-triflúor-2-hidróxi-3-o0xopropan- 2-i1)-2-metilfenil)- N-(3-ciclopropiltetra-hidrofuran-3-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-triflúor-2-hidróxi-3-o0xopropan- 2-i1)-2-metilfenil )- N-(2,3-dimetiltetra-hidrofuran-3-il)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida;
8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-triflúor-2-hidróxi-3-0xopropan- 2-i1)-2-metilfenil)- N-(4-(trifluorometil)tetra-hidro-2H-piran-4- iN)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; 3-(4-(8-Amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-triflúor-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-i1)-3- ciclobutilpropanonitrila; 2-(3-(8-Amino-6-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3- iN)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; e 3-(4-(8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-triflúor-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-11)-3- (cianometil)ciclobutano-1-carboxilato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- metilfenil)-3,3-difilúor-2-hidroxipropanamida; 2-(3-(4-(8-amino-3-(5-(1,1-difllúor-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)- 1H-pirazol-1-11)-1- (ciclobutanocarbonil)azetidin-3-il)acetonitrila; 2-(3-(8-Amino-6-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; Ácido (4-(8-amino-3-(5-(1,1-difllúor-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)borônico; 2-(3-(4-Amino-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4- metilfenil)-1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-ol; Ácido ((18)-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-triflúor-2- hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamido)(ciclobutil)metil)borônico; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4-
metilfenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-N-metilpropanamida; Ácido 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3- iN)-4-metilfenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropanoico; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-N-(3-metilazetidin-3-il)propanamida; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil)-N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-i1)-3,3,3-triflúor-2- hidroxipropanamida; 2-(3-(8-Amino-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(ciclopropiletinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N N-dimetilacetamida; 2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-morpholinoetanona; 2-(3-(8-amino-6-(3-(hidroximetil)ciclobutil)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; N-(2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 4-metilfenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil )acetamida; N-(2-(3-(8-amino-6-(trifluorometi)imidazo[1,2-a]lpirazin-3-il)- 4-metilfenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil )benzamida; N-(2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 4-metilfenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropil)-2-fluoroacetamida; 3-(5-(3-acetamido-1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2-il)-2- metilfenil)-8-amino-N-etilimidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; 2-(4-(8-Amino-6-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]lpirazin-3-i)-1- (fenilsulfonil)-1H-indol-6-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-i1)-4- (metil-d3a)fenil)-1,1,1-trifluorobutano-2,3-diol;
2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- (metil-d3)fenil)-1,1,1-triflúor-3-metilbutano-2,3-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-hidroxipropan-2-il)Imidazo[1,2-a]pirazin- 3-i1)-4-(metil-da)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-hidroxipropan-2-il)!midazo[1,2-a]pirazin- 3-i1)-4-metilfenil)-3,3,3-triflúor-2-hidroxipropanamida; 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-11)-4- metilfenil)-4,4,4-triflúor-3-hidróxi-N,2,2-trimetilbutanamida; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)imidazo[1,2- alpirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil)-1-cloro-1,1-difluoropropan-2-ol; 8-Amino-N-(1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-i1)-3-(2-metil-5- (1,1, 1-trifltor-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida; 8-Amino-N-(3-cianobiciclo[1.1.1]pentan-1-i1)-3-(2-metil-5- (1,1, 1-triflúor-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida; 8-Amino-N-(1-(hidroximetil)-2-oxabiciclo[2.1.1]hexan-4-i1)-3- (2-metil-5-(1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2- alpirazina-6-carboxamida; 8-Amino-N-((1-cianociclobutil)metil)-3-(2-metil-5-(1,1,1- triflúor-2-hidroxipropan-2-il)fenil)|midazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-triflúor-2-hidróxi-3-0xopropan- 2-i1)-2-metilfenil)- N-(2-hidróxi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-triflior-2-hidróxi-3-0xopropan- 2-i1)-2-metilfenil )- N-(4-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-1-i)imidazo[1,2-
alpirazina-6-carboxamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-triflúor-2-hidróxi-3-o0xopropan- 2-i1)-2-metilfenil)- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-6- carboxamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-triflúor-2-hidróxi-3-0xopropan- 2-i1)-2-metilfenil)- N-(3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)imidazo[1,2- a]pirazina-6-carboxamida; e 8-Amino-N-(3-ciano-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3-(2-metil-5- (1,1, 1-triflúor-2-hidróxi-3-((metil-da)>amino)-3-0xopropan-2- iNfenil)imidazo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
61. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
62. Método para inibir uma atividade de PI3Ky quinase ca- racterizado pelo fato de que compreende colocar a quinase em contato com um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracteriza- do pelo fato de que o dito composto, ou sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, é um inibidor seletivo para PI3Ky em relação a um ou mais dentre PI3Ka, PISKB e PI3Kô.
