CN117384163A - 一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐及其制备方法、用于制备式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐的中间体及其制备方法、包含式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物以及式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物的医药用途。本发明的化合物具有良好的JAK2激酶抑制活性，并且，其对JAK2激酶有较高的选择性；此外，本发明的化合物具有明显的药代动力学优势，为JAK信号通路异常的相关疾病的预防和/或治疗提供了更多的选择，在临床上具有较好的应用前景。

Description

一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一类酪氨酸激酶，JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。JAKs在多种细胞因子的信号传导过程中均发挥重要作用。
信号转导和转录激活子(Signal Transducer and Activator ofTranscription，STAT)是一组能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白。作为JAKs的下游底物，STATs可以在外界信号的刺激下，发生酪氨酸磷酸化而被激活，随后转入细胞核以调节基因的转录。
许多异常的免疫应答如过敏、哮喘、异体移植排斥、类风湿性关节炎和多发性硬化症等自身免疫性疾病，以及骨髓增生失调、白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤，都与JAK/STAT信号通路的异常调节有关。
JAK蛋白激酶抑制剂，尤其是JAK3蛋白激酶抑制剂，能够阻止T细胞的活化，防止移植手术后的移植排斥，并且对自身免疫疾病(如类风湿性关节炎和多发性硬化症等)也能产生疗效。此外，研究发现，骨髓增殖性肿瘤类疾病(包括原发性血小板增多症、真性红细胞增多症和原发性骨髓纤维化)与JAK2激酶突变导致的活性异常有关。因此，开发JAK2蛋白激酶抑制剂对于骨髓增殖性肿瘤类疾病的治疗有很大的医疗价值和市场潜力。
鲁索替尼(Ruxolitinib)是一种具有选择性的JAK1/2激酶抑制剂，早在2011年11月16日就已获美国FDA批准并以商品名Jakafi上市，是美国的首个治疗原发性骨髓纤维化(PMF)的药物。然而其缺乏针对JAK2激酶的高选择性，并且其半衰期较短、暴露量较低。
因此，目前仍需要开发新的具有JAK2激酶的高选择性且具有更好的药代动力学的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐及其制备方法、用于制备式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐的中间体及其制备方法、包含式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物以及式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物的医药用途。本发明的化合物具有良好的JAK2激酶抑制活性，并且，其对JAK2激酶有较高的选择性，此外，本发明的化合物具有明显的药代动力学优势，为JAK信号通路异常的相关疾病(特别是自身免疫疾病、骨髓增殖性肿瘤类疾病、移植物抗宿主病)的预防和/或治疗提供了更多的选择，在临床上具有较好的应用前景。
第一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐：
式(I)中，
A为烷基或环烷基，其中所述烷基或所述环烷基任选地被氟、烷基或环亚烷基取代，并且所述烷基、所述环烷基或所述环亚烷基上具有至少一对偕二氟基；
X为H或(CH2)n，其中，n＝0,1,2,3,4或5；当X为(CH2)n时，其与A相连形成C3-C7环亚烷基，所述环亚烷基任选地被氟或烷基取代，并且所述环亚烷基或所述烷基上具有至少一对偕二氟基。
在优选的实施方案中，本发明提供了式(II)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐：
式(II)中，
Y1为CR1，其中，R1为键、H或F；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基或环亚烷基，所述亚烷基或所述环亚烷基任选地被氟、烷基或环亚烷基取代，或者Y2与Z或Y1相连形成C3-C7环亚烷基；
X为H或(CH2)n，其中，n＝0,1,2,3,4或5；当X为(CH2)n时，其与Y1、Z或Y2相连形成C3-C7环亚烷基。
作为一个优选的具体实施方案，上述式(II)中：
Y1为CR1，其中，R1为键；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基；
