JPWO2021121327A5 - - Google Patents
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Description
図２に結果がある。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
式（Ｉ）
（式中、
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ 、Ｈｅｔ、又は
を表し、
Ｈｅｔは、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的にカルボニル部分を含有する５又は６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記５又は６員の単環式芳香環は、任意選択的に、Ｃ ３～６ シクロアルキル及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～４ アルキル及びＣ ３～６ シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ １ｂ は、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｙ １ は、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －、－Ｏ－又は－ＮＲ ５ｃ －を表し、
Ｒ ２ は、水素、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル及び－ＮＲ ７ａ Ｒ ７ｂ からなる群から選択され、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ １ は、ＣＨを表し、及びＸ ２ は、Ｎを表し、
Ｒ ４ は、イソプロピルを表し、
Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～４ アルキル及びＣ ３～６ シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨ又は－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ １１ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルを表し、
ここで、Ｒ ３ の定義におけるＣ １～４ アルキル又はＣ １～６ アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ 及び－ＮＲ １０ｃ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ １０ａ 、Ｒ １０ｂ 、Ｒ １０ｃ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ａ 及びＲ １２ｂ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性体形態或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
［請求項２］
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨ又は－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ １１ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルを表し、
ここで、Ｒ ３ の定義におけるＣ １～４ アルキル又はＣ １～６ アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ又は－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ １０ａ 、Ｒ １０ｂ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ａ 及びＲ １２ｂ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ 又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、任意選択的に、１個のＣ ３～６ シクロアルキルで置換され、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素であり、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨ又は－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ １１ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ を表し、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素であり、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 又は－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨを表し、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
［請求項５］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ 又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、１個のＣ ３～６ シクロアルキルで置換され、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素を表し、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ １ は、ＣＨを表し、及びＸ ２ は、Ｎを表し、
Ｒ ４ は、イソプロピルを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨ又は－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ １１ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルを表し、
ここで、Ｒ ３ の定義におけるＣ １～４ アルキル又はＣ １～６ アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ 及び－ＮＲ １０ｃ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ １０ａ 、Ｒ １０ｂ 、Ｒ １０ｃ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ａ 及びＲ １２ｂ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ 又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、１個のＣ ３～６ シクロアルキルで置換され、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素を表し、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ １ は、ＣＨを表し、及びＸ ２ は、Ｎを表し、
Ｒ ４ は、イソプロピルを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ を表し、
ここで、Ｒ ３ の定義におけるＣ １～６ アルキル部分は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ 及び－ＮＲ １０ｃ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ １０ａ 、Ｒ １０ｂ 及びＲ １０ｃ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項７］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ を表し、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ １ は、ＣＨを表し、及びＸ ２ は、Ｎを表し、
Ｒ ４ は、イソプロピルを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ を表し、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ １０ａ 及びＲ １０ｂ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項８］
Ｙ １ は、－Ｏ－を表す、請求項１に記載の化合物。
［請求項９］
Ｒ １ｂ は、Ｆを表す、請求項１に記載の化合物。
［請求項１０］
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
［請求項１１］
請求項１０に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体を、治療的有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含むプロセス。
［請求項１２］
薬剤として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
［請求項１３］
癌の予防又は治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
［請求項１４］
白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）の予防又は治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
［請求項１５］
前記白血病は、（ＮＰＭ１）変異白血病である、白血病の予防又は治療における、請求項１４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
［請求項１６］
癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、大腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などの固形腫瘍癌から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
［請求項１７］
前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、白血病の予防又は治療における、請求項１４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
［請求項１８］
癌から選択される障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［請求項１９］
構造
を有する中間体又はその互変異性体若しくは立体異性体形態或いはその薬学的に許容される付加塩又は溶媒和物。
［請求項２０］
中間体を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
（式中、ＰＧは、ベンジルなどの好適な保護基であり、
ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
工程２３：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡ及びｎ－ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～－２５℃などの好適な温度において、