64. Método para tratar uma doença ou distúrbio em um pa- ciente, em que a dita doença ou distúrbio está associado à expressão ou atividade anormal de quinase PI3Ky, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
65. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio autoimune, câncer, doença cardiovascular ou doença neurodegenera- tiva.
66. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de pulmão, mela- noma, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de próstata, cân- cer de fígado, câncer de cólon, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer de pele, câncer do útero, câncer renal, câncer gástrico, semi- noma, teratocarcinoma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma ou sarco- ma.
67. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que o sarcoma é tumor de Askin, sarcoma botrioide, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, hemangioendotelioma maligno, schwannoma maligno, osteossarcoma, sarcoma de parte mole alveo- lar, angiosarcoma, cistossarcoma filodo, dermatofibrossarcoma protu- berante, tumor desmoide, tumor desmoplásico de células redondas pequenas, sarcoma epitelioide, condrossarcoma extraesquelético, os- teossarcoma extraesquelético, fibrossarcoma, tumor estromal gastroin- testinal (GIST), hemangiopericitoma, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, linfossar- coma, tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), neurofi- brossarcoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial ou sarcoma pleo- mórfico não diferenciado.
68. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é leucemia mieloide aguda, leucemia monocítica aguda, linfoma linfocítico pequeno, leucemia lin- focítica crônica (CLL), leucemia mielógena crônica (CML), mieloma múltiplo, leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), linfoma cu- tâneo de células T, leucemia linfocítica granular grande, neoplasma de células t maduras (periféricas) (PTCL), linforma anaplásico de células grandes (ALCL) ou linfoma linfoblástico.
69. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracteriza- do pelo fato de que o neoplasma de células t maduras (periféricas) (PTCL) é leucemia pró-linfocítica de células T, leucemia linfocítica gra- nular de células T, leucemia de células NK agressiva, micose fungoi- de/síndrome de Sezary, linfoma anaplásico de células grandes (tipo células T), linfoma de células T do tipo enteropatia, leucemia/linfoma de células T em adultos ou linfoma angioimunoblástico de células T.
70. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracteriza- do pelo fato de que o linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) é ALCL sistêmico ou ALCL cutâneo primário.
71. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é linfoma de Burkitt, leuce- mia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crônica, linfoma não Hod- gkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas, linfoma de célu- la do manto, linfoma linfocítico pequeno, linfoma folicular, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, linfoma linfoplasmaciítico, linfoma da zona marginal extranodal, macroglobulinemia de Waldenstrom, leuce- mia pró-linfocítica, leucemia linfoblástica aguda, mielofibrose, linfoma de tecido linfático associado à mucosa (MALT), linfoma mediastinal (tímico) de células B grandes, granulomatose linfomatoide, linfoma es- plênico da zona marginal, linfoma de efusão primária, linfoma intravas- cular de células B grandes, leucemia de células plasmáticas, plasmaci- toma extramedular, mieloma latente (também conhecido como mielo- ma assintomático), gamopatia monocional de significância não deter- minada (MGUS) ou linfoma difuso de células B grandes.
72. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracteriza- do pelo fato de que o linfoma não Hodgkin (NHL) é NHL recidivo, NHL refratário, NHL folicular recorrente, NHL indolente (iNHL) ou NHL agressivo (aNHL).
73. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracteriza- do pelo fato de que o linfoma difuso de células B grandes é linfoma difuso de células B grandes do tipo célula B ativada (ABC) ou linfoma difuso de células B grandes de células B do centro germinal (GCB).
74. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracteriza- do pelo fato de que o linfoma de Burkitt é linfoma de Burkitt endêmico, linfoma de Burkitt esporádico ou linfoma semelhante a Burkitt.
75. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é artrite reumatoide, escle- rose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, asma, alergia, rinite alérgi- ca, pancreatite, psoríase, anafilaxia, glomerulonefrite, doença inflama- tória intestinal, trombose, meningite, encefalite, retinopatia diabética, hipertrofia prostática benigna, miastenia grave, síndrome de Sjôgren, osteoartrite, restenose ou aterosclerose.
76. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é hipertrofia do coração, dis- função miocítica cardíaca, síndrome coronária aguda, doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD), bronquite crônica, pressão sanguínea elevada, isquemia, isquemia-reperfusão, vasoconstrição, anemia, in- fecção bacteriana, infecção viral, rejeição de enxerto, doença renal, fibrose por choque anafilático, atrofia de músculo esquelético, hipertro- fia de músculo esquelético, angiogênese, sepse, de enxerto-contra- hospedeiro, transplante alogeneico ou xenogeneico, glomeruloesclero- se, fibrose renal progressiva, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), anemia hemolítica autoimune, vasculite, lúpus eritematoso sis- têmico, nefrite lípica, pênfigo neuropatia membranosa.
77. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracteriza- do pelo fato de que a púrpura trombocitopênica idiopática (ITP) é ITP recidiva ou ITP refratária.
78. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracteriza- do pelo fato de que a vasculite é doença de Behçet, síndrome de Co- gan, artrite da célula gigante, polimialgia reumática (PMR), arterite de Takayasu, doença de Buerger (tromboangite obliterante), vasculite do sistema nervoso central, doença de Kawasaki, poliarterite nodosa, sín- drome de Churg-Strauss, vasculite crioglobulinêmica misturada (indu- zida por vírus da hepatite C (HPC) ou essencial), púrpura de Henoch- Schônlein (HSP), vasculite hipersensível, poliangiíte microscópica, granulomatose de Wegener ou vasculite sistêmica (AASV) associada a anticorpo de citoplasma antineutrófilo (ANCA).
79. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou distúrbio é doença de Alzheimer, trauma do sistema nervoso central ou derrame.
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|---|---|---|---|---|
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| CN115286521B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-11-03 | 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司 | 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4269846A (en) | 1979-10-29 | 1981-05-26 | Usv Pharmaceutical Corporation | Heterocyclic compounds useful as anti-allergy agents |
| US5137876A (en) | 1990-10-12 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| ATE459616T1 (de) | 1998-08-11 | 2010-03-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
| US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0011092D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III) |
| HU230396B1 (hu) | 2000-06-28 | 2016-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Nedves őrlési eljárás |
| CA2466243A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Aventis Pharma S.A. | Indolizines as kinase protein inhibitors |
| FR2831536A1 (fr) | 2001-10-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr |
| AU2002334217B2 (en) | 2001-10-26 | 2008-07-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
| NZ532136A (en) | 2001-10-30 | 2006-08-31 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of FLT3 receptor tyrosine kinase activity |
| DE10207843A1 (de) | 2002-02-15 | 2003-09-04 | Schering Ag | Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen |
| PE20040522A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-09-28 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina |
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| CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US7186832B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-03-06 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
| US8524899B2 (en) | 2003-03-04 | 2013-09-03 | California Institute Of Technology | Alternative heterocycles for DNA recognition |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2004261667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genelabs Technologies, Inc. | Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae |
| PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
| AU2004282219C1 (en) * | 2003-10-15 | 2009-12-17 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors |
| WO2005118580A2 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health | Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway |
| US7745437B2 (en) | 2004-06-10 | 2010-06-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| MX2007006204A (es) | 2004-11-24 | 2007-06-20 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden inhibidores de jak y cuando menos uno de entre inhibidores de bcr-abl, flt-3, fak o raf cinasa. |
| ES2396913T3 (es) | 2005-08-04 | 2013-03-01 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos moduladores de sirtuina |
| JP2009507032A (ja) | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なイミダゾ系複素環 |
| AU2007263017A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Biovitrum Ab (Publ) | Pyridine and pyrazine derivatives as MNK kinase inhibitors |
| WO2009005551A2 (en) | 2007-03-27 | 2009-01-08 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
| DE102007035333A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| GB0716292D0 (en) | 2007-08-21 | 2007-09-26 | Biofocus Dpi Ltd | Imidazopyrazine compounds |
| UA104849C2 (uk) | 2007-11-16 | 2014-03-25 | Інсайт Корпорейшн | 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus |
| EP2234487A4 (en) | 2007-12-19 | 2011-09-07 | Scripps Research Inst | ANILIDES AND ANALOGUES AS INHIBITORS OF RHO KINASE |
| CA2712071A1 (en) | 2008-01-15 | 2009-10-08 | Siga Technologies, Inc. | Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection |
| ATE555116T1 (de) | 2008-02-26 | 2012-05-15 | Merck Sharp & Dohme | Ahcy-hydrolasehemmer zur behandlung von hyperhomocysteinämie |
| PT2288610T (pt) | 2008-03-11 | 2016-10-17 | Incyte Holdings Corp | Derivados de azetidina e de ciclobutano como inibidores de jak |
| WO2009133127A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Merck Serono S.A. | Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors |
| WO2009158118A2 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | University Of Notre Dame Du Lac | Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria |
| US8470819B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides |
| WO2010061903A1 (ja) | 2008-11-27 | 2010-06-03 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体 |
| GB0822981D0 (en) | 2008-12-17 | 2009-01-21 | Summit Corp Plc | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy |
| WO2010135014A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| BRPI1014572B8 (pt) * | 2009-04-16 | 2022-07-19 | Fundacion Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Imidazopirazinas para uso como inibidores de cinase |
| TW201100429A (en) | 2009-05-22 | 2011-01-01 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| SI2448938T1 (sl) | 2009-06-29 | 2014-08-29 | Incyte Corporation Experimental Station | Pirimidinoni kot zaviralci pi3k |
| WO2011028685A1 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Incyte Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
| AR079529A1 (es) | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Incyte Corp | Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k |
| WO2011099832A2 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Crystalgenomics, Inc. | Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
| TWI643857B (zh) | 2010-03-10 | 2018-12-11 | 英塞特公司 | 作為ｊａｋ１抑制劑之哌啶-４-基三亞甲亞胺衍生物 |
| WO2011123609A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Glaxo Group Limited | Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors |
| US9193721B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors |
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| EP2627650A2 (en) | 2010-05-26 | 2013-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 |
| WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
| US8765746B2 (en) | 2010-10-13 | 2014-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
| WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
| JP5917545B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体 |
| TW201242951A (en) | 2010-11-30 | 2012-11-01 | Takeda Pharmaceutical | Bicyclic compound |
| JP5961187B2 (ja) | 2010-12-20 | 2016-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン |
| US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
| US8673905B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo pyrazines |
| WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
| US9029389B2 (en) | 2011-04-21 | 2015-05-12 | Institut Pasteur Korea | Anti-inflammation compounds |
| JP6463631B2 (ja) | 2011-06-09 | 2019-02-06 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | Ｇｐｒ−１１９のモジュレータとしての新規化合物 |
| AR086983A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-02-05 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| CA2846652C (en) | 2011-09-02 | 2019-11-05 | Incyte Corporation | Heterocyclylamines as pi3k inhibitors |
| EP2802586B1 (en) | 2012-01-10 | 2016-05-25 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted imidazopyrazines as akt kinase inhibitors |
| WO2013129674A1 (ja) | 2012-03-01 | 2013-09-06 | 学校法人兵庫医科大学 | 新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途 |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| BR112014029501B1 (pt) | 2012-05-31 | 2020-05-19 | Sumitomo Chemical Co | composto heterocíclico fundido, seu uso, agente de controle de pragas e método para o controle de pragas |
| CN104619709B (zh) | 2012-07-13 | 2016-11-09 | Ucb生物制药私人有限公司 | 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物 |
| CN104918945B (zh) | 2012-11-01 | 2018-01-05 | 因赛特公司 | 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物 |
| TWI687220B (zh) | 2013-03-01 | 2020-03-11 | 美商英塞特控股公司 | 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途 |
| WO2014149207A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Dow Agrosciences Llc | Benzimidazole-based insecticidal compositions and related methods |
| US8999992B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-04-07 | Vm Pharma Llc | Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts |
| WO2014153529A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | The Scripps Research Institute | Substituted benzimidazoles as nociceptin receptor modulators |
| EP2994142A4 (en) | 2013-05-08 | 2017-03-29 | Colorado Seminary, Which Owns and Operates The University of Denver | Antibiotic and anti-parasitic agents that modulate class ii fructose 1,6-bisphosphate aldolase |
| PL3231801T3 (pl) | 2013-05-17 | 2019-07-31 | Incyte Corporation | Sol bipirazolu jako inhibitor jak |
| JP6503336B2 (ja) | 2013-07-17 | 2019-04-17 | 大塚製薬株式会社 | シアノトリアゾール化合物 |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| DK3129021T3 (da) | 2014-04-08 | 2020-11-09 | Incyte Corp | Behandling af b-celle-maligniteter ved en kombination af jak- og pi3k-inhibitorer |
| EP2930048A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-14 | Johnson Controls Automotive Electronics SAS | Head up display projecting visual information onto a screen |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| CN107073006A (zh) | 2014-09-16 | 2017-08-18 | 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 | 组蛋白脱甲基酶抑制剂 |
| WO2016064957A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors |
| US10023576B2 (en) * | 2014-10-22 | 2018-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl substituted pyrrolotriazine amine compounds as PI3K inhibitors |
| MA40933A (fr) | 2014-11-11 | 2017-09-19 | Piqur Therapeutics Ag | Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines |
| WO2016106624A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors |
| US9586949B2 (en) | 2015-02-09 | 2017-03-07 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors |
| US9968604B2 (en) * | 2015-04-16 | 2018-05-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
| CA2984496A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic compounds |
| EP4086259A1 (en) | 2015-11-06 | 2022-11-09 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| AR107293A1 (es) | 2016-01-05 | 2018-04-18 | Incyte Corp | COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDIMINA COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
| WO2017223414A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS |
| SG11201901619WA (en) | 2016-08-26 | 2019-03-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Bicyclic nitrogenated heterocyclic compound |
| WO2018136754A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Injectable polymer micro-depots for controlled local drug delivery |
| TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
| AU2018307743C1 (en) | 2017-07-24 | 2021-09-09 | Novartis Ag | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity |
| US10988454B2 (en) | 2017-09-14 | 2021-04-27 | Abbvie Overseas S.À.R.L. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
| PT3697789T (pt) | 2017-10-18 | 2021-12-31 | Incyte Corp | Derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3kgama |
| US20200247790A1 (en) | 2017-10-18 | 2020-08-06 | Epizyme, Inc. | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors, salts thereof, and methods of synthesis thereof |
| SI3728271T1 (sl) | 2017-12-19 | 2023-01-31 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Makrociklične spojine za zdravljenje bolezni |
| WO2019121159A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Basf Se | Pesticidal compounds |
| CA3085835A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors |
| HRP20240252T1 (hr) | 2018-09-05 | 2024-05-24 | Incyte Corporation | Kristalni oblici inhibitora fosfoinozitid 3 kinaze (pi3k) |
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