ME01312B - Heteroaril supstituirani pirol0[2,3-b]piridini i pirol0 [ 2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze - Google Patents

Heteroaril supstituirani pirol0[2,3-b]piridini i pirol0 [ 2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze

Info

Publication number
ME01312B
ME01312B MEP-2011-199A MEP19911A ME01312B ME 01312 B ME01312 B ME 01312B ME P19911 A MEP19911 A ME P19911A ME 01312 B ME01312 B ME 01312B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
pyrazol
pyrrolo
pyrimidin
propanonitrile
phenyl
Prior art date
Application number
MEP-2011-199A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
James D Rodgers
Haisheng Wang
Ravi Kumar Jalluri
Jordan S Fridman
Krishna Vaddi
Stacey Shepard
Thomas P Maduskuie
Nikoo Falahatpisheh
Maria Rafalski
Argyrios G Arvanitis
Louis Storace
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37903501&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01312(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of ME01312B publication Critical patent/ME01312B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Predmetni izum pruža spojeve formule I: ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli ili predlijekove,pri čemu su ovdje definirani sastavni članovi.     Predmetni izum nadalje iznosi pripravke koji sadrže spoj formule I, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, te farmaceutski prihvatljiv nosač.     Predmetni izum nadalje pruža spojeve formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, zaupotrebu kod modulacije JAK aktivnosti.     Predmetni izum nadalje pruža spojeve formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za primjenu u liječenju bolesti kod pacijenta, pri čemu je bolest povezana sa JAK aktivnosti.     Predmetni izum nadalje pruža spojeve formule I za upotrebu kod liječenja.     Predmetni izum nadalje pruža spojeve formule I za dobivanje lijeka za upotrebu kod liječenja.

Description

Opis
PODRUČJE IZUMA
Predmetni izum pruža heteroaril supstituirane pirolo[2,3-b]piridine i heteroaril supstituirane pirolo[2,3-b]pirimidine koji moduliraju aktivnost Janus kinaza i koji su korisni kod liječenja bolesti povezanih sa aktivnošću Janus kinaza uključujući, na primjer, bolesti povezane sa imunitetom, kožne poremećaje, mijeloidne proliferativne poremećaje, rak, te druge bolesti.
POZADINA IZUMA
Protein kinaze (PK) su skupina enzima koja među ostalima regulira različite, važne biološke procese koji uključuju rast stanica, preživljavanje i diferencijaciju, formiranje organa i morfogenezu, neovaskularizaciju, obnavljanje tkiva i regeneraciju. Protein kinaze vrše njihove fiziološke funkcije kroz kataliziranje fosforilacije proteina (ili supstrata) i na taj način moduliraju stanične aktivnosti supstrata u različitim biološkim kontekstima. Osim funkcije u normalnim tkivima/organima, mnoge protein kinaze također imaju više specijaliziranih uloga u nizu ljudskih bolesti, uključujući rak. Podskup protein kinaze (također se spominje kao onkogena protein kinaza), kada je disreguliran, može uzrokovati formiranje i rast tumora, te nadalje doprinositi održavanju i napredovanju tumora (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). Sve do sada, onkogene protein kinaze predstavljaju jednu od najvećih i najatraktivnijih skupina proteinskih meta za djelovanje na rak i razvoj lijekova.
Protein kinaze se mogu kategorizirati kao receptorski tip i ne-receptorski tip. Receptorske tirozin kinaze (RTK) imaju ekstrastanični dio, transmembransku domenu, i intrastanični dio, dok su ne-receptorske tirozin kinaze u potpunosti intrastanične. RTK posredovana transdukcija signala je tipično inicirana da ekstrastaničnu interakciju sa specifičnim faktorom rasta (ligandom), tipično slijedi receptorska dimerizacija, stimulacija unutrašnje aktivnosti proteina tirozin kinaze, te receptorska transfosforilacija. Vezna mjesta su stvorena za molekule intrastanične transdukcije signala i dovode do stvaranja kompleksa sa spektrom citoplazmatskih signalnih molekula koje olakšavaju odgovarajuće stanične reakcije, kao što su stanična dioba, diferencijacija, metaboličke učinke, te promjene u ekstrastaničnoj mikrookolini.
Trenutno je identificirano najmanje devetnaest (19) različitih RTK podfamilija. Jedna RTK podfamilija, označena kao HER podfamilija, uključuje EGFR, HER2, HER3 i HER4, i veže takve ligande kao što je epitelni faktor rasta (EGF), TGF-α, amfiregulin, HB-EGF, betacelulin i heregulin. Druga RTK familija, označena kao inzulinska podfamilija, uključuje INS-R, IGF-IR i IR-R. Treća familija, "PDGF" podfamilija, uključuje PDGF alfa i beta receptore, CSFIR, c-kit i FLK-ii. Druga RTK podfamilija, označena kao FLK podfamilija, obuhvaća umetak Kinaze Domenskog-Receptora Fetalnu Jetrenu Kinazu-1 (KDR/FLK-1), Fetalnu Jetrenu Kinazu 4 (FLK-4) i fms-sličnu tirozin kinazu 1 (flt-1). Dvije druge RTK podfamilije su označene kao FGF receptorska familija (FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4) i Met podfamilija (c-Met, Ron i Sea). Za detaljnu raspravu o protein kinazama, vidjeti na primjer, Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 411(6835):355-365, & Manning, G. et al., Science. 2002, 298(5600):1912-1934.
Ne-receptorski tip tirozin kinaza je također sastavljen od brojnih podfamilija, uključujući Src, Btk, Abl, Fak, te Jak. Svaka od tih podfamilija može nadalje biti podijeljena u višestruke članove koji su često vezani na onkogenezu. Na primjer Src familija je najveća i među ostalim uključuje Src, Fin, Lck i Fgr. Za detaljnu raspravu o ovim kinazama, vidjeti Bolen JB. Nonreceptor tirozin protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8):2025-31.
Značajan broj tirozin kinaza (receptorskih i ne-receptorskih) povezan je sa rakom (vidjeti Madhusudan S, Ganesan TS. Tirozin kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004, 37(7):618-35.). Klinička ispitivanja ukazuju na to da prekomjerna ekspresija ili disregulacija tirozin kinaza također može imati prognostičku vrijednost. Na primjer, članovi HER familije RTK su povezani sa lošom prognozom kod raka dojke, raka debelog crijeva, raka glave i vrata, te raka pluća. Mutacija c-Kit tirozin kinaze povezana je sa smanjenim preživljavanjem u slučaju gastrointestinalnog stromalnog tumora. Kod akutne mijelogene leukemije, Flt-3 mutacija predviđa kraće preživljavanje. VEGFR ekspresija, koja je važna kod angiogeneze tumora, povezana je sa nižom stopom preživljavanja kod raka pluća. Ekspresija Tie-1 kinaze inverzno korelira sa preživljavanjem kod raka želuca. Ekspresija BCR-Abl je važan pokazatelj odgovora kod kronične mijelogene leukemije i Src tirozin kinaza je indikator za lošu prognozu u svim fazama raka debelog crijeva.
Imunološki sustav reagira na ozljede i opasnosti od patogena. Citokini su polipeptidi male-molekularne težine ili glikoproteini koji stimuliraju biološke odgovore u gotovo svim tipovima stanica. Na primjer, citokini reguliraju razne putove uključene kod upalnog odgovora domaćina na sepsu. Citokini imaju utjecaj na diferencijaciju stanica, proliferaciju i aktivaciju, te oni mogu modulirati i proupalne i anti-upalne odgovore kako bi omogućili da domaćin odgovarajuće reagira na patogene.
Vezanje citokina na njegove receptore na površini stanice pokreće intrastanične signalne kaskade koje vrše transdukciju ekstrastaničnog signala u jezgru, što na kraju dovodi do promjene u ekspresiji gena. Put koji uključuje Janus kinaze obitelji protein tirozin kinaza (JAK) i Signalnih Transduktora i Aktivatora Transkripcije (STATS) uključen je u signalizaciju širokog raspona citokina. Općenito, receptori citokina nemaju unutrašnju aktivnost tirozin kinaze, te stoga trebaju receptorski-povezane kinaze za širenje fosforilacijske kaskade. JAK ispunjavaju tu funkciju. Citokini se vežu na njihove receptore, uzrokujući dimerizaciju receptora, te to omogućava da JAK fosforiliraju jedni druge kao i specifične pobude tirozina unutar receptora citokina. STAT-ovi koji prepoznaju ove pobude fosfotirozina su privučeni na receptor, te se zatim sami aktiviraju pomoću JAK-ovisnog tirozin fosforilacijskog događaja. Nakon aktivacije, STAT-ovi disociraju od receptora, dimeriziraju, te translociraju u jezgru radi vezanja na specifične pozicije DNA i mijenjaju transkripciju (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
JAK obitelj ima ulogu u citokin-ovisnoj regulaciji proliferacije i funkciji stanica uključenih u imunološki odgovor. Trenutno, postoje četiri poznata člana JAK obitelji kod sisavaca: JAK1 (također poznata kao Janus kinaza-1), JAK2 (također poznata kao Janus kinaza-2), JAK3 (također poznata kao Janus kinaza, leukocita; JAKL; L-JAK i Janus kinaza-3) i TYK2 (također poznata kao protein-tirozin kinaza 2). JAK proteini variraju po veličini od 120 do 140 kDa i sadrže sedam očuvanih JAK homolognih (JH) domena; jedna od tih je funkcionalna domena katalitičke kinaze, a druga je domena pseudokinaze koja potencijalno ima regulacijsku funkciju i/ili služi kao mjesto spajanja za STAT (Scott, Godshall et al. 2002, supra).
Dok su JAK1, JAK2 i TYK2 izraženi posvuda, za JAK3 je prijavljeno da se poželjno eksprimira u prirodnim ubilačkim (NK) stanicama i ne mirujućim T stanicama, što sugerira ulogu kod limfoidne aktivacije (Kawamura, M., D. W. McVicar, et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tirozine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).
Ne samo da citokinom-stimulirani imuni i upalni odgovori doprinose normalnoj obrani domaćina, oni su također imaju ulogu u patogenezi bolesti: patološka stanja kao što su teška kombinirana imunodeficijencija (SCID) proizlaze iz hipoaktivnosti i suzbijanja imunološkog sustava, te hiperaktivni ili neprimjeren imunološki/upalni odgovor pridonosi patologiji autoimunih bolesti kao što su reumatoidni i psorijazni artritis, astma i sistemski eritemski lupus, upalna bolest crijeva, multipla skleroza, dijabetes melitus tipa I, Miastenia gravis, tireoiditis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis kao i bolesti kao što su skleroderma i osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000). "Janus kinase and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Osim toga, prilično su česti sindromi sa mješovitom pojavom autoimunih bolesti i bolesti nedostatka imuniteta (Candotti, F., L. Notarangelo, et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Stoga terapeutska sredstva tipično ciljaju na odgovarajuće povećanje ili supresiju imunoloških i upalnih putova.
Nedostatci u ekspresiji članova JAK familije su povezani sa bolesnim stanjima. Jak1-/- miševi su manji kod okota, ne uzimaju hranu, te ugibaju perinatalno (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- embriji miševa su anemični i ugibaju oko 12.5 dana postcoitum zbog nedostatka definitivne eritropoeze. JAK2-nedostatak fibroblasta ne odgovara na IFN gama, iako odgovori na IFNalfa/beta i IL-6 nisu zahvaćeni. JAK2 funkcije kod transdukcije signala specifične skupine receptora citokina traže definitivnu eritropoezu (Neubauer, H., A. Cumano, et al. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, et al. (1998). Cell 93(3): 385-95.). Čini se da JAK3 ima ulogu kod normalnog razvoja i funkcije B i T limfocita. Mutacije JAK3 su prijavljene kao odgovorne za autosomnu recesivnu tešku kombiniranu imunodeficijenciju (SCID) kod ljudi (Candotti, F., S. A. Oakes, et al. (1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency." Blood 90(10): 3996-4003).
Za JAK/STAT put, te naročito za sva četiri člana JAK obitelji, vjeruje se da imaju ulogu u patogenezi astmatičnog odgovora, kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti, bronhitisu, i drugim srodnim upalnim bolestima donjeg respiratornog trakta. Na primjer, neodgovarajući imunološki odgovori koji karakteriziraju astmu su orkestrirani sa podskupom CD4+ T pomagačke stanice nazvane T pomagačke 2 (Th2) stanice. Signalizacija kroz citokinski receptor IL-4 stimulira JAK1 i JAK3 za aktiviranje STAT6, a signalizacija kroz IL-12 stimulira aktivaciju JAK2 i TYK2, te naknadnu fosforilaciju STAT4. STAT4 i STAT6 kontroliraju višestruke aspekte diferencijacije CD4+ T pomagačkih stanica (Pernis, A. B. and P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83). Osim toga, za miševe sa nedostatkom TYK2 pronađeno je da imaju poboljšanu alergijsku upalu dišnih putova posredovanu Th2 stanicama (Seto, Y., H. Nakajima, et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergy inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83). Povrh toga, višestruki citokini koji signaliziraju kroz JAK kinaze povezani su sa upalnim bolestima ili stanjima gornjeg respiratornog trakta poput onih koji utječu na nos i sinuse (npr. rinitis, sinusitis) bez obzira radi li se o klasičnim alergijskim reakcijama ili ne.
JAK/STAT put je također naveden da ima ulogu kod upalnih bolesti/stanja oka uključujući ali nije ograničeno na, iritis, uveitis, skleritis, konjunktivitis, kao i kronične alergijske odgovore. Stoga, inhibicija JAK kinaza može imati važnu ulogu u terapijskom liječenju ovih bolesti.
JAK/STAT put, te posebno JAK3, također ima ulogu kod raka imunološkog sustava. Kod odraslih osoba sa T-staničnom leukemijom/limfomom (ATLL), humane CD4+ T stanice dobivaju transformirani fenotip, događaj koji korelira sa stjecanjem konstitutivne fosforilacije JAK-ova i STAT-ova. Osim toga, povezanost između aktivacije JAK3 i STAT-1, STAT-3, i STAT-5 i progresija staničnog ciklusa pokazana je i pomoću bojanja propidij jodidom i inkorporacijom bromodeoksuridina u stanice kod četiri testirana ATLL pacijenta. Ovi rezultati pokazuju da je JAK/STAT aktivacija povezana sa replikacijom leukemijskih stanica i da se može smatrati da terapijski pristupi koji su usmjereni na inhibiciju JAK/STAT zaustavljaju neoplastični rast (Takemoto, S., J. C. Mulloy, et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/limfom cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902).
Blokiranje signala na razini JAK kinaze obećavajuće je za razvoj liječenja raka kod ljudi. Citokini obitelji interleukin 6 (IL-6), koji aktiviraju transduktorski signal gp130, su glavni faktor opstanka i faktor rasta za humane stanice multiplog mijeloma (MM). Za transdukciju signala gp130 se vjeruje da uključuje JAK1, JAK2 i Tyk2 i sporedne čimbenike STAT3 i putove mitogeno-aktivirane protein kinaze (MAPK). Kod IL-6-ovisnih MM staničnih linija tretiranih sa JAK2 inhibitorom tirfostinom AG490, inhibirane su aktivnost JAK2 kinaze i ERK2 i STAT3 fosforilacija. Osim toga, potisnuta je proliferacija stanica i izazvana je apoptoza (De Vos, J., M. Jourdan, et al. (2000). "JAK2 tirozin kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8). Međutim, u nekim slučajevima, AG490 može izazvati mirovanje tumorskih stanica i zapravo ih zaštititi od smrti.
Aktivacija JAK/STAT kod raka može se dogoditi pomoću više mehanizama, uključujući stimulaciju citokina (npr. IL-6 ili GM-CSF) ili pomoću redukcije u endogenim supresorima JAK signalizacije kao što je SOCS (supresor citokinske signalizacije) ili PIAS (proteinski inhibitor aktiviranog STAT) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Važno je da su aktivacija STAT signalizacije, kao i drugi putovi nizvodno od JAK-ova (npr. Akt), u korelaciji s lošom prognozom kod mnogih vrsta raka (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Povrh toga, povišene razine cirkulirajućih citokina koji signaliziraju kroz JAK/STAT mogu negativno utjecati na zdravlje pacijenta jer se misli da oni imaju uzročnu ulogu u kaheksiji i/ili kroničnom umoru. Kao takva, JAK inhibicija može biti terapija za liječenje pacijenata oboljelih od raka iz razloga koji sežu izvan potencijalne anti-tumorske aktivnosti. Indikacija kaheksije može nadalje dati podršku saznanju da leptin kao faktor sitosti signalizira kroz JAK-ove.
Farmakološko usmjeravanje na Janus kinazu 3 (JAK3) je uspješno korišteno za kontroliranje odbacivanja alografta i reakcije transplantata protiv domaćina (GVHD). Osim sudjelovanja u signalizaciji receptora citokina, JAK3 također sudjeluje u CD40 signalnom putu monocita periferne krvi. Tijekom CD40-induciranog sazrijevanja mijeloičnih dendritičkih stanica (DC-a), inducirana je JAK3 aktivnost, te se uočavaju povećanja kod ekspresije ko-stimulirajućih molekula, IL-12 produkcije, te snažnog alogenog stimulatornog kapaciteta. Racionalno osmišljen JAK3 inhibitor WHI-P-154 spriječio je ove učinke zaustavljanja DC-a na nezreloj razini, sugerirajući da imunosupresivne terapije koje ciljaju tirozin kinazu JAK3 također mogu utjecati na funkciju mijeloidnih stanica (Saemann, M. D., C. Diakos, et al. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9). U sustavu baziranom na mišjem modelu, JAK3 je također pokazan kao važna molekularna meta za liječenje autoimunog dijabetes mellitusa ovisnog o inzulinu (tip 1). Racionalno osmišljen JAK3 inhibitor JANEX-1 pokazao je snažnu imunomodulacijsku aktivnost i odgođen početak dijabetesa kod NOD modela sa miševima sa autoimunim dijabetesom tipa 1 (Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, et al. (2003). "Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25).
Sugerirano ja da inhibicija JAK2 tirozin kinaze može biti korisna za pacijente sa mijeloproliferativnim poremećajem (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Mijeloproliferativni poremećaj (MPD) uključuje policitemiju vera (PV), esencijalnu trombocitemiju (ET), mijeloidnu metaplaziju sa mijelofibrozom (MMM), kroničnu mijelogenu leukemiju (CML), kroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML), hipereosinofilni sindrom (HES) i sistemsku mastocitnu bolest (SMCD). Iako se mijeloproliferativni poremećaji (kao PV, ET i MMM) smatraju da su uzrokovani sa stečenim somatskim mutacijama u hematopoetskim progenitorima, genetska osnova za ove bolesti nije poznata. Međutim, uočeno je da hematopoetske stanice kod većine bolesnika sa PV i značajan broj bolesnika sa ET i MMM posjeduju povratne somatske aktivirajuće mutacije kod JAK2 tirozin kinaze. Također je uočeno da inhibicija JAK2V617F kinaze s inhibitorom malih molekula dovodi do inhibicije proliferacije hematopoetskih stanica, što sugerira da je JAK2 tirozin kinaza potencijalna meta za farmakološku inhibiciju kod bolesnika sa PV, ET i MMM.
Inhibicija JAK kinaza je također predviđena da ima terapeutske prednosti kod pacijenata koji pate od poremećaja imuniteta kože kao što je psorijaza, te preosjetljivost kože. Kod psorijaze vulgaris, najčešćeg oblika psorijaze, općenito je prihvaćeno da su aktivirani T limfociti važni za održavanje bolesti i povezanih psorijatičnih plakova (Gottlieb, A.B., et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34). Psorijatični plakovi sadrže značajne imunološke infiltrate, uključujući i leukocite i monocite, kao i višestruke epidermalne slojeve s povećanom proliferacijom keratinocita. Iako početna aktivacija imunoloških stanica kod psorijaze nastaje pomoću neprijateljski definiranog mehanizma, vjeruje se da održavanje ovisi o broju upalnih citokina, pored raznih kemokina i faktora rasta (JCI, 113:1664-1675). Mnogi od njih, uključujući interleukine -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18, i -23 kao i GM-CSF i IFNg, signaliziraju kroz Janus (JAK) kinaze (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74). Kao kakva, transdukcija blokirajućeg signala na razini JAK kinaza može rezultirati sa terapeutskim poboljšanjem kod pacijenata koji pate od psorijaze ili drugih imunoloških poremećaja kože.
Poznato je da određeni lijekovi mogu izazvati imunološke reakcije kao što su kožni osip ili proljev kod nekih pacijenata. Na primjer, davanje nekih novih ciljanih sredstava protiv raka kao što su Iressa, Erbitux, te Tarceva izazvalo je osip u obliku akni kod nekih pacijenata. Drugi primjer je da neki lijekovi koji se koriste topikalno izazivaju iritaciju kože, kožni osip, kontaktni dermatitis ili alergijsku kontaktnu osjetljivost. Za neke pacijente, te imunološke reakcije mogu biti neugodne, dok za druge, imunološke reakcije kao što su osip ili proljev mogu rezultirati u nemogućnosti nastavka liječenja. Iako pokretačka snaga iza tih imunoloških reakcija do sada nije potpuno razjašnjena, te imunološke reakcije su vjerojatno povezane s imunim infiltratom.
Inhibitori Janus kinaza ili srodnih kinaza su široko istraživani, te nekoliko dokumenata izvještava o učinkovitosti te klase spojeva. Na primjer, određeni inhibitori su izneseni u dokumentima WO 99/65909, US 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205; i WO 01/42246. Heteroaril supstituirani piroli i drugi spojevi su izneseni u WO 2004/72063 i WO 99/62908.
WO2006/127587 razotkriva pirolopiridine koji su korisni kao inhibitori protein kinaze. WO2006/096270 razotkriva pirolopirimidine koji su korisni kao inhibitori protein kinaze. WO2005/013986 razotkriva derivate piridilpirola koji su aktivni kao inhibitori kinaze. US2005/153989 razotkriva derivate pirolopirimidina i njihovu upotrebu kod liječenja i prevencije bolesti. WO02/00661 razotkriva spojeve pirolo[2,3-d]pirimidina kao imunosupresivna sredstva.
Stoga su stalno potrebna nova ili poboljšana sredstva koja inhibiraju kinaze kao Janus kinazu, koja djeluju kao imunosupresivna sredstva kod transplantacije organa, kao i sredstva za prevenciju i liječenje autoimunih bolesti (npr., multipla skleroza, reumatoidni artritis, astma, dijabetes tipa I, upalna bolest crijeva, Crohnova bolest, autoimuni poremećaj štitnjače, Alzheimerova bolest), bolesti koje uključuju hiperaktivni upalni odgovor (npr., ekcem), alergije, rak (npr. prostate, leukemiju, multipli mijelom), te neke imune reakcije (npr., kožni osip ili kontaktni dermatitis ili proljev) uzrokovane drugim lijekovima. Spojevi, pripravci i postupci koji su ovdje opisani usmjereni su prema tim i drugim potrebama.
DETALJNI OPIS
Predmetni izum pruža, među ostalim, spojeve koji moduliraju jednu ili više JAK i koji su korisni, na primjer, kod liječenja bolesti povezanih sa ekspresijom ili aktivnosti JAK. Spojevi prema izumu imaju formulu I:
uključujući ili njihove farmaceutski prihvatljive oblike soli ili njihove predlijekove, pri čemu su spojevi definirani kako je izneseno u zahtjevima.
U zatraženim spojevima A1 je C, A2 je N i R1, R2 i R3 su svaki H. Prema tome, spojevi prema formuli I odgovaraju spojevima formule:
U nekim ostvarenjima, kada X je N, 5-člani prsten formiran sa A1, A2, U, T, i V je različit od pirolila.
U nekim ostvarenjima, X je N.
U nekim ostvarenjima, X je CR4.
U nekim ostvarenjima, 5-člani prsten formiran sa A1, A2, U, T, i V je pirolil, pirazolil, ili imidazolil.
U nekim ostvarenjima, 5-člani prsten formiran sa A1, A2, U, T, i V je odabran od:
pri čemu:
a označava mjesto spajanja skupine -(Y)n- Z;
b označava mjesto spajanja na osnovnu skupinu:
U nekim ostvarenjima, n je 0.
U nekim ostvarenjima, n je 1.
U nekim ostvarenjima, n je 1 i Y je C1-8 alkilen, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, pri čemu navedeni C1-8 alkilen je proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4, alkilamino, ili C2-8 dialkilamino.
U nekim ostvarenjima, n je 1 i Y je C1-8 alkilen proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alkilamino, ili C2-8 dialkilamino.
U nekim ostvarenjima, n je 1 i Y je etilen proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alkilamino, ili C2-8 dialkilamino.
U nekim ostvarenjima, n je 1 i Y je (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q (CR11R12)pC(O)NRc-(CR11R12)q, ili (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q.
U nekim ostvarenjima, p je 0.
U nekim ostvarenjima, p je 1.
U nekim ostvarenjima, p je 2.
U nekim ostvarenjima, q je 0.
U nekim ostvarenjima, q je 1.
U nekim ostvarenjima, q je 2.
U nekim ostvarenjima, jedan od p i q je 0, a drugi od p i q je 1, 2, ili 3.
U nekim ostvarenjima, Z je aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORn, OC(O)b, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORe, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(Q)2Rb, i S(O)2NRcRd.
[0052] U nekim ostvarenjima, Z je aril ili heteroaril, svaki proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, halosulfanila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(Q)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRc=C(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, i S(O)2NRcRd.
U nekim ostvarenjima, Z je aril ili heteroaril, svaki proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, i S(O)2NRcRd.
U nekim ostvarenjima, Z je fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril, svaki proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, i S(O)2NRcRd.
U nekim ostvarenjima, Z je fenil proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, MRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, i S(O)2NRcRd.
U nekim ostvarenjima, Z je cikloalkil ili heterocikloalkil, svaki proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, i S(O)2NRcRd.
U nekim ostvarenjima, Z je supstituiran sa barem jednim supstituentom koji sadrži barem jednu CN skupinu.
U nekim ostvarenjima, Cy1 je nezavisno odabran od cikloalkila i heterocikloalkila, svaki proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, CN, NO2, ORa" SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rc", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", i S(O)2NRc"Rd".
U nekim ostvarenjima, Cy1 je nezavisno odabran od cikloalkila proizvoljno supstituiranog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", S(O)Rd", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", i S(O)2NRc"Rd".
U nekim ostvarenjima, R5 je H, halo, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, halosulfanil, CN, ili NR9R10.
U nekim ostvarenjima, R5 je H, halo, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, CN, ili NR9R10.
U nekim ostvarenjima, R5 je H.
U nekim ostvarenjima, R6 je H ili C1-4 alkil.
U nekim ostvarenjima, R6 je H.
U nekim ostvarenjima, spoj ima formulu Ia ili Ib:
U nekim ostvarenjima, spoj ima formulu II:
U zatraženim spojevima R1, R2 i R3 su svaki H. Prema tome, spojevi prema formuli II odgovaraju spojevima prema formuli:
U nekim ostvarenjima, spoj ima formulu IIIa ili IIIb:
U nekim ostvarenjima, spoj ima formulu IV:
U nekim ostvarenjima, spoj ima formulu Va:
U nekim ostvarenjima, spoj ima formulu Vb:
U nekim ostvarenjima, spoj ima formulu VIa:
U nekim ostvarenjima, spoj ima formulu VIb:
Na različitim mjestima u ovom opisu, supstituenti spojeva prema izumu prikazani su u skupinama ili u opsegu. Posebno je namjeravano da izum uključuje svaki, te svaku pojedinačnu podkombinaciju članova tih skupina i opsega. Na primjer, izraz "C1-6 alkil" je posebno namijenjen da se pojedinačno prikaže metil, etil, C3 alkil, C4 alkil, C5 alkil, te C6 alkil.
Dodatno se smatra vrijednim da se određene značajke izuma, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu zasebnih ostvarenja, mogu izvesti u kombinaciji u jednom ostvarenju. Isto tako, različite značajke izuma koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jednog ostvarenja, mogu se izvesti odvojeno ili u bilo kojoj prikladnoj podkombinaciji.
Na raznim mjestima u ovoj specifikaciji, opisano je povezivanje supstituenata. Posebno je namjeravano da svako povezivanje supstituenta uključuje oba oblika povezivanja supstituenta naprijed i natrag. Na primjer, -NR(CR'R")n- uključuje oboje NR(CR'R")n i -(CR'R")nNR-. Gdje struktura jasno zahtijeva povezivanje skupine, Markush varijable navedene za tu skupinu se shvaćaju da su vezivne skupine. Na primjer, ako struktura zahtjeva vezivnu skupinu i definicija Markush skupine za tu varijablu navodi "alkil" ili "aril" tada se shvaća da "alkil" ili "aril" predstavlja odgovarajuću vezivnu alkilensku skupinu ili arilensku skupinu.
Izraz "n-člani" gdje n je cijeli broj tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u skupini gdje je n broj atoma koji formiraju prsten. Na primjer, piperidinil je primjer 6-članog heterocikloalkilnog prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primjer 10-člane cikloalkilne skupine.
Kako se ovdje koristi, izraz "alkil" je namjeravan da se odnosi na zasićenu skupinu ugljikovodika koja je ravnog-lanca ili razgranata. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil) i slične. Alkilna skupina može sadržavati od 1 do oko 20, od 2 do oko 20, od 1 do oko 10, od 1 do oko 8, od 1 do oko 6, od 1 do oko 4, ili od 1 do oko 3 atoma ugljika. Vezivna alkilna skupina se ovdje spominje kao "alkilen".
Kako se ovdje koristi, "alkenil" se odnosi na alkilnu skupinu koja ima jednu ili više dvostrukih ugljik-ugljik veza. Primjeri alkenilnih skupina uključuju etenil, propenil, cikloheksenil i slične. Vezivna alkenilna skupina se ovdje spominje kao "alkenilen".
Kako se ovdje koristi, "alkinil" se odnosi na alkilnu skupinu koja ima jednu ili više trostrukih ugljik-ugljik veza. Primjeri alkinilnih skupina uključuju etinil, propinil, i slične. Vezivna alkinilna skupina se ovdje spominje kao "alkinilen".
Kako se ovdje koristi, "haloalkil" se odnosi na alkil skupinu koja ima jedan ili više halogenih supstituenata. Primjeri haloalkil skupina uključuju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, i slične.
Kako se ovdje koristi, "halosulfanil" se odnosi na sumpornu skupinu koja ima jedan ili više halogenih supstituenata. Primjeri halosulfanilnih skupina uključuju pentahalosulfanilne skupine kao SF5.
Kako se ovdje koristi, "aril" se odnosi na monocikličke ili policikličke (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 kondenzirana prstena) aromatske ugljikovodike kao, na primjer, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i slične. U nekim ostvarenjima, arilne skupine imaju od 6 do oko 20 atoma ugljika. Vezivna arilna skupina se ovdje spominje kao "arilen".
Kako se ovdje koristi, "cikloalkil" se odnosi na ne-aromatske cikličke ugljikovodike koji uključuju ciklizirane alkilne, alkenilne, te alkinilne skupine. Cikloalkilne skupine mogu uključivati mono- ili policikličke (npr., koje imaju 2, 3 ili 4 kondenzirana prstena) skupine i spirocikle. Atomi ugljika koji formiraju prsten cikloalkilne skupine mogu biti proizvoljno supstituirani sa okso ili sulfido. Cikloalkilne skupine također uključuju cikloalkilidene. Primjeri cikloalkilnih skupina uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, adamantil i slične. U definiciju cikloalkila su također uključene skupine koje imaju jedan ili više kondenziranih aromatskih prstena (tj., koje imaju zajedničku vezu) sa cikloalkilnim prstenom, na primjer, benzo ili tienil derivati pentana, pentena, heksana, i slično. Cikloalkilna skupina koja sadrži kondenzirani aromatski prsten može biti povezana pomoću bilo kojeg atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenziranog aromatskog prstena. Vezivna cikloalkilna skupina se ovdje spominje kao "cikloalkilen".
Kako se ovdje koristi, "heteroaril" se odnosi na aromatski heterocikal koji ima barem jedan član heteroatomskog prstena kao što su sumpor, kisik ili dušik. Heteroarilne skupine uključuju mono- ili policikličke sisteme (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 kondenzirana prstena). Primjeri heteroarilnih skupina uključuju bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, kinolil, izokinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, benzotienil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil i slične. U nekim ostvarenjima, heteroarilna skupina ima od 1 do oko 20 atoma ugljika, te u daljnjim ostvarenjima od oko 3 do oko 20 atoma ugljika. U nekim ostvarenjima, heteroarilna skupina sadrži 3 do oko 14, 4 do oko 14, 3 do oko 7 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim ostvarenjima, heteroarilna skupina ima 1 do oko 4, 1 do oko 3 ili 1 do 2 heteroatoma. Vezivna heteroarilna skupina se ovdje spominje kao "heteroarilen".
Kako se ovdje koristi, "heterocikloalkil" odnosi se na ne-aromatske heterocikle koji uključuju ciklizirane alkilne, alkenilne, te alkinilne skupine gdje jedan ili više atoma ugljika koji formiraju prsten je zamijenjeno sa heteroatomom kao što je O, N, ili S atom. Heterocikloalkilne skupine uključuju monocikličke i policikličke sisteme (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 kondenzirana prstena) kao i spirocikle. Primjeri "heterocikloalkilnih" skupina uključuju morfolin, tiomorfolin, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, 2,3-dihidrobenzofuril, 1,3-benzodioksol, benzo-1,4-dioksan, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil i slične. Atomi ugljika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkilne skupine mogu biti proizvoljno supstituirani sa okso ili sulfido. U definiciju heterocikloalkila su također uključene skupine koje imaju jedan ili više kondenziranih aromatskih prstena (tj., koje imaju zajedničku vezu) sa nearomatskim heterocikličkim prstenom, na primjer ftalimidil, naftalimidil, te benzo derivati heterocikala. Heterocikloalkilna skupina može biti spojena na atom ugljika koji formira prsten ili na heteroatom koji formira prsten. Heterocikloalkilna skupina koja sadrži kondenzirani aromatski prsten može biti spojena na bilo koji atom koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenziranog aromatskog prstena. U nekim ostvarenjima, heterocikloalkilna skupina ima od 1 do oko 20 atoma ugljika, te u daljnjim ostvarenjima od oko 3 do oko 20 atoma ugljika. U nekim ostvarenjima, heterocikloalkilna skupina sadrži 3 do oko 14, 4 do oko 14, 3 do oko 7, ili 5 do 6 atoma koji formiraju atome prstena. U nekim ostvarenjima, heterocikloalkilna skupina ima 1 do oko 4, 1 do oko 3, ili 1 do 2 heteroatoma. U nekim ostvarenjima, heterocikloalkilna skupina sadrži 0 do 3 dvostruke ili trostruke veze. U nekim ostvarenjima, heterocikloalkilna skupina sadrži 0 do 2 dvostruke ili trostruke veze. Vezivna heterocikloalkilna skupina se ovdje spominje kao "heterocikloalkilen".
Kako se ovdje koriste, izrazi "halo" ili "halogen" uključuju fluoro, kloro, bromo, i jodo.
Kako se ovdje koristi, "arilalkil" odnosi se na alkil supstituiran sa arilom i "cikloalkilalkil" se odnosi na alkil supstituiran sa cikloalkilom. Primjer arilalkilne skupine je benzil.
Kako se ovdje koristi, "heteroarilalkil" odnosi se na alkil supstituiran sa heteroarilom i "heterocikloalkilalkil" se odnosi na alkil supstituiran sa heterocikloalkilom.
Kako se ovdje koristi, "amino" se odnosi na NH2.
Kako se ovdje koristi, "alkilamino" se odnosi na amino skupinu supstituiranu sa alkilnom skupinom.
Kako se ovdje koristi, "dialkilamino" se odnosi na amino skupinu supstituiranu sa dvije alkilne skupine.
Kako se ovdje koristi, "hidroksilalkil" se odnosi na alkilnu skupinu supstituiranu sa hidroksilom.
Kako se ovdje koristi, "cijanoalkil" se odnosi na alkilnu skupinu supstituiranu sa cijano. Ugljik iz cijano skupine se uobičajeno ne broji ako broj ugljika prethodi izrazu. Na primjer, za cijanometil se smatra da je ovdje C1 cijanoalkilna skupina.
Ovdje opisani spojevi mogu biti asimetrični (npr., koji imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao enantiomeri i diastereomeri su namjeravani, osim ako nije drugačije naznačeno. Spojevi prema predmetnom izumu koji sadrže asimetrično supstituirane atome ugljika mogu biti izolirani u optički aktivnim ili racemičnim oblicima. Postupci za dobivanje optički aktivnih oblika iz optički aktivnih početnih materijala su poznati u stanju tehnike, kao što je rastvaranje racemičnih mješavina ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostrukih veza i slični mogu također biti prisutni u ovdje opisanim spojevima, te se svi takvi stabilni izomeri razmatraju u predmetnom izumu. Opisani su cis i trans geometrijski izomeri spojeva prema predmetnom izumu i mogu biti izolirani kao mješavina izomera ili kao odvojene izomerne forme.
Rastvaranje racemičnih mješavina spojeva može se provoditi bilo kojim od brojnih postupaka poznatih u stanju tehnike. Primjer postupka uključuje frakcijsku rekristalizaciju pomoću kiralne kiseline za rastvaranje koja je optički aktivna organska kiselina koja formira sol. Pogodna sredstva za postupke frakcijske rekristalizacije su, na primjer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L forme vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademska kiselina, jabučna kiselina, mliječna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Ostala sredstva za rastvaranje koja su pogodna za postupke frakcijske rekristalizacije uključuju stereoizomerno čiste forme α-metilbenzilamina (npr., S i R oblike, ili diastereomerno čiste forme), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i slične.
Rastvaranje racemičnih mješavina spojeva može se također provoditi pomoću eluiranja na koloni ispunjenoj sa optički aktivnim sredstvom za rastvaranje (npr., dinitrobenzoilfenilglicinom). Pogodan sastav otapala za eluiranje može odrediti stručnjak na ovom području.
Spojevi prema izumu također uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici rezultiraju iz zamjene jednostruke veze sa susjednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonirajuća stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupni naboj. Primjer prototropnih tautomera uključuje parove keton-enol, parove amid-imidna kiselina, parove laktam-laktim, parove amid-imidna kiselina, parove enamin-imin, te prstenaste forme gdje proton može zauzeti dva ili više položaja heterocikličkog sistema, na primjer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol, te 1H i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterično zaključani u jednu formu pomoću odgovarajuće supstitucije.
Spojevi prema izumu nadalje uključuju hidrate i solvate, kao i bezvodne i ne-otopljene oblike.
Spojevi prema izumu mogu također uključivati sve izotope atoma koji se javljaju u intermedijarima ili konačnim spojevima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primjer, izotopi vodika uključuju tricij i deuterij.
U nekim ostvarenjima, spojevi prema izumu i njihove soli, su u osnovi izolirani. Izraz "u osnovi izolirani " znači da je spoj barem djelomično ili znatno separiran iz okoline u kojoj je formiran ili detektiran. Djelomična separacija može uključivati, na primjer, pripravak obogaćen sa spojem prema izumu. Znatna separacija može uključivati pripravke koji sadrže barem oko 50%, barem oko 60%, barem oko 70%, barem oko 80%, barem oko 90%, barem oko 95%, barem oko 97%, ili barem oko 99% težinski spoja prema izumu ili njegove soli. Postupci za izolaciju spojeva i njihovih soli su rutinski poznati u stanju tehnike.
Izrazi, "okolišna temperatura" i "sobna temperatura," kako se ovdje koriste, su poznati u ovom području i općenito se odnose na temperaturu, t.j. na reakcijsku temperaturu, koja je oko temperature prostorije u kojoj se provodi reakcija, na primjer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovdje odnosi na one spojeve, materijale, pripravke, i/ili oblike doziranja koji su, u opsegu razumne medicinske procjene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez pretjerane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, razmjerno razumnom omjeru korist/rizik.
Predmetni izum također uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovdje opisanih spojeva. Kako se ovdje koristi, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate izloženih spojeva pri čemu je matični spoj modificiran konverzijom postojeće kiselinske ili bazne skupine u njen oblik soli. Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli bazičnih ostataka kao amina; alkalne ili organske soli kiselinskih ostataka kao karboksilnih kiselina; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli prema predmetnom izumu uključuju uobičajene ne-toksične soli formiranog matičnog spoja, na primjer, od ne-toksičnih anorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli prema predmetnom izumu mogu biti sintetizirane od matičnog spoja koji sadrži baznu ili kiselu skupinu pomoću uobičajenih kemijskih postupaka. Općenito, takve se soli mogu pripremiti pomoću reakcije slobodnog oblika kiseline ili baze tih spojeva sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom otapalu, ili u njihovoj mješavini; općenito, su poželjni ne-vodeni mediji kao eter, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril (MeCN). Popis odgovarajućih soli nalazi se u Remington Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Kako se ovdje koristi, izraz "predlijekovi" odnosi sa na bilo koje kovalentno vezane nosače koji otpuštaju aktivni matični lijek kada se isti daje sisavcu kao subjektu. Predlijekovi se mogu pripremiti pomoću modifikacije funkcionalnih skupina koje se nalaze u spojevima na takav način da su modifikacije cijepane, bilo sa rutinskom manipulacijom ili in vivo, na matične spojeve. Predlijekovi uključuju spojeve pri čemu su hidroksilne, amino, sulfhidrilne, ili karboksilne skupine vezane na bilo koju skupinu koja se, kada se daje sisavcu kao subjektu, cijepa da formira odgovarajuću slobodnu hidroksilnu, amino, sulfhidrilnu, ili karboksilnu skupinu. Primjeri predlijekova uključuju, ali nisu ograničeni na alkoholne derivate acetata, formata i benzoata i aminske funkcionalne skupine u spojevima prema izumu. Dobivanje i upotreba predlijekova je navedena u T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Sinteza
Spojevi prema izumu, uključujući njihove soli, mogu se pripremiti korištenjem poznatih postupaka organske sinteze i mogu biti sintetizirani prema bilo kojem od brojnih mogućih postupaka sinteze.
Reakcije za pripremu spojeva prema izumu mogu se provesti u odgovarajućim otapalima koja se mogu lako odabrati od strane osobe stručne na području organske sinteze. Pogodna otapala mogu biti u biti nereaktivna sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijarima ili produktima na temperaturama na kojima se provode reakcije, npr., na temperaturama koje su u rasponu od temperature smrzavanja otapala da temperature vrelišta otapala. Dana reakcija se može provoditi u jednom otapalu ili mješavini više od jednog otapala. Ovisno o pojedinom reakcijskom koraku, pogodna otapala za određeni reakcijski korak mogu biti odabrana od strane vještog stručnjaka.
Dobivanje spojeva prema izumu može uključivati zaštitu i deprotektiranje različitih kemijskih skupina. Potrebu za zaštitom i deprotektiranjem, te odabir odgovarajućih zaštitnih skupina, može utvrditi stručnjak na ovom području. Kemija zaštitnih skupina može se pronaći, na primjer, u T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Skupine in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
Reakcije se mogu pratiti pomoću bilo kojeg prikladnog postupka poznatog u tehnici. Na primjer, formiranje produkta se može pratiti pomoću sredstava za spektroskopiju, kao što su nuklearna magnetska rezonantna spektroskopija (npr., 1H ili 13C) infracrvena spektroskopija, spektrometrija (npr., UV-vidljivom), ili spektrometrija masa, ili pomoću kromatografije kao što je tekućinska kromatografija visokog učinka (HPLC) ili tankoslojna kromatografija.
Spojevi prema izumu mogu se pripremiti prema brojnim putovima pripreme poznatim u literaturi. Primjeri postupaka sinteze za dobivanje spojeva prema izumu izneseni su u dolje navedenim Shemama.
Kako je prikazano u Shemi 1, jezgre koje sadrže pirazol 1-9 i 1-6 mogu biti sintetizirane počevši sa pirolo[2,3-b]piridinom ili pirolo[2,3-b]pirimidinom 1-1. Spoj 1-1 može biti konvertiran u aktivne vrste kao što je N-oksidni analog (1-2) korištenjem oksidansa kao što je m-CPBA. N-oksid 1-2 može biti halogeniran sa sredstvom za halogeniranje kao što je kombinacija tetrametilamonijevog bromida i metansulfonskog anhidrida da se formira 4-halo spoj 1-3 kao što je 4-bromo spoj dok je N-oksid istovremeno reduciran. Aminska skupina spoja 1-3 može biti zaštićena pomoću pogodne aminske zaštitne skupine da se dobije zaštićeni spoj 1-7, koji se naknadno podvrgava Suzuki reakciji sa bornom kiselinom 1-8 da se dobiju jezgre koje sadrže pirazol 1-9a koje nadalje mogu reagirati sa reagensom L-(Y)n-Z (gdje je L odlazna skupina) do dobivanja spojeva prema izumu 1-9b. Alternativno, N-oksid 1-2 može biti halogeniran sa sredstvom za halogeniranje kao što je MeSO2Cl da se formira 4-halo spoj 1-4 kao što je 4-kloro spoj dok je N-oksid istovremeno reduciran. 4-halo spoj 1-4 može biti sparen sa bromo-supstituiranim pirazolom spojem 1-5 pod povoljnim uvjetima kao što je grijanje da se dobije jezgra koja sadrži pirazol 1-6, koja može sadržavati neke funkcionalne skupine kao što su bromo ili cijano pogodne za daljnju kemijsku modifikaciju.
Slično, imidazol jezgra 1-11 može biti sintetizirana sparivanjem 4-halo spoja 1-4 sa derivatom imidazola 1-10 pod povoljnim uvjetima kao što je grijanje da se dobije jezgra koja sadrži imidazol 1-11, koja može sadržavati neke funkcionalne skupine kao što su bromo ili cijano pogodne za daljnju kemijsku modifikaciju.
Kako je prikazano u Shemi 2, jezgre koje sadrže pirazol 2-3, 2-5 i 2-6 mogu biti sintetizirane počevši sa bromo-supstituiranim derivatom pirazola 2-1 (spoj 1-6 u Shemi 1 pri čemu jedan od R5 je Br). Bromo-supstituirani derivat pirazola 2-1 može reagirati sa aromatskim specijama koje sadrže bor kao što je aromatska borna kiselina 2-2 uz korištenje Suzuki reakcije pri čemu Ar je aril ili heteroaril, svaki od kojih može biti proizvoljno supstituiran sa jednim ili više supstituenata kao što su alkil, aril, CN, nitro, alkoksi, itd. Alternativno, spoj koji sadrži alken- ili alkin- kao što je spoj koji sadrži alken 2-5 može biti dobiven reakcijom bromo-supstituiranog derivata pirazola 2-1 sa nezasićenim spojem kao što je alken 2-4 u prisutnosti metalnog katalizatora kao što je bis(trifenilfosfin)paladij (II klorid pri čemu t može biti 0, 1, 2, i slično; R može biti supstituent kao što je alkil, aril, CN, nitro, alkoksi, itd. Alkenska skupina spoja 2-5 može biti reducirana hidrogenacijom da se dobije odgovarajući spoj 2-6.
Kako je prikazano u Shemi 3, jezgre koje sadrže imidazol 3-7 mogu biti sintetizirane počevši sa N-zaštićenim 4-bromo-pirolo[2,3-b]piridinom ili N-zaštićenim 4-bromo-pirolo[2,3-b]pirimidinom 3-1 pri čemu P je pogodna aminska zaštitna skupina kao što je {[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} (SEM). Spoj 3-1 može reagirati sa Grignardovim reagensom kao što je izopropil magnezijev klorid da se dobije aromatski anion pomoću ionske izmjene. Naknadna adicija spoja koji sadrži kloroacetil kao što je 2-kloro-N-metoksi-N-metilacetamid 3-2 sa anionom će tipično dati derivat kloroacetila 3-3. Derivat 3-3 može reagirati sa soli organske kiseline kao što je cezijeva sol R5CO2Cs da se dobije spoj 3-4. U prisutnosti pogodnog izvora amonijaka kao što je amonijev acetat, spoj 3-4 može reagirati sa amonijakom pod povoljnim uvjetima kao što je kod visoke temperature da se formira imidazolni prsten spoja 3-5. Slobodni dušikov amin derivata imidazola 3-5 može biti nadalje podvrgnut modifikaciji kao što je reakcija sa spojem X-(Y)n-Z gdje X je odlazna skupina kao što je kloro, bromo ili jodo tako da se dobije spoj 3-6. Zaštitna skupina spoja 3-6 može biti uklonjena pomoću odgovarajućeg postupka sukladno prirodi zaštitne skupine da se dobije spoj 3-7. Valja napomenuti da, ako postoje funkcionalne skupine prisutne unutar R, R5, te -(Y)n-Z skupine, može se provoditi daljnja modifikacija. Na primjer, CN skupina može biti hidrolizirana da se dobije amidna skupina; karboksilna kiselina može biti konvertirana u ester, koji zauzvrat može biti nadalje reduciran u alkohol, koji zauzvrat može biti nadalje modificiran. Stručnjak na ovom području će prepoznati odgovarajuće daljnje modifikacije.
Kako je prikazano u Shemi 4, jezgre koje sadrže tiazol 4-3 mogu biti sintetizirane počevši sa N-zaštićenim derivatom kloroacetila 4-1 pri čemu P je pogodna aminska zaštitna skupina kao što je SEM. Spoj 4-1 može reagirati sa tioamidom 4-2 da se formira tiazolni prsten, nakon čega slijedi deprotekcija dušikovog amina pirol prstena pomoću uklanjanja P skupine da se dobije spoj 4-3. Razne tiouree 4-5 (ekvivalentne sa spojem 4-2 pri čemu -(Y)n-Z je NR'R"; i R' i R" su H, alkil, aril ili slično; ili R' i R" zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formiraju heterocikloalkil) korisne u dobivanju spojeva tiazola 4-3 mogu biti dobivene od sekundarnih amina 4-4. Sekundarni amin 4-4 može reagirati sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom; i nastali intermedijer može nadalje reagirati sa amonijakom da se dobije tiourea 4-5.
Kako je prikazano u Shemi 5, jezgre koje sadrže tiazol 5-5 mogu biti sintetizirane počevši sa tiazolom, spojem 5-1. Spoj 5-1 može reagirati sa alkilnim metalom kao što je n-butilitij preko ionske izmjene da se dobije aromatski anion in situ. Naknadna adicija trimetil estera borne kiseline nakon koje slijedi hidroliza će obično dati bornu kiselinu 5-2. Borna kiselina 5-2 može biti podvrgnuta Suzuki reakciji sa N-zaštićenim 4-bromo-pirolo[2,3-b]piridinom ili N-zaštićenim 4-bromo-pirolo[2,3-b]pirimidinom 5-3 pri čemu P je pogodna amin zaštitna skupina kao što je SEM. Zaštitna skupina P reakcijskog produkta 5-4 može biti uklonjena pomoću odgovarajućeg postupka sukladno prirodi zaštitne skupine da se dobije spoj prema izumu 5-5.
Kako je prikazano u Shemi 6, spojevi koji sadrže pirazol 6-1 mogu nadalje biti modificirani sa supstitucijom na pirazol NH skupini sa odgovarajućim reagensima. Na primjer, spoj 6-1 pri čemu P je pogodna aminska zaštitna skupina kao što je SEM može reagirati sa L-(Y)n-Z gdje L predstavlja odlaznu skupinu kao što je halo, triflat ili sličnu da se dobije spoj 6-2 kod osnovnih uvjeta. Ako su neke funkcionalne skupine prisutne unutar Y i/ili Z skupina, može biti provedena daljnja modifikacija. Na primjer, CN skupina može biti hidrolizirana da se dobije amidna skupina; karboksilna kiselina može biti konvertirana u ester, koji zauzvrat može biti nadalje reduciran u alkohol. Stručnjak na ovom području će prepoznati daljnje modifikacije ako je to prikladno.
Dodatno, spoj 6-1 može reagirati sa alkenom 6-3 (pri čemu R' i R" mogu biti H, alkil, cikloalkil i slično; te Z' može biti skupina koja povlači elektron kao što je ester ili CN) da se dobije spoj 6-4. Nadalje, supstitucija može biti provedena na alkenu 6-3 na alfa poziciji (alfa u Z') da se generiraju supstituirani derivati produkta, 6-4 (vidjeti npr., Primjer 68).
Spojevi 6-2 i 6-4 mogu biti deprotektirani pomoću odgovarajućih postupaka sukladno prirodi zaštitne skupine koja se koristi da se dobije njihov odgovarajući deprotektirani duplikat.
Kako je prikazano u Shemi 7, spojevi koji sadrže bromo pirazol 7-1 mogu biti nadalje modificirani pomoću metalacije sa reagensima kao butilitijem i reakcije sa elektrofilima kao aldehidima do dobivanja spojeva koji sadrže alkohol 7-2 koji mogu biti deprotektirani da se dobiju spojevi prema izumu koji imaju formulu 7-3. Stručnjak na ovom području će prepoznati daljnje modifikacije gdje je to prikladno.
Kako je prikazano na Shemi 8, spojevi koji sadrže pirazol 8-4 i 8-5 mogu se pripremiti pomoću reakcije N-zaštićenog bromo spoja 8-1 sa hidrazinom u odgovarajućem otapalu kao što je N,N-dimetilformamid (DMF) do dobivanja hidrazinskog intermedijera 8-2. Hidrazinski intermedijer 8-2 reagira sa odgovarajuće supstituiranim 1,3 bis-aldehidom 8-3 do dobivanja spoja koji sadrži pirazol 8-4. Ako ima nekih funkcionalnih skupina prisutnih unutar Y i/ili Z skupina, može se provoditi daljnja modifikacija. Na primjer, CN skupina može biti hidrolizirana da se dobije amidna skupina; karboksilna kiselina može biti konvertirana u ester, koji zauzvrat može biti nadalje reduciran u alkohol. Stručnjak na ovom području će prepoznati daljnje potencijalne modifikacije.
Kako je prikazano u Shemi 9, 1,2,4-oksadiazol spoj 9-6 može biti dobiven iz N-zaštićenog bromo spoja 9-1 obradom sa cinkovim cijanidom u DMF u prisutnosti katalizatora kao bis(tributil)paladija do dobivanja N-zaštićenog cijano spoja 9-2. Spoj 9-3 N-hidroksi karboksimidamid može se pripremiti pomoću zagrijavanja N-zaštićenog cijano spoja 9-2 sa hidroksilamin hidrokloridom u odgovarajućem otapalu kao što je etanol i bazom kao što je kalijev karbonat kod temperature ispod točke vrelišta otapala. Spoj N-zaštićenog 1,2,4-oksadiazola može se pripremiti obradom spoja 9-3 N-hidroksi karboksimidamida sa odgovarajuće supstituiranim kiselim kloridom spojem 9-4, u otapalu kao što je piridin na dovoljnoj temperaturi za završetak zatvaranja prstena. Ako ima nekih funkcionalnih skupina prisutnih unutar Y i/ili Z skupina, može se provoditi daljnja modifikacija. Na primjer, CN skupina može biti hidrolizirana da se dobije amidna skupina; karboksilna kiselina može biti konvertirana u ester, koji zauzvrat nadalje može biti reduciran u alkohol. Stručnjak na ovom području će prepoznati daljnje modifikacije gdje je to prikladno.
Kako je prikazano u Shemi 10, 3- i 4-arilpirazolo spojevi 10-9 mogu se pripremiti pomoću reakcije odgovarajućeg 3-arilpirazolo spoja 10-4 ili 4-arilpirazolo spoja 10-7 sa odgovarajuće supstituiranim bromo spojem 10-8 kako je ranije opisano. 3-aril pirazolo spoj 10-4 može se pripremiti reakcijom odgovarajuće supstituirane arilne skupine koja sadrži halogen kao bromo ili triflat sa N-zaštićenom bornom kiselinom ili esterom borne kiseline, spojem 10-2 pod uvjetima sličnim Suzukijevim koji su poznati iz literature. N-zaštitna skupina 10-3 može biti uklonjena pri prethodno opisanim uvjetima poznatim iz literature za uklanjanje skupine kao što je SEM.
4-arilpirazolo spojevi 10-7 mogu se pripremiti pomoću reakcije odgovarajuće supstituiranog spoja 10-5 acetofenona sa DMF acetalom u DMF kod povišene temperature do dobivanja dimetilamino spoja 10-6. 4-arilpirazolo spojevi 10-7 mogu se pripremiti obradom dimetilamino spoja 10-6 sa hidrazinom u otapalu kao što je etanol.
Kako je prikazano u Shemi 11 supstituirani pirazol spoj 11-5 može se pripremiti pomoći niza postupaka, kao što su uklanjanje zaštitne skupine npr., SEM iz spoja 11-4 kod prethodno opisanih uvjeta. Na primjer supstituirani N-zaštićeni pirazol spoj 11-4 može se pripremiti pomoću reakcije intermedijera N-zaštićenog pirazola spoja 11-3 sa odgovarajuće supstituiranim alkil halidom, benzil halidom, alkil sulfonatima, npr., mesilatom ili tosilatom, ili drugom pogodnom odlaznom skupinom L, u odgovarajućem otapalu kao što je MeCN, DMF ili tetrahidrofuran (THF), u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid ili cezijev karbonat. N-aril pirazol 11-4 (pri čemu Y je aromatski) može biti pripremljen pomoću reakcije intermedijera pirazola 11-3 sa odgovarajuće supstituiranom aril bornom kiselinom u otapalu kao što je diklorometan (DCM) sa bakrenim acetatom i piridinom. Alternativno, N-aril pirazol 11-4 (pri čemu Y je aromatski) se može pripremiti pomoću reakcije intermedijera pirazola 11-3 sa odgovarajuće supstituiranim aril-fluoridom u otapalu kao što je DMF kod povišene temperature. Ili, pirazol supstituirani spojevi 11-4 (pri čemu Z je skupina kao što je nitril ili ester i Y je barem dva ugljika) se mogu pripremiti pomoću reakcije intermedijera pirazola 11-3 sa odgovarajuće supstituiranim akrilatom, akrilonitrilom ili drugim akceptorima sličnim Michaelovim akceptorima u otapalu kao što je DMF u prisutnosti baze kao što je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) ili trietilamin (TEA) i na temperaturi ispod točke vrelišta otapala. Ako ima nekih funkcionalnih skupina prisutnih unutar Y i/ili Z skupina, može se provoditi daljnja modifikacija. Na primjer, CN skupina može biti hidrolizirana da se dobije amidna skupina; karboksilna kiselina može biti konvertirana u ester, koji zauzvrat može biti nadalje reduciran u alkohol. Stručnjak na ovom području će prepoznati daljnje modifikacije ako je svrsishodno.
Kako je prikazano u Shemi 12, pirazol 12-1 pri čemu P je pogodna aminska zaštitna skupina kao što je SEM može reagirati sa konjugacijskim akceptorom koji sadrži alkin kao što je 12-2, pri čemu Z je skupina koja privlači elektron (na primjer, -CN) proizvoljno u prisutnosti baze (DBU ili K2CO3 i slično) u otapalu kao što je DMF ili MeCN tijekom promjenjive duljine vremena da se dobiju adukti koji sadrže olefin 12-3. Spojevi predstavljeni sa formulom 12-3 mogu biti deprotektirani pomoću odgovarajućih postupaka u skladu sa prirodom zaštitne skupine koja se koristi da se dobiju spojevi prema izumu 12-4.