X为(CH2)n，其中，n＝0,1,2,3,4或5；
并且X与Y1相连形成C3-C7环亚烷基，优选形成C6环亚烷基。
作为另一个优选的具体实施方案，上述式(II)中：
Y1为CR1，其中，R1为F；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基，优选C1-C5亚烷基，更优选C2-C3亚烷基；
X为H。
作为另一个优选的具体实施方案，上述式(II)中：
Y1为CR1，其中，R1为F；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基；
X为(CH2)n，其中，n＝1,2,3,4或5；
并且X与Z相连形成C3-C7环亚烷基，优选形成C6环亚烷基。
作为另一个优选的具体实施方案，上述式(II)中：
Y1为CR1，其中，R1为键；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基，并且Y2与Y1相连形成C3-C7环亚烷基，优选形成C4或C6环亚烷基；
X为H。
作为另一个优选的具体实施方案，上述式(II)中：
Y1为CR1，其中，R1为F；
Z为(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基，并且Y2与Z相连形成C3-C7环亚烷基，优选形成C6环亚烷基；
X为H。
作为另一个优选的具体实施方案，上述式(II)中：
Y1为CR1，其中，R1为F；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基或环亚烷基，其任选地被烷基、环烷基或环亚烷基取代；
X为H。
在优选的实施方案中，本发明提供了下式化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐：
第二方面，本发明提供了一种根据上述第一方面所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：
(1)化合物III-1与氰甲基磷酸二乙酯在碱存在下通过烯化反应生成化合物III-2；
(2)化合物III-2与化合物III-3在碱存在及加热条件下进行麦克加成反应，生成化合物III；
(3)化合物III在碱存在下脱保护基，生成化合物I；
在优选的实施方案中，步骤(1)中所述碱选自氢化钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、叔丁氧基锂、溴化锂、氯化锂、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或几种；步骤(1)中所述溶剂为非质子型溶剂，优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种；
步骤(2)中所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的任一种或几种；步骤(2)中所述溶剂为质子型或非质子型溶剂，优选地，所述溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的任一种或几种；步骤(2)中所述加热条件的加热温度为52-82℃；
步骤(3)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的任一种或几种。
第三方面，本发明提供了用于制备根据上述第一方面所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐的中间体，其具有如通式(III)所示的结构：
式(III)中，
A为烷基或环烷基，其中所述烷基或所述环烷基任选地被氟、烷基或环亚烷基取代，并且所述烷基、所述环烷基或所述环亚烷基上具有至少一对偕二氟基；
X为H或(CH2)n，其中，n＝0,1,2,3,4或5；当X为(CH2)n时，其与A相连形成C3-C7环亚烷基，所述环亚烷基任选地被氟或烷基取代，并且所述环亚烷基或所述烷基上具有至少一对偕二氟基。
第四方面，本发明提供了根据上述第三方面所述的中间体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)化合物III-1与氰甲基磷酸二乙酯在碱存在下通过烯化反应生成化合物III-2；
(2)化合物III-2与化合物III-3在碱存在及加热条件下进行麦克加成反应，生成化合物III；
在优选的实施方案中，步骤(1)中所述碱选自氢化钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、叔丁氧基锂、溴化锂、氯化锂、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或几种；步骤(1)中所述溶剂为非质子型溶剂，优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种；
