JP2648730B2 - グリセロール誘導体、その製造法及びそれを含有する医療剤組成物 - Google Patents

グリセロール誘導体、その製造法及びそれを含有する医療剤組成物

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JP2648730B2 JP2419284A JP41928490A JP2648730B2 JP 2648730 B2 JP2648730 B2 JP 2648730B2 JP 2419284 A JP2419284 A JP 2419284A JP 41928490 A JP41928490 A JP 41928490A JP 2648730 B2 JP2648730 B2 JP 2648730B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は抗腫瘍活性を有するグリセロール
誘導体、その製造法及びそれを含有する抗腫瘍剤組成物
に関する。
【０００２】本発明は、次の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）
又は（Ｉｃ）： 〔式中、Ｒ1は水素原子又は最大で５個迄の炭素原子を
有する低級アルキル基を表わし、Ｒ2は１０〜２４個の
炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わ
し、Ｒ3はアリール基、アルキル基、基 -ＣＯＮＨ-アル
キル 又は基-ＣＯＮ-ジアルキル（但し、それらの基の
アルキル基はそれぞれ１〜６個の炭素原子を有する）を
表わし、Ａは基 (但し、ｎは２〜１０の整数である)を表わし、Ｙは次の
第４級アンモニウム基、すなわちアンモニウム基、アル
キルアンモニウム基、ジアルキルアンモニウム基、又は
トリアルキルアンモニウム基（但し、それらの基のアル
キル基はそれぞれ１〜６個の炭素原子を有する）を表わ
すかあるいはＹは異種原子として窒素原子を含有する飽
和又は不飽和複素環式基を表わす〕で示されるグリセロ
ール誘導体又はその製薬学的に許容し得る塩に関するも
のである。
【０００３】本発明はまた、次の一般式（IIａ）、（II
ｂ）又は（IIｃ）： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同一の意義を有し、
Ｂ2は基-ＮＲ1'Ｒ2又は基 （但し、Ｒ1'は最大で５個迄の炭素原子を有する低級ア
ルキル基を表わす）を表わす〕で示される化合物と、化
学量論的に10〜100％過剰量の次式で示される化合物す
なわち （式中、ｎは前記と同一の意義を有する）の中から選択
される化合物と、前記の定義Ｙについて定義した前記第
４級アンモニウム基に関連するアミンの中から選択され
る化学量論的に30〜50％過剰量の化合物とを、窒素循環
下に溶媒中で、有機塩基の存在下に０〜80℃の温度で反
応させることからなり、且つ前記の式(Ｉｂ）又は（Ｉ
ｃ）においてＲ1が水素原子である場合の化合物を製造
する場合には更に保護基 を水添分解することからなる前記一般式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）又は（Ｉｃ）で示されるグリセロール誘導体の製造
法に関する。
【０００４】若干の場合には、前記の反応剤Ｚはまた、
前記反応の溶媒であってもよく、かかる場合には前記の
「化学量論的に過剰量の」という定義は無意味となる。
【０００５】前記の反応は一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及
び（Ｉｃ）で示される化合物それぞれの製造について同
一であるので、後記の反応工程図Ｉにおいては一般式
（Ｉａ）で示される化合物についてのみ説明する。
【０００６】グリセロール誘導体、特にホスホコリン誘
導体は、例えば欧州特許第１３０５２７号明細書に既に
記載されており、上記関連化合物のうちの１種すなわち
癌治療に有効な化合物、すなわち３−オクタデシルアミ
ノ−１−Ｏ−テトラデシル−プロパン−１，２−ジオー
ル−２−Ｏ−ホスホコリンと、対照化合物すなわちＥｔ
−１８−ＯＣＨ３（メトキシ−ＰＡＦ；Ａｎｄｒｅｅｓ
ｅｎ；１９８８年）とは本発明の化合物との比較に用い
た。以下の薬理試験から明らかなように、本発明の化合
物はより一層高い抗腫瘍活性を有するという結果が示さ
れた。
【０００７】更にまた、本発明は有効成分として前記の
本発明の化合物のうちの１種を、適当な希釈剤及び／又
は担体との混合物として含有する医療剤組成物に関す
る。
【０００８】前記の式（IIａ）、（IIｂ）又は（IIｃ）
で示される出発原料それぞれは、以下の反応行程図II、
III、IV 又はＶに従って製造し得る。
【０００９】反応工程図ＩＩ〜Ｖにおいて、Ｅｔはエチ
ル基、Ｍｅｓはメシル基、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェ
ニル基をそれぞれ表わす。
【００１０】
【００１１】
【００１２】
【００１３】
【００１４】
【００１５】出発原料（ＩＩａ）は反応工程図ＩＩに従
って製造し得る。この反応の特徴は工程（３ａ）→（４
ｂ）にある。この反応機構は「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、
７２３（１９８３年９月）にＫ．ＳｕｚｕｋｉとＫ．Ｏ
ｋａｎｏによって記載されたように基−ＯＲ３と基−Ｎ
Ｒ１Ｒ２の移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）を伴なった２つ
のＳＮ２置換反応からなる。
【００１６】出発原料（ＩＩｂ）は、反応工程図ＩＩＩ
に従って製造し得る。上記化合物（ＩＩｂ）は、最終生
成物（Ｉｂ）が例えばＲ１が水素原子を表わす化合物で
ある場合には保護基を含有し得る。水添分解による保護
基の脱保護によって最終生成物に誘導する。
【００１７】また出発原料（ＩＩｂ）は、特にＲ３が基
−ＣＯＮＨ−アルキル又は基−ＣＯＮ−ジアルキルを表
わす場合には反応工程図ＩＶの経路Ａ又はＢに従って製
造し得る。反応工程図ＩＶの出発原料（６ｂ）は反応工
程図ＩＩの化合物（２ａ）と同一化合物である。
【００１８】出発原料（ＩＩｃ）すなわち反応工程図Ｖ
については、出発原料（ＩＩｂ）についての反応工程図
ＩＩＩの第１段目に記載の反応が参照される。
【００１９】前記の各工程を以下の参考例により説明す
る。
【００２０】参考例Ｉ 反応工程図ＩＩに従った出発原
料（ＩＩａ）（式中Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ
１８Ｈ３７、Ｒ３＝ＣＨ３）の製造
【００２１】工程１：３−（Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ）−１，２−プロパンジオール（１ａ）の製造 無水トルエン（５０ｍｌ）に溶解したグリシドール（４
ｍｌ、６０ミリモル）とＮ−メチル−オクタデシルアミ
ン（１６ｇ、６０ミリモルとの混合物を、撹拌下に３時
間還流させた。次いで、溶媒を蒸発させた後に、得られ
た残留物を結晶化させて表題化合物１６ｇ（収率８４
％）を得た。融点５９℃（ヘキサン再結品）。
【００２２】Ｍ＝３５７ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２５〔展開溶媒：ＣＨＣｌ ３ ／Ｍ
ｅＯＨ，混合比８０：２０（ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ-1)(ヌジョール）：３３００（Ｏ
Ｈ）；１０９０，１０５０（Ｃ−Ｏ）1 Ｈ-ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ３，δ(ＴＭＳ)，３００ＭＨ
ｚ，〕：０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．２５
〔ｓ，３０Ｈ，(ＣＨ２)15 〕；１．４５（ｔ，２Ｈ，
ＮＣＨ２ＣＨ ２）；２．３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；
２．５(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２-Ｎ-ＣＨ２)；３．３（大きい
ｓ．，１Ｈ，ＯＨ）；３．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２ＣＯ
Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）。
【００２３】工程２：３−(Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ)−１−トリチルオキシ−プロパン−２−オール
（２ａ）の製造 ３−(Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ)−１,２−プロ
パンジオール（１ａ）５０ミリモルを、沸騰トルエン１
５０ｍｌ中で、塩化トリチル６０ミリモルとトリエチル
アミン１２０ミリモルと１２時間反応させた。慣用の後
処理操作を行なった後に、得られた残留物をクロマトグ
ラフィー（フラッシュクロマトグラフィー；溶離液：ク
ロロホルム)で分離し、表題化合物(２ａ)を得た(収率８
５％）。融点４５℃。
【００２４】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４４〔展開溶媒：Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，混合比９５：５（ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：３５００（ＯＨ）；３０８
０，３０５０，３０２０（ＡｒＣＨ）；１６００（Ｃ＝
Ｃ）；１０８０（Ｃ−Ｏ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ（ＴＭ
Ｓ）〕：２．３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；２．５（ｍ，