Kako je prikazano u Shemi 13, spojevi koji sadrže oksazol ili tiazol 13-6 mogu se pripremiti počevši sa N-zaštićenim 4-kloro-pirolo[2,3-b]pirimidinom 13-1 pri čemu P je pogodna aminska zaštitna skupina kao što je SEM. Produkti formule 13-2 koji sadrže oksazol ili tiazol mogu se pripremiti pomoću reakcije sa paladijevim-katalizatorom spoja 13-1 sa oksazolom ili tiazolom. Spoj 13-2 može reagirati sa metalnim alkilom kao što je n-butilitij da se generira aromatski anion in situ na koji mogu na niskim temperaturama (poželjno između -78°C i 0°C) biti dodani derivati karboksilnih kiselina 13-3 (pri čemu W = N(Me)(OMe) kada X1=S; i W = Cl kada X1=O), u prisutnosti drugih aditiva kao što su cinkov klorid i bakrov(I) jodid kada X1=O, u pogodnom otapalu kao što je THF za generiranje raznih ketona 13-4. Ketoni 13-4 mogu prouzrokovati reakciju sa raznim reagensima kao što su dietil (cijanometil)fosfonat ili trietilfosfonoacetat u prisutnosti baze kao kalijevog tert-butoksida nakon čega slijedi redukcija (uključujući hidrogeniranje ili redukciju kataliziranog konjugata bakrovog-hidrida) ili sa reagensima kao što je tosilmetil izocijanid da se dobiju produkti formule 13-5 pri čemu Z je skupina koja privlači elektron kao što je ester ili -CN. Ako ima nekih funkcionalnih skupina prisutnih unutar R skupine ili obuhvaćenih sa Z skupinom, može se provoditi daljnja modifikacija, takve odgovarajuće daljnje modifikacije će prepoznati stručnjak na ovom području. Spojevi 13-5 mogu biti deprotektirani pomoću odgovarajućih postupaka sukladno prirodi zaštitne skupine koja se koristi da se dobije njihov odgovarajući deprotektirani duplikat 13-6.
Kako je prikazano u Shemi 14, jezgre koje sadrže aminotiazol 14-5 mogu biti sintetizirane počevši sa jezgrom koja sadrži tiazol 14-1 pri čemu P je pogodna aminska zaštitna skupina kao što je SEM. Spoj 14-1 može biti obrađen sa metalnim alkilom kao što je n-butilitij da se generira aromatski anion in situ na koji može biti dodan pogodni izvor elektrofilnog halogena kao što je ugljikov tetrabromid da se dobije halogenirani derivat 14-2. Zaštitna skupina P spoja 14-2 može biti uklonjena pomoću odgovarajućeg postupka u skladu sa prirodom zaštitne skupine koja se koristi da se dobije produkt 14-3. Spoj 14-3 može reagirati sa aminima 14-4 kod povišene temperature u pogodnom otapalu kao što je DMF da se dobije spoj prema izumu, 14-5.
Kako je prikazano u Shemi 15, jezgre koje sadrže pirol 15-4 mogu biti sintetizirane počevši sa N-zaštićenim 4-kloro-pirolo[2,3-b]pirimidinom 15-1 pri čemu P je pogodna aminska zaštitna skupina kao što je DEM (dietoksimetil). Spoj 15-1 može reagirati sa 1-(triizopropilsilil)pirol-3-bornom kiselinom kod Suzukijevih reakcijskih uvjeta da se dobije istovremeno deprotektirana jezgra pirola 15-2. Spojevi koji sadrže pirol 15-2 mogu reagirati sa alkenima 15-3 koji sadrže skupinu Z koja privlači elektron (kao što je -CN) u prisutnosti odgovarajuće baze (kao što je DBU) na različitim temperaturama (npr., između sobne temperature i 40° C) nakon čega slijedi in situ ili odvojen korak deprotektiranja koji je pogodan za odabranu zaštitnu skupinu da se dobiju spojevi prema izumu 15-4.
Kako je prikazano u Shemi 16, supstituirani spoj pirazola koji sadrži sulfonsku ili sulfoksidnu funkcionalnost kao u 16-6 mogu se pripremiti na različite načine, kao što je počevši sa odgovarajuće supstituiranim bromo tiofenil eterom 16-2. Tioeter 16-2 može lako biti pripremljen pomoću alkilacije tiofenola 16-1 sa alkil halidom, mesilatom ili slično korištenjem baze kao DBU, kalijevog karbonata ili natrijevog hidrida. Cinamil nitril 16-3 može biti pripremljen pomoću Heckovog kemizma i slično, korištenjem paladijevog acetata i trifenilfosfina u DMF kod odgovarajuće temperature sa akrilonitrilom. SEM zaštićeni intermedijer 16-4 može biti pripremljen prethodno opisanim postupcima za provođenje adicije jezgre pirazola slične Michaelovoj u odgovarajuće supstituiranog α-β nezasićenog spoja sličnog nitrilu 16-3. Sulfoksid 16-5, gdje n=1, i sulfon 16-5, gdje n=2, može biti pripremljen pomoću postupaka za oksidaciju tio etera 16-4 koji su dobro poznati u literaturi, kao što je m-kloroperbenzojeva kiselina (MCPBA) u DCM. Konačni spojevi 16-6, gdje n= 0, 1 ili 2, mogu biti pripremljeni pomoću prethodno opisanih postupaka za uklanjanje SEM zaštitne skupine. Alternativno može biti provedena, oksidacija sumpora na spojevima 16-2 ili 16-3 ovisno o kompatibilnosti supstitucija u shemi sinteze.
Također, kako je prikazano u Shemi 17, supstituirani spojevi pirazola koji sadrže sulfonamidnu funkcionalnost, kao što su 17-6 mogu se pripremiti na različite načine. Na primjer, jedan može početi sa odgovarajuće supstituiranim bromo fenil sulfonamidom 17-2, gdje Rc i Rd su pogodni supstituenti. Spoj 17-2 može jednostavno biti pripremljen pomoću reakcije bromo fenil sulfonil klorida 17-1 i odgovarajuće supstituiranog amina kao što je anilin, ili primarni ili sekundarni amin u pogodnom otapalu kao što je DCM, THF ili piridin. Cinamil nitril 17-3 može biti pripremljen pomoću Heckovog kemizma ili slično, korištenjem paladijevog acetata i trifenilfosfina u DMF kod odgovarajuće temperature sa akrilonitrilom. Konačni spojevi 17-6 gdje su Rc i Rd dio sulfonamidne funkcionalne skupine mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su analogni onima opisanim u Shemi 16 počevši sa cinamil nitrilom 17-3.
Također, kako je prikazano u Shemi 18, supstituirani spojevi pirazola koji sadrže funkcionalnost alfa-alil ciklopentilmetilena, kao što je 18-8, mogu se pripremiti pomoću, na primjer, reakcije pirazola 18-3, pri čemu P je pogodna aminska zaštitna skupina kao što je SEM i X je N ili C, sa esterom ciklopentilakrilata 18-4 da se dobije ester 18-5. Ester 18-5 može zatim biti reduciran u odgovarajući aldehid, 18-6, na primjer, postupkom u dva koraka sa redukcijom alkohola i selektivnom oksidacijom intermedijera alkohola u aldehid, npr., preko Swernove oksidacije. Aldehid 18-6, može zatim biti konvertiran u odgovarajući olefin, 18-7, na primjer pomoću reakcije sa Wittigovim reagensom. Olefin 18-7, može zatim biti deprotektiran, kako je ranije opisano, da se proizvede formula spoja 18-7. Intermedijer 18-4, može biti pripremljen, na primjer kako je prikazano u Shemi 18, počevši sa ciklopentilaldehidom.
Također, kako je prikazano u Shemi 19, derivat cijanogvanidina 19-6 se može pripremiti počevši od supstituiranih spojeva pirazola kao što je pirazol 18-3, pri čemu P je pogodna zaštitna skupina kao što je SEM i X je N ili C. Spoj 18-3 može, na primjer, reagirati sa olefinom 19-1, dobivenim pomoću Horner-Wadsworth Emmonsove reakcije i odgovarajućeg Boc-zaštićenog piperidona, u prisutnosti pogodnog osnovnog katalizatora, u pogodnom otapalu, da se dobije intermedijer 19-2. Intermedijer 19-2 je deprotektiran korištenjem pogodne reakcije deprotekcije, da se dobije spoj amina 19-3, koji zatim selektivno reagira sa cijanoimidokarbonatnim reagensom kao što je 19-4, u polarnom otapalu kod pogodne temperature, na primjer, oko 20 °C do dobivanja cijanoimidokarbamata kao što je 19-5, koji može reagirati s bilo kojim od raznih amina kod povišene temperature do dobivanja produkta 19-6.
Intermedijerni spojevi 20-5 i 20-6 mogu biti pripremljeni različitim postupcima iz literature, na primjer, postupcima koji su navedeni u Shemi 20. Intermedijerni spoj 20-3 može biti pripremljen pomoću reakcije aldehidnog spoja 20-1 sa odgovarajuće supstituiranim Wittigovim reagensom ili Horner Emmonsovim reagensima do dobivanja α-β nesupstituiranog estera 20-3. Alternativno, ester 20-3 može biti pripremljen pomoću Heck-slične reakcije sa odgovarajuće supstituiranim aril bromidom 20-2 i akrilnim esterom u prisutnosti paladijevog reagensa kod povišene temperature. Spoj 20-4 može biti pripremljen prethodno opisanim postupcima adicije koja je slična Michaelovoj adiciji odgovarajuće supstituiranog pirola 18-3 na α-β nezasićenom spoju estera 20-3. Aldehidni spoj 20-5 može biti pripremljen pomoću redukcije spoja estera 20-4 sa reagensima kao što je diizobutil aluminijev hidrid kod niskih temperatura kao što je oko -78 °C u odgovarajućem otapalu. Aldehidni spoj 20-5 može nadalje biti reduciran u odgovarajući alkohol, spoj 20-6 sa reagensom kao što je natrijev borohidrid u metanolu. Alternativno alkohol 20-6 može biti pripremljen direktno pomoću redukcije estera 20-4 sa reagensom kao što je litij aluminijev hidrid u odgovarajućem otapalu i na odgovarajućim temperaturama.
Spojevi 21-2 i 21-3 mogu biti pripremljeni korištenjem različitih postupaka iz literature, kao što su, na primjer, postupci navedeni u Shemi 21. Olefin, spoj 21-1 može biti pripremljen pomoću reakcije aldehida spoja 20-5 sa odgovarajuće supstituiranim Wittigovim reagensom ili Homer Emmonsovim reagensima korištenjem baze kao što je natrijev hidrid ili kalijev t-butoksid u odgovarajućem otapalu i provođenjem na temperaturi. Olefinski spojevi 21-1 mogu biti reducirani u zasićeni spoj 21-2, na primjer, korištenjem uvjeta hidrogenacije koji su dobro poznati u literaturi, npr., vodik u prisutnosti paladija na ugljiku u otapalu kao što je metanol. Acetilenski spoj 21-3 može biti pripremljen prethodno opisanim postupcima, ili pomoću reakcije aldehida 20-5 sa Bestmann-Ohira reagensom (E. Quesada et al, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) kako je opisno u literaturi. Alternativno spoj alkohola 20-6 sa Sheme 20 može biti oksidiran u aldehid 20-5 pomoću postupaka koji su dobro poznati u literaturi, npr., Swernovi oksidacijski uvjeti, zatim reakcijom sa Bestmann-Ohira reagensom, pri čemu ovaj niz reakcija može biti proveden bilo kao reakcija u jednom stupnju u dva koraka ili u dva odvojena reakcijska koraka.
Spojevi 22-1 i 22-3 mogu biti pripremljeni korištenjem različitih postupaka iz literature, na primjer, putem postupaka koji su navedeni u Shemi 22. Kisik-supstituirani spoj 22-1 može biti pripremljen, na primjer, putem reakcije odgovarajuće supstituiranog alkohola 20-6 (u Shemi 20), pri čemu X je N ili C, i P je zaštitna skupina, sa bazom kao što je natrijev hidrid i odgovarajućim sredstvom kao što je alkil jodid, karbonat ili izocijanat, provođenjem u pogodnom otapalu i kod pogodne temperature. Alternativno, alkoholna skupina na spoju 20-6 može biti konvertirana u odlaznu skupina LG, kao u spoju 22-2, gdje odlazna skupina može biti, na primjer, bromid ili mesilat. Spoj 22-2 služi kao supstrat za naknadnu reakciju sa nukleofilom, kao što je, na primjer, natrijev etoksid (Nuc = etoksi).
Valja napomenuti da u svim ovdje opisanim Shemama, ako postoje funkcionalne skupine prisutne na supstituirajućoj skupini kao što je Y, Z, R, R1, R2, R5, itd., može se provoditi daljnja modifikacija, ako je ista prikladna i poželjna. Na primjer, CN skupina može biti hidrolizirana da se dobije amidna skupina; karboksilna kiselina može biti konvertirana u ester, koji zauzvrat može biti reduciran u alkohol, koji zauzvrat nadalje može biti modificiran. U drugom primjeru, OH skupina može biti konvertirana u bolju odlaznu skupinu kao što je mesilat, koji je nadalje pogodan za nukleofilnu supstituciju, kao što je sa CN. Stručnjak na ovom području će prepoznati takve daljnje modifikacije.
Postupci
Spojevi prema izumu mogu modulirati aktivnost jedne ili više Janus kinaza (JAK). Izraz "modulirati" namijenjen je da se odnosi na mogućnost smanjivanja ili povećavanja aktivnosti jednog ili više članova JAK obitelji kinaza. Prema tome, spojevi prema izumu mogu biti korišteni u postupcima JAK modulacije pomoću kontaktiranja JAK-ova sa bilo kojim ili više ovdje opisanih spojeva ili pripravaka. U nekim ostvarenjima, spojevi prema predmetnom izumu mogu djelovati kao inhibitori jedne ili više JAK. U nekim ostvarenjima, spojevi prema predmetnom izumu mogu djelovati na stimuliranje aktivnosti jedne ili više JAK. U daljnjim ostvarenjima, spojevi prema izumu mogu biti korišteni za moduliranje JAK aktivnosti kod pojedinca kojem je potrebna modulacija receptora pomoću davanja modulirajuće količine spoja formule Ia, Ib, ili Ic.
JAK-ovi na koje se vežu predmetni spojevi i/ili moduliraju uključuju bilo kojeg člana JAK obitelji. U nekim ostvarenjima, JAK je JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2. U nekim ostvarenjima, JAK je JAK1 ili JAK2. U nekim ostvarenjima, JAK je JAK2. U nekim ostvarenjima, JAK je JAK3.
Spojevi prema izumu mogu biti selektivni. Izraz "selektivni" znači da se spoj veže na ili inhibira JAK sa većim afinitetom ili potencijalnom, u usporedbi sa barem jednom drugom odgovarajućom JAK. U nekim ostvarenjima, spojevi prema izumu su selektivni inhibitori JAK1 ili JAK2 preko JAK3 i/ili TYK2. U nekim ostvarenjima, spojevi prema izumu su selektivni inhibitori JAK2 (npr., preko JAK1, JAK3 i TYK2). Bez želje da se bude vezan teorijom, jer inhibitori JAK3 mogu dovesti do imunosupresivnih učinaka, spoj koji je selektivan za JAK2 preko JAK3 i koji je koristan kod liječenja raka (kao što je na primjer multipli mijelom) može pružiti dodatnu prednost da ima manje neželjenih imunosupresivnih učinaka. Selektivnost može biti barem oko 5-struka, 10-struka, barem oko 20-struka, barem oko 50-struka, barem oko 100-struka, barem oko 200-struka, barem oko 500-struka ili barem oko 1000-struka. Selektivnost može biti mjerena pomoću uobičajenih postupaka na ovom području. U nekim ostvarenjima, selektivnost može biti testirana na Km svakog enzima. U nekim ostvarenjima, selektivnost spojeva prema izumu za JAK2 preko JAK3 može biti utvrđena pomoću stanične ATP koncentracije.
Drugi aspekt predmetnog izuma odnosi se na postupke liječenja JAK-povezane bolesti ili poremećaja kod osobe (npr. pacijenta) pomoću davanja pojedincu, koji treba takvo liječenje, terapeutski učinkovite količine ili doze spoja prema predmetnom izumu ili farmaceutskog pripravka. JAK-povezana bolest može uključivati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je izravno ili neizravno povezano sa ekspresijom ili aktivnosti JAK, uključujući prekomjernu ekspresiju i/ili abnormalne razine aktivnosti. JAK-povezana bolest može također uključivati bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može biti spriječeno, ublaženo ili izliječeno moduliranjem JAK aktivnosti.
Primjeri JAK-povezanih bolesti uključuju bolesti koje uključuju imunološki sustav uključujući, na primjer, odbacivanje transplantacije organa (npr., odbacivanje alografta i reakcija transplantata protiv domaćina).
Nadalje primjeri JAK-povezanih bolesti uključuju autoimune bolesti kao što su multipla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, psorijaza, upalna bolest crijeva, ulcerativni kolitis, Crohnova bolest, Miastenia gravis, imunoglobulinske nefropatije, autoimuni poremećaj štitnjače, i slične. U nekim ostvarenjima, autoimuna bolest je autoimuni bulozni kožni poremećaj kao što je pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).
Nadalje primjeri JAK-povezanih bolesti uključuju alergijska stanja kao što je astma, alergije na hranu, atopijski dermatitis i rinitis. Nadalje primjeri JAK-povezanih bolesti uključuju virusne bolesti kao što su Epstein Barr Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HN, HTLV 1, Varicella-Zoster Virus (VZV) i Humani Papiloma Virus (HPV).
Nadalje primjeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju kožne poremećaje kao što je psorijaza (na primjer, psorijaza vulgaris), atopijski dermatitis, kožni osip, iritacija kože, osjetljivost kože (npr., kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Primjerice, određene tvari uključujući određene lijekove kada se primjenjuju topikalno mogu uzrokovati preosjetljivost kože. U nekim ostvarenjima, ko-administracija ili sekvencijalno davanje barem jednog JAK inhibitora prema izumu zajedno sa sredstvom koji uzrokuje neželjenu preosjetljivost može biti od pomoći kod liječenja takve neželjene preosjetljivosti ili dermatitisa. U nekim ostvarenjima, kožni poremećaj je liječen topikalnom primjenom barem jednog JAK inhibitora prema izumu.
U daljnjim ostvarenjima, JAK-povezana bolest je rak uključujući onaj koji se odlikuje solidnim tumorima (npr., rak prostate, rak bubrega, rak jetre, rak gušterače, rak želuca, rak dojke, rak pluća, rak glave i vrata, rak štitnjače, glioblastom, Kapozijev sarkom, Castlemanova bolest, melanom itd.), hematološki tumori (npr., limfom, leukemija kao što je akutna limfoblastna leukemija, ili multipli mijelom), i rak kože kao što je kožni limfom T-stanica (CTCL) i kožni limfom B-stanica. Primjer kožnog limfoma T-stanica uključuje Sezarijev sindrom i mikozne fungoide.
JAK-povezane bolesti mogu nadalje uključivati one koje se odlikuju sa ekspresijom mutirane JAK2 kao što su one koje imaju barem jednu mutaciju u domeni pseudo-kinaze (npr., JAK2V617F).
JAK-povezane bolesti mogu nadalje uključivati mijeloproliferativne poremećaje (MPD) kao što su policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), kronična mijelogena leukemija (CML), kronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereosinofilni sindrom (IES), sistemska mastocitna bolest (SMCD) i slične.
Nadalje JAK-povezane bolesti uključuju upale i upalne bolesti. Primjer upalnih bolesti uključuje upalne bolesti oka (npr., iritis, uveitis, skleritis, konjunktivitis, ili srodne bolesti), upalne bolesti dišnih putova (npr., gornjih dišnih putova uključujući nos i sinuse kao što su rinitis ili sinusitis ili donjih dišnih putova uključujući bronhitis, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, i slične), upalne miopatije kao miokarditis, te druge upalne bolesti.
Ovdje opisani JAK inhibitori mogu nadalje biti korišteni za liječenje ozljeda ishemijske reperfuzije ili bolesti ili stanja povezanih sa upalnim ishemijskim događajem kao što je srčani udar ili srčani zastoj. Ovdje opisani JAK inhibitori mogu nadalje biti korišteni za liječenje anoreksije, kaheksije ili umora kao što je umor koji proizlazi ili je povezan s rakom. Ovdje opisani JAK inhibitori mogu nadalje biti korišteni za liječenje restenoze, sklerodermitisa ili fibroze. Ovdje opisani JAK inhibitori mogu nadalje biti korišteni za liječenje stanja povezanih sa hipoksijom ili astrogliozom, kao na primjer, dijabetičke retinopatije, raka ili neurodegeneracije. Vidjeti, npr., Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2).
Kako se ovdje koristi, izraz "kontaktiranje" se odnosi na objedinjavanje navedenih struktura u in vitro sustavu ili in vivo sustavu. Na primjer, "kontaktiranje" JAK sa spojem prema izumu uključuje davanje spoja prema predmetnom izumu pojedincu ili pacijentu, kao što je čovjek, koji ima JAK, kao i na primjer, uvođenje spoja prema izumu u uzorak koji sadrži stanični ili pročišćeni pripravak koji sadrži JAK.
Kako se ovdje koristi, izrazi "osoba" ili "pacijent," kako se naizmjenično koriste, odnosi se bilo koju životinju, uključujući sisavce, poželjno miševe, štakore, druge glodavce, zečeve, pse, mačke, svinje, stoku, ovce, konje ili primate, te najpoželjnije ljude.
Kako se ovdje koristi, izraz "terapeutski učinkovita količina" odnosi se na količinu aktivnog spoja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sustavu, životinji, pojedincu ili čovjeku koji se traži od strane istraživača, veterinara, liječnika ili drugog kliničara, što uključuje jedno ili više od slijedećeg:
(1) sprečavanje bolesti, na primjer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali ne osjeća ili ne prikazuje patologiju ili simptome bolesti;
(2) inhibiciju bolesti, na primjer, inhibiciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji je doživljava ili prikazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja (tj., zaustavlja daljnji razvoj patologije i/ili simptoma), te
(3) poboljšanje bolesti, na primjer, poboljšanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji je doživljava ili prikazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja (tj., vraća u suprotnom smjeru patologiju i/ili simptome).
Kombinacijske terapije
Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao, na primjer, sredstva za kemoterapiju, anti-upalna sredstva, steroidi, imunosupresijska sredstva, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK inhibitori kinaza kao što su, na primjer, oni opisani u dokumentu WO 2006/056399, ili druga sredstva mogu se koristiti u kombinaciji sa spojevima predmetnog izuma za liječenje JAK-povezanih bolesti, poremećaja ili stanja. Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava može biti dano pacijentu istovremeno ili sekvencijalno.
Primjer sredstva za kemoterapiju uključuje inhibitore proteosoma (npr., bortezomib), talidomid, revlimid, i sredstva koja oštećuju DNA kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin i slična.
Primjer steroida uključuje koritikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.
Primjer Bcr-Abl inhibitora uključuje spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli, iz rodova i vrsta koje su izložene u US patentu br. 5,521,184, WO 04/005281, EP2005/009967, E2005/010408, i US prijavi br. 60/578,491.
Primjer pogodnih Flt-3 inhibitora uključuje spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kako je izloženo u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.
Primjer pogodnih RAF inhibitora uključuje spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kako je izloženo u WO 00/09495 i WO 05/028444.
Primjer pogodnih FAK inhibitora uključuje spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kako je izloženo u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.
U nekim ostvarenjima, jedan ili više JAK inhibitora prema izumu može biti korišten u kombinaciji sa sredstvom za kemoterapiju kod liječenja raka, kao što je multipli mijelom, te može poboljšati odgovor na liječenje u usporedbi sa odgovorom samo na sredstvom za kemoterapiju, bez pogoršanja njegovih toksičnih učinaka. Primjeri dodatnih farmaceutskih sredstava koja se koriste kod liječenja multiplog mijeloma, na primjer, mogu uključivati, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon, te Velcade (bortezomib). Nadalje, dodatna sredstva koja se koriste kod liječenja multiplog mijeloma uključuju Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK inhibitore kinaze. Dodatni ili sinergijski učinci su poželjni ishodi kombiniranja JAK inhibitora iz predmetnog izuma sa dodatnim sredstvom. Osim toga, otpor stanica multiplog mijeloma na sredstvo kao što je deksametazon može biti reverzibilan nakon tretmana JAK inhibitorom iz predmetnog izuma. Sredstva mogu biti kombinirana sa predmetnim spojevima u jednostrukom ili kontinuiranom obliku doziranja ili sredstva mogu biti davana istovremeno ili sekvencijalno kao odvojeni oblici doziranja.
U nekim ostvarenjima, kortikosteroid kao što je deksametazon daje se pacijentu u kombinaciji sa barem jednim JAK inhibitorom gdje se deksametazon daje povremeno, za razliku od stalno.
U nekim daljnjim ostvarenjima, kombinacije jednog ili više JAK inhibitora prema izumu sa drugim terapeutskim sredstvima mogu biti dane pacijentu prije, za vrijeme i/ili nakon transplantacije koštane srži ili presađivanja matičnih stanica.
Farmaceutske formulacije i oblici doziranja
Kada se koriste kao lijekovi, spojevi prema izumu mogu se davati u obliku farmaceutskih pripravaka. Ovi pripravci mogu se pripremiti na način poznat u farmaceutskoj industriji, te se mogu davati različitim pravcima, ovisno o tome da li se želi lokalno ili sustavno liječenje, te o području koje se želi tretirati. Davanje može biti topikalno (uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmičko i u membrane sluznice uključujući intranazalno, vaginalno i rektalno davanje), pulmonalno (npr., inhalacijom ili insuflacijom ili aerosolima, uključujući pomoću raspršivača, intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralno davanje uključuje intravensko, intraarterijsko, potkožno, intraperitonalno intramuskularno ili injekcije ili infuziju ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno davanje. Parenteralno davanje može biti u obliku jedne „bolus“ doze, ili može biti, na primjer, pomoću kontinuirane perfuzijske pumpe. Farmaceutski pripravci i formulacije za topikalnu primjenu mogu uključivati ​​transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kape, supozitorije, sprejeve, tekućine i praške. Mogu se koristiti konvencionalni farmaceutski nosači, vodeni, prašak ili uljne baze, zgušnjivači i slično, koji su potrebni ili poželjni. Obloženi kondomi, rukavice i slično također mogu biti korisni.
Ovaj izum također uključuje farmaceutske pripravke koji sadrže, kao aktivnu supstancu, jedan ili više spojeva prema izumu u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (pomoćnih tvari). Kod dobivanja pripravaka prema izumu, aktivna supstanca je uobičajeno pomiješana sa pomoćnom tvari, razrijeđena sa pomoćnom tvari ili sadržana unutar takvog nosača u obliku, na primjer, kapsule, vrećice, papira ili drugog spremnika. Kada pomoćna tvar služi kao razrjeđivač, ona može biti kruta, polu-kruta ili tekući materijal, koji djeluje kao vehikul, nosač ili medij za aktivnu supstancu. Stoga, pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, vrećica, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (kao krutih tvari ili u tekućem mediju), masti koje sadrže, na primjer, do 10% težinski aktivnog spoja, mekane i tvrde želatinske kapsule, supozitoriji, sterilne injektibilne otopine, te sterilni pakirani prašci.
Kod dobivanja formulacije, aktivni spoj može biti samljeven da se osigura odgovarajuća veličina čestica prije kombiniranja sa drugim sastojcima. Ako je aktivni spoj u osnovi netopiv, on može biti samljeven na veličinu čestica od manje od 200 mesh. Ako je aktivni spoj u osnovi topiv u vodi, veličina čestica može biti podešena usitnjavanjem da se osigura u osnovi jednolika raspodjela u formulaciji, npr. oko 40 mesh.
Neki primjeri pogodnih pomoćnih tvari uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrob, bagremovu gumu, kalcijev fosfat, alginate, tragakant gumu, želatinu, kalcijev silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, te metil celulozu. Formulacije dodatno mogu uključivati​​: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijev stearat, te mineralno ulje; sredstva za vlaženje, emulzije i sredstva za suspenziju; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi- benzoati; sladila; te sredstva za davanje okusa. Pripravci prema izumu mogu biti formulirani kako bi pružili brzo, zadržano ili odgođeno otpuštanje aktivne supstance nakon davanja pacijentu korištenjem postupaka koji su poznati na ovom području.
Pripravci mogu biti formulirani u jediničnom obliku doziranja, svako doziranje sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), još uobičajenije oko 100 do oko 500 mg, aktivne supstance. Izraz "jedinični oblici doziranja" odnosi se na fizikalno odvojene jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljudske subjekte i druge sisavce, svaka jedinica sadrži predodređenu količinu aktivnih materijala izračunatu za dobivanje željenog terapijskog učinka, u kombinaciji s farmaceutski pogodnom pomoćnom tvari.
Aktivni spoj može biti učinkovit u širokom rasponu doza, te se općenito daje u farmaceutski učinkovitoj količini. Međutim, biti će shvaćeno, da količina spoja koja se zapravo daje, će uobičajeno biti određena od strane liječnika, u skladu sa odgovarajućim okolnostima, uključujući stanje koje se liječi, odabranim načinom davanja, stvarnim spojem koji se daje, dobi, težinom, i individualnim odgovorom pacijenta, ozbiljnosti pacijentovih simptoma, i slično.
Za dobivanje čvrstih pripravaka kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomiješan sa farmaceutskom pomoćnom tvari da se dobije kruti predformulacijski pripravak koji sadrži homogenu mješavinu spoja prema predmetnom izumu. Kada se govori od tim predformulacijskim pripravcima kao homogenim, aktivna supstanca je uobičajeno disperzirana jednoliko u pripravku tako da pripravak može biti jednostavno razdijeljen u jednako učinkovite jedinične oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova kruta preformulacija je zatim razdijeljena u jedinične oblike doziranja gore opisane vrste koji sadrže, na primjer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivne supstance prema predmetnom izumu.
Tablete ili pilule prema predmetnom izumu mogu biti obložene ili na drugi način složene da se dobije oblik doziranja koji pruža prednost produljenog djelovanja. Na primjer, tableta ili pilula može sadržavati komponentu unutarnjeg doziranja i komponentu vanjskog doziranja, te je ova druga u obliku omotača oko prethodne. Dvije komponente mogu biti razdvojene pomoću želučanotpornog sloja koji služi da spriječi raspadanje u želudcu, te da dozvoli unutarnjoj komponenti da netaknuta prođe u dvanaesterac ili da ima odgođeno otpuštanje. Različiti materijali se mogu koristiti za takve želučanotporne slojeve ili omotače, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i mješavine polimernih kiselina sa materijalima kao što je šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
Tekući oblici u koje se mogu uključiti spojevi i pripravci prema predmetnom izumu za oralno davanje ili davanje putem injekcije uključuju vodene otopine, sirupe pogodnog okusa, vodene ili uljne suspenzije, te emulzije sa okusom sa jestivim uljima kao što je pamučno ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili kikiriki ulje, kao i eliksiri i slični farmaceutski vehikli.
Pripravci za inhalaciju ili upuhivanje uključuju otopine i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim otapalima, ili njihove mješavine, te praške. Tekući ili kruti pripravci mogu sadržavati pogodne farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari kako je gore opisano. U nekim ostvarenjima, pripravci se daju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalno ili sistemsko djelovanje. Pripravci mogu biti raspršeni upotrebom inertnih plinova. Raspršene otopine mogu biti udahnute izravno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za raspršivanje može biti spojen na masku za lice ili na stroj za disanje sa pozitivnim tlakom. Otopine, suspenzije, ili praškasti pripravci mogu biti davani oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.
Količina spoja ili pripravka koja se daje pacijentu će ovisiti o tome što se daje, svrsi davanja, kao što je profilaksa ili liječenje, stanju pacijenta, načinu davanja, i sličnom. Kod terapijskih primjena, pripravci mogu biti davani pacijentu koji već pati od bolesti u količini koja je dovoljna za liječenje ili barem za djelomično zaustavljanje simptoma bolesti i njenih komplikacija. Učinkovite doze ovisiti će o stanju bolesti koja se liječi kao i procjeni liječnika, ovisno o faktorima kao što su težina bolesti, dob, težina i opće stanje pacijenta i slično.
Pripravci koji se daju pacijentu mogu biti u obliku gore opisanih farmaceutskih pripravaka. Ovi pripravci mogu biti sterilizirani pomoću uobičajenih postupaka sterilizacije ili mogu biti sterilno filtrirani. Vodene otopine mogu biti pakirane za direktnu upotrebu ili liofilizirane, a liofilizirani pripravak je u kombinaciji sterilnog vodenog nosača prije davanja. pH spoja za pripravke će obično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Shvatiti će se da će korištenje nekih navedenih pomoćnih tvari, nosača ili stabilizatora rezultirati sa formiranjem farmaceutskih soli.
Terapijsko doziranje spojeva prema predmetnom izumu može varirati prema, na primjer, posebnoj uporabi za koju je tretman predviđen, načinu primjene spoja, zdravlju i stanju pacijenta, te prosudbi liječnika koji propisuje terapiju. Udio ili koncentracija spoja prema izumu u farmaceutskom pripravku može varirati ovisno o brojnim faktorima uključujući doziranje, kemijska svojstva (npr., hidrofobnost), te putu primjene. Na primjer, spojevi prema izumu mogu biti pripremljeni u vodenoj fiziološkoj puferskoj otopini koja sadržava oko 0,1 do oko 10% tež./vol. spoja za parenteralno davanje. Neke tipične doze su u rasponu od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg tjelesne težine dnevno. U nekim ostvarenjima, raspon doza je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg tjelesne težine dnevno. Za doziranje je vjerojatno da će ovisiti o takvim parametrima kao što su tip i stupanj napretka bolesti ili poremećaja, cjelokupnom zdravstvenom stanju pojedinog pacijenta, relativnoj biološkoj učinkovitosti odabranog spoja, formulaciji pomoćne tvari, te njegovom putu primjene. Učinkovite doze mogu biti ekstrapolirane iz krivulja doza-odgovor koje su dobivene in vitro ili iz testnih sistema na životinjskom modelu.
Pripravci prema izumu mogu nadalje uključivati jedan ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su kemoterapijska sredstva, steroid, anti-upalni spoj ili imunosupresijska sredstva, primjeri kojih su gore navedeni.
Označeni spojevi i postupci ispitivanja
Drugi aspekt predmetnog izuma odnosi se na označene spojeve prema izumu (radio-označene, fluorescentno-označene, itd.) koji mogu biti korisni ne samo u postupcima snimanja nego također i u testovima, in vitro i in vivo, za lokaliziranje i kvantifikaciju JAK u uzorcima tkiva, uključujući čovjeka, te za identifikaciju JAK liganada pomoću inhibicije vezanja označenog spoja. Prema tome, predmetni izum uključuje JAK testove koji sadrže takve označene spojeve.
Predmetni izum nadalje uključuje izotopno-označene spojeve prema izumu. "Izotopno" ili "radio-označen" spoj je spoj prema izumu gdje je jedan ili više atoma zamijenjen ili supstituiran sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se normalno nalazi u prirodi (tj., prirodno se javlja). Pogodni radionuklidi koji mogu biti uključeni u spojeve prema predmetnom izumu uključuju ali nisu ograničeni na 2H (također se piše kao D za deuterij), 3H (također se piše kao T za tricij), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I i 131I. Radionuklid koji je uključen u predmetne radio-označene spojeve će ovisiti o specifičnoj primjeni tog radio-označenog spoja. Na primjer, za in vitro označavanje metaloproteaze i usporedne testove, općenito će najkorisniji biti spojevi koji uključuju 3H, 14C, 92Br, 125I, 131I, 35S. Za primjenu kod radio-označavanja općenito će najkorisniji biti 11C, 18F, 12I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ili 77Br.
Podrazumijeva se da "radiološki-označen" ili "označeni spoj" je spoj koji ima uključen barem jedan radionuklid. U nekim ostvarenjima radionuklid je odabran iz skupine koja sadrži 3H, 14C, 125I, 35S i 82Br.
Predmetni izum može nadalje uključivati postupke sinteze za uključivanje radio-izotopa u spojeve prema izumu. Postupci sinteze za uključivanje radio-izotopa u organske spojeve su dobro poznati u tehnici, te će osoba upoznata sa stanjem tehnike jednostavno prepoznati postupke primjenjive kod spojeva prema izumu.
Označeni spoj prema izumu može biti korišten u analizama pregledavanja za identificiranje/procjenu spojeva. Na primjer, novo sintetiziran ili identificiran spoj (tj., testni spoj) koji je označen može biti procijenjen na mogućnost JAK vezivanja praćenjem promjene njegove koncentracije kada kontaktira sa JAK, pomoću praćenja označavanja. Na primjer, testni spoj (označen) može biti procijenjen na mogućnost da reducira vezanje drugog spoja za koji je poznato da se veže na JAK (tj., standardni spoj). Prema tome, mogućnost testnog spoja da konkurira standardnom spoju kod vezanja na JAK izravno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno, u nekim drugim testovima provjeravanja, standardni spoj je označen, a testni spojevi su neoznačeni. Prema tome, koncentracija označenog standardnog spoja se promatra kako bi se procijenila konkurentnost između standardnog spoja i testnog spoja, te je tako utvrđen relativni afinitet vezanja testnog spoja.
Pribor
Predmetni izum također uključuje korisne farmaceutske pribore, na primjer, kod liječenja ili prevencije JAK-povezanih bolesti ili poremećaja, kao što je rak, što uključuje jedan ili više spremnika koji sadrže farmaceutski pripravak koji sadrži terapeutski učinkovitu količina spoja prema izumu. Takvi pribori mogu nadalje uključivati, ako je poželjno, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog pribora, kao što su, na primjer, spremnici sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni spremnici, itd., kao što će odmah biti očito stručnjacima na području. U kit također mogu biti uključene upute, bilo kao umetci ili kao naljepnice, koje označavaju količine komponenata koje se daju, smjernice za davanje, i/ili smjernice za miješanje komponenata.
Izum će biti detaljnije opisan putem konkretnih primjera. Sljedeći primjeri su dani za ilustraciju, te nisu namijenjeni da na bilo koji način ograniče izum. Osobe vješte na ovom području lako će prepoznati razne nekritične parametre koji mogu biti promijenjeni ili modificirani da daju u suštini iste rezultate. Za spojeve prema primjerima pronađeno je da su JAK inhibitori prema barem jednom testu koji je opisan u ovom dokumentu. Primjeri koji ne spadaju u opseg patentnih zahtjeva opisani su u referentne svrhe.
PRIMJERI
Primjer 1: 3-[3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitril
Korak 1. 1H-Pirolo[2,3-b]piridin 7-oksid
U otopinu 1H-pirolo[2,3-b]piridina (4.90 g, 0.0415 mol) u etil acetatu (41 mL, 0.42 mol) dodana je otopina meta-kloroperbenzojeve kiseline (MCPBA; 9.3 g, 0.054 mol) u etil acetatu (27 mL, 0.28 mol) kod 0 °C. Reakcijska mješavina je očvrsnula kada je dodano ∼20 mL otopine MCPBA. Dodatnih ∼10 mL etil acetata je dodano tako da je nastala otopina. Reakcijska mješavina je puštena da se zagrije do sobne temperature (rt) i miješana je preko noći, zatim je ohlađena kod 0 °C, profiltirana i isprana sa etil acetatom tri puta do dobivanja 10.94 g vlažne krute tvari. Vlažna krutina (8.45 g) je zatim suspendirana u vodi (35 mL), i u suspenziju je ukapavanjem dodano 13 mL zasićenog Na2CO3, te je dobivena mješavina miješana kod sobne temperature preko noći. Zatim je mješavina ohlađena na 0° C, filtrirana i isprana sa vodom (x4) do dobivanja 3.55 g svijetlo ljubičaste krutine koja je osušena na 40° C preko noći do dobivanja željenog produkta (2.47 g, 44.4% prinos).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.2 (1H, d); 7.95 (1H, d); 7.5 (1H, d); 7.2 (1H, m); 6.65 (1H, d). MS (M+H)+: 136.
Korak 2. 4-Kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U ružičastu otopinu 1H-pirolo[2,3-b]piridin 7-oksida (2.47 g, 0.0184 mol) u dimetilformamidu (DMF) (13.3 mL, 0.172 mol) dodan je metansulfonil klorid (4.0 mL, 0.052 mol) na 50 °C, te se ružičasta boja promijenila u narančastu. Reakcijska mješavina zagrijavana je na 73 °C tijekom 2 sata, zatim je ohlađena na 40 °C. Dodana je voda (35 mL), te je rezultirajuća ohlađena kod 0 °C. Dodana je NaOH za podešavanje pH mješavine do oko 7. Mješavina je filtrirana i isprana sa vodom (x3) do dobivanja 3.8 g vlažne svijetlo narančaste krutine koja je osušena kod 40 °C preko noći da se dobije produkt (2.35 g, 82.2% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.8 (1H, br); 8.21 (1H, d); 7.41(1H, d); 7.18 (1H, d); 6.61 (1H, d). MS (M+H)+: 153.
Korak 3. 4-(4-Bromo-3-metil-1Hpirazol-1-il)-1Hpirolo[2,3-b]piridin
Mješavina 4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.050 g, 0.00033 mol) i 4-bromo-3-metil-1H-pirazola (0.10 g, 0.00066 mol) zagrijavana je na 130 °C preko noći. Reakcijska mješavina je zatim podvrgnuta kolonskoj kromatografiji (eluiranje sa 5% MeOH/DCM, 0.5% NH4OH, na silikagelu) do dobivanja 80 mg svijetlo žute krute tvari koja je triturirana sa MeOH (1.5 mL) da se dobije produkt kao svijetlo žuta kruta tvar (44 mg, 44% prinos).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (1H, s); 8.25 (1H, d); 7.6 (1H, s); 7.45 (1H, d); 7.37 (1H, d); 6.96 (1H, d); 2.4 (3H, s). MS (M+H)+: 276.
Korak 4. 3-[3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitril
Mješavina 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.032 g, 0.00012 mol), (3-cijanofenil)borne kiseline (0.027 g, 0.00018 mol), natrijevog karbonata (0.032 g, 0.00030 mol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (7.0 mg, 0.0000060 mol) u 1,2-dimetoksietanu (0.3 mL, 0.003 mol) i vodi (0.3 mL, 0.02 mol) zagrijavana je na 130 °C (nastala je tekućina, ali sa dva sloja) tijekom 4 sata. Reakcijska mješavina je zatim ohlađena do sobne temperature (rt), profiltirana i isprana sa vodom (x2) i dimetil eterom (DME) (x2) da se dobije produkt kao svijetlo narančasta kruta tvar (15 mg, 44% prinos).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.57 (1H, s); 8.31 (1H, d); 7.8 (2H, m); 7.75 (2H, m); 7.55 (1H, s); 7.45 (2H, m); 7.01 (1H, d); 2.6 (3H, s). MS (M+H)+: 299.
Primjer 2: Trifluoroacetatna sol (2E)-3-[3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]akrilonitrila
Korak 1. 4-Bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U otopinu 1H-pirolo[2,3-b]piridin 7-oksida (8.0 g, 0.060 mol), dobivenog procedurom navedenom u Primjeru 1, Korak 1 u DMF (100 mL, 1 mol) dodan je metansulfonski anhidrid (20.8 g, 0.119 mol, u četiri dijela) kod 0 °C. Smjesa je miješana kod 0 °C tijekom dodatnih 20 minuta zatim je slijedilo dodavanje tetrametilamonijevog bromida (23.0 g, 0.149 mol). Dobivena mješavina je miješana preko noći. Dodana je voda (0.1 L), te je uočeno blago odavanje topline. Dodana je otopina natrijevog hidroksida u vodi (12.5 M, 12 mL) radi podešavanja pH mješavine do oko 8, zatim je slijedilo dodavanje ∼0.25 L vode. Dobivena smjesa je miješana tijekom dodatna 2 sata i zatim je profiltirana. Dobivena krutina je zatim isprana sa vodom x3 do dobivanja 6.72 g crvenkaste krutine koja je osušena na 50 °C preko vikenda da se dobije produkt (5.75 g, 49% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.8 (1H, br); 8.2 (1H, d); 7.41 (1H, d); 7.19 (1H, d); 6.61 (1H, d). MS (M+H)+: 196.
Korak 2. 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U otopinu 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (6.2 g, 0.031 mol) i [β-(trimetilsilil)etoksi]metil klorida (6.7 mL, 0.038 mol) u DMF (62 mL, 0.80 mol) dodan je natrijev hidrid (1.5 g, 0.038 mol) kod 0 °C, i dobivena otopina se zamutila. Mješavina je miješana tijekom dodatna 4 sata, zatim je razrijeđena sa metil tert-butil eterom (MTBE). Organski sloj je separiran i sukcesivno ispran sa vodom (x2) i vodenom otopinom rasoline. Organska faza je osušena i koncentrirana in vacuo do dobivanja 14.1 g produkta kao svijetlo narančastog ulja. Ulje je pročišćeno pomoću kolonske kromatografije eluiranjem sa 5-20% etil acetatom/heksanima do dobivanja pročišćenog produkta kao bezbojnog ulja (9.66 g , 94% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.2 (1H, d); 7.49 (1H, d); 7.19 (1H, d); 6.62 (1H, d); 5.78 (2H, s); 3.6 (2H, t); 0.98 (2H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H)+: 326.
Korak 3. (2E)-3-[3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]akrilonitril
Otopina 2-propenonitrila (0.043 mL, 0.00065 mol), bis(trifenilfosfin)paladijevog(II) klorida (0.0091 g, 0.000013 mol), 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.036 g, 0.00013 mol) i tetraetilamina (TEA) (0.15 mL, 0.0011 mol) u DMF (0.15 mL, 0.0019 mol) je mikrovalno zagrijavana na 120 °C tijekom 2 sata. Otopina je zatim razrijeđena sa etil acetatom i sukcesivno isprana sa vodom (x2) i rasolinom. Organska faza je osušena i koncentrirana in vacuo do dobivanja 62 mg produkta kao narančaste krute tvari. Narančasta kruta tvar je zatim pročišćena sa preparativnom-LCMS do dobivanja 12 mg bjeličaste krute tvari kao soli trifluorooctene kiseline (TFA) koja je triturirana sa MTBE (1 mL) da se dođe do pročišćenog produkta kao blijedo zelene krute tvari. (osušena pri 60 °C tijekom 4 sata, 9 mg , 28% prinos).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 2 :1 trans:cis izomera. Za trans: δ 8.95 (NH,1H, s); 7.75 (olefin, 1H, d); 6.1 (olefin, 1H, d); 2.45 (Me, 3H, s). MS (M+H)+: 249.
Primjer 3: 3-[3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-il)-1H-pirazol-4-il]propanonitril, trifluoroacetatna sol
Mješavina (2E)-3-[3-metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]akrilonitrila, soli TFA, (0.0050 g, 0.000020 mol, dobivena prema Primjeru 2) i paladija (5.8 mg, 0.0000054 mol) u metanolu (1 mL, 0.02 mol) i 1,2-dikloroetanu (1 mL, 0.01 mol) je otplinjena i zatim je miješana u atmosferi vodika tijekom 3 sata. Reakcijska mješavina zatim je profiltirana i filtrat je koncentriran in vacuo do dobivanja 8 mg produkta kao bjeličaste krute tvari. Sirovi materijal pročišćen je sa preparativnom-LCMS do dobivanja 5.1 mg bijele krute tvari kao soli TFA koja je triturirana sa MTB (1 mL) da se dobije produkt kao bijela kruta tvar (1.7 mg, 34% prinos).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (1H, s); 8.35 (1H, d); 7.72(1H, d); 7.6 (1H, s); 7.38 (1H, d); 6.96 (1H, d); 2.7-2.9 (4H, m); 2.4 (3H, s). MS (M+H)+: 251.
Primjer 13: 4-(4-Fenil-1H-imidazol-1-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Taljevina 4-kloro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.050 g, 0.00033 mol) u 4-fenil-1H-imidazolu (0.24 g, 0.0016 mol) zagrijavana je na 200 °C preko noći. Reakcija je razdijeljena između etil acetata i zasićenog NaHCO3, separirana i organska faza je isprana sa rasolinom. Organski sloj je zatim osušen i isparen do dobivanja 250 mg narančastog ulja. Ulje je zatim kromatografirano sa 7% uzorkom u sistemu otapala MeOH/DCM, 0.7% NH4OH. Prikupljeno je 74 mg produkta kao narančaste staklaste tvari. Staklasta tvar je triturirana sa vrućom DCE (1.5 mL) do dobivanja 51 mg smeđe krutine koja je osušena na 60 °C tijekom 4 sata da se dobije željeni produkt (50 mg, 59% prinos).
1H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid (DMSO)): δ 12.5 (1H, s); 8.5 (1H, s); 8.4 (1H, s); 8.38 (1H, d); 7.8 (2H, m); 7.62 (1H, d); 7.4 (3H, m); 7.3 (1H, m); 6.81 (1H, d). MS (M+H)+: 260
Primjer 14: [3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-il]-piperidin-1-il-metanon
Korak 1. 3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
U otopinu 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina na -70 °C (0.107 g, 0.000263 mol) u THF (1 mL, 0.01 mol) i n-butilitija u heksanu (0.23 mL, 1.6M), dodano je 0.5g krutog CO2. Nakon 15 min, reakcija je ugašena sa NH4Cl. Dodani su etil acetat i voda. Organska faza je isprana sa rasolinom, te je isparena do dobivanja 84 mg bjeličastog stakla/krutine. Krutina je kromatografirana sa 50% etil acetata/heksana, 0.5% AcOH, uzorak na silikagelu do dobivanja 40 mg pročišćenog produkta kao bijele krute tvari (37% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.5 (1H, d); 7.45 (1H, d); 7.25 (1H, d); 7.02 (1H, s); 6.6 (1H, d); 5.75 (2H, s); 3.6 (2H, t); 2.48 (3H, s); 0.98 (3H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H)+: 372.
Korak 2. 4-[3-Metil-4-(piperidin-1-ilkarbonil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina 3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (0.040 g, 0.00011 mol) (1:1 AcOH) i N,N-karbonildiimidazola (0.035 g, 0.00021 mol) u THF (1 mL, 0.01 mol) miješana je tijekom 1.2 sata, nakon toga je dodan piperidin (32 µL, 0.00032 mol). Nakon naredna 2 sata, dodan je drugi dio piperidina (15 µL) i dobivena smjesa je miješana preko noći. Reakcijska mješavina je zatim podijeljena između etil acetata i vode, te je sekvencijalno isprana sa zasićenim NaHCO3 i rasolinom. Organska faza je osušena i isparena do dobivanja 49 mg sirovog produkta kao narančastog ulja/stakla. Sirovi produkt je kromatografiran sa 75-100% uzorkom etil acetata/heksana u DCM. Prikupljeno je 25 mg pročišćenog produkta kao bezbojnog stakla/ulja (50% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d); 8.23 (1H, s); 7.5 (1H, d); 7.4 (1H, d); 7.05 (1H, d); 5.8 (2H, s); 3.7 (4H, br); 3.6 (2H, t); 2.55 (3H, s); 1.7 (6H, br); 1.0 (3H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H)+: 439.
Korak 3. 3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piperidin-1-il-metanon
Otopina 4-[3-metil-4-(piperidin-1-ilkarbonil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.025 g, 0.000057 mol) u TFA (1 mL, 0.01 mol) miješana je tijekom 1.5 sata. Reakcijska mješavina je zatim koncentrirana i podijeljena između DCM i zasićenog NaHCO3 x2, te rasoline. Organski sloj je zatim osušen i koncentriran do dobivanja 28 mg produkta kao bijele pjene. Pjena je razrijeđena u metanolu (1 mL, 0.02 mol) i obrađena sa amonijevim hidroksidom u vodi (8.0M, 1 mL) tijekom 1.5 sata. Reakcija je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača do dobivanja 24 mg blijedožutog stakla. Staklo je triturirano sa metil t-butil eterom (MTBE) do dobivanja 13 mg bijele krute tvari koja je osušena na sobnoj temperaturi preko vikenda. Ukupno je nakon sušenja dobiveno 8 mg produkta (45% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.7 (1H, s); 8.4 (1H, d); 8.2 (1H, s); 7.42 (1H, d); 7.4 (1H, d); 6.99 (1H, d); 3.4-3.8 (4H, br); 2.47 (3H, s); 1.5-1.8 (6H, br). MS (M+H)+: 309.
Primjer 15: [3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amin
Korak 1. 3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehid
Otopina 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.25 g, 0.00061 mol) u THF (2 mL, 0.03 mol), 1.6 M n-butilitija u heksanu (0.54 mL) na -70 °C nakon 10 min dodana je u DMF (120 µL, 0.0015 mol). Reakcija je puštena da se zagrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Reakcija je zatim ugašena sa NH4Cl. Dodan je etil acetat/voda. Organska faza je separirana i isprana sa rasolinom, zatim je osušena i koncentrirana do dobivanja 180 mg narančastog ulja. Sirovi produkt je kromatografiran sa 25% uzorkom etil acetata/heksana u DCM. Prikupljeno je 40 mg blijedožutog ulja (18% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.15 (1H, s); 8.7 (1H, s); 8.47 (1H, d); 7.58 (1H, d); 7.5 (1H, d); 7.05 (1H, d); 5.8 (2H, s); 3.63 (2H, t); 2.7 (3H, s); 0.98 (3H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H)+: 356.
Korak 2. N-[3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metilanilin
Otopina 3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karbaldehida (0.025 g, 0.000070 mol) i anilina (1M u DCM, 0.070 mL) u DCM (1 mL, 0.02 mol) miješana je tijekom 1 min. Dodani su octena kiselina (20 µL, 0.0004 mol), anilin (1M u DCM, 140 µL) i natrijev triacetoksiborohidrid (0.022 g, 0.00010 mol). Reakcija je miješana preko noći i podijeljena između DCM i zasićenog NaHCO3, te isprana sa rasolinom. Organska faza je osušena i isparena do dobivanja 21 mg produkta kao blijedo narančaste staklaste tvari (70% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.4 (1H, d); 8.15 (1H, s); 7.65 (1H, d); 7.35 (3H, m); 7.09 (1H, d); 6.82 (1H, m); 6.89 (2H, m); 5.8 (2H, s); 4.35 (2H, s); 3.6 (2H, t); 2.5 (3H, s); 0.99 (3H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+M)+: 433.
Korak 3. [3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amin
[0206] Provedena je deprotekcija N-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metilanilina sukladno procedurama iz Primjera 14, Korak 3 do dobivanja željenog produkta (58% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.9 (1H, s); 8.38 (1H, d); 8.1 (1H, s); 7.4 (1H, d); 7.35 (1H, d); 7.3 (2H, m); 7.0 (1H, d); 6.79 (1H, m); 6.77 (2H, m); 4.25 (2H, s); 3.81 (1H, s); 2.41 (3H, s). MS (M+H)+: 303.
Primjer 25: 3-[3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-cikloheksanol
Korak 1. 3-Etoksi-1-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]cikloheks-2-en-1-ol
U otopinu na -75 °C 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.11 g, 0.00027 mol) u THF (1.5 mL, 0.018 mol) dodano je 1.6 M n-butilitija u heksanu (0.22 mL). Reakcijska mješavina je postala tamno narančasta. Nakon ∼10 min, dodano je 1.0 M magnezijevog dibromida u eteru (0.35 mL). Nakon narednih 50 min, dodana je otopina 3-etoksi-2-cikloheksen-1-ona (41.5 µL, 0.000308 mol) u THF (∼0.3 mL). Dobivena mješavina je zagrijana do -40 °C kroz ∼1h i ugašena sa NH4Cl. Zatim je dodan etil acetat/voda. Organska faza je isprana sa rasolinom, te je koncentrirana do dobivanja 145 mg narančastog ulja. Sirovi produkt je kromatografiran sa 0-50% gradijentom etil acetata/heksana, uzorak u DCM. Prikupljeno je 35 mg produkta kao ulja (30% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, d); 8.38 (1H, s); 7.55 (1H, d); 7.4 (1H, d); 7.1 (1H, d); 6.0 (2H, s); 3.6 (2H, t); 2.81 (2H, m); 2.62 (3H, s); 2.58 (2H, m); 2.27 (2H, m); 1.0 (3H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H)+: 422.
Korak 2. 3-[3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]cikloheksanol
Mješavina 3-[3-metil-l-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-4-il]cikloheks-2-en-1-ona (0.019 g, 0.000045 mol) i paladija na ugljiku (Pd/C) (0.018 g, 0.000017 mol) u metanolu (2 mL, 0.05 mol) je otplinjena i miješana je u atmosferi vodika preko noći. Dodano je dodatnih 48 mg 10% Pd/C i miješano je u atmosferi vodika tijekom 8 sati. Paladij je profiltriran i filtrat je miješan sa natrijevim tetrahidroboratom (0.032 g, 0.00084 mol) tijekom 5 sati. Reakcija je pročišćena sa preparativnom-HPLC do dobivanja 5 mg željenog produkta. MS (M+H)+: 426.
Korak 3. 3-[3-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-cikloheksanol
Provedena je deprotekcija 3-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]cikloheksanola prema postupcima iz Primjera 14, Korak 3 do dobivanja željenog produkta (40% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (1H, s); 8.35 (1H, d); 7.95 (1H, s); 7.41 (1H, d); 7.35 (1H, d); 7.02 (1H, d); 3.78 (1H, m); 2.6 (1H, m); 2.4 (3H, s); 1.2-2.4 (8H, m). MS (M+H)+: 296.
Primjer 40: 4-[1-(3-Metoksi-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korak 1. 4-[1-(3-Metoksi-1-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U otopinu 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ola (alkohol je dobiven DIBAL redukcijom estera u Primjeru 58) (0.056 g, 0.00014 mol)) u DMF (1 mL, 0.01 mol) na 0 °C, dodan je natrijev hidrid (0.0107 g, 0.000268 mol). Nakon 5 min, dodan je metil jodid (18 µL, 0.00029 mol) i dobivena smjesa je miješana preko vikenda. Mješavina je zatim razdijeljena između etil acetata i vode, separirana i organska faza je isprana sa rasolinom. Organska faza je koncentrirana do dobivanja blijedo narančastog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.4 (1H, d); 8.3 (1H, s); 8.0 (1H, s); 7.65 (1H, d); 7.27 (1H, d); 6.8 (1H, d); 5.8 (2H, s); 4.7 (1H, m); 3.63 (2H, t); 3.2-3.4 (2H, m); 3.38 (3H, s); 2.1-2.3 (2H, m); 1.7 (3H, d); 1.0 (2H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H)+: 400.
Korak 2. 4-[1-(3-Metoksi-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Deprotekcija 4-[1-(3-metoksi-1-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)-etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina provedena je prema postupcima iz Primjera 14, Korak 3 do dobivanja željenog produkta (25% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.0 (1H, s); 8.35 (1H, d); 8.18 (1H, s); 7.95 (1H, s); 7.41 (1H, d); 7.21 (1H, d); 6.75 (1H, d); 4.63 (1H, m); 3.15-3.4 (2H, m); 3.35 (3H, s); 2.21-2.05 (2H, m); 1.6 (3H, d). MS (M+H)+: 270.
Primjer 42: 4-[1-(1-Metil-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korak 1. 4-1-[1-Metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-1H-pirazol-4-il-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U otopinu na 0 °C 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butil metansulfonata (dobivenog mesilacijom alkohola kao u Primjeru 59, Korak 1) (0.055 g, 0.00012 mol) i 1H-pirazola (0.025 g, 0.00036 mol) u DMF (1 mL, 0.01 mol) dodan je natrijev hidrid (0.014 g, 0.00036 mol). Dobivena otopina miješana je preko noći i zatim razdijeljena između etil acetata i 0.1 N HCl, vode. Organska faza je separirana i isprana sa rasolinom. Organski sloj je zatim koncentriran do dobivanja 49 mg blijedo narančastog stakla (87% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.4 (1H, d); 8.18 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.6 (1H, t); 7.5 (1H, d); 7.4 (1H, t); 7.27 (1H, d); 6.8 (1H, d); 6.3 (1H, m); 5.8 (2H, s); 4.2 (1H, m); 4.0-4.2 (2H, m); 3.61 (2H, t); 2.58 (2H, m); 1.65 (3H, d); 1.0 (2H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H)+: 436.