步骤(2)中所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的任一种或几种；步骤(2)中所述溶剂为质子型或非质子型溶剂，优选地，所述溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的任一种或几种；步骤(2)中所述加热条件的加热温度为52-82℃。
第五方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据上述第一方面所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
第六方面，本发明提供了根据上述第一方面所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，或根据上述第五方面的药物组合物在制备用于预防和/或治疗JAK信号通路异常的相关疾病的药物中的用途。
优选地，所述疾病为自身免疫疾病、骨髓增殖性肿瘤类疾病或移植物抗宿主病。
进一步优选地，所述自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、特异性皮炎或多发性硬化症。
进一步优选地，所述骨髓增殖性肿瘤类疾病选自原发性血小板增多症、骨髓纤维化症或真性红细胞增多症。
进一步优选地，所述移植物抗宿主病选自急性移植物抗宿主病或慢性移植物抗宿主病。
有益效果
1、本发明的化合物具有良好的JAK2激酶抑制活性，并且，其对JAK2激酶具有较高的选择性；
2、本发明的化合物具有明显的药代动力学优势，为JAK信号通路异常的相关疾病的预防和/或治疗提供了更多的选择，在临床上具有较好的应用前景。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方法等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的组成部分，而并未排除其它组成部分。
需要说明的是，除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子，最优选包含3至6个碳原子，最佳为环丙基或环戊基。单环环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环戊基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指二价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子和氢原子构成，不含不饱和度，并且通过一个单键连接至一个基团，通过另一个单键连接至其他基团(或环系)，例如，文中所使用的“C1-5亚烷基”是指含有1-5个碳原子的亚烷基，“C2-3亚烷基”是指含有2-3个碳原子的亚烷基；非限制性实例包括亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1-甲基-1,2-亚乙基(-CH(CH3)CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1-甲基-1,3-亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-)、1,1-二甲基-1,2-亚乙基(-C(CH3)2CH2-)、1,2-二甲基-1,2-亚乙基(-CH(CH3)CH(CH3)-)等。
术语“环亚烷基”指二价的单环或多环(包含桥环和螺环形式)的非芳香族环烃基，其仅由碳原子和氢原子构成，不含不饱和度，并且通过一个单键连接至一个基团，通过另一个单键连接至其他基团，例如，文中所使用的“C3-7环亚烷基”是指含有3-7个碳原子的环亚烷基，“C4环亚烷基”是指含有4个碳原子的环亚烷基，“C6环亚烷基”是指含有6个碳原子的环亚烷基；非限制性实例包括环丙烷-1,1-亚基、环丙烷-1,2-亚基、环丁烷-1,1-亚基、环丁烷-1,2-亚基、环丁烷-1,3-亚基等。
术语“键”是指两个原子或两个部分(即基团、片段)的化学键合，此时通过该键接合的原子被认为是较大子结构的一部分。
术语“手性对映异构体”是指互为镜像且不互相重合的两个手性分子。
术语“保护基”是指用于阻断官能团的反应性的基团。保护基的实例包括但不限于特戊酸亚甲酯基。
术语“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有说明，下列实施例中所使用的仪器、耗材和试剂等均可通过常规商业手段获得，实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明式(I)所示化合物及其中间体的制备
本发明式(I)所示化合物的中间体可按照如下通用合成路线合成：
具体包括以下步骤：
(1)化合物III-1与氰甲基磷酸二乙酯在碱存在下通过烯化反应生成化合物III-2；
优选地，所述碱选自氢化钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、叔丁氧基锂、溴化锂、氯化锂、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或几种；优选地，所用溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种；
