JP2023506530A - 置換直鎖スピロ誘導体 - Google Patents

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Abstract

本明細書では、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な医薬と、こうした化合物を含む医薬組成物と、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）を含むが、これらに限定されない癌並びに糖尿病などの疾患の治療に有用である、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのこれらの使用とが提供される。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な医薬と、こうした化合物を含む医薬組成物と、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）を含むが、これらに限定されない癌並びに糖尿病などの疾患の治療に有用である、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのこれらの使用とに関する。
混合系統白血病遺伝子（ＭＬＬ；ＭＬＬ１；ＫＭＴ２Ａ）に影響を及ぼす染色体再構成は、全ての年齢群にわたって侵攻性の急性白血病をもたらし、依然として治癒がほぼ不可能な疾患であり、新規な治療方法が緊急に求められている。これらのＭＬＬの染色体転座を有する急性白血病は、リンパ系、骨髄系又は混合型の疾患であり、成人の急性白血病の５～１０％、乳児の急性白血病の約７０％を構成している（Ｍａｒｓｃｈａｌｅｋ，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２０１１．１５２（２），１４１－５４；Ｔｏｍｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ ２００７．４９（２）：１２７－３２）。
ＭＬＬは、リジン４上のヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ４）をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、多タンパク質複合体中で機能する。Ｍｌｌ１の誘導性機能喪失型対立遺伝子の使用により、Ｍｌｌ１のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性は、造血に不要であるが、造血幹細胞（ＨＳＣ）の維持及びＢ細胞の発達のためにＭｌｌ１が必須の役割を果たすことが実証された（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１４．７（４），１２３９－４７）。
ＭＬＬと、６０を超える異なるパートナーとの融合がこれまでに報告されており、それらは、白血病の形成／進行と関連している（Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１３．２７，２１６５－２１７６）。興味深いことに、ＭＬＬのＳＥＴ（Ｓｕ（ｖａｒ）３－９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー及びトリソラックス）ドメインは、キメラタンパク質において保持されないが、融合パートナーによって置換される（Ｔｈｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２０１２．３４，７７１－８０）。融合パートナーによるＤｏｔ１Ｌ及び／又はｐＴＥＦｂ複合体のようなクロマチン修飾酵素の補充は、ＨＯＸＡ遺伝子（例えば、ＨＯＸＡ９）及び最も顕著なものとしてのＨＯＸ補因子ＭＥＩＳ１を含むＭＬＬ標的遺伝子の転写及び転写伸長の増強をもたらす。これらの遺伝子の異常な発現は、造血分化をブロックし、増殖を増強する。
多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１）遺伝子によってコードされるメニンは、遍在的に発現し、主に核に局在する。これは、多数のタンパク質と相互作用し、従って多様な細胞プロセスに関与することが示されている。メニンの最もよく理解されている機能は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性補因子としての役割である。メニンは、全ての融合タンパク質に保持されるＭＬＬのＮ末端フラグメント内の２つのモチーフ、ＭＢＭ１（メニン結合モチーフ１）及びＭＢＭ２と相互作用する（Ｔｈｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２０１２．３４，７７１－８０）。メニン／ＭＬＬ相互作用は、水晶体上皮由来成長因子（ＬＥＤＧＦ）のための新しい相互作用表面の形成をもたらす。ＭＬＬは、ＬＥＤＧＦに直接結合するが、メニンは、ＭＬＬとＬＥＤＧＦとの間の安定な相互作用及びＬＥＤＧＦのＰＷＷＰドメインを介したＭＬＬ複合体の遺伝子特異的クロマチン補充のために必須である（Ｃｅｒｍａｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４．１５，５１３９－５１；Ｙｏｋｏｙａｍａ＆Ｃｌｅａｒｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００８．８，３６－４６）。更に、多くの遺伝子研究は、メニンがＭＬＬ融合タンパク質による発癌性形質転換に厳密に必要であることを示しており、これは、メニン／ＭＬＬ相互作用が魅力的な治療標的であることを示唆する。例えば、Ｍｅｎ１の条件付き欠失は、ＭＬＬ融合体を異所的に発現する骨髄前駆細胞における白血病誘発を妨げる（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００６．１０３，１０１８－２３）。同様に、機能喪失型変異によるメニン／ＭＬＬ融合相互作用の遺伝子破壊は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性を無効にし、インビボでの白血病の発生をブロックし、ＭＬＬ形質転換白血病性芽球の分化ブロックを解除する。これらの研究は、メニンがＭＬＬ融合タンパク質によるＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であることも示した（Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００５．１２３，２０７－１８）。更に、メニン／ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤が開発され、このタンパク質／タンパク質相互作用のドラッガビリティを示唆しており、ＡＭＬの前臨床モデルにおいても有効性が実証されている（Ｂｏｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１５．２７，５８９－６０２；Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ ａｎｄ Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４．６，４４７－４６２）。メニンが正常な造血中のＭＬＬ１の必須補因子ではないという観察と共に（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１３．１２２，２０３９－２０４６）、これらのデータは、メニン／ＭＬＬ相互作用の破壊を、ＭＬＬ再構成白血病及び活性ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子特性を有する他の癌の治療の有望な新しい治療方法として確証する。例えば、ＭＬＬ遺伝子の５’領域内の部分的縦列重複（ＰＴＤ）は、骨髄異形成症候群だけでなく、初発及び二次性ＡＭＬにおいても主に見出される別の主要な異常を示す。ＭＬＬ－ＰＴＤの分子機構及び生物学的機能は、十分に理解されていないが、メニン／ＭＬＬ相互作用に影響を及ぼす新しい治療標的戦略もＭＬＬ－ＰＴＤ関連白血病の治療に有効であることが証明され得る。更に、去勢抵抗性前立腺癌がメニン／ＭＬＬ相互作用に依存することが示されている（Ｍａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１５．２１，３４４－５２）。
ＭＬＬタンパク質は、科学の分野ではヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２Ａ（ＫＭＴ２Ａ）としても知られている（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ０３１６４）。
いくつかの参考文献は、メニン－ＭＬＬ相互作用を標的とする阻害剤を記載している：国際公開第２０１１０２９０５４号パンフレット、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１６，５９，８９２－９１３は、チエノピリミジン誘導体及びベンゾジアゼピン誘導体の調製を記載し；国際公開第２０１４１６４５４３号パンフレットは、チエノピリミジン誘導体及びチエノピリジン誘導体を記載し；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｍａｒｃｈ ２０１２，８，２７７－２８４及びＲｅｎ，Ｊ．；ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ（２０１６），２６（１８），４４７２－４４７６は、チエノピリミジン誘導体を記載し；Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４，５７，１５４３－１５５６は、ヒドロキシ及びアミノメチルピペリジン誘導体を記載し；Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４，６，４４７－４６２は、小分子及びペプチド模倣体化合物を概説し；国際公開第２０１６１９５７７６号パンフレットは、フロ［２，３－ｄ］ピリミジン、９Ｈ－プリン、［１，３］オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン、［１，３］オキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン及びチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体を記載し；国際公開第２０１６１９７０２７号パンフレットは、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン及びキノリン誘導体を記載し；国際公開第２０１６０４０３３０号パンフレットは、チエノピリミジン及びチエノピリジン化合物を記載している。国際公開第２０１７１９２５４３号パンフレットは、メニン阻害剤としてのピペリジンを記載している。国際公開第２０１７１１２７６８号パンフレット、国際公開第２０１７２０７３８７号パンフレット、国際公開第２０１７２１４３６７号パンフレット、国際公開第２０１８０５３２６７号パンフレット及び国際公開第２０１８０２４６０２号パンフレットは、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載している。国際公開第２０１７１６１００２号パンフレット及び国際公開第２０１７１６１０２８号パンフレットは、メニン－ＭＬＬの阻害剤を記載している。国際公開第２０１８０５０６８６号パンフレット、国際公開第２０１８０５０６８４号パンフレット及び国際公開第２０１８１０９０８８号パンフレットは、メニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載している。国際公開第２０１８２２６９７６号パンフレットは、メニンとＭＬＬタンパク質との相互作用を阻害するための方法及び組成物を記載している。国際公開第２０１８１７５７４６号パンフレットは、血液悪性腫瘍及びユーイング肉腫の治療法を提供している。国際公開第２０１８１０６８１８号パンフレット及び国際公開第２０１８１０６８２０号パンフレットは、膵臓細胞の増殖を促進する方法を提供している。国際公開第２０１８１５３３１２号パンフレットは、医薬品化学分野に関連するアザスピロ化合物を開示している。国際公開第２０１７１３２３９８号パンフレットは、ＮＰＭ１変異を示す白血病細胞を、ＭＬＬとメニンとの間の相互作用の薬理学的阻害剤と接触させることを含む方法を開示している。国際公開第２０１９０６０３６５号パンフレットは、メニン－ＭＬＬの置換された阻害剤を記載している。国際公開第２０２００６９０２７号パンフレットは、メニンの阻害剤を用いた血液悪性腫瘍の治療を記載している。Ｋｒｉｖｔｓｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１９．Ｎｏ．６ Ｖｏｌ．３６，６６０－６７３は、メニン－ＭＬＬ阻害剤を記載している。
Ｍｏｌｍ－１４皮下（ｓｃ）モデルにおける有効性研究。 播種性ＯＣＩ－ＡＭＬ３モデルにおける有効性研究。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023506530000002
の新規な化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ、Ｈｅｔ、又は
Figure 2023506530000003
を表し、
Ｈｅｔは、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的にカルボニル部分を含有する５又は６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記５又は６員の単環式芳香環は、任意選択的に、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｙ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－Ｏ－又は－ＮＲ５ｃ－を表し、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の新規な化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
更に、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）を含むが、これらに限定されない癌並びに糖尿病の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物とに関する。
特定の実施形態では、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
特定の実施形態では、前記癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、大腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫など）から選択される。いくつかの実施形態では、白血病としては、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などが挙げられる。
特に、本発明の化合物及びその医薬組成物は、白血病、特にヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異白血病、例えばＮＰＭ１ｃの治療又は予防に有用であり得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、改善された代謝安定性を有し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、インビボ半減期（Ｔ１／２）を有し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、改善された経口バイオアベイラビリティを有し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、例えば、ＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）遺伝子再構成／改変及び／又はＮＰＭ１変異を含む腫瘍などの腫瘍成長を低減させ得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、長時間にわたる改善されたインビボのＰＤ特性、例えば少なくとも１６時間にわたる、ＭＥＩＳ１などの標的遺伝子発現の阻害及び分化マーカーの上方制御を有し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、改善された安全性プロファイル（例えば、低減されたｈＥＲＧ阻害、改善された心臓血管安全性）を有し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、Ｑ．Ｄ．投薬（１日１回）に好適であり得る。
本発明は、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）を含むが、これらに限定されない癌並びに糖尿病の治療又は予防に使用するための追加の医薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用にも関する。
更に、本発明は、本発明の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と均質に混合されることを特徴とする、プロセスに関する。
本発明は、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）を含むが、これらに限定されない癌並びに糖尿病の治療又は予防における同時、個別又は連続的使用のための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び追加の医薬を含む生成物にも関する。
更に、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、前記動物に、本明細書で定義された通りの有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物又は本明細書で定義された通りの医薬組成物若しくは組み合わせを投与することを含む方法に関する。
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。
本明細書で使用するとき、接頭辞「Ｃｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）は、所与の基中の炭素原子数を指す。従って、Ｃ１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子などを含む。
本明細書で基又は基の一部として使用するとき、用語「Ｃ１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなどを表す。
同様に、本明細書で基又は基の一部として使用するとき、用語「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素ラジカル、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などを表す。
本明細書で基又は基の一部として使用するとき、用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を定義する。
Ｓ（＝Ｏ）２又はＳＯ２がスルホニル部分を表すことは、当業者に明らかであろう。
ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者に明らかであろう。
－ＣＲＲ－などの基が、
Figure 2023506530000004
を表すことは、当業者に明らかであろう。こうした基の例は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－である。
－ＮＲ－などの基が、
Figure 2023506530000005
を表すことは、当業者に明らかであろう。こうした基の例は、－ＮＲ５ｃ－である。
「１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的にカルボニル部分を含有する単環式の５又は６員の芳香環」の非限定的な例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル又は１，２－ジヒドロ－２－オキソ－４－ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
当業者であれば、１、２又は３個の窒素原子及びカルボニル部分を含有する５又は６員の単環式芳香環としては、
Figure 2023506530000006
が挙げられるが、これらに限定されないことを理解するであろう。
任意の変数が任意の構成要素中に２回以上出現する場合、各定義は独立したものである。
任意の変数が、任意の式（例えば、式（Ｉ））に２回以上出現する場合、各定義は独立したものである。
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用する場合、別途指示されていないか又は文脈から明らかでない限り、常に、「置換された」を使用する表現に示される原子又は基上の１個以上の水素、詳細には１～４個の水素、より詳細には１～３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１つの水素が、指示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度での単離（反応、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後の単離）に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものであることを意味する。特定の実施形態では、置換基の数が明示されていない場合、置換基の数は１である。
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって化学的に安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。これに関連して、「安定な化合物」とは、反応混合物から有用な程度の純度での単離（反応、例えばシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後の単離）に十分に耐え得る堅牢な化合物を指す。
当業者は、用語「任意選択的に置換された」語が、「任意選択的に置換された」を使用する表現に示される原子又は基が置換されていても又は置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味すると理解するであろう。
ある部分に２個以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は、可能であり且つ別途指示されていないか又は文脈から明らかでない限り、同一原子上の水素を置き換え得るか、又はこの部分の異なる原子上の水素原子を置き換え得る。
本発明に関連して、「飽和した」は、特に明記しない限り、「完全に飽和した」を意味する。
別途明記されていないか又は文脈から明らかでない限り、芳香環基は、任意の利用可能な環炭素原子を介して（Ｃ結合）又は環窒素原子を介して（Ｎ結合）、式（Ｉ）の分子の残部に結合され得る。
別途明記されていないか又は文脈から明らかでない限り、芳香環基は、可能な場合、実施形態に従い、炭素及び／又は窒素原子上で任意選択的に置換され得る。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、治療、観察若しくは実験の対象であるか、又は治療、観察若しくは実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用するとき、用語「治療的有効量」は、治療される疾患又は障害の症状の緩和又は好転を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求める、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物又は医薬の量を意味する。
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物と同様、特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。
本明細書で使用するとき、用語「治療」は、疾患の進行を遅延、妨害、阻止又は停止させる可能性のある全てのプロセスを指すことが意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
本明細書で使用するとき、用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明による化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合としてではなく、実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式又は他の１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するように示されている任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体であるか、又は２つ以上の立体異性体の混合物であることが想定される。
上記及び下記において、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その互変異性体及びその立体異性体形態を含むことを意味する。
用語「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」は、上記又は下記において互換的に用いられる。
本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかで本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害に起因する単結合の周りの束縛回転から生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体形態が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない、即ち鏡像の関係にない立体異性体である。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。
二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、その置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
従って、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物を含む。
これらの全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ系に従って明記される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかで明記される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明な、分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まず、即ち他の異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。そのため、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定されている場合、これは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定されている場合、これは、この化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定されている場合、これは、この化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（Ｉ）の化合物の一部は、その互変異性体形態で存在する場合もある。こうした形態は、たとえ上記の式（Ｉ）に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。従って、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性体形態の両方で存在し得ることになる。
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段により、例えば、任意選択的に溶媒中又は塩が溶解しない媒体中で遊離酸又は遊離塩基形態を１つ以上の当量の適切な塩基又は酸と反応させ、その後、標準的な手法を用いて（例えば、真空中で凍結乾燥又は濾過によって）前記溶媒又は前記媒体を除去することによって生成することができる。塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによって調製することもできる。
上記又は下記の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が生じることができる、治療上有効な非毒性の酸性塩及び塩基性塩の形態を含むものとする。
適切な酸は、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。逆に言えば、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属塩又はアミン塩の形態に変換することもできる。
適切な塩基性塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンの一級、二級及び三級脂肪族アミン及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン及びリジン等のアミノ酸との塩を含む。逆に言えば、塩形態は、酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。
用語「プロドラッグ」は、経口又は非経口投与後、特に経口投与後に、インビボで所定の時間内（例えば、０．５～２４時間の投薬間隔内又は例えば６～２４時間の投薬間隔（即ち１日１～４回）内）に実験的に検出可能な量で（より）活性な形態へと代謝される任意の化合物を含む。誤解を避けるために、用語「非経口」投与には、経口投与以外の全ての投与形態、特に静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）及び皮下（ＳＣ）注射が含まれる。
プロドラッグは、その化合物上に存在する官能基を、こうしたプロドラッグが哺乳動物対象に投与された際にインビボで修飾が切断されるような方法で修飾することによって調製され得る。この修飾は、典型的には、親化合物を、プロドラッグ置換基を用いて合成することによって達成される。一般に、プロドラッグには、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、それぞれ遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している化合物が含まれる。
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる溶媒付加形態及びその塩を含む。このような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
下記に記載されるプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは、当技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、この反応は、立体特異的に生じることが前提となる。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになる。これらの方法では、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質が用いられる。
本明細書で使用するとき、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含有し、他方のエナンチオマーを２０重量％以下で含有することを意味する。生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含有し、他方のエナンチオマーを１０重量％以下で含有することが好ましい。最も好ましい実施形態では、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、組成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含有し、他方のエナンチオマーを１％以下で含有することを意味する。
本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されていること以外、本明細書に記載の化合物と同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。
本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するものも、合成的に生成されたものも、天然に豊富であるものも、同位体的に豊富な形態のものも、本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。好ましくは、同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。好ましくは、同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、２Ｈ、３Ｈ又は１３Ｃである。より好ましくは、同位体は、２Ｈ又は１３Ｃである。より好ましくは、同位体は、２Ｈである。特に、重水素化化合物及び１３Ｃ富化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、例えば基質組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素－ｌ４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。更に、重水素（即ち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる所定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少）をもたらし得、従って状況次第では好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。癌におけるＰＥＴイメージング法は、腫瘍の位置を突き止めて同定し、疾患の病期を判定し、適切な治療を決定するのに役立つことに有用性が見出される。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のこうした受容体又はタンパク質に高い親和性及び特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断及び標的放射性核種療法に大きい可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）。加えて、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することにより、病理を検査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ、Ｈｅｔ、又は
Figure 2023506530000007
を表し、
Ｈｅｔは、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的にカルボニル部分を含有する５又は６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記５又は６員の単環式芳香環は、任意選択的に、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｙ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－Ｏ－又は－ＮＲ５ｃ－を表し、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ、Ｈｅｔ、又は
Figure 2023506530000008
を表し、
Ｈｅｔは、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的にカルボニル部分を含有する５又は６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記５又は６員の単環式芳香環は、任意選択的に、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｙ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－Ｏ－又は－ＮＲ５ｃ－を表し、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ、ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ、Ｈｅｔ、又は
Figure 2023506530000009
を表し、
Ｈｅｔは、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的にカルボニル部分を含有する５又は６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記５又は６員の単環式芳香環は、任意選択的に、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｙ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－Ｏ－又は－ＮＲ５ｃ－を表し、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換され、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換され、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換されたピリミジニルを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、１個の－ＯＨで置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにハロ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されるＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換されたピリミジニルを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ２は、２であり、
ｎ１、ｎ３及びｎ４は、１であり、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、１個の－ＯＨで置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにハロ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されるＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ２は、２であり、
ｎ１、ｎ３及びｎ４は、１であり、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにハロ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されるＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ２は、２であり、
ｎ１、ｎ３及びｎ４は、１であり、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにハロ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されるＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、水素又はＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、水素又はＣ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立してＣ１～６アルキル及び１個の－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立してＣ１～６アルキル及び１個の－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、任意選択的に、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換され、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、式中、
Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
Ｒ４は、イソプロピルを表し、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ又は－Ｃ１～６アルキル－ＯＨを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ１ｂは、Ｆを表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ２は、水素を表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎ１は、１であり、ｎ２は、２であり、ｎ３は、１であり、ｎ４は、１である。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ１は、－Ｏ－を表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｕは、Ｎを表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
Ｒ２は、水素を表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔは、
Figure 2023506530000010
を表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔは、１又は２個の窒素原子を含有する単環式の５又は６員の芳香環を表し、ここで、前記単環式の５又は６員の芳香環は、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔは、１又は２個の窒素原子を含有する単環式の５又は６員の芳香環を表し、ここで、前記単環式の５又は６員の芳香環は、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換され、Ｒ１ｂは、Ｆを表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔは、１又は２個の窒素原子を含有する単環式の６員の芳香環を表し、ここで、前記単環式の６員の芳香環は、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔは、１又は２個の窒素原子を含有する単環式の６員の芳香環を表し、ここで、前記単環式の６員の芳香環は、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換され、Ｒ１ｂは、Ｆを表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、シアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ２～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ２～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ２～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ２～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ２～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ２～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立してＣ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ２～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ２～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ２～６アルキル部分は、それぞれ独立してシアノ、ハロ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立してＣ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａは、Ｃ１～６アルキルを表し、
Ｒ８ｂは、１個の－Ｏ－Ｃ１～４アルキルで置換されたＣ１～６アルキルを表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得る。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＲ８ａＲ８ｂを表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
Ｒ８ａは、メチルを表し、
Ｒ８ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３を表す。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ３の定義－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂにおけるＣ１～６アルキルは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－に制限される。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関し、式中、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｙ）：
Figure 2023506530000011
の化合物に限定され、ここで、Ｒ３は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかで言及されるこれらの任意のサブグループに関して定義された通りである。
式（Ｉ－ｙ）では、ｎ１は、１であり、ｎ２は、２であり、ｎ３は、１であり、ｎ４は、１である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023506530000012
並びにその薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023506530000013
である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023506530000014
である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023506530000015
である。
一実施形態では、本発明は、一般反応スキームに定義される式（Ｉ）のサブグループに関する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示される化合物のいずれか、その互変異性体及び立体異性体形態並びにその遊離塩基、任意の薬学的に許容される塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
上記に示した実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるものと見なされる。
別の実施形態では、本発明は、中間体
Figure 2023506530000016
、その互変異性体及び立体異性体形態並びに任意のその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、中間体を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000017
式中、ＰＧは、ベンジルなどの好適な保護基であり、
ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
工程２３：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡ及びｎ－ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～－２５℃などの好適な温度において、
工程２４：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＢＡＬ－Ｈなどの好適な還元剤の存在下、例えば－５５℃～－６５℃などの好適な温度において、好適なフローケミストリーシステム中で実施される。
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、中間体を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000018
