EA043981B1

EA043981B1 - ТРЕТИЧНЫЕ СПИРТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3K-γ

Info

Publication number: EA043981B1
Application number: EA202090969
Authority: EA
Inventors: Брент Даути; Эндрю У. Бьюскинг; Дэвид М. Бернс; Эндрю П. Комбс; Нику Фалахатпишех; Рави Кумар Джаллури; Дэниел Леви; Падмаджа Полам; Лисинь Шао; Стейси Шепард; Артем Шварцбарт; Ричард Б. Спаркс; Эдди В. Юэ
Original assignee: Инсайт Корпорейшн
Priority date: 2017-10-18
Filing date: 2018-10-17
Publication date: 2023-07-12

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям третичного спирта, которые модулируют активность фосфоинозитид-3-киназы-гамма (PI3Ky) и пригодны для лечения заболеваний, связанных с активностью PI3Ky, включая, например, аутоиммунные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Уровень техники

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) относятся к большому семейству липидных сигнальных киназ, которые фосфорилируют фосфоинозитиды в положении D3 инозитольного кольца (Cantley, Science, 2002, 296(5573): 1655-7). PI3K делятся на три класса (класс I, II и III) в зависимости от их структуры, регулирования и специфичности субстрата. PI3K класса I, которые включают в себя PI3Ka, PI3Ke, PI3Ky и PI3Kδ представляют собой семейство липидных и протеинкиназ двойной специфичности, которые катализируют фосфорилирование фосфатидилинозито-4,5-бисфосфата (PIP₂), приводящее к образованию фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфата (PIP₃). PIP3 выполняет функцию второго мессенджера, который контролирует ряд клеточных процессов, включая рост, выживание, адгезию и миграцию. Все четыре изоформы PI3K класса I существуют в виде гетеродимеров, состоящих из каталитической субъединицы (p110) и тесно связанной регуляторной субъединицы, которая контролирует их экспрессию, активацию и подклеточную локализацию. PI3Ka, PI3Ke и PI3Kδ связываются с регуляторной субъединицей, известной как p85, и активируются факторами роста и цитокинами через тирозинкиназа-зависимый механизм (Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62) в то время как PI3Ky ассоциируется с двумя регуляторными субъединицами (p101 и p84), и его активация определяется активацией рецепторов, связанных с G-белком (Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Ka и PI3Ke экспрессируются повсеместно Напротив, PI3Ky и PI3Kδ преимущественно экспрессируется в лейкоцитах (Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4): 194-204).

Экспрессия PI3Ky в основном ограничивается кроветворной системой, хотя он также может быть обнаружен на более низком уровне в эндотелии, сердце и мозге. PI3Ky нокаутированные мыши или мыши с нокином функционально неактивной киназы являются нормальными и плодовитыми и не имеют явных неблагоприятных фенотипов. Анализ на клеточном уровне показывает, что PI3Ky требуется для производства PtdIN (3,4,5)P3, индуцированных лигандом GPCR, хемотаксиса и респираторного выброса в нейтрофилах. PI3Ky-нулевые макрофаги и дендритные клетки демонстрируют пониженную миграцию к разнообразным хемоаттрактантам. T-клетки с дефицитом PI3Ky демонстрируют нарушение выработки цитокинов в ответ на стимуляцию анти-CD3 или Con A. PI3Ky, работающий ниже рецептора аденозина A3A, является критическим для устойчивой дегрануляции тучных клеток, индуцированной перекрестным связыванием FCεRI с IgE. PI3Ky также имеет важное значение для выживания эозинофилов (Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918)

Учитывая его уникальный паттерн экспрессии и клеточные функции, потенциальная роль PI3Ky в различных моделях аутоиммунных и воспалительных заболеваний была исследована с помощью генетических и фармакологических инструментов. В моделях астмы и аллергии, мыши PI3Ky^-/’ или мыши, обработанные ингибитором PI3Ky, показали дефектную способность повышать контактную гиперчувствительность и реакции гиперчувствительности замедленного типа. В данных моделях PI3Ky было показано, что он важен для рекрутинга нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути и дегрануляции тучных клеток (см., например, Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete et al., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho et al., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).

В двух разных моделях острого панкреатита генетическая абляция PI3Ky значительно снижала степень повреждения/ некроза ацинозных клеток и инфильтрации нейтрофилов без какого-либо влияния на секреторную функцию изолированного ацинуса поджелудочной железы (Lupia et al., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). Мыши PI3Ky^-/’ были в значительной степени защищены в четырех различных моделях ревматоидного артрита (CIA, α-CII-IA, переливание сыворотки K/BxN и трансгенный TNF), а ингибирование PI3Ky подавляло прогрессирование воспаления и повреждения суставов в моделях CIA и αCII-IA (см., например, Camps et al., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al., Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al., FASB J., 2009, 4288-4298). В мышиной модели MRL-lpr системной красной волчанки человека, ингибитор PI3Ky снижал гломерулонефрит и увеличивал продолжительность жизни (Barber et al., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что хроническое воспаление вследствие инфильтрации клетками, происходящими из миелоидов, является ключевым компонентом в развитии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (AD) (Giri et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury et al., Nat. Med., 2007, 13, 432-438). В соответствии с этим предложением было показано, что ингибирование PI3Ky ослабляет Aβ(1-40)-индуцированное накопление активированных астроцитов и микроглию в гиппокампе и предотвращает вызванный пептидом конгнитивный дефицит и синаптическую дисфункции в мышиной модели AD (Passos et al., Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501).

- 1 043981

Дефицит или ингибирование ΡΙ3Κγ также, как было показано, задерживают начало и облегчают симптомы при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у мышей, мышиной модели рассеянного склероза человека, которая является другой формой нейродегенеративного заболевания (см., например, Rodrigues et al., J. Neuroimmunol. 2010, 222, 90-94; Berod et al., Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford et al., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li et al., Neuroscience, 2013, 253, 89-99).

Хроническое воспаление формально признано одним из признаков многих различных видов рака. Соответственно, селективные противовоспалительные препараты представляют собой новый класс противораковой терапии (Hanahan и Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Поскольку сообщалось, что PI3Ky опосредует разнообразные воспалительные процессы, его роль в качестве иммунной мишени онкологии также была исследована. В недавних исследованиях сообщалось, что дефицит PI3Ky подавлял рост опухоли в сингенных моделях рака легкого, рака поджелудочной железы и меланомы (LLC, PAN02 и В16). Дефицит и ингибирование PI3Ky также ингибировали рост опухоли в модели спонтанного рака молочной железы (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Дальнейшее исследование показало, что дефицит PI3Ky может ослабить воспаление и рост опухоли у мышей с колитом, связанным с раком толстой кишки (Gonzalez-Garcia et al., Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384). Подробный механистический анализ показывает, что инфильтрация опухоли миелоидными клетками CD11b⁺ может вызывать протуморигенное воспаление в местах опухолей, а PI3Ky в миелоидных клетках имеет решающее значение для передачи сигналов различных хемоаттрактантов в доставке клеток в опухоль (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Другие исследования предполагают, что PI3Ky также необходим для дифференциации наивных миелоидных клеток в макрофаги M2 в местах опухоли. Макрофаги M2 способствуют росту и прогрессированию опухоли, секретируя иммуносупрессивные факторы, такие как аргиназа 1, которая разрушает микроокружение аргинина в опухоли, тем самым способствуя гибели T-клеток и ингибированию NK-клеток (Schmidt et al., Cancer Res. 2012, 72 (Suppl 1: Abstract, 411; Kaneda et al., Cancer Res., 74 (Suppl 19: Abstact 3650)).

В дополнение к его потенциальной роли в продвижении протуморигенной микросреды!, PI3Ky может играть активную роль в раковых клетках. Сообщается, что PI3Ky необходим для передачи сигналов от онкогена vGPCR, кодируемого саркомой Капоши, и роста опухоли в мышиной модели саркомы (Martin et al., Cancer Cell, 2011, 19, 805-813). Также было предложено, что PI3Ky требуется для роста клеток T-ALL (Subramanjam et al., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), PDAC и HCC (Falasca и Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10). Кроме того, в обзоре движущих мутаций при раке поджелудочной железы было обнаружено, что ген PI3Ky содержит вторую предсказуемую движущую мутацию (R839C) с наивысшим баллом среди набора генов, ранее не идентифицированных в качестве движущей силы рака поджелудочной железы (Carter et al., Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 582-587).

Наконец, также сообщалось, что дефицит Ρ!3Κγ обеспечивает защиту экспериментальным животным в различных моделях сердечно-сосудистых заболеваний. Например, отсутствие Ρ!3Κγ уменьшило бы вызванное ангиотензией сокращение гладких мышц и, следовательно, защитило бы мышей от вызванной ангиотензией гипертонии (Vecchione et al., J. Exp. Med. 2005, 201, 1217-1228). В строгих моделях инфаркта миокарда животных ингибирование PI3Ky обеспечивало мощную кардиопротекцию, уменьшая развитие инфаркта и сохраняя функцию миокарда (Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 19866-19871).

По этим причинам существует необходимость в разработке новых ингибиторов PI3Ky, которые можно использовать для лечения таких заболеваний, как рак, аутоиммунные расстройства, а также воспалительные и сердечные заболевания. Эта заявка направлено на эту потребность и другие.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится, среди прочего, к соединениям формулы (I):

НО Y¹ (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где составные члены определены в данном документе.

В данном изобретении дополнительно предложена фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования активности PI3Kγ-киназы, включающим приведение данной киназы в контакт с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с аномальной экспрессией или активностью PI3Kγ-кuназы у пациента, путем введения пациенту

- 2 043981 терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в любом из способов, описанных в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в любом из способов, описанных в данном документе.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 проиллюстрирована диаграмма пРСА кристаллической формы I примера P1.

На фиг. 2 проиллюстрированы результаты эксперимента ДСК для кристаллической формы I примера P1.

На фиг. 3 проиллюстрированы результаты эксперимента ТГА для кристаллической формы I примера P1.

На фиг. 4 проиллюстрирована диаграмма пРСА кристаллической формы II примера P2.

На фиг. 5 проиллюстрированы результаты эксперимента ДСК для кристаллической формы II примера P2.

На фиг. 6 проиллюстрированы результаты эксперимента ТГА для кристаллической формы II примера P2.

На фиг. 7 проиллюстрирована диаграмма пРСА кристаллической формы III в примерее P3.

На фиг. 8 проиллюстрированы результаты эксперимента ДСК для кристаллической формы III примера P3.

На фиг. 9 проиллюстрированы результаты эксперимента ТГА для кристаллической формы III примера P3.

На фиг. 10 проиллюстрирована диаграмма пРСА кристаллической формы I примера P4.

На фиг. 11 проиллюстрированы результаты эксперимента ДСК для кристаллической формы I примера P4.

На фиг. 12 проиллюстрирована диаграмма пРСА кристаллической формы I примера P5.

На фиг. 13 проиллюстрированы результаты эксперимента ДСК для кристаллической формы I примера P5.

На фиг. 14 проиллюстрирована диаграмма пРСА кристаллической формы II примера P6.

На фиг. 15 проиллюстрированы результаты эксперимента ДСК для кристаллической формы II примера P6.

На фиг. 16A проиллюстрирована асимметричная кристаллическая ячейка соли бромистоводородной кислоты в форме метанольного растворителя из примера P7 с тепловыми эллипсоидами, изображенными с вероятностью 30%.

На фиг. 16B проиллюстрирована кристаллическая ячейка соли бромистоводородной кислоты из примера P7 с тепловыми эллипсоидами, изображенными с вероятностью 30%.

Подробное описание изобретения

Соединения.

В данной заявке предложены, среди прочего, соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где

X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой N или CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой N или CR⁷;

при условии, что X⁴, X⁵ и X⁶ все не представляют собой N;

Y¹ представляет собой C_1-6галогеналкил, где каждый галоген выбирают из F или Cl;

R¹ выбирают из H, D, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, 6_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, 6-10членного арила, C_3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арил-C_1-6алкила-, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкила-, 5-10-членного гетероарил-C_1-6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3

- 3 043981 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкил-С_1-балкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, NO₂, OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, S(O)R^a и S(O)2R^a, где е^алкил, ^^алкенил, C2.6αлкинил, C1.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆алкил-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆αлкил-, 5-10-членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R¹, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбирают из H, D, галогена, C₁.₆αлкила, C₁.₆αлкокси и OH, где C₁.₆алkuл и C₁.₆алкокси группы R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый необязательно, замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^h;

R⁸ выбирают из H, D, C1.6aлкuла, C1.6aлкокси, C2.6алкенила, C2.6алкuнила, C1.6галогеналкuла, C1.6галогеналкокси, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкuла, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного aрила-C1.6aлкuла-, C3.10циклоaлкил-C1.6aлкила-, 5-10-членного гетероарил-C1.6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкuл-C1.6алкuлa-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, NO2, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a и C(O)OR^a, где C1.₆алкил, C₁.₆αлкокси, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкuнил, C₁.₆галогеналкuл, C₁.₆галогеналкокси, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкuл, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆алкuл-, G₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-10-членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-10-членный гетероциклоалкuл-C₁.₆алкuл- группы R⁸, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹;

или любые два заместителя R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, вместе с кольцевыми атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную арильную, циклоалкильную, гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, или гетероциклоалкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, необязательно замещенную 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b;

или Y¹ и R⁸, вместе в атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, необязательно замещенную 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R⁹;

каждый R^a независимо выбран из H, D, C₁.₆aлкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆αлкинила, С_1-6галогеналкила, 610-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арилC₁.₆αлкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10-членного гетероциклоалкил-C₁.₆αлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где каждый из указанных C₁.₆алкила, C₂.₆αлкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 6-10-членного арил-C₁.₆алкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C₁.₆алкила- и 4-10-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила- группы R^a необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b;

каждый R^b независимо выбирают из D, галогена, C1.6алкила, C2.6αлкенила, C2.6алкинила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10членного арил-C1.6алкила-, C3.10циклоалкил-C1.6αлкила-, 5-10-членного гетероарил-C1.6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10членного гетероциклоалкил-C1.6αлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, NO2, OR^c, SR^c, NHOR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, S(O)R^c, S(O)2R^c и B(OR^c)2, где C1.₆αлкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆αлкил-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-10-членный гетероарил-C₁.₆αлкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^b, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R ^d;

каждый R⁹ независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆αлкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 610-членного арил-C₁.₆алкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆алкила-, где

- 4 043981 гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, NO₂, OR^k, SR^k, NHOR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)OR^k, S(O)R^k и S(O)2R^k, где е^алкил, C₂.₆αлкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆алкил-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-10членный гетероарил-C₁.₆αлкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q;

каждый R^c независимо выбран из H, D, C₁.₆алкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арил-C₁.₆алкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆αлкила-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10-членного гетероциклоалкил-C₁.₆αлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где каждый из указанных C₁.₆алкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆αлкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 6-10-членного арил-C₁.₆αлкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-10-членный гетероарил-C₁.₆алкила- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкила- в R^c необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

или два заместителя R^c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6или 7-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, или гетероциклоалкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, необязательно замещенную 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, C1.6αлкила, C2.6алкенила, C2.6алкинила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 610-членного арил-C1.6алкила-, C3.10циклоалкил-C1.6алкила-, 5-10-членного гетероарил-C1.6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 410-членного гетероциклоалкил-C1.6алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, NO2, OR^e, SR^e, NHOR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)OR^e, S(O)R^e и S(O)2R^e, где ^^алкил, C2.₆αлкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆алкил-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-10членный гетероарил-C₁.₆αлкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^d, каждый необязательно, замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями Rf;

каждый R^e независимо выбирают из H, D и C₁.₆αлкила, где C₁.₆алкил необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^f;

каждый Rf независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆алкила, CN и OH;

каждый R^h независимо выбирают из D, OH, CN, галогена, C₁.₆алкила и C₁.₆αлкокси;

каждый R^k независимо выбран из H, D, C₁.₆алкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, С_1-6галогеналкила, 610-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арилC₁.₆αлкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10-членного гетероциклоалкил-C₁.₆αлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₂.₆αлкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10членный арил-C₁.₆алкил-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆αлкил-, 5-10-членный гетероарил-C₁.₆ алкил- и 4-10членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^k каждый необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q; и каждый R^q независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆алкила, C₂.₆αлкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10членного арил-C₁.₆алкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆αлкила-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10членного гетероциклоалкил-C₁.₆αлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN и OH.

- 5 043981

В некоторых вариантах осуществления изобретения X² представляет собой N или CH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения X⁴ представляет собой CR⁴.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ выбирают из H, D, галогена и C₁.₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ выбирают из H, фтора, метила и CD₃.

В некоторых вариантах осуществления изобретения X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления изобретения X⁵ представляет собой CH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения X⁵ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления изобретения X⁶ представляет собой CR⁶.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ выбирают из H, D и галогена.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ выбирают из H и фтора.

В некоторых вариантах осуществления изобретения X⁶ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления изобретения X⁷ представляет собой CH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения X⁷ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ выбирают из H, D, галогена, C1-6алкила, C2-6αлкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, S(O)2R^a, где C₁.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ выбирают из H, D, галогена, C1.6алкила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^a, C(O)NR^aR^a и C(O)OR^a, где C1.₆алкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ выбирают из H, C1.6алкила, C1.6галогеналкила, фенила, 3-6-членного циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, C(O)NR^aR^a и C(O)OR^a, где C1.₆αлкил, фенил, 3-6-членный циклоалкил, 5-6-членный гетероарил и 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^b.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ выбирают из H, метила, CF3, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a, фенила, циклопропила, тиазолила, пиразолила, оксазолила, пиримидинила, пиридинила, изоксазолила, 1,2,4-триазолила и пиперидинила, где фенил, циклопропил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пиримидинил, пиридинил, изоксазолил, 1,2,4-триазолил и пиперидинил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^b; и каждый R^a выбирают из H, C1.₆αлкила и изоксазол-5-илметила; причем указанный изоксазол-5-илметил замещен метилом и указанный C₁_₆αлкил необязательно замещен OH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ выбирают из H, метила, CF₃, C(O)OCH₃, C(O)NHCH₃, C(O)NHCH₂-(3-метилизоксазол-5-ила), C(O)NHCH₂C(CH₃)₂OH, 4-фторбензамид-3-ила, 2циклопропилтиазол-5-ила, 5-метокситиазол-2-ила, 2-(гидроксиметил)пиридин-4-ила, 1-(метил-d₃)-1H-пирaзол-5ила, 2-метилоксазол-5-ила, 1-метил-1H-пирaзол-5-ила, пиримидин-3-ила, 2-метоксипиридин-3-ила, 2метилтиазол-5-ила, 3-фтор-2-метилпиридин-4-ила, 1,5-диметил-1H-пирaзол-4-ила, 1-метил-1H-пиразол-4-ила, 1,3-диметил-1H-пирαзол-4-ила, 3,5-диметил-1H-пиразол-4-ила, 1H-пирαзол-4-ила, 1,3-диметил-1H-пирαзол-5ила, 1,4-диметил-1H-пирaзол-5-ила, 1-метил-1H-пирaзол-3-ила, 6-(гидроксиметил)пиридин-3-ила, 3-метил-1Hпиразол-4-ила, 3-метилизоксазол-5-ила, 1H-1,2,4-триaзол-1-ила, 4-цианопиперидин-1-ила, 4-гидроксипиперидин1-ила, 1-(метил-d₃)-1H-пиразол-5-ила, оксазол-5-ила, 1-(гидроксиметил)циклопроп-2-ила, 1-(этоксикарбонил)циклопроп-2-ила, 1 -(Ы-метиламинокарбонил)циклопроп-2-ила, 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)циклопроп2-ила и 1-(Ы-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил)циклопроп-2-ила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Y¹ выбирают из CF₃, CCl₃, CF₂H и CCl₂H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Y¹ представляет собой C₁_₆галогеналкил, причем каждый галоген представляет собой F.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Y¹ выбирают из CH2F, CHF2, CF3 и CF2CF3.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁸ выбирают из H, D, C₁.₆алкила, C₁.₆алкокси, C₂.₆αлкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₁.₆αлкокси, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, C₁.₆галогеналкокси, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гете

- 6 043981 роциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁸ выбирают из H, С_1-6алкила, 6-10-членного арила, С₃-₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где С_1-6алкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁸ выбирают из H, C₁.₆алкила, C₃.₆циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₃.₆циклоалкил и 5-6-членный гетероарил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁸ выбирают из H, метила, гидроксиметила, этила, 2-гидроксиэтила, 2-(N-метиламино)этила, 2-(N-{тетрагидро-2H-пиран-4-ил}амино)этила, циклопропила и 1-метил-1H-тетразол-5-ила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁹ независимо выбирают из галогена, С1-6алкила, C1.6гαлогенαлкила, фенила, С3-6циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С1_3алкила-, С3_6циклоалкил-С1_3алкила-, 5-6-членного гетероарил-С1_3алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-6-членного гетероциклоалкил-С1-3алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, OR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)OR^k и S(O)2R^k, где Жалкил, О1-6галогеналкил, фенил, О3-6циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил-С₁-₃алкил-, С₃_₆циклоалкил-С₁_₃алкил-, 5-6-членный гетероарил-С₁-₃алкил- и 4-6-членный гетероциклоалкил-С₁_₃алкил- группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁹ независимо выбирают из галогена, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, CN, OR^k и NR^kR^k; где С1-6алкил группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁹ независимо выбирают из С_1-6алкила, OR^k и NR^kR^k.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁹ независимо выбирают из метила, OH, N-метиламино и N-(тетрагидропиран-4-ил)амино.

В некоторых вариантах осуществления изобретения:

каждый R^k независимо выбирают из H, D, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, фенила, С₃-7циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С^алкила-, С^циклоалкил-С^алкила-, 5-6-членного гетероарил-С^алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-7членного гетероциклоалкил-С1.4алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6галогеналкил, фенил, С_3-7циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-Смалкил-, С₃.₇циклоалкил-С₁.4алкил-, 5-6-членный гетероарил-С^алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-С1-4алкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q;

каждый R^q независимо выбирают из D, галогена, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, фенила, С_3-7циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С₁₆алкила-, С₃.₇циклоалкил-С₁.₆алкила-, 5-6-членного гетероарил-С^алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкил-С1-₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OH и CN.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^k независимо выбирают из H, С_1-6алкила, С_1-6галогеналкила, фенила, С_3-7циклоалкила, 5-6членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С^алкила-, С₃.₇циклоалкил-С₁.4алкила-, 5-6-членного гетероарил-Смалкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-7-членного гетероциклоалкил-Смалкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, фенил, С₃-₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фе

- 7 043981 нил-C₁.₄алкил-, C₃.₇циkлоалкил-C₁.₄алкил-, 5-6-членный гетероарил-С_1-4алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-С_1-4алкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q; и каждый R^q независимо выбирают из галогена, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, OH и CN.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^k независимо выбирают из H, C1.6αлкила, C3.7циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C1.6алкил, C3.7циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными из C1. 6алкильных групп.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Y¹ и R⁸, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную группу, которая необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из Cl и F.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Y¹ и R⁸, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 2-фторциклопентильную группу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R³, R⁵ и R⁷, каждый, представляют собой Н.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^a независимо выбирают из H, D, C₁.₆αлкила, C₁.₆галогеналкила, фенила, C₃.₇циkлоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁.₆алкила-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁.₄алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.₆алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆αлкил-, 5-6членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-7-членный гетероциkлоалкил-C₁.₆алкил- группы R^a, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^a независимо выбирают из H, C₁.₆αлкила, C₁.₆галогеналкила, фенил-C₁.₆αлкила-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-6-членного гетероарилC₁.₄αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, C₁.₆галогеналкил, фенил-C₁.₆алкил-, C₃.₇циkлоалкил-C₁.₆алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^a, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^a выбирают из H, C₁.₆алкила и изоксазол-5-илметила; причем указанный изоксазол-5-илметил замещен метилом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^b независимо выбирают из галогена, C1.6αлкила, C2.6алкенила, C2.6алкинила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циkлоалкила, 5-10членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, S(O)R^c и S(O)2R^c, где C₁.₆алкил, C₂.₆αлкенил, C₂.₆алкинил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циkлоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^b независимо выбирают из галогена, C1.6aлкила, C3.6циклоалкила, OR^c и C(O)NR^cR^c, где C1.₆алкил и О₃.₆циклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d, выбранными из D, C1.6алкила и OH; и каждую группу R^c независимо выбирают из H и C1.₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^b независимо выбирают из фтора, метила, CD₃, гидроксиметила, метокси, C(O)NH₂, циклопропила и 3-метилизоксазол-5-ила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^c независимо выбирают из H, D, C₁.₆αлкила, C₂.₆αлkенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆гαлогенαлкила, фенила, О₃.₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁.₄aлкила-, G₃.₇циклоaлкил-C₁.₄aлкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁. 4алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-7-членного геτероциклоалкил-C₁.₄алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆aлкил, C₂.₆алkенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃ ₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.₄алкил-, G₃.₇циклоалкил-C₁.₄алкил, 5-6-членный гетероарил-C₁.₄алкил- и 4-7-членный геτероциkлоалкил-C₁.₄алкил- группы R^c, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

- 8 043981 каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, С1-₆алкила, С₂-₆алкенила, С₂_₆алкинила, С1-₆галогеналкила, фенила, С₃-7циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁. ₆алкила-, C₃.₇циkлоалкил-C₁.₆алкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁.4алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OH, CN, амино, C₁.₆алкиламино, ди(C₁_₆αлкил)амино, тио, C₁.₆алкилтио, Cl.₆αлкилсульфинилα, C₁.₆алкилсульфонила, карбамила, C₁.₆алкилкарбамила, ди(C₁.₆алкил)карбамила, карбокси, С1-₆алкилкарбонила, C₁.₆алкоксикарбонила и C₁.₆αлкилкарбониламино, где C₁.₆алкил, С₂-₆алкенил, C₂.₆алкинил, С_1-6галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.₆алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.₆алкил-, 4-7членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^d, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями Rf; и каждый Rf независимо выбирают из OH, CN, галогена, C₁.₆αлкила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R^c независимо выбирают из H, /^алкила и C1_6галогеналкила, где C1.6αлкил и C1_6галогеналкил группы R^c, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d; и каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, С1-6алкила, C₁.₆галогеналкила, OH, CN и амино.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждую группу R^c независимо выбирают из H и Аралкила; и каждый R^d независимо выбирают из D, C₁.₆αлкила и OH.

В некоторых вариантах осуществления изобретения

X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой CR⁷;

где 0 или 1 X⁵ и X⁶ представляют собой N;

R² представляет собой H, галоген или C₁_₆алкил;

R³ представляет собой H, галоген или C₁_₆алкил;

R⁴ представляет собой H, галоген или C₁_₆алкил;

R⁵ представляет собой H, галоген или C₁.₆алкил;

R⁶ представляет собой H, галоген или C₁.₆алкил;

R⁷ представляет собой H, галоген или C₁.₆алкил;

R¹ выбирают из H, D, галогена, C1.6αлкила, C2.6алкенила, C2.6алкинила, C1.6галогеналкила, 6-10членного арила, C3.10циkлоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a и S(O)2R^a, где C₁_₆алкил, C₂_₆алкенил, C₂_₆αлкинил, 6-10членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b;

Y¹ представляет собой C₁_₆галогеналкил, где каждый галоген независимо выбирают из Cl и F;

R⁸ выбирают из H, D, C₁.₆алкила, C₁.₆алкокси, C₂.₆αлкенила, C₂.₆αлкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10членного арила, C₃.₁₀циkлоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, C₁.₆алкокси, C₂.₆αлкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циkлоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R⁹; или

Y¹ и R⁸, вместе в атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную группу, которая необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из Cl и F;

каждый R⁹ независимо выбирают из галогена, С1-6алкила, C1.6галогеналкила, фенила, С3-6циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C1.3алкила-, C3.6циклоалкил-C1.3алкила-, 5-6членного гетероарил-C1.3αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-6-членного гетероциклоалкил-C1.3алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, OR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)OR^k и S(O)2R^k, где C1_6αлкил, С^галогеналкил, фенил, С3-₆циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил-С1_₃алкил-, С₃_₆циклоалкил-С₁_₃алкил-, 5-6-членный гетероарил-С1_₃алкил- и 4-6-членный гетеро

- 9 043981 циклоалкил-С1_₃алкил- группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q;

каждый R^a независимо выбирают из H, D, С1_₆алкила, С1_₆галогеналкила, фенила, С₃_₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С1_₆алкила-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-6членного гетероарил-C₁.4αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B и 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-Cl.₆αлкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^a, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b;

каждый R^b независимо выбирают из галогена, С1-6алкила, C2-6αлкенила, C2.6αлкинила, С1-6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, S(O)R^c и S(O)2R^c, где C1.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, С1.₆алкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, фенила, С₃-₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁.₆aлкила-, C₃.₇циклоaлкил-C₁.₆aлкила-, 5-6членного гетероарил-C₁.4алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоaлкил-C₁.₆aлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OH, NO₂, CN, амино, C₁.₆aлкиламино, ди(C₁.₆aлкил)амино, тио, C₁.₆aлкилтио, С1.₆алкилсульфинила, C₁.₆алкилсульфонила, карбамила, С₁_₆алкилкарбамила, ди(C₁.₆aлкил)кaрбамила, карбокси, C₁.₆αлкилкαрбонила и C₁.₆алкоксикарбонила, где C₁.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, фенил, С₃_₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.₆алкил-, С₃.₇циклоалкил-С₁.₆алкил-, 5-6-членный гетероарил-С1.₆алкил-, 4-7-членный гетероциклоалкил-С₁-₆алкил- группы R^d, каждый необязательно, замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями Rf;

каждый Rf независимо выбирают из OH, CN, галогена и С_1-6алкила;

каждый R^k независимо выбирают из H, D, С1.₆алкила, С_2-6алкенила, С₂-₆алкинила, С1.₆галогеналкила, фенила, С₃-₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С^алкила-, С₃.₇циклоалкил-С₁.₄алкила-, 5-6-членного гетероарил-Смалкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-Смалкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где С1_₆алкил, С₂_₆алкенил, С₂_₆алкинил, С1.₆галогеналкил, фенил, С₃-₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-С1_4алкил-, С^циклоалкил-Смалкил-, 5-6-членный гетероарил-Смалкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-С1_4алкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q; и каждый R^q независимо выбирают из D, галогена, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_1-6галогеналкила, фенила, С_3-7циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С1_₆алкила-, С₃.₇циклоалкил-С1.₆алкила-, 5-6-членного гетероарил-С^алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкил-С1_₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OH и CN.

X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой CR⁷;

где 0 или 1 X⁵ и X⁶ представляют собой N;

R² представляет собой H;

R³ представляет собой H;

- 10 043981

R⁴ представляет собой H, галоген или C₁.₆алкил;

R⁵ представляет собой H;

R⁶ представляет собой H или галоген;

R⁷ представляет собой H;

R¹ выбирают из H, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, фенила, 3-6-членного циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, C(O)NR^aR^a и C(O)OR^a, где C1.₆αлкил, фенил, 3-6-членный циклоалкил, 5-6членный гетероарил, 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^b;

Y¹ представляет собой C₁.₆галогеналкил, где каждый галоген представляет собой F;

R⁸ выбирают из H, C₁.₆αлкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 410-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R⁹; или

Y¹ и R⁸, вместе в атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную циклоалкильную группу, которая необязательно замещена 1 или 2 F;

каждый R⁹ независимо выбирают из галогена, C1.6алкила, C1.6галогеналкила, CN, OR^k и NR^kR^k; где C1.₆αлкил группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q;

каждый R^a независимо выбирают из H, C₁.₆αлкила, C₁.₆галогеналкила, фенил-C₁.₆алкила-, C3₇циклоалкил-C₁.₆αлкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁.₄алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁. ₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, фенил-C₁.₆алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆αлкил-, 5-6членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^a, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b;

каждый R^b независимо выбирают из галогена, C1.6алкила, C2.6αлкенила, C2.6αлкинила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, S(O)R^c и S(O)2R^c, где C1.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R^c независимо выбирают из H, C₁.₆алкила и C₁_₆галогеналкила, где C₁.₆алкил и C₁_₆галогеналкил группы R^c, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, OH, CN, амино, C₁.₆αлкиламино и ди(C₁_₆αлкил)амино;

каждый R^k независимо выбирают из H, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, фенила, C₃.₇циклоалкила, 5-6членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁.4алкила-, C₃.₇циклоалкил-C₁.4алкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁.4αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.4алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆αлкинил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-Cl.₄αлкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.4алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.4алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.4αлкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q; и каждый R^q независимо выбирают из галогена, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, OH или CN.

X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой CR⁷;

где 0 или 1 X⁵ и X⁶ представляют собой N;

R² представляет собой H;

R³ представляет собой H;

- 11 043981

R⁵ представляет собой H;

R⁶ представляет собой H или галоген;

R⁷ представляет собой H;

R¹ выбирают из H, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a, фенила, циклопропила, тиазолила, пиразолила, оксазолила, пиримидинила, пиридинила, изоксазолила, 1,2,4-триазолила и пиперидинила; где указанный C1-6алкил, C_1-6галогеналкил, фенил, циклопропил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пиримидинил, пиридинил, изоксазолил, 1,2,4-триазолил и пиперидинил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b;

Y¹ представляет собой C_1-6галогеналкил, где каждый галоген представляет собой F;

R⁸ выбирают из H, C_1-6алкила, C₃.₆циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и 56-членный гетероарил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹; или

Y¹ и R⁸, вместе в атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную циклоалкильную группу, которая необязательно замещена одним F;

каждый R⁹ независимо выбирают из C_1-6алкила, OR^k и NR^kR^k;

каждый R^a выбирают из H, C_1-6αлкила и изоксазол-5-илметила; причем указанный изоксазол-5илметил замещен метилом и указанный C₁_₆алкил необязательно замещен OH;

каждый R^b независимо выбирают из галогена, C1.6алкила, C3.6циклоалкила, OR^c и C(O)NR^cR^c, где C1.₆αлкил и C₃.₆циклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждую группу R^c независимо выбирают из H и C₁.₆αлкила;

каждый R^d независимо выбирают из D, C₁.₆алкила и OH; и каждый R^k независимо выбирают из H, C1.6αлкила, C3.7циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C1.6αлкил, C3.7циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными C1_₆алкильными группами.

X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой CR⁷;

где 0 или 1 X⁵ и X⁶ представляют собой N;

R² представляет собой H;

R³ представляет собой H;

R⁴ представляет собой H, F, метил или CD3;

R⁵ представляет собой H;

R⁶ представляет собой H или F;

R⁷ представляет собой H;

Y¹ представляет собой CF₃, CHF₂, CH₂F или CF₂CF₃;

R¹ выбирают из H, метила, CF3, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a, фенила, циклопропила, тиазолила, пиразолила, оксазолила, пиримидинила, пиридинила, изоксазолила 1,2,4-триазолила и пиперидинила, где фенил, циклопропил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пиримидинил, пиридинил, изоксазолил, 1,2,4-триазолил и пиперидинил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^b;

R⁸ выбирают из H, метила, гидроксиметила, этила, 2-гидроксиэтила, 2-(N-метиламино)этила, 2-(N{тетрагидро-2H-пиран-4-ил}амино)этила, циклопропила и 1-метил-1H-тетразол-5-ила;

или Y¹ и R⁸, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 2фторциклопентильное кольцо;

каждый R^a независимо выбирают из H, метила, 2-гидрокси-2-метилпропила и (3-метилизоксазол-5ил)метила; и каждый R^b независимо выбирают из фтора, метила, CD₃, гидроксиметила, метокси, C(O)NH₂, и циклопропила.

- 12 043981

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) соединение формулы (II):

представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) соединение формулы (III):

представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) соединение формулы (IV):

представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) соединение формулы (V):

представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 13 043981

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбрано из

2-(3-(4-амино-2-(трифторметил)имидазо[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(3-(4-амино-2-метилимидазо[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;

2-(3-(4-аминоимидазо[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-метилимидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;

Метил-8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксилата;

8-амино^-метил-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-М-((3метилизоксазол-5-ил)метил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

2-(3-(8-амино-6-(2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-циклопропилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4- 14 043981 метилфенил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(5-метокситиазол-2-ил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-2,2,2трифтор-1 -(1 -метил-1 Н-тетразол-5 -ил)этан-1 -ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифтор-4-(метиламино)бутан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)бутан-2-ола;

3-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4трифторбутан-1,3 -диола;

-(3 -(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1 циклопропил-2,2,2-трифторэтан-1 -ола;

1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-2,2,2трифторэтан-1 -ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1 фторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1-(метил-с1₃)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)· 1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

-(8-амино-З -(5-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[ 1,2а] пиразин-6-ил)-4-фторбензамида;

2-(3-(8-амино-6-(пиримидин-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метоксипир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(3 -фтор-2-метилпиридин-4-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-( 1,3 -диметил- 1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4- 15 043981 метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3 -(8-амино-6-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)имид азо [ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3 -(8-амино-6-( 1 Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-3 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(6-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(3 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифторбутан-2-ола;

2-(3-(4-амино-2-( 1 -метил- 1Н-пиразол-5-ил)имидазо[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(3-(4-амино-2-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

2-(5-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-фтор-4метилфенил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(4-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-5-метилпиридин-2ил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(5-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-2-фторфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)фенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-фторфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;

2-(5-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-6-метилпирид ин-3 ил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ола;

1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-2фторциклопентан-1-ола; и

8-амино-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2 гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемой соли.

- 16 043981

-(8-амино-З -(5-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[ 1,2а]пиразин-6-ил)пиперидин-4-карбонитрила;

-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиперидин-4-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1-(метил-03)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3 -трифтор пропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-

3,3,3 -трифтор пропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-3,3,3 -трифтор пропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-

3,3,3 -трифтор пропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-(оксазол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-3,3,3 трифтор пропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-3,3,3 трифтор пропан-1,2-диола;

Этил-2-(8-амино-3 -(5-(1,1 -д ифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-ил)циклопропан-1 -карбоксилата;

2-(8-амино-3 -(5-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[ 1,2-

а] пиразин-6-ил)-М-метилциклопропан-1 -карбоксамида;

(2-(8-амино-3-(5-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[ 1,2а]пиразин-6-ил)циклопропил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанона;

а] пиразин-6-ил)-М-( 1 -гидрокс и-2-метилпропан-2-ил)циклопропан-1 -карбоксамида;

2-(3-(8-амино-6-(2-(гидроксиметил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола; и

8-амино-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-(13 )-5-(1,1,1-трифтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемой соли.

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропанамида;

8-амино-З -(5-(3 -амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-З -оксопропан-2-ил)-2метилфенил)-М-(3-циклопропилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6карбоксамида;

8-амино-З -(5-(3 -амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-З -оксопропан-2-ил)-2метилфенил)-М-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6карбоксамида;

8-амино-З -(5-(3 -амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-З -оксопропан-2-ил)-2метилфенил)-М-(4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6карбоксамида;

-(4-(8-амино-3 -(2-(метил-бЗ)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклобутилпропаннитрила;

2-(3-(8-амино-6-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил)-4-(метил-бЗ)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола; и метил-3 -(4-(8-амино-3 -(2-(метил-бЗ)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-3 -(цианометил)циклобутан-1 карбоксилата;

или его фармацевтически приемлемой соли.

- 17 043981

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-3,3 дифтор-2-гидроксипропанамида;

2-(3-(4-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)имид азо[ 1,2-а] пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1 (циклобутанкарбонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила;

2-(3-(8-амино-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

(4-(8-амино-3-(5-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[ 1,2а] пиразин-6-ил)фенил)бороновой кислоты;

2-(3-(4-амино-2-метилимидазо[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,3,3тетрафторпропан-2-ола;

((18)-(8-амино-3 -(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамидо)(циклобутил)метил)бороновой кислоты; 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-3,3,3 трифтор-2-гидрокси-К-метилпропанамида;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-3,3,3 трифтор-2-гидроксипропановой кислоты;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидрокси-М-(3-метил азетид ин-3 -ил)пропанамида;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-М(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида;

2-(3-(8-амино-6-(6-( 1 -гидроксиэтил)пир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

- 18 043981

2-(3-(8-амино-6-(циклопропилэтинил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)· 1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-4 N-диметил ацетамид а;

2-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-ил)-1 -морфолиноэтанона;

2-(3-(8-амино-6-(3 -(гидроксиметил)циклобутил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

ТЧ-(2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-

3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил)ацетамид а;

3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил)бензамида;

3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропил)-2-фторацетамида;

-(5-(3 -ацетамидо-1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-8-аминоТ4-этилимидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

2-(4-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-1 -(фенилсульфонил)1 Н-инд ол-6-ил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-(метил-<1з)фенил)1,1,1 -трифторбутан-2,3 -диола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-(метил-0₃)фенил)-

1,1,1 -трифтор-3 -метилбутан-2,3 -диола;

2-(3-(8-амино-6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-(метилб₃)фенил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-3,3,3 -трифтор-2-гидроксипропанамида;

3-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4трифтор-3-гидрокси-42,2-триметилбутанамида;

2-(3-(8-амино-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-5-ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(6-( 1 -гидроксиэтил)пир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-4(метил-бз)фенил)-1,1,1 -трифтор пропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1 хлор-1,1 -дифтор пропан-2-ола;

8-амино-4( 1 -азабицикло [2.2.1] гептан-4-ил)-3 -(2-метил-5 -(1,1,1 -трифтор-2 гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино4-(3-цианобицикло[1.1. 1]пентан-1-ил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-4(1 -(гидроксиметил)-2-оксабицикло[2.1. 1]гексан-4-ил)-3-(2-метил-5(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

- 19 043981

8-амино-Я(( 1 -цианоциклобутил)метил)-3 -(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-З -(5-(3 -амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-З -оксопропан-2-ил)-2метилфенил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-З -(5-(3 -амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-З -оксопропан-2-ил)-2метилфенил)-Н-(4-гидроксибицикло[2.2.1 ]гептан-1 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6карбоксамида;

8-амино-З -(5-(3 -амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-З -оксопропан-2-ил)-2метилфенил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-З -(5-(3 -амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-З -оксопропан-2-ил)-2метилфенил)-М-(3 -фторбицикло[ 1.1.1 ]пентан-1 -ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6карбоксамида; и

8-амино-М-(3 -циано-1,1,1 -трифтор пропан-2-ил)-3 -(2-метил-5 -(1,1,1 -трифтор-2гидрокси-3-((метил-бз)амино)-3-оксопропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой 2-(3-(8-амино6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид.

Кроме того, понятно, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте различных вариантов осуществления изобретения, также могут быть объединены в один вариант осуществления изобретения. С другой стороны разнообразные признаки данного изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, также могут быть предложены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.

В различных местах настоящего описания описаны двухвалентные связывающие заместители. В частности предполагается, что каждый двухвалентный соединяющий заместитель включает в себя как прямую, так и обратную формы данного соединяющего заместителя. Например, -NR(CR'R)_n- включает обе -NR(CR'R)n- и -(CR'R)nNR-. Предполагается, что когда в структуре ясно требуется соединяющая группа, переменные Маркуша, перечисленные для этой группы, являются соединяющими группами.

Термин n-членный, где n представляет собой целое число, обычно описывает число атомов, образующих кольцо, во фрагменте, где число атомов, образующих кольцо, равно n. Например, пиперидинил является примером 6-членного гетероциклоалкильного кольца, пиразолил является примером 5-членного гетероарильного кольца, пиридил является примером 6-членного гетероарильного кольца, а 1,2,3,4тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.

В контексте данного документа фразу каждая переменная независимо выбирают из означает практически то же, что и в каждом случае переменную выбирают из.

В контексте данного документа фраза необязательно замещенный означает незамещенный или замещенный. Заместители выбирают независимо, и замещение может находиться в любом химически доступном положении. В контексте данного документа термин замещенный означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. Единичный двухвалентный заместитель, например, оксо, может заменить два атома водорода. Следует понимать, что замещение у данного атома ограничено валентностью.

Во всех определениях термин C_n-m обозначает ряд, который включает в себя конечные точки, где n и m являются целыми числами и указывают на количество атомов углерода. Примеры включают в себя C_1-4, C_1-6 и тому подобное.

В контексте данного документа термин C_n-m алкил, использованный индивидуально или в сочетании с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть неразветвленной или разветвленной, имеющей от n до m атомов углерода. Примеры алкильных фрагментов включают в себя, но не ограничиваясь ими, такие химические группы, как метил (Me), этил (Et), нпропил (n-Pr), изопропил (iPr), н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил; высшие гомологи, такие как 2метил-1-бутил, н-пентил, 3-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода, от 1 до 3 атомов углерода или от 1 до 2 атомов углерода.

В контексте данного документа C_n-m алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или более двойных углерод-углеродных связей и имеющей от n до m атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают в себя, но не ограничиваясь ими, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильный фрагмент содержит от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа C_n-m алкинил относится к алкильной группе, имеющей одну или более тройных углерод-углеродных связей и имеющей от n до m атомов углерода. Примеры алкиниль

- 20 043981 ных групп включают в себя, но не ограничиваясь ими, этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильный фрагмент содержит от 2 до 6, от 2 до 4 или от 2 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n-m алкокси, использованный индивидуально или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -O-алкил, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), бутокси (например, н-бутокси и трет-бутокси) и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин амино относится к группе формулы -NH₂.

В контексте данного документа термин арил, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, относится к ароматической углеводородной группе, которая может быть моноциклической или полициклической (например, содержащей 2, 3 или 4 конденсированных кольца). Термин C_n__m арил относится к арильной группе, содержащей от n до m кольцевых атомов углерода. Арильные группы включают в себя, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой фенил или нафтил. В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой фенил.

В контексте данного документа термин галоген относится к F, Cl, Br или I. В некоторых вариантах осуществления изобретения галоген представляет собой F, Cl или Br. В некоторых вариантах осуществления изобретения галоген представляет собой F или Cl. В некоторых вариантах осуществления изобретения галоген представляет собой Cl.

В контексте данного документа C_n__m галогеналкокси относится к группе формулы -Oгалогеналкил, имеющей от n до m атомов углерода. Пример галогеналкоксигрупп включают OCF3 и OCHF₂. В некоторых вариантах осуществления изобретения, галогеналкокси-группа является только фторированой. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n._mгαлогенα.лкил, использованный индивидуально или в сочетании с другими терминами, относится к алкильной группе, имеющей от одного атома галогена до 2s+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, где s представляет собой число атомов углерода в алкильной группе, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеналкильная группа является только фторированой. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры галогеналкильных групп включают в себя CF₃, C₂F₅, CHF2, CH2F, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅ и тому подобное.

В контексте данного документа термин C_n__m алкиламино относится к группе формулы -NH(алкил), где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n-m алкоксикарбонил относится к группе формулы -C(O)O-алкил, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n-_m алкилкарбонил относится к группе формулы -C(O)алкил, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n-_m алкилкарбониламино относится к группе формулы NHC(O)-алкил, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n-_m алкилсульфониламино относится к группе формулы -NHS(O)₂-алкил, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин аминосульфонил относится к группе формулы -S(O)₂NH₂.

В контексте данного документа термин C_n-_m алкиламиносульфонил относится к группе формулы S(O)₂NH(алкил), где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин ди(С_п._ш алкил)аминосульфонил относится к группе формулы -S(O)₂N(алкил)₂, где каждая алкильная группа независимо имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин аминосульфониламино относится к группе формулы -NHS(O)2NH2.

В контексте данного документа термин C_n-m алкиламиносульфониламино относится к группе формулы -NHS(O)₂NH(алкил), где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых ва

- 21 043981 риантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин ди(С_п-ш алкил)аминосульфониламино относится к группе формулы -NHS(O)₂N(алкил)₂, где каждая алкильная группа независимо имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин аминокарбониламино, использованный индивидуально или в сочетании с другими терминами, относится к группе формулы -NHC(O)NH2.

В контексте данного документа термин C_n-m алкиламинокарбониламино относится к группе формулы -NHC(O)NH(алкил), где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин ди(C_n-m алкил)аминокарбониламино относится к группе формулы -NHC(O)N(алкил)₂, где каждая алкильная группа независимо имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n-m алкилкарбамил относится к группе формулы -C(O)NH(алкил), где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин тио относится к группе формулы -SH.

В контексте данного документа термин C_n-m алкилтио относится к группе формулы -S-алкил, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n-m алкилсульфинил относится к группе формулы -S(O)алкил, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин C_n-m алкилсульфонил относится к группе формулы -S(O)₂алкил, где алкильная группа имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин карбамил относится к группе формулы -C(O)NH2.

В контексте данного документа термин карбонил, использованный индивидуально или в сочетании с другими терминами, относится к группе -C(O)-.

В контексте данного документа термин циано-C_1-3алкил относится к группе формулы -(C_1-6алкилен)-CN.

В контексте данного документа термин HO-C_1-6алкил относится к группе формулы -(C_1-6алкилен)OH.

В контексте данного документа термин HO-C_1-3алкил относится к группе формулы -(C_1-3алкилен)OH. В контексте данного документа термин C_1-6алкокси-C_1-6αлкил относится к группе формулы -(C1 _-6алкилен)-O(C 1 _-6алкил).

В контексте данного документа термин C_1-3αлкокси-C_1-3алкил относится к группе формулы -(C_1-3алкилен)-O(C_1-3алкил). В контексте данного документа термин карбокси относится к группе формулы -C(O)OH.

В контексте данного документа термин ди(C_n-m алкил)амино относится к группе формулы N(алкил)₂, где каждая из двух алкильных групп независимо имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа термин ди(C_n-m алкил)карбамил относится к группе формулы C(O)N(алкил)₂, где каждая из двух алкильных групп независимо имеет от n до m атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода.

В контексте данного документа циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородам, включая циклизованные алкильные и/или алкенильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2 конденсированных кольца) группы, спироциклы и мостиковые кольца (например, мостиковая бициклоалкильная группа). Образующие кольцо атомы углерода циклоалкильной группы могут быть необязательно замещены оксо или сульфидо (например, C(O) или C(S)). Также в определение циклоалкила включены фрагменты, которые содержат одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например бензо- или тиенильные производные циклопентана, циклогексана и тому подобное. Циклоалкильная группа, содержащая конденсированное ароматическое кольцо, может присоединяться по любому атому, образующему кольцо, включая атом, образующий конденсированное ароматическое кольцо. Циклоалкильные группы могут содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, образующих кольцо (C_3-10). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкил представляет собой C_3-

- 22 043981 ₁₀моноциклический или бициклический циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкил представляет собой C_3-10моноциклический или бициклический циклоалкил, который необязательно замещен CH2F, CHF2, CF₃ и CF2CF3. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкил представляет собой C_3-7моноциклический циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкил представляет собой C_4-10 спироциклический или мостиковый циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, кубан, адамантан, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, спиро[3.3]гептанил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В контексте данного документа гетероарил относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому гетероциклу, имеющему по меньшей мере один гетероатомный член кольца, выбранный из N, O, S или B, где любое кольцо, образующее N, необязательно является N-оксидной группой. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильное кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой образующий кольцо N в гетероарильной части может представлять собой N-оксид. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарил представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарил представляет собой 5-6 моноциклический гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гетероарил представляет собой 5-6 моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатомных члена, независимо выбранных из N, О или S. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа имеет от 1 до 4 образующих кольцо гетероатомов, от 1 до 3 образующих кольцо гетероатомов, от 1 до 2 образующих кольцо гетероатомов или 1 образующий кольцо гетероатом. Когда гетероарильная группа содержит более одного гетероатомного члена кольца, гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Пример гетероарильных групп включает, но не ограничиваясь ими, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиррол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, фуран, тиофен, триазол, тетразол, тиадиазол, хинолин, изохинолин, бензотиофен, бензофуран, бензизоксазол, имидазо[1, 2-b]тиазол, пурин, триазин, тиено[3,2-b]пиридин, uмuдазо[1,2-a]nирuдuн, 1,5-нафтиридин, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридин и тому подобное.