４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２）；３．２〔２ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｏトリチル基）；３．９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ＣＯ
Ｈ）；７．３，７．５（ｍ，１５Ｈ，トリチル基）。
【００２５】工程３：３−（Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ）−２−メタンスルホニルオキシ−１−トリチル
オキシ−プロパン（３ａ）の製造 ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−１−トリチ
ルオキシ−プロパン−２−オール（２ａ）１８ｇ（３０
ミリモル）を無水ジエチルエーテル１００ｍｌとジクロ
ロメタン５０ｍｌとに溶解した。ジクロロメタン５０ｍ
ｌに溶解した塩化メタンスルホニル６．４８ｇ（６０ミ
リモル）を撹拌下に加え、得られた混合物を５時間還流
させた。次いで水を加え、有機層をデカント（ｄｅｃａ
ｎｔ）し、乾燥し、次いで蒸発させた。得られた粗生成
物をクロマトグラフィー（工程２と同じ溶離液）で分離
して表題化合物（３ａ）１６．７ｇ（収率８０％）を得
た。
【００２６】Ｍ＝６７７ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２５（ＣＨＣｌ３） ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：１６００（Ｃ＝Ｃ）；１３
７０；１１８０（ＳＯ２）；１０８０（Ｃ−Ｏ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３〕：２．２
（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；２．４（ｍ，２Ｈ，ＮＣ
Ｈ２）；２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３ＳＯ２）；３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＴ
ｒ）；４（ｍ，１，ＣＨＯＳＯ２）。
【００２７】工程４：３−メトキシ−２−(Ｎ−メチル
−オクタデシルアミノ)−１−トリチルオキシ−プロパ
ン（４ａ）の製造 この化合物は、３−(Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ)
−１−トリチルオキシ−プロパン(３ａ)とナトリウムメ
トキシドとを反応させることにより製造した。 収率６８％ Ｍ＝６１３ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４２〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ，混合比９８：２（ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収(ｃｍ-1）：１１２０(Ｃ-Ｏ-Ｍｅ)；１０
５０(Ｃ−Ｏ） 1 Ｈ-ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，δ(ＴＭ
Ｓ)〕：２．２(ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３；２．４(ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨ２)；３．０５(５重線，１Ｈ，ＣＨＮ)；
３．３(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３)；３．３５(ｄ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２ ＣＨ３)；３．６(ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＴｒ)。
【００２８】工程５：３−メトキシ−２−（Ｎ−メチル
−オクタデシルアミノ）−プロパノール（ＩＩａ）の製
造 この化合物は、３−メトキシ−２−（Ｎ−メチル−オク
タデシルアミノ）−１−トリチルオキシ−プロパン（４
ａ）をクロロホルム中で、触媒として木炭に担持させた
１０％パラジウムを用いて４０ｐｓｉ（２７５８８０パ
スカル）で４０℃で５時間水添分解することによって製
造した。
【００２９】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．１７〔展開溶媒：Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，混合比９５：５(ｖ／ｖ)〕；Ｍ＝３９９ ＩＲ特性吸収(ｃｍ-1)：３４１０(ＯＨ)；１１２０(Ｃ-
Ｏ-Ｍｅ)；１０５０（Ｃ-Ｏ-Ｃ）1 Ｈ-ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ，δ〕：２．２５(ｓ，３
Ｈ，Ｎ-ＣＨ３)；２．５(ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２)；３
(ｍ，１Ｈ，ＣＨＮ)；３．３０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ ２ＯＣ
Ｈ３ ，ＯＨ）；３．３５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；
３．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）。
【００３０】参考例ＩＩ 反応工程図ＩＩＩに従った出
発原料（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ１８
Ｈ３７，Ｒ３＝ＣＨ３）の製造
【００３１】工程１：２−フェニル−５−メトキシ−
１，３−ジオキサン（２ｂ）の製造 Ｖｅｒｋａａｄｅ Ｐ．Ｅ．とＶａｎ Ｒｏｏｎ Ｊ．
Ｄ．の論文〔「Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ
−Ｂｏｓ」，６１，８３１（１９４２）〕に従って２−
フェニル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン（１
ｂ）を製造した。融点８０℃。
【００３２】２−フェニル−５−ヒドロキシ−１,３−
ジオキサン（１ｂ）をジメチルホルムアミド中で水素化
ナトリウムと反応させることによって製造した２−フェ
ニル−５−ヒドロキシ−１,３−ジオキサン（１ｂ）の
ナトリウム塩１０ｇを、沃化メチル１６ｇと反応させ
た。この混合物を５０℃で５時間攪拌し、次いでジメチ
ルホルムアミドを減圧下で除去した。残留物をジクロロ
メタンに溶解し、洗滌し、次いで乾燥した。次いで溶媒
を蒸発させ、得られた生成物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー（溶離液：ジクロロメタン）で分離して２−
フェニル−５−メトキシ−１,３−ジオキサン（２ｂ）
を得た（収率７５％）。
【００３３】ｍＰ：５１℃；Ｍ＝１９４ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３２（展開溶媒：石油エーテル／
ジエチルエーテル，混合比５０：５０） ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：３１００，３０６０，３０
４０（ＣＨ，Ｐｈ），１６００（Ｃ＝Ｃｌ），１１００
（Ｃ−Ｏ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３， ＴＭＳ
（δ）〕：３．４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．８
（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＭｅ）； ７．４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）。
【００３４】工程２：３−ベンジルオキシ−２−メトキ
シ−プロパノール（３ｂ）の製造 ２−フェニル−５−メトキシ−１，３−ジオキサン（２
ｂ）４．２ｇを０℃でテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶
解した。ＢＨ３のテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，３０
ｍｌ）を、撹拌下にゆっくり加えた。撹拌を室温で４８
時間続けた。次いで混合物を０℃に冷却し、冷水で反応
を停止させ（ｑｕｅｎｃｈ）、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液から溶媒を除去し、得られた粗生成物をク
ロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジエチルエ
ーテルを容量比で連続的に８０：２０〜７０：３０に変
化させた混合溶媒）で分離して３−ベンジルオキシ−２
−メトキシ−プロパノール３ｂ）２．６ｇ（収率６２
％）を得た。
【００３５】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２３〔展開溶媒：石
油エーテル／ジエチルエーテル，混合比５０：５０）
（ｖ／ｖ）〕粘稠物；Ｍ＝１９６。 ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：３４００（ＯＨ），３１０
０−３０６０−３０４０（ＣＨ，Ｐｈ）；１６００（Ｃ
＝Ｃ）；１１００（Ｃ−Ｏ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（δ），６０ＭＨ