工程２４：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＢＡＬ－Ｈなどの好適な還元剤の存在下、例えば－５５℃～－６５℃などの好適な温度において、好適なフローケミストリーシステム中で実施される）
を含むプロセス。
［請求項２１］
中間体を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
（式中、ＰＧは、ベンジルなどの好適な保護基であり、
他の変数は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
工程３０：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ） ３ などの好適な還元剤の存在下、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば５℃～３０℃などの好適な温度において、
工程３１：例えばＨ ２ Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＫ ２ ＨＰＯ ４ などの好適な塩基の存在下、例えば５０℃～５５℃などの好適な温度において、
工程３２：ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＭＳＡの存在下、水酸化パラジウム炭素の存在下、例えば０．２７～０．４０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば－５℃～４５℃などの好適な温度において、
工程３３：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば－５０℃～－４０℃などの好適な温度において、
工程３４：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＭＧなどの好適な塩基の存在下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において、
工程３５：ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下、例えば０．２０～０．３０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において）
を含むプロセス。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
式（Ｉ）
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ 、Ｈｅｔ、又は
Ｈｅｔは、１、２又は３個の窒素原子及び任意選択的にカルボニル部分を含有する５又は６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記５又は６員の単環式芳香環は、任意選択的に、Ｃ ３～６ シクロアルキル及びＣ １～４ アルキルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～４ アルキル及びＣ ３～６ シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ １ｂ は、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｙ １ は、－ＣＲ ５ａ Ｒ ５ｂ －、－Ｏ－又は－ＮＲ ５ｃ －を表し、
Ｒ ２ は、水素、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル及び－ＮＲ ７ａ Ｒ ７ｂ からなる群から選択され、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ １ は、ＣＨを表し、及びＸ ２ は、Ｎを表し、
Ｒ ４ は、イソプロピルを表し、
Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ５ｃ 、Ｒ ７ａ 及びＲ ７ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～４ アルキル及びＣ ３～６ シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨ又は－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ １１ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルを表し、
ここで、Ｒ ３ の定義におけるＣ １～４ アルキル又はＣ １～６ アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ 及び－ＮＲ １０ｃ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ １０ａ 、Ｒ １０ｂ 、Ｒ １０ｃ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ａ 及びＲ １２ｂ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性体形態或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
［請求項２］
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨ又は－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ １１ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルを表し、
ここで、Ｒ ３ の定義におけるＣ １～４ アルキル又はＣ １～６ アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、シアノ、ハロ又は－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ １０ａ 、Ｒ １０ｂ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ａ 及びＲ １２ｂ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ 又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、任意選択的に、１個のＣ ３～６ シクロアルキルで置換され、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素であり、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨ又は－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ １１ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ を表し、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素であり、
Ｕは、Ｎを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 又は－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨを表し、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びにシアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
［請求項５］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ 又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、１個のＣ ３～６ シクロアルキルで置換され、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素を表し、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ １ は、ＣＨを表し、及びＸ ２ は、Ｎを表し、
Ｒ ４ は、イソプロピルを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ９ａ Ｒ ９ｂ 、－Ｃ １～６ アルキル－ＯＨ又は－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ １１ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルを表し、
ここで、Ｒ ３ の定義におけるＣ １～４ アルキル又はＣ １～６ アルキル部分のそれぞれは、互いに独立して、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ａ Ｒ １２ｂ 並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ 及び－ＮＲ １０ｃ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ １０ａ 、Ｒ １０ｂ 、Ｒ １０ｃ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ａ 及びＲ １２ｂ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ 又はＨｅｔを表し、
Ｈｅｔは、２個の窒素原子を含有する６員の単環式芳香環を表し、
ここで、前記６員の単環式芳香環は、１個のＣ ３～６ シクロアルキルで置換され、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素を表し、
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ １ は、ＣＨを表し、及びＸ ２ は、Ｎを表し、
Ｒ ４ は、イソプロピルを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ を表し、
ここで、Ｒ ３ の定義におけるＣ １～６ アルキル部分は、－ＯＨ及び－Ｏ－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換され得、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ 及び－ＮＲ １０ｃ －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １～４ アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ １０ａ 、Ｒ １０ｂ 及びＲ １０ｃ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項７］
Ｒ １ａ は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ ｘａ Ｒ ｘｂ を表し、
Ｒ ｘａ 及びＲ ｘｂ は、Ｃ １～４ アルキルを表し、
Ｒ １ｂ は、Ｆを表し、
Ｙ １ は、－Ｏ－を表し、
Ｒ ２ は、水素を表し、
Ｕは、Ｎを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３及びｎ４は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
Ｘ １ は、ＣＨを表し、及びＸ ２ は、Ｎを表し、
Ｒ ４ は、イソプロピルを表し、
Ｒ ３ は、－Ｃ １～６ アルキル－ＮＲ ８ａ Ｒ ８ｂ を表し、
