AT398423B - Glyzerinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
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Description
AT 398 423 B
Die Erfindung betrifft Glyzerinderivate, die wegen ihrer Antitumorwirksamkeit von Interesse sind, ein Verfahren zur Herstellung der Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft Glyzerinderivate der allgemeinen Formeln la, Ib und Ic —0R3 —NRjR2 —nrxr2 —or3 —O-A-Y —O-A-Y la Ib ORj
O-A-Y -nr:r2
Ic worin - Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bis Cs darstellt; - 1¾ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt; - R3 ein Aryl- oder Alkylradikal, CONH-Alkyl oder CON-Dialkyl darstellt, wobei jede Alkylgruppe zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen aufweist; - A für 0
I -P-0-(CH2)2-, ~C—(CHj)n~/ -C-NH-(CH2)n-, 0“ 0 0 steht, wobei n eine ganze Zahl zwischen 2 und 10 ist; - Y für die folgenden quartären Ammoniumverbindungen steht: Ammonium, Alkylammonium, Diaikylam-monium, Trialkylammonium, wobei jede Alkylgruppe zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Verbindung ist, die Stickstoff als Heteroatom aufweist, und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Glyzerinderivate la, Ib und Ic, das darin besteht, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur zwischen 0 und 80 · C und unter Stickstoffzirkulation die Verbindung der entsprechenden Formel lla, Ilb und llc
Ha Hb Hc worin Ri, R2 und R3, die oben definierte Bedeutung haben und B2 für -NRi'R2 oder -N(SO2CH20)R2 steht, worin Ri ’ für eine niedrige Alkylgruppe bis C5 steht; mit einem stöchiometrischen Überschuß von 10 bis 100 % einer Verbindung ausgewählt aus 2 0
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Cl-P<£] . Br-(CH,)n-C-Cl 0 orO = C = N(CH2)nBr (wobei n die oben definierte Bedeutung hat) und mit einem stöchiometrischen Überschuß von 30 bis 50 % einer Verbindung Z reagieren zu lassen, wobei Z für ein Amin steht, das mit der oben definierten quartären Ammoinumverbindung der Definition für Y ausgewählt ist; und um die Verbindungen 1b oder 1c, bei denen Ri für Wasserstoff steht, zu erhalten, der darauffolgenden Hydrogenolyse der -SO2CH20 Schutzgruppe. in einigen Fällen kann das Reagens Z auch das Lösungsmittel der Reaktion sein; In diesen Fällen wird die Definition "stöchiometrischer Überschuß" bedeutungslos.
Da die Reaktion zum Erhalt der Verbindungen la, Ib und Ic die gleiche ist, wird sie nur für die Verbindung la im Reaktionsschema I auf Seite 5 angegeben.
Glyzerinderivate und insbesondere Phosphocholinderivate wurden beispielsweise im Patent EP 130527 beschrieben; eine dieser verwandten Verbindungen, die in der Krebsbehandlung wirksam ist, nämlich das 3-Octadecylamino-1-o-tetradecylpropan-1,2-diol-2-o-phosphocholin und eine Referenzverbindung, das Et-I8-OCH23 (Methoxy-PAF; Andreesen; 1988) wurden zum Zwecke des Vergleiches mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Die Resultate haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine größere Antitumorwirksamkeit besitzen, wie dies bei den pharmakologischen Tests bewiesen wurde.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff in Verbindung mit passenden Verdünnungsmitteln und/oder Trägern enthalten.
Die unterschiedlichen Ausgangsmaterialien lla, llb und llc können gemäß den Reaktionsschemata II, III, IV und V erhalten werden (Seiten 6 bis 9 ).
Das Ausgangsmaterial lla kann gemäß dem Reaktionsschema II hergestellt werden; Die Besonderheit dieser Reaktionen besteht in den Schritten 3a -> 4a: Der Mechanismus umfaßt 2 SN2-Substitutionen mit einer Wanderung der -OR3 und - NR1R2 -Gruppen, wie dies von K. Suzuki, K. Okano in Synthesis 723 (September 1983) beschrieben worden ist.
Das Ausgangsmaterial llb kann folgendermaßen hergestellt werden: - Gemäß Reaktionsschema III: Die Verbindung llb kann eine Schutzgruppe aufweisen, wenn beim Endprodukt Ib Ri für Wasserstoff steht. Am Endprodukt wird eine Schutzentfemung durch Hydrogenolyse durchgeführt; - Gemäß dem Reaktionsschema IV, entweder auf dem Weg A oder B, besonders, wenn R3 für ein -CONH-Alkyl oder -CON-Dialkylradikal steht; das Ausgangsmaterial 6b des Reaktionsschemas IV ist identisch mit der Verbindung 2a des Reaktionsschemas II. Für das Ausgangsmaterial llc, Reaktionsschema V, siehe bitte das Ausgangsmaterial llb, erster Absatz. Diese Schritte werden in der Folge an Hand der Herstellungsbeispiele beschrieben. 3 5 70 75 20
M
(0 H
REAKTIONSSCHEMA N °1 X o X X z c L_ 1 | 30 35 40 45 50
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tS) + r4 o UaO G x ü
>4 CQ
X O « X «4 X o z 1 1
Xof z 0(CH2)2Y *“ O — CNH (CH2) Y 0-C(CH2) N l X 0 « P (X X 1 o z o 1_ 1 _1
(0 H 4 55
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REAKTIONSSCHEMA II
CIMes-> NEt3 3a N — R2 NaORj OMes ............ —) OC^3 OR3n : oc^, 4a r2 H2/Pd *>
Ha 5
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REAKTIONSSCHEMA III
1) HNa 2) Hai. R3
THF lb 2b
OH 0CH2tf 3b
H2/Pd ---> J-OR3 L-oh Rt=R; Ilb SO,CH,0 SO,CH,0 R^H 1 1 ΓΝ ~R2 Cleavage pN-R, -> !” or3 -> ^0R3 C1SO2CH20 *“OCH20 Me3SiI loh 5'b Ilb 6
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REAKTIONSSCHEMA IV
6b (R - H)
H2/Pd
V -NR, R2 —OCNHR I 0 —OH
Ilb
V r—N R, Rj -OCNRR' I 0 7
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REAKTIONSSCHEMA V r°\ /0 > Sv 1) HNa >< bh3 - Q' ^H — -> - 2) Hai. R3 THF - OH L or3 lc 2c R» - OH — OMes /R> - N — r2 Mes CI H-N - R, - OCH2tf v - OCH20 _ r\r*xx / ✓ NEt3 _ OR3 Γ 0 w u L or3 3C 4c 5c so2ch2<* 1 SO-CH 1 I - N — R2 Cleavage 1 f— N — I - OCH20 -> - OH _ or3 - or3 5'c IIc Φ 2
— N — R2 - OH L OR3 IIc C18H37, R3 I. Herstellungsbeispiel des Ausgangsmaterials lla, gemäß Reaktionsschema II: Ri = CH3, R2 = = CH3.