ｚ〕：２．６（１Ｈ，ＯＨ）；３．４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３）；３．５（ｍ，５Ｈ，グリセロール）；４．５
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．３（５Ｈ，Ｐｈ）。
【００３６】工程３：３−ベンジルオキシ−２−メトキ
シ−１−メタンスルホニルオキシ−プロパン（４ｂ）の
製造 無水ジエチルエーテル１００ｍｌとジクロロメタン５０
ｍｌとに、３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−プロパ
ノール（３ｂ）５．５８ｇ（３０ミリモル）とトリエチ
ルアミン１０ｍｌとを溶解した溶液に、ジクロロメタン
５０ｍｌに溶解した塩化メタンスルホニル６．８４ｇ
（６０ミリモル）を、撹拌下に加え、得られた混合物を
５時間還流させた。次いで水を加え、有機層をデカント
し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をク
ロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジエチルエ
ーテルが容量比で８０：２０の混合溶媒）で分離して３
−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１−メタンスルホニ
ルオキシ−プロパン（４ｂ）６ｇ（収率７４％）を得
た。
【００３７】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３５（展開溶媒：Ｃ
ＨＣｌ３）；粘稠物；Ｍ＝２７４ ＩＲ特性吸収（ｃｍ-1）：１６００（Ｃ＝Ｃ），１３５
０（ＳＯ２），１１７０（ＳＯ２），１１００（Ｃ-Ｏ
-）1 Ｈ-ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ(δ)，６０ＭＨｚ〕：
３（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２ＣＨ３）；３．４（ｓ，３Ｈ，Ｏ
Ｍｅ）；３．５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ)；
３．８（ｍ，１Ｈ，ＨＣＯＭｅ)；４．４（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ ２ＯＳＯ２）；４．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；
７．４(５Ｈ，Ｐｈ)。
【００３８】工程４：３−ベンジルオキシ−２−メトキ
シ−Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシル−プロピルアミン
（５ｂ）の製造 ３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１−メタンスルホ
ニルオキシ−プロパン（４ｂ）５．４ｇ（２０ミリモ
ル）をジメチルスルホキシド１５ｍｌに溶解し、Ｎ−メ
チル−オクタデシルアミン５．７ｇ（２０ミリモル）と
トリエチルアミン１．４ｍｌとをジメチルスルホキシド
６０ｍｌに溶解した溶液に加えた。この混合物を８０℃
で２４時間撹拌した。次いでジメチルスルホキシドを除
去した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、水
洗し、乾燥させた。得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノールが容量比で
９８：２の混合溶媒）で分離して３−ベンジルオキシ−
２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシル−プロピ
ルアミン（５ｂ）４．２ｇ（収率４６％）を得た。
【００３９】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４２（展開溶媒：Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，混合比９５：５（ｖ／ｖ）〕；粘
稠物；Ｍ＝４６１ ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：１１００（Ｃ−Ｏ−）１ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（δ），６０ＭＨ
ｚ〕：０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．２５（大きな
１重線，３２Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；
２．６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ−Ｎ−ＣＨ２）；３．４５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６（ｍ，３Ｈ，ＣＨＯＭ
ｅ及びＣＨ ２ＯＣＨ２）；４．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐ
ｈ）；７．４（５Ｈ，Ｐｈ）。
【００４０】工程５：３−(Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ)−２−メトキシ−プロパノール（IIｂ）の製造 この化合物は、３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−Ｎ
−メチル−Ｎ−オクタデシル−プロピルアミン（５ｂ）
をクロロホルム中で、触媒として木炭に担持させた１０
％パラジウムを用いて、４０ｐｓｉ（２７５８８０パス
カル）で４０℃で５時間水添分解することによって製造
した。
【００４１】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３５〔（展開溶媒：
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９５：５（ｖ／
ｖ）〕。Ｍ＝３７１ ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：３４５０（ＯＨ）；１１１
０（Ｃ−Ｏ−Ｍｅ）；１０６０（Ｃ−ＯＨ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ〕：２．３
（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；２．６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｎ
ＣＨ２）；３．４５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６
（ｍ，３Ｈ，ＣＨＯＭｅ及びＣＨ ２ＯＨ）；５．３（１
Ｈ，ＯＨ）。
【００４２】参考例ＩＩＩ 反応工程図ＩＩＩに従った
出発原料（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ
１８Ｈ３７、Ｒ３＝Ｃ２Ｈ５）の製造 方法は参考例ＩＩに記載の方法と同じ方法であった。
【００４３】工程１：２−フェニル−５−エトキシ−
１，３−ジオキサン（２ｂ）の製造 収率：７０％ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．７４〔展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ，混合比９５：２（ｖ／ｖ）〕
【００４４】工程２：３−ベンジルオキシ−２−エトキ
シ−プロパノール（３ｂ）の製造 収率：７８％ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４７〔展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ，混合比９８：２（ｖ／ｖ）〕
【００４５】工程３：３−ベンジルオキシ−２−エトキ
シ−１−メタンスルホニルオキシ−プロパン（４ｂ）の
製造 収率：７１％ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．５９〔展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ，混合比９９：１（ｖ／ｖ）〕
【００４６】工程４：３−ベンジルオキシ−２−エトキ
シ−Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシル−プロピルアミン
（５ｂ）の製造 収率：６１％ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４４〔展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ，混合比９５：５（ｖ／ｖ）〕
【００４７】工程５：３−（Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ）−２−エトキシ−プロパノール（ＩＩｂ）の製
造 収率：９２％ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３２〔展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ，混合比９５：５（ｖ／ｖ）〕
【００４８】参考例ＩＶ 反応工程図ＩＩＩに従った出
発原料（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ
３７、Ｒ３＝ＣＨ３）の製造 工程１〜３の方法は参考例ＩＩの工程１〜３に記載の方
法と同じ方法である。
【００４９】工程４：３−オクタデシルアミノ−２−メ
トキシ−１−ベンジルオキシ−プロパノール（５ｂ）の
製造 方法は、Ｎ−（メチル）オクタデシルアミンに代えてオ
クタデシルアミンを用いた以外は参考例ＩＩの工程４に