第１の反応は、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡ及びｎ－ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～－２５℃などの好適な温度であり、
続いて、反応は、例えば、トルエンなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＢＡＬ－Ｈなどの好適な還元剤の存在下、例えば－５５℃～－６５℃などの好適な温度において、好適なフローケミストリーシステム中で実施される。
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、中間体を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000019
ＰＧは、ベンジルなどの好適な保護基であり、
他の変数は、式（Ｉ）に関して定義された通りである。
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、中間体を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000020
ＰＧは、ベンジルなどの好適な保護基であり、
他の変数は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
工程３０：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば５℃～３０℃などの好適な温度において、
工程３１：例えばＨ２Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＫ２ＨＰＯ４などの好適な塩基の存在下、例えば５０℃～５５℃などの好適な温度において、
工程３２：ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、ＭＳＡの存在下、水酸化パラジウム炭素の存在下、例えば０．２７～０．４０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば－５℃～４５℃などの好適な温度において、
工程３３：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば－５０℃～－４０℃などの好適な温度において、
工程３４：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＭＧなどの好適な塩基の存在下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において、
工程３５：ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下、例えば０．２０～０．３０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において。
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、化合物を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000021
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、化合物を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000022
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、化合物を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000023
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、化合物を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000024
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、化合物を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000025
第１の工程では、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＭＳＡの存在下、水酸化パラジウム炭素の存在下、例えば０．２７～０．４０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば－５℃～４５℃などの好適な温度において、
次の工程では、２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば－５０℃～－４０℃などの好適な温度において、
次の工程では、２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＭＧなどの好適な塩基の存在下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において、
次の工程では、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下、例えば０．２０～０．３０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において。
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含む、化合物を調製するためのプロセスに関する。
Figure 2023506530000026
第１の工程では、最初に例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば５℃～３０℃などの好適な温度であり、続いて例えばＨ２Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＫ２ＨＰＯ４などの好適な塩基の存在下、例えば５０℃～５５℃などの好適な温度において、
次の工程では、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＭＳＡの存在下、水酸化パラジウム炭素の存在下、例えば０．２７～０．４０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば－５℃～４５℃などの好適な温度において、
次の工程では、２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば－５０℃～－４０℃などの好適な温度において、
次の工程では、２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＭＧなどの好適な塩基の存在下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において、
次の工程では、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下、例えば０．２０～０．３０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
この項では、全ての他の項と同様に、文脈上別段の指示がある場合を除き、式（Ｉ）への言及には、本明細書に定義される全ての他のサブグループ及びこれらの例も含まれる。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型例の一般的な調製は、下記及び具体例で説明されており、市販されているか又は有機化学の当業者が一般的に使用する標準的な合成方法により調製された出発物質から一般的に調製される。下記のスキームは、本発明の例を示すことを意図したものに過ぎず、決して本発明を限定することを意図したものではない。
代わりに、本発明の化合物は、当業者が一般に使用する標準的な合成方法と組み合わせた、下記の一般的スキームに記載したものと類似した反応手順で調製することもできる。
当業者は、スキームに記載した反応において、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基）が最終生成物で所望される場合、これらが不必要に反応に関与することを回避するために、これらを保護する必要があり得ることを理解するであろう。一般に、従来の保護基（ＰＧ）を標準的技法に従って使用することができる。保護基は、当技術分野において公知の方法を用いて、その後の都合のよい段階で除去され得る。
当業者は、スキームに記載した反応において、例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいか又は必要である場合があることを理解するであろう。
反応後処理（化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作、例えばクエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出などを指す）前に反応混合物を冷却することが必要な場合があることは、当業者に明らかであろう。
撹拌下で反応混合物を加熱することで、反応結果が向上され得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応では、全反応時間を短縮するために、通常加熱に代えてマイクロ波加熱を使用し得る。
当業者は、式（Ｉ）の所望の化合物を、下記のスキームで示した化学反応の別の順序によって得ることも可能であることを理解するであろう。
当業者は、下記のスキームで示した中間体及び最終化合物を、当業者に周知の方法に従って更に官能化し得ることを理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、その遊離形態において又は塩若しくは溶媒和物として単離することができる。本明細書に記載される中間体及び化合物を、当技術分野で公知の分割手順に従い、互いに分離することが可能な互変異性体及び立体異性体形態の混合物の形態で合成し得る。
全般的な合成スキーム
一般的スキームで用いられる全ての略語は、実施例の部の表中で定義される通りである。変数は、範囲内で定義される通りであるか、又は一般的スキームで具体的に定義される通りである。
Ａ部）スキーム１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ及び３
Figure 2023506530000027
Figure 2023506530000028
Figure 2023506530000029
スキーム１ａ、１ｂ及び１ｃでは、以下の反応条件が適用される：
工程１：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＴＭＥＤＡなどの好適な塩基及び例えばイソプロピルマグネシウムブロミドなどの好適な有機金属試薬の存在下、例えば－７０℃などの好適な温度において、
工程２：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＤＭＰなどの好適な酸化試薬の存在下、例えば０℃～ＲＴなどの好適な温度において、
工程３：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばイソプロピルマグネシウムブロミドなどの好適な有機金属試薬の存在下、例えば－２０℃～ＲＴなどの好適な温度において、
工程４：例えばＴＨＦ及びＨ２Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＮａＯＨなどの好適な塩基の存在下、例えば８０℃などの好適な温度において、
工程５：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＮＭＭなどの好適な塩基の存在下、例えばＥＤＣＩ及びＨＯＢｔなどの好適なアミド縮合試薬の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程６：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばイソプロピルリチウムなどの好適な有機金属試薬の存在下、例えば－７０℃などの好適な温度において、
工程７：例えば１，４－ジオキサン及びＨ２Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの好適な有機金属触媒の存在下、例えば９０℃などの好適な温度において、
工程８：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＢＢｒ３などの好適なルイス酸の存在下、例えば０℃～ＲＴなどの好適な温度において、
工程９：例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～４０℃、具体的には０℃～ＲＴなどの好適な温度において。
Figure 2023506530000030
Figure 2023506530000031
スキーム２ａ及び２ｂでは、以下の反応条件が適用される：
工程９：スキーム１の工程９を参照されたい、
工程１０：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、任意選択的に、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＨ２などの好適な還元試薬の存在下、例えばＰｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
代わりに、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＤＣＭ錯体などの好適な触媒、ＮａＢＨ４などの好適な還元剤、例えばＴＭＥＤＡなどの好適な塩基の存在下、ＲＴなどの好適な温度において、
工程１１：Ｎ脱保護のために、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＴＦＡなどの好適な酸の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、Ｏ脱保護のために、例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えば４－メチルベンゼンスルホン酸などの好適な酸の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程１２：例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ３ＣＮなどの好適な還元試薬の存在下、任意選択的に、例えばＺｎＣｌ２などの好適なルイス酸の存在下、例えば８０℃などの好適な温度において、
工程１３：例えばＤＣＥなどの好適な溶媒中、例えば１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばＡｇ（Ｐｈｅｎ）２ＯＴｆなどの好適な有機金属触媒の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程１４：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＭＦの存在下、例えば塩化オキサリルなどの好適な塩素化試薬の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において。
Figure 2023506530000032
スキーム３では、以下の反応条件が適用される：
工程１１～１２：スキーム２の工程１１～１２を参照されたい、
工程１５：例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えば８０℃などの好適な温度において、
工程１６：例えば１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えばアンモニアなどの好適な塩基の存在下、例えば４０℃などの好適な温度において。
Ｂ部）スキーム４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２
Figure 2023506530000033
スキーム４では、以下の反応条件が適用される：
工程１：例えば１，４－ジオキサン及びＨ２Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの好適な有機金属触媒の存在下、例えば９０℃などの好適な温度において、
工程２：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＨＡＴＵなどの好適なアミド縮合試薬の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程３：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＢＢｒ３などの好適なルイス酸の存在下、例えば－７８℃～ＲＴなどの好適な温度において、
工程４：例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～４０℃、具体的には０℃～ＲＴなどの好適な温度において。
工程５：例えばＴＨＦ及びＨ２Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏなどの好適な塩基の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程６：例えばＤＣＥなどの好適な溶媒中、例えば１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばＡｇ（Ｐｈｅｎ）２ＯＴｆなどの好適な有機金属触媒の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程７：溶媒として２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールの存在下、１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において。
Figure 2023506530000034
スキーム５では、以下の反応条件が適用される：
工程８：例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～４０℃、具体的には０℃～ＲＴなどの好適な温度において。
工程９：例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～４０℃、具体的には０℃～ＲＴなどの好適な温度において。
工程１０：Ｈ２雰囲気下、例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばＰｄ／Ｃとしての好適な有機金属触媒及び例えばＴＥＡとしての好適な塩基の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程１１：ＰＧがＢｏｃである場合、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＴＦＡなどの好適な酸の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において。
Figure 2023506530000035
スキーム６では、以下の反応条件が適用される：
工程１２：例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ３ＣＮなどの好適な還元剤の存在下、例えばＺｎＣｌ２などの好適なルイス酸又は例えばＡｃＯＨなどの酸の存在下又は不在下、例えばＲＴ～８０℃などの好適な温度での還元的アミノ化条件、
工程１３：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＭｓＣｌとしての好適な求電子剤の存在下、例えば０℃などの好適な温度において、
工程１４：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＤＭＰとしての好適な酸化剤の存在下、例えば０℃～ＲＴなどの好適な温度において、
工程１５：例えばＡＣＮなどの好適な溶媒中、例えばＨＣｌとしての好適な酸の存在下、例えば５０℃などの好適な温度において、
工程１６：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡとしての好適な塩基の存在下又は不在下、例えばＲＴなどの好適な温度において。
Figure 2023506530000036
スキーム７では、以下の反応条件が適用される：
工程１１：ＰＧがＢｏｃである場合、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＴＦＡなどの好適な酸の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程１２：例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ３ＣＮなどの好適な還元剤の存在下、例えばＺｎＣｌ２などの好適なルイス酸又は例えばＡｃＯＨなどの酸の存在下又は不在下、例えばＲＴ～８０℃などの好適な温度での還元的アミノ化条件、
工程１７：例えばＤＣＭ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡ又はＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＲＴ又は８０℃などの好適な温度において、
工程１８：１，４－ジオキサンに対するなどの好適な溶媒中、例えばアンモニアなどの好適な塩基の存在下、例えば４０℃などの好適な温度において。
Figure 2023506530000037
スキーム８では、以下の反応条件が適用される：
工程９：例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡ、ＤＢＵ又はＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～４０℃、具体的には０℃～ＲＴなどの好適な温度において。
工程１０：Ｈ２雰囲気下、例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、任意選択的に例えばＴＥＡとしての好適な塩基の存在下、例えばＰｄ／Ｃとしての好適な有機金属触媒の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程１９：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＭＦの存在下、例えば塩化オキサリルなどの好適な塩素化試薬の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程２０：例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、好適な求核性アミンの存在下、例えば９０℃などの好適な温度において、
工程２１：例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばジオキサン中ＨＣｌなどの好適な酸の存在下、例えばＲＴなどの好適な温度において、
工程２２：例えば１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な有機金属触媒の存在下、例えばトリメチルボロキシンなどの好適なホウ素試薬の存在下、例えば１１０℃などの好適な温度において。
Figure 2023506530000038
スキーム９では、以下の反応条件が適用される：
工程２３：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡ及びｎ－ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～－２５℃などの好適な温度において、
工程２４：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＢＡＬ－Ｈなどの好適な還元剤の存在下、例えば－６５℃～－５５℃などの好適な温度、好ましくは好適なフローケミストリーシステム中で実施され、
工程２５：最初に、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＤＣＣなどの好適な縮合剤の存在下、例えばＤＭＡＰなどの好適な塩基の存在下、例えば－１０℃～１０℃などの好適な温度において、続いて、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ４などの好適な還元剤の存在下、例えばＡｃＯＨなどの好適な酸の存在下、例えば－１０℃～０℃などの好適な温度において、
工程２６：例えばトルエンなどの好適な溶媒中で加熱還流され、
工程２７：例えば２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＬｉＢＨ４などの好適な還元剤の存在下、例えば－５℃～５℃などの好適な温度において、
工程２８：例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下、例えば１５℃～２５℃などの好適な温度において、
工程２９：例えばＩＰＡなどの好適な溶媒中、ＨＣｌに対するなどの好適な酸の存在下、例えば１５℃～２５℃などの好適な温度において、
工程３０：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば５℃～３０℃などの好適な温度において、
工程３１：例えばＨ２Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＫ２ＨＰＯ４などの好適な塩基の存在下、例えば５０℃～５５℃などの好適な温度において、
工程３２：ＰＧがＢｎである場合、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、例えばＭＳＡなどの好適な酸の存在下、例えば水酸化パラジウム炭素などの好適な触媒の存在下、例えば０．２７～０．４０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば－５℃～４５℃などの好適な温度において、
工程３３：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば－５０℃～－４０℃などの好適な温度において、
工程３４：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＭＧなどの好適な塩基の存在下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において、
工程３５：ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下、例えば０．２０～０．３０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において、
代わりに、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体などの好適な触媒、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンなどの好適な塩基の存在下、室温などの好適な温度において。
スキーム１０
一般に、本明細書では式（Ｉａ）の化合物と称される、式中、Ｙ１が－ＣＨ２－に限定され、Ｒ２がＷ１に限定される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１０に従って調製することができる。スキーム１０では、Ｗ１はクロロ、ブロモ又はヨードを表し、他の全ての変数は本発明の範囲に基づいて定義される。
Figure 2023506530000039
スキーム１０では、以下の反応条件が適用される：
工程３６：例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどの好適な溶媒中、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）。又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの好適な触媒の存在下、６０℃～１００℃の範囲の好適な温度において。
当業者は、化合物（Ｉａ）から出発すると、スキーム５の工程１０並びにスキーム８の工程２０、２１及び２２で報告されるものと類似する化学反応を実施することができることを理解するであろう。
スキーム１１
一般に、本明細書では式（Ｉｂ）と称される、式中、Ｙ１が－ＣＲ５ａＲ５ｂ－に限定され、Ｒ２がＷ１に限定される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１１に従って調製することができる。スキーム１１では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂのうち少なくとも一方が水素以外である。他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
Figure 2023506530000040
スキーム１１では、以下の反応条件が適用される：
工程３７：任意選択的にマイクロ波照射下、好ましくは密封条件下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンなどの好適なリガンドの存在下、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒の存在下、８０℃～２００℃の範囲の好適な温度において。
当業者は、化合物（Ｉｂ）から出発すると、スキーム５の工程１０並びにスキーム８の工程２０、２１及び２２で報告されるものと類似する化学反応を実施することができることを理解するであろう。
スキーム１２
Figure 2023506530000041
スキーム１２では、以下の反応条件が適用される：
工程３８：例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＤＢＵなどの好適な塩基の存在下、例えばＲＴ又は８０℃などの好適な温度において、
代わりに、ジオキサン又はジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばキサントホスなどの好適なリガンドの存在下、例えばＰｄ２ｄｂａ３などの好適な触媒の存在下、例えばＲＴ～１００℃などの好適な温度において。
当業者は、中間体Ａから出発すると、Ｙ１がＯを表す場合に報告されるものと類似する化学反応を実施することができることを理解するであろう。
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその調製に使用されるあらゆる中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応又は開裂反応を用いる１種以上の標準的な合成法により更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング法が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分解手順に従って互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化又は分別結晶化により分離され、それからアルカリによりエナンチオマーが遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。前記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導され得るが、但し、この反応は、立体特異的に起こることを前提とする。
本発明の化合物の調製では、中間体の離れた官能基（例えば、第一級アミン又は第二級アミン）を保護することが必要な場合がある。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製方法の条件とに応じて変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニルＣＢｚ）基及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の概要に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
薬効薬理
本発明の化合物は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用自体をブロックするか、又はインビボで（より）活性な形態に代謝することができる（プロドラッグ）であることが判明した。従って、本発明の化合物及びこうした化合物を含む医薬組成物は、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）を含むが、これらに限定されない癌並びに糖尿病などの疾患の治療又は予防、特に治療に有用であり得る。
特に、本発明の化合物及びその医薬組成物は、癌の治療又は予防に有用であり得る。一実施形態によれば、本発明のメニン／ＭＬＬ阻害剤による治療から利益を得ることができる癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は固形腫瘍癌（例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、大腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫など）を含む。いくつかの実施形態では、白血病としては、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などが挙げられる。
具体的には、本発明の化合物及びその医薬組成物は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）の治療又は予防に有用であり得る。
具体的には、本発明の化合物及びその医薬組成物は、白血病、特にヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異白血病、例えばＮＰＭ１ｃの治療又は予防に有用であり得る。
具体的には、本発明の化合物及びその医薬組成物は、ＡＭＬ、具体的にはヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）変異白血病（即ちＮＰＭ１ｍｕｔＡＭＬ）、より具体的にはアブストラクトＮＰＭ１変異ＡＭＬの治療又は予防に有用であり得る。
具体的には、本発明の化合物及びその医薬組成物は、ＭＬＬ再構成白血病、具体的にはＭＬＬ再構成ＡＭＬ又はＡＬＬの治療又は予防に有用であり得る。
具体的には、本発明の化合物及びその医薬組成物は、ＭＬＬ遺伝子改変を含む白血病、具体的にはＭＬＬ遺伝子改変を含むＡＭＬ又はＡＬＬの治療又は予防に有用であり得る。
具体的には、本発明の化合物及びその医薬組成物は、Ｑ．Ｄ．投薬（１日１回）に好適であり得る。
具体的には、本発明の化合物及びその医薬組成物は、ＮＰＭ１遺伝子変異及び／又は混合系統白血病遺伝子（ＭＬＬ；ＭＬＬ１；ＫＭＴ２Ａ）改変、混合系統白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ付随白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導性白血病、再構成混合系統白血病、ＭＬＬに付随する白血病、再構成／改変若しくはＭＬＬ遺伝子の再構成／改変、急性白血病、慢性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、インスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病若しくは糖尿病リスク、高血糖症、１１ｑ２３染色体上の染色体再構成、１型糖尿病、２型糖尿病を示す対象における血液癌の治療又は予防；膵臓細胞が膵島細胞であるβ細胞である場合の膵臓細胞の増殖の促進であって、β細胞の増殖は、β細胞生成又はインスリン生成の増加によって証明される、促進：並びにメニン－ＭＬＬ相互作用の阻害であって、ＭＬＬ融合タンパク質標的遺伝子がヒトにおけるＨＯＸ又はＭＥＩＳ１である、阻害；に有用であり得る。
従って、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態若しくはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物又は本発明の医薬組成物の使用にも関する。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、若しくはその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又は本発明の医薬組成物にも関し、その治療又は予防は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用をブロックすることによって影響を受けるか又は促進される。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスク低減のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態、若しくはその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物又は本発明の医薬組成物の使用にも関し、その治療又は予防は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用をブロックすることによって影響を受けるか又は促進される。
本発明は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物にも関する。
本発明は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防することに使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物にも関する。
本発明は、前述の病態のいずれか１つを治療又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用にも関する。
前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防するために、本発明の化合物を哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性体形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する。
前記方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、即ち全身投与又は局所投与することを含む。
従って、本発明は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法にも関する。
当業者であれば、本発明の化合物の治療的有効量は、治療活性を有するのに十分な量であり、この量は、特に疾患の種類、治療製剤中の化合物の濃度及び患者の症状に応じて変動することを認識するであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇとなる。治療効果を得るのに必要な、本明細書において活性成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態並びに治療する特定の障害又は疾患に応じて変化し得る。治療方法は、１日に１～４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することも含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に配合されることが好ましい。
本発明は、本明細書で言及した障害を予防又は治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
活性成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を更に提供する。この担体又は希釈剤は、この組成物の他の成分と適合し且つそのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
医薬組成物は、薬学の技術分野において周知のいずれかの方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されるものなどの方法を使用して調製され得る。
本発明の化合物は、単独で又は１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。組み合わせ療法としては、本発明による化合物及び１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与並びに本発明の化合物及び各追加の治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。
従って、本発明の一実施形態は、癌に罹患した患者の治療に同時に、個別に又は逐次に使用するための組み合わせ製剤としての、第１の活性成分として本発明による化合物を含み、更なる活性成分として１種以上の抗癌剤を含む製品に関する。
１種以上の他の薬剤及び本発明の化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与され得るか、いずれかの順序で逐次的に投与され得る。後者の場合、２種以上の化合物を、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内、量及び方法で投与する。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及びレジームが、投与されている個々の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の病態、特に腫瘍並びに治療されている個々の宿主によって異なることは理解されよう。
以下の実施例で本発明を更に説明する。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例で説明する。特に断りのない限り、全ての出発物質は、市販業者から入手して更に精製することなく使用するか、又は代わりに周知の方法を使用することによって当業者が合成し得る。
Figure 2023506530000042
Figure 2023506530000043
Figure 2023506530000044
Figure 2023506530000045
Figure 2023506530000046
当業者に理解されるように、示されるプロトコルを使用して合成される化合物は、溶媒和物、例えば水和物として存在し得、且つ／又は残留溶媒若しくは少量の不純物を含み得る。塩形態として単離される化合物又は中間体は、化学量論的な整数、即ち一塩若しくは二塩であり得るか、又は中間の化学量論であり得る。以下の実験の部において、中間体又は化合物がＨＣｌの当量数を示さずに「ＨＣｌ塩」として示されている場合、これは、ＨＣｌの当量数が決定されなかったことを意味する。同じ原理が、例えば、「シュウ酸塩」、「ギ酸塩」、又は「
Figure 2023506530000047
」など、実験の部で参照される他の全ての塩形態にも当てはまる。
一部の化合物において、混合物が分離されて絶対立体化学が既知であった場合又はエナンチオマーが１個のみ得られて絶対立体化学が既知であった場合、中心の立体化学的配置を「Ｒ」又は「Ｓ」と呼ぶ場合があり、一部の化合物では、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、絶対立体化学が決定されていない場合（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）、示された中心の立体化学的配置を、「＊Ｒ」（分離のカラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在するか又は示されている場合、カラムから最初に溶出する）又は「＊Ｓ」（分離のカラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在するか又は示されている場合、カラムから２番目に溶出する）と称している。「＊Ｒ」と称される化合物が別の化合物に変換される場合、得られた化合物の「＊Ｒ」の表示は、その出発物質に由来する。
例えば、化合物２５
Figure 2023506530000048
が、
Figure 2023506530000049
であることは、明らかとなるであろう。
「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」が、同一分子中で「Ｒ」又は「Ｓ」（第２の立体中心の既知の絶対立体化学）と称される第２の立体中心と共に出現する場合、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」と称される立体中心の絶対立体化学は決定されていない（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）。「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」は、こうした分子に対してランダムに割り当てられる。例えば、化合物３４０
Figure 2023506530000050
が、
Figure 2023506530000051
であることは、明らかとなるであろう。
２つの立体中心の立体化学的配置が＊（例えば、＊Ｒ又は＊Ｓ）で示される化合物の場合、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、立体中心の絶対立体化学は決定されていない（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）。この場合、同じ化合物において、第１の立体中心の配置は、第２の立体中心の配置に依存しない。「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」は、こうした分子に対してランダムに割り当てられる。
例えば、化合物３０６
Figure 2023506530000052
の場合、これは、化合物が、
Figure 2023506530000053
であることを意味する。
当業者は、立体化学的配置に関する上記のパラグラフは中間体にも当てはまることを理解するであろう。
当業者であれば、以下の実験プロトコルに明示的に言及されていなくても、通常、カラムクロマトグラフィー精製後に所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させていることを理解するであろう。
立体化学が示されていない場合、これは、別途指示されないか又は文脈から明らかでない限り、立体異性体の混合物であることを意味する。
立体中心が「ＲＳ」と共に示されるとき、別段の断りがない限り、これは、その示された中心でラセミ混合物が得られたことを意味する。
中間体の調製
粗製物又は部分的に精製された中間体として次の反応工程で使用される中間体の場合、場合により、次の反応工程でこうした中間体のモル量が言及されないか、又は代わりに次の反応工程でこうした中間体の推定モル量若しくは理論モル量が下記の反応プロトコルで示される。
中間体２７の調製
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシベンズアミド
Figure 2023506530000054
０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（８．００ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチルプロパン－２－アミン（８．１９ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２１．５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９．１０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと添加した。得られた混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、８時間攪拌した。有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＦＣＣによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０％～２０％）、白色固体として標題の中間体を得た（１２．０ｇ、収率９６％）。
中間体６７、２３５、２４６の調製
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－メトキシベンズアミド
５－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル－１３Ｃ３）ベンズアミド
５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
以下の中間体は、中間体２７に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000055
中間体２８の調製
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000056
－７８℃で冷却した乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メトキシベンズアミド（中間体２７）（１２．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１４．４ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、８時間攪拌した。混合物を再度－７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。得られた混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによってｐＨ値を約８に調節した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０％～２０％）、白色固体として標題の中間体を得た（９．０ｇ、収率７８％）。
中間体６８、２３７、２４７の調製