Schritt 1: 3-(N-methyl-octadecylamino)-1,2-Propandiol (1 a) 8
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Eine Mischung von Glycidol (4 ml, 60 mMol) und N-Methyloctadecylamin (16 g, 60 mMol) in trockenem Toluol (50 ml) wurde unter Rühren für 3 h am Rückfluß gehalten. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand kristallisiert und ergab 16 g (84 %) obiger Verbindung. Fp = 59 °C (Hexan). M = 357 TLC rf: 0.25 (CHCh/MeOH, 80:20 v/v) IR (cm"1) (nujol) 3300 (OH); 1090,1050 (C-O) 1H-NMR: CDCla, S (TMS) 300 MHz 0. 82 (t, 3H, CH3); 1.25 [s, 30H, (CHa)is]; 1-45 (t, 2H, NCH2CH2); 2.3 (s, 3H, NCH3); 2.5 (m, 4H, CH2-N-CH2); 3.3 (large s„ 1H, OH); 3.5 (m, 2H, H2COH); 3.75 (m, 1H, CHOH).
Schritt 2: 3-(N-methyl-octadecylamino)-1 -Toxy-propan-2-ol (2a) 50 mMol 1a wurden für 12 h mit 60 mMol Tritylchlorid und 120 mMol Triäthylamin in 150 ml kochendem Toluol behandelt. Nach dem üblichen Aufarbeiten wurde das verbliebene Öl chromatographiert (Blitzchromatographie, Eluent-Chloroform) und ergab 2a (Ausbeute 85 %), Fp = 45 · C. TLC rf: 0.44 (CHCI3/MeOH 95:5 v/v) IR (cm“1) 3500 (OH); 3080, 3050, 3020 (ArCH); 1600 (C = C); 1080 (C-O) 1H-NMR: 300 MHz, CDCls, δ (TMS) 2.3 (s, 3H, NCHs); 2.5 (m, 4H, CH2-N-CH2); 3.2 (2m, 2H, CH2Otrityl); 3.9 (m, 1H, H-COH); 7.3, 7.5 (m, 15H, trityl).
Schritt 3: 3-(N-methyl-octadecylammino)-2 -Methansulphonyloxy-1 -trityl-oxy-propan (3a) 18 g (30 mMol) 2a wurden in 100 ml trockenem Diäthyläther und 50 ml Dichlormethan gelöst. 6,84 g (60 mMol) Methansulphonylchlorid in 50 ml Dichlormethan wurde unter Rühren zugegeben, die Mischung wurde für 5 h am Rückfluß gehalten. Dann wurde Wasser zugefügt und die organische Phase dekantiert, getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Eluent wie in Schritt 2) und führte zu 16,7 g 3a (80 %). M = 677 TLC rf: 0.25 (CHCI3) IR (cm"1) 1600 (C = C); 1370, 1180 (SO2); 1080 (C-O) 1H-NMR: 300 MHz CDCls 2.2 (s, 3H, NCH3); 2.4 (m, 2H, NCH2); 2.65 (m, 2H, CH2N); 3 (s, 3H, CH3S02); 3.35 (m, 2H, CH2OTr); 4 (m, 1, CHOSOa).
Schritt 4: 3-Methoxy-2-(n-methyl-octadecylamino)-1 -trityloxy-propan (4a)
Diese Verbindung wurde durch Reagierenlassen von 3a mit Natriummethoxid erhalten. Ausbeute 68 %. M = 613 TLC rf: 0.42 (CHCls/MeOH); 98:2 ; v/v) IR (cm“1) 1120 (C-O-Me) 1050 (C-O) 'H-NMR: 300 MHz CDCb δ (TMS) 2.2 (s, 3H, NCH3); 2.4 (m, 2H, NCH2); 3.05 (Quintett, 1H CHN); 3.3 (s, 3H, OCH3); 3.35 (d, 2H, CH2OCH3); 3.6 (d, 2H, CH2OTr).
Schritt 5: 3-Methoxy-2-(N-methyl-octadecylamino)-propano! (Ila)
Diese Verbindung wurde durch 5-stündige Hydrogenolyse bei 40 · C und 40 psi (275880 Pascal) des 4a in Chloroform unter Verwendung eines 10 %-igen Palladium-auf-Aktivkohlekatalysators erhalten. TLC rf: 0.17 (CHCI3/MeOH; 95:5; v/v) M = 399. 9
AT 398 423 B IR (cm-1) 3410 (OH); 1120 (C-O-Me); 1050 (C-O-C) 1H-NMR: 300 MHz δ 2.25 (s, 3H, N-CHs); 2.5 (m, 2H, NCH2); 3 (m, 1H, CHN); 3.30 (m, 3H, CH2OCH3, OH); 3.35 (s, 3H, OCH3); 3.6 (m, 2H, CH2OH). II. Herstellungsbeispiel für das Ausgangsmaterial llb gemäß dem Reaktionsschema III: Ri =CH3, R2 = Ci 8 H37, R3 = CH3
Schritt 2: 70 2-Phenyl-5-methoxy-1,3-dioxan (2b) 2 Phenyl-5-hydroxy-1,3-dioxan 1b wurde gemäß Verkaade P.E. und Van Roon J.D. (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 61,831,1942). FP 80 “C erhalten. 15 10 g des Natriumsalzes von 1b, erhalten durch Reaktion mit Natriumhydrid in Dimethylformamid wurde mit 16 g Methyljodid behandelt. Die Mischung wurde bei 50 *C für 5 h gerührt und das Dimethylformamid im Vakuum eliminiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt auf Silikagel (Eluent Dichlormethan) chromatographiert und ergab 2b. 20 Ausbeute: 75 % mp: 51 *C; M = 194 TLC rf: 0.32 (petroleum ether/diethyl ether 50:50) IR (cm"1) 3100, 3060, 3040 (ΟΗ,φ), 1600 (C = CI), 1100 (C-O) 1H-NMR: 60 MMz, CDCI3 TMS (δ) 25 3.4(s, 3H, OCH3); 3.8 (s, 1H, HCOMe); 4 (m, 4H, CH2-0); 5.5 (s, 1H, V/1; 30 / \
Ο H 7.4 (m, 5H, Φ). 35 Schritt 3: 3-Benzyloxy-2-methoxy-propanol (3b) 4,2 g 2b wurde in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0*C gelöst. Eine Lösung von BH3 Tetrahydrofuran (1M, 40 30 ml) wurde langsam unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde für 48 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, mit kaltem Wasser gelöscht und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt chromatographiert (Eluent Petroiä-ther/Diäthyläther, aufeinanderfolgend 80:20 und 70:30 im Volumen), was zu 2,6 g von 3b führte (62 %) TLC rf: 0.23 (petroleum ether/diethyl ether 50:50 v/v) viscous. M = 196 45 IR (cm-1) 3400 (OH) 3100-3060-3040 (ΟΗ,φ) 1600 (C = C) 1100 (C-O) (H-NMR: CDCI3, TMS. (δ) 60 MHz 2.6 (1H, OH); 3.4 (s, 3H, OCH3); 3.5 (m, 5H, Glyzerin); 4.5 (s, 2H, CH2 φ); 7.3 (5H, φ).