記載の方法と同じである。 ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３９〔展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ，混合比９５：５（ｖ／ｖ）〕
【００５０】工程５：アミノ基を保護した３−Ｎ，Ｎ−
（ベンジルスルホニル，オクタデシル）アミノ−２−メ
トキシ−１−ベンジルオキシ−プロパン（５′ｂ）の製
造 ３−オクタデシルアミノ−２−メトキシ−１−ベンジル
オキシプロパン（５ｂ）と塩化ベンジルスルホニルと
を、溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてトリエチルアミン
の存在下で、室温で２４時間反応させることにより表題
化合物（５′ｂ）を製造した。 ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：１３５０及び１１９０（Ｓ
Ｏ２）
【００５１】工程６：３−Ｎ，Ｎ−（ベンジルスルホニ
ル，オクタデシル）アミノ−２−メトキシ−プロパン−
１−オール（ＩＩｂ）の製造 ３−Ｎ，Ｎ−（ベンジルスルホニル，オクタデシル）ア
ミノ−２−メトキシ−１−ベンジルオキシ−プロパン
（５′ｂ）のベンジル基を、ＣＨ２Ｃｌ２中でＭｅ３Ｓ
ｉＩを用いて室温で２０分間反応させて脱離させた。 ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２１〔展開溶媒：ヘキサン：酢酸
エチル，７０：３０（ｖ／ｖ）〕
【００５２】参考例Ｖ 反応工程図ＩＶの経路Ａに従っ
た出発原料（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１＝
【００５３】工程１：３−（Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ）−２−メチルカルバモイルオキシ−１−トリチ
ルオキシ−プロパン（７ｂ）の製造 ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−１−トリチ
ルオキシ−プロパン−２−オール（６ｂ）の製造は参考
例Ｉの工程２に説明してある。３−（Ｎ−メチル−オク
タデシルアミノ）−１−トリチルオキシ−プロパン−２
−オール（６ｂ）（６×１０−３Ｍ）とピリジン（１ｍ
ｌ）とメチルイソシアネート（１．２ｍｌ）とを無水ベ
ンゼン（４５ｍｌ）に溶解した溶液を、４０℃で３日間
加熱した。次いで溶媒を除去した後に、得られた残留物
を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して３−（Ｎ−メチル−オクタデシ
ルアミノ）−２−メチルカルバモイルオキシ−１−トリ
チルオキシ−プロパン（７ｂ）を得た。
【００５４】収率：８０％；Ｍ＝６６１ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．６５〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ，混合比９８：２（ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：３３５０（ＮＨ）；３０８
０，３０５０，３０２０（ＡｒＣＨ）；１６９５（Ｃ＝
Ｏ）；１６００（Ｃ＝Ｃ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，
δ〕：２．８（ｄ，３Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ３）；３．４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＴｒ）；４．８（ｍ、１Ｈ，ＣＯ
ＮＨＣＨ３）；５（ｍ，１Ｈ，ＨＣＯＣＯＮ）。
【００５５】工程２：３−（Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ）−２−メチルカルバモイルオキシ−プロパン−
１−オール（ＩＩｂ）の製造 ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−２−メチル
カルバモイルオキシ−１−トリチルオキシ−プロパン
（７ｂ）を水添分解することによって表題化合物を製造
した。
【００５６】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３５〔展開溶媒：Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，混合比９０：１０（ｖ／ｖ）〕 Ｍ＝４１４１ Ｈ−ＮＭＲ〔６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，
δ〕：１．８（１Ｈ，ＯＨ）；３．８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ
２ＯＨ）；５（ｍ、１Ｈ，ＨＣＯＣＯＮ）；６．４（１
Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ３）。
【００５７】参考例ＶＩ 反応工程図ＩＶの経路Ｂに従
った出発原料（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１＝
【００５８】工程１：３−(Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ)−２−〔Ｎ，Ｎ−(ジメチル)カルバモイルオキ
シ〕−１−トリチルオキシ−プロパン（７ｂ）の製造 ３−(Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ)−１−トリチル
オキシ−プロパン−２−オール（６ｂ)(５．４ミリモ
ル）とジメチルカルバモイルクロリド１．４ｇ(１３．
５ミリモル)とをピリジン３０ｍｌに溶解した溶液を３
日間還流させた。ピリジンを除去した後に、得られた残
留物をジクロロメタンに溶解し、洗滌し、乾燥した。次
いで溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカ上でク
ロマトグラフィーで分離して３−(Ｎ−メチル−オクタ
デシルアミノ)−２−〔Ｎ,Ｎ−(ジメチル)カルバモイル
オキシ〕−１−トリチルオキシ−プロパン（７ｂ）１．
５３ｇ（収率４２％）を得た。
【００５９】Ｍ＝６７５ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．１〔展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ，混合比９１：１（ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ-1）：１７００（Ｃ＝Ｏ）；１６０
０（Ｃ＝Ｃ）1 Ｈ-ＮＭＲ〔６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ(δ)〕：
２．３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３)；２．４（ｍ，２Ｈ，Ｎ
ＣＨ２)；２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ)；２．８〔ｓ，
６Ｈ，ＣＯＮ(ＣＨ３)２〕；３．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２
Ｏトリチル）；７．３（ｍ，１５Ｈ，トリチル）。
【００６０】工程２：３−（Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ）−２−〔Ｎ，Ｎ−（ジメチル）カルバモイルオ
キシ〕−プロパン−１−オール（ＩＩｂ）の製造 ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−２−〔Ｎ，
Ｎ−（ジメチル）カルバモイルオキシ〕−１−トリチル
オキシ−プロパン（７ｂ）を水添分解することによって
表題化合物（ＩＩｂ）を得た。
【００６１】Ｍ＝４２８ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４３〔（展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ，混合比９０：１０（ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：１７００（Ｃ＝Ｏ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，
δ〕：２．９（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２〕；３．８
（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）；４（１Ｈ，ＯＨ）；４．９
（ｍ，１Ｈ，ＨＣＯＣＯＮ）。
【００６２】参考例ＶＩＩ反応工程図Ｖに従った出発原
料（ＩＩｃ）（式中、Ｒ１＝ＣＨ２、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ
３７、Ｒ３＝ＣＨ３）の製造
【００６３】工程１：２−フェニル−４−メトキシメチ
ル−１,３−ジオキソラン（２ｃ）の 製造 ２−フェニル−５−ヒドロキシメチル−１,３−ジオキ
サン（１ｂ）に代えて２−フェニル−４−ヒドロキシメ
チル−１,３−ジオキソラン（１ｃ）から出発した以外
は参考例IIの工程１に記載の方法と同じ方法で表題化合
物（２ｃ）を得た。収率７５％。粘稠生成物。
【００６４】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．６０〔展開溶媒：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９８：２（ｖ／ｖ）〕１ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，６０ＭＨｚ，