(2)化合物III-2与化合物III-3在碱存在及加热条件下进行麦克加成反应，生成化合物III；
优选地，所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的任一种或几种；优选地，所用溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的任一种或几种；所述加热条件的加热温度为52-82℃。
本发明式(I)所示化合物可按照如下通用合成路线合成：
具体包括以下步骤：
(1)化合物III-2的制备方法如上所述；
(2)化合物III的制备方法如上所述；
(3)化合物III在碱存在下脱保护基，生成化合物I；优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的任一种或几种。
以下提供了本发明式(I)化合物的一些具体制备实施例及其JAK2/JAK3激酶抑制活性测试和药代动力学测试。
实施例1、化合物1的合成
具体步骤如下：
步骤(1)：
将氰甲基磷酸二乙酯(1.95g，11mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)中，冰浴下加入氢化钠(420mg，13mmol)，搅拌一小时后，加入化合物1A(1.34g，10mmol)。于室温搅拌反应过夜。向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，即为化合物1B(LCMS(ESI+):158.08(M+H)+)，其直接用于下一步。
步骤(2)：
将化合物1C(1.35g，5mmol)、步骤(1)得到的化合物1B(15mmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(5mmol)溶于乙腈(30mL)中，加热至80℃反应五天。恢复至室温后，浓缩除去大部分乙腈，加入水(20mL)、乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:0-100:5)纯化得到化合物1D(LCMS(ESI+):457.22(M+H)+)。
步骤(3)：
将步骤(2)得到的化合物1D(912mg，2mmol)溶于甲醇和水(5/5mL)中，加入氢氧化钠(160mg，4mmol)，室温下反应，通过TLC监测，直至原料消耗完毕，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:0-100:5)纯化得到化合物1。(LCMS(ESI+):343.15(M+H)+)。
实施例2、化合物2的合成及拆分
具体步骤如下：
步骤(1)：
将化合物2A(1.42g，10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入硅胶粉(SiO2，3g)和氯铬酸吡啶(3.24g，15mmol)，室温搅拌过夜后，用硅藻土过滤，浓缩后得到化合物2B(LCMS(ESI+):141.05(M+H)+)，其直接用于下一步。
步骤(2)：
将氰甲基磷酸二乙酯(1.95g，11mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)中，冰浴下加入氢化钠(420mg，13mmol)，搅拌一小时后，加入化合物2B(1.4g，10mmol)。于室温搅拌反应过夜。向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得到残余物，即为化合物2C(LCMS(ESI+):164.07(M+H)+)，其直接用于下一步。
步骤(3)：
将化合物1C(1.35g，5mmol)、步骤(2)得到的化合物2C(15mmol)和1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(5mmol)溶于乙腈(30mL)中，加热至80℃反应五天。恢复至室温后，浓缩除去大部分乙腈，加入水(20mL)、乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:0-100:5)纯化得到化合物2D(LCMS(ESI+):463.21(M+H)+)。
步骤(4)：
将步骤(3)得到的化合物2D(924mg，2mmol)溶于甲醇和水(5/5mL)中，加入氢氧化钠(160mg，4mmol)，室温下反应，通过TLC监测，直至原料消耗完毕，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:0-100:5)纯化得到化合物2。(LCMS(ESI+):349.14(M+H)+)。
化合物2的拆分
拆分条件：将化合物2溶于乙醇(浓度6mg/mL)。手性色谱柱UniChiral CND-H(50mmI.D x 250mmL)，流动相正己烷/乙醇＝80/20(V/V)，流速120mL/min，UV254nm，柱温30℃。拆分后，分别得到化合物2-1及化合物2-2。