Schritt 4: 50 3-Benzyloxy-2-methoxy-1 -methansulphonyloxy-propan (4b)
Einer Lösung von 5,88 g (30 mMol) 3b und 10 ml Triäthylammin in 100 ml trockenem Diäthyläther und 50 ml Dichlormethan wurde unter Rühren 6,84 g (60 mMol) Methansulphonylchlorid in 50 ml Dichlormethan 55 zugefügt, die Mischung wurde für 5 h am Rückfluß gehalten. Dann wurde Wasser zugegeben, die organische Phase dekantiert, getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Eluent Petroläther/Diäthyläther 80:20 im Volumen) und ergab 6 g (74 %) 4b. TLC rf: 0.35 (CHCI3) viscous. M = 274 10
AT 398 423 B IR (cm“1) 1600 (C = C); 1350 (SOa); 1170 (S02); 1100 (C-0-) 1H-NMR: CDCI3, TMS (S) 60 MHz 3 (s, 3H, SO2CH3); 3.4 (s, 3H, OMe); 3.5 (d, 2H, CH2OCH2 Φ); 3.8 (m, 1H, HCOMe); 4.4 (m, 2H, CH2OSO2); 4.6 (S, 2H, ΟΗ2φ); 7.4 (5H, φ).
Schritt 5: 3-Benzyloxy-2-methoxy-N-methyl-N-octadectyl-propylamin (5b) 10 5,4 g (20 mMol) 4b wurden in 15 ml Dimethylsulfoxid gelöst und einer Lösung von 5,7 g (20 mMol) N-
Methyl-octadecylamin und 1,4 ml Triäthylamin in 60 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 80'C für 24 h gerührt. Das Dimethylsulfoxid wurde eliminiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Eluent, Chlormethan: Methanol 98:2 im Volumen), führte zu 4,2 g 5b (46 %). is TLC rf: 0.42 (CH^/MeOH 95:5, v/v) viscous. M = 461 IR (cm-1) 1100 (C-0-) 1H-NMR: CDCls, TMS (δ) 60MHz 0.9 (t, 3H, CH3): 1.25 (breites Sing, 32H); 2.3 (s, 3H, NCH3); 2.6 (m, 4H, CH2-N-CH2); 3.45 (s, 3H, OCHs); 3.6 (m, 3H, CHOMe and ΟΗ2ΟΟΗ2φ): 4.6 (s, 2H, CH2 Φ): 7.4 (5H, φ). 20
Schritt 6: 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-Methoxy-propanol (llb) 25 Diese Verbindung wurde durch Hydrogenolyse für 5 h bei 40 · C und 40 psi (275880 Pascal) des 5b in Chloroform unter Verwendung von 10 %-igem Palladium-auf-Holzkohle als Katalysator erhalten. TLC rf: 0.35 (CH2CI2/MeOH, 95:5, v/v). M = 371 IR (cm-1) 3450 (OH); 1110 (C-O-Me); 1060 (C-OH) 1H-NMR: 60MHz, CDCI3, δ 30 2.3 (s, 3H, NCH3); 2.6 (m, 4H, CH2NCH2); 3.45 (s, 3H, OCH3); 3.6 (m, 3H, CHOMe and CH2OH); 5.3 (1H, OH). III. Herstellungsbeispiel für das Ausgangsmaterial llb, gemäß dem Reaktionsschema III: RPV1PV = CHPV3PV, RPV2PV = Ci8H37, R3pv-c2h5 35
Das Verfahren war das gleiche, wie das im Herstellungsbeispiel II beschriebene.
Schritt 2: 40 2-Phenyl-5-ethoxy-1,3-dioxan (2b)
Ausbeute: 70 % TLC rf: 0,74 (CH2CI2/MeOH, 98:2, v/v) 45 Schritt 3: 3-Benzyloxy-2-ethoxy-propanol (3b)
Ausbeute: 78 % 50 TLC rf: 0,47 (CH2CI2/MeOH, 98:2, v/v)
Schritt 4: 3-Benzyloxy-2-ethoxy-1 -methansulphonyloxy-propan (4b)
Ausbeute 71 % TLC rf: 0,59 (CH2CI2/MeOH, 99:1, v/v) 11 55
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Schritt 5: 3-Benzyloxy-2-ethoxy-N-methyl-N-octadecylpropylamin (5b)
Ausbeute: 61 % TLC rf: 0,44 (CH2Ci2/MeOH, 95:5, v/v)
Schritt 6: 3-N-methyl-octadecylamino)-2-Ethoxy-propanol (llb)
Ausbeute: 92 % TLC rf: 0,32 (CH2CI2/MeOH, 95:5, v/v) IV. Herstellungsbeispiel für das Ausgangsmaterial llb gemäß Reaktionsschema III: Ri = H, R2 = C18H37, R3 = CH3
Das Verfahren der Schritte 1 bis 4 ist das gleiche wie das im Herstellungsbeispiel II, Schritte 1 bis 4 beschriebene.