δ〕：３．３５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；３．９（ｍ，３Ｈ，
【００６５】工程２：３−メトキシ−２−ベンジルオキ
シ−プロパノール（３ｃ）の製造 ２−フェニル−５−メトキシ−１,３−ジオキサン（２
ｂ）に代えて２−フェニル−４−メトキシメチル−１,
３−ジオキソラン（２ｃ）から出発した以外は参考例Ｉ
Ｉの工程２に記載の方法と同じ方法で表題化合物を得
た。収率７１％。
【００６６】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２３〔展開溶媒：石
油エーテル／ジエチルエーテル，混合比５０：５０（ｖ
／ｖ）〕１ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，６０ＭＨｚ，
δ〕：２．５（１Ｈ，ＯＨ）；３．３（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ３）；３．６（ｍ，５Ｈ，グリセロール、直鎖）；
４．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｐｈ）；７．３（５Ｈ，Ｐ
ｈ）。
【００６７】工程３；３−メトキシ−２−ベンジルオキ
シ−１−メタンスルホニルオキシ−プロパン（４ｃ）の
製造 ３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−プロパノール（３
ｂ）に代えて３−メトキシ−２−ベンジルオキシ−プロ
パノール（３ｃ）から出発した以外は参考例ＩＩの工程
３に記載の方法と同じ方法で表題化合物を得た。
【００６８】収率６４％ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３５（展開溶媒：ＣＨＣｌ３）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，６０ＭＨｚ，
δ）：３（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２ＣＨ３）；３．４（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ ２ＯＣ
Ｈ３）；３．８（ｍ，Ｈ，ＨＣ−ＯＣＨ２Ｐｈ）；４．
４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＳＯ２）；４．６５（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．３（５Ｈ，Ｐｈ）。
【００６９】工程４：３−メトキシ−２−ベンジルオキ
シ−Ｎ−メチル−Ｎ−オクタデシル−プロピルアミン
（５ｃ）の製造 ３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１−メタンスルホ
ニルオキシ−プロパン（４ｂ）に代えて３−メトキシ−
２−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニルオキシ−プ
ロパン（４ｃ）から出発した以外は参考例ＩＩの工程４
に記載の方法と同じ方法で表題化合物を得た。収率５０
％。
【００７０】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．４２〔展開溶媒：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９５：５（ｖ／ｖ）〕１ Ｈ−ＮＭＲ〔６０ＭＨｚ，δ）〕：０．９（ｔ，３
Ｈ，ＣＨ３）；１．３（大きいｓ，３２Ｈ）；２．３
（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；２．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｎ
ＣＨ３）；３．４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ ２ＯＭｅ，ＣＨＯＣＨ２Ｐｈ）；４．
７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．３（５Ｈ，Ｐｈ）。
【００７１】工程５：３−（Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ）−１−メトキシ−プロパン−２−オール（ＩＩ
ｃ）の製造 ３−メトキシ−２−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−
オクタデシル−プロピルアミン（５ｃ）を参考例ＩＩの
工程５に記載の条件下で水添分解することによって表題
化合物を得た。収率９０％。 ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３５〔（展開溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ，混合比９５：５（ｖ／ｖ）〕
【００７２】参考例ＶＩＩＩ 反応工程図Ｖに従った出
発原料（ＩＩｃ）（式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ
３７、Ｒ３＝ＣＨ３）の製造 工程１〜３は参考例ＶＩＩの工程１〜３に記載の方法と
同じ方法である。
【００７３】工程４〜６ ３−メトキシ−２−ベンジルオキシ−Ｎ−オクタデシル
−プロピルアミン（５ｃ）の製造（工程４）、そのアミ
ノ基の保護反応による３−メトキシ−２−ベンジルオキ
シ−Ｎ−（ベンジルスルホニル−オクタデシル）−プロ
ピルアミン（５′ｃ）の製造（工程５）及びベンジル基
の脱離（工程６）の方法は参考例ＩＶの工程４〜６に記
載の方法と同じ方法であった。
【００７４】本発明の実施例を以下の実施例の記載によ
り更に詳しく説明する。
【００７５】実施例１：３−メトキシ−２−（Ｎ−メチ
ル−オクタデシルアミノ）−プロパノール−ホスホコリ
ン前記の式（Ｉａ）においてＲ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ
１８Ｈ３７、Ｒ３＝ ３−メトキシ−２−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミ
ノ）−プロパノール（ＩＩａ）２ｇ（５ミリモル）とト
リエチルアミン３ｍｌとを無水ベンゼン２０ｍｌに溶解
し、この混合物を窒素循環下で５℃に冷却した。ベンゼ
ン４ｍｌに溶解した２−クロロ−２−オキソ−１，３，
２−ジオキサホスホシン１ｇ（７ミリモル）を撹拌下に
加え、撹拌を１夜続けた。生成したアミン塩を濾過し、
ベンゼンで洗滌した。濾液を減圧下で蒸発させて乾固し
た。得られた残留物を無水アセトニトリル２０ｍｌに溶
解し、反応器に移した。ガス状のトリメチルアミンを飽
和させたアセトニトリル２０ｍｌを加え、混合物を６５
℃で２４時間加熱した。次いで冷却して固体を分離させ
た。分離した固体を濾過し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー（溶離液：クロロホルム：メタノールが容量比
で９０：１０次いで７０：３０、その後にメタノール）
で分離して標題化合物１．１ｇ（収率３９％）を得た。
【００７６】Ｍ＝５６４；融点２４４℃ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２５６〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／
ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；混合比７０：３０：７（ｖ／ｖ
／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ-1）：１２４０（Ｐ＝Ｏ）；１０９
０（Ｃ−Ｏ）；１０４０（Ｐ−Ｏ−）1 Ｈ-ＮＭＲ〔５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，(ＴＭＳ）
δ〕：０．８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．２５〔大きい
ｓ，３０Ｈ，（ＣＨ２)15〕；１．４５（ｔ，２Ｈ，Ｎ
ＣＨ２ＣＨ ２）；２．３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；２．
４５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；２．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
２Ｎ）；３．３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３５
〔ｓ，９Ｈ， + Ｎ(ＣＨ３)３〕；３．５（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ ２ＯＣＨ３）；３．７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ＋）；
３．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＰ）；４．２５（ｍ、２
Ｈ，ＰＯＣＨ２）。
【００７７】実施例２：３−メトキシ−２−(Ｎ−メチル）オクタデシルアミノ
−１−〔６'−(Ｎ−ピ リジニウム）ヘキサノイルオキ
シ〕−プロパン・ブロミド〔前記の式（Ｉａ）において
Ｒ １ ＝ＣＨ ３ 、Ｒ ２ ＝Ｃ 18 Ｈ 37 、Ｒ ３ ＝ＣＨ ３ 、 Ａ＝-Ｃ(=Ｏ)(ＣＨ ２ ) ５ -、ｎ＝５、 の化合物〕の製造 エタノールを含有していないクロロホルム１５ｍｌに溶
解した３−メトキシ−２−(Ｎ−メチル−オクタデシル
アミノ)−プロパノール（IIａ)（３．５ｇ、９ミリモ
ル）とトリエチルアミン（２５ミリモル）とを、上記と
同じ溶媒１０ｍｌに５−ブロモヘキサノイルクロリド
（１０ミリモル）を溶解した溶液に、窒素循環下に０℃
で滴下した。この混合物を室温で１５時間攪拌した。次
いで溶媒を蒸発させた後に、得られた残留物に無水ピリ