Ｒ ８ａ 及びＲ ８ｂ は、それぞれ独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル並びに－ＯＨ、シアノ、ハロ、－Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １０ａ Ｒ １０ｂ からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されたＣ １～６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ １０ａ 及びＲ １０ｂ は、それぞれ独立して、水素及びＣ １～６ アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項８］
Ｙ １ は、－Ｏ－を表す、請求項１に記載の化合物。
［請求項９］
Ｒ １ｂ は、Ｆを表す、請求項１に記載の化合物。
［請求項１０］
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
［請求項１１］
請求項１０に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体を、治療的有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含むプロセス。
［請求項１２］
薬剤として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
［請求項１３］
癌の予防又は治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
［請求項１４］
白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）の予防又は治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
［請求項１５］
前記白血病は、（ＮＰＭ１）変異白血病である、白血病の予防又は治療における、請求項１４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
［請求項１６］
癌は、白血病、リンパ腫、骨髄腫又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、大腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などの固形腫瘍癌から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
［請求項１７］
前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、白血病の予防又は治療における、請求項１４に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
［請求項１８］
癌から選択される障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［請求項１９］
構造
［請求項２０］
中間体を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
工程２３：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＥＡ及びｎ－ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、例えば－７８℃～－２５℃などの好適な温度において、
工程２４：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＤＩＢＡＬ－Ｈなどの好適な還元剤の存在下、例えば－５５℃～－６５℃などの好適な温度において、好適なフローケミストリーシステム中で実施される）
を含むプロセス。
［請求項２１］
中間体を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
他の変数は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、
工程３０：例えばトルエンなどの好適な溶媒中、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ） ３ などの好適な還元剤の存在下、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば５℃～３０℃などの好適な温度において、
工程３１：例えばＨ ２ Ｏなどの好適な溶媒中、例えばＫ ２ ＨＰＯ ４ などの好適な塩基の存在下、例えば５０℃～５５℃などの好適な温度において、
工程３２：ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中でＭＳＡの存在下、水酸化パラジウム炭素の存在下、例えば０．２７～０．４０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば－５℃～４５℃などの好適な温度において、
工程３３：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えば－５０℃～－４０℃などの好適な温度において、
工程３４：２－メチルテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えばＴＭＧなどの好適な塩基の存在下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において、
工程３５：ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、例えばパラジウム炭素などの好適な触媒の存在下、例えば０．２０～０．３０ＭＰａなどの好適な圧力範囲内の水素雰囲気下、例えば２０℃～３０℃などの好適な温度において）
を含むプロセス。
Claims (19)
-
- 前記化合物は、
- 前記化合物は、
- 前記化合物は、
- 前記化合物は、
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項６に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体を、治療的有効量の、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含むプロセス。
- 薬剤として使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物。
- 癌の予防又は治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）の予防又は治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 白血病の予防又は治療に使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物であって、前記白血病は、（ＮＰＭ１）変異白血病である、医薬組成物。
- 白血病の予防又は治療に使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物であって、前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ－ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ－ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、医薬組成物。
- 前記白血病は、急性白血病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
- ＡＭＬの治療に使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- ＫＭＴ２Ａ遺伝子改変および／またはＮＰＭ１変異を有する急性白血病の治療に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
- ＡLＬの治療に使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
- ＫＭＴ２Ａ遺伝子改変および／またはＮＰＭ１変異を有するＡＭＬの治療に使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
- ＫＭＴ２Ａ遺伝子改変および／またはＮＰＭ１変異を有するＡＬＬの治療に使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
- ＫＭＴ２Ａ遺伝子改変がＫＭＴ２Ａ遺伝子再構成である、請求項１５、１７または１８に記載の医薬組成物。
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| WO2023098876A1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Bionova Pharmaceuticals (Shanghai) Limited | Carbonyl substituted diazaspiro compounds and its use |
| WO2024046457A1 (en) * | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Hutchmed Limited | Triazine compounds and uses thereof |
| WO2024110649A1 (en) | 2022-11-24 | 2024-05-30 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US10053477B2 (en) * | 2014-07-04 | 2018-08-21 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirocyclic aryl phosphorus oxide and aryl phosphorus sulfide |
| GB201416352D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
| WO2016060941A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| CA3005945A1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the menin-mll interaction |
| SI3468966T1 (sl) * | 2016-06-10 | 2021-03-31 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Zaviralci interakcije menin-MLL |
| MX2019002962A (es) * | 2016-09-14 | 2019-07-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores espirobiciclicos de la interaccion de menina-mll. |
| CN118359610A (zh) * | 2016-09-16 | 2024-07-19 | 生命医药有限责任公司 | Menin-mll相互作用的抑制剂 |
| US11944627B2 (en) * | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| US11542248B2 (en) * | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
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