５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Ｎ－（エチル－１３Ｃ２）－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル－１３Ｃ３）ベンズアミド
５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド
以下の中間体は、中間体２８に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000057
中間体６０の調製
５－ブロモ－４－シクロプロピルピリミジン
Figure 2023506530000058
０℃のＮ２雰囲気下において、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中５－ブロモピリミジン（３０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（３９６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。添加した後、反応混合物をＲＴで４時間攪拌し、続いて０℃でＴＨＦ（５００ｍＬ）中ＤＤＱ（４２．８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下した。添加した後、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配し、水層をＥｔＯＡｃによって抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＦＣＣによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０％～１５％）、白色固体として標題の中間体を得た（２１．４ｇ、収率５５％）。
中間体６１の調製
２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノール
Figure 2023506530000059
１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）中５－ブロモ－４－シクロプロピルピリミジン（中間体６０）（２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１８．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１０１ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃のＮ２雰囲気下で１２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を水（４００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで更に抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルＦＣＣによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）、褐色固体として標題の中間体を得た（２４．０ｇ、純度９５％、収率９８．６％）。
中間体１３の調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023506530000060
０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中３，５，６－トリクロロ－１，２，４－トリアジン（１０．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．２ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（９．２１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴに昇温させて１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルＦＣＣによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）、黄色固体として標題の中間体を得た（１２．０ｇ、収率５８％）。
中間体６９の調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロピリダジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
以下の中間体は、中間体１３に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000061
中間体１４の調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
Figure 2023506530000062
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体１３）（１２．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体２８）（７．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で８時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）、緑色固体として標題の中間体を得た（１４．０ｇ、収率７３％）。
中間体５７、７４、７０及び８３の調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリダジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリダジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
以下の中間体は、中間体１４に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000063
中間体２の調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
方法Ａ：
Figure 2023506530000064
Ｎ２雰囲気下において、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体１４）（２０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（２．４８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（８．５４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物を２５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルＦＣＣによって精製し（ＥｔＯＡｃ）、褐色固体として標題の中間体を得た（１５ｇ、純度９３％、収率７４％）。
方法Ｂ：
Figure 2023506530000065
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体１４）（２２．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５．０ｇ、１０％）を添加した。得られた混合物を、２５℃のＨ２雰囲気下（３０ｐｓｉ）で８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空中で濃縮して標題の中間体を得（２５．０ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体５８、８４の調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
以下の中間体は、中間体２に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000066
中間体３の調製
２－（（５－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000067
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体２）（３００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３時間攪拌した。続いて１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）溶液を混合物にゆっくりと添加してｐＨ値を約１２に調節し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題の中間体を得た（２２０ｍｇ、収率９０％）。
中間体５９、７５、８５の調製
６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン
２－（（４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
以下の中間体は、中間体３に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000068
中間体１６０の調製
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（メチルアミノ）ブタンアミド塩酸塩
Figure 2023506530000069
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メトキシ（メチル）アミノ）－４－オキソブチル）（メチル）カルバメート（中間体８）（２２０ｇ、粗製）の溶液に、０℃でＨＣｌ／１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ、３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、この温度で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、標題の中間体を得（１９７ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１６４、２３８、２４３、２４４
Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチル－４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ヘキサン－１－アミン塩酸塩
２－（（３－クロロ－５－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
２－（（５－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩
２－（（５－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
以下の中間体は、中間体１６０に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000070
中間体７１の調製
２－（（４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000071
０℃に冷却した１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリダジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体７０）（５．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。続いて混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、これに１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加してｐＨ値を１２に調節し、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体として標題の中間体を得（４ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
中間体２９の調製
ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023506530000072
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８．１０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３２５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８．７０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で終夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をブラインで洗浄し（３０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：０～３：１）、黄色粉末として標題の中間体を得た（２．８ｇ、収率５０％）。
中間体１の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソヘキシル）カルバメート
Figure 2023506530000073
－７０℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（５．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド溶液（１９ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、２－メチルテトラヒドロフラン中２．９Ｍ）をゆっくりと添加し、得られた混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、１２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１００：１）、黄色油として標題の中間体を得た（３．７ｇ、収率６０％）。
中間体３０、１１０、１４１の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２，６－ジメチル－５－オキソヘプタン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－５－オキソヘプタン）カルバメート
６－ヒドロキシ－２，４－ジメチルヘキサン－３－オン
以下の中間体は、中間体１に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000074
中間体３４の調製
ベンジル２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023506530000075
０℃に冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（５．００ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．９４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌した。続いてＮ－（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（１２．１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、更に１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）、無色油として標題の中間体を得た（５．１６ｇ、収率３９％）。
中間体３５の調製
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸
Figure 2023506530000076
ＮａＯＨ（４．１８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中ベンジル２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（中間体３４）（５．１６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、１ＭのＨＣｌによって酸性化してｐＨ値を約３に調節し、続いて混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した（２０×２ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色油として標題の中間体を得（４．４８ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体７の調製
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸
Figure 2023506530000077
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中４－（メチルアミノ）ブタン酸塩酸塩（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．７８ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、冷却した０．１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として標題の中間体を得た（１．８０ｇ、粗製）。
中間体８の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メトキシ（メチル）アミノ）－４－オキソブチル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000078
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸（中間体７）（１．８０ｇ、粗製）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９６０ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２４ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２．８０ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。続いてＥＤＣＩ（２．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、無色油として標題の中間体を得た（１．７０ｇ、粗製）。
中間体１９、３６、１８９、１９０、２０３、２０４の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート
ベンジル（５－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）カルバメート
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（エチル（メチル）アミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルブタンアミド
（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（エチル（メチル）アミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルブタンアミド
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－Ｎ－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチルブタンアミド
（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－Ｎ－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチルブタンアミド
以下の中間体は、中間体８に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000079
中間体３７の調製
ベンジル（５－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000080
Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却したＤＭＦ（３０ｍＬ）中ベンジル（５－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（中間体３６）（２．３０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３５８ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。続いてＭｅＩ（８．８７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）、黄色油として標題の中間体を得た（２．１５ｇ、収率７６％）。
中間体２３６の調製
Ｎ－（エチル－１３Ｃ２）－５－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－（プロパン－２－イル－１３Ｃ３）ベンズアミド
以下の中間体は、中間体３７に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000081
中間体９の調製
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（５－メチル－４－オキソヘキシル）カルバメート
Figure 2023506530000082
Ｎ２雰囲気下、－７０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メトキシ（メチル）アミノ）－４－オキソブチル）（メチル）カルバメート（中間体８）（２００ｍｇ、粗製）の溶液に、イソプロピルリチウム（３．２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、ペンタン中０．７Ｍ）を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、無色油として標題の中間体を得た（６０ｍｇ）。
中間体２０、３８、１６２、１９１、１９２、２０５、２０６の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－３－オキソペンチル）カルバメート
ベンジル（２，６－ジメチル－５－オキソヘプタン－２－イル）（メチル）カルバメート
６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン
（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサ－１－エン－３－オン
（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサ－１－エン－３－オン
（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサ－１－エン－３－オン
（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサ－１－エン－３－オン
以下の中間体は、中間体９に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000083
中間体１５の調製
２－（３－メチル－２－オキソブチル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023506530000084
ＤＭＦ（４ｍＬ）中１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液にフタルイミドカリウム（１．１２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）、白色固体として標題の中間体を得た（２００ｍｇ、収率６９％）。
中間体４６の調製
メチル５－メチル－４－オキソヘキサノエート
Figure 2023506530000085
Ｎ２下、０℃で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中ＺｎＥｔ２（１０４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを介してＴＦＡ（１１．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。続いて、攪拌しながらヨウ化メチレン（２７．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下し、懸濁液を更に３０分間攪拌した。続いて、メチル４－メチル－３－オキソペンタノエート（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をシリンジによって素早く添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌し、５０℃で２０時間還流させた。ＲＴに冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して油残渣にし、これをＦＣＣによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～２０：１）、黄色油として標題の中間体を得た（３００ｍｇ、収率５％）。
中間体２２の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－３－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ペンチル）カルバメート塩酸塩
Figure 2023506530000086
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中ベンジル２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（中間体２１）（０．５８０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で１，１，２－トリクロロエタン（０．２６０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０％）を添加し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、反応物を３５℃で８時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、無色油として標題の中間体を得た（２８０ｍｇ、粗製）。
中間体２３の調製
エチル６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－カルボキシレート
Figure 2023506530000087
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中エチル６－クロロ－１，２，４－トリアジン－５－カルボキシレート（１３ｇ、６９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体２８）（１５．６ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２８．６ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得、これを水（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）、黄色固体として標題の中間体を得た（３０ｇ、純度８１％、収率９２％）。
中間体２４の調製
６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－カルボン酸
Figure 2023506530000088
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中エチル６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－カルボキシレート（中間体２３）（８．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。混合物を０．５Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨ値を５～６に調節し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で更に抽出した。水相をＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅを通した分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）１９％から４９％、ｖ／ｖ）、標題の中間体を得た（５．０ｇ、収率６２％）。
中間体１８７、１８８、２０１、２０２の調製
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタン酸
（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタン酸
（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタン酸
（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタン酸
以下の中間体は、中間体２４に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000089
中間体２５の調製
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－ヒドロキシ－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000090
ＤＣＥ（１ｍＬ）中６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－カルボン酸（中間体２４）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ（Ｐｈｅｎ）２ＯＴｆ（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、Ｘｔｉｍａｔｅを用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ １０μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２％ＦＡ）２０％から５０％ｖ／ｖ）、白色固体として標題の中間体を得た（２０ｍｇ、収率４１％）。
中間体１５９の調製
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000091
４Åの分子篩（８ｇ）を、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１００ｍＬ）中６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－カルボン酸（中間体２４）（８．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を７０℃のＮ２雰囲気下で１時間攪拌した。続いてＲＴに冷却し、１，３－ジブロモ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（１３．１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加した。得られた混合物を、ＲＴのＮ２雰囲気下で更に終夜攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製残渣をＦＣＣによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０から２：１）、黄色固体として標題の中間体を得た（３．１ｇ、純度８４％、収率２８％）。
中間体５１の調製
４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－オール
Figure 2023506530000092
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中ブタン－１，４－ジオール（５．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間攪拌した。続いてＴＢＤＭＳＣｌ（５．８５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を０℃で更に１時間攪拌した。混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）、無色液体として標題の中間体を得た（７．２ｇ、６３％）。
中間体１８３、１８４の調製
エチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－ヨードブタノアート
エチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－ヨードブタノアート
以下の中間体は、中間体５１に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000093
中間体５２の調製
４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタナール
Figure 2023506530000094
０℃に冷却したＤＣＭ（２００ｍＬ）中４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－オール（中間体５１）（７．２０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２２．４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和（ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３＝１／１，１００ｍＬ）水溶液で２分間攪拌し、分離した有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１２：１）、無色液体として標題の中間体を得た（２．９５ｇ、４１％）。
中間体５４、１４５、１４６、１５８の調製
６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルヘキサン－３－オン
２－（（５－（２－（２，４－ジメチル－６－オキソヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（Ｒ，ＳとＳ，Ｒとの混合物；又はＲ，ＲとＳ，Ｓとの混合物）
２－（（５－（２－（２，４－ジメチル－６－オキソヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（Ｒ，ＲとＳ，Ｓとの混合物；又はＲ，ＳとＳ，Ｒとの混合物）
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－オキソヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
以下の中間体は、中間体５２に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000095
中間体５３の調製
６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルヘキサン－３－オール
Figure 2023506530000096
Ｎ２雰囲気下、－２０℃に冷却したＴＨＦ（４．９ｍＬ）中４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタナール（中間体５２）（１．００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（４．９４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下し、反応混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって更に精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～２０：１）、白色油として標題の中間体を得た（５８０ｍｇ、４８％）。
中間体１６、２１、３９、４７、５５、９４、９８、１６１、１６３の調製
２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ベンジル２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート
ベンジル（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）（メチル）カルバメート
メチル４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキサノエート
２－（（５－（２－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Ｎ－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチルブタンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート
以下の中間体は、化合物６０及び化合物６１に関して説明したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000097
Figure 2023506530000098
Figure 2023506530000099
中間体１７及び１８の調製
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000100
２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体１６）（２００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×５０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５（７０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、いずれも無色油として標題の中間体である中間体１７（１００ｍｇ、純度９５％、収率４２％）及び中間体１８（１００ｍｇ、純度９９％、収率４４％）を得た。
中間体４０及び４１の調製
ベンジル（＊Ｒ）－（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）（メチル）カルバメート
ベンジル（＊Ｓ）－（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000101
ベンジル（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）（メチル）カルバメート（中間体３９）（６５０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）中３０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２、流量：６０ｍＬ／分）、いずれも無色油として標題の中間体である中間体４０（２５０ｍｇ、純度９６％、収率３７％）及び中間体４１（２２０ｍｇ、純度９９．９％、収率３４％）を得た。
中間体４８及び中間体４９の調製
メチル（＊Ｒ）－４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキサノエート
メチル（＊Ｓ）－４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキサノエート
Figure 2023506530000102
メチル４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキサノエート（中間体４７）（３６０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２を通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；溶出液：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）中３５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）、いずれも白色固体として標題の中間体である中間体４８（１１０ｍｇ、収率３５％）及び中間体４９（９０ｍｇ、収率３１％）を得た。
中間体９３の調製
１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－オン
Figure 2023506530000103
２５℃で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中マグネシウム（６．０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中２－（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソラン（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。続いて混合物を、０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソブチルアミド（１０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物をゆっくりと２５℃に昇温させ、この温度で８時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～２０：１）、無色油として標題の中間体を得（１３ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体９５及び９６の調製
（Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｓ）－２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000104
２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体９４）（４．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×５０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７５：２５（２００ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、白色固体として標題の中間体である中間体９５（１．７２ｇ、純度９８．７６％、収率４２．５％）及び中間体９６（１．５７ｇ、純度９８．０９％、収率３８．５％）を得た。
中間体９９及び１００の調製
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000105
２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（中間体９８）（６．５ｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×５０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５（２００ｍＬ／分）；カラム温度：３８；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、標題の中間体である中間体９９（２．７ｇ）及び中間体１００（２．８ｇ）を得た。
中間体９７の調製
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－オキソヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000106
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体９５）（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液によってｐＨ＝１４に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）によって更に抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として標題の中間体を得（９００ｍｇ、純度８７％、収率８５％）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１０１、１０２、１０３の調製
（＊Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－オキソヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－オキソヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－オキソヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
以下の中間体は、中間体９７に関して説明したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000107
中間体１１４の調製
メチル２－（２－イソプロピル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセテート
Figure 2023506530000108
Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置を備えた１０００ｍＬフラスコ中において、メチル４－メチル－３－オキソペンタノエート（５０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を、エタン－１，２－ジオール（４３ｇ、６９３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５９７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びトルエン（５００ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物を１３５℃で１８時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、１ＭのＮａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）水溶液を反応混合物に添加した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油として標題の中間体を得（４１ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１１５の調製
２－（２－イソプロピル－１，３－ジオキソラン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 2023506530000109
ＬｉＡｌＨ４（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却したＴＨＦ（２５０ｍＬ）に少量ずつ添加した。０℃のＮ２雰囲気下において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中メチル２－（２－イソプロピル－１，３－ジオキソラン－２－イル）アセテート（中間体１１４）（１０ｇ、粗製）の溶液を上記の混合物に滴下した。Ｎ２雰囲気下において、得られた混合物をゆっくりとＲＴに昇温させ、この温度で１８時間攪拌した。２．５ｍＬのＨ２Ｏを上記の混合物にゆっくりと添加し、続いてＮａＯＨ水溶液（１５％、７．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。続いて無水ＭｇＳＯ４を上記の混合物に添加した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、黄色油として標題の中間体を得（６．８ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１１６の調製
１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－オン
Figure 2023506530000110
ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中シリカゲル（２７ｇ、４４９ｍｍｏｌ）の混合物に、シュウ酸（４．２ｍＬ、水中１０％、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。水層が消失したら、ＤＣＭ（７ｍＬ）中２－（２－イソプロピル－１，３－ジオキソラン－２－イル）エタン－１－オール（中間体１１５）（３．７ｇ、粗製）の溶液を添加し、反応混合物をＲＴで５時間攪拌した。続いてＮａＨＣＯ３（８００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、無色油として標題の中間体を得（２．４ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１２４の調製
（＊Ｒ）－３－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－４－メチルペンチルメタンスルホネート