Пятичленное гетероарильное кольцо представляет собой гетероарильную группу, имеющую пять образующих кольцо атомов, причем один или более (например, 1, 2 или 3) кольцевых атомов независимо выбирают из N, O, S и B. Типовые пятичленные циклические гетероарилы представляют собой в себя тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил и 1,2-дигидро-1,2-азаборин.

Шестичленное гетероарильное кольцо представляет собой гетероарильную группу, имеющую шесть образующих кольцо атомов, причем один или большее количество (например, 1, 2 или 3) атомов в кольце независимо выбирают из N, O, S и B. Типовые шестичленные циклические гетероарилы представляют собой пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридазинил.

В контексте данного документа гетероциклоалкил относится к моноциклическим или полициклическим гетероциклам, имеющим по меньшей мере одно неароматическое кольцо (насыщенное или частично ненасыщенное кольцо), где один или более образующих кольцо атомов углерода гетероциклоалкила заменены гетероатомом, выбранным из N, O, S и B и причем образующие кольцо атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть необязательно замещены одним или более оксо или сульфидо (например, C(O), S(O), C(S) или S(O)₂, и т.д.). Гетероциклоалкильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2 конденсированных кольца) системы. В состав гетероциклоалкила включены моноциклические и полициклические 3-10, 4-10, 3-7, 4-7 и 5-6членные гетероциклоалкильные группы. Гетероциклоалкильные группы могут также включать спироциклы и мостиковые кольца (например, 5-10-членное мостиковое бигетероциклоалкильное кольцо, имеющее один или более образующих кольцо атомов углерода, замененных гетероатомом, независимо выбранным из N, O, S и B). Гетероциклоалкильная группа может присоединяться по атому углерода, образующему кольцо, или гетероатому, образующему кольцо. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 двойных связей.

Также в определение гетероциклоалкильной группы включены фрагменты, которые содержат одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, бензо- или тиенильные производные пиперидина, морфолина, азепина и т.д. Гетероциклоалкильная группа, содержащая конденсированное ароматическое кольцо, может присоединяться по любому атому, образующему кольцо, включая образующие кольцо атомы конденси

- 23 043981 рованного ароматического кольца. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов, образующих кольцо, от 4 до 10 атомов, образующих кольцо, от 3 до 7 атомов, образующих кольцо, или от 5 до 6 атомов, образующих кольцо. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов, от 1 до 2 гетероатомов или 1 гетероатом. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклоалкил представляет собой моноциклический 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O, S и B, и имеющий один или более окисленных членов кольца.

Пример гетероциклоалкильная группа включает пирролидин-2-он, 1,3-изоксазолидин-2-он, пиранил, тетрагидропиран, оксетанил, азетидинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, азепанил, бензазапен, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин, азабицикло[3.1.0]гексанил, диазабицикло[3.1.0]гексанил, оксабицикло[2.1.1]гексанил, азабицикло[2.2.1]гептанил, диазабицикло[2.2.1]гептанил, азабицикло[3.1.1]гептанил, диазабицикло[3.1.1]гептанил, азабицикло[3.2.1]октанил, диазабицикло[3.2.1]октанил, оксабицикло[2.2.2]октанил, азабицикло[2.2.2]октанил, азаадамантил, диазаадамантил, окса-адамантил, азаспиро[3.3]гептанил, диазаспиро[3.3]гептанил, окса-азаспиро[3.3]гептанил, азаспиро[3.4]октанил, диазаспиро[3.4]октанил, окса-азаспиро[3.4]октанил, азаспиро[2.5]октанил, диазаспиро[2.5]октанил, азаспиро[4.4]нонанил, диазаспиро[4.4]нонанил, окса-азаспиро[4.4]нонанил, азаспиро[4.5]деканил, диазаспиро[4.5]деканил, диазаспиро[4.4]нонанил, окса-диазаспиро[4.4]нонанил и тому подобное.

В контексте данного документа Со.рциклоалкил-Cn.m алкил- относится к группе формулы циклоалкил-алкилена-, где циклоалкил имеет от o до p атомов углерода, а алкиленовая связывающая группа имеет от n до m атомов углерода.

В контексте данного документа Со.рарил-Cn.m алкил- относится к группе формулы арил-алкилен-, где арил имеет от o до p атомов углерода, и алкилен-связывающая группа имеет от n до m атомов углерода.

В контексте данного документа гетероарил-Cn.m алкил- относится к группе формулы гетероарилалкилена-, где алкиленовая связывающая группа имеет от n до m атомов углерода.

В контексте данного документа гетероциклоалкил-Cn.m алкил- относится к группе формулы гетероциклоалкил-алкилена-, где алкиленовая связывающая группа имеет от n до m атомов углерода.

В некоторых местах определения или варианты осуществления изобретения относятся к конкретным кольцам (например, азетидиновому кольцу, пиридиновому кольцу и т.д.). Если не указано иное, эти кольца могут присоединяться по любому кольцевому члену при условии, что валентность атома не превышена. Например, азетидиновое кольцо может присоединяться по любому положению в кольце, тогда как пиридин-3-ил присоединяется по положению 3.

В контексте данного документа термин оксо относится к атому кислорода (т.е. =O) в качестве двухвалентного заместителя, образующего карбонильную группу при присоединении к углероду (например, C=O или C(O)), или присоединенного к гетероатому азота или серы, образующего нитрозо, сульфинильную или сульфонильную группу.

В контексте данного документа термин независимо выбирают из означает, что каждый случай переменной или заместителя независимо выбирают в каждом случае из применимого списка.

Соединения, описанные в данном документе, могут быть асимметрическими (например, имеющими один или более стереоцентров). Предполагаются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения по настоящему описанию, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных материалов известны в данной области техники, как, например, разделение рацемических смесей или с помощью стереоселективного синтеза. В описанных в данном документе соединениях также могут присутствовать многие геометрические изомеры олефинов, C=N двойных связей и тому подобное, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. цис- и транс- Геометрические изомеры соединений по настоящему описанию описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет конфигурацию (R)-. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет конфигурацию (S)-. Формулы (например, формула (I), (II) и т.д.), предложенные в данном документе, включают стереоизомеры соединений.

Формулы (I)-(XIII) в данном документе включают стереоизомеры соединений. В некоторых вариантах осуществления изобретения атом углерода, к которому присоединены R⁸ и Y¹, находятся в конфигурации (R). В некоторых вариантах осуществления изобретения атом углерода, к которому присоединены R⁸ и Y¹, находятся в конфигурации (S).

Разделение рацемических смесей соединений может быть осуществлено любым из многочисленных способов, известных в данной области техники. Пример способа включает фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделительной кислоты, которая является оптически активной соле

- 24 043981 образующей органической кислотой. Подходящие разделяющие агенты для способов фракционной перекристаллизации представляют собой, например, оптически активные кислоты, такие как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или разнообразных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, пригодные для способов фракционной перекристаллизации, включают в себя стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, S и R формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинола, норэфедрина, эфедрина, N-метилэфедрина, циклогексилэтиламина, 1,2-диаминоциклогексана и тому подобное.

Разделение рацемических смесей также можно проводить элюированием на колонке, содержащей оптически активный разделяющий агент (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящую композицию растворителей для элюирования может определить специалист в данной области техники.

Соединения, предложенные в данном документе, также включают в себя таутомерные формы. Таутомерные формы возникают вследствие обмена одинарной связи с соседней двойной связью и сопутствующего перехода протона. Таутомерные формы включают в себя прототропные таутомеры, которые отличаются местом присоединения протона и имеют одинаковую эмпирическую форму и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают в себя пары кетон-енол, пары амид-имидная кислота, пары лактам-лактим, пары енамин-имин и кольцевые формы, где протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, например, 1H- и 3H-имидазол, 3H-, 2H- и 4H-1,2,4-триазол, 1Hи 2Н-изоиндол, 2-гидроксипиридин и 2-пиридон и 1H- и 2H-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть стерически заблокированы в одной форме с использованием подходящего замещения.

Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделены.

В некоторых вариантах осуществления изобретения получение соединений может включать добавление кислот или оснований, например, для катализа желаемой реакции или образования солевых форм, таких как соли присоединения кислоты.

Пример кислот могут быть неорганическими или органическими кислотами и включают, но не ограничиваются ими, сильные и слабые кислоты. Некоторые примеры кислот включают в себя соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, 4-нитробензойную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и азотную кислоту. Некоторые слабые кислоты включают в себя, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бутановую кислоту, бензойную кислоту, винную кислоту, пентановую кислоту, гексановую кислоту, гептановую кислоту, октановую кислоту, нонановую кислоту и декановую кислоту.

Примеры оснований включают в себя гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Некоторые примеры сильных оснований включают в себя, но не ограничиваются ими, гидроксид, алкоксиды, амиды металлов, гидриды металлов, диалкиламиды металлов и ариламины, где; алкоксиды включают в себя литиевые, натриевые и калиевые соли метил-, этил- и трет-бутилоксидов; амиды металлов включают в себя амид натрия, амид калия и амид лития; гидриды металлов включают в себя гидрид натрия, гидрид калия и гидрид лития; и диалкиламиды металлов включают в себя литиевые, натриевые и калиевые соли метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, трет-бутил-, триметилсилил- и циклогексилзамещенные амидов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, предложенные в данном документе, или их соли по существу выделены. Под по существу выделены подразумевается, что соединение по меньшей мере частично или в значительной степени отделено от среды, в которой оно было получено или обнаружено. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединениями, предложенными в данном документе. Отделение по существу может включать в себя композиции, содержащие по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99 мас.% соединений, предложенных в данном документе, или их солей. Способы выделения соединений и их солей являются обычными в данной области техники.

Подразумевается, что термин соединение, в контексте данного документа, включает в себя все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы представленных структур. Предполагается, что соединения, идентифицированные по названию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, включают другие таутомерные формы, если не указано иное.

Выражение фармацевтически приемлемый в данном контексте используют для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением пользы/риска.

- 25 043981

Данная заявка также включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе. Данное описание также включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе. В контексте данного документа термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, при этом исходное соединение модифицируют путем превращения существующего кислотного или основного фрагмента в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя, но не ограничиваясь ими, соли минеральных или органических кислот с основными остатками, такими как амины; соли щелочей или органических оснований с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению включают в себя принятые нетоксичные соли исходного соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, с помощью традиционных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем приведения в контакт данных соединений в свободной кислотной или основной формах со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе или в их смеси; в целом предпочтительными являются неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (ACN). Перечни подходящих солей находятся в Remington Pharmaceutical Sciences, 17-е изд., Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, 1985, с. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

Синтез.

Как будет понятно специалистам в данной области техники, предложенные в данном документе соединения, включая их соли и стереоизомеры, могут быть получены с использованием известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из многочисленных возможных путей синтеза.

Соединения формулы (I) могут быть получены из необязательно защищенных (например, P=ацетил или п-метоксибензил) бициклов 1-1, где Y⁹ представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I) или псевдогалоген (например, OTf или OMs), как проиллюстрировано на схеме I. Бицикл 1-1 может быть введен в реакцию кросс-сочетания с 1-2, где M¹ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)₃ или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)), с получением соединения 1-3. После кросс-сочетания необязательно выбранные защитные группы могут быть удалены в условиях, подходящих для их удаления, которые также совместимы с функциональностью, присутствующей в 1-3 (например, воздействие водной HCl или трифторуксусной кислоты) с получением соединений формулы (I).

Альтернативно, группа Y⁹ может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 1-4 (например, M² представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn), а затем введена в реакцию кросс-сочетания с 1-5, где W представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I) или псевдогалоген (например, OTf или OMs) в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П)), с получением с получением соединения 1-3. После кросс-сочетания необязательно выбранные защитные группы могут быть удалены в условиях, подходящих для их удаления, которые также совместимы с функциональностью, присутствующей в 1-3 (например, воздействие водной HCl или трифторуксусной кислоты) с получением соединений формулы (I).

- 26 043981

Схема I

Сузуки, Смилле или Негиии

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме II. Например, кетон 2-1 может быть превращен в третичный спирт 2-3 (Y¹=например, CF3, CF2H) с силаном 2-2, где Z¹ представляет собой галоген (например, F или Br, или H) в стандартных условиях (например, в присутствии TBAF или PPh3 и DMPU). Группа галогена W (например, Cl, Br, или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 2-3 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 2-4 (например, M¹ представляет собой B(OH)2, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 2-4, используя способы, описанные на схеме I.

Схема II

2-1 2-3 2-4

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме III. Например, альдегид 3-1 может вступать в реакцию с нуклеофилом (например, реактив Гриньяра или алкиллитиевый реагент) с получением вторичного спирта 3-2. Вторичный спирт 3-2 может быть окислен до кетона 3-3. Кетон 3-3 может быть превращен в третичный спирт 3-5 (Y¹=например, CF3 или CF2H) с силаном 3-4, где Z¹ представляет собой галоген (например, F или Br, или H) в стандартных условиях (например, в присутствии TBAF или PPh3 и DMPU). Группа галогена Y² (например, Cl, Br, или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 3-5 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 3-6 (например, M¹ представляет собой B(OH)2, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 3-6, используя способы, описанные на схеме I.

- 27 043981

Схема III

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме IV. Например, альдегид 4-1 может быть превращен во вторичный спирт 4-3 (Y¹ =например, CF3 или CF2H) с силаном 4-2, где Z¹ представляет собой галоген (например, F или Br, или H) в стандартных условиях (например, в присутствии TBAF или PPh3 и DMPU). Вторичный спирт 4-3 может быть окислен до кетона 4-4. Кетон 4-4 может вступать в реакцию с нуклеофилом (например, реактив Гриньяра или алкиллитиевый реагент) с получением третичного спирта 4-5. Группа галогена W (например, Cl, Br, или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 4-5 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 4-6 (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 4-6, используя способы, описанные на схеме I.

Альтернативно, группа галогена W (например, Cl, Br, или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 4-3 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 4-6, где R⁸ представляет собой H (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 4-6, используя способы, описанные на схеме I.

Схема IV

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме V. Например, кислота 5-1 может быть превращена в амид Вайнреба 5-2. Амид Вайнреба 5-2 может вступать в реакцию с нуклеофилом (например, реактив

- 28 043981

Гриньяра или алкиллитиевый реагент) с получением кетона 5-3. Кетон 5-3 может быть превращен в третичный спирт 5-5 (Y¹=например, CF3 или CF2H) с силаном 5-4, где Z¹ представляет собой галоген (например, F или Br, или H) в стандартных условиях (например, в присутствии TBAF или PPh3 и DMPU). Группа галогена W (например, Cl, В или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 5-5 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 5-6 (например, М¹ представляет собой B(OH)2, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 5-6, используя способы, описанные на схеме I.

Схема V

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме VI. Например, гетероароматический амин 6-1, где Y⁴ представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I), может вступать в реакцию с альфа-галоненкарбонильной производной 6-2, где Y⁵ представляет собой галоген (например, Cl или Br), с получением гетероцикла 6-3. Аминогруппа 6-3 может быть необязательно защищена подходящей защитной группой P (например, ацетил) в стандартных условиях (например, в присутствии ацетилхлорида или уксусного ангидрида, основания (например, триэтиламин) и, необязательно, катализатора (например, 4-диметиламинопиридин)) с получением защищенного амина 6-4. Соединение 6-4 может быть галогенировано с помощью подходящих реагентов, таких как N-хлорсукцинимид, Nбромсукцинимид или N-иодсукцинимид, с получением галогенида 6-5, где Y⁹ представляет собой группу галогена (например, Cl, Br, или I). Галогенид 6-5 может быть селективно введено в реакцию кросссочетания с 1-2, где M¹ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)₃ или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания (например, карбонатное основание) или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)), с получением соединения 6-6. Соединение 6-6 может быть введено в реакцию кросс-сочетания с 6-7, где M⁴ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)3 или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном или бис-(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II), и основания (например, карбонатное основание или фторид цезия), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)), с получением соединения 6-8. Необязательно выбранная защитная группа может быть удалена в соответствии со схемой I для обеспечения полученных соединений формулы (I).

Альтернативно, галогенид 6-5 может быть селективно введен в реакцию кросс-сочетания 6-7, где M⁴ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)3 или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном или бис-(ди-трет-бутил(4-диметил

- 29 043981 аминофенил)фосфин)дихлорпалладий(П), и основания (например, карбонатное основание или фторид цезия), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (на пример, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)), с получением соединения 6-9, который может быть дополнительно введен в реакцию кросс-сочетания в соответствии со схемой I для обеспечения полученных соединений формулы (I).

Схема VI

Формула(ψ

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме VII. Например, гетероароматический амин 7-1, где Y⁴ и Y⁶ представляют собой галогеновые группы, может введен в реакцию с производными альфа-галогенкарбонила 6-2, где Y⁵ представляет собой галоген (например, Cl или Br), с получением гетероцикла 7-2. Галогенирование гетероцикла 7-2 подходящими реагентами, такими как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид, может дать галогенид 7-3, где Y⁹ представляет собой группу галогена (например, Cl, Br, или I). Нуклеофильное ароматическое замещение галогенида 7-3 амином 7-4 (например, NH3 или п-метоксибензиламин) может дать галогенид 7-5. Галогенид 7-5 может быть селективно введен в реакцию кросс-сочетания с 1-2, где M¹ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)3 или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания (например, карбонатное основание), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П)), с получением соединения 7-6. Соединение 7-6 может быть введено в реакцию кросс-сочетания с 7-7, где М⁴ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)3 или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис

- 30 043981 (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном или бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П), и основания (например, карбонатное основание или фторид цезия), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)) с последующим удалением защитной группы в соответствии со схемой I может обеспечить полученные соединения формулы (I).

Альтернативно, селективное кросс-сочетание галогенида 7-5 с 7-7 в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном или бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П), и основания (например, карбонатное основание или фторид цезия), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П)), может обеспечить соединение 7-8, которое может быть дополнительно введено в реакцию в соответствии со схемой I, с обеспечением полученных соединений формулы (I).

Схема VII

(!)

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме VIII. Например, гетероароматический амин 8-1, где Y⁶ представляет собой галогеновую группу, может введен в реакцию с производными альфа-галогенкарбонила 6-2, где Y⁵ представляет собой галоген (например, Cl или Br), с получением гетероцикла 8-2. Галогенирование гетероцикла 8-2 подходящими реагентами, такими как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид, может дать галогенид 8-3, где Y⁹ представляет собой группу галогена (например, Cl, Br, или I). Нуклеофильное ароматическое замещение галогенида 8-3 амином 8-4 (например, NH₃ или п-метоксибензиламин) может дать галогенид 8-5 с необязательно защищенным амином. Галогенид 8-5 может дополнительно быть введен в реакцию в соответствии со схемой I для обеспечения полученных соединений формулы (I).

- 31 043981

Схема VIII

Фороуяя (I)

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме IX. Получение промежуточного соединения 9-5 из имидазола 9-1 может быть достигнуто методами, аналогичными тем, которые описаны в международной заявке № WO 2016/183094, описание которой полностью включено в данный документ посредством ссылки. Аминирование 9-1 (например, R¹² может представлять собой алкил) в стандартных условиях (например, в присутствии агента передачи NH2, такого как хлорамин, O-(дифенилфосфинил)гидроксиламин или O-(4-нитробензоил)гидроксиламин и основания, такого как гидрид натрия, гексаметилдисилазан лития или трет-бутоксид калия), а затем конденсация с алкилхлорформиатом ClCO2R¹³, где R¹³ может представлять собой алкильную группу, в стандартных условиях (например, обработка соответствующим основанием, таким как пиридин или гидрокарбоната натрия) может дать соединение 9-2. Циклизация 9-2 в присутствии подходящего источника аммиака (например, NH3 или NH4OH) может дать бицикл 9-3. Бицикл 9-3 может быть галогенирован с помощью подходящих реагентов, таких как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид, с получением галогенида 9-4, где Y⁹ представляет собой группу галогена (например, Cl, Br, или I). Дегидратационное галогенирование (например, обработкой таким реагентом, как POCl₃ или POBr₃) может обеспечить соединение 9-5, где Y⁴ и Y⁶, каждый, представляют собой галогены (например, Cl или Br). Нуклеофильное ароматическое замещение галогенида 9-5 амином 9-6 (например, NH3 или пметоксибензиламин) может дать промежуточное соединение 9-7 с необязательно защищенным амином.

Промежуточное соединение 9-7 может быть селективно введено в реакцию кросс-сочетания с 1-2, где M¹ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)₃ или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания (например, карбонатное основание) или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)), с получением соединения 9-8. Кросс-сочетание соединения 9-8 с 9-9, где M⁴ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)3 или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном или бис-(ди-трет-бутил(4диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(П), и основания (например, карбонатное основание или фторид цезия), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)), с последующим удалением необязательной защитной группы в соответствии со схемой I может обеспечить полученные соединения формулы (I), где X² представляет собой N.

- 32 043981

Схема IX

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме X. бис-Галогенирование гетероароматического амина 10-1 с подходящими реагентами, такими как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, Br2 или Nиодсукцинимид может дать галогенид 10-2, где Y⁴ и Y⁶, каждый, представляют собой галогены (например, Cl, Br, или I). Нуклеофильное ароматическое замещение галогенида 10-2 амином 10-3 (например, NH₃ или п-метоксибензиламин) может дать соединение 10-4 с необязательно защищенным амином. Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 10-2 и 10-4, используя способы, описанные на схеме VII и схеме VI, соответственно.

Схема X

10-1 10-2 104

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XI. Например, кетон 11-1 может быть превращен в алкен 11-3 в стандартных условиях олефинирования, таких как реакции с илидами 11-2 (например, метилентрифенилфосфоран). Алкен 11-3 может быть превращен во фторированный спирт 11-4 с реагентом, таким как Selectfluor®, и водой. Группа галогена W (например, Cl, Br, или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 11-4 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 11-5 (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 11-5, используя способы, описанные на схеме I.

- 33 043981

Схема XI

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XII. Нуклеофильное ароматическое замещение галогенида 12-1, где Y⁸ представляет собой галоген (например, Cl или Br), с аммиаком может дать гетероароматический амин 12-2. Галогенирование гетероароматического амина 12-2 с подходящими реагентами, такими как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, Br2, или N-иодсукцинимид, необязательно в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия или карбонат натрия, может дать соединение 12-3, где Y⁶ представляет собой группу галогена (например, Cl, Br, или I). Нуклеофильное ароматическое замещение соединения 12-3 амином 12-4 (например, NH3 или п-метоксибензиламин) может дать соединение 125 с необязательно защищенным амином. Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 12-3 и 12-5, используя способы, описанные на схеме VII и схеме VI, соответственно.

Схема XII

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XIII. Например, борсодержащий реагент 13-1 (например, Rp может представлять собой алкил) может быть введен в реакцию кросс-сочетания с галогеналкеном 13-7 (где Y⁵ представляет собой галоген и Y¹ может представлять собой CF3) с получением алкена 13-2. Дигидроксилирование алкена 13-2, используя реагенты, подходящие для дигидроксилирования (например, тетраоксид осмия и переокислитель, такой как N-метилморфолин-N-оксид или AD-mix α или AD-mix β), может обеспечить диолсодержащее промежуточное соединение 13-3. Диол 13-3 может быть превращен в эпоксид 13-4, используя тозилхлорид и подходящее основание (например, триэтиламин). Эпоксид 13-4 может быть обработан разнообразными аминами (например, R^m и Rⁿ может представлять собой R^b или R^c) с получением аминоспиртов 13-5. Группа галогена W (например, Cl, Br, или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 13-5 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 13-6 (например, М¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 13-6, используя способы, описанные на схеме I.

- 34 043981

Схема XIII

13-6 ΙΑ 13-4

Диолсодержащие соединения формулы (I) могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме 13b. Например, борсодержащий реагент 13b-1 (например, Rp может представлять собой алкил) может быть введен в реакцию кросс-сочетания с галогеналкеном 13b-2 (где Y⁵ представляет собой галоген и Y¹может представлять собой CF3) с получением алкена 13b-3 (например, где R¹⁰ и R¹¹, каждый, может представлять собой R⁹). Дигидроксилирование подходящим окисляющим агентом (например, тетраоксид осмия или переокислитель, такой как Я-метилморфолин-Я-оксид или AD-mix α, или AD-mix β) может обеспечить диол 13b-4. Группа галогена W (например, Cl, Br, или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) диола 13b-4 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 13b-5 (например, M¹ представляет собой B(OH)2, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такое как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 13b-5, используя способы, описанные на схеме I или схеме VI.

Схема XIIIb

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XIV. Например, нитрил 14-1 может быть превращен в кетон 14-2 (например, где R^b может представлять собой R⁹) при прибавлении реактива Гриньяра. Кетон 14-2 может быть бромирован (например, Br2) с получением бромкетона 14-3. Бром 14-3 может быть заменен разнообразными аминами с получением 14-4. Кетон 14-4 (например, где R^m и Rⁿ, каждый, может представлять собой R^k) может быть превращен в третичный спирт 14-5 (Y^1_например, CF3 или CF2H) с силаном 14-7, где Z¹ представляет собой галоген (например, F или Br, или H) в стандартных условиях (например, в присутствии TBAF или PPh3 и DMPU). Группа галогена W (например, Cl, В или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 14-5 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 14-6 (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, тако- 35 043981 го как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут промежуточных соединений 14-6, используя способы, описанные на схеме I.

Схема XIV быть синтезированы из

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XV. Например, арилбисгалогенид 15-1, где Y⁹ представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I), и W представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I) или псевдогалоген (например, OTf или OMs) может быть селективно литиирован и обработан амидом Вайнреба 15-5 с получением кетона 15-2. Кетон 15-2 может быть превращен в третичный спирт 15-3 (Y¹=например, CF3 или CF2H) с силаном 15-6, где Z¹ представляет собой галоген (например, F или Br, или H) в стандартных условиях (например, в присутствии TBAF или PPh3 и DMPU). Группа галогена W (например, Cl, В или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 15-3 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 15-4 (например, M¹ представляет собой B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис(трифенилфосфоранил)] палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 15-4, используя способы, описанные на схеме I.

Схема XV

Соединения формулы (I) могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XVI. Например, кетон 4-4 может вступать в реакцию с нуклеофилом (например, реактив Гриньяра или алкиллитиевый реагент) с получением третичного спирта 16-1. Группа галогена W (например, Cl, B или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 16-1 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 16-2 (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF3K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий

- 36 043981 или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Бицикл 16-6 (где Y⁹ представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I) или псевдогалоген (например, OTf или OMs)) может быть введен в реакцию кросс-сочетания 16-2 (где M¹ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)), с получением соединения 16-3. Снятие ацетальной защитной группы 16-3 в кислых условиях (например, водная HCl) может дать альдегид 16-4. Альдегид 16-4 может подвергаться восстановительному аминированию с различными аминами (например, R^m и Rⁿ, каждый, может представлять собой R^k) в стандартных условиях (например, метиламин) с получением соединений 16-5.

Схема XVI

те-5 16-э

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XVII. Например, галогенид Y⁴ в 17-1 может быть превращен в сложный эфир 17-2 в условиях карбонилирования (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, оксид углерода и спирт, такой как метанол). Сложный эфир 17-2 может быть превращен в амиды 17-4 (например, где R^m и Rⁿ, каждый, может представлять собой R^a), используя условия аминирования (например, AlMe₃) с подходящими аминами. Альтернативно, сложный эфир 17-2 может быть прогидролизован до кислоты 17-3 в стандартных условиях, (например, LiOH) и реакция конденсации кислоты 17-3 с аминами (например, метиламин), используя стандартные условия образования амида, например, HATU или HOAt), может обеспечить амиды 17-4.

- 37 043981

Схема XVII

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XVIII. Например, галогенид 18-1 (например, Y⁴ представляет собой Cl, Br, или I) может быть введен в реакцию кросс-сочетания с циклическим алкеном 18-2, где M² представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)3 или Zn, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)), с получением соединения 18-3. Циклический алкен 18-3 может быть превращен во фторированный спирт 18-4 с реагентом, таким как Selectfluor®, и водой. Группа галогена W (например, Cl, B или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 18-4 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 18-5 (например, M¹представляет собой B(OH)2, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 18-5, используя способы, описанные на схеме I.

Схема XVIII

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XIX. Соединение 19-1, где Y⁴ представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I), может быть введено в реакцию кросс-сочетания с 19-2, где M⁵ представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, трифторборат калия или подходящим образом замещенный металл, такой как Sn(Bu)₃, в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание), или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), с получением соединения

- 38 043981

19-3, где R^b1, R^b2, и R^b3 могут независимо представлять собой H или R^b. Циклопропанирование в присутствии диазосоединения 19-4, где R¹⁴ представляет собой алкильную группу (например, этил или третбутил) и R^b4 может представлять собой H или R^b, и необязательного катализатора (например, Rh2(OAc)4, Rh2(S-DOSP)4, Cu(OTf)2 или мезо-тетрафенилпорфина кобальта(П)) может дать соединение 19-5. Сложный эфир 19-5 может быть прогидролизован до кислоты 19-6 в стандартных условиях (например, водный NaOH), и реакция конденсации кислоты 19-6 с аминами 19-7, где R^c1 и R^c2 могут независимо представлять собой R^c, используя стандартные условия образования амидов (например, HATU или HOAt в присутствии аминного основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин), может обеспечить амиды 19-8. Альтернативно, восстановление сложного эфира 19-5 подходящим реагентом (например, LiAlH4 или LiAlD₄) может обеспечить спирты 19-9, где V¹ может представлять собой H или D.

Схема XIX

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XX. Спиртовой фрагмент общей структуры 20-1 может быть защищен подходящей защитной группой (P2), такой как силильная защитная группа (например, трет-бутилдиметилсилил) с обеспечением защищенного спирта 20-2. Азот ядра имидазо[1,2-a]nиразин-8-амина может быть защищен подходящей защитной группой, такой как моно- или ди-Boc-группа, с обеспечением 20-3. Связь C-N группы 20-4 (например, где R^m и Rⁿ, каждый, может представлять собой R^a) может быть создана, используя катализируемые металлом условия кросс-сочетания, такие как условия сочетания Бухвальда-Хартвига (Buchwald, S. L., Ruiz-Castillo, P. Chem. Rev. 2016, 116, 12564.; Messaoudi, S., et al. ACSCatal. 2015, 5 (2), 1386.). Например, 20-3 может быть связан с амином, анилином, гетероанилином или амидом в присутствии основания (Cs₂CO₃, NaOt-Bu, и т.д.) и катализатора, такого как палладий в комбинации с лигандом Бухвальда или использования системы предварительного катализатора Бухвальда. После C-N сочетания защитные группы могут быть удалены с использованием стандартных условий либо последовательно, либо в один подход, таким как ТФУ/ДХМ или 4 N HCl в 1,4-диоксане для удаления силил-защищенного спирта и

Boc-защищенного гетероанилина.

Схема XX

- 39 043981

Промежуточные соединения 1-1 (схема I) подходят для получения соединений формулы (I), таких как, где X² представляет собой N и при разнообразном замещении при R¹, может быть получено с помощью метода, проиллюстрированного на схеме Y. Конденсация Y-1 с амидином при повышенной температуре (например, от 80 до 95°C) в подходящем растворителе (например, EtOH) обеспечивает бициклическое промежуточное соединение Y-2. Альтернативно, Y-1 может быть обработан нитрилом или кислотой (например, HCl) в подходящем растворителе (например, диоксан) при повышенной температуре (например, от 100 до 110°C) с обеспечением Y-2. В некоторых случаях циклизации использование нитрилов требует, чтобы реакционную смесь была сделана основной на втором стадии, чтобы облегчить циклизацию. Промежуточное соединение Y-2 может быть галогенировано с помощью подходящих реагентов, таких как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, Br2 или N-иодсукцинимид с получением галогенида Y-3, где Y⁹ представляет собой группу галогена (например, Cl, Br или I). Дегидратационное галогенирование (например, обработкой таким реагентом, как POCl3 или POBr₃) может обеспечить соединение Y-4, где Y⁶ представляет собой галоген (например, Cl или Br). Нуклеофильное ароматическое замещение галогенида Y-4 аммиаком (например, используя водн. раствор NH4OH) может дать промежуточные соединения Y-5, подходящие для получения соединения формулы (I). Альтернативно, промежуточное соединение Y-3 может быть конденсировано с амином R¹⁷NH2 (например, п-метоксибензиламин) с конденсирующим реагентом (например, BOP) с получением промежуточного Y-6. Снятие защиты Y-6 (например, используя ТФУ) может дать Y-5.

Схема Y

Альтернативно, промежуточные соединения 1-1 (схема I) подходят для получения соединений формулы (I), таких как, где X² представляет собой N и при разнообразном замещении при R¹, может быть получено с помощью метода, проиллюстрированного на схеме Y-B. Конденсация Y-7 с амидином при повышенной температуре (например, от 80 до 95°C) в подходящем растворителе (например, EtOH) обеспечивает бициклическое промежуточное соединение Y-8. Альтернативно, Y-7 может быть обработан нитрилом или кислотой (например, HCl) в подходящем растворителе (например, диоксан) при повышенной температуре (например, от 100 до 110°C) с обеспечением Y-8. В некоторых случаях циклизации использование нитрилов требует, чтобы реакционную смесь была сделана основной на втором стадии, чтобы облегчить циклизацию. Промежуточное соединение Y-8 может быть галогенировано с помощью подходящих реагентов, таких как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, Br₂ или N-иодсукцинимид с получением промежуточных соединений Y-5, пригодных для получения соединения формулы (I).

Схема Y-B

Заместители при R³ могут быть введены в соответствии с методикой, проиллюстрированной на схеме Z. Промежуточное соединение Z-1 может быть галогенировано с помощью подходящих реагентов,

- 40 043981 таких как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, Br2 или N-иодсукцинимид с получением галогенида Z-2, где Y⁹ представляет собой группу галогена (например, Cl, Br, или I). Группа галогена Y⁹ из Z-2 может быть введена в реакцию кросс-сочетания с R³-M (Z-3) (например, M представляет собой B(OH)₂,

Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃, Zn или Al) в стандартных условиях для реакции Сузуки, Стилле, Негиши и тому подобного, в присутствии катализатора палладия и, при необходимости, основания с получением соеди нений формулы (I).

Схема Z

Заместители при R⁴ могут быть введены в соответствии с методикой, проиллюстрированной на схеме Q. Промежуточное соединение Q-1 может быть селективно введено в реакцию кросс-сочетания с Q-2, несущим галогеновый заместитель Y⁴ (например, Cl), с обеспечением промежуточного соединения Q-3. Группа галогена Y⁴ из Q-3 может быть введена в реакцию кросс-сочетания с R⁴-M (Q-4) (например, M представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃, Zn или Al) в стандартных условиях для реакции Сузуки, Стилле, Негиши и тому подобного, в присутствии катализатора палладия и, при необходимости, основания с получением соединений формулы (I), где X⁴ представляет собой CR⁴.

Схема Q

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме Y1. Подходящие исходные материалы Y1-1, где Y⁸представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I) или псевдогалоген (например, OTf или OMs), могут быть превращены с помощью силана Y1-2, где Z¹ представляет собой галоген (например, F или Br, или H) в стандартных условиях (например, в присутствии TBAF или PPh3 и DMPU) с получением вторичного спирта Y1-3 (например, Y¹ представляет собой CF3 или CHF2). Окисление вторичного спирта Y1-3 в стандартных условиях (например, окисление Сверна или окисление Десс-Мартина) может дать кетон Y14. Кетон Y1-4 может быть превращен в циангидрин Y1-5 в стандартных условиях (например, в присутствии KCN, TMSCN и 18-краун-6). Циангидрин Y1-5 может быть превращен в карбоновую кислоту Y1-6 в стандартных условиях кислотного гидролиза (например, HCl или НВг,в воде (Org. Syn. Coll. Vol. 1 1941, 289 и 131)) или в стандартных условиях гидролиза (например, NaOH в воде (Org. Syn. Coll. Vol. 1 1941, 321)). Карбоновая кислота Y1-6 может быть введена в реакцию кросс-сочетания с амином Y1-7 в стандартных условиях образования амида (например, превращение кислоты Y1-6 в хлорангидрид кислоты (например, оксалилхлорид) и конденсацией с амином Y1-7) с получением амида Y1-8. Альтернативно, циангидрин Y1-5 может быть превращен непосредственно в первичный амид Y1-8 (где R^k представляет собой H) с концентрированной HCl и газообразным HCl (J. Med. Chem. 2003, 46, 2494-2501). Группа Y⁸из Y1-8 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла Y1-9 (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(П) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений Y3-6, используя способы, описанные на схемах в данном документе (например, схема I).

- 41 043981

Схема Y1

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме Y2. Циангидрин Y1-5 (со схемы Y1) может быть превращен в альдегид Y2-1 при восстановлении (например, в качестве восстановителя, такого как DIBAL-H (обзор см. Synthesis 1975, 10, 617-630)). Альдегид Y2-1 может быть превращен в амин Y2-3 в стандартных условиях восстановительного аминирования с ами ном Y2-2 и соответствующим восстановителем (например, борогидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия). Альтернативно, циангидрин Y1-5 может быть восстановлен до амина Y2-3, где R^k представляет собой водород, в стандартных условиях (например, LiAlH4 в Et2O). Группа Y⁸ из Y2-3 может быть превращена в подходящим образом замещенный металл Y2-4 (например, М¹представляет собой B(OH)2, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(П) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия), а затем введена в реакцию кросс-сочетания cY2-5, где Y⁹ представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I) или псевдогалоген (например, OTf или OMs) в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(П) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание, такое как карбонат натрия или карбонат калия)) или в стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)) с получением Y2-6. Амин Y2-6 может быть введен в реакцию кросс-сочетания с карбоновой кислотой Y2-7 в стандартных условиях образования амида (например, в присутствии конденсирующего агента, такого как HATU, и амина, такого как диизопропилэтиламин) с получением соединений формулы (I).

- 42 043981

Схема Y2

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме Y3. Кетоэфир Y3-1 может быть галогенировано с помощью подходящих реагентов, таких как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид с получением Y3-2, где W представляет собой группу галогена (например, Cl, Br, или I). Кетон Y3-2 может быть превращен в третичный спирт Y3-4 с помощью силана Y3-3, где Z¹ представляет собой галоген (например, F или Br, или H) в стандартных условиях (например, в присутствии TBAF или PPh3 и DMPU). В некоторых случаях Z¹ может представлять собой H, где может быть образована группа CHF2 (Y¹). Сложный эфир Y3-4 может быть превращен в первичный амид (Y3-5, R^k представляет собой водород) в стандартных условиях (например, аммиак в метаноле и необязательное основание, такое как карбонат цезия) или во вторичный и третичный амид (Y3-5) в стандартных условиях (например, AlMe3 и подходящий амин NHR^kR^k, где каждый R^k может представлять собой R^a). Группа W Y3-5 может быть превращена в подходящим образом замещенный металл Y3-6 (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор; основания, такого как ацетат калия; палладиевого катализатора, такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0); и необязательного лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений Y3-6, используя способы, описанные на схемах в данном документе (например, схема I).

- 43 043981

Схема Y3

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXI. Диол 13-3, где W представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I) или псевдогалоген (например, OTf или OMs) может быть окислен в стандартных условиях (например, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как платина на угле в присутствии источника кислорода, такого как воздух) с получением α-гидроксикарбоновой кислоты 21-1. Конденсация кислоты 21-1 с амином 21-2, где R^a1 и R^a2 независимо могут представлять собой R^a, используя стандартные условия образования амидов (например, образование хлорангидрида кислоты с подходящим реагентом, таким как оксалилхлорид, и последующее in situ гашение амином 21-2) может обеспечить амид 21-3. Группа W 21-3 может быть превращена в подходящим образом замещенный металл 21-4 (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такой как бис-(пинаколато)дибор; основания, такого как ацетат калия; палладиевого катализатора, такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0); и необязательного лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 21-4, используя способы, описанные на схемах в данном документе (например, схема I).

Схема XXI

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXII. Гидролиз амида 22-1, где R^a1 и R^a2 независимо могут представлять собой R^a, в стандартных условиях (например, нагревание в присутствии водной HCl) может дать кислоту 22-2. Конденсация кислоты 22-2 с амином 22-3, где R^a3 и R^a4 независимо могут представлять собой R^a, используя стандартные условия образования амидов (например, образование хлорангидрида кислоты с подходящим реагентом, таким как оксалилхлорид, и последующее in situ гашение амином 22-3) может обеспечить амид 22-4.

- 44 043981

Схема XXII

Соединения формулы (I) также могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXIII. Кетон 23-1, где W представляет собой группу галогена (например, Cl, Br, или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs), может быть превращен в спирт 23-3 в стандартных условиях реакции Реформатского (например, в присутствии металла, такого как цинк или индий, и α-галогенэфир 23-2, где W² представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I), и R^z представляет собой C1-6αлкильную группу). Группа галогена W (например, Cl, В или I) или псевдогалогена (например, OTf или OMs) спирта 23-3 может быть превращена с помощью подходящим образом замещенного металла 23-4 (например, M¹ представляет собой B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор, палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис-(трифенилфосфоранил)] палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания, такого как ацетат калия). Необязательно замещенный (например, Р=ацетил, трет-бутоксикарбонил или п-метоксибензил) бицикл 6-5 может быть введен в реакцию кросс-сочетания с металлом 23-4 в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание), в или стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенuлфосфино)ферроцен]дихлорпaлладий(II)), с получением соединения 23-5. В некоторых случаях последующий гидролиз сложного эфира (-CO₂R^z) в стандартных условиях (например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, или кислоты, такой как HCl или трифторуксусная кислота), может потребоваться для получения кислоты 23-5. Конденсация кислоты 23-5 с аминами 23-6, где R^a5 и R^a6 может независимо представлять собой R^a, используя стандартные условия образования амидов (например, в присутствии конденсирующего реагента для образования пептидной связи, такого как гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1ил)урония, и аминного основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин) может обеспечить амид 23-7. Соединение 23-7 может быть введено в реакцию кросс-сочетания с металлом 23-8 в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпαлладий(II), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание), в или стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)), с получением соединения 23-9.

Альтернативно, соединение 23-5 может быть введено в реакцию кросс-сочетания с металлом 23-8 в стандартных условиях реакции Сузуки (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1 '-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпαлладий(II), комплекс с дихлорметаном, и основания (например, карбонатное основание), в или стандартных условиях реакции Стилле (например, в присутствии катализатора палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), или в стандартных условиях реакции Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)), с получением соединения 23-10. Конденсация кислоты 23-10 с амином 23-6, используя стандартные условия образования амидов (например, в присутствии конденсирующего реагента для образования пептидной связи, такого как гексафторфосфат N,N,N',N'тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония, и аминного основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин) может обеспечить амид 23-9.

После кросс-сочетания необязательно выбранные защитные группы могут быть удалены в условиях, подходящих для их удаления, которые также совместимы с функциональностью, присутствующей в 23-9 (например, воздействие водной HCl или трифторуксусной кислоты) с получением соединения 23-10.

- 45 043981

Схема XXIII

О * 23.2

Reformatsky

XfM’

О

23-1 ο ^ΧΎ' чуЯ ¹ _RTOH 23-3

М= ja л лирова ние χγ *

ЧАХ р,ан 23-4

HN (A- J⁴,

HN

X л.у γ4 у ’ -/

Г „МН „й _23jg

А«идная конденсация

Cyayw, Стилле или Негиии

НС -У

V

Λ-Χ³

НМ' ηΎ

- н. ч X '1

R’ о ч ’’Я

FF \ '-’А

23-8

4''

23-5

R’-M⁴

8

Сузуки, Ститле или Негиии

Я

HN 1 h

И Ύ

R¹ 41 . ⁼ 9 ^HOS ί X

Ri . ,

-J

23-10

НО

23-7

Сузужи, Ститле или Негиьи н”'· йн ^R 23-6

Дмкидная конденсация

HN'

М'^;

R« η ,.-Ύ

А Э

R⁵ I yl

НО

23-9 deprotect :ог· _

МП и -k⁴

НО

23-10

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXIV. Сложный эфир 23-3, где W представляет собой галоген (например, Cl, Br, или I) или псевдогалоген (например, OTf или OMs) может быть восстановлен подходящим реагентом (например, NaBH₄ или NaBD₄) с получением спирта 24-2, где V² может представлять собой H или D. Группа W 24-2 может быть превращена в подходящим образом замещенный металл 24-3 (например, M¹ представляет собой B(OH)₂, Bpin, BF₃K, Sn(Bu)₃ или Zn) в стандартных условиях (например, в присутствии диборсодержащего реагента, такого как бис-(пинаколато)дибор; основания, такого как ацетат калия; и палладиевого катализатора, такого как дихлор[бис(трифенилфосфоранил)]палладий или бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном). Соединения, предложенные в данном документе, могут быть синтезированы из промежуточных соединений 24-3, используя способы, описанные на схемах в данном документе (например, схема I).

Схема XXIV

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXV. Например, бромид 25-1 может быть превращен в

- 46 043981 виниловый эфир 25-3 в стандартных условиях для кросс-сочетания Сузуки или Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, и борорганического или цинкорганического соединения, такого как 25-2). Виниловый эфир 25-3 может быть превращен в альдегид 25-4 при кислотной обработке (например, в присутствии HCl в ТГФ). Альдегид 25-4 может быть превращен в карбоновую кислоту 25-5 в стандартных условиях окисления Пинника (например, в присутствии NaClO₂ и 2-метил-2-бутена). Кислота 25-5 может быть превращена в амид 25-7, используя стандартные условия синтеза амида (например, конденсация 25-5 с амином 25-6, используя конденсирующий реагент, такой как HATU). Альдегид 25-4 также может быть превращен в спирт 25-9, используя нуклеофильное присоединение (например, в присутствии магнийорганического или литийорганического соединения, такого как реактив Гриньяра). Альдегид 25-4 также может быть превращен в амин 25-11 в стандартных условиях для восстановительного аминирования (например, в присутствии амина, такого как 25-10, и восстанавливающий реагент, такой как NaBH(OAc)₃).

Схема XXV

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXVI. Например, бромид 26-1 может быть превращен в сложный эфир 26-3 в условиях кросс-сочетания Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид [1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия (II), и цинкорганического соединения, такого как 26-2). Сложный эфир 26-3 может быть превращен в карбоновую кислоту 26-4 в условиях гидролиза (например, в присутствии воды и основания, такого как LiOH). Кислота 26-4 может быть превращена в амид 26-6, используя стандартные условия синтеза амида (например, конденсация 26-5 с амином 26-6, используя конденсирующий реагент, такой как HATU). Сложный эфир 26-3 также может быть превращен в спирт 26-8, используя нуклеофильное присоединение (например, в присутствии магнийорганического или литийорганического соединения, такого как реактив Гриньяра).

- 47 043981

Схема XXVI

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXVII. Например, бромид 27-1 может быть превращен в амин 27-3 в стандартных условиях для реакции кросс-сочетания Сузуки или Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, и борорганического или цинкорганического соединения, такого как 27-2). Амин 27-3 может быть превращен в амид 27-5, используя стандартные условия ацилирования (например, конденсация амина 27-3 с карбоновой кислотой, используя конденсирующий агент, такой как HATU).

Схема XXVII

Промежуточные соединения для получения соединений, предложенных в данном документе, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXVIII. Например, иодид 28-1 может быть превращен в аминобромид 28-3 в стандартных условиях для кросс-сочетания Сузуки или Негиши (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, и борорганического или цинкорганического соединения, такого как 28-2). Аминобромид может быть превращен в аминоамид 28-5 в условиях карбонилирования (например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, оксид углерода и амин 284). Аминоамид 28-5 может быть превращена в амид 28-7, используя стандартные условия синтеза амида (например, конденсация 28-5 с карбоновой кислотой 28-6, используя конденсирующий реагент, такой как HATU). Аминоамид 28-5 может быть превращен в амид 28-7, используя стандартные условия ацилирования (например, конденсация амина 4-5 с карбоновой кислотой, используя конденсирующий агент, такой как HATU).

- 48 043981

Схема XXVIII

Соединения формулы (I), где R¹ представляет собой гидрокси-замещенный алкил, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXIX. Сложный эфир SS-3 может быть прогидролизован в стандартных условиях для гидролиза (например, LiOH или NaOH в воде с сорастворителем, таким как ТГФ или MeOH) с получением карбоновой кислоты, которая может быть введена в реакцию кросс-сочетания с N,O-диметилгидроксиламином в стандартных условиях образования амидов (например, HATU и N,Nдиизопропилэтиламин) с обеспечением амида Вайнреба SS-1. Амид Вайнреба SS-1 может вступать в реакцию с двумя разными нуклеофилами последовательно (например, R¹⁰-M и Rⁿ-M представляют собой реагенты Гриньяра или алкиллитиевые реагенты) для получения SS-2. Альтернативно, реакция SS-3 с избытком нуклеофильного реагента (R¹⁰-M) может дать SS-4, где обе группы R (R¹⁰) являются аналогичными. Другой способ получения SS-2, где R¹⁰ и R¹¹ являются разными, проиллюстрирован на схеме XXIX. Сложный эфир SS-3 может быть превращен в альдегид путем восстановления до спирта, используя подходящий восстановитель (например, LiAlH₄) с последующим окислением (например, периодинан Десса-Мартина) в альдегид SS-5. Альдегид SS-5 может быть обработан подходящим нуклеофилом, R¹⁰M, с получением вторичного спирта, SS-6. Спирт SS-6 может быть окислен в кетон SS-7 (например, периодинан Десса-Мартина), который может быть обработан вторым нуклеофилом, R11-M, с получением SS-2. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹⁰ и/или R¹¹ независимо представляют собой Ra.

- 49 043981

Схема XXIX

Соединения формулы (I), где R¹ является N-связанным гетероциклом, могут быть получены, как проиллюстрировано на схеме XXX. Промежуточное соединение SS-II-1, где Y⁴ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (например, Cl или Br), может вступать в реакцию с амином (R^aR^aNH, где каждый R^a выбирают независимо) в условиях S_NAr (например, нагревание в присутствии основания, такого как Cs₂CO₃), с получением соединения SS-II-2.

Схема XXX

Реакции для получения соединений, описанных в данном документе, могут быть проведены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть по существу нереакционноспособными по отношению к исходным материалам (реагентам), промежуточным соединениям или продуктам при температурах, при которых проводят реакции, (например температурах, которые могут варьироваться от температуры замораживания растворителя до температуры кипения растворителя). Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или смеси более чем одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области техники.

Выражения температура окружающей среды или комнатная температура, или комн. темп., в контексте данного документа, понятны в данной области техники и относятся, как правило, к температуре, например температуре реакции, которая примерно равна температуре в комнате, в которой проводят реакцию, например температуре от около 20°C до около 30°C.

Получение соединений, описанных в данном документе, может включать защиту и снятие защиты с различных химических групп. Необходимость защиты и снятия защиты, а также выбор подходящих за

- 50 043981 щитных групп может быть легко определен специалистом в данной области техники. Химия защитных групп может быть найдена, например, в T. W. Greene и P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^е изд., Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1999).

Ход реакции могут контролировать в соответствии с любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, за образованием продукта можно следить с помощью спектроскопии, такой как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1H или ¹³C), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимой области), масс-спектрометрия, или с помощью хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография-масс-спектроскопия (ЖХ-МС) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Соединения могут быть очищены специалистами в данной области техники различными способами, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и хроматографию с нормальной фазой на силикагеле.

Способы применения.

Описанные в данном документе соединения, соли или стереоизомеры ингибируют активность киназы PI3Ky. Соответственно, соединения, соли или стереоизомеры, описанные в данном документе, могут применяться в способах ингибирования киназы PI3Ky путем приведения в контакт киназы с любым одним или более соединениями, солями или композициями, описанными в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения или соли могут применяться в способах ингибирования активности PI3Ky у индивидуума/пациента, нуждающегося в ингибировании, путем введения эффективного количества соединения или соли, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения модулирование представляет собой ингибирование. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение в контакт происходит in vivo. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение в контакт происходит ex vivo. Преимущественно, соединения, как описано в данном документе, демонстрируют лучшую эффективность и благоприятные профили безопасности и токсичности в исследованиях на животных.