保留时间：化合物2-1：8.493min(>98％ee)，化合物2-2：9.994min(>98％ee)。
实施例3、化合物3的合成
按照实施例1的合成路线，以4-三氟甲基环己烷-1-酮为起始合成原料，得到化合物3。LCMS(ESI+):375.15(M+H)+。
实施例4、化合物4的合成
按照实施例1的合成路线，以4,4-二氟环己基甲醛为起始合成原料，得到化合物4。LCMS(ESI+):357.16(M+H)+。
实施例5、化合物5的合成
按照实施例2的合成路线，以4-(三氟甲基)环己甲醇为起始合成原料，得到化合物5。LCMS(ESI+):389.17(M+H)+。
实施例6、化合物6的合成及拆分
按照实施例1的合成路线，以4,4,4-三氟丁醛为起始合成原料，得到化合物6。LCMS(ESI+):335.12(M+H)+。
化合物6的拆分
拆分条件：将化合物6溶于正己烷/乙醇＝80/20(V/V)(浓度10mg/mL)。手性色谱柱ChiralCel OD-H(0.46cm I.D x 25cmL)，流动相正己烷/乙醇＝80/20(V/V)，流速1.0mL/min，UV254nm，柱温30℃。
保留时间：化合物6-1：9.295min(>98％ee)，化合物6-2：11.252min(>98％ee)。
实施例7、化合物7的合成
按照实施例2的合成路线，以(3,3-二氟环丁基)甲醇为起始合成原料，得到化合物7。LCMS(ESI+):329.13(M+H)+。
实施例8、化合物8的合成
按照实施例2的合成路线，以3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇为起始合成原料，得到化合物8。LCMS(ESI+):349.14(M+H)+。
实施例9、化合物9的合成
按照实施例2的合成路线，以1-(三氟甲基)-1-环丁基-1-甲醇为起始合成原料，得到化合物9。LCMS(ESI+):361.14(M+H)+。
实施例10、化合物10的合成
按照实施例2的合成路线，以4,4,5,5,5-五氟戊醇为起始合成原料，得到化合物10。LCMS(ESI+):385.12(M+H)+。
实施例11、其它制备例
其它具体化合物的制备例包括：
表1其它本发明化合物的制备和表征
实施例12、JAK2/JAK3激酶抑制活性测试
1.实验耗材
JAK2：Carna 09-045 14CBS-0374H
JAK3：Carna 08-046 19CBS-0798B
ATP(10mM)：CST 9804
DTT：100mM
MgCl2：1M
TK substrate-biotin(生物素标记的酪氨酸激酶底物，以下简称底物)：Cisbio,#61TK0BLC*
Streptavidin-XL665(链霉亲和素标记的XL665)：Cisbio,#610SAXLG*
HTRF Kinase-TK kit(HTRF酪氨酸激酶试剂盒)：Cisbio,#62TK0PEC
TK-Antibody-Eu3-Cryptate(铕标记的酪氨酸激酶抗体)：来自试剂盒Cisbio,#62TK0PEC
HTRF 96well low volume plate(HTRF 96孔微量检测板)：Cisbio,#66PL96001
Ruxolitinib(鲁索替尼)：重庆恭州医药，CAS号：941678-49-5
2.测试条件
JAK2：0.008ng/μL，ATP 4μM，底物1μM，时间2h
JAK3：0.1ng/μL，ATP 3μM，底物1μM，时间3h
3.JAK2激酶抑制活性测试
3.1试剂配制
1)1×激酶缓冲液配制：将5×激酶缓冲液用无菌水稀释至1×激酶缓冲液，然后加入5mM MgCl2和1mM DTT；
2)5×JAK2配制：JAK2浓度为166ng/μL，配置为终浓度的5×即0.04ng/μL，先稀释为1.66ng/μL，然后由1.66ng/μL稀释41.5倍，配置为0.04ng/μL；
3)5×ATP配制：4μM的ATP，配置为其5×即20μM，由10mM的ATP直接稀释500倍就是所需的ATP浓度；
4)5×底物配制：1μM的5×即5μM，底物浓度为500μM，稀释100×即为5μM的底物；
5)2.5×待测化合物配制：待测化合物缓冲液浓度为10mM，处理浓度为10μM起始，先配制为100×的缓冲液，即1mM，由10mM稀释10×，然后1：3梯度稀释，共10个浓度；稀释后的待测化合物溶液取2μL至78μL的1×激酶缓冲液，即为2.5×待测化合物；
此外，吸取2μL的DMSO至78μL的1×激酶缓冲液，即为2.5×DMSO；
6)1μM的Streptavidin-XL665配制：Streptavidin-XL665的浓度为16.67μM，使用时用检测缓冲液稀释16.67倍即可；
7)1×TK-Antibody-Eu3-Cryptate配制：TK-Antibody-Eu3-Cryptate储存液为100×的溶液，使用时用检测缓冲液稀释至1×即可。
3.2测试方法
1)待测化合物处理孔(T-compound)：在HTRF 96孔微量检测板中，加入4μL上述2.5×待测化合物，随后在孔的一侧加入2μL 5×底物，在孔的另一侧加入2μL 5×JAK2；
无待测化合物的DMSO对照孔(T-enzyme)：在HTRF 96孔微量检测板中，加入4μL上述2.5×DMSO，随后在孔的一侧加入2μL 5×底物，在孔的另一侧加入2μL 5×JAK2；
无酶的空白对照(T-without enzyme)：在HTRF 96孔微量检测板中，加入4μL上述2.5×DMSO，随后在孔的一侧加入2μL 5×底物，在孔的另一侧加入2μL 1×激酶缓冲液；
2)将板用封板膜封起来，放入离心机，1000rpm离心2分钟；
3)在每孔中加入2μL 5×ATP，封上封板膜，1000rpm离心1分钟，将板放至30℃培养箱中孵育2h；
4)孵育结束，将上述Streptavidin-XL665和1×TK-Antibody-Eu3-Cryptate按1：1混合，每孔加入10μL，1000rpm离心1分钟；
5)将板放回培养箱继续孵育1h，孵育结束后在多功能酶标仪上读取HTRF 620/665信号。
4.JAK3激酶抑制活性测试
4.1试剂配制
1)1×激酶缓冲液配制：将5×激酶缓冲液用无菌水稀释至1×激酶缓冲液，然后加入5mM MgCl2和1mM DTT；
2)5×JAK3配制：JAK3浓度为124ng/μL，配置为终浓度的5×即0.5ng/μL，稀释248倍就是所需要的浓度；
3)5×ATP配制：3μM的ATP，配置为其5×即15μM，由10mM的ATP直接稀释666.67倍就是所需的ATP浓度；
4)5×底物配制：1μM的5×即5μM，底物浓度为500μM，稀释100×即为5μM的底物；
5)2.5×待测化合物配制：待测化合物缓冲液浓度为10mM，处理浓度为10μM起始，先配制为100×的缓冲液，即1mM，由10mM稀释10×，然后1：3梯度稀释，共10个浓度；稀释后的待测化合物溶液取2μL至78μL的1×激酶缓冲液，即为2.5×待测化合物；
此外，吸取2μL的DMSO至78μL的1×激酶缓冲液，即为2.5×DMSO；
6)1μM的Streptavidin-XL665配制：Streptavidin-XL665的浓度为16.67μM，使用时用检测缓冲液稀释16.67倍即可；
7)1×TK-Antibody-Eu3-Cryptate配制：TK-Antibody-Eu3-Cryptate储存液为100×的溶液，使用时用检测缓冲液稀释至1×即可。
4.2测试方法
1)待测化合物处理孔(T-compound)：在HTRF 96孔微量检测板中，加入4μL上述2.5×待测化合物，随后在孔的一侧加入2μL 5×底物，在孔的另一侧加入2μL 5×JAK3；
无待测化合物的DMSO对照孔(T-enzyme)：在HTRF 96孔微量检测板中，加入4μL上述2.5×DMSO，随后在孔的一侧加入2μL 5×底物，在孔的另一侧加入2μL 5×JAK3；
无酶的空白对照(T-without enzyme)：在HTRF 96孔微量检测板中，加入4μL上述2.5×DMSO，随后在孔的一侧加入2μL 5×底物，在孔的另一侧加入2μL 1×激酶缓冲液；
2)将板用封板膜封起来，放入离心机，1000rpm离心2分钟；
3)在每孔中加入2μL 5×ATP，封上封板膜，1000rpm离心1分钟，将板放至30℃培养箱中孵育3h；
4)孵育结束，将上述Streptavidin-XL665和1×TK-Antibody-Eu3-Cryptate按1：1混合，每孔加入10μL，1000rpm离心1分钟；
5)将板放回培养箱继续孵育1h，孵育结束后在多功能酶标仪上读取HTRF 620/665信号。
5.抑制率计算和IC50的拟合
抑制率＝(T-enzyme-T-compound)/(T-enzyme-T-without enzyme)×100％
根据待测化合物不同浓度下对激酶的抑制率，利用GraphPad Prism 6拟合半数抑制浓度(IC50)。
本发明代表性化合物以及阳性对照药物-鲁索替尼对JAK2和JAK3激酶抑制活性通过以上的试验进行检测，测得的IC50值见下表2。
表2 本发明代表性化合物和鲁索替尼对JAK2和JAK3激酶的活性抑制的IC50
由表2可知，本发明化合物具有良好的JAK2激酶抑制活性，并且本发明化合物对JAK2的选择性等同于或好于阳性对照药物鲁索替尼。
实施例13、药代动力学测试
1.实验动物
健康雄性C57小鼠3只，购自上海中英Sippr/BKLab动物有限公司，周龄为6－8周。
2.实验方法
小鼠口服给药前禁食过夜，给药后4小时恢复供食，自由饮水。按10mg化合物/kg体重，给小鼠灌胃给药，采用小鼠面静脉半连续法取血方式，采集全血样品；于受试动物给药后0.125h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h分别采血约30μL，置于内含抗凝剂肝素钠的试管内，放置冰上直到离心；15min内，于6-8℃离心机以6800g离心6min，在血液采集/离心的1小时内将血浆转移到适当标记的试管中，并在-80℃左右冷冻保存。
3.色谱和质谱条件