Figure 2023506530000111
ＭｓＣｌ（２５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物２１３）（５００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を０℃のＮ２下で４５分間攪拌した。続いて反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、黄色油として標題の中間体を得（４００ｍｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１３０、１３９の調製
メチル３－メチル－４－（トシルオキシ）ブタノアート
２－メトキシプロピル４－メチルベンゼンスルホナート
以下の中間体は、中間体１２４に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000112
中間体１２５の調製
Ｎ－ベンジル－２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2023506530000113
０℃に冷却したＤＣＭ（６０ｍＬ）中Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミン（５．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４ｇ、１３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メトキシアセチルクロリド（５ｇ、４６．０７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をゆっくりと２５℃に昇温させ、この温度で１時間攪拌した。続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を上記の混合物に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製残渣を得、これをＦＣＣによって精製し（ＥＡ：ＰＥ＝０から８０％）、無色油として標題の中間体を得た（３．４ｇ、収率３４％）。
中間体１２６の調製
Ｎ－ベンジル－２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン－１，１－ｄ２
Figure 2023506530000114
Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中ＬｉＡｌＤ４（１．５ｇ、３５．７３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中Ｎ－ベンジル－２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体１２５）（３．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を最初に２５℃で１時間攪拌し、続いて５０℃で更に２時間攪拌した。続いて反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）水溶液の滴下でクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＦＣＣによって精製し（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０から１００％）、無色油として標題の中間体を得た（２．０ｇ、収率６０％）。
中間体１２７の調製
２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１，１－ｄ２－１－アミン、塩酸塩
Figure 2023506530000115
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中Ｎ－ベンジル－２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン－１，１－ｄ２（８００ｍｇ、４．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，２－トリクロロエタン（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（湿潤、１０％、０．５ｇ）を添加した。得られた混合物を、５０℃のＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１８時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色油として標題の中間体を得（６００ｍｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１２８の調製
メチル４－ヒドロキシ－３－メチルブタ－２－エノアート
Figure 2023506530000116
ｔ－ＢｕＯＫ（１６．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中（２－メトキシ－２－オキソエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（５９．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で１時間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中１－ヒドロキシプロパン－２－オン（７．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、反応混合物を５０℃で更に１６時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して粗製化合物を得、これをＦＣＣによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）、薄黄色油として標題の中間体を得た（３．４ｇ、収率２７％）。
中間体１２９の調製
メチル４－ヒドロキシ－３－メチルブタノアート
Figure 2023506530000117
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中メチル４－ヒドロキシ－３－メチルブタ－２－エノアート（中間体１２８）（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）を添加し、懸濁液をＲＴのＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で４時間攪拌した。続いて反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、黄色油として標題の中間体を得（２．３ｇ、収率６７％）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１９３、１９４、２０７、２０８の調製
（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン
（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン
（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン
（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン
以下の中間体は、中間体１２９に関して説明したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000118
中間体１３１及び中間体１３２の調製
メチル（＊Ｒ）－３－メチル－４－（トシルオキシ）ブタノアート
メチル（＊Ｓ）－３－メチル－４－（トシルオキシ）ブタノアート
Figure 2023506530000119
メチル３－メチル－４－（トシルオキシ）ブタノアート（中間体１３０）（３．３ｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ－Ｈを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝９０：１０（６０ｍＬ／分））、いずれも白色固体として標題の中間体（中間体１３１）（１．２８ｇ、純度９７％、収率３６％）及び（中間体１３２）（１．２７ｇ、純度８５％、収率３３％）を得た。
中間体１３４の調製
メチル（＊Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタノアート
Figure 2023506530000120
ＡＣＮ（５ｍＬ）中メチル（＊Ｓ）－３－メチル－４－（トシルオキシ）ブタノアート（中間体１３２）（１．２７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（５９３ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２３ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、褐色油として標題の中間体を得（６７０ｍｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１３３、１８５、１８６、１９９、２００、２１９の調製
メチル（＊Ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタノエート
エチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタノアート
エチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタノアート
エチル（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタノアート
エチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタノアート
Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，２－ジメチルプロパ－２－エン－１－アミン
以下の中間体は、中間体１３４に関して説明したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000121
中間体１３６の調製
（＊Ｓ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－オン
Figure 2023506530000122
Ｎ２下で０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中メチル（＊Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタノアート（中間体１３４）（６７０ｍｇ、粗製）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（４．９４ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下した。得られた混合物を５０℃のＮ２下で５時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチして濾過した。濾液を真空中で濃縮し、黄色油として標題の中間体を得（５０７．１ｍｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１３５の調製
（＊Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－オン
以下の中間体は、中間体１３６に関して説明したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000123
中間体１６５の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソヘキシル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000124
Ｎ２雰囲気下で－４０℃に冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中３－メチルブタン－２－オン（６．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（４０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、８０．０ｍｍｏｌ）．を滴下した。得られた混合物を－４０℃で１時間攪拌した。続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－オキソエチル）カルバメート（８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液を上記の混合物に滴下し、反応物を－４０℃で更に２時間攪拌した。－４０℃でＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を滴下することによって反応をクエンチした。続いて混合物をＲＴに昇温させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＦＣＣによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～３／１）、無色油として標題の中間体を得た（８．８ｇ、純度８５％、収率６２％）。
以下の中間体は、中間体１６５に関して説明したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000125
中間体１６６の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－５－メチル－４－オキソヘキシル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000126
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソヘキシル）（メチル）カルバメート（中間体１６５）（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で４Åの分子篩（４ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。続いて１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（８．２６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、続いてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（５．９３ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を最初に０℃で２時間攪拌し、続いて２５℃に昇温させ、この温度で更に１６時間攪拌した。懸濁液を濾過し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＦＣＣによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～４／１）、無色油として標題の中間体を得た（２．００ｇ、収率４４％）。
中間体１８１の調製
エチル（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－ヨードブタノアート
Figure 2023506530000127
Ｎ２雰囲気下において、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥｔＯＨ（８．６ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ヒドロキシジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（１４．８ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３（４０ｍＬ）の溶液を添加した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、黄色油として標題の中間体を得（８．８ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１８２の調製
エチル（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－ヨードブタノアート
以下の中間体は、中間体１８１に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000128
中間体１９５の調製
（Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－オン
Figure 2023506530000129
Ｎ２雰囲気下において、ＴＨＦ（３ｍＬ）中（Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン（中間体１９３）（２．３３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（０．６５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、黄色油として標題の中間体を得（２．２ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体１９６、２０９、２１０の調製
（Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－オン
（Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン
（Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－オン
以下の中間体は、中間体１９５に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000130
中間体２２０の調製
Ｎ－（（３－イソプロピル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン
Figure 2023506530000131
０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，２－ジメチルプロパ－２－エン－１－アミン（中間体２１９）（２．９０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６．８２ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシイソブチルイミドイルクロリド（２．４７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、続いてＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって精製して（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）、褐色油として標題の中間体を得た（１．２０ｇ、純度８９．９％、収率２５．９％）。
中間体２２１の調製
５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－オン
Figure 2023506530000132
ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（４０ｍＬ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１／２）中Ｎ－（（３－イソプロピル－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）メチル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（中間体２２０）（１．２０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．１５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（９．５０ｍＬ、５７２．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃のＮ２雰囲気下において、ラネーＮｉ（７５０ｍｇ）を溶液に添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージし、混合物を２５℃のＨ２雰囲気（３０Ｐｓｉ）下で終夜攪拌した。
反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、褐色油として標題の中間体を得（１．１０ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
中間体２２７の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－３－メチルブタン－２－イル）カルバメート
Figure 2023506530000133
－１０～０℃に予冷却したＤＣＭ（６０７ｋｇ）中Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（４４．９ｋｇ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（３２．９ｋｇ）及びＤＭＡＰ（３５．５ｋｇ）を、３時間にわたってＤＣＭ（６１３ｋｇ）中ＤＣＣ（５５．５ｋｇ）の溶液に添加し、－１０～０℃で１６時間エージングした。温度を１０℃未満に維持しながら１０％クエン酸水溶液（４４９ｋｇ）を添加した。得られたスラリーを０～１０℃で２時間エージングし、続いて濾過した。濾過ケークをＤＣＭ（９１ｋｇ）で洗浄した。濾液を分離し、有機層を１０％クエン酸水溶液（２回、４５０ｋｇ）及び１０％ＮａＣｌ水溶液（４４９ｋｇ）で洗浄した。温度を－１０～０℃に維持しながら有機相（１２００ｋｇ）に酢酸（７５．０ｋｇ）を添加した。温度を－１０～０℃の範囲に維持しながら、５時間にわたり水素化ホウ素ナトリウム（１８．０ｋｇ）を少量ずつ添加し、続いて得られた混合物を更に１６時間－１０～０℃でエージングした。混合物を１５～２５℃に昇温させ、２時間エージングした。続いて混合物を１４％ＮａＣｌ水溶液（４５０ｋｇ）で洗浄し、その後１４％ＮａＣｌ水溶液（４３２ｋｇ）で２回目の洗浄及び最終の水洗浄（４４４ｋｇ）を行った。有機相を減圧下で２～４ｖｏｌ．に濃縮した。イソプロパノール（１４３ｋｇ）を残渣に添加し、減圧下で４～５ｖｏｌ．に濃縮した。－１０～０℃に冷却し、８時間エージングした後、得られたスラリーを濾過し、ＩＰＡ（３８ｋｇ）で洗浄して乾燥させ、白色固体として標題の中間体を得た（４６．７ｋｇ、収率６９％）。
中間体２２８の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－イソプロピル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023506530000134
トルエン（３３３ｋｇ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イル）－３－メチルブタン－２－イル）カルバメート（中間体２２７）（４６．７ｋｇ）を加熱して還流させ、４時間エージングした。混合物を雰囲気温度に冷却し、濾過し、トルエン（２０ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固させ、油として所望の化合物（３１．０５ｋｇ、収率９６％）を得、これを更に精製することなくそのまま使用した。
中間体２２９の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－２－ヒドロキシ－５－イソプロピルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023506530000135
２－ＭｅＴＨＦ（２６．７ｋｇ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－イソプロピル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（中間体２２８）（３０．９ｋｇ）を、－５～５℃に冷却した。２－ＭｅＴＨＦ（１Ｍ、４５．２ｋｇ、５４．４ｍｏｌ）中ＬｉＢＨ４の溶液を３時間にわたって添加し、混合物を４時間エージングした。５％ＮａＨＣＯ３の冷水溶液（１６３ｋｇ）を－５～５℃で３時間にわたって添加し、更に２時間エージングした。混合物を雰囲気温度に昇温させ、更に２時間エージングした。水層を分離し、有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液（１７０ｋｇ）及び水（１５５ｋｇ）で洗浄した。水洗浄中にエマルジョンが形成され、固形ＮａＣｌ（３．１ｋｇ）を添加して分離に影響を及ぼした。水層を除去した後、有機層を減圧下で濃縮乾固させ、油として所望の化合物（２８．５ｋｇ、収率９１％）を得、これを更に精製することなくそのまま使用した。
中間体２３０の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート
Figure 2023506530000136
１５～２５℃のＤＣＭ（３４４ｋｇ）中ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－２－ヒドロキシ－５－イソプロピルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体２２９）（２８．５５ｋｇ）を、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（１２．３ｋｇ、１３８．０ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間エージングした。温度を１５～２５℃に維持しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０．１２ｋｇ）を５時間にわたり少量ずつ添加し、得られた混合物を４８時間エージングした。温度を１５～２５℃に維持しながら８％ＮａＯＨ水溶液（１８４ｋｇ）を２時間にわたって添加することにより反応混合物をクエンチし、混合物を更に２時間エージングした。水層を分離し、有機層を水（１６９ｋｇ）で洗浄した。続いて有機層を減圧下で濃縮乾固させ、油として標題の中間体（３３．２６ｋｇ、収率８８％）を得、これを更に精製することなくそのまま使用した。
中間体２３１の調製
（Ｒ）－Ｎ１－（２－メトキシエチル）－Ｎ１，５－ジメチルヘキサン－１，４－ジアミン、二塩酸塩
Figure 2023506530000137
雰囲気温度のイソプロパノール（８４．８０ｋｇ）中ＨＣｌの４モル溶液に、イソプロパノール（２５．６ｋｇ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）カルバメート（中間体２３０）（３２．３８ｋｇ）の溶液を３時間にわたり添加し、混合物を雰囲気温度で更に１９時間エージングした。続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（９５．２５ｋｇ）を１時間にわたり添加し、混合物を２．５時間エージングした。得られたスラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（５３ｋｇ）で洗浄した。濾過ケークを乾燥させ、白色固体として標題の化合物を得た（２３．９２ｋｇ、収率８１％）。
中間体２３２の調製
エチル１－ベンジル－３－（クロロメチル）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023506530000138
－３５～－２５℃に冷却したＴＨＦ（６Ｌ）中ＤＩＰＥＡ（９５２ｇ、１．１ｅｑ．）の溶液に、温度を－２５℃未満に維持しながらｎ－ＢｕＬｉ（２．３３ｋｇ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．０ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を、更に３０分間－３５～－２５℃でエージングし、続いて－７８～－６０℃に冷却した。－７８～－６０℃のＴＨＦ（２Ｌ）中エチル１－ベンジルピロリジン－３－カルボキシレート（２ｋｇ、１．０ｅｑ．）の溶液を添加し、更に３０分間攪拌した。続いてクロロヨードメタン（１．８１ｋｇ、１．２ｅｑ．）を－７８～－６０℃で投入した。反応混合物を２時間にわたり－６０～－４０℃でエージングした。０～１０℃の温度で反応混合物にクエン酸水溶液（６Ｌ Ｈ２Ｏ中６６０ｇ）を添加し、得られた混合物を２０～３０℃で更に２０分間エージングした。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（６Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６Ｌ）で洗浄し、続いて５０～６０℃に昇温させた。シュウ酸（２．２２ｋｇ）を５０～６０℃で投入した。得られた混合物を５０～６０℃で３時間攪拌し、続いて２０～３０℃に冷却し、終夜エージングした。得られた固体を濾過し、ケークを酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークをトルエン（４Ｌ）、Ｈ２Ｏ（８Ｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．５ｅｑ．）に添加し、得られた混合物を２０～３０℃で２０分間エージングした。層を分離した後、水層をトルエン（２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２Ｌ）で２回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、トルエン溶液として４．２ｋｇの所望の化合物を得た（８０％のアッセイ収率を所与として、アッセイにより４６重量％）。
中間体２３３の調製
１－ベンジル－３－（クロロメチル）ピロリジン－３－カルバルデヒド
Figure 2023506530000139
反応はフローケミストリーシステム中で実施した：トルエン（２６Ｌ）中エチル１－ベンジル－３－（クロロメチル）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２３２）（４．４ｋｇ）の溶液を２６．７ｍＬ／分で圧送し、－６０℃に冷却した。冷却後、続いてこれを、３２．１ｍＬ／分の圧送量で－６０℃のトルエン（２８Ｌ）中ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２８．１ｍｏｌ）の冷却溶液と混合した。混合物を－６０℃のパーフルオロアルコキシ（ＰＦＡ）コイルチューブ反応器に通した（合計流量は５８．８ｍＬ／分、滞留時間は５秒間）。得られた混合物を、１５．２ｍＬ／分の速度で圧送された冷却ＭｅＯＨ（－６０℃）と混合した。この混合物溶液を、別の－６０℃のＰＦＡコイルチューブ反応器に圧送した（合計流量は７４ｍＬ／分、滞留時間は５秒間）。得られた混合物を、２０重量％のロッシェル塩水溶液（２０Ｖ）を含有する受容器で回収した。層を分離し、有機相を水で２回洗浄した（２×４４Ｌ）。有機相を、類似の方法で調製した別の３．０ｋｇバッチと合わせ、減圧下で濃縮して２０．８ｋｇの所望の化合物のトルエン溶液を得（８５％のアッセイ収率を所与として、２５．５重量％、ＨＰＬＣによるアッセイ）、これを更に精製することなくそのまま使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２０（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２３４の調製
（Ｒ）－４－（６－ベンジル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサン－１－アミン
Figure 2023506530000140
トルエン（３０Ｌ）及び（Ｒ）－Ｎ１－（２－メトキシエチル）－Ｎ１，５－ジメチルヘキサン－１，４－ジアミン、二塩酸塩（中間体２３１）（３．４７ｋｇ）で希釈したトルエン（３．０ｋｇ、１０重量％）中１－ベンジル－３－（クロロメチル）ピロリジン－３－カルバルデヒド（中間体２３３）の溶液に、２０～３０℃でトリエチルアミン（２．５５ｋｇ、２５．２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０～３０℃で２時間エージングした。続いて２０～３０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｋｇ）を投入し、混合物を１２時間エージングした。反応混合物を５～１５℃に冷却し、温度を３５℃未満に維持しながら２５重量％ＮａＯＨ水溶液（２５Ｌ、約１６．７５ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を２０～３０℃で２５分間エージングし、層を分離した。有機層を１５％ＮａＣｌ水溶液（１０Ｌ）で洗浄し、層を再度分離し、有機相に水（１８Ｌ）を投入した。内部温度を３５℃未満に維持しながら、４ＭのＨＣｌ水溶液で水相のｐＨを６～７に調節した。続いて有機相を廃棄し、水相を分離し、Ｋ２ＨＰＯ４でｐＨ８～９に塩基性化した。
得られた混合物を５０～５５℃に昇温させ、３時間エージングした。続いて反応混合物を雰囲気温度に冷却し、他の２つのバッチ（２．４ｋｇ＋３．０ｋｇ）と合わせた。合わせた流れをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで３回洗浄した（３×４０Ｌ）。得られた水層に追加のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８３Ｌ）を添加し、温度を１５～３５℃に維持しながら８重量％のＮａＯＨ水溶液を用いて水相をｐＨ９～１０に塩基性化した。水層を分離し、有機層を水で３回洗浄した（３×３０Ｌ）。続いて有機層を減圧下で濃縮して約３体積とし、続いてメタノールで３回フラッシュし（３×３０Ｌ）、濃縮乾固させて、薄黄色油として所望の化合物を得（１２．４ｋｇ、単離収率９０％）、これを更に精製することなくそのまま使用した。
中間体２２４の調製
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチル－４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘキサン－１－アミン
Figure 2023506530000141
－５～５℃に冷却したＥｔＯＨ（１．４７ｋｇ）中水酸化パラジウム炭素（１．２ｋｇ）に、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）（１１ｋｇ）、（Ｒ）－４－（６－ベンジル－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサン－１－アミン（中間体２３４）（１０ｋｇ）及びＥｔＯＨ（２５０Ｌ）を添加した。混合物を３５～４５℃に昇温させ、水素雰囲気下（０．２７～０．４０ＭＰａ）で１６～２０時間攪拌した。混合物を珪藻土（２０ｋｇ）で濾過し、パッドをＥｔＯＨ（２４Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して（＜４０℃）２～３ｖｏｌ．にし、続いて２－ＭｅＴＨＦで２回フラッシュして（７３ｋｇ及び４７ｋｇ）、２～３ｖｏｌ．溶液を得た。２－ＭｅＴＨＦ（６５ｋｇ）で希釈した後、１０％硫酸ナトリウム水溶液（３０ｋｇ）を添加し、混合物を０～１０℃に冷却し、続いて１６％のＮａＯＨ水溶液（５０ｋｇ）を添加してｐＨを１３～１４に調節した。温度を１５～２５℃に調節し、３０～６０分間攪拌した。水層を分離し、２－ＭｅＴＨＦで２回抽出した（４７ｋｇ×２）。合わせた有機層を減圧下で濃縮して（＜４０℃）３～４ｖｏｌ．にし、２－ＭｅＴＨＦ（９５０ｇ）を添加した。減圧下で濃縮して（＜４０℃）３～４ｖｏｌ．にした後、得られた溶液を２－ＭｅＴＨＦ（３０ｋｇ）で希釈し、４Åの分子篩（２５ｋｇ）に通すことによって乾燥させ、２－ＭｅＴＨＦ（３０ｋｇ）で洗浄した。最終溶液を濃縮して、油として所望の化合物（６．７ｋｇ）を得た（７９％の補正収率中９０．１％のアッセイ純度）。
中間体２２５の調製
（Ｒ）－４－（６－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサン－１－アミン
Figure 2023506530000142
（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチル－４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ヘキサン－１－アミン（中間体２２４）（１００ｇ）に２－ＭｅＴＨＦ（４３０ｇ）及びＴＥＡ（６８ｇ）を添加し、混合物を－５０～－４０に冷却した。２－ＭｅＴＨＦ（１７２ｇ）中３，５，６－トリクロロ－１，２，４－トリアジン（６２ｇ）を添加し、混合物を１～３時間攪拌した。得られた混合物を－２０～－１０℃に昇温させ、７％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を２０～３０℃に昇温させて３０～６０分間攪拌した。水層を除去し、有機層を１０％Ｎａ２ＳＯ４（５００ｇ）で洗浄した。４Åの分子篩（２２０ｇ）を通すことによって有機層を乾燥させ、２－ＭｅＴＨＦ（１８０ｇ）で洗浄した。標題の中間体を、２－ＭｅＴＨＦ中１４．８重量％溶液として９０％のアッセイ収率で得た。
中間体２４５の調製
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000143
ＮａＢＨ３ＣＮ（２３．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１９）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（７１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。続いて反応混合物をＲＴで２４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３の水溶液で塩基性化し、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗製物を得（１５２ｍｇ）、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（固定相：不定形ベアシリカ４ｇ、移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）。生成物を含有する画分を混合して濃縮し、標題の中間体を得た（４６ｍｇ、収率３６％）。
化合物の調製
化合物６１の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
Figure 2023506530000144
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中２－（（５－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体３）（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソヘキシル）カルバメート（中間体１）（８３０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（６６０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で０．５時間攪拌した。続いてＮａＢＨ３ＣＮ（３１０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で６時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤを用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ １０μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア）４５％から７５％ｖ／ｖ）、無色油として標題の化合物を得た（７００ｍｇ、収率４６％）。
化合物６２及び６３の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
Figure 2023506530000145
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート（化合物６１）（２００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；定組成溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％アンモニアを含有）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％（ｖ／ｖ））、いずれも薄黄色油として標題の化合物（化合物６２）（８５ｍｇ、収率４２％）及び（化合物６３）（８０ｍｇ、収率４０％）を得た。
化合物２０７及び２０８
ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－６－メチルヘプチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－６－メチルヘプチル）カルバメート
Figure 2023506530000146
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－６－メチルヘプチル）カルバメート（化合物２０６）（１．４ｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝５５：４５（２００ｍＬ／分）、いずれも白色固体として標題の化合物（化合物２０７）（７００ｍｇ）及び（化合物２０８）（７００ｍｇ）を得た。
化合物３０４及び３０５
ｔｅｒｔ－ブチル（（４＊Ｒ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（（４＊Ｓ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000147
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート（化合物３０３）（２５０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６０：４０；流量：８０ｍＬ／分）、いずれも無色粘着性油として標題の化合物（化合物３０４）（１２４ｍｇ）及び（化合物３０５）（１２４ｍｇ）を得た。
化合物３０６及び３０７
ｔｅｒｔ－ブチル（（２＊Ｒ，４＊Ｒ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（（２＊Ｓ，４＊Ｒ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000148
ｔｅｒｔ－ブチル（（４＊Ｒ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート（化合物３０４）（１２０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７０：３０（８０ｍＬ／分）、いずれも無色粘着性油として標題の化合物（化合物３０６）（４５ｍｇ）及び（化合物３０７）（４６ｍｇ）を得た。
化合物３７１及び３７２
ｔｅｒｔ－ブチル（（２＊Ｓ，４＊Ｓ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（（２＊Ｒ，４＊Ｓ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000149
ｔｅｒｔ－ブチル（（４＊Ｓ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート（化合物３０５）（１２０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６０：４０；流量：８０ｍＬ／分）、いずれも無色粘着性油として標題の化合物（化合物３７１）（４５ｍｇ）及び（化合物３７２）（４６ｍｇ）を得た。
化合物４０４及び４０５
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
Figure 2023506530000150
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート（化合物４０３）（１９．５ｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝５５：４５（８０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、いずれも粘着性油として標題の化合物（化合物４０４）（８．００ｇ）及び（化合物４０５）（７．００ｇ）を得た。
化合物１
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
Figure 2023506530000151
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート（化合物６２）（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最初にアンモニア（５ｍＬ）によって中和して、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製して（カラム：１５０×２５ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）１％から３１％ｖ／ｖ）、無色油として標題の化合物を得た（３２ｍｇ、収率４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝８．４５－８．４１（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．０１（ｍ，６Ｈ），３．９８－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．２５－０．９２（ｍ，１３Ｈ），０．８７－０．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．９５７分、ｍ／ｚ実測値：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．１５１分。
化合物６０の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000152
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中２－（（５－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体３）（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチル（５－メチル－４－オキソヘキシル）カルバメート（中間体９）（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（７８９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。続いて、ＮａＢＨ３ＣＮ（７２９ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して粗製残渣を得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって更に精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、白色固体として標題の化合物を得た（４００ｍｇ、収率４２％）。
化合物５６及び５７
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
Figure 2023506530000153
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート（化合物６０）（４１９ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８０：２０（６０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、いずれも白色固体として標題の化合物（化合物５６）（１４６ｍｇ、収率３４％）及び（化合物５７）（１４９ｍｇ、収率３６％）を得た。
化合物１９
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
Figure 2023506530000154
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート（化合物５６）（１３０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通した分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：１５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件Ｂ／Ａ ０％Ｂから２６％（０％Ｂ～２６％Ｂ））、無色油として標題の化合物を得た（１０５ｍｇ、収率８４％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．９３９分、ｍ／ｚ実測値：５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０１分。
化合物３９８
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000155