В некоторых вариантах осуществления изобретения PI3Ky включает мутацию. Мутация может представлять собой замену одной аминокислоты на другую или делецию одной или более аминокислот. В таких вариантах осуществления изобретения мутация может присутствовать в киназном домене PI3Ky.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или соль дополнительно ингибирует PI3Kδ.

Описанные в данном документе соединения или соли могут быть селективными. Под селективным подразумевается, что соединение связывается или ингибирует PI3Ky с большей аффинностью или активностью соответственно по сравнению по меньшей мере с одной другой киназой. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по данному описанию являются селективными ингибиторами PI3Ky по сравнению с PI3Kδ, PI3Ka и PI3Ke. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по данному описанию являются селективными ингибиторами PI3Ky по сравнению с PI3Ka и PI3Ke. В некоторых вариантах осуществления изобретения селективность может быть по меньшей мере на около 2, 3, 5, 10 или 20 раз выше PI3Kδ, как измерено в описанных в данных документах анализах. В некоторых вариантах осуществления изобретения селективность можно проверить при концентрации АТФ 2 мкМ каждого фермента. В некоторых вариантах осуществления изобретения селективность соединений по данному описанию может быть определена с помощью клеточных анализов, связанных с определенной активностью PI3K-киназы.

Другой аспект настоящего описания относится к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой PI3Ky, у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы одного или более соединений по настоящему описанию или его фармацевтической композиции. Заболевание или расстройство, связанное с PI3Ky, может включать в себя любое заболевание, расстройство или патологическое состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью PI3Ky, включая уровни сверхэкспрессии и/или аномальной активности.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание или расстройство, рак, сердечно-сосудистое заболевание или нейродегенеративное заболевание.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого), меланому, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак простаты, рак печени, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак кожи, рак матки, рак почки, рак желудка или саркому. В некоторых вариантах осуществления изобретения саркома представляет собой опухоль Аскина, гроздевидную саркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную гемангиоэндотелиому, злокачественную шванному, остеосаркому, альвеолярную мягкотканную саркому, ангиосаркому, филлоидную кистосаркому, выбухающую дерматофибросаркому, десмоидную опухоль, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, эпителиоидную саркому, внескелетную хондросаркому, внескелетную остеосаркому, фибросаркому, гастроинтестинальную

- 51 043981 стромальную опухоль (GIST), гемангиоперицитому, гемангиосаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лимфангиосаркому, лимфосаркому, злокачественную опухоль периферических нервных оболочек (MPNST), нейрофибросаркому, рабдомиосаркому, синовиальную саркому или недифференцированную плеоморфную саркому.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой мезотелиому или адренокарциному. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой мезотелиому. В некоторых вариантах осуществления изобретения, заболевание или расстройство представляет собой адренокарциному.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой острый миелоидный лейкоз (например, острый моноцитарный лейкоз), мелкозернистую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфолейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), множественную миелому, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), T-клеточную лимфома кожи, крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз, зрелое (периферическое) T-клеточное новообразование (PTCL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL) или лимфобластную лимфому. В некоторых вариантах осуществления изобретения зрелое (периферическое) T-клеточное новообразование (PTCL) представляет собой T-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, T-клеточный гранулярный лимфолейкоз, агрессивный лейкоз NK-клеток, грибовидный микоз/синдром Сезари, неопластическую крупноклеточную лимфому (T-клеточный тип), T-клеточную лимфому энтеропатического типа, T-клеточный лейкоз/лимфому взрослых или ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления изобретения анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL) представляет собой системную ALCL или первичную кожную ALCL.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой лимфому Беркитта, острый миелобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, лейкоз ворсистых клеток, лимфому из клеток мантийной зоны, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, фолликулярную лимфому, xenoderoma pigmentosum, кератоакантому, лимфоплазмоцитарный лимфом, экстранодальную лимфому маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема, пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелофиброз, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфому крупных B-клеток средостения (тимуса), лимфоматоидный гранулематоз, лимфому маргинальной зоны селезенки, первичную выпотную лимфому, внутрисосудистую лимфому крупных B-клеток, лейкоз плазматических клеток, экстрамедуллярную плазмоцитому, тлеющую миелому (или бессимптомную миелому), моноклональную гаммапатию неясного генеза (MGUS) или диффузную лифому крупных B-клеток.

MDSC (супрессорные клетки миелоидного происхождения) представляют собой гетерогенную группу иммунных клеток миелоидного происхождения (семейство клеток, происходящих из стволовых клеток костного мозга). MDSC сильно распространяться в патологических ситуациях, таких как хронические инфекции и рак, в результате измененного кроветворения. MDSC отличаются от других типов миелоидных клеток, в которых они обладают сильной иммуносупрессивной активностью, а не иммуностимулирующими свойствами. Подобно другим миелоидным клеткам, MDSC взаимодействуют с другими типами иммунных клеток, включая T-клетки, дендритные клетки, макрофаги и естественные клеткикиллеры, чтобы регулировать их функции. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения и т.д., описанные в данном документе, можно применять в способах, относящихся к раковой ткани (например, опухолям) с высокой инфильтрацией MDSC, включая солидные опухоли с высоким базальным уровнем макрофага и/или инфильтрации MDSC.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой лимфому Беркитта, острый миелобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, лейкоз ворсистых клеток, лимфому из клеток мантийной зоны, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарный лимфом, экстранодальную лимфому маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема, пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелофиброз, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфому крупных B-клеток средостения (тимуса), лимфоматоидный гранулематоз, лимфому маргинальной зоны селезенки, первичную выпотную лимфому, внутрисосудистую лимфому крупных B-клеток, лейкоз плазматических клеток, экстрамедуллярную плазмоцитому, тлеющую миелому (или бессимптомную миелому), моноклональную гаммапатию неясного генеза (MGUS) или диффузную лифому крупных B-клеток.

В некоторых вариантах осуществления изобретения неходжкинская лимфома (NHL) представляет собой рецидивирующую NHL, рефрактерную NHL, рецидивирующую фолликулярную NHL, индолентную NHL (iNHL) или агрессивную NHL (aNHL).

В некоторых вариантах осуществления изобретения диффузная крупная B-клеточная лимфома представляет собой активированную B-клеточную (ABC) диффузную крупноклеточную лимфому Bклеток или B-клеточную диффузную крупноклеточную лифому крупных B-клеток герминативного центра (GCB).

В некоторых вариантах осуществления изобретения лимфома Беркитта представляет собой эндемическую лимфому Беркитта, спорадическую лимфому Беркитта или беркиттоподобную лимфому.

- 52 043981

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, аллергию (например, аллергический ринит), панкреатит, псориаз, анафилаксию, гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), тромбоз, менингит, энцефалит, диабетическая ретинопатия, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, миастения, синдром Шегрена, остеоартроз, рестеноз или атеросклероз.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой гипертрофию сердца, дисфункцию миоцитов сердца, острый коронарный синдром, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, повышение артериального давления, ишемию, ишемию-реперфузию, вазоконстрикцию, анемию (например, гемолитическая анемия, апластическая анемия или чисто эритроцитарная анемия), бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, отторжение трансплантата, заболевание почек, анафилактический шок, фиброз, атрофию скелетных мышц, гипертрофию скелетных мышц, ангиогенез, сепсис, заболевание трансплантат против хозяина, аллогенный или ксеногенный трансплантат, гломерулосклероз, прогрессирующий фиброз почек, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), идиопатический легочный фиброз, аутоиммунную гемолитическую анемию, васкулит, волчаночный нефрит, пузырчатку или перепончатую нефропатию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой гипертрофию сердца, дисфункцию миоцитов сердца, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), повышение артериального давления, ишемию, ишемию-реперфузию, вазоконстрикцию, анемию (например, гемолитическая анемия, апластическая анемия или чисто эритроцитарная анемия), бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, отторжение трансплантата, заболевание почек, анафилактический шок, фиброз, атрофию скелетных мышц, гипертрофию скелетных мышц, ангиогенез, сепсис, отторжение трансплантата, гломерулосклероз, прогрессирующий почечный фиброз, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (LTP), аутоиммунную гемолитическую анемию, васкулит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, пузырчатку или мембранную нефропатию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, травму центральной нервной системы или инсульт

В некоторых вариантах осуществления изобретения идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP) представляет собой рецидивирующую ITP или рефрактерную ITP.

В некоторых вариантах осуществления изобретения васкулит представляет собой болезнь Бехчета, синдром Когана, гигантоклеточный артериит, ревматическую полимиалгию (PMR), артериит Такаясу, болезнь Бюргера (облитерирующий тромбоангиит), васкулит центральной нервной системы, болезнь Кавасаки, узловой полиартериит, синдром Чурга-Штрауса, смешанный криоглобулинемический васкулит (существенный или вызванный вирусом гепатита C (HCV)), пурпуру Геноха-Шенлейна (HSP), гиперчувствительный васкулит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера или системный васкулит (AASV), связанный с анти-нейтрофильным цитоплазматическим антителом (ANCA).

Настоящее описание также относится к соединению, описанному в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли для применения в любом из способов, описанных в данном документе.

Настоящее описание дополнительно обеспечивает применение соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства для применения в любом из способов, описанных в данном документе.

В контексте данного документа термин приведение в контакт относится к объединению указанных фрагментов в системе in vitro или in vivo. Например, приведение в контакт PI3K с соединением по настоящему описанию включает в себя введение соединения по настоящему описанию индивиду или пациенту, например человеку, имеющему PI3K, а также, например, введение соединения по настоящему описанию в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий PI3K.

Полагают, что соединения по настоящему описанию, представленные в данном документе (например, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли) или любые их варианты осуществления, могут обладать удовлетворительным фармакологическим профилем и многообещающими биофармацевтическими свойствами, такими как токсикологический профиль, метаболизм и фармакокинетические свойства, растворимость и проницаемость. Понятно, что определение подходящих биофармацевтических свойств известно специалисту в данной области техники, например, определение цитотоксичности в клетках или ингибирование определенных мишеней или каналов для определения потенциальной токсичности.

В контексте данного документа термин индивид или пациент, используемые взаимозаменяемо, относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышам, крысам, другим грызунам, кроликам, собакам, котам, свиньям, крупному рогатому скоту, овцам, лошадям или приматам и наиболее предпочтительно людям.

В контексте данного документа фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский отклик, который ищут в ткани, системе, животном, индивиде или человеке, исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.

- 53 043981

В контексте данного документа, термин лечащий или лечение относится к одному или более из (1) ингибирования заболевания; например, ингибирования заболевания, патологического состояния или расстройства у индивида, который ощущает или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания, патологического состояния или расстройства (т.е. прекращение дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии); и (2) ослабления заболевания; например, ослабления заболевания, патологического состояния или расстройства у индивида, который ощущает или демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания, патологического состояния или расстройства (т.е. обратное развитие патологии и/или симптоматологии), такого как уменьшение тяжести заболевания.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по данному изобретению пригодны для профилактики или снижения риска развития любого из заболеваний, упомянутых в данном документе; например, профилактики или снижения риска развития заболевания, патологического состояния или расстройства у индивида, который может быть предрасположен к заболеванию, патологическому состоянию или расстройству, но еще пока не ощущает или не демонстрирует патологию или симптоматологию заболевания.

Комбинированные терапии.

I. Терапии иммунных контрольных точек.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибиторы PI3Ky, предложенные в данном документе, можно использовать в комбинации с одним или более ингибиторами иммунной контрольной точки для лечения рака, как описано в данном документе. В одном варианте осуществления комбинацию с одним или более ингибиторами иммунной контрольной точки, как описано в данном документе, можно использовать для лечения меланомы. Соединения по данному описанию могут применяться в комбинации с одним или более ингибиторами контрольной точки иммунного ответа. Иллюстративные примеры ингибиторов иммунных контрольных точек включают в себя ингибиторы, направленные на молекулы иммунных контрольных точек, такие как CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, TAM, аргиназа, HPK1, CD137 (также известный как 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 и PD-L2. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула иммунной контрольной точки представляет собой молекулу, стимулирующую контрольную точку, выбранную из CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR и CD137. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула иммунной контрольной точки представляет собой молекулу, ингибирующую контрольную точку, выбранную из A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT и VISTA. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, предложенные в данном документе, можно использовать в комбинации с одним или более агентами, выбранными из ингибиторов KIR, ингибиторов TIGIT, ингибиторов LAIR1, ингибиторов CD160, ингибиторов 2B4 и ингибиторов TGFR-бета.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибиторы PI3Ky, предложенные в данном документе, можно использовать в комбинации с одним или более агонистами молекул иммунной контрольной точки, например, OX40, CD27, OX40, GITR и CD137 (также известный как 4-1BB).

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой антитело анти-PD1, антитело анти-PD-L1 или антитело анти-CTLA-4.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1, например моноклональное антитело анти-PD-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело анти-PD-1 представляет собой ниволумаб, пембролизумаб (также известный как MK-3475), дурвалумаб (Imfinzi®), пидилизумаб, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 или AMP-224. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело анти-PD-1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-PD1 представляет собой пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-PD-1 представляет собой MGA012. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-PD1 представляет собой SHR-1210. Другие противораковые средства включают терапевтические средства на основе антител, такие как 4-1BB (например, урелумаб, утомилумаб).

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-L1, например моноклональное антитело анти-PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело анти-PD-L1 представляет собой BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (также известный как RG7446) или MSB0010718C. В некоторых вариантах осуществления изобретения моноклональное антитело анти-PD-L1 представляет собой MPDL3280A или MEDI4736.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1 и PD-L1, например моноклональное антитело анти-PD-1/PDL1. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1/PD-L1 представляет собой MCLA136.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор представляет собой MCLA-145.

- 54 043981

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор CTLA-4, например антитело анти-CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-CTLA-4 представляет собой ипилимумаб, тремелимумаб, AGEN1884 или CP-675,206.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор LAG3, например антитело анти-LAGS. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-LAGS представляет собой BMS-986016, LAG525 или INCAGN2385.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор TIM3, например антитело анти-TIM3. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-TIM3 представляет собой INCAGN2390, MBG453 или TSR-022.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула ингибитора иммунной контрольной точки является ингибитором GITR, например, антитело анти-GITR. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-GITR представляет собой TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 или MEDI1873.

В некоторых вариантах осуществления изобретения молекула ингибитора иммунной контрольной точки является агонистом OX40, например, агонистом антитела OX40 или слитого белка OX40L. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-OX40 представляет собой MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 или BMS-986178. В некоторых вариантах осуществления изобретения слитый белок OX40L представляет собой MEDI6383.

В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор молекулы иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор CD20, например антитело анти-CD20. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело анти-CD20 представляет собой обинутузумаб или ритуксимаб.

Соединения по настоящему описанию могут применяться в комбинации с биспецифичными антителами. В некоторых вариантах осуществления изобретения один из доменов-мишеней биспецифичных антител PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 или рецептора TGFe.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе ингибиторы PI3Ky можно применять в сочетании с одним или более ингибиторами метаболического фермента. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор метаболического фермента представляет собой ингибитор IDO1, TDO или аргиназы. Примеры ингибиторов IDO1 включают эпакадостат, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 и LY338196.

Как предусмотрено повсюду, дополнительные соединения, ингибиторы, агенты и т.д. можно комбинировать с настоящим соединением в одной или непрерывной лекарственной форме или их можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.

II. Терапии рака.

На рост и выживаемость раковых клеток могут влиять многочисленные сигнальные пути. Таким образом, эффективным является объединение различных ингибиторов ферментов/белков/рецепторов, которые изменяют активность различных мишеней, для лечения таких патологических состояний. Нацеливание на более чем один сигнальный путь (или более чем одну биологическую молекулу, вовлеченную в данный сигнальный путь) может уменьшать вероятность возникновения устойчивости к лекарственному средству в клеточной популяции и/или уменьшать токсичность лечения.

Соединения по данному описанию можно использовать в комбинации с одним или более других ингибиторов ферментов/белков/рецепторов или одной или более терапий для лечения заболеваний, таких как рак. Примеры заболеваний и показаний, которые можно лечить с помощью комбинированной терапии, включают те, которые описаны в данном документе. Примеры раковых заболеваний включают в себя солидные опухоли и гемобластозы, например различные типы рака крови.

Один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, химиотерапевтические средства, противовоспалительные агенты, стероиды, иммунодепрессанты, иммунноонкологические агенты, ингибиторы метаболических ферментов, ингибиторы хемокиновых рецепторов и ингибиторы фосфатазы, а также таргетные терапии, такие как Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF и ингибиторы киназы FAK, такие как, например, описанные в WO 2006/056399. Другие агенты, такие как терапевтические антитела, можно использовать в сочетании с соединениями по настоящему описанию для лечения заболеваний, расстройств или патологических состояний, связанных с PI3K. Один или более дополнительных фармацевтических агентов можно вводить пациенту одновременно или последовательно.

Например, соединения, описанные в данном документе, могут быть объединены с одним или более ингибиторами следующих киназ для лечения рака и других заболеваний или расстройств, описанных в данном документе: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βΚ PKA, PKG, PKC, CaM-киназа, фосфорилазакиназа, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFeR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK,

- 55 043981

FRK, JAK, ABL, ALK и B-Raf. Неограничивающие примеры ингибиторов, которые можно комбинировать с соединениями по настоящему описанию для лечения рака и других заболеваний и расстройств, описанных в данном документе, включают в себя ингибитор FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 или FGFR4, например, INCB54828, INCB62079 и INCB63904), ингибитор JAK (JAK1 и/или JAK2, например, руксолитиниб, барицитиниб или INCB39110), ингибитор IDO (например, эпакадостат, NLG919 или BMS986205), ингибитор LSD1 (например, INCB59872 и INCB60003), ингибитор TDO, ингибитор PI3K-дельта (например, INCB50797 и INCB50465), ингибитор Pirn, ингибитор CSF1R, тирозинкиназы TAMрецептора (Tyro-3, Axl и Mer), ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), такой как ингибитор HDAC8, ингибитор ангиогенеза, ингибитор рецептора интерлейкина, бром и ингибиторы экстраконцевых членов семейства (например, ингибиторы доменов брома или ингибиторы BET, такие как INCB54329 и INCB57643) и антагонист рецептора аденозина или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или соль, описанные в данном документе, вводят с ингибитором PI3Kδ. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или соль, описанные в данном документе, вводят с ингибитором JAK. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или соль, описанные в данном документе, вводят с ингибитором JAK1 или JAK2 (например, барицитиниб или руксолитиниб). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или соль, описанные в данном документе, вводят с ингибитором JAK1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или соль, описанные в данном документе, вводят с ингибитором JAK1, который является селективным по сравнению с JAK2.

Примеры антител для применения в комбинированной терапии включают в себя, но не ограничиваются ими, трастузумаб (например, анти-HER2), ранибизумаб (например, анти-VEGF-A), бевацизумаб (торговое наименование авастин, например, анти-VEGF, панитумумаб (например, анти-EGFR), цетуксимаб (например, анти-EGFR), ритуксан (анти-CD20) и антитела, направленные на c-MET.

Один или более из следующих агентов могут быть использованы в сочетании с соединениями по настоящему описанию и представлены в качестве неограничивающего списка: цитостатический агент, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, иринотекан, камптостар, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, эпотилоны, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломид, циклофосфамид, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™ (гефитиниб), TARCEVA™ (эрлотиниб), антитела к EGFR, интрон, ara-C, адриамицин, цитоксан, гемцитабин, урациловый иприт, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, оксалиплатин, лейковирин, ELOXATIN™ (оксалиплатин), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-C, L-аспарагиназа, тенипозид 17a-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолон пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, амиглютетимид, эстрамустин, медроксипрогестерон ацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навельбин, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, FLERCEPTIN™ (трастузумаб), BEXXAR™ (тозитумомаб), VELCADE™ (бортезомиб), ZEVALIN™ (ибритумомаб тиуксетан), TRISENOX™ (триоксид мышьяка), XELODA™ (капецитабин), винорелбин, порфимер, ERBITUX™ (цетуксимаб), тиотепа, альтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фульвестрант, экземестан, ифосфомид, ритуксимаб, C225 (цетуксимаб), кампат, (алемтузумаб), клофарабин, кладрибин, афидиколон, ритуксан, сунитиниб, дасатиниб, тезацитабин, Sml1, флударабин, пентостатин, триапин, дидокс, тримидокс, амидокс, 3-AP и MDL-101.731.

Соединения по данному описанию могут дополнительно применяться в комбинации с другими способами лечения рака, например химиотерапией, лучевой терапией, прицельной терапией опухолей, вспомогательной терапией, иммунотерапией или хирургией. Примеры иммунотерапии включают в себя лечение с использованием цитокинов (например, интерфероны, GM-CSF (ГМКСФ), G-CSF (ГКСФ), IL-2 (ИЛ2)), иммунотерапию с использованием CRS-207, противораковую вакцину, моноклональное антитело, адоптивный перенос T-клеток, агонисты толл-рецепторов, агонисты STING, онколитическую виротерапию и иммуномодулирующие малые молекулы, в том числе талидомид или ингибитор JAK1/2, и тому подобное. Соединения можно вводить в комбинации с одним или более противораковых лекарственных средств, таких как химиотерапевтические препараты. Примеры химиотерапевтических препаратов включают в себя любой из следующего: абареликс, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, алтретамин, анастрозол, трехокись мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, барицитиниб, блеомицин, бортезомиб, бортезомиб, бусульфан внутривенно, бусульфан перорально, калустерон, капецитабин, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клофарабин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дальтепарин натрия, даунорубицин, децитабин, денилейкин, денилейкин дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, дромостанолона пропионат, экулизумаб, эпирубицин, эрлотиниб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, эксеместан,

- 56 043981 фентанила цитрат, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, фулвестрант, гефинитиб, гемцитабин, гемтузумаб озогамицин, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин ифосфамид, иматиниба мезилат, интерферон альфа-2a, иринотекан, лапатиниба дитозилат, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролида ацетат, левамизол, ломустин, мехлоретамин, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, митомицин С, митотан, митоксантрон, нандролона фенилпропионат, неларабин, нофетумомаб, олапариб, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, панитумумаб, пэгаспаргаза, пэгфилграстим, пеметрексед динатрия, пентостатин, пипоброман, пликамицин, прокарбазин, хинакрин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолитиниб, рукапариб, стрептозоцин, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, тестолактон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, урацил мустард, валрубицин, винбластин, винкристин, винорелбин, вориностат, нирапариб, велипариб, талазопариб и золедронат.

Дополнительные примеры химиотерапевтических средств включают ингибиторы протеосом (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и агенты, повреждающие ДНК, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и тому подобное.

Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.

Примеры ингибиторов Bcr-Abl включают в себя иматиниб мезилат (GLEEVAC™), нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб и понатиниб и фармацевтически приемлемые соли. Другие примеры подходящих ингибиторов Bcr-Abl включают в себя соединения и их фармацевтически приемлемые соли родов и видов, раскрытых в патенте США № 5521184, WO 04/005281 и заявка США № 60/578491.

Пример подходящих ингибиторов Flt-3 включают в себя мидостаурин, лестауртиниб, линифаниб, сунитиниб, сунитиниб, малеат, сорафениб, квизартиниб, креноланиб, пакритиниб, тандутиниб, PLX3397 и ASP2215 и их фармацевтически приемлемые соли. Другой пример подходящих ингибиторов Flt-3 включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в WO 03/037347, WO 03/099771 и WO 04/046120.

Пример подходящих ингибиторов RAF включает дабрафениб, сорафениб и вемурафениб, а также их фармацевтически приемлемые соли. Другой пример подходящих ингибиторов RAF включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как описано в WO 00/09495 и WO 05/028444.

Пример подходящих ингибиторов FAK включает в себя VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 и GSK2256098, и их фармацевтически приемлемые соли. Другой пример подходящих ингибиторов FAK включает соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как описано в WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 и WO 01/014402

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по данному описанию могут использоваться в комбинации с одним или более другими ингибиторами киназы, включая иматиниб, особенно для лечения пациентов, устойчивых к иматинибу или другими ингибиторами киназы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по данному описанию могут использоваться в комбинации с химиотерапевтическим средством при лечении рака и может улучшить ответ на лечение по сравнению с ответом на химиотерапевтический агент отдельно, без усиления его токсических эффектов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по данному описанию могут использоваться в комбинации с химиотерапевтическим средством, предложенным в данном документе. Например, дополнительные фармацевтические агенты, используемые при лечении множественной миеломы, могут включать в себя, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [MP], доксорубицин, дексаметазон и велкейд (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, используемые при лечении множественной миеломы, включают в себя Bcr-Abl, Flt-3, RAF и ингибиторы киназы FAK. В некоторых вариантах осуществления изобретения агент представляет собой алкилирующий агент, ингибитор протеасомы, кортикостероид или иммуномодулирующий агент. Примеры алкилирующего агента включают в себя циклофосфамид (CY), мелфалан (MEL) и бендамустин. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор протеасом представляет собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления изобретения кортикостероид представляет собой дексаметазон (DEX). В некоторых вариантах осуществления изобретения иммуномодулирующее средство представляет собой леналидомид (LEN) или помалидомид (POM). Аддитивные или синергетические эффекты являются желательными результатами комбинации ингибитора PI3K по настоящему описанию с дополнительным агентом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по данному описанию могут применяться в комбинации с ингибитором JAK или PI3K8.

Агенты могут быть комбинированы с настоящим соединением в единичной или непрерывной дозированной форме, или агенты могут вводиться одновременно или последовательно в виде отдельных дозированных форм.

Соединения по данному описанию можно использовать в комбинации с одним или более других ингибиторов или одной или более терапий для лечения инфекций. Примеры инфекций включают в себя вирусные инфекции, бактериальные инфекции, грибковые инфекции или паразитарные инфекции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, где дексаметазон вводят периодически, а не непрерывно.

- 57 043981

Соединения формулы (I) или любой из формул, описанных в данном документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в данном документе, или их соли могут быть объединены с другим иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки и клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины. Неограничивающие примеры противоопухолевых вакцин, которые можно использовать, включают в себя пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды gp100, антигенов MAGE, Trp-2, MARTI и/или тирозиназы, или опухолевые клетки, трансфицированные так, что экспрессируют цитокин GM-CSF.

Соединения формулы (I) или любой из формул, описанных в данном документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в данном документе, или их соли могут применяться в сочетании со схемой вакцинации для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения опухолевые клетки трансфектированы так, что экспрессируют ГМКСФ. В некоторых вариантах осуществления изобретения опухолевые вакцины включают белки от вирусов, вовлеченных в рак человека, таких как вирусы папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита (HBV и HCV) и вирус герпесной саркомы Капоши (KHSV). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по данному изобретению можно использовать в комбинации с опухолеспецифическим антигеном, таким как белки теплового шока, выделенные из самой опухолевой ткани. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения формулы (I) или любой из формул, описанных в данном документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в данном документе, или их соли могут быть объединены с иммунизацией дендритных клеток для активации мощных противоопухолевых ответов.

Соединения по данному описанию можно использовать в комбинации с биспецифическими макроциклическими пептидами, которые нацелены на эффекторные клетки к опухолевым клеткам, экспрессирующие рецептор Fe-альфа или Fe-гамма. Соединения по данному описанию можно также комбинировать с макроциклическими пептидами, которые активируют иммунологическую отвечаемость хозяина.

В некоторых других вариантах осуществления комбинации соединений по настоящему описанию с другими терапевтическими агентами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток. Соединения по данному описанию можно использовать в сочетании с трансплантатом костного мозга для лечения разнообразных опухолей гематопоэтической природы.

Соединения формулы (I) или любой из формул, описанных в данном документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в данном документе, или их соли могут применяться в комбинации с вакцинами, стимулировать иммунный ответ на патогены, токсины и собственные антигены. Примеры патогенов, для которых такой терапевтический подход может быть особенно пригодным, включают в себя патогены, для которых на данный момент нет эффективной вакцины, или патогены, для которых традиционно принятые вакцины не являются полностью эффективными. Они включают в себя, но не ограничиваясь ими, ВИЧ, гепатит (A, B и C), грипп, герпес, лямблию, малярию, лейшманию, золотистый стафилококк, синегнойную палочку.

Вирусы, вызывающие инфекции, которые можно лечить с помощью способов по данному описанию, включают в себя, но не ограничиваясь ими, папилломавирус человека, вирус гриппа, вирусы гепатита A, B, C или D, аденовирус, поксвирус, вирус простого герпеса, цитомегаловирус человека, вирус тяжелого острого респираторного синдрома, вирус Эбола, вирус кори, вирус герпеса (например, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна-Барр), флавивирусы, ECHO-вирус, риновирус, вирус Коксаки, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус эпидемического паротита, ротавирус, вирус кори, вирус краснухи, парвовирус, вирус коровьей оспы, вирус HTLV, вирус денге, вирус папилломы, вирус моллюсков, вирус полиомиелита, вирус бешенства, вирус JC и вирус арбовирусного энцефалита.

Патогенные бактерии, вызывающие инфекции, которые можно лечить с помощью способов по данному описанию, включают в себя, но не ограничиваясь ими, хламидию, риккетсиозные бактерии, микобактерии, стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки и конококки, клебсиеллу, протеус, серратию, псевдомонады, легионеллу, дифтерию, сальмонеллу, бациллы, бактерии, вызывающие холеру, столбняк, ботулизм, сибирскую язву, чуму, лептоспироз и болезнь Лайма.

Патогенные грибы, вызывающие инфекции, которые можно лечить с помощью способов по данному описанию, включают в себя, но не ограничиваясь ими, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), род Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum. Патогенные паразиты, вызывающие инфекции, которые можно лечить с помощью способов по данному описанию, включают в себя, но не ограничиваясь ими, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, виды Acanthamoeba, Giardia lambia, виды Cryptosporidium, Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi и Nippostrongylus brasiliensis.

Способы безопасного и эффективного введения большинства из этих химиотерапевтических агентов известны специалистам в данной области техники. Кроме того, их введение описано в стандартной

- 58 043981 литературе. Например, введение многих из химиотерапевтических агентов описано в Physicians' Desk Reference (PDR, например, издание 1996, Medical Economics Company, Монтвейл, Нью-Джерси), описание которого включено в данный документ посредством ссылки, как если бы оно было изложено полностью.

Фармацевтические составы и лекарственные формы.

Когда соединения по данному описанию используются как фармацевтические препараты, их можно вводить в форме фармацевтических композиций. Эти композиции можно получить при помощи способов, хорошо известных в области фармации, и можно вводить различными способами в зависимости от того, желательно местное или системное лечение, и от области, подвергаемой лечению. Введение может быть местным (в том числе трансдермальное, эпидермальное, через глаз и в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), пульмональным (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, в частности с помощью распылителя; интратрахеальным или интраназальным), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает в себя внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную инъекцию или инфузию; или интракраниальное, например интратекальное или интравентрикулярное, введение. Парентеральное введение может осуществляться в виде единичной болюсной дозы или, например, непрерывно с помощью перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и составы для местного применения могут включать в себя трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, крема, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Необходимыми или желательными могут быть традиционные принятые фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и тому подобное.

Данное описание также включает в себя фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение по данному описанию или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей (эксципиентов). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция пригодна для местного применения. Для приготовления композиций по данному описанию активный ингредиент, как правило, смешивают со вспомогательным веществом, разбавляют вспомогательным веществом или включают в носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажного пакета или другого контейнера. Когда эксципиент служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит несущей средой, носителем или средой для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, драже, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, настоев, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов или стерильных упакованных порошков.

Для получения состава активное соединение можно размалывать, чтобы обеспечить подходящий размер частиц, до объединения с другими ингредиентами. Если активное соединение практически нерастворимо, его можно размалывать до получения частиц, размером менее 200 меш. Если активное соединение по существу растворимо в воде, размер частиц можно регулировать размалыванием, чтобы обеспечить по существу однородное распределение в составе, например, около 40 меш.

Соединения по данному описанию можно размалывать, используя известные способы помола, такие как мокрый помол, для получения частиц с размером, подходящим для формирования таблеток и составов другого типа. Мелкоизмельченные (в форме наночастиц) препараты соединений по данному описанию можно получать с использованием способов, известных в данной области техники, например см. международную заявку WO 2002/000196.

Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоат; подсластители; и ароматизаторы. Композиции по данному описанию могут быть составлены так, что будут обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием способов, известных в данной области техники.

Композиции могут быть составлены в виде единичной лекарственной формы, причем каждая доза содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), обычно от около 100 до около 500 мг, активного ингредиента. Термин единичные лекарственные формы относится к физически дискретным единичным объектам, пригодным в качестве разовых дозировок для людей и других млекопитающих, причем каждый единичный объект содержит заранее заданное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы оно производило желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по данному описанию содержат от около 5 до около 50 мг активного ингредиента. Средний специалист в данной области техники поймет, что он включает композиции, содержащие от около 5 до около 10, от около 10 до около 15, от около 15

- 59 043981 до около 20, от около 20 до около 25, от около 25 до около 30, от около 30 до около 35, от около 35 до около 40, от около 40 до около 45 или от около 45 до около 50 мг активного ингредиента.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по данному описанию содержат от около 50 до около 500 мг активного ингредиента. Средний специалист в данной области техники поймет, что он включает композиции, содержащие от около 50 до около 100, от около 100 до около 150, от около 150 до около 200, от около 200 до около 250, от около 250 до около 300, от около 350 до около 400 или от около 450 до около 500 мг активного ингредиента.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по данному описанию содержат от около 500 до около 1000 мг активного ингредиента. Средний специалист в данной области техники поймет, что это включает композиции, содержащие от около 500 до около 550, от около 550 до около 600, от около 600 до около 650, от около 650 до около 700, от около 700 до около 750, от около 750 до около 800, от около 800 до около 850, от около 850 до около 900, от около 900 до около 950 или от около 950 до около 1000 мг активного ингредиента.

Подобные дозировки могут быть использованы для соединений, описанных здесь, в способах и применениях по данному описанию.

Активное соединение может быть эффективно в широком интервале дозировок, и его, как правило, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Однако понятно, что количество соединения, которое фактически вводят, обычно определяется врачом в соответствии с имеющимися обстоятельствами, в том числе патологическим состоянием, которое подвергается лечению, выбранным путем введения, конкретным вводимым соединением, возрастом, весом и ответом конкретного пациента, тяжестью симптомов пациента и тому подобным.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, главный активный компонент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, чтобы получить твердую предварительную композицию, содержащую гомогенную смесь соединения по данному описанию. Когда указывают, что эти предварительные композиции гомогенные, понимают, что активный ингредиент, как правило, диспергирован равномерно по всей композиции, так что композицию легко можно разделить на равно эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, драже и капсулы. Этот твердый предварительный состав затем разделяют на единичные лекарственные формы, представленных выше типов, содержащие от, например, около 0,1 до около 1000 мг активного ингредиента по данному описанию.

Таблетки или драже по данному описанию могут быть покрыты или модифицированы другим способом для получения лекарственной формы, обладающей преимуществом пролонгированного действия. Например, таблетка или драже может содержать внутренний компонент дозировки и внешний компонент дозировки, причем последний в форме оболочки для первого. Два компонента могут разделяться энтеросолюбильным слоем, который препятствует разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неизменном виде попасть в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться отсрочено. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные вещества, такие вещества включают в себя ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.

Жидкие формы, в которые могут быть включены соединения и композиции по данному описанию, для перорального введения или путем инъекции включают в себя водные растворы, пригодным образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также настои и подобные фармацевтические среды.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают в себя растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции вводят в дыхательные пути через рот или нос для местного или системного эффекта. Композиции можно распылять, используя инертные газы. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из устройства для распыления, или устройство для распыления можно присоединить к маске для лица, кислородной палатке или дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением. Растворы, суспензии или порошковые композиции можно вводить перорально или через нос, используя устройства, которые доставляют препарат соответствующим образом.

Составы для местного применения могут содержать один или большее количество традиционных носителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения мази могут содержать воду и один или большее количество гидрофобных носителей, выбранных из, например, жидкого парафина, алкилового эфира полиоксиэтилена, пропиленгликоля, белого вазелина и тому подобного. Носители для композиций кремов могут быть на основе воды в сочетании с глицерином и одним или большим количеством других компонентов, например глицерилмоностеаратом, ПЭГ-глицерилмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели можно приготовить, используя изопропиловый спирт и воду предпочтительно в сочетании с другими компонентами, например глицерином, гидроксиэтилцеллюлозой и тому подобным. В некоторых вариантах осуществления изобретения составы для местного применения содержат по меньшей мере

- 60 043981 около 0,1, по меньшей мере около 0,25, по меньшей мере около 0,5, по меньшей мере около 1, по меньшей мере около 2 или по меньшей мере около 5 мас.% соединения по данному описанию. Составы для местного применения могут быть упакованы в подходящие тюбики, например, вместимостью 100 г, которые необязательно могут содержать инструкцию по лечению выбранного симптома, например псориаза или другого патологического состояния кожи.

Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет варьироваться в зависимости от того, что вводят, цели введения, как например профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и тому подобного. Для терапевтических целей композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или по меньшей мере, частичного, ослабления симптомов заболевания или его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от патологического состояния, которое лечат, а также от решения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и тому подобное.

Композиции, вводимые пациенту, могут находиться в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованы. Водные растворы могут быть упакованы для использования как есть или лиофилизированы, причем лиофилизированный состав объединяют со стерильным водным носителем перед введением. Значение pH составов соединений обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно, от 5 до 9 и, наиболее предпочтительно, от 7 до 8. Понятно, что использование некоторых из вышеупомянутых эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.

Терапевтическая дозировка соединения по данному описанию может варьироваться в соответствии с, например, конкретным применением, для которого осуществляется лечение, способом введения соединения, состоянием здоровья и патологическим состоянием пациента и заключением лечащего врача. Доля или концентрация соединения по данному описанию в фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от ряда факторов, в том числе дозировки, химических характеристик (например, гидрофобности) и способа введения. Например, соединения по данному описанию могут находиться в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от около 0,1 до около 10% масс./об. соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные дозы находятся в интервалах от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления изобретения доза находится в диапазоне от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав эксципиента и путь введения. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости доза-ответ, полученных in vitro или из экспериментальных модельных систем на животных.

Композиции по данному описанию могут дополнительно включать один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтическое, стероидное, противовоспалительное соединение или иммунодепрессант, примеры которых перечислены в данном документе.

Меченые соединения и методы анализа.

Другой аспект данного описания относится к меченым соединениям по данному описанию (радиоактивно меченым, флуоресцентно меченным и т.д.), которые были бы полезны не только в методах получения изображения, но также в анализах, как in vitro, так и in vivo, для обнаружения и количественного определения белка PI3K в образцах ткани, включая ткань человека, и для установления лигандов PI3K по ингибированию связывания меченого соединения. Замещение одного или более атомов соединений по настоящему описанию также может быть пригодно при создании дифференцированного ADME (адсорбция, распределение, метаболизм и выведение). Соответственно, настоящее описание включает в себя анализы PI3K, которые содержат такие меченые или замещенные соединения.

Данное описание дополнительно включает в себя изотопно меченые соединения по данному описанию. Изотопно- или радио-меченое соединение представляет собой соединение по данному описанию, в котором один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе (т.е. встречающихся в природе). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения по настоящему описанию, включают, но не ограничиваются ими, ²H (также записан как D для дейтерия), ³H (также записан как T для трития), 11C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I и ¹³¹I. Например, один или более атомов водорода в соединении по настоящему описанию могут быть заменены атомами дейтерия (например, один или более атомов водорода C₁.₆αлкильной группы формулы (I) могут быть необязательно замещены атомами дейтерия, такой как -CD3, замещенной -CH3). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильные группы описанных формул (например, формулы (I), (II) и т.д.) могут быть пердейтерированы.

Один или более атомов соединения, предложенного в данном документе, могут быть заменены или замещены изотопами атомов в соответствии или не в соответствии с природным распространением. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения содержат по меньшей мере один атом дейтерия. Например, один или более атомов водорода в представленном в данном документе соединении

- 61 043981 могут быть заменены или замещены дейтерием (например, один или более атомов водорода C₁ ₆алкильной группы могут быть заменены атомами дейтерия, например -CD₃, полученной при замещении -CH₃). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение содержит два или более атомов дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение содержит 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 или 1-6 атомов дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения все атомы водорода в соединении могут быть заменены или замещены атомами дейтерия.

В некоторых вариантах осуществления изобретения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов водорода, присоединенных к атомам углерода любых алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, фенильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных или гетероарильных заместителей, или -С_1-6алкиловых-, алкиленовых, алкениленовых и алкиниленовых связывающих групп, как описано в данном документе, каждый необязательно, заменен атомом дейтерия.

Синтетические способы включения изотопов в органические соединения известны в данной области (Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (Нью-Йорк, Нью-Йорк, Appleton-CenturyCrofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey и Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Изотопно-меченные соединения могут использоваться в различных исследованиях, таких как ЯМР-спектроскопия, эксперименты по метаболизму и/или анализы.

Замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий может обеспечивать определенное терапевтическое преимущество в результате более высокой метаболической устойчивости, например, увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых доз, и, следовательно, в некоторых ситуациях может быть предпочтительной, (см., например, A. Kerekes et al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). В частности, замена в одном или более сайтах метаболизма может дать одно или более терапевтических преимуществ.

Радионуклид, который будет включен в данные радиоактивно меченые соединения, будет зависеть от конкретного применения данного радиоактивно меченого соединения. Например, для in vitro маркировки PI3K и конкурентного анализа подходящими могут быть соединения, содержащие ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I или ³⁵S. Для целей радиовизуализации подходящими могут быть ⁿC, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br или ⁷⁷Br.

Понятно, что радио-меченое или меченое соединение представляет собой соединение, которое содержит по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления изобретения радионуклид выбирают из группы, состоящей из ³H, ¹⁴C, ¹²⁵1, ³⁵S и ⁸²Br.

Настоящее описание может дополнительно включать синтетические способы введения радиоизотопов в соединения по данному описанию. Синтетические способы включения радиоизотопов в органические соединения хорошо известны в данной области техники, и средний специалист в данной области техники легко поймет способы, применимые для соединений по данному описанию.

Меченое соединение по данному описанию может применяться в скрининговом анализе для идентификации/оценки соединений. Например, для нового синтезированного или обнаруженного соединения (т.е. исследуемого соединения), которое мечено, можно оценить его способность связывать PI3K, наблюдая за изменением его концентрации при контакте с PI3K, по отклику от метки. Например, для исследуемого соединения (меченого) можно оценить его способность уменьшать связывание другого соединения, которое, как известно, связывает PI3K (т.е. стандартное соединение). Соответственно, способность исследуемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с PI3K непосредственно коррелирует с его связывающей способностью. И наоборот, в некоторых других скрининговых исследованиях мечено стандартное соединение, а исследуемое соединение не мечено. Соответственно, за концентрацией меченого стандартного соединения наблюдают для того, чтобы оценить конкурирование между стандартным соединением и исследуемым соединением и таким образом определить относительную связывающую способность исследуемого соединения.

Наборы.

Настоящее описание также включает фармацевтические наборы, пригодные, например, для лечения или профилактики связанных с PI3K заболеваний или нарушений, таких как рак, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по данному описанию. Такие наборы могут дополнительно содержать, если это желательно, один или более разнообразных компонентов традиционно принятых фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., что будет легко понятно специалистам в данной области техники. Инструкции, либо в виде вкладышей, либо в виде ярлыков с указанием количества вводимых компонентов, руководств по введению и/или руководств по смешиванию компонентов, также могут быть включены в набор.

Изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения изобретения какимлибо способом. Специалисты в данной области техники легко найдут множество некритичных параметров, которые можно изменить или модифицировать, чтобы получить точно такие же результаты. Уста

- 62 043981 новлено, что соединения примеров являются ингибиторами ΡΙ3Κγ по меньшей мере в соответствии с одним из описанных в данном документе анализов.

Примеры

Подготовительные ЖХ-МС очистки некоторых из полученных соединений проводили в системах масс-направленного фракционирования Waters. Основное оборудование, протоколы и управляющее программное обеспечение для эксплуатации этих систем подробно описаны в литературе (см., например, Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); и Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Выделенные соединения обычно подвергали аналитической жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) для анализа чистоты в следующих условиях: прибор; Agilent 1100 серия, ЖХ/МСД, колонка: Waters Sunfire™ C₁₈ 5 мкм, 2,1x50 мм, буферы: подвижная фазы A: 0,025% ТФУ в воде и подвижная фазы B: ацетонитрил; градиент от 2% до 80% В в течение 3 мин при скорости потока 2,0 мл/мин.

Некоторые из полученных соединений также разделяли в препаративном масштабе с помощью обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) с МС-детектором или флэш-хроматографией (силикагель), как указано в примерах. Типичные условия колоночной препаративной обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) следующие:

условия очистки при pH 2: колонка Waters Sunfire™ C₁₈ 5 мкм, 30x100 мм или Waters XBridge™ C₁₈5 мкм, 30x100 мм, элюируя подвижной фазой A: 0,1% ТФУ (трифторуксусная кислота) в воде и подвижной фазой B: ацетонитрил; скорость потока составляла 60 мл/мин, разделяющий градиент был оптимизирован для каждого соединения, используя типоспецифический протокол оптимизации метода, как описано в литературе, (см., например, Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

условия очистки при pH 6,5: колонка Waters XBridge™ C₁₈ 5 мкм, 30x100 мм, элюируя подвижной фазой A: 100 мМ ацетата аммония (NH₄OAc) в воде и подвижной фазой B: ацетонитрил; скорость потока составляла 60 мл/мин, разделяющий градиент был оптимизирован для каждого соединения, используя типоспецифический протокол оптимизации метода, как описано в литературе, (см. например Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

условия очистки при pH 10: Waters XBridge™ C₁₈ 5 мкм, 30x100 мм колонка, элюируя подвижной фазой A: 0,1% NH4OH в воде и подвижной фазой B: ацетонитрил; скорость потока составляла 60 мл/мин, разделяющий градиент был оптимизирован для каждого соединения, используя типоспецифический протокол оптимизации метода, как описано в литературе (см., например, Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

Стереохимическое обоснование.

Асимметричное дигидроксилирование олефинов по Шарплессу было тщательно изучено, и его основа как модель для энантиоселективности хорошо известна (Sharpless, K.B.; Amberg, W.; Bennani, Y.L.; Crispino, G.A.; Hartung, J.; Jeong, K.-S.; Kwong, H.-L.; Morikawa, K.; Wang, Z.-M.; Xu, D.; Zhang, X.-L. J. Org. Chem., 1992, 57, 2768-2771; и Kolb, H.C.; VanNieuwenhze, M.S.; Sharpless, K.B. Chem. Rev., 1994, 94, 2483-2547. Вкратце, применение AD-mix-α (содержащее (DHQ)₂-PHAL) в дигидроксилировании проп-1ен-2-илбензола обеспечивает (S)-2-фенилпропан-1,2-диол. Применение AD-mix-β (содержащее (DHQD)₂PHAL) в дигидроксилировании проп-1-ен-2-илбензола обеспечивает (R)-2-фенилпропан-1,2-диол (Sharpless и Kolb, supra). Moreno-Dorado et al. распространил данный способ на случай трифторметила (например, (3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол обеспечивает (S)-3,3,3-трифтор-2-фенилпропан-1,2-диол при обработке AD-mix-α и обеспечивает (R)-3,3,3-трифтор-2-фенилпропан-1,2-диол при обработке ADmix-β) и стереохимический выход был подтвержден путем последующего превращения в хорошо известные соединения, специфические вращения которых были найдены в соответствии с литературными значениями (Moreno-Dorado, F.J.; Guerra, F.M.; Ortega, M.J.; Zubia, E.; Massanet, G.M. Tetpahedron: Asymmetry, 2003, 14, 503-510). He желая быть связанными какой-либо одной теорией, в дигидроксилировании, выполненном на виниловых аренах в примерах, мы ожидаем получить ^-конфигурацию с ADmix-α и ^-конфигурацию с AD-mix-β.

- 63 043981

Промежуточное соединение 1. 3-амино-1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол

Стадия 1. 1-(3-Бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол

НО CF₃

Раствор 3-бром-4-метилбензальдегида (6,51 г, 32,7 ммоль) [Combi-Blocks, HC-3454] в сухом тетрагидрофуране (65,4 мл) охлаждали до 0°C с последующим прибавлением триметил(трифторметил)силана (6,28 мл, 42,5 ммоль). Желтую смесь обрабатывали 1,0 М фторидом тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (0,654 мл, 0,654 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение нескольких минут при 0°C. Ледяную баню удаляли, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охладили обратно до 0°C и обрабатывали водой (6,48 мл, 360 ммоль) и 1,0 М фторида тетра-нбутиламмония в тетрагидрофуране (6,54 мл, 6,54 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Желтую реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричнево-красной маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) в смеси гексанов (от 0% до 50%) дала желаемый продукт (8,42 г, 95,7%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₉H₇BrF₃ (M-OH)⁺: m/z=251,0, 253,0; найдено: 250,9, 252,8.

Стадия 2. 1-(3-Бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-он

Смесь 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола (8,41 г, 31,3 ммоль) в дихлорметане (125 мл) при 0°C обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (19,9 г, 46,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре (комн. темп.) в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали (роторным испарением с водяной баней, установленной на 30°C) до маслянистого твердого вещества, которое разбавили диэтиловым эфиром (200 мл), что привело к осаждению большего количества твердых веществ. Данную смесь фильтровали через Celite®, и Celite® ополаскивали дополнительным количеством диэтилового эфира (200 мл). Фильтровали промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (3x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого твердого вещества. Маслянистое твердое вещество разделили между диэтиловым эфиром (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2x75 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (7,93 г, 95,0%) в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C9H7BMO (M+H)⁺: m/z=267,0, 269,0; найдено 267,1, 268,9.

Стадия 3. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаннитрил г

°”

NG CF₃

Раствор 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-она (7,92 г, 29,7 ммоль) в дихлорметане (29,7 мл) обрабатывали триметилсилилцианидом (8,70 мл, 65,2 ммоль), цианидом калия (0,29 г, 4,45 ммоль) и 18-краун-6 (0,29 г, 1,10 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакция может быть охлаждена на ледяной бане из-за экзотермы после добавления 18-краун-6. Реакционную смесь концентрировали (роторным испарением с водяной баней, установленной на 28°C) с получением твердого вещества ржавого цвета. Твердое вещество растворили в ТГФ (29,6 мл), охладили до 0°C, обрабатывали 1,8 М HCl (10,9 мл, 19,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре (комн. темп.) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавили водой (75 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x75 мл). Объединенные

- 64 043981 органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Повторная концентрация из смеси гексанов дала желаемый продукт (8,70 г, 99,8%) в виде оранжевой маслянистой жидкости, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₉H₇BrF₃O (M-CN)⁺: m/z=267,0, 269,0; найдено: 266,9, 269,0.

Стадия 4. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид

Раствор 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаннитрила (8,70 г, 29,6 ммоль) в диоксане (59,2 мл) при 0°C обрабатывали концентрированной HCl (9,00 мл, 108 ммоль), которую предварительно охладили на ледяной бане. При перемешивании при 0°C, в реакционную смесь барботировали газообразный HCl в течение 45 мин. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 61 ч. В реакционную смесь барботировали азот в течение 10 мин для удаления некоторого количества HCl, охлаждали до 0°C и разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), водой (50 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяли, и водный слой разбавили водой (100 мл) для растворения оставшихся твердых веществ. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (от 0% до 60%), дала желаемый продукт в виде желтого маслянистого твердого вещества. Рацемическую смесь разделили препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 95% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 18 мл/мин, загружая около 100 мг в 2 мл этанола) с получением желаемого второго элюируемого энантиомера (4,50 г, 48,8%) в виде густого желтой маслянистой жидкости. Первый энантиомер, который элюировали, имел время удерживания, равное 4,0 мин. Второй энантиомер, который элюировали, имел время удерживания, равное 5,3 мин. Второй элюируемый энантиомер: ЖХ-МС для C₁₀H₁₀BrF₃NO₂ (M+H)⁺: m/z=312,0, 314,0; найдено: 312,0, 314,0.