ジン３０ｍｌを加え、次いで得られた混合物を窒素雰囲
気下で、８０℃で２４時間攪拌した。次いで、ピリジン
を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：ＣＨＣｌ３、次いでＣＨＣｌ３／ＭｅＯ
Ｈが９０：１０の混合溶媒）で精製して表題化合物２．
４７ｇ（収率７０％）を得た。
【００７８】Ｍ＝６２７ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．１９〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ；混合比７０：３０（ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ-1）：１７４０（Ｃ＝Ｏ）；１６４
０（ピリジン）1 Ｈ-ＮＭＲ〔５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，
δ〕：１．４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２）；
１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２）；２．１(ｍ，
２Ｈ，ＣＨ ２ＣＨ２-Ｎ）；２．３５（ｔ，２Ｈ，ＣＯ
ＣＨ２）；５．０５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；ピリジニ
ウム８．１（ｔ，２Ｈ，Ｈβ）；８．６（ｄ，１Ｈ，Ｈ
τ）；９．５（ｄ、２Ｈ，Ｈα）。
【００７９】実施例３：３−メトキシ−２−(Ｎ−メチル）オクタデシルアミノ
−１−〔５'−６Ｎ−ピリジニウム）ペンチルカルバモ
イル〕−プロパン・ブロミド〔前記の式（Ｉａ）におい
てＲ １ ＝ＣＨ ３ 、Ｒ ２ ＝Ｃ 18 Ｈ 37 、Ｒ ３ ＝ＣＨ ３ 、 Ａ＝−Ｃ(=Ｏ)-ＮＨ-(ＣＨ ２ ) ５ −、ｎ＝５、 の化合物〕の製造 ３−メトキシ−２−(Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ)
−プロパノール(IIａ)(３．５ｇ、９ミリモル）と５−
ブロモペンチルイソシアネート(１２ミリモル）とピリ
ジン３０ｍｌとの混合物を窒素循環下に８０℃で２日間
加熱した。次いでピリジンを減圧留去し、得られた残留
物をＣＨＣｌ ３ に溶解し、洗浄し、乾燥した。次いで、
溶媒を蒸発させて、得られた残留物をクロマトグラフィ
ー（溶離液：ＣＨＣｌ３、次いでＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ
が９５：５、次いで９０：１０の混合溶媒）で分離して
表題化合物２．１ｇ（収率４０％）を得た。
【００８０】Ｍ＝６４２ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２３〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ；混合比７０：３０：（ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：３３５０（ＮＨ）；１７２
０（ＣＯＮＨ）；１６４０（ピリジン）１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ，
δ）：１．４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２）；
１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２ＣＨ ２）；２．１（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ ２−ＣＨ２−Ｎ＋）；３．２５（ｔ，２Ｈ，
ＣＯＮＨＣＨ２）；５．０５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ
２Ｎ＋）；５．６（ＮＨ）；ピリジニウム８．１（ｔ，
２Ｈ，Ｈβ）；８．６（ｄ，１Ｈ，Ｈτ）；９．５
（ｄ，２Ｈ，Ｈα）。
【００８１】実施例４ ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−２−メトキ
シ−プロパノール−ホスホコリン〔前記の式（Ｉｂ）に
おいてＲ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ３７、Ｒ３＝ ３−メトキシ−２−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミ
ノ）−プロパノール（ＩＩａ）に代えて３−（Ｎ−メチ
ル−オクタデシルアミノ）−２−メトキシ−プロパノー
ル（ＩＩｂ）を用いて反応を行った以外は実施例１に記
載の方法と同じ方法で表題化合物を製造した。
【００８２】収率：４６％、Ｍ＝５６４ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２２〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、７０：３０：７（ｖ／ｖ／ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：１２４０（Ｐ＝Ｏ），１１
００（Ｃ−Ｏ−）；１０４０（Ｐ＝Ｏ）。１ Ｈ−ＮＭＲ〔５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ
（δ）〕：０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；１．２５〔大
きいｓ，３ＯＨ，（ＣＨ２）１５〕，１．５（ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ ２）；２．２７（ｓ，３Ｈ，ＮＣ
Ｈ３）；２．４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ ２）；２．５５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３．２〔ｓ，９Ｈ，Ｎ＋（Ｃ
Ｈ３）３〕；３．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．５５
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ３）；３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｎ＋）；３．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＰ）；４．３
（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２）。
【００８３】実施例５ ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−２−エトキ
シ−プロパン−１−オール−ホスホコリン〔前記の式
（Ｉｂ）においてＲ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ３７、 造 ３−メトキシ−２−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミ
ノ）−プロパノール（ＩＩａ）に代えて３−（Ｎ−メチ
ル−オクタデシルアミノ）−２−エトキシ−プロパノー
ル（ＩＩｂ）を用いて反応を行った以外は実施例１に記
載の方法と同じ方法で表題化合物を製造した。収率３２
％。
【００８４】収率：３２％、ＭＨ＋＝５７９ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．１９５〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／
ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、混合比７０：３０：７（ｖ／ｖ
／ｖ）〕1 Ｈ-ＮＭＲ〔５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ
(δ)〕：０．９（２ｔ，６Ｈ，２ＣＨ３)；１．２５
〔大きいｓ，３０Ｈ，(ＣＨ２)15〕；１．５(ｍ，２
Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ ２）；２．２７（ｓ，３Ｈ，ＮＣ
Ｈ３）；２．４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ ２）；２．５５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３．２〔ｓ，９Ｈ，Ｎ+(ＣＨ
３)３〕；３．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ３）；３．
６５(ｔ＋ｑ，４Ｈ，ＣＨ２Ｎ+ ＋ＯＣＨ２）；３．９
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＰ）；４．３（ｍ、２Ｈ，ＰＯＣ
Ｈ２）。
【００８５】実施例６ ３−オクタデシルアミノ−２−メトキシ−プロパン−１
−オール−ホスホコリン〔前記の式（Ｉｂ）においてＲ
１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ３７、Ｒ３＝ＣＨ３、 ｉ）３−Ｎ，Ｎ−（ベンジルスルホニル，オクタデシ
ル）アミノ−２−メトキシ−プロパン−１−オール−ホ
スホコリンの製造 ３−メトキシ−２−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミ
ノ）−プロパノール（ＩＩａ）に代えて３−Ｎ，Ｎ−
（ベンジルスルホニル，オクタデシル）アミノ−２−メ
トキシ−プロパン−１−オール（ＩＩｂ）を用いて反応
を行なった以外は実施例１に記載の方法と同じ方法で表
題化合物を得た。収率３５％。