５℃で、ＴＦＡ（０．５１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート（化合物５６）（２８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させて粗製混合物（５４０ｍｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（固定相：不定形ベアシリカ１２ｇ、移動相：９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）までの勾配）。純粋な画分を混合し、濃縮して１７３ｍｇの中間画分を得、これをＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０／８０、ｖ／ｖ）で凍結乾燥して標題の化合物を得た（１７０ｍｇ、収率７０％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法４）：Ｒｔ＝２．０８分、ｍ／ｚ実測値：５４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－４－メチルペンチル）カルバメート
Figure 2023506530000156
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－ヒドロキシ－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体２５）（０．１００ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０７９ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．０４６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌した。続いて、混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチル－３－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ペンチル）カルバメート塩酸塩（中間体２２）（０．２７２ｇ、粗製）及びＴＥＡ（０．１５８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３５ｍＬ）とＨ２Ｏ（３５ｍＬ）とに分配し、ＤＣＭ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＦＣＣによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０．５％アンモニア）＝１／１）、無色油として標題の化合物を得た（１００ｍｇ、純度８９％、収率４６％）。
化合物５２及び５３
ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－（５－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－（５－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバメート
Figure 2023506530000157
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバメート（化合物５８）（１５０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝４：１（６０ｍＬ／分））、いずれも白色固体として標題の化合物である化合物５２（４７ｍｇ、純度９６．３％、収率３０．２％）及び化合物５３（５６ｍｇ、純度９７．７％、収率３６．５％）を得た。
化合物５４及び５５
ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバメート
Figure 2023506530000158
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバメート（化合物５９）（１．７０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×５０ｍｍ １０μｍ））；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝３：２（１５０ｍＬ／分））、いずれも白色固体として標題の化合物である化合物５４（７００ｍｇ、純度９０％、収率３７％）及び化合物５５（７００ｍｇ、純度９６％、収率４０％）を得た。
化合物４０８
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－３－（メチルアミノ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
以下の化合物は、化合物３９５に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000159
化合物４１２
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
Figure 2023506530000160
無水ジオキサン（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート（化合物４０４）（５０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（７６．０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中５０％）及びＫ２ＣＯ３（２１．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃のＮ２雰囲気下で８時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣによって精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）、黄色固体として標題の化合物を得た（３０．０ｍｇ、収率５９．７％）。
化合物２、３、２０、３０、３１、３７、３８、２６、８０、２０９、２１０、２１８、２２０、２２１、３０８、３０９、３１７、３２８、３５９、３７３、３７４、４０９、４１３
（Ｓ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
（Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２，６－ジメチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２，６－ジメチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－５－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－アミン
（＊Ｓ）－５－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－アミン
２－（（５－（２－（１－アミノ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（７－アミノ－２－メチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（７－アミノ－２－メチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－アミノ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－アミノ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（１－アミノ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－５－メトキシ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－５－メトキシ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（６－（エチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
５－フルオロ－２－（（５－（２－（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－５－メトキシ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－５－メトキシ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－（メチルアミノ）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
以下の化合物は、化合物１及び１９に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000161
Figure 2023506530000162
Figure 2023506530000163
Figure 2023506530000164
Figure 2023506530000165
Figure 2023506530000166
Figure 2023506530000167
化合物４
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000168
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（化合物６５）（１８０ｍｇ、粗製）、ホルムアルデヒド（０．０８５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０４３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７２．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅを通した分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）５％から２５％、ｖ／ｖ）、所望の画分を回収して凍結乾燥した。得られた固形分を２５％アンモニア（１５ｍＬ）によって更に中和し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを更にＡＣＮ／水中に溶解して凍結乾燥し、黄色固体として標題の化合物を得た（３７．６５ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．９５分、ｍ／ｚ実測値５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法４）：Ｒｔ＝１．７７２分。
化合物５、３２、３３、７４、８１、１０１、２１１、２１２、２２２、２２４、２３１、４１０
（Ｓ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２，６－ジメチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２，６－ジメチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（４－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（４－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（７－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（７－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（１－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（（２－アミノ－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メトキシ－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
以下の化合物は、化合物４に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000169
Figure 2023506530000170
Figure 2023506530000171
Figure 2023506530000172
化合物７５、７６
（＊Ｒ）－２－（（４－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（４－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000173
２－（（４－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（化合物７４）（６００ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したキラルＨＰＬＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ ２０％から７０％（ｖ／ｖ）；流量：２５ｍＬ／分）、白色固体として標題の化合物である化合物７５（９２ｍｇ、１５％）及び化合物７６（８４ｍｇ）を得た。
化合物７５
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝１．９１５分、ｍ／ｚ実測値５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４．８４２分。
化合物７６
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝１．９２４分、ｍ／ｚ実測値５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝６．２００分。
化合物７７、７８
（＊Ｒ）－２－（（４－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（４－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000174
２－（（４－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物８１）（３１．０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；溶出液：１００％ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）；流量：２５ｍＬ／分）、白色固体として標題の化合物である化合物７７（４．２ｍｇ）及び化合物７８（１．３ｍｇ）を得た。
化合物７７
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法３）：Ｒｔ＝５．０３９分、ｍ／ｚ実測値５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝７．７１９分。
化合物７８
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法３）：Ｒｔ＝４．８７０分、ｍ／ｚ実測値５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝８．７５４分。
化合物１０５、１０６
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000175
２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（化合物１０１）（１．５ｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって入手し（カラム：２５０×５０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝５５：４５（２００ｍＬ／分）；カラム温度：３８；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０；エバポレーター温度：２０；トリマー温度：２５；波長：２２０ｎｍ）、白色固体として標題の化合物である化合物１０５（６００ｍｇ、収率４０．０％）及び化合物１０６（６００ｍｇ、収率４０．０％）を得た。
化合物１０２
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Figure 2023506530000176
ＡＣＮ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（化合物１０５）（３００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、フマル酸（１２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液が形成されたら、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＡＣＮ（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物に添加した。混合物を凍結乾燥し、白色固体として標題の化合物（４２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，４Ｈ），４．５１－３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．５０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．１４（ｍ，６Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝２．０８分、ｍ／ｚ実測値５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法４）：Ｒｔ＝１．２８４分。
化合物１０３、１１２、１１４、１２２、１２３、１２７、１２８、１３２、１３３、１３５、１３７、１４０、１４２、１４５、１４６、１４８、１５０、１５２、１５４、１５７、１５９、１６１、１６５、１６７、１７０、１７２、１７６、１７７、１７９、１８１、１８４、１８５、１８８、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２１９、２２３、２２５、２２７、２３３、２４０、２４１、２４２、２４３、２４５、２５６、２６５、２６６、２６８、２７０、２７８、２８０、２８３、２５９、１０４、２２９、３００、３０２、３１４、３１５、３２３、３２４、３２５、３２６、３３４、３３５、３３６、３３７、３４２、３４３、３４６、３５２、３５３、３５６、３５７、３６５、３６６、３６９、３７０、３７７、３７８、３８２、３８６、３８７、３９１、３９２、３９４、３９７
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（６－（（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（２－（Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２，２－ジメトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２，３－ジメトキシプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｒ）－２，３－ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｓ）－２，３－ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（メチル（（Ｒ）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（メチル（（Ｓ）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（メチル（（Ｒ）－２－メチル－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（メチル（（Ｓ）－２－メチル－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｒ）－４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｓ）－４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｒ）－３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－アミノ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（１－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（１－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル－１，１－ｄ２）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－アセトアミドエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，４－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（Ｒ，ＳとＳ，Ｒとの混合物又はＲ，ＲとＳ，Ｓとの混合物）フマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，４－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（Ｒ，ＲとＳ，Ｓとの混合物又はＲ，ＳとＳ，Ｒとの混合物）フマル酸塩
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（１－（イソプロピルアミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（６－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩
以下の化合物は、化合物１０２に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000177
Figure 2023506530000178
Figure 2023506530000179
Figure 2023506530000180
Figure 2023506530000181
Figure 2023506530000182
Figure 2023506530000183
Figure 2023506530000184
Figure 2023506530000185
Figure 2023506530000186
Figure 2023506530000187
Figure 2023506530000188
Figure 2023506530000189
Figure 2023506530000190
Figure 2023506530000191
Figure 2023506530000192
Figure 2023506530000193
Figure 2023506530000194
Figure 2023506530000195
Figure 2023506530000196
Figure 2023506530000197
Figure 2023506530000198
Figure 2023506530000199
Figure 2023506530000200
Figure 2023506530000201
Figure 2023506530000202
化合物６
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アセトアミド－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
Figure 2023506530000203
０℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩（化合物１）（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、ＲＴで０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅを用いた分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）３０％から５０％（ｖ／ｖ））、白色固体として標題の化合物を得た（３．３１ｍｇ、収率９％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法５）：Ｒｔ＝０．６３３分、ｍ／ｚ実測値５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．１９１分。
化合物７、２９、３４
（Ｓ）－２－（（５－（２－（６－アセトアミド－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（１－アセトアミド－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アセトアミド－２，６－ジメチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
以下の化合物は、化合物６に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000204
化合物８
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（３－メチルウレイド）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000205
０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩（化合物１）（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルカルバミド酸クロリド（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通した分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：１５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０４％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）３５％から６５％、ｖ／ｖ）、白色固体として標題の化合物を得た（５０ｍｇ、収率７０％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．３４分、ｍ／ｚ実測値：５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．２２２分。
化合物９
（Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（３－メチルウレイド）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
以下の化合物は、化合物８に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000206
化合物１０
メチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
Figure 2023506530000207
０℃に冷却したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（化合物６５）（０．１００ｇ、粗製）の混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリジン酸メチル（０．０３０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ ＤＣＭ中）を添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで更に抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸを用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ ３μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）３５％～６５％（ｖ／ｖ））、粘着性油として標題の化合物を得た（１１．５３ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．２８３分、ｍ／ｚ実測値：５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２２
メチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
以下の化合物は、化合物１０に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000208
化合物１１
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000209
ＤＭＦ（１ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物６４）（１２０ｍｇ、粗製）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１０２ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間のマイクロ波照射を介して８０℃で攪拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通したＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：１５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）５１％から７１％（ｖ／ｖ））、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈを通したＳＦＣによって更に精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＥｔＯＨ（０．１％ｖ／ｖアンモニア）中超臨界ＣＯ２、２５／２５、ｖ／ｖ）、黄色固体として標題の化合物を得た（５．１３ｍｇ、純度９６％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．９９７分、ｍ／ｚ実測値：５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８、９０、９３、２８７、１４９、２２６、２５７、２２８
（Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドギ酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２，２－ジメトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（１－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－エトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（１－（イソプロピルアミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
以下の化合物は、化合物１１に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000210
Figure 2023506530000211
Figure 2023506530000212
化合物１２
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－シアノエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000213
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩（化合物６５）（２６０ｍｇ、粗製）及びＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でアクリロニトリル（５８０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅを通した分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（０．０４％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件Ｂ／Ａ ４０％から７０％）、無色油として標題の化合物を得た（１２０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．９３８分、ｍ／ｚ実測値：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８、２４６
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
以下の化合物は、化合物１２に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000214
化合物２７
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
調製方法Ａ：
Figure 2023506530000215
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１１）（４０．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（５５．４ｍｇ、０．６８３ｍｏｌ、水中３７％）及びＡｃＯＨ（８．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１時間攪拌した。続いてＮａＢＨ３ＣＮ（８．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を４５℃で更に１時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で処理してｐＨ値を約８に調節し、ＤＣＭで更に抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅを通した分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０４％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件Ｂ／Ａ ５０％から８０％（５０％Ｂ～８０％Ｂ））、黄色油として標題の化合物を得た（９．６２ｍｇ、純度９９．１０％、収率２３．３％）。
調製方法Ｂ：
Figure 2023506530000216
ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物６７）（４８０ｍｇ、粗製）、Ｋ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、１－ブロモ－２－メトキシエタン（２３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で終夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製残渣を得た。残渣をＦＣＣによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、黄色油としてＮ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物６８）（２５０ｍｇ、収率４８％）を得た。
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物６８）（９６０ｍｇ、方法Ｂによって得られたいくつかのバッチから合わせた）を、最初にＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを用いたＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝４０：６０（６０ｍＬ／分））、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅを用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：１５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件Ｂ／Ａ ５５％から８５％）、無色油として標題の化合物を得た（２７０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０７（ｍ，６Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．０２（ｍ，１０Ｈ），０．９９－０．６６（ｍ，９Ｈ）．一部のプロトンは溶媒ピークによって隠されており、報告されない。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝１．９６５分、ｍ／ｚ実測値６００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法１１）：Ｒｔ＝４．９０４分。
調製方法Ｃ：
Figure 2023506530000217
（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３９３）（１６３．９３ｇのＭｅＯＨ中６０．１重量％溶液、化合物３９３の１００ｇ補正）、パラジウム炭素（１０ｇ）及びＭｅＯＨ（３１６ｇ）のメタノール溶液を、２０～３０℃の水素雰囲気下（０．２０～０．３０Ｍｐａ）で１８時間攪拌した。混合物を珪藻土（７５ｇ）で濾過し、ケークをＭｅＯＨ（１５８ｇ）で洗浄した。濾液を減圧下で約３ｖｏｌ．に濃縮し（≦４０℃）、続いて約３ｖｏｌ．に濃縮しながら酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ、８７０ｇ）でフラッシュした。続いて混合物をＩＰＡｃ（６９６ｇ）で希釈し、２０％のＮａ２ＣＯ３水溶液を添加した（５００ｇ）。混合物を３０～６０分間攪拌した。水層を除去した。有機層を水（５００ｇ）で洗浄し、続いて＜４５℃の減圧下で約３ｖｏｌ．に濃縮した。標題の中間体を、ＩＰＡｃ中４８．１重量％溶液として約９０％のアッセイ収率で得た。
化合物７０
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
Figure 2023506530000218
２０ｍＬのＡＣＮ（２０ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物２７）（２７０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸（８１．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。続いて反応混合物を濃縮し、残渣をＡＣＮ及び脱イオン水に再溶解し、凍結乾燥して、白色固体として標題の化合物を得た（３５０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．５４－３．６４（ｍ，１２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，５Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３５－０．６５（ｍ，１７Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２９（ｍ，３Ｈ），４．２９－３．３４（ｍ，１２Ｈ），３．２３－２．８４（ｍ，７Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１８－０．６０（ｍ，１７Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝１．９６９分、ｍ／ｚ実測値６００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７０ａの調製
Figure 2023506530000219
ＩＰＡｃ（３６０ｇ）中化合物２７の溶液（２０７．９０ｇのＩＰＡｃ中４８重量％溶液、１００ｇの活性化合物２７）に、２０～２５℃でＥｔＯＨ（６３ｇ）を添加した。続いて溶液をＥｔＯＨ（４９．５ｇ）中の濃縮ＨＣｌ（３２．９ｇ）で約１５分間にわたって処理した。混合物に結晶性の化合物７０ａのシード（２ｇ、２％シード量）を播種し、続いて１８時間エージングした。ＩＰＡｃ（８７０ｇ）を２０～２５℃で４時間にわたりゆっくりと添加し、スラリーを更に１８時間攪拌した。約５℃に冷却した後、生成物を濾過し、ＩＰＡｃ（５２２ｇ）で洗浄し、２０～３０℃の真空下で乾燥させて、白色固体として弱結晶性の化合物７０ａを得た（収率９１．０％、１１５．４ｇ）。（注記：反応に用いられた少量のシード材料は、小規模な類似の反応プロトコルを介して得られた）。
再結晶化：弱結晶性の化合物７０ａ（１００ｇ）、ＥｔＯＨ（１６６ｇ）、精製水（２１．５ｇ）及びＩＰＡｃ（１７８ｇ）の溶液を２０～３０℃で０．５～２時間攪拌して透明な溶液を得た。追加のＩＰＡｃ（５２２ｇ）を１～２時間にわたって滴下し、続いて混合物に結晶性化合物７０ａのシード（２ｇ、２％シード量）を播種した。続いて混合物を１８～２０時間エージングし、ＩＰＡｃ（３４８ｇ）を２０～３０℃で１２時間にわたりゆっくりと添加し、スラリーを更に５５～６０時間攪拌した。生成物を濾過し、ＩＰＡｃ（１５８ｇ）で洗浄し、２０～３０℃の真空中で乾燥させて、白色固体として化合物７０ａを得た（収率８５％、８５．０ｇ純量）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．３６（３Ｈ，ｍ），３．９７－４．２０（７Ｈ，ｍ），３．６４－３．７１（４Ｈ，ｍ），３．４７（７Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．１０－２．４５（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），０．８３－１．１２（１２Ｈ，ｍ），０．７０（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．６６９分、ｍ／ｚ実測値６００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８３、８４、９４、９５、８８、８９、９９、１００、２５０、２５１、２５２、２５４、２５８、３９６、４０２
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
（＊Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
（＊Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
（＊Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
（＊Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
（＊Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
（＊Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｒ）－２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｓ）－２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３Ｓ）－６－（（２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドシュウ酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－エトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドシュウ酸塩
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミドシュウ酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（エチル－１３Ｃ２）－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（プロパン－２－イル－１３Ｃ３）ベンズアミドシュウ酸塩
以下の化合物は、化合物７０に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000220
Figure 2023506530000221
Figure 2023506530000222
Figure 2023506530000223
化合物１３、１６、７１、１３６、１３９、１５３、１５６、１６０、１６４、１６６、１６９、１７３、２７４、２７５、２７６、２７９、２８２、２８５、１７８、１８０、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、３１０、３１１、３１２、３１３、３１８、３２９、３６０、３７５、３７６、３７９、３８０、３８３、３８８、４１１
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－シアノエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（６－（エチル（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２，３－ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（１－（（３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（１－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（メチル（（Ｒ）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（メチル（（Ｓ）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（メチル（（Ｒ）－２－メチル－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（メチル（（Ｓ）－２－メチル－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｒ）－４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｓ）－４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｒ）－３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－メトキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
以下の化合物は、化合物２７に関して方法Ａによって上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000224
Figure 2023506530000225
Figure 2023506530000226
Figure 2023506530000227
Figure 2023506530000228
Figure 2023506530000229
Figure 2023506530000230
Figure 2023506530000231
Figure 2023506530000232
Figure 2023506530000233
化合物４０１、４１５
（Ｒ）－Ｎ－（エチル－１３Ｃ２）－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（プロパン－２－イル－１３Ｃ３）ベンズアミド
（Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
以下の化合物は、化合物２７に関して方法Ｃによって上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000234
化合物１０７、１０８
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000235
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物８２）（４７．０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；溶出液：１００％ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）；流量：２５ｍｌ／分）、白色固体として標題の化合物である化合物１０７（１９．０ｍｇ、４０％）及び化合物１０８（２１．２ｍｇ、４５％）を得た。
化合物１１７、１１８
（＊Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000236
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物８７）（３００ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈを通したキラルＨＰＬＣによって精製し（カラム：５×２５ｃｍ、１０μｍ；定組成溶出：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝９０／１０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流量：６０ｍＬ／分；温度：３５℃）、いずれも白色固体として標題の化合物である化合物１１７（１２２．８ｍｇ）及び化合物１１８（１３７．０ｍｇ）を得た。