Стадия 5. 3-Амино-1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ол.

Раствор 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (рацемическая смесь, 350 мг, 1,17 ммоль) в диоксане (6 мл) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (350 мг, 1,37 ммоль) и ацетатом калия (370 мг, 3,78 ммоль) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали хлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(И) (0,048 г, 0,069 ммоль), дегазировали в течение 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (5 мл), фильтровали через CELITE® и ополаскивали дополнительной порцией этилацетата (10 мл). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой пены. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (от 30% до 100%), дала желаемый продукт (300 мг, 0,87 ммоль,63%) в виде густой желтой пены. ЖХ-МС для C₁₆H₂₄BF₃NO₃ (M+H)⁺: m/z=346,2; найдено: 346,2.

Пример 1. 2-(3-(4-Амино-2-(трифторметил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

Стадия 1. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол

Раствор 1-(3-бром-4-метилфенил)этан-1-она (1,20 г, 5,63 ммоль) [Aldrich, 579734] в тетрагидрофуране (22,5 мл) при 0°C обрабатывали триметил(трифторметил)силаном (1,00 мл, 6,76 ммоль) [Aldrich, 488712] и перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали 1,0 М фторидом тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (0,282 мл, 0,282 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали дополнительной порцией 1,0 М фторидом тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (6,76 мл, 6,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (100 мл)

- 65 043981 и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x75 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (0% - 30%), дала желаемый продукт (1,54 г, 96,7%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₀H₉BrF₃ (M-OH)⁺: m/z=265,0, 267,0; найдено 264,9, 267,0.

Стадия 2. 1,1,1-Трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан2-ол

Смесь 2-(3-бром-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (0,252 г, 0,890 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,294 г, 1,16 ммоль) и ацетата калия (0,288 г, 2,94 ммоль) в тетрагидрофуране (4,95 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали хлоридом трифенилфосфинпалладия(0,025 г, 0,036 ммоль), дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин и нагревали при 135°C при облучении микроволновым излучением в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и фильтровали через картридж 0,5 микрометров, который ополоснули этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя эфир в смеси гексанов (0% - 50%) дала желаемый продукт (272 мг, 92,5%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₆H₂₃BF₃O₃ (M+H)+: m/z=331,2; найдено 331,2.

Стадия 3. 2-(Трифторметил)имидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4-ол

Этил-1-амино-1H-имидазол-2-карбоксилат (3,22 г, 20,8 ммоль) (пример 2, стадия 1) и трифторацетамидин (9,36 мл, 125 ммоль, Oakwood) в EtOH (86 мл) перемешивали в масляной бане при температуре 95°C в течение 96 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и белый твердый продукт выделили фильтрованием (1,42 г, 34%). ЖХ-МС для C6H4F3N4O (M+H)+: рассчитано m/z=205,0; найдено 205,1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,77 (с, 1H), 7,49 (с, 1H).

Стадия 4. 7-Бром-2-(трифторметил)имидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4-ол

Раствор 2-(трифторметил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ола (1,46 г, 7,19 ммоль) в ДМФА (25 мл) обрабатывали N-бромсукцинимидом (NBS, 1,41 г, 7,91 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл), подкислили до pH 2, используя 1 N HCl, и дважды экстрагировали этилацетатом (EtOAc). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x100 мл) насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества (1,92 г, 95%). ЖХ-МС для C₆H₃BrF₃N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=282,9, 284,9; найдено 283,0, 285,0. ¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,67 (с, 1H).

Стадия 5. 7-Бром-4-хлор-2-(трифторметил)имидазо[1,2-f][1,2,4]триазин

7-Бром-2-(трифторметил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ол (1,92 г, 6,80 ммоль) нагревали при 110°C в POCl₃ (20,0 мл, 215 ммоль) в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, POCl₃удаляли в вакууме. Остаток вылили в смесь ледяной воды. Водную смесь подщелочили прибавлением насыщенного раствора NaHCO₃ (водн.), и смесь экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии (2,0 г, 98%). ЖХ-МС для C₆H₂BrClF₃N₄ (M+H)+: рассчитано m/z=300,9, 302,9; найдено 301,0, 303,0.

- 66 043981

Стадия 6. 7-Бром-2-(трифторметил)имидазо[1,2-f] [ 1,2,4]триазин-4-амин

N И1₂

Суспензию 7-бром-4-хлор-2-(трифторметил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазина (2,0 г, 6,6 ммоль) в гидроксиде аммония (23 мл, 330 ммоль, 14,8 М NH₄OH) нагревали до 80°C на масляной бане в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры, прибавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества с металлическим оттенком (1,7 г, 92%). ЖХ-МС для C₆H₄BrF₃N₅(M+H)+: рассчитано m/z=282,0, 284,0; найдено 282,0, 284,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,72 (с, 1H), 6,75 (уш. с, 1H), 6,46 (уш. с, 1H).

Стадия 7. 2-(3-(4-Амино-2-(трифторметил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 трифторпропан-2-ол.

Смесь 7-бром-2-(трифторметил)имидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амина (0,014 г, 0,050 ммоль) и 1,1,1трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (пример 1, стадия 2; 0,020 г, 0,060 ммоль) в тетрагидрофуране (0,735 мл) обрабатывали 1,0 М карбоната калия в воде (0,125 мл, 0,125 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (6,12 мг, 7,50 мкмоль), дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин и перемешивали при 80°C в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и фильтровали через картридж 0,5 микрометров, который ополаскивали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ЖХМС (колонка XBridge® C18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода 0,1% гидроксид аммония, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта (3,90 мг, 19,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,88 (с, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,68 (с, 3H). ЖХ-МС для (M+H)+:

m/z=406,1; найдено: 406,1.

Пример 2. 2-(3-(4-Амино-2-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

Стадия 1. Этил-1-амино-1H-имидазол-2-карбоксилат

Раствор этил-1H-имидазол-2-карбоксилата (10,0 г, 71,4 ммоль) [Combi-Blocks, SS-7811] в N,Nдиметилформамиде (357 мл) по каплям обрабатывали трет-бутоксидом калия (74,9 мл, 74,9 ммоль, 1,0 М в тетрагидрофуране) и перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем по каплям обрабатывали раствором O-(4-нитробензоил)гидроксиламином (13,7 г, 74,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (120 мл) через капельную воронку и перемешивали при 20°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали ацетонитрилом. Фильтрат выпарили с получением неочищенного продукта в виде слегка маслянистого красного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. 2-Метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ол

ОН

Раствор этил-1-амино-1H-имидазол-2-карбоксилата (11,1 г, 71,4 ммоль) в ацетонитриле (179 мл) в 3-х горлой круглодонной колбе, оснащенной обратным холодильником, охлаждали до 0°C и барботировали газообразный HCl в течение 10 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, чтобы получить неочищенный промежуточный амидин, который использовали немедленно, без дальнейшей очистки. Раствор неочищенный промежуточный амидин в диоксане (179 мл) осторожно обрабатывали 1,0 М гидрокарбоната натрия в воде (71,4 мл, 71,4 ммоль) и перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученное твердое вещество разбавили ацетонитрилом и фильтровали с получением желаемого продукта (15,1 г) в виде белого твердого вещества с металличе

- 67 043981 ским оттенком, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C6H₇N₄O (M+H)+: m/z=151,1; найдено 151,0.

Стадия 3. 7-Бром-2-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ол

Суспензию 2-метилимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-ола (10,7 г, 71,4 ммоль) в ДМФА (238 мл) обрабатывали N-бромсукцинимидом (15,3 г, 86,0 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавили ДХМ, фильтровали промывали дополнительной порцией ДХМ и сушили с получением желаемого продукта (14,7 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C6H6BrN4O (M+H)⁺: m/z=229,0, 231,0; найдено 229,0, 230,9.

Стадия 4. 7-Бром-N-(4-метоксибензил)-2-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин

Гетерогенную смесь 7-бром-2-метилимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-ола (9,30 г, 40,6 ммоль) и гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфония (31,1 г, 70,2 ммоль) в DCE (203 мл) обрабатывали 4метоксибензиламином (23,1 мл, 177 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 4,41 мл, 29,2 ммоль) и перемешивали при 20°C в течение 20,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (6,84 мл, 39,3 ммоль) и перемешивали при 20°C в течение 67 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного оранжевой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (0% - 30%) дала желаемый продукт (4,80 г, 33,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС для C₁₄H₁₅BrN₅O (M+H)⁺: m/z=348,0, 350,0; найдено 348,0, 350,0.

Стадия 5. 7-Бром-2-метилимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин 2,2,2-трифторацетат

Раствор 7-бром-N-(4-метоксибензил)-2-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (8,52 г, 24,5 ммоль) в ТФУ (12,4 мл, 161 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией ТФУ (12,4 мл, 161 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавили толуолом и повторно концентрировали (3х) с получением 13,7 г неочищенного зеленого твердого вещества. Неочищенный материал разбавили этилацетатом (82 мл) и перемешивали при 80°C в течение 45 мин. Данный материал полностью не растворился. Смесь охлаждали до 20°C, разбавили смесью гексанов (82 мл) в течение 5 мин и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества фильтровали и промывали смесью гексанов с получением желаемого продукта (8,43 г, >99%) в виде зеленого твердого вещества. ЖХ-МС для C₆H₇BrN₅ (M+H)⁺: m/z=228,0, 230,0; найдено 228,0, 230,0.

Стадия 6. 2-(3-(4-Амино-2-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 7, используя 7бром-2-метилимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин 2,2,2-трифторацетат в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,11 (уш. с, 1H), 8,05 (уш. с, 1H), 7,68-7,47 (м, 3H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,69 (с, 3H). ЖХ-МС для C16H17F3N5O (M+H)⁺: m/z=352,1; найдено: 352,1.

Пример 3. 2-(3-(4-Аминоимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2ол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, используя 7бромимидазо[2,1-1][1,2,4]триазин-4-амин [Synthonix, A8092] в качестве исходного материала на стадии 7.

- 68 043981 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (уш. с, 1H), 8,18 (уш. с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,60 (уш. с, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,68 (с, 3H). ЖХ-МС для C₁₅H₁₅F₃N₅O (M+H)⁺: m/z=338,1; найдено: 338,1.

Пример 4. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол (смесь изомеров)

Стадия 1. 5-(Трифторметил)пиразин-2-амин

2-Хлор-5-(трифторметил)пиразин (5,0 г, 27 ммоль) (Oakwood Products, 075803) перемешивали в концентрированном гидроксиде аммония (190 мл, 2,7 моль) и нагревали до 80°C в течение 3,5 ч в герметично закрытом сосуде высокого давления. После охлаждения до комнатной температуры (комн. темп.), водную смесь экстрагировали ДХМ (4х). Экстракты объединили, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,0 г, 90%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 5,01 (уш. с, 2H). ЖХ-МС для C5H5F3N3 (M+H)+: рассчитано m/z=164,0; найдено 164,1.

Стадия 2. 3-Хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-амин

5-(Трифторметил)пиразин-2-амин (4,56 г, 28,0 ммоль) перемешивали в N-метил-2-пирролидоне (NMP, 135 мл, 1400 ммоль), и прибавляли N-хлорсукцинимид (3,73 г, 28,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 6 ч. Реакционную смесь вылили в насыщ. тиосульфат натрия (100 мл) и разбавили водой (500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (4х200 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка на колонке с силикагелем (0-35% EtOAc/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,32 г, 42,0%). ЖХ-МС для C₅H₄ClF₃N₃ (M+H)⁺: рассчитано m/z=198,0; найдено 198,0.

Стадия 3. 8-Хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин

К раствору 3-хлор-5-(трифторметил)пиразин-2-амина (2,32 г, 11,7 ммоль) в EtOH (84 мл) медленно прибавили хлорацетальдегид (37,3 мл, 294 ммоль,50% в H2O). Реакционную смесь разделили на 7 порций в 20-мл микроволновых сосудах, и каждый нагревали при 150°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакционные смеси объединили и концентрировали, остаток разбавили ДХМ, и прибавляли триэтиламин для приведения к pH > 7. Очистка хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде коричневой маслянистой жидкости (1,93 г, 74,2%). ЖХ-МС для C₇H₄ClF₃N₃ (M+H)⁺: рассчитано m/z=222,0; найдено 221,9.

Стадия 4. 3-Бром-8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин

К раствору 8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразина (0,37 г, 1,7 ммоль) в ДМФА (11 мл) прибавляли N-бромсукцинимид (0,30 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и вылили в насыщ. 40% Na₂S₂O₃ (50 мл). Водную смесь затем экстрагировали ДХМ (3х40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (75 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (10-40% EtOAc/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,41 г, 82%). ЖХ-МС для C₇H₃BrClF₃N₃ (M+H)⁺: рассчитано m/z=299,9, 301,9; найдено 299,9, 301,8.

- 69 043981

Стадия 5. 3-Бром-N-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин

Смесь 3-бром-8-хлор-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразина (0,35 г, 1,2 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,40 мл, 2,3 ммоль) и 4-метоксибензиламина (0,17 мл, 1,3 ммоль) в iPrOH (5,0 мл) нагревали при 110°C в течение 15 мин при облучении микроволновым излучением. Полученную белую суспензию фильтровали и промывали водой (3х). Полученное белое твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,53 г, >99%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,71 (t, J=6,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,59 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-Й6) δ -66,99. ЖХМС для C₁₅H₁₃BrF₃N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=401,0, 403,0; найдено 401,0, 403,0.

Стадия 6. 3-Бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин

Раствор 3-бром-N-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (0,53 г, 1,2 ммоль) в ТФУ (2,9 мл) нагревали при 55°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавили водой (3,0 мл). В реакционном сосуде на бане с температурой 0°C водную смесь подщелачивали 1,0 М NaOH (7,5 мл). Баню удаляли, и водную смесь перемешивали в течение 5 мин. Полученный белый осадок собирали фильтрованием, промывали водой (2х10 мл) и сушили с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (0,440 г). Очистка хроматографией на силикагеле (5-40% EtOAc/ДХМ) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,25 г, 77%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,98 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,73 (уш. с, 2H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -66,77. ЖХ-МС для C^B^^ (M+H)⁺: рассчитано m/z=281,0, 283,0; найдено 280,9, 282,9.

Стадия 7. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, используя 3-бром-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин в качестве исходного материала на стадии 7. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 7,77 (с, 1H), 7,69-7,58 (м, 4H), 7,55 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,70 (с, 3H). ЖХ-МС для C^H^^O (M+H)⁺: m/z=405,1; найдено: 405,1.

Примеры 5-6. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол (энантиомеры 1-2)

Рацемическую смесь примера 4, (2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол), разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 10% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 18 мл/мин, загружая ~ 9 мг в 900 мкл этанола). Первый пик, который элюировали (пример 5), имел время удерживания, равное 18,2 мин. Второй пик, который элюировали (пример 6), имел время удерживания, равное 23,0 мин.

Пример 5 (энантиомер 1): 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,77 (с, 1H), 7,69-7,58 (м, 4H), 7,55 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,70 (с, 3H). ЖХ-МС для C^H^^O (M+H)⁺: m/z=405,1; найдено: 405,1.

Пример 6 (энантиомер 2): 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 7,77 (с, 1H), 7,70-7,58 (м, 4H), 7,55 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,70 (с, 3H). ЖХ-МС для C₁₇H₁₅F₆N₄O (M+H)⁺: m/z=405,1; найдено: 405,1.

- 70 043981

Пример 7. 2-(3-(8-Амино-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан2-ол

Стадия 1. 8-Бром-3-иод-6-метилимидазо[1,2-а]пиразин 'ГТ Вт

Раствор 8-бром-6-метилимидазо[1,2-a]пиразина (0,881 г, 4,15 ммоль) [Frontier, B12886] в ДМФА (27,7 мл) обрабатывали N-иодсукцинимидом (1,03 г, 4,57 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и вылили в насыщ. 50% Na₂S₂O₃ (50 мл). Водную смесь экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), а затем смесью 1:1 насыщенного водного раствора хлорида натрия и насыщ. Na₂S₂O₃ (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (1,30 г, 93%) в виде коричневого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C7H6BrIN3 (M+H)+: рассчитано m/z=337,9, 339,9; найдено 337,9, 339,9.

Стадия 2. 3-Иод-6-метилимидазо[1,2-a]пиразин-8-амин

Суспензию 8-бром-3-иод-6-метилимидазо[1,2-a]пиразина (107 мг, 0,317 ммоль) в 14,5 М гидроксида аммония в воде (40 ммоль) (конц. NH4OH) нагревали при 150°C в течение 15 мин при облучении микроволновым излучением. После охлаждения до 0°C, реакционную смесь разбавили холодной водой и фильтровали. Собранное твердое вещество затем промывали холодной водой с получением желаемого продукта (65,1 мг, 75%) в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 7,58 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 6,95 (с, 2H), 2,23 (с, 3H). ЖХ-МС для C₇H₈IN₄ (M+H)+: рассчитано m/z=275,0; найдено 275,0.

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-метилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан2-ол.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, используя 3-иод-6метилимидазо[1,2-a]пиразин-8-амин в качестве исходного материала на стадии 7. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (с, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,63 (уш. с, 1H), 2,15 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,70 (с, 3H). ЖХ-МС для C₁₇H₁₈F₃N₄O (M+H)+: m/z=351,1; найдено: 351,2.

Пример 8. Метил-8-амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоксилат

Стадия 1. 6,8-Дибром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразин

К раствору 6,8-дибромимидазо[1,2-a]пиразина (0,50 г, 1,8 ммоль) [Combi-Blocks, OR-7964] в ДМФА (12 мл) прибавляли N-иодсукцинимид (0,45 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 60°C в течение 15,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество перенесли в дихлорметан (ДХМ). Органический слой последовательно промывали водой и насыщ. Na₂S₂O₃(водн.). Органический слой затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,64 г, 88%). ЖХ-МС для C^BrzIN (M+H)+: рассчитано m/z=401,8, 403,8, 405,8; найдено 401,8, 403,7, 405,6.

- 71 043981

Стадия 2. 6-Бром-3-иод-N-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амин

Раствор 6,8-дибром-3-иодимидазо[1,2-а]пиразина (1,67 г, 3,57 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,24 мл, 7,13 ммоль) и (4-метоксифенил)метанамина (0,512 мл, 3,92 ммоль) в iPrOH (11,9 мл) нагревали при облучении микроволновым излучением при 110°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, затвердевшую реакционную смесь разбавили изопропанолом (75 мл) и водой (19 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием с получением желаемого продукта (1,41 г, 86,1%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₁₄H₁₃BrIN₄O (M+H)+: рассчитано m/z=458,9, 460,9; найдено 459,0, 461,0.

Стадия 3. 6-Бром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразин-8-амин трифторацетат

Вг

Раствор 6-бром-3-иод-N-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (2,72 г, 5,92 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ, 14,8 мл) перемешивали при 55°C в течение 5,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и повторно концентрировали после разбавления ацетонитрилом (2х). Твердое вещество разбавили этилацетатом (12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию по каплям разбавили смесью гексанов (12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Твердые вещества собирали фильтрованием с получением желаемого продукта (2,03 г, 75,7%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₆H₅BrIN₄ (M+H)+: рассчитано m/z=338,9, 340,9; найдено 338,8, 340,8

Стадия 4. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан2-ол

Смесь трифторацетата 6-бром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (0,855 г, 1,89 ммоль), 1,1,1трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (пример 1, стадия 2; 0,623 г, 1,89 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,131 г, 0,113 ммоль) в этаноле (12,6 мл) обрабатывали 2,0 М карбоната натрия в воде (1,89 мл, 3,77 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин и нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2 ч. Реакционную смесь частично концентрировали для удаления этанола и разбавили этилацетатом и водой. Твердые вещества удаляли фильтрованием, и водный слой фильтрата отделяли и концентрировали с этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя метанол в дихлорметане (0% - 2%) дала желаемый продукт (610 мг, 77,8%) в виде белой пены. ЖХ-МС для C16H1₅BrF3N4O (M+H)+: m/z=415,0, 417,0; найдено: 415,0, 417,0.

Стадия 5. Метил-8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоксилат

Раствор 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2ола (пример 8, стадия 4; 0,250 г, 0,602 ммоль) в метаноле (16,1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,336 мл, 2,41 ммоль) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали Pd(dppf)₂CH₂Cl₂ (0,049 г, 0,060 ммоль), дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин, насытили СО барботируя газ через реакционную поверхность в течение 3 мин и нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученное красное масло разбавили этилацетатом, водой и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя метанол в дихлорметане (0% - 4%), дала желаемый продукт (158 мг, 66,5%) в виде маслянистого твердого вещества янтарного цвета. ЖХ-МС для ЖНЖЖОз (M+H)⁺: m/z=395,1; найдено: 395,1.

- 72 043981

Пример 9. 8-Амино-N-метил-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамид

Раствор метил-8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоксилата (пример 8, 0,010 г, 0,025 ммоль) в тетрагидрофуране (0,423 мл) в герметично закрываемой колбе обрабатывали метанамином (0,127 мл, 0,254 ммоль) (2,0 М в ТГФ) с последующей обработкой триметилалюминием (0,063 мл, 0,127 ммоль) (2М в толуоле) и нагревали при 80°C в течение ночи в герметично закрытой колбе. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили метанолом и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин до пропускания через 0,45 мкм фильтр. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ЖХ-МС (колонка XBridge® C18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода 0,1% гидроксид аммония, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта (2,20 мг, 22,1%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,11 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,74-7,62 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 2,78 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,70 (с, 3H). ЖХ-МС для C1₈H19F₃N5O2 (M+H)+: m/z=394,1; найдено: 394,1.

Пример 10. 2-(3-(8-Амино-6-(2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (смесь изомеров)

Раствор (2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (10,6 мг, 0,069 ммоль) [Combi-Blocks, FA-5835] и 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола (пример 8, стадия 4; 0,020 г, 0,035 ммоль) в тетрагидрофуране (0,694 мл) в герметично закрываемой колбе перемешивали в течение 5 мин, обрабатывали 1,0 М карбоната калия в воде (0,104 мл, 0,104 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (5,66 мг, 6,94 мкмоль), дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин и нагревали при 80°C в течение 15 ч в герметично закрытой колбе. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и фильтровали через картридж 0,5 микрометров, который ополаскивали этилацетатом. Фильтрат концентрировали очищали препаративной ЖХ-МС (колонка XBridge® C18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода 0,1% гидроксид аммония, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта (2,70 мг, 17,6%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЯ) δ 8,45 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,72-7,56 (м, 4H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 5,39 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,57 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,72 (с, 3H). ЖХ-МС для C₂₂H₂₁F₃N₅O₂ (M+H)+: m/z=444,2; найдено: 444,1.

Примеры 11-12. 2-(3-(8-Амино-6-(2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (энантиомеры 1-2)

Рацемическую смесь примера 10, 2-(3-(8-амино-6-(2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола, разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 20% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 18 мл/мин, загружая ~ 3,6 мг в 900 мкл этанола). Первый пик, который элюировали (пример 11), имел время удерживания, равное 7,8 мин. Второй пик, который элюировали (пример 12), имел время удерживания, равное 12,6 мин.

Пример 11 (энантиомер 1): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,45 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,72-7,57 (м, 4H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 5,39 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,57 (д, J=5,1 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,72 (с, 3H). ЖХ-МС для C22H21F3N5O2 (M+H)+: m/z=444,2; найдено: 444,1.

Пример 12 (энантиомер 2): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,45 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,73-7,57 (м, 4H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 5,39 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,57 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,72 (с, 3H). ЖХ-МС для C₂₂H₂₁F₃N₅O₂ (M+H)+: m/z=444,2; найдено: 444,1.

- 73 043981

Пример 13. Трифторацетат 1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-2,2,2-трифтор-1-(1 -метил-1 H-тетразол-5-ил)этан-1 -ола

Стадия 1. (3-Бром-4-метилфенил)(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метанол

Раствор 1-метил-1H-тетразола (0,110 г, 1,31 ммоль) [TCI, M2451] в тетрагидрофуране (3,0 мл) при -78°C по каплям обрабатывали 1,6 М н-бутиллития в смеси гексанов (0,785 мл, 1,26 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь по каплям обрабатывали раствором 3-бром-4метилбензальдегида (0,20 г, 1,01 ммоль) [Combi-Blocks, HC-3454] в тетрагидрофуране (1,0 мл) и перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя метанол в дихлорметане (0% - 5%), дала желаемый продукт (137 мг, 48,2%) в виде маслянистого твердого вещества янтарного цвета. ЖХ-МС для СюН^Вг^О (M+H)⁺: m/z=283,0, 285,0; найдено 283,0, 285,0.

Стадия 2. (3-Бром-4-метилфенил) (1-метuл-1H-тетразол-5-ил)метанон

Раствор (3-бром-4-метилфенил)(1-метил-1H-тетразол-5-ил)метанола (0,117 г, 0,413 ммоль) в дихлорметане (1,65 мл) при 0°C обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (0,263 г, 0,62 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, этилацетатом и водой. Смесь фильтровали для удаления твердых веществ. Водный слой фильтрата отделяли и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным гидрокарбонатом натрия (2х) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (113 мг, 97,4%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для СюН^О (M+H)⁺: m/z=281,0, 283,0; найдено 280,9, 282,9.

Стадия 3. 1 -(3-Бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифтор-1-(1 -метил-1 H-тетразол-5-ил)этан-1 -ол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 1, используя (3бром-4-метилфенил)(1-метил-1H-тетразол-5-ил)метанон в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₁H₁₁BrF₃N₄O (M+H)⁺: m/z=351,0, 353,0; найдено: 350,9, 352,9.

Стадия 4. 2,2,2-Трифтор-1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1 -ол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 2, используя 1-(3бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метил-Ш-тетразол-5-ил)этан-1-ол в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₇H₂₃BF₃N₄O₃ (M+H)+: m/z=399,2; найдено: 399,1.

- 74 043981

Стадия 5. 1-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-2,2,2трифтор-1 -(1 -метил-1 H-тетразол-5-ил)этан-1 -ол, Т ФУ

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 7, используя 2,2,2трифтор-1-(1 -метил-1 H-тетразол-5-ил)-1 -(4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1 ол и 3-бром-6-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиразин-8-амин (пример 4, стадия 6) в качестве исходных материалов. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,58 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,64 (уш. с, 2H), 7,57-7,48 (м, 2H), 7,42-7,31 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 2,24 (с, 3H). ЖХ-МС для C^H^^O (M+H)+: m/z=473,1; найдено: 473,1.

Пример 14. бис-(2,2,2-Трифторацетат)2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)4-метилфенил)-1,1,1 -трифтор-4-(метиламино)бутан-2-ола (смесь изомеров)

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 1, используя 3бром-4-метилбензальдегид [Aldrich, 750573] в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₉H₇BrF₃ (MOH)+: m/z=251,0, 253,0; найдено 250,9, 252,9.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 13, стадии 2, используя 1(3-бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₉H₇BrF₃O (M+H)+: m/z=267,0, 269,0; найдено 266,9, 268,9.

Стадия 3. 2-(3 -Бром-4-метилфенил)-3 -(1,3-диоксолан-2-ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-о л

Раствор 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-она (0,520 г, 1,95 ммоль) в тетрагидрофуране (1,95 мл) в высушенной в печи колбе по каплям обрабатывали (1,3-диоксолан-2-илметил)магнийбромидом (0,5 М в ТГФ) (9,74 мл, 4,87 ммоль) [Aldrich, 472611] и перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Небольшое количество воды прибавляли, чтобы растворить все твердые вещества. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (0% - 40%) дала желаемый продукт (0,528 г, 76,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС для C₁₃H₁₈BrF₃NO₃ (M+NH₄)+: m/z=372,0, 374,0; найдено: 372,1, 374,1.

Стадия 4. 3-(1,3-Диоксолан-2-ил)-1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 2, используя 2-(3бром-4-метилфенил)-3-(1,3-диоксолан-2-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₉H₃₀BF₃NO₅ (M+NH4)+: m/z=420,2; найдено: 420,2.

- 75 043981

Стадия 5. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3-(1,3диоксолан-2-ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 7, используя 3-(1,3диоксолан-2-ил)-1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол и 3-бром-6-(Ίрифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин (пример 4, стадия 6) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС для C20H19F6N4O3 (M+H)⁺: m/z=477,1; найдено: 477,1.

Стадия 6. 3-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4трифтор-3 -гидроксибутаналь

Раствор 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3-(1,3-диоксолан-2-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (0,207 г, 0,435 ммоль) в тетрагидрофуране (2,90 мл) по каплям обрабатывали 6,0 М хлористым водородом в воде (1,45 мл, 8,69 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь по каплям прибавляли к охлажденному на льду раствору гидрокарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (207 мг, количественный) в виде белой пены, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₁₈H₁₅F₆N₄O₂ (M+H)⁺: m/z=433,1; найдено: 433,1.

Стадия 7. бис-(2,2,2-Трифторацетат)2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1,1-трифтор-4-(метиламино)бутан-2-ол.

Раствор 3-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4-трифтор3-гидроксибутаналя (22,5 мг, 0,052 ммоль) в метаноле (1,04 мл) обрабатывали метиламином (2 М в ТГФ) (0,156 мл, 0,312 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали цианоборогидридом натрия (6,54 мг, 0,104 ммоль) и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали, и неочищенный остаток очищали препаративной ЖХ-МС (колонка XBridge® C18, элюируя градиентом ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта (7,30 мг, 20,8%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (уш. с, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,73-7,47 (м, 5H), 7,07 (с, 1H), 2,98-2,82 (м, 1H), 2,69-2,51 (м, 5H), 2,40-2,28 (м, 1H), 2,24 (с, 3H). ЖХ-МС для C₁₉H₂₀F₆N₅O (M+H): ⁺m/z=448,1; найдено: 448,1.

Примеры 15-16. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифтор-4-(метиламино)бутан-2-ол (энантиомеры 1-2)

Стадия 1. трет-Бутил-(3-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)(метил)карбамат

Раствор 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифтор4-(метиламино)бутан-2-ола (пример 14, 0,375 г, 0,838 ммоль) в этаноле (5,59 мл) обрабатывали ди-третбутилдикарбонатом (0,231 мл, 1,01 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного остатка. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (0% - 70%) дала желаемый продукт (0,453 г, 98,7%) в виде белой пены. ЖХМС для C24H28F6N5O3 (M+H)+: m/z=548,2; найдено: 548,2.

- 76 043981

Стадия 2. трет-Бутил-(3-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)(метил)карбамат (энантиомеры 1 -2).

Рацемическую смесь трет-бутил (3-(3-(8-амино-6-(трuфторметил)имидазо[1,2-a]пиразuн-3-ил)-4метилфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)(метил)карбамата разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 10% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 18 мл/мин, загружая ~ 90 мг в 1800 мкл этанола). Первый пик, который элюировали, имел время удерживания, равное 6,0 мин (энантиомер 1). Второй пик, который элюировали, имел время удерживания, равное 12,4 мин (энантиомер 2).

Пик 1 (энантиомер 1): ЖХ-МС для C₂₄H₂₈F₆N₅O₃ (M+H)+: m/z=548,2; найдено: 548,2.

Пик 2 (энантиомер 2): ЖХ-МС для C₂₄H₂₈F₆N₅O₃ (M+H)⁺: m/z=548,2; найдено: 548,2.

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метuлфенил)-1,1,1 -трифтор-4-(метиламино)бутан-2-ол (пример 15; энантиомер 1).

Раствор трет-бутил-(3-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)(метил)карбамата (0,204 г, 0,373 ммоль) (пик 1 со стадии 2) в дихлорметане (2,48 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,50 мл, 32,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и повторно концентрировали из дихлорметана (2x) с получением вязкой маслянистой жидкости. Масло охлаждали до 0°C, обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветной пены. Эту пену растворили в минимальном количестве ацетонитриле и воде и лиофилизировали с получением желаемого продукта (147 мг, 88,0%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,79 (с, 1H), 7,68-7,62 (м, 3H), 7,61 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,64-2,56 (м, 1H), 2,48-2,39 (м, 1H), 2,29-2,24 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,20-2,17 (м, 1H), 2,16 (с, 3H). ЖХ-МС для C₁₉H₂₀F₆N₅O (M+H)⁺: m/z=448,1; найдено: 448,1.

Стадия 4. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифтор-4-(метиламино)бутан-2-ол (пример 16; энантиомер 2).

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой со стадии 3, используя пик 2 со стадии 2 в качестве исходного материала. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 7,79 (с, 1H), 7,68-7,62 (м, 3H), 7,61 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,64-2,55 (м, 1H), 2,47-2,39 (м, 1H), 2,32-2,25 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,21-2,17 (м, 1H), 2,16 (с, 3H). ЖХ-МС для OH^O (M+H)+: m/z=448,1; найдено: 448,1.

Пример 17. бис-(2,2,2-Трифторацетат)2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)4-метилфенил)-1,1,1 -трифтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амuно)бутан-2-ола

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 14, стадии 7, используя тетрагидро-2H-пиран-4-амин [Combi-Blocks, AM-1004] в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400

МГц, ДМСО-б₆) δ 8,51 (уш. с, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,74-7,60 (м, 2H), 7,60-7,49 (м, 3H), 7,08 (с, 1H), 3,90-3,79 (м, 2H), 3,34-3,10 (м, 3H), 3,11-2,88 (м, 1H), 2,64-2,51 (м, 2H), 2,44-2,29 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,88-1,64 (м, 2H), 1,60-1,26 (м, 2H). ЖХ-МС для C₂₃H₂₆F₆N₅O₂ (M+H)⁺: m/z=518,2; найдено: 518,2.

Пример 18. 3-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4трифторбутан-1,3-диол

Стадия 1. 3-(3-Бром-4-метилфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутаналь

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 14, стадии 6, используя 2(3-бром-4-метилфенил)-3-(1,3-диоксолан-2-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (пример 14, стадия 3) в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₁H₁₀BrF₃O₂ (M)⁺: m/z=310,0, 312,0; найдено 310,0, 312,0.

- 77 043981

Стадия 2. 3-(3-Бром-4-метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол

Раствор неочищенного 3-(3-бром-4-метилфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутаналя (0,280 г, 0,774 ммоль) в метаноле (5,16 мл) при 0°C обрабатывали тетрагидроборатом натрия (0,062 мл, 1,55 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой при 0°C, нагревали до комн. темп., разбавили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали дополнительной порцией этилацетата (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенной маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) в смеси гексанов (0% - 80%), дала желаемый продукт (0,209 г, 86,4%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₁H₁₂BrF₃O₂Na (M+Na)+: m/z=335,0, 337,0; найдено 334,9, 336,9.

Стадия 3. 4,4,4-Трифтор-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан1,3-диол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 2, используя 3-(3бром-4-метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диол в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C17H28BF3NO4 (M+NH4)⁺: m/z=378,2; найдено: 378,2.

Стадия 4. 3-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4трифторбутан-1, 3 - диол.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 7, используя 4,4,4-трифтор-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-1,3-диол и 3бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин (пример 4, стадия 6) в качестве исходных материалов. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,79 (с, 1H), 7,68-7,53 (м, 5H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,59 (т, J=5,0 Гц, 1H), 3,62-3,40 (м, 1H), 3,28-3,16 (м, 1H), 2,43-2,30 (м, 1H), 2,29-2,23 (м, 1H), 2,22 (с, 3H). ЖХМС для C₁₈H₁₇F₆N₄O₂ (M+H)⁺: m/z=435,1; найдено: 435,1.

Пример 19. 1 -(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1 циклопропил-2,2,2-трифторэтан-1 -ол

Стадия 1. 3-Бром-N-метокси-N,4-диметилбензамид

Раствор 3-бром-4-метилбензойной кислоты (2,50 г, 11,6 ммоль) [Combi-Blocks, CA-5008] в N,Nдиметилформамиде (11,6 мл) при 0°C обрабатывали триэтиламином (4,86 мл, 34,9 ммоль) с последующей обработкой гексафторфосфатом O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (5,29 г, 14,0 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали N,Oдиметилгидроксиламина гидрохлоридом (1,35 мл, 15,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в смесь насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (75 мл) и воды (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяли и промывали 1М HCl (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричнево-красной маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (0% - 40%), дала желаемый продукт (2,80 г, 93,3%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₀H₁₃BrNO₂ (M+H)⁺: m/z=258,0, 260,0; найдено 258,0, 260,0.

- 78 043981

Стадия 2. (3-Бром-4-метилфенил)(циклопропил)метанон.

Βι

-Я’· о

Раствор 3-бром-N-метокси-N,4-диметилбензамида (0,353 г, 1,37 ммоль) в тетрагидрофуране (5,47 мл) при 0°C по каплям обрабатывали циклопропилмагнийбромидом (8,21 мл, 4,10 ммоль) (0,5 М в ТГФ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл) (прибавляли несколько капель воды для растворения всех твердых веществ). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (0% - 30%), дала желаемый продукт (0,313 г, 95,7%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС для СцН₁₂ВгО (M+H)+: m/z=239,0, 241,0; найдено: 239,0, 241,0.

Стадия 3. 1 -(3-Бром-4-метилфенил)-1 -циклопропил-2,2,2-трифторэтан-1 -ол

Вг

ЕзСWjl

X/ он

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 1, используя (3бром-4-метилфенил)(циклопропил)метанон в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₂HnBrF₃ (MOH)⁺: m/z=291,0, 293,0; найдено 291,0, 293,0.

Стадия 4. 1-Циклопропил-2,2,2-трифтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этан-1 -ол в

он

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 2, используя 1-(3бром-4-метилфенил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтан-1-ол в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C18H25BF3O3 (M+H)+: m/z=357,2; найдено 357,1.

Стадия 5. 1-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтан-1-ол.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 7, используя 1циклопропил-2,2,2-трифтор-1 -(4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1 -ол и 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-αмин (пример 4, стадия 6) в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,80 (с, 1H), 7,72-7,62 (м, 4H), 7,59 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,82-1,62 (м, 1H), 0,89-0,72 (м, 1H), 0,65-0,48 (м, 1H), 0,44-0,31 (м, 1H), 0,310,17 (м, 1H). ЖХ-МС для C₁₉H₁₇F₆N₄O (M+H)+: m/z=431,1; найдено: 431,1.

Примеры 20-21.

Примеры 20-21, перечисленные в табл. 1, синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными синтезу примера 10.

- 79 043981

Таблица 1

При мер №	Название	R¹	жх-мс [М+Н]⁺	ЯМР спектры
20	2-(3-(8-амино-6-(2- цикл опропилтиазол-5 ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 ил)-4-метилфенил)-1,1,1- трифторпропан-2-ол, ТФУ	Υ Y-S	460,1
21	2-(3-(8-амино-6-(5метокситиазол-2ил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-3 ил)-4-метилфенил)-1,1,1- трифторпропан-2-ол, ТФУ	ОМе	450,1	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД₆) δ 7,697,63 (м, 2Н), 7,597,52 (м, 2Н), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,27 (уш. с, 1Н), 6,64 (уш. с, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН).

Пример 22.

Пример 22, перечисленный в табл. 2, синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными синтезу примера 9.

Таблица 2

При мер №	Название	R¹	жх-мс [М+Н]⁺	ЯМР спектры
22	8-амино-З -(2-метил-5 (1,1,1-трифтор-2гидpoκcиπpoπaн-2ил)фенил)-К-((3метил изоксазол- 5 ил)метил)имидазо[1,2а]пиразин-6-карбоксамид, ТФУ	<1 и \ Τ' о	475..2

Пример 23. Трифторацетатная соль 1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1 -ола

Стадия 1. 2,2,2-Трифтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1ол

- 80 043981

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 2, используя 1-(3бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол (пример 14, стадия 1) в качестве исходного материала. ЖХМС для C₁₅H₂₁BF₃O₃ (M+H)+: m/z=317,1; найдено 317,1.

Стадия 2. Трифторацетатная соль 1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 7, используя 2,2,2-трифтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-ол и 3-бром-6(трифторметил)имидазо[1,2-α]пиразин-8-амин (пример 4, стадия 6) в качестве исходных материалов. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7,78 (с, 1H), 7,66 (уш. с, 2H), 7,59-7,41 (м, 5H), 5,40-5,02 (м, 1H), 2,22 (с, 3H). ЖХ-МС для C₁₆H₁₃F₆N4O (M+H)⁺: m/z=391,1; найдено: 391,1.

Пример 24. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-α]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1-фторпропан-2-ола (рацемическая смесь изомеров)

Раствор трет-бутоксида калия (1,0 М, 5,6 мл, 5,6 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси метилтрифенилфосфонийбромида (2,0 г, 5,6 ммоль) в безводном эфире (20 мл). Полученную желтую смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего по каплям прибавляли раствор 1-(3-бром-4-метилфенил)этан-1она (1,0 г, 4,7 ммоль, Combi--Blocks) в безводном эфире (10,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем пропускали через слой Celite® и промывали смесью гексанов. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью гексанов в качестве элюента с получением продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,50 г, 51%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 7,65 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,37 (с, 1H), 5,10 (с, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

Стадия 2. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1-фторпропан-2-ол (рацемическая смесь изомеров)

К раствору 2-бром-1-метил-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола (0,170 г, 0,805 ммоль) в MeCN (10 мл) прибавляли воду (2,0 мл) и Selectfluor® (0,342 г, 0,966 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 80°C в течение 5 мин. Ацетонитрил удаляли в вакууме, и неочищенную реакционную смесь разделили между ДХМ и водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-30% EtOAc в смеси гексанов, с получением продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости (170 мг, 87%). ЖХ-МС рассчитан для C₁₀H₁₁BrF (MH₂O+H)⁺: m/z=229,0, найдено: 229,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,56-4,30 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,59 (д, J=2,0 Гц, 3H).

Стадия 3. 1-Фтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол (рацемическая смесь изомеров)

В герметично закрываемый сосуд загружали 2-(3-бром-4-метилфенил)-1-фторпропан-2-ол (168 мг, 0,680 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (207 мг, 0,816 ммоль) и ацетат калия (0,220 г, 2,24 ммоль), и атмосферу в сосуде заменили азотом. Прибавляли тетрагидрофуран (2,5 мл), и смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Прибавляли дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (19 мг, 0,027 ммоль), и смесь дегазировали снова в течение 5 мин. Реакционную смесь затем нагревали на масляной бане, которую поддерживали при 120°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и деионизированной водой, затем фильтровали через Celite®. Слои фильтрата отделяли, а водный слой экстрагировали этилаце

- 81 043981 татом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением продукта, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС, рассчитано для C₁₆H2₃BFO2 (M-H₂O+H)+: m/z=277,2; найдено 277,1.

Стадия 4. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1-фторпропан-2-ола (получили рацемическую смесь).

В микроволновый сосуд загружали 1-фтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ол (0,050 г, 0,10 ммоль), 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин (пример 4, стадия 6; 43,0 мг, 0,153 ммоль), ТГФ (2,0 мл) и раствор K₂CO₃ (1,0 М, 0,41 мл, 0,41 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 и нагревали при облучении микроволновым излучением при 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили MeCN и MeOH, и фильтровали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ-МС (pH 2) и элюент замораживали и лиофилизировали с получением продукта в виде белого твердого вещества (14 мг, 28%). ЖХ-МС, рассчитано для C₁₇H₁₇F₄N₄O (M+H)⁺: m/z=369,1; найдено 369,4. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОчЦ) δ 7,76 (с, 1H), 7,65 (уш. с, 2H), 7,59-7,54 (м, 2H), 7,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,39 (д, J=47,9 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,47 (д, J=1,8 Гц, 3H).

Пример 25. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(1-(метил-d₃)-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2a]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола (единичный энантиомер) wi₂

D _п I

Ioy^D иМ ЯуМ/

Λ. Стадия 1. 1-(Метил-d₃)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

Указанный в заголовке продукт получали с помощью способа, описанного в J. Label Compd. Radiopharm 2012, 55, 467-469 с той модификацией, что 1H-пиразол и иодметан-d₃ использовали в качестве исходных материалов, н-бутиллитий (1,6 М в смеси гексанов, 8,08 мл, 12,9 ммоль) прибавляли в течение 2 мин к перемешиваемой смеси 1H-пиразола (0,800 г, 11,8 ммоль, Aldrich) в ТГФ (23,5 мл) при 0°C в атмосфере азота. Затем прибавляли иодметан-d₃ (1,87 г, 12,9 ммоль, Aldrich), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 23 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и прибавляли н-бутиллитий (1,6 М в смеси гексанов, 8,81 мл, 14,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, затем охлаждали до -78°C. Прибавляли 2-изопропокси-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,59 мл, 17,6 ммоль), и смесь перемешивали при -78C °в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Прибавляли насыщенный NH₄Cl (90 мл), и смесь экстрагировали ДХМ (350 мл и 2x100 мл). Органические экстракты объединили, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(1-(метил-d₃)-1H-nиразол-5-ил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола (единичный энантиомер).

В сосуд загружали единичный изомер 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола (0,100 г, 0,252 ммоль, из примера 29, стадия 3), 1-(метил-d₃)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (159 мг, 0,755 ммоль) и ТГФ (2,0 мл). Смесь дегазировали и прибавляли 1,0 М раствор K₂CO₃ (0,63 мл, 0,63 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали и прибавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (0,041 г, 0,050 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и фильтровали. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ-МС (pH 2). ЖХМС рассчитано для C₂₀H₁₈D₃F₂N₆O (M+H)⁺: m/z=402,2, найдено: 402,1. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,78 (с, 1H), 7,58-7,53 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,98 (т, J=56,0 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,54 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (470 МГц, ДМСО-d6) δ -74,66 (с), -129,27 (дд, J=56,1, 30,1 Гц).

- 82 043981

Примеры 26 и 27. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (энантиомеры 1-2)

Стадия 1. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол

К раствору 1-(3-бром-4-метилфенил)этан-1-она (3,1 г, 15 ммоль) в сухом ацетонитриле (15 мл) последовательно прибавляли (бромдифторметил)триметилсилан (5,1 мл) (Combi-Blocks, QC-0668) и трифенилфосфин (4,6 г, 17 ммоль). Затем по каплям прибавляли 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрαгидро-2(1H)пиримидинон (3,5 мл, 29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. В реакционную колбу на водяной бане комнатной температуры по каплям прибавляли KOH (15 мл, 45 ммоль, 3,0 М). Баню удаляли, и реакционную смесь быстро перемешивали в течение 2 ч. В реакционную колбу на водяной бане снова при комнатной температуре по каплям прибавляли HCl (15 мл, 30 ммоль, 2,0 М). Смесь экстрагировали МТВЕ (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (5-25% МТВЕ/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтой маслянистой жидкости (3,2 г, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,67 (т, J=56 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,28 (с, 1H), 1,63 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -129,39 (дд, J=280, 56 Гц, 1F), -130,48 (дд, J=280, 57 Гц, 1F).

Стадия 2. 1,1-Дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2ол

Смесь 2-(3-бром-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола (0,50 г, 1,8 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,55 г, 2,2 ммоль), ацетата калия (0,59 г, 6,0 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (51 мг, 0,072 ммоль) в ТГФ (7,2 мл) дегазировали в течение 5 мин с помощью N2. Смесь нагревали в микроволновом излучении при 135°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc и фильтровали через Celite®, ополаскивали EtOAc. Фильтрат промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (10-34% МТВЕ/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде прозрачной маслянистой жидкости (0,63 г, 93%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,75 (т, J=57 Гц, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,27 (с, 1H), 1,65 (с, 3H), 1,34 (с, 12H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -129,71 (дд, J=280, 56 Гц, 1F), -130,76 (дд, J=280, 57 Гц, 1F). ЖХ-МС для C16H22BF2O2 (M-OH)⁺: рассчитано m/z=295,2; найдено 295,1.

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (изомеры 1-2).

Смесь 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (пример 4, стадия 6; 0,13 г, 0,46 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (76 мг, 0,093 ммоль), 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (0,19 г, 0,51 ммоль), ТГФ (7,8 мл) и 1,0 М K₂CO₃ (водн.) (0,93 мл, 0,93 ммоль) дегазировали с помощью N₂ в течение 5 мин, а затем нагревали до 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x8 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 10, 32-52% MeCN/0,1% NH4OH (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить рацемический продукт (65 мг). Очистка хиральной ВЭЖХ на колонке AD (30% гексана/iPrOH (0,1% Et₂NH), 17 мл/мин) дала пример 26 в виде белого твердого вещества (первый элюируемый изомер, tR=25,0 мин, 24 мг, 13%) и пример 27 в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (второй элюируемый изомер, t_R=28,2 мин, 28 мг, 16%).

- 83 043981

Пример 26 (изомер 1): ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 7,77 (с, 1H), 7,66 (уш. с, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H) 5,98 (т, J=56 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,54 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-Й6) δ -66,87 (с, 3F), -128,74 (дд, J=270, 56 Гц, 1F), -129,82 (дд, J=270, 56 Гц, 1F). ЖХ-МС для C₁₇H₁₆F₅N₄O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=387,1; найдено 387,1.

Пример 27 (изомер 2): ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСОЛ) δ 7,77 (с, 1H), 7,65 (уш. с, 2H), 7,59-7,56 (м, 2H), 7,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,98 (т, J=56 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,54 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (470 МГц, ДМСО-Й6) δ -66,87 (с, 3F), -129,04 (дд, J=270, 56 Гц, 1F), -129,72 (дд, J=270, 56 Гц, 1F). ЖХ-МС для C₁₇H₁₆F₅N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=387,1; найдено 387,1.

Пример 28. 2-(3-(8-Амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол

Стадия 1. 6-Бром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразин-8-амин

Суспензию 6,8-дибром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразина (539 мг, 1,34 ммоль) в конц. NH4OH (водн.) (10 мл) нагревали до 150°C в течение 15 мин при облучении микроволновым излучением. После охлаждения до 0°C, реакционную смесь разбавили холодной водой и фильтровали. Собранное твердое вещество затем промывали холодной водой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (356 мг, 79%). ЖХ-МС для C₆H₅BrIN₄ (M+H)+: рассчитано m/z=338,9, 340,9; найдено 338,8, 340,9.

Стадия 2. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол

Смесь 6-бром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (0,12 г, 0,35 ммоль), 1,1-дифтор-2-(4-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (0,13 г, 0,35 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (24 мг, 0,021 ммоль), EtOH (5,0 мл) и 2,0 М Na₂CO₃ (водн.) (0,35 мл, 0,70 ммоль) дегазировали в течение 5 мин с помощью N₂. Реакционную смесь затем нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2x30 мин. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (20-80% EtOAc/ДХМ) дала получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,14 г). ЖХ-МС для C₁₆H₁₆BrF₂N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=397,0, 399,0; найдено 397,0, 399,0.

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол.

В 1-г мерный сосуд загружали 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1-дифторпропан-2-ол (8 мг, 0,02 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (3 мг, 4 мкмоль) и 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)оксазол (13 мг, 0,060 ммоль). ТГФ (0,4 мл), а затем прибавляли 1,0 М K₂CO₃ (водн.) (50 мкл, 0,050 ммоль). Реакционную смесь непродолжительно дегазировали с помощью N2, а затем нагревали при 80°C в течение 12 ч. Нагревание продолжали, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дня. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и Na₂SO₄, а затем концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 10, 26-46% MeCN/0,1% NH4OH (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (2,4 мг, 30%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,64 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,29 (уш. с, 2H), 7,27 (с, 1H), 5,99 (т, J=56,0 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,55 (с, 3H). ЖХ-МС для C₂₀H₂₀F₂N₅O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=400,2; найдено 400,2.