色谱柱为Omega ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×50mm，1.7μm)；流动相A：H2O-0.1％FA，流动相B：ACN-0.1％FA，流速：0.80mL/min；梯度洗脱程序：起始，10％B；0.6min，10％B；1.0min，90％B；1.11min，90％B；1.40min，10％B；柱温：40℃，进样量为2μL。
质谱方法：LC-MS/MS-19(TQ5500)(SCIEX，USA)，离子源为ESI源，检测方式正离子检测，扫描方式为多反应监测(MRM)方式，m/z：271.10/172.00Da(甲苯磺丁脲，内标)。
4.血浆样品制备
取10μL血浆样品，加内标工作液(甲苯磺丁脲，100ng/mL)200μL，涡旋1min，18000g离心10min，将200μL上清液转移到96孔微量检测板上，取1μL上清液注入LC-MS/MS分析。
5.结果分析
使用Phoenix WinNonlin 7.0计算药代动力学(PK)参数；通过非房室模型估算得到小鼠口服药代动力学参数，包括AUC，Cmax，Tmax，T1/2等，本发明的代表性化合物(由上述实施例制备，其中化合物2为化合物2-1和化合物2-2的混合物)以及阳性对照药物鲁索替尼的小鼠口服药代动力学参数结果见表3。
表3 本发明代表性化合物和鲁索替尼的口服药代动力学参数
*d.n.意指剂量标准化(dose normalization)。
由表3可知，本发明化合物的半衰期(T1/2)和单位剂量的暴露量(AUC(0-∞)d.n.)均明显高于阳性对照药物鲁索替尼，因而具有明显的药代动力学优势。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (16)

1.式(I)所示化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐：
式(I)中，
A为烷基或环烷基，其中所述烷基或所述环烷基任选地被氟、烷基或环亚烷基取代，并且所述烷基、所述环烷基或所述环亚烷基上具有至少一对偕二氟基；
X为H或(CH2)n，其中，n＝0,1,2,3,4或5；当X为(CH2)n时，其与A相连形成C3-C7环亚烷基，所述环亚烷基任选地被氟或烷基取代，并且所述环亚烷基或所述烷基上具有至少一对偕二氟基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如式(II)所示的结构：
式(II)中，
Y1为CR1，其中，R1为键、H或F；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基或环亚烷基，所述亚烷基或所述环亚烷基任选地被氟、烷基或环亚烷基取代，或者Y2与Z或Y1相连形成C3-C7环亚烷基；
X为H或(CH2)n，其中，n＝0,1,2,3,4或5；当X为(CH2)n时，其与Y1、Z或Y2相连形成C3-C7环亚烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Y1为CR1，其中，R1为键；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基；
X为(CH2)n，其中，n＝0,1,2,3,4或5；
并且X与Y1相连形成C3-C7环亚烷基，优选形成C6环亚烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Y1为CR1，其中，R1为F；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基，优选C1-C5亚烷基，更优选C2-C3亚烷基；
X为H。
5.根据权利要求2所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Y1为CR1，其中，R1为F；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基；
X为(CH2)n，其中，n＝1,2,3,4或5；
并且X与Z相连形成C3-C7环亚烷基，优选形成C6环亚烷基。
6.根据权利要求2所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Y1为CR1，其中，R1为键；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基，并且Y2与Y1相连形成C3-C7环亚烷基，优选形成C4或C6环亚烷基；
X为H。
7.根据权利要求2所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Y1为CR1，其中，R1为F；
Z为(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基，并且Y2与Z相连形成C3-C7环亚烷基，优选形成C6环亚烷基；
X为H。
8.根据权利要求2所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Y1为CR1，其中，R1为F；