化合物１０９、１１０
（＊Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000237
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物９３）（１１０ｍｇ）を、最初にＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを通した分取キラルＨＰＬＣによって分離し（カラム：５×２５ｃｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン、Ｂ：エタノール／ＤＥＡ＝１０／０．１（ｖ／ｖ）、Ａ：Ｂ＝９０：１０（６０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸを用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：７５×３０ｍｍ ３μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、５０％Ｂから８０％Ｂの勾配；流量：２５ｍＬ／分）、標題の化合物である化合物１０９（２７ｍｇ）及び化合物１１０（２７ｍｇ）を得た。
化合物６９
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000238
ＮａＢＨ３ＣＮ（４２ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３）（２００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及び２－メトキシ－２－メチルプロパナール（７２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物をＲＴで終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。有機層をデカントし、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）で濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルを通したクロマトグラフィーによって２回精製した（不定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：０．３％ＮＨ４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭから１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭの勾配）。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて標題の化合物を得た（６８ｍｇ、収率３３％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法４）：Ｒｔ＝２．３９分、ｍ／ｚ実測値：６１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４、１７、２５５、８２、８７
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
以下の化合物は、化合物６９に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000239
Figure 2023506530000240
化合物２１
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000241
ＡＣＮ（１ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物１９）（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（６０．２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通した分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：８０×４０ｍｍ ３μｍ、移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件Ｂ／Ａ ５２％Ｂから８２％）、褐色油として標題の化合物を得た（１２．０６ｍｇ、純度９７％、収率２２％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝２．３４５分、ｍ／ｚ実測値：６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５、２３、２４７、２５３
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３Ｓ）－６－（（２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
以下の化合物は、化合物２１に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000242
化合物２４
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（１－アミノ－３－メチルブタン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000243
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３－メチルブタン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体１８）（０．０５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ヒドラジニウム（０．１２７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅを通した分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（０．０４％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、勾配条件Ｂ／Ａ ２５％から５５％）、白色固体として標題の化合物を得た（５．７４ｍｇ、純度９９．５％、収率１４．４％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．９４分、ｍ／ｚ実測値：５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法７）：Ｒｔ＝５．１８３分。
化合物２５
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－アミノ－３－メチルブタン－２－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
以下の化合物は、化合物２４に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000244
化合物３５
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（２，６－ジメチル－６－（メチルアミノ）ヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
Figure 2023506530000245
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中ベンジル（＊Ｒ）－（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）（メチル）カルバメート（中間体４０）（２１０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ下でＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を添加した。得られた混合物を２５℃のＨ２（１５ＰＳＩ）雰囲気下で１２ｈ攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通した分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：１５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３５ｍＬ／分、勾配条件Ｂ／Ａ ３％から２９％）、白色固体として標題の化合物を得た（１７０ｍｇ、純度９８％、収率９２％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝２．０４０分、ｍ／ｚ実測値：５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法８）：Ｒｔ＝２．１４５分。
化合物３６
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（２，６－ジメチル－６－（メチルアミノ）ヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
以下の化合物は、化合物３５に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000246
化合物３９
１－（（（（Ｒ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート
Figure 2023506530000247
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物６４）（１５０ｍｇ、粗製）、１－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチルイソブチレート（１０２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅを通した分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０４％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件Ｂ／Ａ ５５％から８５％）、黄色固体として標題の化合物を得た（８２．２０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．９０１分、ｍ／ｚ実測値：６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４０、４１、４２
１－（（（（Ｒ）－４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート
１－（（（（＊Ｒ）－５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレートギ酸塩
１－（（（（＊Ｓ）－５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート
以下の化合物は、化合物３９に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000248
化合物４３
（＊Ｒ）－４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキサンアミド
Figure 2023506530000249
ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中メチル（＊Ｒ）－４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキサノエート（中間体４８）（１１０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（９５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅを用いた分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０４％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）３０％から６０％（ｖ／ｖ））、白色固体として標題の化合物を得た（３４ｍｇ、３４％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．２８７分、ｍ／ｚ実測値：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法９）：Ｒｔ＝６．２７５分。
化合物４４
以下の化合物は、化合物４３に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000250
化合物５０
４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
Figure 2023506530000251
メタンアミン塩酸塩（６００ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（３３％、２０ｍＬ）中のメチル４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキサノエート（中間体４７）（５００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＦＣＣによって更に精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）、黄色固体として標題の化合物を得た（１００ｍｇ、収率１８％）。
化合物４５及び４６
（＊Ｓ）－４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
（＊Ｒ）－４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド
Figure 2023506530000252
４－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサンアミド（化合物５０）（２５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳを通したＳＦＣによって精製し（２５０×３０ｍｍ １０μｍ）（溶出液：ＥｔＯＨ（０．１％ｖ／ｖアンモニア）中超臨界ＣＯ２、２０／２０、ｖ／ｖ）、いずれも白色固体として標題の化合物である化合物４５（８１．１０ｍｇ、純度９８％、収率３２％）及び化合物４６（７２．５３ｍｇ、純度９８％、収率２８％）を得た。
化合物４５
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．３２３分、ｍ／ｚ実測値：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法１０）：Ｒｔ＝３．８８０分。
化合物４６
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．３５３分、ｍ／ｚ実測値：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法１０）：Ｒｔ＝３．７０７分。
化合物４９
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000253
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中２－（（５－（２－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体５５）（２１７ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（２０３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：７５×３０ｍｍ ３μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０４％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）３５％から６０％（ｖ／ｖ））、白色固体として標題の化合物を得た（４５ｍｇ、収率２５％）。
化合物４７及び４８
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000254
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物４９）（４５．０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０×３０ｍｍ １０μｍ）を通したＳＦＣによって更に精製し（溶出液：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）中４０％～４０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）、いずれも白色固体として標題の化合物である化合物４７（１７．３８ｍｇ、収率３９％）及び化合物４８（１５．７９ｍｇ、収率３５％）を得た。
化合物４７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．２４０分、ｍ／ｚ実測値５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法１１）：Ｒｔ＝４．７７８分。
化合物４８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．２１２分、ｍ／ｚ実測値５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法１１）：Ｒｔ＝５．１６１分。
化合物６４
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000255
ＤＣＭ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート（化合物６２）（５５０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、１６ｍＬ）水溶液によってｐＨ値を１２前後に調節した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体として標題の化合物を得（４６０ｍｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
化合物９７
２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
以下の化合物は、化合物６４に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000256
化合物６５
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
Figure 2023506530000257
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート（化合物６２）（２５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌの溶液を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色油として標題の化合物を得（２２０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
化合物６７
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
Figure 2023506530000258
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート（化合物６０）（１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、標題の化合物を得（９６０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
化合物６６、７３、９２
（Ｓ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド塩酸塩
２－（（４－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド塩酸塩
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド塩酸塩
以下の化合物は、化合物６５及び化合物６７に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000259
化合物８６
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（２－（２－メチル－６－（メチルアミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000260
０℃に冷却した１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（３－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリダジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート（化合物８５）（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌの溶液を少量ずつ添加した。得られた混合物をゆっくりと２５℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解した。続いて１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加してｐＨ値を約１２に調節した。得られた混合物をＤＣＭで更に抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体として標題の化合物を得（１．２６ｇ、粗製）、これを更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
化合物５８、５９、２１３、２３４、２３５、２６０、３０３、７９、８５、９１、７２、９６、２０６、３１６、３２７、３３８、３３９、３４８、３４９、３５８、３８１、３９９、４０３
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（６－（２－（４－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２，６－ジメチルヘプタン－２－イル）カルバメート
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（５＊Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（５＊Ｓ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－ヒドロキシ－２，４－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－メトキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（３－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリダジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（３－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリダジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（３－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）ピリダジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（５－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－６－メチルヘプチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－ヒドロキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルエチル（４－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－ヒドロキシ－５－メチルヘキシル）カルバメート
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（５Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（５Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（５Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（６－（２－（ジイソプロピルカルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－２－ヒドロキシ－５－メチルヘキシル）（メチル）カルバメート
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル－３－ｄ）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート
以下の化合物は、化合物６０及び化合物６１に関して説明したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000261
Figure 2023506530000262
Figure 2023506530000263
Figure 2023506530000264
Figure 2023506530000265
化合物番号３９９に関して：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法８）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ実測値６０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１１
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000266
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－オキソヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体９７）（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－アミン塩酸塩（７１．５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）との混合物を、２５℃で２時間攪拌した。続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８１ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、反応物を２５℃において追加で８時間更に攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア））、Ｂ：ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、勾配条件：４５％Ｂから８５％Ｂ）、無色粘着性油として標題の化合物である化合物１１１を得た（６３ｍｇ、純度９８．５％、収率３６．３％）。
化合物１１３
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000267
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－オキソヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体９７）（１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（１６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、最初にＲＴで１０分間攪拌した。続いてＡｃＯＨ（３９ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで更に１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：水（０．０５％アンモニア）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配条件：４６％Ｂ～７６％Ｂ（ｖ／ｖ））、白色固体として標題の化合物である化合物１１３を得た（３２ｍｇ、収率１７％）。
化合物１１５、１１６、１１９、１２４、１２９、１３４、１３８、１４１、１４３、１４４、１４７、１５１、１５５、１５８、１６２、１６３、１６８、１７１、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２３２、２４４、２６３、２６４、２８１、２８４、２９９
（＊Ｒ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｓ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（３－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－２－（（５－（２－（６－（（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（２－（Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（１，３－ジメトキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２，３－ジメトキシプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（（（Ｓ）－４－（メチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－２－メチル－６－（（（Ｓ）－２－メチル－３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｒ）－４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｓ）－４－アミノ－４－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｒ）－３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（＊Ｒ）－６－（（（Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－３－オキソプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル－１，１－ｄ２）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－アセトアミドエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，４－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（Ｒ，ＳとＳ，Ｒとの混合物又はＲ，ＲとＳ，Ｓとの混合物）
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，４－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（Ｒ，ＲとＳ，Ｓとの混合物又はＲ，ＳとＳ，Ｒとの混合物）
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
以下の化合物は、化合物１１１及び１１３に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000268
Figure 2023506530000269
Figure 2023506530000270
Figure 2023506530000271
Figure 2023506530000272
Figure 2023506530000273
Figure 2023506530000274
Figure 2023506530000275
化合物１２０及び１２１
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000276
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１１９）（１００ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝５５：４５（７０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、いずれも薄黄色固体として標題の化合物（化合物１２０）（２２．１ｍｇ）及び（化合物１２１）（３２．５ｍｇ）を得た。
化合物１２５及び１２６
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000277
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物１２４）（１５０ｍｇ）を、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧを通したキラルＨＰＬＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；２０％Ｂから１００％Ｂの勾配条件）、いずれも薄黄色固体として標題の化合物（化合物１２５）（３８．０ｍｇ）及び（化合物１２６）（２７．２ｍｇ）を得た。
化合物１３０及び１３１
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000278
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（６－（エチル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物１２９）（３００ｍｇ）を、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧを通したキラルＨＰＬＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；２０％Ｂから１００％Ｂの勾配条件）、いずれも薄黄色固体として標題の化合物（化合物１３０）（６８．４ｍｇ）及び（化合物１３１）（５４．８ｍｇ）を得た。
化合物１７４及び１７５
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｒ）－２，３－ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｓ）－２，３－ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000279
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２，３－ジメトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物１７３）（６０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７０％：３０％定組成（ｖ／ｖ）（７０ｍＬ／分））、いずれも無色粘着性油として標題の化合物（化合物１７４）（１０ｍｇ）及び（化合物１７５）（１０ｍｇ）を得た。
化合物１８２及び１８３
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000280
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドフマル酸塩（化合物１７９）（５８．０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝４５：５５（８０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、いずれも無色粘着性油として標題の化合物（化合物１８２）（１２．０ｍｇ）及び（化合物１８３）（１６．０ｍｇ）を得た。
化合物１８６及び１８７
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000281
２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（３－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物１８０）（４２．０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７０：３０（６０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、いずれも薄黄色粘着性油として標題の化合物（化合物１８６）（２０．０ｍｇ）及び（化合物１８７）（２０．０ｍｇ）を得た。
化合物２１４及び２１５
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｓ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000282
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物２１３）（３００ｍｇ、粗製）を、最初にＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通した分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ ３μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）３０％から６０％、ｖ／ｖ）、純生成物（１００ｍｇ）を得た。この純生成物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって更に精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア含有）、Ａ：Ｂ＝４５％：５５％定組成溶出）、いずれも白色固体として標題の化合物（化合物２１４）（３８．８ｍｇ）及び（化合物２１５）（４０．７ｍｇ）を得た。
化合物２１４
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．０００分、ｍ／ｚ実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法２２）：Ｒｔ＝４．４０６分。
化合物２１５
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．１４５分、ｍ／ｚ実測値：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法２２）：Ｒｔ＝４．９２５分。
化合物２１６及び２１７
ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｒ）－（３－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－４－メチルペンチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（＊Ｓ）－（３－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－４－メチルペンチル）カルバメート
Figure 2023506530000283
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－４－メチルペンチル）カルバメート（化合物５１）（１．００ｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６０：４０（ｖ／ｖ））、いずれも白色固体として標題の化合物（化合物２１６）（４００ｍｇ）及び（化合物２１７）（４５０ｍｇ）を得た。
化合物２３０
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（（２－アミノ－２－オキソエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000284
ＴＨＦ（２ｍＬ）中（＊Ｒ）－３－（６－（６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－４－メチルペンチルメタンスルホネート（中間体１２４）（１６０ｍｇ、粗製）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中２－アミノアセトアミド（１５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、Ｘｔｉｍａｔｅを通した分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ ５μｍ；溶出液：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア）２５％から５５％ｖ／ｖ）、白色固体として標題の化合物を得た（２２．１ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．８４９分、ｍ／ｚ実測値：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．５９８分。
化合物２６７、２６９、２７１、２７２、２７３、２７７
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（１－（（３－メトキシプロピル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（１－（エチルアミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
（＊Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（１－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
（＊Ｒ）－２－（（５－（２－（１－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）－４－メチルペンタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
以下の化合物は、化合物２３０に関して上述したものと類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000285
Figure 2023506530000286
Figure 2023506530000287
化合物２３６及び２３７
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000288
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（５＊Ｒ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物２３４）（８９．０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ １０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８０：２０（６０ｍＬ／分））、いずれも黄色粘着性固体として標題の化合物（化合物２３６）（３１．０ｍｇ、収率３４％）及び（化合物２３７）（２４．７ｍｇ、収率２７％）を得た。
化合物２３８及び２３９
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000289
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（５＊Ｓ）－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２，５－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物２３５）（５１ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８５：１５（６０ｍＬ／分）、いずれも白色固体として標題の化合物（化合物２３８）（１７．９ｍｇ、３５％）及び（化合物２３９）（１４．３ｍｇ、２８％）を得た。
化合物２４８及び２４９
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｒ）－２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（Ｒ）－６－（（（＊Ｓ）－２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000290
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－（（２－メトキシプロピル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（化合物２４７）（７０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈを通したＳＦＣによって精製し（カラム：２５０×３０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７５％：２５％（６０ｍＬ／分））、いずれも薄黄色粘着性油として標題の化合物（化合物２４８）（１０ｍｇ）及び（化合物２４９）（３０ｍｇ）を得た。
化合物２６１及び２６２
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－ヒドロキシ－２，４－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（Ｒ，ＳとＳ，Ｒとの混合物；又はＲ，ＲとＳ，Ｓとの混合物）
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－ヒドロキシ－２，４－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（Ｒ，ＲとＳ，Ｓとの混合物；又はＲ，ＳとＳ，Ｒとの混合物）
Figure 2023506530000291
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－ヒドロキシ－２，４－ジメチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物２６０）（５．０ｇ、粗製）をＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから６０％Ｂ）、いずれも白色固体として標題の化合物（化合物２６１）（２２０ｍｇ）及び（化合物２６２）（３００ｍｇ）を得た。
化合物２９８
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－メチルヘプタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
以下の化合物は、中間体５３に関して上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000292
化合物３０１
Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（６－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2023506530000293
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチル－４－（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ヘキサン－１－アミン塩酸塩（中間体１６４）（２．１０ｇ、粗製）及びＤＢＵ（１．８０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体１５９）（６００ｍｇ、純度８８％、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２６℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通した分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：８０×４０ｍｍ ３μｍ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、勾配条件：２９％Ｂから９９％Ｂ）、無色油として標題の化合物（１３０ｍｇ）を得た。
化合物３１９、３２０、３２１及び３２２
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000294
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（５－ヒドロキシ－６－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３１８）（２３５ｍｇ、純度９１．５％）を、最初にＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅを通した分取ＨＰＬＣによって分離し（カラム：１５０×２５ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件：２％Ｂから３２％）、（化合物３１９及び化合物３２０）の混合物（９５ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８８％）並びに（化合物３２１及び化合物３２２）の混合物（９７ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８１％）を得た。
（化合物３１９及び化合物３２０）の混合物（９５ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８８％）並びに（化合物３２１及び化合物３２２）の混合物（９７ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８１％）を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅを通した分取ＨＰＬＣによって更に別々に精製し（カラム：Ｃ１８ １００×４０ｍｍ ３μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０７５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、勾配条件：１０％Ｂから４０％）、いずれもＴＦＡ塩として（化合物３１９及び化合物３２０）の混合物（７３ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９８．９％）並びに（化合物３２１及び化合物３２２）の混合物（７０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％）を得た。
（化合物３１９及び化合物３２０）の混合物（７０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９８．９％、ＴＦＡ塩として）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって更に分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝４０：６０（８０ｍＬ／分））、いずれも無色粘着性油として化合物３１９（１５．５ｍｇ）及び化合物３２０（１６．２ｍｇ）を得た。
（化合物３２１及び化合物３２２）の混合物（６５ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％、ＴＦＡ塩として）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって更に分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５（８０ｍＬ／分））、化合物３２２（２４ｍｇ）及び別の画分（２２ｍｇ）を得、これを、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを通したＳＦＣによって更に分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７５：２５（６０ｍＬ／分））、化合物３２１（１６ｍｇ）を得た。
化合物３３０、３３１、３３２、３３３
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000295
２－（（５－（２－（６－（ジエチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３２９）（４５０ｍｇ）を、最初にＤａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝８０：２０（６０ｍＬ／分））、（化合物３３０及び化合物３３１）（２００ｍｇ）、化合物３３２（７０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％）並びに化合物３３３（１７０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８８．９％）の混合物を得た。
化合物３３３（１７０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８８．９％）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通した分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：７５×３０ｍｍ、３μｍ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％アンモニア＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、勾配条件：３３％Ｂから６３％、流量：２５ｍＬ／分）、化合物３３３を得た（６９ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９７．５％）。
（化合物３３０及び化合物３３１）（２００ｍｇ）の混合物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したキラルＨＰＬＣによって更に分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、３０％Ｂから５０％の勾配、流量：２５ｍＬ／分）、化合物３３０（６０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度７５％）及び化合物３３１（６０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９２％）を得た。
化合物３３０（６０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度７５％）及び化合物３３１（６０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９２％）を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅを通した分取ＨＰＬＣによって更に別々に精製し（カラム：１５０×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件：２％Ｂから３２％Ｂ）、アンモニアで塩基性化して、化合物３３０（２９ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％）及び化合物３３１（２３ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％）を得た。
化合物３４０及び３４１
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000296
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（５Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３３８）（１６０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝５５：４５（８０ｍＬ／分））、いずれも無色油として標題の化合物（化合物３４０）（３０ｍｇ）及び（化合物３４１）（６６ｍｇ）を得た。
化合物３４４及び３４５
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000297
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（５Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３３９）（２００ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝４５：５５（８０ｍＬ／分））、いずれも無色粘着性固体として化合物３４４（１００ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９８．４％）及び化合物３４５（７０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度７６％）を得た。
化合物３４７
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
Figure 2023506530000298
Ｎ－エチル－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｒ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３４５）（７０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度７６％）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸを通した分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：１５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３５ｍＬ／分、勾配条件：１５％Ｂから４５％Ｂ）、白色固体として標題の化合物（４０．０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９９．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．８９１分、ｍ／ｚ実測値：５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法８）：Ｒｔ＝２．６５２分。
化合物３５０及び３５１
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000299
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（５Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３４８）（６０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝５５：４５（８０ｍＬ／分））、標題の化合物（化合物３５０）（２２ｍｇ）及び（化合物３５１）（２７．７ｍｇ）を得た。
化合物３５４及び３５５
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000300
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（５Ｒ）－５－ヒドロキシ－６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３４９）（２００ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝５０：５０（８０ｍＬ／分））、いずれも無色粘着性固体として標題の化合物（化合物３５４）（１００ｍｇ）及び（化合物３５５）（７０ｍｇ）を得た。
化合物３６１及び３６２
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000301
２－（（５－（２－（６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（化合物３６０）（２５０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝４０：４０（８０ｍＬ／分））、いずれも白色固体として標題の化合物（化合物３６１）（１０５ｍｇ）及び（化合物３６２）（１２０ｍｇ）を得た。
化合物３６３及び３６４
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000302
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（化合物３６１）（１０５ｍｇ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２を通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６５：３５（８０ｍＬ／分））、いずれも無色粘着性固体として標題の化合物（化合物３６３）（４５ｍｇ）及び（化合物３６４）（３５ｍｇ）を得た。
化合物３６７及び３６８
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000303
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（化合物３６２）（１２０ｍｇ）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７５：２５（６０ｍＬ／分））、いずれも無色油として標題の化合物（化合物３６７）（４８ｍｇ）及び（化合物３６８）（３４ｍｇ）を得た。
化合物３８４及び３８５
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000304
Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（メチル（プロピル）アミノ）ヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３８３）（４３２ｍｇ）を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅを通した分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｃ１８ １００×４０ｍｍ ３μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０７５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３０ｍＬ／分、勾配条件：１０％Ｂから４０％Ｂ）、化合物３８４と化合物３８５との混合物を得た（１６６ｍｇ、ＴＦＡ塩として）。
化合物３８４と化合物３８５との混合物（１６６ｍｇ、ＴＦＡ塩）を、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧを通したキラルＨＰＬＣによって更に分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件：２０％Ｂから５０％Ｂ）、いずれも無色粘着性油として標題の化合物（化合物３８４）（３０．７ｍｇ）及び（化合物３８５）（１４．４ｍｇ）を得た。
化合物３８９及び３９０
２－（（５－（２－（（３＊Ｒ，５＊Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
２－（（５－（２－（（３＊Ｓ，５＊Ｓ）－６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000305
２－（（５－（２－（６－（エチル（メチル）アミノ）－５－ヒドロキシ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルベンズアミド（化合物３８８）（１９０ｍｇ）を、最初にＤａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧを通したＳＦＣによって分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝６０：４０；流量：８０ｍＬ／分）、化合物３９０（４５ｍｇ）及び３つのジアステレオ異性体の混合物を得た。（１２０ｍｇ）。
３つのジアステレオ異性体の混合物（１２０ｍｇ）を、Ｄａｉｃｅｌ Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧを通したキラルＨＰＬＣによって更に分離し（カラム：２５０×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝７０：３０から５０：５０、流量：２５ｍＬ／分）、化合物３８９を得た（２２．０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８６．６％）。
化合物３８９（２２．０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度８６．６％）を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅを通した分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ ５μｍ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、勾配条件：２％Ｂから３２％、流量：２５ｍＬ／分）、アンモニアで塩基性化して、化合物３８９を得た（１５．０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％）。
化合物３９３
（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
調製方法Ａ：
Figure 2023506530000306
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体２８）（１．１０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（６－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサン－１－アミン（中間体２２５）（１．７０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７５０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で８時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これは、精製ＦＣＣであり（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％～１０％）、黄色油（１．４０ｇ）を得、これをＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤを通したＳＦＣによって更に分離し（カラム：２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％アンモニア）、Ａ：Ｂ＝５０：５０（７０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１００バール；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）、標題の化合物（１．０ｇ）を得た。
調製方法Ｂ：
Figure 2023506530000307
２－ＭｅＴＨＦ（４０ｇ）中（Ｒ）－４－（６－（３，６－ジクロロ－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５－ジメチルヘキサン－１－アミン（中間体２２５）（６７６ｇの２－ＭｅＴＨＦ中１４．８重量％溶液、中間体２２５の１００ｇ補正）及びＮ－エチル－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体２８）（５０．６ｇ）の２－ＭｅＴＨＦ溶液に、２０～３０℃で、テトラメチルグアニジン（３１ｇ）を添加し、混合物を４０～４８時間攪拌した。７％ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｇ）を添加し、混合物を３０～６０分間攪拌した。水層を除去し、有機層を、４％ＮａＯＨ水溶液（２×５００ｇ）で２回洗浄し、１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（５００ｇ）で１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して（＜４０℃）２．２～３．０ｖｏｌ．にし、２－ＭｅＴＨＦ及び水の両方の含有量がいずれも≦１．０％となるまでＭｅＯＨで３回フラッシュし（１×７９０ｇ及び２×３９５ｇ）、メタノール中６０．１重量％溶液として８６％のアッセイ収率で所望の化合物を得た。
化合物４００、４１４
（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－（エチル－１３Ｃ２）－５－フルオロ－Ｎ－（プロパン－２－イル－１３Ｃ３）ベンズアミド
（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルベンズアミド
以下の化合物は、化合物３９３に関して方法Ａによって上述した類似の方法によって合成した。
Figure 2023506530000308
化合物３９５
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－（メチルアミノ）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドギ酸塩
Figure 2023506530000309
（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３９３）（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（１ｍＬ、ＥｔＯＨ中３３％）の混合物を９０℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、勾配条件：５％Ｂから３５％）、粘着性固体として標題の化合物を得た（４９．８ｍｇ、収率４３．６％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝１．９９７分、ｍ／ｚ実測値：６２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．２２８分。
化合物４０６及び４０７
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－クロロ－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－アミノ－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－３－メトキシ－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドギ酸塩
Figure 2023506530000310
ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－（６－（３－クロロ－６－（２－（エチル（イソプロピル）カルバモイル）－４－フルオロフェノキシ）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）－５－メチルヘキシル）カルバメート（化合物４０４）（１．１０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１５．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅを通した分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：２５ｍＬ／分、３％Ｂから３３％Ｂの勾配条件）、いずれも粘着性油として標題の化合物（化合物４０６）（３６０ｍｇ）及び（化合物４０７）（１６０ｍｇ）を得た。
（化合物４０６）（６０ｍｇ）を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳを通した分取ＨＰＬＣによって更に精製し（カラム：１５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３５ｍＬ／分、５％Ｂから３５％Ｂの勾配条件）、標題の化合物（化合物４０６）（４０ｍｇ）を得た。
化合物４０６
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝３．４００分、ｍ／ｚ実測値：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法３２）：Ｒｔ＝２．０９３分。
化合物４０７
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法１）：Ｒｔ＝２．０２８分、ｍ／ｚ実測値：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．４２分。
化合物４１６
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－（（３－メトキシ－５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）ベンズアミドギ酸塩
Figure 2023506530000311
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（３－クロロ－５－（２－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（化合物３９３）（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．６ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。得られた混合物を２５℃で６０時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流量：３５ｍＬ／分、１２％Ｂから４２％Ｂの勾配条件）、黄色粘着性固体として標題の化合物（７０．６ｍｇ、収率６５．２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法２）：Ｒｔ＝２．０９６分、ｍ／ｚ実測値６３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＳＦＣ（方法３３）：Ｒｔ＝２．５８７分。
化合物２８６
（Ｒ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－２－（（５－（２－（６－（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2023506530000312
ＴＢＡＦ（７９μＬ；０．０７９ｍｍｏｌ）を、ＲＴでＴＨＦ（２ｍＬ）中（Ｒ）－２－（（５－（２－（６－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル）アミノ）－２－メチルヘキサン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－エチル－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（中間体２４５）（４６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌し、続いて氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発乾固させて粗製物（４５ｍｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（固定相：不定形ベアシリカ４ｇ、移動相：０．７％ＮＨ４ＯＨ、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ）。生成物を含有する画分を混合して濃縮した。得られた生成物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ ２０／８０で凍結乾燥させ、標題の化合物を得た（３０ｍｇ、収率７８％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）（方法４）：Ｒｔ＝３．０４８分、ｍ／ｚ実測値５８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；６４４．６［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］－。
分析方法
上記の化合物又は下記の表における分析情報は、下記の分析方法を用いて生成された。
ＮＭＲ法
一部のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有するＢＢＯ ４００ＭＨｚ Ｓ１ ５ｍｍプローブヘッドを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作し、炭素の場合には１００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計を用いて、雰囲気温度（２９８．６Ｋ）で実施した。化学シフト（δ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表す。
一部のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有するＶａｒｉａｎ ４００ ４ＮＵＣ ＰＦＧプローブヘッドを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作し、炭素の場合には１００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ ４００－ＭＲ分光計を用いて、雰囲気温度（２９８．６Ｋ）で実施した。化学シフト（δ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表す。
一部のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有するＶａｒｉａｎ ４００ ＡＳＷ ＰＦＧプローブヘッドを備え、プロトンの場合には４００ＭＨｚで動作し、炭素の場合には１００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ ４００－ＶＮＭＲＳ分光計を用いて、雰囲気温度（２９８．６Ｋ）で実施した。化学シフト（δ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表す。
一部のＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有するＰＡ ＢＢＯ ３００Ｓ１ ＢＢＦ－Ｈ－Ｄ－０５ Ｚ ５ｍｍプローブヘッドを備え、プロトンの場合には３００ＭＨｚで動作し、炭素の場合には７５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ３００分光計を用いて、雰囲気温度（２９８．６Ｋ）で実施した。化学シフト（ｄ）は１００万分の１（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表す。
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、各方法で明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を同定することが可能なイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンごとに記載される。データの表に別途明記されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を明記する（即ち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）の場合、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味する。
表１ａ．ＬＣＭＳ法コード（流量はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、実行時間は分で表す）。
Figure 2023506530000313
Figure 2023506530000314
分析的ＳＦＣ
ＳＦＣ法の一般的手順
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送達するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。質量分析計（ＭＳ）を備えて構成されている場合、カラムからの流れは（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を同定することが可能なイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。
表２ａ．分析的ＳＦＣ法（流量はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、実行時間は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はバール又はポンド力／平方インチ（ｐｓｉ）で表す。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味する。下記の表で用いられる他の全ての略語はこれまでに定義した通りである）。
Figure 2023506530000315
Figure 2023506530000316
Figure 2023506530000317
Figure 2023506530000318
Figure 2023506530000319
Figure 2023506530000320
分析的キラルＨＰＬＣ
一般的方法
キラルＨＰＬＣ測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びそれぞれの方法で指定されるキラルカラムで構成されるキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）システムを使用して行った。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。
表２ｂ．分析的キラルＨＰＬＣ法（流量はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、実行時間は分で表し、背圧（ＢＰＲ）はバール又はポンド力／平方インチ（ｐｓｉ）で表す。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味する。下記の表で用いられる他の全ての略語はこれまでに定義した通りである）。
Figure 2023506530000321
Figure 2023506530000322
薬理学の部
１）メニン／ＭＬＬホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
未処理の白色の３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中４０ｎＬの２００×試験化合物及びアッセイバッファ（４０ｍＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）及び０．０５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）中の４μＬの２×テルビウムキレート標識メニン（調製については、下記を参照されたい）を添加した。試験化合物及びテルビウムキレート標識メニンを雰囲気温度で３０分間インキュベートした後、アッセイバッファ中の４μＬ ２Ｘ ＦＩＴＣ－ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ－β－アラニン－ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ－ＮＨ２）（「ＦＩＴＣ」はフルオレセインイソチオシアネートを意味する）を加え、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、アッセイ混合物を雰囲気温度で１５分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ－ＭＢＭ１複合体の相対量は、雰囲気温度で、テルビウム／ＦＩＴＣドナー／アクセプターフルオロフォアペアのホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（例えば、３３７ｎｍ／テルビウム ｅｍ．４９０ｎｍ／ＦＩＴＣ ｅｍ．５２０ｎｍ）を用いて測定することにより決定する。蛍光共鳴エネルギー移動の程度（ＨＴＲＦ値）は、ＦＩＴＣ及びテルビウムフルオロフォア（Ｆｅｍ５２０ｎｍ／Ｆｅｍ４９０ｎｍ）の蛍光発光強度の比として表される。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイバッファ中で２００ｐＭテルビウムキレート標識メニン、７５ｎＭ ＦＩＴＣ－ＭＢＭ１ペプチド及び０．５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量反応滴定は、通常、１０μＭで開始する、１１ポイントの４倍段階希釈スキームを用いて行う。
化合物ポテンシーは、式１に従い、各化合物濃度における阻害％を最初に計算することによって決定した。
阻害％＝（（ＨＣ－ＬＣ）－（ＨＴＲＦｃｏｍｐｏｕｎｄ－ＬＣ））／（ＨＣ－ＬＣ））×１００（式１）
ここで、ＬＣ及びＨＣはメニンへの結合に関してＦＩＴＣ－ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在下又は非存在下でのアッセイのＨＴＲＦ値であり、ＨＴＲＦｃｏｍｐｏｕｎｄは、試験化合物の存在下で測定されたＨＴＲＦ値である。ＨＣ及びＬＣ ＨＴＲＦ値は、１プレートあたり少なくとも１０複製の平均を表す。各試験化合物について、％阻害値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値を、これらのデータを式２に当てはめることにより得た。
％阻害＝最小値＋（最大値－最小値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０－ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）×ｈ））（式２）
最小値及び最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側及び上側の漸近線である場合、ＩＣ５０はシグナルの５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、ｈは、ヒル係数である。
メニンのテルビウムクリプテート標識の調製：メニン（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸中ａ．ａ １－６１０－６ｘｈｉｓ標識、２．３ｍｇ／ｍＬ）、８０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、ｐＨ７．５）を、以下のようにテルビウムクリプテートで標識した。２００μｇのメニンを１×Ｈｅｐｅｓバッファへとバッファ交換した。６．６７μＭのメニンを、８倍モル過剰のＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）－テルビウムクリプテートと共に室温で４０分間インキュベートした。溶出バッファ（０．１Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７＋０．１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン））を含むＮＡＰ５カラム上で反応を実施することによって標識化されたタンパク質の半分を遊離標識から精製除去した。残りの半分は０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７で溶出した。それぞれに対して４００μｌの溶出液を回収し、アリコートし、－８０℃で冷凍した。テルビウム標識化メニンタンパク質の最終濃度はそれぞれ、Ｈｅｐｅｓバッファ中で１１５μｇ／ｍＬ、ＰＢＳバッファ中で８５μｇ／ｍＬであった。
メニンタンパク質の配列（配列番号１）：
Figure 2023506530000323
２ａ）増殖アッセイ
メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株ＭＯＬＭ１４はＭＬＬ転座を有し、それぞれＭＬＬ融合タンパク質のＭＬＬ－ＡＦ９を発現し、のみならず第２の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。ＮＰＭ１ｃ遺伝子変異を保持するＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞も試験した。ＭＬＬ再構成細胞株（例えばＭＯＬＭ１４）及びＮＰＭ１ｃ変異細胞株は、幹細胞様ＨＯＸＡ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を排除するために、ＫＯ－５２を、２つのＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）野生型対立遺伝子を含む対照細胞株として使用した。
ＭＯＬＭ１４細胞を、１０％加熱不活性化ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ－１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で培養した。ＫＯ－５２及びＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞株を、２０％加熱不活性化ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したα－ＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で繁殖させた。培養中、細胞は３０～２５０万細胞／ｍｌに保たれ、継代数は２０を超えなかった。
抗増殖効果を評価するために、９６ウェル丸底超低接着プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７００７）の１ウェルあたり２００μｌの培地に、２００個のＭＯＬＭ１４細胞、２００個のＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞又は３００個のＫＯ－５２細胞を播種した。細胞播種数は実験を通して直線的な成長を確実にするために、成長曲線に基づいて選択した。試験化合物を様々な濃度で加え、ＤＭＳＯ含有量を０．３％に正規化した。細胞を３７℃及び５％のＣＯ２で８日間インキュベートした。スフェロイド様増殖を、８日目に画像を取得する生細胞イメージング（ＩｎｃｕＣｙｔｅＺＯＯＭ、Ｅｓｓｅｎｂｉｏ、４×対物レンズ）によってリアルタイムで測定した。スフェロイドサイズの尺度としてのコンフルエンス（％）を、統合分析ツールを用いて決定した。
経時的な試験化合物の効果を決定するために、スフェロイドサイズの尺度としての各ウェルにおけるコンフルエンスを計算した。基準化合物の最高用量のコンフルエンスを、ＬＣ（低用量対照）のベースラインとして用い、ＤＭＳＯで処理した細胞のコンフルエンスを０％細胞毒性（高用量対照、ＨＣ）として用いた。
絶対ＩＣ５０値を、コンフルエンスの％変化として以下のように計算した。
ＬＣ＝低用量対照：例えば１μＭの細胞毒性剤スタウロスポリンで処理した細胞又は例えば高濃度の代替的基準化合物で処理した細胞
ＨＣ＝高用量対照：平均コンフルエンス（％）（ＤＭＳＯ処理細胞）
％効果＝１００－（１００＊（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン７．００）を用いてＩＣ５０を計算した。用量反応式を、可変勾配を有し、最大を１００％に固定し、最小を０％に固定する、％効果対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットに用いた。
２ｂ）ＭＥＩＳ１ ｍＲＮＡ発現アッセイ
化合物を処理した際のＭＥＩＳ１ ｍＲＮＡ発現を、Ｑｕａｎｔｉｇｅｎｅ Ｓｉｎｇｌｅｐｌｅｘアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって検査した。この技法は、対象となる定められた標的配列にハイブリダイズするプローブを用いたｍＲＮＡ標的の直接定量化を可能にし、シグナルはマルチモードプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて検出される。ＭＯＬＭ１４細胞株をこの実験に使用した。化合物の濃度上昇の存在下において、細胞を３，７５０細胞／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングした。化合物と共に４８時間インキュベートした後、細胞を溶解バッファ中で溶解し、５５℃で４５分間インキュベートした。細胞溶解物を、正規化対照としてのヒトＭＥＩＳ１特異性捕捉プローブ又はヒトＲＰＬ２８（リボソームタンパク質Ｌ２８）特異性プローブ及びブロッキングプローブと混合した。続いて細胞溶解物をカスタムアッセイハイブリダイゼーションプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に移し、５５℃で１８～２２時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄して結合していない材料を除去し、続いてプリアンプリファイアー、アンプリファイアー及び標識プローブを順次添加した。マルチモードプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎでシグナル（＝遺伝子計数）を測定した。適切なソフトウェアを使用した用量反応モデリングによってＩＣ５０を計算した。全ての非ハウスキーピング遺伝子で、反応は、バックグラウンド及び相対発現に関して較正された計数と等しい。各試料に対して、各試験遺伝子シグナル（バックグラウンド減算）を、正規化遺伝子シグナル（ＲＰＬ２８：バックグラウンド減算）で除算した。試験された試料の正規化値をＤＭＳＯで処理された試料の正規化値で除算することによって倍数変化を計算した。各標的遺伝子の倍数変化を、ＩＣ５０の計算に使用した。
Figure 2023506530000324
Figure 2023506530000325
Figure 2023506530000326
Figure 2023506530000327
Figure 2023506530000328
Figure 2023506530000329
Figure 2023506530000330
Figure 2023506530000331
３）マウスＰＫ（インビボＴ１／２及び経口バイオアベイラビリティ）
絶食させた雄ＣＤ－１マウス（６～８週齢）中において、２０％（ｗ：ｖｏｌ）ＨＰ－β－ＣＤ溶液又は発熱性物質非含有水中で配合された被験物質の単回静脈内（ＩＶ、０．５又は１．０ｍｇ／ｋｇを２．５ｍｌ／ｋｇで投与）又は経口（ＰＯ、５ｍｇ／ｋｇを１０ｍｌ溶液／ｋｇで投与）投薬後に、インビボ薬物動態（ＰＫ）を評価した。
所望の時点で、抗凝血剤としてＥＤＴＡを用いた連続キャピラリーマイクロサンプリング（約０．０３ｍＬ）を介して背側中足静脈から血漿及び／又は全血試料を採取した。血漿及び血液試料中の化合物濃度を、適格なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。薬物動態パラメータのコンピュータ解析は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ＰｈｏｅｎｉｘＴＭ、バージョン６．１）又は類似のソフトウェアを用いて実施した（結果については、表４を参照されたい）。
４）ヒト／マウス肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
実験手順
本研究の目的は、ヒト及びマウス肝臓ミクロソーム中の試験化合物のインビトロ代謝安定性を測定し、代謝回転速度の定量的情報を提供すること（即ち試験の見かけ固有クリアランスの決定）である。
試験品目を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原料濃度で調製した。代謝回転を決定するために、２μＬの試験化合物又は陽性対照化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液を１９８μＬのアセトニトリル（１００μＭ最終濃度）に添加することによって最終使用溶液を調製した。
インキュベーションは以下のように実施した。最初に肝臓ミクロソームを氷上で解凍し、ｐＨ７．４の１００ｍＭ ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中に肝臓ミクロソームを含有するマスター溶液を調製する。次に、肝臓ミクロソーム溶液をインキュベーションプレートに添加し、１０ｍＭ ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）（ＭＷ：８３３．４ｇ／モル、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）、リン酸バッファ（１００ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）に溶解）を添加した。混合物を１０秒間混合し、３７℃のインキュベーションプレート内で１０分間予熱した。代謝反応は、５μＬの試験化合物又は陽性対照化合物の１００μＭ使用溶液をインキュベーションプレートに添加することから開始した（最終試験品目濃度＝１μＭ）。反応最終混合物は、ｐＨ７．４で１００ｍＭのＰＢＳ中に１ｍＭのＮＡＤＰＨ、０．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質及び１μＭの試験化合物又は陽性対照化合物を含有するべきである。インキュベーション混合物中の有機溶媒の割合は１％であり、ＤＭＳＯが≦０．０２％である。
選択された時点で５０μＬのインキュベート混合物を２００μＬの冷メタノールを含有するクエンチプレートに移すことによって反応をクエンチした。全ての時点におけるサンプリングの後で、クエンチプレートを４０００ｒｐｍで４０分間遠心分離してタンパク質を沈殿させた。合計で９０μＬの上清を分析プレートに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために超高純度Ｈ２Ｏ水を各ウェルに添加する。全てのインキュベーション及び分析は二重に実施した。