- 84 043981

Пример 29. 1,2 Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола (изомер 1)

Стадия 1. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (первый элюируемый изомер) ноЧАа у^Вг

К раствору 1-(3-бром-4-метилфенил)этан-1-она (15 г, 70 ммоль) (Combi-Blocks, SH-5880) в сухом ацетонитриле (70 мл) последовательно прибавляли (бромдифторметил)триметилсилан (17 мл) (CombiBlocks, QC-0668) и трифенилфосфин (22 г, 85 ммоль). Затем по каплям прибавляли 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (3,5 мл, 29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакционную колбу на водяной бане комнатной температуры через капельную воронку по каплям прибавляли KOH (70 мл, 210 ммоль, 3,0 М). Баню удаляли, и реакционную смесь быстро перемешивали в течение 1,5 ч. В реакционную колбу на водяной бане снова при комнатной температуре через капельную воронку медленно прибавляли HCl (70 мл, 140 ммоль, 2,0 М). Смесь затем экстрагировали МТВЕ (3 х 125 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (ступенчатый градиент: 5%, затем 19% МТВЕ/смесь гексанов) обеспечила рацемическое соединение в виде желтой маслянистой жидкости (17 г). Очистка хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenx Lux Amylose-1 (5% EtOH/смесь гексанов, 18 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение, которое представляло собой первый элюируемый энантиомер (tR=8,9 мин) в виде светло-желтой маслянистой жидкости (7,1 г, 38%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,67 (т, J=56 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,24 (с, 1H), 1,63 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCy δ -129,40 (дд, J=280, 56 Гц, 1F), -130,49 (дд, J=280, 57 Гц, 1F).

Стадия 2. 1,1-Дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2ол (изомер 1)

Смесь 2-(3-бром-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола (первый элюируемый изомер) (0,50 г, 1,8 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,55 г, 2,2 ммоль), ацетата калия (0,58 г, 5,9 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(И) (50 мг, 0,072 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) дегазировали в течение 5 мин с помощью N₂. Смесь нагревали в микроволновом излучении при 135°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc и фильтровали через Celite®, ополаскивали EtOAc. Фильтрат промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (1-5% EtOAc/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде прозрачной маслянистой жидкости (0,53 г, 79%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,74 (т, J=56 Гц, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,28 (с, 1H), 1,65 (с, 3H), 1,34 (с, 12H). ЖХ-МС для C16H22BF2O2 (M-OH)⁺: рассчитано m/z=295,2; найдено 295,1.

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 1)

- 85 043981

Смесь 6-бром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (1,21 г, 3,56 ммоль), 1,1-дифтор-2-(4-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (изомер 1) (1,10 г, 3,56 ммоль), ТГФ (17,8 мл) и 1,0 М K₂CO₃ (водн.) (10,7 мл, 10,7 ммоль) дегазировали в течение 5 мин с помощью N₂ до прибавления аддукта дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (581 мг, 0,711 ммоль). Смесь снова дегазировали в течение 2 мин с помощью N2 Реакционную смесь затем нагревали в герметично закрытом сосуде при 80°C в течение ночи. Водный слой удаляли, и органический слой концентрировали. Очистка на силикагеле (50-100% EtOAc/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение (1,15 г, 81%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,62 (с, 1H), 7,58-7,51 (м, 3H), 7,49 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,97 (т, J=56 Гц, 1H), 2,17 (с, 3H), 1,53 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -129,26 (дд, J=280, 56 Гц, 1F), -130,28 (дд, J=280, 57 Гц, 1F). ЖХ-МС для C₁₆H₁₆F₂N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=397,0, 399,0; найдено 397,0, 399,0.

Стадия 4. 2-(3-(8-Амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]nиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1-дифторпропан-2-ол, 1,2 ТФУ (изомер 1).

В сосуд загружали 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1) (0,87 г, 2,2 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (0,36 г, 0,44 ммоль) и пинаколовый эфир 1-метил-1H-пиразол-5бороновой кислоты (1,4 г, 6,6 ммоль). Прибавляли ТГФ (5,0 мл), а затем 1,0 М K₂CO₃ (водн.) (5,5 мл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь непродолжительно дегазировали с помощью N2, а затем нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и Na₂SO₄, а затем концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 2, 12-30% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение (0,46 г, 40%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆) δ 7,78 (с, 1H), 7,67 (уш. с, 2H), 7,57-7,53 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,44 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,97 (т, J=56 Гц, 1H), 5,97 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,54 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (470 МГц, ДМСО-d₆) δ -74,56 (с), -128,94 (дд, J=270, 56 Гц), -129,58 (дд, J=270, 56 Гц). ЖХМС для C₂₀H₂₁F₂N₆O (M+H)⁺: рассчитано m/z=399,2; найдено 399,1.

Пример 30. 2-(3-(8-Амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]nиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 2)

У НОГ ч -N А ό Υ

Г αν ν ' t > Λ Ν ΝΗ₂

Стадия 1. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 2) г

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной синтезу примера 29, стадии 1. Очистка рацемического соединения с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Lux Amylose-1 (5% EtOH/смесь гексанов, 18 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение, которое представляло собой второй элюируемый энантиомер (tR=11,6 мин; изомер 2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,67 (т, J=56 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,27 (с, 1H), 1,63 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -129,39 (дд, J=280, 56 Гц), -130,48 (дд, J=280, 57 Гц).

Стадия 2. 1,1-Дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2ол (изомер 2)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примеру 29, стадии 2, замещая 2-(3-бром-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 2) 2-(3бром-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-олом (изомер 1). ЖХ-МС для C₁₆H₂₂BF₂O₂ (M-OH)⁺: рассчитано m/z=295,2; найдено 295,1.

- 86 043981

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидαзо[1,2-a]пирαзин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропαн-2-ол (изомер 2)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примеру 28, стадии 2, замещая 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)пропан-2-ол (изомер 2) 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-олом (изомер 1). ЖХ-МС для C₁₆H₁₆BrF₂N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=397,0, 399,0; найдено 397,0, 399,0.

Стадия 4. 2-(3-(8-Амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 2).

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примеру 29, стадии 4, замещая 2-(3-(8-αмино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 2) 2-(3-(8-αмино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-меmuлфенил)-1,1дифторпропан-2-олом (изомер 1). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 7,68 (с, 1H), 7,56 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,25 (уш. с, 2H), 6,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,97 (т, J=56 Гц, 1H), 5,97 (с, 1H) 4,04 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,53 (с, 3H). ЖХ-МС для C₂₀H₂₁F₂N₆O (M+H)⁺: рассчитано m/z=399,2; найдено 399,2.

Примеры от 31 до 48, 100, 106 и 108.

Примеры от 31 до 48, 100, 106 и 108 синтезировали в соответствии с процедурами, аналогичными представленным в примерее 28, стадии 3 (способ A); примере 29, стадии 4 (способ B) или примере 30, стадии 4 (способ C). Данные перечислены в табл. 3.

- 87 043981

Таблица 3

При мер №	Название	R¹	Способ	ЖХ-МС [М+Н]⁺	ЯМР спектры
31	3-(8-амино-3-(5- (1,1-дифтор-2- гидроксипропан-2- ил)-2- метилфенил)имидаз о[ 1,2-а]пиразин-6ил)-4-фторбензамид	Nth оН .и	А	456,1
32	2-(3-(8-амино-6(пиримидин-5ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол		А	397,1
33	2-(3-(8-амино-6-(2метоксипир идин-3 ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол	/Г ч Ч ^ч°^Ме	А	426,1
34	2-(3-(8-амино-6-(2метилтиазол-5ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол	to /	А	416,2
35	2-(3-(8-амино-6-(3 фтор-2- метилпиридин-4ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол	V-N	А	428,3

- 88 043981

36	2-(3-(8-амино-6(1,5-диметил-1/7пиразол-4ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)	\ Г	в	413,1
37	2-(3-(8-амино-6-(1метил- 1Я-пиразол4-ил)имидазо[ 1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)	г	в	399,1
38	2-(3-(8-амино-6(1,3-диметил- \Нпиразол-4ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)	N-H 0	в	413,2
39	2-(3-(8-амино-6(3,5 -диметил- 1Нпиразол-4ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)	Н Λ-Ν ’“УК	в	413,1
40	2-(3-(8-амино-6(1Я-пиразол-4ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)	н ДА V	в	385,1
41	2-(3-(8-амино-6(1,3-диметил- 1Нпиразол-5ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)		в	413,2
42	2-(3-(8-амино-6(1,4-диметил-177пиразол-5ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)		в	413,1

-89043981

43	2-(3-(8-амино-6-(1метил- Ш-пиразол3 -ил)имидазо[ 1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)	14	в	399,1	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1₆) δ 7,68 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 7=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,51 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 6,59 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 5,99 (т, 7=55,9 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН).
44	2-(3-(8-амино-6-(2(гидроксиметил)пир идин-4ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)	^=0 ^Ч°^н	в	426,1	Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а₆) δ 8,46 (д, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 7=1,7, 0,9 Гц, Ш), 7,81 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,66 (дд, 7=5,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,57 (м, 2Н), 7,46 (д, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,00 (т, 7=56 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН).

-90043981

45	2-(3 -(8-амино-6-(2(гидроксиметил)пир идин-4ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 2)	% о X	с	426,1	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-с1₆) δ 8,46 (д, 7=5,2 Гц, Ш), 7,98 (явный с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,66 (дд, 7=5,3, 1,8 Гц, Ш), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,46 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 6,00 (т, 7=56,0 Гц, 2Н), 5,98 (уш. с, 1Н) 5,41 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН).
46	Трифторацетат 2-(3(8-амино-6-(6(гидроксиметил)пир ид ин-3ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2ола (изомер 1)	но_ч	в	426,5	Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-ф,) δ 8,99 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 8,44 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,84 (с, Ш), 7,71 (с, 1Н), 7,65 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,607,55 (м, 2Н), 7,46 (явный д, 7=8,6 Гц, ЗН), 5.99 т, 7=56 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).

- 91 043981

47	2-(3 -(8-амино-6-(3 метил- 1Я-пиразол4-ил)имидазо[ 1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол, 1,2 ТФУ (изомер 1)	Н	в	399,1	^ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ 7,83 (с, 1Н), 7,80 (с, Ш), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,45 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 5,97 (т, 7=56,0 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н) 2,32 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН). ¹⁹F ЯМР (470 МГц, ДМСО-с1₆) δ -74.10 (с), -128,91 (дд, 7=270, 56 Гц), 129,58 (дд, 7=270, 56 Гц).
48	Трифторацетат 2-(3(8-амино-6-(3метил изоксазол- 5 ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол (изомер 1)	V	в	400,1	Щ ЯМР (600 МГц, ДМСО-с1₆) δ 7,70 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,59 (дд, 7=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 7,40 (уш. с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,98 (т, 7=56 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,55 (с, ЗН).

-92043981

100	2-(3-(4-(8-амино-3 (5-(1,1-дифтор-2гидроксипропан-2ил)-2- метилфенил)имидаз о[1,2-а]пиразин-6ил)-1 Н-пиразол-1 ил)-1 (циклобутанкарбон ил)азетидин-3ил)ацетонитрил	N < >	в*	561,2
106	2-(3-(8-амино-6-(5(метилсульфонил)п иридин-3ил)имидазо[1,2а]пиразин-3 -ил)-4метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ол	Λ	в	474,1	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 9,36 (д, 7=2.1 Гц, 1Н), 9,01 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 8,75 (т, 7=2,1 Гц, Ш), 8,02 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,46 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,38 (уш. с, 2Н), 5,99 (т, 7=56 Гц, 2Н), 5,97 (с, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН). ¹⁹F ЯМР (470 МГц, DMSO-d₆) δ-73,4, 129,25 (явный д, 7=56 Гц), -129.27 (явный д, 7=56 Гц).
108	Трифторацетатная соль (4-(8-амино-3(5-(1,1-дифтор-2гидроксипропан-2ил)-2метилфенил)имидаз о[1,2-а]пиразин-6ил)фенил)бороново й кислоты (1,3 ТФУ:1 молекула Пример 108)	^но _в-он X	в	439,1	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-0₆) δ 7,85 (д, 7=8,2 Гц, 2Н), 7,78 (явный д, 7=8,3 Гц, ЗН), 7,67 (с, 1Н), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 6,00 (т, 7=56 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН). ¹⁹F ЯМР (470 МГц, ДМСО-бб) δ -74,31 (с), -128,9 (дд, 7=270, 57 Гц), 129,6 (дд, 7=270, 56 Гц)

В* указывает на дальнейшую дериватизацию после описанного кросс-сочетания Сузуки (снятие защиты и/или кэппирование хлоридами кислот или сульфонилхлоридами).

-93 043981

Пример 49. 2-(3-(8-Амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1 -дифторпропан-2-ол

Смесь 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола (из примера 28, стадия 1) (9 мг, 0,02 ммоль), 1,2,4-триазола (5 мг, 0,07 ммоль) и Cs₂CO₃ (22 мг, 0,07 ммоль) в NMP (62 мкл) нагревали при 110°C в течение 2 ч, а затем при 120°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавили MeOH и фильтровали. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 10, 30-41% MeCN/0,1% NH4OH (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1 мг, 10%). ЖХ-МС для C₁₈H₁₈F₂N₇O (M+H)+: рассчитано m/z=386,2; найдено 386,1.

Пример 50. Трифторацетат 2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)4-метилфенил)-1,1 -дифторбутан-2-ола

Стадия 1. 1-(3-Бром-4-метилфенил)пропан-1-он

К раствору 3-бром-N-метокси-N,4-диметилбензамида (0,36 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (5,6 мл) при 0°C, по каплям прибавляли этилмагнийбромид в ТГФ (4,2 мл, 4,2 ммоль, 1,0 М). Баню 0°C убрали, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь снова охладили до 0°C, и реакционную смесь гасили насыщ. NH4C1. Смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (1-15% EtOAc/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,29 г, 92%). 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,12 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,96 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 2. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1,1-дифторбутан-2-ол

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примерам 26 и 27, стадии 1, замещая 1-(3-бром-4-метилфенил)пропан-1-он 1-(3-бром-4метилфенил)этан-1-оном. 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 2H), 5,70 (т, J=56 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,15 (с, 1H), 2,09-1,89 (м, 2H), 0,81 (т, J=7,5 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCI3) δ -129,89 (дд, J=280, 56 Гц), -131,16 (дд, J=280, 56 Гц).

Стадия 3. 1,1-Дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-2-ол

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примерам 26-27, стадии 2, замещая 2-(3-бром-4-метилфенил)-1,1-дифторбутан-2-ол 2-(3-бром-4

- 94 043981 метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-олом. ЖХ-МС для C₁₇H₂₄BF₂O₂ (M-OH)⁺: рассчитано m/z=309,2; найдено 309,2.

Стадия 4. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторбутан-2-ол

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примеру 28, стадии 2, замещая 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)бутан-2-ол 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-олом. ЖХ-МС для C₁₇H₁₈BrF₂N₄O (M+H)⁺: рассчитано m/z=411,1, 413,1; найдено 411,0, 413,1.

Стадия 5. Трифторацетат 2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1-дифторбутан-2-ола.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примеру 29, стадии 4, замещая 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1-дифторбутан-2-ол 2-(3-(8-амино-6-бромимидαзо[1,2-a]пирαзин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-олом (изомер 1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 7,74 (с, 1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 7,47-7,41 (м, 3H), 7,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,03 (т, J=56 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,06-1,91 (м, 1H), 1,91-1,79 (м, 1H), 0,71 (т, J=7,3 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСОЯ) δ -74,29 (с), -128,57 (дд, J=270, 56 Гц), -130,62 (дд, J=270, 56 Гц). ЖХ-МС для C21H23F2N6O (M+H)⁺: рассчитано m/z=413,2; найдено 413,2.

Пример 51. Трифторацетатная соль 2-(3-(4-амино-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-7 -ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола (единичный энантиомер) №2

I nX '^иа

Xi но chf₂

Стадия 1. 7-Бром-2-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин №i_znX J >N

Βί

Смесь 7-бром-2,4-дихлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазина (96 мг, 0,358 ммоль, получен, как описано в WO2016183094) в аммиаке (2М/EtOH) (3 мл, 6,00 ммоль) и ТГФ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток промывали эфиром, фильтровали и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества (79 мг, 89%). ЖХ-МС, рассчитано для C₅H₄BrClN₅ (M+H)⁺: m/z=247,9, найдено: 247,9.

Стадия 2. 2-(3-(4-Амино-2-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ол

Смесь 7-бром-2-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (55 мг, 0,22 ммоль), 1,1-дифтор-2-(4метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (изомер 1) (из примера 29, стадия 2) (90 мг, 0,29 ммоль), PdCl₂(dppf) (24,3 мг, 33 мкмоль) и карбоната калия (1M/H₂O, 0,55 мл, 0,55 ммоль) в диоксане (3 мл) барботировали N2 в течение 5 мин и нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разделили между водой и EtOAc, и слои разделили. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% EtOAc/смесь гексанов) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (45 мг, 58%). ЖХ-МС для C15H15OT2N5O (M+H)⁺: m/z=354,1, найдено: 354,0.

- 95 043981

Стадия 3. Трифторацетатная соль 2-(3-(4-амино-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ол (изомер 1).

В смесь 2-(3-(4-амино-2-хлоримидазо[2,1 -f][ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан2-ола (45 мг, 0,13 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (79 мг, 0,38 ммоль), аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (20,8 мг, 25 мкмоль) и карбоната натрия (1M/H₂O, 0,38 мл, 0,38 ммоль) в диоксане (3,0 мл) барботировали N2 в течение 5 мин и нагревали до 130°C при облучении микроволновым излучением в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc, фильтровали через слой celite® и концентрировали. Остаток растворили в MeOH и очищали препаративной ВЭЖХ (pH 2) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 30%). ЖХ-МС рассчитано для C₁₉H₂₀F₂N₇O (M+H)+: m/z=400,2, найдено: 400,2.

Пример 52. Трифторацетатная соль 2-(3-(4-амино-2-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола (единичный энантиомер)

Данное соединение синтезировали в соответствие с методикой, описанной для примера 51, используя 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазол вместо 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола на Стадии 3. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,42 (с, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,99 (т, J=56,0 Гц, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,56 (с, 3H). ЖХ-МС рассчитано для C₁₉H₁₉F₂N₆O₂ (M+H)+: m/z=401,2, найдено: 401,1.

Пример 53. 2-(5-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)1,1,1 -трифторпропан-2-ол

Стадия 1. 1-(2-Фтор-5-иод-4-метилфенил)этан-1-он

К 0°C раствору метил- 2-фтор-5-иод-4-метилбензоата (300 мг, 1,02 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (119 мг, 1,22 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) прибавляли метилмагнийбромид 3 M в Et₂O (2,0 мл, 6,1 ммоль), и данный раствор оставили постепенно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C до гашения насыщенным хлоридом аммония (водн.). Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и водой (3 мл). Слои разделили, и органический слой промывали водой (3x3 мл), и объединенные водные фазы экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 40 г, элюируя 0-20% этилацетатом/смесью гексанов) с получением желаемого продукта (174 мг, выход 61%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,27-8,31 (м, 1H), 7,00 (дт, J=11,6, 3,6 Гц, 1H), 2,62 (уш. с, 3H), 2,47 (уш. с, 3H).

Стадия 2. 1,1,1 -Трифтор-2-(2-фтор-5-иод-4-метилфенил)пропан-2-ол

К 0°C раствору 1-(2-фтор-5-иод-4-метилфенил)этан-1-она (174 мг, 0,626 ммоль) последовательно прибавляли триметил(трифторметил)силан (2,0 М в ТГФ) (0,60 мл, 1,3 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ) (0,063 мл, 0,063 ммоль), и полученный раствор оставили постепенно нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили прибавлением метанолом и очищали хро

- 96 043981 матографией CombiFlash (колонка с силикагелем 20 г, элюируя 0-40% этилацетатом/ смесью гексанов) с получением желаемого продукта (150 мг, выход 69%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,0 (д, J=8 Гц, 1H), 7,0 (д, J=13 Гц, 1H), 2,96-2,98 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 1,86 (с, 3H).

Стадия

3.

1,1,1-Трифтор-2-(2-фтор-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)фенил)пропан-2-ол

Смесь 1,1,1-трифтор-2-(2-фтор-5-иод-4-метилфенил)пропан-2-ола (122 мг, 0,350 ммоль), ацетата калия (103 мг, 1,05 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (134 мг, 0,526 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (29 мг, 0,035 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) дегазировали и несколько раз продували N2 до того, как нагревали при 105°C в герметично закрытом сосуде в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды неочищенную, реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл) и фильтровали через слой Celite®. Неорганические вещества тщательно промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,0 (д, J=8 Гц, 1H), 7,0 (д, J=13 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,29 (с, 12H).

Стадия 4. 2-(5-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)1,1,1 -трифторпропан-2-ол.

Смесь 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-аминα (пример 4, стадия 6; 30 мг, 0,11 ммоль), (4-фтор-2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)бороновой кислоты (40 мг, 0,15 ммоль), карбоната калия (44,3 мг, 0,320 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (16 мг, 14 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл) и воды (0,06 мл) дегазировали и несколько раз продували N2 (г) до того, как подвергли нагреванию при облучении микроволновым излучением в герметично закрытом сосуде при 130°C в течение ночи. Вторую аликвоту (4-фтор-2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)бороновой кислоты (40 мг, 0,15 ммоль) и прибавляли Pd(Ph₃P)₄ (8 мг, 7 мкмоль), и перемешивание продолжили при 130°C в течение 1,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл) и фильтровали через слой Celite®. Неорганические вещества тщательно промывали этилацетатом, неочищенный продукт очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 12 г, элюируя 0-20% метанола/ дихлорметана) с последующей очисткой с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 2, 33-51% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 12 мин, 60 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС для C₁₇H₁₃F₇N₄O (M+H)⁺: рассчитано m/z=423,3; найдено 423,3.

Пример 54. 2-(4-(8-Амино-6-(трифторметил)имидaзо[1,2-a]пирaзин-3-ил)-5-метилпиридин-2-ил)1,1,1 -трифторпропан-2-ол

Стадия 1. 4-Бром-N-метокси-N,5-диметилпиколинамид

Раствор 4-бром-5-метилпиколиновой кислоты (368 мг, 1,70 ммоль), HATU (712 мг, 1,87 ммоль), DIEA (0,59 мл, 3,4 ммоль) и N,O-диметилгидроксилaминa гидрохлорида (199 мг, 2,04 ммоль) в DCE (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Неочищенный продукт очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 40 г, элюируя 0-50% этилацетатом/ смесью гексанов) с получением желаемого продукта (345 мг, выход 78%). ЖХ-МС для C₉H_nBrN₂O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=259,1/261,1; найдено 259,1/261,1.

- 97 043981

Стадия 2. 1-(4-Бром-5-метилпиридин-2-ил)этан-1-он

К 0°C раствору 4-бром-N-метокси-N,5-диметилпиколинамида (345 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (6 мл) по каплям прибавляли 3 М метилмагнийбромид (0,6 мл, 1,8 ммоль), и полученный раствор оставили постепенно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C до гашения насыщенным хлоридом аммония (водн.). Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и водой (3 мл). Слои разделили, и органический слой промывали водой (2x3 мл), и объединенные водные фазы экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 40 г, элюируя 0-60% этилацетата/смесью гексанов) с получением желаемого продукта (155 мг, выход 54%). ЖХ-МС для C₈H₈BrNO (M+H)+: рассчитано m/z=214,1/216,1; найдено 214,0/216,0.

Стадия 3. 2-(4-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]nиразин-3-ил)-5-метилпиридин-2-ил)1,1,1-трифторпропан-2-ол.

Использовали методику, аналогичную описанной для примера 53, стадий 2-4, заменяя 1-(4-бром-5метилпиридин-2-ил)этан-1-он в качестве кетона для получения указанного в заголовке соединения. ЖХМС для C₁₆H₁₃F₆N₅O (M+H)⁺: рассчитано m/z=406,3; найдено 406,1.

Пример 55. 2-(5-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-фторфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

Использовали методику, аналогичную описанной для примера 53, стадий 2-4, заменяя 1-(5-бром-2фторфенил)этан-1-он в качестве кетона для получения указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС для C₁₆H₁₁F₇N₄O (M+H)⁺: рассчитано m/z=409,3; найдено 409,1.

Пример 56. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол

Стадия 1. 1 -(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенил)этан-1 -он

Смесь 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (пример 4, стадия 6; 50 мг, 0,18 ммоль), 1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-она (88 мг, 0,36 ммоль), карбоната калия (74 мг, 0,53 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (25 мг, 0,021 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,20 мл) дегазировали и несколько раз продували N2 (г) до того, как подвергли нагреванию в герметично закрытом сосуде при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл) и фильтровали через слой Celite®. Неорганические вещества тщательно промывали этилацетатом и неочищенным продуктом, очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 12 г, элюируя 0-15% метанолом/ дихлорметаном) с получением желаемо

- 98 043981 го продукта (66 мг, который обрабатывали как 57 мг). ЖХ-МС для C₁₅H₁₁F₃N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=321,3; найдено 321,1.

Стадия 2. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]nиразин-3-ил)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол.

Использовали методику, аналогичную Примеру 53, стадии 2, замещая 1-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенил)этан-1-он в качестве кетона. Неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 12 г, элюируя 0-15% метанола/дихлорметана) с последующей второй очисткой на препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 2, 3048% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 12 мин, 60 мл/мин) с получением желаемого продукта. ЖХ-МС для C₁₆H₁₂F₆N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=391,3; найдено 391,1.

Пример 5 7. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо [ 1,2-a]пиразин-3 -ил)-4-фторфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

Стадия 1. Метил-3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-a]пuразuн-3-ил)-4-фторбензоат

Использовали процедуру, аналогичную Примеру 56, стадии 1, заменяя (2-фтор-5(метоксикарбонил)фенил)борную кислоту в качестве борной кислоты для получения желаемого продукта (41 мг, выход 65%). ЖХ-МС для C₁₅H₁₀F₄N₄O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=355,3; найдено 355,1.

Стадия 2. 1-(3 -(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пuразuн-3 -ил)-4-фторфенил)этан- 1-он

К 0°C раствору этил-3-(8-амино-6-(трифторметuл)имuдазо[1,2-a]пuразин-3-ил)-4-фторбензоата (41 мг, 0,11 ммоль)и O,N-диметилгидроксиламина гидрохлорида (11,1 мг, 0,114 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) прибавляли 3,0 М метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (0,2 мл, 0,6 ммоль), и раствор оставили постепенно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C до гашения насыщенным хлоридом аммония (водн.). Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и водой (3 мл). Слои разделили, и органический слой промывали водой (2x3 мл), и объединенные водные фазы экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 12 г, элюируя 0-15% метанола/дихлорметана) с получением желаемого продукта (24 мг, выход 75%). ЖХ-МС для C₁₅H₁₀F₄N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=339,3; найдено 339,0.

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-фторфенил)-1,1,1 трифторпропан-2-ол.

Использовали методику, аналогичную Примеру 56, стадии 2, замещая 1-(3-(8-амино-6(трифторметuл)имuдазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-фторфенил)этан-1-он в качестве кетона для получения указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС для C₁₆H_nF₇N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=409,3; найдено 409,1.

- 99 043981

Пример 58. 2-(5-(8 -Амино-6-(трифторметил)имидазо [1,2-a] пиразин-3 -ил)-6-метилпиридин-3 -ил) 1,1,1 -трифторпропан-2-ол

Использовали методику, аналогичную примеру 54, стадий 1-3, заменяя 5-бром-6метилникотиновую кислоту в качестве исходной карбоновой кислоты для получения указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС для C₁₆H₁₃F₆N₅O (M+H)+: рассчитано m/z=406,3; найдено 406,1.

Примеры 59, 60. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ол (энантиомеры 1-2)

Стадия 1. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ол

К смеси 1-(3-бром-4-метилфенил)этан-1-она (0,10 г, 0,47 ммоль) и (пентафторэтил)триметилсилана (0,098 мл) (TCI, T3011) в ТГФ (0,47 мл) при 0°C прибавляли фторид тетрабутиламмония (4 мкл, 4 мкмоль, 1,0 М в ТГФ). Баню 0°C убрали, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь снова охладили до 0°C, и прибавляли дополнительную порцию фторида тетрабутиламмония (0,47 мл, 0,47 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Баню 0°C удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали Et₂O (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (2-20% EtOAc/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение (78 мг, 50%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,73 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,37 (с, 1H), 1,78 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -77,84 (с, 3F), -121,37 (д, J=280 Гц, 1F), -123,02 (д, J=280 Гц, 1F).

Стадия 2. 3,3,4,4,4-Пентафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-2-ол

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примерам 26-27, стадии 2, замещая 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ол 2-(3бром-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-олом. ЖХ-МС для C₁₇H₂₃BF₅O₃ (M+H)+: рассчитано m/z=381,2; найдено 381,1.

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,4,4,4пентафторбутан-2-ол (рацемическая смесь).

Смесь 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (пример 4, стадия 6; 15 мг, 0,053 ммоль), аддукта дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (8,7 мг, 10,7 мкмоль), 3,3,4,4,4-пентафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-2ола (30 мг, 0,080 ммоль) в ТГФ (0,90 мл) и 1,0 М K₂CO₃ (водн.) (100 мкл, 0,11 ммоль) дегазировали с по

- 100 043981 мощью N2 в течение 5 мин, а затем нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, ополаскивали MeOH. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 10, 33-53% MeCN/0,1% NH4OH (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала рацемическое соединение (14 мг). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 7,79 (с, 1H), 7,66 (уш. с, 2H), 7,61 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,73 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСОЖ) δ -67,17 (с, 3F), -77,12 (с, 3F), -120,31 (д, J=270 Гц, 1F), -122,20 (д, J=270 Гц, 1F). ЖХ-МС для C^^NO (M+H)+: рассчитано m/z=455,1; найдено 455,1.

Стадия 4. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,4,4,4пентафторбутан-2-ол (энантиомеры 1-2).

Очистка части рацемического соединения стадии 3 с помощью хиральной ВЭЖХ на колонке AM-1 (10% гексан/EtOH, 18 мл/мин) обеспечила пример 59 в виде прозрачного остатка (энантиомер 1; первый элюируемый энантиомер, tR=9,96 мин, 3,4 мг) и пример 60 в виде прозрачного остатка (энантиомер 2; второй элюируемый энантиомер, tR=15,7 мин, 3,5 мг).

Пример 59 (энантиомер 1): ЖХ-МС для C₁₈H₁₅F₈N₄O (M+H)⁺: рассчитано m/z=455,1; найдено 455,2.

Пример 60 (энантиомер 2): ЖХ-МС для C₁₈H₁₅F₈N₄O (M+H)⁺: рассчитано m/z=455,1; найдено 455,2.

Пример 61. Трифторацетатная соль 1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-2-фторциклопентан-1-ола (смесь четырех изомеров) нн₂ ^{F F} ж/ -TFA / ГОН \A_f

Стадия 1. 2-Хлор-4-(циклопент-1 -ен-1 -ил)-1 -метилбензол

CI

ДЛ О

Дегазированная смесь 4-бром-2-хлор-1-метилбензола (0,600 г, 2,92 ммоль, Aldrich 528889), 2(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,680 г, 3,50 ммоль,Combi-Blocks, PN2510), Na₂CO₃ (2,0 М раствор, 4,4 мл, 8,8 ммоль) и комплекс дихлорида [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) с дихлорметаном (162 мг, 0,198 ммоль) в MeCN (5 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде до 110°C на масляной бане в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разделили между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой с последующим промыванием насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-50% EtOAc в смеси гексанов (520 мг, 92%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,42 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,20-6,16 (м, 1H), 2,73-2,65 (м, 2H), 2,59-2,50 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,101,96 (м, 2H).

Стадия 2. 1-(3-Хлор-4-метилфенил)-2-фторциклопентан-1-ол (смесь четырех изомеров) CI / ГОН

К раствору 2-хлор-4-(циклопент-1-ен-1-ил)-1-метилбензола (0,050 г, 0,26 ммоль) в MeCN (3 мл) прибавляли H2O (0,8 мл) и Selectfluor® (0,110 г, 0,311 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 80°C в течение 5 мин. Ацетонитрил удаляли в вакууме, и смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-30% EtOAc в смеси гексанов, с получением продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,040 г, 67%).

Стадия 3. 2-Фтор-1 -(4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопентан-1 ол (смесь четырех изомеров)

- 101 043981

Дегазированную смесь 1-(3-хлор-4-метилфенил)-2-фторциклопентан-1-ола (0,040 г, 0,18 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (89 мг, 0,350 ммоль), ацетата калия (57 мг, 0,58 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (3,2 мг, 3,5 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенили (6,7 мг, 0,014 ммоль) в диоксане (1,16 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде до 120°C в течение 1,5 ч. Одинаковые количества каждого реагента прибавляли и нагревание продолжали при 120°C в течение 2 дополнительных часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили EtOAc и фильтровали через картридж 0,5 микрометра, ополаскивали дополнительной порцией EtOAc. Фильтрат промывали водой, с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт использовали непосредственно без дополнительной очистки.

Стадия 4. Трифторацетатная соль 1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-2-фторциклопентан-1-ола (смесь четырех изомеров).

В микроволновый сосуд загружали 2-фтор-1-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)циклопентан-1-ол (0,056 г, 0,18 ммоль), 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-8амин (пример 4, стадия 6; 0,049 г, 0,18 ммоль, AFFINITY, ARI-0167) и ТГФ (3 мл), с последующим прибавлением раствора K₂CO₃ (1,0 М, 0,525 мл, 0,525 ммоль), аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (0,029 г, 0,035 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, барботируя N₂, и нагревали на масляной бане, которую поддерживали при 90°C в течение 3 ч. Прибавляли дополнительную порцию 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]πиразин-8-амина (пример 4, стадия 6; 0,024 г, 0,086 ммоль), раствора K₂CO₃ (1,0 М, 0,2 мл, 0,2 ммоль), аддукта дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (0,011 г, 0,013 ммоль), и реакционную смесь продолжили нагревать при 90°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали через Celite®, и фильтрат разделили между водой и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток разбавили MeCN и H2O, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ-МС (pH 2) и лиофилизировали с обеспечением продукта в виде ТФУ соли (7 мг, 7%). ЖХ-МС, рассчитано для C₁₉H₁₉F₄N₄O (M+H)+: m/z=395,1; найдено 395,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,76 (с, 1H), 7,65 (уш. с, 2H), 7,59 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,41 (уш. с, 1H), 4,77 (м, J_H-F=52,0 Гц, 1H), 2,37-2,11 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,01-1,75 (м, 4H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСОЛ) δ -66,8 (с), -73,7 (с), -172,6 - -173,1 (м).

Примеры 62, 63. 8-Амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид (энантиомеры 1-2)

Раствор метил-8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-кaрбоксuлата (пример 8, 0,080 г, 0,203 ммоль) в ТГФ (3,38 мл) обрабатывали 1-амино-2метилпропан-2-олом (0,181 г, 2,03 ммоль) с последующей обработкой триметилалюминия (0,507 мл, 1,01 ммоль) (2 M в толуоле) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией триметилалюминия (0,70 мл, 1,40 ммоль) (2 M в толуоле) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили метанолом, и фильтровали через слой Celite. После ополаскивания MeOH (2x) фильтрат концентрировали до масла янтарного цвета. Очистка хроматографией на силикагеле (0-5% MeOH/ДХМ) дала получить указанное в заголовке соединение в виде маслянистого твердого вещества (26 мг, 28%), которое представляло собой смесь энантиомеров. Рацемическую смесь разделили препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 12% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 18 мл/мин, загружая ~ 8 мг в 800 мкл этанола). Первый пик, который элюировали, имел время удерживания, равное 11,9 мин (пример 62; энантиомер 1). Второй пик, который элюировали, имел время удерживания, равное 16,1 мин (пример 63, энантиомер 2).

Пример 62 (энантиомер 1): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,08 (т, J=6,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,8 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,22 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,09 (с, 6H). ЖХ-МС для C₂₁H₂₅F₃N₅O₃ (M+H)+: m/z=452,2; найдено: 452,1.

Пример 63 (энантиомер 2): 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) δ 8,08 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=3,0 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,22 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,70 (с, 3H), 1,09 (с, 6H). ЖХ-МС для C₂₁H₂₅F₃N₅O₃ (M+H)+: m/z=452,2; найдено: 452,2.

Пример 64. 1 -(8-Амино-3-(5-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2- 102 043981

а]пиразин-6-ил)пиперидин-4-карбонитрил

ON

Стадия 1. 6-Бром-3-(5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1-дифторпропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо [ 1,2-а] пиразин- 8 -амин

Br nh₂

К раствору 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2ола (406 мг, 1,02 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) последовательно прибавляли 2,6-лутидин (0,59 мл, 5,1 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,70 мл, 3,0 ммоль), и полученный раствор перемешивали в герметично закрытом сосуде при 60°С в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь охладили до 0°С и гасили прибавлением насыщенного раствора хлорида аммония (водн.). Реакционную смесь разбавили EtOAc (30 мл) и последовательно разбавили водой (2x4 мл), 5% LiCl (водн.) (3x4 мл), 50% насыщенным водным раствором хлорида натрия/водой (2x4 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x4 мл). Органический слой сушили над Na₂SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 40 г, элюируя 0-60% этилацетат/смесь гексанов) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС для C₂₂H₃₀BrF₂N₄OSi (М+Н)⁺: рассчитано m/z=511,l, 513,1; найдено 511,1, 513,1.

Стадия 2. Ди-трет-бутил-(6-бром-3-(5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1-дифторпропан-2-ил)2-метилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-8-ил)карбамат

Br

Раствор

N

Гкм:^Ткх:

6-бром-3-(5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1-дифторпропан-2-ил)-2-метилфе нил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (523 мг, 1,02 ммоль), ди-трет-бутил дикарбоната (0,71 мл, 3,1 ммоль) и DMAP (18 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Прибавляли вторую аликвоту ди-трет-бутилдикарбоната (300 мкл, 1,3 ммоль) и DMAP (9 мг, 0,07 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Неочищенный продукт очищали хроматографией CombiFlash (колонка с силикагелем 40 г, элюируя 0-40% этилацетатом/смесью гексанов) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС для C₂7H₃₈BrF₂N₄O₃Si (М-Вос+2Н)⁺: рассчитано m/z=611,2, 613,2; найдено 611,3, 613,3.

Стадия 3. 1-(8-Амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиперидин-4-карбонитрил.

Смесь ди-трет-бутил (6-бром-3-(5-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1-дифторпропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)карбамата (19 мг, 0,031 ммоль), пиперидин-4-карбонитрила (10. мг, 0,093 ммоль), трет-бутоксида натрия (11,9 мг, 0,124 ммоль) и tBuXPhos Pd G3 (Aldrich, 76229, CAS [1142811-12-8]) (3,7 мг, 4,7 мкмоль) в диоксане (0,57 мл) дегазировали и несколько раз продували N₂ до того, как подвергли нагреванию при 100°С в герметично закрытом сосуде в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, неочищенную реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл), фильтровали через слой celite и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДХМ (2 мл), обрабатывали ТФУ (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие фракции удаляли в вакууме, и неочищенный продукт повторно растворили в МеОН и очищали препаративной ВЭЖХ на колонке С-18 (pH 2, 10-28% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 12 мин, 60

- 103 043981 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС для C₂₂H₂₅F₂N₆O (M+H)+: рассчитано m/z=427,2; найдено 427,3.

Пример 65. 1 -(8-Амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-ил)пиперидин-4-ол

Методику, аналогичную той, которая была описана выше в примерее 64, использовали за исключением того, что исходный материал представлял собой 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол на стадии 1, и амин представлял собой пиперидин-4-ол на стадии 3. ЖХ-МС для C₂₁H₂₅F₃N₅O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=436,2; найдено 436,3.

Пример 66. 2-(3-(8-Амино-6-(1-(метил-d3)-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диол (изомер 1)

Стадия 1. 2-(3-Хлор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Дегазированная смесь 4-бром-2-хлор-1-метилбензола (12,0 г, 58,4 ммоль, Aldrich), KOAc (17,2 г, 175 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (16,3 г, 64,2 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (2,39 г, 2,92 ммоль) в диоксане (120 мл) нагревали до 80°C в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили EtOAc, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-5% EtOAc в смеси гексанов, с получением продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (12,2 г, 82%). ЖХ-МС, рассчитано для C₁₃H₁₉BClO₂ (M+H)+: m/z=253,1; найдено 253,0.

Стадия 2. 2-Хлор-1-метил-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол а

CF₃

Дегазированную смесь 2-(3-хлор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (12,2 г, 48,1 ммоль), 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ена (11,8 г, 67,4 ммоль, Aldrich), K2CO3 (1,0 М в воде, 144 мл, 144 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (1,69 г, 2,41 ммоль) в ТГФ (300 мл) нагревали в атмосфере N2 до 65°C в течение 5 ч в 1 л круглодонной колбе, оснащенной обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разделили между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой с последующим промыванием насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 100% гексанов с обеспечением продукта в виде светло-желтой маслянистой жидкости (9,75 г, 92%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,47 (с, 1H), 7,27 (с, 2H), 5,98 (q, J=1,3 Гц, 1H), 5,79 (к, J=1,5 Гц, 1H), 2,42 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -64,93 (с).

Стадия 3. 2-(3-Хлор-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диол

К раствору 2-хлор-1-метил-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензола (8,10 г, 36,7 ммоль) в ацетоне (75 мл) и воде (75 мл) прибавляли NMO (5,59 г, 47,7 ммоль) и OsO₄ (4% в воде, 14,0 мл, 2,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали и концентрировали

- 104 043981 в вакууме для удаления ацетона. Водную смесь экстрагировали тремя порциями EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэшхроматографией, элюируя с градиентом 0-50% EtOAc в смеси гексанов (7,02 г, 75%). ЖХ-МС, рассчитано для C10H11QF3O2 (M+H)+: m/z=255,0; найдено 255,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 7,61-7,57 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,29 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=11,9, 5,8 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=10,6, 7,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,92 (т, J=6,6 Гц, 1H); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDC4 δ -77,25 (с).

Стадия 4. 3,3,3-Трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан1,2-диол

Дегазированную смесь 2-(3-хлор-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диола (1,00 г, 3,93 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (2,99 г, 11,8 ммоль), KOAc (2,31 г, 23,6 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,180 г, 0,196 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0,374 г, 0,785 ммоль) в диоксане (40 мл) нагревали до 120°C в герметично закрытом сосуде в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили EtOAc, фильтровали через Celite® и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-40% EtOAc в смеси гексанов (1,16 г, 85%).

Стадия 5. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3 -трифторпропан1,2-диол

Дегазированную смесь 6-бром-3-иодимuдазо[1,2-a]nиразин-8-амuна (480. мг, 1,42 ммоль, из примера 28, стадии 1), 3,3,3-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-1,2-диола (490. мг, 1,42 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (98 мг, 0,085 ммоль) в этаноле (10 мл) и Na₂CO₃ (2,0 М в воде, 1,77 мл, 3,54 ммоль) нагревали до 130°C в микроволновом реакторе в течение 35 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили EtOAc, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-8% MeOH в ДХМ с обеспечением продукта в виде светложелтого твердого вещества (0,37 г, 61%). ЖХ-МС, рассчитано для C₁₆H₁₅BrF₃N₄O₂ (M+H)+: m/z=431,0; найдено 431,0. Ή ЯМР (400 МГц, CDC^) δ 7,63 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 4,40-4,33 (м, 1H), 4,06 (с, 1H), 4,01-3,93 (м, 1H), 2,23 (с, 3H).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2x250 мм, 5 мкМ, загружая: 22,5 мг в 300 мкл EtOH, элюируя с помощью 30% EtOH в смеси гексанов при 20 мл/мин). Время удерживания пика 1: 12,0 мин, время удерживания пика 2: 13,6 мин. пик 1 использовали на стадии 6.

Стадия 6. 2-(3-(8-Амино-6-(1-(метил-d₃)-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диол (изомер 1).

Дегазированную смесь 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифторпропан-1,2-диола (50,0 мг, 0,116 ммоль, пик 1 со стадии 5), 1-(метил^₃)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (73 мг, 0,35 ммоль, полученный в соответствии с методикой, найденной в Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 55(13), 467-469; 2012) и аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (19 мг, 0,023 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) и K2CO3 (1,0 М, 0,29 мл, 0,29 ммоль) нагревали до 95°C в течение 2 ч. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя градиентом от 0-8% MeOH в ДХМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворили в смеси MeCN/H₂O, заморозили и лиофилизировали с получением продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (39 мг, 69%). ЖХ-МС рассчитано для C₂₀H₁₇D₃F₃N₆O₂(M+H)+: m/z=436,2, найдено: 436,1. Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ 7,71 (с, 1H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,19 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=11,5, 5,8 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=11,6, 5,8 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d6) δ -75,72 (с).

- 105 043981

Пример 67. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(1-(метил-с1з)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диола (изомер 2)

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой примера 66, стадии 6, используя пик 2 из примера 66, стадии 5. Продукт очищали ЖХ-МС (pH 2). ЖХ-МС рассчитано для C₂₀H₁₇D₃F₃N₆O₂ (М+Н)⁺: m/z=436,2, найдено: 436,2. ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6) δ 7,81 (с, 1Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,48 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 3=1,9 Гц, 1Н), 6,45 (д, 3=1,9 Гц, 1Н), 3,97 (д, 3=11,6 Гц, 1Н), 3,89 (д, 3=11,5 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-<36) δ -74,71 (с), -75,72 (с).

Пример 68.

Соединение в табл. 4 было получено в соответствии с методикой примера 66, используя пик 1 со стадии 5 и 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазола (Ark Pharm) на стадии 6.

Таблица 4

Примеры 69-71.

Примеры 69-71 в табл. 5 были получены в соответствии с методикой примера 66, используя рацемическую смесь со стадии 5 и соответствующим образом замещенные сложные эфиры бороновой кислоты или кислоты на стадия 6. Продукты очищали препаративной ЖХ-МС (pH 2).

Таблица 5

- 106043981

Приме р№	Название	R	ЖХ-МС [M+HJ+	ЯМР спектры
69	Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино6-( 1-метил-1Япиразол-4ил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3 трифтор пропан-1,2диола (рацемическая смесь)	иСГ N /	433,1	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 8,13 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,69 (дд, 7=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, 7=1,3 Гц, 1Н), 7,55 (с, Ш), 7,50 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 3,99 (д, 7=11,5 Гц, 1Н), 3,91 (д, 7=11,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2.26 (с, ЗН); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО -d6) δ -74,41 (с), -75,67 (с)
70	Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино6-(2-метилтиазол-5ил)имидазо[1,2я]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3трифтор пропан-1,2диола (рацемическая смесь)	— Ν	450,1	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО d6) δ 8,00 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,70-7,63 (м, 2Н), 7,50 (д, 7=8,1 Гц, 1Н), 3,99 (д, 7=11,7 Гц, Ш), 3,91 (д, 7=11,6 Гц, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО -d6) δ 74,81 (с), -75,68 (с)
71	Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино6-(оксазол-5ил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3трифтор пропан-1,2диола (рацемическая смесь)	А Ν	420.1	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 8,38 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,68 (дд, 7=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,50 (д, 7=8.0 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 3,98 (д, 7=11,7 Гц, 1Н), 3,91 (д, 7=11,7 Гц, 1Н), 2,24 (с, ЗН); ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО d6) δ -74,63 (с), -75,77 (с)

Примеры 72, 73. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифторпропан-1,2-диол (изомеры 1-2)

Дегазированную смесь 3,3,3-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-1,2-диола (1,00 г, 2,89 ммоль, из примера 66, стадии 4), 3-бром-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (0,812 г, 2,89 ммоль, из примера 4, стадии 6) и аддукта дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (0,472 г, 0,578 ммоль) в ТГФ (30 мл) и K₂CO₃ (1,0 М, 8,67 мл, 8,67 ммоль) нагревали до 90°C в герметично закрытом сосуде в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разделили между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали двумя дополнительными порциями EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя градиентом 0-8% MeOH/ДХМ.

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1, 21,2x250 мм, 5 мкМ, загружая: 54 мг в 1,8 мл, элюируя 15% EtOH в смеси гексанов при 20 мл/мин в течение 30 мин). Время удерживания пика 1: 16,0 мин, время удерживания пика 2: 21,9 мин.

Пик 1 (пример 72): (2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,3-трифторпропан-1,2-диол; изомер 1): (0,20 г, 34%). ЖХ-МС, рассчитано для C₁₇H₁₅F₆N₄O₂ (M+H)+: m/z=421,1; найдено 421,1. ‘H ЯМР (600 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,79 (с, 1H), 7,68-7,64 (м, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,61 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,17 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=11,6, 5,8 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=11,6, 5,8 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H); ¹⁹F ЯМР (565 МГц, ДМСО-0₆) δ -66,89 (с), -75,89 (с).

- 107 043981

Пик 2 (пример 73): (2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,3-трифторпропан-1,2-диол; изомер 2): ЖХ-МС, рассчитано для C₁₇H₁₅F₆N₄O₂ (M+H)+: m/z=421,1, найдено: 421,1.

Примеры 74, 75. Трифторацетатная соль этил-2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)циклопропан-1-карбоксилата (изомеры 1 и 2)

Стадия 1. 2-(3-(8-Амино-6-винилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2 ол но-Ч Ж ж

N Nlh

В микроволновый сосуд загружали 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 1) (0,20 г, 0,50 ммоль) (из примера 29, стадии 3), винилтрифторбората калия (0,19 г, 1,4 ммоль) и аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (82 мг, 0,10 ммоль). Прибавляли ТГФ (8,1 мл) и 1,0 М K₂CO₃ (1,4 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 5 мин, а затем нагревали при 80°C в течение 4 ч. Нагревание продолжили, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавили EtOAc (20 мл) и промывали 50% насыщ. NaCl (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (12-100% EtOAc в ДХМ) дала получить указанное в заголовке соединение в виде красно-коричневого твердого вещества (0,16 г, 92%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,50 (явный с, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,46 (дд, J=17, 11 Гц, 1H), 6,14 (дд, J=17, 1,8 Гц, 1H), 5,73 (т, J=57 Гц, 1H), 5,56 (уш. с, 2H), 5,31 (дд, J=11, 1,8 Гц, 1H), 2,55 (уш. с, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,69 (т, J=1,5 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCF) δ -129,3 (дд, J=280, 56 Гц), -130,3 (дд, J=280, 57 Гц). ЖХ-МС для C18H19F2N4O (M+H)+: рассчитано m/z=345,1; найдено 345,1.

Стадия 2. Трифторацетатная соль этил-2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)циклопропан-1-карбоксилата (изомеры 1 и 2).

Две реакционные смеси получали параллельно следующим образом: К раствору 2-(3-(8-амино-6винилимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола (75 мг, 0,22 ммоль) в толуоле (1,4 мл) в 20 мл микроволновом сосуде медленно прибавили раствор этилдиазоацетата (230 мкл, 2,2 ммоль) в толуоле (7,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 2,5 дней. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и прибавляли 2-пропанол (1,7 мл, 22 ммоль). После нагревания до комнатной температуры две реакционные смеси объединяли и концентрировали в вакууме и поддерживали давление > 40 мбар. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 2, 28-38% MeCN/0,1% ТТФУ (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала пример 74 в виде желтого остатка (изомер 1; первый элюируемый, tR=3,7 мин, 39 мг, 33%) и пример 75 в виде смеси белого твердого вещества с металлическим оттенком и желтой маслянистой жидкости (изомер 2; второй элюируемый, t_R=4,5 мин, 76 мг, 64%).

Пример 74 (изомер 1): ЖХ-МС для C₂₂H₂₅F₂N₄O₃ (M+H)⁺: рассчитано m/z=431,2; найдено 431,1.

Пример 75 (изомер 2): ЖХ-МС для C₂₂H₂₅F₂N₄O₃ (M+H)⁺: рассчитано m/z=431,2; найдено 431,1.

Пример 76. 2-(8-Амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-ил)-N-метилциклопропан-1-карбоксамид

- 108 043981

Стадия 1. 2-(8-Амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)циклопропан-1 -карбоновая кислота

К раствору трифторацетатной соли этил-2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)циклопропан-1-карбоксилата (8,1 мг, 0,015 ммоль; изомер 2 из примеров 74-75, стадия 2) в 2:1 ТГФ/MeOH (220 мкл) прибавляли 2,0 М NaOH (74 мкл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После охлаждения до 0°C, медленно прибавляли 0,5 М HCl (330 мкл, 0,16 ммоль). Смесь экстрагировали CHCl₃ (3x0,5 мл). Органические слои фильтровали через слой Na₂SO₄, объединили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого остатка (6,6 мг). ЖХ-МС для C₂₀H₂₁F₂N₄O₃ (M+H)⁺: рассчитано m/z=403,2; найдено 403,1.

Стадия 2. 2-(8-Амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-N-метилциклопропан-1 -карбоксамид.

К смеси метиламина (20 мкл, 0,05 ммоль, 2,0 М в ТГФ), 2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)циклопропан-1 -карбоновой кислоты (6 мг, 0,02 ммоль) и гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (8 мг, 0,02 ммоль) в ДМФА (400 мкл) по каплям прибавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мкл, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили MeOH и очищали препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 10, 27-41% MeCN/0,1% NH4OH (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,3 мг, 37%). ЖХ-МС для C₂₁H₂₄F₂N₅O₂ (M+H)⁺: рассчитано m/z=416,2; найдено 416,3.

Примеры 77, 78.

Примеры 77, 78 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными методикам примера 76, стадии 2, замещая 1-метилпиперазин (пример 77) или 2-амино-2-метил-1-пропанол (пример 78) метиламином. Данные перечислены в табл. 6.

Таблица 6

Пример 79. 2-(3-(8-Амино-6-(2-(гидроксиметил)циклопропил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 2)

Трифторацетатная соль (2-(8-амино-3-(5-(1,1дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-6ил)циклопропил)(4-метилпиперазин-1 ил)метанон

2-(8-амино-3 -(5 -(1,1 -д ифтор-2гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[ 1,2-а] пиразин-6-ил)-#(1 -гидрокси-2-метилпропан-2ил)циклопропан-1 -карбоксамид

- 109 043981

К раствору трифторацетатной соли этил-2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-a]nиразин-6-ил)циклопропан-1-карбоксилата (2,6 мг, 4,8 мкмоль; изомер 2 из примеров 74-75, стадия 2) в ТГФ (0,25 мл) при 0°C прибавляли литийалюминийгидрид (9,6 мкл, 9,6 мкмоль, 1,0 М в ТГФ). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и реакционную смесь гасили 1,0 М NaOH (50 мкл) с последующим прибавлением Na₂SO₄. При перемешивании в течение 5 мин и нагревании до комнатной температуры, полученную суспензию разбавили MeOH и фильтровали через слой Celite. Очистка с помощью (pH 2, 18-38% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) обеспечила белое твердое вещество (2,1 мг). Данный материал растворили в EtOAc и нейтрализовали путем прибавления 1 М NaOH. После перемешивания в течение 25 мин, органический слой удаляли, а водный слой экстрагировали EtOAc (2х). Органические слои фильтровали через слой Na2SO4, объединили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного остатка (1,2 мг, 65%). ЖХ-МС для C₂₀H₂₃F₂N₄O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=389,2; найдено 389,2.

Пример 80. 2-(3-(8-Амино-6-(2-(гидроксиметил)циклопроnил)имидазо[1,2-a]nиразин-3-ил)-4метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (изомер 1)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примеру 79, замещая трифторацетатную соль этил-2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2гидроксипроnан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)циклоnропан-1-карбоксилата (изомер 1 из примеров 74, 75, стадии 2) трифторацетатной солью этил-2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2гидроксипроnан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)циклоnропан-1-карбоксилата (изомер 2 из примеров 74,75, стадии 2). ЖХ-МС для C₂₀H₂₃F₂N₄O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=389,2; найдено 389,3.

Пример 81. 8-Амино-N-(2-гидрокси-2-метилnропил)-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипроnан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4-(Метил-d₃)фенил)этан-1-он

Раствор (4-ацетилфенил)бороновой кислоты (1,00 г, 6,10 ммоль) [Aldrich, 470821], бис-(ди-третбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(П) (0,108 г, 0,152 ммоль) и фторида цезия (3,24 г, 21,4 ммоль) в ДМФА (10,2 мл) и воды (2,03 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин, обрабатывали иодметаном-d₃ (1,44 мл, 23,2 ммоль) и перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и разбавили водой и этилацетатом. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали (60-70 Торр, баня 25°C) с получением желаемого продукта (546 мг, 65,3%) в виде желтой маслянистой жидкости, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,86 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H). ЖХ-МС для C9H8D3O (M+H)+: m/z=138,1; найдено: 138,1.

Стадия 2. 1-(3-Бром-4-(метил-d₃)фенил)этан-1-он

Суспензию хлорида алюминия (13,6 г, 102 ммоль) в дихлорметане (24 мл) шприцем по каплям обрабатывали 1-(4-(метил-d₃)фенил)этан-1-оном (6,35 г, 46,3 ммоль) в течение 5 мин. Остаточный материал в шприце ополаскивали дихлорметаном (7,0 мл) и по каплям добавляли в реакционную смесь. После первоначальной экзотермической реакции, смеси давали остыть до комн. темп. в течение 3 мин, перемешивали при 35°C в течение 5 мин и обрабатывали бромом (2,38 мл, 46,3 ммоль) по каплям в течение

- 110 043981 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин, а затем медленно добавляли в смесь дихлорметана (50 мл), 1 N HCl (100 мл) и льда. Остаточную реакционную смесь промывали смесью дихлорметана/HCl/льда с дополнительным количеством дихлорметана. Смесь нагревали до комнатной температуры (комн. Темп.), и слои разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Промывки гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия содержали продукт, и их объединяли, подкисляли 1 М HCl и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Все органические слои объединили, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (0% - 15%), дала желаемый продукт (9,08 г, 90,8%) в виде светложелтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,57 (с, 3H). ЖХ-МС для C9H₇D3BrO (M+H)⁺: m/z=216,0, 218,0; найдено: 216,0, 218,0.

Стадия 3. 2-(3-Бром-4-(метил-0₃)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 1, используя 1-(3бром-4-(метил-0₃)фенил)этан-1-он в качестве исходного материала. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,79-7,72 (м, 1H), 7,48-7,35 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 2,41 (уш. с, 1H), 1,76 (с, 3H).

Стадия 4. 1,1,1 -Трифтор-2-(4-(метил-0₃)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол

Суспензию бис-(пинаколато)дибора (12,8 г, 50,2 ммоль) и ацетата калия (8,63 мл, 138 ммоль) в диоксане (24 мл) обрабатывали 2-(3-бром-4-(метил-0₃)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-олом (13,3 г, 41,8 ммоль). Остаточный 2-(3-бром-4-(метил-0₃)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол ополаскивали в диоксане (106 мл) и прибавляли к реакционной смеси, которую дегазировали азотом в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывали хлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (1,16 г, 1,67 ммоль), дегазировали азотом в течение дополнительных 10 мин и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали дополнительной порцией дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (1,16 г, 1,67 ммоль), дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite и ополаскивали ТГФ и этилацетатом. Фильтрат промывали 1:1 водой/насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (0% - 20%) дала желаемый продукт (14,4 г, 84,7%) в виде бледно-желтой маслянистой жидкости. ¹H ЯМР (400 МГц, CDC^) δ 7,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,55-7,45 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,43 (уш. с, 1H), 1,77 (с, 3H), 1,34 (с, 12H). ЖХ-МС для C16H20D3BF3O3 (M+H)+: m/z=334,2; найдено: 334,3.

Стадия 5. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол (рацемическая смесь)

Раствор 1,1,1-трифтор-2-(4-(метил-0₃)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (14,5 г, 35,6 ммоль) в диоксане (178 мл) обрабатывали 6-бром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразин-8амином (12,1 г, 35,6 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) с дихлорметаном (5,81 г, 7,11 ммоль) и дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали 1,0 М карбоната калия в воде

- 111 043981 (107 мл, 107 ммоль), дегазировали азотом в течение 5 мин и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целит. Celite ополаскивали этилацетатом и водой. Фильтрат разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением темной маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя метанол в дихлорметане (0% - 5%) и повторно очищали колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (0% -100%) дала желаемый продукт (13,8 г, 92,8%). ЖХ-МС для C₁₆H₁₂D₃BrF₃N₄O (M+H)+: m/z=418,1, 420,1; найдено: 418,0, 420,0.

Стадия 6. Второй элюируемый энантиомер 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола

Рацемическую смесь 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола отделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 20% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 20 мл/мин, загружая ~200 мг в 4 мл этанола). Первый пик, который элюировали, имел время удерживания, равное 9,6 мин. Второй пик, который элюировали, имел время удерживания, равное 14,6 мин.

Пик 2: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 7,66-7,59 (м, 2H), 7,59-7,53 (м, 3H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 1,71 (с, 3H). ЖХ-МС для C₁₆H₁₂D₃BrF₃N₄O (M+H)+: m/z=418,1, 420,1; найдено: 418,0, 420,0.

Стадия 7. Метил-8-амино-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксилат (получили единичный энантиомер)

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 8, стадии 5, используя 2-(3(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол (пик 2 со стадии 6) в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₈H₁₅D₃F₃N₄O₃ (M+H)⁺: m/z=398,1; найдено: 398,3.

Стадия 8. 8-Амино-3-(2-(метил-б₃)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоновая кислота (получили единичный энантиомер)

Раствор метил 8-амино-3-(2-(метил-й₃)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидαзо[1,2-a]пиразин-6-карбоксилата (4,49 г, 11,3 ммоль) (единичный энантиомер со стадии 7) в метаноле (113 мл) обрабатывали 1,0 М гидроксида натрия (56,5 мл, 56,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали для удаления метанола, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл, затем 20 мл). Объединенные этилацетатные слои экстрагировали дополнительной порцией 1,0 М гидроксида натрия (3x20 мл). Объединенные основные водные слои доводили до pH ~5 лимонной кислотой (7,6 г). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Водный слой разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением желаемого продукта (4,06 г, 93,8%) в виде коричнево-красного твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,76 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,65 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (уш. с, 2H), 6,66 (с, 1H), 1,71 (с, 3H). ЖХ-МС для C17H13D3F3N4O3 (M+H)⁺: m/z=384,1; найдено: 384,2.

- 112 043981

Стадия 9. 8-Амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]nиразин-6-карбоксамид.

Раствор 8-амино-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2а]пиразин-6-карбоновой кислоты (4,06 г, 10,6 ммоль) (единичный энантиомер со стадии 8) в ДМФА (106 мл) обрабатывали 1-амино-2-метилпропан-2-олом (1,44 г, 16,2 ммоль) [Ark Pharm, AK-37803] и HATU (6,16 г, 16,2 ммоль) перемешивали в течение 15 мин, обрабатывали триэтиламином (4,43 мл, 31,8 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавили водой (500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным хлоридом аммония (150 мл), 11% карбоната натрия (150 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением масла янтарного цвета. Очистка колоночной флэшхроматографией, используя метанол в дихлорметане (0% - 5%) дала желаемый продукт (4,28 г, 89,0%) в виде пены. ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,14-8,05 (м, 1H), 7,74-7,69 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,627,54 (м, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 2H), 6,67 (с, 1H), 4,67 (с, 1H), 3,23 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,71 (с, 3H), 1,10 (с, 6H). ЖХ-МС для C₂₁H₂₂D₃F₃N₅O₃ (M+H)+: m/z=455,2; найдено: 455,2.

Пример 82. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропанамид nh₂ _γ4

НО CF₃

Раствор 3-бром-4-метилбензальдегида (6,51 г, 32,7 ммоль) [Aldrich, 565334] в тетрагидрофуране (65,4 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали триметил(трифторметил)силаном (6,28 мл, 42,5 ммоль). Желтую смесь обрабатывали 1,0 М фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,654 мл, 0,654 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение нескольких минут при 0°C. Ледяную баню удаляли, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охладили обратно до 0°C и обрабатывали водой (6,48 мл, 360 ммоль) и 1,0 М фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (6,54 мл, 6,54 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Желтую реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричнево-красной маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэшхроматографией, используя метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) в смеси гексанов (от 0% до 50%) дала желаемый продукт (8,42 г, 95,7%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₉H₇BrF₃ (M-OH)⁺: m/z=251,0, 253,0; найдено 250,9, 252,8.

Смесь 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола (8,41 г, 31,3 ммоль) в дихлорметане (125 мл) при 0°C обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (19,9 г, 46,9 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали (роторным испарением с водяной баней, установленной на 30°C) до маслянистого твердого вещества, которое разбавили диэтиловым эфиром (200 мл), что привело к осаждению большего количества твердых веществ. Данную смесь фильтровали через Celite®, и Celite® ополаскивали дополнительным количеством диэтилового эфира (200 мл). Фильтровали промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (3x200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого твердого вещества. Маслянистое твердое вещество разделили между диэтиловым эфиром (150 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором гид

- 113 043981 рокарбоната натрия (2x75 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (7,93 г, 95,0%) в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₉H₇BrF₃O (M+H)+: m/z=267,0, 269,0; найдено 267,1, 268,9.

Стадия 3. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаннитрил

Раствор 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1-она (7,92 г, 29,7 ммоль) в дихлорметане (29,7 мл) обрабатывали триметилсилилцианидом (8,70 мл, 65,2 ммоль), цианидом калия (0,290 г, 4,45 ммоль) и 18-краун-6 (0,290 г, 1,10 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили на ледяной бане из-за экзотермы после добавления 18-краун-6. Реакционную смесь концентрировали (роторным испарением с водяной баней, установленной на 28°C) с получением твердого вещества ржавого цвета. Твердое вещество растворили в ТГФ (29,6 мл), охладили до 0°C, обрабатывали 1,8 М HCl (10,9 мл, 19,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре (комн. темп.) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавили водой (75 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Повторная концентрация из смеси гексанов дала желаемый продукт (8,70 г, 99,8%) в виде оранжевой маслянистой жидкости, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₉H₇BrF₃O (M-CN)⁺: m/z=267,0, 269,0; найдено: 266,9, 269,0.

Стадия 4. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид (второй элюируемый энантиомер)

О

Раствор 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаннитрила (8,70 г, 29,6 ммоль) в 1,4диоксане (59,2 мл) при 0°C обрабатывали концентрированной HCl (9,00 мл, 108 ммоль), которую предварительно охладили на ледяной бане. При перемешивании при 0°C, в реакционную смесь барботировали газообразный HCl в течение 45 мин. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 61 ч. В реакционную смесь барботировали азот в течение 10 мин для удаления некоторого количества HCl, охлаждали до 0°C и разбавили насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), водой (50 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяли, и водный слой разбавили водой (100 мл) для растворения оставшихся твердых веществ. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (от 0% до 60%) дала рацемический продукт в виде желтого маслянистого твердого вещества. Рацемическую смесь разделили препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 95% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 18 мл/мин, загружая около 100 мг в 2 мл этанола) с получением желаемого второго элюируемого энантиомера (4,50 г, 48,8%) в виде густого желтой маслянистой жидкости. Первый энантиомер, который элюировали, имел время удерживания, равное 4,0 мин. Второй энантиомер, который элюировали, имел время удерживания, равное 5,3 мин.

Второй элюируемый энантиомер: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,63-7,53 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H). ЖХ-МС для C_wH_wBrF₃NO2 (M+H)⁺: m/z=312,0, 314,0; найдено: 312,0, 314,0.

Стадия 5. 3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропанамид

Раствор 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (3,57 г, 11,5 ммоль) (пример 1, стадия 4, второй элюируемый энантиомер) в 1,4-диоксане (57,2 мл) обрабатывали бис(пинаколато)дибором (3,49 г, 13,7 ммоль) и ацетатом калия (3,71 г, 37,8 ммоль) и дегазировали азотом в

- 114 043981 течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали хлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,482 г, 0,687 ммоль), дегазировали в течение 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл), фильтровали через Celite® и ополаскивали дополнительной порцией этилацетата (100 мл). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой пены. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (от 0% до 100%), дала желаемый продукт (3,35 г, 81,5%) в виде густой желтой пены. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,51-7,40 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H), 1,30 (с, 12H). ЖХ-МС для C16H22BF3NO4 (M+H)+: m/z=360,2; найдено: 360,1.

Стадия 6. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропанамид.

Раствор 3-бром-6-(mрифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (7,50 г, 26,7 ммоль) и 3,3,3-трифтор-2гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропанамида (10,5 г, 29,4 ммоль, Пример 82, стадия 5) в 1,4-диоксане (133 мл) обрабатывали 1,0 М карбоната калия в воде (53,4 мл, 53,4 ммоль), дегазировали азотом 5 мин, обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (3,27 г, 4,00 ммоль), дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин и перемешивали при 100°C в течение 19 ч. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), фильтровали через Celite, и Celite ополаскивали дополнительной порцией этилацетата. Водный слой отделяли из фильтрата и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением коричневой пены. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя MeOH в дихлорметане (от 0% до 10%) дала желаемый продукт в виде красной/коричневой пены, которая не была полностью чистой. Данный материал повторно очищали колоночной флэш-хроматографией, используя MeOH в дихлорметане (от 0% до 15%) дала желаемый продукт в виде оранжевой/коричневой пены, которая не была полностью чистой. Данный материал повторно очищали колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат (содержащий 5% MeOH) в смеси гексанов (от 0% до 100%) с получением желаемого продукта в виде белой пены, которая еще содержала примеси. Данный материал повторно очищали колоночной флэш-хроматографией, используя ацетонитрил (содержащий 5% MeOH) в дихлорметане (от 0% до 100%) с получением желаемого продукта (4,67 г, 40,4%) в виде белой пены. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-66) δ 7,79 (с, 1H), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,71-7,64 (м, 4H), 7,61 (д, J=3,5 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H). ЖХМС для C17H14F6N5O2 (M+H)+: m/z=434,1; найдено: 434,1.

Пример 83. Трифторацетатная соль 8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан2-ил)-2-метилфенил)-N-(3-циклопропилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида

Стадия 1. N-(Дигидрофуран-3(2H)-илиден)-2-метилпропан-2-сулъфинамид

Раствор дигидрофуран-3(2H)-она (300 мг, 3,48 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамида (422 мг, 3,48 ммоль) и изопропоксида титана (IV) (1,07 мл, 3,66 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревали до 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc и вылили в насыщенный водный раствор хлорида натрия. Суспензию фильтровали, и слои разделяли. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали без очистки. ЖХ-МС, рассчитано для C₈H₁₆NO₂S (M+H)+: m/z=190,1, найдено: 190,1.

Стадия 2. N-(3-Циклопропилтетрагидрофуран-3-ил)-2-метилпропан-2-сулъфинамид

К раствору N-(дигидрофуран-3(2H)-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (40 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (1 мл) при -78°C прибавляли триметилалюминий (0,12 мл, 0,23 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 мин. В отдельном реакционном сосуде раствор бромциклопропана (60 мкл, 0,75 ммоль) в Et₂O (1,0 мл) при -78°C обрабатывали втор-бутиллитий (0,54 мл, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Раствор, содержащий

- 115 043981 сульфинамидный комплекс, по канюле по каплям переносили в свежеприготовленный раствор циклопропиллития (0,85 мл, 0,63 ммоль) в Et₂O (1 мл). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Слои разделили и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали без очистки. ЖХ-МС рассчитано для C11H₂₂NO₂S (M+H)+: m/z=232,1, найдено: 232,2.

Стадия 3. 3-Циклопропилтетрагидрофуран-3-амин гидрохлорид

N-(3-Циклопропилтетрагидрофуран-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (49 мг, 0,21 ммоль) перемешивали в HCl (4М/диоксан) (2 мл)/MeOH (2 мл) в течение 30 мин и концентрировали. Остаточное твердое вещество растирали с эфиром и использовали без очистки. Предполагается, что количественный выход и аналитические данные не собирались.

Стадия 4. 8-Амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-N(3-циклопропилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,2-a]nиразин-6-карбоксамид, трифторацетат.

К раствору 8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоновой кислоты (10 мг, 24 мкмоль), 3-циклопропилтетрагидрофуран-3амина гидрохлорида (10 мг, 73 мкмоль) и HATU (11 мг, 29 мкмоль) в ДМФА (1,0 мл) прибавляли DIPEA (13 мкл, 73 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили MeOH и очищали препаративной ВЭЖХ (pH 2). ЖХ-МС, рассчитано для C24H26F3N6O4(M+H)⁺: m/z=519,2; найдено 519,2.

Примеры 84, 85.

Данные соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примерее 83, с использованием соответствующего коммерчески доступного амина на стадии 4.

Таблица 7

3-(4-(8-Амино-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидаПример 86.

зо[1,2-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-циклобутилпропаннитрил, трифторацетат

К раствору 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола [пример 81, стадия 5] (10 мг, 24 мкмоль), 3-циклобутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаннитрила (10,8 мг, 36 мкмоль, как описано в WO2009064835) и аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (2 мг, 2,4 мкмоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) при

- 116 043981 бавляли карбонат натрия (7,6 мг, 72 мкмоль). В реакционную смесь барботировали N₂ и нагревали до 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили MeOH, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (pH 2). ЖХ-МС рассчитано для C26H24D3F3N7O (M+H)+: m/z=513,2, найдено: 513,3.

Пример 87. 2-(3-(8-Амино-6-(5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол, трифторацетат

Nib

CD, сь

Это соединение получали в соответствии с методикой, идентичной методике, описанной в примерее 86, с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2Ь]пиразола (Aurum Pharmatech) вместо 3-циклобутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1H-пиразол-1-ил)пропаннитрила. ЖХ-МС рассчитано для C₂₂H₁₉D₃F₃N₆O (M+H)⁺: m/z=446,2, найдено: 446,1.

Пример

88.

Метил-3-(4-(8-амино-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2 ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутан-1-карбоксилат, трифторацетат

Стадия 1. 2-(3-(8-Амино-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

Смесь 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан2-ола (150 мг, 0,36 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1карбоксилата (158 мг, 0,54 ммоль), аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (14,6 мг, 0,018 ммоль) и карбоната натрия (114 мг, 1,08 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) барботировали N2 и нагревали до 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разделили между водой и EtOAc, и слои разделили. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (0100% EtOAc/смесь гексанов, затем 0-25% MeOH/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (предполагали количественный выход). ЖХ-МС, рассчитано для C₁₉H₁₅D₃F₃N₆O (M+H)⁺: m/z=406,2, найдено: 406,2.

Стадия 2. Метил-3-(4-(8-амино-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутан-1-карбоксилат, трифторацетат.

К раствору 2-(3-(8-амино-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)1,1,1-трифторпропан-2-ола (20 мг, 49 мкмоль) в ацетонитриле(1 мл) прибавляли метил-3(цианометилен)циклобутан-1-карбоксилат (37 мг, 0,25 ммоль) и DBU (37 мкл, 0,25 ммоль, как описано в WO2009114512), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавили MeCN, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (pH 2). ЖХ-МС, рассчитано для C₂₇H₂₄D₃F₃N7O₃ (M+H)⁺: m/z=557,2, найдено: 557,2.

Примеры P1-P6.

В примерах P1-P6 ниже, пРСА проводили на приборе Bruker D8 Advance ECO XRPD со следующими параметрами: источник излучения представляет собой Cu при 1,5418 А, детектор LYNXEYETM и мощность рентгеновского излучения 40 кВ, 25 мА. Порошок образца диспергировали на держателе об

- 117 043981 разца с нулевым фоном. Общие условия измерения были следующими: начальный угол - 3°; стоп угол 30°; отбор проб - 0,015 град. и скорость сканирования - 2 град./мин.

Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) проводили на дифференциальной сканирующей калориметрии TA Instalment, Discovery DSC2500 с автосамплером. Общие условия эксперимента были следующими: 20-300°C при 10°С/мин, поток газообразного азота при 50 мл/мин, с использованием алюминиевого поддона для образца.

Термогравиметрический анализ (ТГА) проводили на термогравиметрическом анализаторе TA Instrument, TGA5500 с автосамплером при следующих условиях: линейное изменение при 10°С/мин от 25°C до 600°C; поток газообразного азота со скоростью продувки 25 мл/мин; и платиновый поддон для образца.

Пример P1. Получение и характеристика 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, кристаллической формы I (свободное основание)

В сосуд загружали 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид (0,050 г, 0,115 ммоль) и перемешивали при 80°C пока по каплям прибавляли предварительно смешанный раствор 1:2. изопропилацетата (0,676 мл)/гепатан (1,34 мл). После прибавления 2 мл твердое вещество полностью не растворилось и некоторое количество осталось на дне сосуда. После того как почти все твердые вещества растворились, на стенках сосуда образовались новые твердые вещества. Больше твердых веществ образовали после перемешивания при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, твердые вещества отфильтровывали и промывали гептаном. Твердые вещества собирали и сушили при пониженном давлении в течение 30 мин с получением 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор2-гидроксипропанамида (форма I) (33,2 мг, 66,4%) в виде белого твердого вещества.

Было подтверждено, что форма I находится в виде кристаллического твердого вещества в соответствии с анализом пРСА. Диаграмма пРСА формы I проиллюстрирована на фиг. 1, а пиковые данные приведены в табл. 8 ниже.

Таблица 8

- 118 043981

ДСК анализ формы I выявил один пик с начальной температурой 191,9°C и максимумом при 193,2°C. Термограмма ДСК представлена на фиг. 2.

ТГА анализ формы I выявил значительную потерю веса выше 200°C из-за разложения образца. Термограмма ТГА представлена на фиг. 3.

Было подтверждено, что форма I представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.

Пример P2. Получение и характеристика 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, кристаллической формы II (свободное основание)

НО CF₃

Приблизительно 100 мг свободного основания 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида растворили в 1 мл изопропилацетата в 4 мл сосуде из прозрачного стекла. К раствору прибавляли 2 мл гептана при перемешивании при температуре окружающей среды. Смесь нагревали при 80°C при перемешивании в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (форма II).

Было подтверждено, что форма II находится в виде кристаллического твердого вещества в соответствии с анализом пРСА. Диаграмма пРСА формы II проиллюстрирована на фиг. 4, а пиковые данные приведены в табл. 9 ниже.

- 119 043981

ДСК анализ формы II выявил один пик с начальной температурой 177,2°C и максимумом при 179,7°C. Термограмма ДСК представлена на фиг. 5.

ТГА анализ формы II выявил значительную потерю веса выше 200°C из-за разложения образца. Термограмма ТГА представлена на фиг. 6.

Было подтверждено, что форма II представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.

Пример P3. Получение и характеристика 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, кристаллической формы III (свободное осно вание)

Приблизительно 72 мг свободного основания 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида растворили в 1 мл MeOH в 4 мл сосуде из прозрачного стекла. Раствор выпарили досуха при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество, которое представляет собой сольват MeOH, сушили при 60°C в вакууме с обеспечением 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропанамида (форма III).

Было подтверждено, что форма III находится в виде кристаллического твердого вещества в соответствии с анализом пРСА. Диаграмма пРСА формы III проиллюстрирована на фиг. 7, а пиковые данные приведены в табл. 10 ниже.

- 120 043981

Таблица 10

ДСК анализ формы III выявил один пик с начальной температурой 134,3°C и максимумом при 143,0°C. Термограмма ДСК представлена на фиг. 8.

ТГА анализ формы II выявил значительную потерю веса выше 200°C из-за разложения образца. Термограмма ТГА представлена на фиг. 9.

Было подтверждено, что форма III представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.

Пример P4. Получение и характеристика 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d₃)-5(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, кристаллической формы I (свободное основание)

он

В круглодонную колбу загружали 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид (4,60 г, 10,1 ммоль) и изопропилацетат (25,5 мл), которые нагревали при 80°C. Смесь перемешивали при 80°C, и твердые вещества начали образовываться за 5 мин. Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Нагревание прекращали, и смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении до комн. темп. Смесь по каплям обрабатывали гептаном (25,5 мл) из капельной воронки в течение 35 мин и перемешивали при комн. темп. в течение 40 мин. Твердые вещества собирали, промывали смесью 1:1 изопропилацетата/гептана (10 мл) и сушили при пониженном давлении при 60°C в течение 24 ч с получением 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2(метил-d₃)-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида (форма I) (4,16 г, 90,4%).

Было подтверждено, что форма I находится в виде кристаллического твердого вещества в соответствии с анализом пРСА. Диаграмма пРСА формы I проиллюстрирована на фиг. 10, а пиковые данные приведены в табл. 11 ниже.

- 121 043981

Таблица 11

ДСК анализ формы I выявил один пик с начальной температурой 173,4°C и максимумом при 179,0°C. Термограмма ДСК представлена на фиг. 11. Было подтверждено, что форма I представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.

Пример P5. Получение и характеристика 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида, кристаллической формы I (свободное основание)

N.H-

..

V н Г о

я но Cis

В круглодонную колбу загружали 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид (энантиомер 2 из примера 2, стадия 8; 184 г, 408 ммоль) и изопропилацетат (950 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры (комн. темп.) и перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Твердые вещества собирали с получением 8-амино-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1

- 122 043981 трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида (форма I, 152 г, 82,8%).

Было подтверждено, что форма I находится в виде кристаллического твердого вещества в соответствии с анализом пРСА. Диаграмма пРСА формы I проиллюстрирована на фиг. 12, а пиковые данные приведены в табл. 12 ниже.

Таблица 12

Данные пиков пРСА для формы I

2-Тета (°)	Относительная интенсивность (%)
6,2	31,8
9,6	0,6
10,4	8,8
И,4	12,4
И,6	6,7
12,0	15,6
12,4	4,2
12,6	3,9
13,9	6,0
14,4	10,6
15,1	0,5
15,6	100
16,0	26,8
16,7	49,1
16,9	12,6
17,4	2,9
18,3	9,0
18,9	5,4
19,3	4,3
19,9	19,4
20,2	2,6
20,7	68,4
21,0	4,0
21,3	21,9
21,9	5,2
22,3	10,4
22,9	0,6
23,2	29,4
23,8	0,5
24,1	8,9
24,4	1,3
24,8	1,5
25,0	1,1
25,5	8,2
26,0	2,3
27,1	16,8
27,3	2,2
28,0	7,9
29,1	3,0
29,7	0,4

ДСК анализ формы I выявил один пик с начальной температурой 172,2°С и максимумом при 174,2°С. Термограмма ДСК представлена на фиг. 13. Было подтверждено, что форма I представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.

- 123 043981

Пример P6. Получение и характеристика 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида, кристаллической формы II (свободное основание)

МД

ЬЛ 'ДА Я \ / Н | I г/ нсА-Ά- Ал ό

С)

НО CF_a

В сосуд загружали 8-амино-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид (энантиомер 2 из примера 2, стадии 8; 252 мг, 0,559 ммоль) и изопропилацетат (1,25 мл), и твердые вещества медленно растворили. Смесь обрабатывали гептаном (0,35 мл) пока твердые вещества не сохраняются. Смесь нагревали при 80°C в течение 30 мин и перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Твердые вещества собирали с получением 8-аминоN-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксиnропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоксамида (форма II, 116 г, 46,0%).

Было подтверждено, что форма II находится в виде кристаллического твердого вещества в соответствии с анализом пРСА. Диаграмма пРСА формы II проиллюстрирована на фиг. 14, а пиковые данные приведены в табл. 13 ниже.

Таблица 13

- 124 043981

20,1
20,8
21,4
22,4
22,7
23,5
24,1
25,1
25,8
26,2
26,5
26,9
27,3
27,9
28,4
28,6
29,0
29,3
29,6

79,7
0,6
32,3
1,5
6,9
36,0
6,8
6,3
28,3
18,0
13,9
10
19,5
14,6
3,1
4,0
3,9
3,8
2,4

ДСК анализ формы II выявил один пик с начальной температурой 161,7°C и максимумом при 165,4°C. Термограмма ДСК представлена на фиг. 15. Было подтверждено, что форма II представляет собой безводную несольватированную кристаллическую форму.

Пример P7. Получение и характеристика монокристалла 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамидной соли бромистой кислоты (HBr).

Свободное основание 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (98,81 мг) растворили в 2,5 мл метанола в 4 мл сосуде из прозрачного стекла. К раствору прибавляли 42,4 мкл 6 М водного раствора HBr (1,2 экв.) и хорошо перемешивали. Раствор выпаривали при комнатной температуре с получением кристаллов соли HBr.

Данные кристалла: C35 H32 Br2 F12 N10 O5, из метанола, бесцветная, неправильная пластина, ~0,450х0,210х0,060 мм, моноклинная, C2, a=20,055(7) A, b=10,115(4) A, c=21,363(8) А, бета=94,953(7), Vol=4318(3) A³, Z=4, T=-40°C, масса формулы=1060,52, плотность=1,631 г/см³, μ(Μο)=1,98 мм^-1.

Сбор данных проводился с использованием CCD системы Bruker SMART APEX-II, излучения МоКальфа, стандартной фокусирующей трубки, мощности анода=50 кВ х 30 мА, расстоянием от кристалла до пластины=5,0 см, 512 х 512 пикселей/кадр, центра луча=(259,19, 253,13), общего количества кадров=2635, осцилляции/кадр=0,50°, экспозиции/кадр=40,1 с/кадр, интеграции SAINT, hkl мин/макс = (-26,26, -12,13, -27,27), ввод данных в shelx=38968, уникальные данные=9756, диапазон два-тета = 4,51-55,43°, полнота в два-тета 55,43=99,60%, R (int-xl)=0,0672, применена коррекция SADABS.

Решение и уточнение: кристаллическая структура была решена с использованием программного пакета XS (Shelxtl) и усовершенствована с использованием программного пакета shelxtl. Уточнение проводилось методом наименьших квадратов в полной матрице на F², коэффициенты рассеяния из Int. Tab. Vol. C табл. 4,2,6,8 и 6,1,1,4, количество данных=9756, количество ограничений=1, количество параметров=584, соотношение данных/параметров=16,71, качество соответствия по F2=1,14, R индексы [I> 4 сигма (I)] R1=0,0648, wR2=0,1560, R индексы (все данные) R1=0,1004, wR2=0,1719, максимальный разностный пик и отверстие=1795 и -0,642 e/A³, уточненный параметр Флэка=0,038(6). Все атомы водорода были идеализированы с использованием модели наездника.

Результаты: этот анализ подтвердил структуру соли бромистой кислоты 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.

Асимметричная ячейка содержит две молекулы 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида, два брома для уравновешивания заряда и одну молекулу метанольного растворителя, как проиллюстрировано на фиг. 16A-16B. Энантиомерная настройка основана на параметре Флэка, который уточняется до 0,038(6). Это исследование определило абсолютную конфигурацию в хиральных центрах C15=S- и C35=S-.

- 125 043981

Пример 89. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3дифтор-2-гидроксипропанамид

Стадия 1. 1-(3-Бром-4-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-ол

К раствору (дифторметил)триметилсилана (5,1 г, 42 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) при 0°C прибавляли 3-бром-4-метилбензальдегид (4,1 г, 21 ммоль) с последующим прибавлением фторида цезия (0,44 г, 2,9 ммоль). Ледяную баню удаляли, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь охладили обратно до О°С, прибавляли воду (2,0 мл) и 1,0 М фторид тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (4,2 мл, 4,2 ммоль). Ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали в течение 30 мин при комн. темп. Желтую реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали Et₂O (150 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением масла ржавого цвета. Очистка на силикагеле, используя этилацетат/гексан, 0-60% дала желаемое соединение в виде желтой маслянистой жидкости, 3,6 г, 69%. ЖХ-МС, рассчитано для C₉H₈BrF₂ (M-OH)⁺: m/z=233,0, 235,0; найдено: 232,9, 235,1.

Стадия 2. 1-(3-Бром-4-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-он

Смесь 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола (3,6 г, 14 ммоль) в дихлорметане (57 мл) при 0°C обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (9,1 г, 22 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1,0 ч. Реакционную смесь концентрировали до масла. Прибавляли Et₂O и наблюдали выпадение осадка. Суспендированную смесь фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Раствор концентрировали до желтой маслянистой жидкости, 2,3 г, 64%. ЖХ-МС для C₉H₈BrF₂O(M+H)⁺ рассчитано для (M+H)⁺: m/z=249,0, 251,0; найдено: 248,9, 251,0.

Стадия 3. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3-дифтор-2-гидроксипропаннитрил

К раствору 1-(3-бром-4-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-она (2,3 г, 9,0 ммоль) в дихлорметане (9,0 мл) в атмосфере N₂ прибавляли триметилсилилцианид (2,7 мл, 20 ммоль), цианид калия (88 мг, 1,4 ммоль) и 18-краун-6 (88 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере азота. Твердое вещество растворили в ТГФ (9,0 мл) и охладили до 0°C. Водную HCl (1,8 М, 0,37 мл) прибавляли с перемешиванием при 0°C. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси прибавляли воду (75 мл). Реакционную смесь экстрагировали Et₂O (3x75 мл). Объединенные экстракты Et₂O промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости, 2,5 г, 100%.

Стадия 4. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3-дифтор-2-гидроксипропанамид

К раствору 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3-дифтор-2-гидроксипропаннитрила (21,5 г, 78 ммоль) в диоксане (156 мл) в атмосфере N2 при 0°C прибавляли HCl (концентрированная) (24 мл, 284 ммоль) (пред

- 126 043981 варительно охлажденная на ледяной бане). При охлаждении при 0°C, поступающую смесь энергично барботировали газообразным HCl в течение 10 мин. Реакционный сосуд был плотно закрыт. Охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили при 0°C и разбавили насыщенным раствором NH₄Cl (20 мл), водой (10 мл) и EtOAc (250 мл). Слой EtOAc отделяли и промывали водой, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. Масло растворили в CH₂Cl₂ и очищали на колонке с силикагелем, EtOAc/гексан, 0-60%. Фракции продукта концентрировали до желтой маслянистой жидкости, 17 г. Рацемическую смесь разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 85% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 20 мл/мин, загружая около 100 мг в 2 мл этанола) с получением желаемого второго элюируемого энантиомера (8,0 г, 35%) в виде вязкой маслянистой жидкости. Первый элюируемый энантиомер имел время удерживания, равное 4,2 мин. Второй элюируемый энантиомер имел время удерживания, равное 6,4 мин. Второй элюируемый энантиомер: ЖХ-МС, рассчитано для C₁₀H_nBrF₂NO₂ (M+H)+: m/z =294,0, 296,0; найдено: 294,0, 296,0.

Стадия 5. 3,3-Дифтор-2-гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропанамид

Смесь 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3-дифтор-2-гидроксипропанамида (1,1 г, 3,7 ммоль), (стадия 4, второй элюируемый изомер), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,2 г, 4,5 ммоль), ацетата калия (1,2 г, 12,3 ммоль) и дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия(П) (105 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (12 мл) дегазировали в течение 5 мин с помощью N₂. Смесь нагревали при облучении микроволновым излучением при 135°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc и фильтровали через Celite®, ополаскивая EtOAc. Фильтрат концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (0100% EtOAc/смесь гексанов) дала желаемый продукт в виде прозрачной маслянистой жидкости. Выход продукта составляет: 78%, 1,0 г. ЖХ-МС рассчитано для C₁₆H₂₃BF₂NO₄ (M+H)+: m/z=342,2; найдено 342,2.

Стадия 6. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3-дифтор2-гидроксипропанамид.

В сосуд загружали 3-бром-6-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пирαзин-8-амин (700,0 мг, 2,5 ммоль) и 3,3-дифтор-2-гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропанамид (1,1 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (12,5 мл). К смеси прибавляли водный раствор карбоната калия (5,0 мл, 5,0 ммоль) и в смесь барботировали N₂ в течение 5 мин. К смеси прибавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (407 мг, 0,50 ммоль)и барботировали N2 в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. Темп., водный слой отделяли. Органический слой выпарили, и остаток сушили в вакууме в течение 2 ч. Неочищенный материал растворили в ДХМ и загрузили на колонку с силикагелем (1% загрузки). Очистка на колонке с силикагелем, используя 0-100% EtOAc в гексане. Выход продукта составил 620 мг, 60%, ЖХ-МС рассчитано для С_пНЖ5ЯО2(М+Н)⁺: m/z =416,1; найдено 416,2. Ή ЯМР (600 МГц, ДМСОЧ) δ 7,77 (с, 1H), 7,67 (м, 4H), 7,61 (с, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,47 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,76 (м, 1H), 2,21 (с, 3H).

Пример 112. Трифторацетатная соль 2-(3-(4-амино-2-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4метилфенил)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2-ола (1,3 ТФУ:1 молекула примера 112)

Стадия 1. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2-ол

Смесь 3-бром-4-метилбензойной кислоты (0,50 г, 2,3 ммоль), Ν,Ν-диметилформамида (9,0 мкл, 0,12 ммоль) и оксалилхлорида (1,6 мл, 3,3 ммоль, 2,0 М в CH₂Cl₂) в CH₂Cl₂ (0,70 мл) перемешивали при

- 127 043981 комнатной температуре (комн. темп.) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в инертной атмосфере. Полученное желтое твердое вещество растворили в безводном MeCN (2,3 мл). Последовательно прибавляли триметил(бромдифторметил)силан (1,1 мл, 7,0 ммоль) (Combi-Blocks, QC-0668), трифенилфосфин (1,5 г, 5,8 ммоль) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (1,1 мл, 9,3 ммоль). Реакционную колбу снабжали обратным холодильником, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Реакционную смесь гасили путем добавления водного пиридина (2,3 мл, 9,3 ммоль, 4,0 М). Реакционную смесь затем нагревали при 80°C в течение 1,5 ч. После охлаждения до комн. темп., реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (10-50% трет-бутилметиловый эфир/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде желтой маслянистой жидкости (0,57 г, 77%). ¹H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 7,76 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,24-5,87 (м, 2H), 3,00 (с, 1H), 2,42 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (565 МГц, CDCl3) δ -130,50 - -131,46 (м), -131,74 - -132,68 (м).

Стадия 2. 1,1,3,3-Тетрафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол

Смесь 2-(3-бром-4-метилфенил)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2-ола (78 мг, 0,26 ммоль), бис(пинаколато)дибора (79 мг, 0,31 ммоль), ацетата калия (84 мг, 0,86 ммоль) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (7 мг, 10 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) дегазировали в течение 5 мин с помощью N₂. Смесь нагревали при облучении микроволновым излучением при 135°C в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, ополаскивали EtOAc. Фильтрат промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлоридом натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₁₆H₂₂BF₄O₃ (M+H)+: рассчитано m/z=349,2; найдено 349,1.

Стадия 3. Трифторацетатная соль 2-(3-(4-амино-2-метuлuмuдазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4метилфенил)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2-ола (1,3 ТФУ:1 молекула примера 112).

Смесь 7-бром-2-метилимидазо[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-амин 2,2,2-трифторацетата (17 мг, 0,053 ммоль) (из примера 2, стадии 5), [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), комплекса с дихлорметаном (8,7 мг, 11 мкмоль), 1,1,3,3-тетрафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (30 мг, 0,085 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и 1,0 М K₂CO₃(110 мкл, 0,11 ммоль) дегазировали с помощью N₂ в течение 5 мин, а затем нагревали до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Na2SO4 и Celite®, ополаскивали MeOH. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 2, 21-41% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (14 мг, 54%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,35 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,43 (явный т, J=53,9 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,21 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (470 МГц, ДМСО-d₆) δ -74,78 (с), -129,06 - -131,20 (м), -131,72 - -133,01 (м). ЖХ-МС для C₁₆H₁₆F₄N₅O (M+H)+: рассчитано m/z=370,1; найдено 370,1.

Пример 117. ((1S)-(8-Амuно-3-(2-метuл-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипроnан-2-ил)фенuл)имидазо[1,2-a]пuразuн-6-карбоксαмидо)(циклобутил)метuл)бороновая кислота

NH,

Стадия 1. (S,E)-N-(Циkлобутилметилен)-2-метилπропαн-2-сулъфинамид

Ж

Ν' 'С

Смесь (S)-2-метuлπроπан-2-сульфинамида (0,50 г, 4,1 ммоль) (Aldrich, 513210), циклобутанкарбальдегида (0,37 мл, 4,1 ммоль), и этоксида титана (IV) (1,7 мл, 8,3 ммоль) нагревали при 70°C при облучении

- 128 043981 микроволновым излучением в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc (20 мл) и вылили в насыщенный водный раствор хлорида натрия (1 мл) при быстром перемешивании. После перемешивания в течение 10 мин, полученную суспензию фильтровали через Celite®, и фильтр-прессную лепешку промывали EtOAc. Объединенный фильтрат концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (1545% трет-бутилметиловый эфир/смесь гексанов) дала получить указанное в заголовке соединение в виде прозрачной жидкости (0,64 г, 83%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,46-3,25 (м, 1H), 2,35-2,12 (м, 4H), 2,12-1,99 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 1H), 1,20 (с, 9H). ЖХ-МС для C^NOC (M+H)+: рассчитано m/z=188,1; найдено 188,1.

Стадия 2. (S)-N-((S)-Циклобутил(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)-2-метилпропан-2-сулъфинамид aL' HN %

Г? '

Смесь трициклогексилфосфина тетрафторбората (1,2 мг, 3,2 мкмоль), толуола (53 мкл), водного сульфата меди (II) (110 мкл, 3,2 мкмоль, 30 мМ) и бензиламина (1,5 мкл, 0,013 ммоль) быстро перемешивали при комн. темп. в течение 10 мин. Прибавляли раствор (S,E)-N-(циклобутилметилен)-2метилпропан-2-сульфинамида (50 мг, 0,27 ммоль) в толуоле (480 мкл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и прибавляли бис-(пинаколато)дибор (140 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь быстро перемешивали в течение ночи во время чего ее нагревали до комн. темп. Реакционную смесь разбавили EtOAc и фильтровали через слой деактивированного силикагеля (100:35 SiO₂/H₂O). Фильтровали концентрировали с обеспечением сырого продукта (> 95:5 dr), с которой проводили реакцию без дальнейшей очистки. Не желая быть связанными какой-либо теорией, стереохимию карбинамина определяли по аналогии с предыдущим литературным докладом (см., например, Buesking, A. W.; Bacauanu, V.; Cai, I; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2014, 79, 3671). ЖХ-МС для C₁₅H₃₁BNO₃S (M+H)⁺: рассчитано m/z=316,2; найдено 316,1.

Стадия 3. (S)-Циклобутил(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метанамин гидрохлорид

К раствору (S)-N-((S)-циклобутил(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (84 мг, 0,27 ммоль) в 1,4-диоксане (1,3 мл) и MeOH (0,10 мл) при 0°C по каплям прибавляли HCl (70 мкл, 0,3 ммоль, 4,0 N в HCl в 1,4-диоксане). После перемешивания 10 мин при 0°C, реакционную смесь нагревали до комн. темп. После перемешивания 1 ч, реакционную смесь концентрировали до около трети от оригинального объема, прибавляли 2:1 гексанов/диэтиловый эфир, осадок собирали фильтрованием. Собранное белое твердое вещество растирали со смесью гексанов/диэтиловым эфиром 2:1 (2х) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (55 мг, 83%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,80 (уш. с, 3H), 2,74-2,59 (м, 1H), 2,59-2,43 (м, 1H), 2,05-1,67 (м, 6H), 1,25 (с, 6H), 1,23 (с, 6H).

Стадия 4. Метил-8-амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоксилат (единичный изомер)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примеру 8, стадии 5, замещая второй элюируемый энантиомер 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (из примера 64, стадии 1) 2-(3-(8-амино-6бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-олом. ЖХ-МС для C₁₈H₁₈F₃N₄O₃(M+H)⁺: рассчитано m/z=395,1; найдено 395,1.

- 129 043981

Стадия 5. 8-Амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2щ]пиразин-6-карбоновая кислота (единичный изомер)

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой эксперимента, аналогичной примеру 81, стадии 8, замещая метил-8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксилат (единичный изомер со стадии 4) метил 8-амино-3-(2(метил-d₃)-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксиnропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-α]пиразин-6-карбоксилатом. ЖХМС для C₁₇H₁₆F₃N₄O₃ (M+H)+: рассчитано m/z=381,1; найдено 381,1.

Стадия 6. ((1S)-(8-Амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропaн-2-ил)фенил)имидaзо[1,2a]пиразин-6-карбоксамидо)(циклобутил)метил) бороновая кислота.

В 1-г мерный сосуд загружали 8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоновую кислоту (15 мг, 0,039 ммоль) (единичный изомер со стадии 5), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (15 мг, 0,039 ммоль) и гидрохлорид (8)-циклобутил(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метанамина (12 мг, 0,047 ммоль) (со стадии 3). Последовательно прибавляли N,N-диметилформамид (0,40 мл) и N,Nдиизопропилэтиламин (20 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь разбавили MeCN/H₂O и фильтровали. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 6,5, 44-59% MeCN/98 мМ NH₄OAc (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала фракции, содержащие желаемое промежуточное соединение боронатного эфира. Данные фракции объединили и концентрировали для удаления MeCN, а полученную водную смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка (12 мг). К смеси данного остатка и (2-метилпропил)бороновой кислоты (16 мг, 0,16 ммоль) в 1:1 пентане/метаноле (420 мкл) прибавляли 1,0 N HCl (42 мкл, 0,042 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 23 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали, а затем разбавили MeOH/водой. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 6,5, 28-47% MeCN/98 мМ NH₄OAc (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,2 мг, 16%). 1H ЯМР (400 МГц, 5:1 ДМСО-d₆/D₂O) δ 7,68 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,94-1,55 (м, 9H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, 5:1 ДМСО-d₆/D₂O) δ -79,76. ЖХ-МС для C₂₂H₂₆BF₃N₅O₄ (M+H)⁺: рассчитано m/z=492,2; найдено 492,2.

Пример 118. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидaзо[1,2-a]nирaзин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2 -гидрокси-N-метилпропанамид

Ύ F _f

I Lkf NHi

Стадия 1. 2-(3-Хлор-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диол (единичный изомер) я

FiCYlY но/

К суспензии AD-mix-a (54 г, 120 ммоль) в воде (100 мл) при 0°C прибавляли раствор 2-хлор-1метил-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензола (8,6 г, 39 ммоль) (из примера 66, стадии 2) в t-BuOH (100 мл). Смесь затем перемешивали при 6°C в течение 46 ч. Реакционную смесь охладили на ледяной бане до 0°C, и прибавляли сульфит натрия (18 г). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. трет-Бутанол удаляли в вакууме, и водную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Очистка флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-40% EtOAc в смеси гексанов, дала продукт скальмический продукт в виде бесцветной маслянистой жидкости (8,7 г, 88%). Последовательная очистка хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenx Lux Amylose-1 (5% EtOH/смесь гексанов, 20 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение, которое дополнительно обогатили

- 130 043981 (>98:2 er) первым элюируемым энантиомером (t_R=19,3 мин). Предполагается, что благодаря использованию AD-mix-α указанное в заголовке соединение преимущественно является (S)-энантиомером (для стереохимического обоснования, vida supra). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,59 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=11,9, 6,1 Гц, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,70 (с, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,88-1,79 (дд, J=7,1, 6,3 Гц, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -77,25 (с).

Стадия 2. 2-(3-Хлор-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропановая кислота

К смеси 2-(3-хлор-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диола (единичный изомер) (0,40 г, 1,6 ммоль) (со стадии 1), гидрокарбоната натрия (0,14 г, 1,6 ммоль) и 5% платины на угле (0,31 г, 0,079 ммоль) в воде (11,2 мл) прибавляли одну каплю концентрата пеногасителя A (Aldrich A5633). Смесь затем нагревали при 75°C в течение 2,5 дней в то время, как воздух барботировали через реакционную смесь. После охлаждения до комн. темп., реакционную смесь разбавили водой и фильтровали через Celite®. Celite® ополаскивали водой (3х), и объединенный фильтрат подкисляли до pH 2 путем медленного добавления 1 N H2SO4. Водную смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (0,36 г, 79%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d) δ -75,31. ЖХ-МС для C₁₀H₇ClF₃O₃ (M-H)^-: рассчитано m/z=267,0; найдено 267,0.

Стадия 3. 2-(3-Хлор-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-N-метилпропанамuд

К суспензии 2-(3-хлор-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропановой кислоты (0,11 г, 0,398 ммоль) (со стадии 4) в ДХМ (3,6 мл) при 0°C прибавляли оксалилхлорид (0,070 мл, 0,80 ммоль) и одну каплю ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, в течение которых ее медленно прогревали до комн. темп. По каплям прибавляли метиламин (1,0 мл, 12 ммоль, 40 мас.% в воде), и двухфазную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комн. темп. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (1-20% МТВЕ/ДХМ) дала получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (94 мг, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,62 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,12 (уш. с, 1H), 4,85 (с, 1H), 2,90 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,38 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -74,48. ЖХ-МС для CnH₁₂ClF₃NO₂ (M+H)+: рассчитано m/z=282,0; найдено 282,0.

Стадия 4. 3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-Х-метил-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)пропанамид

Смесь 2-(3-хлор-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-Х-метилпропанамида (42 мг, 0,15 ммоль) (со стадии 5), бис-(пинаколато)дибора (110 мг, 0,45 ммоль), ацетата калия (88 мг, 0,90 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (11 мг, 0,012 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенила (23 мг, 0,048 ммоль) (Aldrich 638064) в 1,4-диоксане (1,2 мл) дегазировали с помощью N₂ в течение 3 мин, а затем нагревали при 120°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (1-100% МТВЕ/смесь гексанов) дала красно-коричневый остаток (39 мг). Данный материал использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₁₇H₂₄BF₃NO₄ (M+H)+: рассчитано m/z=374,2; найдено 374,1.

Стадия 5. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидрокси-N-метилпропанамид.

В 1 г мерную колбу загружали 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин (14 мг, 0,050 ммоль), 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-Х-метил-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

- 131 043981

2-ил)фенил)пропанамид (19 мг, 0,050 ммоль) (со стадии 6) и аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(И) с дихлорметаном (8,14 мг, 9,96 мкмоль). Затем прибавили тетрагидрофуран (0,80 мл) и водный K₂CO₃ (0,10 мл, 0,10 ммоль, 1,0 М). Реакционную смесь дегазировали в течение 4 мин с помощью N₂, а затем нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили MeOH/водой и фильтровали. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 2, 37-49% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин), а затем повторная очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 10, 28-41% MeCN/0,1% NH4OH (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (3,3 мг, 15%). Благодаря использованию AD-mix-α на стадии 1 считается, что указанное в заголовке соединение было обогащено (> 98: 2 er) (S)-энантиомером (для стереохимического обоснования, vida supra), (8)-2-(3-(8-амино6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-N-метилпропанамидом. ЖХ-МС для C₁₈H₁₆F₆N₅O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=448,1; найдено 448,1.

Пример 120. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропановая кислота (аммониевая соль)

Суспензию 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (0,25 г, 0,58 ммоль) (единичный энантиомер, из примера 82, стадии 6) в 12 N HCl (2,1 мл) перемешивали при 80°C в течение 30 мин. Прибавляли воду (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. Прибавляли 1,4-диоксан (1,0 мл) и дополнительную порцию 12 N HCl (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 80°C. Реакционную смесь затем концентрировали. Полученные твердые вещества были распределены между водой (20 мл) и 3:1 CHCl₃/iPrOH (20 мл). Органический слой удаляли, и водный слой экстрагировали 3:1 CHCl₃/iPrOH (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворили в CH₂Cl₂ и концентрировали с получением 2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропановой кислоты в виде красно-коричневого твердого вещества (0,27 г, выход 83%, чистота 77%). Порцию данного материала (8,4 мг) очищали препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 10, 16-30% MeCN/0,1% NH4OH (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,5 мг, 40%). ЖХ-МС для C₁₇H₁₃F₆N₄O₃ (M+H)⁺: рассчитано m/z=435,1; найдено 435,0.

Пример 128. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-N-(3-метилазетидин-3 -ил)пропанамида

К суспензии 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифтор-2-гидроксипропановой кислоты (20 мг, 0,046 ммоль) (из примера 120) в CH₂Cl₂ (0,72 мл) при 0°C прибавляли оксалилхлорид (46 мкл, 0,092 ммоль, 2,0 М в CH₂Cl₂) и одну каплю N,Nдиметилформамида. Реакционную смесь перемешивали 2 ч, во время чего баню 0°C медленно нагревали до комн. темп. По каплям прибавляли раствор 3-амино-1-Boc-3-метилазетидина (130 мг, 0,69 ммоль) (Advanced ChemBlocks, C-2457) в CH₂Cl₂ (0,25 мл). Баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комн. темп. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток растворили в ТФУ (0,36 мл). После перемешивания 1 ч при комн. темп., реакционную смесь по каплям прибавляли к MeOH. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 2, 30-42% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение в виде желтого остатка (2,4 мг, 8,5%). ЖХ-МС для C₂₁H₂₁F₆N₆O₂ (M+H)⁺: рассчитано m/z=503,2; найдено 503,1.

- 132 043981

Пример 129. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида

Стадия 1. N-(Бицикло[1.1.1]nентан-1-ил)-2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид

В микроволновый сосуд загружали этил-2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаноат (53 мг, 0,16 ммоль) (единичный энантиомер из примера 82, стадии 3) бицикло[1.1.1]пентан-1амин гидрохлорид (93 мг, 0,78 ммоль). Сосуд помещали под азот, а затем прибавляли тетрагидрофуран (1,3 мл) и триэтиламин (0,22 мл, 1,6 ммоль). Сосуд помещали на баню 0°C, и по каплям прибавляли триметилалюминий (0,39 мл, 0,78 ммоль, 2 M в толуоле). Реакционную смесь нагревали до комн. темп. Сосуд герметично закрыли, и реакционную смесь нагревали при 80°C. После нагревания в течение 15 мин, реакционную смесь слегка охладили и выпустили газ для сброса давления. Реакционную смесь затем нагревали в течение 2,5 ч при 80°C. Нагревание продолжили, и реакционную смесь насыщ. при комн. темп. в течение 2 дней. Реакционную смесь медленно прибавляли в 1 N HCl (5,5 мл), которую охлаждали до 0°C, что приводило к выделению газа. Водную смесь нагревали до комн. темп. и экстрагировали этилацетатом (3x4 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщ. NaHCO₃ (8 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (8 мл). Органический слой затем сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (1-4% MeOH/CH₂Cl₂) дала получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (50 мг, 84%). ЖХ-МС для C₁₅H₁₆BrF₃NO₂(M+H)+: рассчитано m/z=378,0, 380,0; найдено 378,0, 380,0.

Стадия 2. N-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропанамид

Смесь N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (49 мг, 0,13 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (40 мг, 0,16 ммоль), ацетата калия (45 мг, 0,45 ммоль и дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия(П) (4 мг, 5 мкмоль) в тетрагидрофуране (0,50 мл) дегазировали в течение 3 мин с помощью N2. Смесь нагревали при облучении микроволновым излучением при 135°C в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, ополаскивали EtOAc. Фильтрат промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого, воскоподобного твердого вещества. Данный материал использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₂₁H₂₈BF₃NO₄ (M+H)⁺: рассчитано m/z=426,2; найдено 426,2.

Стадия 3. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида.

Смесь 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (14 мг, 0,050 ммоль), N-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропанамида (28 мг, 0,065 ммоль), аддукта дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (8 мг, 10 мкмоль), тетрагидрофурана (0,80 мл) и K2CO3 (0,10 мл, 0,10 ммоль, 1,0 М в воде) дегазировали в течение 5 мин с помощью N₂, а затем нагревали при 80°C в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавили MeOH/водой и фильтровали. Очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 2, 42-54% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение в виде оранжево-коричневого твердого вещества (3,8 мг, 12%).

- 133 043981

ЖХ-МС для C22H20F6N5O2 (M+H)+: рассчитано m/z=500,1; найдено 500,1.

Пример 136. 2-(3-(8-Амино-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пирαзин-3-ил)-4метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (единичный изомер)

Стадия 1. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)этан-1-ол (единичный изомер)

В 200-мл круглодонной колбе растворили 1-(5-бромпиридин-2-ил)этан-1-он (20 г, 0,10 моль) и RuCl (п-кумол)[(S,S)-Ts-DPEN] (0,64 г, 1,0 ммоль) (Aldrich, 703915) в CH₂Cl₂ (0,10 л). Предварительно смешанный раствор муравьиной кислоты (17 мл, 0,43 моль) в триэтиламине (35 мл, 0,25 моль) прибавляли к реакционной смеси. После перемешивания при комн. темп. в течение ночи, полученную смесь разбавили CH₂Cl₂ и вылили в водн. насыщ. Na₂HCO₃ (400 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле дала продукт в виде желтой маслянистой жидкости (20 г, выход 97%, 80% ее). Дополнительная очистка хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenx Lux Amylose-1 (3% EtOH/смесь гексанов, 20 мл/мин) дала получить указанное в заголовке соединение в виде единичного изомера, первого элюируемого энантиомера (t_R=3 мин). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,04-4,61 (м, 1H), 3,73 (д, J=5,0 Гц, 1H), 1,49 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Стадия 2. (6-(1-Гидроксиэтил)пиридин-3-ил)бороновая кислота (единичный изомер) рГ· но

Смесь 1-(5-бромпиридин-2-ил)этан-1-ола(0,50 г, 2,5 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,75 г, 2,97 ммоль), ацетата калия (0,73 г, 7,4 ммоль) и аддукта дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (0,081 г, 0,099 ммоль) в тетрагидрофуране (6,5 мл) коротко дегазировали с помощью N2. Смесь затем нагревали при 140°C при облучении микроволновым излучением в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили тетрагидрофураном и фильтровали через Celite®, ополаскивая тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали с помощью роторного испарения, а затем помещали в высокий вакуум на 1 ч с указанного в заголовке соединения в виде коричневой маслянистой жидкости, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₇H11BNO₃ (M+H)+: рассчитано m/z=168,1; найдено 168,1.

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пирαзин-3-ил)-4метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (единичный изомер).

В 3-х горлую 50 мл круглодонную колбу загружали 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол (0,54 г, 1,2 ммоль) (из примера 29, стадия 3) и [1,1'-бис-(дициклогексилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,092 г, 0,12 ммоль). Раствор (6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (со стадии 2) в тетрагидрофуране (9,4 мл), а затем прибавляли 1,0 М K₂CO₃ (3,1 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, барботируя N2 через смесь в течение 5 мин, а затем нагревали при кипячении в течение ночи. После охлаждения до комн. темп., реакционную смесь разбавили EtOAc (15 мл) и промывали водой (15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали роторным испарением. Полученное коричневое масло затем помещали в высокий вакуум на 1 ч с обеспечением неочищенного продукта в виде коричневого пенистого твердого вещества (1,1 г). Очистка хроматографией на силикагеле (3-25% EtOH/CH₂Cl₂) и последовательная очистка препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (pH 10, 26-31% MeCN/0,15% NH4OH (водн.) в течение 5 мин, 60 мл/мин) дала фракции, содержащие желаемый продукт, которые объединили и концентрировали. Полученную водную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x300 мл). Объединенные экстракты сушили с Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,26 г, 49%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23 (уш. с, 2H), 6,00 (т, J=56 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,36 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,75 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆) -128,9 (дд, J=270, 56 Гц), -129,6 (дд, J=270, 56 Гц). ЖХ-МС для C₂₃H₂₄F₂N₅O₂ (M+H)+: рассчитано m/z=440,2; найдено 440,4.

- 134 043981

Пример 162. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(циклопропилэтинил)имидазо[1,2-α]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола

Смесь этинилциклопропана (0,031 мл, 0,36 ммоль), 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-α]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (15 мг, 0,036 ммоль), Ps(Ph₃P)₄ (6 мг, 5 мкмоль), иодида меди(I) (2 мг, 10 мкмоль) и триэтиламина (0,050 мл, 0,36 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) нагревали при 80°C в герметично закрытом сосуде в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и неорганические вещества были тщательно промыты MeOH. Фильтровали концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ на колонке C-18 (23-41% MeCN/0,1% ТФУ (водн.) в течение 12 мин, 60 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС для C₂₁H₂₀F₃N₄O (M+H)+: рассчитано m/z=401,2; найдено 401,2.

Пример 169. Трифторацетатная соль 2-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-a]пирαзин-6-ил)-N,N-диметилацетαмидα

-TFA

F

F ^г’

Стадия 1. (E)-2-(3-(8-Амино-6-(2-этоксивинил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

Раствор 2-(3-(8-aмино-6-бромимидaзо[1,2-α]пирaзин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропaн-2ола (400 мг, 0,96 ммоль, энантиомер 2) и (E)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (477 мг, 2,41 ммоль) в ТГФ (12 мл) обрабатывали 1 М водным раствором карбоната калия (2,5 мл) и аддуктом дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (157 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин и перемешивали при 80°C в течение 12 ч. Полученную смесь разбавили MeOH и пропускали через слой Celite и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (от 0% до 100%) дала желаемый продукт (250 мг, 0,61 ммоль,64%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₂₀H₂₂F₃N₄O₂ (M+H)+: m/z=407,2; найдено: 407,2.

Стадия 2. 2-(8-Амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил) имидазо[1,2a]пиразин-6-ил)ацетαльдегид

Раствор (E)-2-(3-(8-амино-6-(2-этоксивинил)имидaзо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола (50 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ/Н₂О (1 мл/ 0,5 мл) обрабатывали 0,5 мл конц. HCl при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc и гасили насыщ. водн. NaHCO₃. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (от 0% до 100%) дала желаемый продукт (25 мг, 0,066 ммоль, 55%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₈H₁₈F₃N₄O₂ (M+H)+: m/z=379,1; найдено: 379,2.

- 135 043981

Стадия 3. 2-(8-Амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-ил)уксусная кислота

Раствор 2-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)ацетальдегида (40 мг, 0,11 ммоль) в t-BuOH/H₂O/2-метил-2-бутене (1 мл/0,5 мл/0,25 мл) обрабатывали NaClO₂ (50 мг, 0,55 ммоль) и NaH₂PO₄ (50 мг, 0,42 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавили EtOAc/водой. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (от 50% до 100%) дала желаемый продукт (25 мг, 0,063 ммоль, 58%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₈H₁₈F₃N₄O₃ (M+H)⁺: m/z=395,1; найдено: 395,2.

Стадия 4. Трифторацетат 2-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-N,N-диметилацетамида.

Раствор (2-(8-амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)уксусной кислоты (20 мг, 0,051 ммоль) и диметиламина (11 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА/основание Хюнига (1 мл/ 0,1 мл) обрабатывали HATU (30 мг, 0,079 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин до того, как ее разбавили MeOH (3 мл). Затем фильтровали через картридж. Фильтрат очищали препаративной ЖХ-МС (XBridge C18 колонка, элюируя градиентом ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта (15 мг, 0,036 ммоль,70%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,89 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,49 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 3,80 (с, 2H), 2,89 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 1,73 (с, 3H). ЖХ-МС для C20H23F3N5O2 (M+H)⁺: m/z=422,2; найдено: 422,2.

Пример 173.

Пример 173 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными указанным в примерее 169, и данные перечислены в табл. 18.

Таблица 18

Прим ер №

ЖХ-МС [М+Н]⁺

Трифторацетатная соль 2-(8-амино-3-(2-метил-5(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-ил)-1 морфолиноэтанона

Примеры 207, 208. Трифторацетат 2-(3-(8-амино-6-(3-(гидроксиметил)циклобутил)имидазо[1,2а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола (диастереомеры 1 -2)

Раствор этил-3-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-ил)циклобутан-1-карбоксилата (17 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали LiAlH₄(10 мг, 0,26 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч до того, как ее разбавили MeOH (3 мл). Затем фильтровали через картридж. Фильтрат очищали препаративной ЖХ-МС (XBridge C18 колонка, элюируя градиентом ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемых продуктов, элюированных в виде двух пиков. Первый элюируемый пик (пример 207, 3 мг, 0,0071 ммоль, 20%) имел время удерживания, равное 4,1 мин. Второй элюируемый пик (пример 208, 4 мг, 0,0094 ммоль, 26%) имел время удерживания, равное 4,3 мин.

- 136 043981

Пример 207. (Диастереомер 1): ЖХ-МС для C₂₁H₂₄F₃N₄O₂ (M+H)+: m/z=421,2; найдено: 421,2.

Пример 208. (Диастереомер 2): ЖХ-МС для C₂₁H₂₄F₃N₄O₂ (M+H)+: m/z=421,2; найдено: 421,2.

Пример 211. Трифторацетат N-(2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)ацетамида

Стадия 1. 3-Амино-2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1,1 -трифторпропан-2-ол

Раствор 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (1,06 г, 3,77 ммоль) и 3-амино1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (Промежуточное соединение 1, 1,00 г, 2,90 ммоль, рацемическое) в диоксане (42,6 мл) прибавляли 1,0 М водный карбонат калия (8,69 мл, 8,69 ммоль) и аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (0,473 г, 0,579 ммоль). Полученную смесь дегазировали барботируя N2 в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 36 ч до того, как ее разбавили MeOH и пропускали через слой Celite и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (от 0% до 100%) дала желаемый продукт (405 мг, 0,97 ммоль,33%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₇H₁₆F₆N₅O (M+H)+: m/z=420,1; найдено: 420,2.

Стадия 2. Трифторацетатная соль N-(2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)ацетамида.

Раствор 3-амино-2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола (5 мг, 0,012 ммоль) и уксусной кислоты (7,2 мг, 0,12 ммоль) в ДМФА/основании Хюнига (1 мл/0,1 мл) обрабатывали HATU (10 мг, 0,026 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин до того, как ее разбавили MeOH (3 мл). Затем фильтровали через картридж. Фильтрат очищали препаративной ЖХ-МС (XBridge C18 колонка, элюируя градиентом ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,94 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (с, 1H),7,62 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,49 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 3,97 (дд, J =14,2, 3,9 Гцм 1H), 3,73 (дд, J=14,2, 4,9 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,75 (с, 3H). ЖХ-МС для C19H18F6N5O2 (M+H)+: m/z=462,1; найдено: 462,2.

Пример 212. Трифторацетатная соль N-(2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)бензамида

О

Пример 212 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными указанным в примерее 211, используя бензойную кислоту в качестве исходного материала вместо уксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ) δ 8,43 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,71-7,37 (м, 9H), 7,12 (с, 1H), 4,22 (дд, J =14,2, 3,9 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=11,2, 4,9 Гц, 1H), 2,17 (с, 3H). ЖХ-МС для C₂₄H₂₀F₆N₅O₂ (M+H)+: m/z=524,1; найдено: 524,2.

Пример 214.

Пример 214 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными указанным в примерее 212, и данные перечислены в табл. 19.

- 137 043981

Таблица 19

Пример №	Название	NHR^k	ЖХ-МС [М+Н]⁺
214	Трифторацетатная соль П-(2-(3-(8-амино-6(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-2-фторацетамида	Τ' F^NFI О	480,2

Пример 221. Трифторацетат 3-(5-(3-ацетамидо-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)-8-амино-N-этилимидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида

Стадия 1. 3-Амино-2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ол

Раствор 6-бром-3-иодимидазо[1,2-a]пиразин-8-амина (305 мг, 0,90 ммоль) и 3-амино-2-(3-(5-амино6-(2-циклопропилтиазол-5 -ил)пиразин-2-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола (200 мг,

0,58 ммоль, рацемический) в диоксане/воде (5 мл/ 1 мл) обрабатывали карбонатом натрия (184 мг, 1,74 ммоль) и аддуктом дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (24 мг, 0,029 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин и перемешивали при 120°C в течение 2,5 ч. Полученную смесь разбавили MeOH и пропускали через слой Celite и концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат (содержащий 5% MeOH) в смеси гексанов (0% - 100%), дала желаемый продукт (103 мг, 41%) в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₆H₁₆BrF₃N₅O (M+H)⁺: m/z=430,0; найдено: 430,1.

Стадия 2. 8-Амино-3-(5-(3-амино-1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-Nэтилимидазо[1,2-л]пиразин-6-карбоксамид

В микроволновый сосуд прибавляли 3-амино-2-(3-(5-амино-6-хлорпиразин-2-ил)-4-метилфенил)1,1,1-трифторпропан-2-ол (103 мг, 0,24 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(47,0 мг, 0,058 ммоль), этиламин (2 М в ТГФ, 1,0 мл, 2,0 ммоль), карбонат натрия (61,1 мг, 0,58 ммоль), диоксан (5 мл) и воду (1 мл). Пробирку закрывали крышкой и дегазировали потоком азота в течение 5 мин, а раствор насыщали CO путем барботирования газа через реакционную смесь в течение 10 мин с последующим добавлением дополнительного количества изопропиламина (2 М в ТГФ, 0,4 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавили метанолом и пропускали через слой Celite®. Полученную смесь концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, используя MeOH в CH₂Cl₂ (от 5% до 10%) с получением желаемого продукта (70 мг, 69%) в виде густой желтой пены. ЖХ-МС для C₁₉H₂₂F₃N₆O₂ (M+H)⁺: m/z=423,2; найдено: 423,2.

- 138 043981

Стадия 3. Трифторацетат 3-(5-(3-ацетамидо-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)8-амино-N-этилимидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида.

Раствор 8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-Nэтилимидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида (5 мг, 11,84 мкмоль) (рацемический) и уксусной кислоты (20 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА/ основании Хюнига (0,5 мл/ 0,05 мл) обрабатывали HATU (10 мг, 26,32 мкмоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч до того, как ее разбавили MeOH (3 мл). Затем фильтровали через картридж. Фильтрат очищали препаративной ЖХ-МС (XBridge C18 колонка, элюируя градиентом ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта (2,5 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,25 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,74 (с, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 4,00 (дд, J=15,0, 7,7 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=15,0, 4,0 Гц, 1H), 3,30 (к, J=7,7 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,04 (т, J=7,7 Гц, 3H).; ЖХ-МС для C21H24F3N6O3 (M+H)+: m/z=465,2; найдено: 465,2.

Пример 224. 2-(4-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Hиндол-6-ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол (рацемический)

К 4-бром-1H-индол-6-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,2 ммоль, Synthonix B15140), N,Oдиметилгидроксиламина гидрохлориду (0,45 г, 4,6 ммоль) и пиридину (0,84 мл, 10 ммоль) в ТГФ (21 мл) при 0°C прибавляли EDC (0,88 г, 4,6 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. К реакционной смеси прибавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-100% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 67%). ЖХ-МС для C11H₁₂BrN₂O₂(M+H)+: рассчитано m/z=283,0; найдено 283,0.

Стадия 2. 4-Бром-N-метокси-N-метил-1-(фенилсулъфонил)-1H-индол-6-карбоксамид

Вг

К 4-бром-N-метокси-N-метил-1H-индол-6-карбоксамиду (0,93 г, 3,3 ммоль в ДМФА (16,5 мл при 0°C прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,63 г, 16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Прибавляли бензолсульфонилхлорид (0,47 мл, 3,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь вылили в воду, и водную смесь экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-50% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,398,34 (м, 1H), 7,95-7,92 (м, 1H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,80 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,65-7,57 (м, 1H), 7,54-7,45 (м, 2H), 6,79 (дд, J=3,6, 0,9 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,42 (с, 3H).

Стадия 3. 1-(4-Бром-1-(фенилсулъфонил)-1H-индол-6-ил)этан-1-он

К 4-бром-N-метокси-N-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-6-карбоксамиду (1,1 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (27 мл) при 0°C прибавляли метилмагнийбромид (3,0 М в Et₂O, 2,9 мл, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охладили на ледяной бане, а гасили добавлением воды с последующим прибавлением насыщенного раствора NH₄Cl. Смесь экстрагировали EtOAc (3х), и объединенные экстракты сушили над

- 139 043981

Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт использовали непосредственно без дополнительной очистки, предполагали теоретический выход. ЖХ-МС для C₁₆H₁₃BrNO₃S (M+H)+: рассчитано m/z=378,0; найдено 377,9.

Стадия 4. 2-(4-Бром-1-(фенилсулъфонил)-1H-индол-6-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (рацемический)

Раствор 1-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-6-ил)этан-1-она (0,20 г, 0,53 ммоль) в сухом ТГФ (1,1 мл) охлаждали до 0°C и прибавляли триметил(трифторметил)силан (0,11 мл, 0,74 ммоль, Combi Blocks QA-3660). Раствор обрабатывали каталитическим количеством TBAF (1,0 М в ТГФ, 0,026 мл, 0,026 ммоль) при 0°C. Через 5 мин ледяную баню убирали, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь снова охладили до 0°C, и прибавляли триметил(трифторметил)силан (0,11 мл, 0,74 ммоль) и TBAF (1,0 М в ТГФ, 0,026 мл, 0,026 ммоль). Через 5 мин охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь перемешивали в течение трех ночей. Прибавляли воду, и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-50% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 63%). ЖХ-МС для C₁₇H₁₄BrF₃NO₃S (M+H)⁺: рассчитано m/z=448,0; найдено 447,9.

Стадия 5. 1,1,1 -Трифтор-2-( 1 -(фенилсулъфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1 H-индол-6-ил)пропан-2-ол (рацемический)

Дегазированную смесь 2-(4-бром-1 -(фенилсульфонил)-1 Н-индол-6-ил)- 1,1,1 -трифторпропан-2-ола (0,15 г, 0,34 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,10 г, 0,40 ммоль), ацетата калия (0,11 г, 1,1 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (9,4 мг, 0,013 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде на масляной бане, поддерживаемой при 120°C в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-50% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 67%). ЖХ-МС для C₂₃H₂₅BF₃NO₅S (M+H)⁺: рассчитано m/z=496,2; найдено 496,1.

Стадия 6. 2-(4-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-1-(фенилсулъфонил)-1Hиндол-6-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (рацемический).

В микроволновый сосуд загружали 1,1,1-трифтор-2-(1-(фенилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-6-ил)пропан-2-ол (0,030 г, 0,061 ммоль), 3-бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин (26 мг, 0,091 ммоль, Пример 4, стадия 6) и ТГФ (2,0 мл). К раствору прибавляли водн. раствор K₂CO₃ (1,0 М, 0,24 мл, 0,24 ммоль). В реакционную смесь барботировали N2 и прибавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном (9,9 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь барботировали N₂ и нагревали при облучении микроволновым излучением при 120°C в течение 50 мин. Аликвоту реакционной смеси очищали путем последовательной препаративной очистки ВЭЖХ-МС (pH 2 с последующей повторной очисткой при pH 6,5) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 мг, 14%). ЖХ-МС для C₂₄H₁₈F₆N₅O₃S (M+H)⁺: рассчитано m/z=570,1; найдено 570,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,48 (с, 1H), 8,02-8,00 (м, 1H), 8,00-7,97 (м, 1H), 7,89 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,70-7,63 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 6,71 (д, J=3,7 Гц, 1H), 1,87 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -70,04 (с), -82,17 (с).

- 140 043981

Пример 233. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4(метил-d₃)фенил)-1,1,1-трифторбутан-2,3-диола (единичный диастереомер, рацемический)

ОН

Стадия 1. 2,2,2-Трифтор-1-(4-(метил-d₃)фенил)этан-1-он

СО₃

О

1,4- Дибромбензол (10,0 г, 42,4 ммоль, Aldrich) в ТГФ (94 мл) и Et₂O (94 мл) при -78°C по каплям обрабатывали н-бутиллитием (1,6 М в смеси гексанов, 26,5 мл, 42,4 ммоль). Затем прибавляли этил-2,2,2трифторацетат (6,02 г, 42,4 ммоль, Aldrich T5521), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Прибавляли дополнительную порцию н-бутиллития (1,6 М в смеси гексанов, 26,5 мл, 42,4 ммоль), а после перемешивания в течение 10 мин прибавляли иодметан-d₃ (6,76 г, 46,6 ммоль, Aldrich 176036). После перемешивания в течение 30 мин, прибавляли предварительно охлажденный раствор HCl (12,5 мл) в EtOH (6,25 мл). Реакционную смесь затем вылили в 2,0 N HCl (250 мл). Слои разделили, и органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (7,2 г, 89%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (д, J=1,1 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -71,33 (с).

Стадия 2. 1-(3-Бром-4-(метил-d₃)фенил)-2,2,2-трифторэтан-1-он

Вг

О

Раствор 2,2,2-трифтор-1-(4-(метил-d₃)фенил)этан-1-она (7,20 г, 37,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) медленно прибавляли по каплям к смеси AlCl₃ (11,0 г, 82,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл). Реакционную смесь затем нагревали при 35°C в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси по каплям прибавляли бром (1,94 мл, 37,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 1,5 ч, затем при 45°C в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь гасили, медленно выливая реакционную смесь в смесь предварительно охлажденного ДХМ и 1,0 N HCl. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO₃, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,9 г, 98%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28-8,22 (м, 1H), 7,96-7,89 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl₃) δ -71,50 (с).

Стадия 3. (E)- И (Z)-2-бром-1-(метил-d₃)-4-(1,1,1-трифторбут-2-ен-2-ил)бензол

Вг

Н₃СГ

Бромид этилтрифенилфосфония (0,86 г, 2,3 ммоль) суспендировали в ТГФ (4,1 мл), и смесь охлаждали до 0°C. По каплям прибавляли н-бутиллитий (1,6 М в смеси гексанов, 1,4 мл, 2,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. По каплям прибавляли раствор 1-(3-бром-4-(метил-d₃)фенил)-2,2,2-трифторэтан1-она (0,50 г, 1,9 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) и удаляли охлаждающую баню. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 100% гексанов, с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси 1,3:1 изомеров олефина (0,51 г, 98%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,49 (д, J=1,3 Гц, 1H, основной изомер), 7,45 (д, J=1,3 Гц, 1H, минорный изомер), 7,28 (д, J=7,8 Гц, 1H, минорный изомер), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1Н, основной изомер), 7,17-7,13 (м, 1Н, основной изомер), 7,11 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н, минорный изомер), 6,60-6,52 (м, 1Н, минорный изомер), 6,19-6,11 (м, 1Н, основной изомер), 2,05 (дк, J=7,5, 3,0 Гц, 3Н, основной изомер), 1,70 (дк, J=7,3, 2,6 Гц, 3Н, минорный изомер).

- 141 043981

Стадия 4. 2-(3-Бром-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1-трифторбутαн-2,3-диол (выделено два диастереомера, каждый в виде рацемата)

К раствору 2-бром-1-(метил-d₃)-4-(1,1,1-трифторбут-2-ен-2-ил)бензола (0,50 г, 1,8 ммоль, смеси (E)и (Z)- изомеров со стадии 3) в ацетоне (6,0 мл) и воде (6,0 мл) прибавляли N-метилморфолин N-оксид (0,27 г, 2,3 ммоль), тетраоксид осмия (4% в воде, 0,68 мл, 0,11 ммоль) и метансульфонамид (0,17 г, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем при 50°C в течение 4,5 ч, затем при 60°C в течение 1,5 ч, затем снова при температуре окружающей среды в течение ночи. Один изомер олефина реагировал медленнее, чем другой, и его поглощение было неполным. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделили между EtOAc и водой. Слои разделили и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией с элюированием с градиентом 0-30% EtOAc в смеси гексанов обеспечила частичное разделение диастереомеров. Пик 1 (первый диастереомер для элюирования): 40 мг, пик 2 (второй диастереомер для элюирования): 180 мг. Смешанные фракции объединили: 150 мг. Общий выход: 370 мг, 66%. Пик 1 использовали на стадии 5.

Стадия 5. 1,1,1-Трифтор-2-(4-(метил-й₃)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-2,3-диол (единичный диастереомер, рацемический)

Смесь 2-(3-бром-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1-трифторбутан-2,3-диола (0,040 г, 0,13 ммоль, пик 1 со стадии 4), бис-(пинаколато)дибора (58 мг, 0,23 ммоль), ацетата калия (37 мг, 0,38 ммоль) и хлорида трифенилфосфинпалладия(5,3 мг, 7,6 мкмоль) в ТГФ (0,8 мл) нагревали в герметично закрытом сосуде на масляной бане, поддерживаемой при 120°C в течение 2 ч, затем реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили EtOAc, фильтровали через Celite®, и фильтрат концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-20% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, 65%). ЖХ-МС рассчитано для C₁₇H₂₅D₃BF₃NO₄ (M+NH₄)+: m/z=381,2, найдено: 381,2.

Стадия 6. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидαзо[1,2-a]пирαзин-3-ил)-4(метил-б₃)фенил)-1,1,1-трифторбутан-2,3-диол (единичный диастереомер, рацемический).

Смесь 1,1,1-трифтор-2-(4-(метил-d₃)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксaборолaн-2-ил)фенил)бутан2,3-диола (0,030 г, 0,083 ммоль), 3-бром-6-(трифторметил)имидaзо[1,2-a]nирaзин-8-аминa (23 мг, 0,083 ммоль, Пример 4, стадия 6) и аддукта дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (14 мг, 0,017 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и води, раствора K₂CO₃ (1,0 М, 0,25 мл, 0,25 ммоль) дегазировали, барботируя N₂. Реакционную смесь нагревали при 120°C при облучении микроволновым излучением в течение 35 мин. Прибавляли дополнительную порцию 3-бром-6(трифторметил)имидазо[1,2-α]пирαзин-8-амина (4,6 мг, 0,017 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 120°C при облучении микроволновым излучением в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили MeCN и MeOH и очищали препаративной ВЭЖХ-МС (pH 2) с получением указанного в заголовке соединения (7,7 мг, 17%). ЖХ-МС рассчитано для C₁₈H₁₄D₃F₆N₄O₂ (M+H)⁺: m/z=438,1, найдено: 438,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,81 (с, 1H), 7,67 (уш. с, 2H), 7,61-7,51 (м, 3H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,45-4,37 (м, 1H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -67,05 (с), -72,49 (с), -74,42 (с).

- 142 043981

Пример 235. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4(метил-б₃)фенил)-1,1,1 -трифтор-3-метилбутан-2,3-диола (рацемическая)

Стадия 1. 2-Бром-1 -(метил-й₃)-4-( 1,1,1 -трифтор-3 -метилбут-2-ен-2-ил)бензол

Следовали методике из примера 233, стадии 3, используя иодид изопропилтрифенилфосфония вместо бромида этилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 2,08 (к, J=2,5 Гц, 3H), 1,66 (к, J=2,3 Гц, 3H).

Стадия 2. 2-(3-Бром-4-(метил-б₃)фенил)-1,1,1-трифтор-3-метилбутан-2,3-диол (рацемический)

К раствору 2-бром-1-(метил-б₃)-4-(1,1,1-трифтор-3-метилбут-2-ен-2-ил)бензола (190 мг, 0,64 ммоль) в ацетоне (3,0 мл) и воде (3,0 мл) прибавляли N-метилморфолин N-оксид (160 мг, 1,4 ммоль) с последующим прибавлением тетраоксида осмия (4% в воде, 0,64 мл, 0,10 ммоль) и метансульфонамида (120 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в герметично закрытом сосуде в течение 5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделили между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 0-30% EtOAc в смеси гексанов, с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 32%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 1,63 (к, J=1,7 Гц, 3H), 1,01 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -70,81 (с).

Стадия 3. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1трифтор-3-метилбутан-2,3-диол, трифторацетатная соль (рацемический).

Следовали методике из примера 233, стадий 5 и 6, используя 2-(3-бром-4-(метил-б₃)фенил)-1,1,1трифтор-3-метилбутан-2,3-диол (рацемический) вместо 2-(3-бром-4-(метил-б₃)фенил)-1,1,1трифторбутан-2,3-диола. ЖХ-МС рассчитано для C₁₉H₁₆D₃F₆N₄O₂ (M+H)+: m/z=452,2, найдено: 452,2. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,66 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,27 (с, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CD3OD) δ -69,90 (с), -70,50 (с), -77,28 (с).

Пример 253. Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола (единичный энантиомер)

К метил 8-амино-3 -(2-(метил-б₃)-5 -(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо [1,2a]пиразин-6-карбоксилату (0,020 г, 0,050 ммоль, из примера 81, стадии 7) в ТГФ (1,0 мл) при 0°C прибавляли метилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире. 0,12 мл, 0,35 ммоль). Через 1,5 ч при 0°C реакционную смесь гасили прибавлением по каплям воды (1,0 мл). Реакционную смесь разбавили MeOH и фильтровали. Очистка препаративной ВЭЖХ-МС (pH 2) обеспечила указанное в заголовке соединение (9,0 мг, 35%). ЖХ-МС рассчитано для C₁₉H₁₉D₃F₃N₄O₂ (M+H)+: m/z=398,2, найдено: 398,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 7,93 (с, 1H), 7,69 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц,

- 143 043981

1H), 7,23 (с, 1H), 6,70 (уш. с, 1H), 1,72 (с, 3H), 1,45 (с, 6H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-0б) δ -74,23 (с), 79,75 (с).

Пример 255.

Пример 255 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными примеру 253, используя этил-8-амино-3 -(5 -(3 -амино-1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-3 -оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо [1,2a]пиразин-6-карбоксилат (пример 288), стадия 1)) вместо метил- 8-амино-3-(2-(метил-б₃)-5-( 1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксилата в качестве исходного материала и подходящего реактива Гриньяра. Данные перечислены в табл. 20.

Таблица 20

Пример №	Название	R	ЖХ-МС [М+Н]⁺
255	Трифторацетатная соль 2-(3-(8-амино-6-(2- гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида (единичный энантиомер)	Me	424,2

Пример 262. 3-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4трифтор-3 -гидрокси-N,2,2 -триметилбутанамид

Стадия 1. 3-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутановая кислота

Раствор метил-3-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4трифтор-3-гидрокси-2,2-диметилбутаноата (0,261 г, 0,532 ммоль) в метаноле (1,77 мл) и тетрагидрофуране (1,77 мл) при 0°C обрабатывали по каплям 1,0 М гидроксидом натрия в воде (1,60 мл, 1,60 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение 20 ч.Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавили 1,0 М HCl (2,13 мл, 2,13 ммоль), водой (15 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,247 г, 97,2%) в виде белого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₂₀H₁₉F₆N₄O₃ (M+H)+: m/z=477,1; найдено: 477,1.

Стадия 2. 3-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-N,2,2-триметилбутанамид.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 76, стадии 2, используя 3(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-2,2диметилбутановую кислоту вместо 2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)циклопропан-1-kарбоновой кислоты в качестве исходного материала. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,15-8,05 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,72-7,61 (м, 4H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 2,62 (д, J=4,3 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,01 (с, 3H). ЖХ-МС для C21H22F6N5O2(M+H)⁺: m/z=490,1; найдено: 490,1.

- 144 043981

Пример 264. 2-(3-(8-Амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ол

Стадия 1. Перфторфенил-3-бром-4-метилбензоат

Раствор 3-бром-4-метилбензойной кислоты (0,750 г,

3,49 ммоль) [Combi-Blocks, CA-5008] в тетрагидрофуране (12,9 мл) обрабатывали 2,3,4,5,6-пентафторфенолом (0,719 г, 3,91 ммоль) с последующим прибавлением N,N'-дициклогексилкарбодиимида (0,813 г, 3,94 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердых веществ, которые промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали до красно-коричневого твердого вещества. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (0% - 30%), дала желаемый продукт (1,29 г, 97,0%) в виде красно-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС для C₁₄H₇BrF₅O₂ (M+H)⁺: m/z=381,0, 383,0; найдено 380,9, 382,9.

Стадия 2. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол

Раствор перфторфенил-3-бром-4-метилбензоата (0,737 г, 1,93 ммоль) в толуоле (9,67 мл) при 0°C обрабатывали триметил(трифторметил)силаном (2,00 мл, 13,5 ммоль) с последующим прибавлением 1,0 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,677 мл, 0,677 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением красно-коричневого маслянистого твердого вещества. Маслянистое твердое вещество растворили в тетрагидрофуране (9,67 мл), обрабатывали 6,0 М HCl (4,83 мл, 29,0 ммоль) и перемешивали в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением красно-коричневого маслянистого твердого вещества. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя МТВЕ в смеси гексанов (0% - 50%), дала желаемый продукт (578 мг, 88,7%) в виде желтой маслянистой жидкости. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,64-7,55 (м, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H).

Стадия 3. 1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 2, используя 2-(3бром-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₆H₂₀BF₆O₃ (M+H)+: m/z=385,1; найдено 385,1.

- 145 043981

Стадия 4. фторпропан-2-ол

2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гекса-

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 28, стадии 2, используя 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол вместо 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₆H₁₂BrF₆N₄O (M+H)+: m/z=469,0, 471,0; найдено: 469,0, 471,0.

Стадия 5. 2-(3-(8-Амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)1,1,1,3,3,3 -гексафторпропан-2-ол.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 10, используя 2-(3-(8амино-6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол вместо 2-(3(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола и 1 -метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол вместо (2-(гидроксиметил)пиридин-4ил)бороновой кислоты в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,84 (с, 1H), 7,81-7,65 (м, 3H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,31 (с, 2H), 6,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 2,30 (с, 3H). ЖХ-МС для C^F^O (M+H)+: m/z=471,1; найдено: 471,1.

Пример 267. 2-(3-(8-Амино-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4(метил-й₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 10, используя 2-(3-(8амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3 -ил)-4-(метил-d3)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ол (из примера 81, стадия 6) вместо 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан2-ола и (6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (единичный изомер из примера 136, стадии 2) вместо (2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты в качестве исходных материалов. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,92 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,70-7,59 (м, 3H), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (с, 2H), 6,66 (с, 1H), 5,36 (с, 1H), 4,75 (к, J=6,5 Гц, 1H), 1,73 (с, 3H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХ-МС для C₂₃H₂₀D₃F₃N₅O₂ (M+H)+: m/z=461,2; найдено: 461,2.

Пример 268. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1-хлор1,1 -дифторпропан-2-ол

Стадия 1. 2-Хлор-1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-он

Раствор 2-хлор-4-иод-1-метилбензола (0,561 г, 2,22 ммоль) в диэтиловом эфире (4,94 мл) при -78°C обрабатывали бутиллитием (2,5 М в смеси гексанов) (0,933 мл, 2,33 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали этилхлордифторацетатом (0,338 мл, 2,67 ммоль), нагревали медленно до 0°C и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония при 0°C и разбавили диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (0,45 г, 84,7%) в виде желтой маслянистой жидкости, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС для C₉H₇Cl₂F₂O (M+H)+: m/z=239,0, 241,0; найдено: 239,0, 241,0.

- 146 043981

Стадия 2. 1-Хлор-2-(3-хлор-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол

НО

Раствор 2-хлор-1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-она (0,598 г, 2,50 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) при 0°C по каплям прибавляли обрабатывали метилмагнийбромидом (3,0 М в диэтиловом эфире) (1,67 мл, 5,00 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям гасили насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл). Полученную смесь разбавили водой (20 мл) для растворения всех твердых веществ и экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением краснокоричневой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя диэтиловый эфир в смеси гексанов (0% -50%), дала желаемый продукт (465 мг, 72,9%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС для Q0H9Q2F2 (M-OH)⁺: m/z=237,0, 239,0; найдено: 237,1, 238,9.

Стадия 3. 1 -Хлор-1,1 -дифтор-2-(4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол но

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 61, стадии 3, используя 1хлор-2-(3-хлор-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ол вместо 1-(3-хлор-4-метилфенил)-2-фторциклопентан-1-ола в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₆H₂₃BClF₂O₃ (M+H)⁺: m/z=347,1; найдено 347,1.

Стадия 4. 2-(3-(8-Амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-a]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1 -хлор-1,1 дифторпропан-2-ол.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 7, используя 3бром-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин вместо 7-бром-2-(трифторметил)имидазо[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-4-амина и 1 -хлор-1,1 -дифтор-2-(4-метил-3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ол вместо 1,1,1-трифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ола в качестве исходных материалов. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,79 (с, 1H), 7,70-7,61 (м, 4H), 7,58 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,75 (с, 3H). ЖХ-МС для C₁₇H₁₅ClF₅N₄O (M+H)⁺: m/z=421,0; найдено: 421,0.

Примеры 277-279.

Примеры 277-279 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными тем, что приведены в примерее 283 (способ B). Данные перечислены в табл. 21.

Таблица 21

- 147 043981

При мер №	Название	R¹	Способ	ЖХ-МС [М+Н]⁺	ЯМР спектры
	Трифторацетатная соль 8-амино-К-(1азабицикло[2.2.1]гепт ан-4-ил)-3-(2-метил-5-	Н _ч
277	(1,1,1-трифтор-2-	rjV	В	475,1
	гидроксипропан-2ил)ф енил)имид азо [1,2 -а]пиразин-6карбоксамида Трифторацетатная соль 8-амино-М-(3цианобицикло[ 1.1.1 ]п ентан-1 -ил)-3 -(2-	n о
278	метил-5-(1,1,1трифтор-2гидроксипропан-2ил)ф енил)имид азо [1,2 -а]пиразин-6карбоксамида	Н X х/ NC О	В	471,1	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОd₆) δ 8,74 (с, 1Н), 7,80-7,70
	Трифторацетатная				(м, 2Н), 7,70-
	соль 8-амино-К-(1-				7,64 (м, Ш),
	(гидроксиметил)-2-				7,59 (д, 7=2,1
	оксабицикло[2.1.1 ]гек				Гц, 1Н), 7,50 (д,
	сан-4-ил)-3 -(2-метил-	НО			7=8,1 Гц, 1Н),
279	ч/ ч	в	492,1
	5-(1,1,1-трифтор-2-	°		6,68 (с, 1Н),
	гидроксипропан-2-				3,77 (с, 2Н),
	ил)ф енил)имид азо [1,2				3,58 (с, 2Н),
	-а]пиразин-6-				2,17 (с, ЗН),
	карбоксамида				2,04 (дд, 7=4,3, 1,6 Гц, 2Н), 1,81 (дд, 7=4,3, 1,7 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН).

Пример 283. Трифторацетатная соль 8-амино-N-((1-цианоциклобутил)метил)-3-(2-метил-5-(1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида

Стадия 1. 8-Амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоновая кислота

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 81, стадии 8, используя метил-8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксилат вместо метил-8-амино-3-(2-(метил-d₃)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)ими

- 148 043981 дазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксилата в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₇H₁₆F₃N₄O₃ (M+H)+: m/z=381,1; найдено: 381,1.

Стадия 2. Трифторацетатная соль 8-амино-N-((1-цианоциклобутил)метил)-3-(2-метил-5-(1,1,1трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 81, стадии 9, используя 8амино-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоновую кислоту вместо 8-амино-3-(2-(метил-d₃)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2a]пиразин-6-карбоновой кислоты и 1-(аминометил)циклобутан-1-карбонитрил вместо 1-амино-2метилпропан-2-ола в качестве исходных материалов. ЖХ-МС для C₂₃H₂₄F₃N₆O₂ (M+H)⁺: m/z=473,2; найдено: 473,1.

Пример 284. 8-Амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)N-(2-гидрокси-2-метилпропил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид

Стадия 1. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропанамид

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 28, стадии 2, используя 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропанамид (пример 82, стадия 5) вместо 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ола в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₆H₁₄BrF₃N₅O₂ (M+H)⁺: m/z=444,0, 446,0; найдено: 444,1, 446,1.

Стадия 2. 8-Амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-OkCOпропан-2-ил)-2-метилфенил)-N(2-гидрокси-2-метилпропил)имидазо[1,2-a]пиразuн-6-карбоксамид.

В микроволновом сосуде растворили 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид (0,010 г, 0,023 ммоль) и 1-амино-2-метилпропан-2-ол (0,020 г, 0,23 ммоль) в 1,4-диоксане (0,375 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,013 мл, 0,090 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (3,68 мг, 4,50 мкмоль) и дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин. Сосуд закрывали и раствор насыщали CO путем барботирования газа через реакционную поверхность в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., растворили в метаноле и деионизированной воде и пропускали через фильтр 0,45 мкМ. Фильтрат очищали препаративной ЖХ-МС (колонка XBridge® C18, элюируя градиентом ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта (6,30 мг, 58,2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,27-8,02 (м, 1H), 7,77 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,74-7,68 (м, 3H), 7,66 (д, J=2,1 Гц, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,47 (уш. с, 2H), 3,23 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,10 (с, 6H). ЖХ-МС для C₂₁H₂₄F₃N₆O₄ (M+H)⁺: m/z=481,2; найдено: 481,2.

Примеры 260 и 285.

Примеры 260 и 285 синтезировали в соответствии с методиками, аналогичными представленным в примерее 284. Данные перечислены в табл. 22.

Таблица 22

- 149 043981

При мер №	Название	R¹	ЖХ-МС [М+Н]⁺	ЯМР спектры
260	Трифторацетатная соль 8-амино-З -(5 -(3 -амино1,1,1-трифтор-2 гидрокси-3 -оксопропан2-ил)-2-метилфенил)-Я(4гидроксибицикло[2.2.1 ]г ептан-1 -ил)имидазо[ 1,2«]пиразин-6карбоксамида (единичный энантиомер)	-Т -.--⁴	519,2	Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,12 (уш. с, 1Н), 7,78 (дд, 7=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (м, 2Н), 7,71-7,63 (м, ЗН), 7,61 (с, 1Н), 7,58-7,42 (уш. с, 1Н), 7,54 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,88-1,77 (м, 2Н), 1,82 (с, ЗН), 1,76-1,63 (м, 2Н), 1,63-1,49 (м, 2Н).
285	8-амино-З -(5 -(3 -амино1,1,1-трифтор-2 гидрокси-3 -оксопропан2-ил)-2-метилфенил)-М(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)имидазо[1,2а]пиразин-6карбоксамид	Н ч rrV О о	493,2

Пример 288. Трифторацетатная соль 8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-N-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида

F

Стадия 1. Этил-8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-a]nиразин-6-карбоксилата

В микроволновом сосуде растворили 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]nиразин-3-ил)-4метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид (0,233 г, 0,525 ммоль) (единичный энантиомер) в этаноле (14,0 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,292 мл, 2,10 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, обрабатывали аддуктом дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (0,043 г, 0,052 ммоль) и дегазировали азотом в течение дополнительных 5 мин. Сосуд закрывали крышкой и раствор насыщали CO путем барботирования газа через реакционную поверхность в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., пропускали через фильтр 0,45 мкМ и ополаскивали метанолом. Фильтрат очищали колоночной флэш-хроматографией, используя метанол в дихлорметане (0% 10%) с получением желаемого продукта (172 мг, 75,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС для C₁₉H₁₉F₃N₅O₄ (M+H)+: m/z=438,1; найдено: 438,0.

- 150 043981

Стадия 2. 8-Амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-кαрбоновая кислота

с

Желаемое соединение получали в соответствии методикой из примера 81, стадии 8, используя этил-8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2a]пирaзин-6-карбоксилaт вместо метил-8-амино-3-(2-(метил-d₃)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксилαта в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₇H₁₅F₃N₅O₄ (M+H)+: m/z=410,1; найдено: 410,0.

Стадия 3. 8-Амино-3-(5-(3-αмино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропαн-2-ил)-2-метилфенил)-N(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамид, Т ФУ.

В сосуд загружали HATU (6,97 мг, 0,018 ммоль), 8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоновую кислоту (0,005 г, 0,012 ммоль) и 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-амин, HCl (2,52 мг, 0,018 ммоль) с последующей загрузкой ДМФА (0,244 мл) и перемешивали при комн. темп. в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали триэтиламином (5,11 мкл, 0,037 ммоль) и перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили метанолом и водой и очищали препаративной ЖХ-МС (колонка XBridge® C18, элюируя градиентом ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой, при скорости потока, равной 60 мл/мин) с получением желаемого продукта (2,20 мг, 29,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС для C₂₂H₂₁F₄N₆O₃ (M+H)⁺: m/z=493,2; найдено: 493,1.