Korak 2. 4-[1-(1-Metil-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Deprotekcija 4-1-[1-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-1H-pirazol-4-il-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina provedena je u skladu s postupcima iz Primjera 14, Korak 3 do dobivanja željenog produkta (38% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.7 (1H, s); 8.38 (1H, d); 8.1 (1H, s); 7.7(1H, s); 7.59 (1H, t); 7.4 (1H, d); 7.35 (1H, t); 7.21 (1H, d); 6.75 (1H, d); 6.25 (1H, m); 4.4 (1H, m); 3.9-4.15 (2H, m); 2.55 (2H, m); 1.63 (3H, d). MS (M+H)+: 306.
Sljedeći spojevi u Tablici 1 su dobiveni postupcima koji su analogni postupcima kao što je gore navedeno. "Pročišćavanje A" označava da je produkt nakon deprotekcije pročišćen sa preparativnom-HPLC pod sljedećim uvjetima: C18 eluiranje sa gradijentom MeCN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH.
Tablica 1
Primjer 46: Trifluoroacetatna sol 4-(2-tert-Butil-1-metil-1H-imidaxol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina
[0219]
Korak 1. 4-(2-tert-butil-1H-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U otopinu trimetiloctene kiseline (0.169 mL, 0.00147 mol) u etanolu (6 mL, 0.1 mol) dodan je cezijev karbonat (0.24 g, 0.00073 mol) i dobivena smjesa je miješana tijekom 2 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije cezijev pivalat.
U otopinu 2-kloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)etanona (pripremljenog, npr., kao u Pr. 50, Korak 1) (0.054 g, 0.00017 mol) u DMF (1.8 mL, 0.023 mol) dodan je cezijev pivalat (0.0389 g, 0.000166 mol) i reakcija je miješana kod sobne temperature tijekom 16 sati. Dodan je amonijev acetat (0.45 g, 0.0058 mol) i reakcija je grijana mikrovalno na 170 °C tijekom 5 minuta. Dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa MTBE. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata, zatim profiltrirani i koncentrirani. Sirovi talog je bio pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (2.5% MeOH/DCM) da se dobije 4-(2-tert-butil-1H-imidaxol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (32 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.52 (dd, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (dd, 2H), -0.08 (s, 9H); MS(ES):371(M+1).
Korak 2. 4-(2-tert-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin
U mješavinu 4-(2-tert-butil-1H-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.019 g, 0.000051 mol) i kalijevog karbonata (0.15 g, 0.0011 mol) u DMF (3 mL, 0.04 mol) dodan je metil jodid (0.01 mL, 0.00015 mol) u dva dijela kroz 48 sati. Zatim je dodana voda i produkt je ekstrahiran sa MTBE. Kombinirani ekstrakti su osušeni sa natrijevim sulfatom, filtrirani, te koncentrirani in vacuo, zatim su pročišćeni pomoću kromatografije na silikagelu (20% etil acetat/heksani) da se dobije 4-(2-tert-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (10 mg, 51%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44-7.22 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (dd, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.98 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):385(M+1).
Korak 3.
Otopina 4-(2-tert-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)-etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.010 g, 0.000026 mol) u TFA (3 mL, 0.04 mol) miješana je tijekom 2 sata. Zatim je suvišak TFA isparen i ostatak je miješan u metanolu (3 mL, 0.07 mol) i NH4OH (1 mL) tijekom 16 sati. Otapala su uklonjena i produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije trifluoroacetatna sol 4-(2-tert-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina, (9 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.24 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.08 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); MS(ES):255(M+1).
Dodatni analogoni su pripremljeni kako je prikazano u Tablici 2 korištenjem istovjetnih postupaka onima opisanim u Primjeru 46 sa različitim početnim materijalima kao što su alternativne karboksilne kiseline u Koraku 1. Kada su analogoni dobiveni kao slobodne baze, produkt je dobiven pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH). Rezultati su sažeti u Tablici 2 prema slijedećoj strukturi:
Tablica 2
Primjer 50: Trifluoroacetatna sol 4-(2-Fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina
Korak 1. 2-Kloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)etanon
U otopinu 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (2.05 g, 0.00626 mol) u THF (10 mL, 0.123 mol) kod 0 °C ukapavanjem je dodana otopina izopropilmagnezijevog klorida u eteru (2.0 M, 9.4 mL). Mješavina je tada ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je tijekom 4 sata. Ova mješavina je zatim prevedena pomoću kanule u otopinu 2-kloro-N-metoksi-N-metilacetamida (2.84 g, 0.0207 mol) u THF (10 ml). Nakon 30 minuta reakcijskog vremena, otopina je ugašena dodavanjem zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Produkt je ekstrahiran sa etil acetatom, kombinirani organski ekstrakti su isprani sa rasolinom, osušen je preko Na2SO4, filtriran i koncentriran. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (0-20% etil acetat/heksani) da se dobije 2-kloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)etanon (711 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.60 (dd, 2H), 0.98 (dd, 2H), 0.01 (s, 9H); MS(ES):325(M+1).
Korak 2. Trifluoroacetatna sol 4-(2-Fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina
Otopina 2-kloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-etanona (0.050 g, 0.00015 mol) i benzenkarbotioamida (0.031 g, 0.00022 mol) u etanolu (2 mL, 0.03 mol) grijana je do refluksa tijekom 1 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Dodan je etil acetat, a dobivena kruta tvar je izolirana sa filtriranjem. Sirova kruta tvar miješana je sa TFA tijekom 1 sata, suvišak TFA uklonjen je in vacuo. Sirovi talog je zatim miješan sa vodenom NH4OH i MeOH tijekom 16 sati. Otapalo je uklonjeno i produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije 4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao trifluoroacetatna sol (11 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.67.7.64 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.22 (d, 1H); MS(ES):278(M+1).
Primjer 51: N-Metil-N-propil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amin, trifluoroacetatna sol
Korak 1. N-Metil-N-propiltiourea
N-Metil-N-propilamin (0.501 mL, 0.00488 mol) dodan je u otopinu 1,1'-tiokarbonildiimidazola (0.957 g, 0.00537 mol) u THF (9 mL, 0.1 mol), a dobivena otopina miješana je tijekom 16 sati. Intermedijer iz reakcijske mješavine je izoliran pomoću kromatografije na silikagelu (5% MeOH u DCM) i taj intermedijer je miješan sa amonijakom (7M otopina u MeOH) (6 mL) tijekom 48 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo. N-metil-N-propiltiourea dobivena je nakon kolonske flash kromatografije (4% MeOH u DCM).
Korak 2.
Otopina 2-kloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-etanona (0.050 g, 0.00015 mol) i N-metil-N-propiltiouree (0.030 g, 0.00022 mol) u etanolu (2 mL, 0.03 mol) grijana je do refluksa tijekom 2 sata. Zatim je etanol uklonjen in vacuo i ostatak je otopljen u 2 mL TFA i miješan tijekom 40 minuta. Suvišak TFA uklonjen je in vacuo i ostatak je otopljen u 3 mL MeOH. U to je dodano 0.5 mL NH4OH i 100 µL etilendiamina, a rezultirajuća otopina je miješana tijekom 16 sati. Otapalo je uklonjeno, zatim je dodana voda do dobivanja bijelog taloga koji je zatim pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije N-metil-N-propil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amin kao trifluoroacetatna sol (39 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.46-8.12 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.78 (dq, 2H), 1.00 (t, 3H); MS(ES):273(M+1).
Dodatni analogoni aminotiazola dobiveni su postupcima koji su analogni onim opisanim u Primjeru 51, korištenjem različitih početnih materijala kao što su alternativne tiouree u Koraku 2. U primjerima 52 i 53, bijeli talog koji je dobiven postupkom iz Primjera 51 izoliran je pomoću filtracije, ispran sa vodom i osušen u visokom vakuumu da se dobiju analogoni kao slobodni amin. Rezultati su sažeti u Tablici 3 prema slijedećoj strukturi:
Tablica 3
Primjer 54: Trifluoroacetatna sol 4-(2-Fenil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina
Korak 1. (2-Fenil-1,3-tiazol-5-il)borna kiselina
U otopinu n-butilitija u heksanu (1.6 M, 2.1 mL) u eteru (20 mL) kod -78 °C, dodana je otopina 2-fenil-1,3-tiazola (449 mg, 0.00278 mol) u eteru (5 mL) ukapavanjem. Smjesa je miješana tijekom jednog sata na -78 °C zatim je dodan trimetil ester borne kiseline (0.949 mL, 0.00835 mol). Smjesa je miješana na -78°C tijekom 15 minuta, zatim je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana je tijekom dodatnih 40 minuta. Dodana je zasićena vodena otopina NH4Cl, i zatim 1.0 N vodene otopine HCl. Zakiseljena smjesa je miješana tijekom 15 minuta, a željeni produkt je ekstrahiran sa četiri dijela DCM koji sadrže 15% izopropanol. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata i koncentrirani do dobivanja 566 mg bijele krute tvari koja sadrži željenu (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)bornu kiselinu kao mješavinu sa 2-fenil-1,3-tiazolom. Ova mješavina korištena je u koraku 2 bez daljnjeg pročišćavanja. MS(ES):206(M+1).
Korak 2.
U mješavinu (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)borne kiseline (75.0 mg, 0.000366 mol) i 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (80 mg, 0.000244 mol) u DMF (4 mL, 0.0516 mol) dodana je otopina kalijevog karbonata (101 mg, 0.000732 mol) u vodi (1 mL, 0.0555 mol). Mješavina je očišćena sa neprekidnom strujom dušika tijekom 15 minuta.
Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (20 mg, 0.000018 mol) i dobivena mješavina je grijana na 125°C tijekom 30 minuta. Produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije 12 mg žute krute tvari koja kao glavnu komponentu sadrži željeni produkt. Smjesa je miješana u TFA (1 mL) tijekom 1 sata. Zatim je suvišak TFA uklonjen in vacuo, a dobiveni ostatak je miješan sa 2 mL MeOH, 0.5 mL NH4OH i 100 µL etilendiamina tijekom 16 sati. Produkt je izoliran pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije 4-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin kao trifluoroacetatna sol (5 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.14 (d, 1H); MS(ES):278(M+1).
Primjer 55: Trifluoroacetatna sol etil 2-metil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoata (55a) i 2-Metil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanska kiselina (55b)
4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (60 mg, 0.00019 mol) otopljen je u DMF (1.5 mL), a otopina je ohlađena na 0 °C u hladnoj kupelji. Dodan je natrijev hidrid (15 mg, 0.00038 mol). Nakon miješanja tijekom 10 min, dodan je etil ester 2-bromo-2-metil-propanske kiseline (42 µL, 0.00028 mol). Hladna kupelj je zatim uklonjena i reakcijska mješavina je ostavljena da se zagrije do sobne temperature tijekom 1 sat. Reakcijska mješavina je ugašena sa zasićenom otopinom amonijevog klorida. Dodana je voda, a produkt je ekstrahiran sa MTBE. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani. Ostatak je otopljen u 2 mL TFA i miješan tijekom 1 h. Zatim je suvišak TFA uklonjen in vacuo i dobiveni ostatak je miješan u 2 mL EtOH koja je sadržavala 0.6 mL otopine NH4OH tijekom 16 sati. Uklonjene su hlapljive komponente, a pročišćavanje mješavine provedeno je putem preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) te je dobivena trifluoroacetatna sol etil 2-metil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoata (13 mg, 17% prinos): 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31-8.19 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.10 (q, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.12 (t, 3H); MS(ES):299(M+1) i 2-metil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanska kiselina (27 mg, 53%): 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.99 (br s, 1H), 1.83 (s, 6H); MS(ES):271(M+H).
Primjer 56: 2-Metil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanamid
Mješavina 2-metil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanske kiseline (23 mg, 0.000085 mol) i N,N-karbonildiimidazola (CDI) (21 mg, 0.00013 mol) u 2 mL DMF miješana je tijekom 3 sata. Suvišak krutog NH4Cl i TEA dodan je u mješavinu i to je miješano tijekom 3 sata. Većina otapala je uklonjena in vacuo, a Sirovi ostatak bio je pročišćen sa preparativnom-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) zatim je uslijedilo ponovno pročišćavanje putem preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije 2-metil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanamid (6 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 1.77 (s, 6H); MS(ES):270(M+1).
Primjer 57: Trifluoroacetatna sol etil 3-metil-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoata
Korak 1. Etil 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H pirazol-1-il]butanoat
4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (220 mg, 0.0006996 mol) i etil ester 3-metil-2-butenske kiseline (292 µL, 0.00210 mol) otopljeni su u DMF (10 mL). Dodan je cezijev karbonat (912 mg, 0.00280 mol) i dobivena smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 3 sata. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa vodom, a produkt je ekstrahiran sa MTBE nekoliko puta. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata i koncentrirani. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (0-60% EtOAc/heksani) da se dobije etil 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoat (244 mg, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.20 (t, 3H), 0.98 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):443(M+1).
Korak 2.
Etil 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoat (20 mg, 0.0000452 mol) miješan je u 1 mL TFA tijekom 1 sata. Zatim je suvišak TFA uklonjen in vacuo. Ostatak je miješan tijekom 16 sati u 2 mL MeOH koja je sadržavala 0.5 mL NH4OH. Nakon isparavanja hlapljivih komponenti uslijedilo je pročišćavanje putem preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije trifluoroacetatna sol etil 3-metil-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoata (5 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.19 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.34-8.22 (br m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.51 (br d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 3.91 (q, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.02 (t, 3H); MS(ES):313(M+1).
Primjer 58: Trifluoroacetatna sol 3-Metil-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ola
U otopinu etil 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoata (213 mg, 0.000481 mol) u THF (5 mL, 0.0616 mol) na -78 °C dodan je ukapavanjem diizobutilaluminijev hidrid u DCM (1.00 M, 1.1 mL). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 3 sata za koje vrijeme je reakcija polagano zagrijavana do -10 °C. U mješavinu na -10 °C pažljivo je dodan K/Na tartrat tetrahidrat u vodi. Smjesa je miješana tijekom 2 sata, zatim je ekstrahirana sa tri dijela etil acetata. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa dva dijela vode i jednim dijelom rasoline, zatim su osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani da se dobije 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol (185 mg, 96%), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja. Dio tako dobivenog alkohola (15 mg, 0.000037 mol) miješan je u TFA (1 mL) tijekom 2 sata. TFA je uklonjena in vacuo i ostatak je miješan sa 2 mL MeOH koji sadrži 0.5 mL NH4OH tijekom 16 sati. Hlapljive tvari su uklonjene, a produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije trifluoroacetatna sol 3-metil-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ola (8.0 mg, 57%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12.17 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.32-8.22 (br m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.53 (br d, 1H), 7.03 (br s, 1H), 3.25 (t, 2H), 2.07 (t, 2H), 1.62 (s, 6H); MS(ES):271(M+1).
Primjer 59: Trifluoroacetatna sol 4-Metil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila
Korak 1. 4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitril
TEA (38.0 µL, 0.000273 mol) i metansulfonil klorid (21.1 µL, 0.000273 mol) dodani su sekvencijalno u otopinu 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ola (dobivenog kao u Primjeru 58) (81 mg, 0.00020 mol) u DCM (4 mL, 0.05 mol) kod 0° C. Reakcijska mješavina je držana na toj temperaturi tijekom 1.5 sata, zatim je ugašena sa dodavanjem vode. Reakcijska mješavina je ekstrahirana sa DCM četiri puta. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani da se dobije sirovi 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butil metansulfonat (87 mg). MS(ES):479(M+1).
Mješavina 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butil metansulfonata (42 mg, 0.000088 mol) i kalijevog cijanida (46 mg, 0.000702 mol) u DMF (1 mL) grijana je u mikrovalnom reaktoru tijekom 30 min kod 125 °C i zatim dodatnih 30 min kod 135 °C. Mješavina je zatim razrijeđena sa vodom, a produkt je ekstrahiran sa tri dijela MTBE. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 61 mg sirovog 4-metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo-[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila, koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja. MS(ES):410(M+1).
Korak 2.
4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitril (57 mg, 0.00014 mol) miješan je u DCM (4 ml) i TFA (1 mL) tijekom 2 sata. Otapala su uklonjena in vacuo i ostatak je miješan u 2 mL MeOH koji sadrži 0.2 mL etilendiamina tijekom 16 sati. Hlapljive tvari su isparene i produkt je izoliran iz reakcijske mješavine putem preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) dalo je trifluoroacetatnu sol 4-metil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila (10 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.00 (br s, 1H), 2.33-2.21 (m, 4H), 1.61 (s, 6H); MS(ES):280(M+1).
Primjer 60: Trifluoroacetatna sol 4-Metil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanamida
Sirovi 4-metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitril (36 mg, 0.000088 mol, vidjeti dobivanje iz Primjera 59) miješan je u TFA (2 mL) tijekom 1 sata. Mješavina je koncentrirana da se ukloni suvišak TFA, a dobiveni ostatak je miješan u 2 mL metanola koji sadrži 0.5 mL NH4OH tijekom 16 sati. Produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije trifluoroacetatna sol 4-metil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanamida (21 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33-8.21 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.58 (s, 6H); MS(ES):298(M+1).
Primjer 61: Trifluoroacetatna sol (3S)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila i trifluoroacetatna sol (3R)-3-[4-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila
[0252] U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.050 g, 0.00016 mol) u ACN dodani su 2-butenonitril (0.014 mL, 0.00017 mol) i DBU (0.029 mL, 0.00020 mol). Dobivena smjesa je miješana tijekom 16 sati. Zatim su isparene hlapljive tvari i ostatak je razrijeđen u etil acetatu. Dobivena otopina je isprana sukcesivno sa 1.0 N HCl, vodom, te rasolinom, a zatim je osušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana. Kako bi se dobili enantiomeri u suštini u čistom obliku, korišten je Postupak A (vidjeti dolje).
Sirovi talog otopljen je u TFA (7 mL, 0.09 mol) i otopina je miješana tijekom 1 sata. Zatim je suvišak TFA isparen i ostatak je zatim miješan sa etilendiaminom (0.1 mL, 0.001 mol) u metanolu (4 mL, 0.09 mol) tijekom 16 sati. Mješavina je koncentrirana, a produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije trifluoroacetatna sol 3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila (35 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.86 (q, 1H), 3.17 (d, 2H), 1.57 (d, 3H); MS(ES):252(M+1).
Dodatni analogoni dobiveni su postupcima koji su istovjetni onima opisanim u Primjeru 61 korištenjem različitih početnih materijala za alkilaciju pirazol prstena. Na primjer, α,β-nezasićeni nitrili dobiveni su postupcima koji su analogni slijedećem, ilustrirano za (2E)- i (2Z)-heksen-nitril: U otopinu 1.00 M kalcijevog tert-butoksida u THF kod 0 °C (24.2 mL) ukapavanjem je dodana otopina dietil cijanometilfosfonata (4.10 mL, 0.025 mol) u THF (30 mL). Kupka je uklonjena i otopina je ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Nakon dostizanja sobne temperature, otopina je ponovno ohlađena na 0° C i ukapavanjem je dodana otopina butanala (2.00 mL, 0.023 mol) u THF (7 mL). Reakcijska mješavina je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i vodom. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahiran sa tri dijela etil acetata. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani. Dobiveno je 1.6 g sirove mješavine koja je sadržavala oboje, (2E)- i (2Z)-heksen-nitril, koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja u naknadnom koraku alkilacije. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.72 (dt, 1H trans olefin), 6.48 (dt, 1H cis olefin), 5.34 (dt, 1H trans olefin), 5.31-5.30 (m, 1H cis olefin).
Gdje je poželjno dobiti enantiomere u bitno čistom obliku, provedena je kiralna separacija pomoću jednog od sljedećih postupaka:
A) Separacija je provedena na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon kromatografije na silikagelu (etil acetat/heksani) sa preparativnom kiralnom HPLC (OD-H kolona, eluiranje sa 15% etanolom u heksanima);
B) Separacija je provedena na deprotektiranoj slobodnoj bazi sa preparativnom kiralnom HPLC (OD-H kolona, eluiranje sa 15% etanolom u heksanima);
C) Separacija je provedena na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon kromatografije na silikagelu (etil acetat/heksani) sa preparativnom kiralnom HPLC (AD-H kolona, eluiranje sa 10% etanolom u heksanima);
D) Separacija je provedena na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon kromatografije na silikagelu (etil acetat/heksani) sa preparativnom kiralnom HPLC (AD-H kolona, eluiranje sa 15% etanolom u heksanima);
E) Separacija je provedena na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon kromatografije na silikagelu (etil acetat/heksani) sa preparativnom kiralnom HPLC (OD-H kolona, eluiranje sa 20% etanolom u heksanima; ili
F) Separacija je provedena na SEM-zaštićenom intermedijeru nakon kromatografije na silikagelu (etil acetat/heksani) sa preparativnom kiralnom HPLC (OD-H kolona, eluiranje sa 30% etanolom u heksanima. OD-H kolona odnosi se na Chiralcel OD-H od tvrtke Chiral Technologies, Inc, 3x25 cm, 5 µm. AD-H kolona odnosi se na ChiralPak AD-H od tvrtke Chiral Technologies, Inc. 2x25 cm, 5 µm. Rezultati su sažeti u Tablici 4 ispod.
Tablica 4
Primjer 65: Trifluoroacetatna sol (3R)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heksanonitrila i trifluoroacetatna sol (3S)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heksanonitrila
Korak 1. 4-Kloro-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 4-kloropirolo[2,3-d]pirimidina (0.86 g, 0.0056 mol) u DMF (20 mL, 0.2 mol) kod 0 °C dodan je natrijev hidrid (0.27 g, 0.0067 mol) u nekoliko dijelova. Reakcijska smjesa je miješana tijekom dodatnih 45 minuta, a zatim je slijedilo dodavanje ukapavanjem β-(trimetilsilil)etoksi]-metil klorida (1.2 mL, 0.0067 mol). Dobivena reakcijska mješavina miješana je na 0°C tijekom 45 min, zatim je ugašena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, rasolinom, te osušen preko natrijevog sulfata, filtriran i koncentriran do dobivanja ulja. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (0-15% etil acetat/heksani) da se dobije 4-kloro-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.40 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.59 (dd, 2H), 0.97 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):284(M+1).
Korak 2. 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U mješavinu 4-kloro-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1.4 g, 0.0049 mol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.4 g, 0.0074 mol) u DMF (40 mL, 0.5 mol) dodan je kalijev karbonat (2.0 g, 0.015 mol) u 15 mL vode. Mješavina je očišćena sa neprekidnom strujom dušika tijekom 15 minuta. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.41 g, 0.00036 mol) i reakcija je zagrijana do 125 °C tijekom 30 min. Mješavina je ostavljena da se ohladi i zatim je razrijeđena sa etil acetatom. Razrijeđena reakcijska mješavina je isprana sa vodom, pa rasolinom, te osušena preko Na2SO4 i koncentrirana do dobivanja otopine u malom volumenu DMF (oko 2-3 mL). Dodana je voda, koja je uzrokovala da materijal formira gumu na stjenkama posude. Voda je zatim pretočena, a krute tvari su otopljene u etil acetatu. Otopina je osušena preko Na2SO4, te koncentrirana in vacuo da se dobije žuta krutina. Produkt je trituriran sa etil eterom da se dobije 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin kao bijeli prašak koji je osušen u vakuumu (1g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.80 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.61 (dd, 2H), 0.98 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):316(M+1).
Korak 3.
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.050 g, 0.00016 mol) u ACN (1 mL, 0.02 mol) dodan je heks-2-enenitril (0.100 g, 0.00105 mol) (kao mješavina cis i trans izomera), a zatim DBU (60 µL, 0.0004 mol). Dobivena smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 16 sati. ACN je uklonjen in vacuo. Sirovi ostatak je otopljen u etil acetatu, ispran sa 1.0 N HCl, rasolinom, te osušen preko Na2SO4 i koncentriran. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (0-70% EtOAc/heksani) da se dobije 56 mg produkta, koji je miješan sa 1:1 TFA/DCM tijekom 1 sata, a otapala su isparena. Dobiveni produkt je miješan sa metanolom, (4 mL, 0.1 mol) koji je sadržavao etilendiamin (0.1 mL, 0.001 mol) preko noći. Otapalo je ispareno i produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heksanonitril kao sol trifluoroacetata. Gdje se to želi, enantiomeri mogu biti izolirani u znatno pročišćenom obliku pomoću gore opisanog Postupka A za Primjer 61. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 3.26-3.05 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); MS(ES):281(M+1).
Primjer 67: (3R)- i (3S)-3-Ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Korak 1. (2E)- i (2Z)-3-Ciklopentilakrilonitril
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (235 mL) kod 0 °C ukapavanjem je dodana otopina dietil cijanometilfosfonata (39.9 mL, 0.246 mol) u THF (300 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature i zatim je ponovno ohlađena na 0 °C, kada je ukapavanjem dodana otopina ciklopentankarbaldehida (22.0 g, 0.224 mol) u THF (60 mL). Kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do temperature okoline i miješana tijekom 64 sata. Mješavina je podijeljena između dietil etera i vode, vodena komponenta je ekstrahirana sa tri dijela etera, zatim sa dva dijela etil acetata. Kombinacija ekstrakata je isprana sa rasolinom, te zatim osušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana in vacuo da se dobije mješavina koja sadrži 24.4 g izomera olefina koji su korišteni bez daljnjeg pročišćavanja (89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.69 (dd, 1H, trans olefin), 6.37 (t, 1H, cis olefin), 5.29 (dd, 1H, trans olefin), 5.20 (d, 1H, cis olefin), 3.07-2.95 (m, 1H, cis produkt), 2.64-2.52 (m, 1H, trans produkt), 1.98-1.26 (m, 16H).
Korak 2. (3R)-i (3S)-3-Ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (15.0 g, 0.0476 mol) u ACN (300 mL) dodan je 3-ciklopentilakrilonitril (15 g, 0.12 mol) (kao mješavina cis i trans izomera), a zatim DBU (15 mL, 0.10 mol). Dobivena smjesa je miješana kod sobne temperature preko noći. ACN je isparen. Mješavina je razrijeđena sa etil acetatom, a otopina je isprana sa 1.0 N HCl. Vodeni sloj je ponovno ekstrahiran sa tri dijela etil acetata. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani. Sirovi produkt pročišćen je pomoću kromatografije na silikagelu (gradijent etil acetat/heksani) da se dobije viskozni čisti sirup, koji je razrijeđen u etanolu i isparen nekoliko puta da se ukloni etil acetat, te da se dobije 19.4 g racemičnog adukta (93%). Enantiomeri su separirani pomoću preparativne-HPLC, (OD-H, 15% etanol/heksani) i korišteni su odvojeno u slijedećem koraku da se dobije njihov odgovarajući konačni produkt. Za konačne produkte (vidjeti Korak 3) koji proizlaze iz svakog od separiranih enantiomera uočeno je da su aktivni JAK inhibitori; međutim, konačni produkt koji proizlazi iz drugog vrška za eluiranje sa preparativnom-HPLC bio je aktivniji od njegovog enantiomera.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.26 (dt, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.14 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.80-1.15 (m, 7H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):437 (M+1).
Korak 3.
U otopinu 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (6.5 g, 0.015 mol, R ili S enantiomer kako je gore izoliran) u DCM (40 mL) dodana je TFA (16 mL), te je miješana tijekom 6 sati. Otapalo i TFA su uklonjeni in vacuo. Ostatak je razrijeđen u DCM i koncentriran korištenjem rotacijskog isparivača dva dodatna puta de se ukloni TFA koliko god je to moguće. Nakon toga, ostatak je preko noći miješan sa etilendiaminom (4 mL, 0.06 mol) u metanolu (30 mL). Otapalo je uklonjeno in vacuo, dodana je voda i produkt je ekstrahiran u tri dijela etil acetata. Kombinacija ekstrakata je isprana sa rasolinom, osušena preko natrijevog sulfata, pretočena i koncentrirana da se dobije sirovi produkt koji je zatim pročišćen kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom metanol/DCM). Dobivena mješavina je nadalje pročišćena pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije produkt (2.68 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, D6-dmso): δ 12.11 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.53 (dt, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.68-1.13 (m, 7H); MS(ES):307(M+1).
Dodatni analogoni koji su dani u slijedećim Tablicama dobiveni su postupcima koji su istovjetni onim opisanim, na primjer, u Primjerima 61 i 65, korištenjem različitih početnih materijala kao što su različiti α,β-nezasićeni nitrili iz Koraka 3. Izolacija enantiomera u bitno čistom obliku postignuta je pomoću iznesenih i gore opisanih postupaka kiralne separacije (A-F) koji prethode Tablici 4. Gdje je produkt izoliran kao slobodni amin, produkt je nakon postupka deprotekcije bio pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) umjesto sa preparativnom-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA). To se naziva "modifikacija G". Rezultati su sažeti u Tablici 5 prema slijedećoj strukturi:
Tablica 5
Primjer 69: Trifluoroacetatna sol 4-{1-[(1S)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina i trifluoroacetatna sol 4-{1-[(1R)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
Otopina 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (0.050 g, 0.00016 mol) u DMF (2 mL, 0.02 mol) ohlađena je u ledenoj kupelji i u to je dodan natrijev hidrid (0.013 g, 0.00032 mol). Dobivena smjesa je miješana tijekom 10 minuta, nakon čega je dodan 2-bromopentan (0.030 mL, 0.00024 mol). Hladna kupka je zatim uklonjena i reakcija je miješana kod sobne temperature tijekom 3 sata, u kojem vremenu je dodan dodatni dio 2-bromopentana (0.015 mL, 0.00012 mol). Nakon 45 minuta, dodana je voda i reakcijska mješavina je ekstrahirana sa tri dijela etil acetata. Kombinacija ekstrakata je isprana sa rasolinom, osušena preko natrijevog sulfata, filtrirana, te koncentrirana. Ostatak je miješan sa TFA (3 mL, 0.04 mol) i DCM (3 mL, 0.05 mol) tijekom 3.5 sati, otapalo je zatim uklonjeno in vacuo. Talog je zatim miješan sa NH4OH (1.5 mL) u MeOH (4 mL) tijekom 16 sati. Otapalo je ispareno i produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC (C 18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin kao trifluoroacetatna sol (25 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.38-1.09 (m, 2H), 0.93 (t, 3H); MS(ES):256(M+1).
Izolacija enantiomera u bitno čistom obliku postignuta je pomoću separacije racemične slobodne baze (izolirane pomoću kolonske flash kromatografije nakon deprotekcije, eluiranje sa MeOH/DCM gradijentom) korištenjem HPLC (OD-H, eluiranje sa 5% izopropanol/heksani).
Primjer 69a: 4-Metil-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitril
Korak 1. Etil 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il]butanoat
Otopina 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin (12.1 g, 0.0384 mol), 2-butenske kiseline, 3-metil-, etil estera (16.0 mL, 0.115 mol) i DBU (14.3 mL, 0.0959 mol) u ACN (100 mL) zagrijavana je do refluksa tijekom 3.5 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je razrijeđen sa vodom, ekstrahiran sa etil acetatom, a kombinirani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim amonijevim kloridom, osušeni preko natrijevog sulfata, te koncentrirani. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (15.5 g, 91 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.13 (t, 3H), 0.91 (dd, 2H), -0.07 (s, 9H); MS(ES):444(M+1).
Korak 2. 3-Metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol
U otopinu etil 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]liutanoata (15.4 g, 0.0347 mol) u THF (151 mL) na -78 °C ukapavanjem je dodano 1.00 M diizobutilaluminijevog hidrida u DCM (84.5 mL). Reakcija je miješana kroz 2 sata uz polagano grijanje do -10 °C. Mješavina je ugašena sa vodom, zatim je obrađena sa kalij-natrij-tartarat-tetrahidratom i vodom. Smjesa je miješana tijekom 1 sat, zatim je ekstrahirana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, te su zatim osušeni sa natrijevim sulfatom, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom da se dobije željeni produkt (13.8 g, 99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.72 (s, 6H), 0.91 (dd, 2H), -0.07 (s, 9H); MS(ES):402(M+1).
Korak 3. 3-Metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butan-1-ol
Otopina 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ola (13.8 g, 0.0344 mol) u TFA (20 mL) miješana je tijekom 1 sat. Mješavina je zatim koncentrirana in vacuo i ostatak je miješan tijekom 2 sata u mješavini metanola (30 mL), amonijevog hidroksida (30 mL) i etilendiamina (8 mL). Mješavina je zatim koncentrirana, a ostatak je razrijeđen sa vodom i ekstrahiran sa nekoliko dijelova 15% IPA/CH2Cl2. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata i koncentrirani in vacuo do dobivanja 20 g bijele krute tvari. Krutina je triturirana sa eterom i produkt je izoliran pomoću filtracije da se dobije produkt kao bijela kruta tvar (7.75 g, 83%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.66 (t, 2H), 2.72 (br s, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.74 (s, 6H); MS(ES):272(M+1).
Korak 4. 3-Metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butil metansulfonat
Otopina 3-metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ola (6.61 g, 0.0244 mol) u DCM (300 mL) na 0 °C obrađena je sa TEA (3.74 mL, 0.0268 mol) i zatim sa metansulfonil kloridom (2.07 mL, 0.0268 mol). Reakcija je miješana kroz 1 sat, te je zatim koncentrirana in vacuo. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom da se dobije željeni produkt (4.9 g, 57%).
1H NMR (400 MHz, d6-dmso): δ 12.45 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85 (t, 1H), 1.75 (s, 6H); MS(ES):254(M-CH3SO3H+1).
Korak 5. 4-Metil-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitril
3-metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butil metansulfonat (2.97 g, 8.50 mmol), DMF (120 mL) i natrijev cijanid (6.21 g, 0.127 mol) su ravnomjerno raspoređeni u šest 20 mL posuda za mikrovalni reaktor, svaka od njih je zagrijana u mikrovalnom reaktoru u trajanju od 4000 sekundi na 125 °C. Sadržaji posuda su pomiješani i razrijeđeni sa 400 mL vode, te ekstrahirani sa pet 150 mL dijelova etil acetata. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom da se dobije željeni produkt (1.40 g, 59%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.52 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 2.38 (dd, 2H), 2.16 (dd, 2H), 1.73 (s, 6H); MS(ES):281(M+1).
Analogoni iz Tablice 5a pripremljeni su prema gorenjem postupku opisanom za Primjer 69a. U primjeru 69b, korišten je konjugirani akceptor, te je pripremljen kako je opisano u Perkin Trans. 1, 2000, (17), 2968-2976, a koraci 4 i 5 su provedeni prije koraka 3.
Tablica 5a
Primjer 69d: 3-Metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitril
Korak 1. Senecionitril
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (2.0 mL) kod 0 °C dodana je ukapavanjem otopina dietil cijanometilfosfonata (0.33 mL, 2.06 mmol) u THF (4 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature. Reakcija je zatim ponovno ohlađena na 0 °C i ukapavanjem je dodan aceton (0.20 mL, 2.81 mmol). Ledena kupka je zatim uklonjena i reakcija je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Reakcija je razrijeđena sa vodom, slojevi su separirani, a vodena faza je ekstrahirana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani. Produkt je korišten bez daljnjeg pročišćavanja (339 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.10 (br s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
Korak 2. 3-Metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitril
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (0.216 g, 0.684 mmol) u ACN (4 mL, 0.08 mol) dodan je sirovi senecionitril (0.111 g, 1.37 mmol), te zatim DBU (200 µL, 0.002 mol) i dobivena mješavina je zagrijavana na 60 °C tijekom 23 sata. Mješavina je ohlađena do sobne temperature i isparen je ACN. Mješavina je razrijeđena sa etil acetatom i isprana sa razrijeđenom HCl i rasolinom. Organska otopina je osušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana. Pročišćavanje pomoću kromatografije na silikagelu (etil acetat/heksani) dovelo je do željenog produkta.
1H NMR (300 MHz, d6-dmso): δ. 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.54 (dd, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.84 (s, 6H), 0.91 (dd, 2H), -0.07 (s, 9H); MS(ES):397(M+1).
U otopinu ovog produkta u DCM na 0 °C dodano je dovoljno TFA da sačinjava 20% ukupnog volumena. Otopina je miješana kod ove temperature tijekom 30 min, zatim kod temperature okoline tijekom 2 sata i 15 minuta. Otapala su uklonjena in vacuo i ostatak je preko noći miješan sa metanolom (10 mL) i etilendiaminom (0.4 mL, 0.006 mol). Otapalo je ispareno i produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije produkt (25 mg, 14%).
1H NMR (300 MHz, d6-dmso): δ. 12.08 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.73 (s, 6H); MS(ES):267(M+1).
Primjeri 69e i 69f u Tablici 5b dobiveni su pomoću postupka koji je analogan onima opisanim gore za Primjer 69d, sa nezasićenim nitrilima dobivenim bilo prema postupcima objavljenim u literaturi ili prema postupku u Koraku 1.
Tablica 5b
Dodatni analogoni dobiveni su pomoću postupaka koji su analogni onima opisanim u Primjeru 69, korištenjem za korak nukleofilne supstitucije različitih početnih materijala kao što su alternativni spojevi bromida ili mesilata. Kada je kao produkt dobiven slobodni amin, produkt je pročišćen nakon deprotekcije bilo pomoću kromatografije na silikagelu (eluiranje sa 5% metanolom u DCM) ili pomoću preparativne-HPLC (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH). Rezultati su sažeti za spojeve navedene u Tablici 6.
Tablica 6
Primjer 74: (2Z)-3-Ciklopentil-3- [4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-akrilonitril
[0281]
Korak 1. 3-Ciklopentilprop-2-inenitril
U otopinu ciklopentilacetilena (0.50 g, 5.3 mmol) u THF (5 mL) na -78 °C dodan je 2.5 M n-butilitij u heksanu (2.23 mL). Smjesa je miješana tijekom 15 min zatim je ukapavanjem dodan fenil cijanat (0.70 g, 5.8 mmol) u THF (3 mL). Reakcija je zagrijana do sobne temperature. U reakcijsku mješavina uliveno je 6 N NaOH, a smjesa je miješana tijekom 5 minuta. Produkt je ekstrahiran sa dietil eterom. Ekstrakti su isprani sa 6 N NaOH i sa rasolinom, zatim osušeni preko natrijevog sulfata, pretočeni i otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije produkt (600 mg, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.81-2.68 (m, 1H), 2.07-1.54 (m, 8H).
Korak 2. (2Z)-3-Ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]akrilonilril
U mješavinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (0.40 g, 1.2 mmol) i 3-ciklopentilprop-2-inenitrila (0.30 g, 2.5 mmol) u DMF (8 mL) dodan je kalijev karbonat (0.09 g, 0.6 mmol). Smjesa je miješana tijekom 35 min. Reakcija je razrijeđena sa etil acetatom i rasolinom, a vodena faza je ekstrahirana sa tri volumenska dijela etil acetata. Kombinirani organski ekstrakti su ponovno isprani sa rasolinom, zatim su osušeni preko natrijevog sulfata, pretočeni i koncentrirani in vacuo. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (290 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), -0.07 (s, 9H); MS(ES):435(M+1).
Korak 3. (2Z)-3-Ciklopentil-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]akrilonitril
Otopina (2Z)-3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]akrilonitrila (0.030 g, 0.069 mol) u DCM (3 mL) i TFA (2 mL) miješana je tijekom 1 sata. Otapala su uklonjena in vacuo i produkt je bio miješan sa THF (1.5 mL), 50% vodenom otopinom natrijevog hidroksida (0.75 mL) i vodom (0.75 mL) tijekom 2 sata. Reakcijska mješavina je neutralizirana pomoću dodavanja ukapavanjem koncentrirane HCl. Produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani organski dijelovi osušeni su preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Sirovi talog je bio pročišćen sa preparativnom-HPLC/MS (C18 kolona uz eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije željeni produkt (16 mg, 76%).
1H NMR (400 MHz, d6-dmso): δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.76-1.48 (m, 6H); MS(ES):305(M+1).
Primjer 75 : 3-Ciklopentiliden-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitril
Korak 1. 3-Ciklopentiliden-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U suspenziju 3-ciklopentilprop-2-inenitrila (0.4 g, 0.003 mol) u ACN (10 mL) dodan je 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0.53 g, 1.7 mmol) i DBU (0.33 mL, 2.2 mmol). Ova smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 50 minuta. Reakcijska mješavina podijeljena je između etil acetata i razrijeđene HCl. Vodeni dio je separiran i ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa razrijeđenom HCl i rasolinom, te su osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (540 mg, 74%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2h), 1.85 (dddd, 2H), 1.73 (dddd, 2H), 0.91 (dd, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):435(M+1).
Korak 2. 3-Ciklopentiliden-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propanonitril
Otopina 3-ciklopentiliden-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0.030 g, 0.069 mmol) u DCM (3 mL) i TFA (2 mL) miješana je tijekom 1 sat. Otapala su isparena in vacuo i produkt je miješan sa 50% vodenom otopinom natrijevog hidroksida (0.75 mL), vodom (0.75 mL) i THF (1.5 mL) tijekom 2 sata. Reakcijska mješavina je neutralizirana sa dodavanjem koncentrirane HCl ukapavanjem. Produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Sirovi ostatak bio je pročišćen pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije željeni produkt (7 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, d6-dmso): δ 12.23-12.01 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.76 (dddd, 2H), 1.65 (dddd, 2H); MS(ES):305(M+1).
Primjer 76: Trifluoroacetatna sol 3-Metil[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]aminopropan-nitrila
Korak 1. 4-(1,3-Tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin
4-Kloro-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (3.00 g, 0.0106 mol) i 1,3-tiazol (7.50 mL, 0.106 mol) otopljeni su u N,N-dimetilacetamidu (40.0 mL). Otopina je podijeljena na jednake dijelove u četiri 20 mL posude za mikrovalni reaktor. U svaku reakcijsku posudu zatim je dodan kalijev acetat (0.777 g, 7.93 mmol) i zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.60 g, 2.1 mmol). Svaka reakcijska posuda zagrijavana je na 200°C u mikrovalnom reaktoru tijekom 30 minuta. Reakcije su kombinirane i veći dio otapala je uklonjen in vacuo. Ostatak je razrijeđen sa DCM, filtriran i koncentriran. Pročišćavanje sa kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) dovelo je do željenog produkta (2.25 g, 64%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H), 0.93 (dd, 2H), -0.05 (s, 9H); MS(ES):333(M+1).
Korak 2. 4-(2-Bromo-1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
2.5 M n-Butilitija u heksanu (0.860 mL) dodano je ukapavanjem u otopinu 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina na -78 °C (550 mg, 0.0016 mol) u THF (20 mL). Smjesa je miješana tijekom 30 minuta na -78 °C, zatim je sporo dodavan ugljikov tetrabromid (658 mg, 0.00198 mol) kao otopina u THF (10 mL). Nakon 30 minuta, mješavina je ugašena sa malom količinom zasićenog amonijevog klorida, razrijeđena sa eterom, te osušena preko natrijevog sulfata. Talog preostao nakon filtracije i koncentriranja pročišćen je sa kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (387 mg, 57%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.55 (dd, 2H), 0.92 (dd, 2H), -0.05 (s, 9H); MS(ES):411, 413(M+1).
Korak 3. 4-(2-Bromo-1,3-tiazol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Otopina 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidina (370 mg, 0.90 mmol) u DCM (5.0 mL) i TFA (1.0 mL) miješana je kod sobne temperature tijekom 7 sati. Smjesa je zatim koncentrirana, ponovno razrijeđena u metanolu (2 mL) i dodan je etilendiamin (0.5 mL). Smjesa je miješana tijekom 6 sati kod sobne temperature. Mješavina je razrijeđena sa DCM (10 mL) i talog je izoliran pomoću filtracije i ispran sa malom količinom DCM da se dobije željeni produkt (182 mg, 72%).
1H NMR (300 MHz, d6-dmso): δ 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.15 (d, 1H); MS(ES):281,283(M+1).
Korak 4. 3-Metil[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]aminopropanonitril
Otopina 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (31 mg, 0.11 mmol) i 3-(metilamino)propionitrila (103 µL, 0.00110 mol) u DMF (1.0 mL, 0.013 mol) je miješana kod 90°C tijekom 2 sata. Sirova reakcijska mješavina pročišćena je pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) i ponovno pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije željeni produkt kao trifluoroacetatna sol (30 mg, 68%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (t, 2H); MS(ES):285(M+1).
Primjer 77: (3S)- i (3R)3-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heksanonitril
Korak 1. N-Metoksi-N-metilbutanamid
[0294] U mješavinu butanske kiseline (1.01 g, 0.0115 mol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida (1.12 g, 0.0115 mol) u DCM (50 mL) dodan je benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijev heksafluorofosfat (5.6 g, 0.013 mol) i TEA (3.2 mL, 0.023 mol). Smjesa je miješana preko noći kod sobne temperature. Otopina je zatim isprana sa vodom i rasolinom, osušena preko natrijevog sulfata, te koncentrirana in vacuo. Sirovi produkt pročišćen je sa kolonskom flash kromatografijom (eter/heksani). Otapalo je uklonjeno (235 mbar/40 °C) da se dobije produkt (1.33g, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
Korak 2. 1-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-butan-1-on
2.5 M n-Butilitija u heksanu (878 µL) dodano je polako ukapavanjem u otopinu 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (501 mg, 1.37 mmol) u THF (20 mL) na -78°C. Nakon 45 minuta, dodan je N-metoksi-N-metilbutanamid (0.360 g, 2.74 mmol). Reakcija je nastavljena na -78 °C tijekom 30 minuta, a zatim je ostavljena da dođe do sobne temperature. Reakcija je ugašena sa zasićenim amonijevim kloridom, te je ekstrahirana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata i koncentrirani in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) dobiven je produkt (235 mg, 42%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H), 3.19 (t, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 0.93 (dd, 2H), -0.05 (s, 9H); MS(ES):403(M+1).
Korak 3. (2E)- i (2Z)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heks-1-enenitril
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (0.605 mL) u THF (4.0 mL) kod 0° C ukapavanjem je dodan dietil cijanometilfosfonat (0.102 mL, 0.634 mmol). Ledena kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature. Nakon 30 minuta, dodana je ukapavanjem otopina 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (232 mg, 0.576 mmol) u THF (3.0 mL). Reakcija je miješana tijekom 2 sata, a sirova mješavina je zatim adsorbirana na silikagel i pročišćena sa kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) da se dobije produkt kao mješavina izomera olefina (225 mg, 92%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3), glavni izomer: δ 8.89 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 0.93 (dd, 2H), - 0.07 (s, 9H); MS(ES):426(M+1).
Korak 4. (3S)- i (3R)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heksanonitril
Bakrov acetat, monohidrat (0.7mg, 0.004mmol) i (oksidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfin) (2 mg, 0.004 mol) pomiješan je u toluenu (0.24 mL). Dodan je PMHS (30 µL). Smjesa je miješana tijekom 25 minuta kod sobne temperature zatim je dodan (2E)-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heks-2-enenitril (51 mg, 0.12 mol) u toluenu (0.24 mL), te konačno tert-butil alkohol (0.043 mL). Dobivena smjesa je miješana preko noći. Sirova mješavina je direktno pročišćena sa kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (39 mg, 76%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 2H), 0.97 (t, 3H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):428(M+1).
Korak 5. (3S)- i (3R)-3-[5-(7H Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heksanonitril
TFA (1.0 mL) je dodan u otopinu 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heksanonitrila (36 mg, 0.084 mmol) u DCM (4.0 mL) i smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 3 sata. Mješavina je koncentrirana, te ponovno otopljena u metanolu (3 mL), u koji je dodan etilendiamin (0.1 mL). Nakon 2 sata reakcije, mješavina je koncentrirana i direktno pročišćena putem preparativne-HPLC/MS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije željeni produkt (10 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.96 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 1H), 3.01-2.82 (m, 2H), 2.06-1.87 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 2H), 0.98 (t, 3H); MS(ES):298(M+1).
Primjer 78: (3R)- i (3S)-3-Ciklopentil-3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]propanonitril
U otopinu (2E)- i (2Z)-3-ciklopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksilmetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]akrilonitrila (199 mg, 0.440 mmol) (pripremljenu, na primjer, kao u Primjeru 77, koraci 1 do 3) u mješavini etanola (10 mL) i etil acetata (10 mL) dodana je katalitička količina 10% paladija na ugljiku. Smjesa je miješana kod sobne temperature pod jednom atmosferom vodika preko noći. Te je zatim podvrgnuta tlaku 50 PSI H2 dok reakcija nije okončana. Filtracija i uklanjanje otapala dalo je ulje koje je razrijeđeno u DCM (4 mL) i TFA (1 mL). Otopina je miješana sve dok se početni materijal nije utrošio i mješavina je zatim koncentrirana, te ponovno otopljena u metanolu (3 mL), u koji je dodan etilendiamin (0.4 mL). Otopina je miješana kod sobne temperature tijekom jednog sata, te je koncentrirana in vacuo. Sirova mješavina pročišćena je pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije željeni produkt (36 mg, 25%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.44 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.34 (dt, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 5H), 1.40-1.24 (m, 2H); MS(ES):324(M+1).
Slijedeći spojevi iz Tablice 5c su pripremljeni (kao mješavine racemata) kako je opisano u Primjeru 77, 78 ili 86, kako je naznačeno u slijedećoj tablici, uz korištenje različitih Weinrebovih amida (kako je dobiveno u Primjeru 77, Korak 1):
Tablica 5c
Primjer 84: (2S)- i (2R)-2-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitril
Korak 1. (2S)- i (2R)-2-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitril
U mješavinu 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (pripremljenu kao u Primjeru 77) (101 mg, 0.251 mmol) i p-tolilsulfonil-metil izocijanida (147 mg, 0.753 mmol) u mješavini DMSO (5.0 mL) i etanola (61 µL) dodano je 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (753 µL). Mješavina je zatim zagrijana na 45 °C tijekom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, mješavina je ugašena dodavanjem zasićenog amonijevog klorida, te zatim sa vodom. Produkt je ekstrahiran sa eterom, a ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) došlo se do produkta (39 mg, 25%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 3.55 (dd, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.93 (dd, 2H); MS(ES):414(M+1).
Korak 2. (2S)- i (2R)-2-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitril
Otopina 2-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrila (59 mg, 0.093 mmol) u DCM (3 mL) i TFA (0.5 mL) je miješana kod sobne temperature tijekom 4 sata. Mješavina je zatim koncentrirana, a ostatak je potom otopljen u metanolu (3 mL) u koji je tada dodan etilendiamin (0.3 mL). Otopina je miješana kod sobne temperature tijekom 40 minuta. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a sirova mješavina pročišćena je pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije željeni produkt (20 mg, 76%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.04 (t, 3H); MS(ES):284(M+1).
Primjer 85: (4S)- i (4R)-4-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]heptan-nitril
U otopinu trietil fosfonoacetata (188 mg, 0.838 mmol) u THF (6.0 mL) na 0 °C dodan je 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (840 µL). Mješavina je zatim ostavljena da se zagrije do sobne temperature i zatim je ponovno ohlađena na 0 °C, kada je dodan 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-on (pripremljen kao u Primjeru 77) (225 mg, 0.559 mmol) u THF (4.0 mL). Smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 1.5 sata, kada je ugašena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata i koncentrirani in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom dobiven je produkt kao mješavina izomera olefina (222 mg, 84%). MS(ES):473(M+1).
Etil 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heks-2-enoat kao mješavina (2E)- i (2Z)- izomera (222 mg, 0.470 mmol) je razrijeđen u etanolu (10 mL), te je dodana katalitička količina 10% Pd-C. Smjesa je miješana u atmosferi vodika, dovođenoj iz balona, tijekom 16 sati. Filtriranjem i koncentriranjem in vacuo došlo se do željenog produkta (201 mg, 90%). MS(ES):475(M+1).
U otopinu etil 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heksanoata (201 mg, 0.423 mmol) u THF (5.0 mL) na -78°C dodan je 1.00 M diizobutilaluminijevog hidrida u DCM (1.06 mL). Mješavina je tada ostavljena da se polako zagrije do -10 °C tijekom 1.5 sata, zatim je slijedilo dodavanje kalij-natrij-tartrat-tetrahidrata, vode i etera. Smjesa je miješana tijekom 1 sat, slojevi su zatim separirani, a vodeni sloj je nadalje ekstrahiran sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata i koncentrirani in vacuo da se dobije željeni produkt (176 mg, 96%). MS(ES):433(M+1).
Otopina 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heksan-1-ola (88 mg, 0.20 mmol) u TFA (2 mL) miješana je tijekom 30 minuta. TFA je zatim isparen i ostatak je miješan u metanolu (2 mL) koji sadrži etilendiamin (0.2 mL) i kap vode tijekom 30 minuta. Pročišćavanje putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) dovelo je do željenog produkta (36 mg, 58%). MS(ES):303(M+1).
U mješavinu 3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]heksan-1-ola (36 mg, 0.12 mmol) i TEA (19.9 µL, 0.143 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodan je metansulfonil klorid (11.0 µL, 0.143 mmol). Nakon miješanja tijekom 10 minuta, otopina je koncentrirana i otopljena u DMSO (1.6 mL) i dodan je natrijev cijanid (23 mg, 0.48 mmol). Mješavina je zatim grijana na 125 °C u mikrovalnom reaktoru kroz 30 minuta. Mješavina je zatim direktno pročišćena pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije željeni produkt (10 mg, 27%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.37 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.95-1.71 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); MS(ES):312(M+1).
Primjer 86: 3-[5-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentandinitril
Korak 1. N-Metoksi-2-[(4-metoksibenzil)oksi]-N-metilacetamid
U mješavinu [(4-metoksibenzil)oksi]octene kiseline (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, pp. 2837-2841) (6.86 g, 0.0350 mol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida (3.41 g, 0.0350 mol) u DCM (100 mL) dodan je benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijev heksafluorofosfat (17 g, 0.038 mol) i zatim TEA (9.7 mL, 0.070 mol). Dobivena smjesa je miješana preko noći kod sobne temperature. Otopina je zatim isprana sa vodom, 0.5 M HCl, zasićenom NaHCO3, te rasolinom, zatim je osušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (eter/heksani) dobiven je željeni produkt (5.75 g, 69%).
Korak 2. 2-[(4-Metoksibenzil)oksi]-1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]etanon
U otopinu 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (2.12 g, 6.38 mmol) u THF (70 mL) na -78°C dodano je polaganim ukapavanjem 2.5 M n-butilitija u heksanu (3.06 mL). Nakon miješenja tijekom 30 minuta, dodan je N-metoksi-2-[(4-metoksibenzil)oksi]-N-metilacetamid (2.29 g, 9.56 mmol). Reakcija je nastavljena tijekom 30 minuta nakon dodavanja, na -78 °C, zatim je ledena kupka uklonjena i reakcija je ugašena sa zasićenim amonijevim kloridom i ekstrahirana sa eterom. Ekstrakti su osušeni sa natrijevim sulfatom i koncentrirani in vacuo. Sirova mješavina pročišćena je pomoću kolonske flash kromatografije (etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (2.16 g, 66%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (dd, 2h), 0.93 (dd, 2H), -0.05 (s, 9H); MS(ES):511(M+1).
Korak 3. (2E)- i (2Z)-4-[(4-Metoksibenzil)oksi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]but-2-enenitril
U otopinu 1 M kalijevog tert-butoksida u THF (4.44 mL) u THF (30 mL) na 0° C ukapavanjem je dodan dietil cijanometilfosfonat (820 mg, 0.0046 mol). Kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature. Nakon 30 minuta, ukapavanjem je dodana otopina 2-[(4-metoksibenzil)-oksi]-1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-etanona (2.16 g, 0.00423 mol) u THF (20 mL). Reakcija je miješana kroz 1 sat, a zatim je ugašena sa malom količinom zasićenog amonijevog klorida, razrijeđena sa eterom, osušena preko natrijevog sulfata i koncentrirana in vacuo. Pročišćavanje sa kolonskom flash kromatografijom, eluiranje sa gradijentom 0-35% etil acetat/heksani dovelo je do željenog produkta kao mješavine izomera olefina u gotovo jednakim količinama (1.76 g, 78%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.31 (dd, 2H), 6.92 (dd, 2H), 6.90 (dd, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.70 (s, 4H), 4.75 (s; 2H), 4.72 (d, 2H), 4.64 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (dd, 2H), 3.55 (dd, 2H), 0.96-0.90 (m, 4H), -0.05 (s, 9H), -0.054 (s, 9H); MS(ES):534(M+1).
Korak 4. 4-[(4-Metoksibenzil)oksi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitril
(2E)- i (2Z)-4-[(4-Metoksibenzil)oksi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]but-2-enenitril (880 mg, 1.6 mmol) otopljen je u mješavini etanola (20 mL) i etil acetata (20 mL). Dodana je katalitička količina 10% Pd-C. Mješavina je protresena kod tlaka vodika od 50 PSI. Mješavina je filtrirana i koncentrirana in vacuo da se dobije željeni produkt (0.85 g, 99%). MS(ES):536(M+1).
Korak 5. 3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentandinitril
4-[(4-Metoksibenzil)oksi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitril (251 mg, 0.468 mmol) u DCM (10 mL) obrađen je sa diklorodicijanokinonom (DDQ) (434 mg, 1.87 mmol) i zatim sa vodom (376 µL). Nakon 1.5 sata, dodani su zasićeni natrijev bikarbonat i voda, te je reakcija ekstrahirana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakti su isprani sa vodom, rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani in vacuo da se dobije sirovi produkt koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
Otopina gore pripremljenog 4-hidroksi-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrila u DCM (12 mL) na 0 °C obrađena je sekvencijalno sa TEA (130 µL, 0.94 mmol) i metansulfonil kloridom (73 µL, 0.94 mmol). Nakon 1 sat reakcije, mješavina je razrijeđena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Ostatak je zatim otopljen u DMSO (5 mL) i dodan je natrijev cijanid (110 mg, 2.3 mmol). Nakon 30 minuta, mješavina je razrijeđena sa vodom, ekstrahirana sa eterom, isprana sa vodom, rasolinom i osušena preko natrijevog sulfata. Koncentriranje i pročišćavanje sa kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) dovelo je do željenog produkta (14 mg, 7%). MS(ES):425(M+1).
Otopina 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentandinitrila (14 mg, 0.033 mmol) u DCM (3 mL) sadrži TFA (0.6 mL) te je miješana tijekom 4 sata. Mješavina je zatim koncentrirana i ostatak je ponovno otopljen u metanolu (2 mL) u koji je zatim dodan etilendiamin (0.4 mL). Nakon vremena reakcije od 1 sat, produkt je pročišćen pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije željeni produkt (6 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, d6-dmso): δ 12.27 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.17 (d, 4H); MS(ES):295(M+1).
Primjer 87: (3R)-3-Ciklopentil-3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oksazol-2-il]-propanonitril, i (3S)-3-Ciklopentil-3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oksazol-2-il]propanonitril
Korak 1. 4-(1,3-Oksazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Mješavina 4-kloro-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.440 g, 1.55 mmol), 1,3-oksazola (0.306 mL, 4.65 mmol), kalijevog acetata (0.456 g, 4.65 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (0.179 g, 0.155 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (8.0 mL) zagrijavana je na 200°C u mikrovalnom reaktoru tijekom 30 minuta. Veći dio otapala je uklonjen in vacuo. Dobiveni talog je razrijeđen sa DCM, te je filtriran i koncentriran. Kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) došlo se do produkta (330 mg, 67%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):317(M+1).