【００８６】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２９〔展開溶媒：Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、混合比７０：３０：
７（ｖ／ｖ／ｖ）〕１ Ｈ−ＮＭＲ〔５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ
（δ）〕： ３．３５（ｓ＋ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ３及びＣＨ２Ｎ−ＳＯ
２）；３．５５（ｍ，３Ｈ，ＣＨＯＣＨ３ ａｎｄ Ｃ
Ｈ２Ｎ＋）；４．３（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２）；４．４
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＯＰ及びＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ）；７．
４０（５Ｈ，Ｐｈ）。
【００８７】ｉｉ）３−オクタデシルアミノ−２−メト
キシ−プロパン−１−オール−ホスホコリンの製造（脱
保護反応） ３−Ｎ，Ｎ−（ベンジルスルホニル，オクタデシル）ア
ミノ−２−メトキシ−プロパン−１−オール−ホスホコ
リンを、触媒としてラネーニッケルを用いて水添分解す
ることによって表題化合物を得た。
【００８８】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．１７〔展開溶媒：Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、混合比７０：３０：
７（ｖ／ｖ／ｖ）〕 Ｍ＝５５０1 Ｈ-ＮＭＲ〔５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ
（δ）〕：３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２)；３．１５(ｍ，３
Ｈ，ＮＨ及びＣＨ２Ｎ）；３．４５〔ｓ，９Ｈ，Ｎ+(Ｃ
Ｈ３)３〕；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．８
（ｍ，３Ｈ，ＣＨＯＣＨ３及びＣＨ２Ｎ+）；４．２
（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２）；４．４（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２
ＯＰ）。
【００８９】実施例７ ３−(Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ)−２−メチルカ
ルバモイルオキシ−プロパン−１−オール−ホスホコリ
ン〔前記の式（Ｉｂ）においてＲ １ ＝ＣＨ ３ 、Ｒ ２ ＝Ｃ
18 Ｈ 37 、Ｒ ３ ＝−Ｃ(=Ｏ)ＮＨＣＨ ３ 、 Ｙ＝Ｎ + (ＣＨ ３ ) ３ の化合物〕の製造
【００９０】無水ベンゼン（２０ｍｌ）に３−(Ｎ−メ
チル−オクタデシルアミノ)−２−メチルカルバモイル
オキシ−プロパン−１−オール(IIｂ)(２．９ｇ，７ミ
リモル)とトリエチルアミン３ｍｌとを溶解した溶液を
冷却（５℃）し、攪拌し、これに無水ベンゼン（２０ｍ
ｌ）に溶解した２−クロロ−２−オキソ−１,３,２−ジ
オキサホスホラン（２ｇ，１４ミリモル）を窒素循環下
で加えた。得られた混合物を室温で８時間攪拌し、次い
で濾過した。得られた濾液を減圧下で蒸発させた。得ら
れた残留物を無水アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解
し、反応器に移した。ガス状のトリエチルアミンを飽和
させたアセトニトリル３０ｍｌを加え、混合物を６５℃
で２４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られ
た残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離
液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨが混合比９０：１０、次いで
３０：７０の混合溶媒、その後にメタノール）で分離し
て表題化合物１．７４ｇ（収率４３％）を得た。
【００９１】ＭＨ＋＝５８１ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２６（展開溶媒：ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、混合比７０：３０：７） ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：３３５０（ＮＨ），１７０
０（Ｃ＝Ｏ）；１２５０（Ｐ＝Ｏ）；１１００，１０５
０（Ｃ−Ｏ−Ｃ及びＰ−Ｏ−Ｃ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤ３ＯＤ，δ（ＴＭＳ），５００ＭＨ
ｚ，〕：２．３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；２．４５
（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ２）；２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
２Ｎ）；２．７５（ｄ，３Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ３）；３．
４〔ｓ，９Ｈ，Ｎ＋（ＣＨ３）３〕；３．７（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｎ＋）；３．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ
Ｐ）；４．３（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２）；５（ｍ，１
Ｈ，ＨＣＯＣＯＮ）；７（１Ｈ，ＣＯＮＨ）
【００９２】実施例８ ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−２−〔Ｎ，
Ｎ−（ジメチル）カル バモイルオキシ〕−プロパン−１
−オール−ホスホコリン〔前記の式（Ｉｂ）に ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−２−メチル
カルバモイルオキシ−プロパン−１−オールに代えて３
−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−２−〔Ｎ，Ｎ
−（ジメチル）カルバモイルオキシ〕−プロパン−１−
オールを用いて反応を行なった以外は、実施例７に記載
の方法と同じ方法で表題化合物を製造した。収率：４０
％。
【００９３】ＭＨ＋＝５９４ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．３〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、混合比７０：３０：７（ｖ／ｖ／
ｖ）〕 ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：１７００（Ｃ＝Ｏ）；１２
５０（Ｐ＝Ｏ）；１１００，１０５０（Ｃ−Ｏ−Ｃ，Ｐ
−Ｏ−Ｃ）１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ＴＭＳ，５００ＭＨｚ，
δ）：２．２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；２．３５（ｍ，
２Ｈ，ＮＣＨ２）；２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；
２．８５〔ｄ，６Ｈ，ＣＯＮ（ＣＨ３）２〕；３．２５
〔ｓ，９Ｈ，Ｎ＋（ＣＨ３）３〕；３．５５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｎ＋）；３．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＰ）；
４．２５（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２）；４．９５（ｍ，１
Ｈ，ＨＣＯＣＯＮ）
【００９４】実施例９ ３−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−１−メトキ
シ−プロパン−２−オール−ホスホコリン〔前記の式
（Ｉｃ）においてＲ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ３７、 ２−（Ｎ−メチル−オクタデシルアミノ）−３−メトキ
シ−プロパノール（ＩＩａ）に代えて３−（Ｎ−メチル
−オクタデシルアミノ）−１−メトキシ−プロパン−２
−オール（ＩＩｃ）から出発した以外は実施例１に記載
の方法で表題化合物を得た。
【００９５】ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２４〔展開溶媒：Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、混合比７０：３０：
７（ｖ／ｖ／ｖ）〕 収率：３５％ ｍｐ：２４８℃ ＩＲ特性吸収（ｃｍ−１）：１２４０（Ｐ＝Ｏ）；１１
００（Ｃ−Ｏ）；１０４０（Ｐ−Ｏ）１ Ｈ−ＮＭＲ〔５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，（ＴＭＳ）
δ〕：０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２５（ｓ，
３ＯＨ，（ＣＨ２）１５）；１．４５（ｔ，２Ｈ，Ｎ−
ＣＨ２ＣＨ ２）；２．２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；２．
３５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；２．５５（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｎ）；３．２〔ｓ，９Ｈ，Ｎ＋（ＣＨ３）３〕；
３．３５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ ２ＯＣＨ３）；３．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ＋）；
４．２５（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２）；４．３（１Ｈ，Ｃ
ＨＯＰ）。
【００９６】実施例１０ １−オクタデシルアミノ−３−メトキシ−プロパン−２
−オール−ホスホコリン〔前記の式（Ｉｃ）においてＲ
１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃ１８Ｈ３７、Ｒ３＝ＣＨ３、 １−Ｎ，Ｎ−（ベンジルホスホニルオクタデシル）アミ
ノ−３−メトキシ−プロパン−２−オール−ホスホコリ
ンの製造と脱保護とからなる実施例６に記載の方法で表
題化合物を得た。
【００９７】Ｍ＝５５０ ＴＬＣ Ｒｆ値：０．２０〔展開溶媒：ＣＨＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、混合比７０：３０：７（ｖ／ｖ／
ｖ）〕１ Ｈ−ＮＭＲ〔５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，（ＴＭＳ）
δ〕：２．９（ｍ，３Ｈ，ＮＨ及びＮＣＨ２）；３．１
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３．４〔ｓ，９Ｈ，Ｎ＋（Ｃ
Ｈ３）３〕；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．７
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ＋）；３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
２ＯＭｅ）；４．５（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２）；４．６
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＰ）。
【００９８】毒 性 本発明の化合物の毒性を通常の方法でマウスで経口投与
により測定した。そのＬＤ５０値は６５０ｍｇ／ｋｇ以
上であった。
【００９９】薬理試験 生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で本発明の化合物の腫瘍細
胞増殖阻止能力について調べた。
【０１００】本発明の化合物は施用後２４時間後の評価
でＨＬ６０及びＡ．４２７腫瘍細胞の増殖を阻止するこ
とが認められた。 ＨＬ６０：前骨髄白血病細胞ラインの細胞 Ａ．４２７：肺癌腫細胞ラインの細胞
【０１０１】本発明の化合物は、０．０２ｍＭの投与量
で細胞分裂阻止効果を示す。投与量０．０２ｍＭは上記
２つのヒト腫瘍細胞に対する中毒量（ｔｏｘｉｃ ｄｏ
ｓｅ）ではない。全体として肺癌腫細胞は前骨髄白血病
細胞よりも高い感受性を示した。長期増殖に対する本発
明の化合物の効果はより正確に上述した。
【０１０２】本発明の実施例の化合物全てについて試験
し、従来技術の２つの関連化合物すなわち１−Ｏ−オク
タデシル−２−Ｏ−メチルグリセロ−３−ホスホコリン
（Ｅｔ−１８−ＯＣＨ３又はメトキシＰＡＦ；Ａｎｄｒ
ｅｅｓｅｎ，１９８８年）及び３−オクタデシル−１−
Ｏ−テトラデシル−プロパン−１，２−ジオール−２−
Ｏ−ホスホコリン〔化合物（Ｄ）と記す〕と比較した。
この試験には、結腸腺癌細胞ラインの細胞いわゆるＨ
Ｔ．２９細胞を使用した。これらは足場依存性（ａｎｃ
ｈｏｒａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）細胞である。Ｈ
Ｔ．２９細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳと略記す
る；Ｇｉｂｃｏ製）を補足したＭｃ Ｃｏｙ培地（Ｆｌ
ｏｗ Ｌａｂｓ製）で増殖させた。この増殖培地はペニ
シリン１００Ｕ／ｍｌとストレプトマイシン（Ｆｌｏｗ
Ｌａｂｓ製）１００μｇ／ｍｌとを含有する。
【０１０３】本発明の化合物、化合物（Ｄ）及びＥｔ−
１８−ＯＣＨ３を、エタノール６０％とリン酸緩衝液
（ＰＢＳと略記する、Ｆｌｏｗ Ｌａｂｓ製）４０％と
を含有する溶液に溶解した。ＰＢＳで一連の希釈液を調
製した。投与量（ｄｏｓｅ）は０．０２ｍＭで試験し
た。処理時間は３７℃で２４時間続けた。長期間細胞増
殖及び生存に対する本発明の化合物の効果を、ＨＴ．２
９のコロニー形成率とコロニーの形態とを調べることに
よって評価した。この試験を行うために、本発明の種々
の化合物であらかじめ２４時間処理したＨＴ．２９細胞
５×１０２個を、増殖面積２５ｃｍ２の組織培養フラス
コに接種した。次いで、上記細胞培養液を３７℃で１５
日間インキュベートした。この培養期間の終りに、細胞
培養液をＰＢＳで２回洗滌し、７０％エタノールで３０
分間固定し、次いで１０％ギムザ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ製）で３０分間染色した。
【０１０４】得られた結果は、次式： に従って算出した「相対コロニー形成率（Ｐ．Ｅ．と略
記する）」の値として表わし、次の表に要約した。
【０１０５】
【０１０６】表中の統計的記号は、基準化合物Ｅｔ−１
８−ＯＣＨ３と各供試化合物との間の比較に適用する。
表中の種々の記号はそれぞれ次の結果を意味する。すな
わち、ＮＳは有意性なし、＊は有効である、＊＊は極め
て有効である。＊＊＊は顕著に有効であることを意味す
る。
【０１０７】本発明の化合物で処理した後に形成された
コロニーはその正規な形態（ｒｅｇｕｌａｒ ｐｒｏｆ
ｉｌｅ）を失ない、ギムザ染色に対してより低い反応性
を有し、全体としてそのコロニーの大きさは未処理コロ
ニーよりも小さいことが認められた。
【０１０８】投与量 ヒトの腫瘍治療において、本発明の化合物は静脈内投与
するのが好ましい。通常、投与量は１日当り２．５〜５
ｍｇ／ｄｍ２でゆっくり灌流（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）さ
せて１ケ月当り３〜６日投与される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 269/02 Ｃ０７Ｃ 269/02 271/20 271/20 Ｃ０７Ｄ 213/20 Ｃ０７Ｄ 213/20 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｕ 9/58 9/58 Ｚ (72)発明者 ブラク・ピエール フランス国．92380・ガルシエ．リユ・ デ・スイス．８ (72)発明者 ブラク・コルト フランス国．92100・ブーローヌ・ブー ルバール・ジヤン・ジヨーレ．240 (72)発明者 プランシイプ−ニコラス・パオラ フランス国・75015．パリ．リユ・ヴイ アラ．32 (72)発明者 バンダム・ベネデクト フランス国．78000・ベルサイユ．リ ユ・シヤンプ・ラガルド．27 (56)参考文献 特開 昭60−51196（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉ
    ｃ）： 〔式中、Ｒ1は水素原子又は最大で５個迄の炭素原子を
    有する低級アルキル基を表わし、Ｒ2は１０〜２４個の
    炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を表わ
    し、Ｒ3はアリール基、アルキル基、基 -ＣＯＮＨ-アル
    キル 又は基-ＣＯＮ-ジアルキル（但し、それらの基の
    アルキル基はそれぞれ１〜６個の炭素原子を有する）を
    表わし、Ａは基 (但し、ｎは２〜１０の整数である)を表わし、Ｙは次の
    第４級アンモニウム基、すなわちアンモニウム基、アル
    キルアンモニウム基、ジアルキルアンモニウム基、又は
    トリアルキルアンモニウム基（但し、それらの基のアル
    キル基はそれぞれ１〜６個の炭素原子を有する）を表わ
    すかあるいはＹは異種原子として窒素原子を含有する飽
    和又は不飽和複素環式基を表わす〕で示されるグリセロ
    ール誘導体又はその製薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 次の式（IIａ）、（IIｂ）又は（II
    ｃ）： 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同一の意義を有し、
    Ｂ2は基-ＮＲ1'Ｒ2又は基 （但し、Ｒ1'は最大で５個迄の炭素原子を有する低級ア
    ルキル基を表わす）を表わす〕で示される化合物と、化
    学量論的に10〜100％過剰量の次式で示される化合物す
    なわち （式中、ｎは前記と同一の意義を有する）の中から選択
    される化合物と、前記の定義Ｙについて定義した前記第
    ４級アンモニウム基に関連するアミンの中から選択され
    る化学量論的に30〜50％過剰量の化合物Ｚとを、窒素循
    環下に溶媒中で、有機塩基の存在下に０〜80℃の温度で
    反応させることからなり、且つ前記の式（Ｉｂ）又は
    （Ｉｃ）においてＲ1が水素原子である場合の化合物を
    製造する場合には更に保護基 を水添分解することからなる請求項１記載の化合物の製
    造法。
  3. 【請求項３】 有効成分として請求項１記載の化合物の
    うちの１種を、希釈剤及び／又は担体との混合物として
    含有する抗腫瘍剤組成物。
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