NO178698B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glycerolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glycerolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178698B NO178698B NO905377A NO905377A NO178698B NO 178698 B NO178698 B NO 178698B NO 905377 A NO905377 A NO 905377A NO 905377 A NO905377 A NO 905377A NO 178698 B NO178698 B NO 178698B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- octadecylamino
- methyl
- methoxy
- phosphocholine
- production
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 8
- -1 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-(N,N-dimethyl-carbamoyloxy)-propan-1-ol-phosphocholine Chemical compound 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- JUEQJOISLBWRCC-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCC(CO)OC.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCC(CO)OC.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O JUEQJOISLBWRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- JQDXAJFJNIXHTH-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)C(CO)COC.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)C(CO)COC.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O JQDXAJFJNIXHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VISQVBGFGGWCQU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OC(NC)=O.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OC(NC)=O.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O VISQVBGFGGWCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPDULWNNOPNOSK-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OC.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OC.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O ZPDULWNNOPNOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ROAWXPSLSIXLOJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OCC.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OCC.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O ROAWXPSLSIXLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWMWSRLNRNJFHA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(COC)O.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(COC)O.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O SWMWSRLNRNJFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVRGUVIRFOTCAK-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCC(COC)O.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCC(COC)O.C[N+](C)(C)CCOP([O-])(O)=O OVRGUVIRFOTCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- UMVHFZWXXHZDMR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-[methyl(octadecyl)amino]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)C(CO)COC UMVHFZWXXHZDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- MJYLNDRKTQCKNI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[methyl(octadecyl)amino]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OC MJYLNDRKTQCKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MAVZHVYMTQPFSW-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl(octadecyl)amino]-3-trityloxypropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(O)CN(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 MAVZHVYMTQPFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- OHTPZWRWJRNDGC-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(octadecyl)amino]propan-2-yl] n-methylcarbamate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OC(=O)NC OHTPZWRWJRNDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- SIYUYHKHJHZJRV-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-3-phenylmethoxypropyl)-n-methyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(OC)COCC1=CC=CC=C1 SIYUYHKHJHZJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZEGKVHRCLBFKJ-UHFFFAOYSA-N n-methyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC SZEGKVHRCLBFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMMIQBNIFUGPOJ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-3-phenylmethoxypropyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(OCC)COCC1=CC=CC=C1 JMMIQBNIFUGPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZRODHKANBIDEQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-3-phenylmethoxypropyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(OC)COCC1=CC=CC=C1 UZRODHKANBIDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYNSPGKFJQIGAI-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-2-phenylmethoxypropyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(COC)OCC1=CC=CC=C1 IYNSPGKFJQIGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHILWXDGDAHFPS-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-[methyl(octadecyl)amino]propan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(O)COC DHILWXDGDAHFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound ClP1(=O)OCCO1 SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVFZIJPESUHPAP-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound CCOC(CO)COCC1=CC=CC=C1 IVFZIJPESUHPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZTAXDWPVKMMJG-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(octadecyl)amino]propane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(O)CO GZTAXDWPVKMMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPGDPALMUNOHNY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound COCC(CO)OCC1=CC=CC=C1 OPGDPALMUNOHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISACIJFHWGFOIU-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(OCC)COC1C1=CC=CC=C1 ISACIJFHWGFOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde glyceryl acetal Chemical compound O1CC(O)COC1C1=CC=CC=C1 BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSXBTFLSPUZAHJ-UHFFFAOYSA-N [1-[methyl(octadecyl)amino]-3-trityloxypropan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CN(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)OS(C)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 DSXBTFLSPUZAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILDGWDSXWRWMCI-UHFFFAOYSA-N [1-[methyl(octadecyl)amino]-3-trityloxypropan-2-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CN(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)NC)C1=CC=CC=C1 ILDGWDSXWRWMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDOLWCQYUIWYDK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxy-2-phenylmethoxypropyl)-n-methyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(COC)OCC1=CC=CC=C1 MDOLWCQYUIWYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- QVNARYKBWSMWMB-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2-methoxypropyl) benzoate Chemical compound COC(CO)COC(=O)C1=CC=CC=C1 QVNARYKBWSMWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJKSISNAIWKYAG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-isocyanatopentane Chemical compound BrCCCCCN=C=O XJKSISNAIWKYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFKGNAQKMAVPT-UHFFFAOYSA-N 18-benzylsulfonyl-n-(3-methoxy-2-phenylmethoxypropyl)octadecan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(COC)CNCCCCCCCCCCCCCCCCCCS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 BRFKGNAQKMAVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical class C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUDDNHGBAJNKEH-UHFFFAOYSA-N 2-Phenyl-1,3-dioxolane-4-methanol Chemical compound O1C(CO)COC1C1=CC=CC=C1 AUDDNHGBAJNKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLGREYPKZVCDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[methyl(octadecyl)amino]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(CO)OCC CJLGREYPKZVCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFZEOQPMROJSH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound COC(CO)COCC1=CC=CC=C1 XWFZEOQPMROJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCNTWXLLFNXRS-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(COC)COC1C1=CC=CC=C1 XRCNTWXLLFNXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFNGFGYICQRXIY-UHFFFAOYSA-N 5-bromohexanoyl chloride Chemical compound CC(Br)CCCC(Cl)=O UFNGFGYICQRXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRWLSCCYCJYST-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-phenyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(OC)COC1C1=CC=CC=C1 VGRWLSCCYCJYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YMNIABQCSWWHHO-UHFFFAOYSA-N NC(C(C)OC)O Chemical compound NC(C(C)OC)O YMNIABQCSWWHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000006360 carbonyl amino methylene group Chemical group [H]N(C([*:1])=O)C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006799 invasive growth in response to glucose limitation Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDCBSGCJLVZND-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethoxy-3-phenylmethoxypropyl)-n-methyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(OCC)COCC1=CC=CC=C1 KCDCBSGCJLVZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYCHINYUFOSQG-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-3-phenylmethoxypropyl)octadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCC(OC)COCC1=CC=CC=C1 IJYCHINYUFOSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPUVWRBDGWLDL-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxy-2-phenylmethoxypropyl)octadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCC(COC)OCC1=CC=CC=C1 BZPUVWRBDGWLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPTKMZRQBREOMV-UHFFFAOYSA-N propoxymethylbenzene Chemical compound CCCOCC1=CC=CC=C1 RPTKMZRQBREOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av glycerolderivater som er av interesse på grunn av sin anti-tumor-aktivitet.
Oppfinnelsen angår mer spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av glycerolderivater med den generelle formel Ia, Ib og Ic
hvor
R2 utgjør et hydrogenatom eller en (C^g) alkylgruppe; R2 utgjør en rettkjedet eller forgrenet (C10_24)
alkylgruppe;
R3 utgjør et aryl- eller alkylradikal, CONH-alkyl,
CON-dialkyl, hvor hver alkylgruppe har fra 1 til 6 karbonatomer;
- A står for:
n er et heltall fra 2 til 10;
Y representerer en av følgende kvartære ammoniumgrupper: en ammonium-, alkylammonium-, dialkylammonium- eller trialkylammonium-gruppe, hvor hver alkylgruppe har fra 1 til 6 karbonatomer, eller en mettet eller umettet heterocyklisk gruppe som inneholder et kvartært nitrogenatom, og dersom A har den første av de ovenfor angitte betydninger, mangler X", men hvis A har den annen eller tredje av de ovenfor angitte betydninger, betyr X" et farmasøytisk godtagbart anion, eller farmasøytisk godtagbare salter av slike derivater.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av glycerolderivatene Ia, Ib og Ic som består i omsetning, i et aprotisk oppløsningsmiddel i nærvær av en organisk base, ved en temperatur fra 0 til 80°C og under nitrogen-sirkulasjon, av forbindelsene med formel henholdsvis Ila, Ilb og lic,
hvor Rlf <R>2 og R3 er som definert ovenfor og B2 utgjør -NR-j/Rj eller -N(S02CH2ø)R2, hvor R-^' står for lavere alkyl opp til C5, og ø er fenyl; med et støkiometrisk overskudd av fra 10 til 100% av en forbindelse valgt blant
(n er som ovenfor definert)
og med et støkiometrisk overskudd av fra 30 til 50% av en forbindelse Z, valgt blant aminer som inngår i det ovenfor definerte kvartære ammonium i henhold til definisjonen av Y, og for å oppnå forbindelsene lb eller Ic, hvor R2 står for hydrogen, videre hydrogenolyse av den beskyttende gruppe
-S02CH2ø.
