PT96322B - Processo para a preparacao de derivados de glicerol - Google Patents
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Description
ί Rl R2 3.3 representa um átomo de hidrogénio um grupo alquilo inferior possuindo ate 5 átomos de carbono; representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 10 e 24· átomos de carbono; representa um radical arilo ou alquilo » OOM-alquilo , OON-dialquilo» possuindo cada grupo alquilo entre 1 e 6 átomos de carbono; A representa um grupos 0 I»
J -P - 0 -(GH2)2-, -0 -(CÍL·^-, -Q -SH - (CH2)n-, 0“ 0 0 N representa um inteiro compreendido entre 2 e 10; X representa os seguintes radicais de amónia quaternárias amónio, alquil-amónio, trialqil-amónio possuindo cada grupo alquilo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um he-terociclo saturado ou insaturado contendo um átomos de azoto como heteroátomo· A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de glicerol de fórmula*í Ia, Ib e Ic» consistindo esse processo em fazer reagir, num solvente aprótipo e em presença de uma base orgânica a uma tem peratura compreendida entre 0 graus G e 80 graus 0 e sob uma atmosfera de azoto, respectivamente os compostos de fórmulas lia, IXb e IIc — 0K3 r—b2 °% KEjBg O 1 —-OH -OH — OH — Bg lia Ilb e IIc - 2 -
Eia que os radicais Kl, R2 e K3» possuem as significações anteriormente definidas e Bg representa um grupo ou -H(S02GH2^)E2, em que o radical E*1 repre senta um grupo alquilo inferior possuindo a:e 5 átomos de carbono $
Com um excesso estequiomltrico compreendido entre 10 e 100% de um composto selecionado entre 0 01 - P O , Br - (CH2)n-0-0l ou 0»C*l?(0H2)nBr | 0 (N possui as significações definidas entre) e
Com os excesso estequiométrico compreendido entre 30 e 50% de um composto Z seleeeionado entre composto constituídos por um radical amina associado ao grupos de amónio quaternário an-teriormente definidos a propósito da definição do radical X, E, para a obtenção de compostos de fórmula IB ou IC, em que o radical Hl representa um átomo de hidrogénio, far-se-á ainda a hidrogenolise do grupo de protecção -302GH2#,
Em alguns casos, o reagente 3 também pode ser o solvente da reacção nesses casos o termo "excesso estequiométrico* não tem qualquer significado· lima vez que a reacção é idêntica para a obtenção de compostos Ia» Ib e Ie far-se-á a ilustração apenas para o caso do ecmposto Ia nos esquema 1 de reacção» página 5·
Os derivados dc glicerol e mais particularmente os derivados de fosfocolina encontram-se descritos, por exemplo» na patente europeia número EP 130527; um desses compostos afins, eficaz para o tratamento do cancro» o compos-, to 3-octodecilamino-l-0-tetradecil-propano-l ,2-diol-2-fosfocoli - 5 - na e ainda um composto de referência* um composto Et-18-OCH3 metoxi-PAP; Andreesen j 1988) foram utilizados para efeitos de comparação com os compostos da presente invenção. Os resultados demonstram que os compostos da presente invenção possuem uma actividade anti-tumor superior conforme demonstrado pelos resultados dos testes farmacológicos aqui publicados.
Os diversos compostos de partida de fórmulas IIa* Ilb e IIc podem ser preparados de acordo com os esquemas de reacção, II* III, I? e V (páginas 6 a 9)· 0 composto de partida de fórmula IIa pode ser preparado de acordo com o esquema II de reacção; a particularidade dessas reaeçoes consiste no passo 3a—) 4a: o mecanismo consiste em duas substituições SN2 com migração de grupos -0R31-NR1R2, conforme descrito por E, Suzuki, K Bkano em Syntkesis 723 (Setembro d 1983)· 0 composto de partida de fórmula Ilb pof de ser preparado; de acordo com o esquema III de reacção: o composto de fórmula Ilb pode conter um grupo de protecção quando o composto final de fórmula Ib for tal que o radical RI represente um átomo de hidrogénio*
Para a obtenção do composto final executar-se-á uma reacção de desprotecçlo por hidrogenolise;
De acordo com o esquema IV de reacção* via à ou B, especialmen te no caso de o radical R3 representar um grupò -CGRH-alquilo ou -OON-dialquilo; o composto de partida de fórmula 6b do esquema IV de reacção e idêntico ao composto de fórmula 2a do esquema II de reacção. íío que diz respeito ao composto de partida de fórmula IIc (esquema de reacção V)* tomar como referên cia o composto de partida da fórmula Ilb*
Esses passos encontram-se descritos a seguir nos correspondentes exemplos preparatórios* * 4 ~
• ( J (0 Η Μ CS3 + υυ*ο C ζ υ Ζ ο ζ υ ϋ-Ο I ο ttí Μ Ο Μ θ' ο ώ φ Ζ ώ ’ϋ Η d ε α> ? σ' to Η ζ ο ζ" ζ~ ζ ζ ο μ Ρ3
Ζ ο ζ ο >ι ο ζ ζ~ ζ ζ 0*0 ο π5 Μ >i ο ζ ζ ζ ο I I ο*ζ—ο I ο td Η 5
Esquema XI de Reacçao
J R. | r— N — r2 0 h-n-r7 ^ 2 \ ClCçij / OH -> Δ. NEt3 — OH “ OH N — R, OH OC0, la 2a r- N — R, i— OR,
ClMes -> -
NaOR, NEt, 3a OMes ΟΟώ3 -> R,
N R, *— OC& 4a r— OR, H2/Pd >
N
Ri R,
OH lia
Esquema III de Reacção
1) HNa 2) Hal. R3
—> TIIF lb 2b
?!