Z为键或(CH2)m，其中，m＝1,2或3；
Y2为亚烷基或环亚烷基，其任选地被烷基、环烷基或环亚烷基取代；
X为H。
9.下式化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐：
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：
(1)化合物III-1与氰甲基磷酸二乙酯在碱存在下通过烯化反应生成化合物III-2；
(2)化合物III-2与化合物III-3在碱存在及加热条件下进行麦克加成反应，生成化合物III；
(3)化合物III在碱存在下脱保护基，生成化合物I；
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述碱选自氢化钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、叔丁氧基锂、溴化锂、氯化锂、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或几种；步骤(1)中所述溶剂为非质子型溶剂，优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种；
步骤(2)中所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的任一种或几种；步骤(2)中所述溶剂为质子型或非质子型溶剂，优选地，所述溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的任一种或几种；步骤(2)中所述加热条件的加热温度为52-82℃；
步骤(3)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的任一种或几种。
12.一种用于制备如权利要求1-9中任一项所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐的中间体，具有如通式(III)所示的结构：
式(III)中，
A为烷基或环烷基，其中所述烷基或所述环烷基任选地被氟、烷基或环亚烷基取代，并且所述烷基、所述环烷基或所述环亚烷基上具有至少一对偕二氟基；
X为H或(CH2)n，其中，n＝0,1,2,3,4或5；当X为(CH2)n时，其与A相连形成C3-C7环亚烷基，所述环亚烷基任选地被氟或烷基取代，并且所述环亚烷基或所述烷基上具有至少一对偕二氟基。
13.根据权利要求12所述的中间体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)化合物III-1与氰甲基磷酸二乙酯在碱存在下通过烯化反应生成化合物III-2；
(2)化合物III-2与化合物III-3在碱存在及加热条件下进行麦克加成反应，生成化合物III；
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述碱选自氢化钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、叔丁氧基锂、溴化锂、氯化锂、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或几种；步骤(1)中所述溶剂为非质子型溶剂，优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种；
步骤(2)中所述碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的任一种或几种；步骤(2)中所述溶剂为质子型或非质子型溶剂，优选地，所述溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的任一种或几种；步骤(2)中所述加热条件的加热温度为52-82℃。
15.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
16.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其手性对映异构体或其药学上可接受的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗JAK信号通路异常的相关疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为自身免疫疾病、骨髓增殖性肿瘤类疾病或移植物抗宿主病；
进一步优选地，所述自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、特异性皮炎或多发性硬化症；
进一步优选地，所述骨髓增殖性肿瘤类疾病选自原发性血小板增多症、骨髓纤维化症或真性红细胞增多症；
进一步优选地，所述移植物抗宿主病选自急性移植物抗宿主病或慢性移植物抗宿主病。
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