Пример 289. Трифторацетатная соль 8-амино-N-(3-циано-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-3-(2-метил-5(1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-3 -((метил-d₃)амино)-3 -оксопропан-2-ил)фенил)имидазо [ 1,2-a]пиразин-6-карбоксамида

Стадия 1. Этил-2-(3-бром-4-метилфенил)-2-оксоацетат

Круглодонную колбу, содержащую этил-2-оксо-2-(п-толил)ацетат (4,26 г, 22,16 ммоль) [Oakwood 023031], охлаждали до 0°C и медленно обрабатывали серной кислотой (11,8 мл, 222 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при 0°C, порциями обрабатывали N-бромсукцинимидом (4,14 г, 23,3 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь воды (25 мл) и МТВЕ (25 мл) охлаждали до 0°C. Реакционную смесь медленно прибавляли к смеси воды/МТВЕ. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали МТВЕ. Объединенные органические слои промывали 10% Na₂S₂O₃ и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением светложелтой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (0% - 20%), дала желаемый продукт (5,71 г, 95,0%) в виде светло-желтой маслянистой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,48 (q, J=7,1 Гц, 2H), 2,51 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 2. Этил-2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаноат

Раствор этил-2-(3-бром-4-метилфенил)-2-оксоацетата (4,75 г, 17,5 ммоль) в тетрагидрофуране (35,0 мл) обрабатывали триметил(трифторметил)силаном (3,63 мл, 24,5 ммоль) с последующей обработкой карбонатом цезия (2,85 г, 8,76 ммоль) и перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь

- 151 043981 фильтровали для удаления карбоната цезия. Фильтрат концентрировали до масла, которое поместили в вакуум на 1 ч. Неочищенное масло разбавили тетрагидрофураном (35,0 мл), обрабатывали 1,0 М фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,75 мл, 1,75 ммоль) и воде (4,10 мл) и перемешивали при 20°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением светло-желтой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэшхроматографией, используя этилацетат в смеси гексанов (0% - 20%), дала желаемый продукт (5,90 г, 98,7%)в виде светло-желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₂H₁₃BrF₃O₃ (M+H)⁺: m/z=341,0, 343,0; найдено 341,0, 343,0.

Стадия 3. Первый элюируемый энантиомер этил-2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропаноата

Рацемическую смесь этил-2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаноата разделили препаративной хиральной ВЭЖХ (Phenomenex Lux Amylose-1 [21,2x250 мм, 5 мкм], элюируя 10% этанолом в смеси гексанов, при скорости потока, равной 20 мл/мин, загружая ~81 мг в 1 мл этанола). Первый элюируемый энантиомер имел время удерживания, равное 5,1 мин. Второй элюируемый энантиомер имел время удерживания, равное 6,5 мин.

Пик 1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,72-7,56 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 4,524,33 (м, 2H), 4,31 (д, J=1,0 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 4. 2-(3-Бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-N-(метил-d₃)пропанамид

Раствор этил-2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропаноата (1,50 г, 4,40 ммоль) (первый элюируемый энантиомер со стадии 3) и метан^₃-амина гидрохлорида (1,55 г, 22,0 ммоль) в тетрагидрофуране (36,6 мл) обрабатывали триэтиламином (6,12 мл, 44,0 ммоль) и охлаждали до 0°C. Реакционную смесь обрабатывали 2,0 М раствором триметилалюминия в толуоле (11,0 мл, 22,0 ммоль) в течение 5 мин, перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, а затем при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и разбавили 1 N HCl (150 мл), которую охладили на ледяной бане. Реакционную смесь нагревали до комн. темп. и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтой маслянистой жидкости. Очистка колоночной флэш-хроматографией, используя метанол в дихлорметане (0% - 10%), дала желаемый продукт (1,46 г, 98,7%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС для C₁₁H₉D₃BrF₃NO₂ (M+H)+: m/z=329,0, 331,0; найдено: 329,1, 331,1.

Стадия 5. 3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-N-(метил-d₃)-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропанамид

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 1, стадии 5, используя 2-(3бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-N-(метил-d₃)пропанамид вместо 2-(3-бром-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₇H₂₁D₃BF₃NO₄ (M+H)⁺: m/z=377,2; найдено: 377,1.

- 152 043981

Стадия 6. 2-(3-(8-Амино-6-бромимидазо[1,2-a]пuразин-3-ил)-4-метuлфенил)-3,3,3-трифтор-2гидрокси-N-(метил-d₃)пропанамид

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 28, стадии 2, используя 3,3,3-mрифтор-2-гидрокси-N-(метил-d₃)-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-дuоксаборолан-2-ил)фенил)пропанамид вместо 1,1-дифтор-2-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ола в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₇H₁₃D₃BrF₃N₅O₂ (M+H)+: m/z=461,1, 463,1; найдено: 461,0, 463,0.

Стадия 7. Этил-8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-3-((метил-й₃)амино)-3-оксопропан2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]nиразин-6-карбоксuлат

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 288, стадии 1, используя 2(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-mрифтор-2-гидрокси-N-(метилd₃)пропанамид вместо 2-(3-(8-амино-6-бромимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метuлфенил)-3,3,3-трифтор-2гидроксипропанамида в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₂₀H₁₈D₃F₃N₅O₄ (M+H)+: m/z=455,2; найдено: 455,1.

Стадия 8. 8-Амино-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-3-((метил-й₃)амино)-3-оксопропан-2ил)фенuл)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоновая кислота

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 81, стадии 8, используя этил-8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гuдрокси-3-((метил-d₃)амино)-3-оксопроnан-2ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксилата вместо метил-8-амино-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1-трифтор2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксилаmа в качестве исходного материала. ЖХ-МС для C₁₈H₁₄D₃F₃N₅O₄ (M+H)+: m/z=427,1; найдено: 427,2.

Стадия 9. 8-Амино-N-(3-циано-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидрокси3-((метил-d₃)амино)-3-оксопропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамид, ТФУ.

Желаемое соединение получали в соответствии с методикой из примера 288, стадии 3, используя 8-амино3-(2-метuл-5-(1,1,1-трuфтор-2-гuдрокси-3-((метил-d₃)амино)-3-оксопропан-2-ил)фенuл)имuдазо[1,2-a]пuразин-6карбоновую кислоту вместо 8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-a]пuразин-6-карбоновой кислоты и 3-амино-4,4,4-трифторбутаннитрил вместо 3фторбицикло[1.1.1]пентан-1-амина гидрохлорида в качестве исходных материалов. ЖХ-МС для C₂₂H₁₇D₃F₆N₇O₃(M+H)+: m/z=547,2; найдено: 547,2.

Пример A. ИФА THP-1 RPS6.

Для измерения фосфорилированного рибосомального белка S6 (RPS6) в клеточных лизатах клетки THP-1 (острый моноцитарный лейкоз человека) приобретают у ATCC (Манассас, Вирджиния) и поддерживают в RPMI с 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Карлсбад, Калифорния). Для анализа клетки THP-1 держали в бессывороточной среде в течение ночи в RPMI, а затем высевают в RPMI (2x105 клеток/лунка в 90 мкл) в 96-луночные планшеты с плоским дном, обработанные тканевой культурой (Corning, Корнинг, Нью-Йорк), в наличие или отсутствие диапазона концентраций тестируемых соединений. Покрытые планшеты инкубировали в течение 2 ч при 37°C, 5% CO₂, затем обрабатывали с или без 10 нМ MCP1 (MYBioSource, Сан-Диего, Калифорния) в течение 15 мин при 37°C, 5% CO₂. Планшеты центрифугируют при 1600 об/мин и супернатанты удаляют. Клетки лизируют в лизирующем буфере (Cell Signaling, Данверс, Массачусетс) с ингибитором протеазы (Calbiochem/EMD, Германия), PMSF (Sigma, Сент-Луис, Миссури), HALTS (Thermo Fisher, Рокфорд, Иллинойс) в течение 30 мин на мокром льду. Клеточные лизаты заморожены при -80°C до тестирования. Лизаты тестировали с помощью ИФА человека/ мыши/крысы Phospho-RPS6 (R & D Systems, Inc., Миннеаполис, Миннесота). Планшет измеряют, используя

- 153 043981 считывающее устройство для микропланшетов (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Саннивейл, Калифорния), настроенное на 450 нм с коррекцией длины волны, равной 540. Определение IC₅₀ выполнили путем подгонки кривой процента ингибирующей активности по сравнению с log концентрации ингибитора с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5.0.

Пример B. Сцинтилляционный анализ сближения PI3K-y.

Материалы.

[y-³³P]ATP (10 мКи/мл) и сцинтилляционные шарики YSi SPA с агтилютином зародышей пшеницы (WGA) были приобретены у Perkin-Elmer (Уолтем, Массачусетс). Субстрат липидкиназы, 4,5-бисфосфат D-мио-фосфатидилинозитола (PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-ди-O-октаноилглицерил, связанный с 3-OФосФо(Р1Р2), CAS 204858-53-7, был приобретен у Echelon Biosciences (Солт-Лейк-Сити, Юта). Рекомбинантный человеческий белок PI3Ky (p110y) был приобретен у Life technology (Гранд Айленд, Нью-Йорк). ATP, MgCl₂, DTT, EDTA, MOPS и CHAPS были приобретены у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури).

Реакцию киназы проводили в полистирольном 384-луночном Greiner Bio-one белом планшете от Thermo Fisher Scientific в конечном объеме 25 мкл. Ингибиторы вначале серийно разбавляли в ДМСО и добавляли в лунки планшета до добавления других компонентов реакции. Конечная концентрация ДМСО при анализе составляла 2%. Анализ PI3Ky проводили при комнатной температуре в 20 мМ MOPS, pH 6,7, 10 мМ MgCl₂, 5 мМ DTT и CHAPS 0,03%. Реакции инициировали добавлением АТФ, конечная реакционная смесь состояла из 20 мкМ PIP2, 2 мкМ ATP, 0,5 мкКи [γ-³³Ρ] АТФ, 13 нМ PI3Ky. Реакционные смеси инкубировали в течение 120 мин, и реакции прекращали добавлением 40 мкл шариков SPA, суспендированных в буфере для гашения: 163 мМ фосфата калия, pH 7,8, 20% глицерина, 25 мМ ЭДТА. Конечная концентрация шариков SPA составляет 1,0 мг/мл. После запечатывания пластин пластины встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин, радиоактивность продукта определяли с помощью сцинтилляционных счетчиков на Topcount (Perkin-Elmer). Определение IC₅₀ выполнили путем подгонки кривой процентной активности контроля растворителя по сравнению с log концентрации ингибитора с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 6.0.

Пример C. Сцинтилляционный анализ сближения PI3Kδ.

Материалы.

[y-³³P]ATP (10 мКи/мл) и сцинтилляционные шарики YSi SPA с агтилютином зародышей пшеницы (WGA) были приобретены у Perkin-Elmer (Уолтем, Массачусетс). Субстрат липидкиназы, 4,5-бисфосфат D-мио-фосфатидилинозитола (PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-ди-O-октаноилглицерил, связанный с 3-OФосФо(Р1Р2), CAS 204858-53-7, был приобретен у Echelon Biosciences (Солт-Лейк-Сити, Юта). Рекомбинантный человеческий белок PI3K6 (p11056/p85a) был приобретен у Eurofins (Сейнт Чарльз, Миссури). ATP, MgCl₂, DTT, EDTA, MOPS и CHAPS были приобретены у SigmaAldrich (Сент-Луис, Миссури).

Реакцию киназы проводили в полистирольном 384-луночном Greiner Bio-one белом планшете от Thermo Fisher Scientific в конечном объеме 25 мкл. Ингибиторы вначале серийно разбавляли в ДМСО и добавляли в лунки планшета до добавления других компонентов реакции. Конечная концентрация ДМСО при анализе составляла 2%. Анализ PI3Kδ проводили при комнатной температуре в 20 мМ MOPS, pH 6,7, 10 мМ MgCl₂, 5 мМ DTT и CHAPS 0,03%. Реакции инициировали добавлением АТФ, конечная реакционная смесь состояла из 20 мкМ PIP2, 2 мкМ ATP, 0,5 мкКи [γ-³³Ρ] АТФ, 3,4 нМ PI3Kδ. Реакционные смеси инкубировали в течение 120 мин, и реакции прекращали добавлением 40 мкл шариков SPA, суспендированных в буфере для гашения: 163 мМ фосфата калия, pH 7,8, 20% глицерина, 25 мМ ЭДТА. Конечная концентрация шариков SPA составляет 1,0 мг/мл. После запечатывания пластин пластины встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин, радиоактивность продукта определяли с помощью сцинтилляционных счетчиков на Topcount (PerkinElmer). Определение IC₅₀ выполнили путем подгонки кривой процентной активности контроля растворителя по сравнению с log концентрации ингибитора с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 6.0.

Соединения примеров были испытаны в анализах, описанных в примерах A, B и C, и было найдено, что они имеют значения IC₅₀, проиллюстрированные в табл. 23.

- 154 043981

- 155 043981

40	+	+	##
41	+	++
42	+	++	##
43	+	++	###
44	+	+	#
45	+	+	##
46	+	++	#
47	+	+	#
48	+	++
49	+	++	##
50	+	++	##
51	+	+	#
52	+	++	##
53	+	-	-
54	+	-	-
55	+	-	-
	+	-	-
57	+	-	-
58	++	-	-
59	+	+++	-
60	+	+++	####
61	+	++	Ш
62	+	++	####
63	+	++
64	+	+++	-
65	+	++	-
66	+	+	#
67	+	++	-
68	+	+	-
69	+	+	#
70	+	+	#
71	+	+	Л

- 156043981

равной > 2000 нМ.

# Относится к IC₅₀, равной < 100 нМ; ## относится к IC₅₀, равной < 500 нМ; ### относится к IC50, равной < 1000 нМ; #### относится к IC50, равной > 1000 нМ.

- Относится к недоступным данным.

- 157 043981

Для специалистов в данной области техники из предыдущего описания будут очевидны различные модификации изобретения, в дополнение к описанным в данном документе. Предполагается, что такие модификации также находятся в рамках прилагаемой формулы изобретения. Каждое упоминание, включая все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в данной заявке, включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

Claims

1. Соединение формулы (I)

но V (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой N или CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой N или CR⁷;

R¹ выбирают из H, D, галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, 6-10членного арила, C3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арил-С1-6алкила-, C3-10циклоалкил-C1-6алкила-, 5-10-членного гетероарил-C1-6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкил-C1-6алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, NO2, OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, S(O)R^a и S(O)2R^a, где C1-6алкил, С^алкенил, С^алкинил, C1-6галогеналкил, 6-10-членный арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-С_1-6алкил-, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил-, 5-10-членный гетероарил-С_1-6алкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-С_1-6алкил- группы R¹, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбирают из H, D, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси и OH, где С_1-6алкил и С_1-6алкокси группы R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, каждый необязательно, замещены 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^h;

R⁸ выбирают из H, D, С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, 6-10-членного арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арила-С1-6алкила-, С3-10циклоалкил-С1-6алкила-, 5-10-членного гетероарил-С1-6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 410-членного гетероциклоалкил-С1-6алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, NO2, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a и C(O)OR^a, где С1-6алкил, С_1-6алкокси, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6галогеналкил, С_1-6галогеналкокси, 6-10-членный арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-С_1-6алкил-, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил-, 5-10-членный гетероарил-С_1-6алкил- и 4-10-членный гетероциклоалкилС_1-6алкил- группы R⁸, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹; или любые два заместителя R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, вместе с кольцевыми атомами, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную арильную, циклоалкильную, гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, или гетероциклоалкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, необязательно замещенную 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b; или

Y¹ и R⁸, вместе в атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных

- 158 043981 члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, необязательно замещенную 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R⁹;

каждый R^a независимо выбран из H, D, C_1-6αлкила, C_2-6алкенила, C₂.₆αлкинила, C₁.₆галогеналкила, 610-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арилC_1-6αлкила-, C_3-10циклоалкил-C_1-6алкила-, 5-10-членного гетероарил-C_1-6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B и 4-10-членного гетероциkлоалкил-C₁.₆αлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где каждый из указанных C₁.₆алкила, C₂.₆αлкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 6-10-членного арил-C₁.₆алкила-, C₃.₁₀циkлоалкил-C₁.₆алкила-, (5-10-членный гетероарил)-C₁.₆алкила- и 4-10-членного гетероциkлоалкил-C₁.₆алкила- группы R^a необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b;

каждый R^b независимо выбирают из D, галогена, C1.6αлкила, C2.6алкенила, C2.6алкинила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циkлоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арил-C1.6алкила-, C3.10циклоалкил-C1.6αлкила-, 5-10-членного гетероарил-C1.6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкил-C1.6алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, NO2, OR^c, SR^c, NHOR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, S(O)R^c, S(O)2R^c и B(OR^c)2, где C₁.₆αлкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циkлоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆αлкил-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-10-членный гетероарил-C₁.₆αлкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^b, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R⁹ независимо выбирают из D, галогена, C1.6αлкила, C2.6алкенила, C2.6алкинила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циkлоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арил-C1.6алкила-, C3.10циклоалкил-C1.6αлкила-, 5-10-членного гетероарил-C1.6алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкил-C1.6алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, NO2, OR^k, SR^k, NHOR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)OR^k, S(O)R^k и S(O)2R^k, где C1_6алкил, C2.₆αлкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циkлоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆алкил-, C₃.₁₀циkлоалкил-C₁.₆алкил-, 5-10членный гетероарил-C₁.₆αлкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q;

каждый R^c независимо выбран из H, D, C₁.₆αлкила, C₂.₆αлкенила, C₂.₆αлκuнuла, C₁.₆гαлогенαлкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалκила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного aрuл-C₁.₆aлкила-, C₃.₁₀циkлоалкил-C₁.₆алкила-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10-членного гетероциклоaлkил-C₁.₆aлkила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где каждый из указанных C₁.₆aлkила, C₂.₆aлкенила, C₂.₆aлκинuла, C₁.₆гaлогенaлкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циkлоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 6-10-членного арuл-C₁.₆алкила-, C₃.₁₀циkлоалкил-C₁.₆алкила-, 5-10-членный гетероарuл-C₁.₆алkила- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкилав R^c необязательно замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d; или два заместителя R^c вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероарильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, или гетероциклоалкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, необязательно замещенную 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆aлкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циkлоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арил-C₁.₆алкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆αлкила-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B,

- 159 043981

4-10-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, NO₂, OR^e, SR^e, NHOR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)OR^e, S(O)R^e и S(OhR^e, где е^алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆алкил-, C₃.₁₀циkлоалкил-C₁.₆алкил-, 5-10членный гетероарил-C₁.₆αлкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^d, каждый необязательно, замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями Rf;

каждый R^k независимо выбран из H, D, C₁.₆aлкила, C₂.₆aлкенила, C₂.₆aлкинила, С1-₆галогеналкила, 6-10членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного aрил-C₁.₆aлкuла-, О₃.₁₀циклоалкuл-C₁.₆алкuла-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10-членного гетероциклоaлкuл-C₁.₆aлкuла-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алκинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, О₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный арил-C₁.₆алκuл-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-10членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-10-членный гетероциклоалкил-C₁.₆ алкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q; и каждый R^q независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆aлкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циkлоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 6-10-членного арил-C₁.₆алкила-, C₃.₁₀циклоалкил-C₁.₆αлкила-, 5-10-членного гетероарил-C₁.₆алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN и OH.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X² представляет собой N или CH.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁴ представляет собой CR⁴.

4. Соединение по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ выбирают из H, D, галогена и C₁.₆алкила.

5. Соединение по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ выбирают из H, фтора, метила и CD3.

6. Соединение по любому одному из пп.1 и 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁴представляет собой N.

7. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁵представляет собой CH.

8. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁵представляет собой N.

9. Соединение по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁶представляет собой CR⁶.

10. Соединение по любому одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ выбирают из H, D и галогена.

11. Соединение по любому одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ выбирают из H и фтора.

12. Соединение по любому одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁶представляет собой N.

13. Соединение по любому одному из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁷представляет собой CH.

14. Соединение по любому одному из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где X⁷представляет собой N.

15. Соединение по любому одному из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹выбирают из H, D, галогена, C1.6алкила, C2.6алкенила, C2.6αлкинила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, S(O)2R^a, где C₁.₆алкил, C2.₆алкенил, C2.₆алкинил, 6-10-членный арил,

- 160 043981

С₃-₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b.

16. Соединение по любому одному из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹выбирают из H, D, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^a, C(O)NR^aR^a и C(O)OR^a, где C1.₆алкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b.

17. Соединение по любому одному из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹выбирают из H, C1.6алкила, C1.6галогеналкила, фенила, 3-6-членного циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 5-6членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, C(O)NR^aR^a и C(O)OR^a, где C1.₆алкил, фенил, 3-6-членный циклоалкил, 5-6членный гетероарил и 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^b.

18. Соединение по любому одному из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹выбирают из H, метила, CF3, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a, фенила, циклопропила, тиазолила, пиразолила, оксазолила, пиримидинила, пиридинила, изоксазолила, 1,2,4-триазолила и пиперидинила, где фенил, циклопропил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пиримидинил, пиридинил, изоксазолил, 1,2,4-триазолил и пиперидинил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^b; и каждый R^a выбирают из H, C1.₆алкила и изоксазол-5-илметила; причем указанный изоксазол-5-илметил замещен метилом и указанный C₁.₆алкил необязательно замещен OH.

19. Соединение по любому одному из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбирают из H, метила, CF3, С(О)ОСНз, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2-(3-метилизоксазол-5-ила), C(O)\HCH2C(CH;)2OH„ 4фторбензамид-3-ила, 2-циклопропилтиазол-5-ила, 5-метокситиазол-2-ила, 2-(гидроксиметил)пиридин-4-ила, 1(метил-d₃)-1H-пиразол-5-ила, 2-метилоксазол-5-ила, 1-метил-1H-пиразол-5-ила, пиримидин-3-ила, 2-метоксипиридин-3-ила, 2-метилтиазол-5-ила, 3-фтор-2-метилпиридин-4-ила, 1,5-диметил-1H-пиразол-4-ила, 1-метил-1Нпиразол-4-ила, 1,3-диметил-1H-пирαзол-4-ила, 3,5-диметил-1H-пиразол-4-ила, 1H-пирαзол-4-ила, 1,3-диметил1H-пирαзол-5-ила, 1,4-диметил-1H-пиразол-5-ила, 1-метил-1H-пирαзол-3-ила, 6-(гидроксиметил)пиридин-3-ила, 3-метил-1H-пиразол-4-ила, 3-метилизоксазол-5-ила, 1H-1,2,4-mриазол-1-ила, 4-цианопиперидин-1-ила, 4гидроксипиперидин-1-ила, 1-(метил-d₃)-1H-пиразол-5-ила, оксазол-5-ила, 1-(гидроксиметил)циклопроп-2-ила, 1(этоксикарбонил)циклопроп-2-ила, 1 -(М-метиламинокарбонил)циклопроп-2-ила, 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)циклопроп-2-ила и 1 -(N-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)аминокарбонил)циклопроп-2-ила.

20. Соединение по любому одному из пп.1-19, где Y¹ выбирают из CF₃, CCl₃, CF₂H и CCl₂H.

21. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y¹представляет собой C₁.₆галогеналкил, причем каждый галоген представляет собой F.

22. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y¹выбирают из CH₂F, CHF₂, CF₃ и CF₂CF₃.

23. Соединение по любому одному из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸выбирают из H, D, C₁.₆алкила, C₁.₆алкокси, C2.₆алкенила, C2.₆αлкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B и 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, C₁.₆алкокси, C2.₆αлкенил, C2.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, C₁.₆галогеналкокси, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 510-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹.

24. Соединение по любому одному из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸выбирают из H, C₁.₆алкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹.

25. Соединение по любому одному из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ выбирают из H, C₁.₆алкилa, C₃.₆циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, С₃-₆циклоалкил и 5-6-членный гетероарил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹.

26. Соединение по любому одному из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸выбирают из H, метила, гидроксиметила, этила, 2-гидроксиэтила, 2-(N-метиламино)этила, 2-(N{тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}амино)этила, циклопропила и 1-метил-1Н-тетразол-5-ила.

27. Соединение по любому одному из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R⁹ независимо выбирают из галогена, С1-₆алкила, С1-₆галогеналкила, фенила, С_3-6циклоалкила, 5-6

- 161 043981 членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С1_₃алкила-, С₃.₆циклоалкил-С1.₃алкила-, 5-6-членного гетероарил-С1_₃алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-6-членного гетероциклоалкил-С1_₃алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, OR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)OR^k и S(O)2R^k, где С^алкил, C1.6галогеналкил, фенил, C₃.₆циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил-С1_₃алкил-, С₃_₆циклоалкил-С1.₃алкил-, 5-6-членный гетероарил-С1.₃алкил- и 4-6-членный гетероциклоалкил-С1.₃алкил- группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q.

28. Соединение по любому одному из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R⁹ независимо выбирают из галогена, С1.6алкила, С1-6галогеналкила, CN, OR^k и NR^kR^k; где С1-6алкил группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q.

29. Соединение по любому одному из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R⁹ независимо выбирают из С1_₆алкила, OR^k и NR^kR^k.

30. Соединение по любому одному из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R⁹ независимо выбирают из метила, OH, N-метиламино и N-(тетрагидропиран-4-ил)амино.

31. Соединение по любому одному из пп.1-25 и 27-30 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^k независимо выбирают из H, D, С1_₆алкила, С₂.₆алкенила, С₂_₆алкинила, С1_₆галогеналкила, фенила, С₃_₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С^алкила-, С₃.₇циклоалкил-С₁.4алкила-, 5-6-членного гетероарил-С^алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-7-членного гетероциклоалкилСмалкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где С1.₆алкил, С₂_₆алкенил, С₂_₆алкинил, С1_₆галогеналкил, фенил, С₃_₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-С^алкил-, С₃.₇циклоалкил-С1.4алкил-, 56-членный гетероарил-С1.4алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-С^алкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q;

каждый R^q независимо выбирают из D, галогена, С1_₆алкила, С₂_₆алкенила, С₂_₆алкинила, С1_₆галогеналкила, фенила, С₃_₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С1₆алкила-, С₃_₇циклоалкил-С₁_₆алкила-, 5-6-членного гетероарил-С^алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкил-С1.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OH и CN.

32. Соединение по любому одному из пп.1-25 и 27-30 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^k независимо выбирают из H, С^алкила, С1_₆галогеналкила, фенила, С₃.₇циклоалкила, 5-6членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С^алкила-, С^циклоалкил-Смалкила-, 5-6-членного гетероарил-С₁.₄алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-7-членного гетеропиклоалкил-Смалкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где С₁-₆алкил, С₁-₆галогеналкил, фенил, C₃.₇пuклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 47-членный гетероциклоалкил, фенил-С1_₄алкил-, С₃.₇циклоалкил-С₁.4алкил-, 5-6-членный гетероарил-С1_₄алкил- и 47-членный гетероциклоалкил-Смалкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q; и каждый R^q независимо выбирают из галогена, С1_₆алкила, С1_₆галогеналкила, OH и CN.

33. Соединение по любому одному из пп.1-25 и 27-30 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^k независимо выбирают из H, С1_6алкила, С3_7циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где С1.6алкил, С3_7циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными из С1_6алкильных групп.

34. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y¹ и R⁸, вместе в атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную группу, которая необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1 и F.

35. Соединение по любому одному из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y¹ и R⁸, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 2-фторциклопентильную группу.

36. Соединение по любому одному из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³представляет собой Н.

- 162 043981

37. Соединение по любому одному из пп.1-36 или его фармацевтически приемлемая соль, где R³, R⁵и R⁷, каждый, представляют собой Н.

38. Соединение по любому одному из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^a независимо выбирают из H, D, C_1-6αлкила, C_1-6галогеналкила, фенила, С₃_₇циклоалкила, 5-6членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С1.₆алкила-, С₃_₇циклоалкил-С₁_₆алкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁.4αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.₆αлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, фенил, С₃-₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.₆алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^a, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b.

39. Соединение по любому одному из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^aнезависимо выбирают из H, C₁.₆αлкила, С₁_₆галогеналкила, фенил-С₁_₆алкила-, С₃_₇циклоалкил-С₁_₆алкила-, 5-6членного гетероарил-C₁.4алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-С₁_₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆aлкил, С1_₆галогеналкил, фенил-C₁.₆алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкилС₁-₆алкил- группы R^a, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b

40. Соединение по любому одному из пп.1-37 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^a выбирают из H, С1_₆алкила и изоксазол-5-илметила; причем указанный изоксазол-5-илметил замещен метилом.

41. Соединение по любому одному из пп.1-40 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^b независимо выбирают из галогена, С1_6алкила, C2.6алкенила, C2.6алкинила, C1.6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, S(O)R^c и S(O)2R^c, где C₁.₆αлкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d.

42. Соединение по любому одному из пп.1-40 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^b независимо выбирают из галогена, Аралкила, C3.6циклоалкила, OR^c и C(O)NR^cR^c, где С1_6алкил и C₃.₆циклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d, выбранными из D, C1.6αлкила и OH; и каждую группу R^c независимо выбирают из H и С1_6алкила.

43. Соединение по любому одному из пп.1-40 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^b независимо выбирают из фтора, метила, CD3, гидроксиметила, метокси, C(O)NH₂, циклопропила и 3-метилизоксазол-5-ила.

44. Соединение по любому одному из пп.1-43 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^c независимо выбирают из H, D, Аралкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, С1_₆галогеналкила, фенила, C₃.₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁.4алкила-, C₃.₇циклоалкил-C₁.4αлкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁.4алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-7-членного гетероциклоалкилC₁.4αлкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-С^алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.4алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.4αлкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-С^алкил- группы R^c, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆aлкила, C₂.₆aлкенила, C₂.₆aлкинила, C₁.₆гaлогенaлкила, фенила, С₃_₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С1.₆алкила-, С₃_₇циклоалкил-С₁_₆алкила-, 5-6членного гетероарил-Смалкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкил-С1.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OH, CN, амино, С1_₆алкиламино, ди(С1_₆алкил)амино, тио, С1_₆алкилтио, С1_₆алкилсульфинила, С1_₆алкилсульфонила, карбамила, С₁-₆алкилкарбамила, ди(С1_₆алкил)карбамила, карбокси, С1_₆алкилкарбонила, С1_₆алкоксикарбонила и С1_₆алкилкарбониламино, где С1_₆алкил, С₂_6алкенил, С₂_₆алкинил, С1_₆галогеналкил, фенил, С₃_₇циклоалкил, 5-6-членный

- 163 043981 гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-С^алкил-, C₃.₇циклоαлкил-C₁.₆αлкил-, 5-6-членный гетероарил-С1.балкил-, 4-7-членный гетероциклоαлкил-C₁.₆αлкил- группы R^d, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями Rf; и каждый Rf независимо выбирают из OH, CN, галогена, C_1-6алкила.

45. Соединение по любому одному из пп.1-43 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R^c независимо выбирают из H, C1-6алкила и C1-6галогеналкила, где C1-6алкил и C1-6галогеналкил группы R^c, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d; и каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, C1-6алкила, C_1-6галогеналкила, OH, CN и амино.

46. Соединение по любому одному из пп.1-43 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждую группу R^c независимо выбирают из Ни C1.6αлкила; и каждый R^d независимо выбирают из D, C1.₆αлкила и OH.

47. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой CR⁷;

где 0 или 1 X⁵ и X⁶ представляют собой N;

R² представляет собой H, галоген или C₁.₆алкил;

R³ представляет собой H, галоген или C₁.₆алкил;

R¹ выбирают из H, D, галогена, C1.6αлкила, C2.6алкенила, C2.6алкинила, C1.6галогеналкила, 6-10членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a и S(O)2R^a, где C₁.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆αлкинил, 6-10членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b;

Y¹ представляет собой C₁.₆галогеналкил, где каждый галоген независимо выбирают из Cl и F;

R⁸ выбирают из H, D, C₁.₆алкила, C₁.₆алкокси, C₂.₆αлкенила, C₂.₆αлкинила, C₁.₆галогеналкила, 6-10членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, и 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, C₁.₆алкокси, C₂.₆αлкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R⁹; или

Y¹ и R⁸, вместе в атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную циклоалкильную группу, которая необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из Cl и F;

каждый R⁹ независимо выбирают из галогена, C1.6алкила, C1.6галогеналкила, фенила, C3.6циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C1.3алкила-, C3.6циклоалкил-C1.3алкила-, 5-6членного гетероарил-C1.3αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-6-членного гетероциклоалкил-C1.3алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, CN, OR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)OR^k и S(O)2R^k, где ^алкил, C1.₆галогеналкил, фенил, C₃.₆циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.₃алкил-, C₃.₆циклоалкил-C₁.₃алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.₃алкил- и 4-6-членный гетероциклоалкил-C₁.₃алкил- группы R⁹, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q;

каждый R^a независимо выбирают из H, D, C₁.₆αлкила, C₁.₆галогеналкила, фенила, C₃.₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁.₆алкила-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-6членного гетероарил-C₁.4αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероцикло

- 164 043981 алкил, фенил-С_1-балкил-, С₃.7циклоалкил-С₁.₆алкил-, 5-6-членный гетероарил-С_1-балкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-С_1-6алкил- группы R^a, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b;

каждый R^b независимо выбирают из галогена, C1.6алкила, C2.6алкенила, C2.6алкинила, С1_6галогеналкила, 6-10-членного арила, C3.10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, S(O)R^c и S(O)2R^c, где C1.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆алкила, C₂.₆αлкенила, C₂.₆алкинила, С1_₆галогеналкила, фенила, C₃.₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁.₆алкила-, С₃_₇циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁.4алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OH, NO2, CN, амино, C₁.₆алкиламино, ди(C₁.₆алкил)амино, тио, C₁.₆алкилтио, С1_₆алкилсульфинила, C₁.₆алкилсульфонила, карбамила, C₁.₆αлкилкарбамила, ди(C₁.₆αлкил)карбамила, карбокси, C₁.₆αлкилкарбонила и C₁.₆алкоксикарбонила, где C₁.₆алкил, C₂.₆αлкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.₆алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆αлкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.₆алкил-, 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкилгруппы R^d, каждый необязательно, замещен 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями Rf;

каж дый Rf независимо выбирают из OH, CN, галогена и C₁.₆αлкила;

каждый R^k независимо выбирают из H, D, C₁.₆алкила, C₂.₆αлкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, фенила, C₃.₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-C₁.4алкила-, С₃_₇циклоалкил-C₁.4алкила-, 5-6-членного гетероарил-С^алкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-С^алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆αлкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.4алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.4αлкил-, 5-6членный гетероарил-C₁.4алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.4αлкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q; и каждый R^q независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆алкила, C₂.₆алкенила, C₂.₆алкинила, C₁.₆галогеналкила, фенила, С₃_₇циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С1_₆алкила-, С₃_₇циклоалкил-С₁_₆алкила-, 5-6членного гетероарил-Смалкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкил-С1_₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, OH и CN.

48. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой CR⁷;

где 0 или 1 X⁵ и X⁶ представляют собой N;

R² представляет собой H;

R³ представляет собой H;

R⁴ представляет собой H, галоген или С1_₆алкил;

R⁵ представляет собой H;

R⁶ представляет собой H или галоген;

R⁷ представляет собой H;

R¹ выбирают из H, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, фенила, 3-6-членного циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, C(O)NR^aR^a и C(O)OR^a, где С1-6алкил, фенил, 3-6-членный циклоалкил, 5-6членный гетероарил, 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^b;

- 165 043981

R⁸ выбирают из H, C₁.₆αлкила, 6-10-членного арила, C₃.₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-10членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, 6-10-членный арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 4-10-членный гетероциклоалкил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R⁹; или

каждый R^a независимо выбирают из H, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, фенил-C₁.₆алкила-, С₃_₇циклоалкил-C₁.₆алкила-, 5-6-членного гетероарил-Сдалкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-C₁.₆алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, фенил-C₁.₆αлкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.₆алкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.₆алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.₆алкил- группы R^a, каждый необязательно, замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными заместителями R^b;

каждый R^c независимо выбирают из H, C₁.₆алкила и C₁_₆галогеналкила, где C₁.₆алкил и C₁.₆галогеналкил группы R^c, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждый R^d независимо выбирают из D, галогена, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, OH, CN, амино, C₁.₆αлкиламино и ди(C₁.₆αлкил)амино;

каждый R^k независимо выбирают из H, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, фенила, C₃.₇циклоалкила, 5-6членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, фенил-С^алкила-, C₃.₇циклоалкил-C₁.4алкила-, 5-6-членного гетероарил-C₁.4αлкила-, где гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и В и 4-7-членного гетероциклоалкил-С^алкила-, где гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C₁.₆алкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆αлкинил, C₁.₆галогеналкил, фенил, C₃.₇циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-7-членный гетероциклоалкил, фенил-C₁.4алкил-, C₃.₇циклоалкил-C₁.4αлкил-, 5-6-членный гетероарил-C₁.4алкил- и 4-7-членный гетероциклоалкил-C₁.4αлкил- группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^q; и каждый R^q независимо выбирают из галогена, C₁.₆алкила, C₁.₆галогеналкила, OH или CN.

49. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой CR⁷;

где 0 или 1 X⁵ и X⁶ представляют собой N;

R² представляет собой H;

R³ представляет собой H;

R⁵ представляет собой H;

R⁶ представляет собой H или галоген;

R⁷ представляет собой H;

R¹ выбирают из H, C1.6алкила, C1.6галогеналкила, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a, фенила, циклопропила, тиазолила, пиразолила, оксазолила, пиримидинила, пиридинила, изоксазолила, 1,2,4-триазолила и пиперидинила; где указанный C1.₆αлкил, C₁.₆галогеналкил, фенил, циклопропил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пиримидинил, пиридинил, изоксазолил, 1,2,4-триазолил и пиперидинил, каждый необязательно, замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями R^b;

- 166 043981

R⁸ выбирают из H, С_1-6алкила, С_3-6циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C_1-6αлкил, C_3-6циклоалкил и 5-6-членный гетероарил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R⁹; или

каждый R⁹ независимо выбирают из C₁.₆алкила, OR^k и NR^kR^k;

каждый R^a выбирают из H, C₁_₆алкила и изоксазол-5-илметила; причем указанный изоксазол-5илметил замещен метилом и указанный C₁_₆алкил необязательно замещен OH;

каждый R^b независимо выбирают из галогена, C1_6алкила, C3_6циклоалкила, OR^c и C(O)NR^cR^c, где C1.₆алкил и C₃_₆циклоαлкил, каждый необязательно, замещены 1 или 2 независимо выбранными заместителями R^d;

каждую группу R^c независимо выбирают из H и C₁.₆алкила;

каждый R^d независимо выбирают из D, C₁_₆алкила и OH и каждый R^k независимо выбирают из H, C1_6алкила, C3_7циклоалкила и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена кольца, независимо выбранных из N, O, S и B, где C1.6алкил, C3.7циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил группы R^k, каждый необязательно, замещен 1 или 2 независимо выбранными C1_₆алкильными группами.

50. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X² представляет собой N или CR²;

X⁴ представляет собой CR⁴;

X⁵ представляет собой N или CR⁵;

X⁶ представляет собой N или CR⁶;

X⁷ представляет собой CR⁷;

где 0 или 1 X⁵ и X⁶ представляют собой N;

R² представляет собой H;

R³ представляет собой H;

R⁴ представляет собой H, F, метил или CD3;

R⁵ представляет собой H;

R⁶ представляет собой H или F;

R⁷ представляет собой H;

Y¹ представляет собой CF3, CHF2, CH2F или CF2CF3;

R⁸ выбирают из H, метила, гидроксиметила, этила, 2-гидроксиэтила, 2-(N-метиламино)этuла, 2-(N{тетрагидро-2H-пиран-4-ил}амино)этила, циклопропила и 1-метил-1H-тетразол-5-ила; или

Y¹ и R⁸, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 2-фторциклопентильное кольцо;

каждый R^a независимо выбирают из H, метила, 2-гидрокси-2-метилпропила и (3-метилизоксазол-5ил)метила и каждый R^b независимо выбирают из фтора, метила, CD₃, гидроксиметила, метокси, C(O)NH₂ и циклопропила.

51. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II)

но γ¹ (п) или его фармацевтически приемлемую соль.

- 167 043981

52. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой нение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемую соль.

53. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой нение формулы (IV)

или его фармацевтически приемлемую соль.

54. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой нение формулы (V) соедисоедисоеди-

или его фармацевтически приемлемую соль.

55. Соединение по п.1, выбранное из

2-(3-(4-амино-2-(трифторметил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(3-(4-амино-2-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2 ола;

2-(3-(4-аминоимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан2-ола;

2-(3-(8-амино-6-метилимидазо [1,2-a] пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

метил-8-амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин6-карбоксилата;

8-амино-N-метил-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-д]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-3-(2-метил-5-( 1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-N-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)имидазо[1,2-д]пиразин-6-карбоксамида;

2-(3-(8-амино-6-(2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-циклопропилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(5-метокситиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-2,2,2-трифтор-1-(1-метил-1 H-тетразол-5 -ил)этан-1 -ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифтор-4-(метиламино)бутан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1-трифтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бутан-2-ола;

- 168 043981

3-(3-(8-αмuно-6-(трuфmормеmuл)uмuдαзо[1,2-a]nuрαзuн-3-ил)-4-меmuлфенuл)-4,4,4-mрuфmорбуmαн1,3-диола;

1 -(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1 -циклопропил-2,2,2трифторэтан-1 -ола;

1-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-2,2,2-трифторэтан-1ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1-фторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1-(метил-d₃)-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

3-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-4фторбензамида;

2-(3-(8-амино-6-(пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(3-фтор-2-метилпиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-( 1,3-диметил-1 H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2ола;

2-(3-(8-амино-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3 -ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1-дифторбутан-2-ола;

2-(3-(4-амино-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола;

2-(3-(4-амино-2-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7 -ил)-4-метилфенил)-1,1 -дифторпропан-2ола;

2-(5-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-2-фтор-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(4-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(5-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[ 1,2-a]пиразин-3-ил)-2-фторфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

- 169 043981

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-фторфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2ола;

2-(5-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-6-метилпиридин-3-ил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,4,4,4-пентафторбутан-2-ола;

1 -(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-2-фторциклопентан-1 ола и

8-амино-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

56. Соединение по п.1, выбранное из

1-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиперидин-4-карбонитрила;

1 -(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6ил)пиперидин-4-ола;

2-(3-(8-амино-6-(1-(метил-d₃)-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3трифторпропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метилоксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-(2-метилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2диола;

2-(3-(8-амино-6-(оксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифторпропан1,2-диола;

этил-2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6ил)циклопропан-1-карбоксилата;

2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-Кметилциклопропан-1-карбоксамида;

(2-(8-амино-3 -(5-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)циклопропил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;

2-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-К(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)циклопропан-1-карбоксамида;

2-(3-(8-амино-6-(2-(гидроксиметил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола и

8-амино-N-(2-гuдрокси-2-метилпропил)-3-(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1-трифтор-2-гuдроксиnропан-2-ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

57. Соединение по п.1, выбранное из

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида;

8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-К-(3-циклопропилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-К-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-М-(4-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида;

3-(4-(8-амино-3 -(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-циклобутилпропаннитрила;

2-(3-(8-амино-6-(5,6-дигидро-4H-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола и метил-3 -(4-(8-амино-3 -(2-(метил-d₃)-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2а]пиразин-6-ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-3-(цианометил)циклобутан-1 -карбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли.

58. Соединение по п.1, выбранное из

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3-дифтор-2-гидроксипропанамида;

2-(3-(4-(8-амино-3-(5-(1,1-дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6ил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -(циклобутанкарбонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила;

- 170 043981

2-(3-(8-амино-6-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола;

(4-(8-амино-3 -(5-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)фенил)бороновой кислоты;

2-(3-(4-амино-2-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-4-метилфенил)-1,1,3,3-тетрафторпропан-2ола;

((1S)-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6карбоксамидо)(циклобутил)метил)бороновой кислоты;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-К-метилпропанамида;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропановой кислоты;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-N-(3 -метилазетидин-3-ил)пропанамида;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-К-(бицикло[1.1.1]пентан-1 -ил) -3,3,3-трифтор -2-гидроксипропанамида;

2-(3-(8-амино-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1дифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(циклопропилэтинил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6ил)-К,К-диметилацетамида;

2-(8-амино-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6ил)-1-морфолиноэтанона;

2-(3-(8-амино-6-(3-(гидроксиметил)циклобутил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1трифторпропан-2-ола;

К-(2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)ацетамида;

К-(2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)бензамида;

К-(2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2-фторацетамида;

3-(5-(3-ацетамидо-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилфенил)-8-амино-К-этилимидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

2-(4-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-6-ил)1,1,1-трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторбутан-2,3-диола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифтор-3 метилбутан-2,3-диола;

2-(3-(8-амино-6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)-1,1,1 -трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамида;

3-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-К,2,2-триметилбутанамида;

2-(3-(8-амино-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(6-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-4-(метил-d₃)фенил)1,1,1-трифторпропан-2-ола;

2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-1 -хлор-1,1 -дифторпропан-2-ола;

8-амино-К-(1-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-К-(3-цианобицикло[1.1.1]пентан-1 -ил)-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-К-(1-(гидроксиметил)-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-4-ил)-3-(2-метил-5-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-К-(( 1 -цианоциклобутил)метил)-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)имидазо[ 1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-К-(2-гидрокси-2-метилпропил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

- 171 043981

8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-М-(4-гидроксибицикло[2.2.1]гептан-1-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида;

8-амино-3-(5-(3-амино-1,1,1-трифтор-2-гидрокси-3-оксопропан-2-ил)-2-метилфенил)-М-(3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)имидазо[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида и

8-aMUHO-N-(3 -циано-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-3-(2-метил-5-(1,1,1 -трифтор-2-гидрокси-3 -((метилd₃)амино)-3-оксопропан-2-ил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

59. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-(3-(8-амино-6-(трифторметил)имидазо[1,2a]пиразин-3-ил)-4-метилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропанамид.

60. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-59 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.

61. Способ ингибирования активности киназы PI3Ky, включающий приведение в контакт киназы с соединением по любому из пп.1-59 или его фармацевтически приемлемой солью.

62. Способ по п.61, отличающийся тем, что указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой селективный ингибитор PI3Ky в отношении одной или более из PI3Ka, PI3Ke и PI3Kδ.

63. Способ лечения заболевания или расстройства у пациента, причем указанное заболевание или расстройство связано с аномальной экспрессией или активностью киназы PI3Ky, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-59 или его фармацевтически приемлемой соли.

64. Способ по п.63, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание или расстройство, рак, сердечно-сосудистое заболевание или нейродегенеративное заболевание.

65. Способ по п.63, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой рак легких, меланому, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак простаты, рак печени, рак толстой кишки, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак кожи, рак матки, рак почки, рак желудка, семиному, тератокарциному, астроцитому, нейробластому, глиому или саркому.

66. Способ по п.65, отличающийся тем, что саркома представляет собой опухоль Аскина, гроздевидную саркому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную гемангиоэндотелиому, злокачественную шванному, остеосаркому, альвеолярную мягкотканную саркому, ангиосаркому, филлоидную кистосаркому, выбухающую дерматофибросаркому, десмоидную опухоль, десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль, эпителиоидную саркому, внескелетную хондросаркому, внескелетную остеосаркому, фибросаркому, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST - англ.: gastrointestinal stromal tumor), гемангиоперицитому, гемангиосаркому, саркому Капоши, лейомиосаркому, липосаркому, лимфангиосаркому, лимфосаркому, злокачественную опухоль периферических нервных оболочек (MPNST - malignant peripheral nerve sheath tumor), нейрофибросаркому, рабдомиосаркому, синовиальную саркому или недифференцированную плеоморфную саркому.

67. Способ по п.63, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой острый миелоидный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, мелкозернистую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфолейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), множественную миелому, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), T-клеточную лимфому кожи, крупнозернистый лимфоцитарный лейкоз, зрелое (периферическое) T-клеточное новообразование (PTCL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL) или лимфобластную лимфому.

68. Способ по п.67, отличающийся тем, что зрелое (периферическое) T-клеточное новообразование (PTCL) представляет собой T-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, T-клеточный гранулярный лимфолейкоз, агрессивный лейкоз NK-клеток, грибовидный микоз/синдром Сезари, анапластическую крупноклеточную лимфому (T-клеточный тип), T-клеточную лимфому энтеропатического типа, T-клеточный лейкоз/лимфому взрослых или ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому.

69. Способ по п.67, отличающийся тем, что анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL) представляет собой системную ALCL или первичную кожную ALCL.

70. Способ по п.63, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой лимфому Беркитта, острый миелобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, лейкоз ворсистых клеток, лимфому из клеток мантийной зоны, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, фолликулярную лимфому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, лимфоплазмоцитарный лимфом, экстранодальную лимфому маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема, пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, миелофиброз, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфому крупных B-клеток средостения (тимуса), лимфоматоидный гранулематоз, лимфому маргинальной зоны селезенки, первичную выпотную лимфому, внутрисосудистую лимфому крупных B-клеток, лейкоз плазматических клеток, экстрамедуллярную

- 172 043981 плазмоцитому, тлеющую миелому (или бессимптомную миелому), моноклональную гаммапатию неясного генеза (MGUS - Monoclonal gammopathy of undetermined significance) или диффузную лифому крупных B-клеток.

71. Способ по п.70, отличающийся тем, что неходжкинская лимфома (NHL) представляет собой рецидивирующую NHL, рефрактерную NHL, рецидивирующую фолликулярную NHL, индолентную NHL (iNHL) или агрессивную NHL (aNHL).

72. Способ по п.70, отличающийся тем, что диффузная B-клеточная крупноклеточная лимфома представляет собой активированную B-клеточную (ABC -activated B-cell like) диффузную крупноклеточную лимфому B-клеток или B-клеточную диффузную крупноклеточную лифому B-клеток герминантивного центра (GCB - germinal center B-cell).

73. Способ по п.70, отличающийся тем, что лимфома Беркитта представляет собой эндемическую лимфому Беркитта, спорадическую лимфому Беркитта или беркиттоподобную лимфому.

74. Способ по п.63, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, аллергию, аллергический ринит, панкреатит, псориаз, анафилаксию, гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз, менингит, энцефалит, диабетическую ретинопатию, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, миастению гравис, синдром Шегрена, остеоартроз, рестеноз или атеросклероз.

75. Способ по п.63, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой гипертрофию сердца, дисфункцию миоцитов сердца, острый коронарный синдром, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, повышение артериального давления, ишемию, ишемию-реперфузию, вазоконстрикцию, анемию, бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, отторжение трансплантата, заболевание почек, анафилактический шок, фиброз, атрофию скелетных мышц, гипертрофию скелетных мышц, ангиогенез, сепсис, заболевание трансплантат против хозяина, аллогенный или ксеногенный трансплантат, гломерулосклероз, прогрессирующий фиброз почек, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), аутоиммунную гемолитическую анемию, васкулит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, пузырчатку или перепончатую нефропатию.

76. Способ по п.75, отличающийся тем, что идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP) представляет собой рецидивирующую ITP или рефрактерную ITP.

77. Способ по п.75, отличающийся тем, что васкулит представляет собой болезнь Бехчета, синдром Когана, гигантоклеточный артериит, ревматическую полимиалгию (PMR), артериит Такаясу, болезнь Бюргера (облитерирующий тромбоангиит), васкулит центральной нервной системы, болезнь Кавасаки, узловой полиартериит, синдром Чурга-Штрауса, смешанный криоглобулинемический васкулит (существенный или вызванный вирусом гепатита C (HCV)), пурпуру Геноха-Шенлейна (HSP), гиперчувствительный васкулит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера или системный васкулит (AASV - ANCA associated systemic vasculitis), связанный с анти-нейтрофильным цитоплазматическим антителом (ANCA - anti-neutrophil cytoplasm antibody).

78. Способ по п.63, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, травму центральной нервной системы или инсульт.