データ分析
全ての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して実行された。インキュベーション時間曲線に対する親薬物の残留率の自然対数の線形回帰によって勾配値ｋを決定した。
インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）は勾配値から決定した。
インビトロｔ１／２＝－（０．６９３／ｋ）
インビトロｔ１／２（単位：分）からインビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ、単位：μＬ／分／タンパク質ｍｇ）への変換は、以下の方程式を使用して行った。
Figure 2023506530000332
結果については、表４を参照されたい。
Figure 2023506530000333
５）ＭＯＬＭ－１４又はＯＣＩ－ＡＭＬ３細胞の皮下（ｓｃ又はＳＣ）異種移植片における薬力学（ＰＤ）活性のためのプロトコル
試験剤及び対照
化合物７０を、２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）中で配合し、２０ｇの動物に対して１用量あたり０．２ｍＬの合計容量（１０ｍＬ／ｋｇ）に達するように調製した。用量は、個々の体重に基づいて毎日調整した。化合物７０の使用原料を各研究に対して週１回調製し、室温で貯蔵した。化合物７０を毎日経口（ＰＯ）投与した。
アッセイ
化合物のインビボ薬力学（ＰＤ）活性を、ＭＯＬＭ１４細胞又はＯＣＩ－ＡＭＬ３の皮下（ＳＣ）異種移植片中で評価した。ＭＯＬＭ１４又はＯＣＩ－ＡＭＬ３腫瘍を有するヌードＮＭＲＩマウス（Ｃｒｌ：ＮＭＲＩ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ／－）を、１日３回のビヒクル又は化合物の用量で治療した。血漿試料を２日目の用量から２３時間後、最終用量後０．５時間及び最終用量後１６時間で回収し、腫瘍試料を最終用量後１６時間で回収した。複数のメニン－ＭＬＬ標的遺伝子（例えばＭＥＩＳ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＦＬＴ３）の発現に対する化合物の効果を調べるために、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ Ｐｌｅｘ技法（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた。冷凍した腫瘍を均質化し、溶解バッファ中の個々の溶解マトリックス管に移し、５５℃で３０分間インキュベートした。細胞溶解物を標的特異性捕捉プローブ、Ｌｕｍｉｎｅｘビーズ及びブロッキングプローブと混合し、カスタムアッセイハイブリダイゼーションプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に移し、５４℃で１８～２２時間インキュベートした。その後、プレートを磁気分離プレートに移し、洗浄して結合していない材料をビーズから除去し、続いてプリアンプリファイアー、アンプリファイアー及び標識プローブを順次ハイブリダイズさせ、その後ストレプトアビジン－フィコエリトリン結合を行った。ビーズからのシグナルを、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＦｌｅｘＭａｐ三次元計器で測定した。全ての非ハウスキーピング遺伝子で、反応は、バックグラウンド及び相対発現に対して較正された計数と等しい。各試料に対して、各試験遺伝子シグナル（バックグラウンド減算）を、正規化遺伝子シグナル（ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２８、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ：バックグラウンド減算）で除算した。試験された試料の正規化値をＤＭＳＯで処理された試料の正規化値で除算することによって倍数変化を計算した。
Figure 2023506530000334
Figure 2023506530000335
６）ＭＯＬＭ－１４皮下モデルにおける効力研究
試験剤及び対照
化合物７０を、２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）中で配合し、２０ｇの動物に対して１用量あたり０．２ｍＬの合計容量（１０ｍＬ／ｋｇ）に達するように調製した。用量は、個々の体重に基づいて毎日調整した。化合物７０の使用原料を各研究に対して週１回調製し、２５℃で貯蔵した。
動物
メスＮＭＲＩヌードマウス（ＭＯＬＭ－１４ ＳＣ）を、これらが約６～８週齢であり、且つ体重が約２５ｇであるときに使用した。全ての動物は、実験での使用前に最低でも７日間、順応して輸送に関連するストレスから回復することができた。加圧滅菌水及び放射線照射済み食品を不断供給し、動物を１２時間の明暗サイクルに維持した。ケージ、敷料及び採水器は、使用前に加圧滅菌し、週１回交換した。
Figure 2023506530000336
腫瘍モデル及び細胞培養法
ヒトＡＭＬ細胞ＭＯＬＭ－１４を、指示された完全培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＨＩ－ＦＢＳ＋２ｍＭ Ｌ－グルタミン＋５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。細胞を対数増殖中に採取し、無血清培地中の冷（４℃）ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）１６４０に再懸濁した。
各マウスの右脇腹に、１ｃｃシリンジ及び２７ゲージ針を用いて、総容積０．２ｍＬの５０％マトリゲル中５×１０６個のＭＯＬＭ－１４細胞を投与した。
研究設計
化合物７０を毎日経口（ＰＯ）投与した。
０日目は、腫瘍細胞の移植及び研究開始の日である。
腫瘍移植後１６日目に、ＳＣ ＭＯＬＭ－１４腫瘍を有するマウスを無作為抽出し、腫瘍容積に基づいて治療群に割り当てた（平均約１３０ｍｍ３；ｎ＝１０／群）。同じ日にビヒクル又は化合物７０（３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）での処理を開始し、２１日間にわたって毎日経口投薬した。最後の用量から１、２、４、８及び２３時間後に、ＰＫ（薬物動態）分析のために血漿を回収した（ｎ＝４～５／群／時点）。
動物の監視
研究全体を通して、週に２～３回以上、各動物のＳＣ腫瘍容積を測定した。
計算
腫瘍容積は以下の式を用いて計算した。腫瘍 容積 （ｍｍ３）＝（Ｄ×ｄ２／２）；式中、「Ｄ」は、キャリパー測定によって決定した腫瘍のより大きい直径を表し、「ｄ」は、より小さい直径を表す。腫瘍容積のデータは、平均腫瘍容積±ＳＥＭとしてグラフ化した。
％ΔＴＧＩは、治療群及び対照群の平均腫瘍量の差として定義され、％ΔＴＧＩ＝（［（ＴＶｃＴＶｃ０）（ＴＶｔＴＶｔ０）］／（ＴＶｃＴＶｃ０））×１００として計算され、式中、「ＴＶｃ」は所与の対照群の平均腫瘍量であり、「ＴＶｃ０」は所与の対照群の平均初期腫瘍量であり、「ＴＶｔ」は治療群の平均腫瘍量であり、「ＴＶｔ０」は治療群の平均初期腫瘍量である。％ＴＧＩは、治療群及び対照群の平均腫瘍容積間の差として定義され、％ＴＧＩ＝（（ＴＶｃＴＶｔ）／ＴＶｃ）×１００として計算され、式中、「ＴＶｃ」は対照群の平均腫瘍容積であり、「ＴＶｔ」は治療群の平均腫瘍容積である。米国国立癌研究所の基準によって決定して、≧６０％ＴＧＩは、生物学的に有意であると考えられる。
対照群とは無関係にベースラインと比較した腫瘍容積の治療に関連する減少を反映して定量化される％腫瘍退縮（ＴＲ）は、％ＴＲ＝（１－平均（ＴＶｔｉ／ＴＶｔ０ｉ））×１００として計算し、式中、「ＴＶｔｉ」は、治療群中の個々の動物の腫瘍量であり、「ＴＶｔ０ｉ」は動物の初期腫瘍量である。
データ分析
腫瘍容積は、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄバージョン７又は８）を用いてグラフ化した。各群でマウスの２／３以上が残存した研究の最終日に、大半の研究の統計的有意性を、ＨＰβＣＤビヒクルで治療した対照と比較した化合物７０で治療した群に関して評価した。群間の差異は、ｐ≦０．０５である場合に有意であると見なした。
Ｒソフトウェアのバージョン３．４．２の線形混合効果（ＬＭＥ）分析を用いて（Ｊａｎｓｓｅｎが社内開発したＳｈｉｎｙアプリケーションのバージョン４．０を用いて）、治療及び時間は固定効果とし、動物を変量効果として、動物の腫瘍容積の統計的有意性を計算した。個々の縦応答の軌道が線形でない場合、対数変換を実施した。
このモデルから導出した情報を用いて、腫瘍容積と対照群の腫瘍容積との又は全ての治療群間でのペアの治療比較を行った。
図１に結果がある。
７）Ｃａ２＋蛍光アッセイを用いたヒト多能性幹細胞由来心筋細胞（ｈＳＣ－ＣＭ）の同期拍動における試験化合物の心臓電気生理学的効果（ＣＴＣＭヒト）
プロトコル
化合物を９６ウェルプレートで試験した。Ｃｏｒ．４Ｕ（登録商標）－Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ又はｉＣｅｌｌ（登録商標）Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２上で、化合物を０．１μＭ、０．２μＭ、０．５μＭ、１μＭ、２．５μＭ及び５μＭで試験した（１用量あたりｎ＝４）。代わりに、主にｉＣｅｌｌ（登録商標）Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２上で、化合物を０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ及び３０μＭで試験した（１用量あたりｎ＝４）。
陽性及び陰性対照
ドフェチリド ３ｎＭ
イソプロテレノール １００ｎＭ
ニモジピン １００～３００ｎＭ
セチリジン ３μＭ。
ビヒクル対照：
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）。ＤＭＳＯ又はその溶媒中の化合物の溶液（最終濃度０．１％ＤＭＳＯ；ｎ＝８）。
被験物質及び対照の調製
試験化合物を、所望の濃度の１０００倍でＤＭＳＯに溶解した。試験化合物並びに陽性及び陰性対照を最終濃度の１０００倍で含有する化合物の「母プレート」を製造した。実験当日、これらの原液を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＴｙｒｏｄｅ（Ｓｉｇｍａ）で所望の濃度の２倍に希釈した（丸底化合物プレート中で）。試験溶液及びビヒクル対照の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
細胞
ｈＳＣ－ＣＭ（Ｃｏｒ．４Ｕ（登録商標）Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ）をＣＤＩ（Ｎｃａｒｄｉａ（Ｇｅｒｍａｎｙ））から入手した。細胞供給者の指示に従い、フィブロネクチンでコーティングした９６ウェルプレートに単一層を形成するのに適した密度で細胞をプリプレーティング及び播種し、ステージインキュベーター内の培養液中に保持した（３７℃、５％ＣＯ２）。
ｉＣｅｌｌ（登録商標）Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２と称する第２株ｈＳＣ由来の心筋細胞を、ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（ＵＳＡ）から購入した。生きており拍動するｈｉＰＳＣ由来心筋細胞の単一層を有するためにプレートに細胞をプレーティングしてから５～７日後に、試験薬物の実験を行う。９６ウェルプレート中の拍動する単一層は、通常、３つの９６ウェルプレートにプレーティングされる（≒５万／ウェル）２つのバイアルの冷凍ｉＣｅｌｌ（登録商標）Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（≒５００万細胞／バイアル）から取られる。
実験の開始前
実験開始の少なくとも１時間前に、正常な細胞培地を、カルシウム色素を含むＴｙｒｏｄｅ溶液と交換する（下記を参照されたい）。
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充した１１ｍｌのＴｙｒｏｄｅにＣａｌ５２０色素（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ）を溶解し、３７℃に昇温させてから細胞を添加した。
各ウェルから３５μｌの細胞培養培地を除去し、３５μｌの予熱したＣａｌ５２０色素溶液と交換し、細胞プレートを３７℃／５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。細胞を３７℃で５分間インキュベートした。
実験
Ｃａｌ５２０（商標）（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ）カルシウム蛍光色素シグナル伝達を用いて自発的電気活性を記録する。この色素は、ウェル全体にわたる総細胞内カルシウム活性を統合する。１瓶のＣａｌ５２０色素（５０μｇ、ＭＷ：１１０３／モル）を、０．９ｍＭの原液としての５０μｌのＤＭＳＯで溶解する。５０μＬの色素の原液を１０ｍｌのＴｒｙｏｄｅｓ溶液に添加して、色素の濃度を４．５μＭにした。続いて、３５μｌのこの色素溶液を各ウェルに添加して、最終色素濃度を１．５８μＭにした。このＣＴＣＭヒトアッセイに対する現行の色素プロトコルは最近になって確立された（Ｉｖａｎ Ｋｏｐｌｊａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１８．９１：８０－８６；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘ Ｓｃｉ ２０１９．１７０（２）：３４５－３５６）。
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ／μＣｅｌｌ；Ｈａｍａｍａｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）を用いて蛍光シグナル（Ｃａ２＋過渡の形態）を測定し、続いて適切なソフトウェア、例えばＮｏｔｏｃｏｒｄを用いて記録をオフラインで分析した。
試運転のために細胞プレートをＦＤＳＳ／μＣｅｌｌに搭載し、Ｃａ２＋の過渡を４分間測定して、各ウェルの心筋細胞の同期拍動を点検した。９６ウェル全てを同時に測定した（サンプリング間隔：０．０６秒、短曝露時間：１０ミリ秒；励起波長４８０ｎｍ；放射波長５４０ｎｍ；ＦＤＳＳ／μＣｅｌｌ ３７℃に昇温）。全てが同期した拍動を示したときに、９６ウェルプレートを繰り返して３回測定した（ベースラインにおける全ての９６ウェル中の同期拍動を検証するために、所定の基準を満たさなかったウェルは研究から除外し、化合物で治療しなかった）。
Ｔ＝０：制御周期（－５～－１分）＋化合物添加、３分間続ける。
Ｔ＝３０：化合物の添加後２９～３４分間測定。
化合物添加工程中、１００μｌのそれぞれの二倍濃縮した試験溶液を各ウェルに同時にピペット分注した。
データを、適切なソフトウェア、例えばＮｏｔｏｃｏｒｄ－Ｈｅｍ（バージョン４．３）を用いてオフラインで分析した。
以下のＣａ２＋過渡の形態のパラメータを測定した。
－ 拍動速度（ＢＲ）、
－ Ｃａ２＋過渡の振幅（Ａｍｐ）、
－ ＣＴＤ９０：９０％におけるＣａ２＋過渡の持続時間（初期ベース値の９０％に達するまでの時間）。
実験期間中の様々な「不整脈様」活性の存在にも留意した。これには、以下が含まれる。
・「早期後脱分極様」（ＥＡＤ様）事象（「過渡の初期ピークに続く過渡波形の追加の小ピーク」として定義される）、
・「心室性頻拍様」（ＶＴ様）事象（非常に速い拍動速度として定義される）、又は
・「心室細動様」（ＶＦ様）事象（不規則性及び測定不可能な過渡電位を伴う小振幅の高速なＣａ２＋波形として定義される）、
・細胞の「拍動中断」（Ｃａ２＋過渡が観測されない）。
化合物に誘導されたカルシウム過渡シグナルの変化がソフトウェアによって分析できない場合、これらのシグナルをＢＱＬ（品質分析レベル未満）と特定する。
データ分析
ＦＤＳＳ－μＣｅｌｌから測定されたデータを、オフライン分析のためにコピーし、更なる分析のためにＳＰＥＣ－ＩＩ（本発明者らの運用管理システム）で分析してアップロードした。化合物を投与する前後の変数の値を収集してＥｘｃｅｌワークブックに転送した。
全ての値（実際の単位及びベースライン値からのパーセント変化）は中央値（最小及び最大）として表す。ウィルコクソン・マン・ホイットニー検定を用いて、化合物群で観察された変化対対応するベースライン値（実際の単位での）を、溶媒対照群のそれと比較した。多重度を調節するためのボンフェローニ補正を用いた両側検定を実施した。それぞれ溶媒群と比較した１０の治療群が存在するため、０．０５／１０（０．００５）のαレベルが、溶媒群との統計的有意差を反映するものと見なされた。全ての統計的分析は、適切なソフトウェア、例えばＲソフトウェアのバージョン３．５．２を用いて行った。
プレート中のｈｉＰＳＣ－ＣＭの品質管理：
プレートが以下の基準を満たさなかった場合には不合格とした。
－ 安定した規則的拍動
－ 振幅＞５００相対単位
－ １分間あたり２５～８０拍動の拍動速度
－ ３００～８００ミリ秒のＣＴＤ９０。
本研究では、プレート中のｈｉＰＳＣ－ＣＭは上記の基準を満たした。
不整脈又は拍動中断の発生率と組み合わせたこれらのパラメータを用いて、加重点数法を用いた潜在的危険性レベルを計算した（Ｋｏｐｌｊａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８．１１，１３６５－１３７７に基づく）。この危険性スコアは、ＣＴＤ９０に変化における許容差（ＴＩ）、拍動速度及び振幅（ΔΔ％）並びに拍動停止及び早期後脱分極（ＥＡＤ）の発生率に基づいて加重点数を加算することによって濃度ごとに計算する。結果として、各濃度に対して４つの異なる危険性レベルのうちの１つが生成させることになる。これは、３０分間化合物と共にインキュベートされた後に行われる。危険性レベルは以下の通りである。
危険性なし：ビヒクルの効果レベル又は小さい非該当変化の範囲内。
低い危険性：該当する効果であるが、潜在的に低い心臓易罹病性リスク。
高い危険性：比較的高い心臓易罹病性リスク。
非常に高い危険性：不整脈様の事象（ＥＡＤ）に起因する非常に高いリスク。
「危険性スコア」の結果は、遊離薬物等価物における潜在的な急性薬物誘発性心臓効果の識別を提供する（血漿タンパク質がウェルに添加されていないため）。危険性識別の評価は、ＣＴＣＭ＿Ｓｃｏｒｉｎｇ＿ｖｅｒｓｉｏｎ １と称される「加点参考書」を用いて行い（Ｋｏｐｌｊａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８．１１：１３６５－１３７７）、レベルは以下のカラースキームに基づいて示される。
Figure 2023506530000337
様々な色において、且つ関連する表において上記で列挙されるＨｉＰＳｃ－ＣＭで測定されたＣａ２＋過渡アッセイ上の危険性スコア重大度に基づく試験化合物の等級付け。
結果
細胞株としてｉＣｅｌｌ（登録商標）Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２を用いる場合
陽性及び陰性対照：
陽性及び陰性対照の全てが本アッセイで予期される薬理学的効果を有した。
化合物：
Figure 2023506530000338
化合物７０ａの場合：３０ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ）のマウス異種移植片モデルにおける有効用量を用いて、ＣＴＣＭヒト濃度対遊離Ｃｍａｘは以下のように推定する。
マージンＣＴＣＭヒト１０μＭ対遊離Ｃｍａｘ＞１６（マウス、ヒト）
マージンＣＴＣＭヒト３０μＭ対遊離Ｃｍａｘ＞４５（マウス、ヒト）
細胞株としてＣｏｒ．４Ｕ（登録商標）－Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓを用いる場合。
Figure 2023506530000339
８）ｈＥＲＧトランスフェクト細胞株における膜カリウム電流ＩＫｒに対する効果
プロトコル１：
略称の一覧
略称
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣細胞株
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｈＥＲＧ ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子
ＩＫｒ 急速活性化遅延整流Ｋ＋電流。
方法
実験は、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現するＣＨＯ細胞を用いて実施した。細胞を、１０％の加熱不活性化ウシ胎児血清、ハイグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍｌ）及びジェネテシン（１００μｇ／ｍｌ）を補充したハムＦ－１２培地中の培養フラスコ中、３７℃及び５％ＣＯ２で成長させた。自動パッチクランプシステムＱＰａｔｃｈ（Ｓｏｐｈｉｏｎ）で使用するために、細胞を採取して単細胞の細胞懸濁液を得た。
溶液：浴溶液は（ｍＭ単位で）１４５のＮａＣｌ、４のＫＣｌ、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、２のＣａＣｌ２及び１のＭｇＣｌ２を含んだ（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４）。ピペット溶液は（ｍＭ単位で）１２０のＫＣｌ、１０のＥＧＴＡ（エチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）、１０のＨＥＰＥＳ、５．３７４のＣａＣｌ２及び１．７５のＭｇＣｌ２を含んだ（ＫＯＨを用いてｐＨ７．２）。
パッチクランプ実験を電圧クランプモードで実施し、ＱＰａｔｃｈシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）を用いた自動パッチクランプアッセイで全細胞の電流を記録した。電流信号を増幅してデジタル化し、ＱＰａｔｃｈアッセイソフトウェアを使用して保存及び分析した。
保持電位は－８０ｍＶであった。ｈＥＲＧ電流（Ｋ＋選択的外向き電流）を、＋６０ｍＶに２秒間脱分極した後の－４０ｍＶの最大テール電流として決定した。パルスサイクル速度は１５秒であった。－４０ｍＶまでの短パルス（９０ミリ秒）が、テール電流振幅を計算するためのベースライン工程としての役割を果たした。全細胞の構成及び安定期間を確立した後、溶媒対照（０．３％ＤＭＳＯ）を５分間適用し、続いて試験物質を４つの漸増濃度（３×１０－７Ｍ、３×１０－６Ｍ、１０－５Ｍ及び３×１０－５Ｍ）で適用した。試験物質の各濃度は２回適用した。５分後に、各濃度の効果を３つの連続した電圧パルスの平均電流として決定した。ブロックの程度を決定するために、残余電流をビヒクル前処置と比較した。
濃度／反応の関係は、個々のデータ点に適合する非線形最小二乗によって計算した。半分最大阻害濃度（ＩＣ５０）はフィッティングルーチンによって計算した。
プロトコル２：
細胞
化合物、ビヒクル対照及び陽性対照を、ｈＥＲＧトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞上で試験した。ｈＥＲＧを安定にトランスフェクションさせたヒト胚腎臓細胞株（ＨＥＫ２９３）（Ｚｈｏｕ Ｚ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ １９９８．７４，２３０－２４１；ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｔ．Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ １９９７．３８８，２８９－２９２）を用いた（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）。Ｔ１７５フラスコを用いて５ｍｌのＬ－グルタミン－ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ）、５０ｍｌのウシ胎児血清（Ｂｉｏ－Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）、５ｍｌの非必須アミノ酸１００×（Ｇｉｂｃｏ）、５ｍｌのピルビン酸ナトリウム１００ｍＭ（Ｇｉｂｃｏ）及び４ｍｌのジェネテシン５０ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ）を補充した（示される量は５００ｍｌのＭＥＭに添加した）ＭＥＭ（最小必須培地、Ｇｉｂｃｏ）中で細胞を培養し続けた。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気中（空気中）、３７℃でインキュベートした。
アッセイのための細胞採取
解離試薬としてａｃｃｕｍａｘ（商標）（Ｓｉｇｍａ）を用いて、細胞を下記の通り採取した。続いて、細胞を、３３％ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ダルベッコ改変イーグル培地／栄養素混合物Ｆ－１２（Ｓｉｇｍａ））培地／６７％細胞外生理溶液の混合物に再懸濁させた。
２ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）（Ｓｉｇｍａ）を含有する約５～１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ（商標））で、フラスコを２回慎重に洗浄した。約３ｍｌのａｃｃｕｍａｘ（商標）（細胞分離溶液）を用いて解離させ、３７℃で約５～１０分間インキュベートした。低温の外部生理溶液（２～５ｍｌ）を添加し、フラスコを約４℃で５～１０分間インキュベートする。続いて、５ｍｌのピペットを用いて各フラスコ中の細胞懸濁液を穏やかに解離させる。細胞懸濁液を、低結合性ペトリ皿（直径約１０ｍｍ）に移した。各フラスコを、追加の約５ｍｌの低温外部生理溶液で洗浄し、この溶液もペトリ皿に添加した。続いてペトリ皿を約４℃で更に５～１０分間インキュベートした。ペトリ皿中の細胞懸濁液をもう１回穏やかに解離させた後、細胞を、１６℃で、２００ｒｐｍの軌道振とう器上に保持したリザーバに移した。実験を行う前に、細胞を約２０分間回復させた。
化合物
化合物の１０ｍＭ溶液を使用し、３８４ウェルプレートにプレーティングした。自動液体取扱（Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸＰ；最終ＤＭＳＯ濃度：０．０３～０．３％）を用いて、原液のアリコートを記録溶液で希釈した（第３節を参照されたい）。スクリーニング濃度の標準範囲（１μＭ～３０μＭの範囲）を用いた。
アッセイの感度を評価するために陽性対照（Ｅ－４０３１）を各実施に含めた。
実験に使用した外部及び細胞内溶液
下記の表に、細胞内及び外部バッファ溶液の組成を［ｍＭ］単位で示す（「ＮＭＤＧ」はＮ－メチル－Ｄ－グルカミンを意味する）。
Figure 2023506530000340
研究の設計
トランスフェクト細胞に対する全細胞パッチクランプ技法により、他のイオンチャンネルからの干渉がないか又は限定されたイオンチャンネルの研究が可能となる。ｈＥＲＧ電流に対する化合物の効果を、自動平面パッチクランプシステムＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ ３８４ＰＥを用いて研究した（Ｏｂｅｒｇｒｕｓｓｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ ２０１６．２１（６），７７９－７９３）。パッチクランプ技法における全細胞モードで全ての細胞を記録した。細胞並びに化合物、ビヒクル対照及び陽性対照を適用するため、モジュールを、液体取扱ピペット操作ロボットシステムＢｉｏｍｅｋ ＦＸＰに組み込んだ。
様々な濃度の化合物を、２つの累積的に増加する化合物濃度で適用した（それぞれ１μＭ及び１０μＭ並びに３μＭ及び３０μＭ）。ｈＥＲＧ電流を、－３０ｍＶにおける最大テール電流として決定し、化合物又はビヒクル及び陽性対照を添加した時の阻害パーセントを報告した。
チップ充填溶液を用いて記録チップの個々の穴に細胞を捕捉した後、シールエンハンサー溶液で封止を増加させ（［Ｃａ２＋］の増加；続いて細胞を記録溶液で２回洗浄してから、圧力プロトコルを用いて全細胞モードに移行した。
全細胞モードを達成した後、試験パルスを約１０分間加えて制御条件下のｈＥＲＧ電流を定量した。この制御周期中、ビヒクル対照溶液（０．０３％のＤＭＳＯを含む記録溶液）を個々のウェルに３回添加した。パルスプロトコルを継続しながら、累積的に増加する濃度のビヒクル対照、化合物又は陽性対照を添加した。ビヒクル、化合物及び陽性対照の効果を、薬物適用の５分後に測定した。化合物の２つの濃度を細胞ごとに試験した。
内部溶液及び記録溶液の使用により、約１０ｍＶの液界電位が得られ、指令電圧工程は、これを考慮に入れる。
電気生理学的測定：自動パッチクランプシステムを用いるパッチクランプ技法により、細胞の膜電流を別個の膜電位で測定した。保持電位は－７０ｍＶである。ｈＥＲＧ電流（Ｋ＋選択的外向き電流）を、＋７０ｍＶに２秒間脱分極した後の－３０ｍＶの最大テール電流として決定した（参照１、４）。パルスサイクル速度は１５秒であった。
データ分析
漏出補正したｈＥＲＧ電流（Ｋ＋選択的外向き電流）を、２３３６．３ミリ秒～３０８３．６ミリ秒で測定した、＋７０ｍＶに２秒間脱分極した後の－３０ｍＶの最大テール電流として決定した。３つの電流振幅の中央値を制御周期の終了時並びに化合物、ビヒクル及び陽性対照の各添加の終了時に取り、阻害パーセントを計算した。
値が範囲から外れた場合、ウェルを分析から自動的に除外するように、ＱＣパラメータをＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ ３８４ＰＥ ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌ３８４ソフトウェアで設定した。ＱＣ基準は、記録プレート（チップ）の種類によって変化する。一般的に、ｈＥＲＧトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞から記録するには４×チップ（中型の穴）を用いる。ＱＣ基準４～６は化合物の最初の添加前に設定し、ＱＣ基準４及び５は各化合物添加の終了時にも設定した。
ＱＣ基準及び許容可能な範囲：
１．ボードチェック：－５００ｐＡ～５００ｐＡ
２．接触シール抵抗：－１００ｋＯｈｍ～１０ＭＯｈｍ
３．接合部電位オフセット：０～１００ｍＶ
４．Ｒｓｅａｌ≧１００ＭＯｈｍ
５．Ｒｓｅｒｉｅｓ：１～２５ＭＯｈｍ
６．ｈＥＲＧテール電流 化合物添加前に≧０．２ｎＡ。
各化合物は、同じプレートの少なくとも５つのウェルで複製した。１濃度あたり少なくとも２～３個の複製の阻害パーセントを中央値として報告する。
結果：
プロトコル１
Figure 2023506530000341
Figure 2023506530000342
プロトコル２：
Figure 2023506530000343
９）播種性ＯＣＩ－ＡＭＬ３モデルにおける効力研究
試験剤及び対照
化合物７０を、２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）中で配合し、２０ｇの動物に対して１用量あたり０．２ｍＬの合計容量（１０ｍＬ／ｋｇ）に達するように調製した。用量は、個々の体重に基づいて毎日調整した。化合物７０の使用原料を各研究に対して週１回調製し、２５℃で貯蔵した。
動物
雌ＳＣＩＤベージュマウス（ＣＢ１７．Ｃｇ－ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＬｙｓｔｂｇ－Ｊ／Ｃｒｌ／－）を、これらが約６～８週齢であり、且つ体重が約２５ｇであるときに使用した。全ての動物は、実験での使用前に最低でも７日間、順応して輸送に関連するストレスから回復することができた。加圧滅菌水及び放射線照射済み食品を不断供給し、動物を１２時間の明暗サイクルに維持した。ケージ、敷料及び採水器は、使用前に加圧滅菌し、週１回交換した。
Figure 2023506530000344
腫瘍モデル及び細胞培養法
ヒトＡＭＬ細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ３を、指示された完全培地（ＭＥＭα＋２０％ＨＩ－ＦＢＳ（加熱不活性化ウシ胎児血清）＋２ｍＭ Ｌ－グルタミン＋５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。細胞を対数増殖中に採取し、無血清培地中の冷（４℃）ＭＥＭ（最小必須培地）αに再懸濁させた。
播種性ＯＣＩ－ＡＭＬ３モデルの場合、２６ゲージ針を用いた合計用量０．２ｍＬのＩＶ注射を介して、各マウスに５×１０５個の細胞を投与した。
研究設計
化合物７０を毎日経口（ＰＯ）投与した。
０日目は、腫瘍細胞の移植及び研究開始の日である。
効力の研究中、ＩＶ ＯＣＩ－ＡＭＬ３異種移植片腫瘍を有するマウスを、腫瘍細胞の生着から３日後にランダムに治療群へと割り当てた。同じ日にビヒクル又は化合物７０（３０、５０、１００ｍｇ／ｋｇ）での処理を開始し、２８日間にわたって毎日投薬した。
動物の監視
化合物の毒性又は腫瘍量のいずれかに関連する動物の臨床的兆候（即ち後肢麻痺、昏睡など）を毎日監視した。
計算
生存評価のため、結果を、腫瘍移植後の日数に対する生存率としてプロットした。陰性の臨床兆候及び／又は≧２０％の体重減少を、死の代用エンドポイントとして用いた。中央生存率を、カプラン・マイヤー生存分析を用いて決定した。寿命増加の割合（ＩＬＳ）を、以下の通り計算した。（（治療群の中央生存日数－対照群の中央生存日数）／対照群の中央生存日数）×１００。有害な臨床的兆候（潰瘍化腫瘍、体重減少などといった）又は治療と無関係な死のために代用エンドポイントに到達しなかった動物は、生存評価を打ち切った。ＮＣＩの基準によって定義される通り、≧２５％ＩＬＳは生物学的に有意であると見なされる。（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＪＩ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００１．８４（１０），１４２４～１４３１）。
データ分析
生存率及び体重のデータを、Ｐｒｉｓｍ（バージョン７）を利用して図で表した。体重の統計的有意性を上記の通り評価した。Ｒソフトウェアのバージョン３．４．２内でログランク（マンテル・コックス）検定を用いて、療法的治療群と適切なビヒクルで治療した対照とを比較するカプラン・マイヤー生存プロットの統計的有意性を評価した。群間の差異は、ｐ値が≦０．０５である場合に有意であると見なした。
生存
カプラン・マイヤー生存曲線を下記の図に示す。定着したＯＣＩ－ＡＭＬ３腫瘍を有するマウスに、２０％ＨＰ－β－ＣＤ配合物中で３０、５０、１００ｍｇ／ｋｇの化合物７０を合計２８日間にわたって毎日経口投薬した（ｎ＝９～１０／群）。ビヒクルで治療した対照群の３８．５日の中央生存と比較して、化合物７０で治療した群では、中央生存日数は、３０ｍｇ／ｋｇで７５．５日目、５０ｍｇ／ｋｇで５８．５日目及び１００ｍｇ／ｋｇで７５日目に達した。化合物７０で治療した結果、ＯＣＩ－ＡＭＬ３腫瘍を有するマウスの寿命は、対照のマウスと比較して統計的に有意に、９６．１％、５１．９％及び９４．８％（３０、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ用量レベルで）増加した（ｐ≦０．００１）。これは、≧２５％ＩＬＳのＮＣＩ基準の閾値に従って生物学的に有意なＩＬＳであった（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＪＩ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００１．８４（１０），１４２４－１４３１）。
図２に結果がある。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023506530000345
    （式中、
    Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ、Ｈｅｔ、又は
    Figure 2023506530000346
    を表し、
    Ｈｅｔは、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的にカルボニル部分を含有する５又は６員の単環式芳香環を表し、
    ここで、前記５又は６員の単環式芳香環は、任意選択的に、Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
    Ｒｘａ及びＲｘｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１ｂは、Ｆ又はＣｌを表し、
    Ｙ１は、－ＣＲ５ａＲ５ｂ－、－Ｏ－又は－ＮＲ５ｃ－を表し、
    Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－ＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
    Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
    Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
    Ｒ４は、イソプロピルを表し、
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
    ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される）
    の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性体形態或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  2. Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
    ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ又は－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ又はＨｅｔを表し、
    Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
    ここで、前記６員の単環式芳香環は、任意選択的に、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換され、
    Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
    Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
    Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｕは、Ｎを表し、
    Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
    Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
    Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
    Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｕは、Ｎを表し、
    Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ又は－Ｃ１～６アルキル－ＯＨを表し、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ又はＨｅｔを表し、
    Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
    ここで、前記６員の単環式芳香環は、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換され、
    Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
    Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
    Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
    Ｒ２は、水素を表し、
    Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
    Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
    Ｒ４は、イソプロピルを表し、
    Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂ、－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ、－Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又は－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルを表し、
    ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～４アルキル又はＣ１～６アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２ａＲ１２ｂ並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１１、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂ又はＨｅｔを表し、
    Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
    ここで、前記６員の単環式芳香環は、１個のＣ３～６シクロアルキルで置換され、
    Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
    Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
    Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
    Ｒ２は、水素を表し、
    Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
    Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
    Ｒ４は、イソプロピルを表し、
    Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
    ここで、Ｒ３の定義におけるＣ１～６アルキル部分は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂ及び－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ及びＲ１０ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａは、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘａＲｘｂを表し、
    Ｒｘａ及びＲｘｂは、Ｃ１～４アルキルを表し、
    Ｒ１ｂは、Ｆを表し、
    Ｙ１は、－Ｏ－を表し、
    Ｒ２は、水素を表し、
    Ｕは、Ｎを表し、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
    Ｘ１は、ＣＨを表し、及びＸ２は、Ｎを表し、
    Ｒ４は、イソプロピルを表し、
    Ｒ３は、－Ｃ１～６アルキル－ＮＲ８ａＲ８ｂを表し、
    Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～６アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０ａＲ１０ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｙ１は、－Ｏ－を表す、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１ｂは、Ｆを表す、請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
  11. 請求項１０に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体を、治療的有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含むプロセス。
  12. 薬剤として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 癌の予防又は治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）の予防又は治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 前記白血病は、（ＮＰＭ１）変異白血病である、白血病の予防又は治療における、請求項１４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  16. 癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、大腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などの固形腫瘍癌から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  17. 前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、白血病の予防又は治療における、請求項１４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  18. 癌から選択される障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  19. 構造
    Figure 2023506530000347
    を有する中間体又はその互変異性体若しくは立体異性体形態或いはその薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物。
  20. 中間体を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
    Figure 2023506530000348
    （式中、ＰＧは、ベンジルなどの好適な保護基であり、
    ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
    工程２３：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡ及びｎ－ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～－２５℃などの好適な温度において、
    工程２４：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＢＡＬ－Ｈなどの好適な還元剤の存在下、例えば－５５℃～－６５℃などの好適な温度において、好適なフローケミストリーシステム中で実施される）
    を含むプロセス。
  21. 中間体を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
    Figure 2023506530000349
    （式中、ＰＧは、ベンジルなどの好適な保護基であり、
    他の変数は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
    工程３０：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの好適な還元剤の存在下、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば５℃～３０℃などの好適な温度において、
    工程３１：例えばＨ２Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＫ２ＨＰＯ４などの好適な塩基の存在下、例えば５０℃～５５℃などの好適な温度において、
    工程３２：ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＭＳＡの存在下、水酸化パラジウム炭素の存在下、例えば０．２７～０．４０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば－５℃～４５℃などの好適な温度において、
    工程３３：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば－５０℃～－４０℃などの好適な温度において、
    工程３４：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＭＧなどの好適な塩基の存在下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において、
    工程３５：ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下、例えば０．２０～０．３０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において）
    を含むプロセス。
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