Korak 2. Ciklopentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oksazol-2-il]metanon
n-Butilitij u heksanu (1.6 M, 0.30 mL) je polagano dodan ukapavanjem u otopinu 4-(1,3-oksazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (140.0 mg, 0.44 mmol) u THF (10.0 mL) na -78°C. Nakon 20 minuta, dodano je 1.0 M cinkovog diklorida u eteru (0.53 mL). Reakcijska mješavina je zatim miješana tijekom 60 min na 0 °C. Nakon toga, dodan je bakrov(I) jodid (84 mg, 0.44 mmol) i ova smjesa je miješana tijekom 10 minuta. Zatim je dodan ciklopentankarbonil klorid (108 µL, 0.885 mmol). Reakcija je miješana na 0 °C tijekom daljnjeg 1 sata, kada je ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićene otopine NH4Cl, te je ekstrahirana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) dobiven je produkt (97 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.56 (t, 1H), 2.23-1.56 (m, 8H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):413(M+1).
Korak 3. (3R)- i (3S)-3-Ciklopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oksazol-2-il]propanonitril
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (0.355 mL) i THF (3 mL) na 0° C ukapavanjem je dodan dietil cijanometilfosfonat (66 mg, 0.37 mmol). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature. Nakon 30 minuta, dodana je ukapavanjem otopina ciklopentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oksazol-2-il]metanona (1.40E2 mg, 0.338 mmol) u THF (2.0 mL). Nakon 3 sata vremena reakcije, mješavina je adsorbirana na silikagel, te je kolonskom flash kromatografijom (etil acetat/heksani) dobiven željeni produkt kao mješavina izomera olefina (89 mg, 60%). MS(ES):436(M+1).
U mješavinu bakrovog acetata, monohidrata (4.0 mg, 0.020 mmol) i (oksidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfina) (11 mg, 0.020 mmol) u toluenu (0.40 mL, 0.0038 mol) dodano je PMHS (50 µL). Dobivena smjesa je miješana tijekom 25 minuta kod sobne temperature, zatim je dodan (2E)- i (2Z)-3-ciklopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oksazol-2-il]akrilonitril (88 mg, 0.20 mmol) u toluenu (0.40 mL), te potom tert-butil alkohol (0.072 mL). Nakon neuspješne reakcije kod sobne temperature tijekom 16 sati, dodatno su dodani bakrov acetat, monohidrat i (oksidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfin) (0.10 mol, svaki jednako) i reakcijska mješavina je zagrijavana na 60°C tijekom 16 sati. Sirova mješavina podvrgnuta je kolonskoj flash kromatografiji (etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (21 mg, 23%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.85-1.15 (m, 7H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):438(M+1).
Korak 4. (3R)- i (3S)-3-Ciklopentil-3-[5-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oksazol-2-il]-propanonitril
Otopina 3-ciklopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-oksazol-2-il]propanonitrila (20.0 mg, 0.0457 mmol) miješana je sa TFA (0.1 mL) u DCM (0.2 mL) kroz 6 sati. Otapalo je uklonjeno, a dobiveni ostatak je miješan preko noći sa etilendiaminom (0.1 mL) u metanolu (0.2 mL). Otapalo je uklonjeno in vacuo. Željeni produkt je dobiven putem preparativne-HPLC/MS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) (5.3 mg, 38%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.25 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.80-1.51 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 2H); MS(ES):308(M+1).
Slijedeći spoj iz Tablice 5d također je pripremljen kao racemična mješavina, prema postupku iz Primjera 87.
Tablica 5d
Primjer 90: 5-(Metiltio)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitril
Korak 1. (2E)-5-(Metiltio)pent-2-en-nitril
U mješavinu na 0 °C [kloro(trifenil)fosforanil]ACN (2.5 g, 0.0073 mol) u THF (10 mL, 0.1 mol) dodan je TEA (2.0 mL, 0.014 mol), a dobivena smjesa je miješana tijekom 30 min. Ledena kupka je uklonjena nakon 30 min, zatim je mješavina ponovno ohlađena na 0 °C, dodana je otopina 3-(metiltio)-propanola (0.68 mL, 0.0072 mol) u THF (1 mL, 0.02 mol) i smjesa je miješana je preko noći. Dodana je voda i mješavina je profiltrirana. Filtrat je ispran sa vodom x3 i rasolinom. Organska faza je osušena i otapalo je uklonjeno rotacijskom isparivačem do dobivanja 2.1 g bjeličaste krutine. Krutina je triturirana sa MTBE, te je profiltrirana. Filtrat je ispran sa 1N HCl, vodom, zasićenom NaHCO3 i rasolinom. Organska faza je osušena i koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača do dobivanja 0.62 g narančastog ulja (44% prinos, trans:cis - 2:1).
1H NMR za trans (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (1H, m); 5.14 (1H, d); 2.6 (2H, m); 2.55 (2H, t); 2.1 (3H, s).
Korak 2. 5-(Metiltio)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il]pentanonitril
Mješavina 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (0.30 g, 0.00095 mol), (2E)-5-(metiltio)pent-2-enenitrila (0.28 g, 0.0016 mol) i DBU (45 µL, 0.00030 mol) u ACN (3 mL, 0.06 mol) je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 5 dana. Otapalo je uklonjeno sa rotacijskim isparivanjem do dobivanja narančastog ulja. Sirovo ulje je kromatografirano sa 30-70 etil acetat/heksan, do dobivanja 0.35 g bezbojnog ulja (83% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (1H, s); 8.41 (1H, s); 8.4 (1H, s); 7.48 (1H, d); 6.84 (1H, d); 5.75 (2H, s); 4.95 (1H, br); 3.6 (2H, t); 3.1 (2H, m); 2.58 (2H, m); 2.28 (2H, m); 2.1 (3H, s); 1.99 (2H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H): 443.
Korak 3. 5-(Metiltio)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]pentanonitril
Otopina 5-(metiltio)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil,7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila (0.35 g, 0.00079 mol) u THF (4 mL, 0.05 mol) i 3.0 M HCl (HCl) u vodi (4 mL) grijana je do refluksa preko noći. Otapalo je uklonjeno sa rotacijskim isparivanjem do dobivanja svijetlo narančastog ulja. Ulje je miješano u etanolu (3 mL, 0.05 mol) i 8.0 M amonijevog hidroksida u vodi (1 mL) preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena sa preparativnom LCMS (C18 kolona i eluiranje sa gradijentom ACN/H2O koji sadrži 0.15% NH4OH) do dobivanja 125 mg bijele pjene. Bijela pjena je triturirana sa MTBE (~ 1.5 mL). Dobivena krutina je profiltrirana, isprana i osušena do dobivanja 80 mg produkta (32% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.38 (1H, s); 8.88 (1H, s); 8.39 (1H, s); 8.38 (1H, s); 7.44 (1H, d); 6.8 (1H, d); 5.75 (2H, s); 4.9 (1H, br); 3.05 (2H, m); 2.5 (2H, m); 2.23 (2H, d); 2.1 (3H, s). MS (M+H): 313.
Primjer 91: 5-(Metilsulfinil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentanonitril
Otopina 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentanonitrila (0.065 g, 0.00021 mol) i vodikovog peroksida (0.022 mL, 0.00023 mol) u ACN (1 mL, 0.02 mol) miješana je preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena pomoću HPLC do dobivanja 21 mg krute tvari. Krutina je triturirana sa MTBE (1 mL)/DCM (10 kapi). Krutina je profiltrirana i isprana do dobivanja 13 mg bijele krute tvari (20% prinos) koja je osušena od sobne temperature do 50°C tijekom 2 sata.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (1H, s); 8.85 (1H, s); 8.4 (2H, m); 7.4 (1H, d); 6.8 (1H, s); 4.9 (1H, br); 3.15 (2H, m); 3.0 (2H, m); 2.8-2.5 (2H, m); 2.6 (3H, s). MS (M+H): 329.
Primjer 92: 5-(Metilsulfonil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentanonitril
Otopina 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentanonitrila (0.040 g, 0.00013 mol) i vodikovog peroksida (0.5 mL, 0.005 mol) u ACN (1 mL, 0.02 mol) refluksirana je preko noći. Reakcija je pročišćena sa HPLC do dobivanja 16 mg bijelog stakla/krutine što je triturirano sa EtOH (~0.8 mL) do dobivanja 13 mg bijele krute tvari (30% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, s); 8.48 (1H, d); 8.4 (1H, d); 7.43 (1H, d); 6.8 (1H, s); 5.0 (1H, br); 3.4 (2H, m); 3.2-3.0 (2H, m); 2.8-2.5 (2H, m); 2.95 (3H, s). MS (M+H): 345.
Primjer 93: 4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-butironitril
Korak 1. 4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitril
Mješavina 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (6.9 g, 0.022 mol), (2E)-4,4,4-trifluorobut-2-enenitrila (2.8 g, 0.023 mol) i DBU (0.18 mL, 0.0012 mol) u ACN (70 mL, 1 mol) miješana je tijekom 20 min. Reakcija je profiltrirana i filtrat je uklonjen sa rotacijskim isparivanjem do dobivanja narančastog ulja. Sirovo ulje je kromatografirano sa 20-50% etil acetata/heksana do dobivanja 9.1 g krutine/ulja (96% prinos). Jednostruki enantiomer (vršak 2) je separiran sa kiralnom kolonskom kromatografijom (OD-H kolona, 30%EtOH/heksan) kao zelenkasta krutina/staklo (3.3 g, 32% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (1H, s); 8.46 (1H, s); 8.45 (1H, s); 7.5 (1H, d); 6.85 (1H, d); 5.75 (2H, s); 5.2 (1H, m); 3.6 (2H, t); 3.7-3.3 (2H, m); 1.99 (2H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H): 438.
Korak 2. 4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-butironitril
Otopina 4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila (3.1 g, 0.0071 mol) iz koraka 1 u THF (35 mL, 0.43 mol) i 3.0 M HCl u vodi (35 mL) grijana je do refluksa preko noći. Otapalo je uklonjeno sa rotacijskim isparivanjem do dobivanja zelenkasto narančastog ulja/stakla. Ulje je miješano sa etil acetatom i zasićenim NaHCO3 (50 mL). Vodena faza je ekstrahirana sa etil acetatom. Organski slojevi su isprani sa rasolinom i reducirani sa rotacijskim isparivanjem do dobivanja taloga ulje/staklo. Talog je miješan u etanolu (20 mL, 0.3 mol) i 8.0 M amonijevog hidroksida u vodi (10 mL) preko vikenda. Otapalo je uklonjeno sa rotacijskim isparivanjem do dobivanja svijetlo narančaste pjene/krutine. Sirovina je kromatografirana sa 0-7% MeOH/DCM, 0-0.7% NH4OH do dobivanja 3 g svijetlo narančaste paste/krutine. Krutina je rekristalizirana od EtOH do dobivanja 1.6 g bjeličastih kristala (74% prinos).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.2 (1H, s); 8.95 (1H, s); 8.7 (1H, s); 8.5 (1H, s); 7.63 (1H, d); 6.96 (1H, d); 6.01 (1H, m); 3.7 (2H, m). MS (M+H): 306.
Slijedeći spojevi iz Tablice 5e su pripremljeni kako je naznačeno u stupcu označenom "Priprema pr.br."
Tablica 5e
Primjer 97: 3-(2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-ciklo-pentan-karbonitril trifluoroacetat
Korak 1: 3-(Dimetoksimetil)ciklopentankarbaldehid
U bočici sa 3-grla okruglog dna razrijeđen je 2-norbornen (5.500 g, 0.05841 mol) u DCM (198.0 mL,) i metanolu (38.5 mL), te je ohlađen na -78 °C. Kroz reakciju je propušten ozon sve dok nije postala plave boje, te je miješana na -78 °C tijekom 30 minuta. Zatim je pušten dušik tijekom 20 minuta i dodana je p-toluensulfonska kiselina (0.95 g, 0.0055 mol). Reakcija je ostavljena da se zagrije na 20 °C i miješana je tijekom 90 minuta. U reakciju je dodan natrijev bikarbonat (1.67 g, 0.0199 mol) i dobivena smjesa je miješana kod 20 °C tijekom 30 minuta kada je dodan dimetil sulfid (9.4 mL, 0.13 mol). Reakcija je miješana kroz 16 sati i reducirana sa rotacijskim isparivanjem na ∼50 mL. Reakcija je ekstrahirana sa DCM i organski ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, osušeni (MgSO4), te rastavljeni in vacuo. Reakcija je destilirana kod 135 °C (temperatura kupke) u visokom vakuumu da se dobije produkt (7.5 g) kao ∼2:1 mješavina diastereomera. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.64 & 9.62 (d, 1H), 4. 15 & 4.12 (s, 1H), 3.35 & 3.34 (s, 6H), 2.77 m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.35-2.00 (m, 6H).
Korak 2. (2E,Z)-3-[3-(Dimetoksimetil)ciklopentil]akrilonitril
U bočicu koja sadrži otopinu t-BuOK u THF (1.0 M, 6,10 mL) na 0 °C dodana je otopina dietil cijanometilfosfonata (1.1 g, 6.4 mmol) u THF (8 mL). Ledena kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do temperature okoline, zatim je ukapavanjem dodana otopina 3-(dimetoksimetil)ciklopentankarbaldehida (1.00 g, 5.81 mmol) u THF (2 mL). Ubrzo nakon završetka dodavanja počele su se formirati narančaste gelu-slične čestice, nakon približno 1 sat reakcija je postala želatinozna. Reakcija je uz miješanje držana na temperaturi okoline tijekom 16 sati kada je sa tlc naznačen završetak reakcije. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc i vodena faza je isprana sa dodatnom EtOAc. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom, zatim sa zasićenim NaCl, te je tada osušena preko MgSO4 i reducirana in vacuo, a dobiveni ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije sa 6:1 heksani:EtOAc + 1% TEA da se dobije produkt kao 1:1 mješavina E/Z izomera (760 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ vinilni protoni na 6.69 (m, 0.5H), 6.37 (m, 0.5H), 5.32 (m, 0.5H), 5.23 (m, 0.5H), proton acetal metina na 4.14 (m, 1H), protoni metila na 3.34 (s, 6H).
Korak 3. 3-[3-(Dimetoksimetil)ciklopentil] -3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (230 mg, 0.74 mmol) u ACN (5 mL) dodan je (2E,Z)-3-[3-(dimetoksimetil)ciklopentil]akrilonitril (289 mg, 1.48 mmol), te zatim DBU (300 µL, 2.0 mmol). Smjesa je miješana kod temperature okoline tijekom 16 sati, kada su LCMS i TLC naznačili da je reakcija okončana. Reakcija je reducirana do suhoga in vacuo, a talog je pročišćen pomoću kolonske kromatografije da se dobije produkt kao mješavina diastereomera (293 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.36 (s, 1.5H), 3.34 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.26 (s, 1.5H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.0-1.0 (m, 6H), 0.92 (t, 2H), -0.56 (s, 9H). MS (EI) m/z = 511.3 (M+H).
Korak 4. 3-(3-Formilciklopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 3-[3-(dimetoksimetil)ciklopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (293 mg, 0.574 mmol) u THF (4.5 mL) dodana je vodena otpoina HCl (1.0 M, 1.5 mL). Reakcija je držana na temperaturi okoline tijekom 2.5 sata kada je sa TLC i LCMS naznačeno da je završena deprotekcija u odgovarajući aldehid. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc, a vodena faza je ekstrahirana sa dodatnim EtOAc. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom, zatim sa zasićenom NaHCO3, potom sa zasićenim NaCl, i zatim je osušena preko MgSO4, te profiltrirana i razdvojena do suhoga da se dobije sirovi produkt kao mješavina diastereomera. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (d, 0.5H), 9.64 (d, 0.5H), 8.85 (s, 0.5H), 8.84 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 8.34 (s, 0.5H), 8.32 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 7.41 (d, 0.5H), 7.40 (d, 0.5H), 6.80 (d, 0.5H), 6.79 (d, 0.5H), 5.68 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.1-1.1 (m, 6H), 0.92 (m, 2H), -0.058 (s, 9H). MS (EI) m/z= 465.1 (M+H).
Korak 5. 3-3-[(E,Z)-(Hidroksiimino)metil]ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 3-(3-formilciklopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (336 mg, 0.000723 mol) u CH3OH (5.0 mL, 0.12 mol) dodan je hidroksilamin hidroklorid (60 mg, 0.00087 mol) i KHCO3 (110 mg, 0.0011 mol) i reakcija je držana na temperaturi okoline tijekom 16 sati, kada je sa LCMS naznačeno da je reakcija okončana. Reakcija je reducirana do suhoga in vacuo, talog je podijeljen između vode i EtOAc, a vodena faza je ekstrahirana sa dodatnim EtOAc. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom, potom sa zasićenim NaCl, zatim je osušena preko MgSO4 i koncentrirana da preostane sirovi produkt, koja je prenesen u naknadnu reakciju bez pročišćavanja. NMR je naznačio nestanak aldehidnih protona. MS (EI) m/z = 480.2 (M+H).
Korak 6. 3-(2-Cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il]etil)ciklopentankarbonitril
[0344] U otopinu 3-3-[(E,Z)-(hidroksiimino)metil]ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (324 mg, 0.67 mmol) u piridinu (1.2 mL), ukapavanjem je dodan metansulfonil klorid (210 µL, 2.7 mmol). Reakcija je zagrijavana na 60 °C tijekom 2.5 sata, u kojem trenutku je sa LCMS naznačeno da je reakcija okončana. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc, a vodena faza je ekstrahirana sa dodatnim EtOAc. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom, potom 0.1N HCl, zatim zasićenim NaCl, te je zatim osušena preko MgSO4. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kolonske kromatografije da se dobije produkt kao mješavina diastereomera (164 mg, 52%). Diastereomeri su zatim separirani pomoću kiralne HPLC da se dobiju četiri zasebna diastereomera, koji su direktno uzeti u korak deprotekcije. MS (EI) m/z = 462.1 (M+H).
Korak 7. 3-(2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-ciklopentan-karbonitril trifluoroacetat
Četiri diastereomera su zatim odvojeno deprotektirana na prikazani način. U 3-2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciklopentankarbonitrilu (35 mg, 0.076 mmol) otopljenom u CH2Cl2 (2.0 mL) dodan je TFA (1.0 mL) i reakcija je miješana tijekom 2 sata na temperaturi okoline kada je sa LCMS naznačeno potpuno cijepanje na N-hidroksimetil intermedijer. Otapalo je uklonjeno i u ostatak je dodan metanol (1.0 mL) i zatim etilendiamin (40 µL, 0.61 mmol), reakcija je miješana tijekom 16 sati u kojem trenutku je sa LCMS naznačeno okončanje reakcije. Otapalo je uklonjeno i ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS da se dobije produkt kao sol TFA. NOE eksperimenti potvrđuju da svi izomeri imaju cis geometriju na ciklopentil prstenu. Izomeri 1 i 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 4H), 1.67 (m, 2H). Izomeri 3 i 4: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 2H). MS (EI) m/z = 332.2 (M+H).
Primjer 98: 3-[3-(Hidroksimetil)ciklopentil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Korak 1: 3-[3-(Hidroksimetil)ciklopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Otopina 3-(3-formilciklopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (50.0 mg, 0.108 mmol) u metanolu (280 µL) ohlađena je na 0 °C, zatim je dodan natrijev tetrahidroborat (14 mg, 0.37 mmol). Reakcija je držana na 0 °C tijekom 10 minuta, kada su LCMS i TLC naznačili okončanje reakcije. Reakcija je ugašena sa pažljivim dodavanjem 1N HCl (3 kapi) i metanola (1 mL), te potom sa dodavanjem vodene otopine NaHCO3 i CHCl3. Faze su separirane i vodena faza je isprana sa dodatnom CHCl3. Kombinirana organska faza isprana je sa zasićenim NaCl, osušena preko MgSO4 i reducirana do suhoga. Ostatak je pročišćen pomoću kolonske kromatografije da se dobije produkt kao mješavina diastereomera (37.4 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.2-1.0 (m, 9H), 0.92 (t, 2H), -0.059 (s, 9H). MS (EI) m/z = 467.2 (M+H).
Korak 2. 3-[3-(Hidroksimetil)ciklopentil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U 3-[3-(hidroksimetil)ciklopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (60.4 mg, 0.129 mmol) otopljen u CH2Cl2 (2.0 mL) dodana je TFA (1.0 mL) i reakcija je miješana kroz 1 sat kada je sa LCMS označeno potpuno cijepanje na N-hidroksimetil intermedijer (m/z=367). Također je promatran trifluoroacetatni ester hidroksimetila ciklopentil prstena (m/z = 463). Otapalo je uklonjeno i u ostatak je dodan metanol (1.0 mL) i potom etilendiamin (80 µL, 1.19 mmol). Dobivena smjesa je miješana tijekom 16 sati kada je sa LCMS naznačeno okončanje reakcije i nastanak željenog produkta. Otapalo je uklonjeno i ostatak je pročišćen pomoću kiralne HPLC da se dobiju četiri zasebna diastereomera (ukupno 20.2 mg za četiri izomera, 46%). NOE eksperimenti pokazuju da svi izomeri imaju cis geometriju na ciklopentil prstenu. Izomeri 1 i 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.6-1.4 (m, 3H), 1.03 (m, 1H).
Izomeri 3 i 4: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.71 (m; 1H), 1.55-1.25 (m, 3H), 1.04 (m, 1H). MS (EI) m/z = 337.1 (M+H).
Primjer 100: 1-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-indazol (100a) i 2-(1H-pirolo[2,3-b]-piridin-4-il)-2H-indazol (100b)
[0349]
4-Bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.078 g, 0.00040 mol) i 1H-indazol (0.283 g, 0.00240 mol) su polako grijani preko noći u zatvorenoj epruveti na 200 °C (uljna kupka) uz miješanje. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i sirovi produkt je pročišćen pomoću preparativne LC-MS na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom voda/ACN koji sadrži 0.2% TFA do dobivanja naslovnog spoja (0.015 g, 15%), kao amorfne bijele krutine, LC /MS (M+H)+ 235, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.01 (bs, 1H), 9.17(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=9.0), 7.67(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.07(m, 2H).
Primjer 106: 3-[3-(1H-Pirolo(2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]benzonitril
Korak 1. 1-[2-Tirimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril
4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.300 g, 0.000917 mol) razrijeđen je u DMF (6.5 mL, 0.084 mol) i zatim je dodan cinkov cijanid (0.30 g, 0.0026 mol). Otopina je otplinjena sa dušikom i zatim je dodan bis(tri-t-butilfosfin)paladij (0.1 g, 0.0002 mol). Reakcija je zatvorena i grijana u mikrovalnom reaktoru na 100 °C tijekom 30 minuta. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, uzeta u etil acetat i isprana sa vodom zasićenim natrijevim karbonatom, rasolinom, te je osušena preko magnezijevog sulfata i koncentrirana do dobivanja ulja. Sirovi produkt pročišćen je sa kolonskom flash kromatografijom (FCC) na silikagelu, eluiranje sa gradijentom heksan:etil acetat da se dobije produkt (0.25 g) kao bezbojno ulje. LC/M S (M+H)+ 274, 1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.40(d, 1H), 6.73(d, 1H), 5.65(s, 2H), 3.50(m, 2H), 0.90(m, 2H), 0.0(s, 9H).
Korak 2. N-Hidroksi-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksimidamid
1-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karbonitril (0.05 g, 0.0002 mol) je razrijeđen u etanolu (2.0 mL, 0.034 mol) i zatim su dodani hidroksilamin hidroklorid (0.023 g, 0.00033 mol) i kalijev karbonat (0.10 g, 0.00073 mol). Reakcija je grijana do refluksa tijekom 5 sati, te je reakcija zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrirana da se uklone krute tvari. Filtrat je koncentriran da se dobije 0.06 g produkta kao žuti uljasti ostatak, LC/MS (M+H)+ 307.
Korak 3. 3-[3-(1-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]benzonitril
Sirovi produkt N-hidroksi-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-karboksimidamid (0.06 g, 0.0002 mol) otopljen je u piridinu (1.0 mL, 0.012 mol) i zatim je dodan 3-cijanobenzoil klorid (0.040 g, 0.00024 mol) na sobnoj temperaturi. Ova smjesa je miješana tijekom 1 sat i zagrijana na 80 °C u uljnoj kupki. Nakon grijanja tijekom 18 sati reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je razrijeđena sa ACN i koncentrirana in vacuo do dobivanja 3-[3-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]benzonitrila 0.08 g kao bjeličastog ostatka, LC/M S (M+H)+ 418.
Korak 4. 3-[3-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il]benzonitril
Sirovi 3-[3-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oksa-diazol-5-il]benzonitril (0.08 g, 0.0002 mol) razrijeđen je u TFA (3.0 mL, 0.039 mol) pod dušikom i zatim grijan na 60 °C. Nakon grijanja tijekom 2 sata reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrirana in vacuo. Dobiveni ostatak je stavljen u metanol i koncentriran da se ukloni koliko god je to moguće TFA. Ostatak je uzet u metanol (2.0 mL, 0.049 mol) i amonijev hidroksid (1 mL). Ova smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata i reakcija je zatim završena. Reakcija je koncentrirana in vacuo do dobivanja sirovog produkta koji je pročišćen pomoću preparativne HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom ACN:voda sa 0.2% TFA do dobivanja naslovnog spoja (0.025 g, 43%) (M+H)+ 288. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.1 (bs, 1H), 8.65(s, 1H), 8.48(d, 1H,J=6.4), 8.39(d, 1H, J=4.8), 8.16(d, 1H, J=6.4), 7.84(t, 1H, J=6.4), 7.75(d, 1H, J=4.8), 7.68(m, 1H), 6.99 (m, 1H).
Primjer 107: 4-(1-Benzotien-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korak 1. 4-(1-Benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1Hpirolo[2,3-b]piridin
1-Benzotien-2-il borna kiselina (0.05 g, 0.0003 mol) i 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.10 g, 0.00031 mol) pomiješani su u toluenu (3.0 mL, 0.028 mol) i etanolu (1.0 mL, 0.017 mol). Zatim je dodan kalijev karbonat (0.085 g, 0.00062 mol) otopljen je u vodi (1.0 mL) i reakcija je otplinjena sa dušikom. Nakon toga je dodan tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.05 g, 0.00004 mol) i reakcija je zagrijavana na 120 °C u zatvorenoj epruveti u mikrovalnom reaktoru tijekom 60 minuta. Tada je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, uzeta je u etil acetat i isprana sa vodom 2X, rasolinom, osušena preko magnezijevog sulfata i koncentrirana do dobivanja 4-(1-benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridina (0.10 g) kao ulja, LC /MS (M+H)+ 381.
Korak 2. 4-(1-Benzotien-2-il)-1Hpirolo[2,3-b]piridin
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, Korak 4, ali upotrebom 4-(1-benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, dobiven je naslovni spoj kao žuti prašak (0.015 g, 18%), LC /MS (M+H)+: 251, 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.28(d, 1H, J=5.4), 8.15(s, 1H), 8.03(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.39(d, 1H, J=5.4), 6.95(m, 1H).
Primjer 120: 4-Fluoro-2-[1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenol
4-Bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.050 g, 0.00025 mol) i 4-fluoro-2-(1H-pirazol-3-il)fenol (0.150 g, 0.000842 mol) su jednostavno grijani na 160 °C tijekom 5 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i ostatak je pročišćen sa preparativnom LC-MS na C-18 koloni eluiranje sa voda/ACN gradijentom koji sadrži 0.2% TFA do dobivanja naslovnog spoja, (0.052 g, 20%), kao amorfne bijele krutine, LC /MS (M+H)+ 295, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.01 (bs, 1H), 10.25(bs, 1H), 8.81(s,1H), 8.35(d, 1H, J= 5.5), 7.77(d, 1H, J=9.5), 7.64(m, 1H), 7.59(d, 1H, J=5.5), 7.32(s, 1H), 7.09(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.01(m, 1H).
Primjer 127: 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korak 1. (2E)-3-(Dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-on
1-[5-(Trifluorometil)fenil]etanon (0.20 mL, 0.0013 mol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (0.17 mL, 0.0013 mol) su kombinirani u zatvorenoj epruveti i grijani u mikrovalnom reaktoru na 120 °C tijekom 15 minuta, reakcija je ostavljena da se ohladi i koncentrirana je da se ukloni ostatak DMF acetala, do dobivanja (2E)-3-(dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-on, 0.32 g, kao crvenog ulja, LC /MS (M+H)+: 244.
Korak 2: 3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
(2E)-3-(dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-on (0.32 g, 0.0013 mol) je razrijeđen u etanolu (10.0 mL, 0.171 mol) i hidrazinu (0.24 mL, 0.0078 mol) pod dušikom i grijan do refluksa. Reakcija je promatrana sa HPLC i okončana je gotovo odmah. Mješavina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrirana je do dobivanja sirovog produkta kao ulja. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu, eluiran sa gradijentom heksan:etil acetat do dobivanja 3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazola kao ulja (0.25 g, 89% ), LC /MS (M+H)+: 213, 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.99(d, 1H, J=7.5), 7.66(d, 1H, J= 2.4), 7.57(m, 1H), 7.55(d, 1H, J=7.5), 6.69(d, 1H, J= 2.4).
Korak 3. 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin
4-Bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.028 g, 0.00014 mol) i 3-[3-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol (0.03 g, 0.0001 mol) su jednostavno pomiješani. Reakcija je grijana u zatvorenoj epruveti u uljnoj kupki na 175 °C tijekom 20 da se proizvede sirovi produkt koji je crna viskozna guma. Sirovi produkt je pročišćen pomoću HPLC na C-18 koloni i eluiran sa voda:ACN gradijentom sa 0.2% TFA do dobivanja naslovnog produkta (0.025 g, 50%) kao bijele amorfne krutine, LC /MS (M+H)+: 329, 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.83(d, 1H, J=2.7), 8.31(m, 3H), 7.75(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.35(d, 1H, J=2.7), 7.14(m, 1H).
Primjer 128: 3-[1-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]benzonitril
Korak 1. 3-[(2E)-3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitril
3-Acetilbenzonitril (0.435 g, 0.00300 mol) i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (0.400 mL, 0.00301 mol) su pomiješani i grijani u zatvorenoj epruveti na 120 °C u mikrovalnom reaktoru tijekom 15 minuta. Reakcija je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu dajući 3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-benzonitril kao crveno-narančastu kristalnu tvar, LC /MS (M+H)+: 201.
Korak 2. 3-(1H-Pirazol-3-il)benzonitril
3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitril (0.600 g, 0.00300 mol) razrijeđen u etanolu (20.0 mL, 0.342 mol) i hidrazinu (0.56 mL, 0.018 mol) bio je miješan u atmosferi dušika kod sobne temperature tijekom 1.5 h. Reakcija je koncentrirana in vacuo do dobivanja tamnog produkta koji je zatim pročišćen pomoću FCC na silikagelu, eluiranje sa etil acetat-heksanom 1:1 do dobivanja 3-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila kao ulja (0.430g, 84%), LC /MS (M+H)+: 170.
Korak 3. 3-[1-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]benzonitril
4-Bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.075 g, 0.00038 mol) i 3-(1H-pirazol-3-il)benzonitril (0.161 g, 0.000952 mol) su grijani u zatvorenoj epruveti na 160 °C tijekom 18 sati. Dobiveni produkt, tamna viskozna guma, pročišćen je sa HPLC na C-18 koloni i eluiran sa voda:ACN gradijentom sa 0.2% TFA do dobivanja naslovnog produkta (0.030 g, 27%) kao bijele amorfne krutine, LC /MS (M+H)+: 286, 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.76(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.29(d, 1H, J=7.5), 8.25(d, 1H, J=5.0), 7.79(d, 1H, J= 7.5), 7.62(t, 1H, J= 7.5), 7.53(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.11(m, 1H).
Primjer 153: 3-[1-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitril
Korak 1. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3.2-dioksaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirazol
Otopina 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (2.0 g, 0.010 mol) i DMF (30.0 mL, 0.387 mol) ohlađena je na 0 °C. Dodan je natrijev hidrid (320 mg, 0.013 mol) (60% u ulju) i smjesa je miješana tijekom 10 min. Dodan je [β-(Trimetilsilil)etoksi]metil klorid (2.4 mL, 0.013 mol) i dobivena smjesa je miješana tijekom 20 minuta na 0° C i 2 sata kod sobne temperature. Reakcija je razdijeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko MgSO4 i koncentriran do dobivanja 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirazola kao sirovog materijala. LC/MS (M+H)+: 325, 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.80(s, 1H), 5.45(s, 2H), 3.55(t, 2H), 1.35(s, 12H), 0.95(t, 2H), 0.0(s, 9H).
Korak 2. 3-(1-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitril
Mješavina 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-1H-pirazola (150.0 mg, 0.0004625 mol) i 3-bromobenzonitrila (0.10 g, 0.00056 mol) u toluenu (2.0 mL, 0.019 mol) i etanolu (0.3 mL, 0.005 mol) obrađena je sa natrijevim karbonatom (98 mg, 0.00092 mol) u vodi (0.5 mL, 0.03 mol). Mješavina je otplinjena sa dušikom u mjehurićima. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (53 mg, 0.000046 mol), te dušik u mjehurićima tijekom 3 min. Reakcija je grijana u mikrovalnom reaktoru na 80 °C tijekom 30 min, zatim je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i stavljena u vodu i etil acetat. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja sirovog produkta, koji je zatim pročišćen pomoću FCC na silikagelu, eluiranje sa EtOAc/heksanima (1:5) do dobivanja 3-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila, kao ulja, LC /MS (M+H)+: 300.
Korak 3. 3-(1H-Pirazol-4-il)benzonitril trifluoroacetat
Otopina 3-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila (110.0 mg, 0.0003673 mol) stavljena je u TFA (3.0 mL, 0.039 mol) i mješavina je grijana u mikrovalnom reaktoru na 120 °C tijekom 3 min. Reakcijska mješavina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, i potom je koncentrirana do dobivanja sirovog ostatka. Produkt je pročišćen pomoću HPLC na C-18 koloni i eluiran sa gradijentom voda/ACN koji sadrži 0.2% TFA do dobivanja 3-(1H-pirazol-4-il)benzonitril trifluoroacetata kao amorfne bijele krutine, LC /MS (M+H)+: 170.
Korak 4. 3-[1-(1H-Pirolo[2.3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitril
Mješavina 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (25.0 mg, 0.000127 mol) i 3-(1H-pirazol-4-il)benzonitril trifluoroacetata (23.6 mg, 0.0000833 mol) jednostavno je zagrijavana na 180 °C, preko noći. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa HPLC na C-18 koloni i eluiran sa gradijentom voda/ACN koji sadrži 0.2% TFA do dobivanja naslovnog spoja kao amorfne bijele krutine, LC/MS (M+H)+: 286, 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (bs, 1H), 9.18(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=5.0), 8.07(d, 1H, J=7.0), 7.64(d, 1H, J=7.0), 7.56(t, 1H, J= 7.0), 7.51(m, 1H), 7.47(d, 1H, J=5.0), 7.03(m,1H).
Primjer 170: 2-[1-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoksazol
Korak 1. 4-Hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
U 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (1.98 g, 0.00605 mol) dodan je hidrazin (11.0 mL, 0.350 mol) te je zatim dodan metanol (1.0 mL, 0.025 mol) (za poboljšanje topivosti). Reakcijska mješavina je grijana u zatvorenoj epruveti na 97 °C (uljna kupka) tijekom 18 sati. Reakcijska mješavina je ohlađena na sobnu temperaturu i stvorila je bjeličasti kruti talog. Krutina je profiltrirana i isprana sa hladnom vodom, te osušena do dobivanja 4-hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1.55gm) kao svijetlo žute krutine, LC/MS (M+H)+:279, 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98(d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.37(s, 2H), 3.56(t, 2H), 0.90(t, 2H), 0.0(s, 9H).
Korak 2. 2-[1-(1-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoksazol
U 4-hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.083 g, 0.00030 mol) 3782-117-1 i 1,3-benzoksazol-2-ilmalonaldehid (0.056 g, 0.00030 mol) u toluenu (1.5 mL, 0.014 mol) dodano je molekularno sito. Mješavina je grijana u zatvorenoj epruveti na 70 °C (uljna kupka) uz miješanje tijekom 2 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo i sirovi produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu korištenjem etil acetata:heksana 3:7 do dobivanja 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoksazola (0.090gm) kao ulja, LC/MS (M+H)+: 432.
Korak 3.
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, korak 4, uz upotrebu 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoksazola, naslovni spoj je dobiven kao bijeli amorfni prašak (0.015 g, 18%), LC /MS (M+H)+:302, 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (bs, 1H), 9.45(s,1H), 8.53(s, 1H), 8.36(bs, 1H), 7.7-7.6(m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.56(bs, 1H), 7.38-7.34(m, 2H),7.01(d,1H).
Primjer 172: Cikloheksil[1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metanol
Korak 1. 4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Mješavina 4-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1.10 g, 0.00558 mol) i 4-bromo-1H-pirazola (1.2 g, 0.0084 mol) grijana je na 150 °C tijekom 2 sata. Dodan je DMF radi otapanja sirovog ostatka. Ovaj talog je uzet u EtOAc i ispran sa 1N NaOH. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja sirovog taloga 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina, LC /MS (M+H)+: 263,265.
Korak 2. 4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Otopina 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil klorida (1.4 mL, 0.0079 mol) dodana je i miješana tijekom 20 min kod 0 °C. Reakcija je razdijeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko MgSO4 i koncentriran do dobivanja sirovog materijala. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu (EtOAc/heksani, 1/10) do dobivanja 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo(2,3-b]piridina kao krutog produkta, LC /MS (M+H)+: 393, 394, 1H NMR (CDCl3) δ 8.47(d, 1H, J=7.0), 8.27(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.52(d, 1H, J=4.5), 7.39(d, 1H, J=7.0), 7.069(d, 1H, J=4.5), 5.80(s, 2H), 3.6(t, 2H), 1.95(t, 2H), 0.0(s, 9H).
Korak 3. Cikloheksil[1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[1,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-4-il]metanol
Mješavina 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (50.0 mg, 0.000127 mol) u THF (2.0 mL, 0.025 mol) i 1.6 M n-butilitija u vodi (1.00 mL, 0.0555 mol) ohlađena je u atmosferi dušika na -78 °C. Smjesa je miješana tijekom 3 min. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja cikloheksil[1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[1,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-4-il]metanola kao sirovog taloga, LC /MS (M+H)+: 417.
Korak 4. Cikloheksil[1-fenilvinil)-1H-pirazol-4-il]metanol
[0394] Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, korak 4, ali uz korištenje cikloheksil[1-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, dobiven je naslovni spoj kao bijeli amorfni prašak (0.015 g, 18%), LC /MS (M+H)+: 297. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (bs, 1H), 8.44(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.50(m, 1H), 7.44(d, 1H, J=6.5.70(s, 1H), 5.37(s, 1H).
Primjer 173: 4-[4-(1-Fenilvinil)-1H-pirazol-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korak 1. 4-[4-(1-Fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Mješavina (1-fenilvinil)borne kiseline (24.0 mg, 0.000162 mol) i 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (50.0 mg, 0.000127 mol) u toluenu (2.00 mL, 0.0188 mol) i etanolu (0.50 mL, 0.0086 mol) obrađena je sa kalijevim karbonatom (35 mg, 0.00025 mol) u vodi (1.00 mL, 0.0555 mol). Mješavina je otplinjena sa dušikom u mjehurićima. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (10 mg, 0.00001 mol) i dušik u mjehurićima je puštan tijekom 3 min. Reakcija je grijana u zatvorenoj epruveti u mikrovalnom reaktoru na 100 °C tijekom 30 min. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i podijeljena je između etil acetata i vode. Kombinirani organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja sirovog materijala. Sirovi produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu eluiran sa EtOAc/Heksanima (1:5) do dobivanja 4-[4-(1-fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridina kao krutog taloga, LC /MS (M+H)+: 417.
Korak 2.
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, korak 4, ali uz korištenje 4-[4-(1-fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, dobiven je naslovni spoj kao bijeli amorfni prah (0.015 g, 31%), LC /MS (M+14)+: 287, 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (bs, 1H), 8.63(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.55(bs, 1H), 7.48(m, 2H), 7.43-7.37(m, 5H), 7.01 (m,1H), 5.70(s, 1H), 5.37(s, 1H).
Primjer 200: 4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korak 1. 4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0400]
[0401] 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.100 g, 0.000306 mol) pomiješan je sa 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (0.113 g, 0.000398 mol) u toluenu (3.0 mL, 0.028 mol) i etanolu (0.5 mL, 0.008 mol). Dodan je kalijev karbonat (0.084 g, 0.00061 mol) otopljen u vodi (1.0 mL, 0.056 mol) i reakcijska mješavina je otplinjena sa dušikom. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.080 g, 0.000069 mol), te je mješavina ponovno otplinjena sa dušikom tijekom 5 min. Reakcija je grijana u zatvorenoj epruveti na 100 °C u mikrovalnom reaktoru tijekom 30 minuta. Reakcija je razdijeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, rasolinom, osušen preko magnezijevog sulfata i koncentriran do dobivanja sirovog ostatka. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu korištenjem etil acetat:heksana 3:7, do dobivanja 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 0.092g kao polukrutog ostatka, LC /MS (M+H)+: 405.
Korak 2. 4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, korak 4, ali uz upotrebu 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, dobiven je naslovni spoj kao bijeli amorfni prašak (0.054 g), LC /MS (M+H)+: 275, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H), 8.80(s, 1H), 8.25(vbs, 1H), 8.23(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.49(bs, 1H), 7.4-7.2(m, 5H), 6.99(s, 1H), 5.42(s, 2H).
Primjer 201 : 4-[1-(2-Naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korak 1. 1-(2-Naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.10 g, 0.00052 mol) pomiješan je sa naftalen, 2-(bromometilom)- (0.12 g, 0.00057 mol) u ACN (3.0 mL, 0.057 mol) pod dušikom na sobnoj temperaturi. Zatim je dodan cezijev karbonat (0.50 g, 0.0015 mol) i reakcija je završena nakon miješanja tijekom 1 sat. Zatim je podijeljena je između etil acetata i rasoline. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko magnezijevog sulfata i koncentriran do dobivanja 1-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola 0.17 g, kao ulja, LC/MS (M+H)+: 335, 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.79-7.84(m, 3H), 7.69(bs, 2H), 7.49-7.4(m, 2H), 7.46-7.33(m, 1H), 5.47(s, 2H), 1.31(s, 12H).
Korak 2. 4-[1-(2-Naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0406] 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.06 g, 0.0002 mol) i 1-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.074 g, 0.00022 mol) pomiješani su u toluenu (2.0 mL, 0.019 mol) i etanolu (1.0 mL, 0.017 mol) i potom je dodan kalijev karbonat (0.063 g, 0.00046 mol, u 1 mL vode). Reakcijska mješavina je otplinjena sa dušikom, zatim je dodan tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.02 g, 0.00002 mol), epruveta je začepljena i grijana na 120 °C u mikrovalnom reaktoru tijekom 30 minuta. Ovo je ostavljeno da se ohladi i zatim je razdijeljeno između etil acetata i rasoline. Organski sloj je osušen preko magnezijevog sulfata i koncentriran do dobivanja 4-[1-(2-naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina 0.08 g, kao uljastog taloga, LC /MS (M+H)+: 455.
Korak 3
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, korak 4, ali uz korištenje 4-[1-(2-naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, pripremljen je naslovni spoj kao bijeli amorfni prašak (0.053 g, 88%), LC /MS (M+H)+: 325, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.0(bs, 1H), 8.79(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.19(d, 1H, J=5.7), 7.82(m, 4H), 7.56(m, 1H), 7.43(m, 4H), 6.92(m, 1H), 5.54(s, 2H).
Primjer 219: 4-(1-Fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korak 1. 1-fenil-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.07 g, 0.0003 mol) i fenilborna kiselina (0.083 g, 0.00068 mol) su pomiješani u DMF (1.50 mL, 0.0194 mol). Zatim su dodani bakrov(II)diacetat (0.010 g, 0.000055 mol) i piridin (0.069 mL, 0.00085 mol). Reakcija je grijana u otvorenoj epruveti na 80 °C tijekom 40 minuta. Reakcija je završena sa HPLC, ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, prebačena u etil acetat, te isprana sa vodom zasićenom sa natrijevim karbonatom. Organski sloj ispran je sa rasolinom, osušen preko magnezijevog sulfata i koncentriran do dobivanja 1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, 0.09 g kao uljastog ostatka, LC/MS (M+H)+: 271.
Korak 2. 4-(1-Fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 201, koraci B i C, ali korištenjem 1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola, dobiven je naslovni spoj kao bijeli amorfni prah (0.015 g, 18%), LC/MS (M+H)+: 261, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.05 (bs, 1H), 9.23(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.31(m, 1H), 8.01(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.13(m, 1H).
Primjer 231: 3-[4-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitril
Korak 1. 4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.20 g, 0.00061 mol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.15 g, 0.00079 mol) pomiješani su u DMF (5.0 mL, 0.064 mol) i zatim je dodan kalijev karbonat (0.25 g, 0.0018 mol) u 1 mL vode. Reakcija je otplinjena sa dušikom, zatim je dodan tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0) (0.08 g, 0.00007 mol) i reakcija je u začepljenoj epruveti zagrijavana na 120 °C u uljnoj kupki. Reakcija je grijana tijekom 30 minuta, ostavljena da se ohladi i zatim prebačena u etil acetat. Reakcijska mješavina isprana je sa rasolinom, osušena preko magnezijevog sulfata i koncentrirana do dobivanja ulja. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu eluiranjem sa gradijentom heksan:etil acetat do dobivanja 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina (0.13 g, 70%) kao kristalnog bijelog praška, LC /MS (M+H)+: 315, 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.35 (bs, 1H), 8.59(bs, 1H), 8.32(d, 1H, J=8.5), 8.26(bs, 1H), 7.76(d, 1H, J=6.0), 7.45(d, 1H, J=8.5), 7.01(d, 1H, J=6.0), 5.73(s, 2H), 3.61(t, 2H), 0.92(t, 2H), 0.0(s, 9H).
Korak 2. 3-[4-(1-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitril
4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (0.025 g, 0.000080 mol) i (3-cijanofenil)borna kiselina (0.023 g, 0.00016 mol) su pomiješani u DMF (1.50 mL, 0.0194 mol). Zatim su dodani bakrov(II) diacetat (0.002 g, 0.00001 mol) i piridin (0.019 mL, 0.00024 mol). Reakcija je grijana u otvorenoj epruveti na 125 °C tijekom 40 minuta, ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, prebačena u etil acetat, te isprana sa vodom zasićenom sa natrijevim karbonatom. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko magnezijevog sulfata i koncentriran do dobivanja 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-benzonitrila (0.025 g, 92%) kao uljastog taloga, LC /MS (M+H)+: 316.
Korak 3
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, korak 4, ali upotrebom 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila, dobiven je naslovni spoj kao bijeli kristalni prah (0.012 g, 60%), LC/MS (M+H)+: 286, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.05 (bs, 1H), 9.32(s, 1H), 8.59(m, 1H), 8.55(m, 1H), 8.36(m, 1H), 8.30(d, 1H, J=5.2), 7.83(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.51 (d, 1H, J=5.2), 7.12(m, 1H).
Primjer 250: 4-{1-[(1R)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridin (250a) i 4-{1-[(1S)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridin (250b)
Korak 1. 4-[1-(1-Metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin (50 mg, 0.0002 mol) (vidjeti, Primjer 231, korak 1) razrijeđen je u DMF (2 mL, 0.02 mol) i ohlađen na 0 °C. Ova otopina obrađena je sa natrijevim hidridom (7.0 mg, 0.00029 mol) (60% u ulju) i miješana tijekom 15 min. Mješavina je zatim obrađena sa 2-bromopentanom (40 mg, 0.0002 mol) i miješana je tijekom 5 sati. Reakcija je razdijeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja sirovog produkta 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina kao ulja, LC/MS (M+H)+: 286.
Korak.2. 4-[1-(1-Metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, korak 4, ali upotrebom 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridina, dobiven je naslovni spoj kao bijeli amorfni prah (0.025 g, 60%), LC /MS (M+H)+: 255, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H), 8.66(s, 1H), 8.27(bs, 1H), 8.25(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.02(m, 1H), 4.46(m, 1H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.7-1.6(m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.2-1.0(m, 2H), 0.83(t, 3H).
Korak 3. Separacija enantiomera
Separacija enantiomera 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina iz koraka 2 provedena je pomoću preparativne kiralne kolonske HPLC separacije upotrebom OD-H kolone i eluiranjem sa izopropanol:heksan gradijentom do dobivanja naslovnih spojeva kao amorfnih bijelih taloga, LC /MS (M+H)+: 255, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (bs, 1H), 8.66(s, 1H), 8.27(bs, 1H), 8.25(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.02(m, 1H), 4.46(m, 1H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.7-1.6(m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.2-1.0(m, 2H), 0.83(t, 3H).
Primjer 286: 4-Metil-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitril
Korak 1. 4-Metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitril
U mješavinu 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]-piridina (0.050 g, 0.00016 mol) (vidjeti, Primjer 231, korak 1) i cezijevog karbonata (0.10 g, 0.00032 mol) u suhom DMF (1.0 mL, 0.013 mol) dodan je 3-fluoro-4-metilbenzonitril (0.043 g, 0.00032 mol). Reakcijska mješavina grijana je u zatvorenoj epruveti na 120 °C tijekom 5.5 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi i podijeljena je između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, te rasolinom, osušen preko magnezijevog sulfata, filtriran, te koncentriran do dobivanja 4-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila kao sirovog produkta, LC /MS (M+H)+: 430.
Korak 2. 4-Metil-3-(4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitril
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 106, korak 4, ali upotrebom 4-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila, dobiven je naslovni spoj kao bijeli amorfni prašak (0.037 g, 88%), LC /MS (M+H)+: 300, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.19 (bs, 1H), 8.98(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=7.0), 8.08(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=10), 7.66(d, 1H, J=10), 7.63(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.07(m, 1H), 2.4(s, 3H).
Daljnji primjeri spojeva prema izumu su dani u Tablicama 7, 8, 9, 10, i 11 ispod. Spojevi navedeni u Tablicama 7, 8, 9, 10 i 11 su racemati osim ako su enantiomeri odvojeno naznačeni.
Tablica 7
Primjer 407: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentandinitril
Korak 1: Dimetil 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-i]pentanodioat
4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (31.0 g, 0.0983 mol) je suspendiran u ACN (620 mL, 12 mol) i dodan je DBU (9.3 mL, 0.062 mol) pod dušikom. Reakcija je zagrijavana na 65 °C i dodan je dimetil (2E)-pent-2-endioat (16 mL, 0.12 mol) u dijelovima od 5 mL tijekom 2 sata. Nakon miješanja preko noći, reakcija je završena. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrirana je in vacuo do dobivanja tamnog ulja. Ulje je podijeljeno između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1.0 N HCl, rasolinom, osušen preko magnezijevog sulfata, te zatim koncentriran do dobivanja tamnog ulja. Viskozno ulje je triturirano sa etil eterom 3X 500 mL do dobivanja tamnog taloga. Ulje je prebačeno u etil acetat da se formira krutina. Krutine su prikupljene, isprane sa etil eterom i osušene do dobivanja dimetil 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioata kao bijelog praška (29.5 g, 64%), LC /MS (M+H)+: 474, 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.1 (s,1H), 9.02 (s,1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.42(d, 1H), 5.78(s, 2H), 5.27(m, 1H), 3.65(m, 8H), 3.15(m, 4H), 0.95(t, 2H), 0.1 (s, 9H).
Korak 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentandionska kiselina
Dimetil 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioat (43.0 g, 0.0908 mol) otopljen je u metanolu (271.2 mL, 6.695 mol) i dodan je litijev monohidrat hidroksid (15 g, 0.36 mol) otopljen u vodi (125 mL). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Metanol je uklonjen in vacuo i dobiveni vodeni sloj je ohlađen u ledenoj kupelji. Otopina je zakiseljena pH∼4 sa 1N HCl do dobivanja bijelog taloga. Kruti talog je prikupljen, ispran sa vodom, te osušen do dobivanja 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentandionske kiseline kao bijelog kristalnog praška (31.8 g, 80%), LC /MS (M+H)+: 446, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.85s 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.17(d, 1H), 5.71(s, 2H), 5.18 (m,1H), 3.65(t, 2H), 3.05(m,4H), 0.92(t, 2H), 0.1 (s, 9H).
Korak 3: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-djpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentandiamid
[0429] 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentandionska kiselina (31.80 g, 0.07137 mol) je razrijeđena u DMF (636 mL, 8.21 mol) ohlađena u ledenoj kupelji pod dušikom i dodan je CDI (34.7 g, 0.214 mol). Ova mješavina je ostavljena i miješana tijekom 30 minuta, te je zatim ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Nakon miješanja tijekom 2 sata amonijak (12.2 g, 0.714 mol) u mjehurićima je strujao kroz otopinu tijekom 30 minuta što je dalo mutnu suspenziju. Reakcijska mješavina je koncentrirana da se ukloni nešto DMF (~200 mL) i zatim je polagano dodana voda do dobivanja bijelog taloga. Ova mješavina je ohlađena u ledenoj kupelji i prikupljen je kruti talog, ispran sa vodom i osušen in vacuo do dobivanja 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentandiamida kao bijelog praška (29.0 g, 91%), LC /MS (M+H)+: 444, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.85(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.87(d,1H), 7.75(s,2H), 7.15(d, 1H), 6.95(s, 2H), 5.73(s, 2H), 5.29 (m,1H), 3.63(t, 2H), 2.82(m, 2H), 2.73(m, 2H), 0.90(t, 2H), 0.1 (s, 9H).
Korak 4: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentandinitril
3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentandiamid (29.0 g, 0.0654 mol) je djelomično otopljen u DMF (200 mL, 2 mol), DCM (200 mL, 3 mol) i TEA (36 mL, 0.26 mol) i ohlađen u ledenoj kupelji pod atmosferom dušika. Trikloroacetil klorid (15 mL, 0.14 mol) je dodan ukapavanjem, pretvarajući reakciju u tamnu otopinu. Otopina je miješana kod 0 °C tijekom 1/2 sata. Reakcija je zatim koncentrirana da se ukloni DCM i dobivena DMF otopina razrijeđena je sa vodom da se istaloži produkt. Kruti talog je prikupljen i ispran sa vodom do dobivanja tamne krutine. Krutina je zatim otopljena u DCM i isprana sa rasolinom, osušena preko magnezijevog sulfata i koncentrirana do dobivanja vrlo tamnog uljastog taloga. Talog je prebačen u DCM, i dodan je heksan dok otopina nije postala neznatno mutna. Ovo je miješano na sobnoj temperaturi da se istaloži 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentandinitril kao bijeli igličasti kristali (22.7 g, 85%), LC /MS (M+H)+: 408, 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.19(d, 1H), 5.75(s, 2H), 5.30(m,1H), 3.62(t, 2H), 3.40(m, 4H), 0.91(t, 2H), 0.10(s, 9H).
Korak 5: 3-[4-(7H Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentandinitril
3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentandinitril (10.0 g, 0.0245 mol) je otopljen u ACN (200 mL, 3.83 mol) i vodi (20 g, 1.1 mol) na sobnoj temperaturi. U to je dodan litijev tetrafluoroborat (23.0 g, 0.245 mol) što je dalo mutno otopinu. Reakcija je grijana do refluksa i promatrana sa HPLC. Nakon grijanja tijekom 24 sata reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je ohlađena u ledenoj kupelji. U to je polagano dodan amonijev hidroksid (23 mL, 0.59 mol). Reakcija je ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Nakon miješanja tijekom 18 sati reakcija je razrijeđena sa vodom i koncentrirana in vacuo da se ukloni ACN, što je dalo talog. Krutina je prikupljena, isprana sa vodom i osušena do dobivanja naslovnog spoja kao bjeličaste krute tvari (6. 2 g, 91%), LC /MS (M+H)8: 278, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.9(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.59(d, 1H), 6.92(d, 1H), 5.21 (m,1H), 3.25(m, 4H).
Primjer 421: 5-{2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-piridin-2-karbonitril trifluoroacetat
Korak 1: 3-(6-Kloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
3-(6-Kloropiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (pripremljen postupcima analognim onima opisanim za Primjer 61) (0.070 g, 0.00014 mol) u TFA (3.0 mL, 0.039 mol) i DCM (3.0 mL, 0.047 mol) miješan je kod sobne temperature tijekom 1 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a ostatak je otopljen u metanolu (4.0 mL, 0.099 mol) i etilendiaminu (0.07 mL, 0.001 mol). Reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature preko noći. Otapalo je uklonjeno in vacuo, sirovi produkt pročišćen je pomoću preparativne HPLC eluiranje sa ACN/voda sa gradijentom u puferu od amonijevog hidroksida sa pH=10, do dobivanja 3-(6-kloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao bijelog praška (35mg, 69%), LCMS (M+1)+:350, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (b,1H), 9.00 (s,1H), 8.78 (s,1H), 8.62 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.00(m,1H), 7.70(m,2H), 7.00(s,1H), 6.22(m,1H), 3.90(m,1H), 3.78(m,1H).
Korak 2: 5-2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilpiridin-2-karbonitril trifluoroacetat
Mješavina 3-(6-kloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0.025 g, 0.000071 mol) i cinkovog cijanida (0.08 g, 0.0007 mol) u DMF (1.0 mL, 0.013 mol) otplinjena je sa dušikom. U tu smjesu dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.04 g, 0.00004 mol) i dobivena mješavina je ponovno otplinjena sa didušikom. Reakcijska mješavina grijana je u zatvorenoj epruveti na 170 °C tijekom 15 minuta u mikrovalnom reaktoru (Personal Chemistry). Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, krutine su profiltrirane, isprane sa DMF i pomiješano otapalo je koncentrirano in vacuo. Ostatak je trituriran sa heksanima (3x), a heksani su nakon ispiranja odbačeni. Sirovi produkt je pročišćen pomoću preparativne HPLC eluiranje sa ACN/voda gradijentom koji sadrži 0.2% TFA do dobivanja naslovnog spoja kao bijelog praška (16 mg, 49.27%), LCMS (M+1)+: 341, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.50(b,1H), 9.05(s,1H), 8,89(s,1H), 8,80(s,1H), 8.58(s,1H), 8.18(m,2H), 7.78(s,1H), 7.05(s,1H), 6.20(m,1H), 3.90(m,1H), 3.77(m,1H).
Primjer 428: 4-[4-(7H-Pirolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptandinitril
Korak 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]pentan-1,5-diol
Dietil 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioat, dobiven u osnovi kao u Primjeru 407 (0.80 g, 0.0016 mol) razrijeđen je u THF (40 mL, 0.49 mol) i ohlađen u ledenoj kupelji u atmosferi dušika. U ovu smjesu polagano je dodano 1.0 M litijevog tetrahidroaluminata u THF (3.2 mL). Reakcija je miješana tijekom 1h, ugašena sa ledom i podijeljena između etil acetata i 1 N HCl. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko magnezijevog sulfata i koncentriran do dobivanja jantarnog ulja. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu eluiran sa gradijentom etil acetat: metanol do dobivanja 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1,5-diola kao bistrog viskoznog ulja (0.51 g, 76%), LC /MS (M+H)+: 418, 1H NMR (DMSO-d6) δ, 8.85(s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.45(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.45(m,2H), 2.18(m, 4H), 0.95(m,2H), 0.1 (s, 9H).
Korak 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1,5-diil dimetansulfonat
Mješavina 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1,5-diola (50 mg, 0.0001 mol) u DCM (2 mL, 0.03 mol) ohlađena je na 0°C. U ovu smjesu dodan je TEA (50 µL, 0.0004 mol). Reakcija je miješana kroz 15 minuta. Dodan je metansulfonil klorid (23 µL, 0.00030 mol) i dobivena smjesa je miješana tijekom 1 sata. Dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentan-1,5-diil dimetansulfonata (57 mg, 80 %) kao ulja. MS(ES): 574 (M+1).