I enkelte tilfeller kan reagenset Z også være oppløsningsmidlet for reaksjonen. I så fall får definisjonen "et støkiometrisk overskudd" ingen mening.
Siden reaksjonen er den samme for å oppnå forbindelsene Ia, Ib og Ic, vil den kun bli illustrert for forbindelsen Ia i Reaksjonsskjerna I, side 4.
Glycerolderivater, og mer spesielt, fosfocholinderivater, er allerede beskrevet, for eksempel i EP 130527, og en av disse beslektede forbindelser som har effekt i kreft-behandlingen, 3-oktadecylamino-l-o-tetradecylpropan-l,2-diol-2-o-fosfocholin, og en referanseforbindelse, nemlig Et-18-OCH3 (metoksy-PAF; Andreesen; 1988) er benyttet for sammenligning med forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen. Resultatene har vist at forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en høyere antitumoraktivitet, hvilket fremgår av de farmakologiske tester.
De forskjellige utgangsmaterialene Ila, Ilb og lic kan fremstilles i henhold til Reaksjonsskjerna II, III, IV og V (side 5-8).
Utgangsmaterialet Ila kan fremstilles i henhold til Reaksjonsskjerna II, hvor det spesielle ved disse omsetningene består i trinnet 3a. -+ 4a. : mekanismen omfatter to SN2-substitusjoner, med omleiring av -OR3- og -NRXR2-grupper som beskrevet av K. Suzuki, K. Okano i Synthesis 723 (Sept. 1983).
Utgangsmaterialet Ilb kan fremstilles:
i henhold til Reaksjonsskjerna III: hvor forbindelsen Ilb
kan ha en beskyttelsesgruppe når R± i sluttproduktet Ib står for hydrogen. En avblokkering ved hydrogenolyse vil
kunne foretas på sluttproduktet;
i henhold til Reaksjonsskjerna IV, Metode A eller B, mer bestemt når R3 utgjør et -CONH-alkyl- eller -CON-dialkyl-radikal. Utgangsmaterialet 6b i Reaksjonsskjerna IV er identisk med forbindelse 2a i Reaksjonsskjema II.
Med hensyn til utgangsmaterialet Ile (Reaksjonsskjema V), se fremstilling av utgangsmaterialet Ilb, første avsnitt.
Disse trinn er beskrevet i de etterfølgende fremstillingseksempler.
I. Eksempel på fremstilling av utgangsmaterialet Ila, i
henhold til Reaksjonsskjema II: R1=CH3, R2<=>C18H37, R3<=CH>3
Trinn 1:
3-( N- metvl- oktadecylamino)- 1. 2- propandiol ( la)
En blanding av glycidol (4 ml, 60 mmol) og N-metylokta-decylamin (16 g, 60 mmol) i tørr toluen (50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 3 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble residuet krystallisert for å gi 16 g (84%) av tittelforbindelsen, smp. 59°C (heksan).
M = 357
TLC Rf: 0,25 (CHCl3/MeOH, 80:20, volumdeler)
IR (cm<-1>) (nujol) 3300 (OH); 1090, 1050 (C-0)
<1>H-NMR: CDC13, S (TMS) 300 MHz
0,82 (t, 3H, CH3); 1,25 [s, 30H, (CH2)15]; 1,45 (t, 2H, NCH2CH2) ; 2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,5 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3,3 (stor s, 1H, OH); 3,5 (m, 2H, H2C0H); 3,75 (m, 1H, CHOK).
Trinn 2:
3-( N- metvl- oktadecylamino)- l- trityloksy- propan- 2- ol ( 2a)
50 mmol la ble behandlet i 12 timer med 60 mmol tritylklorid og 120 mmol trietylamin i 150 ml kokende toluen. Etter konvensjonell opparbeidning ble den gjenværende olje hurtigkromatografert (flash chromatography, elueringsmiddel kloroform) og ga 2a (utbytte 85%), smp. 45°C.
TLC Rf: 0,44 (CHCl3/MeOH, 95:5 volumdeler)
IR (cm-<1>) 3500 (OH); 3080, 3050, 3020 (ArCH); 1600 (C=C); 1080
(C-0)
<1>H-NMR: 300 MHz, CDC13, S (TMS)
2,3 (s, 3H, NCH3); 2,5 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3,2 (2m, 2H, CH20trityl); 3,9 (m, 1H, H-COH); 7,3, 7,5 (m, 15H, trityl).
Trinn 3: 3-( N- metyl- oktadecvlamino)- 2- metansulfonyloksy- l- tritvloksy-propan ( 3a) 18 g (30 mmol) av 2a ble oppløst i 100 ml tørr dietyleter og 50 ml diklormetan. 6,84 g (60 mmol) metansulfonylklorid i 50 ml diklormetan ble tilsatt under omrøring og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Vann ble deretter tilsatt og den organiske fase avdekantert, tørket og inndampet. Råproduktet ble kromatografert (elueringsmiddel som i Trinn 2), hvilket ga 16,7 g av 3a (80%).
M = 677
TLC Rf: 0,25 (CHC13)
IR (cm-<1>) 1600 (C=C); 1370, 1180 (S02); 1080 (C-0);
<X>H-NMR: 300 MHz, CDCl3
2,2 (s, 3H, NCH3) ; 2,4 (m, 2H, NCH2) ; 2,65 (m, 2H, CH2N) ; 3 (s, 3H, CH3S02); 3,35 (m, 2H, CH20Tr); 4 (m, 1, CH0S02).
Trinn 4: 3- metoksv- 2- fN- metyl- oktadecvlamino)- 1- tritvloksy- propan ( 4a)
Denne forbindelsen ble fremstillet ved å omsette 3a med natriummetoksyd. Utbytte 68%.
M = 613
TLC Rf: 0,42 (CHCl3/MeOH); 98:2, volumdeler)
IR (cm-<1>) 1120 (C-O-Me) 1050 (C-0)
<1>H-NMR: 300 MHz CDC13, <S (TMS)
2.2 (s, 3H, NCH3); 2,4 (m, 2H, NCH2); 3,05 (kvintett, 1H, CHN); 3.3 (s, 3H, OCH3); 3,35 (d, 2H, CH2OCH3) ; 3,6 (d, 2H, CH2OTr).
Trinn 5:
3- metoksy- 2-( N- metyl- oktadecylamino)- propanol ( Ila)
Denne forbindelsen ble oppnådd ved hydrogenolyse i 5 timer ved 40°C ved 275880 pascal av 4a i kloroform, ved bruk av 10% palladium-på-kull som katalysator.
TLC Rf: 0,17 (CHCl3/MeOH; 95:5; volumdeler)
M = 399.
IR (cm-<1>) 3410 (OH); 1120 (C-O-Me); 1050 (C-O-C)
<1>H-NMR: 3 00 MHz, S
2,25 (s, 3H, N-CH3); 2,5 (m, 2H, NCH2); 3 (m, 1H, CHN); 3,30 (m, 3H, CH2OCH3, OH); 3,35 (s, 3H, 0CH3) ; 3,6 (m, 2H, CH2OH).