so2ch2© SO.,CH„0
En -r2 OR3 OCH20
-> Me3SiI
En — r2 OR-. OH
Ilb 7 f Esquema IV de Reacgão
-OH 6b —0 C03 J RN = C = (R * h;
-NR1 R2 en >N—C- -Cl R'> 0 (R, NRj R2 * H)
hOCNHR I O 7b OCNRR' I 0 OC^ OC03 H2/Pd
V — N R1 R2 -OCNHR B O — OH pNR! R,
Ilb
-OCNRR' t O
— O H
Esquema V de ReacçSp r°\ -o> <„ 1) HNa \ / _ OH 2) Hal. R3 lc
»L°X
0 BH, H -> THF 2c R, — OH — OMes /R, - OCH20 Mes Cl \ H-N “R2 / NEt3 ) L or3 3c L OR3 4c SO2CH20 Γ N - R2 _ or3 5c
OCH20 l_ 0R3 5' c l— N — R, R, SO^CH., 0 I “ r- N — R,
-> - OH - OR3 IIc l— OR, IIc I* Exemplo preparatório do composto de partida da fórmula IXa de acordo com o esquema II de reacção;
Passo 1; 3-(H-metil-oct adecilamir.o )-1,2-propanodiol (la)
Durante três Doras agitou-se áo refluxo urna mistura de glicidol (4 mi» 60 mmol) e de H-metil-octadeci-lamino em tolueno seco (50 ml) * Após a evaporação do solvente deixou-se o resíduo cristalizar para proporcionar 16 gr. (84%) do composto em epígrafe, p.f. 59°G (hexano). M-35? OOP rf: 0.25 (ΟΗΟΙ^/ί,ΙβΟΙί» 80.·20 v/v) IV (cm-*1) (nuâol) 3300 (OH); 1090, 1050 (c-o) 11IfflAí 0D01 ^, / (líílS) 300 USs 0.82 (t, 3H, GH3)í 1.25 /5* 30H, 1.45 (t, 2H, HOHqCHq) ; 2.3 (s, 3H, HOB^ ); 2.5 (a, 411, OHg-S-CHg); 3*3 (s largo, 1H, OH); 3*5 (m, 2H, Η^ΟΟΗ); 3.75 (m, 1H, OHOH).
Passo 2: 3 -(N-metil-octadecilamino)-1-tritiloxi-propanô-2-ol (2a) 3!ratou-se 50 mmol do composto la durante 12 horas com 60 mmol de cloreto de tritilo e com 120 mmol de trietilamina em 150 ml de tolueno em ebulição. Após processamento convencional submeteu-se o óleo remanuscente a cro-motografia. (Oromatografia intermitente, eluição com clorofórmio) tendo-se obtido um composto lia (rendimento de 85$) p.f. 45°0. OOP rfi 0.44 (OHOl^AieOH 95:5 v/v) IV (cm*-1) 3500 (OH); 3080, 3050, 3020 (Arch); 1600 (0*0); 1080 (0-0) Η,αΛ: 300 mz9 0DO13, ^ (IEMS) 2.3 (s, 3H, H0H5); 2.5 (a, 4E, OHg-li-OKg); 3*2 (2m, 2H, ; OH2Otritilo); 3.9 (m, 1H, H-GOH); ?.3» 7*5 (m, 15H, tritilo). 10 -
Passo3i 3-(N-metil-actadecilonamina)-2-metanQ-sulfanil-axi-l-tritil-oxi-propano (3a)
Dissolveu-se 10 ã (30 mmol) do composto 2a em 100 ml de éter de etílico seco com 50 ml de dicloro--metano. Sob agitação adicionou-se 6,84 g (60 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo «m 50 ml de dic-loroaetano e manteudo--se a mistura ao refluxo durante 5 boras. Depois adicionou--se água e decantou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou--se, Submeteu-se o produto impuro a cro&atagrafia (diluente idêntico ao do passo 2) para proporcionar 16,? g. de composto (80%). ií«6?? CCF rf: 0.25 (GE01*) IV (cm"1) 1600 (0-0); 1570» 1160 (SOg); 1080 (0-0) 300 CM13 2.2 (s, 3H, iíOH^)5 2.4 (a, 21, H0Hg(; 2.65 (m, 2H, OHgS)$ 3 (s, 3E, OHj.SOg); 3*35 (m, 2H, CHgQ2!r); 4 (m, 1, OHO.SGg).
Passo 4s 3-«ietoxi-2-(N-metil-octadecilami?io)-l-tritil-oxi-propano (4a) preparou-se este composto fazendo reagir o composto j|a com metoxido de sÔdio rendimento de 68%. ift—613 OOP rf j 0.42 (ΟΗΟΙ^/ίϋβΟΗ); 98:2 ; v/v) IV (cm”1) 1120 (C-O-Líe) 1050 (0-0) ΙΙώΙΓ-Ή: 300 iaELz OWl^ f (2mS) 2.2 (s, 3H, KOH^); 2.4 (m, 2H, ICHg); 5.05 (quinteto, 1H, CHN); 3.3 (s» 3H, OGHj); 3.35 (d, 2H, OHgQCfí^); 3.6 (d, 2H, ; OHgOfr). — 11
Passo_2i 3 Honet axi-2-(N-metil-oetadecilamino) -propanol (II a)
Obteve-se este composto por bidrogenilope durante 5 boras & temperatura de 40°0 e a pressão de 40 psi (275880 Pascal) do composto 4a om clorofórmio, utilizando como catalisador 10% de paladio-em-carvão. OOP rfs 0.17 (OHQlj/wleQH; 95 í5 » *A) *ϊ«399. IV (cm-1) 3410 (OE) ? 1120 (O-O-IJe); 1050 (0-0-0) EMnAí 300 Mz, 2.25 (s, 3H, N-CH5); 2.5 (m, 2E, HGEg); 3 (m, 1H, Gp); 5.30 (m, 3H, 0HP00H,, OE); 3.35 (β, 3H, GOH*); 3.6 (m, 21, OHgOH). II. Exemplo preparatório do composto de partida da fórmula Hb de acordo com o esquema III de reacção: Bl*0H3, J12-018H37, E3-0H3.
Passo 2i 2-fenil-5-metoxi-l,3-dioxano (2b)
Obteve-se o composto 2~fenil-5-bi&roxi* -1,3-dioxano de acordo com o processo descrito por VerlE&ade P.E. e Van Roon J.D. (Eec. Irav, Cbiau Pays-Bas, 61, 831, 1942). P.f. 80°0.
Preparou-se 10 g de sal de sódio do composto lb, obtido por reacção com ridreto de sódio em dime-til-íormamida e depois tratou-se com 16 g de iodeto de aetilo. Agitou-se a mistura a temperatura de 50°0 durante 5 boras e depois eliainou-se a dimetil-formamida no vácuo. Bissolveu--se o resíduo em dicloro-metano lavou-se e secou-se. Evapo-rou-se o solvente e submeteu-se o produto a cromatografia so-• bre gel de silica (eluente; diclorometano) para proporcionar . composto 2b. -12 -
Rendimento* 75% p.f* >1°0; M. * 194 COP ri* 0.32 (Petroleum ether/dietbyl ether 30*30) IV (cm"1) 3100, 3060» 3040 (OE,90, 1600 (0*01), 1100 (0-0) ΤώίΐΛ* 60 .Ο,ΙΖ» GBGlj 2LI3 ($) 3*4(s, 3H, CGH5>8 3*8 (s, 1H» HOPIle)? 4 (a* 4H, GH^-Q}; 5*3 (s, 1H, 0^ 9)» ?·'+ (a* 5H» P>.