Korak 3: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptandinitril
U mješavinu 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1,5-diil dimetansulfonata (57 mg, 0.000099 mol) u DMSO (1 mL, 0.01 mol), dodan je natrijev cijanid (10 mg, 0.0003 mol) i smjesa je miješana tijekom 2 sata. Mješavina je grijana na 60 °C tijekom 1 sata. Dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptandinitrila (40 mg, 90 %) kao ulja. MS(ES): 436 (M+1).
Korak 4: 4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptandinitril
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, dobiven je naslovni spoj kao bijela amorfna krutina, (17 mg, 60%) 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.35 (m, 4 H), 2.2 (m, 4H). MS(ES): 306 (M+1).
Primjer 429: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Korak 1: (2Z&E)-3-(5-Bromopiridin-3-il)akrilonitril
U mješavinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (2.7 mL) kod 0 °C (kupka voda-led, u atmosferi dušika) dodan je ukapavanjem dietil cijanometilfosfonat (0.48 mL, 0.0030 mol) u THF (4.0 mL, 0.049 mol). Reakcijska mješavina zagrijana je do sobne temperature, i zatim je ohlađena na 0 °C, potom je ukapavanjem dodan 5-bromonikotinaldehid (0.5 g, 0.003 mol) u THF (1.0 mL, 0.012 mol). Nakon miješanja kod sobne temperature tijekom 20 sati, reakcijska mješavina je ugašena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te koncentriran do dobivanja sirovog produkta kao tamnog ulja. Sirovi produkt je pročišćen pomoću flash kromatografije na silikagelu korištenjem etil acetat-heksana 3:7 kao eluensa do dobivanja mješavine cis i trans izomera (2)-3-(5-bromopiridin-3-il)akrilonitrila kao bjeličaste krute tvari (268 mg, 47.69%). LCMS (M+1)+: 209,211, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.00 (d, 1H).
Korak 2: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0.200 g, 0.000634 mol) u 1.0 mL suhog ACN dodan je DBU (0.10 mL, 0.00067 mol), potom je dodan (2Z&E)-3-(5-bromopiridin-3-il)akrilonitril (0.234 g, 0.00112 mol) u 1.0 mL ACN. Reakcijska smjesa je miješana na 67 °C tijekom 4 sata. Nakon ohlađivanja, mješavina je podijeljena između razrijeđene klorovodične kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijevim kloridom, osušen preko bezvodnog natrijevog sulfata, te je koncentriran. Sirovi produkt pročišćen je pomoću flash kromatografije na silikagelu korištenjem etil acetat:heksana (7:3) do dobivanja 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao bjeličaste krutine (225 mg, 67.66%). LCMS (M+1)+:524,526: 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.90(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.40(s, IN), 8.00(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.42(m, 1H), 1.00(m, 2H), 0.08(s, 9H).
Korak 3: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-H-pirazol-1-il]propanonitril (0.220 g, 0.000419 mol) u DCM (9.0 mL, 0.14 mol) i TFA (9.0 mL, 0.12 mol) miješan je kod sobne temperature tijekom 1 sata. Reakcija je koncentrirana in vacuo do dobivanja ostatka. Ovaj sirovi intermedijer otopljen je u metanolu (12 mL, 0.30 mol) i etilendiaminu (0.2 mL, 0.003 mol), te je miješan preko noći kod sobne temperature. Reakcija je koncentrirana in vacuo do dobivanja sirovog produkta koji je zatim pročišćen pomoću preparativne HPLC eluiranje sa voda:ACN gradijentom u puferu sa amonijevim hidroksidom (pH=10) do dobivanja 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao amorfnog bijelog praška (118 mg, 71.36%). LCMS (M+1)+:394,396, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ, 12.05 (bs, 1H), 8.98(s, 1H), 7.0(s, 1H), 6.50(m, 2H), 8.50(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.21 (m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70(m, 1H).
Primjer 430: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1,5-diol
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine ali upotrebom 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentan-1,5-diola iz Primjera 428, dobiven je naslovni spoj kao bijela amorfna krutina, (25 mg, 70%) 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 8.65 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.0 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H). MS(ES): 288 (M+1).
Primjer 431: 5-(2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-nikotinonitril bis(trifluoroacetat)
Kašasti 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (0.050 g, 0.00013 mol) (iz Primjera 429), DMF (2.0 mL, 0.026 mol) i cinkov cijanid (0.1 g, 0.001 mol) su otplinjeni pročišćavanjem sa dušikom. Zatim je dodan tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.07 g, 0.00006 mol) i dobivena kaša je ponovno otplinjena sa dušikom. Reakcija je začepljena i grijana na 170 °C tijekom 15 minuta u mikrovalnom reaktoru (Personal Chemistry). Reakcija je ostavljena da se ohladi i krutine su profiltrirane. Kombinirane DMF frakcije su koncentrirane in vacuo. Ostatak je trituriran sa etil acetatom/heksanima 2:8, te potom sa etil eterom da se uklone nusprodukti. Sirovi produkt je pročišćen pomoću preparativne HPLC eluiranje sa voda:acetonitril gradijentom koji sadrži 0.2% TFA do dobivanja racemata naslovnog spoja (43 mg, 59.65%). LCMS (M+1)+:341, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ. 12.60(bs, 1H), 9.10(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.30(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70(m, 1H).
Primjer 431R i Primjer 431S
Enantiomeri R-5-(2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil)nikotinonitrila i S-5-(2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil)nikotinonitrila separirani su pomoću kiralne kolonske HPLC.
Primjer 467: 3-(3-Aminofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitril bis(trifluoroacetat)
Korak 1: 3-(3-Nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0.500 g, 0.00158 mol) u 8.0 mL suhog ACN dodan je DBU (0.24 mL, 0.0016 mol) i potom je dodan (2Z)-3-(3-nitrofenil)akrilonitril (0.36 g, 0.0021 mol) u 2.0 mL ACN. Reakcijska smjesa zagrijavana je na 67 °C tijekom 18 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, te je podijeljena je između razrijeđene klorovodične kiseline i etil acetata. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijevim kloridom, osušen preko bezvodnog magnezijevog sulfata, te je koncentriran. Sirovi produkt pročišćen je pomoću flash kromatografije na silikagelu korištenjem etil acetat-heksana 6:4, do dobivanja 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao tamno narančastog ulja, (688 mg, 88.65%). LCMS (M+1)+:490
Korak 2. 3-(3-Aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-pirazol-1-il)propanonitril
3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (0.630 g, 0.00129 mol) razrijeđen je u etanolu (65 mL, 1.1 mol), otplinjen sa dušikom, i zatim je dodan paladij (0.55 g, 0.0052 mol) (10% na ugljiku). Reakcijska mješavina je ponovno pročišćena sa dušikom, te je zatim punjena na tlaku vodika od 50 psi u Parrovoj mućkalici tijekom 60 minuta. Reakcijska mješavina je filtrirana i koncentrirana do dobivanja 3-(3-aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-pirazol-1-il)propanonitrila kao bezbojnog ulja (550 mg, 95.92%), LCMS (M+1)+=460.
Korak 3. 3-(3-Aminofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril bis(trifluoroacetat)
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, dobiven je naslovni spoj kao bijela amorfna krutina (18 mg, 38%), LCMS (M+1)+=329: 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (b,1H), 9.00 (s,1H), 8.80 (s,1H), 8.50 (s,1H), 7.78 (m,1H), 7.25(m,1H), 7.18(m,1H), 6.85(m,2H), 6.02 (m.1H), 3.78(m,1H), 3.60 (m,1H).
Primjer 468: N-(3-(2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-fenil)acetamid trifluoroacetat
Korak 1 -(3-2-Cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilfenil)acetamid
U 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (0.070 g, 0.00015 mol) (iz Primjera 467) u suhom DCM (1.0 mL, 0.016 mol) dodan je TEA (0.042 mL, 0.00030 mol). Reakcija je ohlađena u ledenoj kupelji i dodan je acetil klorid (0.016 mL, 0.00023 mol). Reakcijska smjesa miješana je tijekom 30 minuta, te je razrijeđena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom (2x). Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko bezvodnog magnezijevog sulfata, filtrirani, te koncentrirani in vacuo do dobivanja N-(3-2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilfenil)acetamida kao bezbojnog ulja, (65 mg, 85.08%), LCMS(M+1)+= 502.
Korak 2 N-(3-2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilfenil)acetamid trifluoroacetat
[0456] Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, dobiven je naslovni spoj kao bijela amorfna krutina (40 mg, 68.9%), LCMS(M+1)+=372, 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (b,1H), 9.05 (s,1H), 8.79 (s,1H), 8.44 (s,1H), 7.85 (s,1H), 7.55 (s,1H), 7.48 (d,1H), 7.24 (m,1H), 7.10 (m,2H)), 6.05 (m,1H), 3.70 (m,1H), 3.48 (m,1H), 1.98 (s,3H).
Primjer 470: 4-(2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-tiofen-2-karbonitril trifluoroacetat
Korak 1 4-Bromo-2-(dietoksimetil)tiofen
Mješavina 4-bromotiofen-2-karbaldehida (1.2 g, 0.0063 mol) u etanolu (10 mL, 0.2 mol) obrađena je sa amonijevim kloridom (0.42 g, 0.0078 mol) i etil ortoformijatom (1.2 g, 0.0078 mol). Smjesa je miješana kod 60 °C tijekom 2 sata. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani organski sloj ispran je sa zasićenim natrijevim kloridom, osušen preko magnezijevog sulfata, filtriran i koncentriran do dobivanja 4-bromo-2-(dietoksimetil)tiofena kao ulja (1.3 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.63 (q, 4H) 1.24 (t, 6H).
Korak 2 5-(Dietoksimetil)tiofen-3-karbaldehid
Otopina 4-bromo-2-(dietoksimetil)tiofena (500 mg, 0.002 mol) u eteru (5 mL, 0.05 mol) ohlađena je na -78 °C. U ovu otopinu ukapavanjem je dodano 2.5 M n-butilitija u heksanu (0.83 mL). Reakcija je miješana kod -78 °C tijekom 1 sata. U reakciju je dodan DMF (0.4 g, 0.006 mol) na -78 °C i smjesa je miješana tijekom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom da se dobije 5-(dietoksimetil)tiofen-3-karbaldehid kao ulje (170 mg, 42.0%). Pomoću 1H NMR formirana su dva različita regioizomera aldehida i nisu separirani; (napomena: NMR pomaci su samo za glavni izomer) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 8.05, 7.7 (s, 1H), 7.45, 7.15 (s, 1H), 5.7 (s, 1H), 3.65 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
Korak 3 (2E)-3-[5-(Dietoksimetil)-3-tienil]akrilonitril
U otopinu dietil cijanometilfosfonata (100 mg, 0.0008 mol) u THF (2 mL, 0.02 mol) ohlađenu na 0 °C ukapavanjem je dodano 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (0.8 mL). Kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature tijekom 30 minuta. Reakcija je ohlađena na 0 °C i ukapavanjem je dodana otopina 5-(dietoksimetil)tiofen-3-karbaldehida (170 mg, 0.00079 mol) u THF (2 mL, 0.02 mol). Reakcija je miješana preko noći kod sobne temperature. Reakcija je razdijeljena između vode i etil acetata. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem (etil acetat:heksan, 1:5) do dobivanja (2E)-3-[5-(dietoksimetil)-3-tienil]akrilonitrila kao ulja (160 mg, 84.9%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.4-7.0 (m, 3H), 5.65 (m 1H), 4.2 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 1.25 (m, 6H).
Korak 4 3-[5-(Dietoksimetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (200 mg, 0.0007 mol) u ACN (2 mL, 0.04 mol) i (2E)-3-[5-(dietoksimetil)-3-tienil]akrilonitrila (160 mg, 0.00067 mol) (smjesa regioizomera) dodan je DBU (80 µL, 0.0005 mol). Reakcija je miješana preko noći, zatim je dodana voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem (50% EtOAc/heksan) do dobivanja 3-[5-(dietoksimetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (160 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 8.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (b, 1H), 7.45(d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.74 (d, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.71 (m, 8H), 3.59 (m, 1H), 1.32 (m, 4H), 0.95 (m, 2H), -0.08 (s, 9H); MS(ES):553 (M+1).
Korak 5 3-(5-Formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Otopina 3-[5-(dietoksimetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (70 mg, 0.0001 mol) u THF (1 mL, 0.01 mol) obrađena je sa 1 M HCl u vodi (400 µL). Reakcija je miješana kod sobne temperature. Dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao polukrutog taloga (60 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 9.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 7.46 (1H), 5.73 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.73-3.43 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.03 (s, 9H); MS(ES): 479 (M+1).
Korak 6: 5-[(E)-(Hidroksiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Otopina 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (65 mg, 0.00014 mol) u metanolu (2 mL, 0.05 mol) obrađena je sa hidroksilamin hidrokloridom (11 mg, 0.00016 mol) i natrijevim bikarbonatom (23 mg, 0.00023 mol). Reakcija je miješana kod sobne temperature tijekom 4 sata. Dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 3-5-[(E)-(hidroksiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao polukrutog ulja (60 mg, 89.5%). (Sirovi produkt sadržavao je i oksim izomere i također oba regioizomera tiofena). MS (ES): 494 (M+1).
Korak 7: 4-(2-Cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofen-2-karbonitril
U mješavinu 3-5-[(E)-(hidroksiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (70 mg, 0.0001 mol) u piridinu (1 mL, 0.01 mol), dodan je metansulfonil klorid (100 µL, 0.001 mol). Smjesa je miješana na 60 °C tijekom 2 sata. Dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa 0.1 N HCl, rasolinom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 4-(2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofen-2-karbonitrila kao sirovog produkta (30 mg, 44%). MS (ES): 476 (M+1).
Korak 8: 4-(2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofen-2-karbonitril trifluoroacetat
Mješavina 4-(2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofen-2-karbonitrila (50 mg, 0.0001 mol) u DCM (2 mL, 0.03 mol) i TFA (1 mL, 0.01 mol) miješana je tijekom 1 sat. Početni materijal je konzumiran i formiran je željeni spoj hidroksi metila. Mješavina je koncentrirana in vacuo da se ukloni TFA. Sirovi intermedijer je otopljen u metanolu (3 mL, 0.07 mol) i obrađen je sa etilendiaminom (1 mL, 0.01 mol). Smjesa je miješana je preko noći i koncentrirana in vacuo. Produkti su pročišćeni sa preparativnom HPLC eluiranje sa ACN: vodom sa 0.2% TFA do dobivanja dva regioizomera naslovnog spoja kao amorfne bijele krutine (30 mg, 60 %).
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ. 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H); MS (ES): 346 (M+1).
Primjer 471 : 5-(2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-tiofen-2-karbonitril trifluoroacetat
Izoliran kao drugi regioizomer iz Primjera 470, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (4 mg, 8%). 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ. 9.0 (s, 1H0, 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 3.8 (dd, 2 H); MS (ES): 346 (M+1).
Primjer 472 : 3-[3-(Morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetat
Korak 1: 3-(2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzojeva kiselina
U otopinu metil 3-2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilbenzoata (50 mg, 0.0001 mol) (pripremljenu kao u Primjeru 61) u metanolu (2 mL, 0.05 mol), dodan je polagano litijev hidroksid (1 mg, 0.0001 mol) u vodi (1 mL, 0.06 mol). Dodana je voda i također je dodano nešto 1N HCl dok otopina nije postala blago kisela. Vodeni sloj je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 3-(2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzojeve kiseline kao krutog ostatka (35 mg, 72.0%). MS (ES): 489 (M+1).
Korak 2: 3-[3-(Morfolin-1-ilkarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 3-(2-cijano-1-[4-(7-[2-trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzojeve kiseline (40 mg, 0.00008 mol) u DMF (1 mL, 0.01 mol), dodani su N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijev heksafluorofosfat (36 mg, 0.000095 mol) i DIPEA (30 µL, 0.0002 mol). Reakcija je miješana kroz 10 minuta i zatim je dodan morfolin (10 mg, 0.00012 mol) i dobivena smjesa je miješana tijekom 3 sata. Dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa 1N HCl, rasolinom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 3-[3-(morfolin-1-ilkarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao sirovog produkta (40 mg, 88%). MS (ES): 558 (M+1).
Korak 3: 3-[3-(Morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetat
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, izoliran je naslovni spoj kao amorfna bijela krutina (18 mg, 50 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (b, 1H), 7.665 (s, 1H), 7.55- 7.35 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65-3.4 (m, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.05 (m, 1H); MS(ES): 428 (M+1).
Primjer 482: 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetat
Korak 1: 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (iz Primjera 429) (60 mg, 0.0001 mol) u 1,4-dioksanu (2 mL, 0.02 mol), dodani su fenilborna kiselina (15 mg, 0.00012 mol) i natrijev bikarbonat (30 mg, 0.0003 mol) u vodi (0.5 mL, 0.03 mol). Dobivena mješavina je otplinjena pomoću dušika. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (10 mg, 0.00001 mol) i dušik u mjehurićima je ponovno pušten kroz reakciju. Reakcija je zagrijavana na 80 °C u uljnoj kupki tijekom 1 sata. Dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (50 mg, 80%) kao sirovog produkta. MS (ES): 522 (M+1).
Korak 2: 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetat
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (20 mg, 40 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 7.85 (b, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45(m 2 H), 7.43 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.25 (m 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.0 (m, 1H); MS (ES): 392.1 (M+1)
Primjer 486: 3-(5-Etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetat
Korak 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitril
Otopina 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (iz Primjera 429) (0.080 g, 0.00015 mol) u TEA (0.300 mL, 0.00215 mol) otplinjena je sa dušikom, a potom su dodani bakrov(I) jodid (0.005 g, 0.00003 mol), (trimetilsilil)acetilen i bis(trifenilfosfin)paladijev(II)klorid. Reakcijska mješavina začepljena je u epruveti i miješana kod sobne temperature preko noći. Dobivena crna otopina podijeljena je između vode (10 mL) i etil etera. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijevim kloridom, osušen preko magnezijevog sulfata i koncentriran in vacuo do dobivanja 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrila kao žutog ulja (60 mg,72.6), LCMS (M+1)+:542).
Korak 2: 3-(5-Etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetat
3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitril (0.050 g, 0.000092 mol) razrijeđen je u DCM (5.0 mL, 0.078 mol) i TFA (2.0 mL, 0.026 mol). Reakcijska mješavina je miješana kod sobne temperature, tijekom 90 minuta i koncentrirana je in vacuo. Suhi talog otopljen je u metanolu ohlađen u ledenoj kupelji i dodan je u otopinu kalijevog hidroksida (0.482 g, 0.00859 mol) u metanolu (10 mL, 0.2 mol). Reakcijska otopina miješana je tijekom 30 min, te je koncentrirana, a sirovi produkt je pročišćen pomoću preparativne HPLC eluiranjem sa voda: ACN gradijentom sa 0.2% TFA, do dobivanja naslovnog spoja kao bijele amorfne krutine (15 mg, 35.85%). LCMS (M+1)+:340, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ. 12.1(bs, 1H), 9.02(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.70(m, 2H), 8.48(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.20(m, 1H), 4.82(s, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70(m, 1H).
Primjer 488: 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetat
Korak 1: 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (0.130 g, 0.000248 mol) iz Primjera 429 korak 2, u suhom 1,4-dioksanu (1.60 mL, 0.0205 mol) dodana je DIPEA (0.085 mL, 0.00049 mol). Otopina je otplinjena sa dušikom, potom su dodani (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (0.007 g, 0.00001 mol), bis(dibenzilidenaceton)paladij(0) (0.0036 g, 0.0000062 mol) i benzentiol (0.025 mL, 0.00025 mol). Otopina je ponovno pročišćena sa dušikom. Reakcijska mješavina u začepljenoj epruveti grijana je do refluksa tijekom 3 sata. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa etil acetatom, isprana sa vodom (2X), rasolinom (1X), osušena preko magnezijevog sulfata, filtrirana, a otapalo je ispareno in vacuo. Sirovi produkt je trituriran sa heksanom-etil acetatom 9:1 da se dobije 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (110 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 554.2.
Korak 2: 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitril trifluoroacetat
3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (0.110 g, 0.000199 mol) razrijeđen je u DCM (5.0 mL, 0.078 mol) i TFA (2.0 mL, 0.026 mol), a smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 1 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a dobiveni talog je otopljen u metanolu (5.0 mL, 0.12 mol) i dodan je etilendiamin (0.1 mL, 0.002 mol). Ova reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature preko noći. Mješavina je koncentrirana in vacuo, a sirovi produkt je pročišćen pomoću LCMS (pH=2) da se dobije naslovni spoj kao amorfna krutina (62 mg, 58.07%). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 12.80 (s), 9.10 (s) 8.87(d), 8.60 (s), 8.50 (s), 8.43 (s), 7.82 (s), 7.78 (m), 7.39 (m), 7.25 (m), 7.18 (d), 6.20 (m), 3.84 (m), 3.70 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 424.15
Primjer 491: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Korak 1: 4-(5-Bromopiridin-3-il)morfolin
U otopinu [3,5-dibromopiridina (1000 mg, 0.004 mol) u 1,4-dioksanu (8 mL, 0.1 mol) dodani su morfolin (400 mg, 0.004 mol) i natrijev tert-butoksid (400 mg, 0.004 mol). Reakcija je obrađena sa dušikom u mjehurićima. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (200 mg, 0.0002 mol) i dušik u mjehurićima je pušten tijekom nekoliko minuta. Mješavina je zagrijavana na 80 °C preko noći. Reakcija je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i zatim je razdijeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijevim kloridom, osušen preko magnezijevog sulfata, filtriran i koncentriran do dobivanja sirovog taloga. Sirovi produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu eluiran sa 1:1, EtOAC:heksanom do dobivanja 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina kao viskoznog ulja (400 mg, 40 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 4H).
Korak 2: 5-Morfolin-4-ilnikotinaldehid
[0483] Otopina 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina (100 mg, 0.0004 mol) u eteru (2 mL, 0.02 mol) ohlađena na -78 °C obrađena je sa 2.5 M n-butilitijem u heksanu (0.2 mL) i miješana tijekom 1 sat. U ovu mješavinu ukapavanjem je dodan DMF (0.5 mL, 0.006 mol). Reakcija je ugašena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 5-morfolin-4-ilnikotinaldehida (70 mg, 90%) kao sirovog produkta. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 10.1 (s, 1H), 8.0 (s, 2H), 7.6 (s, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 4H).
Korak 3: (2E)-3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)akrilonitril
U otopinu dietil cijanometilfosfonata (70 mg, 0.0004 mol) u THF (2 mL, 0.02 mol) ohlađenu na 0 °C dodan je ukapavanjem 1.0 M kalijev tert-butoksid u THF (0.50 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature kroz 30 minuta. Reakcija je ohlađena na 0 °C i ukapavanjem je dodana otopina 5-morfolin-4-ilnikotinaldehida (70 mg, 0.0004 mol) u THF (2 mL, 0.02 mol). Reakcija je miješana kod sobne temperature tijekom 4 sata, ugašena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja (2E)-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)akrilonitrila (75 mg, 100%) kao mješavine izomera; LC/MS: 216 (M+1).
Korak 4: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (120 mg, 0.00038 mol) u ACN (10 mL, 0.2 mol) i (2E)-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)akrilonitrila (70 mg, 0.0003 mol) (mješavina izomera), dodan je DBU (50 µL, 0.0003 mol) i dobivena smjesa miješana je preko noći. Mješavina je podijeljena između vode i etil acetata. Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (200 mg, 100%) kao sirovog produkta; L/MS = 531 (M+1).
Korak 5: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitril
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (18 mg, 50 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ.8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 6 (m, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.7(m, 4H), 3.6 (dd, 1H), 3.1 (m, 4 H); LC/MS: 401(M+1).
Primjer 496: 3-[5-(Fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril, i
Primjer 497: 3-[5-(Fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U otopinu 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetata (0.050 g, 0.000093 mol) iz Primjera 488, korak 2, u THF (1.0 mL, 0.012 mol) dodan je MCPBA (0.022 g, 0.00013 mol) (0.031g, 77% u vodi), u kupku od vode i leda. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 sata kod sobne temperature. Sirovi produkti pročišćeni su sa LCMS (pH=10). Prikupljena su dva vrška:
# 1 - da se dobije 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (8 mg, 19.57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 12.1 (s), 8.89 (d), 8.80 (d), 8.70 (s), 8.62 (s), 8.40 (s), 8.19 (s), 7.70 (m), 7.58 (s), 7.42 (m), 6.90 (s), 6.20 (m), 3.82 (m), 3.65 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 440.0
# 2 - da se dobije 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril (21 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 12.1 (s), 9.10 (s), 8.86 (m), 8.61(s), 8.40 (m), 7.98 (m), 7.62 (m), 7.58 (m), 6.90 (s), 6.20 (m), 3.82 (m), 3.65 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 456.0
Primjer 498: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1-ol
Korak 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il]pentanal
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (100 mg, 0.0003 mol) u ACN (2 mL, 0.04 mol) i DBU (50 µL, 0.0003 mol), ukapavanjem je dodan (2E)-pent-2-enal (4.0E1 mg, 0.00048 mol) u 1 ml ACN. Reakcija je miješana kroz 1 sat, i potom je dodana voda i dobivena mješavina je ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja sirovine u obliku hidratiziranog produkta. LC/MS (M+H)+: m/z = 400.
Korak 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1-ol
Mješavina [3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanala (50 mg, 0.0001 mol) u metanolu (2 mL, 0.05 mol) obrađena je sa natrijevim tetrahidroboratom (8 mg, 0.0002 mol). Smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 1 sata, potom je dodana voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja željenog produkta kao ulja. LC/MS (M+H)+: m/z = 402.
Korak 3:
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (6 mg, 20 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 8.65 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.50 (b, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 3H), 0.7(t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z= 272.
Primjer 499: Metil 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentil karbonat
Korak 1: Metil 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentil karbonat
[0494] U otopinu [3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1-ola (50 mg, 0.0001 mol) iz Primjera 498 korak 2 u piridinu (1 mL, 0.01 mol), dodan je metil kloroformat (30 µL, 0.0003 mol). Reakcija je miješana tijekom 3 sata, dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa 1N HCl, rasolinom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja metil 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentil karbonata kao polukrutog taloga (30 mg, 50%). LC/MS (M+H)+: m/z = 460.
Korak 2:
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (8 mg, 20 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 12.0 (b, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65 (b, 1H), 7.600 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 0.75 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 330.
Primjer 500(a): (1E)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal oksim
Korak 1: (1E)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal oksim
U otopinu 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanala (60 mg, 0.0002 mol) iz Primjera 498, korak 2 u metanolu (2 mL, 0.05 mol) dodan je hidroksilamin hidroklorid (16 mg, 0.00022 mol) i kalijev bikarbonat (22 mg, 0.00022 mol). Reakcija je miješana kod sobne temperature tijekom 2 sata, dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani do dobivanja (1E)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal oksima kao polukrutog taloga (50 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 415.
Korak 2:
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 12.0 (b, 1H), 8.6 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 i 6.5 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 0.65 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 285.
Primjer 501(a): (1E)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal O-metiloksim, i
Primjer 502(a): (1Z)-3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal O-metiloksim
Korak 1: (1E)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal-O-metiloksim i
(1Z)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal O-metiloksim
U otopinu 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanala (70 mg, 0.0002 mol) u metanolu (2 mL, 0.05 mol) dodan je metoksilamin hidroklorid (19 mg, 0.00022 mol) i kalijev bikarbonat (22 mg, 0.00022 mol). Reakcija je miješana kod sobne temperature tijekom 2 sata, dodana je voda i produkt je ekstrahiran sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani su i koncentrirani do dobivanja sirovog produkta 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal O-metiloksima kao mješavine izomera (70 mg, 90%). LC/MS (M+H)+: m/z = 429.
Korak 2:
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (4 mg, 25 %). Izomer 1, 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 8.7 (s, 2H), 8.3 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.6(m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 0.8 (t, 3H); LC/S (M+H)+: m/z = 299. Izomer 2 (3 mg, 22%), 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 8.7 (s, 2H), 8.3 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.7 (t, 1H), 4.5(m, 1H), 3.3 (s, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 0.8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 299.
Primjer 503: 4-[1-(4,4-Dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin trifluoroacetat
Korak 1: 4-[1-(4,4-Dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanala (300 mg, 0.0008 mol) u DCM (4 mL, 0.06 mol) ohlađenu na 0 °C, dodani su trifenilfosfin (800 mg, 0.003 mol) i ugljikov tetrabromid (500 mg, 0.002 mol). Reakcija je miješana kod 0 °C tijekom 10 minuta, dodana je voda i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijevim kloridom, osušeni preko magnezijevog sulfata, filtrirani i koncentrirani. Sirovi produkt je pročišćen pomoću preparativne LC-MS (ACN, voda, NH4OH) do dobivanja 4-[1-(4,4-dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina kao amorfne krutine (50 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 8.9 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.0 (m, 5H), LC/MS (M+H)+: m/z = 556
Korak 2:
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (8 mg, 40 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 8.8 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.7 (b, 1H), 7.2 (b, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 0.8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z =: 426.
Primjer 506: 4-[1-(1-Etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoroacetat
Korak 1: 4-[1-(1-Etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Otopina 4-[1-(4,4-dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (20 mg, 0.00004 mol) (iz Primjera 503, korak 1) u THF (1 mL, 0.01 mol) na -78 °C obrađena je sa 2.5 M n-butilitijem u heksanu (0.032 mL). Smjesa je miješana kod -78 °C tijekom 1 sata i potom kod sobne temperature tijekom 1 sata. Reakcija je ugašena sa vodom (1 mL, 0.06 mol) i 1N HCl. Reakcija je razdijeljena između vode i etil acetata. Organski ekstrakt je ispran sa zasićenim natrijevim kloridom, osušen preko magnezijevog sulfata, filtriran i koncentriran do dobivanja 4-[1-(1-etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina kao polukrutine (12 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 396.
Korak 2:
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (4 mg, 30 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 12.2 (b, 1H), 8.8 (s, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 0.8 (t, 3H); LC/MS(M+H)+: m/z = 266.
Primjer 516: (R)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril, i
(S)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitril
Korak 1: 1-Bromo-3-(etiltio)benzen
Jodoetan (0.46 mL, 0.0058 mol) dodan je u suspenziju 3-bromotiofenola (0.50 mL, 0.0048 mol), ACN (7.11 mL, 0.136 mol) i kalijevog karbonata (2.0 g, 0.014 mol). Reakcija je miješana kroz 2 sata na sobnoj temperaturi, te je razrijeđena sa etil acetatom i filtrirana da se uklone krute tvari. Reakcija je koncentrirana in vacuo do dobivanja 1-bromo-3-(etiltio)benzena kao bezbojnog ulja 1.0 g, 100%
Korak 2: 1-Bromo-3-(etilsulfonil)benzen
MCPBA (2.37 g, 10.6 mmol) je dodana u otopinu 1-bromo-3-(etiltio)benzena (1.00 g, 4.80 mmol) u DCM (10 ml, 156 mmol) ohlađenu na 0 °C. Reakcija je miješana kroz 1 sat i zatim je razrijeđena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom tri puta. Kombinirani organski slojevi su osušeni sa magnezijevim sulfatom, filtrirani, te koncentrirani in vacuo. Dobiveni kruti talog pročišćen je sa kolonskom flash kromatografijom gradijentom heksan:etil acetat do dobivanja 1-bromo-3-(etilsulfonil)benzena kao bezbojnog ulja 1.1 g 92%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ. 8.09(m, 1H), 7.85(d,1H), 7.78(d, 1H) 7.45(t,1H), 3.14(q, 2H), 1.25(t, 3H).
Korak 3: (2E & Z)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]akrilonitril
1-Bromo-3-(etilsulfonil)benzen (1.3 g, 0.0052 mol) je otopljen u DMF (15.0 mL, 0.194 mol) i 2-propennitrilu (0.68 mL, 0.010 mol), dodani su TEA (1.4 mL, 0.010 mol) i trifenilfosfin (0.23 g, 0.00089 mol). Dobivena otopina je otplinjena sa dušikom i dodan je paladijev acetat (0.07 g, 0.0003 mol). Reakcija je ponovno otplinjena sa dušikom i potom grijana na 110 °C u zatvorenoj epruveti tijekom 8 sati. Reakcija je okončana sa HPLC, te je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i potom je razdijeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko magnezijevog sulfata i koncentriran. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu eluiran sa gradijentom heksan: etil acetat do dobivanja (2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]akrilonitrila kao jantarnog ulja (1.1 g, 92%) LC/MS (M+H)+: m/z = 222.
Korak 4: 3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
(2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]akrilonitril (1.0 g, 0.0045 mol) pomiješan je sa 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom (1.3 g, 0.0041 mol) i DBU (0.61 mL, 0.0041 mol) u ACN (10.0 mL, 0.191 mol) pod dušikom na sobnoj temperaturi. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Podijeljena je između etil acetata i vode, te je dodano 0.1N HCl za podešavanje pH na 7. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa rasolinom, osušeni preko magnezijevog sulfata i koncentrirani do dobivanja sirovog ulja. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu eluiran sa gradijentom heksan:etil acetat do dobivanja 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao ulja (1.5 g, 68%). LC/MS (M+H)+; m/z = 537. Ulje je bilo racemat, koji je separiran pomoću kiralne kolonske kromatografije (Chiracel OD-H, eluiranje sa etanolom: metanolom: heksanom 30:30:40, Rt 13.2 i 17.1 minuta) do dobivanja dva enantiomera, svakog kao stakla (0.51 g) LC/MS (M+H)+: m/z = 537, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.89(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.35(s,1H), 8.09(s, 1h), 8.05(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.71(t, 1H), 7.45(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.85(t, 1H), 5.75(s, 2H), 3.78-3.42(m, 4H), 3.18(m, 2H), 1.35(t, 3H), 0.97(t, 2H), 0.05(s, 9H).
Korak 5:
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spojevi su pripremljeni do dobivanja izomera #1 kao amorfne bijele krutine (300 mg, 80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 9.1 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6-7.9 (m, 4H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.2 (q, 2H), 1.0 (t, 3H); MS(ES) (M+H)+: m/z= 407.
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spojevi su pripremljeni do dobivanja izomera #2 kao amorfne bijele krutine (300 mg, 80 %). 1H NMP (400 MHz, DMSO): δ. 9.1 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6-7.9 (m, 4H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.2 (q, 2H), 1.0 (t, 3H); MS(ES) (M+H)+: m/z= 407.
Primjer 526: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Korak 1: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin
U ledom ohlađenu otopinu metil trifenilfosfonijevog bromida (100 mg, 0.0004 mol) u THF (2 mL, 0.02 mol) dodano je 0.5 M kalijevog bis(trimetilsilil)amida u toluenu (0.8 mL). Smjesa je miješana tijekom 1 sata u ledenoj kupelji na 0 °C i zatim je ohlađena na -78 °C i obrađena sa 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanalom (80 mg, 0.0002 mol) (iz Primjera 498). Reakcija je miješana na -78 °C i postupno je zagrijana do sobne temperature preko noći. Reakcija je razdijeljena između vode i etil acetata. Organski sloj ispran je sa zasićenim natrijevim kloridom, osušen preko magnezijevog sulfata, filtriran i koncentriran do dobivanja 4-[1-(1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina 150 mg kao sirovog produkta. LC/MS = 398 (M+1).
Korak 2: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (25 mg, 1%). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ. 8.6 (s, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.0 (dd, 2H), 4.2 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 0.6 (t, 3H); LC/MS: 268 (M+1).
Primjer 500: (3R)- i (3S)-4,4,4-Trifluoro-3-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]butanonitril
Korak 1. 4-Kloro-7-(dietoksimetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Mješavina 4-kloropirolo[2,3-d]pirimidina (2.00 g, 0.0130 mol) i etil ortoformijata (25 mL, 0.15 mol) grijana je do refluksa tijekom 2 sata. Otapalo je ispareno, a talog je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa etil acetatom/heksanima) da se dobije željeni produkt (1.13 g, 34%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.23 (t, 3H).
Korak 2. 7-(Dietoksimetil)-4-(1H-pirol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otplinjenu otopinu 4-kloro-7-(dietoksimetil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (1.13 g, 0.00442 mol) i 1-(triizopropilsilil)-3-borne kiseline (1.00 g, 0.00374 mol) i natrijevog karbonata (0.396 g, 0.00374 mol) u 1,2-dimetoksietanu (15 mL) i vodi (3 mL) dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.22 g, 0.00019 mol). Ova mješavina je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata, i potom je grijana je do refluksa tijekom 4 sata. Mješavina je zatim ohlađena, koncentrirana, te pročišćena sa kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa etil acetatom/heksanima) da se dobije talog kao ulje. U talog je dodan ACN, a produkt koji se istaložio je profiltriran i ispran sa malom količinom ACN (165 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, D6-dmso): δ 11.44 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 1.15 (t, 6H); MS(ES): M+H = 287.
Korak 3.
U otopinu 7-(dietoksimetil)-4-(1H-pirol-3-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.125 g, 0.436 mmol) i 4,4,4-trifluorobut-2-enenitrila (0.0476 mL, 0.480 mmol) u ACN (1 mL) dodan je DBU (0.0653 mL, 0.436 mmol). Dodana je TFA (0.5 mL) i smjesa je miješana tijekom 1 sat. TFA i otapalo su uklonjeni in vacuo. Ostatak je pročišćena pomoću preparativne-HPLC/MS (C-18 eluiranje sa gradijentom H2O/ACN koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije produkt (102 mg, 76%). Gdje se želi, enantiomeri su separirani u bitno čistom obliku pomoću kiralne HPLC (AD-H, 20% EtOH/heksan).
1H NMR (300 MHz, D6-dmso): δ 12.05 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 5.89-5.74 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H); MS(ES): M+H= 306.
Analogon iz tablice 12 pripremljen je u obliku racemata prema istom postupku, upotrebom različitog konjugatnog akceptora, uz izuzetak da se kod dodavanja konjugata u koraku 3, reakcija provodi na 40 °C tijekom 3 dana.
Tablica 12
[0523] Slijedeći spojevi u tablici 13 su dobiveni kako je naznačeno u stupcu označenom "Postupak dobivanja", a detalji određenih primjera postupaka sinteze su dani u slijedećoj tablici 13.
Tablica 13
Primjer 649: 3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Korak 1: 4-[(3-Bromofenil)sulfonil]morfolin
Morfolin (0.19 mL, 0.0022 mol) u 1.0 ml THF ukapavanjem je dodan u otopinu 3-bromobenzensulfonil klorida (0.3 mL, 0.002 mol) i TEA (0.30 mL, 0.0022 mol) u suhom 4.0 mL THF ohlađenom u ledenoj kupelji. Reakcijska smjesa je miješana preko noći kod sobne temperature i zatim je razdijeljena između 0.05N HCl i etil acetata. Organski sloj je ispran sa vodom (2X), te rasolinom (1X) i zatim je osušen preko bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran i zatim je koncentriran in vacuo do dobivanja 4-[(3-bromofenil)sulfonil]morfolina kao bijelog kristalnog produkta (470 mg, 78%). LCMS (M+H)+: m/z = 306, 308.
Korak 2: (2E&Z)-3-[3-(Morfolin-4-il-sulfonil)fenil]akrilonitril
4-[(3-bromofenil)sulfonil]morfolin (0.250 g, 0.000816 mol) otopljen je u suhom DMF (2.5 mL, 0.032 mol) i mješavina je otplinjena pomoću struje dušika. U ovu mješavinu su dodani TEA (0.23 mL, 0.0016 mol), 2-propennitril (0.11 mL, 0.0016 mol), paladijev acetat (0.011 g, 0.000049 mol) i trifenilfosfin (0.0364 g, 0.000139 mol) i mješavina je ponovno otplinjena sa dušikom. Reakcijska mješavina je zagrijavana u zatvorenoj epruveti na 110°C tijekom 16 sati. Reakcijska mješavina, nakon hlađenja do sobne temperature, podijeljena je između 0.05N HCl i etil acetata. Organski sloj je ispran sa vodom (2X), te rasolinom (1X), osušen je preko bezvodnog magnezijevog sulfata, filtriran, te koncentriran in vacuo, do dobivanja (2E&Z)-3-[3-(morfolin-4-il-sulfonil)fenil]akrilonitrila kao ulja (0.240gm, 85%) koje je bilo mješavina cis i trans izomera. LCMS (M+H)+: m/z = 279.
Korak 3: 3-[3-(Morfolin-4-il-sulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
U mješavinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (0.100 g, 0.000317 mol) i (2E&Z)-3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]akrilonitrila (0.097 g, 0.00035 mol) u suhom ACN (2.0 mL, 0.038 mol) dodan je DBU (0.095 mL, 0.00063 mol) i dobivena smjesa je miješana kod sobne temperature preko noći. Reakcijska mješavina je zatim razrijeđena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom (2X), te rasolinom (1X), osušena preko magnezijevog sulfata, filtrirana i zatim koncentrirana in vacuo do dobivanja sirovog produkta. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kolonske flash kromatografije na silikagelu sa etil acetatom/heksanima (6:4) kako eluensom do dobivanja 3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila kao viskoznog ulja (62 mg, 32.94%). LCMS (M+H)+: m/z = 594.
Korak 4:
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 61 za uklanjanje SEM zaštitne skupine, naslovni spoj je izoliran kao amorfna bijela krutina (30 mg, 63.84%. LCMS (M+H)+: m/z = 464. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s), 8.62 (s), 8.1(s), 7.78(m), 7.70(m), 7.58(m), 6.95(m), 6.20(m), 3.84(m), 3.70(m),3.45(m), 2.78(m).
Primjer 679: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil-acetonitril
Korak 1: 4-(Hidroksimetil)cikloheksanol
Etil 4-oksocikloheksankarboksilat (2.0 g, 0.012 mol) je otopljen u eteru (20.0 mL) i zatim je ohlađen na 0 °C. U mješavinu je dodan 1 M litijev tetrahidroaluminat u eteru (20 mL) i dobivena smjesa je miješana na 0 °C tijekom 2 sata. Reakcija je ugašena sa vodom (2 mL) i 1 N NaOH (2 mL) i dodan je eter (100 mL). Istaložene krute tvari su profiltrirane i ostatak je korišten u slijedećoj reakciji. 1H NMR(CDCl3):δ 4.02 i 3.75 (m, 1H), 3.45-3.61 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1.03 (m, 1H).
Korak 2: 4-[(Tritiloksi)metil]cikloheksanol
4-(Hidroksimetil)cikloheksanol (2.0 g, 0.015 mol) je otopljen u piridinu (15.0 mL) i mješavina je ohlađena na 0 °C. U reakciju je dodan trifenilmetil klorid (4.7 g, 0.017 mol) i dobivena smjesa je miješana na 0 °C tijekom 2 sata i na 25°C tijekom 16 sati. Reakcija je zatim koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača, a koncentrat je ekstrahiran sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCl, osušeni (MgSO4) i zatim koncentrirani in vacuo. Reakcija je kromatografirana na silikagelu korištenjem 30% EtOAc/heksana do dobivanja cis izomera (0.74 g) 1H NMR(CDCl3):δ 7.52 (m, 6H), 7.27 (m, 9H), 3.98 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.21-1.68 (m, 9H); i trans izomera (2.72 g) 1H NMR(CDCl3):δ 7.44 (m, 6H), 7.20-7.31 (m, 9H), 3.54 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1. 98 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.99-1.37 (m, 4H).
[0532] Korak 3: trans-4-[(Tritiloksi)metil]cikloheksil metansulfonat
Trans-4-[(Tritiloksi)metil]cikloheksanol (2.72 g, 0.00730 mol) otopljen je u kloroformu (30.0 mL) i mješavina je ohlađena na 0 °C. U ovu mješavinu je dodan TEA (1.4 mL, 0.010 mol) i metansulfonil klorid (0.68 mL, 0.0088 mol) i dobivena smjesa je miješana na 0 °C tijekom 2 sata Reakcija je zatim ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCl, osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. 1H NMR (CDCl3):δ 7.43 (m, 6H), 7.20-7.31 (m, 9H), 4.57 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.09-1.60 (m, 5H).
Korak 4: 7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-4-(1-cis-4-[(tritiloksi)metil]cikloheksil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.5 g, 0.0048 mol) je pomiješan sa natrijevim hidridom (0.34 g, 0.0086 mol) i trans-4-[(tritiloksi)metil]cikloheksil metansulfonatom (3.00 g, 0.00666 mol) i mješavina je ohlađena na -78 °C. U ovu smjesu je dodan DMF (8.3 mL) i mješavina je tada ostavljena da se zagrije na 25 °C, te je miješana tijekom 20 minuta. Ugrijana smjesa je miješana na 55 °C tijekom 48 sati. Reakcija je ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCl, osušeni (MgSO4) i zatim koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem 40% EtOAc/heksana da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+: 670, 1H NMR(CDCl3):δ 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.84-7.51 (m, 10H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.76-2.11 (m, 9H), 0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 5: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetanol
7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-4-(1-cis-4-[(tritiloksi)metil]cikloheksil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0.3 g, 0.0004 mol) otopljen je u metanolu (7.0 mL) i THF (2.0 mL, 0.025 mol) i dodano je 4.0 M HCl u 1,4-dioksanu (0.5 mL). Reakcija je zatim miješana na 25 °C tijekom 2 sata i TLC analiza je pokazala da nema prisutnog početnog materijala, a LCMS analiza je pokazala postojanje produkta. Reakcija je dodana u zasićenu otopinu NaHCO3 i ekstrahirana je sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCl, osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem EtOAc kao eluensa da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+: 428
1H NMR (CDCl3):δ 8.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (d, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.51-3.71 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.70-1.93 (m, 4H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 6: cis-4-[4-(7-2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil metansulfonat
cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetanol otopljen je u kloroformu (3.00 mL) i ohlađen na 0 °C. U reakciju je dodan TEA (0.10 mL, 0.00072 mol) i metansulfonil klorid (0.05 mL, 0.0006 mol) i ova smjesa je miješana na 0 °C tijekom 2 sata kada je LCMS analiza pokazala da se u mješavini uglavnom nalazi produkt. Reakcija je ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCl, osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. LC/MS (M+H)+: 506
Korak 7: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilacetonitril
Pomiješani su cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil metansulfonat (0.10 g, 0.00020 mol) i natrijev cijanid (0.050 g, 0.0010 mol) i DMSO (1.0 mL). Smjesa je miješana kod 60 °C tijekom 24 sata, kada je LCMS analiza pokazala da je većina početnog materijala potrošena. Reakcija je ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCl, osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem EtOAc kao eluensa da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+: 437, 1H NMR(CDCl3):δ 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (S, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.45(d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.37 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.70-1.93 (m, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 8: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-cikloheksilacelonitril.
cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilacetonitril (0.080 g, 0.00018 mol) i TFA (0.50 mL, 0.0065 mol) dodani su u DCM (3.00 mL, 0.0468 mol) i smjesa je miješana kod 25 °C tijekom 16 sati. Reakcija je koncentrirana sa rotacijskim isparavanjem i koncentrat je otopljen u metanolu (3.0 mL, 0.074 mol) i dodan je amonijev hidroksid (0.5 mL, 0.01 mol). Ova reakcija je miješana na 25 °C tijekom 6 sati kada je LCMS analiza pokazala da nema prisutnog početnog materijala. Reakcija je kromatografirana na silikagelu korištenjem 5% MeOH/EtOAc da se dobije produkt.
LC/MS (M+H)+:307, 1H NMR(CD3OD):δ 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.61 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.27 (m, 2H), 1.70-2.15 (m, 7H).
Primjer 680: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil tiocijanat
[0539]
Korak 1: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirinzidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil tiocijanat
cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil metansulfonat (0.10 g, 0.00020 mol) je otopljen u DMSO (1.00 mL) sa kalijevim tiocijanatom (0.082 g, 0.00084 mol). Reakcija je zagrijavana na 68 °C tijekom 4 dana kada je LCMS analiza pokazala omjer ∼4:1 produkt/početni materijal. Reakcija je ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCl, osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem 1:1 EtOAc/heksana da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+: 469, 1H NMR(CDCl3):δ 8.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (S, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.70-1.93 (m, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil tiocijanat)
cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil tiocijanat je otopljen u metanolu (2.0 mL, 0.049 mol) i DCM (2.0 mL, 0.031 mol) i dodana je TFA (0.5 mL, 0.006 mol). Dobivena smjesa je miješana kod 25 °C tijekom 16 sati. TLC analiza pokazala je da nema početnog materijala, a LCMS analiza pokazala je prisutnost produkta. Reakcija je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača i koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem 2% MeOH/EtOAc da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+:339, 1H NMR(CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.20 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.24 (m, 2H), 1.80-2.17 (m, 7H).
Primjer 681: N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil-metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amin trifluoroacetat
Korak 1: 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amin
cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil metansulfonat (124.56 mg, 0.00024 mol) i 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (43.00 mg, 0.0003702 mol) otopljeni su u DMF (1.20 mL) i dodan je kalijev karbonat (0.122 g, 0.000887 mol). Reakcija je miješana kod 50 °C tijekom 18 sati, u kojem je vremenu LCMS pokazao gotovo okončanje reakcije, te prisutnost produkta. Reakcija je ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim NaCl, osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem EtOAc kao eluensa da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+: 526, 1H NMR(CDCl3):δ 8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (S, 2H), 4.45 (brs, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.22 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.29 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 7H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2: 5-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amin
5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amin (9a) razrijeđen je u TFA (1 mL) i miješan je tijekom 2 sata. Otopina je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača da se ukloni TFA. Ostatak je otopljen u metanolu (1 mL) i dodan je amonijev hidroksid (1 mL). Otopina je miješana preko noći. LCMS je pokazao cjelokupnu deprotekciju. Otopina je koncentrirana pomoću rotacijskog isparivača. Produkt je izoliran sa preparativnom LCMS korištenjem 30mm x 100mm C18 kolone; 11%CH3CN-H2O (0.1%TFA), 1.5 min, 33% na 6 min; 60 mL/min; detektor postavljen na m/z 396; vrijeme retencije, 5.5min (2 prolaza). Eluat je osušen smrzavanjem. Prinos je bio 21 mg (di-TFA sol). LC/MS (M+H)+:396, 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.9 (br s, 1H, NH); 8.9 (2 singleta, 2H); 8.5 (s, 1H); 7.9 (m, 1H); 7.3 (m, 1H); 4.4 (m, 1H, NCH); 3.1 (d, 2H); 2.2 (m, 2H); 1.9 (m, 3H); 1.7 (m, 2H); 1.6 (m, 2H). MS(ES) 396 (M+1).
Primjer 682: N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil-metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amin trifluoroacetat
Korak 1: N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amin
U bočici je u mikrovalnom reaktoru grijan [A] 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amin (0.047 g, 0.000089 mol) sa 2-kloropirimidinom (0.011 g, 0.000096 mol) u 1,4-dioksanu (1.00 mL, 0.0128 mol) na 150 °C tijekom 40 minuta. LCMS analiza pokazala je da reakcija nije nastupila. U reakciju je dodan 2-kloropirimidin (0.020 g, 0.00017 mol) sa cezijevim karbonatom (0.033 g, 0.00010 mol) i bakrovim(I) jodidom (4.00 mg, 0.0000210 mol) i ta smjesa je zagrijavana na 115 °C tijekom 3 sata, kada je LCMS analiza pokazala da početni materijal nije prisutan i da je uglavnom prisutan produkt. Reakcija je kromatografirana na silikagelu korištenjem 2% MeOH/EtOAc da se dobije produkt. LC/MS (M+1)+:604, 1NMR(CDCl3): 8.89 (s, 1H), 8.82 m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (br s, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.80-2.15 (m, 7H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak 2: N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amin
N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amin (0.024 g, 0.000040 mol) razrijeđen je u DCM (4.00 mL) i dodana je TFA (0.50 mL, 0.0065 mol). Reakcija je miješana kod 25 °C tijekom 16 sati i koncentrirana in vacuo. Ostatak je otopljen u metanolu (3.00 mL) i dodan je koncentrirani amonijev hidroksid (0.50 mL). Ova reakcija je miješana na 25 °C tijekom 2 sata kada je LCMS analiza većinom pokazala prisutnost produkta. Reakcija je koncentrirana upotrebom rotacijskog isparivača i koncentrat je pročišćen pomoću preparativne tekućinske kromatografije da se dobije produkt kao trifluoroacetatna sol. LC/MS (M+H)+:474, 1H NMR(CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.20 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.24 (m, 2H), 1.80-2.17 (m, 7H).
Primjer 683: 3-cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilpropano-nitril trifluoroacetat
Korak 1: 2-(1,4-Dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etanol.
Etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ilacetat (3.40 g, 0.0149 mol) dobiven prema postupku Itagaki, Noriaki; Kimura, Mari; Sugahara, Tsutomu; Iwabuchi, Yoshiharu (Organic Letters 2005; 7(19); 4181-4183.) otopljen je u eteru (30.00 mL) i mješavina je ohlađena na 0 °C. U reakciju je dodano 1.00 M litijevog tetrahidroaluminata u eteru (15.0 mL) i dobivena smjesa je miješana na 0 °C tijekom 60 minuta i na 25 °C tijekom 2 sata. Reakcija je ohlađena i dodana je voda (0.40 mL, 0.022 mol), te potom 1.00 M natrijev hidroksid (0.40 mL). U reakciju je zatim dodan eter (100.00 mL) i krutina koja se istaložila je profiltirana. Filtrat je koncentriran korištenjem rotacijskog isparivača da se dobije produkt. 1H NMR(CDCl3): 3.94 (s, 4H), 3.67 (t, 2H), 1.20-1.80 (m, 11H).
Korak 2: 4-(2-Hidroksietil)cikloheksanon
2-(1,4-Dioksaspiro[4.5]dec-8-il)etanol (2.70 g, 0.0145 mol) otopljen je u acetonu (10.00 mL) i THF (10.00 mL) i dodano je 6.00 M HCl (6.00 mL). Reakcija je miješana kod 25 °C tijekom 16 sati, neutralizirana sa otopinom NaHCO3 i zatim je ekstrahirana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i sa zasićenim NaCl, zatim osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Sirovi produkt je korišten u slijedećoj reakciji bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR(CDCl3): 3.75 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.20-2.13 (m, 7H).
Korak 3: 4-(2-Hidroksietil)cikloheksanol
4-(2-Hidroksietil)cikloheksanon (2.00 g, 0.0141 mol) je otopljen u eteru (30.00 mL) i ohlađen na 0 °C. U reakciju je dodano 1.0 M litijevog tetrahidroaluminata u eteru (14.1 mL) i dobivena smjesa je miješana na 0 °C tijekom 2 sata i na 25 °C tijekom 16 sati. U reakciju je dodan THF (20.00 mL), ova mješavina je ohlađena na 0 °C i zatim je dodana voda (0.40 mL, 0.022 mol), te potom 1.00 M natrijevog hidroksida (0.40 mL). U reakciju je zatim dodan eter (100.00 mL) i dobivena smjesa je miješana tijekom 10 minuta, zatim je filtrirana i filtrat je koncentriran korištenjem rotacijskog isparivača da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt je korišten u slijedećoj reakciji bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR(CDCl3): 3.96 i 3.57 (m, 1H) sporedni i glavni CHOH (∼1:5 omjer) 3.70(m, 2H), 0.94-2.02 (m, 11H).
Korak 4: 4-[2-(Tritiloksi)etil]cikloheksanol
4-(2-Hidroksietil)cikloheksanol (sirovina iz prethodne reakcije) (1.88 g, 0.0130 mol) je otopljena u piridinu (20.00 mL) i ohlađena na 0 °C. U reakciju je dodan trifenilmetil klorid (4.0 g, 0.014 mol) i ova mješavina je miješana na 0 °C tijekom 2 sata i na 25 °C tijekom 16 sati. Reakcija je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača i koncentrat je ekstrahiran sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom, i zasićenim NaCl, zatim osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu (30% EtOAc/heksani) do dobivanja trans izomera (1.98 g) 1H NMR(CDCl3): 7.42-7.45 (m, 6H), 7.20-7.30 (m, 9H), 3.50 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.17-1.60 (m, 5H), 0.89 (m, 2H).
Korak 5: trans-4-[2-(Tritiloksi)etil]cikloheksil metansulfonat
Trans-4-[2-(Tritiloksi)etil]cikloheksanol (1.95 g, 0.00504 mol) je otopljen u kloroformu (40.00 mL) i mješavina je ohlađena na 0 °C. U reakciju je dodan TEA (0.98 mL, 0.0071 mol) i metansulfonil klorid (0.47 mL, 0.0060 mol) i ova mješavina je miješana kod 0 °C tijekom 2 sata. Reakcija je zatim ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, te zasićenim NaCl, zatim osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo.
1H NMR(CDCl3): 7.41-7.45 (m, 6H), 7.20-7.32 (m, 9H), 4.55 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.20-1.60 (m, 5H), 0.95 (m, 2H).
Korak 6: 7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-4-(1-cis-4-[2-(tritiloksi)etil]cikloheksil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.0 g, 0.0032 mol) pomiješan je sa natrijevim hidridom (0.23 g, 0.0058 mol) i trans-4-[2-(tritiloksi)etil]cikloheksil metansulfonatom (2.10 g, 0.00452 mol) i ova mješavina je ohlađena na -78 °C. U reakciju je dodan DMF (6.00 mL) i ova mješavina je ostavljena da se zagrije do 25 °C i zatim je miješana tijekom 20 minuta. Reakcija je miješana na 55 °C tijekom 48 sati kada je LCMS analiza većinom pokazala produkt. Reakcija je ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCl, zatim osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem 40% EtOAc/heksana da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+:684, 1H NMR(CDCl3): 8.89 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 9H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 1.50-2.25 (m, 11H). 0.98 (m, 2H), 0.00(s, 9H).
Korak 7: 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksiletanol (7b)
7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-4-(1-cis-4-[2-(tritiloksi)etil]cikloheksil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (1.45 g, 0.00212 mol) otopljen je u metanolu (30.00 mL) i THF (10.00 mL) i dodano je 4.0 M HCl u 1,4-dioksanu (2.00 mL). Smjesa je miješana kod 25 °C tijekom 2 sata, kada je TLC analiza pokazala da početni materijal nije prisutan, a LCMS analiza je pokazala prisutnost produkta. Reakcija je dodana u zasićenu otopinu NaHCO3, te je zatim ekstrahirana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCl, zatim osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem EtOAc kao eluensa da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+: 442
Korak 8: 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksiletil metansulfonat (8b)
2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksiletanol (0.89 g, 0.0020 mol) razrijeđen je u DCM (12.00 mL, 0.1872 mol) i ohlađen je na 0 °C. U reakciju je dodan TEA (0.43 mL, 0.0031 mol) i metansulfonil klorid (0.19 mL, 0.0024 mol) i ova mješavina je miješana kod 0 °C tijekom 2 sata kada je LCMS analiza uglavnom pokazala prisutnost produkta. Reakcija je ekstrahirana sa etil acetatom, a organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCl, zatim osušeni (MgSO4 i koncentrirani in vacuo. LC/MS (M+H)+:520, 1H NMR(CDCl3): 8.90 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.60-2.40 (m, 11H). 0.98 (m, 2H), 0.00(s, 9H)
Korak 9: 3-cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilpropanonitril trifluoroacetat (9b)
2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksiletil metansulfonat (0.075 g, 0.00014 mol) otopljen je u DMSO (1.50 mL) i dodan je natrijev cijanid (0.035 g, 0.00072 mol). Reakcija je miješana kod 40 °C tijekom 16 sati kada je LCMS analiza pokazala da nema početnog materijala. Reakcija je zatim ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCl, zatim osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Ostatak je razrijeđen u DCM (3.00 mL) i dodana je TFA (0.50 mL, 0.0065 mol). Ova mješavina je miješana na 25 °C tijekom 16 sati kada je LCMS analiza pokazala uglavnom intermedijer hidroksimetil. Mješavina je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača, koncentrat je otopljen u metanolu (3.00 mL) i dodan je koncentrirani amonijev hidroksid (0.50 mL). Reakcija je miješana kod 25 °C tijekom 3 sata kada je LCMS analiza pokazala da nema prisutnog početnog materijala. Reakcija je zatim koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača i koncentrat je pročišćen pomoću preparativne tekućinske kromatografije da se dobije produkt kao sol TFA (47.8 mg). LCMS (M+H)+:321, 1H NMR(CD3OD): 8.86 (s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 5H), 1.67 (m, 2H).