II. Eksempel på fremstilling av utgangsmaterialet Ilb i henhold til Reaksjonsskjema III: R1=CH3, R2=C18H37, R3<=>CH3
Trinn 2; 2- f envl- 5- metoksy- l. 3- dioksan ( 2b")
2-fenyl-5-hydroksy-l,3-dioksan lb ble oppnådd ifølge Verkaade P.E. & Van Roon J. D. (Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 61, 831, 1942), smp. 80°C 10 g av natriumsaltet fra lb, oppnådd ved omsetning med natriumhydrid i dimetylformamid, ble behandlet med 16 g metyl-jodid. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 5 timer, hvorpå dimetylformamidet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan, vasket og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan) for å gi 2b.
Utbytte: 75%
Smp.: 51°C; M = 194
TLC Rf: 0,32 (petroleter/dietyleter 50:50)
IR (cm<-1>) 3100, 3060, 3040 (CH, <p) , 1600 (C=C1) , 1100 (C-0) <1>H-NMR: 60MHz, CDCl3, TMS (<S)
3,4 (s, 3H, 0CH3); 3,8 (s, 1H, HCOMe); 4 (m, 4H, CH2-0) ; 5,5
(s, 1H,
7,4 (m, 5H, <p ) .
Trinn 3:
3- benzvloksy- 2- metoksv- propanol ( 3b)
4,2 g av 2b ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran ved 0°C. En oppløsning av BH3 i tetrahydrofuran (IM, 30 ml) ble langsomt tilsatt under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med kaldt vann og blandingen ekstrahert med dietyleter. Oppløsningsmidlet ble fjernet og råproduktet kromatografert (elueringsmiddel petroleter/dietyleter, suksessivt 80:20 og 70:30, volumdeler), utbytte 2,6 g av 3b (62%).
TLC Rf: 0,23 (petroleter/dietyleter 50:50, volumdeler) viskøs.
M = 196
IR (cm<-1>) 3400 (OH) 3100-3060-3040 (CH, ø), 1600 (C=C) 1100
(C-0)
<1>H-NMR: CDCI3, TMS (5) 60 MHz
2,6 (1H, OH); 3,4 (s, 3H, OCH3); 3,5 (m, 5H, glycerol); 4,5 (s, 2H, CH2 0); 7,3 (5H, 0) .
Trinn 4:
3- benzyloksv- 2- metoksy- l- metansulfonvloksy- propan ( 4b)
Til en oppløsning av 5,88 g (30 mmol) av 3b og 10 ml trietylamin i 100 ml tørr dietyleter og 50 ml diklormetan ble under omrøring tilsatt 6,84 g (60 mmol) metansulfonylklorid i 50 ml diklormetan, og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Vann ble deretter tilsatt og den organiske fase avdekantert, tørket og inndampet. Råproduktet ble kromatografert (elueringsmiddel petroleter/dietyleter 80:20, volumdeler), for å gi 6 g (74%) av 4b.
TLC Rf: 0,35 (CHC13), viskøs. M = 274
IR (cm-<1>) 1600 (C=C); 1350 (S02); 1170 (S02); 1100 (C-0-) <1>H-NMR: CDCI3, TMS (<5) 60 MHz 3 (s, 3H, S02CH3) ; 3,4 (s, 3H, OMe) ; 3,5 (d, 2H, CH2<O>CH2 ø) ; 3,8 (m, 1H, HCOMe) ; 4,4 (m, 2H, CH2OS02) ; 4,6 (s, 2H, CH2 ø); 7,4 (5H, 0).
Trinn 5:
3- benzyloksy- 2- metoksv- N- metyl- N- oktadecyl- propylamin ( 5b )
5,4 g (20 mmol) av 4b ble oppløst i 15 ml dimetylsulfoksyd og tilsatt til en oppløsning av 5,7 g (20 mmol) N-metyl-oktadecylamin og 1,4 ml trietylamin i 60 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 24 timer. Dimetylsulfoksydet ble fjernet. Residuet ble oppløst i diklormetan, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble kromatografert (elueringsmiddel diklormetan:metanol 98:2, volumdeler), utbytte 4,2 g av 5b (46%).
TLC Rf: 0,42 (CH2Cl2/Me0H 95:5, volumdeler) viskøs. M = 461
IR (cm<-1>) 1100 (C-0-)
<1>H-NMR: CDCI3, TMS (<S) 60 MHz
0,9 (t, 3H, CH3), 1,25 (stor singlett, 32H); 2,3 (s, 3H, NCH3); 2,6 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3,45 (s, 3H, 0CH3); 3,6 (m, 3H, CHOMe og CH2OCH2 ) ; 4,6 (s, 2H, CH2 ); 7,4 (5H, ø) .
Trinn 6:
3-( N- metyl- oktadecvlamino) - 2- meto~ ksy- propanol ( Ub)
Denne forbindelsen ble oppnådd ved hydrogenolyse i 5 timer ved 40°C ved 275880 pascal av 5b i kloroform ved bruk av 10% palladium-på-kull som katalysator.
TLC Rf: 0,35 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, volumdeler). M= 371
IR (cm-<1>) 3450 (OH); 1110 (C-O-Me); 1060 (C-OH)
<1>H-NMR: 60 MHz, CDC13), S
2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,6 (m, 4H, CH2NCH2); 3,45 (s, 3H, OCH3); 3,6 (m, 3H, CHOMe og CH20H); 5,3 (1H, OH).
III. Eksempel på fremstilling av utgangsmaterialet Ub i henhold til Reaksjonsskjema III: R1=CH3, R2<=>C18H37, R3<=C>2<H>5
Fremgangsmåten var den samme som beskrevet for Fremstillingseksempel II.
Trinn 2:
2- fenyl-5-etoksy-l,3-dioksan (2b)
Utbytte: 7 0%
TLC Rf: 0,74 (CH2Cl2/MeOH, 98:2, volumdeler)
Trinn 3:
3- benzyloksy-2-etoksy-propanol (3b)
Utbytte: 78%
TLC Rf: 0,47 (CH2Cl2/MeOH, 98:2, volumdeler)
Trinn 4:
3-benzyloksy-2-etoksy-l-metansulfonyloksy-propan (4b)
Utbytte: 71%
TLC Rf: 0,59 (CH2Cl2/MeOH, 99:1, volumdeler)
Trinn 5:
3-benzyloksy-2-etoksy-N-metyl-N-oktadecyl-propylamin (5b) Utbytte: 61%
TLC Rf: 0,44 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, volumdeler)
Trinn 6:
3-(N-itietyl-oktadecylamino)-2-etoksy-propanol (Ub)
Utbytte: 92%
TLC Rf: 0,32 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, volumdeler)
IV. Eksempel på fremstilling av utgangsmaterialet Ub i henhold til Reaksjonsskjema III: R^H, R2<=>C18H37' R3<=>CH3
Fremgangsmåten for Trinn 1 til 4 er som beskrevet i Fremstillingseksempel II, Trinn 1 til 4.
Trinn 5:
3- oktadecylamino- 2- metoksy- l- benzvloksy- propan ( 5b)
Fremgangsmåten er den samme som for Trinn 5, Fremstillingseksempel II, ved bruk av oktadecylamin i stedet for N-(metyl)oktadecylamin.
TLC Rf: 0,39 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, volumdeler).
Trinn 6: Beskyttelse av aminogruppen
3- N. N-( benzylsulfonvl)- oktadecyl) amino 2- metoksv 1- benzyloksy-propan ( 5' b)
Forbindelsen 5' b ble oppnådd ved omsetning av benzyl-sulf onylklorid med 5b i nærvær av NEt3 med CH2C12 som opp-løsningsmiddel ved romtemperatur i 24 timer.
IR (cm-<1>) 1350 og 1190 (S02)
Trinn 7
3-N.N-( benzylsulfonvl- oktadecyl) amino 2- metoksv- propan- l- ol
( Ub)
Benzylgruppen ble avspaltet ved bruk av Me3SiI i CH2C12 ved romtemperatur i 2 0 minutter.
TLC Rf: 0,21 (heksan, etylacetat 70:30, volumdeler).
V. Eksempel på fremstilling av utgangsmaterialet Ilb i henhold til Reaksjonsskjema IV, Metode A: R1=CH3,
^2-<C>18<H>37'
Trinn 1: 3-( N- metyl- oktadecylamino)- 2- metylkarbamoyloksv- l- trityloksy-propan ( 7b)
Fremstillingen av 3-(N-metyl-oktadecylamino)-1-trityloksypropan-2-ol 6b er illustrert i Fremstillingseksempel I, Trinn 2.
En oppløsning av 3-(N-metyl-oktadecylamino)-1-trityloksy-propan-2-ol 6b (6.10"<3>M), pyridin (1 ml) og metylisocyanat (1,2 ml) i tørr benzen (45 ml) ble oppvarmet til 40°C i 3 dager. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble residuet renset ved kolonnekromatografi med CH2Cl2 som elueringsmiddel for å gi 7b.
Utbytte: 80% M = 661
TLC Rf: 0,65 (CHCl3/MeOH, 98:2, volumdeler)
IR (cm-<1>) 3350 (NH); 3080, 3050, 3020 (ArCH), 1695 (C=0); 1600
(C=C)
<1>H-NMR: 60 MHz, CDC13, TMS, S
2,8 (d, 3H, C0NHCH3); 3,4 (m, 2H, CH20Tr); 4,8 (m, 1H, CONHCH3) ; 5 (m, 1H, HCOCON)
Trinn 2: 3-( N- metvl- oktadecvlamino)- 2- metylkarbamoyloksv- propan- l- ol
( Hb)
Denne forbindelsen ble oppnådd ved hydrogenolyse av 7b.
TLC Rf: 0,35 (CHCl3/MeOH, 90:10, volumdeler)
M = 414
<1>H-NMR: 60 MHz, CDC13, TMS, 6
1,8 (1H, OH); 3,8 (d, 2H, CH20H); 5 (m, 1H, HCOCON); 6,4 (1H,
CONHCH3)
VI. Eksempel på fremstilling av utgangsmaterialet Ub i henhold til Reaksjonsskjema IV, Metode B: R1=CH3,
Trinn l: 3- f N- metyl- oktadecylamino) - 2- TN. N- ( dintetyl) karbamoyloksy] -1-trityloksy- propan ( 7b)
En oppløsning av 3-(N-metyl-oktadecylamino)-1-trityloksy-propan-2-ol 6b (5,4 mmol) og 1,4 g (13,5 mmol) dimetylkarbamoylklorid i 30 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet i 3 dager. Etter fjerning av pyridinet ble residuet oppløst i diklormetan, vasket og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet og råproduktet kromatografert på silikagel for å gi 1,53 g (42%) av 7b.
M = 675
TLC Rf: 0,1 (CH2Cl2/MeOH, 91:1, volumdeler)
IR (cm-<1>) 1700 (C=0); 1600 (C=C)
<1>H-NMR: 60 MHz, CDC13, TMS, S
2,3 (s, 3H, NCH3) ; 2,4 (m, 2H, NCH2); 2,6 (m, 2H, CH2N); 2,8 [s, 6H, CON(C<H>3)2]; 3,3 (m, 2H, CH2Otrityl); 7,3 (m, 15H, trityl)
Trinn 2:
3-( N- metyl- oktadecylamino)-2-TN,N-( dimetyl) karbamoyloksy] propan- l- ol ( Ub)
Forbindelsen Ub ble oppnådd ved hydrogenolyse av 7b.
M = 428
TLC Rf: 0,43 (CH2Cl2/MeOH, 90:10, volumdeler)
IR (cm<-1>) 1700 (C=0)
^-NMR: 60 MHz, CDC13, TMS, S
2,9 [s, 6H, N(CH3)2]; 3,8 (d, 2H, CH20H); 4 (1H, OH); 4,9 (m,
1H, HCOCON)
VII. Eksempel på fremstilling av utgangsforbindelsen Ile, i
henhold til Reaksjonsskjema V: R1=CH3, R2<=>C18H37, R3<=>CH3
Trinn 1:
2- fenvl- 4- metoksymetyl- l. 3- dioksolan ( 2c)
Denne forbindelsen ble oppnådd etter samme fremgangsmåte som beskrevet i Fremstillingseksempel II, Trinn 2, men ved å gå ut fra 2-feny1-4-hydroksymety1-1,3-dioksolan le i stedet for 2-fenyl-5-hydroksy-l,3-dioksan lb. Utbytte 75%. Viskøst produkt.
TLC Rf: 0,60 (CH2Cl2/MeOH, 98:2, volumdeler)
<1>H-NMR: CDC13, TMS, 60 MHz
6: 3,35 (s, 3H, OCH3); 3,6 (m, 2H, CH2OCH3) ; 3,9 (m, 3H, CH20,
CHO); 5,8 (d, 1H,
7,4 (m, 5H, 0).
Trinn 2:
3- metoksy- 2- benzyloksy- propanol ( 3c )
Denne forbindelsen ble oppnådd etter samme fremgangsmåte som beskrevet i Fremstillingseksempel II, Trinn 3, men ved å gå ut fra 2-fenyl-4-metoksymetyl-l,3-dioksolan 2c i stedet for 2- fenyl-5-metoksy-l,3-dioksan 2b.
Utbytte: 71%
TLC Rf: 0,23 (petroleter/dietyleter, 50:50, volumdeler) ^■H-NMR: CDCI3, TMS, 60 MHz, S
2,5 (1H, OH); 3,3 (s, 3H, OCH3); 3,6 (m, 5H, glycerol-skjelett); 4,6 (s, 2H, CH2 ø) ; 7,3 (5H, ø) .
Trinn 3:
3- metoksy- 2- benzyloksy- l- metansulfonvloksy- propan ( 4c)
Denne forbindelsen ble oppnådd etter samme fremgangsmåte som beskrevet for Fremstillingseksempel II, Trinn 4, men ved å gå ut fra 3-metoksy-2-benzyloksy-propanol 3c i stedet for 3-benzyloksy-2-metoksy-propanol 3b.
TLC Rf: 0,35 (CHCI3)
^•H-NMR: CDCI3, TMS, 60 MHz, S
3 (s, 3H, S02CH3) ; 3,4 (s, 3H, OCH3); 3,5 (d, 2H, CH2OCH3) ; 3,8 (m, H, HC-OCH2 ø); 4,4 (m, 2H, CH2OS02) ; 4,65 (s, 2H, CH2 ø); 7,3 (5H, 0).
Trinn 4: 3- metoksy- 2- benzyloksy- N- metyl- N- oktadecyl- propylamin ( 5c)
Denne forbindelsen ble oppnådd etter samme fremgangsmåte som beskrevet for Fremstillingseksempel II, Trinn 5, men ved å gå ut fra 3-metoksy-2-benzyloksy-l-metansulfonyloksy-propan 4c i stedet for 3-benzyloksy-2-metoksy-l-metansulfonyloksy-propan 4b.
Utbytte: 50%
TLC Rf: 0,42 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, volumdeler)
<1>H-NMR: 60 MHz, 6
0,9 (t, 3H, CH3); 1,3 (stor s, 32H); 2,3 (s, 3H, NCH3); 2,5 (m, 4H, CH2NCH2); 3,4 (s, 3H, OCH3); 3,6 (m, 3H, CH2OMe, CHOCH2ø)<; >4,7 (s, 2H, CH2 ); 7,3 (5H, ø) .
Trinn 5:
3-( N- metyl- oktadecylamino)- l- metoksy- propan- 2- ol ( lic)
Denne forbindelsen ble oppnådd ved hydrogenolyse av 5c under de samme betingelser som beskrevet i
Fremstillingseksempel II, Trinn 6.
Utbytte: 90%
TLC Rf: 0,35 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, volumdeler)
VIII. Eksempel på fremstilling av utgangsforbindelsen lic, i henhold til Reaksjonsskjema V: R^H, R2=C18<H>37' R3=CH3
Trinnene 1 til 3 er de samme som beskrevet i Fremstillingseksempel VII, Trinn 1 til 3.
Trinn 4 til 6:
Fremgangsmåten for fremstilling av 3-metoksy-2-benzyloksy-N-oktadecyl-propylamin (5c), beskyttelsesreaksjonen for aminogruppen for å oppnå 3-metoksy-2-benzyloksy-N-(benzyl-sulf onyl-oktadecyl) propylamin (5'c) og avspaltningen av benzylgruppen, var som beskrevet i Fremstillingseksempel IV, Trinn 5 til 7. Eksempel 1; 3- metoksv- 2- ( N- metyl- oktadecylami~ no) - propanol- f osf ocholin Forbindelse med formel Ia hvor R-]=CH3, R2<=>C18H37, <R>3<=>CH3, 2 g (5 mmol) 3-metoksy-2-(N-metyl-oktadecylamino)propanol (Ila) og 3 ml trietylamin ble oppløst i 20 ml tørr benzen og blandingen avkjølt til 5°C under nitrogensirkulasjon. 1 g (7 mmol) 2-klor-2-okso-l, 3 ,2-dioksaf osf ol.an i 4 ml benzen ble tilsatt under omrøring og omrøringen fortsatt over natten. Aminosaltet ble frafiltrert og vasket med benzen. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml tørr metylcyanid og overført til en reaktor. 20 ml metylcyanid mettet med trietylamin-gass, ble tilsatt, hvorpå blandingen ble oppvarmet til 65°C i 24 timer. Det utfeltes et faststoff ved avkjøling. Dette ble frafiltrert og kromatografert på silikagel (elueringsmiddel kloroform:metanol 90:10, deretter 70:30, volumdeler, deretter metanol) for å gi 1,1 g (39%) av tittelforbindelsen.
M = 564. Smp. 244°C
TLC Rf: 0,256 (CHCl3/MeOH/NH4OH; 70:30:7, volumdeler)
IR (cm-<1>) 1240 (P=0); 1090 (C-0); 1040 (P-0-)
<1>H-NMR: 500 MHz CD3OD (TMS) S
0,8 (t, 3H, CH3); 1,25 [stor s, 30H, (CH2)15]; 1,45 (t, 2H, NCH2CH2) ; 2,3 (s, 3H, NCH3); 2,45 (m, 2H, NCH2); 2,9 (m, 1H, CH2N) ; 3,3 (s, 3H, OCH3) ; 3,35 [s, 9H, N(CH3)3]<;> 3,5 (m, 2H, CH2OCH3) ; 3,7 (m, 2H, CH2N); 3,95 (m, 2H, CH2OP); 4,25 (m, 2H, POCH2).
Eksempel 2: 3- metoksv- 2-( N- metyl) oktadecylamino)- 1- f6'-( N- pvridinium)-heksanoyloksvl- propanbromid Forbindelse med formel la hvor R1=CH3, R2<=C>18H37, R3<=>CH3,
3-metoksy-2-(N-metyl-oktadecylamino)-propanol (Ila)
(3,5 g, 9 mmol) og Et3N (25 mmol) i 15 ml etanolfri kloroform ble ved 0°C under nitrogensirkulasjon dråpevis tilsatt til en oppløsning av 5-bromheksanoylklorid (10 mmol) i 10 ml av det samme oppløsningsmiddel. Blandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble 3 0 ml tørr pyridin tilsatt til det oppnådde residuet, hvorpå blandingen ble omrørt ved 8 0°C under N2 i 24 timer. Pyridinet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved
kolonnekromatografi (elueringsmiddel CHC13, deretter CHCl3/MeOH, 90:10) for å gi 2,47 g (70%) av
tittelforbindelsen.
M = 627
TLC Rf: 0,19 (CHCl3/MeOH, 70:30, volumdeler)
IR (cm-<1>) 1740 (C=0); 1640 (pyridin)
%-NMR: 500 MHz, CDC13, TMS S
1,4 (m, 2H, COCH2CH2CH2) ; 1,6 (m, 2H, COCH2CH2) ; 2,1 (m, 2H, C<H>2CH2-N); 2,35 (t, 2H, COCH2); 5,05 (t, 2H, CH2N); pyridinium 8,1 (t, 2H, Hfl) ; 8,6 (d, 1H, H"Y) ; 9,5 (d, 2H, Ha) .
Eksempel 3: 3- metoksy- 2-( N- metyl) oktadecylamino)- 1-[ 5'- fN- pyridinium)-pentylkarbamovloksy]- propanbromid Forbindelse med formel Ia hvor R1=CH3, R2<=>C18<H>37, R3=CH3
En blanding av 3-metoksy-2-(N-metyl-oktadecylamino)-propanol (Ila) (3,5 g, 9 mmol), 5-brompentylisocyanat (12 mmol) og 30 ml pyridin ble oppvarmet i to dager til 80°C under nitrogensirkulasjon. Pyridinet ble fjernet i vakuum og det oppnådde residuet oppløst i CHC13, vasket og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet kromatografert (elueringsmiddel CHC13, deretter CHCl3/MeOH, 95:5, 90:10) for å gi 2,1 g (40%) av tittelforbindelsen.
M = 642
TLC Rf: 0,23 (CHCl3/MeOH, 70:30, volumdeler)
IR (cm-<1>) 3350 (NH), 1720, CONH), 1640 (pyridin)
<1>H-NMR: 500 MHz, CDC13, TMS, S
1,4 (m, 2H, COCH2CH2CH2) ; 1,6 (m, 2H, COCH2CH2) ; 2,1 (m, 2H, C<H>2<->CH2-N); 3,25 (t, 2H, C0NHCH2); 5,05 (t, 2H, CH2N); 5,6 (NH) ; pyridinium 8,1 (t, 2H, Hfi) ; 8,6 (d, 1H, H"Y) ; 9,5 (d, 2H,
<H>«)-
Eksempel 4:
3-( N- metvl- oktadecylamino)- 2- metoksy- propanol- fosfocholin Forbindelse med formel Ib hvor R-[=CH3, R2<=>C18H37, R3<=>CH3
Denne forbindelsen ble fremstillet ved bruk av den samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1, men ved å gå ut fra 3-(N-metyl-oktadecylamino)-2-metoksy-propanol (Ilb), i stedet for 3-metoksy-2-(N-metyl-oktadecylamino)-propanol ( Ila).
Utbytte: 46%
M = 564
TLC Rf: 0,22 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, volumdeler)
IR (cm-<1>) 1240 (P=0); 1100 (C-0-); 1040 (P-O).
<1>H-NMR: 500 MHZ, CD30D, TMS (5)
0,9 (t, 3H, CH3) ; 1,25 [stor s, 30H, (CH2)15]; 1,5 (m, 2H, NCH2CH2) ; 2,27 (s, 3H, NCH3); 2,4 (m, 2H, NCH2) ; 2,55 (m, 2H, C<H>2N); 3,2 [s, 9H, N(CH3)3]<;> 3,45 (s, 3H, OCH3); 3,55 (m, 1H, CHOCH3); 3,65 (t, 2H, CH2N); 3,9 (m, 2H, CH20P); 4,3 (m, 2H, POCH2).
Eksempel 5: 3-( N- metvl- oktadecvlamino)- 2- etoksv- propan- l- ol- fosfocholin Forbindelse med formel Ib hvor R1=CH3, R2<=C>18H37, <R>3<=C>2H5
Denne forbindelsen ble fremstillet etter samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1, men ved å gå ut fra 3-(N-metyl-oktadecylamino)-2-etoksy-propanol Ilb i stedet for 3-metoksy-2-(N-metyl-oktadecylamino)propanol Ila.
Utbytte: 32%
MH<+> = 579
TLC Rf: 0,195 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, volumdeler)
^-NMR: 500 MHz, CD3OD, TMS, S
0,9 (2t, 6H, 2CH3); 1,25 [stor s, 30H, (CH2)15]; 1,5 (m, 2H, NCH2CH2) ; 2,27 (s, 3H, NCH3); 2,4 (m, 2H, NCH2); 2,55 (m, 2H, CH2N) ; 3,2 [s, 9H, N(C<H>3)3]; 3,55 (m, 1H, CH0CH3); 3,65 (t+q, 4H, CH2N+OCH2); 3,9 (m, 2H, CH20P); 4,3 (m, 2H, POCH2).
Eksempel 6: 3- oktadecylamino- 2- metoksv- propan- l- ol- fosfocholin Forbindelse med formel Ib hvor R1=H, R2<=>C18H37, <R>3<=>CH3,
3- N. N-( benzylsulfonvl- oktadecyl) amino- 2- metoksy- propan- l- ol-fosfocholin
Denne forbindelsen ble oppnådd etter samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1, men ved å gå ut fra 3-N,N-(benzyl-sulf onyl-oktadecyl) amino-2-metoksy-propan-l-ol (Ub) i stedet for 3-metoksy-2-(N-metyl-oktadecylamino)-propanol (Ila).
Utbytte: 35%
TLC Rf: 0,29 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, volumdeler)
<1>H-NMR: 500 MHz, CD30D, TMS (5)
3,35 (s+m, 5H, OCH3 og CH2N-S02) ; 3,55 (m,. 3H, CHOCH3 og CH2N) ; 4,3 (m, 2H, POCH2); 4,4 (m, 4H, CH20P og S02CH2 ø) ; 7,40 (5H, ø). 3- oktadecylamino- 2- metoksv- propan- l- ol- fosfocholin Avblokkeringsreaksj on: Denne forbindelsen ble oppnådd ved hydrogenolyse av 3-N,N-(benzylsulfonyl-oktadecyl)amino-2-metoksy-propan-l-ol-fosfocholin, under bruk av Raney-nikkel som katalysator.
TLC Rf: 0,17 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, volumdeler)
M = 550
^H-NMR: 500 MHz, CD3OD, TMS (<S)
3 (m, 2H, NCH2); 3,15 (m, 3H, NH og CH2N); 3,45 [s, 9H, N(C<H>3)3]; 3,65 (s, 3H, OCH3); 3,8 (m, 3H, CHOCH3 og CH2N); 4,2 (m, 2H, P0CH2); 4,4 (m, 2H, CH20P).
Eksempel 7: 3-( N- metvl- oktadecvlamino)- 2- oretyikarbamoyloksy- propan- l- ol-fosfocholin
Forbindelse med formel Ib hvor R-^CH^ R2<=>C18<H>37,
Til en avkjølt (5°C) omrørt oppløsning av 3-(N-metyl-oktadecylamino) -2-metylkarbamoyloksy-propan-l-ol ( Ub) (2,9 g, 7 mmol) og 3 ml NEt3 i tørr benzen (20 ml) ble det tilsatt 2-klor-2-okso-l,3,2-dioksafosfolan (2 g, 14 mmol) i benzen (4 ml) under nitrogensirkulasjon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i tørr CH3CN (50 ml) og overført til en reaktor. 30 ml CH3CN mettet med NMe3-gass ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 65°C i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet kromatografert på silikagel (elueringsmiddel CHCl3/MeOH, 90:10 deretter 70:30 og 30:70,. og deretter metanol) for å gi 1,74 g (43%) av tittelforbindelsen.
MH<+> = 581
TLC Rf: 0,26 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7)
IR (cm<-1>) 3350 (NH); 1700 (C=0); 1250 (P=0); 1100, 1050 (C-O-C og P-O-C)
<1>H-NMR: CD3OD, S (TMS), 500 MHz
2,3 (s, 3H, NCH3); 2,45 (m, 3H, NCH2); 2,6 (m, 2H, CH2N); 2,75 (d, 3H, CONHCH3); 3,4 [s, 9H, N(CH3)3]<;> 3,7 (m, 2H, CH2N); 3,95 (m, 2H, CH2OP) ; 4,3 (m, 2H, P0CH2) ; 5 (m, 1H, HCOCON); 7 (1H,
CONH)
Eksempel 8: 3- fN- metyl- oktadecylamino)- 2- TN. N-( dimetyl) karbamoyloksy]-propan- l- ol- fosfocholin
Forbindelse med formel Ib hvor R1=CH3, R2<=>C18H37,
Denne forbindelsen ble fremstillet etter samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 7, men ved å gå ut fra 3-(N-metyl-oktadecylamino)-2-[N,N-(dimetyl)karbamoyloksy]-propan-l-ol i stedet for 3-(N-metyl-oktadecylamino)-2-metylkarbamoyloksy-propan-l-ol.
Utbytte: 40%
MH<+> = 594
TLC Rf: 0,3 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, volumdeler)
IR (cm-<1>) 1700 (C=0); 1250 (P=0); 1100, 1050 (C-O-C, P-O-C) <1>H-NMR: CD30D, TMS, 500 MHz, S,
2,2 (s, 3H, NCH3); 2,35 (m, 2H, NCH2) ; 2,55 (m, 2H, CH2N) ; 2,85 [d, 6H, CON(CH3)2]; 3,25 [s, 9H, N(CH3)3]<;> 3,55 (m, 2H, CH2N); 3,9 (m, 2H, CH20P); 4,25 (m, 2H, POCH2); 4,95 (m, 1H, HCOCON)
Eksempel 9: 3-( N- metvl- oktadecvlamino)- l- metoksy- propan- 2- ol- fosfocholin Forbindelse med formel Ic hvor R1=CH3, R2<=>C18H37,
Denne forbindelsen ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, men ved å gå ut fra 3-(N-metyl-oktadecylamino)-l-metoksy-propan-2-ol (lic) i stedet for 2-(N-metyl-oktadecylamino)-3-metoksy-propanol (Ila).
TLC Rf: 0,24 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, volumdeler)
Utbytte: 3 5%
Smp.: 248°C
IR (cm-<1>) 1240 (P=0); 1100 (C-0); "1040 (P-O)
■'■H-NMR: 500 MHz, CD3OD, (TMS) S
0,82 (t, 3H, CH3); 1,25 [s, 30H, (CH2)15]; <1,>45 (t, 2H, N-CH2CH2) ; 2,2 (s, 3H, NCH3); 2,35 (m, 2H, NCH2); 2,55 (m, 2H, CH2N) ; 3,2 [s, 9H, N2(CH3)3]; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,5 (m, 2H, CH2OCH3) ; 3,6 (m, 2H, CH2N+) ; 4,25 (m, 2H, POCH2) ; 4,3 (1H,
CHOP).
Eksempel 10: l- oktadecylamino- 3- metoksy- propan- 2- ol- fosfocholin Forbindelse med formel Ic hvor R-^H, R2=C18H37, R3<=>CH3,
Denne forbindelsen ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 6, som omfatter fremstilling og avblokkering av 1-N,N-(benzylsulfonyloktadecyl)amino-3-metoksy-propan-2-ol-fosfocholin.
M = 550
TLC Rf: 0,20 (CHCl3/MeOH/NH4OH, 70:30:7, volumdeler)
■^H-NMR: 500 MHz, CD30D, TMS, S
2,9 (m, 3H, NH og NCH2); 3,1 (m, 2H, CH2N); 3,4 [s, 9H, N(C<H>3)3]; 3,55 (s, 3H, OCH3); 3,7 (m, 2H, CH2N); 3,85 (m, 2H, CH2OMe); 4,5 (m, 2H, POCH2); 4,6 (m, 1H, CHOP).
Toksisitet
Toksisiteten av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ble undersøkt per os på mus etter vanlige metoder. Deres LD50-verdier var høyere enn 650 mg/kg.
Farmakologi
De nye forbindelsene er blitt undersøkt med henblikk på deres evne til å hemme tumorcellevekst in vitro.
Forbindelsene hemmer HL60 og A.427 tumorcellevekst etter 24 timer.
HL60: promyelocytisk leukemi-cellelinje
A.427: lungecarsinom-cellelinje
De oppviser en cytostatisk effekt i doser på 0,02 mM, en dose som ikke er toksisk for de to humane tumorcellelinjene. Lungecarsinom-cellelinjen viste seg således mer sensitiv enn den promyelocytiske leukemi-cellelinjen.
Virkningen av de nye forbindelsene på veksten over tid, er beskrevet mer utførlig ovenfor.
Samtlige forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er testet og sammenlignet med to beslektede tidligere kjente forbindelser: l-0-oktadecyl-2-0-metylglycero-3-fosfocholin (Et-18-OCH3 eller metoksy-PAF; Andreesen, 1988),
3-oktadecy1-1-0-tetradecyl-propan-1,2-diol-2-0-fosfocholin [forbindelse (D)].
For denne undersøkelse ble en colon-adenocarsinom-cellelinje, betegnet HT.29, benyttet. Disse er forankringsavhengige celler.
HT.29-cellene ble dyrket i McCoy-medium (Flow Labs), supplert med 10% føtalt storfeserum (FBS; Gibco). Vekstmediet inneholdt 100 U/ml penicillin og 100 /xg/ml streptomycin (Flow Labs).
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen og forbindelsene (D) og Et-18-OCH3 ble oppløst i en oppløsning inneholdende 60% etanol og 40% fosfat-bufret saltoppløsning (PBS; Flow Labs). Seriefortynninger ble fremstillet i PBS. Den undersøkte dose utgjorde 0,02 mM. Behandlingstiden var 24 timer ved 3 7°C.
Effekten av de nye forbindelsene på celleformering og overlevelse over lenger tid, er vurdert ved å undersøke "plating efficiency" og koloni-morfologien av HT.29. For å foreta denne undersøkelse ble 5.IO<2> HT.29 celler, som på forhånd var behandlet med de forskjellige nye forbindelsene i 24 timer, inokulert på vevsflasker med 25 cm<2> vekstområde.
Disse cellekulturene ble deretter inkubert ved 37°C i 15 dager. Etter at denne inkuberingstid var over, ble cellekulturene skyllet to ganger med PBS, fiksert med 70% etanol i 3 0 minutter og farvet over et like langt tidsrom med 10% Giemsa (Sigma Chemicals).
Resultatene er uttrykt som "relative plating efficiency (P.E.)" verdier beregnet som følger:
og sammenfattet i de følgende tabeller.
Det har vist seg at koloniene som oppsto etter behandling med forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har tapt deres regulære profil, har en lavere reaktivitet overfor Giemsa-farving, og at deres utstrekning er mindre enn for ubehandlede kolonier.
De statistiske symbolene refererer seg til sammenligningen mellom hver forbindelse og referansen Et-18-OCH3. De forskjellige symbolene: NS, *, ** og *** betyr at resultatene henholdsvis er ikke signifikante, signifikante, meget signifikante og høyst signifikante.
På bakgrunn av de kjente litteratursteder ansees de følgende å være de mest relevante: EP 157.609, EP 130.527 og EP 92.190.
Fra hver av disse tre publikasjoner har søkeren fremstilt og undersøkt visse forbindelser for å finne deres anti-tumor-aktivitet. Valg av forbindelsene er forklart i den medfølgende redegjørelse.
Fra EP 157.609: Forbindelse 1 = l-oktadecyloksy-2-acetamido-3-(2'-dimetyl-
aminoetyl)-karbamoyloksypropan. Forbindelse 2 = l-oktadecyloksy-2-acetamido-3-(2'-tri-
metylaminoety1)karbamoyloksy-propanjodid. Forbindelse 3 = l-oktadecyloksy-2-acetamido-3[N-acetyl-N-(2 '>trimetylaminoety1)]-karbamoyloksy-propan jodid.
Fra EP 92.190:
Forbindelse 4 = 3-oktadekanoylamino-2-0-metyl-1,2-propan
diol-l-fosforylcholin. (eks. 10(2))
Fra EP 130.527: Forbindelse 5 = 3-metylamino-l-O-tetradecyl-propan-1,2-
diol-2-0-fosfocholin (s 2, 34 - 35). Forbindelse 6 = 3-oktadecylamino-l-O-decyl-propan-1,2-
diol-2-0-fosfocholin (s 3, 26) Forbindelse 7 = 3-amino-l-0-heksadecyl-propan-l,2-diol-2-
0-fosfocholin (eks. 3)
Forsøket ble utført på en lunge-carcinom-cellelinje som beskrevet ovenfor i beskrivelsen. Forsøksresultatene er gjengitt nedenfor som følger: Eksemplene ifølge foreliggende ansøkning er angitt i første spalte med de oppnådde resultater i annen spalte; forbindelsen ifølge litteraturen er angitt i tredje spalte med de oppnådde resultater i fjerde spalte.
Dette forsøk indikerer at forbindelsene ifølge litteraturen kan ha lavere aktivitet som anti-tumormiddel enn forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Claims (11)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glycerol-derivater med den generelle formel
Ia, Ib og Ic
hvor R-l utgjør et hydrogenatom eller en ( C1- 5) alkylgruppe; - R2 utgjør en rettkjedet eller forgrenet (C10_24)
alkylgruppe;
R3 utgjør et aryl- eller alkylradikal, CONH-alkyl,
CON-dialkyl, hvor hver alkylgruppe har fra 1 til 6 karbonatomer;
n er et heltall fra 2 til 10;
Y representerer en av følgende kvartære ammoniumgrupper: en ammonium-, alkylammonium-, dialkylammonium- eller trialkylammonium-gruppe, hvor hver alkylgruppe har fra 1 til 6 karbonatomer, eller en mettet eller umettet heterocyklisk gruppe som inneholder et kvartaert nitrogenatom, og dersom A har den første av de ovenfor angitte betydninger, mangler X", men hvis A har den annen eller tredje av de ovenfor angitte betydninger, betyr X~ et farmasøytisk godtagbart anion, eller farmasøytisk godtagbare salter av slike derivater karakterisert ved at
en forbindelse med formel henholdsvis Ila, Ub og lic,
hvor R1# R2 og R3 er som definert ovenfor og B2 utgjør -NR1'R2 eller -N(S02CH2fenyl )R2, hvor R2' står for lavere alkyl opp til C5, omsettes i et aprotisk oppløsningsmiddel, i nærvær av en organisk base ved en temperatur i området fra 0 til 80°C under nitrogenomløp,
med et støkiometrisk overskudd av fra 10 til 100% av en forbindelse valgt blant (n er som ovenfor definert)
og med et støkiometrisk overskudd av fra 30 til 50% av en forbindelse Z, valgt blant aminer som svarer til de ovenfor definerte kvartære ammoniumgruppen i henhold til definisjonen av Y,
og for å oppnå forbindelsene Ib eller Ic, hvor Rx står for hydrogen, avspaltes den beskyttende gruppe -S02CH2fenyl ved hydrogenolyse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-metoksy-2-(N-metyl-oktadecylamino)-propanol-fosfocholin,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-metoksy-2-(N-metyl-oktadecylamino)-1-[6'-(N-pyridinium)-heksanoyloksy]-propan-bromid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-metoksy-2(N-metyl-oktadecylamino)-l-[5'(N-pyridinium)-pentylkarbamoyloksy]-propan-bromid,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(N-metyl-oktadecylamino)-2-metoksy-propan-l-ol-fosfocholin,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(N-metyl-oktadecylamino)-2-etoksy-propan-l-ol-fosfocholin,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av
3-oktadecylamino-2-metoksy-propan-l-ol-phosphocholin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(N-metyl-oktadecylamino)-2-metylkarbamoyloksy-propan-l-ol-fosfocholin,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(N-metyl-oktadecylamino)-2-(N,N-dimetyl-karbamoyloksy)-propan-1-ol-fosfocholin,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(N-metyl-oktadecylamino)-l-metoksy-propan-2-ol fosfocholin,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-oktadecylamino-3-metoksy-propan-2-ol
fosfocholin,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929074A GB8929074D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Glycerol derivatives |
| GB898929075A GB8929075D0 (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Glycerol derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO905377D0 NO905377D0 (no) | 1990-12-12 |
| NO905377L NO905377L (no) | 1991-06-24 |
| NO178698B true NO178698B (no) | 1996-02-05 |
| NO178698C NO178698C (no) | 1996-05-15 |
Family
ID=26296423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO905377A NO178698C (no) | 1989-12-22 | 1990-12-12 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glycerolderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116992A (no) |
| JP (1) | JP2648730B2 (no) |
| KR (1) | KR950012533B1 (no) |
| AR (1) | AR247875A1 (no) |
| AT (1) | AT398423B (no) |
| AU (1) | AU635991B2 (no) |
| BE (1) | BE1004091A3 (no) |
| CA (1) | CA2032254C (no) |
| CH (1) | CH681225A5 (no) |
| DE (1) | DE4041449A1 (no) |
| DK (1) | DK171021B1 (no) |
| ES (1) | ES2027550A6 (no) |
| FI (1) | FI906203A (no) |
| FR (2) | FR2656221B1 (no) |
| GR (1) | GR1000688B (no) |
| HK (1) | HK117993A (no) |
| IE (1) | IE65821B1 (no) |
| IT (1) | IT1243413B (no) |
| LU (1) | LU87860A1 (no) |
| NL (1) | NL9002742A (no) |
| NO (1) | NO178698C (no) |
| NZ (1) | NZ236483A (no) |
| OA (1) | OA09336A (no) |
| PT (1) | PT96322B (no) |
| SE (1) | SE501393C2 (no) |
| TN (1) | TNSN90153A1 (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8928580D0 (en) * | 1989-12-19 | 1990-02-21 | Scras | 3-(n-methyl-n-alkylamino)-methoxymethyl-propanol phosphocholine derivatives |
| US5206027A (en) * | 1990-09-13 | 1993-04-27 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amphipathic compound and liposome comprising the same |
| AU3216695A (en) * | 1994-08-29 | 1996-03-22 | University Of North Carolina At Chapel Hill, The | Lipid analogs for treating viral infections |
| US7135584B2 (en) * | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| US5707978A (en) * | 1994-11-22 | 1998-01-13 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl-substituted deoxy glycero-phosphoethanolamines |
| US5665714A (en) * | 1995-12-07 | 1997-09-09 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | N-substituted glycerophosphoethanolamines |
| US5703062A (en) * | 1995-12-07 | 1997-12-30 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | N-het-substituted glycerophosphoethanolamines |
| US5730157A (en) * | 1995-12-07 | 1998-03-24 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method for treating viral infection |
| US5827836A (en) * | 1996-11-15 | 1998-10-27 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Retinoid glycerol phospholipid conjugates |
| US5891881A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Aminoheterocycle-substituted glycerols |
| US20050187192A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Kucera Pharmaceutical Company | Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses |
| MXPA06011219A (es) | 2004-03-29 | 2007-05-08 | Univ South Florida | Tratamiento efectivo de tumores y cancer con triciribina y compuestos relacionados. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
| US4562179A (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same |
| DE3323871A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-03 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue 1-o-alkyl-3-amino-propan-1,2-diol-2-o-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4863941A (en) * | 1985-06-18 | 1989-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycerol derivatives |
-
1990
- 1990-12-07 GR GR900100847A patent/GR1000688B/el unknown
- 1990-12-12 SE SE9003973A patent/SE501393C2/sv unknown
- 1990-12-12 NO NO905377A patent/NO178698C/no unknown
- 1990-12-13 NL NL9002742A patent/NL9002742A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-12-14 LU LU87860A patent/LU87860A1/fr unknown
- 1990-12-14 CA CA002032254A patent/CA2032254C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 NZ NZ236483A patent/NZ236483A/xx unknown
- 1990-12-17 CH CH4007/90A patent/CH681225A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 FI FI906203A patent/FI906203A/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-12-18 BE BE9001220A patent/BE1004091A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 AR AR90318644A patent/AR247875A1/es active
- 1990-12-19 TN TNTNSN90153A patent/TNSN90153A1/fr unknown
- 1990-12-19 FR FR909015903A patent/FR2656221B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 FR FR9015902A patent/FR2656308B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 US US07/630,296 patent/US5116992A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 IT IT02243990A patent/IT1243413B/it active IP Right Grant
- 1990-12-20 IE IE461890A patent/IE65821B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 AT AT0260590A patent/AT398423B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 DE DE4041449A patent/DE4041449A1/de not_active Ceased
- 1990-12-21 OA OA59931A patent/OA09336A/xx unknown
- 1990-12-21 ES ES9003271A patent/ES2027550A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 PT PT96322A patent/PT96322B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AU AU68379/90A patent/AU635991B2/en not_active Ceased
- 1990-12-21 KR KR1019900021354A patent/KR950012533B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 JP JP2419284A patent/JP2648730B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DK DK304090A patent/DK171021B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-04 HK HK1179/93A patent/HK117993A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178698B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive glycerolderivater | |
| US5614548A (en) | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions | |
| ACHIWA et al. | 1, 3-dipolar cycloaddition leading to N-acylated pyrrolidines and 2, 5-dihydropyrroles | |
| SU797585A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров геста-гЕНОВ | |
| AU630056B2 (en) | 3-(n-methyl-n-alkyl)-amino 2-methoxymethylene propan 1-ol derivatives, a preparation process of the same and therapeutical compositions containing them | |
| GB2239243A (en) | Glycerol derivatives | |
| Denise et al. | Reactivity of N-disubstituted aminocarbene complexes of chromium: nitrogen to carbon migration of the benzyl and allyl groups following alkyne insertions | |
| Pocar et al. | 5‐Amino‐4, 5‐dihydroisoxazoles. Part I. 5‐Amino‐3‐aryl‐4‐methylene‐4, 5‐dihydroisoxazoles and 4‐aminomethyl‐3‐arylisoxazoles from 5‐amino‐4‐aminomethyl‐3‐aryl‐4, 5‐dihydroisoxazoles | |
| US4565659A (en) | Substituted aminoalkanol phospholipids | |
| US4927825A (en) | 2-methoxycarbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| DE4222459C2 (de) | 3,9-disubstituierte-Spiro[5.5]undecane, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten | |
| Argüello-Velasco et al. | Month 2019 A Straightforward Synthesis of Six-Membered-Ring Heterocyclic α-Aminophosphonic Acids from N-Acyliminium Ions | |
| Konstantinova et al. | Synthesis of cationic ether lipids of alkyl type with short-chain substituents at the 2-position of the glycerol backbone | |
| FR2997951A1 (fr) | Nouveaux bis-aza-ethers couronnes possedant une chaine alkyle et leur procede de preparation | |
| Konstantinova et al. | The synthesis of cationic glycerolipid acetals containing aliphatic and heterocyclic bases | |
| NO150880B (no) | Nye aza-krone-etere og anvendelse derav | |
| NL8002810A (nl) | Secoergolineverbindingen. |