Schritt 5: 3-Octadecylamino-2-methoxy-1 -benzyloxy-propan (5b)
Das Vorgehen ist das gleiche wie im Schritt 5, Hersteliungsbeispiel II unter Verwendung von Octadecy-lamin anstelle des N-(Methyl)octadecylamins. TLC rf: 0,39 (CH2CI2/MeOH, 95/5, v/v).
Schritt 6: Schützen der Aminogruppe 3-N,N-(benzylsulphonyl-octadecyl)amino-2-methoxy-1-benzyl-oxypropan (5'b)
Die Verbindung 5'b wurde durch Reaktion des Benzylsulphonylchlorids auf 5b in Gegenwart von NEt3 mit CH2CI2 als Lösungsmittel bei Raumtemperatur für 24 h erhalten. IR (cm-1) 1350 und 1190 (S02)
Schritt 7 3-N,N-(benzylsulphonyl-octadecyl)amino-2-methoxy-propan-1-ol (llb)
Die Benzylgruppe wurde unter Verwendung von MesSil in CH2CI2 bei Raumtemperatur für 20 min abgespalten. TLC rf: 0,21 (Hexan, Äthylacetat 70:30 v/v). V. Herstellungsbeispiel für das Ausgangsmaterial llb gemäß dem Reaktionsschema IV, Weg A: Ri = CH3, R2 = C18H37, R. = -CNHCH, 3 II 3 0 12
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Schritt 1: 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-methylcarbamoyloxy-1-trityloxy-propan (7b)
Die Herstellung des 3-(N-methyl-octadecylamino)-1-trityloxy-propan-2-ols 6b wird im Herstellungsbeispiel I, Schritt 2 beschrieben.
Eine Lösung des 3-(N-methyl-octadecylamino)-1-trityloxy-propan-2-ols6b (6.10-3 M), Pyridin (1 ml) und Methylisocyanat (1,2 ml) im trockenen Benzol (45 ml) wurde für drei Tage auf 40 *C erwärmt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie mit CH2CI2 als Eluent gereinigt und ergab 7b.
Ausbeute 80 % M = 661 TLC rf: 0.65 (CHCI3/MeOH, 98:2, v/v) IR (cm"1) 3350 (NH); 3080, 3050, 3020 (ArCH), 1695 (C = O); 1600 (C = C) 1H-NMR: 60 MHz, CDCls, TMS, δ 2.8 (d, 3H, CONHCH3); 3.4 (m, 2H, CH2OTr); 4.8 (m, 1H, CONHCH3); 5 (m, 1H, HCOCON)
Schritt 2: 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-methylcarbamoyloxy-propan-1-ol (Mb)
Die Verbindung wurde durch Hydrogenolyse von 7b erhalten. TLC rf: 0.35 (CHCI3/MeOH, 90:10, v/v) M=414 ’H-NMR: 60 MHz, CDCI3, TMS, δ 1.8 (1H, OH); 3.8 (d, 2H, CH2OH); 5 (m, 1H, HCOCON); 6.4 (1H, CONHCH3)
Reaktionsschema IV, Weg B: Ri = CH3, R2 = CigH37,
Schritt 1: 3-(N-methyJ-octadecylamino)-2-/N,N-(dimethyl)carbamoyloxy/-1-trityloxy-propan (7b)
Eine Lösung des 3-(N-methyl-octadecylamino)-1-trityloxy-propan-2-ols6b (5,4 mMol) und 1,4 g (13,5 mMol) Dimethylcarbamoylchlorid in 30 mi Pyridin wurde für drei Tage am Rückfluß gehalten. Nach Entfernung des Pyridins wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt auf Silikagel chromatographiert und ergab 1,53 g (42 %) von 7b. M = 675 TLC rf: 0.1 (CH2Cla/MeOH, 91:1, v/v) IR (cm“1) 1700 (C = 0); 1600 (C = C) 1H-NMR: 60 MHz, CDCls, TMS, 5 2.3 (s, 3H, NCH3); 2.4 (m, 2H, NCH2); 2.6 (m, 2H, CH2N); 2.8 [s, 6H, CON(CH3)2]: 3.3 (m, 2H, CHaOtrityl); 7.3 (m, 15H, trityl)
Schritt 2: 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-/N,N-(dimethyl)carbamoyl/propan-1-ol (Mb)
Die Verbindung llb wurde durch Hydrogenolyse von 7b erhalten. M = 428 TLC rf: 0.43 (CH2CI2/MeOH, 90:10, v/v) IR (cm"1) 1700 (C = 0) 13
AT 398 423 B 1H-NMR: 60 MHz, CDCI3, TMS, δ 2.9 [s, 6H, N(CH3)2]; 3.8 (d, 2H, CH2OH); 4 (1H, OH); 4.9 (m, 1H, HCOCON) VII. Herstellungsbeispiel der Ausgangsverbindung llc gemäß dem Reaktionsschema V: Ri =0¾. 5 R2 =Ci8H37, R3 =0¾
Schritt 1: 2-Phenyl-4-methoxymethyl-1,3-dioxoian (2c) 10
Diese Verbindung wurde durch dasselbe Verfahren wie im Herstellungsbeispiel II, Schritt 2 beschrieben, erhalten, wobei jedoch von 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan 1c anstelle von 2-Phenyl-5-hydroxy-1,3-dioxan 1b ausgegangen wurde. Ausbeute 75 %. Viskoses Produkt. TLC rf: 0.60 (CH2Ci2/MeOH, 98:2 v/v) 15 1H-NMR: CDCls, TMS, 60MHz δ: 3.35 (s, 3H, OCH3); 3.6 (m, 2H, CH2OCH3); 3.9 (m, 3H, CH20, CHO); 5.8 (d, 1H, 20 V/); / s
Ο H 7.4 (m, 5H, Φ). 25
Schritt 2: 3-Methoxy-2-benzyloxy-propanol (3c) 30 Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie im Herstellungsbeispiel II, Schritt 3 beschrieben, erhalten, aber ausgehend von 2-Phenyl-4-methoxymethyl-1,3-dioxolan 2c anstelle von 2-phenyi-5-methoxy-1,3-dioxan 2b.
Ausbeute: 71% TLC rf: 0.23 (Petroläther/Diäthyläther, 50:50 v/v) 35 1H-NMR: CDCls, TMS, 60MHz, δ 2.5 (1H, OH); 3.3 (s, 3H, OCH3); 3.6 (m, 5H,Glyzerin gerüst); 4.6 (s, 2H, CH2 <f>); 7.3 (5H, Φ).
Schritt 3: 40 3-Methoxy-2-benzyloxy-1-methansulphonyl-propan (4c)
Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie im Herstellungsbeispiel II, Schritt 4 beschrieben, erhalten, wobei jedoch von 3-Methoxy-2-benzyloxy-propanol 3c anstelle von 3-Benzyloxy-2-methoxy-propanol 3b ausgegangen wurde. 45 Ausbeute: 64 % TLC rf: 0.35 (CHCI3) 1 H-NMR: CDCI3, TMS, 60MHz, δ 3 (s, 3H, S02CH3); 3.4 (s, 3H, OCH3); 3.5 (d, 2H, CH2OCH3); 3.8 (m, H, HC-OCH2<f>); 4.4 (m, 2H, CH20S02); 4.65 (s, 2H, CH2<fi); 7.3 (5H, φ). 50
Schritt 4: 3-Methoxy-2-benzyloxy-N-methyl-N-octadecyl-propylamin (5c) 55 Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel II, Schritt 5 beschrieben, erhalten, aber ausgehend von 3-Methoxy-2-benzyloxy-1-methansulphonyloxy-propan 4c anstelle von 3-Benzyloxy-2-methoxy-1 -methansulphonyloxy-propan 4b.
Ausbeute: 50% 14
AT 398 423 B TLC rf: 0.42 (CH2CI2/MeOH, 95:5, v/v) 1H-NMR: 60MHz, b 0.9 (t, 3H, CH3); 1.3 (large s, 32H); 2.3 (s, 3H, NCH3); 2.5 (m, 4H, CH2NCH2); 3.4 (s, 3H, OCH3); 3.6 (m, 3H, CH2OMe, CHOCH2<f>); 4.7 (s, 2H, CH2</>); 7.3 (5H, Φ).
Schritt 5: 3-(N-methyl-octadecylamino)-1 -methoxy-propan-2-ol (HC)
Diese Verbindung wurde durch Hydrogenoiyse von 5c unter den im Hersteliungsbeispiel II, Schritt 6 beschriebenen Bedingungen erhalten.
Ausbeute: 90 % TLC rf: 0,35 (CH2CI2/M0OH, 95:5, v/v) VIII. Herstellungsbeispiel für die Ausgangsverbindung llc gemäß dem Reaktionsschema V: Ri =H, R2 = Ci 8 H37, Rs =CH3
Die Schritte 1 bis 3 sind die gleichen, wie im Hersteilungsbeispiei VII, Schritte 1 bis 3 beschriebenen. Schritte 4 bis 6:
Das Verfahren der Herstellung des 3-Methoxy-2-benzyloxy-N-octadecyl-propylamin (5c), der Schutzreaktion der Aminogruppe um 3-Methoxy-2-benzyloxy-N-(benzyl-sulfonyl-octadecyl)propylamin (5'c) zu erhalten und des Abspaltens der Benzylgruppe war das gleiche wie im Herstellungsbeispiel IV, Schritte 5 bis 7 beschriebene.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1: 3-Methoxy-2-(N-methyl-octadecyiamino)-propanol-phosphocholin Verbindung der Formel la, mitRi =CH3, R2 =CisH37, R3 =CH3, 0
I A= -P-0(CH2)2-, I. 0 Y = N(CH3)3 2 g (5 mMol) des 3-Methoxy-2-(N-methyl-octadecylamino)-propanols (lla) und 3 ml Triäthylamin wurden in 20 ml trockenem Benzol gelöst, die Mischung wurde auf 5 · C unter Stickstoffzirkulation gekühlt. 1 g (7 mMol) des 2-Chloro-2-oxo-1,2,3-dioxaphospholans in 4 ml Benzol wurden unter Rühren zugefügt, das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das Aminosalz wurde abgefiitert und mit Bezol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Methylzyanid gelöst und einem Reaktor zugeführt. 20 ml Methylzyanid, gesättigt mit gasförmigem Trimethylamin wurden zugefügt und die Mischung wurde für 24 h auf 65 C erwärmt. Beim Abkühlen trennte sich ein Feststoff ab. Er wurde abgefiltert und auf Silikagel (Eluent-Chloroform: Methanol 90:10, dann 70:30 im Volumen, dann Methanol) chromatographiert und ergab 1,1 g (39 %) der obigen Verbindung. M=564 m.p. 244 * C. TLC rf: 0.256 (CHCI3/MeOH/NH+OH; 70:30:7, v/v/v) IR (cm"1) 1240 (P = 0); 1090 (C-O); 1040 (P-0-) ’H-NMR: 500 MHz CD3OD (TMS) δ 0.8 (t, 3H, CH3); 1.25 [large s, 30H, (CH2)i5]; 1.45 (t, 2H,+NCH2CH2); 2.3 (s, 3H, NCH3); 2.45 (m, 2H, NCH2); 2.9 (m, 1H, CH2N); 3-3 (s, 3H, OCH3); 3.35 [s, 9H, N (CH3)3]; 3.5 (m, 2H, CH2OCH3); 3.7 (m, 2H, CH2N); 3.95 (m, 2H, CH2OP); 4.25 (m, 2H, POCH2). 15
AT 398 423 B
Beispiel 2: 3-Methoxy-2-(N-methyl)octadecylamino-1-/6’-(N-pyridinium)-hexanoyloxy/'propanbromid Verbindung der Formel la, mit Ri =CH3, R2 =CigH37, R3 = CH3, A=-C-(CH2)s-, o n = 5,
3-Methoxy-2-(N-methyl-octadecylamino)-propanol (lla) (3,5 g, 9 mMol) und EteN (25 mMol) in 15 ml äthanolfreiem Chloroform wurden tropfenweise einer Lösung von 5-Bromohexanoylchlorid (10 mMol) in 10 ml des gleichen Lösungsmittels bei 0°C unter Stickstoffzirkulation zugefügt. Die Mischung wurde für 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfung des Lösungsmittels wurden 30 ml trockenem Pyridins dem erhaltenen Rückstand zugefügt und die Mischung wurde bei 80 · C unter N2 für 24 h gerührt. Das Pyridin wurde im Vakuum eliminiert, der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent CHCI3, dann CHCfe/MeOH 90:10) und ergab 2,47 g (70 %) obiger Verbindung. M = 627 TLC rf 0.19 (CHCls/MeOH, 70:30, v/v) IR (cm-1) 1740 (C = 0); 1640 (pyridine) 1H-NMR; 500 MHz, CDCI3, TMS δ 1.4 (m, 2H, COCH2CH2CH2); 1.6 (m, 2H, COCH2CH2); 2.1 (m, 2H, CH2CH2-N); 2.35 (t, 2H, COCH2); 5.05 (t, 2H, CH2I\I); pyridinium 8.1 (t, 2H, H*); 8.6 (d, 1H, HT); 9.5 (d, 2H, H„).
Beispiel 3: 3-Methoxy-2-(N-methyl)octadecylamino-1-/5'-(N-pyridinium)-pentylcarbamoyl/-propanbromid Verbindung der Formel la, mit Ri =CH3, R2 =Ci8H37, R3 = CH3, A=-C-NH(CH2)S-, o n = 5,
Eine Mischung des 3-Methoxy-2-(N-methyl-octadecylamino)-propanol (lla) (3,5 g, 9 mMol), 5-Bromo-pentyiisolcyanat (12 mMol) und 30 ml Pyridin wurden für zwei Tage auf 80° C unter Stickstoffzirkulation erwärmt. Pyridin wurde im Vakuum eliminiert und der erhaltene Rückstand in CHCI3 gelöst, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand chromatographiert (Eluent CHCI3, dann CHCl3/MeOH, 95:5, 90:10) und ergab 2,1 g (40 %) der obigen Verbindung. M = 642 TLC rf: 0.23 (CHCI3/MeOH, 70:30, v/v) IR (cm-1) 3350 (NH), 1720, CONH), 1640 (pyridine) 16
AT 398 423 B 1H-NMR: 500 MHz, CDCI3, TMS δ 1.4 (m, 2H, COCH2CH2CH2); 1.6 (m, 2H, C0CH2CH2); 2.1 (m, 2H, CH2-CH2-N); 3.25 (t, 2H, CONHCH2); 5.05 (t, 2H, CH2N); 5.6 (NH); pyridinium 8.1 (t, 2H, H*); 8.6 (d, 1H, Ηγ); 9.5 (d, 2H, H0).
Beispiel 4: 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-methoxy-propanol-phosphocholin
Verbindung der Formel Ib mit Ri =CH3, R2 = Ci8H37, R3 = CH3 0 A=-P-0(CH2)2-, I _ 0 Y = ft(CH3)3
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, aber ausgehend vom 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-methoxy-propano! (Ilb), anstelle von 3-Methoxy-2-(N-me-thyl-octadecylamino)-propanol (lla).
Ausbeute: 46% M <= 564 TLC rf: 0.22 (CHCI3/MeOH/NH^OH, 70:30 7,v/v/v) IR (cm-1) 1240 (P = 0); 1100 (C-0-); 1040 (P-O). 1 H-NMR: 500 MHz, CD3OD, TMS (δ) 0.9 (t, 3H, CH3); 1.25 [large s, 30H, (CHahsJ; 1.5 (m, 2H, NCH2CH2); 2.27 (s, 3H, NCH3); 2.4 (m, 2H, NCH2); 2.55 (m, 2H, CH2N); 3.2 [s, 9H, N (CH3)3]; 3.45 (s, 3H, OCH3); 3.55 (m, 1H, CHOCHs); 3.65 (t, 2H, CH^vl); 3.9 (m, 2H, CH2OP); 4.3 (m, 2H, POCH2).
Beispiel 5: 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-ethoxy-propan-1-ol-phosphocholin Verbindung der Formel Ib mit Ri = CH3, R2 = C18H37, R3 = C2H5,
O A=-P-0(CH2)2-, I. o Y=N(CH3)3
Diese Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, aber ausgehend von 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-ethoxy-propanol Ilb, anstelle von 3-Methoxy-2-(N-methyl-octadecylamino)-propanol lla.
Ausbeute: 32% MH+ = 579 TLC rf: 0.195 (CHCb/MeOH/NHiOH, 70:30:7, v/v/v) 1 H-NMR: 500 MHz, CD3OD, TMS, δ 0.9 (2t, 6H, 2CH3); 1.25 [large s, 30H, (CH2)is]; 1-5 (m, 2H, NCH2CH2); 2.27 (s, 3H, NCH3); 2.4 (m, 2H, NCH2); 2.55 (m, 2H, CH2N); 3.2 [s, 9H, N (CH3)3]; 3.55 (m, 1H, CHOCH3); 3.65 (t+q, 4H, CH2N + OCH2); 3.9 (m, 2H, CH2OP); 4.3 (m, 2H, POCH2).
Beispiel 6: 3-Octadecylamino-2-methoxy-propan-1-ol-phosphocholin Verbindung der Formel Ib mit Ri =H, R2 =Ci8H37. R3 =CH3 17
AT 398 423 B O A=-p-o (CH2) 2 ~, l_ 0 Y=N(CH3)3 3-N,N-(benzylsulphonyl-octadecyl)amino-2-methoxy-propan-1-ol-phosphocholin
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, aber ausgehend von 3-N,N-(benzylsulphonyl-octadecyl)amino-2-methoxy-propan-1-ol (Mb) anstelle von 3-Methoxy-2-(N-me-thyl-octadecylamino)-propanol (lla).
Ausbeute: 35% TLC rf: 0.29 (CHCI3/MeOH/NH*OH, 70:30:7, v/v/v) 1HNMR: 500 MHz, CDsOD, TMS (δ) 3.15 [s + m, 12H, ft(CH3)3 and
3.35 (s + m, 5H, OCH3 and CH2N-S02): 3.55 (m, 3H, CHOCH3 and CH2N); 4.3 (m, 2H, POCH2); 4.4 (m, 4H, CH2OP and δ020Η2φ); 7.40 (5H, φ). 3-OctadecyIamino-2-methoxy-propan-1-ol-phosphocholin
Schutzentfernungsreaktion: Diese Verbindung wurde durch Hydrogenolyse des 3-N,N-(benzylsulphonyl-octadecyi)amino-2-methoxy-propan-1-ol-phosphocholins erhalten, unter Verwendung von Raney-Nickel als
Katalysator. TLC rf: 0,17 (CHCI3/MeOH/NH*OH, 70:30:7, v/v/v) M = 550 1H-NMR: 500 MHz, CD3OD, TMS (δ) 3 (m, 2H, NCH2); 3.15 (m, 3H, NH and CH2N); 3.45 [s, 9H, N(CH3)3]; 3.65 (s, 3H, OCHa); 3.8 (m, 3H, CHOCH3 and CH2N); 4.2 (m, 2H, POCH2); 4.4 (m, 2H, CH2OP).
Beispiel 7: 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-methylcarbamoyloxy-propan-1-ol-phosphocholin Verbindung der Formel Ib, mit Ri = CH3, R2 = CisH37,
O
R,=-CNHCH, 3 I 3 O t A=-P-0(CH2)2 l_ o Y = N(CH3)3
Einer gekühlten (5'C) gerührten Lösung von 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-methylcarbamoyloxypro-pan-1-ol (llb) (2,9 g, 7 mMol) und 3 ml NEtj in trockenem Benzol (20 ml) wurde 2-Chloro-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan (2 g, 14 mMoi) in Benzol (4 ml) unter Stickstoffzirkulation zugefügt. Die Mischung wurde für 8 h bei Raumtemperatur gerührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in trockenem CH3CN (50 ml) gelöst und in einen Reaktor übergeführt. 30 ml CH3CN gesättigt durch gasförmiges NMe3 wurde zugefügt und die Mischung für 24 h auf 65 *C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert (Eluent CHCI3/MeOH, 90:10, dann 70:30, dann 30:70, dann Methanol) und ergab 1,74 g (43 %) der obigen 18
AT 398 423 B
Verbindung. MH+=581 TLC rf: 0.26 (CHCI3/MeOH/NHiOH, 70:30:7) IR (cm“1) 3350 (NH); 1700 <C = 0); 1250 (P = 0); 1100, 1050 (C-O-C and P-O-C) 1H-NMR: CDaOD, δ (TMS), 500 MHz 2.3 (s, 3H, NCH3); 2.45 (m, 3H, NCH2); 2.6 (m, 2H, CH2N); 2.75 (d, 3H, CONHCHs); 3.4 [s, 9H, N(CH3)3]; 3.7 (m, 2H, CH2 ft); 3.95 (m, 2H, CH2OP); 4.3 (m, 2H, POCH2); 5 (m, 1H, HCOCON); 7 (1H, CONH)
Beispiel 8: 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-/N,N-(dimethyl)carbamoyloxy/-propan-1-ol-phosphocholin Verbindung der Formel Ib mit Ri = CH3, R2 = Ci8H37, Ι Ο 2 * R3=-CN(CH3)2, 0 0 A=-P-0 (CH^) Y=N(CH3)3
Diese Verbindung wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, erhalten, aber ausgehend von 3-(N-methyl-octadecylamino)-2-/N,N-(dimethyl)carbamoyl/propan-1-ol anstelle von 3-(N-me-thyl-octadecylamino)-2-methylcarbamoyloxy-propan-1-ol.
Ausbeute: 40% MH+ = 594 TLC rf: 0.3 (CHCI3/MeOH/NH+OH, 70:30:7, v/v/v) IR (cm-1) 1700 (C = 0); 1250 (P = 0); 1100,1050 (C-O-C, P-O-C) 1H-NMR: CD3OD, TMS, 500 MHz, δ 2.2 (s, 3H, NCH3); 2.35 (m, 2H, NCH2); 2.55 (m, 2H, CH2N); 2.85 [d, 6H, CON(CH3)2]; 3.25 [s, 9H, N(CH3)-3J; 3.55 (m, 2H, CI-feN); 3.9 (m, 2H, CH2OP); 4.25 (m, 2H, POCH2); 4.95 (m, 1H, HCOCON)
Beispiel 9: 3-(N-methyI-octadecylamino)-1-methoxy-propan-2-ol-phosphocholin Verbindung der Formel Ic mit Ri = CH3, R2 = C18H37, R3 = CH3, 0 1 Y=“P“0 (CH2) 2**, I _ 0 Y=N(CH3)3
Diese Verbindung wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren erhalten, aber ausgehend von 3-(N-methy!-octdecylamino)-1-methoxy-propan-2-ol (llc) anstelle von 2-(N-methyl-octadecylamino)-3-me-thoxy-propanol (lla). TLC rf: 0.24 (CHCI3/MeOH/NH<. OH, 70:30:7, v/v/v)
Ausbeute: 35% mp: 248 * C IR (cm-1) 1240 (P = 0); 1100 (C-O); 1040 (P-O)
1H-NMR: 500MHz, CD3OD, (TMS)S 0.82 (t,3H,CH3); 1.25 [s,30H,(CH2)15]; 1.45 (t,2H,N-CH2CH2); 2.2 (s,3H,NCH3); 2.35 (m,2H,NCH2); 2.55 (m,2H,CH2N); 3.2 [s,9H,N2(CH3)3]; 3.35 (s,3H,OCH3); 3.5 (m,2H,CH2OCH3); 3.6 (m,2H,CH2N + ); 4.25 (m,2H,POCH2); 4.3 (1H.CHOP). 19
AT 398 423 B
Beispiel 10: 1-Octadecylamino-3-methoxy-propan-2-ol-phosphocholin Verbindung der Formel Ic mit Ri =H, R2 = Ci8H37, R3 =CH3, 0 A=-P-0(CH2)2-, I. 0 Y = ft(CH3)3
Diese Verbindung wurde beim Verfahren wie es in Beispiel 6 beschrieben ist, erhalten, umfassend die Herstellung und Schutzentfernung des 1-N,N-(benzylsulphonyloctadecyl)amino-3-methoxy-propan-2-ol-phosphocholins. M = 550 TLC rf: 0.20 (CHCh/MeOH/NH* OH, 70:30:7, v/v/v)
1H-NMR: 500 MHz, CD3OD, (TMS) S 2.9 (m, 3H, NH and NCH2); 3.1 (m, 2H, CH2N); 3.4 [s, 9H, N(CH3)3]; 3.55 (s, 3H, OCH3); 3.7 (m, 2H, CH2ft); 3.85 (m, 2H, CH2OMe); 4.5 (m, 2H, POCH2); 4.6 (m, 1H, CHOP).
Giftigkeit
Die Giftigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde per os an Mäusen mit üblichen Verfahren bestimmt. Die LDso-Werte liegen höher als 650 mg/kg.
Pharmakologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, in vitro die Tumorzellenvermehrung zu verhindern.
Sie verhindern HL60 und A.427 Tumorzeilvermehrung nach 24 h. HL60: Promyelozytischer Läukemiezellstamm A.427: Lungenkarzinomzellstamm
Sie zeigen einen zytostatischen Effekt bei einer Dosierung von 0,02 mMol, was für die beiden humanen Tumorzellstämme keine toxische Dosis ist. Insgesamt reagierte der Lungenkarzinomzellstamm empfindlicher als promyelozytische Läukemiezelistamm.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Langzeitvermehrung wurde oben präzise beschrieben.
Alle Beispiele der Erfindung wurden getestet und mit zwei verwandten Verbindungen aus dem Stand der Technik verglichen: - dem 1-0-Octadecyl-2-0-methylglyzero-2-phosphocholin (Et-18-OCH3 oder Methoxy PAF; Andreesen, 1988), - dem 3-Octadecyl-1-0-tetradecyl-propan-1,2-diol-2-0-phosphocholin /"Verbindung (D)_7. Für diese Studie wurde ein HT.29 genannter StäbchenAdenokarzinomzellstamm verwendet; es handelt sich um verankerungsabhängige Zellen.
Die HT.29 -Zellen wurden in Mc Coy-Medium (Flow-Labs) dem 10 % fetales Rinderserum (FBS; Gibco) zugefügt wurde, gezogen. Das Nährmedium enthält 100 U/ml Penicillin und 100 ug/ml Streptomycin (Flow Labs).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verbindungen (D) und Et-18-OCH3 wurden in einer Lösung gelöst, die 60 % Äthanol und 40 % Phosphatpufferlauge (PBS; Flow Labs), enthielt. Serienverdünnungen wurden in PBS hergestellt. Die getesteten Dosierungen waren 0,02 mMol. Die Behandlungszeit dauerte 24 h bei 37 ♦ C.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Landzeitzellvermehrung und das Übeleben wurde durch Überprüfung der Plättcheneffizienz und Morphologie der Zeilkolonie von HT.29 bewertet. Um diese Studie durchzuführen, wurden 5.102 HT.29 Zellen, die zuvor mit verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen für 24 h behandelt wurden, auf 25 cm2 Wachstumsgebiet aufweisende Gewebekulturschalen gesät. 20
Claims (3)
- P.E. AT 398 423 B Die Zellkulturen wurden dann bei 37’C für 15 Tage inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wurden die Zellkulturen zweimal mit PBS gespült, mit 70 % Äthnol für 30 min fixiert und für dieselbe Zeitdauer mit 10 % Giemsa (Sigma Chemicals) gefärbt. Die Resultate werden als "relative Plättcheneffizienz (P.E.)” - Werte, die folgendermaßen berechnet werden, ausgedrückt: Anzahl der gebildeten Kolonien ______________________________ x 100 Anzahl der plattierten Zellen und in der folgenden Tabelle angegeben. Es wurde festgestellt, daß die nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildeten Kolonien ihr regelmäßiges Profil verloren haben, eine geringere Reaktivität auf das Giemsa-Anfärben haben und daß ihre Gesamtgröße kleiner ist als die der unbehandelten Kolonien. Die statistischen Symbole beziehen sich auf den Vergleich einer jeden Verbindung mit der Et-18-0CH3-Referenz. Die unterschiedlichen Symbole: NS, *, " und "* bedeuten, daß das Resultat nicht signifikant, signifikant, sehr signifikant bzw. hoch-signifikant ist. VERBINDUNGEN P.E. (%) Control 100 j+4.3 Et-l8-OCH3 39 +1.5 (D) 34 + 2.3 ** EX 1 21.9+, 1.0 **» EX 2 24.3 _+ 1.4 ** EX 3 27.1 + 2.1 * EX 4 45.6 + 3.0 NS VERBINDUNGEN P.E. (%) EX 5 20.6 + 1.7 ** EX 6 26.4 + 1.7 ** EX 7 22.3 ^ 2.2 *** EX 8 19.9 ± 0.9 *** EX 9 20.2 + 1.2 ** EX 10 25.4 + 2.7 * Verabreichung In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt I.V. verabreicht. Übliche Dosierungen liegen zwischen 2,5 und 5 mg/dm2 pro Tag, wobei an drei bis sechs Tagen pro Monat eine langsame Infusion erfolgt. Patentansprüche 1. Glyzerinderivate der allgemeinen Formeln la, Ib und Ic 21 AT 398 423 B —0R3 —NRjRj —NR^ —ORj η —O-A-Y —O-A-Y Ia Ib OR3 O-A-Y NRjR2 Ic worin - Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bis Cs darstellt; - Ffe eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt; - R3 ein Aryl- oder Alkylradikal, CONH-Alkyl oder CON-Dialkyl darstellt, wobei jede Alkylgruppe zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen aufweist; - A für: 0 -C—NH (CH2) n~, O _5_0-(CH2)j-, -C-(CH2)n 0“ 0 steht, wobei n eine ganze zahl zwischen 2 und 10 ist; - Y für die folgenden quartären Ammoniumverbindungen steht: Ammonium, Alkylammonium, Dial-kylammonium, Trialkylammonium, wobei jede Alkylgruppe zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Verbindung ist, die Stickstoff als Heteroatom aufweist, und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend das Reagierenlassen der gewünschten Verbindung aus den Verbindungen lla, llb und llc “ORj -b2 —NRjR2 —ORj —OH —OH IXa llb •OR3 »OH *b2 llc worin Ri, R2 und R3 die oben definierte Bedeutung haben und B2 für -NRi'R2 oder -N(SC>2CH20)R2 steht, worin Ri' wiederum für eine niedrige Alkylgruppe bis Cs steht, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur zwischen 0 und 80 · C unter Stickstoffzirkulation mit einem stöchiometrischen Überschuß von 10 bis 100 % einer Verbindung ausgewählt aus O Cl-P<£] - Br—(CH,)n-C-Cl 22 0 AT 398 423 B orO = C = N(CH2)„Br (worin n die oben definierte Bedeutung hat) und mit einem stöchiometrischen Übreschuß von 30 bis 50 % einer Verbindung Z, die aus einem Amin ausgewählt ist, das mit der oben definierten quartären Ammoniumverbindung der obigen Definition von Y entspricht und gegebenenfalls weiterer Hydrogenolyse der Schutzgruppe -SO2CH20 um die Verbindungen Ib oder Ic zu erhalten, wennn darin Ri für Wasserstoff steht.
- 3. Therapeutische Zusammensetzung, die eine der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff gemeinsam bis passenden Verdünnungsmitteln und/oder Trägern enthält. 23
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