Primjer 684: 5-[(2-cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil-etil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amin trifluoroacetat
2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetlilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksiletil metansulfonat (0.060 g, 0.00012 mol) razrijeđen je u DMF (1.31 mL) sa 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiolom (0.020 g, 0.00017 mol) i kalijevim karbonatom (0.024 g, 0.00017 mol). Ova smjesa zagrijavana je na 40 °C tijekom 18 sati kada je LCMS analiza pokazala da nema prisutnog početnog materijala. Reakcija je razrijeđena sa EtOAc, filtrirana i zatim je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača. Ostatak je razrijeđen u DCM (3.60 mL) i dodana je TFA (0.60 mL, 0.0078 mol). Ova mješavina je miješana na 25 °C tijekom 5 sati i zatim je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača. Ostatak je otopljen u metanolu (3.60 mL) i dodan je koncentrirani amonijev hidroksid (0.60 mL) i ta smjesa je miješana na 25 °C tijekom 2 sata. Reakcija je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača i koncentrat je pročišćen sa preparativnom LC da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+:410, 1H NMR(CD3OD): 8.85 (s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.62-1.90 (m, 7H).
Primjer 685: 4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilidenaceto-nitril trifluoroacetat
Korak 1: 1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol
1,4-Dioksa-spiro[4.5]dekan-8-on (2.00 g, 0.0128 mol) otopljen je u eteru (50 mL) i mješavina je ohlađena na 0 °C. U reakciju je dodano 1 M litijevog tetrahidroaluminata u eteru (7.0 mL) i ova smjesa je miješana kod 0 °C tijekom 2 sata kada je TLC analiza pokazala da nema prisutnog početnog materijala. Reakcija je zatim ugašena sa vodom i 1 N NaOH (0.5 mL svake) i zatim filtrirana. Filtrirana krutina je isprana sa eterom i kombinirani filtrat etera koncentriran je korištenjem rotacijskog isparivača da se dobije produkt. NMR (CDCl3): 3.94 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 4H).
Korak 2: 1,4-Dioksaspiro[4.5]dek-8-il metansulfonat.
1,4-Dioksaspiro[4.5]dekan-8-ol (0.40 g, 0.0025 mol) je otopljen u kloroformu (10.0 mL) i dobivena mješavina je ohlađena na 0 °C. U mješavinu je dodan TEA (0.49 mL, 0.0035 mol) i metansulfonil klorid (0.23 mL, 0.0030 mol) i ova smjesa je miješana na 0 °C tijekom 2 sata. Reakcija je ekstrahirana sa etil acetatom i organski ekstrakti su isprani sa vodom, te zasićenim NaCl, zatim su osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Sirovi produkt je korišten u slijedećoj reakciji bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR(CDCl3): 4.85 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H).
Korak 3: 4-[1-(1,4-Dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin.
Mješavina 1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il metansulfonata (0.50 g, 0.0015 mol) sa 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinom (0.36 g, 0.0011 mol) i natrijevim hidridom (0.082 g, 0.0020 mol) ohlađena je na -78 °C i dodan je DMF (2.0 mL). Reakcija je ostavljena da se zagrije do 25 °C i zatim je miješana tijekom 20 minuta, te je potom grijana na 55 °C tijekom 24 sata. Reakcija je zatim ekstrahirana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani sa vodom i zasićenim NaCl, zatim osušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Koncentrat je kromatografiran na silikagelu korištenjem 1:1 EtOAc/heksana da se dobije produkt. LC/MS (M+H)+:456, 1H NMR(CDCl3): 8.89 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.60 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.00(s, 9H)
Korak 4: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanon
U 4-[1-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (2.13 g, 0.00467 mol) dodan je aceton (85 mL) i zatim 12 M HCl u vodi (4.0 mL). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sata, LCMS analiza pokazala je 66% reakcije. Nakon 4 sata, HPLC analiza pokazala je 80% reakcije. Nakon 20 sati, HPLC nije pokazala promjenu (i nikakav gubitak SEM). Reakcijska mješavina je ugašena sa zasićenom NaHCO3. Aceton je uklonjen sa rotacijskim isparivačem. Dobivena mješavina vodenog bikarbonata i bijele krutine je zatim ekstrahirana sa EtOAc. Kombinirani organski ekstrakt je mućkan sa zasićenim NaCl, osušen preko Na2SO4, zatim je koncentriran do suhoga da ostane 2.0 g sirovog produkta. TLC (5% iPrOH-40% EtOAc-heksan): produkt Rf 0.12 (ketal 0.22). Sirovi produkt je pročišćen pomoću automatske flash kromatografije na silikagelu. Korištena je 40g kolona; protok 40 mL/min; [A=2% iPrOH-heksan] [B=6% iPrOH-50% EtOAc/heksan]; A, 2 min; gradijent do B u 25 min, zatim B tijekom 10 minuta. Eluens je koncentriran korištenjem rotacijskog isparivača do dobivanja 1.3 g bijele krute tvari. HPLC Postupak: Zorbax SB C18, 5 µm, 15 cm, 35 °C, protok 1.2 mL/min, 10% CH3CN-H2O (0.05% TFA), do 100% CH3CN kroz 9.0 min; vrijeme zaustavljanja 12.3 min; detektor 268 nm; vrijeme zadržavanja početnog materijala, 7.4 min; produkt, 6.9 min (UV max. 220, 268, 300, 322 nm). 1H NMR (CDCl3) δ 8.8 (s, 1H); 8.3 (m, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 6.8 (d, 1H); 5.7 (s, 2H); 4.7 (m, 1H, NCH); 3.6 (t, 2H); 2.3-2.5 (m, 8H); 0.9 (t, 2H); -0.1 (s, 9H). MS(ES) 412 (M+1).
Korak 5: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilidenacetonitril
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (1.90 mL) kod 0 °C dodana je ukapavanjem otopina dietil cijanometilfosfonata (321 µL, 0.00198 mol) u THF (4 mL). Reakcija je zadržana tijekom 10 minuta, zatim je dodana u otopinu 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanona (743 mg, 0.00180 mol) u THF (5 mL) miješanog kod 0 °C u atmosferi dušika. Reakcija je miješana 1.5 sat na sobnoj temperaturi. LCMS analiza pokazala je čistu konverziju do željenog produkta. U reakcijsku mješavinu je zatim dodana voda i EtOAc. Faze su separirane i vodena faza je ekstrahirana sa EtOAc. Kombinirani organski ekstrakt je ispran sa vodom, zatim sa zasićenim NaCl, potom osušen preko Na2SO4, te koncentriran do suhoga uz prinos od 0.76 g bijele kristalne krutine (TLC (EtOAc) Rf 0.33). Produkt je pročišćen pomoću automatske flash kromatografije na silikagelu. Korištena je 40g kolona; protok 40 mL/min; [A= heksan] [B= EtOAc]; A, 2 min; gradijent do B u 20 min. Rotacijskim isparavanjem dobiven je prinos od 0.70 g bijele kristalne krutine (89% prinos). 1H NMR (CDCl3) δ 8.9 (s, 1H); 8.3 (s, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 5.7 (s, 2H); 5.3 (s, 1H, olefin); 4.5 (m, 1H, NCH); 3.6 (m, 2H); 3.2 (m, 1H); 2.7 (m, 1H); 2.5 (m, 4H); 2.1 (m, 2H); 1.0 (m, 2H); -0.1 (s, 9H). MS(ES) 435 (M+1).
Korak 6: 4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilidenacetonitril
Otopina TFA (0.5 mL, 0.006 mol) i 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilidenacetonitrila (22.7 mg, 0.0000522 mol), miješana je tijekom 1.5 sata. Otopina je zatim koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača da se ukloni TFA. LCMS analiza pokazala je konverziju u intermedijer hidroksimetil, M+H 335. Dodan je metanol i smjesa metanola je ponovno koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača. Dobiveni ostatak otopljen je u metanolu (1 mL) i dodan je amonijev hidroksid (0.25 mL, 0.0064 mol). Dobivena otopina miješana je tijekom 16 h. LCMS analiza pokazala je cjelokupnu deprotekciju. Otopina je zatim koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača. Produkt je izoliran pomoću preparativne HPLC korištenjem 30 mm x 100 mm C18 kolone; 18% CH3CN-H2O (0.1%TFA), 1 min, do 35% u 6 min; 60 mL/min; detektor postavljen na 254nm; vrijeme zadržavanja, 4.4min. Eluat je osušen zamrzavanjem. Dobiven je prinos 7.6 mg bijele krute tvari (sol TFA; racemat; 34.6%). 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.9 (br s, 1H, NH); 8.9 (s, 2H); 8.5 (s, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.3 (m, 1H); 5.6 (s, 1H, olefin); 4.6 (m, 1H, NCH); 2.8 (m, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.5 (m, 2H); 2.3 (m, 2H) 2.0 (m, 2H). MS(ES) 305 (M+1).
Primjer 686: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksankarbonitril trifluoroacetat
Korak 1: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksankarbaldehid oksim
Otopina kompleksa sumpor trioksid-piridin (53.4 mg, 0.000336 mol) u DMSO (0.3 mL, 0.004 mol) dodana je u otopinu cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetanola (57.4 mg, 0.000134 mol) i TEA (56.1 µL, 0.000403 mol) u DCM (0.3 mL, 0.004 mol) na -10 °C. Mješavina je energično miješana na 10-20 °C tijekom jednog sata. LCMS analiza pokazala je konverziju u aldehid. Mješavina je zatim utočena u ledenu vodu, te je ekstrahirana sa DCM. Ekstrakti su isprani sa 10 % limunskom kiselinom, vodom, zasićenim vodenim natrijevim bikarbonatom, vodom, te rasolinom, i zatim su osušeni preko natrijevog sulfata. Koncentriranje je dalo 57 mg taloga.
U dobiveni talog dodan je hidroksilamin-HCl (50 mg), 1 mL 20% K2CO3, i 3 mL MeOH i ova smjesa je miješana na sobnoj temperaturi sve dok LCMS nije pokazala konverziju u odgovarajući oksim, M+H 441. Produkt je izoliran pomoću preparativne HPLCMS korištenjem 30 mm x 10,0 mm, C18 kolone; 30% CH3CN-H2O (0.1%TFA), 1 min, do 60% u 6 min; 60 mL/min; detektor postavljen na m/z 441; vrijeme zadržavanja, 6.0min. Sušenje zamrzavanjem dalo je prinos 17.4 mg bijele krute tvari.
Korak 2: cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksankarbonitril
[A] cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksankarbaldehid oksim (11.0 mg, 0.0000250 mol) otopljen je u piridinu (0.25 mL, 0.0031 mol) i dodan je benzensulfonil klorid (10.0 µL, 0.0000784 mol) i dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja 15 sati, LCMS analiza pokazala je formiranje produkta, M+H 423. Produkt je izoliran pomoću preparativne HPLCMS korištenjem 19 mm x 100 mm C18 kolone; 45% CH3CN-H2O (0.1 % NH4OH), 1min, do 75% u 6 min; 30 mL/min; detektor postavljen na m/z 423; vrijeme zadržavanja, 4.8 min. Eluent je koncentriran korištenjem rotacijskog isparivača do dobivanja 8 mg željenog produkta.
Produkt je razrijeđen u TFA (0.25 mL) i miješan tijekom 2 sata. Otopina je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača da se ukloni TFA. Dodan je metanol i mješavina je ponovno koncentrirana. LCMS je pokazala čistu konverziju u intermedijer hidroksimetil (M+H 323). Ostatak je otopljen u metanolu (1 mL) i dodan je amonijev hidroksid (0.25 mL). Otopina je miješana 0.5 sata, kada je LCMS pokazala cjelokupnu deprotekciju do željenog produkta M+H 293. Mješavina je zatim koncentrirana sa rotacijskim isparivanjem, a produkt je izoliran pomoću preparativne HPLC-MS upotrebom 19 mm x 100 mm C18 kolone; 15% CH3CN-H2O (0.1 % TFA), 1.5 min, do 30% u 6 min; 30 mL/min; detektor postavljen na m/z 293; vrijeme zadržavanja, 5.2 min. Eluat je osušen smrzavanjem da se dobije prinos od 5.5 mg produkta kao sol TFA. 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.82 (br s, 1H, NH); 8.87 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 4.40 (m, 1H, NCH); 3.22 (m, 1H); 2.05 (m, 6H); 1.79 (m, 2H). MS(ES) 293 (M+1).
Primjer 687: 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil-metil)sulfinil]benzonitril trifluoroacetat
Korak 1: 4-[1-(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Ovaj spoj dobiven je od (cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil metansulfonata kao u Primjeru 686[A]. Prinos 73%. Produkt je pročišćen pomoću slijedećeg HPLC postupka: Zorbax SB C18, 5 µm, 15cm, 35 C, protok 1.2 mL/min, 10% CH3CN-H2O (0.05% TFA), do 100% CH3CN u 9.0 min; vrijeme zaustavljanja 12.3 min; detektor 254 nm; vrijeme zadržavanja početnog mesilata, 7.5 min; produkt, 9.9 min (UV max. 215, 258, 300 i 326 nm). TLC: Rf 0.3 upotreba 35% EtOAc/5% iPrOH/heksana. Produkt je pročišćen pomoću automatizirane flash kromatografije na silikagelu upotrebom 30% EtOAc/5% iPrOH/heksan. 1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7-27 (m, 2H); 7.03 (m, 1H); 6.82 (d, 1H); 5.67 (s, 2H); 4.34 (m, 1H, NCH); 3.55 (m, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.28 (m, 2H); 2.02 (m, 3H); 1.83 (m, 4H); 0.92 (m, 2H); -0.06 (s, 9H). MS(ES) 598/600 1:1 (M+1).
Korak 2: 2-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]benzonitril
4-[1-(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metilcikloheksil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (62.7 mg, 0.000105 mol), cinkov cijanid (123 mg, 0.00105 mol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (30.2 mg, 0.0000262 mol) su miješani u DMF (3 mL) i otopina je isprana sa dušikom. Otopina je zatim grijana na 100 °C tijekom 25 min u mikrovalnom reaktoru. LCMS i HPLC analize su pokazale > 90% dovršene reakcije. Produkt je izoliran pomoću preparativne HPLCMS upotrebom 30 mm x 100 mm C18 kolone; 52%CH3CN-H2O (0.1%TFA), 1.5 min, do 75% u 6 min; 60 mL/min; detektor postavljen na 545 nm. Eluent je koncentriran korištenjem rotacijskog isparivača do prinosa od 37 mg 2-cijanofenilsulfidne soli TFA. HPLC Postupak: Zorbax SB C18, 5 µm, 15 cm, 35 C, protok 1.2 mL/min, 10% CH3CN-H2O (0.05% TFA), do 100% CH3CN u 9.0 min; vrijeme zaustavljanja 12.3 min; detektor 265 nm; vrijeme zadržavanja početnog materijala, 9.9 min; produkt, 8.9 min. MS(ES) 545 (M+1).
Korak 3: 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)sulfinil]-benzonitril
Otopina 2-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]benzonitrila (30.6 mg, 0.0000562 mol) u TFA (1 mL) miješana je tijekom 2 sata. Otopina je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača da se ukloni TFA. Dodan je metanol, a mješavina je ponovno koncentrirana. Dobiveni ostatak je otopljen u metanolu (1 mL) i dodan je amonijev hidroksid (1 mL). Dobivena otopina miješana je preko noći, kada je HPLC pokazala završetak deprotekcije. Produkt je izoliran pomoću preparativne HPLCMS upotrebom 19 mm x 100 mm C18 kolone; 30% CH3CN-H2O (0.1% TFA), 1.5 min, do 59% u 6 min; 30 mL/min; detektor postavljen na m/z 415 nm; vrijeme zadržavanja, 4.7 min. Eluat je koncentriran korištenjem rotacijskog isparivača do dobivanja 36 mg sulfidne soli TFA, bezbojnog staklastog materijala. NMR (d6-DMSO) δ 12.82 (br s, 1H, NH); 8.84 (2 singleta, 2H); 8.45 (s, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.64 (m, 2H); 7.34 (td, 1H); 7.24 (s, 1H); 4.39 (m, 1H, NCH); 3.23 (d, 2H); 2.19 (m, 2H); 1.89 (m, 3H); 1.72 (m, 4H). MS(ES) 415 (M+1). Ovaj materijal je zatim otopljen u CH2Cl2 i ohlađen na 0°C. U ohlađenu smjesu dodana je MCPBA(12.9 mg, 0.0000562 mol) i dobivena smjesa je miješana tijekom 1 sata. LCMS je pokazala konverziju u produkt, bez preostalog sulfida. Reakcijska mješavina je koncentrirana sa rotacijskim isparivačem, a produkt je izoliran pomoću preparativne HPLCMS upotrebom 19 mm x 100 mm C18 kolone; 18% CH3CN-H2O (0.1 % TFA), 1.0 min, do 35% u 6 min; 30 mL/min; detektor postavljen na m/z 431 nm; vrijeme zadržavanja, 5.6 min. Produkt je izoliran iz eluensa pomoću sušenja smrzavanjem. Dobiven je prinos od 27.6 mg soli TFA. HPLC postupak je bio: Zorbax SB C18, 5 µm, 15 cm, 35 °C, protok 1.2 mL/min, 10% CH3CN-H20 (0.05% TFA), do 100% CH3CN u 9.0 min; vrijeme zaustavljanja 12.3 min; detektor 268 nm; vrijeme zadržavanja početnog materijala, 5.6 min; sulfoksid, 4.8 min; sulfon, 5.2 min; MCPBA, 6.0 min. 1H NMR (CDCl3) δ 12.1 (br s, 1H, NH); 9.0 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.1 (m, 1H); 7.9 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.0 (m, 1H); 4.4 (m, 1H, NCH); 3.1 (dd, 1H); 2.9 (dd, 1H); 2.5 (m, 1H); 2.3 (m, 1H); 2.3-1.7 (m, 7H). MS(ES) 431 (M+1).
Primjer 688: 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil-metil)sulfonil]benzonitril trifluoroacetat
2-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)sulfinil]-benzonitril (17.2 mg, 0.0000400 mol) (21 mg sol TFA), je razrijeđen u DCM (10 mL) i ohlađen na 0 °C. U ovu smjesu je dodana MCPBA (18 mg, 0.0000800 mol). Dobivena smjesa je miješana tijekom 1 sata na 0 °C, te zatim tijekom 16 h na sobnoj temperaturi. HPLC i LCMS pokazali su 80 % površine produkta, i 3 % površine sulfoksida. MCPBA je uklonjena sa ispiranjem zasićenom NaHCO3, a dobivena isprana smjesa je koncentrirana sa rotacijskim isparivanjem. Produkt je izoliran pomoću preparativne HPLCMS upotrebom 19 mm x 100 mm C18 kolone; 23%CH3CN-H2O (0.1%TFA), 1.0 min, do 43% u 6 min; 30 mL/min; detektor postavljen na m/z 447 nm; vrijeme zadržavanja, 5.1 min. Produkt je izoliran od eluensa sa sušenjem smrzavanjem. Prinos je bio 5 mg soli TFA. 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.70 (br s, 1H, NH); 8.83 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.21 (dd, 1H); 8.16 (dd, 1H); 8.01 (td, 1H); 7.95 (td, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 4.34 (m, 1H, NCH); 3.62 (d, 2H); 2.28 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.72 (m, 4H). MS(ES) 447 (M+1).
Primjer 689: 3-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilacetonitril trifluoroacetat
Korak 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-cikloheksanon
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (309 mg, 0.980 mmol) u ACN (6 mL) dodan je 2-cikloheksen-1-on (190 µL, 01.96 mmol), te zatim DBU (40 µL, 0.3 mmol). Dobivena smjesa je miješana tijekom jedan sat kada je LCMS naznačila završetak adicije. Mješavina je reducirana in vacuo i sirovi produkt je pročišćen pomoću kolonske kromatografije da se dobije produkt (397 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 412.2 (M+H).
Korak 2: (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilidenacetonitril
U otopinu t-BuOK u THF (1.0 M, 0.255 mL, 0.255 mmol) na 0 °C ukapavanjem je dodana otopina dietil cijanometilfosfonata (43 µL, 0.27 mmol) u THF (0.6 mL). Reakcija je održavana tijekom 10 minuta, zatim je ukapavanjem dodana otopina 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanona (100.0 mg, 0.2430 mmol) u THF (0.34 mL). Nakon završetka adicije, ledena kupka je uklonjena i reakcija je držana na temperaturi okoline tijekom 16 sati, kada je LCMS naznačila završetak adicije da se dobije željeni produkt kao mješavina E i Z izomera (87.9 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 0.5H), 8.83 (s, 0.5 H), 8.27 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 6.81 (d, 0.5H), 6.79 (d, 0.5H), 5.67 (s, 2H), 5.28 (s, 0.5H), 5.24 (s, 0.5H), 4.4 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 2H), 2.5-2.1 (m, 6H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 435.2 (M+H).
Korak 3: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-cikloheksilacetonitril
U (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilidenacetonitril (42.0 mg, 0.0966 mmol) dodan je THF (0.5 mL). Dobivena otopina ohlađena je na -78 °C, i zatim je ukapavanjem dodan 1.0 M L-Selectride® u THF (120 µL, 0.12 mmol). Reakcija je održavana na -78 °C tijekom 1 sata u kojem trenutku je LCMS naznačila kompletnu redukciju. Reakcija je ugašena na -78 °C sa dodavanjem zasićene vodene NH4Cl i EtOAc, te je zatim ostavljena da se zagrije do temperature okoline. Faze su separirane i vodena faza je ekstrahirana sa dodatnim EtOAc. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom, potom sa zasićenim NaCl, i zatim je osušena preko MgSO4. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kolonske kromatografije da se dobije produkt (26.5 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.6-1.4 (m, 11H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 437.2 (M+H).
Korak 4: 3-[4-(7H Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilacetonitril trifluoroacetat
U 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilacetonitril (30.1 mg, 0.0689 mmol) dodan je DCM (1.0 mL) i TFA (1.0 mL). Dobivena smjesa je miješana tijekom 1 sat na temperaturi okoline, u kojem je trenutku sa LCMS naznačeno okončanje cijepanja na N-hidroksimetil intermedijer. Otapalo je uklonjeno i u ostatak je dodan metanol (1.0 mL), te zatim etilendiamin (37 µL, 0.55 mmol), nakon čega je reakcija miješana kroz 5 sati, kada je sa LCMS naznačeno okončanje reakcije. Otapalo je uklonjeno i ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS da se dobije produkt kao sol TFA (24 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.5-1.5 (m, 9H). MS (EI) m/z = 307.10 (M+H).
Primjer 690: 5-({cis-4-[4-(7H-Pirolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil}tio)-1H-1,2,4-triazol-3-amin bis(trifluoroacetat)
Korak 1: trans-4-[4-(7-(2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanol
Otopina 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanona (662 mg, 1.61 mmol) u THF (5 mL) ohlađena je na 0 °C i polako je dodan litijev tetrahidroaluminat (2M u THF, 0.804 mL, 1.61 mmol). Mješavina je tada ostavljena da se polagano zagrije do temperature okoline dok sa LCMS nije naznačeno okončanje redukcije. Reakcija je ohlađena na 0 °C i ugašena sa dodavanjem vode (0.5 mL) ukapavanjem. Dodan je DCM, a smjesa je miješana tijekom 1 sat na temperaturi okoline, nakon čega su istaložene krute tvari uklonjene pomoću filtracije. Filtrat je reduciran in vacuo da preostane bijela krutina (0.63g, 99%). HPLC krutine je pokazala približno 4:1 omjer trans prema cis produktu. TLC (6:3:1 EtOAc:heksani:izopropanol) je dala Rf od 0.25 za cis produkt, a 0.18 za trans produkt. Produkt je pročišćen pomoću flash kromatografije na silikagelu da se dobije 230 mg čistog trans alkohola i 25 mg čistog cis alkohola, te 350 mg mješavine izomera.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 414 (M+H).
Korak 2: trans-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]cikloheksil metansulfonat
U trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanol (154 mg, 0.372 mmol) dodan je DCM (1.0 mL) i TEA (73 µL, 0.52 mmol). Dobivena otopina je zatim ohlađena na 0 °C i dodan je metansulfonil klorid (34 µL, 0.45 mmol). Reakcija je održavana tijekom 2 sata, kada su TLC i LCMS naznačili okončanje reakcije. Reakcija je razdijeljena između vode i DCM, faze su separirane i vodena faza je ekstrahirana sa dodatnim otapalom. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom, potom sa zasićenim NaCl, zatim je osušena preko MgSO4 i reducirana in vacuo do dobivanja sirovog produkta koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja (173 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.5 3 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 492.1 (M+H).
Korak 3: 5-({cis-4-[4-(7H-Pirolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil}tio)-1H-1,2,4-triazol-3-amin bis(trifluoroacetat)
U otopinu trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil metansulfonata (42 mg, 0.085 mmol) u DMF (800 µL) dodan je 3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-tiol (30 mg, 0.26 mmol) i K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol). Reakcija je začepljena i održavana na 100 °C tijekom 2 sata u kojem je trenutku sa LCMS naznačena konverzija u željeni produkt. Reakcija je razrijeđena sa vodom i sukcesivno ekstrahirana sa eterom, etil acetatom, te 3:1 kloroformom:izopropil alkoholom. Kombinirana organska faza isprana je sa vodom, potom sa zasićenim NaCl, osušena preko MgSO4 i reducirana in vacuo, a sirovi produkt je pročišćen pomoću kolonske kromatografije do dobivanja 5-({cis-4-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil]tio)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (27.3 mg, 63%). U produkt je dodan DCM (0.5 mL) i TFA (0.5 mL), a reakcija je miješana kroz 1 sat na temperaturi okoline u kojem je trenutku sa LCMS naznačeno okončanje cijepanja na N-hidroksimetil intermedijer. Otapalo je uklonjeno i u ostatak je dodan metanol (1.0 mL) i zatim NH4OH (0.3 mL). Reakcija je miješana tijekom 16 sati u kojem je trenutku sa LCMS naznačen završetak deprotekcije. Otapalo je uklonjeno i ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS da se dobije produkt kao sol bis-TFA (15.1 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.25(m, 2H), 2.04 (m, 6H). MS (EI) m/z = 382.2 (M+H).
Primjer 691: N-{5-[({cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil}-metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metansulfonamid trifluoroacetat
Korak 1. N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetansulfonamid
5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amin (30.00 mg, 5.706E-5 mol) je razrijeđen u DCM (2.00 mL, 0.0312 mol) sa TEA (0.024 mL, 0.00017 mol) i ohlađen na 0°C. U reakciju je dodan metansulfonil klorid (0.0066 mL, 0.000086 mol) i dobivena smjesa je miješana kod 0 °C tijekom 60 minuta, kada je LCMS analiza pokazala većinom prisutnost produkta. Reakcija je kromatografirana na silikagelu upotrebom EtOAc kao eluensa da se dobije produkt. LC/MS (M+1)+:604
Korak 2. N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetansulfonamid
U bočici okruglog dna sa jednim grlom razrijeđen je [A] N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetan-sulfonamid (0.025 g, 0.000041 mol) u DCM (3.00 mL, 0.0468 mol) i dodana je TFA (mL, 0.006 mol). Reakcija je miješana na 25 °C tijekom 16 sati kada je LCMS analiza pokazala da nema prisutnog početnog materijala. Reakcija je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača i otopljena u metanolu (2.00 mL, 0.0494 mol) i dodano je 16 M amonijaka u vodi (0.2 mL). Reakcija je miješana kod 25 °C tijekom 3 sata kada je LCMS analiza pokazala da nema prisutnog početnog materijala. Reakcija je koncentrirana korištenjem rotacijskog isparivača i pročišćena je sa preparativnom LC da se dobije produkt kao trifluoroacetatna sol. LC/MS (M+1)+:474, 1H NMR(CD3OD): 8.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.85 (m, 4H).
Primjer 692: [cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)cikloheksil] acetonitril
1H-1,2,4-Triazol (91.0 mg, 0.00132 mol), DBU (174 µL, 0.00070 mol), [A] 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksiliden-acetonitril (86.4 mg, 0.000199 mol) i ACN (2.0 mL) su miješani na sobnoj temperaturi. Nakon 4 dana, LCMS je pokazala 58 % produkta (dva vrška, M+H 504, omjer 1:1). DBU u reakciji je neutraliziran sa TFA. Produkt je izoliran pomoću preparativne HPLC upotrebom 30 mm x 100 mm C18 kolone; 32% CH3CN-H2O (0.1%TFA), 1 min, do 47% u 6 min; 60 mL/min; detektor postavljen na 254 nm; vrijeme zadržavanja, 5.1 (A) & 5.4 (B) min. Eluent je koncentriran korištenjem rotacijskog isparivača do dobivanja 22 mg (A) i 36 mg (B).
Deprotekcija: produkti su odvojeno otopljeni u TFA (0.5 mL) i miješani tijekom 1 sata. LCMS je pokazala konverziju u hidroksimetil derivat (M+H 404). Otopine su koncentrirane korištenjem rotacijskog isparivača da se ukloni TFA. Dodan je metanol i dobivene mješavine su ponovno koncentrirane. Dobiveni talog je otopljen u metanolu (1 mL), i dodan je amonijev hidroksid (0.25 mL). Otopina je miješana tijekom 0.5h. LCMS je pokazala cjelokupnu deprotekciju (M+H 374) i mješavina je potom koncentrirana sa rotacijskim isparivanjem. Svaki izomer je izoliran pomoću preparativne HPLCMS upotrebom 19 mm x 100 mm C18 kolone; 15% CH3CN-H2O (0.1% TFA), 1.5 min, do 32% u 6 min; 30 mL/min; detektor postavljen na m/z 374; vrijeme zadržavanja, 4.5 min (A) i 4.7 min (B). Eluati su osušeni smrzavanjem. Prinos je 13 mg izomera A i 24 mg izomera B (TFA soli, kao bijele krutine). NMR analiza (uključujući NOE & COSY) je u skladu s očekivanjima za strukture, sa A=cis, i B=trans. NMR (d6-DMSO) δ cis: 12.94 (br s, 1H, NH); 8.95 (s, 1H); 8.87 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 4.48 (m, 1H, NCH); 3.12 (s, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.07 (m, 4H); 1.69 (m, 2H). MS(ES) 374 (M+1). trans: 12.85 (br s, 1H, NH); 8.94 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.84 (m, 1H); 7.26 (m, 1H); 4.50 (m, 1H, NCH); 3.48 (s, 2H); 2.42-2.10 (m, 8H). MS(ES) 374 (M+1).
Primjer 705: 3-1-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1-il-benzonitril trifluoroacetat
Korak 1: 3-{1-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1-il}benzonitril
1 M Diizobutilaluminijevog hidrida u heksanu (0.31 mL) ukapavanjem je dodano u otopinu metil 3-(3-cijanofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoata (100 mg, 0.0002 mol) (dobivenog korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 712, Korak 1) u DCM (3 mL, 0.05 mol) i mješavina je ohlađena na -78 °C. Reakcijska smjesa je miješana na -78 °C tijekom 4 sata i nakon toga je ugašena sa hladnim metanolom (3 mL, 0.07 mol). Reakcija je ostavljena da se zagrije do 0°C i dodani su kalijev karbonat (60 mg, 0.0004 mol) i Bestmann-Ohira reagens (1.5 eq, 57 mg) (E. Quesada et al, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680). Reakcija je miješana kod sobne temperature preko noći, i zatim razdijeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja sirovog produkta. Sirovi produkt je pročišćen upotrebom silikagela (EtOAC/heksan 1:3 do 1:1) do dobivanja željenog produkta, 3-{1-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1-il}benzonitrila (40 mg smjese). m/z = 469 (M+1).
Korak 2: 3-1-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1-ilbenzonitril trifluoroacetat
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 712, korak 4, dobiven je naslovni spoj (4.5 mg, 46%) kao amorfna bijela krutina. 1H NMR (500 MHz, DMSO): δ. 12.5 (b, 1H), 9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7.8 (m 2H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9 (s, 1H). m/z = 339 (M+1).
Primjer 706: 3-{1-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1-il}benzaldehid trifluoroacetat
Korištenjem postupka kao u Primjeru 705, dobiven je naslovni spoj kao sekundarni produkt (4.5 mg, 46%) kao amorfna bijela krutina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): S 10 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7.9 (m 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 5.9 (m, 1H), 3.4 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9 (s, 1H). m/z = 342.
Primjer 712: 4-[1-(3-Metoksi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]- 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoroacetat
Korak 1: Metil 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoat
Otopina metil (2E)-3-fenilakrilata (500 mg, 0.003 mol) u ACN (2 mL, 0.04 mol) polagano je dodana u otopinu 4-(1H-pirazol4-il)-7-[2-(trimetilsflil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.5 g, 0.002 mol) u ACN (2 mL, 0.04 mol) i DBU (500 µL, 0.003 mol). Reakcija je miješana kod sobne temperature preko vikenda. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim natrijevim kloridom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja ulja. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu upotrebom EtOAc/heksana (1:2 do 1:1) čime je dobiven metil 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoat (500 mg, 70%) kao polukruti talog.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 2H), 7.4 (m, 5H), 6.8 (d, 1H), 6 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 3.7-3.8 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 0.02 (s, 9H), m/z = 478 (M+1).
Korak 2: 3-Fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ol
[0603] Diizobutilaluminijev hidrid u heksanu (1 M, 0.69 mL) dodan je u otopinu metil 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanoata (150 mg, 0.00031 mol) u DCM (3 mL, 0.05 mol) i mješavina je ohlađena na -78 °C u atmosferi dušika. Reakcija je miješana kroz 1 sat na -78 °C i ostavljena je da se zagrije do sobne temperature tijekom 4 sata. Reakcija je ugašena sa metanolom (100 µL) i zasićenim amonijevim kloridom (100 µL), te je zatim prebačena u etil acetat, osušena preko MgSO4 i filtrirana. Filtrat je koncentriran do dobivanja 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ola (130 mg, 92%) kao ulja. m/z= 450 (M+1).
Korak 3: 4-[1-(3-Metoksi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Natrijev hidrid (9.6 mg, 0.00040 mol) dodan je u otopinu 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ola (120 mg, 0.00027 mol) u DMF (3 mL, 0.04 mol) i mješavina je ohlađena na 0 °C. Reakcija je miješana kroz 20 min i dodan je metil jodid (22 µL, 0.00035 mol). Reakcija je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja 4-[1-(3-metoksi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (100 mg, 88%) kao polukrute tvari. m/z = 464 (M+1).
Korak 4: 4-[1-(3-Metoksi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin trifluoroacetat
Trifluorooctena kiselina (2 mL, 0.02 mol) dodana je u mješavinu 4-[1(3-metoksi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (80 mg, 0.0002 mol) u DCM (3 mL, 0.05 mol) kod sobne temperature. Početni materijal je utrošen nakon miješanja tijekom 2 sata i reakcijska otopina je koncentrirana da se ukloni TFA. Sirova reakcija razrijeđena je sa metanolom (3 mL, 0.07 mol) i obrađena sa etilendiaminom (0.3 mL, 0.004 mol) kod sobne temperature. Reakcijska smjesa miješana je tijekom 18 sati i koncentrirana, te pročišćena upotrebom HPLC na C-18 koloni, eluiranje sa ACN:voda gradijentom koji sadrži 0.2% TFA, do dobivanja naslovnog spoja (43 mg, 60%) kao bijele amorfne krutine. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.2 (b, 1H), 5.7 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H). m/z = 334 (M+1).
Primjer 715: 3-1-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-ilbenzo-nitril trifluoroacetat
Mješavina [4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (20 mg, 0.00005 mol) u DMF (2 mL, 0.02 mol) i cinkovog cijanida (60 mg, 0.0005 mol) otplinjena je sa strujom dušika. Mješavina je zatim obrađena sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (40 mg, 0.00003 mol), te ponovno otplinjena sa dušikom, zatim je grijana u mikrovalnom reaktoru na 170 °C tijekom 15 min. Reakcija je ostavljena da se ohladi, filtrirana je i pročišćena sa HPLC na C-18 koloni, te eluirana sa ACN/voda/TFA gradijentom do dobivanja naslovnog spoja (10 mg, 40%) kao bijele amorfne krutine.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (b, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H), 5.1 (d, 1H), 5 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 3 (m, 1H). m/z = 341 (M+1).
Primjer 716: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin
Korak 1: 3-(3-Bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal
Diizobutilaluminijev hidrid u heksanu (1 M, 4 mL) dodan je u otopinu etil 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoata (600 mg, 0.001 mol) u DCM (6 mL, 0.09 mol) na -78 °C. Nakon miješanja tijekom 4 sata, reakcija je ugašena sa hladnim metanolom (300 µL), a zatim je dodan zasićeni amonijev klorid (500 µL) i dobivena otopina je miješana tijekom 1 h. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa rasolinom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran. Produkt je pročišćen pomoću flash kromatografije na silikagelu eluiran sa heksan:EtOAc, (2:1 do 1:2), da se dobije 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (400 mg, 70%) kao ulje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.9 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.4 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7. (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 4 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (dd, 1H), 1.0 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). m/z = 526, 528 (M+1).
Korak 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetillsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Kalijev tert-butoksid u THF (1M, 200 µL) dodan je u otopinu metiltrifenilfosfonijevog jodida (80 mg, 0.0002 mol) u THF (2 mL, 0.02 mol) kod 0 °C. Reakcija je miješana kod sobne temperature tijekom 1h i zatim ohlađena na -78 °C. Ukapavanjem je dodan 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (90 mg, 0.0002 mol) u THF (2 mL, 0.02 mol). Reakcija je ostavljena da se postepeno zagrije do sobne temperature. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja ulja. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu eluiran sa EtOAc:Heksanom, (1:1) da se dobije 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1H-il]-1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (35 mg, 40%) kao ulje. m/z = 524, 526 (M+1).
Korak 3: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 712, korak 4, ali upotrebom 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina dobiven je naslovni spoj (10 mg, 30%) kao bijela amorfna krutina, 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.9(s,1H), 8.8(s,1H), 8.4(s,1H), 7.8(s,1H), 7.7(s,1H), 7.5 (m,2H), 7.3(m,1H), 7.1(s,1H), 5.7(m,2H), 5.2(d,1H), 5.0(d,1H), 3.2(m,1H), 3.0(m,1H). m/z = 394, 396 (M+1).
Primjer 717: 3-(4,4-Difluoro)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-ilbenzonitril
[0615]
Korak 1: 4-{1-[1-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-7{[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanala (0.05 g, 0.00009 mol) u N,N-dimetilacetamidu (2 mL, 0.02 mol) dodan je trifenilfosfin (0.1 g, 0.0006 mol), dibromodifluorometan (50 µL, 0.0006 mol) i 0.76 M cinka u THF (0.7 mL). Reakcija je miješana kod sobne temperature tijekom 18 sati. Reakcija je razdijeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaCl, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran do dobivanja ulja. Produkt je pročišćen pomoću FCC na silikagelu eluiran sa EtOAc, heksan (1:2) do dobivanja 4-{1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (20 mg, 40%) kao bistrog ulja. m/z = 560, 562 (M+1).
Korak 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin
Korištenjem analognog postupka kao u Primjeru 712, korak 4, ali upotrebom 4-{1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, dobiven je spoj 4-1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (30 mg, 99%) kao ulje. m/z = 430, 432 (M+1).
Korak 3: 3-4,4-Difluoro-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-il-benzonitril
Mješavina 4-1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (30 mg, 0.00007 mol) u DMF (2 mL, 0.02 mol) i cinkovog cijanida (80 mg, 0.0007 mol) otplinjena je sa dušikom. Mješavina je zatim obrađena sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (50 mg, 0.00004 mol) i otplinjena sa dušikom, a potom je grijana u mikrovalnom reaktoru na 170°C tijekom 15 min. Reakcija je zatim ostavljena da se ohladi, filtrirana i pročišćena sa HPLC na C-18 koloni, eluirana sa ACN/voda/TFA gradijentom do dobivanja naslovnog spoja (10 mg, 30%) kao bijele amorfne krutine. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 -7.8 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H). m/z = 377 (M+1).
Slijedeći spojevi u Tablici 14 su dobiveni kako je naznačeno u stupcu "Dobiv. Pr.br.", a pojedinosti određenih postupaka sinteze dani su u slijedećoj Tablici 14.
Tablica 14
Primjer 727: trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
Korak 1: (2E)-3-Ciklopentilakrilna kiselina
U otopinu malonske kiseline (1.06 g, 10.2 mol) u piridinu (1.25 mL) dodan je piperidin (0.15 mL) i ciklopentankarbaldehid (1.00 g, 10.2 mmol). Mješavina je zagrijavana na 40 °C tijekom 2 sata, potom je miješana kod sobne temperature tijekom 16 sati. Mješavina je potom ohlađena u ledenoj kupelji i dodano je 2N HCl da se smjesa zakiseli. Produkt je ekstrahiran sa eterom. Ekstrakt etera je ispran sa vodenom otopinom HCl i rasolinom, osušen preko natrijevog sulfata, filtriran, a otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije produkt (1.30 g, 77%), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ. 7.06 (dd, 1H), 5.80 (dd, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 1.93-1.32 (m, 8H); MS(ES):141(M+H).
Korak 2. Metil (2E)-3-ciklopentilakrilat
U otopinu (2E)-3-ciklopentilakrilne kiseline (1.3 g, 9.3 mmol) u DCM (65 mL) kod 0°C ukapavanjem je dodan oksalil klorid (3.1 mL, 37 mmol). Dobivena otopina je miješana kod 0 °C tijekom 40 minuta, potom kod sobne temperature tijekom 2 sata. Hlapive tvari su isparene da se dobije (2E)-3-ciklopentilakriloil klorid kao bezbojna tekućina. Dio tog (2E)-3-ciklopentilakriloil klorida (0.75 g, 4.7 mol) otopljen je u metanolu (10 mL) i dobivena otopina je miješana tijekom 2 sata. Otapalo je ispareno da se dobije produkt (700 mg, 96%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.94 (dd, 1H), 5.79 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.66-2.50 (m, 1H), 1.92-1.27 (m, 8H).
Korak 3. Metil 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoat
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (2.9 g, 9.2 mmol) i metil (2E)-3-ciklopentilakrilata (1.70 g, 11.0 mmol) u ACN (100 mL), dodan je DBU (2.7 mL, 18 mmol). Dobivena smjesa je miješana tijekom 96 sati. ACN je uklonjen in vacuo, a dobiveni ostatak je razrijeđen u etil acetatu. Ova otopina je isprana sa 1.0 N HCl, zatim sa rasolinom, i potom osušena preko natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-70% etil acetata u heksanima) dovelo je do produkta (2.73 g, 63%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.46 (dt, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.18 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.59-2.42 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.75-1.10 (m, 7H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):470(M+H).
Korak 4. 3-Ciklopentil-3[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal
U otopinu metil 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoata (0.501 g, 1.07 mmol) u THF (5.0 mL) na -78 °C ukapavanjem je dodano 1.00 M diizobutilaluminijevog hidrida u DCM (2.35 mL). Reakcija je miješana uz postupno zagrijavanje na -10 °C kroz period od 2 sata. Kod te temperature, dodan je dodatni dio 1.0 M diizobutilaluminijevog hidrida u DCM (1.50 mL). Kada je pomoću LCMS utvrđeno da je reakcija okončana, dodana je zasićena otopina K/Na tartrata, te potom etera. Dobivena smjesa miješana je tijekom dva sata kod sobne temperature. Organski sloj je separiran i ispran sa vodom, te rasolinom, zatim je osušen preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo do dobivanja viskoznog ulja, koje je korišteno bez daljnjeg pročišćavanja. MS(ES):442(M+H).
U otopinu oksalil klorida (0.108 mL, 1.28 mmol) u DCM (10.0 mL) na -78 °C dodan je DMSO (151 µL, 2.13 mmol). Nakon miješanja tijekom 5 minuta, dodan je 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ol (471 mg, 1.07 mmol) u DCM (3.00 mL). Smjesa je miješana tijekom 30 minuta na -78 °C. Zatim je dodan TEA (594 µL, 4.26 mmol). Dobivena mješavina je zatim ostavljena da se zagrije do sobne temperature tijekom perioda od 30 minuta. Dodana je voda, a slojevi su separirani. Organski sloj je sukcesivno ispran sa 0.1 N HCl, vodom, zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, te rasolinom, i zatim je osušen preko natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom 0-60% etil acetata u heksanima) dobiven je produkt (384 mg, 82%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.66-4.49 (m, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.40 (ddd, 1H), 2.95 (ddd, 1H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.01-1.21 (m, 8H), 0.98 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):440(M+H).
Korak 5. 4-[1-(1-Ciklopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
[0629] U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (0.207 mL) u THF (2.0 mL) kod 0 °C dodan je trifenilmetilfosfonijev bromid (77.8 mg, 0.218 mmol). Dobivena smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana je tijekom 30 minuta. Dodana je otopina 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanala (0.100 g, 0.228 mmol) u THF (2.0 mL). Nakon 30 minuta, mješavina je ugašena dodavanjem zasićene otopine amonijevog klorida i produkt je zatim ekstrahiran sa eterom. Ekstrakt etera je osušen preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom 0-40% etil acetata u heksanima) dobiven je produkt (40 mg, 44%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.60 (ddt, 1H), 5.01 (dq, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.99 (dt, 1H), 3.54 (t, 2H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 5H), 1.37-1.12 (m, 2H), 0.92 (t, 2H), - 0.06 (s, 9H); MS(ES):438(M+H).
Korak 6. Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentilbut-3-en-l-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
[0630] 4-[1-(1-Ciklopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (13 mg, 0.030 mmol) razrijeđen je u DCM (3 mL) i dodana je TFA (0.5 mL). Dobivena otopina je miješana kod sobne temperature tijekom 3 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Ostatak je razrijeđen u THF (2 mL) i dodano je 6 N NaOH (1 mL). Smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 1 sata, i zatim je podijeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1% TFA) dovelo je do produkta (10 mg, 80%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ12.73 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.19 (dd, 1H), 5.60 (ddt, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.23 (dt, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.68-1.22 (m, 6H), 1.21-1.09 (m, 1H); MS(ES):308(M+H).
Primjer 729: Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentil-2-ciklopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina
[0631]
Korak 1. Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentil-2-ciklopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
[0632] Otopina 4-[1-(1-ciklopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (dobivena u Primjeru 727, Korak 5) (54.0 mg, 0.123 mmol) u DCM (1 mL) dodana je u svježe pripremljenu otopinu etera sa suviškom CH2N2 koja je držana na 0 °C. Dodan je paladijev acetat (10.0 mg, 0.044 mol). Nakon što je odstajala tijekom 2 sata, suvišak CH2N2 je ugašen sa dodavanjem octene kiseline. Otopina je zatim razrijeđena sa dodatnim DCM, sukcesivno isprana sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom, te rasolinom, pa je osušena preko natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1 % TFA) dovelo je do produkta (13 mg, 18%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 2.57-2.36 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 1H), 1.79-1.40 (m, 6H), 1.37-1.09 (m, 2H), 0.97 (t, 2H), 0.55-0.26 (m, 3H), 0.07- -0.15 (m, 11H); MS(ES):452(M+H).
Korak 2. Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentil-2-ciklopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
[0633] Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentil-2-ciklopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (13 mg, 0.023 mol) miješana je kod sobne temperature u otopini DCM (2 mL) koja sadrži TFA (1.5 mL) tijekom dva sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Dobiveni ostatak je ponovno otopljen u THF (3 mL) i dodano je 6N NaOH (2 mL). Nakon miješanja tijekom jednog sata, mješavina je podijeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1% TFA) dovelo je do produkta (9 mg, 90%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.19 (dt, 1H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 5H), 1.35-1.08 (m, 3H), 0.43-0.26 (m, 2H), 0.24-0.13 (m, 1H), 0.07--0.03 (m, 1H), -0.14- -0.24 (m, 1H); MS(ES):322(M+H).
Primjer 730: Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d] pirimidina
Korak 1. 4-[1-(1-Ciklopenilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U mješavinu kalijevog karbonata (38.4 mg, 0.278 mmol) u metanolu (2.0 mL) na 0 °C dodana je otopina 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanala (pripremljena kao u Primjeru 727, korak 4) (61.0 mg, 0.139 mmol) u metanolu (1.0 mL), te zatim otopina dimetil (1-diazo-2-oksopropil)fosfonata (40.0 mg, 0.208 mmol) u metanolu (1.0 mL). Mješavina je polagano zagrijavana do temperature okoline i miješana tijekom 16 sati. Mješavina je zatim razrijeđena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa vodom, zasićenim amonijevim kloridom, te zatim osušeni preko natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije produkt, koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja (52 mg, 86%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.14 (ddd, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.90 (ddd, 1H), 2.79 (ddd, 1H), 2.66-2.49 (m, 1H), 1.98 (t, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.78-1.44 (m, 5H), 1.39-1.11 (m, 2H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):436(M+H).
Korak 2. Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
Otopina 4-[1-(1-ciklopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (52 mg, 0.12 mmol) u DCM (3 mL) i TFA (1 mL) miješana je tijekom 2 sata. Otapala su uklonjena in vacuo. Dobiveni ostatak je razrijeđen u THF (3 mL) i dodano je 6N NaOH (2 mL). Nakon miješanja tijekom 1 sata, mješavina je podijeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1 % TFA) dovelo je do produkta (30 mg, 60%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12.72 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.34 (dt, 1H), 2.97-2.69 (m, 3H), 2.50-2.32 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 1H), 1.70-1.09 (m, 7H); MS(ES):306(M+H).
Primjer 731: Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (dobivena u Primjeru 729) (20 mg, 0.048 mmol) otopljena je u metanolu (2 mL) i dodana je katalitička količina 5% Pd-C. Smjesa je miješana pod tlakom od 1 atmosfere vodika iz pričvršćenog balona. Nakon 2 sata, mješavina je filtrirana i pročišćena putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1% TFA) da se dobije produkt (14 mg, 69%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.73 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.11 (dt, 1H), 2.43-2.26 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 3H), 1.68-1.35 (m, 4H), 1.33-0.89 (m, 5H), 0.83 (t, 3H); MS(ES):310(M+H).
Primjer 732: Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
Korak 1. 4-[1-(1-Ciklopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
U otopinu 3-ciklopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanala (pripremljenu kao u Primjeru 727, korak 4) (181 mg, 0.41 mmol) u N,N-dimetilacetamida (3.6 mL) dodan je trifenilfosfin (294 mg, 1.12 mmol) i zatim dibromodifluorometan (235 mg, 1.12 mmol). Rieke® cink (1.8 mL u suspenziji od 2.5 g u 50 ml THF) je zatim dodan u jednom dijelu. Dobivena smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 4.5 sata. Mješavina je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je podijeljen između etera i vode. Sloj etera je ispran sa vodom, te rasolinom, potom osušen preko natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonska flash kromatografija (eluiranje sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heksanima) dovela je do produkta (104 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.05 (ddd, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.07-0.87 (m, 10H), 0.00 (s, 9H); MS(ES):474(M+H).
Korak 2. Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina
Otopina 4-[1-(1-ciklopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (41 mg, 0.086 mmol) u DCM (3 mL) i TFA (1.5 mL) miješana je tijekom dva sata kod sobne temperature. Otopina je zatim koncentrirana in vacuo. Dobiveni talog je otopljen u THF (3 mL) i dodano je 6N NaOH (2 mL). Nakon miješanja tijekom 1 sata, mješavina je podijeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1 % TFA) dovelo je do željenog produkta (39 mg, 98%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.32 (ddt 1H), 4.20 (dt, 1H), 2.72-2.37 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.69-1.06 (m, 7H); MS(ES):344(M+H).
[0642] Kada konjugatni akceptori, kao što su oni korišteni u Primjeru 737, korak 3 nisu komercijalno dostupni, takvi spojevi su generirani prema dolje navedenom postupku za etil (2E)-3-(tetrahidrofuran-3-il)akrilat (prema pripremi za Primjer 733).
Dobivanje etil (2E)-3-(tetrahidrofuran-3-il)akrilata:
Korak A: Tetrahidrofuran-3-karbaldehid
U otopinu Dess-Martinovog perjodinana (3.37 g, 7.95 mmol) u DCM (20 mL) dodan je tetrahidrofuran-3-ilmetanol (0.701 mL, 7.23 mmol). Reakcija je miješana kod temperature okoline tijekom 2 sata, a otapalo je zatim uklonjeno in vacuo. Kolonska flash kromatografija (korištenjem DCM kao eluensa) dovela je do produkta kao bistrog ulja, koje je korišteno bez daljnjeg pročišćavanja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (d, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H).
Korak B: Etil (2E)-3-(tetrahidrofuran-3-il)akrilat
U mješavinu na 0 °C natrijevog hidrida (60% u mineralnom ulju) (382 mg, 9.40 mmol) u DMF (15.0 mL) (također se može koristiti THF) ukapavanjem je dodan trietil fosfonoacetat (1.72 mL, 8.68 mmol). Dobivena smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana tijekom 30 minuta, zatim je ponovno ohlađena na 0 °C, kada je ukapavanjem dodana otopina tetrahidrofuran-3-karbaldehida (724 mg, 7.23 mmol) u DMF (4.0 mL). Dobivena smjesa je miješana kod ove temperature tijekom 1.5 sata, kada je mješavina razrijeđena sa vodom i produkt je ekstrahiran sa eterom. Kombinirani ekstrakti su isprani sa vodom i rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonska flash kromatografija (eluiranje sa gradijentom od 0-40% etil acetata u heksanima) dovela je do produkta (640 mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.87 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.79 (dq, 1H).
Primjer 736: Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopenlil-4,4-difluorobutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina
Trifluoroacetatna sol 4-[1-(1-Ciklopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol4-il]-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (pripremljena kao u Primjeru 731) (20.0 mg, 0.041 mmol) je otopljena u metanolu (3 mL) i dodana je katalitička količina 5% Pd na ugljiku. Smjesa je miješana kod sobne temperature tijekom 2 sata, u atmosferi vodika koji je dodavan iz pričvršćenog balona. Mješavina je filtrirana i pročišćena putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1 % TFA) da se dobije produkt (4 mg, 21 %).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.74 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.05 (tt, 1H), 4.17 (dt, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.14-1.08 (m, 12H); MS(ES):346(M+H).
Primjer 737: Trifluoroacetatna sol 3-(1-Metilciklopenlil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
Korak 1. 1- Metilciklopentankarbaldehid
U otopinu ciklopentankarbaldehida (1.00 mL, 9.36 mmol) u DCM (47 mL) na 0 °C dodan je kruti kalijev tert-butoksid (1.44 g, 12.2 mmol) u jednom dijelu i zatim u jednom dijelu metil jodid (1.7 mL, 28 mmol). Nakon 30 minuta na 0 °C, reakcijska mješavina je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana na toj temperaturi tijekom 16 sati. Mješavina je ulivena u rasolinu, a slojevi su separirani. Organski sloj je osušen preko natrijevog sulfata, pretočen i koncentriran, te je korišten bez daljnjeg pročišćavanja u koraku 2.
Korak 2: (2Z)- i (2E)-3-(1-Metilciklopentil)aciklonitril
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (9.36 mL) kod 0 °C dodana je ukapavanjem otopina dietil cijanometilfosfonata (1.59 mL, 9.81 mmol) u THF (10 mL). Ledena kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature i zatim je ponovno ohlađena na 0 °C, kada je ukapavanjem dodana otopina 1-metilciklopentankarbaldehida (1.0 g, dobiven u koraku 1) u THF (2 mL). Kupka je uklonjena i reakcija je miješana kod temperature okoline tijekom 3 sata. U mješavinu je dodana voda i etil eter. Vodeni sloj je nadalje ekstrahiran sa etil eterom. Kombinacija ekstrakata je isprana sa rasolinom, osušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i adsorbirana na silikagel in vacuo. Kolonska flash kromatografija (eluiranje sa gradijentom od 0-10% etil acetata u heksanima) dovela je do produkta kao mješavine heksana, koji produkt je korišten bez daljnjeg pročišćavanja u koraku 3.
Korak 3: Trifluoroacetatna sol 3-(1-Metilciklopentil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propanonitrila
U mješavinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.134 g, 0.426 mmol)) u ACN (3 mL) dodana je mješavina (2Z)- i (2E)-3-(1-metilciklopentil)akrilonitrila (0.12 g, 0.9 mmol) i zatim DBU (0.13 mL, 0.90 mmol). Reakcija je zagrijavana na 60 °C tijekom 6 h. ACN je uklonjen in vacuo. Dodan je etil acetat i zatim 0.1 N HCl. Vodeni sloj je ekstrahiran sa tri dijela etil acetata. Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa rasolinom, osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani i otapalo je ispareno. Sirovi materijal je deprotektiran miješanjem sa TFA (2 mL) u DCM (8 mL) tijekom 2 sata. Otapalo i TFA su uklonjeni in vacuo. THF (8 mL) je korišten za otapanje taloga, i dodano je 6.0 M natrijevog hidroksida u vodi (8 mL). Reakcija je miješana u ovoj mješavini tijekom 2 sata. Za ekstrahiranje produkta korišten je etil acetat. Kombinirani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1 % TFA) dovelo je do produkta (44 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz, d6DMSO): δ 12.71 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.72 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 1.74-1.51 (m, 6H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.97 (s, 3H); MS(ES):321(M+H).
Primjer 739: Trifluoroacetatna sol 1-2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciklo-propankarbonitrila
Korak 1: 1-(Hidroksimetil)ciklopropankarbonitril
Etil 1-cijanociklopropankarboksilat (801 mg, 5.76 mmol) u THF (12.0 mL) obrađen je sa litijevim tetrahidroboratom (251 mg, 11.5 mmol). Otopina je grijana do refluksa tijekom 1.5 sat. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena sa vodom, te ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrirani da se dobije bistro ulje, koje je korišteno u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja (482 mg, 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.61 (s, 2H), 1.27 (dd, 2H), 0.98 (dd, 2H).
Korak2: 1-Formilciklopropankarbonitril
Dess-Martinov perjodinan (1.11 g, 2.62 mmol) razrijeđen je u DCM (12 mL) i dodan je 1-(hidroksimetil)ciklopropankarbonitril (231 mg, 2.38 mmol). Reakcija je miješana kod temperature okoline tijekom jednog sata. Mješavina je zatim pročišćena sa kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-80% etil acetata u heksanima) da se dobije produkt (106 mg, 46%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 1.79-1.74 (m, 4H).
Korak 3: 1-[(E)-2-Cijanovinil]ciklopropankarbonitril
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (1.12 mL) kod 0 °C polagano je ukapavanjem dodana otopina dietil cijanometilfosfonata (210 mg, 1.2 mmol) u THF (2 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do temperature okoline. Otopina je zatim ponovno ohlađena na 0 °C i ukapavanjem je dodana otopina 1-formilciklopropankarbonitrila (101 mg, 1.06 mmol) u THF (1.0 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je miješana kroz 3 sata kod temperature okoline. Mješavina je zatim razrijeđena sa eterom i vodom, otopina etera je separirana, isprana sa rasolinom, osušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-60% etil etera u heksanima) dobiven je produkt (24 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.94 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 1.80 (dd, 2H), 1.39 (dd, 2H).