c/^H
Passo ?,* 3-*benziloxi-2-m.etoxi~propanol (3¾)
Dissolveu-se 4,2 g do composto 2b em 10 ml de tetra-M. &ro furano a temperatura de 0°G. Adicionou--se lentamente uma solução de BH3 em tetra-bldrofurano (Ia.I, 30 ml), sob agitação. LJanteve-se a agitação durante 48 b a temperatura ambiente. Depois arrefeceu-se a mistura a temperatura de 0°0» temperou-se com água fria e extraiu-se com éter de etílico eliminou-se 0 solvente e submeteu-se o produto impuro a cromatografia (eluente; eter do petr-5leo/eter de etílico» sucessivamente nas proporções de 80:20 e 70*30 em volume) para proporcionar 2,6 g de composto jjb (62%) OOP rf* 0.23 (eter do petróleo/eter dietilico, 50*50 v/v) viscosidade* 1.1*196 IV (cm”1) 3400 (OH) 310G-3G60-3040 (GH,0f) 1600 (0*0) 1100 (C-o; RiiN-%: GDG15, ®iiS. (£) 60 Mz 2.6 (12, OH); 3.4 (c, 3H* OCI^); 3-5 (m, 5B. glieerol). 4.5 (s, 2H, GH2gr>; 7.3 (5H* 9).
Passo 4* 3-benziloxi-2-metoxi-l-metano-sulfonilcxi-propano (4¾) - 13 - L una solução de 5* 38 g (30 mal) de composto 3b e de 10 ml de trictil-amina em 100 ml de dter de etílico seco e 50 ml de diclora-metano adicionou-se sob agitação uma quantidade de 6, 84 g (60 suaol) de cloreto de we;;ano--sulfonilo em 50 ml de dieloro-metano e meteu-se a mistura ao refluxo durante 3 boras. Depois adicionou-se água* decantou--se a fase orgânica» secou-se e eva.porou-se. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia (eluente: Iter do petrdleo/eter de etílico» 80:20 em volume) para proporcionar 6 g (74,5) ie composto 4b* GGF Sffi 0*35 (OHGlj) viscosidade* ú=2?4 IV (cm*”1) 1600 (0*0); 1350 (S02); 1170 (SQg); 1100 (G-0-) ΒΗηΑ: CDGlj, WB (f) 60 I.iHz 3 (s, 3H* SQgCHj); 3.4 (s, 3H, GLíe); 3*5 (d, 2H» OHgOOH^); 3.8 (m, 1H* HCOLie); 4.4 (a, 2S« OHgOcSOg); 4.6 (s» 2S, 0Η2?); 7.4 (5H, 0).
Passo 5i 3-benziloxÍ-2-metoxi-L-metil-H-octadecil-propilamina ( 5b)
Dissolveu-se 5*4 g. (2D mrnol) de composto 4b em 15 ml de dimetil-sulfoxido e adicionou-se a uma solução de 5*7 S (2? mmol) de H-metil-octa&ecilamina e de 1.4 ml de trietil-amina era 60 ml de dimecil-sulfoxido, Agitou -se a mistura â temperatura de 80°0 durante 24 boras. Blimi-nou-se o diraetilsulfoxido. Dissolveu-se o resíduo em dicloro-HBetRso. Lavou-se e secou-se. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia (eluente: diclorometano-metanol» 93í2 em volume) para proporcionar 4» 2 g de composto jgb (46Ç5) · GGF rfi 0.42 (OH^lg/meOíI 95i5* v/v) viscosidade. *i*461 IV (cm·*1) 1100 (G-0-) CDC1,, ms (í) 60 tóHz , 0.9 (t, 3H, (0HX); 1.25 (simpleto largo, 323); 2.3 (s, 3H» ; N0H5); 2.6 (m, 4H» aHg-JTGHg)* 3.45 (s, 3H, OOH^); 3.6 <m, - 3H, ΟΗΟΜβ e OHgQCH^j. 4>6 ^ qh^}, 7.4 (5H, çf). - 14 - ί\ ιΛ
Passo 6ϊ 3-(3j-metil-octaáôcilamina) -2-metoxi-propanol (Ilb)
Obteve-se este composto por bidrogeno-lise durante 5 horas a temperatura de 40°0 e a pressão de 40 psi (275880 Pascal) do composto em cloroformio utilizando como catalizador 10% de paladio-em-carvão · OOP rf: 0.35 (OHgOlg/MeOH, 95:5, v/v). iã-371 IV (cm*1) 34-50 (OH) i 1110 (0-0-Me)| 1060 (C-OH) : 60MHz, ODOlj , 2.3 (s, 3H, NCH5)j 2.6 (m, 4H, CH^CSLjh 3Λ5 (s, 3H, OGH^)*, 3.6 (m, 3H, GHQMe e GHgOH); 5.3 (1H, OH). III. Exemplo preparatório do composto de partida da fórmula Ilb de acordo com o esquema III de reaeção: R1.CH3, R2-«018HC7» R3-G2H5
Utilizou-se o mesmo processo descrito no exemplo II preparatório.
Passo 2s 2- fenil-5-etoxi-l,3-dioxano (2b)
Rendimentos 70% OOP rfs 0.74- (GH2Gl2AíeOH, 98:2, v/v)
Passo 3s 3- benzil~oxi-2-etoxÍ-propanol (5b)
Rendimentos 78% OOP rf s 0.47 (GHgOlg/leOH* 98:2, v/v)
Passo 4s 3-benzil-oxi-2-etoxi-l-metano-sulfonil-oxi-propano (4b)
Rendimentos 71% . OOP rfs 0.59 (GH2Gl2/MeOH, 99:1, v/v) - 15 -
Passo 5¾ 3-Penzil-oxi-2-etoxi-N-metil-N-octadeeil-propil-amina (5¾) Rendimento: 61% CGP rf: 0.44 (CH2Cl2/MeQH* 95:5* v/v)
Paaso 6: 3-(N-metil-octadecilamina)-2-etoxi-propanol (11¾)
Rendimento: 92% OOP rf: 0.52 (0H2012Ale0H, 95:5* v/v) IV. Exemplo preparatório para a preparação do material de partida da fórmula IIP de acordo com o esquema III de reacção; Rl-H, R2-018H37* R3-CH3 0 procedimento dos passos números 1 a 4 e idêntico ao descrito nos passos 1 a 4 do exemplo II preparatório.
Passo 5: 3-octadecIlamina-2-metoxi-l-Penziloxi-propano (5¾)
Recorreu-se ao procedimento do passo 5 do exemplo II preparatório, utilizando octadecilamina em vez de N-(metil) octadecilamina* OOP rf: 0.39 (0Η2012/ώβ0Η, 95/5* v/v).
Passo 6: Proteção do grupo amino 3-R tN-(Benzil-sulfonil-octadecil) amino-2-metoxi-l-Penzil~ -oxipropano (5*P) GPteve~se um composto ^P por reacção de cloreto de Penzilsulfonilo com o composto £P em presença de NET3 utilizando 0H2012 como solvente a temperatura ambiente durante um período de 24 P. IV (dm*1) 1350 e 1190 (S02) 16 -
Passo 7; 3-N ,N-(benzil-sul£onil-octadecil) aaino-2-metoxi-propano-l-ol (Ilb)
Fez-se a clivagem do grupo benzilo uti-li zando Me3 311 em CHg 012 a temperatura ambiente durante 20 minutos· 00F rfj 0*21 (hexano, acetato de etilo 70 í30 v/v) * V* Exemplo preparatório para a preparação do composto de partida da fórmula Ilb de acordo com o esquema 17 de reac- ção, via Aí Rl-GHJ, R2*G18H37» B3*GM0H3 « 0
Passo 1: 3-(N-metil-actadecilamina)-2-metil-carbamoiloxi-l-tritiIoxi~ -propano (7b)
Ilustra-se a preparação do composto 3-(N-metil-octadecilamino)-I-tritiloxi-propano-2-ol 6b no exemplo 1 preparatório» passo 2.
Durante tres dias aqueceu-se a temperatura de 40°0 uma solução de 3-(E-metil-oeta&eeilen&na)-l-tri— tiloxi-propano-2-ol 6b (6,10-3 IS)« piridina (1 ml) e de iso-cianato de metilo (1,2 ml) em benzeno seco (45 ml)* Após a eliminação do solvente purificou-se o residuo por cromatogra-fia em coluna utilizando 0H2012 como eluente para proporcionar o composto (7b).
Rendimento i 80% M«661 OOP rf: 0*65 (OHGlj/MeQH, 98:2, v/v) IV (cm**1) 3350 (RH); 3080 , 3050 , 3020 (ArGH), 1695 (0-0); 1600 (0*0) RMN**%; 60 MHz, ODGl^, IMS, Ç 2.8 (d, 3H* COKHGHj); 3*4 (m, 2H, GHgOIr); 4,8 (m, 1H, GONH0H5)í 5 (m, 1E, HC000E) - 1? -
Passo 2: 3-(N-metil-oetadecilaaina)-2-metil-carbam0iloxi-propanQ~l-Ql
Cm)
Obteve-se este composto por bidrogeno- lise do composto 7b, OOP rf: 0.35 (OHCl^leGE, 90:10, v/v) M-414
RiíErtu 60 UHz, ODGl^, *MS,/ 1.8 (1H, OH); 3*8 (d, 2H, GHgOH); 5 (m, 1E, HCQCQK); 6.4 (1H, OOHHCHj) VI. Exemplo preparatório do composto de partida da fósaaula Ilb de acordo com o esquema 4 de reaeção via Bs R1-GH3 ♦ R2-G18H37» H3--GN(GE3)2 n
O
Passo 1: 3-(N-rme til -octadecllamina) -2-2? #-( diaetil) -carbamoiloxij-l--tritiloxi-propano (7b)
Durante três dias manteve-se ao refluxo uma solução de 3-(H-metil-ootaâleoilamina)-l-tritiloxi-propano--2-ol 6b (5 »4 mmol) e de 1,4 g (15*5 mmol) de cloreto de dime-tilcarbamoilo em 30 ml de piridina. Após a eliminação da piri-dina dissolveu-se o resíduo em dielorometano, lavou-se e secou -se. Evaporou-se o solvente e submeteu-se o produto impuro a cromatografia em gel de sílica para proporcionar 1,53 δ (42$) do composto 7b. *1*675 OOP rf i 0.1 (GHgOlg/MeOH, 91:1, v/v) . IV (cnT1) 1700 (0-0); 1600 (0-0)
Rsnrtíí 60 MHz» ODGlj, BSS, «f 2.3 (s, 3H, NGHj); 2.4 (m, aí, N0rL>); 2.6 (m, 2ff, GH^K); 2.8 /0, 6H, GON(GH3)27; 3*3 (a* 2H* 0E20 tritilo); 7*3 (a, 15H, tritilo) - 18 -
Passo 2: 3-(N-metil-octadecilamina) -2-2? ^-(dimetil) caxbamoiloxij--propano-l-ol (Hb)
Obteve-se o composto de fórmula 2b por hidrogenolise do composto 7b. M*428 OOP rf: 0*43 (CHgGlg/íáeQH, 90il0, v/v) IV (cm”1) 1700 (0*0) M^í 60 Mz, GD015, as©,/ 2.9 2?» €H, N(CH5)2J; 3.S (d, 2EI, CB20H); 4 (1H, OH); 4,9 (m, 1H, HOOOON) VII Exemplo preparatório para a obtenção do composto de partida da fórmula IIc, de acordo com o esquema V de reac-ção; R1-CÍI3, R2-018H37, R$*0H3
Passo li 2-fenil-4-metoxi-aetiÍ-l,3-dioxolano (2o)
Obteve-se este composto ao mesmo procedimento descrito no exemplo II preparatório, passo 2, mas partindo de 2-fenil-4-bidroxi-metil-l ,3-dioxolano lc em vez de 2-fenil-5-bidroxi-l,3-ôioxano 1b. Rendimento de 7%* Produto viscoso. OOP rfϊ 0,60 (CH2012/tfeGH, 98í2 v/v) ms^Kt odoi5, mm St (*· 3H, 5H* V). 3.35 (s, 3H, OOH5) 5 3.6 (a, 2E, CSgOOEj); 3*9 OHpO, 0H0)j $-8 (d, 1H, 0V ¢01 7.4 (m* \ / 0 / \
0 E
Passo 2i 3-metoxi-2-benziloxi-propanol (3c) - 19 -
Obteve-se este composto recorrendo ao mesmo procedimento descrito no exemplo II preparatório, passo 3* mas partindo de 2-fenil-4-metoximetil-l,3-dioxolano 2c em vez de 2-fenil-5-metoxÍ-l,3-dioxano 2b»
Rendimento i %% 00? rf; 0*23 (eter do petrcfeo/eter dietilico, 50s5Q v/v) ΕωΚ"*1Ηϊ OWl^t IMS, 6QMHz, 2*5 (1H»0H); 3*3 (s, 3fí, 00H^)j 3*6 (a, 5*1 * estrutura do glicerol); 4.6 (s, 23, OE^j ? 7*3 (5^, ¢).
Passo 3i 3-metoxÍ-2-benziloxi-l-metano-sulfonil-oxi-propano (4c)
Obteve-se este composto recorrendo ao mesmo procedimento descrito no exemplo II preparatório, passo 4, mas partindo de 3-metoxi-2-bensiloxi-propanol em vez de 3-benziloxi-2-metoxi-propanol 2b rendimento de 64% GG? rfi 0.35 (GH015) GBGlj, TãS, 60UHz* 3(s, 3H, S02CH5)j 3Λ (s, 3H, 0GH3)| 3.5 (d, 25, GH^OGH^); 3*8 (m, H, H0-Q0H2$)j 4.4 (a, 2H, GH^OaOg); 4.65 (s, 25, OH2çf)i 7*3 (5H, ?).
Passo 4t 3-metoxi-2-benziIoxi-H-metil-S-octaáecil-propiIamina (5c)
Obteve-se este composto recorrendo a um procedimento idêntico ao descrito no exemplo II preparatório, passo 5» mas partindo de 3~metoxi~2-benziloxi-l-aetano- -sulfonil-oxi-propano 4c ea vez de 3-benziloxi-2-metoxi-l--metano-sulfonil-oxi-propano 4b. - 20 -
Rendimentos 50 % OOP rfj 0.42 (0H2012/Me0H* 95:5* v/v) mrhii 60 Mz,$ 0.9 (t, 5H, CH5); 1.5 (s* largo 32H); 2*5 (s* 3H, HQHj); 2.5 (m, 4H, 0H2N0H2)*» 3.4 (s, 3H, OGH^j 3*6 (m, 3H, CHgOMe, OHOCH^)* 4.7 (s, 2E, GH^); 7*3 (5¾, ?)*
Passo 5; 3-(N~metil--octadecilaiaina)-l-metoxi-propan-2--ol (IIc)
J
Obteve-se este composto por Mdrogeno-lise do composto jjjc sob as condições descritas no exemplo II preparatdrio, passo 6.
Rendimento: 90% OOP rf: 0.35 (OHgClg/MeGH, 95:5* v/v) VIII. Exemplo preparatdrio para a obtenção do composto de partida da fdrmula IIc de acordo com o esquema V de reaeção: KUH, R2-18H37* R3-GH3.
Os passos 1 a 3 idênticos aos descritos no exemplo VII preparatório, passos 1 a 3*
Passos 4 a 6: 0 procedimento para a preparação de 3-metoxi-2-benziloxi-H-octadecil-propilamina (5c), para a reac ção de protecção do grupo amino para proporcionar 3-metoxi-2--benziloxi~N-(benzilsul£onil-octadecil)propÍlamina (5*c) 4 clivagem do grupo benzil, foram idênticos aos descritos no exemplo IV preparatdrio, passos 5 a 7* A presente invenção serâ laelbor compreendida após a descrição dos exemplos que se seguem* - 21
Exemplo 1¾ 3-metoxi-2-(l-metil-Qctadeeilamina)-propanQl-fosfocolina
Composto de fórmula Ia em que B1*GH3» R2-*18H37» K3*CH3 O n A* -P-0(CH2)2-, Y*t(CH5)3 n O"
Dissolveu-se em 20 ml de benzeno seco uma quantidade de 2 g. (3 mmol) de 3-metoxi-2-(IT-metil-octa-decilamina)-propanol (lia) e 3 ml trietil-amina e arrefeceu--se a mistura a uma temperatura de 5°0 sobre uma atmosfera de azoto. Sob agitação adicionou-se 1 S (7 mmol) de 2-cloro-2--oxo-1,3,2-dioxafosfolano em 4 ml de benzeno e manteve-se a agitação durante a noite. Filtrou-se o sal de amino e lavou--se com benzeno. Evaporou-se o filtrado até a secagem sob pressão reduzida. Dissolveu-se ar resíduo em 20 ml de cianeto de me tilo seco e transferiu-se para um reactor, Adicionou-se 20 ml de cianeto de metilo saturado com trietil-amina gasosa e aqueceu-se em mistura a temperatura de 65°0 durante 24 h,
Ao arrefecer separou-se um sólido* Filtrou-se e submeteu-se a cromatografia sobre gel de silica (eluente t cloroformiome-tanol 90í10 depois ?Q:3Q em volume» e a seguir metanol) para proporcionar 1,1 g (39%) do composto em epígrafe. M-564, p.f. 244°C. CGF rfs 0.256 (GHGl^/tíeOH/tSíH^OH} 7Q}2Qt?» v/v/v) IV (οπΓ1) 1240 (P*Q)} 1090 (0-0) j 1040 (P-0-) RMN^Hi 500 liSz GD?0D (*EáS) f 0.8 (t» 3H» 0¾)} 1.25 β largo» 30H, 1.45 (t* 2H» NGH20H2); 2.3 (s, 3H» 10¾)} 2.45 (m* 2H» 10¾)} 2.$ (m» 1H, OHgN); 3.3 (S, 3H» 00¾)} 3*35 /1» 9H» I (0¾¾ J7; 3*5 (m, 2H» 0H20GH3)} 3*7 (m» 2S» CH^T)} 3.93 0&* 2E, GH2OF) } 4.25 (m, 2H, FOGHg). - 22 -
Exemplo 2: 3-metoxi-2-(H-metil) octadecilamina-l-^' -(N-piridinio)--hexanoiloxi)-propano.
Composto de fórmula IA em que R1*CH3, E2.018H37» E3-CH3.
À*"G—(CHg) * n*5, O
Gota a gota adiclonou-se uma solução de 3-metoxi-2-( N-metil-octadeeilamina)-propanol (IXa) (3*5 S* 9 mmol) e de Et3Ef (25 mmol) em 15 ml de clorofórmio isento de etanol a uma solução de cloreto de 5-bromo-liexanoilo (10 mmol) em 10 ml no mesmo solvente e a temperatura de 0°0 sob uma atmosfera de azoto* Após a evaporação do solvente adicio nou-se 30 ml de piridina seca ao resíduo obtido e depois agitou-se a mistura a temperatura de 80°C sob uma atmosfera de azoto durante 24 iu Eliminou-se a piridina no vacuo e purifi cou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente CHCL3 e depois CHCL3Ale0H 90sl0) para proporcionar 2*47 g (70%) do composto em epígrafe* ií*627 CCF rfi 0.19 (GHCl^/MeOH, 70í30, v/v) IV (cm"*1) 1740 (0*0); 1640 (piridina) «artu 500 MHz, GDOlj* TtíS £ Λ (m* 2H, G0GH2GH2CH2)| 1.6 (m* 2H» 000H20H2); 2.1 (m* 2S» ϊ2ΟΗ2-Ν); 2.35 (t, 2H* 00GH2) ; 5*05 (t, 2E, GHgN)j Lridinio 8.1 (t, 2H, H||)i 8.6 (d, ΙΕ» H ^); 9*5 (d, 2H,
Ck) * aasafts-2» 3Hmetoxi-2-(E-metil) octadecilamina-l-( 5 * -(E-piridinia ) --pentil-earbamoil)-propano * 23 -
Composto de fórmula IA em que E1*0H3, E2*018H37 e B3*OH3 A—C-M(CHP)c-,
II 0 +Γ“ n*5* ttHST 0 \ )
Durante dois dias aqueceu-se a temperatura de 80°G uma mistura de 3-metoxi-2-(K-metil-.octadecila-mina)-propanol (lia) (3 »5 S» 9 mmol), de isocianato de mopentilo (12 mmol) é de 30 ml de piridina* sob uma atmosfera de azoto* Eliminou-se a piridina ao vácuo e dissolveu-se o resíduo obtido em CHC13» lavou-se e secou-se. Evaporou-se o solvente e submeteu-se o residuo a cromatografia (eluente: CHC13 e depois GHC13/Me0H» 95 í5» 90í1O) para proporcionar 2,1 g. (40%) do composto em epígrafe. m«642 CGF rf; 0.23 (CHClj/iileOH* 70s3G* v/v) IV (Cm"1) 3350 (®), 1720, GOM), 1640 (piridina) BMlThis 500 iMzf GDClj, TUS $
ai, h^).
Exemplo 4: 3-(2T-metil-octadecilamina)-2-metoxi-propanol-fosfocolina Composto de fórmula Ib em que B1»0E3, E2**018E37 e H3*GE3 0 it /l«-J?-0(GH2)n-, Y-2T(CE5)$ n - 24 - 0 f·.. ____
Preparou—se este composto recorrendo a um método idêntico ao descrito no exemplo 1, mas partindo de 5-.(N-metil-octadecilamina)-2-metoxi-propanol (Ilb) em vez de 3-metoxi-2-(N~metil-oetadeeilamina)~propanol (lia)
Rendimento; 46% 1,1*564 GOF rf: 0.22 (CHGl^/MeQH/M^QH, 70**30 7, v/v/v) IV Cem”*1) 1240 (P*0); 1100 (0-0-); 1040 (P-0). 1141-½} 500 MHz, GD^QB, W (f) 0.9 (t* 3H, GHj); 1.25 β largo, 30H» C0H2)15.J; 1*5 Cm» 2H, NGE^CHg) . 2e2^ (s> 5Hí hgH5)j 2.4- (m, 23» 10¾); 2*55 Cm» 2H, OH^J) j 5.2 /s, 911, I (GE5)5 J\ 5*4-5 Cs, 3H, OGH^) j 3*55
Cm, 1H, GHOGHj); 3.65 Ct, 2H, GHgM) 5 3-9 Cm, 2S, GHgOP) ; 4-.3 (m, 2Bt, P00H2).
Exemplo 5: 3-(N-metil-octadecilamina)-2-etoxi-propan-l-ol-fosfocolina
Gomposto de féraula Ib em que R1*0H3, E2-018H37 e B3*02H5
Q * + A—P-0(GH2)2-, T-H(OH5)5 f 0“
Preparou-se este composto recorrendo a um procedimento idêntico ao descrito no exemplo I mas partindo de 3-C^-metil-octadecilamina)-2-etoxi-propanol Ilb em vez de 3-metoxI-2-(H-metil-oetadeeilamina)-propanol Ilb.
Rendimento? 32% MH*«579 GGP rf: 0.195 COHGljAíeOH/M4OH4» 70:30:7, v/v/v)
Mf1 Hs 500 «1Hz, GJ^QD, SIS, <f 0.9 C2t, 6H, 2GH5)í 1.25 /1 largo, 30H, C0H2)15J?; 1.5 Cm, 2R, NGH20H2)í 2.27 Cs, 3H, 1Í0H3); 2,4- (m, 2H, ΙθΗ2)? 2.55 (m, 2E, GH2N)j 3.2 β, 9H, H COH3*55 (a, 1H, OHOQH^)? 3*65 Ct+9* 4H, OH^S+OGH ); 3*9 (m, 2H, OHgOP)? 4.3 (m, 2H, pogh2) ,
Orr
Exemplo 6; 3-octadecilamina-2-metoxi-propano-l-ol-fosfocolina Gomposto de fórmula 1¾ em que R1*H, E2-C18H37 e R3-GH3 0 * + A.-P-0 (CHg) 2- , Y»N(OH3 ) 5 i 0“ 3-N ,N-(benzil-sulfonil-octadecil) amino-2-metoxi-propano-l--ol-fosfocolina.
Obteve-se este composto recorrendo a um procedimento idêntico ao descrito no exemplo 1 mas partindo 3-E ,H-(benzilsulfonil-octadecilamino-2-metoxi-propano-l-ol--(Ilb) em vez de 3-metoxi-2-(lT-me tiX-octadecilamina)-propanoX (Ha)
Rendimento: 3% OGF rf: 0.29 (OHOXyiiíeOH/SH^OH, 70:30:?, v/v/v) 500 iMzr 01),01), íeis (í) + * so 3.15 £s+m, 12H, e 2 J\ 3.35 (s+m, 5H» OGl^ e 2 + OH^-SO^; 3.55 (m, 3K, OHOCH^ e OH^j 4.3 (m, 2H, P0GH2); 4.4 (m, 4H, GHgQP e SOgOE^i ?*40 (5H, 0). 3-octadecilamina~2~metoxi-propano-l-ol-f osfocolina re&cçâo de desproteção:
Obteve-se este composto por Mdrogeno-lise do composto 3-ΪΤ ,N-(benzil-sulfonil-actadecilamino-2-me-toxi-propano-l-ol-fosfocolina utilizando niquel de rana e como catalizador. CGF rf: 0.1? (GHOX,/MeOH/NH,OH, 70:30:?, v/v/v) M-550 RMíf^H: 500 azt CB^OD, TMB ($) • 26 * Υ
9Η, + ô GHJK);
Exemplo 7t 3-(N-metil-octadecilamina)-2-metil-carbamoil-oxi-propano-l- -ol-fosfocolina
Composto de fórmula Ib em que EUGH3» B2«C18H37 0 »
Bj—CHHOHj, A»-P-Q(0H2)2-, n ♦ O O" A uma solução agitada e arrefecida (5°0 constituída por 3-(l?-metil-octadeeilamina)-2-metil--carbamoiloxi-propano-l-ol (Ilb) e por 3 ml de ΗΞΤ3 em benze-no seco (20 ml) adicionou-se uma solução de 2-cloro-2-oxo--1,3,2-dioxafosfocolina (2 g, 14 mmol) em benzeno (4 ml), sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura a uma temperatura ambiente durante 8 b e depois filtrou-se» Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em GH30U seco ($0 ml) e transferiu-se para um reaetor» Adicionou-se 30 ml de uma solução de GH3GE saturado com NM13 gasoso e aqueceu-se em mistura a temperatura de 65°C durante 24 b. Evaporou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatogra-fia sobre gel silica (eluente: CHG13/i©0H, 90í10 e depois 70:30 e a seguir 30í70 e depois metanol) para proporcionar 1*7^ S (4-3%) do composto em epígrafe* MH+-581 OOP rf s 0*25 (CHCl5/MeGHAlH40H, 70;30í7) IV (cm-1) 3350 (BH); 1700 (0*0); 1250 (P=0); 1100, 1050 (G-O-G e P-0-0) ΗΜΗ^Εί ODjOD, S (£MS), 500 Mz 2.3 (s, 3H, HOfíj)| 2.45 (a* 3S, HOHg)5 2.6 (a, 2H, GH^Q$ ! 2.75 (d, 3E, 00NHGH3); 3»4 /1* 9H, H(VH5)5 J\ 3*7 0&» 2H* „ 27 - CH^Os 3.95 Cm, 2H, GHgGP); 4.3 (m, 2E, PGGK2)í 5 (m, 1H, HCOOON) ; 7 (1H, GOIftí)
Exemplo 8t 3-(N-metil-octadeeilamina)-2-(]!? ,R-(dimetil) carbamoiloxi-pro--pano-l-ol-fosfocolina
Composto de formula 1¾ em que EUCH3, E2-C18H3?
O R5«-01T(0H5)2, À--P-Q (CEg) 2 * M(CH5)5 tt t O 0“
Preparou-se este composto recorrendo a um procedimento idêntioo ao descrito no exemplo 7 mas partindo de 3-(E-metil-octadecilamina)-2-(Η,I-(dimetil) oarbamoi-loxi)-propano-l-ol em vez de 3-(l?-metil-octadecilamina)-2--metil-carbamoiloxi-propano-l-ol.
Rendimentos 40% NH*«594 CGF rfs 0.3 (GHCl^/iãeOH/M^QH, 70:30 .*7* v/v/v) IV (cm**1) 1700 (0-0); 1250 (P-O); 1100,1050 (C-0-0, P-O-G)
BMSrhli GD^GB, TwS, 500 MHz, S
2.2 (s, 3H, NGH5); 2.35 (m, 2H, HCHg); 2.55 (m, 2H, GHgR); 2.85 6H, C0R(CH3)2_7; 3*25 Z«* 9H, á(Vfí3)3<J; 3.55 (m, 2H CHgS); 3.9 (m, 2H, CHgOP); 4.25 (m, 2H, PGOHg); 4.95 (m, 1H, HCOCQN)
Exemplo 9s 3-(lí-metil-octadecilamina)-l-metoxi-propano-2-ol-fosfocolina
Composto àe fdraula Ic em que R1-CH3, R2-G18H37 O " + r5-ch5, y—p-o(oh2)2-, y«e(gh3)3 * hm» 0
Obteve-se este composto recorrendo ao descrito no exemplo 1 mas partindo de 3-(F-metil-octadecila- - 28 - r*. mina)-l-metoxi-propano-2-ol (IIc) em vez de 2-(lí-metil-octadecji lamina)-3-metoxipropanol (lia)* 00F rfi 0.24 (GHG1 j/neOH/KH^OH, 70:30:7, v/v/v)
Rendimento: 3554 p.f 248°G 17 (cm”1) 1240 (P«Q); 1100 (0-0); 1040 (P-0) RMN^: 500 MEz, GBjOB, (!MS) $
J 0.82 (t,3H,GH5); 1.25 £s, 3QH, (GH2)|5<J; 1.45 (tf2HJS-OHgOHg); 2.2 (s,3H,H0H5); 2.35 (m,2íí,HGH2); 2.55 (m,2H»GH2H); 3.2 ^5,93^2(0^)^7¾ 3.55 (s,3H,GGH5); 3*5 (m,2H,GH200H3); 3*6 (mf2HtC2I^r+) 5^4.25 (m,2H,P0GH2); 4.3 (ΙΗ,ΟΗΟΡ). “
Exemplo 10: l-octadecilamina-3-metoxi-propano-2-ol-fosfacalina
Composto de fórmula Xo em que R1«E, E2*018H37 e E3*0H3* 0 n A*-P~0(0H2)2-* Y»Í(GH5)3 f 0~
Obteve-se este composto recorrendo ao procedimento descrito no exemplo 6, tendo-se feito a preparação e a desprotecção no composto 1-E,E-(benzil-sulf onilocta-decil)amino-3-metoxi-propano-2-ol-fosfocolina. M«550 OGF rf: 0.20 (CHGl^MeOH/SH^Ol, 70:30:7, v/v/v) RMN"%: 500 MHz, GB^OB, QM2S) <f 2.9 (m, 3H, m e NCHg); 3.1 (m, 2S, Ciyr); 3.4 £s, 9H, N(GH5)3-7; 3.55 (s, 3H, 0GH3); 3.7 (m, 2H, GHgS); 3.85 (m, 2R, 0H20ile); 4.5 (m, 2Hf POOHg); 4.6 (m, 1H, GHOP). -29
Toxicidade
Determinou-se a toxicidade dos compostos da presente invenção através de um ensaio por administração oral nos morganhos recorrendo aos métodos habituais· Os correspondentes valores Dl 50 são superiores a 650 mg/Eg·
Farmacologia
Determinou-se a capacidade dos compostos da presente invenção para inibirem a proliferação de células de tumores in vitro.
Inibem a proliferação das células de tumores HL6Q e A .427 apés 24 h. HI»6Gí linha celular da leucemia promileocitica. A*427s Linha celular do carcinoma do pulmão.
Demonstram um efeito citostatico para uma dose de 0,02!&I a que não constitui uma dose téxica para essas duas linhas celulares de tumores· Globalmente a linha celular do carcinoma do pulmão demonstrou ser mais sensível do que a linha celular da leucemia promielocitiea«
Descreve-se seguidamente com maior exactidão o efeito dos compostos da presente invenção sobre a proliferação a longo prazo.
Todos os exemplos da presente invenção foram testados e comparados com dois compostos afins da técnica anterior. 0 composto 1-0-octadecil- 2-O-metilgli-cero- 3-fosfocolina (Et-18-Q0H3 ou metoxi PAFj ândreesen* 1988) 0 composto 5-octadecil-l-O-tetradecil-propano-l» 2-diol-2-G— -fosfocolina (composto (D)). - 50 -
Para este estudo utilizou-se uma linha celular do adeno-carcinoma do cclon designada por ΒΪ.29; são células dependentes de fixação.
As células ΗΪ.29 desenvolveram-se em meio do Coy médio (Flow Labs) enriquecido com 10% de soro de fecto de bovino (PBS; Gibco). 0 meio de crescimento continha 100 unidades/ml de penicilina e 100 mg/ml de estreptomicina (Flow Labs).
Os compostos da presente invenção e os compostos (D) e Bt-18-00H3 foram dissolvidos numa solução contendo 60% de etanol e 40% de uma solução salina de tampão fosfato (PBS; Plow Labs),
Procedeu-se a diluições em série em PBS, A dose testada foi de 0*02 mM, 0 tempo de tratamento durou 24 h a temperatura de 3?C.
Avaliou-se o efeito dos compostos da presente invenção sobre a proliferação celular a longo prazo e sobre a sobrevivência estudando a eficiência de revestimento e a morfologia das colonias de H2.29» Para se efectuar P * este estudo recorreu-se a 5*10 células H2.29 previaaente tratadas com compostos diferentes da presente invenção durante 24 h as quais foram inoquadas em 25 cm2 de uma área de crescimento tecidual em balões de cultura.
Bstas culturas celulares foram depois incubadas a temperatura de 37°0 durante quinze dias. Decorrido esse período de incubação todas as culturas celulares foram lavadas duas vezes com PBS* fixadas oom 70% de etanol durante 30 minutos e coloradas durante o mesmo período de tempo com G-iemsa a 10% (Sigma Chemicals). 0 resultados são expressos pela "eficiência de revestimento relativa" (33 .R,) cu^o valer e calculado pela expressão seguintes -31 - ,, rj número de colonias formadas ,ΛΛ
* - iv XUU número de células revestidas Encontrando-se resumidos nos quadros que se seguem.
Descobriu-se que as colonias formadas apés tratamento com os compostos da presente invenção perderam o seu perfil regular, possuem uma reactividade inferior ao corante Giemsa e as suas dimensões são menores do que as das colonias não tratadas. CGMPOSÍQS E.R. 05) COMPQSÍOS E.R. 05) Controlo 100 + 4.3 ES, 5 20.6 + 1.? mm St-18-0GH5 39 + 1.5 ΈΚ 6 26.4 + 1.7 ** (S) 34 +_ 2.3 M 7 22.3 + 2,2 *** EX 1 21.9+ 1 *0 #*» EX 8 19*9 + 0.9 mm* EX 2 24 «3+ 1*4 mm EX 9 20,2 + 1.2 mm EX 3 27.1+ 2.1 * EX 10 25.4 +_ 2.7 * EX 4 45.6+ 3.0 m
Os símbolos estatísticos referem-se a comparação entre cada composto e o composto de referência EI-19-QCH3· Os diversos símbolos : NS, *, *« e mmm indicam que o resultado e não significativo, significativo, muito significativo e altamente significativo, respectiva-mente. 32
c;;
RIinmOACiO
Processo para a preparação de derivados de slicerol de fórmulas gerais Ia, Ib e Ic -0¾ —mxR2 -0¾ -¾¾ -0S- 5 —0-A-Y —— 0——Y — O-A-I —^1¾ Ia Ib Iç em que:
It^ representa um átomo de hidrogénio um grupo alquilo inferior possuindo até 5 átomos de carbono;
Kg representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 10 e 24 átomos de carbono;
Kj representa um radical ariio, alquilo, 0QHH- ou CGH-dialquilo , possuindo cada grupo alquilo entre 1 e 6 átomos de carbono; i. representas
-C-(0H£)n-, tf 0 ~p-o-(oh2)2-, 0 -a-l!H-(CK?_)n-, tt 0 n representa um inteiro compreendido entre 2 e 10; Y representa os seguintes grupos de amónia quaternária; amónio, alquil-amónio, dialquil-amónio, trialquil-amónio, possuindo cada grupo alquilo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um heterociclo saturado ou insaturado com átomos de azo to como heteroátomo, . caracterizado por se fazer reagir, mm solvente aprótico, na - 33
Claims (1)
- presença de uma base orgânica» a uma temperatura entre QÕC e 80°0 e sob uma atmosfera de azoto» respectivamente os compostos de fórmula lia, Ilb e IIc -OH, —B2 -iIHlH2 —OH, 2 — OH — OE II a Ilb -OH, T» \D#· 2 IIc em que os radicais %» H2 ® Hj possuem as significações anteriores e Bg representa um grupo ou -Ε(302ΟΗ29θΗ2* em que representa um grupo alquilo inferior possuindo até 5 átomos de carbono5 com um excesso estequiomêtrico, varivei entre 10% e 100%, de um composto seleceionado entre 0 Cl-P<^ I * Br-Cí&y^-Ol ou 0*0*l?(afí2)nBr 0 (n possui as significações anteriores) e com um excesso estequiomêtrico, variavelmente 30% e 50% de um composto 7j seleceionado entre um derivado de amina associada aos grupos de amónio quaternário correspondentes â anterior definição de Y, e por se fazer a hidrogenólise do grupo de protecção -SO^OHg# para a obtenção de compostos de fórmula Ib ou Xc em que representa o átomo de hidrogénio· A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 22 de Dezembro de 1989 sob os tfss. 89.29074*6 e 89.29075.3. Iiisboa» 21 de Dezembro de 1990 -i-· —· 1.. .— 34 — Γ: η β 3 q a ο. "FB0GESS0 PARA A PBEPARâQÃQ DE 3EBIYAD0S BE GrLIGEEQL·" Λ invenção refero-ee a um processo para a preparação de derivados de glieerol de fórmulas gerais Ia, Ib e Ic —0K3 — ΜχΒ2 r—01i3 — ^¾¾ N\ o — 0-A-I — 0 —A—jí —— 0—A—Y _ITP^Bg Ia Io Ic que compreende fazer-se reagir, num solvente aprótico, na presença de uma base organica, a uma temperatura entre 0°G e 80°0 e sob uma atmosfera de azoto, r espectivanente os compostos de fórmula lia, Ilb, e IIc —ob3 í—Êã rt* L _ h0H5 -0B, -0H 1 1—OH Lb2 lia Ilb lio com um excesso estequiomêtrico, varivel entre 10% e 100%, de um composto seleccionado entre 0 0 H 01-P , Br-(GE;2)n-0-01 ou nBr 0 w 0 (n possui as significações anteriores) e com um excesso estequioaêtrioo, variavelmente 30% e 50% de um Λ \ Jcomposto Ζ seleccionado entre um derivado de amina associada aos grupos de amónio quaternário correspondentes à anterior definição de Y* e por se fazer a hidrogenólise do grupo de protecção -SO^OH^ Ib ou Ic em que para a obtenção de compostos de fórmula representa o átomo de hidrogénio. J
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