Korak 4: 1-2-Cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciklopropankarbonitril
U otopinu 4-1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (61.4 mg, 0.195 mmol) i 1-[(E)-2-cijanovinil]ciklopropankarbonitrila (23 mg, 0.19 mmol) u ACN (2 mL) dodan je DBU (58 μL, 0.39 mmol) i dobivena smjesa je miješana tijekom 16 sati. ACN je isparen, a ostatak je razrijeđen u etil acetatu. Ova otopina je isprana sa 1.0 N HCl, vodom, te rasolinom i osušena je preko natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-80% etil acetata u heksanima) dobiven je produkt (49 mg, 58%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 1.62 (ddd, 1H), 1.45 (ddd, 1H), 1.34 (ddd, 1H), 1.25 (ddd, 1H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):434(M+H).
Korak 5: Trifluoroacetatna sol 1-2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciklopropan-karbonitrila
1-2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciklopropankarbonitril (48 mg, 0.11 mmol) miješan je u mješavini DCM (3 mL) i TFA (2 mL) tijekom 3 sata. Otapala su uklonjena in vacuo i ostatak je ponovno otopljen u THF (3 mL). Dodano je 6N NaOH (2 mL) i dobivena smjesa je miješana kod temperature okoline tijekom 3 sata. Sirova reakcijska mješavina podijeljena je između etil acetata i vode. Slojevi su separairani i organski sloj je osušen preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1% TFA) dalo je produkt (20 mg, 43%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ12.74 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 1.55-1.30 (m, 4H); MS(ES):304(M+H).
Primjer 740: N-[(1-2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil-ciklopentil)metil]benzamid
Korak 1: Metil 1-cijanociklopentankarboksilat
U otopinu octene kiseline, cijano-metil estera (2.66 mL, 30.3 mmol) i 1,4-dibromobutana (3.62 mL, 30.3 mmol) u acetonu (50 mL) dodan je kalijev karbonat (8.37 g, 60.6 mmol). Reakcija je miješana kod temperature okoline tijekom 16 sati. Reakcija je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrirana. Dobiveni ostatak podijeljen je između etera i zasićene otopine NH4Cl, a vodeni sloj je ekstrahiran sa dva daljnja dijela etera. Kombinirani ekstrakti etera su isprani sa rasolinom, i osušeni preko natrijevog sulfata, zatim su filtrirani i otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heksanima) dobiven je produkt (2.92 g, 63%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.82 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 4H).
Korak 2: Metil 1-[(tert-butoksikarbonil)amino]metilciklopentankarboksilat
U otopinu metil 1-cijanociklopentankarboksilata (1.26 g, 8.22 mmol) u metanolu (100 mL) dodan je kobaltov diklorid (2.1 g, 16.0 mmol). Ljubičasta smjesa je ohlađena u kupki sa vodom i ledom. Natrijev tetrahidroborat (3.11 g, 82.2 mmol) dodan je u nekoliko dijelova, uz oprez (egzotermno) da se dobije crna smjesa. Nakon završetka dodavanja, hlađenje je prekinuto, reakcija je miješana tijekom 40 minuta pod dušikom i reakcija je ugašena sa pažljivim dodavanjem 1N HCl (700 ml). Metanol je uklonjen in vacuo, a otopina je zatim pretvorena u bazičnu (pH ~ 9) sa dodavanjem koncentrirane NH4OH(aq). Mješavina je ekstrahirana sa DCM (6 puta), i kombinirani DCM ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata i koncentrirani da se dobije sirovi produkt kao svijetložuto ulje. U ovaj sirovi amin u DCM (50 ml) dodan je di-tert-butildikarbonat (1.31 g, 6.01 mmol) i reakcija je miješana kod 25 °C tijekom 30 minuta. Reakcija je razrijeđena sa vodom i ekstrahirana sa etil acetatom tri puta. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata, filtrirani, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Sirovi ostatak bio je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom da se dobije željeni produkt (1.5 g, 71 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ5.03 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (d, 2H), 2.02-1.33 (m, 17H).
Korak 3: tert-Butil [1-(hidroksimetil)ciklopentil]metilkarbamat
U otopinu metil 1-[(tert-butoksikarbonil)amino]metilciklopentankarboksilata (1.50 g, 5.83 mmol) u THF (25.0 mL) na -78°C ukapavanjem je dodano 1.0 M diizobutilaluminijevog hidrida u DCM (17.5 mL). Reakcija je miješana tijekom 2 sata uz polagano grijanje na -10°C. Dodana je zasićena otopina K/Na tartrata, te zatim eter. Ova je smjesa miješana tijekom 30 minuta kod temperature okoline i organski sloj je separiran i ispran sa vodom i rasolinom. Organski sloj je zatim osušen preko natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije produkt (1.03 g, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.90 (br s, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 1.5-1.17 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
Korak 4: tert-Butil [(1-formilciklopentil)metil)karbamat
U otopinu oksalil klorida (456 µL, 5.38 mmol) u DCM (30.0 mL) na -78 °C dodan je DMSO (637 µL, 8.97 mmol) i dobivena smjesa miješana je tijekom 5 minuta. Dodan je tert-Butil [1-(hidroksimetil)ciklopentil]metilkarbamat (1.03 g, 4.48 mmol) u DCM (10.0 mL) i dobivena smjesa je miješana tijekom 30 minuta na -78 °C. Dodan je TEA (2.50 mL, 17.9 mmol) i dobivena mješavina je ostavljena da se zagrije do temperature okoline kroz 30 minuta. Dodana je voda. Organska faza je isprana sekvencijalno sa 0.1 N HCl, vodom, zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, te rasolinom, a zatim je osušena preko natrijevog sulfata, te je otapalo uklonjeno in vacuo da se dobije produkt (957 mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ9.39 (s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.25 (d, 2H), 1.89-1.46 (m, 8H), 1.41 (s, 9H).
Korak 5: tert-butil (1-[(E)-2-cijanovinil]ciklopentilmetil)karbamat i tert-butil (1-[(Z)-2-cijanovinil]ciklopentilmetil)karbamat
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (4.4 mL) kod 0 °C dodana je ukapavanjem otopina dietil cijanometilfosfonata (820 mg, 4.6 mmol) u THF (6.0 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do temperature okoline. Mješavina je zatim ponovno ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodana otopina tert-butil [(1-formilciklopentil)metil]karbamata (952 mg, 4.19 mmol) u THF (4.0 mL). Reakcija je ostavljena da se zagrije do temperature okoline i zagrijana smjesa je miješana tijekom 16 sati. Reakcijska mješavina je zatim razrijeđena sa eterom i vodom. Organski sloj je separiran i sekvencijalno ispran sa vodom i rasolinom, zatim je osušen preko natrijevog sulfata i potom filtriran, a otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije produkt (1.05 g, 99%) kao mješavina (E) i (Z) izomera.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.71 (d, 1H, E), 6.46 (d, 1H, Z), 5.36 (d, 1H, Z, 5.36 (d, 1H, E), 4.70 (br s, 1H, Z), 4.51 (br s, 1H, E), 3.25 (d, 2H, Z), 3.18 (d, 2H, E), 1.88-1.48 (m, 8H (E) i 8H (Z)), 1.43 (s, 9H (E) i 9H (Z)); MS(ES):151(M+H-Boc).
Korak 6: tert-Butil [(1-2-cijano-1-[4-(7-(2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciklopenil)metil]karbamat
U otopinu 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina (355 mg, 1.12 mmol) i tert-butil (1-[(E)-2-cijanovinil]ciklopentilmetil)karbamata i tert-butil (1-[(Z)-2-cijanovinil]ciklopentilmetil)karbamata kao mješavine izomera (329 mg, 1.31 mmol) u ACN (10 mL) dodan je DBU (0.168 mL, 1.12 mmol). Dobivena smjesa je miješana kod temperature okoline tijekom 3 sata, zatim je grijana na 60 °C tijekom 2.5 sata. ACN je uklonjen in vacuo i dobiveni talog je pročišćen sa kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa 0-55% etil acetatom u heksanima) da se dobije produkt (350 mg, 55%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.37 (br s, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.40 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.84-1.47 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):566(M+H).
Korak 7: N-[(1-2-Cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciklopentil)-metil]benzamid
Otopina tert-butil [(1-2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciklopentil)metil]karbamata (175 mg, 0.309 mmol) u DCM (5 mL) i TFA (5 mL) miješana je tijekom 3 sata i otapala su zatim uklonjena in vacuo. Dobiveni talog je miješan u mješavini THF (3 mL) i 6N NaOH (3 mL) tijekom 3 sata. THF je uklonjen in vacuo, te je dodana voda (10 mL). Mješavina je ekstrahirana sa nekoliko dijelova DCM koji sadrži 15% izopropanola. Kombinirani ekstrakti su osušeni preko natrijevog sulfata i otapala su uklonjena in vacuo da se dobije produkt, koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja. MS(ES):336(M+H).
U otopinu 3-[1-(aminometil)ciklopentil]-3-[4-(7H-p)pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (31 mg, 0.060 mmol) i benzoil klorida (7.0 µL, 0.060 mol) u DCM (1.0 mL), dodan je TEA (17 µL, 0.12 mmol). Nakon 15 minuta, otapalo je uklonjeno in vacuo i mješavina je pročišćena putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje prvo sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1 % TFA, zatim kromatografskim pročišćavanjem, eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije produkt (7 mg, 27%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ12.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 4.83 (dd, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.68-1.12 (m, 7H); MS(ES):440(M+H).
Primjer 741: Trifluoroacetatna sol 3-1-[(Benziloksi)metil]ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
Korak 1: 1-(Hidroksimetil)ciklopentankarbonitril
Mješavina metil 1-cijanociklopentankarboksilat (dobivena u Primjeru 740, Korak 1) (500 mg, 3.0 mmol) u THF (7 mL) obrađena je sa litijevim tetrahidroboratom (100 mg, 6.0 mmol). Dobivena otopina grijana je do refluksa tijekom 3 sata, zatim je miješana kod temperature okoline tijekom 16 sati. Mješavina je ugašena sa dodavanjem vode, te je ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, zatim su filtrirani i otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije produkt (387 mg, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.62 (s, 2H), 2.39-1.60 (m, 8H).
Korak 2: 1-[(Benziloksi)metil]ciklopentankarbonitril
U otopinu 1-(hidroksimetil)ciklopentankarbonitrila (0.30 g, 2.0 mmol) u DMF (4 mL) dodan je natrijev hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.101 g, 2.52 mol). Dobivena smjesa je miješana tijekom 20 minuta, zatim je dodan benzil bromid (0.28 mL, 2.4 mmol). Reakcija je miješana kod temperature okoline tijekom 64 sata. Dodani su dodatni natrijev hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.060 g, 1.5 mmol) i benzil bromid (0.18 mL, 1.5 mmol), te je reakcija miješana tijekom naknadnih 30 minuta. Zatim je u mješavinu dodana voda, te potom rasolina, a vodeni sloj je ekstrahiran sa etil acetatom. Ekstrakti su izmiješani i osušeni preko natrijevog sulfata, a otapalo je zatim uklonjeno in vacuo. U dobiveni talog dodana je voda. Produkt je izoliran ekstrakcijom sa dietil eterom. Ekstrakti etera osušeni su preko natrijevog sulfata, a otapalo je ispareno. Kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heksanima) dobiven je produkt (330 mg, 64%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 87.40-7.27 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.90-1.62 (m, 6H).
Korak 3: 1-[(Benziloksi)metil]ciklopentankarbaldehid
U smjesu koja sadrži 1-[(benziloksi)metil]ciklopentankarbonitril (0.16 g, 0.75 mmol) u toluenu (5 mL) kod 0 °C dodano je 1.0 M diizobutilaluminijevog hidrida u heksanima (0.8 mL). Reakcija je miješana na 0 °C tijekom 1.5 sata, tijekom kojeg vremena je utrošen početni nitril. Reakcija je ohlađena na -78 °C i suzbijena sa dodavanjem metanola. Mješavina je zagrijana do temperature okoline i dodano je 3 N HCl. Nakon miješanja tijekom 45 minuta, dodan je kruti NaCl, a mješavina je ekstrahirana sa tri dijela etil acetata. Kombinirani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i filtrirani, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Kolonskom flash kromatografijom dobivenog taloga (eluiranje sa gradijentom od 0-30% etil acetata u heksanima) došlo se do produkta (20 mg, 12%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 6H).
Korak 4: (2E)- i (2Z)-3-1-[(Benziloksi)metil]ciklopentilakrilonitril
U miješanu otopinu dietil cijanometilfosfonata (18 µL, 0.11 mmol) u THF (1 mL) dodano je 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (0.10 mL). Dobivena smjesa je miješana 30 minuta, nakon čega je dodana otopina 1-[(benziloksi)metil]ciklopentankarbaldehida (0.020 g, 0.092 mmol) u THF (1 mL). Dobivena smjesa miješana je tijekom 16 sati. Zatim je u reakciju dodana voda i dobivena mješavina je ekstrahirana sa tri dijela etil etera. Kombinacija ekstrakata je isprana sa rasolinom, zatim je osušena preko natrijevog sulfata, pretočena od natrijevog sulfata, a otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije produkt, koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja u naknadnom koraku dodavanja konjugata.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.27 (m, 5H), 6.80 (d, 1H (E)), 6.59 (d, 1H (Z)), 5.34 (d, 1H (E)), 5.33 (d, 1H (Z)), 4.53 (s, 2H (Z)), 4.50 (s, 2H (E)), 3.45 (s, 2H (Z)), 3.31 (s, 2H (E)), 1.80-1.55 (m, 8H); MS(ES)=242(M+H).
Korak 5: Trifluoroacetatna sol 3-1-[(Benziloksi)metil]ciklopentil-3-[4-(7Hpirolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propanonitril
U mješavinu (2E)- i (2Z)-3-1-[(benziloksi)metil]ciklopentilakrilonitrila (dobivenog u koraku 4) i 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.037 g, 0.12 mmol) u ACN (1.5 mL) dodan je DBU (18 µL, 0.12 mmol). Dobivena smjesa je miješana kod temperature okoline tijekom 3 sata, i zatim je grijana na 60 °C tijekom 28 sati. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa dietil eterom i 0.1 N HCl. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahiran sa etil acetatom. Ekstrakt etil acetata je ispran sa rasolinom, osušen preko natrijevog sulfata, pretočen, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Dobiveni talog je razrijeđen u DCM (3 mL) i TFA (0.75 mL), te je ova otopina miješana tijekom 3 sata. Otapala su uklonjena in vacuo, a dobiveni talog je razrijeđen u THF (5 mL) i 6.0 M natrijevog hidroksida u vodi (3 mL) i miješan tijekom 2 sata. Reakcijska mješavina je ekstrahirana sa tri dijela etil acetata. Kombinacija ekstrakata je isprana sa rasolinom, osušena preko natrijevog sulfata, pretočena, a otapalo je uklonjeno in vacuo. Sirova mješavina pročišćena je pomoću preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1% TFA) i liofilizirana da se dobije željeni produkt (10 mg, 20% u dva koraka).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ12.71 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.05 (d, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.66-1.27 (m, 7H); MS(ES):427(M+H).
Primjer 742: Trifluoroacetatna sol 3-[1-(Metilsulfonil)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
Korak 1: Benzil3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat
U otopinu 1-[(benziloksi)karbonil]pirolidin-3-karboksilne kiseline (1.0 g, 4.0 mmol) u THF (37 mL) kod 0 °C ukapavanjem je dodana otopina 1.0 M borana u THF (16.4 mL). Reakcija je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana je tijekom 16 sati. Mješavina je ohlađena na 0 °C i dodano je 10% HCl (50 mL). Nakon dodavanja, mješavina je ekstrahirana sa DCM, a ekstrakt je sekvencijalno ispran sa zasićenom otopinom NaHCO3 i rasolinom, zatim je osušen preko natrijevog sulfata, filtriran i otapalo je uklonjeno in vacuo. Produkt je korišten bez daljnjeg pročišćavanja u naknadnom koraku oksidacije.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.26 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.61-3.31 (m, 5H), 3.18 (dt, 1H), 2.75 (br s, 0.45H), 2.59 (br s, 0.45H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.19 (br s, 0.1H), 2.05-1.89 (m, IH), 1.77-1.58 (m, 1H); MS(ES):236(M+H).
Korak 2: Benzil 3-formilpirolidin-1-karboksilat
DMSO (597 µL, 8.42 mmol) dodan je u otopinu oksalil klorida (427 µL, 5.05 mmol) u DCM (25 mL) na -78 °C. Nakon 5 minuta, dodan je benzil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilat (dobiven u koraku 1). Reakcija je nastavljena tijekom 30 minuta na -78 °C. Zatim je dodan TEA (2.3 mL, 17 mmol). Dobivena mješavina je zatim ostavljena da se zagrije do sobne temperature tijekom perioda od 30 minuta. Tada je dodana voda. Slojevi su separirani i organska faza je isprana sekvencijalno sa 0.1 N HCl, vodom, zasićenom NaHCO3, te rasolinom. Organska faza je zatim osušena preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo da se dobije produkt (0.82 g, 88% u dva koraka).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.68 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.65-3.35 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 2H).
Korak 3: Benzil 3-[(E)-2-cijanovinil]pirolidin-1-karboksilat i benzil 3-[(Z)-2-cijanovinil]-pirolidin-1-karboksilat
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (4.40 mL) na 0°C dodana je ukapavanjem otopina dietil cijanometilfosfonata (820 mg, 4.6 mmol) u THF (6.0 mL). Hladna kupka je uklonjena i reakcija je zagrijana do sobne temperature i miješana tijekom 15 minuta. Mješavina je ohlađena na 0°C i ukapavanjem je dodana otopina benzil 3-formilpirolidin-1-karboksilata (0.82 g, 2.3 mmol) u THF (4.00 mL). Hlađenje je prekinuto i reakcija je miješana tijekom 16 sati na temperaturi okoline. Mješavina je razrijeđena sa eterom i vodom, slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa vodom, zatim sa rasolinom i potom osušen preko natrijevog sulfata, filtriran i otapalo je uklonjeno in vacuo. Dobiveni ostatak pročišćen je sa kolonskom flash kromatografijom (eluiranje sa gradijentom od 0-35% etil acetata u heksanima) da se dobije produkt kao mješavina E i Z izomera (246 mg, 42%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.27 (m, 5H), 6.70-6.58 (m, 0.3H (E)), 6.38 (dt, 0.7H (Z)), 5.50-5.30 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.79-3.11 (m, 5H), 2.27-2.06 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 1H); MS(ES):279(M+Na).
Korak 4: Benzil3-2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]etilpirolidin-1-karboksilat
U mješavinu benzil 3-[(E)-2-cijanovinil]pirolidin-1-karboksilata i benzil 3-[(Z)-2-cijanovinil]pirolidin-1-karboksilata (241 mg, 0.940 mmol) i DBU (234 µL, 1.57 mmol) u ACN (13 mL) dodan je 4-(1H-pirazol4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (250 mg, 0.78 mmol). Smjesa je miješana kod temperature okoline tijekom 3 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Dobiveni ostatak je razrijeđen u etil acetatu, a organski sloj je ispran sekvencijalno sa 1N HCl, vodom, zasićenom NaHCO3, te rasolinom. Isprana otopina je osušena preko natrijevog sulfata i otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje putem kolonske flash kromatografije (eluiranje sa gradijentom 0-100% [5% MeOH/DCM] u heksanima) dovelo je do produkta kao mješavine diastereomera (400 mg, 89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3 mješavina diastereomera):δ 8.85 (s, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 6H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 2H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.46-4.32 (m, 1H), 3.84-3.84 (m, 6H), 3.54 (t, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):572(M+H).
Korak 5. 3-Pirolidin-3-il-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril
Benzil 3-2-cijano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilpirolidin-1-karboksilat (161 mg, 0.282 mmol) otopljen je u metanolu (5 mL) i dodana je katalitička količina 5% Pd-C. Suspenzija je miješana kod temperature okoline tijekom 1 sata u atmosferi vodika iz balona. Zatim je dodana katalitička količina 10% Pd-C i reakcija je miješana tijekom 2 sata u atmosferi vodika iz balona. Mješavina je potom filtrirana i pročišćena putem preparativne-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.15% NH4OH) da se dobije produkt kao mješavina diastereomera (57 mg, 46%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, mješavina diastereomera): δ 8.84 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.38 (dt, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.30-1.38 (m, 9H), 0.92 (t, 2H), -0.06 (s, 9H); MS(ES):438(M+H).
Korak 6: Trifluoroacetatna sol 3-[1-(Metilsulfonil)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
U otopinu 3-pirolidin-3-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidinil)1H-pirazol-1-il]propanonitrila (25 mg, 0.057 mmol) i TEA (10 µL, 0.074 mmol) u DCM (1.0 mL) kod 0 °C dodan je metansulfonil klorid (6 µL, 0.074 mmol). Reakcija je puštena da dođe do temperature okoline i miješana je tijekom 16 sati. Polovica otapala je uklonjena in vacuo i u bočicu je dodana TFA (1 mL). Nakon miješanja tijekom 1 sata kod sobne temperature, otapala su uklonjena in vacuo i dobiveni talog je rekonstituiran u THF (0.5 mL). U to je dodano 6 N NaOH (1 mL) i ova otopina je miješana tijekom 2 sata. Reakcijska mješavina je ekstrahirana sa pet dijelova etil acetata. Kombinirani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), pretočeni i koncentrirani. Preparativna-HPLC/MS (C18 eluiranje sa gradijentom H2O i ACN koji sadrži 0.1% TFA) korištena je da se dobije produkt (16 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, mješavina diastereomera): δ 12.69 (s, 1H), 8.98 (s, 0.5H), 8.95 (s, 0.5H), 8.84 (s, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.42-3.08 (m, 4H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.90 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1:82-1.70 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H); MS(ES):386(M+H).
Primjer 743: N'-Cijano-4-(cijanometil)-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksimidamid
Korak 1: tert-Butil 4-(cijanometilen)piperidin-1-karboksilat
U otopinu 1.0 M kalijevog tert-butoksida u THF (10.1 mL) na 0 °C dodana je ukapavanjem otopina dietil cijanometilfosfonata (1.66 mL, 0.0102 mol) u THF (20 mL). Reakcija je održavana tijekom 10 minuta, zatim je dodana u otopinu tert-butil 4-okso-1-piperidinkarboksilata (2.00 g, 0.0100 mol) u THF (30 mL) uz miješanje kod 0 °C u atmosferi dušika. Nakon završetka dodavanja, hladna kupka je uklonjena i reakcija je puštena uz miješanje tijekom 1 sata na 20 °C. LCMS analiza pokazala je nastanak željenog produkta i da nema preostalog početnog materijala. HPLC za produkt je pokazala UVmax na 200 i 230 nm. U reakcijsku mješavinu dodani su voda i EtOAc. Faze su separirane, a vodena faza je ekstrahirana sa EtOAc. Kombinirana organska faza je isprana sa vodom, zatim sa zasićenim NaCl, potom osušena preko Na2SO4 i koncentrirana do suhoga da se dobije 2.5 g produkta kao žutog ulja. TLC (25% EtOAc/heksan) Rf 0.22. Produkt je pročišćen pomoću automatske flash kromatografije na silikagelu. Korištena je 40g kolona; protok 40 mL/min; [A= heksan] [B= EtOAc]. A, 4 min; gradijent do 20% B u 30 min. Prikupljeno je 44 mL frakcija. Produkt je eluiran 21-27 min. Frakcije su dale prinos od 0.67 g bijele krute tvari. 1H NMR (CDCl3) δ 5.19 (s, 1H); 3.51 (m, 4H); 2.56 (t, 2H); 2.33 (t, 2H); 1.50 (s, 9H). MS(ES) 245 (M+Na, slabo; osnovni vršak M+H-56 = 167).
Korak 2: tert-Butil 4-(cijanometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat
4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (0.840 g, 2.66 mmol) je emulgiran u mješavini ACN (20 mL) i DBU (398 µL, 2.66 mmol), te je dodan tert-butil 4-(cijanometilen)piperidin-1-karboksilat (0.651 g, 2.93 mmol). Pirazol se nije otopio na 20° C, ali je otopina formirana kada je mješavina zagrijavana na 40 °C tijekom 1 sata. LCMS i HPLC analize pokazale su oko 20% konverzije u produkt. Smjesa je miješana kod 40-45 °C preko noći. HPLC je pokazala 60 % površine u vidu produkta. ACN je uklonjen pomoću rotacijskog isparivača na 20 °C. U dobiveni ostatak dodan je zasićeni NaHCO3 i EtOAc. Organski sloj je protresen sa još zasićenog vodenog NaHCO3, zatim je osušen (Na2SO4) i uklonjen pomoću rotacijskog isparivača do dobivanja 1.6g smeđeg uljnog taloga. TLC (60% EtOAc/heksan): produkt Rf = 0.25. Produkt je pročišćen pomoću automatske flash kromatografije na silikagelu, upotrebom 40g kolone, uz protok od 40 mL/min; [A= heksan] [B= EtOAc]. A, 3min; gradijent do 100% B u 50 min. Prikupljeno je 44 mL frakcija. Produkt je eluiran za 24-29 min; pirazol za 39-46 min; te olefin za 13-15 min. Otapalo je uklonjeno in vacuo za odgovarajuće frakcije do dobivanja 0.27 g olefina; 0.30 g pirazola; i prinos od 0.67 g produkta, koje su sve izolirane kao bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 5.67 (s, 2H); 3.94 (m, 2H); 3.54 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.90 (s, 2H); 2.72 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 0.91 (m, 2H); -0.06 (s, 9H). MS(ES) 538 (M+H).
Korak 3: 4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-4-ilacetonitril
tert-Butil 4-(cijanometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat (0.670 g, 1.24 mmol) razrijeđen je u TFA (5.0 mL, 65 mmol) i miješan tijekom 1.3 h. LCMS je pokazala konverziju u hidroksimetil intermedijer, M+H 338. Otopina je koncentrirana da se ukloni TFA. U dobiveni talog dodan je metanol, a dobivena mješavina je koncentrirana. Dobiveni talog otopljen je u metanolu (10 mL) i dodano je 15.0 M amonijevog hidroksida u vodi (1.66 mL). Dobivena otopina je miješana tijekom 2 sata. LCMS i HPLC analize pokazale su završetak deprotekcije. Mješavina je koncentrirana. U dobiveni talog dodan je toluen i nastala mješavina je koncentrirana da se dobije bijela polukruta tvar. Većina tog intermedijera korištena je u slijedećem koraku. Ostatak je pročišćen pomoću preparativne HPLC upotrebom 30 mm x 100 mm C18 kolone; 8% ACN-H2O (0.1% NH4OH), 1.0min, do 27% u 6min; 60 mL/min; detektor postavljen na m/z 308; vrijeme zadržavanja, 5.4 min. Epruvete sa čistim produktom su izmiješane i osušene smrzavanjem do dobivanja 13.6 mg produkta.
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.07 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 3.16 (s, 2H); 2.87 (m, 2H); 2.55 (m, 4H); 1.94 (m, 2H). MS(ES) 308 (M+H).
Korak 4: Metil N-cijano-4-(cijanometil)-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-piperidin-1-karbimidotioat
4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-4-ilacetonitril (361 mg, 1.17 mmol) i N-cijano-S,S'-dimetilditioimido karbonat (344 mg, 2.35 mmol) su otopljeni u izopropil alkoholu (2.5 mL) i DMSO (2.5 mL) na 20 °C. Nakon 16 h vremena reakcije, LCMS analiza pokazala je prisutnost nešto produkta, M+H 406; reagensa, M+H 147; te piperidina, M+H 308. HPLC analiza pokazala je oko 2% reakcije. HPLC postupak je bio: Zorbax SB C18, 5µm, 15 cm, 35 °C, protok 1.2 mL/min, 5% ACN-H2O (0.05% TFA), 1.5 min, do 100% ACN u 15.0 min; detektor postavljen na 324, 225, i 265 nm. Vrijeme zadržavanja početnog materijala je bilo 4.9 min (UV) max 224, 262, 292 i 325 nm); produkta, 6.5 min (UV max 226, 262, 290 i 324 nm); te reagensa, 7.7min (UV max 265nm). U produkt je dodan TEA (327 µL, 2.35 mmol) i dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tijekom 3 sata, HPLC i LCMS pokazale su 60% reakcije. Produkt i nereagirani piperidin su izolirani pomoću preparativne HPLC upotrebom 30 mm x 100 mm C18 kolone; 5%ACN-H2O (0.1%TFA), 1.0min, do 35% u 6min; 60 mL/min; detektor postavljen na 326 nm. Vrijeme zadržavanja za produkt je 5.9 min; a za početni piperidin 3.5-4.3 min. Produkt je osušen smrzavanjem uz prinos od 301 mg bijele krute tvari kao soli TFA. 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.85 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.30 (s, 2H); 2.78 (m, 2H); 2.68 (s, 3H); 2.16 (m, 2H). MS(ES) 406 (M+H).
Korak 5: N'-Cijano-4-(cijanometil)-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksimidamid
Metil N-cijano-4-(cijanometil)-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-piperidin-1-karbimidotioat (41.3 mg, 0.102 mmol) (53 mg sol TFA) otopljen je u 2.0 M amonijaka u izopropil alkoholu (4.00 mL). Dobivena mješavina je zagrijavana na 100 °C tijekom 1 sata u mikrovalnom reaktoru. Analiza sa HPLC i LCMS pokazala je 60% reakcije do dobivanja očekivanog M+H 375 (50 % površine). U ovu smjesu je dodano 2 mL 7 N NH3/MeOH. Dobivena mješavina zagrijavana je na 120 °C tijekom jednog sata. HPLC i LCMS analize pokazale sa na nema preostalog početnog materijala. Reakcijska mješavina je koncentrirana sa rotacijskim isparivačem. Produkt je izoliran pomoću preparativne HPLCMS upotrebom 30 mm x 100 mm C18 kolone, eluiranje sa gradijentom otapala; 10% ACN-H2O (0.1 %TFA), 1.5min, do 30% u 6min; 60mL/min; detektor postavljen na m/z 375; vrijeme zadržavanja, 4.7 min. Eluat je osušen zamrzavanjem uz prinos od 11.7 mg produkta soli TFA kao bijele krute tvari. 1H NMR (d6-DMSO) δ 12.69 (s, 1H, NH); 8.92 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.18 (s, 2H, NH2); 3.84 (m, 2H); 3.23 (s, 2H); 2.99 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 1.97 (m, 2H). MS(ES) 375 (M+H).
Primjer 744: 4-1-[2,2,2-Trifluoro-1-(1H-imidaksol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Korak1: (3R)-4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanal
U otopinu (3R)-4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila (1.06 g, 0.00243 mol) na -70 °C (vidjeti, Primjer 93, korak 1) u DCM (10 mL, 0.2 mol) dodano je 1.0 M diizobutilaluminijevog hidrida u DCM (4.8 mL). Dobivena smjesa je miješana tijekom 3 sata i puštena da se zagrije tijekom tog vremenskog perioda od -70 do -25 °C, nakon toga je reakcija ponovno ohlađena na -70 °C. Dodan je metanol (1.5 mL, 0.037 mol), te zatim 2.0 M HCl u vodi (15 mL). Netopivi materijal je zatim profiltriran iz reakcijske mješavine. Organski filtrat je ispran sekvencijalno sa: 2.0 M HCl u vodi, vodom i zasićenom vodenom otopinom NaCl. Isprana organska faza je osušena preko natrijevog sulfata i koncentrirana pomoću rotacijskog isparivača do dobivanja 0.58 g sirovog produkta kao svijetložute pjene/krute tvari. Sirovi produkt je kromatografiran sa 0-80% etil acetata/heksana do dobivanja pročišćenog produkta (0.9 g) kao svijetlo narančastog ulja (47% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (1H, s); 8.95 (1H, s); 8.5 (1H, s); 8.4 (1H, s); 7.5 (1H, d); 6.85 (1H, d); 5.75 (2H, s); 5.5 (1H, m); 4.0 (1H, dd); 3.6 (2H, t); 3.3 (1H, dd); 1.99 (2H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H): 440.
Korak2: 4-1-[2,2,2-Trifluoro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1Hpirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)-etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Otopina 4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanala (0.138 g, 0.000314 mol), 7.0 M amonijaka u metanolu (1 mL), etandiala (0.5 mL, 0.004 mol) i octene kiseline (20 μL, 0.0004 mol) u metanolu (2 mL, 0.05 mol) zagrijavano je u mikrovalnom reaktoru na 100 wata, na 80 °C tijekom 60 minuta. Nakon mikrovalne reakcije dodan je etil acetat/voda. Organska faza je separirana i isprana sa zasićenim NaHCO3 i zasićenim NaCl. Isprana organska faza je osušena i koncentrirana (rotacijski isparivač) do dobivanja 196 mg sirovog produkta kao narančastog stakla. Sirovi produkt pročišćen je pomoću kromatografije sa 0-100% etil acetata/heksana do dobivanja 57 mg pročišćenog produkta kao bjeličaste krutine (38% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (1H, s); 8.4 (1H, s); 8.2 (1H, s); 7.5 (1H, d); 7.0 (2H, s); 6.83 (1H, d); 5.75 (2H, s); 5.62 (1H, m); 4.15 (1H, dd); 3.8 (1H, dd); 3.6 (2H, t); 1.99 (2H, t); 0.0 (9H, s). MS (M+H): 478.
Korak3: 4-1-[2,2,2-Trifluoro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin
Otopina 4-1-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoksi]metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (0.055 g, 0.12 mmol) u 1,2-dikloroetanu (1 mL, 10 mmol) i TFA (0.5 mL, 6 mmol) miješana je preko noći. Reakcija je koncentrirana da se dobije narančasto ulje. Ulje je miješano u metanolu (1 mL, 20 mmol) i 8.0 M amonijevog hidroksida u vodi (1 mL) tijekom 4 sata. Ova mješavina je zatim koncentrirana da se dobije sirovi produkt kao narančasto staklo/krutina. Sirovi produkt je pročišćen pomoću preparativne HPLC (pH10) do dobivanja 28 mg pročišćenog produkta kao bezbojnog stakla, koje je triturirano sa 2-metoksi-2-metilpropanom (1 mL, 8 mmol), i zatim filtrirano i isprano da se dobije 15 mg produkta kao bijele krute tvari (38% prinos) koji je zatim osušen na sobnoj temperaturi do 50 °C tijekom 3 sata.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.13 (1H, s); 11.89 (1H, s); 8.65 (1H, s); 8.37 (1H, s); 7.6 (1H, d); 6.95 (1H, d); 6.92 (1H, d); 5.91 (1H, m); 3.78 (1H, dd); 3.47 (H, dd). MS (M+H): 348.
Primjer 745: 4-(1-(1R)-2,2,2-Trifluoro-1-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]etil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin
Korak 1: (3R)-4,4,4-Trifuoro-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butantioamid
Suspenzija fosfornog pentasulfida (0.46 g, 1.0 mmol) u etanolu (0.5 mL, 8 mmol) miješana je tijekom 1 sata. Dodan je (3R)-4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-nitril (0.15 g, 0.50 mmol) (vidjeti, Primjer 93) i dobivena mješavina je zagrijavana na 80 °C u zatvorenoj bočici tijekom 0.5 sata, tijekom koje reakcije mješavina je postala žuta otopina. Reakcija je grijana preko noći. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu. U mješavinu su dodani voda (1 g, 60 mmol) i etil acetat. Organska faza je separirana i isprana sa zasićenom NaHCO3 i zasićenom vodenom otopinom NaCl. Isprana organska faza je zatim osušena i koncentrirana do dobivanja 387 mg sirovog produkta kao bijelog stakla/ulja. Sirovi produkt je kromatografiran sa 0-10% MeOH/DCM, 0-1 %NH4OH do dobivanja 0.13 g pročišćenog produkta kao bijele krute tvari (76% prinos).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.7 (1H, s); 8.5 (1H, s); 8.3 (1H, s); 7.4 (1H, d); 7.0 6.75 (1H, d); 5.82 (1H, m); 3.75 (1H, dd); 3.2 (1H, dd). MS (M+H): 341.
Suspenzija (3R)-4,4,4-trifluoro-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butantioamida (0.038 g, 0.00011 mol) i kloroacetona (15 μL, 0.00019 mol) u etanolu (1m mL, 0.02 mol) i 1,2-dikloroetanu (1 mL, 0.01 mol) grijana je do refluksa preko noći. Nakon toga, reakcijska mješavina je filtrirana da se ukloni netopivi materijal. Filtrat je otopljen u MeOH (1 mL) i DMF (1 mL) i pročišćen pomoću preparativne HPLC kod pH10 da se dobije 6 mg pročišćenog produkta kao bezbojnog stakla/ulja, koje je zatim triturirano sa MTBE/heksanima i koje je osušeno na 40°C preko noći do dobivanja 5.2 mg pročišćenog produkta kao bjeličaste krute tvari (13% prinos). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (1H, s); 8.88 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.38 (1H, s); 7.45 (1H, d); 6.79 (1H, s); 6.65 (1H, d); 5.41 (1H, m); 4.15 (1H, dd); 3.75 (H, dd); 2.18 (3H, s). MS (M+H): 379.
Primjer A: In vitro test JAK kinaze
Ovdje opisani spojevi testirani su na inhibicijsku JAK aktivnost prema slijedećem in vitro testu opisanom u Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Katalitičke domene ljudskog JAK1 (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) i Jak3 (a.a. 781-1124) sa N-terminalnom His oznakom su eksprimirane upotrebom bakulovirusa u stanicama insekta i pročišćene. Katalitička aktivnost JAK1, JAK2 ili JAK3 testirana je mjerenjem fosforilacije biotiniliranog peptida. Fosforilirani peptid detektiran je pomoću homogene vremenski obrađene fluorescencije (HTRF). IC50s spojeva mjeren je za svaku kinazu u reakcijama koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptid u 50 mM Tris (pH 7.8) puferu sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT, i 0.1 mg/mL (0.01%) BSA. ATP koncentracija u reakcijama je 90 µM za Jak1, 30 µM za Jak2 i 3 µM za Jak3. Reakcije su provođene kod sobne temperature tijekom 1 sata i zatim zaustavljene sa 20 µL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u testnom puferu (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezanje na Europium označeno antitijelo provedeno je kroz 40 minuta i izmjeren je HTRF signal na Fusion čitaču mikrotitarskih pločica (Perkin Elmer, Boston, MA). Spojevi koji imaju IC50 od 10 µM ili manje za bilo koji od gore navedenih JAK ciljeva su smatrani aktivnim.
Primjer B: Stanični testovi
Jedan ili više ovdje opisanih spojeva testirani su na inhibicijsku JAK aktivnost prema ciljevima u skladu sa barem jednim od slijedećih staničnih testova.
[0698] Tumorske stanične linije koje su ovisne o citokinima i stoga o JAK/STAT transdukciji signala, nasađene su 6000 stanica po jažici (mikrotitracijska ploča sa 96 jažica) u RPMI 1640, 10% FBS, i 1 nG/mL odgovarajućeg citokina. Spojevi su dodani u stanice u DMSO/mediju (konačna koncentracija 0.2% DMSO) i inkubirani tijekom 72 sata na 37°C, 5% CO2. Efekt spoja na aktivnost stanica ocijenjen je pomoću CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega) te zatim sa TopCount kvantifikacijom (Perkin Elmer, Boston, MA). Potencijalni ne-ciljani učinak spojeva izmjeren je paralelno upotrebom ne-JAK pokretane stanične linije sa istim očitanjem testa. Spojevi koji imaju IC50 od 10 µM ili manje sa selektivnošću za JAK pokretanu proliferaciju su smatrani aktivnima. Svi eksperimenti su provedeni u duplikatu.
Gornje stanične linije se mogu također koristiti za ispitivanje učinaka spojeva na fosforilaciju JAK kinaza ili potencijalnih nizvodnih supstrata kao što su STAT proteini, Akt, Shp2, ili Erk. Ovi pokusi se mogu provoditi nakon izgladnjivanja citokina preko noći, potom kratkom predinkubacijom sa spojem (2 sati ili manje) i stimulacijom citokina približno 1 sat ili manje. Proteini su zatim ekstrahirani iz stanica i analizirani pomoću tehnika koje su uobičajene vičnim osobama sa ovoga područja uključujući Western blotting ili ELISA analize korištenjem antitijela koja mogu diferencirati između fosforiliranog i ukupnog proteina. Ovi pokusi mogu koristiti normalne ili tumorske stanice za istraživanje aktivnosti spojeva na biologiju preživljavanja stanice tumora ili na posrednike upalne bolesti. Na primjer, s obzirom na posrednike upalne bolesti, citokini kao što su IL-6, IL-12, IL-23, ili IFN mogu biti korišteni za stimuliranje JAK aktivacije koja dovodi do fosforilacije STAT proteina i potencijalno u transkripcijskim profilima (ocjenjeno sa lančanom ili qPCR tehnologijom) ili za produkciju i/ili sekreciju proteina, kao što je IL-17. Sposobnost spojeva da inhibiraju ove citokinom posredovane efekte može biti izmjerena korištenjem tehnika koje su uobičajene vičnim osobama sa ovoga područja.
Ovdje opisani spojevi mogu biti ispitani u staničnim modelima za procjenu njihovog potencijala i aktivnosti protiv mutiranih JAK-ova, na primjer, JAK2V617F mutacija koja je pronađena kod mijeloidnog proliferativnog poremećaja. Ovi eksperimenti često koriste citokin ovisne stanice hematološkog porijekla (npr. BaF/3) u koje su ektopijski eksprimirane JAK divljeg-tipa ili JAK mutirane kinaze (James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Krajnje točke uključuju učinke spojeva na preživljavanje stanice, proliferaciju i fosforilaciju JAK, STAT, Akt, ili Erk proteina.
Određeni ovdje opisani spojevi su bili ili mogu biti procijenjeni na njihovu aktivnost inhibicije proliferacije T-stanica. Takav test može se smatrati drugim testom upravljane proliferacije citokina (tj. JAK) i također jednostavnim testom imunološke supresije ili inhibicije imunološke aktivacije. U nastavku je kratki sažetak kako se mogu provoditi takvi eksperimenti. Periferne mononuklearne stanice krvi (PBMC) pripremljene su iz ljudskih uzoraka krvi pomoću Ficoll Hypaque postupka odvajanja i T-stanice (dio 2000) se mogu dobiti iz PBMC sa elutrijacijom. Svježe izolirane humane T-stanice mogu biti održavane u kultivacijskom mediju (RPMI 1640 nadopunjen sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 U/ml penicilina, 100 µg/ml streptomicina) u gustoći od 2 x 106 stanica/ml na 37 °C tijekom do 2 dana. Za IL-2 stimuliranu analizu proliferacije stanice, T-stanice su prvo tretirane sa fitohemaglutininom (PHA) u konačnoj koncentraciji od 10 µg/mL tijekom 72 sata. Nakon jednog ispiranja sa PBS, nasađeno je 6000 stanica/jažici u pločice sa 96-jažica i tretirano sa spojevima u različitim koncentracijama u kultivacijskom mediju u prisutnosti 100 U/mL humanog IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Pločice su inkubirane na 37°C tijekom 72 sata i indeks proliferacije je određen upotrebom CellTiter-Glo Luminescent reagensa u skladu sa protokolom koji je preporučen od proizvođača (Promega; Madison, WI).
Primjer C: In vivo anti-tumorska efikasnost
Ovdje opisani spojevi mogu biti procijenjeni kod humanih ksenograft tumorskih modela kod imunološki kompromitiranih miševa. Na primjer, tumorogena varijanta INA-6 stanične linije plazmacitoma može biti korištena za potkožno cijepljenje SCID miševa (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Životinje koje nose tumor mogu zatim biti nasumično raspoređene u skupine za tretiranje sa lijekom ili sa nosačem, te se različite doze spojeva mogu davati bilo kojim od uobičajenih načina davanja uključujući oralni, i.p., ili trajnu infuziju upotrebom ugrađenih pumpi. Rast tumora se prati tijekom vremena koristeći kalibarski šestar. Nadalje, uzorci tumora mogu biti prikupljeni u bilo kojem trenutku nakon početka tretmana radi gore opisane analize (Primjer B) kako bi se procijenili učinci spoja na JAK aktivnost i nizvodne signalizacijske putove. Dodatno, selektivnost spoja ili spojeva može biti procijenjena upotrebom ksenograft tumorskih modela koji su pokretani sa drugim poznatim kinazama (npr. Bcr-Ab1) kao što je K562 tumorski model.
Primjer D: Kožni kontaktni test reakcije kasne osjetljivosti miševa
Ovdje opisani spojevi mogu također biti testirani za učinkovitost (inhibiranja JAK ciljeva) kod testnog modela T-stanicama uzrokovane reakcije kasne osjetljivosti miševa. Odgovor na reakciju kasne osjetljivosti (DTH) kožnog kontakta miševa se smatra kao odgovarajući model za klinički kontaktni dermatitis, te za druge imunološke kožne poremećaje posredovane sa T-limfocitima, kao što su psorijaza (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). Mišji DTH ima višestruke sličnosti sa psorijazom, uključujući imunološki infiltrat, prateće povećanje upalnih citokina, te hiperproliferaciju keratinocita. Osim toga, mnoge vrste sredstava koja su djelotvorna u kliničkom liječenju psorijaze su također učinkoviti inhibitori DTH reakcije kod miševa (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
Na dan 0 i 1, Balb/c miševi su senzitizirani sa antigenom 2,4,dinitro-fluorobenzenom (DNFB), topikalnom primjenom, na njihov ogoljeni trbuh. Na dan 5, izmjerena je debljina uši korištenjem strojarskog mikrometra. Ovo mjerenje je zabilježeno, te je korišteno kao nulta linija. Oba uha životinje su tada izazvana sa topikalnom primjenom DNFB u količini od 20 µL (10 µL na unutarnju resicu i 10 µL na vanjsku resicu) u koncentraciji od 0.2%. Dvadeset četiri do sedamdeset dva sata nakon faze izazivanja, uši su ponovno izmjerene. Tretman sa testnim spojevima davan je kroz faze senzitiziranja i izazivanja (dan -1 do dana 7) ili prije i tijekom trajanja faze izazivanja (obično poslijepodne od dana 4 do dana 7). Tretman sa testnim spojevima (u različitim koncentracijama) davan je bilo sustavno ili topikalno (topikalna primjena tretmana za uši). Efikasnost testnih spojeva označena je sa smanjenjem otekline uha u odnosu na situaciju bez tretmana. Spojevi koji uzrokuju smanjenje 20% ili više su smatrani kao učinkoviti. U nekim eksperimentima, miševi su izazvani, ali nisu i senzitizirani (negativna kontrola).
Inhibicijski efekt (inhibicijska aktivacija JAK-STAT putova) testnih spojeva može biti potvrđena sa imunohistokemijskom analizom. Aktivacija JAK-STAT put(ova) dovodi do formiranja i translokacije funkcionalnih transkripcijskih faktora. Nadalje, priljev imunoloških stanica i povećana proliferacija keratinocita također treba osigurati jedinstvene promjene profila ekspresije u uhu koje mogu biti istražene i kvantificirane. Dijelovi ušiju fiksirani u formalinu i uklopljeni u parafinu (dobiveni nakon faze izazivanja kod DTH modela) podvrgnuti su imunohistokemijskoj analizi korištenjem antitijela koje specifično stupa u interakciju sa fosforiliranim STAT3 (klon 58E12, Cell Signaling Technologies). Uši miševa tretirane su sa testnim spojevima, nosačem ili deksametazonom (klinički učinkovitim tretmanom za psorijazu) ili su bile bez ikakvog tretmana, radi usporedbe sa DTH modelom. Testni spojevi i deksametazon mogu dati slične transkripcijske promjene i kvalitativno i kvantitativno, te oboje testni spojevi i deksametazon mogu smanjiti broj infiltriranih stanica. Obje primjene, i sustavna i topikalna primjena testnih spojeva mogu proizvesti inhibicijske učinke, tj., smanjenje broja infiltriranih stanica i inhibiciju transkripcijskih promjena.
Primjer E: In vivo anti-upalna aktivnost
Ovdje opisani spojevi mogu biti ili su bili procijenjeni na modelu kod glodavaca ili ne-glodavaca koji su kreirani da repliciraju jednostruki ili kompleksni odgovor na upalu. Na primjer, modeli na glodavcima za artritis mogu biti korišteni za procjenu terapijskog potencijala spojeva koji se doziraju preventivno ili terapeutski. Ovi modeli uključuju ali nisu ograničeni na artritis izazvan kolagenom kod miša ili štakora, adjuvantno-izazvan artritis kod štakora, te artritis izazvan kolagenskim antitijelima. Autoimune bolesti uključuju ali nisu ograničene na, multiplu sklerozu, dijabetes melitus tipa 1, uveoretinitis, tiroditis, Miastenia gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis, osjetljivost dišnih putova (astma), lupus, ili kolitis, koje također mogu biti korištene za procjenu terapeutskog potencijala ovdje opisanih spojeva. Ovi modeli su dobro uspostavljeni u istraživačkoj zajednici i poznati su osobama stručnim na ovom području (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. i Willoughby, D.A., Humane Press, 2003.).
Razne modifikacije prema izumu, osim onih opisanih u ovom dokumentu, će biti jasne osobi stručnoj na području iz gore navedenog opisa. Takve su modifikacije također namjeravane da ulaze u opseg priloženih zahtjeva.

Claims (88)

1.Spoj formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da: T, U, i V su nezavisno odabrani od O, S, N, CR5, i NR6; pri čemu 5-člani prsten koji formira atom ugljika, atom dušika, U, T, i V je aromatski; X je N ili CR4; n je 0; ili n je I i Y je C1-8 alkilen, C2-8 alkenilen, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, ili (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, pri čemu navedeni C1-8 alkilen ili C2-8 alkenilen, je proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alkilamino, ili C2-8 dialkilamino; Z je aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil, svaki proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 nezavisnih supstituenata odabranih od halo, C14 alkila, C24 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)kb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, i S(O)2NRcRd; Cy1 je nezavisno odabran od arila, heteroarila, cikloalkila, i heterocikloalkila, svaki proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc" Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa" S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb", i S(O)2NRc"Rd"; R4 je H; R5 je H, halo, C14 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 haloalkil, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7,OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10 S(O)2R8, NR9S(O2R8 ili S(O)2NRR10; R6 je H, C1-4 alkil, C2-4 alkenil, C2-4 alkinil, C1-4 haloalkil, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, ili S(O)2NR9R10; R7 je H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil; R8 je H, C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil; R9 i R10 su nezavisno odabrani od H, C1-10 alkila, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, C1-6 alkilkarbonila, arilkarbonila, C1-6 alkilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarila, cikloalkila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila i heterocikloalkilalkila; ili R9 i R10 zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkilnu skupinu; R11 i R12 su nezavisno odabrani od H, halo, OH, CN, C1-4 alkila, C1-4 haloalkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, arila, heteroarila, cikloalkila, te heterocikloalkila; R8 i Ra" su nezavisno odabrani od H, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila i heterocikloalkilalkila, pri čemu navedeni C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil je proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od OH, CN, amino, halo, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, arila, arilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, cikloalkila i heterocikloalkila; Rb i Rb" su nezavisno odabrani od H, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila i heterocikloalkilalkila, pri čemu navedeni C1-6 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil je proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od OH, CN, amino, halo, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C1-6 haloalkila, arila, arilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, cikloalkila i heterocikloalkila; Rc i Rd su nezavisno odabrani od H, C1-10 alkila, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila i heterocikloalkilalkila, pri čemu navedeni C1-10 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil je proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od OH, CN, amino, halo, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C1-6 haloalkila, arila, arilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, cikloalkila ili heterocikloalkila; ili Rc i Rd zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkilnu skupinu proizvoljno supstituiranu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od OH, CN, amino, halo, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C1-6 haloalkila, arila, arilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, cikloalkila i heterocikloalkila; Rc" i Rd" su nezavisno odabrani od H, C1-10 alkila, C1-6 haloalkila, C2-6 alkenila, C2-6 alkinila, arila, heteroarila, cikloalkila, heterocikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, cikloalkilalkila i heterocikloalkilalkila, pri čemu navedeni C1-10 alkil, C1-6 haloalkil, C2-6 alkenil, C2-6 alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil ili heterocikloalkilalkil je proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od OH, CN, amino, halo, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C1-6 haloalkila, arila, arilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, cikloalkila i heterocikloalkila; ili Rc" i Rd" zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkilnu skupinu proizvoljno supstituiranu sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno odabrana od OH, CN, amino, halo, C1-6 alkila, C1-6 haloalkila, C1-6 haloalkila, arila, arilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, cikloalkila i heterocikloalkila; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i q je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.
2.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da X je N.
3.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da X je CR4.
4.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da 5-člani heteroarilni prsten koji formira atom ugljika, atom dušika, U, T, i V je pirolil, pirazolil ili imidazolil.
5.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 0.
6.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 1.
7.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 1 i Y je C1-8 alkilen, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, ili (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, pri čemu navedeni C1-8 alkilen je proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alkilamino, ili C2-8 dialkilamino.
8.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 1 i Y je C1-8 alkilen proizvoljno supstituiran sa 1, 2, ili 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alkilamino, ili C2-8 dialkilamino.
9.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 1 i Y je (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, ili (CR11R12)PC(O)O(CR11R12)q.
10.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da p je 0.
11.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da p je 1.
12.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da p je 2.
13.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da q je 0.
14.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da q je 1.
15.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da q je 2.
16.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da jedan od p i q je 0, a drugi od p i q je 1, 2, ili 3.
17.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da Z je cikloalkil, proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, i S(O)2NRcRd.
18.Spoj prema zahtjevu 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 1.
19.Spoj prema zahtjevu 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 0.
20.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da Z je heterocikloalkil, proizvoljno supstituiran sa 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 supstituenata nezavisno odabranih od halo, C1-4 alkila, C2-4 alkenila, C2-4 alkinila, C1-4 haloalkila, C1-4 hidroksialkila, C1-4 cijanoalkila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd , C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRb, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, i S(O)2NRcRd.
21.Spoj prema zahtjevu 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 1.
22.Spoj prema zahtjevu 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da n je 0.
23.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da Z je supstituiran sa barem jednim supstituentom koji sadrži barem jednu CN skupinu.
24.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da R5 je H, halo, C1-4 alkil, C1-4 haloalkil, halosulfanil, CN, ili NR9R10.
25.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da R5 je H.
26.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da R6 je H ili C1-4 alkil.
27.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da R6 je H.
28.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da ima formulu II:
29.Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da ima formulu IV:
30.Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran od: 4-[1-(1-metil-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(3-imidazol-1-il-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1-H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-ciklopentil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]-butironitrila; 3-ciklopropil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-propionitrila; 3-ciklopentil-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-cikloheksil-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-cikloheksil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklopropilpropanonitrila; 4-ciklopropil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila; 1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]ciklopropilacetonitrila; 4-1-[(pirolidin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-il-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-(1-[1-(metilsulfonil)pirolidin-2-il]metil- H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]akrilonitrila; 3-(2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-ciklopentan-karbonitrila; 3-[3-(hidroksimetil)ciklopentil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 4-metil-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 4-[1-(3,5-dimetoksibenzil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(1-feniletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(cikloheksilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 3-{[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}benzonitrila; 2-{[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}benzonitrila; 4-{[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}benzonitrila; 1-fenil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etanona; 4-{1-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-(1-cikloheks-2-en-1-il-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-(1-cikloheksil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4'-{[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}bifenil-2-karbonitrila; 4-[1-(2-nitrobenzil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[2,6-dikloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(3-nitrobenzil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[ 1-(2-bromobenzil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; N-fenil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanamida; 4-{1-[3-(trifluorometoksi)benzil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[3-(trifluorometil)benzil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[ 1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[1-fenilbutil]-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 1-fenil-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ona; 4-[1-(2,6-diklorobenzil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2,6-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo [2,3-b]piridina; 2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-5-(trifluorometil)-benzonitrila; 4-[1-(4-bromo-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 3-{(1-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil benzonitrila; 3-kloro-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 4-[1-(1-cikloheksiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-fluoro-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 2-fluoro-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 3-fluoro-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 4-(1-{1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; (4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-(1H-pirazol-1-il]fenil}acetonitrila; 4-[1-(1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-(1-{1-[4-(metilsulfonil)fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[1-(3-fluoro-4-metoksifenil)etil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-(1-{1-[2-(trifluorometil)fenil]etil)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-(1-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzonitrila; 4-{1-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 3-metil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 4-[1-(2-klorofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 3-bromo-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; etil4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzoata; 4-{1-[2-kloro-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-(1-{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-(1-{1-[2-kloro-5-(trifluorometil)fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-{1-[1-(2,4-dikloro-5-fluorofenil)etil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(1-ciklopentiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(1-metil-3-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(-ciklobutiletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; [2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-5-(trifluorometil)fenil]-acetonitrila; [5-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-2-(trifluorometil)fenil]-acetonitrila; 4-{1-[4-fenilbut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; [3-kloro-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-5-(trifluorometil)fenil]-acetonitrila; 5-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrila; 4-{1-[2-kloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrila; 2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 3-kloro-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 4-amino-5,6-difluoro-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]izoftalonitrila; 1-{[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil-ciklopropankarbonitrila; 5-bromo-2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-4-(trifluorometil)-benzonitrila; 2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJ-3-(trifluorometil)-benzonitrila; 3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-4-(trifluorometil)benzamida; 3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanona; 2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanola; 4-(1-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}1H-pirazo)-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 2-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanekarbonitrila; 4-{{1-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; (4-{[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}cikloheksil)metanola; 4-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2, 3-b]piridina; 4-[1-(1-ciklopentilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 2-kloro-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(1,3-tiazol-5-il)propanonitrila; 3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(3-tienil)propanonitrila; {1-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklopentil}acetonitrila; 4-kloro-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ftalonitrila; 3-metil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzaldehida; 4-[1-(2-metil-4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklopentanona; 4-[1-(3-furilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 4-[1-(2-furilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridina; 3-{2-cijano-1-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzonitrila; ( 3-metil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}metanola; 3-(1-benzofuran-2-il)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(3-furil)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; {3-metil-4-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetonitrila; 4-metil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 4-[1-(1-ciklopentilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; {1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklopentil}acetonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(3-tienil)propanonitrila; 4-kloro-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila; 3-(3-furil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklopentil}-propanonitrila; {1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil}acetonitrila; {3-metil-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}metanola; i 3-piridin-4-il-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
31.Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran od: 3-piridin-3-il-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(metiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(3-metoksifenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(4-metoksifenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; {3-metil-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]fenil}acetonitrila; 3-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[3-(cijanometoksi)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(6-kloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 5-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}piridin-2-karbonitrila; 3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-propanonitrila; 3-(6-metoksipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-piridin-2-il-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(6-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 6-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}piridin-2-karbonitrila; 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 5-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}nikotinonitrila; 3-(2-metoksipiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(cijanometoksi)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[2-(cijanometoksi)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(3,5-dibromofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 5-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}izoftalonitrila; 3-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(4-bromo-2-tienil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 5-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}tiofen-3-karbonitrila; 3-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(5-bromo-2-metoksifenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-4-metoksibenzonitrila; 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-4-fluorobenzonitrila; 3-[5-bromo-2-(cijanometoksi)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(4-bromo-2-furil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 4-(cijanometoksi)-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-benzonitrila; 3-(4-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 2-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}izonikotinonitrila; 5-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-3-furonitrila; 3-[2-bromo-5-(cijanometoksi)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 4-(cijanometoksi)-2-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil}benzonitrila; 3-pirimidin-5-il-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(2-bromopiridin-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 4-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}piridin-2-karbonitrila; 3-(5-metoksipiridin-3-il)-3-[ 4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(3-klorofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-propanonitrila; 3-(3-fenoksifenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[3-(trifluorometoksi)-fenil]-propanonitrila; metil 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzoata; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzojeva kiselina; 3-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]etil}fenil)acetamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-metansulfonamida; 4-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}tiofen-2-karbonitrila; 5-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}tiofen-2-karbonitrila; 3-[3-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; N-(2-aminoetil)-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-benzamida; 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-metilbenzamida; 2-cijano-N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-acetamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-nikotinamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-N'-izopropilureaa; izopropil(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-karbamata; 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(3,3'-bipiridin-5-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; te 3-(5-etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
32.Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran od: 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(3-piridin-3-ilfenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[5-(1,3-tiazol-2-iltio)piridin-3-il]propanonitrila; 3-[5-(etiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 4-{ 1-[1-metil-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 1-fenil-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ona; 3-[5-(etilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[5-(cikloheksiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 1-fenil-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ola; 3-[3-(etiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[3-(etilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[5-(cikloheksilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[5-(cikloheksilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 4-[1-(1-metil-2-feniletil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-{1-[1-metil-2-(3-tienil)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 3-{1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzonitrila; 4-{1-[2-(1H-imidazol-1-il)-1-metiletil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-{1-[1-metil-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina; 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-(3-piridin-4-ilfenil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[5-(izopropiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[5-(izopropilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[5-(izopropilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-propanonitrila; 2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-propanamida; N-2-naftil-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanamida; N-1-naftil-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanamida; N-(3-cijanofenil)-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanamida; N-benzil-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanamida; N-fenil-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-butanamida; N-(4-fenoksifenil)-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida; N-2-naftil-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida; N-(3-cijanofenil)-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida; N-bifenil-4-il-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida; N-(bifenil-4-ilmetil)-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida; N-(bifenil-3-ilmetil)-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida; N-(4-cijanofenil)-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida; N-1-naftil-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida; 5-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-fenilnikotin-amida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-3-(trifluorometil)benzamida; N-(3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)-3-(trifluorometil)benzamida; 3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; N-(3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)benzensulfonamida; 3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}-N-[3-(trifluorometil)-fenil]benzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N,N-dimetilbenzensulfonamida; N-benzil-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzensulfonamida; N-benzil-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}benzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-fenilbenzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida; N-(3-cijanofenil)-3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}-benzamida; N-benzil-3-{[4-(7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}benzamida; N-1-naftil-3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}benzamida; N-2-naftil-3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}benzamida; N-(3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)-2-naftamida; N-(3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)-1-naftamida; 2-fenil-N-(3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)-acetamida; 3-kloro-N-(3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}fenil)-benzamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-2-naftamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-1-naftamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil}fenil)-2-fenilacetamida; 3-cijano-N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-benzamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-benzamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-4-(trifluorometil)benzamida; N-(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-N'-fenilurea; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-[4-(trifluorometil)fenil]benzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(4-metilfenil)benzamida; N-(4-cijanofenil)-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil}benzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-2-naftilbenzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-1-naftilbenzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N,N-dimetilbenzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-piridin-3-ilbenzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-metil-N-fenilbenzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-cikloheksilbenzamida; N-(3-cijanofenil)-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-benzamida; N-bifenil-4-il-3-(2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil}benzamida; N-(4-klorofenil)-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil}benzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(3,4-dimetilfenil)benzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-izoksazol-3-ilbenzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-metil-N-fenilbenzensulfonamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-propilbenzensulfonamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-fenil-benzensulfonamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-2-naftilbenzensulfonamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-ciklopropil-benzensulfonamida; 3-[3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(4-metilfenil)-benzensulfonamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(3,4-dimetilfenil)benzensulfonamida; 3-[3-(benzilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[3-(benziltio)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 4-{[(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-sulfonil]metil}benzonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-metilbenzen-sulfonamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-1-naftilbenzensulfonamida; N-bifenil-4-il-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-benzensulfonamida; 3-[3-(benziloksi)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-cikloheksilbenzensulfonamida; 3-[3-(3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N,N-dietilbenzensulfonamida; 3-{3-[(4-etilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; N-1,3-benzodioksol-5-il-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil}benzensulfonamida; 3-{3-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{3-[(4-oksopiperidin-1-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[3-(izopropilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-{3-[(cikloheksilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[3-(octahidroizokinolin-2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{3-[(2-feniletil)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; cis-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilacetonitrila; 3-cis-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilpropanonitrila; cis-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksanekarbonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksilacetonitrila; 5-({cis-4-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cikloheksil}tio)-1H-1,2,4-triazol-3-amina; i [cis-4-[4-(7H-Pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)cikloheksil]acetonitrila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
33.Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je odabran od: 3-[3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[3-(tiomorfolin-4-ilsulfonil)-fenil]propanonitrila; 3-{3-[(4-hidroksipiperidin-1-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[3-(izobutilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)sulfonil]fenil}propanonitrila; 3-{3-[(3-furilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{3-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-I-il]propanonitrila; 3-{3-[(piridin-4-ilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{3-hidroksi-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil}-N,N-dimetilbenzensulfonamida; 3-{1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-il}benzonitrila; 4-{1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 3-{4,4-difluoro-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-il}-benzonitrila; 4-(1-{4,4-difluoro-1-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]but-3-en-1-il}-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-(1-{1-[3-(etilsulfonil)fenil]-4,4-difluorobut-3-en-1-il}-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-(1-{1-[3-(benziloksi)fenil]-4,4-difluorobut-3-en-1-il}-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina; 4-(1-{4,4-difluoro-1-[3-(metilsulfonil)fenil]but-3-en-1-il}-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 3-{[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]metil}benzonitrila; 3-{1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-butil}benzonitrila; 4-(1-{1-[3-(etilsulfonil)fenil]-4,4-difluorobutil}-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]-pirimidina; 4-[1-(1-ciklopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-[1-(1-ciklopentilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-[1-(1-ciklopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-{1-[4,4-difluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-[1-(1-ciklopropil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-[1-(1-ciklopentil-4,4-difluorobutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 3-(1-metilciklopentil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-l-il]propanonitrila; 1-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}ciklopropankarbonitrila; 3-[1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 4-{1-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-(1-(1R)-2,2,2-trifluoro-1-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]etil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 4-{1-[1-(5-bromopiridin-3-il)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina; 5-{4,4-difluoro-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-il}nikotinonitrila; 3-[3-(pirolidin-1-ilsulfonil)-fenil]-3-[4-(7H-pirolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; N-benzil-3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-metilbenzensulfonamida; 3-{[(3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-fenil)sulfonil]metil}-benzonitrila; 3-{3-[(2-naftilmetil)-sulfonil]-fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-{3-[(1-feniletil)sulfonil]-fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrila; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(2-morfolin-4-iletil)-benzensulfonamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-[(1S)-1-feniletil]benzensulfonamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-fenilbenzamida; 3-{2-cijano-1-[4-(7H-pirolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(tetrahidrofuran-2-il-metil)benzensulfonamida; 3-{3-[(ciklopropilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril trifluoroacetata; 3-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; i 3-{3-[(1-oksidotiomorfolin-4-il)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; i njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
34.Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da navedeni spoj je 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
35.Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da navedeni spoj je (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
36.Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da navedeni spoj je 3-ciklopropil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-propionitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
37.Pripravak naznačen time da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 36, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, te barem jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
38.Pripravak prema zahtjevu 37 naznačen time da je pogodan za topikalnu primjenu.
39.Pripravak prema zahtjevu 37, naznačen time da navedeni spoj je 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
40.Pripravak prema zahtjevu 37, naznačen time da navedeni spoj je (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1H-il]propanonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
41.Pripravak prema zahtjevu 37, naznačen time da navedeni spoj je 3-ciklopropil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-propionitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
42.Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je za upotrebu kod modulacije aktivnosti JAK.
43.Spoj ili sol prema zahtjevu 42 naznačen time da navedeni JAK je JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2.
44.Spoj ili sol prema zahtjevu 42 naznačen time da navedeni JAK je JAK1 ili JAK2.
45.Spoj ili sol prema zahtjevu 42 naznačen time da navedeni JAK je JAK2.
46.Spoj ili sol prema zahtjevu 42 naznačen time da navedena modulacija je inhibicija.
47.Spoj ili sol prema zahtjevu 42 naznačen time da navedeni spoj je selektivni inhibitor JAK2 preko JAK1, JAK3 i TYK2.
48.Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je za upotrebu kod liječenja bolesti kod pacijenta, pri čemu je navedena bolest povezana sa JAK aktivnošću.
49.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je odbacivanje alografta ili reakcija transplantata protiv domaćina.
50.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je autoimuna bolest.
51.Spoj ili sol prema zahtjevu 50 naznačen time da navedena autoimuna bolest je kožni poremećaj, multipla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, upalna bolest crijeva, Crohnova bolest, Miastenia gravis, imunoglobulinske nefropatije, miokarditis, ili autoimuni poremećaj štitnjače.
52.Spoj ili sol prema zahtjevu 50 naznačen time da navedena autoimuna bolest je bulozni kožni poremećaj.
53.Spoj ili sol prema zahtjevu 52 naznačen time da navedeni bulozni kožni poremećaj je pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).
54.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je kožni poremećaj.
55.Spoj ili sol prema zahtjevu 54 naznačen time da navedeni kožni poremećaj je atopijski dermatitis, psorijaza, osjetljivost kože, iritacija kože, kožni osip, kontaktni dermatitis ili alergijska kontaktna osjetljivost.
56.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je virusna bolest.
57.Spoj ili sol prema zahtjevu 56 naznačen time da navedena virusna bolest je Epstein Barr Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicell-Zoster Virus (VZV) ili Humani Papilloma Virus (HPV).
58.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je rak.
59.Spoj ili sol prema zahtjevu 58 naznačen time da navedeni rak je solidni tumor
60.Spoj ili sol prema zahtjevu 58 naznačen time da navedeni rak je rak prostate, rak bubrega, rak jetre, rak dojke, rak pluća, rak štitnjače, Kapozijev sarkom, Castlemanova bolest ili rak gušterače.
61.Spoj ili sol prema zahtjevu 58 naznačen time da navedeni rak je rak prostate.
62.Spoj ili sol prema zahtjevu 58 naznačen time da navedeni rak je hematološki.
63.Spoj ili sol prema zahtjevu 58 naznačen time da navedeni rak je limfom, leukemija, ili multipli mijelom.
64.Spoj ili sol prema zahtjevu 58 naznačen time da navedeni rak je rak kože.
65.Spoj ili sol prema zahtjevu 64 naznačen time da navedeni rak kože je kožni limfom T-stanica ili kožni limfom B-stanica.
66.Spoj ili sol prema zahtjevu 58 naznačen time da navedeni rak je multipli mijelom.
67.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 da je navedena bolest naznačena time da je mutirana JAK2.
68.Spoj ili sol prema zahtjevu 67 naznačen time da barem jedna mutacija navedene mutirane JAK2 nalazi se u domeni pseudo-kinaze navedene JAK2.
69.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je a mijeloproliferativni poremećaj.
70.Spoj ili sol prema zahtjevu 69 naznačen time da navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD) je policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), kronična mijelogena leukemija (CML), kronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereosinofilni sindrom (HES), ili sistemska mastocitna bolest (SMCD).
71.Spoj ili sol prema zahtjevu 69 naznačen time da navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD) je policitemija vera (PV).
72.Spoj ili sol prema zahtjevu 69 naznačen time da navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD) je esencijalna trombocitemija (ET).
73.Spoj ili sol prema zahtjevu 69 naznačen time da navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD) je mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM).
74.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je upalna bolest.
75.Spoj ili sol prema zahtjevu 74 naznačen time da navedena upalna bolest je upalna bolest oka.
76.Spoj ili sol prema zahtjevu 75 naznačen time da navedena upalna bolest oka je iritis, uveitis, skleritis, ili konjunktivitis.
77.Spoj ili sol prema zahtjevu 74 naznačen time da navedena upalna bolest je upalna bolest dišnih putova.
78.Spoj ili sol prema zahtjevu 77 naznačen time da navedena upalna bolest dišnih putova je u vezi sa gornjim dišnim putovima.
79.Spoj ili sol prema zahtjevu 77 naznačen time da navedena upalna bolest dišnih putova je u vezi sa donjim dišnim putovima.
80.Spoj ili sol prema zahtjevu 74 naznačen time da navedena upalna bolest je upalna miopatija.
81.Spoj ili sol prema zahtjevu 74 naznačen time da navedena upalna bolest je miokarditis.
82.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je ishemijska reperfuzija ili povezana sa ishemijskim stanjem.
83.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je anoreksija ili kaheksija koja proizlazi ili je povezana s rakom.
84.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je umor koji proizlazi ili je povezan s rakom.
85.Spoj ili sol prema zahtjevu 48 naznačen time da navedena bolest je psorijaza.
86.Spoj ili sol prema bilo kojem od zahtjeva 42 do 85, naznačen time da navedeni spoj je 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
87.Spoj ili sol prema bilo kojem od zahtjeva 42 do 85, naznačen time da navedeni spoj je (R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
88.Spoj ili sol prema bilo kojem od zahtjeva 42 do 85, naznačen time da navedeni spoj je 3-ciklopropil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-propionitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
MEP-2011-199A 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituirani pirol0[2,3-b]piridini i pirol0 [ 2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze ME01312B (me)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74990505P 2005-12-13 2005-12-13
US81023106P 2006-06-02 2006-06-02
US85062506P 2006-10-10 2006-10-10
US85687206P 2006-11-03 2006-11-03
US85940406P 2006-11-16 2006-11-16
EP06839328A EP1966202B1 (en) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PCT/US2006/047369 WO2007070514A1 (en) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01312B true ME01312B (me) 2013-12-20

Family

ID=37903501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-199A ME01312B (me) 2005-12-13 2006-12-12 Heteroaril supstituirani pirol0[2,3-b]piridini i pirol0 [ 2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze

Country Status (35)

Country Link
US (16) US7598257B2 (me)
EP (10) EP2474545B1 (me)
JP (4) JP5017278B2 (me)
KR (4) KR101218214B1 (me)
CN (4) CN103254190B (me)
AR (1) AR057995A1 (me)
AT (1) ATE525374T1 (me)
AU (1) AU2006326548B2 (me)
BR (1) BRPI0619817B8 (me)
CA (1) CA2632466C (me)
CR (2) CR10065A (me)
CY (8) CY1112762T1 (me)
DK (7) DK2455382T3 (me)
EA (3) EA036785B1 (me)
EC (2) ECSP088540A (me)
ES (10) ES2867505T3 (me)
FR (2) FR13C0007I2 (me)
HR (7) HRP20110903T1 (me)
HU (7) HUE030235T2 (me)
IL (3) IL192019A (me)
LT (6) LT2474545T (me)
LU (1) LU92137I2 (me)
ME (1) ME01312B (me)
MX (1) MX346183B (me)
MY (2) MY162590A (me)
NZ (2) NZ778831A (me)
PL (7) PL2426129T3 (me)
PT (7) PT2348023E (me)
RS (7) RS52101B (me)
SG (3) SG179430A1 (me)
SI (7) SI2343299T1 (me)
TW (6) TWI410407B (me)
UA (2) UA98449C2 (me)
WO (1) WO2007070514A1 (me)
ZA (1) ZA200805165B (me)

Families Citing this family (430)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1928874A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-11 AstraZeneca AB Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
US20070149506A1 (en) * 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
MX362412B (es) * 2005-11-01 2019-01-15 Targegen Inc Inhibidores de biaril meta-pirimidina de cinasas.
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
ME01312B (me) 2005-12-13 2013-12-20 Incyte Corp Heteroaril supstituirani pirol0[2,3-b]piridini i pirol0 [ 2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
KR20080083680A (ko) * 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
BRPI0709866B8 (pt) * 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
KR20090018895A (ko) 2006-04-05 2009-02-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 데아자푸린
WO2008063603A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 President And Fellows Of Harvard College Methods, compositions, and kits for treating pain and pruritis
WO2008079965A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
PL2173752T5 (pl) * 2007-06-13 2022-12-05 Incyte Holdings Corporation Sole (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirymidyn-4-ylo)-1h-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu inhibitora kinazy janusowej
WO2009003998A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
WO2009032338A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Apratoxin therapeutic agents: mechanism and methods of treatment
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
US8183245B2 (en) * 2007-10-25 2012-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazine substituted pyrrolopyridines as inhibitors of JAK and PDK1
UA104849C2 (uk) * 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
EP2247591A1 (en) * 2008-02-06 2010-11-10 Novartis AG Pyrrolo [2, 3-d]pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
WO2009114552A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
JP5275371B2 (ja) * 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
AU2009274454A1 (en) * 2008-04-21 2010-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
CA2722326A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
JP2011525892A (ja) * 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
CA2727036C (en) * 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
EP2296475A4 (en) * 2008-06-20 2014-03-05 Genentech Inc TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS JAK KINASE INHIBITORS AND METHODS
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8765727B2 (en) * 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
SMT201900698T1 (it) * 2009-05-22 2020-01-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]ottano- o eptano-nitrile come inibitori di jak
EP2432555B1 (en) 2009-05-22 2014-04-30 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HRP20150701T1 (hr) 2009-06-08 2015-08-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spojevi dihidropirolonaftiridinona kao inhibitori jak
RS53494B9 (sr) 2009-06-29 2020-11-30 Incyte Holdings Corp Pirimidinoni kao inhibitori pi3k
EP2995303A1 (en) 2009-07-10 2016-03-16 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2485589A4 (en) * 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYL-BTK INHIBITORS
RU2538204C2 (ru) 2009-09-10 2015-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы jak
DK2482815T3 (en) 2009-10-02 2018-06-06 Avexxin As ANTI-INFLAMMATORY 2-OXOTHIAZOLES AND 2-OXOOXAZOLES
PT2486041E (pt) * 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
US8389728B2 (en) * 2009-11-06 2013-03-05 The Arizona Board Of Regents Pollen tube stimulants from Arabidopsis pistils
JP5858434B2 (ja) * 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
KR101857680B1 (ko) * 2010-03-10 2018-05-14 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
CA2799928C (en) 2010-05-21 2020-03-31 Incyte Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
WO2012022265A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
EP2619184B1 (en) * 2010-09-24 2018-05-23 The Regents of the University of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
EP2632903A4 (en) * 2010-10-28 2014-11-26 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMHEMMERVERBINDUNGEN
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012068440A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
US9073895B2 (en) * 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
CA2822070C (en) 2010-12-20 2019-09-17 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012106739A1 (de) 2011-02-11 2012-08-16 Helmut Buchberger Inhalatorkomponente
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
WO2012116151A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Cephalon, Inc. Substituted aromatic sulfur compounds and methods of their use
US9115133B2 (en) 2011-03-22 2015-08-25 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CA2836417A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EA027654B1 (ru) 2011-06-14 2017-08-31 Новартис Аг Комбинация панобиностата и руксолитиниба при лечении рака, такого как миелопролиферативное новообразование
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
BR122019020716B1 (pt) 2011-09-02 2021-02-17 Incyte Holdings Corporation heterociclilaminas como inibidores de pi3k e composição farmacêutica que as compreende
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6110859B2 (ja) * 2011-09-22 2017-04-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾールカルボキサミド
AU2012323399A1 (en) * 2011-10-12 2014-05-29 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CA2856722C (en) * 2011-11-30 2022-11-22 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
SMT202500302T1 (it) * 2012-06-15 2025-09-12 Sun Pharmaceutical Industries Inc Derivati deuterati del ruxolitinib
CN104797267A (zh) 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
EA201590272A1 (ru) * 2012-07-27 2015-05-29 Рациофарм Гмбх Пероральные дозированные формы для модифицированного высвобождения, содержащие руксолитиниб
DK2880025T3 (en) 2012-08-02 2019-03-18 Nerviano Medical Sciences Srl SUBSTITUTED PYROLES ACTIVE AS KINase INHIBITORS
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
JP6139690B2 (ja) * 2012-10-26 2017-05-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルートンチロシンキナーゼの阻害剤
PE20151141A1 (es) 2012-11-01 2015-08-06 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de jak
PE20200175A1 (es) 2012-11-15 2020-01-24 Incyte Holdings Corp Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida
US9310374B2 (en) 2012-11-16 2016-04-12 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate
WO2014085154A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
SG10201900695PA (en) * 2012-12-06 2019-02-27 Baruch S Blumberg Inst Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
KR102268357B1 (ko) 2013-01-29 2021-06-23 아벡신 에이에스 항염증성 및 항종양성 2-옥소티아졸 및 2-옥소티오펜 화합물
WO2014124280A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Improved diagnostic, prognostic, and monitoring methods for multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, and b-cell non-hodgkin lymphoma
WO2014126037A1 (ja) * 2013-02-12 2014-08-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及び照明装置
WO2014138168A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
US20140343034A1 (en) 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
TWI730935B (zh) 2013-08-07 2021-06-21 美商英塞特公司 Ｊａｋ１抑制劑之持續釋放劑型
EA201690421A1 (ru) * 2013-08-20 2016-06-30 Инсайт Корпорейшн Положительный эффект в форме увеличения продолжительности жизни у больных с солидными опухолями с повышенными уровнями c-реактивного белка
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP3057972A4 (en) * 2013-10-15 2017-03-22 V Jin Novel compositions, uses and methods for their preparation
CA2929620A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Novartis Ag Combination therapy comprising an inhibitor of jak, cdk and pim
EA030472B1 (ru) 2013-12-05 2018-08-31 Пфайзер Инк. ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНИЛ-, ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИНИЛ- И ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНИЛАКРИЛАМИДЫ
JP6367545B2 (ja) * 2013-12-17 2018-08-01 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
KR102261733B1 (ko) * 2013-12-18 2021-06-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 룩소리티닙의 중수소화된 유도체
CN104725380B (zh) * 2013-12-18 2019-06-28 康塞特医药品有限公司 卢索替尼的氘代衍生物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN112494652A (zh) 2014-02-28 2021-03-16 因赛特公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂
AU2015222865B2 (en) 2014-02-28 2019-06-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EP3795152A1 (en) 2014-04-08 2021-03-24 Incyte Corporation Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
PE20170300A1 (es) 2014-04-30 2017-04-19 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak 1 y nuevas formas de este
RU2564891C1 (ru) * 2014-05-27 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул цитокининов
EP3148545B1 (en) * 2014-05-28 2023-03-15 Onco Tracker, Inc. Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
AU2015289929A1 (en) * 2014-07-14 2017-03-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
NZ629796A (en) * 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
SI3179991T1 (sl) 2014-08-11 2022-04-29 Acerta Pharma B.V. Terapevtske kombinacije zaviralca BTK in zaviralca BCL-2
HRP20220738T1 (hr) 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
CN112430250A (zh) 2014-08-12 2021-03-02 莫纳什大学 定向淋巴的前药
EP3183252B1 (en) * 2014-08-21 2021-05-12 ratiopharm GmbH Oxalate salt of ruxolitinib
ES2771926T3 (es) 2014-09-13 2020-07-07 Novartis Ag Terapias de combinación
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
AU2015333687B2 (en) 2014-10-14 2021-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
CA2965754C (en) 2014-10-29 2024-01-02 Bicycle Therapeutics Limited Bicyclic peptide ligands specific for mt1-mmp
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CN105777754B (zh) * 2014-12-16 2019-07-26 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
EP3262046B1 (en) 2015-02-27 2020-11-04 Incyte Corporation Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
CA2979215A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
KR101859170B1 (ko) * 2015-04-17 2018-05-17 광주과학기술원 트리아졸 화합물 및 이의 용도
ES2734048T3 (es) * 2015-04-29 2019-12-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de Janus cinasas (JAK)
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
WO2017019894A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
WO2017024037A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2017041139A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB2542838B (en) 2015-10-01 2022-01-12 Nicoventures Trading Ltd Aerosol provision system
BR122021005850B1 (pt) 2015-10-23 2023-12-26 Navitor Pharmaceuticals, Inc Compostos, composições moduladoras da interação sestrina-gator2 e usos destes
CR20180234A (es) 2015-11-03 2018-09-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos
EP3371190B1 (en) 2015-11-06 2022-03-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors
DK3373937T3 (da) 2015-11-09 2022-03-14 Scherer Technologies Llc R P Anti-cd22-antistof-maytansin-konjugater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
WO2017101777A1 (zh) * 2015-12-15 2017-06-22 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物的盐
KR102833068B1 (ko) 2015-12-17 2025-07-14 노파르티스 아게 Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
CN108697794A (zh) 2015-12-17 2018-10-23 诺华股份有限公司 C-met抑制剂和抗pd-1抗体分子的组合及其用途
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US10562904B2 (en) 2015-12-31 2020-02-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Synthesis process of ruxolitinib
ES2898329T3 (es) 2016-01-12 2022-03-07 Oncotracker Inc Métodos mejorados para supervisar el estado inmunitario de un sujeto
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
ES2877200T3 (es) 2016-01-26 2021-11-16 Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co Ltd Derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina y aplicación del mismo
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
EP3884939B1 (en) 2016-03-09 2023-10-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
US11014882B2 (en) * 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
JP7034084B2 (ja) 2016-03-28 2022-03-11 インサイト・コーポレイション Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
EP3440112A4 (en) 2016-04-08 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
SMT202400389T1 (it) 2016-05-04 2024-11-15 Sun Pharmaceutical Industries Inc Trattamento dei disturbi di perdita dei capelli con inibitori delle jak deuterati
EP3464266B1 (en) 2016-06-01 2021-10-20 Bayer Animal Health GmbH Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals
CN107759600A (zh) * 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
CN107513069A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
CN107513067A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
EP3471727B1 (en) 2016-06-21 2020-12-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
EP3472129A4 (en) 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
RU2714206C1 (ru) 2016-06-30 2020-02-13 Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US11414413B2 (en) 2016-07-26 2022-08-16 Suzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compound as JAK inhibitor, and salts and therapeutic use thereof
CA3034010A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
IT201600092051A1 (it) * 2016-09-13 2018-03-13 Alessandro Antonelli Composto medicale per il trattamento di tumori della tiroide
TWI763722B (zh) 2016-10-14 2022-05-11 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑及其用途
CN110300590A (zh) 2016-10-21 2019-10-01 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3043768A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
EP3559018A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EA039344B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
TWI783978B (zh) 2017-03-08 2022-11-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑、其用途及生產方法
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
WO2018200625A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CA3063963A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
WO2018231944A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Berenson James R Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
JP7433910B2 (ja) 2017-06-22 2024-02-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄ７３に対する抗体分子及びその使用
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
CN107298680A (zh) * 2017-07-12 2017-10-27 海门华祥医药科技有限公司 一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺
AU2018306444B2 (en) 2017-07-28 2022-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
US11261214B2 (en) 2017-08-04 2022-03-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand specific for CD137
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
EP3668887A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
IL322809A (en) 2017-09-22 2025-10-01 Kymera Therapeutics Inc Protein Decomposers and Their Uses
PL3687996T3 (pl) 2017-09-27 2022-02-21 Incyte Corporation Sole pochodnych pirolotriazyny użyteczne jako inhibitory tam
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
JP2021502400A (ja) 2017-11-03 2021-01-28 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド 置換ピロロピリミジンｊａｋ阻害剤ならびにこれを作製および使用する方法
US10800775B2 (en) 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR102034538B1 (ko) 2017-11-28 2019-10-21 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
AU2019211485B2 (en) 2018-01-29 2025-01-23 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
TW201940481A (zh) 2018-01-29 2019-10-16 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
KR20240158365A (ko) 2018-02-16 2024-11-04 인사이트 코포레이션 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
SG11202007678QA (en) 2018-02-23 2020-09-29 Bicycletx Ltd Multimeric bicyclic peptide ligands
ES2962605T3 (es) 2018-02-26 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirrolizina sustituidos como inhibidores de la replicación del VHB
CA3091202A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
JP2021515027A (ja) 2018-03-08 2021-06-17 ノバルティス アーゲー 抗ｐ−セレクチン抗体の使用
CN110357887B (zh) * 2018-03-26 2022-09-16 武汉誉祥医药科技有限公司 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
HUE067471T2 (hu) 2018-03-30 2024-10-28 Incyte Corp Gennyes verejtékmirigy-gyulladás kezelése jak inhibitorok alkalmazásával
US11584961B2 (en) 2018-03-30 2023-02-21 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
SG11202010092XA (en) 2018-04-13 2020-11-27 Incyte Corp Biomarkers for graft-versus-host disease
IL278122B2 (en) 2018-04-24 2024-01-01 Vertex Pharma Pteridinone compounds and uses thereof
HUE067936T2 (hu) 2018-04-24 2024-11-28 Merck Patent Gmbh Proliferáció-gátló vegyületek és alkalmazásuk
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
MX2020012826A (es) 2018-06-01 2021-03-09 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con fosfatidilinositol 3-cinasas (pi3k).
EP3805219A4 (en) * 2018-06-06 2022-03-23 Gengle Therapeutics, Inc. PYRAZOLOPYRIMIDI DERIVATIVE, ITS USE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
PL3813946T3 (pl) 2018-06-15 2024-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Analogi rapamycyny i ich zastosowania
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
ES3031110T3 (en) 2018-06-29 2025-07-04 Incyte Corp Formulations of an axl/mer inhibitor
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
US12454520B2 (en) 2018-07-06 2025-10-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CN113194928A (zh) 2018-07-31 2021-07-30 罗索肿瘤学公司 (s)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的喷雾干燥的分散体和制剂
KR102849047B1 (ko) 2018-08-10 2025-08-22 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 피롤로피리미딘 itk 억제제
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
US11414431B2 (en) 2018-10-15 2022-08-16 Nimbus Lakshmi, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as TYK2 inhibitors
EP3870597A1 (en) 2018-10-23 2021-09-01 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN113490484B (zh) 2018-10-31 2024-08-23 因赛特公司 治疗血液疾病的组合疗法
WO2020112937A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3886904A4 (en) 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CN109394768B (zh) * 2018-12-10 2019-08-23 牡丹江医学院 一种治疗湿疹的药物及其制备方法
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
KR20210107069A (ko) 2018-12-21 2021-08-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 컨쥬게이트와 키나아제 저해제의 조합
WO2020154474A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
CN111620873B (zh) * 2019-02-28 2021-12-28 沈阳药科大学 一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备和用途
PH12021552130A1 (en) 2019-03-05 2022-08-31 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
MA55320A (fr) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueurs de canaux ioniques substitués par un ester et méthodes d'utilisation
CA3129117A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN113811305A (zh) 2019-03-11 2021-12-17 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
JP2022526301A (ja) 2019-03-19 2022-05-24 インサイト・コーポレイション 尋常性白斑のバイオマーカー
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
MX2021012216A (es) 2019-04-05 2022-01-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de transductores de señal y activadores de transcripción (stat) y usos de los mismos.
KR20250057081A (ko) 2019-04-24 2025-04-28 엘랑코 유에스 인코포레이티드 7h-피롤로[2,3-d]피리미딘 jak-억제제
CN113727975A (zh) 2019-05-02 2021-11-30 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 作为jak抑制剂的被取代的吡咯并吡啶
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2021-08-05 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
US20220235046A1 (en) * 2019-05-28 2022-07-28 Mankind Pharma Ltd. Novel compounds for inhibition of janus kinase 1
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
JP7532511B2 (ja) * 2019-06-10 2024-08-13 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤による尋常性白斑の局所治療
CN114269372A (zh) 2019-06-27 2022-04-01 克里斯珀医疗股份公司 嵌合抗原受体t细胞和nk细胞抑制剂用于治疗癌症的用途
CN110305140B (zh) 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US20220235043A1 (en) * 2019-07-31 2022-07-28 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
US20220251097A1 (en) * 2019-08-01 2022-08-11 St. Jude Childrens's Research Hospital Molecules and methods related to treatment of uncontrolled cellular proliferation
CA3150492A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Donna L. Romero USP30 INHIBITORS AND USES THEREOF
PH12022550605A1 (en) 2019-09-13 2023-09-25 Nimbus Saturn Inc Hpk1 antagonists and uses thereof
MX2022003129A (es) 2019-09-16 2022-04-06 Novartis Ag Uso de un inhibidor de mdm2 para el tratamiento de la mielofibrosis.
WO2021053490A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Novartis Ag Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
AU2020356575A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
CN110538183B (zh) * 2019-10-09 2021-05-04 吉林大学 一种预防和治疗小儿湿疹的组合物及其制备方法
CA3157499A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
WO2021091586A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10842798B1 (en) 2019-11-06 2020-11-24 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
CR20220280A (es) 2019-11-22 2022-09-02 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2
CN115209897A (zh) 2019-12-05 2022-10-18 安纳库利亚治疗公司 雷帕霉素类似物及其用途
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
MX2022007841A (es) 2019-12-23 2022-07-19 Kymera Therapeutics Inc Degradadores del regulador dependiente de actina asociado a la matriz relacionado con el complejo switch/sacarosa no fermentable de la subfamilia a de la cromatina (smarca)y usos de los mismos.
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4100017A4 (en) 2020-02-05 2024-04-10 PureTech LYT, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
CN111728975A (zh) * 2020-02-25 2020-10-02 广东省检迅检测科技有限公司 用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物
CA3170411A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2021178779A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
MX2022011194A (es) 2020-03-11 2022-11-08 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canales ionicos cargados y metodos de uso.
KR20230005160A (ko) 2020-03-19 2023-01-09 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Mdm2 분해제 및 이의 용도
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
MX2022014254A (es) 2020-05-13 2023-02-16 Disc Medicine Inc Anticuerpos anti-hemojuvelina (hjv) para tratar mielofibrosis.
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
WO2021247668A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
CA3184633A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11345681B1 (en) 2020-06-05 2022-05-31 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
US20220023344A1 (en) 2020-06-26 2022-01-27 Crispr Therapeutics Ag Allogeneic cell therapy of acute lymphoblastic leukemia using genetically engineered t cells targeting cd19
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
US11751108B2 (en) * 2020-08-05 2023-09-05 Qualcomm Incorporated Execution of reduced signaling handover
US20230322787A1 (en) * 2020-08-12 2023-10-12 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors
JP2023538906A (ja) 2020-08-17 2023-09-12 バイシクルティーエクス・リミテッド ネクチン－４に特異的な二環コンジュゲート及びその使用
JP7778135B2 (ja) 2020-08-18 2025-12-01 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ１阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
CN116137815B (zh) * 2020-09-16 2025-08-19 埃克斯索生物制药有限公司 嘧啶并嘧啶酮化合物及包含其的药物组合物
EP4213800A1 (en) 2020-09-16 2023-07-26 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
EP4221711A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Incyte Corporation Topical ruxolitinib for treating lichen planus
EP4225317A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
TW202227076A (zh) 2020-10-08 2022-07-16 瑞士商諾華公司 Ｅｒｋ抑制劑用於治療骨髓纖維化之用途
TW202233612A (zh) 2020-10-23 2022-09-01 美商林伯士科羅索公司 Ctps1抑制劑及其用途
CN114437079B (zh) * 2020-10-30 2024-11-01 杭州邦顺制药有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
KR102551758B1 (ko) 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120354A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
KR20230128472A (ko) 2020-12-04 2023-09-05 인사이트 코포레이션 피부 질환의 치료를 위한 비타민 d 유사체를 함유하는jak 억제제
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
EP4263559A1 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
EP4271664A4 (en) 2020-12-30 2025-06-11 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DECORATORS AND USES THEREOF
KR20230157307A (ko) 2021-01-11 2023-11-16 인사이트 코포레이션 Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법
EP4284802A4 (en) * 2021-02-01 2025-01-01 Janssen Biotech, Inc. SMALL MOLECULE INHIBITORS OF SALT-INDUCIBLE KINASES
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
EP4288427A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
CN116981669B (zh) * 2021-02-05 2024-08-30 上海齐鲁制药研究中心有限公司 嘧啶或吡啶并杂环类腺苷受体抑制剂及其制备方法和用途
US12252488B2 (en) 2021-02-12 2025-03-18 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
KR20230148208A (ko) 2021-02-25 2023-10-24 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드 골수섬유증과 같은 혈액 악성종양을 치료하기 위한 bet 억제제 단독 또는 페드라티닙 또는 룩솔리티닙과의 조합물의 용도
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
JP2024513011A (ja) 2021-03-29 2024-03-21 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
KR20240007155A (ko) 2021-04-09 2024-01-16 님버스 클리오, 인코포레이티드 Cbl-b 조절제 및 이의 용도
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
DK4333840T3 (da) 2021-05-03 2025-11-24 Incyte Corp Jak1-vejinhibitorer til behandling af prurigo nodularis
CA3217792A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Kymera Therapeutics, Inc Cdk2 degraders and uses thereof
WO2023288197A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
EP4384175A1 (en) 2021-08-11 2024-06-19 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
EP4392422A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
KR102718345B1 (ko) * 2021-09-16 2024-10-17 광주과학기술원 신규한 트리아졸릴피롤로피리미딘 유도체 및 이의 용도
US20240376102A1 (en) * 2021-09-18 2024-11-14 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of ruxolitinib phosphate
AU2022378463A1 (en) 2021-10-25 2024-05-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
CN118696059A (zh) 2021-11-17 2024-09-24 美国全心医药生技股份有限公司 使用抗psgl-1抗体与jak抑制剂的组合治疗t细胞介导的炎症性疾病或癌症的方法
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114044777B (zh) * 2022-01-10 2022-04-19 南京佰麦生物技术有限公司 一种磷酸芦可替尼的制备方法
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
CN114456181A (zh) * 2022-02-21 2022-05-10 浙江乐普药业股份有限公司 一种芦可替尼的制备方法
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP4532470A1 (en) 2022-05-25 2025-04-09 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US20230399331A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-14 Incyte Corporation Solid forms of jak inhibitor and process of preparing the same
CN117384163A (zh) * 2022-07-05 2024-01-12 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途
AU2023317740A1 (en) 2022-08-02 2025-03-13 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
IL318577A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Liminal Biosciences Ltd ARYL-TRIAZOLYL AND RELATED GPR84 ANTAGONISTS AND THEIR USES
CA3263118A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Medichem S A STABLE ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING RUXOLITINIB HELIFUMARATE
AU2023331168A1 (en) * 2022-08-22 2024-08-29 Granules India Limited An improved process for the preparation of ruxolitinib
US20240166654A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-23 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. Ruxolitinib crystal and pharmaceutical composition thereof
TW202430148A (zh) 2022-11-22 2024-08-01 美商皮克醫療公司 ｅＩＦ４Ｅ抑制劑及其用途
WO2024184926A1 (en) * 2023-03-08 2024-09-12 Aarti Pharmalabs Limited Process for preparation of chiral ruxolitinib and salts thereof
WO2024187416A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024187415A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Zhejiang Qizheng Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising ruxolitinib
WO2024243225A1 (en) 2023-05-21 2024-11-28 Incyte Corporation Topical ruxolitinib foam
CN120379669A (zh) 2023-06-23 2025-07-25 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
EP4491175A1 (en) 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib
EP4540253A4 (en) 2023-09-04 2025-11-05 Granules India Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF RUXOLITINIB AND A NEW CRYSTALLINE FORM THEREIN
IT202300018879A1 (it) 2023-09-14 2025-03-14 Chemelectiva S R L Processo enzimatico per la preparazione di (r)-3-(4-bromo-1h-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanenitrile, quale intermedio nella sintesi di ruxolitinib
TW202529769A (zh) 2023-09-21 2025-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
US12364699B2 (en) 2023-10-10 2025-07-22 Sun Pharmaceuticals Industries, Inc. Method of treating hair loss disorders
WO2025117642A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
EP4621803A1 (en) 2024-03-22 2025-09-24 Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Method for identifying patients in need for ici-induced myotoxicity treatment
WO2025207818A1 (en) * 2024-03-27 2025-10-02 Gilead Sciences, Inc. Small molecule modulators of stat6
US20250325664A1 (en) 2024-04-22 2025-10-23 Incyte Corporation Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor

Family Cites Families (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) * 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) * 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) * 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
WO1991005784A1 (en) 1989-10-11 1991-05-02 Teijin Limited Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) * 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) * 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997002262A1 (en) 1995-07-05 1997-01-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrimidinones
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
US5630943A (en) * 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
EP0906099A4 (en) 1996-04-03 2001-02-07 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING CANCER
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
AU3215197A (en) 1996-05-30 1998-01-05 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
AU724216B2 (en) 1997-04-07 2000-09-14 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) * 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
EP1001782A4 (en) * 1997-08-11 2002-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma 5,6-HETEROARYL-DIPYRIDO 2,3- $ i (b): 3 ', 2' - $ i (f)] AZEPINES AND THEIR USE IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
TR200100189T2 (tr) 1998-06-04 2001-05-21 Abbott Laboratories Hücre yapışması engelleyici iltihaplanmaya karşı bileşikler
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ID26698A (id) 1998-06-19 2001-02-01 Pfizer Prod Inc SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
PT1109534E (pt) 1998-09-10 2003-06-30 Nycomed Danmark As Composicoes farmaceuticas de farmacos de libertacao rapida
US6413419B1 (en) * 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
FR2785196B1 (fr) * 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) * 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
CA2362495A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Theresa M. Williams Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1221443B1 (en) 1999-10-13 2004-09-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
UA72290C2 (uk) * 1999-12-10 2005-02-15 Пфайзер Продактс Інк. СПОЛУКИ ПІРОЛО[2.3-d]ПІРИМІДИНУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ПРОТЕЇНКІНАЗ АБО JANUS КІНАЗИ 3 (ВАРІАНТИ)
KR100910488B1 (ko) * 1999-12-24 2009-08-04 아벤티스 파마 리미티드 아자인돌
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) * 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
DE60144277D1 (de) * 2000-04-25 2011-05-05 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3-kinase delta
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) * 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2001097849A1 (en) * 2000-06-23 2001-12-27 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
ATE323704T1 (de) * 2000-06-26 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Pyrrolo¬2,3-däpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
WO2002016370A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
AU2002228783A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
US20040077654A1 (en) * 2001-01-15 2004-04-22 Bouillot Anne Marie Jeanne Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
CA2446864C (en) * 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
ES2274986T3 (es) 2001-08-01 2007-06-01 MERCK & CO., INC. Derivados de benzimidazo 4,5-f/isoquinolinona.
MXPA04002243A (es) 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
WO2003037347A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
CN1582272A (zh) * 2001-11-30 2005-02-16 帝人株式会社 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
AU2003237807B2 (en) 2002-04-15 2008-10-23 Rb Health (Us) Llc Sustained release of guaifenesin combination drugs
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2003234439A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
ATE377004T1 (de) 2002-05-23 2007-11-15 Cytopia Pty Ltd Proteinkinaseinhibitoren
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
WO2004003026A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. 共重合体水素添加物、その製造方法及びそれを用いたホットメルト接着剤組成物
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) * 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
PL374700A1 (pl) 2002-09-20 2005-10-31 Alcon, Inc. Zastosowanie inhibitorów syntezy cytokiny do leczenia zespołu suchego oka
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
ES2289349T3 (es) 2002-11-04 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroaril-pirimidina como inhibidores de jak.
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
PL378246A1 (pl) 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Sposób leczenia odrzucania przeszczepu
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) * 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
WO2004072063A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
SI1679074T1 (sl) * 2003-10-24 2011-04-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd Terapevtsko sredstvo za keratokonjuktivno motnjo
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
ES2308299T3 (es) * 2003-12-19 2008-12-01 Schering Corp Tiadiazoles como ligandos de receptores de cxc-y cc-quimioquinas.
HRP20141228T1 (en) 2003-12-19 2015-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
PL1706385T3 (pl) 2003-12-23 2011-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne pirazolu jako modulatory kinazy białkowej
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
PT1730146E (pt) 2004-03-30 2011-07-11 Vertex Pharma Azaindoles úteis como inibidores de jak e outras proteínas quinases
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
CA2563569A1 (en) 2004-05-03 2005-11-10 Novartis Ag Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
EP1758892B1 (en) 2004-06-10 2012-10-17 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
GB0421525D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
PL1802625T3 (pl) * 2004-10-13 2008-12-31 Hoffmann La Roche Dwupodstawione pirazolobenzodiazepiny użyteczne jako inhibitory CDK2 i angiogenezy oraz w leczeniu raka sutka, okrężnicy, płuca i gruczołu krokowego
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
ES2354824T3 (es) * 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
US7517870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2006077499A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited Chemical compounds
AU2006221065A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
BRPI0608513A2 (pt) 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
RU2007140903A (ru) 2005-04-05 2009-05-20 Фармакопия, Инк. (Us) Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
RU2435769C2 (ru) * 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
RS52010B (sr) 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. Derivati pirolo [2, 3-b]piridina kao inhibitori protein kinaze
EP2251341A1 (en) 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
US20070149506A1 (en) * 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
NZ567133A (en) 2005-09-30 2011-07-29 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
WO2007043677A1 (en) 2005-10-14 2007-04-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
KR20080063846A (ko) 2005-10-28 2008-07-07 아스트라제네카 아베 암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체
MX362412B (es) * 2005-11-01 2019-01-15 Targegen Inc Inhibidores de biaril meta-pirimidina de cinasas.
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
ME01312B (me) 2005-12-13 2013-12-20 Incyte Corp Heteroaril supstituirani pirol0[2,3-b]piridini i pirol0 [ 2,3-b]pirimidini kao inhibitori janus kinaze
JP2009521504A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｋｔ活性阻害剤
KR20080083680A (ko) * 2005-12-23 2008-09-18 스미스클라인 비참 코포레이션 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
JP5591471B2 (ja) 2006-01-17 2014-09-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なアザインドール
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
CA2642340A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Metoprolol succinate e.r. tablets and methods for their preparation
CA2644368A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
BRPI0709866B8 (pt) * 2006-04-03 2021-05-25 Astellas Pharma Inc compostos héteros e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
KR20090018895A (ko) 2006-04-05 2009-02-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 야누스 키나제의 억제제로서 유용한 데아자푸린
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
WO2007135461A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
EP2044061A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) * 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
WO2008022164A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
WO2008028937A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
US7915268B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
JP5357763B2 (ja) 2006-11-06 2013-12-04 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
MX2009005144A (es) 2006-11-22 2009-05-27 Incyte Corp Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de cinasa.
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2008076356A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
EP2118088B1 (en) 2006-12-20 2012-05-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008079965A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
MX2009005644A (es) 2006-12-22 2009-06-08 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel util para el suministro de farmacos oftalmicos.
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
RS52862B (sr) 2007-04-03 2013-12-31 Array Biopharma Inc. Jedinjenja imidazo[1,2-a]piridina kao inhibitori receptora tirozin kinaze
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2173752T5 (pl) 2007-06-13 2022-12-05 Incyte Holdings Corporation Sole (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirymidyn-4-ylo)-1h-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu inhibitora kinazy janusowej
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009016460A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2231689B1 (en) * 2008-01-18 2016-07-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
UA106037C2 (uk) 2008-02-04 2014-07-25 Мерк'Юрі Терап'Ютікс, Інк. Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази)
AR070531A1 (es) 2008-03-03 2010-04-14 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
JP5275371B2 (ja) 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
KR20130040258A (ko) 2008-03-21 2013-04-23 노파르티스 아게 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
JP2011525892A (ja) 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
KR20160130519A (ko) 2008-06-26 2016-11-11 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
PL2384326T3 (pl) 2008-08-20 2014-09-30 Zoetis Services Llc Związki pirolo[2,3-d]pirymidyonowe
US8735424B2 (en) 2008-09-02 2014-05-27 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
CA2735782A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
PL2344474T3 (pl) 2008-09-02 2016-03-31 Novartis Ag Pochodne pikolinamidu jako inhibitory kinaz
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
CA2739466A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
EP2432555B1 (en) 2009-05-22 2014-04-30 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SMT201900698T1 (it) 2009-05-22 2020-01-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]ottano- o eptano-nitrile come inibitori di jak
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US9249145B2 (en) * 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2557316T3 (es) 2009-09-08 2016-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de piridín-3-il-carboxamida 4-sustituidos y métodos de utilización
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
US8671402B2 (en) 2009-11-09 2014-03-11 Bank Of America Corporation Network-enhanced control of software updates received via removable computer-readable medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
US20130129675A1 (en) 2009-12-04 2013-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
BR112012017269A2 (pt) 2010-01-12 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos tricíclicos, composições e métodos de uso dos mesmos
JP2013518882A (ja) 2010-02-05 2013-05-23 ファイザー・インク ＪＡＫ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン尿素化合物
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
KR101857680B1 (ko) 2010-03-10 2018-05-14 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
CA2799928C (en) 2010-05-21 2020-03-31 Incyte Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
BR112013013684A2 (pt) 2010-12-03 2016-09-06 Ym Biosciences Australia Pty tratamento das condiçóes mediadas por jak-2
EP2675451B9 (en) * 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
US9358229B2 (en) * 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
SMT202500302T1 (it) 2012-06-15 2025-09-12 Sun Pharmaceutical Industries Inc Derivati deuterati del ruxolitinib
EA201590272A1 (ru) 2012-07-27 2015-05-29 Рациофарм Гмбх Пероральные дозированные формы для модифицированного высвобождения, содержащие руксолитиниб
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
PE20151141A1 (es) 2012-11-01 2015-08-06 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de jak
PE20200175A1 (es) 2012-11-15 2020-01-24 Incyte Holdings Corp Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida
WO2014138168A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
HUE033587T2 (hu) 2013-05-17 2017-12-28 Incyte Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
TWI730935B (zh) 2013-08-07 2021-06-21 美商英塞特公司 Ｊａｋ１抑制劑之持續釋放劑型
EA201690421A1 (ru) 2013-08-20 2016-06-30 Инсайт Корпорейшн Положительный эффект в форме увеличения продолжительности жизни у больных с солидными опухолями с повышенными уровнями c-реактивного белка
CN112494652A (zh) 2014-02-28 2021-03-16 因赛特公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂
EP3795152A1 (en) 2014-04-08 2021-03-24 Incyte Corporation Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
PE20170300A1 (es) 2014-04-30 2017-04-19 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak 1 y nuevas formas de este
EP3148545B1 (en) 2014-05-28 2023-03-15 Onco Tracker, Inc. Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2022520047A (ja) 2019-02-06 2022-03-28 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20200338077A1 (en) 2020-10-29
KR20120120462A (ko) 2012-11-01
US10398699B2 (en) 2019-09-03
PT3184526T (pt) 2018-12-19
AU2006326548B2 (en) 2012-04-05
ES2611588T3 (es) 2017-05-09
CY1116574T1 (el) 2018-03-07
US11331320B2 (en) 2022-05-17
JP6138865B2 (ja) 2017-05-31
MY162590A (en) 2017-06-30
PT2348023E (pt) 2015-09-15
AR057995A1 (es) 2008-01-09
US20190125750A1 (en) 2019-05-02
EP3838903B1 (en) 2023-11-22
US20180338978A1 (en) 2018-11-29
RS52101B (sr) 2012-06-30
KR101218214B1 (ko) 2013-01-04
HUE030235T2 (en) 2017-04-28
US8415362B2 (en) 2013-04-09
PL2348023T3 (pl) 2015-11-30
DK2348023T3 (da) 2015-06-22
HK1124840A1 (en) 2009-07-24
CN103214483A (zh) 2013-07-24
LTPA2017012I1 (lt) 2017-05-10
US20140018374A1 (en) 2014-01-16
HK1171023A1 (en) 2013-03-15
TW201522344A (zh) 2015-06-16
RS55576B1 (sr) 2017-05-31
CY1118607T1 (el) 2017-07-12
EP2474545A1 (en) 2012-07-11
KR20080079677A (ko) 2008-09-01
CY1118724T1 (el) 2017-07-12
PT2343299E (pt) 2016-02-26
EP1966202A1 (en) 2008-09-10
EP2426129B1 (en) 2016-11-02
AU2006326548A1 (en) 2007-06-21
US20160346286A1 (en) 2016-12-01
ES2561507T3 (es) 2016-02-26
US9079912B2 (en) 2015-07-14
RS55634B1 (sr) 2017-06-30
EP2455382B1 (en) 2016-10-26
LT2426129T (lt) 2017-02-10
CN103254190B (zh) 2016-12-07
RS55632B1 (sr) 2017-06-30
CN103254190A (zh) 2013-08-21
JP5710430B2 (ja) 2015-04-30
US20170071947A1 (en) 2017-03-16
US20140005210A1 (en) 2014-01-02
EP2348023A1 (en) 2011-07-27
EA200870048A1 (ru) 2009-02-27
US20110224157A1 (en) 2011-09-15
ES2970354T3 (es) 2024-05-28
CN103214484B (zh) 2016-07-06
RS54683B1 (sr) 2016-08-31
JP5876026B2 (ja) 2016-03-02
SG179430A1 (en) 2012-04-27
EP2343298B9 (en) 2020-05-06
LT2455382T (lt) 2017-02-10
ECSP088540A (es) 2008-07-30
FR13C0007I1 (fr) 2013-01-03
WO2007070514A1 (en) 2007-06-21
US20150238492A1 (en) 2015-08-27
MY159449A (en) 2017-01-13
PL2455382T3 (pl) 2017-04-28
US20070135461A1 (en) 2007-06-14
RS54181B9 (sr) 2020-01-31
UA98449C2 (en) 2012-05-25
CN101448826A (zh) 2009-06-03
PL2474545T3 (pl) 2017-04-28
TWI553008B (zh) 2016-10-11
EP2426129A1 (en) 2012-03-07
US20160272648A1 (en) 2016-09-22
EP3184526A1 (en) 2017-06-28
US9814722B2 (en) 2017-11-14
CY1118506T1 (el) 2017-07-12
HRP20170200T1 (hr) 2017-04-07
EP2343298A1 (en) 2011-07-13
HRP20110903T1 (hr) 2012-01-31
LT2474545T (lt) 2017-02-27
DK3184526T3 (en) 2019-01-14
EP2348023B1 (en) 2015-05-06
MX346183B (es) 2017-03-10
TW201434835A (zh) 2014-09-16
BRPI0619817B1 (pt) 2020-03-17
EP1966202B1 (en) 2011-09-21
BRPI0619817A8 (pt) 2018-01-23
US20140243360A1 (en) 2014-08-28
ZA200805165B (en) 2012-05-30
BRPI0619817A2 (pt) 2011-11-22
ATE525374T1 (de) 2011-10-15
HUE025173T2 (hu) 2016-01-28
SI2343299T1 (sl) 2016-06-30
ES2867505T3 (es) 2021-10-20
LU92137I9 (me) 2019-01-04
EA201200132A8 (ru) 2018-10-31
TWI664182B (zh) 2019-07-01
HRP20150837T2 (hr) 2017-04-07
NZ569015A (en) 2011-06-30
HRP20170162T1 (hr) 2017-03-24
CR20130506A (es) 2013-10-30
KR101391900B1 (ko) 2014-05-02
ES2543904T3 (es) 2015-08-25
SI3184526T1 (sl) 2019-03-29
KR101324737B1 (ko) 2013-11-05
DK2426129T3 (en) 2017-01-16
DK2455382T3 (da) 2017-01-02
US10639310B2 (en) 2020-05-05
SG10201506912RA (en) 2015-10-29
CY1112762T1 (el) 2015-10-07
PL2343299T3 (pl) 2016-09-30
US7598257B2 (en) 2009-10-06
US8530485B2 (en) 2013-09-10
PL1966202T3 (pl) 2012-02-29
EP3466953A1 (en) 2019-04-10
TWI468162B (zh) 2015-01-11
US8541425B2 (en) 2013-09-24
EP2474545B1 (en) 2016-11-09
HRP20170090T1 (hr) 2017-03-24
HK1160111A1 (en) 2012-08-10
FR13C0007I2 (fr) 2014-03-07
EP2343299B9 (en) 2017-03-08
EP2343299B1 (en) 2015-11-04
SI2348023T1 (sl) 2015-10-30
US20090181959A1 (en) 2009-07-16
JP2011252024A (ja) 2011-12-15
CN103214483B (zh) 2014-12-17
CR10065A (es) 2008-07-10
ES2612489T3 (es) 2017-05-17
HRP20181912T1 (hr) 2019-03-22
KR20120120463A (ko) 2012-11-01
US9974790B2 (en) 2018-05-22
HUE028588T2 (hu) 2016-12-28
US20110223210A1 (en) 2011-09-15
LT3184526T (lt) 2019-02-25
LTPA2013002I1 (lt) 2013-02-25
LU92137I2 (fr) 2014-01-18
JP2009519340A (ja) 2009-05-14
IL231992A (en) 2016-11-30
TW201831490A (zh) 2018-09-01
TW201240663A (en) 2012-10-16
TW201704235A (zh) 2017-02-01
UA116187C2 (uk) 2018-02-26
TWI630207B (zh) 2018-07-21
EA036785B1 (ru) 2020-12-21
HUE030418T2 (en) 2017-05-29
FR17C1013I1 (fr) 2017-06-02
KR101216055B1 (ko) 2012-12-27
JP2014051531A (ja) 2014-03-20
JP2015193641A (ja) 2015-11-05
IL192019A (en) 2014-04-30
IL231992A0 (en) 2014-05-28
PT2474545T (pt) 2017-02-14
EP2348023B9 (en) 2017-03-08
EP2343299A1 (en) 2011-07-13
EP2455382A1 (en) 2012-05-23
HK1160115A1 (en) 2012-08-10
ES2543904T9 (es) 2017-05-29
HRP20150837T1 (hr) 2015-09-11
EA201691294A2 (ru) 2018-11-30
PT2455382T (pt) 2017-01-31
EP3838903A1 (en) 2021-06-23
BRPI0619817B8 (pt) 2021-05-25
CY2017015I2 (el) 2017-09-13
EA201200132A1 (ru) 2017-01-30
EP3184526B1 (en) 2018-10-03
ECSP12008540A (es) 2012-04-30
SI1966202T1 (sl) 2012-01-31
NZ778831A (en) 2022-12-23
PL3184526T3 (pl) 2019-04-30
IL248938A0 (en) 2017-01-31
PL2426129T3 (pl) 2017-04-28
US20220395506A1 (en) 2022-12-15
DK2348023T5 (da) 2017-05-15
US8946245B2 (en) 2015-02-03
EP3466953B1 (en) 2021-02-03
TWI410407B (zh) 2013-10-01
ES2543903T3 (es) 2015-08-25
HUE041382T2 (hu) 2019-05-28
PT1966202E (pt) 2012-01-03
KR20110137406A (ko) 2011-12-22
CN103214484A (zh) 2013-07-24
ES2700433T3 (es) 2019-02-15
DK1966202T3 (da) 2012-01-16
CA2632466A1 (en) 2007-06-21
ES2612196T3 (es) 2017-05-12
RS54181B1 (en) 2015-12-31
DK2343299T3 (en) 2016-01-18
US9206187B2 (en) 2015-12-08
HUS1700017I1 (hu) 2017-05-29
CY1121202T1 (el) 2020-05-29
EA019504B1 (ru) 2014-04-30
PT2426129T (pt) 2017-02-10
CY2017015I1 (el) 2017-09-13
CY2013006I2 (el) 2015-10-07
SG10202003901UA (en) 2020-05-28
SI2426129T1 (sl) 2017-02-28
US8933086B2 (en) 2015-01-13
SI2455382T1 (sl) 2017-03-31
US9662335B2 (en) 2017-05-30
RS58113B1 (sr) 2019-02-28
US11744832B2 (en) 2023-09-05
EA035795B1 (ru) 2020-08-11
US20100022522A1 (en) 2010-01-28
CY2013006I1 (el) 2015-10-07
DK2474545T3 (en) 2017-01-23
HK1160137A1 (en) 2012-08-10
TW200728275A (en) 2007-08-01
HUE032337T2 (en) 2017-09-28
ES2373688T3 (es) 2012-02-07
JP5017278B2 (ja) 2012-09-05
HRP20160112T1 (hr) 2016-02-26
SI2474545T1 (sl) 2017-03-31
IL192019A0 (en) 2008-12-29
CA2632466C (en) 2013-09-24
FR17C1013I2 (fr) 2018-05-04
EP2343298B1 (en) 2015-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11331320B2 (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
US20130137681A1 (en) HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
HK40051731A (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative as janus kinase inhibitor
HK1240224B (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as janus kinase inhibitor
HK1124840B (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HK1173439A (en) Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HK1240224A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as janus kinase inhibitor
HK1168090A1 (en) Heteroaryl substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors