EA006070B1

EA006070B1 - Противоопухолевые аналоги ет-743

Info

Publication number: EA006070B1
Application number: EA200201209A
Authority: EA
Inventors: Кармен Куэвас; Игнасио Мансанарес; Марта Перес; Мария Хесус Мартин; Альберто Родригес; Саймон Мант
Original assignee: Фарма Мар, С.А.
Priority date: 2000-05-15
Filing date: 2001-05-15
Publication date: 2005-08-25
Also published as: UA75597C2; DE60129753T2; AU2001256496C1; EP1496060B1; HK1050193A1; DE60112286T2; EA200201210A1; SI1289999T1; EP1287004A1; AU2001256496B2; HUP0300648A2; EP1287004B1; PT1496060E; KR100777464B1; KR20030031481A; PL358258A1; DE60107241T2; SI1496060T1; KR100830717B1; DK1289999T3

Abstract

Противоопухолевые соединения, имеющие пятичленную структуру эктеинасцидина, с конденсированными кольцами формулы (XIV). В соединениях настоящего изобретения отсутствует 1,4-мостиковая группа, обычно присутствующая в эктеинасцидинах. Указанные соединения имеют заместитель в положении С-1, выбранный из необязательно защищенной или дериватизированной аминометиленовой группы или необязательно защищенной или дериватизированной гидроксиметиленовой группы.

Description

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым соединениям, а в частности к противоопухолевым аналогам эктеинасцидина 743, ЕТ-743.

Предпосылки создания изобретения

Европейский патент 309477 относится к эктеинасцидинам 729, 743, 745, 759А, 759В и 770. Описаны соединения эктеинасцидина, обладающие антибактериальными и другими полезными свойствами. В настоящее время проводятся клинические испытания эктеинасцидина 743 как противоопухолевого агента.

Эктеинасцидин 743 имеет сложную трис(тетрагидроизохинолинфенольную) структуру формулы (I):

В эктеинасцидине 743 1,4-мостик имеет структуру формулы (IV):

Другими известными эктеинасцидинами являются соединения с другой мостиковой циклической кольцевой системой, такой как встречается в эктеинасцидинах 722 и 736, где указанный мостик имеет структуру формулы (V)

в эктеинасцидинах 583 и 597, где указанный мостик имеет структуру формулы (VI)

и в эктеинасцидинах 594 и 596, где указанный мостик имеет структуру формулы (VII)

Полная структура этих и родственных соединений приводится в 1. Ат. Сйет. 8ос. (1996) 118, 90179023. Эта статья вводится в настоящее описание посредством ссылки.

В настоящее время, эктеинасцидины получают путем их выделения из экстрактов морских оболочников (туникатов) ЕЫешаксИш 1игЫиа1а. Этот способ дает низкий выход, и были предприняты поиски альтернативных способов их получения.

Синтетический способ получения соединений эктеинасцидина описан в патенте США 5721362, см. также АО 9812198. Заявленный способ является трудоемким и сложным. В качестве иллюстрации приводятся 38 примеров, в каждом из которых описана одна или несколько последовательных стадий синтеза с получением эктеинасцидина 743.

Пункт 25 формулы изобретения патента США 5721362 относится к промежуточному фенольному соединению указанной формулы (11), которое авторы настоящей заявки также называют промежуточным соединением 11 или Iηΐ-11. Это соединение имеет следующую бис(тетрагидроизохинолинфенольную) структуру (II)

- 1 006070

а ΤΒΏΡ8 представляет третгде МОМ представляет метоксиметильный заместитель, бутилдифенилсилильный заместитель.

Из промежуточного соединения 11 можно синтезировать другой представляющий интерес противоопухолевый агент, фталасцидин, см.. Ргос. Ыа11. Асаб. 8с1., И8А, 96, 3496-3501, 1999. Флатасцидин представляет собой производное бис(тетрагидроизохинолинфенола) формулы (III)

В более общих чертах, фталасцидин и родственные соединения описаны в ШО 0018233. Пункт 1 формулы изобретения относится к соединениям формулы

где каждая из замещающих групп, определенных К], К2, К3, К4, К5, Кб, К7, ΙΑ и К9, независимо выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, ОК', 8Н, 8К', 8ОК', 8О2К' , ΝΟ2, ЫЩ ЫНК', Ы(К')2, ЫНС(О)К', СЫ, галогена, =О, С(=О)Н, С(=О)К', СО2Н, СО2К', С1-С12-алкила, С2-С12алкенила, САСАалкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного аралкила и замещенной или незамещенной гетероароматической группы; каждая из групп К' независимо выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, ЫО2, ΝΗ2, 8Н, СЫ, галогена, =О, С(=О)Н, С(=О)СНэ, СО2Н, СО2СН3, С^С^алкила, С2-С_палкенила, С2-С12 алкинила, арила, аралкила и гетероароматической группы; каждое пунктирное кольцо представляет одну, две или три необязательных двойных связи;

Κγ и К§, взятые вместе, могут образовывать карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему;

и каждый из Х1 и Х2 независимо определен как описано выше для К)-Кз и, кроме того, включает различные допустимые определения.

Известны и другие природные соединения, у которых отсутствует циклическая кольцевая система с мостиками. Такими соединениями являются противоопухолевые-противомикробные бис(тетрагидроизохинолинхинон)содержащие антибиотики сафрацины и сафрамицины и природные морские продукты рениерамицины и ксестомицины, выделенные из культивированных микробов или губок. Все они имеют общий димерный тетрагидроизохинолиновый углеродный каркас. Эти соединения могут быть разделены на четыре типа, типы Ι-ΐν, в соответствии с характером окисления ароматических колец.

Димерные изохинолинхиноны типа I представляют собой систему формулы (VIII), наиболее часто встречающуюся в соединениях этого класса, см. нижеследующую табл. I.

Таблица I. Структура сафрамициновых антибиотиков типа I

- 2 006070

Заместители

Соединение		К^1,а	_К14Ь	к²¹	_к25а		_К25е
сафрамицин	А	Н	н	СЫ	0	о	СНз
сафрамицин	В	н	н	я	О	О	СНз
сафрамицин	С	н	ОСН₃	н	о	о	СНз
сафрамицин	с	н	он	сы	о	о	СНз
сафрамицин	н	н	я	СЫ	он	сн₂сосн₃	СНз
сафрамицин	3	н	н	он	о	О	СНз
сафрамицин	Ϊ3	н	н	СИ	ын₂	н	СНз
сафрамицин	Υάχ	н	н	сы	ын₂	н	с₂н₅
сафрамицин	Αάι	н	н	сы	О	О	С₂Н₅
сафрамицин	Υά₂	н	н	СЫ	ын₂	н	н
сафрамицин	^2Ь	н	о*	сы	ЫНг	н	СНз
сафрамицин		н	о”	сы	ын₂	н	с₂н₅
сафрамицин	ан₂	и	н	сы	н*	он*	СНз
сафрамицин	АН₂Ас	н	н	сы	н	ОАС	СНз
сафрамицин	АН_Х	н	н	сы	он*	н’	СНз
сафрамицин	АН1АС	н	н	сы	ОАС	н	СНз
сафрамицин	АВ₃	в	н	я	н	он	СНз

^а указанные значения являются взаимозаменяемыми ^ьгде группа О представляет группу формулы (IX)

Ароматические кольца типа I наблюдаются в сафрамицинах А, В и С; С и Н; и 8, выделенных из 81гер1отусе5 1ауснбн1ас. в виде минорных (второстепенных) компонентов. Циано-производное сафрамицина А, названное цианохинонамином, описано в 1арапеке Кока1 1Ρ-Α2 59/225189 и 60/084288. Сафрамицины Υ₃, Υά₁, Αά₁ и Υά₂ были продуцированы 8.1ауепбп1ае путем прямого биосинтеза при внесении в культуральные среды соответствующих добавок. Димеры сафрамицина Υ₂₁, и Υ_2Μ, образованные путем связывания азота у С-25 одного звена с С-14 другого звена, также были продуцированы в культуральной среде 8.1ауепби1ае, в которую были введены добавки. Сафрамицин ΑΒ₁(=ΑΗ₂), продукт микробного восстановления сафрамицина А у С-25, продуцируемый Вйобососсик ат1борЫ1ик, был также получен путем нестереоселективного химического восстановления сафрамицина А боргидридом натрия в виде смеси (1:1) эпимеров, с последующим хроматографическим разделением [второй изомер ΑΗ₁ является менее полярным]. Другой продукт восстановления сафрамицин ΑΒ₃, 21-дециано-25-дигидросафрамицина А (=25-дигидросафрамицин В) был получен посредством того же самого микробного превращения. В результате микробного превращения сафрамицина А другого типа с использованием ЫосагФа продуцировался сафрамицин В, а в результате последующего МусоЬас1епит-восстановления продуцировался сафрамицин АН¹ Ас. 25-О-ацетаты сафрамицина АН₂ и ΑΗι были получены также химическим способом для биологических исследований.

Соединения типа I формулы (X) были также выделены из морских губок, см. табл. II.

Таблица II. Структуры соединений типа I из морских губок

- 3 006070

	Заместители
		К^14Ь	к²¹	я
рениерамицин А	ОН	и	и	-С (СНз) =сн-сн₃
рениерамицин В	ОС₂Н₅	н	н	-С(СН₃)=СН-СН₃
рениерамицин С	он	О	О	-С (СН₃) =СН-СН₃
рениерамицин ϋ	ОС₂Н₅	О	О	-С(СН₃)*СН-СН₃
рениерамицин Е	н	н	он	-С(СН₃)=СН-СН₃
рениерамицин Е	ОСНз	н	он	-С(СН₃)=СН-СН₃
ксестомицин	осн₃	и	н	-сн₃

Рениерамицины Ά-Ό, наряду с биогенетически родственными мономерными изохинолинами, рениероном и родственными соединениями, были выделены из антимикробного экстракта губок вида Вешета, собранных в Мексике. Структура рениерамицина А была первоначально отнесена к обращенной стереохимии при С-3, С-11 и С-13. Однако тщательная оценка данных ЯМР для новых родственных соединений рениерамицинов Е и Е, выделенных из тех же самых губок, собранных в Палау, выявила, что место конденсации колец рениерамицинов идентично месту конденсации колец сафрамицинов. Этот результат позволил сделать вывод, что первоначально определенная стереохимия рениерамицинов Α-Ό должна быть такой же, как и у сафрамицинов.

Ксестомицин был обнаружен в губках вида ХеЧозропща. собранных в водах, омывающих ШриЛанка.

Соединения типа II формулы (XI) с восстановленным гидрохиноновым кольцом представляют собой сафрамицины Ό и Е, выделенные из 8. 1ауеиби1ае, и сафрамицины Мх-1 и Мх-2, выделенные из Мухососсиз хаиШиз. См. табл. III.

Таблица III. Соединения типа II

Заместители
Соединение	_к14а	в^14ь	к²¹	к^25а	В^25Ь	_К25с
сафрамицин О	0	О	н	О	О	СНз
сафрамицин Г	О	0	сц	О	О	СНз
сафрамицин Мх-1	Н	ОСНз	он	н	СНз	νη₂
сафрамицин Мх-2	Н	осн₃	н	н	СНз	νη₂

Структура типа III была обнаружена в антибиотиках сафрацинов А и В, выделенных из Рзеибошопаз Пиогезсепз. Эти антибиотики формулы (XII) состоят из тетрагидроизохинолинхиноновой субъединицы и тетрагидроизохинолинфенольной субъединицы.

где В²¹ представляет -Н в сафрацине А и -ОН в сафрацине В.

Сафрамицин В единственное соединение, классифицированное как соединение структуры типа IV, было также выделено из 8.1ауеиби1ае. Это соединение формулы (XIII), состоящее из гидрохинонового кольца с боковой гликолевой сложноэфирной цепью у одного из атомов кислорода фенола, может служить пролекарством сафрамицина А из-за его умеренной токсичности.

- 4 006070

Все эти известные соединения имеют конденсированную систему из пяти колец (А)-(Е), как показано на представленной ниже структуре формулы (XIV)

В эктеинасцидинах и в некоторых других соединениях кольца А и Е являются фенольными, тогда как в других соединениях, а в частности, в сафрамицинах, указанные кольца А и Е являются хинольными. В известных соединениях кольца В и Ό представляют собой тетрагидро, а кольцо С представляет собой пергидро.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям с конденсированной системой из пяти колец (А)-(Е). В частности, настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть получены из промежуточных соединений, описанных в XVО 9812198, или новым способом, который является частью данного изобретения. В этом последнем отношении, авторы ссылаются на свою работу νθ 0069862, опубликованную 23 ноября 2000 г., которая относится к полусинтетическим способам, и к новым соединениям. В настоящей заявке испрашивается приоритет с даты подачи заявки РСТ, и авторы настоящей заявки включают этот текст посредством ссылки на ту часть описания изобретения, которая не присутствует в описании настоящей заявки.

В νθ 0069862 описаны различные способы получения соединений эктеинасцидина, включая эктеинасцидин 743, а также аналогов эктеинасцидина, включая фталисцидин. Настоящее изобретение частично основано на использовании промежуточных соединений νθ 0069862 для получения других аналогов эктеинасцидинов.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения

В одном из важных аспектов своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где К¹ представляет -0Η2-ΝΗΚ³ или -СН2-ОК^а, где К³ представляет алкил-СО-; галогеналкил-СО-; циклоалкилалкил-СО-; галогеналкил-О-СО-; арилалкенил-СО-; гетероарил-СО-; алкенил-СО-; алкенил или аминокислотный ацил; К⁵ представляет -ОК, где К представляет Н; алкил-СО-; циклоалкил-СО-; галогеналкил-СО- или защитную группу; К¹⁸ представляет -ОК, где К представляет Н, алкил-СО-; циклоалкилалкил-СО-; или защитную группу; К²¹ представляет -С^ или К¹ представляет -СН2-^К^а)2 или -СН₂-ОК^а, где К^а представляет Н; алкил-СО-; галогеналкил-СО-; циклоалкилалкил-СО-; галогеналкил-ОСО-; арилалкил-СО-; арилалкенил-СО-; гетероарил-СО-; алкенил-СО-; алкенил; аминокислотный ацил или защитную группу;

К⁵ представляет -ОК, где К представляет Н; алкил-СО-; циклоалкил-СО-; галогеналкил-СО- или защитную группу;

К¹⁸ представляет -ОК, где К представляет Н, алкил-СО-; циклоалкилалкил-СО-; или защитную группу;

К²¹ представляет -ОН.

Обычно, такое соединение имеет формулу

- 5 006070

В указанных предпочтительных соединениях настоящего изобретения, В¹ может представлять -ΟΗ₂-ΝΗΚΛ

В^а может представлять аминокислотный ацил. Аминокислотный ацил, кроме того, необязательно замещен одной или несколькими группами В^а.

В еще более предпочтительных соединениях В¹ представляет -СН2-МН-аа-В^ь, где аа представляет аминокислоту, а В^ь представляет водород; защитную группу; арилалкенил-СО-; галогеналкил-СО-; алкил-СО-; арилалкил-СО- или аминокислотный ацил. Такими соединениями являются соединения, где В¹представляет -СН2^Н-аа-В^ь, где аа представляет аланин, а В^ь представляет водород; ВОС; РЬЫНС8-, СР3СО-; Ρ1ιΝΛοί.'8-; трифторциннамоил; циннамоил; С3Р7СО-; бутирил, 3-хлорпропионил, гидроциннамоил, гексаноил, фенилацетил, С.’Ьх-Уа1 или ацетил; -СН2-аа-В^ь, где аа представляет валин, а В^ь представляет СЬх или Вос; -СН2-аа-В^ь, где аа представляет фенилаланин, а В^ь представляет Вос; -СН2-аа-В^ь, где аа представляет пролин, а В^ь представляет Вос; -СН2-аа-В^ь, где аа представляет аргинин, а В^ь представляет Вос; или -СН₂-аа-В^ь, где аа представляет триптофан, а В^ь представляет Вос.

В¹ представляет предпочтительно -СН2-МВ^а-аа-В^ь, где аа представляет аминокислоту, В^а представляет алкил-СО-, а В^ь представляет галогеналкил-СО-. Такими соединениями являются соединения, где В¹представляет -СН2-МВ^а-аа-В^ь, где аа представляет ацетилаланин, В^а представляет ацетил или бутирил, а В^ь представляет СР₃-СО-.

В¹ может представлять -СН2-МНВ^а, где В^а представляет водород, защитную группу, алкил-СО-; алкенил-СО-; арилалкенил-СО-; арилалкил-СО-; гетероарил-СО-; циклоалкилалкил-СО- или алкенил. Такими соединениями являются соединения, в которых В¹ представляет -СН2-МНВ^а, где В^а представляет водород, Тгос, ацетил, изовалероил, деканоил, циннамоил, гидроциннамоил, фенилацетил, пропионил, меристоил, стеароил, гексаноил, кротонил, хлорникотиноил, циклогексилацетил, циклогексилпропионил или аллил.

В¹ может представлять -СН2-ОВ^а, где В^а представляет водород; защищенный цистеин; цистеиновое производное формулы Рго^-З-СЩ-СЩНРгоС^-СО-, где Рго1^8Н и Рго!⁸'¹¹ представляют защитные группы для тиола и для амино; защитную группу; алкил-СО-; арилалкил-СО; арилалкенил-СО-; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН2-С (^ОРго1°^Н) -СО-, где Рго1^8Н и

Рго1^ОН представляют защитные группы для тиола и для гидрокси; или цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8=СН-С (-ОРго1^ОН) -СО-, где Рго!⁸¹¹ и Рго1^ОН представляют защитные группы для тиола и гидрокси. Такими соединениями являются соединения, в которых В¹ представляет -СН2-ОВ^а, где В^а представляет водород; 8-Рт-О-ТВПМ8-цистеин; цистеиновое производное формулы Рго!^8Н-8-СН2-С (МНРгоС^Н)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт, и Рго1^ОН представляет Тгос; ТВОР8; бутирил; трифторметилциннамоил; циннамоил; гидроциннамоил; цистеиновое производное формулы Рго!^8Н-8-СН2-С (=№Рго1^ОН)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт, а Рго1^ОН представляет метокси; или цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН=С(-ОРго1°^Н)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт, а Рго1^ОН представляет мОм.

В указанных предпочтительных соединениях, подходящий В⁵ представляет -ОВ, где В представляет Н; алкил-СО-, где алкил имеет нечетное число атомов углерода, ω-циклогексилалкил-СО- или защитную группу.

В указанных предпочтительных соединениях, подходящий В¹⁸ представляет -ОВ, где В представляет Н; алкил-СО- или защитную группу.

Особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются новые эктеинасцидин-подобные соединения, которые имеют нижеследующие общие структуры I, II и III, и которые были получены из соединений 17, 25, 43 и 45, происходящих от цианосафрацина В. Соединение 25 соответствует синтетическому промежуточному соединению 3, описанному в патенте США № 6124292.

- 6 006070 где каждый из Я', Х₂, Я! и Я₆ независимо выбраны из групп, определенных ниже:

К'	Хг	К1	Кб
н	ОН	ОН	СЯ
СН₂СН=СН₂	ОАс	ОАс	он
СОСН2СНЗ	ОСН₂СН=СН₂	омом
СОСН₂СН_гСН₃	ОСООСН₂СН=СН₂	ОСОСН₂С₆Нц
СО(СН₂ЬСНз	ОСОСГз	ОСОСН₂СН₂С₆Нц
СО(СН₂) 1₂СНз	0С0СН₂С1	ОСОСН₂СН₂СН₃
СО(СН₂) 1бСНз	ОСОСН₂СН₂С1	ОСО(СН₂) 4СН3
СОСН₂С₆Нц	ОСОСГ₂СГ₂СГз	ОСО(СН₂)₈СН₃
СОСНгСНгСбНп		ОСО (СНг) 1₆СНз

СООСН₂СС1з

СОСН₂РЬ

СОСН₂СН₂РЕ|

СОСН=СНСН₃

СОСН=СНРИ

СОСН=СНАгСЕ₃

СОСН (СНз) ННСОСН₂СН₂РЬ

СО-(3)-СН (СНз)ЯНСОСГз СО-(К)-СН (СНз)ЯНСОСГз

СО-(3)-СН(ЫНСЬг)СН(СН₃) 2

Вос

Предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения, раскрытые далее под №№ 9, 10, 42-58, 60, 61-65, 74-79, 85-90, 97-102, 104-106, 108-110, 112, 117-119, 124, 125, 140,

141, 174-178, 180-186, 188-191, 194-198 и 202. Среди них особенно предпочтительны соединения № 50,

100, 102, 104, 108, 112 и 198.

- 7 006070

Другую предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения, раскрытые далее под №№ 66-71, 80-84, 91-96, 113-116, 126, 128, 179 и 181. Среди них особенно предпочтительны соединения № 66 и 116.

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают исключительной активностью при лечении раковых заболеваний, таких как лейкозы, рак легких, рак толстой кишки, рак почек и меланома.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединений настоящего изобретения при получении фармацевтической композиции, предназначенной для лечения опухолей, в частности для лечения любых млекопитающих, а в частности, человека, с раковым заболеванием.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента соединение или соединения настоящего изобретения, а также к способам их получения.

Примерами фармацевтических композиций являются любые твердые (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.п.) или жидкие (растворы, суспензии или эмульсии) композиции, имеющие подходящий состав, или предназначенные для перорального, местного или парентерального введения, и эти композиции могут содержать чистое соединение или соединение в комбинации с любым носителем или с другими фармакологически активными соединениями. При парентеральном введении, эти композиции следует стерилизовать.

Введение соединений или композиций настоящего изобретения может быть осуществлено любым подходящим способом, таким как внутривенное вливание, пероральное, внутрибрюшинное и внутривенное введение. При этом, предпочтительно, чтобы продолжительность вливания составляла вплоть до 24 ч, более предпочтительно 2-12 ч, а наиболее предпочтительно 2-6 ч. Непродолжительное время вливания, которое позволяет проводить лечение, не оставляя пациента в больнице на ночь, является особенно предпочтительным. Однако вливание может проводиться в течение 12-24 ч или даже больше, если это необходимо. Вливание можно проводить с интервалами примерно в 2-4 недели. Фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, могут быть доставлены путем их инкапсулирования в липосомах или в наносферах, в виде препаратов замедленного высвобождения или с помощью других стандартных средств доставки.

Точная доза указанных соединений может варьироваться в зависимости от конкретной композиции, способа введения и от конкретно обрабатываемого участка, пациента и опухоли. Должны также учитываться и другие факторы, такие как возраст, масса тела, пол, режим питания, время введения, скорость экскреции, состояние пациента, комбинация лекарственных средств, реакционная восприимчивость и тяжесть заболевания. Введение может быть осуществлено непрерывно или периодически в пределах максимально допустимой дозы.

Соединения и композиции настоящего изобретения могут быть использованы вместе с другими лекарственными средствами для проведения комбинированной терапии. Такие другие лекарственные средства могут составлять часть той же самой композиции, либо они могут быть использованы в виде отдельной композиции для одновременного введения или для введения в разное время. Тип указанного другого лекарственного средства не имеет конкретных ограничений, и подходящими кандидатами являются:

a) лекарственные средства с антимитотическим действием, а особенно лекарственные средства, которые нацелены на элементы цитоскелета, включая модуляторы микротрубочек, такие как таксановые лекарственные средства (такие как таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофилотоксины или алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин);

b) антиметаболические лекарственные средства, такие как 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин, аналоги пурина (такие как пентостатин, метотрексат);

c) алкилирующие агенты, такие как азотные аналоги горчичного газа (такие как циклофосфамид или ифосфамид);

ά) лекарственные средства, мишенью которых являются ДНК, такие как антрациклиновые лекарственные средства, адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;

е) лекарственные средства, мишенью которых являются топоизомеразы, такие как этопозид;

ί) гормоны и агонисты или антагонисты гормонов, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, лейпрорелин, гозерелин, ципротрон или октреотид;

д) лекарственные средства, мишенью которых является передача сигнала в опухолевых клетках, включая производные антител, такие как герцептин;

й) алкилирующие лекарственные средства, такие как платиновые лекарственные средства (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, параплатин) или нитрозомочевины;

ί) лекарственные средства, потенциально влияющие на метастазы опухолей, такие как ингибиторы металлопротеиназы матрикса;

_)) агенты для генной терапии и антисмысловые агенты;

к) терапевтические антитела;

- 8 006070

1) другие биологически активные соединения морского происхождения, а особенно, дидемнины, такие как аплидин;

т) аналоги стероидов, а в частности, дексаметазон;

п) противовоспалительные лекарственные средства, а в частности, дексаметазон;

о) противорвотные лекарственные средства, а в частности, дексаметазон;

р) агенты для защиты скелетных мышц, такие как Ь-карнитин или аминокислоты-предшественники.

Настоящее изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения, предназначенным для применения в способе лечения, и к применению этих соединений при получении композиции для лечения рака.

В одном из аспектов настоящего изобретения притязания заявителей не относятся к соединениям 2, 3, 5, 8-ОН-2 и 14-21, описанным в одной или нескольких патентных заявках Великобритании с приоритетом по отношению к авторской заявке РСТ, опубликованной под номером 0069862. В соответствующем аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, которые отличаются одним или несколькими заместителями, присутствующими на С-1, С-5, С-7, С-8 или С-18 в соединениях указанных приоритетных патентных заявок Великобритании.

Соединениями настоящего изобретения являются соединения, которые не имеют гидроксигруппу в положении С-18. Кроме того, соединениями настоящего изобретения являются соединения, которые не имеют дикарбоксиимидометильного заместителя, такого как фталимидометил, в положении С-1. В частности, авторами настоящего изобретения были получены активные соединения, у которых заместитель Х₁ не является таким, как он был описан в предпоследней строке на странице 19 заявки νθ 0018233.

В одном из своих аспектов аналоги настоящего изобретения представляют собой соединения,

^где ₁

Я¹ представляет необязательно защищенную или дериватизированную (переведенную в свое производное) аминометиленовую группу, необязательно защищенную или дериватизированную гидроксиметиленовую группу;

Я⁴ представляет -Н;

Я⁵ представляет -Н или -ОН;

Я⁷ представляет -ОСН₃, а Я⁸ представляет -ОН, либо Я⁷ и Я⁸, взятые вместе, образуют группу -ОСН2-О-;

Я^14а и Я^14Ь, оба представляют -Н, либо один из них представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН₃ или -ОСН₂СН₃, либо, Я^14а и Я^14Ь, взятые вместе, образуют кетогруппу; и

Я¹⁵ представляет -Н или -ОН;

Я²¹ представляет -Н, -ОН или -ΟΝ;

и производные, включая их ацильные производные, а особенно, где

Я⁵ представляет ацетилокси или другую ацилоксигруппу, имеющую вплоть до 4 атомов углерода.

В настоящем изобретении ключевым классом используемых промежуточных продуктов являются фталасцидины, которые имеют общую формулу (XX):

где Я¹ представляет амидометиленовую группу; Я⁵ представляет небольшую боковую оксицепь; а Я²¹ представляет цианогруппу или гидроксигруппу. Для фталасцидина, Я¹ представляет фталимидометиле- 9 006070 новую группу; К⁵ представляет ацетоксигруппу; а К²¹ представляет цианогруппу. Другими группами для К¹ являются моно- и ди-№замещенные амидометилены, а также другие циклические амидометилены, а другими группами для К⁵ являются другие С₁-С₄-ацильные группы, а также С₁-С₄-алкильные группы.

В настоящем изобретении ключевой класс используемых промежуточных соединений и аналогов основного класса включает промежуточное соединение 11 и имеет общую формулу (XXI)

ОРгоР где Рго!¹ и Рго!² представляют гидроксизащитные группы, предпочтительно, различные. Для самого промежуточного соединения 11, группа Рго!¹ представляет метоксиметильную группу, а Рго!² представляет трет-бутилдифенилсилильную группу.

Исходя из вышеприведенных объяснений, очевидно, что в зависимости от кольца А, этими соединениями являются соединения формулы (ХХ11а)

или формулы (ХХ11Ь)

^где ₁

К¹ представляет -ΟΗ₂ΝΗ₂ или -СН₂ОН, либо защищенный или дериватизированный вариант такой группы, а К⁴ представляет -Н;

К⁵ представляет -ОН либо защищенный или дериватизированный вариант указанной группы;

К^14а и К^14Ь, оба представляют -Н, либо один из них представляет -Н, а другой представляет -ОН или защищенный, или дериватизированный вариант указанной группы, -ОСН₃ или -ОСН₂СН₃, либо, К^14а и К^14Ь, взятые вместе, образуют кетогруппу;

К¹² представляет -Н, -СН₃- или -СН₂СН₃-;

К¹⁵ представляет -Н, -ОН либо защищенный или дериватизированный вариант указанной группы; и К¹⁸ представляет -ОН либо защищенный или дериватизированный вариант указанной группы.

В одном из вариантов, по крайней мере, К¹, К⁵, К^14а, К^14Ь, К¹⁵ или К¹⁸ предпочтительно представляют защищенную или дериватизированную группу.

В одном из вариантов, К¹ не является трет-бутилдифенилсилильным заместителем и/или группа К¹⁸не является метоксиметилоксигруппой.

К¹ предпочтительно представляет -ΟΗ₂ΝΗ₂ или -СН₂ОН либо защищенный или дериватизированный вариант указанной группы, а К⁴ представляет -Н.

Предпочтительно оба К^14а и К^14Ь представляют -Н. К¹² предпочтительно представляет -СН₃.

Один из предпочтительных классов промежуточных соединений включает соединение, которое было идентифицировано как соединение 25, имеющее формулу

- 10 006070

Предпочтительный класс соединений таким образом имеет общую формулу, где группа МОМ заменена любой другой защитной группой, и/или аллил заменен любой другой защитной группой.

Другими предпочтительными промежуточными соединениями являются соединения, которые были идентифицированы авторами изобретения как соединения 17, 43 и 45.

Другие Ν-ацильные производные могут быть легко получены из соединения 45 и являются важной частью настоящего изобретения. Подходящими ацильными группами являются группы, упомянутые ранее. Также могут быть полезны соответствующие 21-гидроксисоединения и соединения из числа активных соединений, обнаруженных авторами настоящего изобретения.

Исходя из данных активности и других соображений, очевидно, что активными соединениями являются соединения предпочтительного класса общей формулы (XXIII)

где К¹ определен выше для формулы (ΧνΒΚ) и предпочтительно представляет дериватизированную аминометиленовую группу умеренного объема;

К⁵ определен выше для формулы (ΧνΠΚ) и предпочтительно представляет дериватизированную гидроксигруппу небольшого объема;

К¹² определен выше и предпочтительно представляет -СН₃; и

К²¹ представляет гидрокси- или цианогруппу.

К¹ представляет соответствующую гидрофобную группу, которая не содержит свободных амино-, гидрокси- или других гидрофильных функциональных групп. Обычно К¹ представляет группу -СН₂-ХН₂СО-К^а, где К^а определен выше, но предпочтительно, имеет длину линейной цепи менее чем в 20 атомов, а более предпочтительно, менее чем в 15 или 10 атомов, где 1,4-фенил имеет, как было определено, длину цепи из четырех атомов, и это также относится к другим циклическим группам (например, 1,2циклогексил имеет длину цепи из двух атомов), при этом, сама линейная цепь длиной менее чем 10, 15 или 20 атомов может быть замещена. В частности, полученные данные дают основание полагать, что может быть достигнут баланс между отсутствием такой группы К^а-СО- и наличием большой объемной группы.

В частности, предпочтительным является К¹, не содержащий циклических групп, а особенно, ароматических групп. В соответствующем варианте настоящее изобретение не включает соединения, которые были описаны в статье Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А, 96, 3496-3501, 1999, вводимой в настоящее описание посредством ссылки. В соответствии с настоящим изобретением из предпочтительных групп для К¹исключены соответствующие заместители СН2К2, приведенные в табл. 1 указанной статьи, а в частности, группы А, В, С и Ό для К₂.

К⁵ предпочтительно представляет ацетильную группу.

В особенно предпочтительных соединениях группа К¹ ацилирована по группе -ХН₂ и, например, Νацильные производные могут быть образованы из групп -СН₂ХН₂ и -СН₂-ХН-аа. Указанными ацильными производными могут быть Ν-ацил или его Ν-тиоацильные производные. Ацильные группы могут иметь формулу -СО-К^а, где К^а определен выше и выбран так, чтобы он удовлетворял указанным критериям. Подходящими ацильными группами являются аланильная, аргинильная, аспартильная, аспарагильная, цистильная, глутамильная, глутаминильная, глицильная, гистидильная, гидроксипропильная, изолейцильная, лейцильная, лизильная, метионильная, фенилаланильная, пропильная, серильная, треонильная, тиронильная, триптофильная, тирозильная, валильная, а также другие аминокислотные ацильные группы, которые могут присутствовать в Ь- и Ό-форме. Такие аминокислотные ацильные группы предпочтительно дериватизируют по указанной аминогруппе с сообщением ей гидрофобности.

В одном из вариантов настоящего изобретения группа К¹ представляет дериватизированную гидроксиметиленовую группу. То же самое можно сказать в отношении дериватизированной аминометиленовой группы.

- 11 006070

Настоящее изобретение относится к соединениям, в которых различные заместители у кольца являются такими, как они были определены в работе \¥О 0018233, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки. Таким образом, если это необходимо, то заместители в соединениях настоящего изобретения могут быть выбраны, наряду с другими возможными вариантами, из Н, ОН, ОН', 8Н, 8Н', 8ОН', 8О₂Н', ΝΟ₂, ΝΗ₂, ΝΗΗ', Ν(Η')₂, ΝΗ0(Ο)Κ', ΟΝ, галогена, =О, С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного аралкила и замещенной или незамещенной гетероароматической группы; где каждая из групп Н' независимо выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, NΟ₂, ΝΗ₂, 8Н, СН галогена, =О, С(=О)Н, С(=О)СН₃, СО₂Н, СО₂СН₃, С₁-С₆алкила, фенила, бензила и гетероароматической группы.

Подходящими галогеновыми заместителями в соединениях настоящего изобретения являются Р, С1, Вг и I.

Алкильные группы, предпочтительно, имеют от 1 до примерно 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до примерно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 1 до примерно 6 атомов углерода, а наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях настоящего изобретения являются метил, этил и пропил, включая изопропил. Используемый здесь термин алкил, если это не оговорено иначе, означает циклические и нециклические группы, при этом, циклические группы могут иметь, по крайней мере, три углеродных кольца.

Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы в соединениях настоящего изобретения имеют одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до примерно 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до примерно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 2 до примерно 6 атомов углерода, а наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Используемые здесь термины алкенил и алкинил означают циклические и нециклические группы, хотя, в основном, более предпочтительными являются прямые или разветвленные нециклические группы.

Предпочтительными алкоксигруппами в соединениях настоящего изобретения являются группы, имеющие одну или несколько кислородных связей и от 1 до примерно 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до примерно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 1 до примерно 6 атомов углерода, а наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Предпочтительные алкитиогруппы в соединениях настоящего изобретения имеют одну или несколько простых тиоэфирных связей и от 1 до примерно 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до примерно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 1 до примерно 6 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются алкилтиогруппы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Предпочтительными алкилсульфинильными группами в соединениях настоящего изобретения являются группы, имеющие одну или несколько сульфоксидных (8О) групп и от 1 до примерно 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до примерно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 1 до примерно 6 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются алкилсульфинильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Предпочтительными алкилсульфонильными группами в соединениях настоящего изобретения являются группы, имеющие одну или несколько сульфонильных (8О₂) групп и от 1 до примерно 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до примерно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 1 до примерно 6 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются алкилсульфонильные группы, имеющие 1, 2, 3 или 4 атома углерода.

Предпочтительными аминоалкильными группами в соединениях настоящего изобретения являются группы, имеющие одну или несколько первичных, вторичных и/или третичных аминогрупп и от 1 до примерно 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до примерно 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6 атомов углерода, а наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Вторичные и третичные аминогруппы являются, в основном, более предпочтительными, чем первичные аминогруппы.

Подходящие гетероароматические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранные из атомов Ν, О или 8, и такими группами являются, например, кумаринил, включая 8-кумаринил; хинолинил, включая 8-хинолинил; пиридил; пиразинил; пиримидил; фурил; пирролил; тиенил; тиазолил; оксазолил; имидазолил; индолил; бензофуранил и бензотиазол. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях настоящего изобретения содержат один, два или три гетероатома, выбранные из атомов Ν, О или 8, и такими группами являются, например, тетрагидрофуранильная, тетрагидропиранильная, пиперидинильная, морфолино и пирролидинильная группы.

Подходящими карбоциклическими арильными группами в соединениях настоящего изобретения являются соединения с одним или несколькими кольцами, включая соединения с несколькими кольцами, содержащие отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные карбоциклические арильные группы содержат 1-3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до примерно 18 атомов углерода в кольце. Особенно предпочтительными карбоциклическими арильными группами являются фенил, включая замещенный фенил, такой как 2-замещенный фенил, 3-замещенный фенил, 2,3-замещенный фенил, 2,5-замещенный фенил, 2,3,5-замещенный фенил и 2,4,5-замещенный фенил, где один или несколь- 12 006070 ко заместителей фенила представляют собой электроноакцепторную группу, такую как галоген, циано, нитро, алканоил, сульфинил, сульфонил и т.п.; нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил; бифенил; фенантрил и антрацил.

Любые указанные здесь замещенные группы, присутствующие в соединениях настоящего изобретения, означают конкретные части, которые могут быть замещены в одном или нескольких доступных положениях одной или несколькими подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; алканоилом, таким как С_1-6алканоильная группа, такая как ацил и т. п.; карбоксамидо; алкильными группами, включающими указанные группы, имеющие от 1 до примерно 12 атомов углерода или от 1 до примерно 6 атомов углерода, а более предпочтительно, 1-3 атомов углерода; алкенильными и алкинильными группами, включая группы, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до примерно 12 атомов углерода или от 2 до примерно 6 атомов углерода; алкоксигруппами, имеющими одну или несколько кислородных связей и от 1 до примерно 12 атомов углерода или от 1 до примерно 6 атомов углерода; арилокси, таким как фенокси; алкилтиогруппами, включая группы, имеющие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 до примерно 12 атомов углерода или от 1 до примерно 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая группы, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до примерно 12 атомов углерода или от 1 до примерно 6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая группы, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до примерно 12 атомов углерода или от 1 до примерно 6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, имеющей один или несколько атомов N и от 1 до примерно 12 атомов углерода или от 1 до примерно 6 атомов углерода; карбоциклическим арилом, имеющим 6 или более атомов углерода, а в частности, фенилом (например, Я, являющийся замещенной или незамещенной бифенильной группой); и аралкилом, таким как бензил.

Не претендуя на исчерпывающее определение, относящееся к формуле

можно сказать, что предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют одно или несколько из нижеследующих определений:

Я₁ означает -ОК, где К представляет Н, ацил, в частности, ацетил, алкил-СО- (алкил, имеющий примерно до 20 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до примерно 12 атомов углерода, а особенно предпочтительно, нечетное число атомов углерода, например, 3, 5, 7 и 9), циклоалкилалкил-СО-, а в частности, алкильные группы с концевой цилогексильной группой, имеющие вплоть до шести дополнительных атомов углерода в боковой цепи, или защитную группу, в частности, метоксиметил, а более предпочтительно, К₁ представляет ОН.

К₂ представляет метокси; К₃ представляет метил; К.₄ представляет водород; К₅ представляет метил или водород, а предпочтительно, метил; К₆ представляет -ΟΝ или -ОН.

Х₁ представляет -ΝΗΚ', -ΝΗ-аа-К' или -ОК', где аа представляет необязательно защищенную аминокислотную ацильную группу, а в частности, аланин, фенилаланин, цистеин, пролин, валин, аргинин, триптофан или другую аминокислоту. В других вариантах Х₁ может представлять -^К')₂, ^(К')-аа-К' и -№(аа-К')₂. В случае любой группы -аа-К', К' присутствует обычно на аминогруппе аминокислоты, и может присутствовать два таких заместителя; К' предпочтительно представляет Н; алкил-СО-(алкил, имеющий до 25 атомов углерода, например, до 17, 19 или 21 атомов углерода, а предпочтительно нечетное число атомов углерода, соответствующее жирной карбоновой кислоте с четным числом атомов углерода, или даже небольшое число атомов углерода, такое как 1-6), а в частности, СН₃- (СН₂)_П-СО-, где η равно, например, 1, 2, 4, 12 или 16; алкенил, а в частности, аллил; галогеналкил-СО-, а в частности, СР₃СО-; циклоалкилалкил-СО-, а предпочтительно, алкильные группы с концевой циклогексильной группой, имеющие вплоть до шести дополнительных атомов углерода в боковой цепи, а в частности, циклогексил-(СН₂)_п-СО-, где η равен, например, 1 или 2; галогеналкил-О-СО-, а в частности, трихлорэтоксикарбонил; арилалкил-СО- или арилалкенил-СО-, а в частности, фенилметил/этил/винил-СО-, где арил может быть замещен как в трифторметилциннамоиле; необязательно замещенный гетероарил-СО-, где заместители и гетероциклическая группа являются такими, как они были определены в другом месте, например, как в 2-хлороникотиноиле; алкенил-СО-, а в частности, кротонил; необязательно замещенный аминоалкил-СО-, а в частности, аминокислотный ацил, а в частности, аланин, фенилаланин, цистеин, пролин, валин, аргинин, триптофан или другая аминокислота или их производные, как Вос-фенилаланин, -валин, -пролин, -аргинин или -триптофан, или как фенетилаланин, трифторэтилацетилаланин, трифтордиацетилаланин и их изомеры, или диацетил- или дипропионилтрифторацетил, или как СЬх-Уа1-или

- 13 006070 группа, фактически происходящая от цистеина и имеющая общую формулу Рго1^8Н-8-СН₂-С(=ИОРго1^ОН)СО- или Рго1^8Н-8-СН=С(-ОРго1^ОН)-СО-, где Рго1^8Н и Рго1^ОН представляют защитные группы для тиола и для гидрокси, а в частности, где

Рго1^8Н представляет Рт, а Рго1^ОН представляет метокси для первой формулы или МОМ для второй формулы; или другие возможные варианты, такие как защитная группа, как алкоксикарбонил, такая как Вос или РНИК'С8. Различные группы могут быть замещены как указано в настоящем описании.

К₇ и К₈ представляют -О-СН₂-О-, либо К₇ представляет =О, а К₈ представляет ОМе, а в частности, К₇ и К₈ представляют -О-СН₂-О-. К₉ представляет метил.

Х₂ представляет -ОК, где К предпочтительно представляет Н; алкил-СО-, а в частности, ацетил; алкенил, а в частности, аллил; алкенил-О-СО-, а в частности, аллил-О-СО-; галогеналкил-СО-, а в частности, трифторметилкарбонил или хлорметилкарбонил или 2-хлорэтилкарбонил или перфторпропилкарбонил.

Особый интерес представляют соединения, где

К¹ представляет -ОК, где К представляет Н или ацетил, алкил-СО-, а в частности, н-пропил-СО-, а более предпочтительно, К₁ представляет ОН;

К₂ представляет метокси; К₃ представляет метил; К₄ представляет водород; К₅ представляет метил; Кб представляет -СИ или -ОН; Х₁ представляет -ИНК', где К' предпочтительно представляет алкенил, а в частности, аллил, алкил-СО- (алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, а в частности, СН₃- (СН₂)_П-СО-, где η равен, например, 1-6, а более предпочтительно, 1-4); циклоалкилалкил-СО-, а в частности, циклогексил(СН₂)_П-СО, где η равен 1 или 2; арилалкил-СО- или арилалкенил-СО-, а в частности, фенэтилкарбонил, фенилвинилкарбонил или бензилкарбонил, алкенил-СО-, а в частности, СН3-СН=СН-СО-; аминокислотный ацил, а в частности, СЬх-Уа1-; необязательно замещенный гетероарил-СО-, а в частности, 2хлорпиридинилкарбонил;

или Х₁ представляет -ИН-аа-К', где аа представляет аланин, фенилаланин, триптофан или валин; К' представляет аминозаместитель и арилалкил-СО-, а в частности, фенэтилкарбонил или бензилкарбонил; алкил-СО- (алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, а в частности, СН₃-(СН₂)_П-СО-, где η равен, например, 1-6, а более предпочтительно, 1, 2 или 4); алкенил-СО-, а в частности, СН₃-СН=СН-СО-; или защитную группу, а в частности, алкилокси-СО, как в Вос; или Х₁ представляет -ОК', где К' предпочтительно представляет алкил-СО- (алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, а в частности, СН₃-(СН₂)_П-СО-, где η равен, например, 1-6, а более предпочтительно, 2); арилалкил-СО- или арилалкенил-СО-, а в частности, фенэтилкарбонил, фенилвинилкарбонил или трифторметилциннамоил;

К₇ и К₈ представляют -О-СН₂-О-; К₉ представляет метил;

Х₂ представляет -ОК, где К представляет Н; ацетил, аллилоксикарбонил, хлорметилкарбонил или перфторпропилкарбонил; а более предпочтительно, К представляет Н, ацетил или аллилоксикарбонил.

В формулах (ХУПа) или (ХУПЬ), К¹ обычно представляет аминометилен, амидометилен или К¹вместе с К⁴ образуют группу (IV) или (У). Подходящими амидометиленовыми группами являются группы формулы -СН2-ИН-СО-СНСН3-ИН2, происходящие от аланина, и аналогичные группы, происходящие от других аминокислот, а особенно, от Ό- и Ь-глицина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, метионина, цистеина, аспартата, аспарагина, глутаминовой кислоты, глутамина, лизина, аргинина, пролина, серина, треонина, гистидина и гидроксипролина. Общей формулой для группы К¹ является -СН2-ИН-аа, где аа означает ацильную аминокислотную группу.

Группа К¹ может быть ацилирована по группе -ИН₂-, и например, Ν-ацильные производные могут быть образованы из групп -СН₂ИН₂ и -СН₂-ИН-аа. Ацильные производные могут представлять собой Νацил или его Ν-тиоацильные производные, а также циклические амиды. Ацильными группами могут быть алканоильная, галогеналканоильная, арилалканоильная, алкеноильная, гетероциклилацильная, ароильная, арилароильная, галогенароильная, нитроароильная или другие ацильные группы. Ацильные группы могут иметь формулу -СО-К^а, где К^а может представлять различные группы, такие как алкил, алкокси, алкилен, арилалкил, арилалкилен, аминокислотный ацил или гетероциклил, каждый из которых может быть, но необязательно, замещен галогеном, циано, нитро, карбоксиалкилом, алкокси, арилом, арилокси, гетероциклилом, гетероциклилокси, алкилом, амино или замещенным амино. Другими ацилирующими агентами являются изотиоцианаты, такие как арилизотиоцианаты, а в частности, фенилизоцианат. Алкильные, алкокси или алкиленовые группы К^а обычно имеют 1-6 или 12 атомов углерода и могут быть линейными, разветвленными или циклическими. Арильными группами обычно являются фенил, бифенил или нафтил. Гетероциклические группы могут быть ароматическими, либо частично или полностью ненасыщенными, и обычно имеют 4-8 атомов в кольце, более предпочтительно, 5 или 6 томов в кольце, и один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода.

Не претендуя на исчерпывающее определение, можно указать, что типичными группами К^а являются алкил, галогеналкил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилалкилен, галогеналкил-арилалкилен, ацил, галогенацил, арилалкил, алкенил и аминокислота. Так, например, К^а-СО- может представлять ацетил, трифторацетил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изовалерилкарбонил, транс-3-(трифторметил)циннамоилкарбонил, гептафторбутирилкарбонил, деканоилкарбонил, транс-циннамоилкарбонил, бутирилкарбонил, 3-хлорпропионилкарбонил, циннамоилкарбонил, 4-метилциннамоилкарбонил, гидроциннамоил- 14 006070 карбонил или транс-гексеноилкарбонил, или аланил, аргинил, аспартил, аспарагил, цистил, глутамил, глутаминил, глицил, гистидил, гидроксипропил, изолейцил, лейцил, лизил, метионил, фенилаланил, пролил, серил, треонил, тиронил, триптофил, тирозил, валил, а также другие менее известные аминокислотные ацильные группы, а также фталимидо и другие циклические амиды. Другие примеры можно найти среди вышеперечисленных защитных групп.

Соединения, где -СО-Я^а происходит от аминокислоты и включает аминогруппу, могут сами образовывать ацильные производные. Подходящими Ν-ацильными соединениями являются дипептиды, которые, в свою очередь, могут образовывать Ν-ацильные производные.

В одном из вариантов осуществления изобретения, который относится к промежуточным продуктам, кольцо А модифицировано так, что оно включено в субструктуру, представленную формулами (XX) или (XXI), обсуждаемую ниже.

В другом варианте осуществления изобретения, который относится к промежуточным соединениям, группа Я¹ может представлять -СН₂О-СО-СЕи-СН₂-8-Рго1³, происходящую из соединения формулы (XIX), где Рго!³ и Ей имеют указанные значения. В этом случае Я⁷ и Я⁸ происходят от оксиметиленоксигруппы. Группа Я¹⁸ обычно является защищенной. Я²¹ обычно представляет циано.

Я^14а и Я^14Ь предпочтительно, представляют водород. Я¹⁵ предпочтительно представляет водород. Подходящими О-ацильными производными являются алифатические О-ацильные производные, а в частности, ацильные производные с 1-4 атомами углерода, а обычно О-ацетильная группа, например, в 5положении.

Подходящими защитными группами для фенолов и гидроксигрупп являются простые и сложные эфиры, такие как алкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, алкилсилилалкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, азидоалкил, цианоалкил, хлоралкил, гетероциклил, арилацил, галогенарилацил, циклоалкилалкил, алкенил, циклоалкил, алкиларилалкил, алкоксиарилалкил, нитроарилалкил, галогенарилалкил, алкиламинокарбониларилалкил, алкилсульфиниларилалкил, алкилсилил и другие простые эфиры, и арилацил, арилалкилкарбонат, алифатический карбонат, алкилсульфиниларилалкилкарбонат, алкилкарбонат, арилгалогеналкилкарбонат, арилалкенилкарбонат, арилкарбамат, алкилфосфинил, алкилфосфинотиоил, арилфосфинотиоил, арилалкилсульфонат и другие сложные эфиры. Такие группы могут быть, но необязательно, замещены группами, упомянутыми ранее в определении Я¹.

Подходящими защитными группами для аминов являются карбаматы, амиды или другие защитные группы, такие как алкил, арилалкил, сульфо- или галогенарилалкил, галогеналкил, алкилсилилалкил, арилалкил, циклоалкилалкил, алкиларилалкил, гетероциклилалкил, нитроарилалкил, ациламиноалкил, нитроарилдитиоарилалкил, дициклоалкилкарбоксамидоалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкенил, нитроарилалкенил, гетероциклилалкенил, гетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилдитио, алкокси- или галоген- или алкилсульфиниларилалкил, гетероциклилацил и другие карбаматы, и алканоил, галогеналканоил, арилалканоил, алкеноил, гетероциклилацил, ароил, арилароил, галогенароил, нитроароил и другие амиды, а также алкил, алкенил, алкилсилилалкоксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, гетероциклил, ал коксиарилалкил, циклоалкил, нитроарил, арилалкил, алкокси- или гидроксиарилалкил и многие другие группы. Такие группы могут быть, но необязательно, замещены группами, упомянутыми ранее в определении Я¹.

Примеры указанных защитных групп представлены в нижеследующих таблицах. защита для группы -ОН простые эфиры метил метоксиметил бензилоксиметил метоксиэтоксиметил

2-(триметилсилил)этоксиметил метилтиометил фенилтиометил обозначение

МОМ

ВОМ

МЕМ

ЗЕМ мтм

РТМ азидометил цианометил

2,2-дихлор-1,1-дифторэтил

2-хлорэтил

2-бромэтил тетрагидропиранил ТНР

1-этоксиэтил ЕЕ фенацил

4-бромфенацил ци кл о пропилме тил аллил пропаргил изопропил циклогексил трет-бутил

- 15 006070 бензил

2.6- диметилбензил

4-метоксибензил о-нитробензил

2.6- дихлорбензил

3.4- дихлорбензил

4-(диметиламино)карбонилбензил

4-метилсульфинилбензил

9-антрилметил

4-пиколил гептафтор-п-толил тетрафтор-4-пиридил триметилсилил трет-бутилдиметилсилил трет-бутилдифенилсилил триизопропилсилил сложные эфиры арилформиат арилацетат ариллевулинат арилпивалоат арилбензоат арил-9-фторкарбоксилат арилметилкарбонат

1-адамантилкарбонат трет-бутилкарбонат

4-метилсульфинилбензилкарбонат

2.4- диметилпент-З-илкарбонат арил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат арилвинилкарбонат арилбензилкарбонат арилкарбамат диметилфосфинил диметилфосфинотиоил дифенилфосинотиоил арилметансульфонат арилтолуолсульфонат арил-2-формилбензолсуль фонат защита для группы -ΝΗ2 карбаматы метил этил

9-флуоренилметил

9-(2-сульфо)флуоренилметил

9-(2,7-дибром)флуоренилметил

17-тетрабензо[а,с,д,ί]флуоренилметил

2-хлор-З-инденилметил бенз[£]инден-3-илметил

2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил

2,2,2-трихлорэтил

2-триметилсилилэтил

2-фенилэтил

1- (1-адамантил)-1-метилэтил

2- хлорэтил

1.1- диметил~2-хлорэтил

1.1- диметил-2-бромэтил

1.1- диметил-2,2-дибромэтил

1.1- диметил-2,2,2-трихлорэтил

1-метил-1-(4-бифенил)этил

1- (3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-1-метилэтил

2- (2'- и 4'-пиридил)этил

2.2- бис(4'-нитрофенил)этил

Ν-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтил

2- [ (2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтил

2-(Ν,Ν-дициклогексилкарбоксамидо)этил трет-бутил

1- адамантил

2- адамантил

МРМ или РЫВ

Мз1Ь

ТМ5

ΤΒΩΜ3

ΤΒΏΡ3

ΤΙΡ3

ΑτΟΡν

ВОС-ОАг

Мзг-Оаг

ООС-Оаг

Е)тр-0Аг

Мрб-ОАг ϋρΐ-Оаг обозначения

Егоос

ТЬГтос

СИтос

Вхтос ϋΒΟ-Ттос

Тгос

Теос

ΓΖ

Аброс

ОВ-Л-ВОС

ТСВОС

Врос ΐ-Вигшеос

Руос

Впреос ырЗЗРеос

ВОС

1- Абос

2- Абос винил

Уос

- 16 006070 аллил

А1ос или А11ОС

1-изопропилаллил

1раос циннамил

Сое

4-нитроциннамил

Νοο

3-(З^г-пиридил)προπ-2-енил

Ра1ос

8-хинолил

Ν-гидроксипиперидинил алкилдитио бензил

СЬг или Ζ п-метоксибензил

Μοζ п-нитробензил

ΡΝΖ п-бромбензил п-хлорбензил

2,4-дихлорбензил

4-метилсульфинилбензил

Мзг

9-антрилметил дифенилметил фенотиазинил-(10)-карбонил

Ν' -п-толуолсульфониламинокарбонил

Ν'-фениламинотиокарбонил амиды формамид ацетамид хлораиетамид трифторацетамид

ТГА фенилацетамид

3-фенилпропанамид пент-4-енамид пиколинамид

3-пиридилкарбоксамид бензамид п-фенилбензамид

Ν-фталимид

Ν-тетрахлорфталимид

ТСР

4-нитро-Ы-фталимид

Ν-дитиасукцинимид

Ν-2,3-дифенилмалеимид

Ν-2,5-диметилпиррол

N-2,5-бис(триизопропилсилоксид)пиррол

ΒΙΡ50Ρ продукт присоединения Ν-1,1,4,42ТАВА2Е .тетраметилдисилилазациклопентана

1,1,3,З-тетраметил-1,3-дисилаизоиндолин

ВЗВ специальные -ΝΗ-защитные группы

Ν-метиламин

Ν-трет-бутиламин

Ν-аллиламин

Ν-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин

ЗЕМ

Ν-3-ацетоксипропиламин

Ν-цианометиламин

Ν-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-З-пирролин3-ил)амин

Ν-2,4-диметоксибензиламин

2-азанорборнены

Ν-2,4-дияитрофениламин

Ν-бензиламин

Вп

Ν-4-метоксибензиламин

МРМ

N-2,4-диме то ксибе нзиламин

ΏΜΡΜ

Ν-2-гидроксибензиламин

НЬп

Ν-(дифенилметил)амино ϋΡΜ

Ν-бис(4-метоксифенил)метиламин

Ν-5-дибензосубериламин

РВЗ

Ν-трифенилметиламино

Тг

Ν-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин

ММТг

Ν-9-фенилфлуорениламин

Ρί

Ν-ферроценилметиламино

Ест

Ν-2-пиколиламина Ν'-оксид

Ν-1,1-диметилтиометиленамин

Ν-бензилиденамин

Ν-π-метоксибензилиденамин

Ν-дифенилметиленамин

- 17 006070

Ν-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин

Ν-нитроамин

Ν-нитрозоамин дифенилфосфинамид ОРР диметилтиофосфинамид Мр£ дифенилтисфосфинамид Рр£ даОензилфосфорамидат

2- нитробензолсульфенамид Мрз

Ν-1- (2,2,2,-трифтор1,1-дифенил)этилсульфенамид ТОЕ

3- нитро-2-пиридинсульфенамид Мруз п-толуолсульфонамид Тз бензолсульфонамид

Примеры предпочтительных способов настоящего изобретения рассматриваются, главным образом, со ссылками на исходные соединения 45, 43 и 25. Следует отметить, что конкретные заместители, например, в положениях С-5 и С-18, могут варьироваться согласно описанию настоящего изобретения.

Предпочтительные способы получения соединений формул I, II и III описаны ниже в соответствии с нижеследующими реакционными схемами, где указаны примеры типичных замещающих групп. Схема 1

Как показано на схеме 1, первая стадия получения предпочтительных соединений (I) (где Я₁=ОН, Х₂=ОАс и Κ.₆=ί'Ν или ОН) настоящего изобретения из соединения 45 представляет собой превращение аминогруппы в амидную группу с высоким выходом.

После ацилирования аминогруппы проводят вторую стадию, которая представляет собой превращение группы ΟΝ в группу ОН посредством взаимодействия с нитратом серебра в АсС'.Х/Н₂О.

Получение других соединений общей формулы I настоящего изобретения из соединения 17 описано ниже (схема 4).

Как показано на схеме 2, другая группа представляющих интерес производных формулы II (где К.1=ОН, Х₂=ОАс и Κ^ΟΝ или ОН) может быть получена из соединения 43 в соответствии с нижеследующей последовательностью реакций. После ацилирования аминогруппы получают соответствующий амид и группу ΟΝ в АсС'.Х/Н₂О превращают в группу ОН посредством взаимодействия с нитратом сереб ра.

Получение других соединений общей формулы II настоящего изобретения из соединения 17 описано ниже (схема 4).

Схема 3

ге

- 18 006070

Предпочтительная процедура получения соединений формулы III предусматривает превращение соединения 25 в соответствующие сложноэфирные производные путем ацилирования группы ОН, снятия защиты с фенольной группы, затем ацилирования и снятия защиты с группы МОМ с получением соответствующего сложного эфира, и с последующим превращением группы ΟΝ в ЛсСЫ/Н₂О в группу ОН посредством взаимодействия с нитратом серебра и получением соединения формулы III (где Я|=ОН. Х₂=ОАс и Η.ί'Ν или ОН) .

Другие соединения общих формул I и II настоящего изобретения могут быть получены из соединения 17 через аминовое промежуточное соединение 120, как описано на схеме 4.

Схема 4

Нижеследующие дополнительные соединения настоящего изобретения (включая, например, 140 и 141) были получены из цианосафрацина В (2), как подробно описано в примерах (схема 5).

Как очевидно для каждого специалиста, описанные здесь реакционные схемы могут быть модифицированы и/или скомбинированы различным образом, а поэтому полученные соединения должны рассматриваться как часть настоящего изобретения. В частности, исходное вещество и/или реагенты и реакции могут варьироваться в соответствии с другими комбинациями замещающих групп в формулах I, II и III.

В соответствующем аспекте своего осуществления настоящее изобретение относится к применению известного соединения сафрацина В, также называемого хинонамином, в полусинтетическом способе.

В более общем смысле настоящее изобретение относится к полусинтетическому способу получения промежуточных соединений, производных и родственных структур эктеинасцидина или других тетрагидроизохинолинфенольных соединений из природных бис(тетрагидроизохинолин)алкалоидов. Подходящими исходными веществами для полусинтетического способа являются антибиотики класса сафрамицинов и сафрацинов, получаемые из различных культуральных бульонов, и соединения класса рейнерамицинов и ксестомицинов, получаемые из морских губок.

Общая формула (XV) для исходных соединений представляет собой:

- 19 006070

где Я¹ представляет амидометиленовую группу, такую как -СН2-КН-СО-СЯ^25аЯ^25ЬЯ^25с, где Я^25а и Я^25Ь образуют кетогруппу, либо один из них представляет -ОН, -ΝΗ2 или -ОСОСН₃, а другой представляет -СН₂СОСН₃, -Н, -ОН или -ОСОСН₃, при условии, что если Я^25а представляет -ОН или -ΝΗ2, то Я^25Ь не является -ОН, а Я^25с представляет -Н, -СН3 или -СН₂СН₃, либо Я¹ представляет ацилоксиметиленовую группу, такую как -СН₂-О-СО-Я, где Я представляет -С (СН₃) =СН-СН₃ или -СН₃;

Я⁵ и Я⁸ независимо выбраны из -Н, -ОН или -ОСОСН2ОН, либо, оба Я⁵ и Я⁸ представляют кето, а кольцо А представляет п-бензохиноновое кольцо;

Я^14а и Я^14Ь оба представляют -Н, либо один из них представляет -Н, а другой представляет -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3, либо Я^14а и

Я^14Ь, взятые вместе, образуют кетогруппу;

Я¹⁵ и Я¹⁸ независимо выбраны из -Н или -ОН, либо Я⁵ и Я⁸ оба представляют кето, а кольцо А представляет п-бензохиноновое кольцо; и

Я²¹ представляет -ОН или -СК

Более общая формула для соединений этого класса представлена ниже:

где каждая из замещающих групп, определенная Я₁, Я₂, Я₃, Я₄, Я₅, Я₆, Я₇, Я₈, Я₉, Я₁₀, независимо выбрана из группы, состоящей из Н, ОН, ОСН₃, СК, =О, СН₃; где X представляет другие амидные или сложноэфирные функциональные группы, содержащиеся в вышеупомянутых природных продуктах; и где каждое пунктирное кольцо представляет одну, две или три необязательных двойных связи.

Таким образом, авторами настоящего изобретения были разработаны полусинтетические способы получения промежуточных соединений, включая промежуточное соединение 11, и способы получения эктеинасцидиновых соединений, а также фталасцидиновых и других соединений. Каждый из полусинтетических способов настоящего изобретения предусматривает проведение ряда стадий превращений с получением нужного продукта. Каждая стадия, сама по себе, представляет собой процесс, осуществляемый в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами, и при необходимости, могут быть использованы альтернативные пути, предусматривающие, например, изменение порядка проведения стадий превращений.

В частности, настоящее изобретение предусматривает получение исходного 21-цианосоединения общей формулы (XVI)

где Я¹, Я⁵, Я⁸, Я^14а, Я^14Ь, Я¹⁵ и Я¹⁸ определены выше.

Исходными веществами могут быть также другие соединения формулы (XVI) с различными заместителями в 21-положении. В общих чертах, кандидатом является любое производное, которое может быть получено нуклеофильным замещением 21-гидроксигруппы в соединениях формулы (XV), где Я²¹представляет гидроксигруппу. Примерами подходящих 21-заместителей являются, но не ограничиваются ими: меркаптогруппа; алкитиогруппа (алкильная группа имеет от 6 до 10 атомов углерода); арилтиогруппа (арильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода и является незамещенной или замещенной 1-5 заместителями, выбранными, например, из алкильной группы, имеющей 1-6 атомов углерода; алкоксигрупп, имеющих 1-6 атомов углерода; атомов галогена; меркаптогрупп и нитрогрупп); аминогруппа;

моно- или диалкиламиногруппы (каждая из алкильных групп имеет от 1 до 6 атомов углерода);

- 20 006070 моно- или диариламиногруппы (каждая из арильных групп является такой, как она была определена выше для арилтиогрупп); α-карбонилалкильная группа формулы -С(В^а) (В^ъ)-С (=0) В^с, где В^а и В^ъ выбраны из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 20 атомов углерода, арильных групп (как определены выше для арилтиогрупп) и аралкильных групп (в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещена арильной группой, определенной выше для арилтиогрупп), при условии, что один из В^а и В^ъ представляет атом водорода; В^с выбран из атомов водорода, алкильной группы, имеющей от 1 до 20 атомов углерода, арильных групп (как определены выше для арилтиогрупп) и аралкильных групп (в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещена арильной группой, определенной выше для арилтиогрупп); алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминогрупп или моно- или диалкиламиногрупп, определенных выше.

Таким образом, в своем более общем аспекте, настоящее изобретение относится к способам, где первую стадию проводят для образования 21-производного с использованием нуклеофильного реагента. Авторы настоящей заявки назвали такие соединения 21-Ыис-соединениями.

Для некоторых конечных продуктов, а в частности, эктеинасцидина 770 и фталасцидина необходимо присутствие 21-цианогруппы, тогда как в других конечных продуктах она действует как защитная группа, которая может быть легко превращена в другой заместитель, такой как 21-гидроксигруппа эктеинасцидина 743 или 21-гидроксифталасцидина. Выбор 21-цианосоединения в качестве исходного вещества позволяет эффективно стабилизировать данную молекулу в процессе последующих стадий синтеза, после чего она может быть, но необязательно, удалена. Эти и другие преимущества можно достигнуть с использованием других 21-Ыис-соединений.

В одном из важных аспектов своего осуществления настоящее изобретение относится к применению 21-цианосоединения общей формулы (XVI) для получения бис- или трис-тетрагидроизохинолинфенольных соединений. Продуктами, которые могут быть получены таким образом, являются промежуточные соединения, такие как промежуточное соединение 11 и эктеинасцидины и фталасцидин, а также новые и известные соединения с родственной структурой.

Предпочтительными исходными веществами являются соединения формулы (XV) или (XVI), где В^14а и В^14ъ оба представляют водород. Предпочтительными исходными веществами являются соединения формулы (XV) или (XVI), где В¹⁵ представляет водород. Кроме того, предпочтительными исходными веществами являются соединения формулы (XV) или (XVI), где кольцо Е представляет фенольное кольцо. Предпочтительными исходными веществами также являются соединения формулы (XV) или (XVI), где, по крайней мере, один, а лучше два или три из В⁵, В⁸, В¹⁵ и В¹⁸ не являются водородом.

Примерами подходящих исходных веществ настоящего изобретения являются сафрамицин А, сафрамицин В, сафрамицин С, сафрамицин Ст. сафрамицин Н, сафрамицин 8, сафрамицин Υ3, сафрамицин УТ1, сафрамицин АТ_Ь сафрамицин УЙ2, сафрамицин АН2, сафрамицин АН2Ас, сафрамицин ЛН_Ь сафрамицин АН1Ас, сафрамицин АВ3, рениерамицин А, рениерамицин В, рениерамицин С, рениерамицин Ώ, рениерамицин Е, рениерамицин Е, ксестомицин, сафрамицин Ώ, сафрамицин Е, сафрамицин Мх-1, сафрамицин Мх-2, сафрацин А, сафрацин В и сафрамицин В. Предпочтительные исходные вещества имеют цианогруппу в положении 21, для группы В²¹.

В особенно предпочтительном аспекте своего осуществления, настоящее изобретение относится к полусинтетическому способу, где стадии превращения применяют по отношению к сафрацину В

Сафрацин В представляет собой кольцевую систему, близкородственную эктеинасцидинам. Это соединение имеет ту же самую пентациклическую структуру и тот же тип замещения в правом ароматическом кольце, кольце Е. Кроме того, сафрацин В имеет очень большое сходство с некоторыми синтетическими промежуточными соединениями в общем синтезе ЕТ-743, а в частности, с промежуточным соединением 11. Такое промежуточное соединение может быть превращено в Εΐ-743 с использованием хорошо известного способа. Поэтому синтетическое превращение сафрацина В в промежуточное соединение 11 предлагает полусинтетический способ получения ЕТ-743.

Таким образом, из указанного соединения сафрапцина В, авторы настоящего изобретения получили промежуточное соединение 11, а из этого промежуточного соединения 11, они получили конкретные соединения, а в частности, эктеинасцидины. Кроме того, авторами настоящего изобретения был получен фталасцидин из сафрацина В. Настоящее изобретение также относится к применению сафрацина В для

- 21 006070 получения промежуточного соединения 11, соединений фталасцидина, эктеинасцидина и других промежуточных соединений настоящего изобретения. Настоящее изобретение также относится к описанным здесь соединениям, полученным от других предлагаемых исходных веществ, и к их применению для получения указанных соединений.

Более предпочтительные исходные вещества настоящего изобретения имеют 21-цианогруппу. Наиболее предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы 2. Это соединение было получено непосредственно из сафрацина В и рассматривается как ключевое промежуточное соединение в полусинтетическом способе.

В соответствующем аспекте настоящего изобретения авторами был получен цианосафрацин В путем ферментации штамма Рзеибошопаз Пиогезсепз, продуцирующего сафрацин В, и обработки культивированного бульона с использованием ионов цианида. Предпочтительным штаммом Рзеибошопаз Пиогезсепз является штамм А2-2, БЕКМ ВР-14, который использовали в процедуре, описанной в ЕР055299. Подходящим источником ионов цианида является цианид калия. В типичной процедуре обработки, указанный бульон фильтруют и добавляют избыток ионов цианида. После перемешивания в течение соответствующего периода времени, такого как 1 ч, рН делают щелочным, то есть рН 9,5, а после экстракции органическим растворителем получают неочищенный экстракт, который может быть затем очищен с получением цианосафрацина В.

Сафрацин В имеет аланильную боковую цепь. В одном из аспектов настоящего изобретения, авторами было обнаружено, что защита свободной аминогруппы группой ВоС может давать значительные преимущества.

В общих чертах, превращение исходного 21-цианосоединения в аналог эктеинасцидина настоящего изобретения может быть осуществлено в соответствии с одновременно рассматриваемой заявкой РСТ, регистрационный номер патентного поверенного νρρ83894, в которой также испрашивается приоритет от даты подачи заявки РСТ, опубликованной как ΑΌ 00698 62 23 ноября 2000 г., и которая относится к полусинтетическим способам и к новым соединениям. Текст указанной одновременно рассматриваемой заявки, регистрационный номер патентного поверенного νρρ83894, вводится в настоящее описание посредством ссылки на ту часть описания изобретения, которая не присутствует в описании настоящей заявки.

Обычно полусинтез аналога настоящего изобретения предусматривает:

a) превращение, если это необходимо, хиноновой системы для кольца Е в фенольную систему;

b) превращение, если это необходимо, хиноновой системы для кольца А в фенольную систему;

c) превращение фенольной системы для кольца А в метилендиоксифенольное кольцо; и

б) дериватизацию, такую как ацилирование, если это необходимо.

Стадия (а), превращение, если это необходимо, хиноновой системы для кольца Е в фенольную систему, может быть осуществлена стандартными методами восстановления. Подходящей системой реагентов является водород с катализатором палладий на углероде, хотя могут быть использованы и другие системы восстановления.

Стадия (Ь), превращение, если это необходимо, хиноновой системы для кольца А в фенольную систему, аналогична стадии (а) и не нуждается в более подробном описании.

Стадия (с), превращение фенольной системы для кольца А в метилендиоксифенольное кольцо, может быть осуществлено несколькими способами, возможно, вместе со стадией (Ь). Так, например, хиноновое кольцо А может быть деметилировано по метокси-заместителю в 7-положении, восстановлено до дигидрохинона, и акцептировано подходящим электрофильным реагентом, таким как СН2ВГ2, ВГСН2С1 или аналогичным двухвалентным реагентом с получением непосредственно метилендиоксициклической системы, или двухвалентным реагентом, таким как тиокарбонилдиимидазол, с получением замещенной метилендиоксициклической системы, которая может быть превращена в нужное кольцо.

Дериватизация на стадии (б) может включать ацилирование, например, группой К^а-СО-, а также превращение группы 12-МСНэ в группу 12-ИН или 12-^^0¾. Указанное превращение может быть осуществлено до или после проведения других стадий с использованием подходящих способов.

- 22 006070

В качестве примера можно отметить, что для получения новых аналогов целесообразно превращать цианосафрацин В более коротким и более прямым путем. Цианосафрацин В может быть превращен в промежуточное соединение 25;

Промежуточное соединение 25 и из этого производного можно получить другие аналоги настоящего изобретения.

Один из способов настоящего изобретения предусматривает превращение цианосафрацина В в промежуточное соединение 25 в соответствии с реакционной схемой, которая включает, в основном, (1) удаление метоксигруппы, имеющейся в кольце А, (2) восстановление кольца А и образование метилендиоксигруппы в одном сосуде, (3) гидролиз амидной функциональной группы у углерода 1, (4) превращение полученной аминогруппы в гидроксильную группу.

Превращение 2-цианосоединения в промежуточное соединение 25 обычно предусматривает проведение нижеследующих стадий (см. схему II): образования защищенного соединения формулы 14 посредством взаимодействия соединения 2 с трет-бутоксикарбонильным ангидридом;

превращения соединения 14 в дизащищенное соединение формулы 15 посредством его взаимодействия с бромметилметиловым эфиром и диизопропилэтиламином в ацетонитриле;

селективного удаления метоксигруппы из хиноновой системы в соединении 15 посредством взаимодействия с метанольным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы 16; превращения соединения 16 в метилендиоксисоединение формулы 18 в соответствии с нижеследующей предпочтительной последовательностью реакций: (1) восстановления хиноновой группы соединения 16 в присутствии 10% Рб/С в атмосфере водорода; (2) превращения гидрохинонового промежуточного соединения в метилендиоксисоединение формулы 17 посредством взаимодействия с бромхлорметаном и карбонатом цезия в атмосфере водорода; (3) превращения соединения 17 в соединение формулы 18 посредством защиты свободной гидроксильной группы как группы ОСН₂В. Эту реакцию взаимодействия осуществляют с использованием ВгСН₂В и карбоната цезия, где В может представлять арил, СН=СН₂, ОВ' и т. п.;

удаления трет-бутоксикарбонильных и метоксиметильных защитных групп соединения 18 посредством его взаимодействия с раствором НС1 в диоксане с получением соединения формулы 19. Указанную реакцию взаимодействия также осуществляют посредством смешивания соединения 18 с раствором трифторуксусной кислоты в дихлорметане;

образования тиомочевинного соединения формулы 20 посредством взаимодействия соединения 19 с фенилизотиоцианатом;

превращения соединения формулы 20 в аминовое соединение формулы 21 посредством реакции с раствором хлористого водорода в диоксане;

превращения соединения формулы 21 в Ν-Тгос-производное 22 посредством реакции с трихлорэтилхлорформиатом и пиридином;

образования защищенного гидроксисоединения формулы 23 посредством взаимодействия соединения 22 с бромметилметиловым эфиром и диизопропилэтиламином;

превращения соединения формулы 23 в Ν-Н-производное 24 посредством реакции с уксусной кислотой и цинком;

превращения соединения формулы 24 в гидроксисоединение формулы 25 посредством реакции с нитритом натрия в уксусной кислоте.

Альтернативно, может быть использован тетроксид азота в смеси уксусной кислоты и ацетонитрила с последующей обработкой гидроксидом натрия. Кроме того, может быть использован нитрит натрия в смеси уксусного ангидрида-уксусной кислоты с последующей обработкой гидроксидом натрия.

- 23 006070

Схема II

га

Превращение промежуточного соединения 25 в другие аналоги настоящего изобретения может быть затем легко осуществлено как проиллюстрировано, например, на схеме III, которая обычно включает нижеследующие стадии:

превращения соединения формулы 24 в производное 30 путем защиты первичной гидроксильной функциональной группы (8)-№2,2,2-трихлорэтоксикарбонил-8-(9Н-флуорен-9-илметил)цистеином 29;

превращения защищенного соединения формулы 30 в производное фенола 31 путем отщепления аллильной группы с использованием гидрида трибутилолова и дихлорпалладий-бис(трифенилфосфина); превращения соединения фенола формулы 31 в соединение формулы 32 путем окисления ангидридом бензолселениновой кислоты при низкой температуре;

Описанный выше способ превращения промежуточного соединения 25 может быть подвергнут стандартной модификации для получения других производных.

Более подробно, превращение исходного 21-цианосоединения в соответствующий продукт настоящего изобретения, такой как продукт формулы (XX), обычно включает следующие стадии:

a) превращения, если это необходимо, хиноновой системы для кольца Е в фенольную систему;

b) образования группы Я⁵ в 5-положении кольца А;

c) образования группы Я¹ в 1-положении кольца В;

б) превращения, если это необходимо, хиноновой системы для кольца А в фенольную систему;

е) превращения указанной фенольной системы кольца А в метилендиоксифенольное кольцо.

Эти стадии имеют большое сходство с предыдущими стадиями. Стадия (с) обычно предусматривает образование группы -ΟΗ₂ΝΗ₂ в 1-положении и ее ацилирование.

Фталасцидин может быть получен с использованием промежуточных соединений, описанных в способе превращения цианосафрацина В в промежуточное соединение 25. Так, например, промежуточ- 24 006070 ные соединения 21 и 17 являются подходящими исходными веществами для получения фталасцидина и других аналогов настоящего изобретения.

Как показано на схеме V, синтетический способ образования фталасцидина из промежуточного соединения 21 включает последовательные стадии:

превращения соединения 21 в соединение формулы 27 посредством реакции с ангидридом фталевой кислоты в дихлорметане и карбонилдиимидазолом;

превращения соединения 27 в фталасцидин посредством реакции с гидридом, трибутилолова и дихлорпалладий-бис(трифенилфосфином) или с основной средой и последующей реакции с ацетилхлоридом.

Как показано на схеме VI, синтетический способ получения фталасцидина из промежуточного соединения 17 включает последовательные стадии:

ацетилирования гидроксильной группы соединения формулы 17 ацетилхлоридом и пиридином с получением ацетилированного промежуточного соединения формулы 42;

удаления трет-бутоксикарбонильной и метилоксиметильной защитных групп соединения 42 посредством его взаимодействия с раствором НС1 в диоксане с получением соединения формулы 43. Эта реакция может быть также осуществлена путем смешивания соединения 42 с раствором трифторуксусной кислоты в дихлорметане; образования соединения тиомочевины формулы 44 в результате взаимодействия соединения 4 3 с фенилизотиоцианатом;

превращения соединения формулы 44 в аминовое соединение формулы 45 посредством реакции с раствором хлористого водорода в диоксане;

превращения соединения 45 во фталасцидин посредством реакции с ангидридом фталевой кислоты в дихлорметане и карбонилдиимидазолом.

Другие аналоги могут быть получены, например, из соединений 43 или 45 аналогичным способом.

Схема VI

Превращение исходного 21-цианосоединения в промежуточное соединение 11 или соответствующее промежуточное соединение формулы (XXI) обычно включает следующие стадии:

b) образования группы -ОРго!¹ в 18-положении кольца Е;

- 25 006070

с) образования группы -СН2-ОРго1² в 1-положении кольца В;

ά) превращения, если это необходимо, хиноновой системы для кольца А в фенольную систему;

На стадии (Ь) , образование группы -ОРго!¹ в 18-положении кольца Е является типичной реакцией защиты для фенольной группы, и, в этом случае, каких-либо конкретных комментариев не требуется. Подходящие условия выбирают в зависимости от природы защитной группы. Другие стадии аналогичны другим реакциям.

На стадии (с), образование группы -СН2-ОРго1² в 1-положении кольца В обычно осуществляют посредством образования группы -СН2КН2 в 1-положении с последующим превращением функциональной аминогруппы в функциональную гидроксигруппу и защитой. Таким образом, если исходное вещество имеет группу К¹, которая представляет собой -С^-ИН-СО-СК^К²⁵^⁵^ то следует удалить Ν-ацильную группу. Если исходное вещество имеет группу Н¹, которая представляет собой -СН2-О-СО-Н, то для получения эктеинасцидинового продукта, в котором Н¹ имеет то же самое значение, каких-либо изменений не требуется. Для получения других продуктов следует удалить О-ацильную группу. Для осуществления таких реакций деацилирования существуют различные способы. В одном варианте деацилирование и превращение в функциональную гидроксигруппу осуществляют в одну стадию. Затем, гидроксигруппа может быть ацилирована или каким-либо другим способом превращена в соответствующую группу Н¹.

В патенте США № 5721362 описаны синтетические способы получения ЕТ-743 путем продолжительного многостадийного синтеза. Одним из промежуточных соединений этого синтеза является промежуточное соединение 11. Получение промежуточного соединения 11 может быть достигнуто с использованием цианосафрацина В в качестве исходного вещества, что дает более короткий способ получения такого промежуточного соединения, а поэтому позволяет усовершенствовать способ получения ЕТ-743.

Цианосафрацин В может быть превращен в промежуточное соединение 25 описанными выше способами. Из промежуточного соединения 25 можно получить промежуточное соединение 11 с использованием нижеследующих стадий, см. схему VII:

образования защищенного гидроксисоединения формулы 26 посредством взаимодействия соединения 25 с трет-бутилдифенилсилилхлоридом в присутствии основания;

конечного отщепления аллильной группы под действием гидрида трибутилолова и дихлорпалладий-бис(трифенилфосфина) в соединении 26 с образованием промежуточного соединения 11.

Схема VII

26

ВизбпН

Промежуточное соединение 11

Один из вариантов синтетического способа настоящего изобретения для превращения сафрацина В в промежуточное соединение 11 предусматривает модификацию и расширение схемы VIII и включает последовательные стадии:

стереоспецифического превращения соединения сафрацина В в соединение формулы 2 путем селективного замещения ОН на СN посредством взаимодействия с ΚСN в кислотной среде;

образования соединения тиомочевины формулы 3 в результате взаимодействия соединения формулы 2 с фенилизотиоцианатом;

превращения соединения тиомочевины формулы 3 в ацетамид формулы 5 путем гидролиза в кислой среде с последующим добавлением уксусного ангидрида; причем, промежуточное аминовое соединение формулы 4 может быть выделено путем гашения гидролиза в кислой среде бикарбонатом натрия, но это

- 26 006070 промежуточное соединение является очень нестабильным и быстро превращается в пятичленный циклический имин, называемый соединением 6;

образования защищенного соединения формулы 7 посредством взаимодействия с бромметилметиловым простым эфиром и диизопропилэтиламином в дихлорметане;

селективного деметилирования метоксигруппы хиноновой системы соединения формулы 7 посредством реакции с метанольным раствором гидроксида натрия с получением соединения формулы 8;

превращения соединения формулы 8 в метилендиоксисоединение формулы 9 в соответствии со следующей предпочтительной последовательностью реакций: (1) восстановления хиноновой группы соединения 8 с использованием 10% Рб/С в атмосфере водорода; (2) превращения гидрохинонового промежуточного соединения в метилендиоксисоединение формулы 9 посредством взаимодействия с бромхлорметаном и карбонатом цезия в атмосфере водорода; (3) превращения соединения формулы 9 в соединение формулы 10 путем защиты свободной гидроксильной группы как группы ОСН₂В посредством взаимодействия с ВгСН₂В и карбонатом цезия, где В может представлять арил, СН=СН₂, ОК' и т.п.;

превращения ацетамидной группы соединения формулы 10 в соответствующую гидроксильную группу формулы 11 посредством взаимодействия с тетроксидом азота в смеси уксусной кислоты и ацетата уксусной кислоты, с последующей обработкой гидроксидом натрия; альтернативно, может быть использован нитрит натрия в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты, с последующей обработкой гидроксидом натрия; альтернативно, ацетамидная группа соединения формулы 10 может быть превращена в первичную аминовую группу посредством взаимодействия с гидразином или с Вос₂О, ΌΜΑΡ, а затем с гидразином; причем, такой первичный амин может быть превращен в соответствующую гидроксильную группу (соединение формулы 11) путем окислительного превращения первичного амина в соответствующий альдегид с использованием бензолсульфоната 4-формил-1-метилпиридиния или другого иона пиридиния, а затем с использованием ΌΒυ, или обработки другим основанием с последующим гидролизом и восстановлением альдегида до соответствующей гидроксильной группы с использованием алюмогидрида лития или другого восстановителя;

образования защищенного соединения формулы 26 в результате взаимодействия с третбутилдифенилсилилхлоридом и диметиламинопиридином в дихлорметане;

превращения силилированного соединения формулы 26 в промежуточное соединение 11 путем удаления защитной группы ОСН₂В и реакции в условиях восстановления или в кислотных условиях. Обычно, эти процедуры осуществляют с использованием палладиевой черни в атмосфере водорода или водной ΤΡΑ или гидрида трибутилолова и дихлор-бис(трифенилфосфинпалладия).

Еще в одном предпочтительном варианте настоящего изобретения, цианосоединение формулы 2 может быть превращено в промежуточное соединение 11 с использованием расширения схемы II, включающей дополнительные стадии:

образования защищенного гидроксисоединения формулы 26 посредством взаимодействия соединения 25 с трет-бутилдифенилсилилхлоридом в присутствии основания; конечного отщепления аллильной группы под действием гидрида трибутилолова и дихлорпалладий-бис(трифенилфосфина) в соединении 26 с образованием промежуточного соединения 11.

Таким образом, цианосафрацин В может быть превращен в ряд промежуточных соединений и производных с потенциальной противоопухолевой терапевтической активностью. Эти промежуточные соединения могут быть получены из уже описанных соединений или с использованием альтернативных способов.

Описанные здесь промежуточные соединения включают соединение 47 и ряд амидных производных, полученных с использованием соединений 45 или 43.

На схеме VIII представлено получение соединения 47 в соответствии с нижеследующей последовательностью реакций: образования соединения тиомочевины формулы 3 посредством взаимодействия соединения формулы 2 с фенилизотиоцианатом; превращения соединения тиомочевины формулы 3 в ацетамид формулы 5 путем гидролиза в кислой среде с последующим добавлением уксусного ангидрида; причем, промежуточное аминовое соединение формулы 4 может быть выделено путем гашения гидролиза в кислой среде бикарбонатом натрия, но это промежуточное соединение является очень нестабильным и быстро превращается в пятичленный циклический имин, называемый соединением 6;

образования защищенного соединения формулы 7 в результате взаимодействия с бромметилметиловым простым эфиром и диизопропилэтиламином в дихлорметане;

селективного деметилирования метоксигруппы хиноновой системы соединения формулы 7 с получением соединения формулы 8 посредством взаимодействия с метанольным раствором гидроксида натрия;

превращения соединения формулы 8 в метилендиоксисоединение формулы 10 в соответствии со следующей предпочтительной последовательностью реакций: (1) восстанавления хиноновой группы соединения 8 в присутствии 10% Рб/С в атмосфере водорода; (2) превращения гидрохинонового промежуточного соединения в метилендиоксисоединение формулы 9 посредством взаимодействия с бромхлорметаном и карбонатом цезия в атмосфере водорода; (3) превращения соединения формулы 9 в соединение

- 27 006070 формулы 10 путем защиты свободной гидроксильной группы как аллилокси группы и взаимодействия с аллилбромидом и карбонатом цезия;

превращения соединения формулы 9 в ацетильное производное 46 посредством взаимодействия с ацетилхлоридом в пиридине; превращения соединения формулы 46 в соединение 47 со снятой защитой посредством взаимодействия с хлористоводородной кислотой в диоксане.

Схема VIII

Другие ценные амидные промежуточные производные получают из уже описанного промежуточного соединения 45 в соответствии со следующей схемой.

Вторая стадия является необязательной. Этот способ является важной частью настоящего изобретения, а особенно в том случае, когда группа Я представляет группу Я^а, определенную ранее. Кроме того, схема VIII может быть легко расширена для получения соединений формулы (XXIII) путем включения в исходное вещество другой группы в 5-положении, либо группы, которая должна быть непосредственно включена в данный продукт, либо группы, которая может быть удалена или как-нибудь иначе модифицирована с образованием нужной группы.

Из соединения 45 может быть получена группа аналогов в соответствии с нижеследующей последовательностью реакций: ацилирования аминогруппы соединения формулы 45 ацильными производными широкого ряда с получением соответствующих амидов, где предпочтительными ацильными группами являются ацетил, циннамоилхлорид, п-трифторциннамоилхлорид, изовалерилхлорид, фенилизотиоцианат или аминокислоты, либо другие примеры ранее указанных групп Я^аСО-, превращения группы СN в группу ОН посредством взаимодействия с нитратом серебра в смеси Ас№П₂О.

Другие ценные амидные промежуточные производные получают из уже описанного промежуточного соединения 43 в соответствии со следующей схемой.

- 28 006070 ом*

ΗΗί

Схема Х

Из соединения 43 может быть получена другая группа представляющих интерес производных в соответствии с нижеследующей последовательностью реакций:

(а) ацилирования аминогруппы соединения формулы 43 ацильными производными широкого ряда с получением соответствующих амидов, где предпочтительными ацильными группами являются ацетил, циннамоилхлорид, п-трифторциннамоилхлорид, изовалерилхлорид или аминокислоты, либо другие примеры ранее указанных групп К^аСО-, (Ь) превращения группы СN в группу ОН посредством взаимодействия с нитратом серебра в смеси АсМЩО.

Что касается активных соединений, то важный способ их получения в соответствии с настоящим изобретением описан ниже:

где К⁵ в конечном продукте представляет группу, определенную для соединения (XXII), но в исходном веществе он может быть другим и превращен в указанную группу в ходе данного процесса,

К¹⁸ представляет гидроксигруппу в конечном продукте, но в исходном веществе, он может быть защищенной гидроксигруппой и превращен в указанную группу в ходе данного процесса,

К¹² в конечном продукте может быть такой же группой, как и в исходном веществе, либо он может быть превращен в нее в ходе указанного процесса,

К²¹ в конечном продукте является таким, как он был определен выше, и если он представляет гидроксигруппу, то она может быть образована из цианогруппы в ходе данного процесса,

К^а определен выше и может быть затем ацилирован в ходе данного процесса с получением конечного продукта, имеющего ацилированную группу К^а, как обсуждалось выше.

К⁵ предпочтительно представляет оксиацетильную или другую небольшую оксиацильную группу в исходном веществе, и не изменяется в процессе реакции. К¹⁸, предпочтительно, представляет гидроксигруппу в исходном веществе, и не изменяется в процессе реакции. К¹², предпочтительно, представляет -ΝΟΗ₃- в исходном веществе, и не изменяется в процессе реакции. К²¹ в конечном продукте является таким, как он был определен выше, и если он представляет гидроксигруппу, то она может быть образована из цианогруппы в ходе данного процесса. К^а в конечном продукте предпочтительно является таким, как он определен для соединения формулы (XXIII).

Другой важный способ настоящего изобретения включает реакцию:

- 29 006070

Другой важный способ настоящего изобретения включает реакцию, где группу Я¹, которая представляет аминометилен, превращают в гидроксиметиленовую группу.

Другой важный способ настоящего изобретения включает реакцию для получения 21цианосоединения формулы (XVI), которая предусматривает взаимодействие соединения формулы (XV):

где Я¹, Я⁵, Я⁸, Я^14а, Я^14Ь, Я¹⁵ и Я¹⁸ определены выше, а Я²¹ представляет гидроксигруппу, с источником ионов цианида, с получением нужного 21-цианосоединения.

Кроме того, также рассматриваются способы с использованием других нуклеофилсодержащих соединений для получения аналогичных соединений формулы (XVI), где 21-положение защищено другой нуклеофильной группой, группой 21-Кис. Так, например, 21-Кис-соединение формулы (XVI) с алкиламиновым заместителем в 21-положении может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XV), где Я²¹ представляет гидроксигруппу, с подходящим алкиламином. 21-Кис-соединение формулы (XVI) с алкилтиозаместителем в 21-положении может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XV), где Я²¹ представляет гидроксигруппу, с подходящим алкантиолом. Альтернативно, 21-Кис-соединение формулы (XVI) с α-карбонилалкильным заместителем в 21положении может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XV), где Я²¹ представляет гидроксигруппу, с подходящим карбонильным соединением, обычно в присутствии основания. Для получения других 21-Кис-соединений существуют другие способы синтеза.

Другая важная реакция настоящего изобретения включает обработку 21-цианопродукта настоящего изобретения для получения 21-гидроксисоединения. Такие соединения представляют интерес с точки зрения их свойств ίη νίνο.

Чтобы исключить всякие сомнения, следует отметить, что стереохимические структуры, указанные в описании настоящей патентной заявки, основаны на авторском представлении точной стереохимии природных продуктов. Если принять во внимание тот факт, что была обнаружена ошибка в отнесении стереохимии, то необходимо внести соответствующую поправку в формулы, представленные в описании настоящей заявки. Кроме того, если учесть, что указанные способы синтеза могут быть модифицированы, то настоящее изобретение распространяется и на стереоизомеры.

- 30 006070

Цитоксическая активность

Соединение	1С₅₀ (мкМ)
Р-388	А-549	НТ-28	МЕЬ-28	СУ-1	Ои-145
1 ЭУ ΝΗ Ά· ₂	0, 009	0,018	0,018	0,018	0,023
-лгЖ	0,15	>0,15	0,15	>0, 15
* ό^,ΟγΧγ.*· НйЛЧ- “^Г 15	1,44	1,44	1,44	1,44
ί < ?“ о ιΥνΉ	>1, 5	>1,5	>1,5	>1,5
<Ч_хС<хС··*·	1,4	1,4	1,4	1,4
X ч5* х&?‘	0, 01	0,01	0, 01	0,01
•V ю	0,08	0,16	0,01	0,16

- 31 006070

ом· Μ 20	0,01	0,01	0, 01	0,01
Ж	0, 019	0,019	0,019	0,019
Μ «А·⁰*** 22	0,014	0,014	0,014	0,014	0, 014	0,014
_л_аДС»· Х'** 23	0,13	0,13	0,13	0,13	0,13	0,13
V ·	0,18	1,8	1,8	1,8	1,8	1,8
V °“* Ί «юмо^и^м· 7½¼ ^ν° 25	0,2	0,2	0,2	0,2		0,2
М\|	0,008	0, 008	0, 008	0, 008
	0,01	0,01	0,01	0,01
-рр Хг° О 28	0,001	0,001	0,001	0, 001	0,001	0,001

- 32 006070

1 ОМ·	0,13	0,13	0,13	0,13		0,13
у? Л 43	0,008	0,016	0,008	0,008		0,016
	0,001	0, 001	0,001	0, 001		0,001
ОМ */г“	0,01	0,01	0,01	0,01		0,01
О Г «й Ж ММСЖук^	0, 015	0,015	0,015	0,015	0, 018
	2,171	2, 171	2,171	2,171	2,171
“‘тУт^'У •АЧу <А 5	0, 005	0, 005	0,005	0,005
Ο^ΟγίΞ.·· -Уку <А 7	0,22	0,22	0,22	0,22	0,22

- 33 006070

А $	>9	>18,1	>18,1	>18,1	>18,1
	>1,77	>1,77	>1,77	>1,77		>1,77
и	>1,65	>1,65	>1,65	>1, 65		>1, 65
А 46	0, 016	0,016	0, 016	0, 016		0,016
А 47	0,001	0,001	0,001	0,001		0,001
мСк^С, ^лхЬос5 АА 48	0,0008	0,001	0,0008	0,0008		0,001
0М1 ^<^А‘ 49	0, 007	0, 007	0,007	0, 007		0, 007
_ив^?* ° $ 50	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001		0,0001

- 34 006070

η 1	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
- ί5“ «Μ	0,001	0,001	0,001	0,001	0,001
_τΧ§· таг . · « 53	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
X ο** *Μ и ο 54	0,001	0,001	0, 001	0,001	0,001
I ош нси^Ц-ш « Γ ί \|Г ΓΪτ й <М Г Аг„ ·» о 55	0,01	0,01	0, 01	0,01	0,01
*ν 56	0,18	0,9	0,18	0, 8	0,9
Лг—_ет	0,14	0,14	0,14	0,14	0,14

- 35 006070

ом» •*гг_я	0, 001	0,001	0, 001	0,001	0,001
_ ί-Ύχ м 60	0, 001	0,001	0,0001	0,001	0,0005
»«<ХЗм· <М> X \| ^<СоТХ» им «Авл 61	0, 001 •	0,001	0,001	0, 001	0,001
ом» «Х.Ш ом XI ш. X —к_ Ж <ААг—' _ “ ° 62	0, 001	0, 001		0,0005	0, 001
ОМе «. Уг ж =%С 63	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
ОМ· г 70“	0, 001	0,001		0,001	0, 001
«Г!» <?пГ Л- 65	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001

- 36 006070

	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
ам» %ν,., М О 67	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
< «ДА. 68	0,0008	0, 001	0,0008	0,0008	0,001
СЖЬ л* <А^· 69	0,001	0, 001	0,001	0,001	0, 001
•%з,0	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
«Тш ^йг еДл 71	0,0008	0,0008	0,0001	0,0008	0,0001
э5х>*	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
СУТ NN ‘“Όη

- 37 006070

ΟΝ* Й^ ЛЬ тз	0,0001	0,0001	0, 0001	0,0001		0,0001
*м 74	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001		0,0001
<Й? г θ!⁰*’ 75	0,1	0,1	0,1	0,1		0,1
“· “ЙТ ЙгГ г 76	0,1	0,1	0,1	0,1		0,1
ома ΝΛ^Α^Ν· Л'*-'- 77	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
А? Л^ 78	0,0001	0,0008	0,0001	0,0001		0,0008
Й? л^ йнсм 79	0,001	0, 001	0,001	0, 001		0,001
Й? ^Ό».	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001		0,0001

- 38 006070

Ύτ* АВ 81	0,0007	0,0007	0,0007	0,0007		0,0007
сш “А* А' 82	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001		0,0001
2йг гЫ 83	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
МСкДЗ** САс ДТ Г ОТ? »0 Л ои 84	0,0001	0,0008	0,0001	0,0001		0,0008
_ш г/Хг* ХсхЭ* %л₅	0,0006	0,001	0,0006	0,001		0,0006
А? Г βτγ·· НН <г*'^'-86	0, 001	0,001	0,001	0,001	0,001	0,001
~ “Л Жг	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001		0,0001
~ ”35“ 2??хГ	0,0007	0,0007	0,0007	0,0007		0,0007

- 39 006070

'Й? Λ^_βο » » 89	0,001	0, 007	0, 001	0,001		0,007
А?	0,01	0,01	0,01	0,01		0,01
‘•Й? £ ⁰ 91	0, 001	0,001	0,001	0,001		0, 001
~ /г ‘Й?_п Дг-° £ ° 92	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001		0,0001
Ин (А)⁴* *и «А—л 93	0,001	0, 001	0,001	0,001	0, 001	0, 001
•^ΪΌμ	0,0007	0,0007	0,0007	0,0007		0,0007
’Й^ ЯМ _м	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001		0,0001

- 40 006070

Жг	0,001	0,007	0,001	0,001		0, 007
> ϊ“ СН >— 97	>1	>1	>1	>1		>1
V -ν> Ж¹?* Λ*0 1 СЯ ‘^Ζ’Ό^98	>1	>1	>1	>1		>1
&ξ£·	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7	0,7
<ΓΤ X Ή)»
0Μ» Жг о ^<Α^ί*Ύ⁴ι V ιοο	0,1	0,1	0,1	0,1		0,1
МОМОч^ч^М» А? Ж- 101	0,1	0,1	0,1	0,1		0,1
«сме^^ш Жг ^СГ_Ж	0,1	0,1	0,1	0,1		0,1

- 41 006070

Ήΐ ₁₀₃	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
см» ΜθΜΟ_Ν^₄_,Μ» ^0,04	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
ММЮк^^М· с X 1 “ЙСХл 105	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
- ΣΎ <дд ы* 'Ч’ж	0, 6	0, 6	0, 6	0,6	0, 6
см« <м» ^7X хд±>* €ГТТ ^0,07	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
ОМС МСМСч^1,<* й? 108	0,01	0, 07	0,07	0, 07	0,07
А⁴ 109 _	0,0001	0,0008	0,0008	0,0008	0,0008

- 42 006070

_х~т	0,001	0, 001	0,001	0,001	0, 001
сям	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
”$?? А>«	0,0007	0,0007	0,0007	0,0007	0,0007
Д~ из	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
А? Ή/'ΐΜ	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
Αθ™	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
°^О 116	0,0001	0,0007	0,0007	0,0007	0,0007

- 43 006070

X 'Оя ёы •’тГ· П1	0,06	0,06	0,06	0,06	0,06
АМ> Р па	0, 001	0, 001	0,001	0,001	0,001
\ £ *ΐ----π»	0,001	0,001	0,001	0,001	0,001
V - ио	0, 06	0, 06	0, 06	0,06	0,06
\ <м> »А, Му* 121	0, 006	0,006	0, 006	0,006	0,006
' А* 111	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
\υγ V 124	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001

- 44 006070

’Й? Ό П5	0,001	0,001	0,001	0, 001	0,001
Ό _1Μ	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
V % 128	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001	0,0001
\ «. й«? % 12?	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Ш· “γ^ΓΎν* V 130	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1

- 45 006070

Μ Ό »1	0,5	0,5	0,5	0,5		0,5
	0,1	0,1	0,1	ο,ι		ο,ι
133	0,05	0,05	0,05	0,05		0,05
	0,5	0,5	0,5	0, 5	0, 5	0,5
%.„	0,01	0,01	0,01	0, 01		0,01
Ί «Г-. *? % Ш	0,001	0, 001	0,001	0,001		0,001

- 46 006070

V’ ν„	0,01	0,01	0,01	0,01		0,01
% ш	0,006	0,006	0,006	0,006		0,006
Μ	0,01	0,01	0,01	0,01		0,01
см· о Г сн м.	0,08	0,08	0,08	0,08		0,08
„ - г ίΆ ₁₄₁	0,01	0,01	0, 01	0,01	0,01	0,01
174		0,0013	0,0013

- 47 006070

ди^ма· 175	0,007	0,007		•
175	0,014	0,014
- Ύτ Ж* м< им р**У^-д Чи, 177	>1	>1
«. “Ут ждА^Ма^ 178	0,00012	0,00012
рА^*»аа^ 179	0,012	0,012
~ °Л* ж¹То 180	0,00015	0,00015	.

- 48 006070

- 49 006070

г 187	0, 013	0,013
0 ----- 188	0, 012	0,012
189	0,06	0,06
198	0,013	0,013
ΐ °- ---- ‘Ж¹ ο*γΕγΛ»> 191	0,13	0,13
192	0,12	0,12

- 50 006070

< 193	0,11	0,11
«·» Р 194	0, 012	0,012
тАХ-.	0, 012	0,012
. ίρ 195
•«кг.	0,1	0,1
1 49» о 196
₁₉₇	0,0018	0,0018
Ч\| ом» 1 мК-^Чу-1*	0,0015	0,0015
Улг оА*Хч_л 198

- 51 006070

О·*· 199		>1	>1
Д иомоДь*.» 202		0,056	0, 056

Цитоксическая активность (М)

солиднее ОПУХОЛИ	ЛИВИЯ	66	*Й О 67	А? ям 70	ΜΙ Л-ф 80
Мочевой пузырь	5637	6.02Е-10	3.42Е-10	1.91Е-10	2.04Е-11
Молочная железа	МХ-1	1.65Е-06		2.38Е-09	ΝΑ.
Толстая кишка	НТ-29	7.84Е-10	1.97Е-08	2.12Е-09	8.44Е-12
Желудок	Нз74бС	7.90Е-12	2.18Е-09	7.10Е-11	2.21Е-09
Печень	ЗК-НЕР-1	1.79Е-12	6.01Е-11	3.15Е-09	9.91Е-11
№СЬ	А549	3.25Е-09	7.68Е-06	ΝΑ.	ΝΆ
Яичник	εκ-ον-з	4.39Е-11	1.02Е-07	8.74Е-09	ΝΑ
Поджелудочная железа	ΡΑΝΟ-1	7.22Е-11	4.17Е-09	1.29Е-10	1.19Е-10
Глотка	ЕАШ	5.41Е-11	1.58Е-09	3.71Е-10	5.98Е-09
Предстательная железа	РС-3	6.65Е-09	2.15Е-09	4.70Е-09	1.52Е-10
Предстательная железа	пи-145	5.73Е-10	1.83Е-07	2.22Е-09	ΝΑ.

- 52 006070

Мочевой пузьгоь молочная железа

Желудок

N501

Яичник

- 53 006070

ЛЕЙКОЗЫ И ЛИМКШ	ЛИНИЯ	-< 0 66	λ-ύ·· 67	70	80
Все промиелоцитарные лейкозы	НЬбО				9.38Е-09
Все острые лимфобластные лейкозы	Мо1Д 3	6.13Е-10	2.8Е-09	5.66Е-10	1.55Е-14
Хронический миелоидный лейкоз, ХИЛ	КЗ 62				2.33Е-07
Лейкемический ретикулез	Мо-В
Т-клеточная лимфома	Н9				1.99Е-11
Кожная Т-клеточная лимфома	НиД 78	5.50Е-11	2.75Е-10	4.62Е-9	6.21Е-11
Недифференцированная лимфома	МС116	2.15Е-10	2.65Е-10	3.8Е-09	ΝΑ
В-кпеточная лимфома Беркитта	КАМОЗ				7.77Е-13
Гистиоцитарная лимфома	Ц-937	1.77Е-10	5.27Е-11	3.28Е-11	3.06Е-11
ЛЕЙКОЗЫ И ЛШК№	ЛИНИЯ	-Г. Ъг° 92	94	ΛΟ 81
Все промиелоцитарные лейкозы	НЪбО	5.92Е-09	1.23Е-10	3.97Е-10
Все острые лимфобластные лейкозы	Мо1± 3	7.53Е-12	8.85Е-10	2.54Е-09
Хронический миелоидный лейкоз, ХМЛ	К562	1.09Е-08	4.45Е-08
Лейкемический ретикулез	Мо-В
Т-клеточная лимфома	Н9	4.48Е-09	1.14Е-08
Кожная Т-клеточная лимфсма	Ник 78	9.9Е-10	1.06Е-08	7.46Е-09
Недифференцированная лимфома	МС116	ΝΑ	1.41Е-09	1.13Е-08
В-кпеточная лимфома Беркитта	ВАКЮЗ	5.26-11	8.85Е-10	7.15Е-09
Гистиоцитарная лимфома	и-937	5.15Е-10

- 54 006070

СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ	ЛИНИЯ	т« иГь ΙΜ 71	Λ— 93
Мочевой пузырь	5637	2.81Е-09	2.84Е-10
Молочная железа	МХ-1	2.50Е-06	ΝΑ
Толстая кишка	НТ-29	ΝΑ	8.97Е-09
Желудок	Нз746£	2.97Е-08	9.19Е-09
Печень	5К-НЕР-1	5.07Е-09	1.08Е-09

№СЬ	А549	ΝΑ	9.41Е-09
Яичник	ΞΚ-θν-3	2.21Е-07	ИА
Поджелудочная железа	РАИС-1	2.90Е-09	1.00Е-09
Глотка	глии	7.94Е-09	1.39Е-08
Предстатель ная железа	РСЗ	1.46-08	9.32Е-10
Предстательная железа	ϋυ-145	ИА	ИА
Предстательная железа	ЪИСАР	5.93Е-09
Почки	786-0	6.55Е-09	1.72Е-09
ЗСЪ	ЫС1-Н187	3.98Е-11
Ретинобластома	Υ-79	3.14Е-09
Меланома	Ме1-28	3.05Е-08	1.15Е-09
Фибросаркома	ЗИ-694	ΝΑ	ИА
Хондросаркома	СНЗА	1.73Е-08	2.10Е-09
Остеосаркома	03А-ЕН	8.56Е-08	1.ЗОЕ-09
СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ	ЛИНИЯ	о** X Ϊ да· А 82	NN _ыο'Μγ' м· ° 95
Мочевой пузырь	5637	9.91Е-10	1.17Е-09
Молочная железа	МХ-1	ΝΑ	1.92Е-09
Толстая кишка	НТ-2 9	ИА	ИА
Желудок	Н5746С	1.36Е-09	Θ.15Ε-09
Печень	ЗК-НЕР-1	1.17Е-09	6.21Е-09
№СЬ	А54 9	ΝΑ	ИА
Яичник	ЗК-ОУ-З	2.90Е-08	ИА
Поджелудочная железа	РАИС-1	Г.37Е-09	8.61Е-09
Глотка	ΕΜϋ	3.05Е-08	4.38Е-О8

- 55 006070

Предстательная железа

Почки

Ретинобластома

Меланома

Фибросаркома

Хондросаркома

Остеосаркома

ЛЕЙКОЗЫ и

ЛИМФСМЫ лейкозы

Все острые лимфобластные лейкозы

Хронический

Т-клеточная лимфома

Кожная Т-клеточная лимфома

Недифференцированная лимфома

В-клеточная лимфома

Беркитта

Гистиоцитарная лимфома

Все промиелоцитарные миелоидный лейкоз

- 56 006070

ЛЕЙКОЗЫ И ЛИМФОМЫ	ЛИНИЯ	л 82	мн _м А··/· м. ° 95
Все промиелоцитарные лейкозы	НБ60	4.93Е-10	7.36Е-09
Все острые лимфрбластные лейкозы	Мо1Ё 3	9.86Е-10	9.86Е-10
Хронический миелоидный лейкоз, хмл	К562	1.87Е-08	1.18Е-08
Т-клеточная лимфома	Н9	1.20Е-08	2.43Е-08
Кожная Т-клеточная лимфома	НиР 7 8
Недифференцированная лимфома	МС116	1.04Е-09	1.49Е-09
В-клеточная лимфома Беркитта	КАМОЗ		5.01Е-09
Гистиоцитарная лимфома	и-937
СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ	ЛИНИЯ	П4	Ао 116
Мочевой пузырь	5637	1.14Е-08	1.71Е-08

- 57 006070

СОЛИДНЫЕ

ЛИНИЯ

ОПУХОЛИ

115

113

Мочевой пузырь

Молочная железа

5637

7.88Е-10

3.02Е-08

Молочная железа

Толстая кишка

МХ-1

ΝΑ

4.75Е-08

Толстая кишка

НТ-29

8.99Е-09

1.34Е-08

2.95Е-08

Желудок

Нз74бЬ

7.05Е-07

1.29Е-09

Печень

5К-НЕР-1

6.12Е-08

2.95Е-08

Желудок

Нз74бЬ

7.05Е-07

1.29Е-09

Печень

5К-НЕР-1

6.12Е-08

- 58 006070

Кожная Т-клеточная лимфома

Недифференцированная лимфома

В-клеточная лимфома

Беркитта

Гистиоцитарная лимфома

ЫЗСЬ	А549	8.22Е-06	8.49Е-09
Яичник	5К-ОУ-3		3.55Е-08
П оджелудоч и а я железа	РАЫС-1	5.68Е-10	1.28Е-08
Глотка	ЕАОи	5.40Е-11	2.47Е-08
Предстательная железа	РСЗ	7.71Е-10	6.18Е-10
Предстательная железа	ои-145	ΝΑ	1.17Е-08
Предстательная железа	ЬЦСАР		3.29Е-07
Почки	386-0	9.23Е-10	1.13Е-08
зсь	ЫС1-Н137		2.33Е-10
Ретинобластома	Υ-79	1.ОЗЕ-08	2.64Е-09
Меланома	Ме1-28	2.23Е-08	1.25Е-08
Фибросаркома	ЗИ-694	8.53Е-06	ΝΑ
Хондросаркома	СНЗА	1.55Е-05	2.95Е-08
Остеосаркома	ΟΞΑ-ΕΉ	1.29Е-09	5.01Е-08
ЛЕЙКОЗЫ И ЛИМФОМЫ	ЛИНИЯ	ои % о ом 0 И4	ОШ Ом 116
Все промиелоцитарные лейкозы	НГ60		1.34Е-08
Все острые лимфобластные лейкозы	МоП: 3	1.44Е-08	2.48Е-09
Хронический миелоидный лейкоз, ХИЛ	К562	1.56Е-07	6.13Е-08

Т-клеточная лимфома

- 59 006070

ЛЕЙКОЗЫ и ЛИМФОМЫ	ЛИНИЯ	ом· 115	МАЯ о (А-'*. 113
Все промиелоцитарные лейкозы	НЬбО	3.1Е-09
Все острые лимфобластные лейкозы	МоИ 3	8.69Е-11	4.63Е-08
Хронический миелоидный лейкоз, ХМЛ	К562		2,11Е-08
Τ'-клеточная лимфома	Н9	2.17Е-09	6.76Е-08
Кожная Т-клеточная лимфома	Ни+ 7 8	4.81Е-08	2.06Е-08
Недифференцированная лимфома	МС116	5.27Е-11	1.51Е-08
В-клеточиая лимфома Беркитта	КАМОЗ	1.86Е-О9	9.09Е-09
Гистиоцитарная лимфома	и-937		1.03Е-08

Примеры настоящего изобретения

Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами.

Пример 1

К раствору соединения 2 (21,53 г, 39,17 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляют третбутоксикарбонилангидрид (7,7 г, 35,25 ммоль) и смесь перемешивают в течение 7 ч при 23°С. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, гексан: этилацетат, 6:4) с получением соединения 14 (20,6 г, 81%) в виде желтого твердого вещества.

КГ: 0,52 (этилацетат: СНС1₃, 5:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) : δ 6,49 (с, 1Н) , 6,32 (шир.с, 1Н), 5,26 (шир.с, 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 4,14 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 4,05 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,81 (д, 1=4,8 Гц, 1Н) , 3,7 (с, 3Н) , 3,34 (шир.д, 1=7,2 Гц, 1Н) , 3,18-3,00 (м, 5Н) , 2,44 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н) , 1,82 (с, 3Н) , 1,80-1,65 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 0,86 (д, 1=5,7 Гц, 3Н) ; ¹³С ЯМР (75 МГц, СОСЕ) : δ 185,5, 180,8, 172,7, 155,9, 154,5,

147,3, 143,3, 141,5, 135,3, 130,4, 129,2, 127,5, 120,2, 117,4, 116,9, 80,2, 60,7, 60,3, 58,5, 55,9, 55,8, 54,9, 54,4, 50,0, 41,6, 40,3, 28,0, 25,3, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₄₃^О₈: 649,7. Найдено (М+Н) ⁺ : 650,3.

- 60 006070

К перемешиваемому раствору соединения 14 (20,6 г, 31,75 ммоль) в СΗзСN (159 мл) добавляют диизопропилэтиламин (82,96 мл, 476,2 ммоль), метоксиметиленбромид (25,9 мл, 317,5 ммоль) и диметиламинопиридин (155 мг, 1,27 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Реакцию гасят при 0°С водной 0,1н. НС1 (750 мл) (рН=5) и экстрагируют СН₂С1₂ (2 х 400 мл). Органическую фазу сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (81О₂, градиент смеси гексан:этилацетат, 4:1 гексан:этилацетат, 3:2) с получением соединения 15 (17,6 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. КГ: 0,38 (гексан:этилацетат, 3:7).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) : δ 6,73 (с, 1Н) , 5,35 (шир.с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 4,25 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,84 (шир.с, 1Н) , 3,82-3,65 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,39-3,37 (м, 1Н) , 3,20-3,00 (м, 5Н), 2,46 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н) , 2,23 (с, 3Н) , 1,85 (с, 3Н), 1,731,63 (м, 1Н), 1,29 (с, 9Н), 0,93 (д, 1=5,1 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) : δ 185,4, 180,9, 172,4, 155,9, 154,5, 149,0, 148,4, 141,6, 135,1, 131,0, 129,9,

127,6, 124,4, 123,7, 117,3, 99,1, 79,3, 60,7, 59,7, 58,4, 57,5, 56,2, 55,9, 55,0, 54,2, 50,0, 41,5, 39,9, 28,0, 25,2, 24,0, 18,1, 15,6, 8,5. Е8ГМС т/ζ: Вычислено для СаН^Ос,: 693,8. Найдено (М+Н)⁺ : 694,3.

Пример 3

В колбу, содержащую соединение 15 (8 г, 1,5 ммоль) в метаноле (1,6 л) добавляют водный раствор 1 М гидроксида натрия (3,2 л) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, а затем реакцию гасят 6 М НС1 до рН=5. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 1 л) и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент смеси СНС1₃ - СНС1₃: этилацетат, 2:1) с получением соединения 16 (5,3 мг, 68%). КГ: 0,48 (СН₃С№Н₂О, 7:3, КР-С18).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1_;) : δ 6,73 (с, 1Н) , 5,43 (шир.с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,54 (шир.с, 1Н), 4,26 (д, 1=1,8 Гц, 1Н) , 4,04 (д, 1=2,7 Гц 1Н), 3,84 (шир.с, 1Н) , 3,80-3,64 (м, 1Н) , 3,58 (с, 3Н), 3,41-3,39 (м, 1Н), 3,22-3,06 (м, 5Н), 2,49 (д, 1=18,6 Гц 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30-2,25 (м, 1Н) , 2,24 (с, 3Н) , 1,87 (с, 3Н), 1,45-1,33 (м, 1Н), 1,19 (с, 9Н), 1,00 (шир. д, 1=6,6 Гц 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1_;) : δ 184,9, 180,9, 172,6, 154,7, 151,3, 149,1, 148,6, 144,7, 132,9, 131,3, 129,8, 124,5, 123,7, 117,3, 116,8, 99,1, 79,4, 59,8, 58,6, 57,7, 56,2, 55,6, 54,9, 54,5, 50,1, 41,6, 40,1, 28,0, 25,3, 24,4,

18,1, 15,7, 8,0.

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С^Н^^Од: 679,7, Найдено (М+Н)⁺: 680,3.

- 61 006070

К дегазированному раствору соединения 16 (1,8 г, 2,64 ммоль) в ДМФ (221 мл) добавляют 10% Рб/С (360 мг) и перемешивают в атмосфере Н₂ (при атмосферном давлении) в течение 45 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит в атмосфере аргона в колбу, содержащую безводный Ск₂СО₃ (2,58 г, 7,92 ммоль). Затем добавляют бромхлорметан (3,40 мл, 52,8 ммоль), пробирку герметично закрывают и перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂. Органический слой концентрируют и сушат (над безводным сульфатом натрия), в результате чего получают соединение 17 в виде коричневого масла, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

ΚΓ: 0,36 (гексан:этилацетат, 1:5, 81О₂).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,68 (с, 1Н), 6,05 (шир.с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 5,31-5,24 (м, 2Н), 4,67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=2,7 Гц, 1Н) , 4,07 (шир.с, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,64-2,96 (м, 5Н), 2,65 (д, 1=18,3 Гц, 1Н) , 2,33 (с, 3Н) , 2,21 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,01-1,95 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н), 0,87 (д, 1=6,3 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС!;) : δ 172,1, 162,6, 154,9, 149,1, 145,7, 135,9, 130,8, 130,7, 125,1, 123,1, 117,8,

100,8, 99,8, 76,6, 59,8, 59,2, 57,7, 57,0, 56,7, 55,8, 55,2, 49,5, 41,6, 40,1, 36,5, 31,9, 31,6, 29,7, 28,2, 26,3, 25,0,

22,6, 18,2, 15,8, 14,1, 8,8.

ЕМ-МС т/ζ: Вычислено для С₃,₆Н._г^О₉·: 693,34. Найдено (М+Н)⁺: 694,3.

Пример 5

В колбу, содержащую соединение 17 (1,83 г, 2,65 ммоль) в ДМФ (13 мл), добавляют при 0°С Ск₂СО₃ (2,6 г, 7,97 ммоль) и аллилбромид (1,15 мл, 13,28 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают СН2С12. Органический слой сушат и концентрируют (сульфатом натрия). Остаток очищают флэш-хроматографией (81О₂, СНС1₃: этилацетат, 1:4) с получением соединения 18 (1,08 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. ΚΓ: 0,36 (СНС1₃: этилацетат, 1:3).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,70 (с, 1Н) , 6,27-6,02 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,37 (дд, Д=1,01 Гц, 1₂=16,8 Гц, 1Н), 5,40 (шир.с, 1Н) , 5,25 (дд, Д₁=1,0 Гц, 1₂=10,5 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,91 (шир.с, 1Н), 4,25-4,22 (м, 1Н) , 4,21 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 4,08 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 4,00 (шир.с, 1Н) , 3,70 (с, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 3,56-3,35 (м, 2Н), 3,26-3,20 (м, 2Н), 3,05-2,96 (дд, Д₁=8,1 Гц, 1₂=18 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,91-1,80 (м, 1Н), 1,24 (с, 9Н), 0,94 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 172,0, 154,8, 148,8, 148,6, 148,4, 144,4, 138,8, 133,7, 130,9, 130,3, 125,1, 124,0,

120,9, 117,8, 117,4, 112,8, 112,6, 101,1, 99,2, 73,9, 59,7, 59,3, 57,7, 56,9, 56,8, 56,2, 55,2, 40,1, 34,6, 31,5,

28,1, 26,4, 25,1, 22,6, 18,5, 15,7, 14,0, 9,2.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С^Щ^О^ 733,4. Найдено (М+Н)⁺: 734,4.

Пример 6

К раствору соединения 18 (0,1 г, 0,137 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют 4,2 М НС1/диоксан (1,46 мл) и смесь перемешивают в течение 1,2 ч при 23°С. Затем реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 7 0 мл). Органические слои сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме с получением соединения 19 (267 мг, 95%) в виде белого

- 62 006070 твердого вещества, которое используют в следующих реакциях без дополнительной очистки. КР: 0,17 (этилацетат:метанол, 10:1, 8Ю₂).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,49 (с, 1Н), 6,12-6,00 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,34 (дд, 1=1,0 Гц, 1=17,4 Гц, 1Η), 5,25 (дд, 1=1,0 Гц, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,18-3,76 (м, 5Н), 3,74 (с, 3Н), 3,71-3,59 (м, 1Н), 3,36-3,20 (м, 4Н) , 3,01-2,90 (м, 1Н) , 2,60 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н) , 2,11 (с, 3Н) , 1,971,86 (м, 1Н), 0,93 (д, 1=8,7 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 175,5, 148,4, 146,7, 144,4, 142,4, 138,9, 133,7, 131,3, 128,3, 120,8, 117,9,

117,4, 113,8, 112,4, 101,1, 74,2, 60,5, 59,1, 56,5, 56,1, 56,3, 56,0, 55,0, 50,5, 41,6, 39,5, 29,5, 26,4, 24,9, 21,1, 15,5, 9,33. ЕМ-МС т/ζ: Вычислено для С^^^О^ 589. Найдено (М+Н)⁺: 590.

Пример 7

К раствору соединения 19 (250 мг, 0,42 ммоль) в СН₂С1₂ (1,5 мл) добавляют фенилизотиоцианат (0,3 мл, 2,51 ммоль) и смесь перемешивают при 23 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан гексан: этилацетат, 5:1) с получением соединения 20 (270 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

КР: 0,56 (СΗС1₃:этилацетат, 1:4).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,00 (шир.с, 1Н), 7,45-6,97 (м, 4Н) , 6,10 (с, 1Н), 6,08-6,00 (м, 1Н), 5,92 (с, 1Н) , 5,89 (с, 1Н) , 5,82 (с, 1Н), 5,40 (дд, 1=1,5 Гц, 1=17,1 Гц, 1Н), 3,38 (шир.с, 1Н), 5,23 (дд, 1=1,5 Гц, 1=10,5 Гц, 1Н) , 4,42-4,36 (м, 1Н) , 4,19-4,03 (м, 5Н), 3,71 (с, 3Н) , 3,68-3,17 (м, 4Н) , 2,90 (дд, 1=7,8 Гц, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,57 (д, 1=18,3 Гц, 1Н) , 2,25 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,90 (дд, 1=12,3 Гц, 1=16,5 Гц, 1Н), 0,81 (д, 1=6,9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃) : δ 178,4, 171,6, 148,6, 146,8, 144,3, 142,7, 138,7, 136,2, 133,6, 130,7, 129,8,

126,6, 124,2, 124,1, 120,9, 120,5, 117,7, 117,4, 116,7, 112,6, 112,5, 101,0, 74,0, 60,6, 59,0, 57,0, 56,2, 56,1, 55,0, 53,3, 41,4, 39,7, 26,3, 24,8, 18,3, 15,5, 9,2.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для Сзд^^О^: 724,8. Найдено (М+Н)⁺: 725,3.

Пример 8

К раствору соединения 20 (270 мг, 0,37 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют 4,2н. ΗΟ/диоксан (3,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 23°С. Затем добавляют этилацетат (20 мл) и Н₂О (20 мл) , и органический слой декантируют. Водную фазу подщелачивают насыщенным водным бикарбонатом натрия (60 мл) (рН=8) при 0°С, а затем экстрагируют СН₂С1₂ (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, этилацетат:метанол, 5:1) с получением соединения 21 (158 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

КР: 0,3 (этилацетат:метанол, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,45 (с, 1Н), 6,12-6,03 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,38 (дд, ί₁=1,2 Гц, 12=17,1 Гц, 1Н), 5,24 (дд, ί₁=1,2 Гц, Э₂=10,5 Гц, 1Н), 4,23-4,09 (м, 4Н), 3,98 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,90 (шир.с, 1Н), 3,72 (с, 3Н) , 3,36-3,02 (м, 5Н), 2,72-2,71 (м, 2Н), 2,48 (д, 1=18,0 Гц, 1Н) , 2,33 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,85 (дд, 11=11,7 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 148,4, 146,7, 144,4, 142,8, 138,8, 133,8, 130,5, 128,8, 121,5, 120,8, 118,0,

117,5, 116,9, 113,6, 112,2, 101,1, 74,3, 60,7, 59,9, 58,8, 56,6, 56,5, 55,3, 44,2, 41,8, 29,7, 26, 5, 25,7, 15,7, 9,4.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для ^Η^Ν^: 518,3. Найдено (М+Н)⁺: 519,2.

- 63 006070

Пример 9

К раствору соединения 21 (0,64 г, 1,22 ммоль) в СН₂С1₂ (6,13 мл) добавляют пиридин (0,104 мл, 1,28 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (0,177 мл, 1,28 ммоль) при -10°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, а затем реакцию гасят добавлением 0,1н. НС1 (10 мл) и экстрагируют СН₂С1₂ (2 х 10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан: этилацетат, 1:2) с получением соединения 22 (0,84 г, 98%) в виде белого пенистого твердого вещества.

ВТ: 0,57 (этилацетат:метанол, 5:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,50 (с, 1Н), 6,10-6,00 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,73 (шир.с, 1Н) , 5,37 (дкв, 1=1,5 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,26 (дкв, 1=1,8 Гц, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,60 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,22-4,10 (м, 4Н), 4,19 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,37-3,18 (м, 5Н), 3,04 (дд, 11=8,1 Гц, 1₂=18 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,85 (дд, 1=12,3 Гц, 1=15,9 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС1₃) δ 154,3, 148,5, 146,7, 144,5, 142,8, 139,0, 133,8, 130,7, 128,7, 121,3, 120,8, 117,8, 117,7, 116,8, 112,7, 101,2, 77,2, 74,3, 60,7, 59,9, 57,0, 56,4, 55,3, 43,3, 41,7, 31,6, 26,4, 25,3, 22,6, 15,9,

14,1, 9,4.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₂Н₃₅С1₃^О₇: 694,17. Найдено (М+Н)⁺: 695,2.

К раствору соединения 22 (0,32 г, 0,46 ммоль) в СΗ₃СN (2,33 мл) добавляют диизопропилэтиламин (1,62 мл, 9,34 ммоль), бромметилметиловый эфир (0,57 мл, 7,0 ммоль) и диметиламинопиридин (6 мг, 0,046 ммоль) при 0°С. Смесь нагревают при 30°С в течение 10 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл) и выливают в водный раствор НС1 при рН=5 (10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают остаток, который очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:этилацетат, 2:1) с получением соединения 23 (0,304 г, 88%) в виде белого пенистого твердого вещества.

ВТ: 0,62 (гексан:этилацетат, 1:3).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,73 (с, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 5,94 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,39 (дкв, 1=1,5 Гц, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,26 (дкв, 1=1,8 Гц, 1=10,2 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,61 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,55 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,22-4,11 (м, 4Н), 4,03 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,58 (с,3Н), 3,38-3,21 (м, 5Н), 3,05 (дд, 1=8,1 Гц, 1=18 Гц, 1Н), 2,65 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,79 (дд, 1=12,3 Гц, 1=15,9 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СИСЕ) δ 154,3, 148,6, 148,4, 144,5, 139,0, 133,6, 130,6, 130,1, 125,07, 124,7, 124,0,

121,1, 117,7, 112,6, 101,2, 99,2, 77,2, 74,4, 74,1, 59,8, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 56,68, 55,3, 43,2, 41,5, 26,4, 25,2,

15,9, 9,3. Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₃₉С1₃ЩО₈: 738,20. Найдено (М+Н)⁺: 739,0.

Пример 11

К суспензии соединения 23 (0,304 г, 0,41 ммоль) в 90% водной уксусной кислоте (4 мл) добавляют цинковый порошок (0,2 г, 6,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч при 23°С.

- 64 006070

Смесь фильтруют через слой целита, который промывают СН₂С1₂. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН=9) (15 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением соединения 24 (0,191 г, 83%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,3 (этилацетат:метанол, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 6,68 (с, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=1,5 Гц, 1Н) , 5,39 (дкв, ί₁=1,5 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,25 (дкв, ί₁=1,5 Гц, 1₂=10,2 Гц, 1Н) , 5,10 (с, 2Н), 4,22-4,09 (м, 3Н) , 3,98 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,89 (м, 1Н) , 3,69 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,37-3,17 (м, 3Н), 3,07 (дд, ^=8,1 Гц, 1₂=18 Гц, 1Н), 2,71 (м, 2Н) , 2,48 (д, 1=18 Гц, 1Н) , 2,33 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,80 (дд, ^=12,3 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОСЕ) : δ 148,5, 148,2, 144,3, 138,7, 133,7, 130,7, 129,9, 125,0, 123,9, 121,3, 117,9,

117,5, 113,6, 112,0, 101,0, 99,2, 74,0, 59,8, 59,7, 58,8, 57,6, 57,0, 56,2, 55,2, 44,2, 41,5, 31,5, 26,4, 25,6, 22,5, 16,7, 14,0, 9,2. Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃1Н₃₈Ы₄О₆: 562,66. Найдено (М+Н)⁺: 563,1.

Пример 12

К раствору соединения 24 (20 мг, 0,035 ммоль) в Н₂О (0,7 мл) и ТГФ (0,7 мл) добавляют ПаМО₂ (12 мг, 0,17 ммоль) и 90% водный АсОН (0,06 мл) при 0°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч. После разбавления СН2С12 (5 мл), органический слой промывают водой (1 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан: этилацетат, 2:1) с получением соединения 25 (9,8 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,34 (гексан: этилацетат, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 6,71 (с, 1Н), 6,11 (м, 1Н), 5,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,42 (дкв, ί₁=1,5 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,28 (дкв, ί₁=1,5 Гц, 1₂=10,2 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,26-4,09 (м, 3Н), 4,05 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,97 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,67-3,32 (м, 4Н) , 3,58 (с, 3Н), 3,24 (дд, ^=2,7 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н), 3,12 (дд, ^=8,1 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,51 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,83 (дд, ^=12,3 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СИСЕ) δ 148,7, 148,4, 138,9, 133,7, 131,1, 129,4, 125,1, 123,9, 120,7, 117,6, 117,5,

113.2, 112,3, 101,1, 99,2, 74,0, 63,2, 59,8, 59,7, 57,9, 57,7, 57,0, 56,5, 55,2, 41,6, 29,6, 26,1, 25,6, 22,6, 15,7,

9.2.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃1Н₃7П₃О₇: 563,64. Найдено (М+Н) ⁺: 564,1.

Пример 13

2,2 Д-трнхлорэтилхлорформият --------------.-----------------> ΝοΗ, ТГФ, кип. с обр. холод.

Исходное вещество (2,0 г, 5,90 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (354 мг, 8,86 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 23°С, а затем суспензию обрабатывают аллилхлорформиатом (1,135 мл, 8,25 ммоль) при 23°С и кипятят с обратные холодильником в течение 3 ч. Суспензию охлаждают, отфильтровывают, твердое вещество промывают этилацетатом (100 мл) и фильтрат концентрируют. Неочищенное масло растирают с гексаном (100 мл) и выдерживают в течение ночи при 4°С. Затем растворитель декантируют, и светло-желтую суспензию обрабатывают СН₂С1₂ (20 мл) , после чего осаждают гексаном (100 мл). Через 10 мин растворитель снова декантируют. Эту операцию повторяют до образования белого твердого вещества. Это белое твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением соединения 29 (1,80 г, 65%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 7,74 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 2Н) , 7,30 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 5,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=7, 8 Гц, 2Н) , 4,59 (м, 1Н), 4,11 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,17 (дд, 1=6,0 Гц, 1=2,7 Гц, 2Н), 3,20 (дд, 1=5,4 Гц, 1=2,1 Гц, 2Н);

¹³С-ЯМР (75 МГц, СИС1₃): δ 173,6, 152,7, 144,0, 139,7, 137,8, 126,0, 125,6, 123,4, 118,3, 73,4, 52,4,

45,5, 35,8, 33,7. Е8Т-МС т/ζ: Вычислено для С₂₀Н₁₈С1₃ЫО₄8: 474,8. Найдено (М+Ыа)⁺: 497,8.

- 65 006070

Пример 14

Е0СИС1. СПгС1₂, 23’С.Зч

Смесь соединения 25 (585 мг, 1,03 ммоль) и соединения 29 (1,47 мг, 3,11 ммоль} подвергают азеотропной перегонке с безводным толуолом (3 х 10 мл). К раствору соединения 25 и 29 в безводном СН₂С1₂(40 мл) добавляют ΌΜΑΡ (633 мг, 5,18 ммоль) и ЕЭС-НС1 (994 мг, 5,18 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 3 ч. Смесь распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и слои разделяют. Водный слой промывают СН₂С1₂ (50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (этил-ацетат/гексан, 1:3) с получением соединения 30 (1,00 г, 95%) в виде светлого кремово-желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,72 (м, 2Н), 7,52 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 5,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,79 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,39 (м, 1Н), 5,29 (дкв, 1=10,3 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,73 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,66 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,36-3,96 (м, 9Н), 3,89 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,33 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,94 (м, 3Н), 2,59 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,83 (дд, 1=16,0 Гц, 1=11,9 Гц, 1Н); ¹³С-ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 169,7, 154,0, 148,8, 148,4,

145,7, 144,5, 140,9, 139,0, 133,7, 130,9, 130,6, 127,6, 127,0, 124,8, 124,6, 124,1, 120,8, 119,9, 118,2, 117,7,

117,3, 112,7, 112,1, 101,3, 99,2, 74,7, 73,9, 64,4, 59,8, 57,7, 57,0, 56,8, 55,4, 53,3, 46,7, 41,4, 36,5, 34,7, 31,5, 26,4, 24,9, 22,6, 15,7, 14,0, 9,1.

Е8РМС т/ζ: Вычислено для С51Н₅₃С1₃ЩОю8: 1020,4. Найдено (М+Н) ⁺: 1021,2.

Пример 15

31

К раствору соединения 30 (845 мг, 0,82 ммоль), уксусной кислоты (500 мг, 8,28 ммоль) и (РРй₃)₂РйС1₂ (29 мг, 0,04 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (20 мл) при 23°С по каплям добавляют Ви₃8иН (650 мг, 2,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 мин, и при этом наблюдается выделение пузырьков. Неочищенную смесь гасят водой (50 мл) и экстрагируют СН₂С1₂ (3 х 50 мл). Органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (этилацетат/гексан в градиенте от 1:5 до 1:3) с получением соединения 31 (730 мг, 90%) в виде светлого кремово-желтого твердого вещества.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,72 (м, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н) , 5,77 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,36 (д, 1=5,9 Гц, 1Н) , 5,32 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 5,20 (д, 1=9,0, 1Н), 4,75 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,48 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 3,89 (м, 1Н), 3,86, (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н) , 3,38 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,02-2,89 (м, 4Н), 2,67 (с, 1Н), 2,61 (с, 1Н), 2,51 (дд, 1=14,3 Гц, 1=4,5 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,83 (м, 1Н);

¹³С-ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 168,2, 152,5, 148,1, 146,2, 144,4, 144,3, 143,3, 139,6, 134,6, 129,7, 129,6, 126,2, 125,6, 123,4, 123,3, 121,6, 118,5, 116,3, 110,7, 110,2, 105,1, 99,4, 98,5, 75,2, 73,3, 61,7, 58,4, 57,9, 56,3, 56,1, 55,1, 54,7, 53,9, 51,9, 45,2, 40,1, 35,6, 33,3, 24,8, 23,3, 14,5, 7,3.

Е8!-МС т/ζ: Вычислено для С₄₈Н₄₉С1₃ЩОю8: 980,3. Найдено (М+Н)⁺: 981,2.

- 66 006070

Пример 16

32

К раствору соединения 31 (310 мг, 0,32 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (15 мл) при -10°С через канюлю добавляют раствор 70% ангидрида бензолселениновой кислоты (165 мг, 0,32 ммоль) в безводном СН₂С1₂(7 мл), поддерживая при этом температуру при -10°С. Реакционную смесь перемешивают при -10°С в течение 5 мин. Затем, при этой температуре добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Водный слой промывают дополнительным количеством СН₂С1₂ (40 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной флэшхроматографией (этилацетат/гексан в градиенте от 1:5 до 1:1) с получением соединения 32 (287 мг, 91%, ВЭЖХ: 91,3%) в виде светлого кремово-желтого твердого вещества и в виде смеси двух изомеров (65:35), которая была использована в следующей стадии.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ (смесь изомеров) 7,76 (м, 4Н), 7,65 (м, 4Н), 7,39 (м, 4Н), 7,29 (м, 4Н),

6,62 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,79-5,63 (м, 6Н), 5,09 (с, 1Н), 5,02 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,99 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,80-

4,63 (м, 6Н), 4,60 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,38 (д, 1=12,8 Гц, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=12,8 Гц, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,16-3,90 (м, 10Н), 3,84 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 3,50 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,33-2,83 (м, 14Н) , 2,45-2,18 (м, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,17 (с, 6Н), 1,77 (с, 6Н), 1,67 (м, 2Н);

¹³С-ЯМР (75 МГц, СБС1₃): δ (смесь изомеров) 168,6, 168,4, 158,6, 154,8, 152,8, 152,5, 147,3, 147,2,

146.8, 144,1, 144,0, 140,8, 139,7, 137,1, 129,8, 129,3, 128,4, 128,7, 126,5, 125,5, 123,7, 123,6, 123,5, 123,4, 122,2, 121,3, 118,3, 115,8, 115,5, 110,2, 106,9, 103,5, 103,2, 100,1, 99,6, 97,9, 97,7, 93,8, 73,4, 70,9, 69,2, 64,9,

62,5, 59,3, 58,9, 58,4, 56,7, 56,3, 56,2, 55,4, 55,2, 55,1, 54,9, 54,7, 54,3, 54,1, 53,8, 52,8, 45,5, 40,5, 40,0, 39,8,

35.8, 35,5, 33,9, 33,7, 30,1, 28,8, 24,2, 24,1, 21,2, 14,5, 14,4, 12,7, 6,0, 5,7.

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₄₈Н₄9С1₃М₄0ц8: 996,3. Найдено (М+Н) ⁺: 997,2.

Пример 17

33

Реакционную колбу дважды прокаливают пламенем, несколько раз продувают аргоном в вакууме и выдерживают в атмосфере аргона для прохождения реакции. К раствору ДМСО (39,1 мл, 0,55 ммоль, 5 эквивалентов) в безводном СН₂С1₂ (4,5 мл) по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (37,3 мл, 0,22 ммоль, 2 эквивалента) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин, а затем через канюлю добавляют раствор соединения 32 (110 мг, 0,11 ммоль, ВЭЖХ: 91,3%) в безводном СН2С12 (1 мл для основного добавления и 0,5 мл для промывки) при -78°С. В процессе добавления, температуру поддерживают при -78°С в обоих колбах и цвет меняется с желтого на коричневый. Реакционную смесь перемешивают при -40°С в течение 35 мин. За это время, цвет раствора меняется с желтого на темно-зеленый. После этого по каплям добавляют ‘Ργ₂ΝΕ1 (153 мл, 0,88 ммоль, 8 эквивалентов), и реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 45 мин, при этом, цвет раствора меняется на коричневый. Затем по каплям добавляют трет-бутанол (41,6 мл, 0,44 ммоль, 4 эквивалента) и 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (132,8 мл, 0,77 ммоль, 7 эквивалентов) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 40 мин. По истечении этого времени по каплям добавляют уксусный

- 67 006070 ангидрид (104,3 мл, 1,10 ммоль, 10 эквивалентов), и реакционную смесь выдерживают при 23°С в течение еще 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ (20 мл) и промывают водным насыщенным раствором ИН₄С1 (50 мл), бикарбонатом натрия (50 мл) и хлоридом натрия (50 мл) . Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: градиент этилацетата/гексана, 1:3 1:2) с получением соединения 33 (54 мг, 58%) в виде светло-желтого твердого вещества.

'Н-ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,85 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,20 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,82 (д, 1=12,2, 1Н), 4,63 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,35-4,17 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,12 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н);

¹³С-ЯМР (75 МГц, СБС1₃) : δ 168,5, 167,2, 152,7, 148,1, 147,1, 144,5, 139,6, 139,1, 130,5, 129,0, 123,7,

123,5, 123,3, 118,8, 116,5, 112,1, 100,6, 97,8, 73,3, 60,5, 59,4, 59,2, 58,3, 57,6, 57,4, 56,1, 53,3, 53,1, 40,6, 40,0, 31,0, 22,2, 18,9, 14,4, 8,1.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₆Н₃₉С1₃И₄Оц8: 842,1. Найдено (М+Н)⁺: 843,1.

Пример 18

Ме

34

К раствору соединения 33 (12 мг, 0,014 ммоль) в сухом дихлорметане (1,2 мл) и ацетонитриле ВЭЖХ-чистоты (1,2 мл) при 23°С добавляют иодид натрия (21 мг, 0,14 ммоль) и свежеперегнанный (над гидридом кальция при атмосферном давлении) триметилсилилхлорид (15,4 мг, 0,14 ммоль). Цвет реакционной смеси становится оранжевым. Через 15 мин раствор разбавляют дихлорметаном (10 мл) и промывают свежим водным насыщенным раствором Иа₂8₂О₄ (3 х 10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате получают соединение 34 (13 мг, количественный выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.

'Н-ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,85 (с, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,27 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,82 (д, б=12,2,1Н), 4,63 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н),

4.27 (шир.с, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,44 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н),

2.28 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₃₅И₄О1₀8: 798,1. Найдено (М+Н)⁺: 799,1.

Пример 19

35

К раствору соединения 34 (13 мг, 0,016 ммоль) в смеси уксусной кислоты/Н₂О (90:10, 1 мл) добавляют цинковый порошок (5,3 мг, 0,081 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до 23°С, разбавляют СН₂С1₂ (20 мл) и промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и водным раствором Εΐ₃Ν (15 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на двуокиси кремния-ИН₂ (элюент: градиент этилацетата/гексана, 0:100 50:50) с получением соединения 35 (6,8 мг, 77% для двух стадий) в виде светло-желтого твердого вещества.

'Н-ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,51 (с, 1Н), 6,03 (дд, 1=1,3 Гц, 1=26,5 Гц, 2Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 5,02 (д,

1=11,6 Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,18 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,12 (дд, 1=1,9 Гц, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,77 (с,

3Н), 3,40 (м, 2Н), 3,26 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,88 (м, 2Н), 2,30-2,10 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,18 (с,

3Н), 2,02 (с, 3Н);

- 68 006070 ¹³С-ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 174,1, 168,4, 147,8, 145,4, 142,9, 140,8, 140,1, 131,7, 130,2, 129,1, 128,3,

120,4, 118,3, 117,9, 113,8, 111,7, 101,7, 61,2,. 59,8, 59,2, 58,9, 54,4, 53,8, 54,4, 41,3, 41,5, 34,1, 23,6, 20,3,

15,5, 9,4.

Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С^Н^дОзВ: 622,7. Найдено (М+Н)⁺: 623,2.

Раствор иодида N-метилпиридин-4-карбоксальдегида (37 8 мг, 1,5 ммоль) в безводном ДМФ (5,8 мл) обрабатывают безводным толуолом (2 х 10 мл) для удаления определенного количества воды путем азеотропного удаления с толуолом. Затем к этому оранжевому раствору через канюлю при 23°С добавляют раствор соединения 35 (134 мг, 0,21 ммоль), предварительно обработанного безводным толуолом (2 х 10 мл) в безводном СН2С12 (перегнанным над СаН2, 7,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Затем по каплям при 23°С добавляют ΌΒυ (32,2 мкл, 0,21 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин при 23°С. К реакционной смеси добавляют свежий водный насыщенный раствор щавелевой кислоты (5,8 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при 23°С. После этого реакционную смесь охлаждают до 0°С, порциями добавляют NаΗСΟ₃, а затем добавляют водный насыщенный раствор NаНСО₃. Смесь экстрагируют ЕьО. К водному слою добавляют К₂СО₃ и экстрагируют ЕьО. Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (АсОЕ1/гексан, от 1/3 до 1/1) с получением соединения 36 (77 мг, 57%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

'Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,48 (с, 1Н), 6,11 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,70 (шир.с, 1Н), 5,09 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,27 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,21 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,54 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,42 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 2,88-2,54 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н);

¹³С-ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 186,7, 168,5, 160,5, 147,1, 146,4, 142,9, 141,6, 140,7, 130,4, 129,8, 121,7 (2С), 120,0, 117,8, 117,1, 113,5, 102,2, 61,7, 61,4, 60,3, 59,8, 58,9, 54,6, 41,6, 36,9, 29,7, 24,1, 20,3, 15,8, 14,1, 9,6.

Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₃1Η₃₁N₃Ο98: 621,7. Найдено (М+Н)⁺: 622,2.

Пример 21

К раствору соединения 36 (49 мг, 0,08 ммоль) и 2-[3-гидрокси-4-метоксифенил]этиламина (46,2 мг, 0,27 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляют силикагель (105 мг) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 14 ч. Затем, смесь разбавляют гексаном и выливают на хроматографическую колонку (этилацетат/гексан, от 1/3 до 1/1), в результате чего получают соединение Е1-770 (55 мг, 90%) в виде светло-желтого твердого вещества.

'Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,60 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,02 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 4,57 (шир.с, 1Н), 4,32 (шир.с, 1Н), 4,28 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,18 (д, 1=2,5 Гц, 1Н) , 4,12 (дд, 1=2,1 Гц, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 3,50 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,10 (ддд, 1=4,0 Гц, 1=10,0 Гц, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,94 (м, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,09 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н);

Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₄₀Н₄₂М₄О1₀8: 770,7. Найдено (М+Н)⁺: 771,2.

- 69 006070

Пример 22

К раствору соединения 21 (22 мг, 0,042 ммоль) в СН2С12 (0,8 мл) добавляют фталевый ангидрид (6,44 мг, 0,042 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 23°С. Затем добавляют карбонилдиимидазол (1 мг, 0,006 ммоль) и смесь перемешивают при 23°С в течение 7 ч. Затем снова добавляют карбонилдиимидазол (5,86 мг, 0,035 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение еще 17 ч. Раствор разбавляют СН2С12 (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (15 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан: этилацетат, 2:1) с получением соединения 27 (26,4 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. В£: 0,58 (этилацетат).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,73-7,64 (м, 4Н), 6,40 (с, 1Н), 6,12-6,01 (м, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 5,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,37 (дд, 1₁=1,8 Гц, 1₂=17,4 Гц), 5,23 (дд, 1₁=1,8 Гц, 1₂=10,5 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,224,15 (м, 3Н), 4,08 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,59-3,55 (м, 2Н), 3,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 3,05 (дд, 1₁=8,1 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,64 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,80 (дд, ^=114 Гц, 1₂=15 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 167,7, 148,9, 146,4, 144,2, 142,6, 139,5, 134,0, 133,5, 132,0, 131,0, 128,3, 123,0, 121,3, 120,9, 118,1, 117,5, 116,8, 113,6, 112,4, 100,8, 74,5, 60,6, 60,5, 57,7, 56,6, 55,6, 55,5, 42,3, 41,7,

26,6, 25,5, 15,9, 9,46.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₇Н₃₅^О₇: 648,79. Найдено (М+Н) ⁺: 649,3.

Пример 23

К раствору соединения 27 (26 мг, 0,041 ммоль) в СН2С12 (11 мл) добавляют уксусную кислоту (11 мл), (РРй₃)₂РбС1₂ (2,36 мг) и Ви₃8иН (28 мл, 0,10 ммоль) при 23°С. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч, реакционную смесь выливают на слой флэш-колонки (81О₂, градиент гексан гексан:этилацетат, 2:1) с получением соединения 28 (24,7 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,33 (гексан:этилацетат, 2:1).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,75-7,70 (м, 2Н) , 7,69-7,65 (м, 2Н) , 6,39 (с, 1Н), 5,82 (шир.с, 1Н), 5,50 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,0 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,45 (шир.с, 1Н), 4,23-4,19 (м, 2Н), 4,10-4,09 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,60-3,48 (м, 2Н), 3,36-3,33 (м, 1Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 3,14-3,08 (м, 1Н) , 3,98 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 2,61 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,85 (дд, ^=12 Гц, 1₂=15,3 Гц);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 167,8, 146,4, 145,1, 143,9, 142,7, 137,1, 133,5, 131,9, 130,8, 128,4, 122,9,

120,8, 118,0, 116,8, 114,0, 113,4, 106,4, 100,4, 60,6, 60,5, 57,8, 56,6, 55,5, 55,2, 42,6, 41,5, 25,6, 25,5, 15,8, 8,9.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₃₂^О₇: 608,6. Найдено (М+Н)⁺: 609,2.

Пример 24

ОМе ОМе

- 70 006070

К раствору соединения 28 (357 мг, 0,058 ммоль) в СН₂С1₂ (3 мл) добавляют ацетилхлорид (41,58 мл, 0,58 ммоль) и пиридин (47,3 мл, 0,58 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1н. Ηί’Ι (15 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (КР-18, СШС^ИуО. 60:40) с получением фталасцидина (354 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. КР: 0,37 (С^СК^О, 7:3, КР-18).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 5,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н),

5,64 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 4,25-4,21 (м, 2Н) , 4,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,64-3,62 (м, 5Н), 3,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 3,02 (дд, ί₁=8,1 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,76 (дд, 1!=1,8 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н), 2,63 (д, 6=17,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Η), 2,28 (с, 3Η), 2,21 (с, 3Η), 2,0 (с, 3Η), 1,73 (дд, ί₁=12,0 Гц, Э₂=15,3 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 168,5, 167,6, 146,2, 144,2, 142,5, 141,0, 140,5, 133,4, 131,8, 130,7, 128,2,

120,9, 120,8, 117,9, 116,4, 113,6, 101,1, 60,4, 60,0, 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,6, 41,5, 26,5, 25,2, 20,2, 15,7, 9,4. ЕМ-МС т/ζ: Вычислено для С₃₆Ы₃4^Оз: 650. Найдено (М+Н)⁺: 651,2.

Пример 25

К раствору соединения 17 (300 мг, 0,432 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) добавляют ацетилхлорид (30,7 мл, 0,432 ммоль) и пиридин (34,9 мл, 0,432 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при этой температуре, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1н. ΗΟ (15 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением соединения 42 (318 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, которое используют в следующих реакциях без дополнительной очистки. КР:0,5 (этилацетат:метанол, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,66 (с, 1Н), 5,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,42 (т, 1=6, 6 Гц, 1Н), 5,07 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,98 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,98 (шир.с, 1Н), 3,73-3,61 (м, 2Н), 3,64 (с, 3Η), 3,52-3,48 (м, 1Н), 3,50 (с, 3Η), 3,33 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,75-2,70 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,26 (с, 6Н), 2,16 (с, 3Η), 1,96 (с, 3Η), 1,70 (дд, 11=11,7 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н), 1,33 (с, 9Н), 0,59 (д, 1=6,0 Гц, 3Η);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 172,0, 168,3, 162,3, 148,2, 144,4, 140,4, 140,2, 130,9, 130,5, 125,3, 123,4,

120,8, 117,6, 112,7, 111,7, 101,4, 99,1, 79,2, 59,5, 58,8, 57,5, 57,4, 56,4, 55,5, 55,0, 41,3, 39,0, 28,2, 26,4, 24,6,

19,9, 18,4, 15,4, 9,1. Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для ВДДОю: 735,82. Найдено (М+Н)⁺: 736,3.

Пример 26

43

К раствору соединения 42 (318 мг, 0,432 ммоль) в СН₂С1₂ (2,16 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,33 мл, 17,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (60 мл) и экстрагируют СН₂С1₂ (2 х 70 мл). Объединенные органические слои сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, этилацетат:метанол, 20:1) с получением соединения 43 (154 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. КР:0,22 (этилацетат:метанол, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,47 (с, 1Н), 6,22 (шир.с, 1Н), 5,95 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,2 Гц,

1Н), 4,08-4,06 (м, 2Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,69 (с, 3Η), 3,49 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,26-3,22 (м, 1Н), 2,95 (дд, 11=8,1 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,80-2,76 (м_г 2Н), 2,58 (д, Э=18 Гц, 1Η), 2,29 (с, 3Η), 2,27 (с, 3Η),

- 71 006070

2,21 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 1,77 (дд, 11=12,3 Гц, 12=15,6 Гц, 1Н), 0,90 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СВОД: δ 174,8, 169,0, 146,8, 144,4, 142,8, 140,5, 140,2, 131,1, 128,8, 120,8, 120,5, 117,1, 112,9, 111,6, 101,5,

60,3, 59,0, 56,5, 56,3, 55,6, 55,1, 50,2, 41,6, 39,5, 26,8, 26,3, 24,9, 20,2, 15,4, 9,2.

Е8НМС т/ζ: Вычислено для С31Н37Ы5Оу: 591,65. Найдено (М+Н)⁺: 592,3.

Пример 27

К раствору соединения 43 (154 мг, 0,26 ммоль) в СН2С12 (1,3 мл) добавляют фенилизотиоцианат (186 мл, 1,56 ммоль) и смесь перемешивают при 23°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент гексан - гексан:этилацетат, 1:1) с получением соединения 44 (120 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.

ΚΓ: 0,41 этилацетат(метанол, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 8,17 (с, 1Н), 7,49-7,44 (м, 3Н), 7,31-7,24 (м, 3Н), 7,05 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,52 (шир.с, 1Н), 4,54 (т, 1=6,6 Гн. 1Н), 4,15 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=2,7 Гц, 2Н), 3,80 (шир.с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,40 (шир.с, 1Н), 3,32 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,82-2,61 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н) , 1,80 (дд, 11=12,0 Гц, 12=15,9 Гц, 1Н), 0,62 (д, 1=6,0 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СБС13) δ 178,5, 171,9, 168,7, 146,7, 144,5, 142,6, 140,6, 140,3, 136,3, 131,0, 129,9,

128,9, 126,7, 124,4, 120,9, 120,6, 117,7, 116,6, 112,7, 111,9, 101,4, 60,4, 58,7, 57,5, 56,1, 55,7, 55,1, 53,3, 41,4,

38,8, 26,3, 24,4, 20,2, 18,1, 15,3, 9,2.

Е8НМС т/ζ: Вычислено для С38Н42Ы₆О78: 726,3. Найдено (М+Н)⁺: 727,3.

К раствору соединения 44 (120 мг, 0,165 ммоль) в диоксане (0,9 мл) добавляют 5,3н. НС1/диоксан (1,8 мл) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 2,5 ч. Затем к этой реакционной смеси добавляют СН2С12 (10 мл) и Н2О (5 мл) и органический слой декантируют. Водную фазу подщелачивают насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) (рН=8) при 0°С, а затем экстрагируют СН2С12 (2 х 15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме с получением соединения 45 (75 мг, 87%) в виде белого твердого вещества, которое используют в следующих реакциях без дополнительной очистки. ΚΓ: 0,23 (этилацетат: метанол, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СБСУ δ 6,43 (с, 1Н), 5,94 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=1,2Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,91 (шир.с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,34-3,25 (м, 2Н), 3,05 (дд, 11=1,8 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 2,80-2,73 (м, 3Н), 2,46 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н) , 2,20 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,79 (дд, 11=12,6 Гц, 12=16,2 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СБС13): δ 168,7, 146,7, 144,4, 142,9, 140,4, 130,4, 128,9, 121,1, 120,8, 117,8, 116,8,

113,6, 111,5, 101,4, 67,6, 60,5, 59,8, 58,4, 56,6, 55,8, 55,3, 43,6, 41,8, 31,3, 25,6, 20,2, 15,6, 9,2.

Е8НМС т/ζ: Вычислено для С28Н32Ы.О6; 520,58. Найдено (М+Н)⁺: 521,3.

- 72 006070

К раствору соединения 45 (10 мг, 0,02 ммоль) в СН₂С1₂ (0,4 мл) добавляют фталевый ангидрид (2,84 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 23°С. Затем добавляют карбонилдиимидазол (0,5 мг, 0,003 ммоль) и смесь перемешивают при 23°С в течение 7 ч. Затем снова добавляют карбонилдиимидазол (2,61 мг, 0,016 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение еще 17 ч. Раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ВР-18, СН₃С№Н₂О, 60:40) с получением фталасцидина (11,7 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,37 (СН₃С№Н₂О, 7:3, ВР-18).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 5,69 (д, 1=1,2 Гц, 1Н),

5,64 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 4,25-4,21 (м, 2Н), 4,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,64-3,62 (м, 5Н), 3,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1=8,1 Гц, 1=18 Гц, 1Н), 2,76 (дд, 1=1,8 Гц, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,0 (с, 3Н), 1,73 (дд, 1=12,0 Гц, 1=15,3 Гц, 1Н);

120,9, 120,8, 117,9, 116,4, 113,6, 101,1, 60,4, 60,0, 57,0, 56,3, 55,6, 55,4, 41,6, 41,5, 26,5, 25,2, 20,2, 15,7, 9,4.

Е8ВМС т/ζ: Вычислено для С₃₆Н₃₄ЩО₈: 650. Найдено (М+Н)⁺: 651,2.

К раствору соединения 25 (18 мг, 0,032 ммоль) в ДМФ (0,05 мл) добавляют кат. ОМАР (0,5 мг, 0,004 ммоль), имидазол (5 мг, 0,08 ммоль) и трет-бутилдифенилсилилхлорид (12,5 мл, 0,048 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 23°С. Затем добавляют воду (10 мл) при 0°С и водную фазу экстрагируют смесью гексан:этилацетат, 1:10 (2 х 10 мл). Органический слой сушат (сульфатом натрия), фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан: этилацетат, 3:1) с получением соединения 26 (27 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,29 (гексан:этилацетат, 3:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,42-7,28 (м, 8Н), 6,71 (с, 1Н), 6,19-6,02 (м, 1Н), 5,78 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,64 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,40 (дд, 1=1,2 Гц, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,27 (дд, 1=1,2 Гц, 1₂=10,2 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,45 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,17-4,06 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,64 (дд, 11=2,4 Гц, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,42-3,21 (м, 4Н), 3,10 (дд, 11=8,1 Гц, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,08-1,89 (м, 1Н), 0,87 (с, 9Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 148,5, 148,3, 148,1, 144,0, 139,0, 135,6, 135,4, 133,8, 133,1, 132,6, 130,5,

130,3, 129,6, 129,4, 127,5, 127,4, 125,1, 124,3, 121,6, 118,5, 117,5, 112,9, 111,7, 100,8, 99,2, 74,0, 67,7, 61,5,

59,6, 59,0, 57,7, 57,1, 55,4, 41,6, 29,6, 26,6, 25,5, 18,8, 15,8, 9,2.

Е8ВМС т/ζ: Вычислено для С₄₇Н₅₅ЩО₇81: 801,3. Найдено (М+Н)⁺: 802,3.

Пример 31

К раствору соединения 26 (7 мг, 0,0087 ммоль) в СН₂С1₂ (0,15 мл) добавляют уксусную кислоту (2,5 мл, 0,044 ммоль), (РРй₃)₂РйС1₂ (0,5 мг, 6,96 х 10^-4 ммоль) и Ви₃8пН (3,5 мл, 0,013 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляют смесью гексан:этилацетат, 5:1 (0,5 мл) и выливают на слой флэш-колонки (81О₂, градиент гексан:этилацетат, 5:1 1:1) с получением соединения Е!-11 (5 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,36 (гексан:этилацетат, 1:5, двуокись кремния).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,56 (м, 2Н), 7,41-7,25 (м, 8Н), 6,67 (с, 1Н), 5,72 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,58 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,38 (д, 1=5,75 Гц, 1Н) , 5,16 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 4,21 (м,

1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,68 (дд, 11=2,1 Гц, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,38-3,26 (м, 3Н), 3,11 (дд,

11=2,5 Гц, 1₂=15,7 Гц, 1Н), 3,01 (дд, 11=8,9 Гц, 1=17,9 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=17,9 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,25 (с,

3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,89 (дд, 11=12,1 Гц, 1=15,7 Гц, 1Н), 0,9 (с, 9Н);

- 73 006070 ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 149,0, 147,4, 145,3, 144,3, 136,3, 135,7, 135,4, 133,2, 130,9, 130,5, 129,6, 129,5, 127,5, 125,0, 118,6, 112,5, 112,1, 105,7, 100,5, 99,8, 68,5, 61,5, 59,7, 58,8, 57,7, 56,9, 56,5, 55,4, 41,7,

26,6, 26,2, 25,5, 18,9, 15,8, 14,2, 8,7.

Е8БМС т/ζ: Вычислено для С₄₄Н₅Щ₃О₇81: 761, Найдено (М+Н)⁺: 762.

Пример 32

Раствор соединения 2 (3,0 г, 5,46 ммоль) и фенилизотиоцианата (3,92 мл, 32,76 ммоль) в СН₂С1₂ (27 мл) перемешивают при 23°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяют между СН₂С1₂ (10 мл) и Н₂О (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексак - гексан:этилацетат, 2:3) с получением соединения 3 (3,29 г, 88%) в виде желтого твердого вещества. ЯГ: 0,27 (АС№Н₂О, 3:2, ЯР-С18).

'Н ЯМР(300 МГц, СОС1₃): δ 7,77 (шир.с, 1Н), 7,42-7,11 (м, 5Н), 6,65 (д, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 5,6-5,5 (м, 1Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 4,08 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,87-3,65 (м, 6Н), 3,77 (с, 3Н), 3,37-2,98 (м, 8Н), 2,50 (д, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,96 (д, 1Н), 1,87 (с, 3Н), 1,81-1,75 (м, 1Н), 0,96 (д, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 185,7, 180,9, 178,9, 172,0, 155,7, 147,1, 143,2, 142,4, 136,0, 135,1, 130,5,

129,9, 129,3, 128,5, 126,9, 124,4, 120,2, 117,4, 116,3, 77,1, 60,9, 58,6, 56,2, 55,8, 55,0, 54,6, 53,5, 41,7, 40,3, 25,1, 24,5, 18,4, 15,8, 8,7.

Е8БМС т/ζ: Вычислено для С₃₆Н₄₀Н5О₆8: 684,8. Найдено (М+Н)⁺: 685,2.

Пример 33 оме

Раствор соединения 3 (0,143 г, 0,208 ммоль) в 6,5 М НС1/диоксан (150 мл) перемешивают при 23°С в течение 6 ч. Затем к этой реакционной смеси добавляют толуол (3 мл) и органический слой декантируют. Остаток распределяют между насыщенным водным бикарбонатом натрия (3 мл) и СНС13 (3 х 3 мл). Органические слои сушат и концентрируют с получением нужного соединения в виде смеси соединений 4 и 6 (4:6, 90:10), которая после отстаивания медленно циклизуется в соединение 6. ЯГ: 0,4 (этилацетат:метанол, 5:1, двуокись кремния).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,45 (с, 1Н) , 4,16 (м, 1Н) , 4,02 (д, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,79 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,20-3,00 (м, 3Н), 2,87 (д, 1Н) , 2,75 (д, 1Н) , 2,43 (д, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,72-1,5 (м, 3Н); Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₂₆Н₃₀ЩО₅: 478,5. Найдено (М+Н) ⁺: 479,2.

Пример 34

ОМ»

Раствор соединения 3 (0,143 г, 0,208 ммоль) в 6,5 М НС1/диоксан (150 мл) перемешивают при 23°С в течение 1 ч. После выпаривания растворителя получают остаток, который очищают колоночной флэшхроматографией (этилацетат/метанол/триэтиламин, 100:25:0,1) с получением соединения 6 (80 мг, 83%) в виде желтого твердого вещества.

ЯГ: 0,26 (АС№Н₂О, 3:2, ЯР-С18).

- 74 006070

Ίί ЯМР (500 МГц, СЭС1₃): δ 6,46 (с, 1Н), 5,9 (шир.с, 1Н) 4,67 (дд, 1=18,3 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 3,93 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,8 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 3,08 (дд, 1=17,9 Гц, 1=3,6 Гц, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,55 (д, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,3 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС1₃) : δ 186,2, 162,1, 154,9, 146,9, 145,3, 143,0, 130,1, 129,4, 128,1, 125,0, 121,4,

116,4, 116,2, 66,6, 60,7, 60,7, 60,1, 59,6, 58,8, 55,6, 54,9, 41,9, 25,3, 24,7, 15,7, 8,9.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₂₆Н₂₈Н₄О₄: 460,5. Найдено (М+Н)⁺: 461,1.

К раствору соединения 3 (2,38 г, 3,47 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют 5,3 М НС1 в диоксане (34 мл) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 45 мин. Затем добавляют Ас₂О (51 мл, 539,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и распределяют между водным насыщенным Н₂СО₃ (300 мл) и этилацетатом (300 мл) при этой же температуре. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8ί0₂, градиент СН₂С1₂ - СН₂С1₂ :этилацетат, 1:2) с получением соединения 5 (1,75 г, 97%) в виде желтого твердого вещества.

В£: 0,53 (АСХН₂О, 3:2, ВР-С18).

'Н ЯМР (300 МГц, (Ό(Ί_;): δ 6,51 (с, 1Н), 5,98 (шир.с, 1Н), 4,84 (дд, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,85 (шир.с, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,70 (д, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,44 (д, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,70 (с, 3Н), 1,60-1,50 (м, 2Н), 1,29 (с, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃) : δ 185,9, 180,8, 169,9, 160,2, 156,2, 147,0, 143,1, 140,4, 136,1, 130,6, 129,6,

127,9, 120,4, 117,2, 61,0, 60,7, 58,6, 56,1, 55,7, 55,1, 54,3, 41,8, 41,1, 25,7, 23,9, 22,2, 15,7, 8,7.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₂₈Н₃₂Н₄О₆: 520,6. Найдено (М+Н)⁺: 521,1.

Пример 36

МОМВг.СНгОд ЫРЕА, ОМАР

К раствору соединения 5 (1,75 г, 3,36 ммоль) в СН₂С1₂ (17 мл) добавляют диизопропилэтиламин (11,71 мл, 67,23 ммоль), ЭМАР (20 мг, 0,17 ммоль) и бромметилметиловый эфир (4,11 мл, 50,42 ммоль) при 0°С. После выдерживания в течение 6 ч при 23°С, реакционную смесь распределяют между СН₂С1₂(50 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (25 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (ВР-18, СН₃СХН₂О, 1:1) с получением соединения 7 (1,32 г, 70%) в виде желтого твердого вещества.

В£: 0,34 (АСХН₂О, 2:3, ВР-С18).

'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 6,74 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,82 (м, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 4,0 (м, 1Н), 3,83 (м,2Н), 3,7 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 3,4 (м, 1Н), 3,2-2,95 (м, 6Н), 2,43 (д, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 1,5-1,4, (м, 2Н), 1,31 (с, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС1₃): δ 185,9, 180,7, 169,6, 156,2, 148,9, 148,5, 140,3, 136,2, 131,3, 130,1, 127,7,

124,6, 123,7, 117,3, 99,5, 99,2, 60,9, 59,7, 58,8, 57,7, 56,4, 55,7, 55,0, 54,2, 51,0, 41,6, 41,0, 40,5, 25,5, 23,9,

22,3, 19,3, 15,6, 14,6, 8,6.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₀Н₃₆Н₄О₇: 564,6. Найдено (М+Н)⁺: 565,3.

- 75 006070

К раствору соединения 7 (0,37 г, 0,65 ммоль) в метаноле (74 мл) при 0°С добавляют 1 М гидроксид натрия (130 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем гасят при 0°С 6 М НС1 до рН=5. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл) и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ВР-18, СН₃СЫ:Н₂О, 1:1) с получением соединения 8 (232 г, 65%) в виде желтого масла. ВТ: 0,5 (ΑСN:Η₂О, 3:2, ВР-С18).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,75 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н) , 4,86 (м, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,01 (д, 1Н), 3,883,81 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Η), 3,58 (с, 3Η), 3,39 (м, 1Н), 3,27-3,21 (м, 1Н), 3,18-3,08 (м, 2Н), 3,03-2,97 (м, 1Н) 2,47 (д, 1Н), 2,37 (с, 3Η) , 2, 22 (с, 3Η), 1,90 (с, 3Η), 1,57-1,46 (м, 2Н), 1,33 (с, 3Η);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 185,3, 180,6, 175,9, 170,1, 151,5, 148,9, 148,6, 143,3, 133,7, 131,5, 129,9,

124.7, 123,5, 117,1, 117,0, 99,2, 59,8, 58,7, 57,8, 56,3, 55,3, 54,9, 54,3, 41,5, 40,7, 29,6, 25,5, 24,4, 22,2, 20,7,

15.7, 8,0.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₂₉Н₃₄Ы₄О₇: 550,6. Найдено (М+Н)⁺: 551,2.

Пример 38

·

К дегазированному раствору соединения 8 (240 мг, 0,435 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 10% Рб/С (48 мг) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н₂ (при атмосферном давлении) в течение 1 ч. Реакционную смесь в виде бесцветного раствора фильтруют через слой целита в атмосфере аргона в пробирку Шленка, содержащую безводный Ск₂СО₃ (240 мг, 0,739 ммоль). Затем добавляют бромхлорметан (0,566 мл, 8,71 ммоль). Пробирку герметично закрывают и перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и промывают СН₂С1₂. Органический слой концентрируют и сушат (над сульфатом натрия), в результате чего получают соединение 9 в виде коричневого масла, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки. ВТ: 0,36 (81О₂, гексан:этилацетат, 1:5).

Ή ЯМР(300 МГц, СОС1₃): δ 6,71 (с, 3Η), 5,89 (д, 1Н), 5,81 (д, 1Н), 5,63 (шир.с, 1Н), 5,33 (д, 1Н), 5,17 (д, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,65 (с, 6Н), 3,59-3,47 (м, 4Н), 3,37-3,27 (м, 2Н), 3,14-2,97 (м, 2Н), 2,62 (д, 1Н), 2,32 (с, 3Η), 2,20 (с, 3Η), 2,08 (с, 3Η), 1,72 (м, 1Н), 1,36 (с, 3Η);

^1ЗС ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 169,8, 149,1, 147,4, 145,5, 136,2, 130,9, 130,8, 125,0, 122,9, 117,7, 112,6,

111,8, 106,4, 100,8, 99,8, 59,8, 58,9, 57,7, 56,6, 56,4, 55,5, 55,2, 41,6, 40,1, 29,6, 25,9, 25,0, 22,6, 15,6, 8,8.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₀Н₃₆81Ы₄О₇: 564,6. Найдено (М+Н)⁺: 565,3.

Пример 39

ОМе

АллилВг/С5₄СОз -----------------------».

ДМФ/23С

В колбу, содержащую соединение 9 (245 мг, 0,435 ммоль) в ДМФ (4 мл), добавляют при 0°С карбонат цезия (425 мг, 1,30 ммоль) и аллилбромид (37 6 мл, 4,35 ммоль) и смесь перемешивают при 23°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и распределяют между СН2С12 (25 мл) и Н2О (10 мл). Органическую фазу сушат (сульфатом натрия) и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, СНС1₃:этилацетат, 1:2) с получением соединения 10 в виде желтого масла (113 мг, 43%). ВТ: 0,36 (гексан:этилацетат, 1:5).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,74 (с, 1Н), 6,3-6,0 (м, 1Н), 5,94 (д, 1Н), 5,87 (д, 1Н), 5,43-5,36 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,17-4,01 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Η), 3,623,51 (м, 3Η), 3,58 (с, 3Η), 3,39-3,37 (м, 1Н), 3,31-3,26 (м, 3Η), 3,09 (дд, 1Н), 2,56 (д, 1Н), 2,36 (с, 3Η), 2,21 (с, 3Η), 2,11 (с, 3Η), 2,24-2,10 (м, 1Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,24 (шир.с, 3Η);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 169,4, 148,8, 148,3, 139,1, 133,7, 130,9, 130,3, 125,2, 120,2, 117,7, 113,1,

112,6, 101,3, 99,3, 74,1, 59,7, 59,3, 57,8, 57,0, 56,1, 56,1, 55,2, 41,6, 41,0, 40,9, 29,7, 26,3, 22,5, 15,6, 9,3.

- 76 006070

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₃Н₄АО₇: 604,7. Найдено (М+Н)⁺: 605,3. Пример 40

46

К расвору соединения 9 (22 мг, 0,039 ммоль) в СН2С12 (0,2 мл) добавляют ацетилхлорид (2,79 мл, 0,039 ммоль) и пиридин (3,2 мл, 0,039 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением соединения 46 (22 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,4 (гексан:этилацетат, 1:5).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,74 (с, 1Н), 5,97 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 5,04 (д, 1=5,7 Гц, 1Н) 4,90 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,50-3,44 (м, 2Н), 3,38-3,36 (м, 1Н), 3,30-3,26 (м, 1Н), 3,00 (дд, 11=7,8 Гц, Э₂=18,0 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,60 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,68 (дд, 11=11,7 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н);

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₂Н₃АО₈: 606,67, Найдено (М+Н)⁺: 607,3.

Пример 41

К раствору соединения 46 (8 мг, 0,013 ммоль) в диоксане (0,1 мл) добавляют 5,3н. НС1/диоксан (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 1 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (5 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 мл).

Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением соединения 47 (5 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.

КГ: 0,4 (гексан:этилацетат, 1:5).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,51 (с, 1Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,97 (шир.с, 1Н), 4,11 (шир.с, 1Н), 4,04-4,02 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н)), 3,65 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 3,56-3,30 (м, 2Н), 3,04 (дд, 11=7,5 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,80 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 2,59 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,76 (дд, 11=12,0 Гц, Э₂=15,9 Гц, 1Н), 1,33 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₀Н₃АО₇: 562,61. Найдено (М+Н)⁺: 563,3.

К раствору соединения 45 (10 мг, 0,0192 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл) добавляют изовалерилхлорид (2,34 мл, 0,0192 ммоль) и пиридин (1,55 мл, 0,0192 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (5 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:этилацетат, 1:2) с получением соединения 48 (11 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,12 (гексан:этилацетат, 1:2).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,50 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91(д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н),

5,02 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,06 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,763,71 (м, 1Н), 3,86-3,28 (м, 3Н), 3,04 (дд, 11=8,1 Гц, 1₂=18,3Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=15, 9 Гц, 1Н), 2,55 (д, 1=18 Гц,

- 77 006070

1Н), 2,32 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,84-1,68 (м, 2Н), 1,36 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,69 (д, 1=6,6 Гц, 3Н),

0,62 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С^Н^дО?: 604,69, Найдено (М+Н)⁺: 605,3.

Пример 43

К раствору соединения 45 (10 мг, 0,0192 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют изовалерилхлорид (3,98 мл, 0,0192 ммоль) и пиридин (1,55 мл, 0,0192 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (5 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:этилацетат, 1:2) с получением соединения 49 (12,4 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. К_Г: 0,7 (этилацетат:метанол, 10:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,50 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,08 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н) , 3,76 (с, 3Н), 3,65-3,61 (м, 1Н), 3,403,27 (м, 3Н), 3,03 (дд, ^=8,1 Гц, Э₂=18,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 2,57 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,79 (дд, ^=12,0 Гц, Э₂=16,5 Гц, 1Н), 1,73-1,42 (м, 4Н), 1,33-1,18 (м, 10Н), 1,03 (м, 2Н), 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 3Н). Е81-МС т/ζ: Вычислено для 674,83. Найдено (М+Н)⁺: 675,5.

К раствору соединения 45 (14,5 мг, 0,0278 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют транс-3трифторметилциннамоилхлорид (4,76 мл, 0,0278 ммоль) и пиридин (2,25 мл, 0,0278 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (5 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 мл).

Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан: этилацетат, 1:1) с получением соединения 50 (18,7 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.

КГ: 0,64 (этилацетат:метанол, 5:1).

'|| ЯМР (300 МГц, СН₃ОЭ): δ 7,74-7,55 (м, 4Н), 7,23 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,12 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 6,07 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,07-4,05 (м, 1Н), 3,81 (шир.с, 1Н), 3,46-3,51 (м, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,09 (шир.д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,94-2,85 (м, 2Н), 2,74 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н) , 2,02 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 1,84-1,75 (м, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 168,7, 165,3, 146,5, 144,7, 142,6, 140,6, 138,0, 135,9, 131,0, 130,9, 129,1, 128,6, 125,8, 125,7, 124,5, 124,4, 122,7, 121,2, 117,8, 116,5, 113,0, 112,0, 101,7, 60,4, 59,1, 56,5, 56,4, 55,6,

55,3, 41,8, 40,3, 26,6, 25,1, 20,3, 15,4, 9,3.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С^Н^Р^^: 718,72. Найдено (М+Н)⁺: 719,3.

Пример 45

- 78 006070

К раствору соединения 43 (33 мг, 0,0557 ммоль) в СН₂С1₂ (0,4 мл) добавляют изовалерилхлорид (6,79 мл, 0,0557 ммоль) и пиридин (4,5 мл, 0,0557 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (5 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:этилацетат, 1:2) с получением соединения 51 (34 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,09 (гексан:гэтилацетат, 1:2).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,46 (с, 1Н), 6,10 (шир.с, 1Н), 5,99 (д, 6=0,9 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,30 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,10-4,05 (м, 3Н), 3,81 (шир.с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,54 (шир.с, 1Н), 3,38-3,36 (м, 1Н), 3,29-3,21 (м, 1Н), 3,00 (дд, ί₁=8,0 Гц, Э₂=18,0 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н) , 2,20 (с, 3Н) , 2,00 (с, 3Н), 1,95-1,90 (м, 3Н), 0,87 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 0,76 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₆Н₄₅И₅О₈: 675,77. Найдено (М+Н)⁺: 676,3.

Пример 46 ом*

К раствору соединения 43 (33 мг, 0,0557 ммоль) в СН₂С1₂ (0,4 мл) добавляют транс-3трифторметилциннамоилхлорид (9,52 мл, 0,0557 мл) и пиридин (4,5 мл, 0,0557 ммоль) при 0°С.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (5 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 мл).

Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан: этилацетат, 1:2) с получением соединения 52 (40 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.

КГ: 0,21 (гексан:этилацетат, 1:2).

'Н ЯМР (300 МГц, СБзОБ): δ 7,74-7,47 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 6,40 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,00 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,47 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,12-4,09 (м, 3Н), 3,93 (шир.с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,59-3,58 (м, 1Н), 3,38 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,29 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,00 (дд, ί₁=8,1 Гц, Э₂=18,3 Гц, 1Н), 2,79-2,78 (м, 1Н), 2,65 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,84-1,80 (м, 1Н), 0,85-0,84 (м, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СБС1₃): δ 171,9, 168,8, 164,4, 146,9, 144,6, 143,0, 140,5, 140,5, 139,3, 135,7, 131,1, 131,0, 129,4, 129,1, 126,0, 124,1, 124,0, 122,4, 121,1, 120,7, 120,6, 117,7, 116,9, 112,8, 112,0, 101,6, 60,6,

59,3, 57,1, 56,3, 55,9, 55,2, 49,0, 41,7, 49,9, 26,5, 25,1, 20,2, 18,4, 15,7, 9,3. Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₄₁Н₄₂Р₃И₅О₈: 7 8 9,8. Найдено (М+Н)⁺: 790,3.

Пример 47

К раствору соединения 43 (10 мг, 0,0169 ммоль) в СН₂С1₂ (0,2 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (2,38 мкл, 0,0169 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (5 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:этилацетат, 3:2) с получением соединения 53 (10,7 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,57 (этилацетат:метанол, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,45 (с, 1Н), 6,00 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,87 (шир.с,

1Н), 5,32 (шир.с, 1Н), 4,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,08 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,78-3,56 (м, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,40 (д,

1=8,1 Гц, 1Н), 3,25 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1₁=8,4 Гц, Э₂=18,0 Гц, 1Н), 2,77 (дд, ί₁=2,1 Гц, Э₂=15,9 Гц,

1Н), 2,68 (д, 1=18,6 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,75 (дд, 11=11,4 Гц, Э₂=15,9

Гц, 1Н), 0,69 (д, 1=6,3 Гц, 3Н);

- 79 006070 ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1э): δ 170,1, 168,6, 156,0, 147,0, 144,6, 143,0, 140,6, 140,4, 131,0, 129,4, 120,9,

120,7, 117,6, 116,8, 112,4, 112,1, 101,6, 60,5, 59,0, 57,1, 56,3, 55,6, 55,2, 48,7, 41,6, 39,4, 26,5, 24,9, 20,2, 17,8, 15,4, 9,2. Е8ГМС т/ζ: Вычислено для СззНз_бРзN5О8: 687,63. Найдено (М+Н)⁺: 688,66.

Пример 48

М

К раствору соединения 19 (11 мг, 0,0169 ммоль) в ΓΙΡΓΡ (0,2 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (2,38 мл, 0,0169 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, а затем раствор разбавляют ΓΙΡΓΡ (5 мл) и промывают 0,1 н. НС1 (3 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, гексан:этилацетат, 3:2) с получением соединения 54 (10,7 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. КР: 0,6 (этилацетат: метанол, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,33 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 5,95 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,32 (м, 2Н), 5,21 (м, 1Н), 4,11 (м, 4Н), 3,73 (с, 3Н), 3,64 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), 3,37 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1Н, 11=8,1 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,60 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,86 (дд, 11=12 Гц, 1₂=16,2 Гц, 1Н), 0,82 (д, 1=7,2 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 170,0, 156,0, 148,4, 147,1, 144,3, 143,0, 138,7, 133,8, 130,5, 129,4, 120,6, 120,4, 117,6, 117,5, 117,0,

113,5, 112,5, 112,4, 101,1, 74,1, 66,8, 60,4, 59,3, 56,9, 56,6, 56,3, 55,4, .48,7, 41,6, 40,1, 26,2, 25,0, 17,6, 15,4, 9,1.

Е8Т-МС т/ζ: Вычислено для Сз5Ηз9рзN5Ο7: 685,69. Найдено (М+Н)⁺: 686,3.

Пример 49

К раствору соединения 54 (100 мг, 0,415 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляют уксусную кислоту (40 мл), (РРЙ3) ₂РйС1₂ (8,4 мг, 0,012 ммоль) и Ви38пН (157 мл, 0,56 мл) при 23°С. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч, реакционную смесь выливают на слой флэш-колонки (8Ю₂, градиент гексан - гексан:этилацетат, 2:1) с получением соединения 55 (90 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. КР: 0,6 (гексан:этилацетат, 1:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,55 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,82 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,37 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,66-3,53 (м, 2Н), 3,37-3,31 (м, 2Н), 3,19-3,15 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,08-3,00 (м, 2Н), 2,56 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,91 (дд, 11=12,0 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н), 0,84 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 170,1, 156,3, 147,3, 144,9, 144,4, 143,3, 136,7, 130,7, 129,3, 120,6, 117,6, 117,4, 114,4, 112,1, 107,7, 101,0, 85,8, 60,5, 59,3, 56,5, 56,4, 56,2, 55,2, 48,9, 41,6, 40,9, 25,7, 25,3, 18,0, 15,6,

8,7.

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для Сз₂Ηз5рзN5Ο7: 645,63. Найдено (М+Н)⁺: 646,2.

Пример 50

- 80 006070

К раствору соединения 17 (200 мг, 0,288 ммоль) в СН₂С1₂ (1,44 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (888 мл, 11,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 70 мл). Объединенные органические слои сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме с получением соединения 56 (147 мг, 93%) в виде белого твердого вещества, которое используют в следующих реакциях без дополнительной очистки. ВГ:0,19 (этилацетат:метанол, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 6,48 (с, 1Н), 5,88, (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,81 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,99-3,98 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н) , 3,52-2,96 (м, 7Н), 2,68 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,85 (дд, 11=11,7 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н), 0,91 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СО₃ОП): δ 173,2, 149,1, 145,6, 144,9, 138,0, 132,2, 130,6, 121,4, 119,6, 117,4, 114,3, 109,2, 102,5, 82,3, 60,4, 58,4, 58,3, 57,8, 56,6, 50,1, 42,3, 41,6, 27,8, 26,2, 19,5, 15,5, 9,8.

Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₂₉Н₃^₅О₆: 549,62. Найдено (М+Н)⁺: 550,3.

Пример 51

57

К раствору соединения 56 (10 мг, 0,018 ммоль) в СН2С12 (0,4 мл) добавляют фенилизотиоцианат (13 мл, 0,109 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной флзш-хроматографией (81О₂, градиент гексан - гексан: этилацетат, 1:1) с получением соединения 57 (8 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. ВГ: 0,57 (этилацетат:метанол, 10:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,88 (шир.с, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н),7,27-7,22 (м, 1Н), 7,02-7,00 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,17 (шир.с, 1Н), 5,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,55 (шир.с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 1Н), 4,16 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,05 (шир.с, 1Н), 4,02 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,75-3,71 (м, 1Н), 3,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,28-3,19 (м, 2Н), 3,12-2,97 (м, 2Н), 2,50 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,15-2,09 (дд, 11=11,4 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н), 1,95 (с, 3Н) , 0,88 (д, 1=6, 9 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 178,5, 171,7, 147,2, 145,0, 144,3, 143,3, 137,0, 135,7, 130,6, 130,4, 129,6,

127,5, 124,3, 120,6, 117,7, 117,2, 115,3, 112,1, 108,3, 100,9, 60,9, 59,5, 56,7, 56,5, 56,2, 55,2, 54,1, 41,7, 41,1,

26,3, 25,4, 18,5, 15,8, 9,0.

Пример 52

К раствору соединения 57 (45 мг, 0,065 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) добавляют ацетилхлорид (4,67 мл, 0,065 ммоль) и пиридин (5,3 мл, 0,065 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ВР-18, СН₃С№Н₂О, 40:60) с получением соединения 58 (14 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. ВГ:0,34 (СН₃С№Н₂О, 7:15).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 11,90 (д, 1=6, 6 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 3Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,00 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 5,37 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,23 (шир.с, 1Н), 4,07 (шир.с, 2Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,46-3,41 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,87-2,75 (м, 1Н) , 2,31 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,85 (дд, 11=11,4 Гц, 12=15,6 Гц, 1Н), 1,66 (с, 3Н), 0,82 (д, 1=6,0 Гц, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, СПС13): δ 182,6, 174,3, 171,0, 146,6, 144,6, 142,7,

142,3, 140,7, 140,2, 131,3, 129,8, 129,3, 128,9, 128,8, 121,5, 120,4, 117,3, 116,6, 112,8, 112,0, 111,3, 101,5,

60,5, 59,0, 57,6, 56,2, 55,9, 55,3, 55,1, 41,6, 39,4, 27,8, 26,5, 24,8, 20,2, 17,1, 15,5, 9,3. Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₄₀Н₄₄Н5О₈8: 768,88. Найдено (М+Н)⁺: 769,2.

- 81 006070

и НС1в диоксане

Пример 53

ч., 23Т

ИН₂

К раствору соединения 57 (130 мг, 0,189 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют 5,3н. НС1/диоксан (1,87 мл) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Затем, к этой реакционной смеси добавляют СН2С12 (15 мл) и Н2О (10 мл), и органический слой декантируют. Водную фазу подщелачивают насыщенным водным бикарбонатом натрия (60 мл) (рН=8) при 0°С, а затем экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (сульфатом натрия) и концентрируют в вакууме с получением соединения 59 (63 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. ЯГ: 0,15 (этилацетат:метанол, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,67 (с, 1Н) , 5,99 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,10 (шир.с, 1Н), 4,32 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,25 (дд, ф=3,6 Гц, 1₂=9,3 Гц, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 3,71-3,64 (м, 2Н), 3,50 (дд, ф=2,4 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н), 3,42-3,37 (м, 2Н), 3,16 (дд, ф=3,6 Гц, 1₂=12,9 Гц, 1Н), 2,57 (дд, ф=9,3 Гц, 1₂=12,9 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,91 (дд, ί₁=12,0 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н).

ЕМ-МС т/ζ: Вычислено для С₂₆Н₃₀^О₅: 478,5. Найдено (М+Н)⁺: 479,3.

К раствору соединения 43 (20 мг, 0,0338 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют циннамоилхлорид (5,63 мг, 0,0338 ммоль) и пиридин (2,73 мл, 0,0338 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, ЕЮАс:МеОН, 20:1) с получением соединения 60 (22 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. ЯГ: 0,56 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,51 (с, 1Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,36-7,35 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 6,36 (шир.д, 1=15,9 Гц, 2Н), 6,01 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,90 (шир.д, 1=1,5 Гц, 2Н), 5,42 (т, 1=6,0 Гц 1Н), 4,12-4,07 (м, 3Н), 3,96-3,95 (м, 1Н), 3,73 (шир.С, 3Н), 3,58 (шир.с, 2Н), 3,39 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,25 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,0 (дд, ф=7,5 Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 2,67 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 2,29 (с, 6Н) , 2,23 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,82 (дд, 11=11,4 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н) , 0,83 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 172,0, 165,0, 146,9, 144,6, 143,1, 141,0, 140,5, 134,8, 131,0, 129,7, 129,1, 128,8, 127,8, 125,5, 123,8, 123,0, 121,1, 120,5, 117,7, 116,9, 112,8, 112,0, 101,9, 60,6, 59,2, 57,1, 56,4, 55,9,

55,3, 48,8, 41,7, 40,0, 26,5, 25,1, 20,3, 18,5, 15,7, 9,3. Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₄₀Н₄₃^О₈: 721,8. Найдено (М+Н)⁺: 722,3.

- 82 006070

К раствору соединения 45 (19 мг, 0,0364 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют гептафторбутирилхлорид (5,44 мл, 0,0364 ммоль) и пиридин (2,95 мл, 0,0364 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, ЕЮАс:МеОН, 20:1) с получением соединения 61 (11,7 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.

ΚΓ: 0,76 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1з): δ 6,46 (с, 1Н), 6,12 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,72 (шир.с, 1Н), 4,13-4,11 (м, 2Н), 4,0 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,98-3,96 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,39 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,39-3,28 (м, 2Н), 3,09 (дд, ^=8,1 Гц, Э₂=18,0 Гц, 1Н), 2,80 (д, 1=16,2 Гц, 1Н) , 2,46 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,80 (дд, ^=12,0 Гц, Э₂=16,2 Гц, 1Н).

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₃₃Н₃₁Е-ХЮ-: 716,6. Найдено (М+Н)⁺: 717,2.

К раствору соединения 43 (24 мг, 0,04 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют бутирилхлорид (4,15 мл, 0,04 ммоль) и пиридин (3,28 мл, 0,04 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл) . Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, ЕЮАс:МеОН, 20:1) с получением соединения 62 (24 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. ΚΓ: 0,35 (ЕЮАсгМеОН, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1_з): δ 6,47 (с, 1Н), 6,10 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,0 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,86 (шир.с, 1Н), 5,31 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,11-4,06 (м, 3Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,59-3,53 (м, 2Н), 3,38 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 3,0 (дд, Г_г=7,8 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,0 (с, 3Н), 1,80 (дд, ^=12,0 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н), 1,58 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,89 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,76 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₃₅Н₄₃М₅О₈: 661,64. Найдено (М+Н)⁺: 662,3.

К раствору соединения 43 (19 мг, 0,0364 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют циннамоилхлорид (6,06 мг, 0,0364 ммоль) и пиридин (2,95 мл, 0,0364 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, ЕЮАс:МеОН, 20:1) с получением соединения 63 (20,1 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. ΚΓ: 0,65 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1_з): δ 7,39-7,29 (м, 5Н), 6,42, (с, 1Н), 6,01 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,73 (шир.с, 1Н), 5,24 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,12-4,08 (м, 3Н), 3,66-3,64 (м, 2Н), 3,58 (шир.с, 3Н), 3,36 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,29 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,98 (дд, ^=8,1 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,33 (с, 6Н), 2,29 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,84 (дд, 1)=12,0 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н).

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С_з-Н₃₈ХЮ-: 650,72. Найдено (М+Н)⁺: 651,2.

- 83 006070

Пример 58

К раствору соединения 43 (20 мг, 0,0338 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют 3-хлорпропионилхлорид (3,22 мл, 0,0338 ммоль) и пиридин (2,73 мл, 0,0338 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8ίΘ₂, Е1ОАс:МеОН, 20:1) с получением соединения 64 (20,5 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.

Κί: 0,32 (Е1ОАс:гексан, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 6,48 (с, 3Н) , 6,28 (м, 1Н), 5,99 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н) , 5,86 (шир.с, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,08-4,07 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н) , 3,72-3,53 (м, 5Н), 3,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,24 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,00 (дд, Д₁=8,1 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 2,50 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н) , 2,25 (с, 3Н), 2,0 (с, 3Н), 1,79 (дд, Д₁=12,3 Гц, 1₂=14,8 Гц, 1Н), 0,81 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).

Пример 59

К раствору соединения 43 (19 мг, 0,0364 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют бутирилхлорид (3,78 мл, 0,0364 ммоль) и пиридин (2,95 мл, 0,0364 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, Е1ОАс:МеОН, 20:1) с получением соединения 64 (19 мг, 87%) в виде белого твердого вещества. ВГ: 0,60 (Е1ОАс:МеОН, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 6,50 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 5,01 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,10-4,09 (м, 1Н), 4,06 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,03-4,02 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,29 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,02 (дд, ф=7,8 Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 2,56 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,78 (дд, φ=12,0 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н), 1,63 (с, 3Н), 1,53-1,46 (м, 2Н), 1,28-1,16 (м, 2Н), 0,68 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₂Н₃₈П₄О7: 590,67. Найдено (М+Н)⁺: 591,2.

Пример 60

ее

К раствору соединения 50 (31,7 мг, 0,044 ммоль) в СН₃СЫ/Н₂С (1,5 мл/0,5 мл) добавляют АдЫО₃(225 мг, 1,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 17 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный №1НСО₃ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (20 мл). Раствор декантируют и органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, Е1ОАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 66 (16 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. Κί:0,26 (Е1ОАс:МеОН, 5:1).

- 84 006070 ¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,66-7,42 (м, 4Н), 7,20 (шир.с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,97 (шир., 1=1,2 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,76 (шир.с, 1Н), 5,28 (шир.с, 1Н), 4,54 (шир.с, 1Н), 4,43 (шир.с, 1Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,68-3,57 (м, 4Н) , 3,47 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,40 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 11=8,1 Гц, 12=17,7 Гц, 1Н), 2,74 (д, 1=17,1 Гц, 1Н), 2,48 (д, 1=18,6 Гц, 1Н), 2,32 (с, 6Н) , 2,28 (с, 3Н),

1,99 (с, 3Н), 1,76 (дд, 11=12,0 Гц, 12=16,2 Гц, 1Н).

Е8НМС т/ζ: Вычислено для С₃₇Н₃₈Р^₃О₈: 709. Найдено (М⁺-17): 692,3.

К раствору соединения 53 (57 мг, 0,0828 ммоль) в СН₃СN/Н₂О (1,5 мл/0,5 мл) добавляют Ад^О₃(650 мг, 3,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаНСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (20 мл). Раствор декантируют и органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (§1О₂, Е1ОАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 67 (28 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. ЯГ:0,28 (Е1ОАс:МеОН, 10:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,47 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,35 (шир.с, 1Н), 4,51 (шир.с, 1Н), 4,41 (шир.с, 1Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 4,00 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,64 (шир.с, 1Н), 3,46 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,34 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,95 (дд, 1₃=8,4 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,48 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,68 (дд, 1₃=12 Гц, 12=15,6 Гц, 1Н), 0,86 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).

Е8НМС т/ζ: Вычислено для С₃₂Н₃₇Р₃^О9: 678,66, Найдено (М⁺-17): 661,2.

Пример 62

ле ее

К раствору соединения 48 (32 мг, 0,0529 ммоль) в СН₃С№Н₂О (1,5 мл/0,5 мл) добавляют А^О₃ (27 0 мг, 1,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный №НСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (20 мл). Раствор декантируют и органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (§1О₂, Е1ОАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 68 (18 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. ЯГ:0,40 (Е!ОАс:МеОН, 5:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,50 (с, 1Н), 5,95 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,23 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,45 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,01 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,41-3,37 (м, 1Н), 3,17-3,15 (м, 1Н), 2,96 (дд, 1₃=7,8 Гц, 12=18,0 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,40 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 6Н), 2,27 (с, 3Н), 1,76-1,65 (м, 1Н), 1,35-1,25 (м, 2Н), 0,89-0,82 (м, 1Н), 0,69 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,58 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).

К раствору соединения 51 (27 мг, 0,04 ммоль) в СН₃С^Н₂О (1,5 мл/0,5 мл) добавляют Ад^О₃ (204 мг, 1,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаНСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (20 мл). Раствор декантируют и орга- 85 006070 нический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, ЕЮАс:МеОЫ, 5:1) с получением соединения 69 (10 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. КР:0,38 (ЕЮАс:МеОЫ, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОСЦ): δ 6,48 (с, 1Н), 6,16 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,33 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,11-4,09 (м, 1Н), 4,00 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Η), 3,41-3,32 (м, 3Η), 3,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,94 (дд, 11=8,4 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 4,45 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Η), 2,28 (с, 3Η), 2,27 (с, 3Η), 2,04 (с, 3Η), 2,00-1,86 (м, 3Η), 1,73 (м, 1Н), 0,87 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).

Пример 64

К раствору соединения 63 (15 мг, 0,023 ммоль) в ΟΗ^Ν/^Θ (1,5 мл/0,5 мл) добавляют Α§ΝΘ₃ (118 мг, 0,691 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаΗСΘ₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (20 мл). Раствор декантируют и органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, ЕЮАс:МеОЫ, 5:1) с получением соединения 70 (20,1 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. КР:0,43 (ЕЮАс:МеОЫ, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОСЦ): δ 7,38-7,28 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 5,38 (шир.д, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,78-3,65 (м, 5Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), 3,17 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,94 (дд, 11=7,8 Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н), 2,73 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,45 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Η), 1,97 (с, 3Η), 1,77 (дд, 11=12,0 Гц, 1₂=15,3 Гц, 1Н).

Пример 65

К раствору соединения 65 (25 мг, 0,042 ммоль) в С^СМИгО (1,5 мл/0,5 мл) добавляют АдМО₃(215,56 мг, 1,269 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаΗСΘ₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают (20 мл). Раствор декантируют и органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (81О₂, ЕЮАс:МеОЫ, 5:2) с получением соединения 71 (16 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. КР:0,05 (ЕЮАс:МеОЫ, 5:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОСЦ): δ 6,50 (с, 1Н), 5,95 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,19 (шир.с, 1Н), 4,45 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,11 (шир.д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,01 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 3,71-3,69 (м, 1Н), 3,49-3,35 (м, 1Н), 3,24 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,15 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 2,95 (дд, 11=8,1 Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,40 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Η), 2,29 (с, 3Η), 2,26 (с, 3Η), 1,96 (с, 3Η), 1,75-1,66 (м, 1Н), 1,52-1,17 (м, 2Н), 0,66 (т, 1=7,2 Гц, 3Η).

К раствору соединения 45 (35 мг, 0,0672 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл) добавляют гидроциннамоилхлорид (11,58 мкл, 0,0672 ммоль) и пиридин (5,43 мкл, 0,0672 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1 н. ΗΓ1 (5 мл). Органический слой сушат над Ма₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Оста- 86 006070 ток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент гексан:этилацетат, 2:1 этилацетат) с получением соединения 72 (30 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,51 (этилацетат:МеОН, 10:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,23-7,12 (м, 3Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,04 (шир.т, 1Н), 4,08 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,02 (шир.с, 1Н) , 4,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,58 (дд, 11=4,5 Гц, 12=13,8 Гц, 1Н) , 3,47 (шир.с, 3Н), 3,33 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,29 (дт, 11=2,7 Гц, 12=11,7 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 11=7,8 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 2,58-2,50 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,94-1,76 (м, 4Н).

Е8!-МС т/ζ: Вычислено для С37Ню^О7: 652,7. Найдено (М+№)⁺: 675,3.

К раствору соединения 45 (45 мг, 0,0576 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл) добавляют фенилацетилхлорид (7,61 мкл, 0,0576 ммоль) и пиридин (4,6 мкл, 0,0576 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над №2801- фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент гексан:этилацетат, 3:1 - гексан:этилацетат, 1:1) с получением соединения 73 (25,8 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,5 (гексан: этилацетат: МеОН, 5:10:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,18-7,17 (м, 3Н), 6,85 (шир.с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,89 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,83 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 5,08 (шир.с, 1Н), 4,12 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,98 (шир.с, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,51-3,46 (м, 2Н), 3,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,25 (дт, 11=2,7 Гц, 12=12,0 Гц, 1Н), 3,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,02-2,94 (м, 2Н), 2,75 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,80 (дд, 11=12,0 Гц, 12=16,2 Гц, 1Н).

Е8!-МС т/ζ: Вычислено для С36^8^О7: 638,7. Найдено (М+1)⁺: 639,2.

К раствору соединения 45 (30 мг, 0,0576 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл) добавляют пропионилхлорид (5 мкл, 0,0576 ммоль) и пиридин (4,6 мкл, 0,057 6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над Ш:8( )|_ фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент гексан:этилацетат, 5:1 - гексан:этилацетат, 1:1 этилацетат) с получением соединения 74 (23 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,59 (гексан:этилацетат:МеОН, 5:10:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,50 (с, 1Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н),5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,76 (с, 1Н) , 5,00 (т, 1Н), 4,09 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,04 (шир.с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,62 (дд, 11=6,6 Гц, 12=13,2 Гц, 1Н), 3,43 (шир.с, 1Н), 3,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,29 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,02 (дд, 11=8,1 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,80 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 2,55 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н) , 1,78 (дд, 11=12,0 Гц, 12=15,6 Гц, 1Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 0,70 (т, 1=7,8 Гц, 3Н). Е8РМС т/ζ: Вычислено для С31Н3<№7: 576,6. Найдено (М+1)⁺: 577,2.

Пример 69

ОМе

75

- 87 006070

К раствору соединения 45 (15 мг, 0,0288 ммоль) в СЯГС'Г (0,25 мл) добавляют миристоилхлорид (7,83 мкл, 0,0288 ммоль) и пиридин (2,3 мкл, 0,0288 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над Ыа2§О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент гексан:этилацетат, 6:1 - гексан: этилацетат, 1:1) с получением соединения 75 (15 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

КР: 0,65 (гексан:этилацетат:МеОН, 10:10:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1з): δ 6,49 (с, 1Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,72 (с, 1Н),

4,99 (т, 1Н), 4,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,02 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,61-3,59 (м, 1Н), 3,39 (шир.с, 1Н), 3,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,29 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 11=8,1 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,55 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 6Н), 2,25 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,78 (дд, 11=12,3 Гц, 12=15,0 Гц, 1Н), 1,25-1,24 (м, 12Н), 0,87 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С42Н58Ы4Оу: 730,9. Найдено (М+1)⁺: 731,4.

Пример 70

ОМе

76

К раствору соединения 45 (15 мг, 0,0288 ммоль) в СН2С12 (0,25 мл) добавляют стеароилхлорид (9,7 мкл, 0,0288 ммоль) и пиридин (2,3 мкл, 0,0288 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (1.0 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над ΝίΓδΟι, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент гексан: этилацетат, 3:1 - гексан:этилацетат, 1:1) с получением соединения 76 (16 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. КР: 0,46 (гексан: этилацетат: МеОН, 10:10:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 6,49 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,73 (с, 1Н) ,

4,99 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,61-3,59 (м, 1Н), 3,38 (шир.с, 1Н), 3,36 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,28 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 11=7,8 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 2,57 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,77 (дд, 11=11,7 Гц, 12=15,6 Гц, 1Н), 1,25-1,24 (м, 16Н), 0,87 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для Сд^^Оу: 786,4, Найдено (М+22)⁺: 809,5.

К раствору соединения 45 (31 мг, 0,0595 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл) добавляют гексаноилхлорид (8,32 мкл, 0,0595 ммоль) и пиридин (4,8 мкл, 0,0595 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент гексан:этилацетат, 3:2 - этилацетат) с получением соединения 77 (26 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. КР: 0,65 (зтилацетат:МеОН, 10:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 6,50 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,00 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,61-3,58 (м, 1Н), 3,02 (дд, 11=8,1 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 2,56 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,31 (с, 6Н), 2,25 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,78 (дд, 11=12,0 Гц, 12=15,9 Гц, 1Н), 1,53-1,40 (м, 2Н), 1,29-1,12 (м, 4Н), 1,070,97 (м, 2Н), 0,81 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С34Н42Ы4О7: 618,7. Найдено (М+1)⁺: 619,3.

- 88 006070

Пример 72

75

К раствору соединения 45 (20 мг, 0,0384 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют транс-кротонилхлорид (3,68 мкл, 0,0384 ммоль) и пиридин (3,1 мкл, 0,0384 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над Nа₂8Ο₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан:этилацетат,4:1 этилацетат) с получением соединения 78 (16 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,55 (этилацетат:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 6,50-6,40 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,97 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,08 (шир.ст, 1Н), 4,10 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,67 (шир.с, 1Н), 3,423,29 (м, 3Н), 3,04 (дд, 11=8,1 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=15,3 Гц, 1Н) , 2,53 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,79 (дд, 11=12,0 Гц, 12=15,6 Гц, 1Н), 1,70 (дд, 11=1,2 Гц, 12=6,6 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С^Н^^О/ 588,6. Найдено (М+1)⁺: 589,3.

К раствору соединения 45 (50 мг, 0,096 ммоль) в СН₂С1₂ (0,5 мл) добавляют СЬ/-Ь-Уа1-ОН (24,12 мг, 0,096 ммоль) и карбонилдиимидазол (18,7 мкг, 0,115 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1 н НС1 (10 мл). Органический слой сушат над Nа₂8Ο₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, гексан:Е1ОЛе, 4:1) с получением соединения 7 9 (25 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.

КГ: 0,65 (Е1ОЛе:МеОН, 5:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,33-7,28 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 5,90 (шир.с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,53 (шир.с, 1Н), 5,09 (шир.с, 1Н), 5,05 (д, 1=3,3 Гц, 2Н), 4,16 (шир.с, 1Н), 4,09 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,02 (шир.с, 1Н), 3,75 (с, 3Н) , 3,74 (м, 1Н), 3,37-3,35 (м, 2Н), 3,26-3,21 (м, 3Н), 3,00 (дд, 1₃=8,1 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,77 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,55 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,70-1,66 (м, 1Н), 0,65 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для СцН^^Ос,: 753,8. Найдено (М+1)⁺: 754,2.

К раствору соединения 72 (18 мг, 0,0275 ммоль) в СΗ₃СN/Η₂Ο (1,5 мл/0,5 мл) добавляют АдХО₃(140,5 мг, 0,827 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаΗСΟ₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (20 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над Nа₂8Ο₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, Е1ОЛе:МеОН, 10:1) с получением соединения 80 (13 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,37 (Е1ОЛе:МеОН, 5:1).

- 89 006070 'Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,23-7,11 (м, 3Н), 7,06-7,01 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,95 (д, 1=1,2 Гц, 1Н),

5,88 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,71 (шир.с, 1Н), 5,19 (шир.с, 1Н), 4,45 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,02-3,96 (м, 1Н), 3,75-3,68 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 3,28-3,24 (м, 1Н), 3,15 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,01-2,88 (м, 2Н), 2,70 (д, 1=15,9 Гц, 1Н) , 2,57-2,51 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,00 (с, 6Н), 1,77-1,68 (м, 1Н).

Е8Т-МС т/ζ: Вычислено для Сэ₆Н41КэО8: 643,3. Найдено (М-17)⁺: 626,2.

К раствору соединения 73 (23 мг, 0,036 ммоль) в СНэСК/^О (1,5 мл/1 мл) добавляют А§КО₃ (183 мг, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный КаНСО3 (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12 (20 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над Ка2§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент ЕЮАс:МеОН, 5:1 - МеОН) с получением соединения 81 (9,3 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,3 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,17-7,13 (м, 3Н), 6,85 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,22 (м, 1Н), 4,43 (шир.с, 1Н), 4,39 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,64-3,29 (м, 2Н), 3,16 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 2,98-2,88 (м, 3Н), 2,67 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 2,45 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 1,68 (дд, 11=12,8 Гц, 1₂=14,7 Гц, 1Н).

Е8Т-МС т/ζ: Вычислено для С^Н^^: 629,7. Найдено (М^-ОН): 612,3.

К раствору соединения 74 (20 мг, 0,0346 ммоль) в СН₃СК/НзО (1,5 мл/1 мл) добавляют А§КО₃(176,6 мг, 1,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный КаНСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12 (20 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над Каз8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, ЕЮАс:МеОН, 1:1) с получением соединения 82 (12,9 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,3 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 6,50 (с, 1Н), 5,95 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,19 (д, 1Н), 4,46 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,38 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,70-3,66 (м, 1Н), 3,38 (дт, 11=2,7 Гц, 12=13,2 Гц, 1Н), 3,25 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 11=7,2 Гц, 12=17,7 Гц, 1Н), 2,71 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,40 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 1,71 (дд, 11=11,7 Гц, 12=15,3 Гц, 1Н), 1,60-1,48 (м, 2Н), 0,67 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

Е8Т-МС т/ζ: Вычислено для С30Н37К3О8: 567,6. Найдено (М-17)⁺: 550,2.

- 90 006070

К раствору соединения 77 (14 мг, 0,0226 ммоль) в СН₃СНН₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют АдНО₃(115,3 мг, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный №1НСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над На₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, Е1ОАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 83 (9 мг, 65%) в виде белого твердого вещества. ВГ:0,25 (Е1ОАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,50 (с, 1Н), 5,96 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,73 (шир.с, 1Н), 4,44 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 4,01 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,39 (дт, 11=3,0 Гц, 1₂=9,3 Гц, 1Н), 3,22 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,95 (дд, 1₁=8,1 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 2,41 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 1,71 (дд, 11=12,0 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н), 1,48-1,46 (м, 2Н), 1,24-1,10 (м, 4Н), 1,00-0,95 (м, 2Н), 0,80 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₃₃Н₄₃Н₃О₈: 609,7. Найдено (М-17)⁺: 592,3.

Пример 78

ОМе

К раствору соединения 78 (15 мг, 0,025 ммоль) в СН₃СН/Н₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют АдНО₃ (130 мг, 0,764 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный №1НСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над На₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент ЕЮАс - Е1ОАс:МеОН, 1:1) с получением соединения 84 (10 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

ВГ:0,19 (Е1ОАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,49 (с, 1Н), 6,47-6,37 (м, 1Н), 5,94 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,77 (шир.с, 1Н), 5,26 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,93 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,38 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,76-3,72 (м, 1Н), 3,42 (дт, 1₁=2,7 Гц, 1₂=12,0 Гц, 1Н), 3,28 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,15 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,96 (дд, 1₁=8,7 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,38 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,72 (дд, 1₁=12,3 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 1,98 (дд, 1₁=1,5 Гц, 1₂=6,9 Гц, 3Н)'.

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₃1Н₃₇Н₃О₈: 579,6. Найдено (М-17)⁺: 562,3.

Пример 79

ОМе ОМе

86

К раствору соединения 43 (25 мг, 0,422 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют гидроциннамоилхлорид (6,27 мкл, 0,422 ммоль) и пиридин (3,41 мкл, 0,422 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1ч и раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над На₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан:Е1ОАс, 4:1 - ЕЮАс) с получением соединения 85 (30 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. ВГ:0,54 (Е1ОАс:МеОН, 10:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 7,28-7,14 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 6,07 (шир.д, 1Н), 5,99 (д, 1=1,2 Гц, 1Н) ,

5,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н) , 5,88 (с, 1Н), 5,31 (шир.т, 1Н), 4,09-4,06 (м, 3Н), 3,80-3,75 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,573,51 (м, 2Н), 3,38 (д, 1=7, 5 Гц, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,00 (дд, ^=8,4 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,89-2,85 (м, 2Н), 2,79 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 2,61 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н) , 2,00 (с, 3Н) , 1,79 (дд,

- 91 006070 ί₁=12,3 Гц, Э₂=16,2 Гц, 1Н), 0,72 (д, 1=6,6 Гц, 3Н) . Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₄₀Н₄₅^О₈: 723,8. Найдено (М+23)⁺: 746,3.

Пример 80

К раствору соединения 43 (20 мг, 0,0338 ммоль) в СН2С12 (0,25 мл) добавляют гексаноилхлорид (4,72 мкл, 0,0338 ммоль) и пиридин (2,73 мкл, 0,0338 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан:Е!ОАс, 1:1 - Е!ОАс) с получением соединения 86 (10 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,74 (Е!ОАс:МеОН, 10:1).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,47 (с, 1Н), 6,12 (шир.д, 1Н), 6,00 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,09-3,99 (м, 3Н), 3,84-3,82 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,57-3,55 (м, 2Н), 3,39 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,24 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 1_г=9,0 Гц, Э₂=18,3 Гц, 1Н), 2,77 (д, 1=115,3 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=18,0 Гц, 1Н),

2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,80 (дд, 11=11,7 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н), 1,55-1,50 (м, 2Н), 1,30-1,22 (м, 6Н), 0,87 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,75 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₇Н₄₇^О₈: 689,8. Найдено (М+1)⁺: 690,3.

К раствору соединения 43 (33 мг, 0,0557 ммоль) в СН2С12 (0,4 мл) добавляют фенилацетилхлорид (7,36 мкл, 0,0557 ммоль) и пиридин (4,5 мкл, 0,0557 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан:Е!ОАс, 2:1) с получением соединения 87 (13 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,63 (Гексан:Е!ОАс:МеОН, 5:10:2).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,37-7,20 (м, 5Н), 6,26 (с, 1Н), 6,14 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,27 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,07 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 3,86-3,81 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,54-3,53 (м, 2Н), 3,44 (шир.с, 2Н), 3,36 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,22 (дт, 11=2,7 Гц, Э₂=12,0 Гц, 1Н), 2,93 (дд, 11=7,2 Гц, Э₂=18,3 Гц, 1Н), 2,77 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 2,59 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,78 (дд, 11=10,8 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н), 0,65 (д, 1=6,3 Гц, 1Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н₄АО₈: 709,8, Найдено (М+1)⁺: 710,3.

Пример 82

88

- 92 006070

К раствору соединения 43 (30 мг, 0,05 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют пропионилхлорид (4,40 мкл, 0,05 ммоль) и пиридин (4,04 мкл, 0,05 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (10 мл). Органический слой сушат над Иа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан: ЕЮ Ас, 1:1 - ЕЮАс) с получением соединения 88 (18 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,49 (гексан :ЕЮАс:МеОН, 1:10:2).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,46 (с, 1Н), 6,16 (шир.д, 1Н), 5,99 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,34 (шир.т, 1Н), 4,12-4,06 (м, 3Н), 3,84 (шир.с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,63 (дд, ί₁=6,3 Гц, Э₂=12,9 Гц, 1Н), 3,50-3,48 (м, 1Н), 3,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,23 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,00 (дд, ί₁=8,4 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=15,6 Гц, 1Н) , 2,63 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,87-1,80 (м, 1Н), 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 0,74 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₄1И₅О₈: 647,7. Найдено (М+1)⁺: 648,2.

Пример 83

пиридин

СН_гС1₂,0°С,

К раствору соединения 43 (20 мг, 0,0338 ммоль) в СН2С12 (0,3 мл) добавляют пропионилхлорид (3,238 мкл, 0,0338 ммоль) и пиридин (2,73 мкл, 0,0338 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над Иа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан: ЕЮАс. 3:1 - АсОЕ1) с получением соединения 89 (11,5 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.

КГ:0,57 (ЕЮАс:МеОН, 10:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,82-6,70 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 6,00 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,77 (дд, 1₁=1,5 Гц, 1₂=15,3 Гц, 1Н) , 5,37 (шир.ст, 1Н), 4,13-4,06 (м, 3Н), 3,19 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,55 (м, 2Н), 3,38 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 3,23 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,00 (дд, ί₁=8,4 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=15,0 Гц, 1Н) , 2,65 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,85-1,82 (м, 4Н), 0,77 (д, 1=6,3 Гц, 3Н). Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₅Н₄₁И₅О₈: 659,7. Найдено (М+1)⁺: 660,3.

Пример 84

К раствору соединения 43 (15 мг, 0,0253 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют СЬх-Е-Уа1-ОН (6,39 мг, 0,0253 ммоль) и карбонилдиимидазол (4,86 мг, 0,03 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем раствор разбавляют СН2С12 (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (10 мл). Органический слой сушат над Иа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан:ЕЮАс 1:1 - ЕЮАс) с получением соединения 90 (6,7 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,79 (ЕЮАс: МеОН, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 7,35 (шир.с, 5Н), 6,46 (с, 1Н), 6,28 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,44 (шир.с, 1Н), 5,30 (шир.с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,09-4,06 (м, 3Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,70-3,66 (м, 5Н), 3,38 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,01-3,96 (дд, ί₁=7,8 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,97-1,81 (м, 2Н), 0,83 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,80 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н), 0,75 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₄₄Н₅₂И₆О1₀: 824,9, Найдено (М+1)⁺: 825,4.

- 93 006070

Пример 85

ОМе

ΝΗ и

Ме О

АдЫО,

СН₃С№Н₂О к.т., 24 ч.

ОМе

К раствору соединения 62 (20 мг, 0,030 ммоль) в СН₃СЫ/Н₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют ЛдНО₃, (154 мг, 0,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23 °С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный ЫаНСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над Иа₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флзш-хроматографией (81О₂, градиент ЕΐОΑс - ЕΐОΑс:ΜеОΗ, 3:1) с получением соединения 91 (13 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

ВТ:0,18 (ЕΐОΑс:ΜеОΗ, 10:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,49 (с, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,5 Гц, 1Н),

5,32 (шир.с, 1Н), 4,41 (шир.с, 1Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,37-3,32 (м, 2Н), 3,19-

3,17 (м, 1Н), 2,94 (дд, ί₁=9,0 Гц, Э₂=15,0 Гц, 1Н), 2,74 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 2,46 (д, 1=17,1 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,04-2,01 (м, 2Н), 1,98 (с, 3Н), 1,64-1,62 (м, 1Н), 1,54-1,52 (м, 2Н), 0,89-0,84 (м, 6Н).

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₄₄Ы₄О₉: 652,7. Найдено (М-17)⁺: 635,3.

Пример 86

ОМе ОМе

К раствору соединения 85 (10 мг, 0,0138 ммоль) в СН₃СЫ/Н₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют ΑдNО₃ (70,4 мг, 0,414 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный ЫаНСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над №ь8О₊ фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент ЕΐОΑс - ЕΐОΑс:ΜеОΗ, 4:1) с получением соединения 92 (7 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

ВТ:0,20 (ЕΐОΑс:ΜеОΗ, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,25-7,13 (м, 5Н), 6,47 (с, 1Н), 6,13 (шир.д, 1Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н),

5,88 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,34 (шир.т, 1Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 4,40 (шир.с, 1Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,70-3,65 (м, 3Н), 3,34 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 2,98-2,83 (м, 3Н), 2,72 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 2,44 (д, 1=19,2 Гц, 1Н) , 2,30 (с, 3Н) , 2,27 (с, 6Н), 1,97 (с, 3Н), 1,72 (м, 1Н), 0,82 (д, 1=6,6 Гц, 3Н). Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н_4&Ы₄О₉: 714,8. Найдено (М-17)⁺: 697,3.

Пример 87

ОМе

м

- 94 006070

К раствору соединения 86 (6 мг, 0,0087 ммоль) в СЩС^^О (1,5 мл/1 мл) добавляют ЛдХОз (44 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23 °С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаΗСΟ₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над ^^О^ фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент Е1ОЛс - Е1ОЛс:МеОН, 5:1) с получением соединения 93 (5 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.

КР:0,018 (Е!ОАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,48 (с, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,5 Гц, 1Н),

5,33 (шир.с, 1Н), 4,51 (д, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,00 (Д, 1Н), 3,78 (с, 3Н) , 3,76-3,65 (м, 2Н), 3,36-3,32 (м, 2Н),

3,18 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,71 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,45 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,68-1,50 (м, 3Н), 1,29-1,19 (м, 6Н), 0,88-0,84 (м, 6Н).

Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С^Н^^Оу 680,7. Найдено (М-17)⁺: 663,3.

К раствору соединения 87 (12 мг, 0,0169 ммоль) в СН₃С№,Н₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют АдЫО₃ (86 мг, 0,507 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаΗСΟ₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12 (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент Е!ОАс - Е!ОАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 94 (8,8 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. КР:0,28 (Е!ОАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,34-7,18 (м, 5Н), 6,37 (с, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 5,96 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,30 (т, 1Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 4,39 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,69-3,60 (м, 3Н), 3,37-3,30 (м, 3Н), 3,17 (д, 1=18,1 Гц, 1Н), 2,89 (дд, 1₁=7,5 Гц, Э₂=18,3 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,71 (дд, 1₁=11,7 Гц, Э₂=15,0 Гц, 1Н), 0,77 (д, 1=6, 6 Гц, 1Н). Е8Ь МС т/ζ: Вычислено для С₃₈Н₄₄Ы₄О₉: 700,7. Найдено (М-17)⁺: 683,2.

Пример 89

ОМв оме

К раствору соединения 88 (14 мг, 0,0216 ммоль) в СН₃С№,Н₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют АдЫО₃ (110 мг, 0,648 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаΗСΟ₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12 (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент Е!ОАс: Е!ОАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 95 (9,7 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. КР:0,16 (Е!ОАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,48 (с, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,36 (шир.с, 1Н), 4,51 (шир.с, 1Н), 4,40 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,76-3,62 (м, 3Н), 3,33 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,94 (дд, 1₁=8,4 Гц, Э₂=16,5 Гц, 1Н), 2,72 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,45 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,73 (дд, 11=12,0 Гц, 1₂=15,0 Гц, 1Н), 1,05 (т, 1=7,8 Гц, 3Н), 0,83 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).

Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₃₃Н₄₂Ы₄О₉: 638,7, Найдено (М-17)⁺: 621,2.

- 95 006070

К раствору соединения 89 (10 мг, 0,015 ммоль) в СН₃С.^/Н₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют А^О₃ (77,2 мг, 0,454 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаНСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент ЕЮАс: ЕЮАс:МеОН, 1:1) с получением соединения 96 (9 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.

ВГ:0,016 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,76-6,69 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,18 (шир.д, 1Н), 5,97 (д, 1=1,5 Гц, 1Н),

5,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,71 (дд, 1₁=1,5 Гц, 1₂=16,2 Гц, 3Н), 5,32 (шир.с, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,78 (м, 4Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,34 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,95 (дд, 1₁=7,5 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 2,70 (д, 1=16,2 Гц, 1Н) , 2,48 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,17 (с, 6Н), 1,97 (с, 3Н), 1,82-1,74 (м, 4Н), 0,88 (т, 1=5,2 Гц, 3Н). Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₄₂^О₉: 650,7. Найдено (М-17)⁺: 633,3.

К раствору соединения 25 (100 мг, 0,177 ммоль) в СН₂С1₂ (0,5 мл) добавляют бутирилхлорид (24 мкл, 0,23 ммоль) и пиридин (17 мкл, 0,212 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего раствор разбавляют СН₂С1₂ (30 мл) и промывают 0,1н. НС1 (20 мл).

Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:ЕЮАс, 3:1) с получением соединения 97 (99 мг, 88%) в виде бесцветного масла.

ВГ:0,64 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,66 (с, 1Н), 6,16-6,05 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,40 (дд, 1₁=1,2 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,26 (дд, 1₁=1,2 Гц, 1₂=10,2 Гц, 1Н), 5,13-5,08 (м, 2Н), 4,44 (дд, 1₁=3,6 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 4,21-4,07 (м, 5Н), 3,74 (м, 1Н), 3,72 (с, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,35 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 3,98 (дд, 1₁=8,7 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,54 (д, 1=18,0 Гц), 2,30 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,92-1,65 (м, 3Н), 1,42-1,34 (м, 2Н), 0,80 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₃₅Н₄₃^О₉: 633,7. Найдено (М+1)⁺: 634,3.

Пример 92

СН2С12

К раствору соединения 25 (100 мг, 0,177 ммоль) (0,4 мл) в

добавляют транс-3(трифторметил)циннамоилхлорид (35 мкл, 0,23 ммоль) и пиридин (17 мкл, 0,212 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего раствор разбавляют

- 96 006070

СН₂С1₂ (30 мл) и промывают 0,1н. НС1 (20 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток счищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан:ЕЮАс, 6:1 - гексан:ЕЮАс, 1:1) с получением соединения 98 (122 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. ЯГ:0,478 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,64-7,48 (м, 4Н), 7,37 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,16-6,07 (м, 1Н), 6,12 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,41 (дд, ф=1,8 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,28 (дд, ф=1,8 Гц, 1₂=12,0 Гц, 1Н), 5,04 (кв, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,60 (дд, ф=3,3 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 4,22-4,15 (м, 5Н), 3,90 (дд, ί₁=4,2 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,35-3,34 (м, 1Н), 3,27-3,25 (м, 1Н),

3,22 (шир.с, 1Н), 2,98 (дд, ί₁=7,8 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,61 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,80 (дд, 11=11,7 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н) . Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₄1Н₄₂Е₃^О₈: 761,7. Найдено (М+1)⁺: 762,3.

Пример 93

К раствору соединения 25 (68 мг, 0,12 ммоль) в СН₂С1₂ (0,4 мл) добавляют гидроциннамоилхлорид (20 мкл, 1,12 ммоль) и пиридин (10 мкл, 1,01 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего раствор разбавляют СН₂С1₂ (30 мл) и промывают 0,1н. НС1 (20 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан:ЕЮАс, 5:1 - гексан :ЕЮАс, 2:1) с получением соединения 99 (41 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. ЯГ:0,47 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,29-7,18 (м, 3Н), 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,16-6,07 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,40 (дд, ί₁=1,7 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 5,26 (дд, ί₁=1,7 Гц, 1₂=10,2 Гц, 1Н), 5,09 (дд, 11=6,0 Гц, 1₂=8,7 Гц, 2Н), 4,43 (дд, ф=3,3 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 4,20-4,14 (м, 3Н), 4,06 (т, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,72 (дд, ф=4,5 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,32 (шир.д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,26 (дд, ф=1,9 Гц, 1₂=8,1 Гц, 1Н), 3,23-3,20 (м, 1Н), 3,01 (шир.д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,23-3,20 (м, 1Н), 3,26 (дд, 11=1,9 Гц, 1₂=8,1 Гц, 1Н) , 2,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 2,71-2,64 (м, 3Н), 2,53 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,14 (с, 6Н), 1,83 (дд, 11=12,3 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н). Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для С₄₀Н₄₅Р₃^О₈: 695,3. Найдено (М+1)⁺: 696,3.

Пример 94

К раствору соединения 25 (100 мг, 0,177 ммоль) в СН₂С1₂ (0,4 мл) добавляют циннамоилхлорид (35 мкл, 0,21 ммоль) и пиридин (17 мкл, 0,21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего раствор разбавляют СН₂С1₂ (30 мл) и промывают 0,1н. НС1 (20 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:ЕЮАс, 6:1) с получением соединения 100 (94 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

ЯГ:0,49 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,42-7,33 (м, 6Н), 6,62 (с, 1Н), 6,16-6,05 (м, 1Н), 6,10 (д, 1=15,9Гц, 1Н),

5,94 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,43 (дд, ί₁=3,0 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,27 (дд, ί₁=3,0 Гц,

1₂=12,0 Гц, 1Н), 5,04 (кв, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,55 (дд, ί₁=3,9 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 4,22-4,15 (м, 5Н), 3,87 (дд,

11=4,5 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н) , 3,55 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,36-3,33 (м, 1Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 2,98 (дд, ί₁=8,1

Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,82 (дд, 11=11,7 Гц, 1₂=15,3 Гц, 1Н).

Е8!-МС т/ζ: Вычислено для С₄₀Н₄₃^О₈: 693,3. Найдено (М+1)⁺: 694,3.

- 97 006070

Пример 95

101

К раствору соединения 97 (40 мг, 0,063 ммоль) в СН2С12 (0,7 мл) добавляют уксусную кислоту (17,8 мкл), (РРй₃)₂РбС1₂ (3,64 мг, 0,0052 ммоль) и Ви₃8иН (67,9 мкл, 0,252 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч, после чего раствор выливают на слой флэшколонки (81О₂, градиент гексан:Е1ОАс, 5:1, гексан:Е1ОАс, 3:1) с получением соединения 101 (30 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.

Κί: 0,4 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,65 (с, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,82 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,54 (с, 1Н),

5,33 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,13 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,54 (дд, Д₁=3,6 Гц, Д₂=11,4 Гц, 1Н), 4,18 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 11=3,9Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,24 (дд, Д₁=2,7 Гц, 1₂=8,7 Гц, 1Н), 3,10 (дд, Д₁=2,4 Гц, 1₂=15,0 Гц, 1Н), 3,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,58 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,89-1,66 (м, 3Н), 1,36-1,25 (м, 2Н), 0,77 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃,₂Н₃,₉Х₃,О₈: 593,6. Найдено (М+1)⁺: 594,8.

Пример 96

К раствору соединения 98 (37 мг, 0,0485 ммоль) в СН₂С1₂ (0,7 мл) добавляют уксусную кислоту (20 мкл), (РРй₃) ₂Р6С1₂ (4 мг, 0,0057 ммоль) и Ви₃8иН (53 мкл, 0,194 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 5 ч, после чего раствор выливают на слой флэш-колонки (8Ю₂, градиент гексан:Е1ОАс, 6:1 - гексан:Е1ОАс, 2:1) с получением соединения 102 (25 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. Κί: 0,38 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,63-7,60 (М, 2Н), 7,50-7,49 (М, 2Н), 7,24 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,66 (с, 1Н) , 5,20 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,71 (дд, 1=2,7 Гц, 1₂=10,8 Гц, 1Н), 4,16-4,15 (м, 3Н), 3,93 (дд, 1=3,3 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,36 (шир.д, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,26 (шир.д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,10 (шир.д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,96 (дд, Д₁=7,8 Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н), 2,62 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 1,79 (дд, Д₁=12,0 Гц, 1₂=15,8 Гц, 1Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₈Н₃₈Р₃М₃О₈: 721,7. Найдено (М+1)⁺: 722,2.

Пример 97

К раствору соединения 99 (41 мг, 0,059 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) добавляют уксусную кислоту (25 мкл) , (РР1₃) ₂Р6С1₂ (5 мг, 0,0071 ммоль) и Вц₃8иН (63 мкл, 0,235 моль) при 23 °С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 4,5 ч, после чего раствор выливают на слой флэшколонки (8Ю₂, градиент гексан:Е1ОАс, 6:1 - гексан:Е1ОАс, 1:1) с получением соединения 103 (34,2 мг, 8

9%) в виде белого твердого вещества. Κί: 0,4 9 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

- 98 006070 ^!Н ЯМР (300 МГц, СРС1₃): δ 7,24-7,15 (м, 3Н), 7,03-7,01 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,89 (шир.с, 1Н), 5,82 (шир.с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,31 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,53 (дд, Ъ=3,3 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н),

4,18 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 3,75 (дд, ^=3,9 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,62(с, 3Н), 3,32 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,25 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,12 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 3,00 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,94 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 2,66-2,60 (м, 3Н), 2,57 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10 (шир.с, 3Н), 1,83-1,74 (м, 1Н).

Е8ВМС т/ζ: Вычислено для С₃₇Н₄₁Ы₃О₈: 655,7. Найдено (М+1)⁺: 656,3.

Пример 98 ра(РРЬ_э)_гС|г, Ви_э8пН

АсОН; СН₂С1₂, к.т., 5 ч.

К раствору соединения 100 (40 мг, 0,0576 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) добавляют уксусную кислоту (25 мкл), (РР11₃) ₂Р6С1₂ (4,8 мг, 0,007 ммоль) и Ви₃8пН (62 мкл, 0,23 ммоль) при 23°С.

Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 5 ч, после чего раствор выливают на слой флэш-колонки (81О₂, градиент гексан:ЕЮАс, 4:1 - гексан: ЕЮАс, 1:1) с получением соединения 104 (30 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

ΚΓ: 0,41 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СРС1₃): δ 7,36 (с, 5Н), 7,30 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,99 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 5,20 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,94 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,63 (дд, Ιϊ=3,3 Гц, 1₂=11,4 Гц, 1Н), 4,18-4,15 (м, 3Н), 3,91 (дд, 11=3,9 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н) , 3,66 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,35 (шир.д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,26 (шир.д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,10 (шир.д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,96 (дд, ^=8,4 Гц, Э₂=18,0 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,80 (дд, Ъ=12,0 Гц, Э₂=14,4 Гц, 1Н).

Е8ВМС т/ζ: Вычислено для С₃₇Н₃₉Ы₃О₈: 653,7, Найдено (М+23)⁺: 676,2.

Пример 99

АсС1, пиридин

СН₂С1₂, (ГС, 2 ч.

101

К раствору соединения 101 (24 мг, 0,041 ммоль) в СН₂С1₂ (0,4 мл) добавляют ацетилхлорид (3 мкл, 0,041 ммоль) и пиридин (3,3 мкл, 0,041 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан:ЕЮАс. 5:1 -гексан:ЕЮАс. 1:1) с получением соединения 105 (23 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. ΚΓ:0,40 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СРС1₃): δ 6,66 (с, 1Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,77 (дд, 11=3,9 Гц, 1₂=11,4 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,35 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,22 (дт, 11=2,7 Гц, 1₂=11,7 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 11=8,1 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,80 (д, 1=13,5 Гц, 1Н) , 2,58 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н) , 2,02 (с, 3Н) , 1,891,76 (м, 2Н), 1,72-1,66 (м, 1Н), 1,37-1,25 (м, 2Н), 0,78 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₄₁Ы₃О₉: 635,7. Найдено (М+1)⁺: 636,8.

Пример 100

- 99 006070

К раствору соединения 102 (16 мг, 0,022 ммоль) в СН₂С1₂ (0,2 мл) добавляют ацетилхлорид (1,9 мкл, 0,0266 ммоль) и пиридин (2,15 мкл, 0,0266 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч., а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (7 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан:Е!ОАс, 4:1 - ЕЮАс) с получением соединения 106 (12 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

ВТ:0,60 (гексан :Е!О Ас, 1:1).

¹НЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,83 (шир.с, 1Н), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 7,14 (д, 4=16,2 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,06 (д, 4=16,2 Гц, 1Н), 6,00 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 5,95 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 5,02 (д, 4=5,7 Гц, 1Н),

4,96 (шир.с, 1Н), 4,92 (д, 4=5,7 Гц, 1Н), 4,15-4,11 (м, 3Н), 3,88 (дд, 11=3,3 Гц, 42=11,1 Гц, 1Н), 3,08 (шир.с, 3Н), 2,93 (дд, 11=8,1 Гц, 42=18,3 Гц, 1Н), 2,80 (д, 4=13,2 Гц, 1Н) , 2,64 (д, 4=18,0 Гц, 1Н) , 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н), 1,69 (дд, 11=11,7 Гц, 42=15,9 Гц, 1Н).

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С’₄₀Н₄₀Е₃У₃О₉: 763,7. Найдено (М+1)⁺: 764,2.

Пример 101 оме ОМе

К раствору соединения 103 (34 мг, 0,052 ммоль) в СН₂С1₂ (0,2 мл) добавляют ацетилхлорид (4,4 мкл, 0,062 ммоль) и пиридин (5 мкл, 0,062 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (7 мл) . Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан:ЕЮАс, 4:1 - ЕЮАс) с получением соединения 107 (25,5 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.

ВТ:0,48 (гексан :ЕЮАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,25-7,14 (м, 3Н), 7,06-7,04 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,96 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 5,11 (д, 4=5,4 Гц, 1Н), 4,14 (д, 4=3,3 Гц, 1Н), 4,07 (д, 4=3,6 Гц, 1Н), 4,04 (д, 4=2,7 Гц, 1Н), 3,78 (дд, 11=3,3 Гц, 42=10,8 Гц, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,33 (шир.д, 4=8,1 Гц, 1Н), 3,23 (дт, 11=2,7 Гц, 42=11,7 Гц, 1Н), 2,97 (дд, 11=8,1 Гц, 42=18,0 Гц, 1Н), 2,81 (д, 4=14,1 Гц, 1Н) , 2,63-2,52 (м, 3Н),

2,33 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,26-2,02 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,74 (дд, 11=12,0 Гц, 42=15,6 Гц, 1Н). Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н₄₃^О₉: 697,7. Найдено (М+1)⁺: 698,3.

К раствору соединения 104 (29 мг, 0,0443 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют ацетилхлорид (3,77 мкл, 0,053 ммоль) и пиридин (4,3 мкл, 0,053 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан: ЕЮ Ас, 4:1 - ЕЮАс) с получением соединения 108 (21,6 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.

ВТ:0,58 (гексан :ЕЮАс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ): δ 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,35-7,34 (м, 3Н), 7,29 (д, 4=15,9 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,99 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 5,93 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 5,05 (д, 4=5,7 Гц, 1Н), 4,94 (д, 4=5,7 Гц, 1Н), 4,81 (д, 4=11,5 Гц, 1Н), 4,16-4,11 (м, 3Н), 3,34 (шир.д, 4=5,4 Гц, 1Н), 3,24 (шир.с, 3Н), 3,22-3,20 (м, 2Н), 2,94 (дд, 11=8,1 Гц, 42=18,0 Гц, 1Н), 2,80 (д, 4=14,1 Гц, 1Н), 2,64 (д, 4=18,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,71 (дд, 41=11,7 Гц, Д₂=15,6 Гц, 1Н). Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н₄^₃О₉: 695,7. Найдено (М+1)⁺: 696,2.

- 100 006070

Пример 103

ки ¹⁰⁹

К раствору соединения 105 (16 мг, 0,025 ммоль) в СН2С12 (0,2 мл) добавляют при 0°С трифторуксусную кислоту (77 мкл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8ίΘ₂, гексан:Е1ОАс, 1:1) с получением соединения 109 (12 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. ЯГ:0,32 (гексан :ЕЮАс. 1:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,43 (с, 1Н), 5,97 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 4,51 (дд, 1!=3,3 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 4,10-4,05 (м, 3Н), 3,78-3,77 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,33 (д, 1=8,1 Гц, 1Н),

3,22 (дт, Д1=2,7 Гц, 1₂=12,0 Гц, 1Н), 2,96 (дд, Д1=8,4 Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н) , 2,80 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,55 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,87-1,66 (м, 3Н), 1,37-1,27 (м, 2Н), 0,77 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

Е8БМС т/ζ: Вычислено для С₃₂Н₃1Ы₃О₈: 591,6. Найдено (М+1)⁺: 592,8.

Пример 104

ОМ· ОМе

К раствору соединения 106 (90 мг, 0,1178 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют при 0°С трифторуксусную кислоту (750 мкл, 4,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 15 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, гексан:ЕЮАс, 1:1) с получением соединения 110 (71 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. ЯГ:0,6 (гексан :ЕЮАс, 1:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,76 (шир.с, 1Н), 7,62-7,57 (м, 2Н), 7,48-7,45 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,00 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,60 (шир.с, 1Н), 4,88 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,14 (шир.с, 1Н), 4,10 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,89 (дд, Д!=2,7 Гц, 12=11,4 Гц, 1Н), 3,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,26-3,21 (м, 4Н), 2,91 (дд, ^=8,1 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,82 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 2,58 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 1,84 (дд, ^=12,0 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н).

Е8БМС т/ζ: Вычислено для С₃₈Н₃₆Т₃Ы₃О₈: 719,7. Найдено (М+1)⁺: 720,3.

К раствору соединения 107 (20 мг, 0,286 ммоль) в СН2С12 (0,2 мл) добавляют при 0°С трифторуксусную кислоту (88 мкл, 1,144 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель уда- 101 006070 ляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, гексан: ЕЮАс, 1:1) с получением соединения 111 (18 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. КР:0,39 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,23-7,16 (м, 3Η), 7,06-7,04 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,96 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,52 (дд, 1₁=3,3 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 4,05 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,76 (дд, ί₁=3,6 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 3,56 (с, 3Η), 3,31 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,23 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,95 (дд, ί₁=8,1 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,80 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,63-2,58 (м, 2Н), 2,53 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Η), 2,61 (с, 3Η), 2,21-2,09 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Η), 2,02 (с, 3Η), 1,85 (дд, 11=11,7 Гц, 1₂=115,3 Гц, 1Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₇Н₃₉М₃О₈: 653,7. Найдено (М+1)⁺: 654,3.

К раствору соединения 108 (14 мг, 0,02 ммоль) в СН2С12 (0,4 мл) добавляют при 0°С трифторуксусную кислоту (61,5 мкл, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, гексан: ЕЮАс, 2:1) с получением соединения 112 (12 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. КР:0,36 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,46-7,45 (м, 2Н), 7,35-7,20 (м, 4Н), 6,38 (с, 1Н), 6,05 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,71 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,17-4,13 (м, 2Н), 4,08 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 11=3,6 Гц, 1₂=11,4 Гц, 1Н), 3,33 (м, 5Н), 3,26-3,22 (м, 1Н) , 2,93 (дд, 11=9,0 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Η), 2,25 (с, 3Η), 2,05 (с, 3Η), 1,97 (с, 3Η), 1,81 (дд, 11=12,0 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н). Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₇Ы₃₇М₃Ов: 651. Найдено (М+1)⁺: 652,2.

К раствору соединения 109 (10 мг, 0,017 ммоль) в СΗ₃СN/Η₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют АдМО₃ (86 мг, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный №НСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над Ма₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент ЕЮАс - ЕЮАс:МеОЫ, 3:1) с получением соединения 113 (7 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. КР:0,41 (ЕЮΑс:МеОΗ, 5:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,45 (с, 1Н), 5,95 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,65 (шир.с, 1Н), 4,50-4,48 (м, 2Н), 4,44 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Η), 3,74-3,70 (м, 1Н), 3,30 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 11=5,7 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н) , 2,73 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 2,48 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Η) , 2,24 (с, 3Η) , 2,17 (с, 3Η), 2,00 (с, 3Η), 1,86-1,55 (м, 3Η), 1,42-1,23 (м, 2Н), 0,75 (т, 1=7,5 Гц, 3Η).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃1Η₃₈N₂О9: 582,6. Найдено (М-17)⁺: 565,3.

- 102 006070

Пример 108

ОМе

К раствору соединения 110 (42,8 мг, 0,059 ммоль) в ^^Ν^^ (1,5 мл/1 мл) добавляют АдNΟ₃(303 мг, 1,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаΗСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12 (20 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент ЕЮАс - ЕЮАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 114 (30 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,30 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,75 (шир.с, 1Н), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,02 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 5,97 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,50 (шир.с, 1Н), 4,87 (шир.с, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,45 (шир.с, 1Н), 3,92 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,31 (дт, 6=3,6 Гц, Э₂=12,9 Гц, 1Н), 3,21 (шир.с, 3Н), 3,13 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,82 (дд, 11=8,1 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,75 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 2,49 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 1,78 (дд, 6=12,0 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С^Н^Р^О^ 710,6. Найдено (М-17)⁺: 693,2.

Пример 109

ОМе

К раствору соединения 111 (12 мг, 0,018 ммоль) в СΗ₃СN/Η₂Ο (1,5 мл/1 мл) добавляют АдКО₃ (93,5 мг, 0,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный NаΗСΟ₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент ЕЮАс - ЕЮАс:МеОН, 1:1) с получением соединения 115 (10 мг, 86%) в виде белого твердого вещества.

КГ:0,43 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,23-7,14 (м, 3Н), 7,05-7,03 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 5,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,2 Гц, 1Н) , 5,63 (шир.д, 1Н), 4,55-4,49 (м, 2Н), 4,43 (д, 1=2,7 Гц, 1Н) , 3,96 (д, 1=3,1 Гц, 1Н) , 3,80-3,73 (м, 1Н), 3,56 (шир.с, 3Н), 3,32 (дт, 6=3,3 Гц, 6=12,6 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 6=7,5 Гц, 6=18,3 Гц, 1Н), 2,74 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 2,61-2,56 (м, 2Н), 2,47 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н),

2,23 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,99-1,94 (м, 2Н), 1,78 (дд, 11=11,7 Гц, 6=15,0 Гц, 1Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С^Н^^Од: 644,7. Найдено (М-17)⁺: 627,2.

Пример 110

ОМе

- 103 006070

К раствору соединения 112 (12 мг, 0,018 ммоль) в С^СЫ/Н^О (1,5 мл/1 мл) добавляют ЛдИОэ (93 мг, 0,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный ЫаНСО3 (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12 (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент ЕЮЛс - ЕЮЛс:МеОН, 1:1) с получением соединения 116 (8 мг, 70%) в виде белого твердого вещества. КР:0,41 (ЕЮЛс:МеОН, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1а): δ 7,44-7,43 (м, 2Н), 7,34-7,27 (м, 4Н), 6,39 (с, 1Н), 6,03 (д, 1=15,9 Гц, 1Н),

5,96 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,94 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 11=3,3 Гц, 12=11,1 Гц, 1Н), 3,66 (шир.с, 3Н), 3,34-3,31 (м, 2Н), 3,13 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 2,93-2,73 (м, 2Н), 2,53 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,94-1,82 (м, 1Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С3₆Н38Н2О9: 642,7. Найдено (М-17)⁺: 625,2.

Пример 111

117

К раствору соединения 17 (6,28 г, 9,06 ммоль) в СН2С12 (45,3 мл) добавляют аллилхлорформиат (3,85 мл, 36,24 ммоль) и пиридин (2,93 мл, 36,24 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 23°С, а затем раствор разбавляют СНзС1з (150 мл) и промывают 0,1н. НС1 (2 х 100 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 117 (5,96 г, 84%), которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. КР: 0,56 (С1 ГСГР’ЮЛс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,72 (с, 1Н), 6,05-5,94 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,44 (дд, 11=1,2 Гц, 12=17,1 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 11=1,2 Гц, 12=10,5 Гц, 1Н), 5,34 (м, 1Н), 5,10 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=5,7 Гц, 1Н) , 4,68 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,65 (дт, 11=1,2 Гц, 12=6 Гц, 1Н), 4,18 (шир.д, 1=9 Гц, 2Н), 4,04 (шир.с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,67-3,60 (м, 1Н) , 3,55 (с, 3Н), 3,43-3,41 (м, 2Н), 3,29-3,25 (м, 2Н), 3,00 (дд, 11=8,7 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 11=2,4 Гц, 12=16,2 Гц, 1Н) , 2,75 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,83 (дд, 11=11,4 Гц, 12=15,9 Гц, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 0,73 (д, 1=6,9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 172,1, 152,8, 148,6, 148,3, 144,6, 140,7, 140,6, 131,5, 131,2, 131,1, 130,4,

125,3, 125,0, 123,3, 120,9, 119,1, 118,8, 117,6, 112,9, 112,0, 101,6, 99,2, 71,8, 69,0, 68,4, 59,7, 59,2, 57,6, 57,3, 56,7, 55,8, 55,2, 41,4, 39,9, 28,2, 26,0, 25,0, 18,6, 15,6, 9,0.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С40Н₅1Н₅О11: 777,8. Найдено (М+1)⁺: 778,3.

Пример 112

К раствору соединения 117 (3,96 г, 5,09 ммоль) в МеОН (37,4 мл) добавляют триметилхлорсилан (6,5 мл, 50,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 23°С, а затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ЕЮЛс (70 мл) и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2 х 45 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, в результате чего получают соединение 118 (2,77 г, 86%), которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. КР: 0,61 (гексан:ЕЮЛс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,50 (с, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,10-6,03 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,93 (с, 1Н),

5,47 (дд, 11=1,2 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,38 (дд, 11=1,2 Гц, 1₂=10,5 Гц, 1Н), 4,81-4,64 (м, 2Н), 4,10-4,03 (м, 3Н),

3,75 (с, 3Н), 3,70-3,44 (м, 2Н), 3,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,28 (дт, 11=2,7 Гц, 1₂=9 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 11=7,8 Гц,

- 104 006070

Э₂=18 Гц, 1Н), 2,90 (дд, ί₁=2,7 Гц, Э₂=16,2 Гц, 1Н), 2,78 (дд, ί₁=6,9 Гц, 1₂=14,1 Гц, 1Н), 2,63 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,88 (дд, ί₁=13,2 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н), 0,95 (д, 1=6, 9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 175,8, 152,9, 146,6, 144,6, 142,5, 140,8, 140,6, 131,5, 131,3, 128,5, 121,1,

120,8, 118,9, 117,8; 117,0, 113,2, 111,9, 101,7, 68,9, 60,6, 59,1, 56,6, 56,4, 55,7, 55,2, 50,5, 41,7, 39,4, 26,1, 25,0, 21,0, 15,6, 9,2.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₃Н₃₉^О₈: 633,6. Найдено (М+1)⁺: 634,2.

Пример 113

118 11»

К раствору соединения 118 (3,52 г, 5,56 ммоль) в СН2С12 (28 мл) добавляют фенилизотиоцианат (3,99 мл, 33,36 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с получением соединения 119 (3,5 г, 82%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,52 (СН₂С1₂:Е!ОАс, 1:5).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,69 (шир.с, 1Н), 7,49-7,46 (м, 2Н), 7,34-7,21 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,06-5,97 (м, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,96 (шир.с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,47 (дд, 1₁=1,5 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,37 (дд, 11=1,5 Гц, Э₂=10,5 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,75-4,70 (м, 2Н), 4,54-4,49 (м, 1Н), 4,14 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,07-4,06 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,44 (м, 1Н), 3,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,21 (дт, ί₁=2,7 Гц, 1₂=6,6 Гц, 1Н), 2,94-2,82 (м, 2Н), 2,63 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,90 (дд, 11=11,7 Гц, Э₂=15,9 Гц, 1Н), 0,71 (д, 1=6,9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 178,6, 171,9, 152,8, 146,7, 144,5, 142,6, 140,8, 140,5, 136,3, 131,3, 131,0,

129,9, 129,8, 128,9, 126,7, 125,2, 124,3, 121,1, 120,6, 118,9, 117,7, 116,5, 112,8, 112,1, 101,6, 68,9, 60,5, 58,9,

57,3, 56,1, 55,9, 55,1, 53,3, 41,5, 39,2, 25,9, 24,6, 20,9, 15,4, 9,1.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₄₀Н₄АО₈8: 7 68,8. Найдено (М+1)⁺: 769,3.

Пример 114

118

К раствору соединения 119 (3,38 г, 4,4 ммоль) в МеОН (22 мл) добавляют триметилхлорсилан (2,3 мл, 22 ммоль) при 0°С.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 23°С, а затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют Е!ОАс (100 мл) и промывают 0,1н. НС1 (2 х 75 мл). Водную фазу подщелачивают насыщенным водным раствором NаΗСО₃ и экстрагируют СН₂С1₂ (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат над №ь8О₄. фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 120 (2,47 г, 100%) в виде белого твердого вещества, которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. КГ: 0,26 (Е!ОАс:МеОН, 5:1).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,45 (с, 1Н), 6,05-5,98 (м, 1Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,44 (дд, 11=1,2 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 11=1,2 Гц, Э₂=10,2 Гц, 1Н), 4,75-4,71 (м, 2Н), 4,12-4,10 (м, 1Н), 3,99 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,92 (шир.с, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,36-3,26 (м, 2Н), 3,06 (дд, 11=8,4 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,89 (дд, 11=2,7 Гц, Э₂=15,9 Гц, 1Н), 2,75-2,73 (м, 2Н), 2,48 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,85 (дд, 11=11,7 Гц, Э₂=15,6 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 153,0, 146,6, 144,5, 142,8, 140,7, 131,5, 130,5, 128,9, 121,3, 120,9, 119,1,

117,9, 116,7, 113,8, 111,6, 101,5, 69,0, 60,6, 59,8, 58,7, 56,5, 56,0, 55,3, 44,2, 41,8, 31,6, 26,1, 25,7, 15,7, 9,2.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для СзДДД: 562,6. Найдено (М+1)⁺: 563,2.

- 105 006070

Пример 115

120 121

К раствору соединения 120 (2,57 г, 4,4 ммоль) в СН₂С1₂ (44 мл) добавляют ТгосС1 (0,91 мл, 6,6 ммоль) и пиридин (0,53 мл, 6,6 ммоль) при -20°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, после чего раствор разбавляют СН₂С1₂ (50 мл) и промывают 0,1н. НС1 (2 х 25 мл). Органический слой сушат над Ка₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 121 (3,24 г, 100%), которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. ЯГ: 0,62 (Е1ОАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,50 (с, 1Н), 6,07-6,01 (м, 1Н), 5,99 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,46 (дд, 1₁=1,2 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,37 (дд, 1₁=1,2 Гц, 1₂=10,5 Гц, 1Н), 4,74 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,63-4,62 (м, 1Н), 4,54 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,14-4,11 (м, 2Н), 4,02-4,01 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н) , 3,36-3,26 (м, 3Н), 3,04 (дд, 1₁=8,1 Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1₁=2,4 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н), 2,60 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,84 (дд, 1₁=12 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н).

Е8!-МС т/ζ: Вычислено для С₃₃Н₃5С1₃К₄О₉: 738,0. Найдено (М+1)⁺: 737,2.

К раствору соединения 121 (0,45 г, 0,60 ммоль) в СН₃СК (4 мл) добавляют диизопропилэтиламин (2,17 мл, 12,46 ммоль), бромметилметиловый эфир (0,76 мл, 9,34 ммоль) и диметиламинопиридин (8 мг, 0,062 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ (50 мл) и промывают 0,1н. НС1 (2 х 25 мл). Органический слой сушат над Ка₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 122 (0,453 г, 95%), которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. ЯГ: 0,31 (ЯР18, СН₃СК-Н₂О, 8:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,70 (с, 1Н), 6,05-5,99 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 5,43 (дд, 1₁=1,2 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,34 (дд, 1₁=1,2 Гц, 1₂=10,5 Гц, 1Н), 5,10-5,04 (м, 2Н), 4,72-4,68 (м, 2Н), 4,60 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,49 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,38 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,18 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,03-4,00 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 3,38-3,22 (м, 4Н), 3,04 (дд, 1₁=7,8 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1₁=2,4 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н), 2,61 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н) , 2,03 (с, 3Н), 1,76 (дд, 1₁=11,7 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н).

Е8ЯМС т/ζ: Вычислено для С₃₃Н₃₉С1₃К₄О₁₀: 782,0. Найдено (М+1)⁺: 783,2.

Пример 117

Ч ?** 1 МОМО. 4. Ме Ο^_ο ту	Ч о=^_о	оме МОМО_А.Ме ХУ
	АсОН водн., Ζη Ме^^гЦ,


О* _Л	23С,_вч.	Чн?

кг °		123

К суспензии соединения 122 (0,45 г, 0,579 ммоль) в 90% водной уксусной кислоте (6 мл) добавляют цинковый порошок (0,283 г, 4,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 23°С.

- 106 006070

Смесь фильтруют через слой целита, который промывают СН₂С1₂ (25 мл). Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН=9) (2 х 15 мл), сушат над Иа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением соединения 123 (0,351 г, 100%), которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. КГ: 0,38 (8Ю₂, Е1ОАс:МеОН, 5:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 6,68 (с, 1Н), 6,06-5,99 (м, 1Н), 5,97 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,25 Гц, 1Н), 5,44 (дд, ί₁=1,5 Гц, ί₂=17,4 Гц, 1Н), 5,36 (дд, ί₁=1,5 Гц, ^=10,2 Гц, 1Н) , 5,08 (кв, 1=5,7 Гц, 2Н), 5,744,70 (м, 2Н), 4,02 (д, 1=3 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,37-3,35 (м, 1Н), 3,29 (т, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,08 (дд, ί₁=7,5 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1!=2,7 Гц, ί₂=15, 9 Гц, 1Н), 2,74 (дд, 11=2,4 Гц, ί₂=5,1 Гц, 2Н), 2,48 (д, 1=18 Гц, 1Н) , 2,35 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,80 (дд, Ь=12 Гц, Э₂=15,9 Гц, 2Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₂Н₃₈И₄О₈: 606,6. Найдено (М+1)⁺: 607,3.

Пример 118

К раствору соединения 120 (100 мг, 0,177 ммоль) в СН₂С1₂ (0,7 мл) добавляют циннамоилхлорид (29,5 мг, 0,177 ммоль) и пиридин (14,37 мкл, 0,177 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (10 мл). Органический слой сушат над Иа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан:Е1ОАс, 2:1 - гексан: ЕЮАс, 1:3) с получением соединения 124 (86 мг, 7 0%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,77 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 7,39-7,26 (м, 5Н), 7,25 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,01 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 5,65 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 5,44 (дд, ί₁=1,2 Гц, ί₂=17,1 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 11=1,2 Гц, 1₂=10,5 Гц, 1Н), 5,18 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,73-4,69 (м, 2Н), 4,11-4,09 (м, 3Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,38-3,31 (м, 3Н), 3,02 (дд, ί₁=8,4 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,92 (дд, ί₁=2,7 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н), 2,59 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,89 (дд, 11=12,3 Гц, 1₂=16,2 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СБС1₃) : δ 165,5, 152,7, 146,6, 144,4, 142,6, 140,7, 140,5, 140,1, 134,7, 131,2, 130,6,

129,3, 128,7, 128,4, 127,6, 120,8, 120,5, 120,3, 118,9, 117,6, 116,5, 113,2, 111,8, 101,6, 68,8, 60,4, 59,0, 56,2,

56,1, 55,7, 55,0, 41,5, 40,6, 25,9, 25,1, 15,5, 9,0.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н₄₀И₄О₈: 692,7. Найдено (М+1)⁺: 693,2.

Пример 119

К раствору соединения 124 (495 мг, 0,713 ммоль) в СН₂С1₂ (28 мл) добавляют уксусную кислоту (163 мкл), Рб(РРй₃)₂С1₂ (50 мг, 0,0713 ммоль) и Ви₃8иН (384 мкл, 1,42 ммоль) при 0°С.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 23 °С, после чего раствор выливают на слой флэш-колонки (8Ю₂, градиент гексан:ЕЮАс, 1:1 - ЕЮАс) с получением соединения 125 (435 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,22 (гексан:ЕЮАс, 1:2).

'Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 7,36-7,33 (м, 5Н), 7,28 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 5,55 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 5,24 (т, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,10-4,07 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н),

3,46-3,32 (м, 3Н), 3,14-3,00 (м, 2Н), 2,54 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н), 1,89 (дд, Ь=12 Гц,

1₂=15,3 Гц, 1Н);

- 107 006070 ¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 165,7, 146,9, 145,1, 144,2, 143,0, 140,8, 136,5, 134,5, 130,6, 129,4, 128,9,

127,9, 127,7, 120,8, 119,8, 117,8, 114,1, 112,9, 107,1, 100,8, 60,5, 59,2, 56,4, 56,0, 55,1, 41,4, 30,7, 25,5, 25,3, 15,5, 8,9.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₅Н₃₆Ы₄О₆: 608,6. Найдено (М+1)⁺: 609,2.

Пример 120

К раствору соединения 125 (86 мг, 0,124 ммоль) в СН₃СЫ/Н₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют АдЫО₃ (632 мг, 3,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный ЫаНСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12 (20 мл) . Раствор экстрагируют и органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент ЕЮАс - ЕЮАс:МеОН, 2:1) с получением соединения 126 (70 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.

ВГ:0,007 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,40-7,28 (м, 5Н), 7,25 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,00-5,94 (м, 1Н),

5,96 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,53 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 5,42-5,36 (м, 2Н), 5,31 (дд, 1₁=1,2 Гц, 1₂=10,8 Гц, 1Н), 4,71-4,65 (м, 2Н), 4,51 (д, 1=3 Гц, 1Н), 4,42 (шир.с, 1Н), 4,07 (шир.с, 1Н), 3,79 (дд, 1₁=6,9 Гц, 1₂=12,9 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,62-3,59 (м, 1Н), 3,41-3,37 (м, 1Н), 3,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,95 (дд, 1₁=7,5 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,43 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,81 (дд, 11=11,7 Гц, 1₂=15,3 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 165,5, 152,9, 146,7, 144,5, 144,4, 142,7, 141,0, 140,0, 134,6, 131,4, 130,7, 129,2, 128,8, 128,5, 127,8, 127,7, 124,6, 121,2, 120,9, 118,9, 116,5, 114,9, 114,7, 111,3, 101,6, 93,3, 92,3, 83,2,

68,9, 60,6, 57,8, 56,8, 56,6, 56,3, 52,5, 52,2, 41,6, 26,1, 24,6, 15,6, 9,1.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₈Н₄1Ы₃О₉: 68 3,7. Найдено (М-17)⁺: 666,3.

Пример 121

К раствору соединения 120 (1,61 мг, 2,85 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляют гидроциннамоилхлорид (423 мкл, 2,85 ммоль) и пиридин (230 мкл, 2,85 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, после чего раствор разбавляют СН₂С1₂ (50 мл) и промывают 0,1н. НС1 (30 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент гексан: ЕЮ Ас, 2:1 - ЕЮАс) с получением соединения 127 (1,64 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. ВГ:0,63 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,26-7-14 (м, 3Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,07-5,99 (м, 1Н), 5,97 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 5,45 (дд, 11=1,5 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 5,36 (дд, 11=1,5 Гц, 1₂=10,2 Гц, 1Н), 5,03 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,74-5,66 (м, 2Н) , 4,09 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н),

3,97 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,62 (дд, 11=8,4 Гц, 1₂=13,5 Гц, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,37-3,28 (м, 3Н), 3,04-2,87 (м, 3Н), 2,67-2,46 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,83-1,79 (м, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 171,8, 152,8, 146,7, 144,5, 144,4, 142,7, 140,9, 140,8, 140,6, 131,4, 130,7,

128,9, 128,4, 128,2, 128,1, 126,0, 120,8, 120,4, 118,9, 117,6, 116,6, 113,0, 111,9, 101,6, 68,9, 60,3, 59,0, 56,3,

56,2, 55,6, 55,1, 41,6, 40,3, 37,7, 31,0, 25,9, 25,2, 15,5, 9,1.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н₄₂Ы₄О₈: 694,3. Найдено (М+1)⁺: 695,3.

- 108 006070

К раствору соединения 127 (50 мг, 0,072 ммоль) в СН₃СН/Н₂О (1,5 мл/1 мл) добавляют АдНО₃ (444 мг, 2,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 24 ч. Затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и водный насыщенный №НСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (15 мл). Раствор экстрагируют и органический слой сушат над На₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент ЕЮАс - ЕЮАс:МеОН, 3:1) с получением соединения 128 (30 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. ВГ:0,65 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,22-7,11 (м, 3Н), 7,06-7,03 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 6,08-5,98 (м, 1Н), 5,96 (д, 6=1,5 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,66 (шир.с, 1Н), 5,44 (дд, 11=1,5 Гц, Д₂=17,4 Гц, 1Н), 5,36 (дд, 11=1,5 Гц, Д₂=10,5 Гц, 1Н), 4,78-4,65 (м, 2Н), 4,44 (д, 6=3 Гц, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 3,99 (тд, 11=2,1 Гц, 6₂=9,9 Гц, 1Н), 3,78-3,67 (м, 1Н), 3,56 (дт, 11=1,5 Гц, 6₂=11,1 Гц, 1Н), 3,43 (с, 3Н), 3,30-3,12 (м, 2Н), 3,022,89 (м, 1Н), 2,83 (дд, 11=2,7 Гц, Д₂=15,9 Гц, 1Н), 2,62-2,51 (м, 2Н), 2,36 (д, 6=18,6 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,86-1,66 (м, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЦС1₃): δ 171,6, 146,7, 141,2, 141,1, 131,5, 130,5, 128,9, 128,3, 128,2, 128,2, 125,9, 124,7, 121,1, 121,0, 118,8, 111,3, 101,6, 94,0, 83,2, 68,8, 60,3, 57,9, 56,6, 56,3, 52,3, 52,0, 41,7, 41,6, 41,1,

37,9, 31,1, 31,0, 26,1, 24,6, 15,5, 9,2.

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₃₈Н₄₃Н₃О₉: 685,7. Найдено (М-17)⁺: 668,3.

К раствору соединения 127 (1,64 г, 2,36 ммоль) в ΓΉ,Γ’Ν (12 мл) добавляют диизопропилэтиламин (8,22 мл, 47,2 ммоль), бромметилметиловый эфир (2,89 мг, 35,4 ммоль) и диметиламинопиридин (29 мг, 0,236 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ (80 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 х 25 мл). Органический слой сушат над На₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 129 (1,46 г, 84%), которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. КГ: 0,24 (ВР18, (ΊΓΓΝ-ΙΙΌ, 8:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,27-7,11 (м, 3Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,08-5,98 (м, 1Н), 5,96 (д, 6=1,2 Гц, 1Н), 5,90 (д, 6=1,2 Гц, 1Н), 5,44 (дд, 11=1,2 Гц, 62=17,1 Гц, 1Н), 5,34 (дд, 11=1,2 Гц, 62=10,5 Гц, 1Н), 5,05 (д, 6=6 Гц, 1Н), 5,00 (д, 6=6 Гц, 1Н), 4,97 (т, 6=5,1 Гц, 1Н), 4,75-4,68 (м, 2Н), 4,16 (д, 6=2,7 Гц, 1Н), 3,98-3,97 (м, 1Н), 3,68-3,67 (м, 1Н), 3,65-3,61 (м, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н) , 3,32-3,26 (м, 3Н), 3,05-2,86 (м, 3Н), 2,59-2,48 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,91-1,67 (м, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 171,4, 152,7, 148,5, 148,3, 144,5, 14.0,9, 140,8, 140,4, 131,1, 130,9, 130,4,

130,1, 128,4, 128,2, 126,0, 124,6, 123,7, 120,3, 119,0, 112,9, 111,8, 101,6, 99,1, 68,9, 59,4, 59,1, 57,5, 56,7,

56,3, 55,4, 55,1, 41,5, 40,2, 37,7, 30,9, 25,8, 25,2, 15,5, 9,0.

Е8ГМС т/ζ: Вычислено для С₄1Н₄₆Н₄О₉: 738,8. Найдено (М+23)⁺: 761,2.

- 109 006070

К раствору соединения 129 (1,46 г, 1,97 ммоль) в СН₂С1₂ (40 мл) добавляют уксусную кислоту (450 мкл), Рб(РРй₃)₂С1₂ (138 мг, 0,197 ммоль) и Ви₃8пН (1,06 мл, 3,95 ммоль) при 0°С.

Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 23°С, после чего раствор выливают на слой флэш-колонки (81О₂, градиент гексан:ЕЮАс, 1:1 - ЕΐОΑс) с получением соединения 130 (1,1 г, 85%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,22 (гексан:ЕΐОΑс, 1:2).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,21-7,12 (м, 3Н), 6,98-6,95 (м, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,79 (шир.с, 1Н), 5,26 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,99 (шир.с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 3,34 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,27 (шир.д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,11 (д, 1=15 Гц, 1Н) , 2,99 (дд, ί₁=8,4 Гц, Э₂=18,3 Гц, 1Н), 2,64-2,52 (м, 3Н) , 2,29 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,84 (т, 1=7, 8 Гц, 2Н), 1,71 (дд, 11=12,9 Гц, Э₂=13,5 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 171,7, 149,0, 147,6, 140,6, 132,1, 131,9, 130,9, 130,5, 128,5, 128,4, 128,3, 128,0, 126,0, 124,9, 124,6, 123,1, 117,6, 100,8, 99,6, 59,6, 58,9, 57,6, 56,6, 56,5, 55,6, 55,1, 41,5, 37,8, 31,5,

31,1, 25,9, 25,1, 22,6, 15,5, 8,8.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₇Н₄₂^О₇: 654,7. Найдено (М'+Νη) : 655,1.

Пример 125

К раствору соединения 130 (130 мг, 0,198 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) добавляют трифторацетилангидрид (41,9 мкл, 0,297 ммоль) и пиридин (24 мкл, 0,2 97 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (7 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан:ЕЮАс, 4:1 - гексан:ЕЮАс, 1:4) с получением соединения 131 (93 мг, 62%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,30 (гексан ΐΐΌΑ^ 1:2).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,25-7,16 (м, 3Н), 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,02 (д, 1=1,2 Гц, 1Н) , 5,95 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,98 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,95 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,61 (шир.с, 1Н), 4,30 (с, 1Н) , 4,08 (с, 1Н), 3,96 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,66-3,54 (м, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н), 3,19 (дд, ί₁=7,8 Гц, Э₂=18,3 Гц, 1Н), 2,88 (д, 1=18,6Гц, 1Н), 2,79 (дд, ί₁=2,7 Гц, Э₂=15,9 Гц, 1Н), 2,66-2,62 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,06 (с, 6Н), 1,94-1,87 (м, 1Н), 1,77-1,68 (м, 2Н).

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н₄₁Е₃^О₈: 750,7. Найдено (М+Νη)': 751,2.

Пример 126

К раствору соединения 130 (130 мг, 0,198 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) добавляют хлорацетилхлорид (23,65 мкл, 0,297 ммоль) и пиридин (24 мкл, 0,297 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1н. НС1 (7 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан:ЕΐОΑс, 2:1 - гексан:ЕΐОΑс, 1:1) с получением соединения 132 (130 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.

ВТ: 0,30 (гексан:ЕΐОΑс, 1:2).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,24-7,15 (м, 3Н), 7,07-7,05 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,00 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,04 (д, 1=5,7 Гц, 1Н) , 4,93 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,16 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,64 (дд, ί₁=6,9 Гц, Э₂=12,3 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 3,38-3,35 (м, 2Н), 2,29 (дт, ^=3 Гц, Э₂=12 Гц, 1Н), 3,03 (дд, ί₁=7,8 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,77 (дд, ^=2,4 Гц, Э₂=16,2 Гц, 1Н), 2,58-2,52 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,76-1,65 (м, 2Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃) : δ 171,6, 164,9, 148,3, 144,6, 140,9, 140,8, 139,8, 132,1, 131,9, 131,1, 130,0,

128,2, 126,0, 125,0, 124,6, 123,5, 120,1, 117,5, 113,0, 111,5, 101,7, 99,1, 64,9, 59,7, 58,9, 57,7, 56,6, 56,4, 55,2,

55,1, 41,5, 40,2, 39,9, 37,7, 30,9, 26,3, 25,1, 15,4, 9,1.

- 110 006070

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С39Н43СШ4О8: 730,2. Найдено (М+1)⁺: 731,1.

К раствору соединения 130 (130 мг, 0,198 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют хлорпропионилхлорид (28,35 мкл, 0,297 ммоль) и пиридин (24 мкл, 0,297 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, а затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и промывают 0,1 н. НС1 (7 мл). Органический слой сушат над ^128()4 фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, гексан:ЕЮАс, 1:1) с получением соединения 133 (94 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. НР: 0,30 (гексан:Е!ОАс, 1:2).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,23-7,12 (м, 3Н), 7,06-7,04 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 5,08 (д, 1=6 Гц, 1Н), 5,00 (д, 1=6 Гц, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 4,16 (шир.с, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,88 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,75 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,59 (дд, 11=6,3 Гц, 12=12,3 Гц, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 3,37 (с, 3Н) , 3,03-3,26 (м, 1Н), 3,17-2,97 (м, 3Н), 2,83-2,73 (м, 2Н), 2,58-2,52 (м, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,79-1,64 (м, 2Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СБСГ): δ 171,9, 167,8, 148,3, 144,7, 140,8, 132,1, 132,0, 131,1, 130,2, 128,2, 126,1, 125,2, 124,6, 123,7, 122,2, 120,2, 117,6, 114,7, 112,9, 111,8, 101,7, 99,3, 74,9, 65,0, 59,6, 59,0, 57,7, 56,7, 56,4,

55,4, 55,1, 41,5, 38,5, 37,8, 37,2, 31,0, 26,4, 25,2, 15,5, 9,3.

Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С40Н45СШ4О8: 744,2. Найдено (М+1)⁺: 745,0.

Пример 128

Г7С3СОС1, пиридин

СНД.ГС, 2 ч.

К раствору соединения 130 (160 мг, 0,244 ммоль) в СН2СГ (2 мл) добавляют гептафторбутирилхлорид (54,5 мкл, 0,366 ммоль) и пиридин (40 мкл, 0,49 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем раствор разбавляют СН2СГ (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (10 мл). Органический слой сушат над Nа28Ο4, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, градиент гексан:ЕЮАс, 2:1 - гексан:ЕЮАс, 1:4) с получением соединения 134 (120 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. НР: 0,40 (гексан:Е!ОАс, 1:2).

Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,25-7,16 (м, 3Н), 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,02 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,25 (шир.с, 1Н), 4,06 (шир.с, 1Н), 3,88 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,64 (дд, ^=7,5 Гц, 12=12,9 Гц, 1Н), 3,55-3,53 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н), 3,17 (дд, ^=8,1 Гц, 12=18,9 Гц, 1Н), 2,85 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,77 (дд, ^=2,7 Гц, 12=16,2 Гц, 1Н), 2,60-2,57 (м, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,79-1,69 (м, 2Н). Е8ЕМС т/ζ: Вычислено для С41Η41Ε7N4Ο8 : 850,7. Найдено (М+1)⁺: 851,3.

К раствору соединения 131 (93 мг, 0,123 ммоль) в СН2СГ (1 мл) добавляют при 0°С трифторуксусную кислоту (381 мкл, 4,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 23°С. Реакцию

- 111 006070 гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 135 (65 мг, 75%) в виде белого твердого вещества, которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки.

ЯГ:0,26 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24-7,15 (м, 3Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,03 (д, 1=1,5 Гц, 1Н),

5,97 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,03 (шир.с, 1Н), 3,99 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 3,73 (дд, 11=7,5 Гц, 1₂=12 Гц, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,34-3,28 (м, 3Н), 3,05 (дд, 11=8,4 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,75 (дд, 11=3,3 Гц, 1₂=16,5 Гц, 1Н), 2,60-2,47 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н) , 2,05 (с, 3Н) , 2,02 (с, 3Н), 1,91-1,65 (м, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для 037^7^3^^7: 706,2. Найдено (М+1)⁺: 707,2.

Пример 130
ОМе		о а**
		α^Α₀ ^Η<γΟ“·
Ме<
ΊΤιΓΊΓ -	ТРА	АКм*
V© ΟΝ	€Н₂С1г,3₍5ч.	νο δΝ
132	0°С -> 2Э°С	Ъо

К раствору соединения 132 (130 мг, 0,177 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) добавляют при 0°С трифторуксусную кислоту (545 мкл, 7,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 136 (118 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. ЯГ:0,27 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,23-7,13 (м, 3Н), 7,06-7,03 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,04 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 2Н), 4,13 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,03 (шир.с, 2Н), 3,683,61 (дд, 11=7,2 Гц, 1₂=12,3 Гц 1Н), 3,40 (с 3Н), 3,37-3,28 (м, 3Н) , 3,02 (дд, 11=8,4 Гц, 1₂=18,6 Гц 1Н), 2,75 (дд, 11=2,7 Гц, 1₂=15,9 Гц 1Н), 2,58-2,50 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н), 1,94 -1,67 (м, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 171,8, 165,0, 146,8, 144,6, 142,9, 141,0, 140,9, 139,8, 132,0, 130,3, 129,4,

128.5, 128,3, 126,0, 120,8, 120,1, 117,4, 116,1, 113,0, 111,5, 101,7, 60,5, 58,7, 56,3, 56,2, 55,2, 55,0, 41,5, 40,4,

39.5, 37,7, 31,0, 29,6, 26,4, 25,3, 15,5, 9,2.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С37Н39С1К4О7: 686,2, Найдено (М+1)⁺: 687,2.

К раствору соединения 133 (94 мг, 0,126 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют при 0°С трифторуксусную кислоту (385 мкл, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 137 (118 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. ЯГ:0,24 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,25-7,14 (м, 3Н), 7,05-7,03 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,20 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,07 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,20 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,07 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,98 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,93-3,84 (м, 2Н), 3,63 (ддд, 11=1,5 Гц, 1₂=6,9 Гц, 13=12 Гц, 1Н), 3,44 (шир.с, 3Н), 3,37-3,26 (м, 3Н), 3,11-3,06 (м, 2Н), 3,01 (дд, 11=8,4 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,80 (шир.д, 1=13,8 Гц, 1Н), 2,58-2,47 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,931,68 (м, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС13): δ 171,7, 168,0, 146,7, 144,6, 142,8, 142,1, 141,0, 140,8, 140,1, 130,7, 129,0,

128,2, 126,0, 122,2, 120,9, 116,7, 114,7, 113,1, 111,7, 102,3, 101,7, 72,0, 60,4, 59,1, 56,4, 56,3, 55,7, 55,2, 41,7,

40,3, 38,8, 37,8, 37,1, 31,0, 26,4, 25,2, 15,5, 9,4.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С3зН41С]1К4О7: 700,2. Найдено (М+23) ⁺ : 723,1.

- 112 006070

Пример 132

К раствору соединения 134 (46 мг, 0,054 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) добавляют при 0°С трифторуксусную кислоту (166 мкл, 2,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч при 23°С. Реакцию гасят при 0°С насыщенным водным бикарбонатом натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 10 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают соединение 138 (35 мг, 80%) в виде белого твердого вещества, которое используют в следующих стадиях без дополнительной очистки. Κί:0,26 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,23-7,12 (м, 3Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,03 (д, 1=1,5 Гц, 1Н),

5,97 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,03 (шир.с, 1Н), 3,98 (д, 1=2,4 Гц,

1Н), 3,75 (дд, 1=9,6 Гц, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,35 (с, 3Н), 3,29-3,24 (м, 3Н), 3,04 (дд, 1=7,8 Гц, 1=18,0 Гц, 1Н),

2,74 (дд, Д₁=3,0 Гц, 1₂=16,8 Гц, 1Н), 2,57-2,45 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н) , 1,92-1,64 (м, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₃₉Н_ГЕ-М|О-: 806,7, Найдено (М+1)⁺: 807,3.

К раствору соединения 136 (45 мг, 0,065 ммоль) в СН₂С1₂ (0,3 мл) добавляют ацетилхлорид (4,65 мкл, 0,065 ммоль) и пиридин (5,2 мкл, 0,065 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (7 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент гексан:Е1ОАс, 5:1 - ЕЮАс) с получением соединения 139 (27 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.

Κί:0,36 (гексан:Е1ОАс, 1:2).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,26-7,14 (м, 3Н), 7,07-7,04 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,00 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,94 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,39-4,38 (м, 2Н), 4,02 (шир.с, 2Н), 3,67 (д, 1=3 Гц, 1Н), 3,603,54 (м, 1Н), 3,47-3,35 (м, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,26 (дт, 1=4,8 Гц, 1=8,7 Гц 1Н), 3,02 (дд, 1=8,1 Гц, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,64-2,38 (м, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,95-1,69 (м, 3Н). Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н₄1С1М₄О₈: 729,2. Найдено (М+23)⁺: 752,3.

Пример 134

140

К раствору соединения 2 (15 мг, 0,0273 ммоль) в СН2С12 (0,2 мл) добавляют ацетилхлорид (1,94 мкл,

0,0273 ммоль) и пиридин (2,20 мкл, 0,0273 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение мин, а затем раствор разбавляют СН2С12 (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток

- 113 006070 очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент ЕЮАс - ЕЮАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 140 (9 мг, 56%) в виде светло-желтого твердого вещества. КГ:0,56 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСк): δ 6,52 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,86 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,78-3,77 (м, 1Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,24 (дт, 11=3,6 Гц, 12=11,4 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,11 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 11=3,6 Гц, 12=18,6 Гц, 1Н), 2,92 (дт, 11=3,3 Гц, 12=14,1 Гц, 1Н), 2,43 (д, 1=18,0 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 1,79 (с, 3Н), 1,75 (дд, 11=2,7 Гц, 12=6,9 Гц, 1Н), 0,99 (д, 1=7,5 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С^Н^^О?: 591,6. Найдено (М+1)⁺: 592,3.

К раствору соединения 2 (15 мг, 0,0273 ммоль) в СН₂С1₂ (0,2 мл) добавляют трифторацетилангидрид (3,85 мкл, 0,0273 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (15 мл) и промывают 0,1н. НС1 (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, градиент ЕЮАс - ЕЮАс:МеОН, 4:1) с получением соединения 141 (12,1 мг, 69%) в виде светло-желтого твердого вещества. КГ:0,73 (ЕЮАс:МеОН, 5:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,90 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н) , 5,11 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,47 (шир.с, 1Н), 4,23 (шир.с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,93 (шир.с, 1Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,40-3-36 (м, 2Н), 3,23 (дд, 11=7,2 Гц, 12=18,6 Гц, 1Н), 3,13-3,08 (м, 3Н), 1,86 (с, 3Н), 1,74 (дд, 11=10,8 Гц, 12=16,8 Гц, 1Н), 1,07 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₁Η₃4р₃N5Ο7: 645,6. Найдено (М+1)⁺: 646,3.

К раствору соединения 45 (30 мг, 0,058 ммоль) в СН₂С1₂ (0,87 мл) добавляют при комнатной температуре ОГРЕЛ (15,0 мл, 0,086 ммоль), ЕОС-НС1 (27,6 мг, 0,145 ммоль), Ν-Вос-фенилаланин (22,9 мг, 0,086 ммоль) и ОМАР (0,7 мг, 0,006 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1 н. НС1 (5 мл) и раствором 10% NаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (8Ю₂, гексан: ЕЮАс, 1:2) с получением соединения 174 (17 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,35 (гексан: АсОЕ!, 1:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7,24-7,15 (м, 3Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,63 (шир.с, 1Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 3,98 (с, 1Н), 3,85 (шир.с, 2Н), 3,75 (шир.с, 1Н), 3,58 (шир.с, 1Н), 3,53 (шир.с, 3Н), 3,38 (м, 1Н), 3,17-3,10 (м, 3Н) 2,90 (дд, 11=8,7 Гц, 12=17,7 Гц, 1Н), 2,73 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,43-2,37 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,76 (дд, 11=12,3 Гц, 12=15,6 Гц, 1Н), 1,19 (шир.с, 9Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): 171,2, 168,8, 146,6, 144,6, 142,8, 140,6, 137,0, 130,7, 129,5, 129,0, 128,4,

126,8, 121,1, 121,0, 117,8, 116,7, 113,3, 111,8, 101,5, 60,5, 59,7, 57,0, 56,4, 55,3, 41,9, 41,6, 38,7, 31,6, 29,7,

28,2, 26,5, 25,2, 22,6, 20,3, 15,7, 14,1, 9,3. Е81-МС т/ζ: Вычислено для С42Η49N5Ο9: 767,87. Найдено (М+1)⁺: 768,3.

- 114 006070

К раствору соединения 45 (30 мг, 0,058 ммоль) в СН₂С1₂ (0,87 мл) добавляют при комнатной температуре ЭРЕА (15,0 мл, 0,086 ммоль), ЕОС-НС1 (27,6 мг, 0,145 ммоль), Ν-Вос-валин (18,8 мг, 0,086 ммоль) и ОМАР (0,7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% NаΗСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над №ь8О₊ фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:Е!ОАс, 1:2) с получением соединения 175 (18 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,25 (гексан :Е!ОАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,42 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 5,73 (шир.с, 1Н), 5,50 (шир.с, 1Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 4,15 (шир.с, 1Н), 4,03 (шир.с, 1Н), 3,96 (шир.с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,61 (м, 1Н), 3,41-3,15 (м, 3Н), 2,96 (дд, 11=8,4 Гц, Э₂=18,3 Гц, 1Н), 2,72 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 2,53 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,81 (дд, 11=14,1 Гц, Э₂=14,7 Гц, 1Н), 1,34 (с, 9Н), 0,83-0,76 (м, 2Н), 0,61 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,54 (д, 1=6,3 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 171,6, 168,7, 155,4, 146,8, 144,5, 142,9, 140,7, 130,7, 128,8, 121,0, 120,6, 117,7, 116,8, 113,3, 111,9, 101,4, 60,6, 60,0, 59,3, 57,2, 56,3, 55,2, 41,7, 29,7, 29,3, 28,2, 26,2, 25,2, 22,6, 20,3, 18,9, 17,7, 15,7, 14,1, 9,3.

Е8ВМС т/ζ: Вычислено для С₃₈Н₄₉^О₉: 719,82. Найдено (М+1)⁺: 720,3.

Пример 138

ОМе

175

К раствору соединения 45 (38 мг, 0,073 ммоль) в СН₂С1₂ (1,09 мл) добавляют при 23°С ЭРЕА (19,0 мл, 0,109 ммоль), ЕЭС-НС1 (34,9 мг, 0,182 ммоль), Ν-Вос-пролин (23,5 мг, 0,109 ммоль) и ОМАР (0,8 мг, 0,007 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4,5 ч. Раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% NаΗСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₊ фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:ЕЮАс, 1:1) с получением соединения 176 (33 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.

ВТ: 0,14 (гексан:ЕЮАс, 1:2).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,49 (с, 1Н), 6,02 (шир.с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 4,19 (шир.с, 1Н), 4,09 (шир.с, 1Н), 3,98 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,38 (д, 1=6 Гц, 2Н) , 3,22 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,15-2,99 (м, 2Н) , 2,80 (д, 1=15,3 Гц, 1Н) , 2,63-2,58 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н) , 2,26 (с, 6Н) , 1,99 (с, 3Н) , 1,78-1,62 (м, 1Н), 1,50-0,83 (м, 7Н), 1,21 (с, 9Н). Е8ЬМС т/ζ: Вычислено для СЕ Е \,О.: 717,81. Найдено (М+1)⁺: 718,3.

Пример 139

ОМе

К раствору соединения 45 (50 мг, 0,144 ммоль) в СН₂С1₂ (0,96 мл) добавляют при 23°С О[РЕА (41,8 мл, 0,240 ммоль), ЕЭС-НО (46,0 мг, 0,240 ммоль), гидрат гидрохлорида Ν-Вос-аргинина (47,2 мг, 0,144 ммоль) и ОМАР (1,1 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:Е!ОАс, 1:2) с получением соединения 177 (58 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. ВТ: 0,40 (МеОН:ЕЮАс, 1:5).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,53 (шир.с, 1Н), 6,95 (шир.с, 3Н), 6,54 (шир.с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 6,07 (с,

1Н), 6,00 (шир.с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,11 (шир.с, 1Н), 4,23 (с, 1Н) , 4,08 (с, 1Н) , 4,02 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н),

3,70 (шир.с, 1Н), 3,48 (шир.с, 1Н), 3,37 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 3,00-2,94 (м, 3Н), 2,82- 115 006070

2,70 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Η), 2,25 (с, 6Н), 1,99 (с, 3Η), 1,73 (шир.т, 1=14,1 Гц, 1Н), 1,40 (с, 9Н) , 1,25 (шир.с,

3Η), 0,95-0,85 (м, 2Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для Сз9Η52N8Ο9: 776,88. Найдено (М+1)⁺: 777,3. Пример 140

н

К раствору соединения 45 (50 мг, 0,096 ммоль) в СН2С12 (1,44 мл) добавляют при 23°С Э1РЕА (25,8 мл, 0,144 ммоль), ЕЭС^^ (46,0 мг, 0,240 ммоль), Ν-Вос-триптофан (43,8 мг, 0,144 ммоль) и ОМАР (1,2 мг, 0,009 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. Η^ (5 мл) и раствором 10% NаΗСОз (5 мл). Органический слой сушат над Νί^Οι- фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О2, гексан:Е1ОАс, 1:2) с получением соединения 178 (57 мг, 74%) в виде белого твердого вещества. КР: 0,12 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

¹Η ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,50 (шир.с, 1Н), 7,73-7,71 (м, 1Н), 7,13-7,12 (м, 3Η), 6,51 (с, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 5,36 (шир.с, 1Н), 5,28 (шир.с, 1Н), 4,95 (шир.с, 1Н), 4,41 (шир.с, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Η), 3,50 (шир.с, 2Н), 3,30-3,17 (м, 4Н), 2,89-2,82 (м, 3Η), 2,40 (с, 3Η), 2,29 (с, 3Η), 2,19 (с, 3Η), 2,03 (с, 3Η), 1,49 (с, 9Н), 1,26-1,25 (м, 2Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С44Η₆οN₆Ο9: 806,90. Найдено (М+1)⁺: 807,3.

К раствору соединения 178 (43 мг, 0,053 ммоль) в СΗзСN/Η2Ο (3 мл/2 мл) добавляют А^О3 (271 мг, 1,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 17 ч. Затем добавляют водный насыщенный раствор ШС1 (10 мл) и водный насыщенный NаΗСΟз (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН2С12 (20 мл). Раствор декантируют и органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (81О2, ЕЮАс : МеОН, 5:1) с получением соединения 179 (24 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. КР:0,38 (ЕЮАс : МеО^ 5:1).

¹Η ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,40 (с, 1Н), 7,66 (шир.с, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,16-7,09 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 5,55 (шир.с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,25 (шир.с, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 4,16 (шир.с, 1Н), 4,05 (шир.с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Η), 3,35-3,02 (м, 6Н), 2,83-2,73 (м, 3Η), 2,35 (с, 3Η), 2,24 (с, 3Η), 2,19 (с, 3Η), 1,99 (с, 3Η), 1,77 (дд, 1_Х=12 Гц, 12=15,3 Гц, 1Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С4зΗ51N5Ο1ο: 797,89, Найдено (М-17)⁺: 780.

- 116 006070

К раствору соединения 45 (50 мг, 0,0960 ммоль) в СН₂С1₂ (0,7 мл) добавляют 2-хлорникотиноилхлорид (17,7 мг, 0,101 ммоль) и пиридин (8,1 мл, 0,101 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, а затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (5 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:Е!ОАс, 1:1) с получением соединения 180 (45 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,18 (Е!ОАс:МеОН, 1:2).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,32-8,29 (м, 1Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,97 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,92-5,91 (м, 2Н), 5,75 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,18 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 4,07 (с, 1Н) , 3,91-3,73 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,36 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,31 (дт, ^=2,4 Гц, 1₂=11,7 Гц, 1Н), 2,92 (дд, ^=8,1 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,80 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 2,58 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н) , 1,99 (с, 3Н), 1,91 (с, 3Н) 1,97-1,83 (м, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 168,6, 164,8, 150,3, 147,2, 146,5, 144,6, 142,5, 140,6, 139,0, 130,9, 130,5,

128,8, 122,3, 120,8, 120,3, 117,6, 116,3, 112,7, 112,1, 101,6, 60,6, 58,8, 56,5, 56,3, 55,6, 55,1, 41,6, 39,8, 31,5,

26,2, 24,9, 20,3, 15,5, 9,3.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₄Н₃₄СШ₅О₇: 659,2. Найдено (М+1)⁺: 660,1.

К раствору соединения 180 (39 мг, 0,059 ммоль) в СН₃С№/Н₂О (3 мл/2 мл) добавляют А^О₃ (301 мг, 1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 17 ч. Затем добавляют насыщенный водный раствор №1С1 (10 мл) и водный насыщенный раствор NаНСО₃ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через слой целита и промывают СН₂С1₂ (20 мл). Раствор декантируют и органический слой сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, Е!ОАс:МеОН, 5:1) с получением соединения 181 (28 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. КГ:0,24 (Е!ОАс:МеОН, 5:1).

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,33-8,31 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,16-7,09 (м, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 5,92 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,63 (шир.с, 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 4,47 (шир.с, 1Н), 4,02-3,95 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,43-3,38 (м, 1Н), 3,17 (шир.д, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,88 (дд, 1)=8,7 Гц, Э₂=18,3 Гц, 1Н), 2,74 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,40 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н) , 2,26 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,77 (дд, ^=12 Гц, Э₂=15 Гц, 1Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОСЕ) : δ 168,1, 165,0, 150,0, 147,2, 146,5, 144,4, 142,5, 140,9, 138,7, 131,5, 130,2,

128,9, 122,3, 121,1, 120,7, 116,1, 114,4, 111,4, 101,5, 82,6, 60,6, 57,8, 56,2, 52,1, 41,6, 31,5, 26,4, 24,5, 22,6,

20,3, 15,6, 14,1, 9,3.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₃Н₃₅СШ₄О₈: 650,2. Найдено (М-17)⁺: 633,3.

Пример 144 оме оме

182

К раствору соединения 45 (30 мг, 0,058 ммоль) в СН₂С1₂ (0,87 мл) добавляют при 0°С О1РЕА (15,0 мл, 0,086 ммоль), ЕЭС-НС1 (27,6 мг, 0,14 5 ммоль), циклогексилуксусную кислоту (12,2 мг, 0,086 ммоль) и ОМАР (0,7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% NаΗСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:Е!ОАс, 1:2) с получением соединения 182 (10 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,11 (гексан:Е!ОАс, 1:1).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,50 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,75 (с, 1Н),

5,02-4,91 (м, 1Н), 4,11 (шир.с, 1Н), 4,04 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,72-3,69 (м, 1Н),

- 117 006070

3,38-3,29 (м, 3Н), 3,05 (дд, 11=7,8 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,77 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,54 (д, 1=18,6 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,79 (дд, 11=11,7 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н), 1,59-0,61 (м, 13Н). Е8Н МС т/ζ: Вычислено для СзбНдд^Оу: 644,76. Найдено (М+1)⁺: 645,3.

Пример 145

183

К раствору соединения 45 (30 мг, 0,058 ммоль) в СН₂С1₂ (0,87 мл) добавляют при 0°С ЫРЕЛ (15,0 мл, 0,086 ммоль), ЕБС-НС1 (27,6 мг, 0,145 ммоль), циклогексилуксусную кислоту (12,2 мг, 0,086 ммоль) и БМЛР (0,7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% ЫаНСОз (5 мл) . Органический слой сушат над Ыа₂8О., фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:Е1ОЛс, 1:2) с получением соединения 183 (17 мг, 38%) в виде белого твердого вещества. ΚΓ: 0,13 (гексан:Е1ОЛс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1з): δ 6,87 (с, 1Н), 5,99 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,95 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,08 (шир.с, 1Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,64 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 3,38 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,333,32 (м, 1Н), 3,27 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 11=7,8 Гц, 1₂=18,0 Гц, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,50-2,47 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,27 (с, 6Н), 1,99 (с, 3Н), 1,78-1,74 (м, 1Н) 1,60-0,62 (м, 26Н).

Е8БМС т/ζ: Вычислено для С44Н₅₆Ы4О8: 768,94, Найдено (М+1)⁺: 769,3.

Пример 146
ОМе но.х.ме ^-4 ΥΥ I ίΗ'Μ® ⁰ -	оме ас° ΊΓ Ύ
ЕОС.НС1. ΟΙΡΕΑ	° / У
	^-0 \ ΟΝ
\н_г ^сн’^аг	ΝΗ
46	184

К раствору соединения 45 (30 мг, 0,058 ммоль) в СН₂С1₂ (0,87 мл) добавляют при 0°С ЫРЕЛ (15,0 мл, 0,086 ммоль), ЕБС-НС1 (27,6 мг, 0,145 ммоль), циклогексилпропионовую кислоту (13,5 мг, 0,086 ммоль) и БМЛР (0,7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при 23°С. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% ЫаНСОз (5 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О., фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:Е1ОЛс, 1:2) с получением соединения 184 (15 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. ΚΓ: 0,15 (гексан:Е1ОЛс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1з): δ 6,50 (с, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,01 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,09 (шир.с, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 4,02 (шир.с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,64-3,58 (м, 1Н), 3,42-3,41 (м, 1Н), 3,36 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,28 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,05 (дд, 11=8,6 Гц, 1₂=18 Гц, 1Н), 2,79 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 2,57 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,77 (дд, 11=12,0 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н), 1,620,71 (м, 15Н).

Е8БМС т/ζ: Вычислено для Сз7Н4₆Ы4О7: 658,78. Найдено (М+1)⁺: 659,3.

Пример 147

К раствору соединения 45 (30 мг, 0,058 ммоль) в СН₂С1₂ (0,87 мл) добавляют при 0°С ЫРЕЛ (15,0 мл, 0,086 ммоль), ЕБС-НС1 (27,6 мг, 0,145 ммоль), циклогексилпропионовую кислоту (13,5 мг, 0,086

- 118 006070 ммоль) и ОМАР (0,7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% №1НСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан: ЕЮАс, 1:2) с получением соединения 185 (21 мг, 4 6%) в виде белого твердого вещества. ЯГ: 0,17 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,86 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,97 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,51 (шир.с, 1Н), 3,37 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,23 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,02 (дд, ί₁=7,8 Гц, 1₂=18 Гц, 1Н), 2,69-2,59 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 2,00 (с, 3Н), 1,76-0,72 (м, 3ОН);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 173,1, 171,5, 168,2, 147,9, 144,7, 142,5, 140,7, 140,3, 130,9, 130,6, 127,7,

123,3, 120,0, 117,5, 113,1, 111,9, 101,6, 60,5, 59,0, 57,3, 56,7, 55,2, 55,0, 41,6, 39,9, 37,2, 33,5, 33,0, 32,9,

32,9, 32,8, 32,5, 32,4, 31,9, 31,7, 29,7, 29,3, 26,6, 26,5, 26,2, 24,9, 20,3, 15,8, 14,1, 9,4.

Е8!-МС т/ζ: Вычислено для С₄₆Н₆₀^О₈: 796,4. Найдено (М+1)⁺: 797,5.

Пример 148

К раствору соединения 72 (111 мг, 0,162 ммоль) в СН₂С1₂ (0,81 мл) добавляют при 0°С ЭФЕА (56,3 мл, 0,324 ммоль), бутирилхлорид (33,6 мл, 0,324 ммоль) и ОМАР (1,96 мг, 0,016 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 5 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% NаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ЯР-18, СН₃С№Н₂О, 1:1) с получением соединения 186 (65,4 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. ЯГ: 0,21 (гексан:ЕЮАс, 1:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,24-7,15 (м, 3Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,97 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,03 (м, 3Н), 3,63 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,24 (дт, ί₁=2,7 Гц, 1₂=11,7 Гц, 1Н), 3,02 (дд, ί₁=8,1 Гц, 1₂=18,3 Гц, 1Н), 2,65-2,54 (м, 7Н), 2,35 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,87-1,75 (м, 3Н), 1,08 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 171,7, 170,8, 168,2, 147,8, 144,7, 142,5, 140,8, 140,6, 140,3, 131,1, 130,5,

128,3, 128,2, 127,6, 126,0, 123,2, 117,5, 112,9, 111,8, 101,6, 60,2, 59,0, 57,3, 56,6, 55,1, 54,9, 41,5, 39,9, 37,8, 36,0, 31,0, 26,5, 24,8, 22,6, 20,2, 18,5, 15,6, 13,7, 9,3.

Е8!-МС т/ζ: Вычислено для С₄₁Н₄₆^О₈: 722,83. Найдено (М+1)⁺: 723,2.

К раствору соединения 72 (80 мг, 0,122 ммоль) в СН₂С1₂ (0,61 мл) добавляют при 0°С ЭФЕА (64,0 мл, 0,367 ммоль), гексаноилхлорид (49,5 мл, 0,367 ммоль) и ОМАР (1,50 мг, 0,012 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 5 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% NаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ЯР-18, СН₃С№Н₂О, 6:4) с получением соединения 187 (86,1 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. ЯГ: 0,25 (гексан:ЕЮАс, 1:2).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,20-7,06 (м, 3Н), 6,99-6,97 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,96 (д, 1=3 Гц, 2Н), 3,57-3,55 (м, 1Н), 3,43 (шир.с, 2Н), 3,36 (шир.с, 3Н), 3,29 (шир.д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,97 (дд, ί₁=4,8 Гц, 1₂=12 Гц, 1Н), 2,58-2,46 (м, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,86-1,66 (м, 7Н), 1,41-1,38 (м, 2Н), 0,86-0,81 (м, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 171,7, 171,0, 168,2, 147,8, 144,7, 142,5, 140,8, 140,6, 140,3, 131,1, 130,5,

128.3, 128,2, 127,6, 126,0, 117,5, 112,9, 111,8, 101,6, 60,2, 59,0, 57,3, 56,6, 55,1, 55,0, 41,5, 39,9, 37,8, 34,1,

31.3, 31,1, 29,6, 24,8, 24,7, 22,3, 20,2, 15,6, 13,8.

- 119 006070

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₄₃Н₅₀Ы₄О₈: 750,88. Найдено (М+1)⁺: 751,3.

Пример 150

18«

К раствору соединения 85 (80 мг, 0,110 ммоль) в СН₂С1₂ (0,55 мл) добавляют при 0°С 01РЕА (57,7 мл, 0,331 ммоль), бутирилхлорид (34,4 мл, 0,331 ммоль) и ОМАР (1,30 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 5 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% ЫаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (КР-18, СН₃СЫ:Н₂О, 1:1) с получением соединения 188 (70,1 мг, 80%) в виде белого твердого вещества. КР: 0,54 (гексан:Е1ОАс, 1:5).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,28-7,14 (м, 5Н), 6,80 (с, 1Н), 6,07 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,00 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,35 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 4,05 (шир.с, 1Н), 3,89 (шир.т, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,64-3,63 (м, 1Н), 3,59-3,45 (м, 2Н), 3,40 (шир.д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,20 (дт, 1₁=2,7 Гц, Э₂=12 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 11=8,1 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,87 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,71 (д, 1=18,6 Гц, 1Н), 2,66-2,61 (м, 1Н), 2,58 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,41-2,35 (м, 2Н) , 2,33 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,90-1,77 (м, 3Н), 1,08 (т, 1=7,2 Гц, 3Н) , 0,69 (д, 1=6,9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 172,0, 171,3, 170,8, 168,5, 147,7, 144,7, 142,5, 140,6, 140,5, 140,3, 131,0, 130,7, 128,4, 128,2, 127,7, 126,1, 123,1, 120,3, 117,5, 112,7, 111,8, 101,6, 60,3, 59,1, 57,3, 57,2, 55,4, 54,9,

48,2, 41,5, 39,5, 38,0, 36,0, 31,4, 26,8, 26,6, 24,6, 20,1, 18,5, 18,1, 15,7, 13,7, 9,2. Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₄₄Н₅₁К₅О₉: 793,9. Найдено (М+1)⁺ : 794,3.

Пример 151

К раствору соединения 85 (80 мг, 0,110 ммоль) в СН₂С1₂ (0,55 мл) добавляют при 0°С Э1РЕА (57,7 мл, 0,331 ммоль), гексаноилхлорид (46,3 мл, 0,331 ммоль) и ОМАР (1,30 мг, 0,011 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 5 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% ЫаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (КР-18, СН₃СЫ:Н₂О, 1:1) с получением соединения 189 (80 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. КР: 0,23 (гексан:Е1ОАс, 1:3).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,21-7,08 (м, 5Н), 6,74 (с, 1Н), 6,00 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,24 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,06 (шир.с, 1Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 3,83 (т, 1=6 Гц, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,57 (м, 1Н), 3,53-3,40 (м, 2Н), 3,33 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,14 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,94 (дд, 1₁=8,4 Гц, Э₂=18 Гц, 1Н), 2,81 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,65 (д, 1=18 Гц, 1Н), 2,60-2,54 (м, 1Н), 2,52 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н) , 2,15 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,76-1,60 (м, 3Н), 1,35-1,29 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 0,85-0,78 (м, 3Н), 0,62 (т, 1=6,6 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 172,0, 171,3, 171,1, 168,4, 147,8, 144,8, 142,6, 140,7, 140,5, 131,2, 130,6, 128,4, 128,3, 127,7, 126,2, 123,1, 120,3, 117,5, 112,6, 112,0, 101,7, 60,4, 59,1, 57,4, 57,2, 55,4, 54,9, 48,3, 41,5,

39,6, 38,1, 34,1, 33,6, 31,5, 31,3, 26,7, 24,7, 22,3, 20,2, 18,2, 15,7, 13,9, 9,3. Е81-МС т/ζ: Вычислено для САН.Л.О.: 821,96. Найдено (М+1)⁺: 822,3.

- 120 006070

К раствору соединения 53 (100 мг, 0,145 ммоль) в СН₂С1₂ (0,72 мл) добавляют при 0°С ЭГРЕА (50,6 мл, 0,291 ммоль) и ацетилхлорид (20,7 мл, 0,291 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1 н. НС1 (5 мл) и раствором 10% №НСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:ЕЮАс, 1:2) с получением соединения 190 (27 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. ВГ: 0,24 (гексан: ЕЮАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС^): δ 6,82 (с, 1Н), 6,02 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 5,30 (шир.с,

1Н), 4,14 (д, 6=2,7 Гц, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,90-3,73 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,67 (шир.с, 1Н), 3,49 (шир.с, 1Н),

3,42 (шир.д, 6=8,1 Гц, 1Н), 3,24-3,20 (м, 1Н), 3,01 (дд, 6χ=8,4 Гц, 6₂=18,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 6=18 Гц, 1Н), 2,64 (шир.д, 6=15,6 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,77 (дд, 6χ=11,7 Гц, 62=15,6 Гц, 1Н), 0,65 (д, 6=6,6 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС^): δ 170,2, 168,6, 168,1, 167,6, 147,9, 144,9, 142,8, 140,5, 131,5, 131,0, 127,7,

123,2, 120,3, 117,5, 112,3, 112,2, 101,7, 60,4, 59,0, 57,4, 57,2, 55,2, 54,9, 48,6, 41,5, 39,1, 36,6, 29,7, 26,7,

24,6, 20,7, 20,2, 17,6, 15,5, 9,2.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₅Н₃₈Г₃Н₅О9: 729,70. Найдено (М+1)⁺: 730,3.

Пример 153

Ме О

161

К раствору соединения 53 (150 мг, 0,218 ммоль) в СН₂С1₂ (1,09 мл) добавляют при 0°С О1РЕА (151,9 мл, 0,87 ммоль), бутирилхлорид (90,6 мл, 0,87 ммоль) и ОМАР (2,70 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1 н. НС1 (5 мл) и раствором 10% НаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над На₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (ВР-18, СН₃СН:Н₂О, 4:1) с получением соединения 191 (20,2 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.

ВГ: 0,3 (гексан: ЕЮАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 6,81 (с, 1Н), 6,03 (д, 6=1,2 Гц, 1Н), 5,92 (д, 6=1,2 Гц, 1Н), 5,16 (т, 6=5,4 Гц, 1Н), 4,13 (д, 6=2,1 Гц, 1Н), 4,10 (шир.с, 1Н), 3,87-3,82 (м, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1), 3,68 (с, 3Н), 3,64 (д, 6=3 Гц, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 3,42 (шир.д, 6=7,2 Гц, 1Н), 3,24-3,20 (м, 1Н), 3,02 (дд, 6χ=8,1 Гц, 62=18,3 Гц, 1Н), 2,77 (д, 6=17,7 Гц, 1Н), 2,64 (шир.д, 6=16,2 Гц, 1Н), 2,58 (т, 6=7,2Гц, 2Н) , 2,33 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,87-1,73 (м, 3Н), 1,08 (т, 6=7,2 Гц, 3Н), 0,68 (д, 6=6,6 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СПС13) : δ 172,8, 172,1, 170,4, 157,8, 150,0, 146,9, 144,8, 142,6, 142,5, 133,3, 132,8,

129,6, 125,3, 122,3, 119,5, 118,4, 115,7, 114,3, 114,2, 103,8, 62,4, 61,0, 59,4, 59,2, 57,2, 57,0, 50,6, 43,6, 41,2,

38,1, 31,7, 28,7, 26,6, 22,2, 20,6, 19,7, 17,5, 15,7, 11,2.

Е81-МС :т/г: Вычислено для С₃₇Н₄₂Г₃Н₅О₉: 757,75. Найдено: 758,5 (М+1)⁺, 780,5 (М+23)⁺.

Пример 154

192

- 121 006070

К раствору соединения 53 (150 мг, 0,218 ммоль) в СН₂С1₂ (1,09 мл) добавляют при 0°С ГЖЕЛ (151,9 мл, 0,87 ммоль), ацетилхлорид (62,0 мл, 0,87 ммоль) и ОМАР (2,70 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 5 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% ЫаНСО₃ (5 мл).

Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (ВР-18, СН₃СЫ:Н₂О, 1:1) с получением соединения 192 (111 мг, 62%) в виде белого твердого вещества. Κί: 0,25 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,80 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,70 (дд, ф=2,4 Гц, 1₂=9,9 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,09 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,60 (с, 1Н), 3,28 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,07 (дд, 11=7,2 Гц, 12=18,3 Гц, 1Н), 2,93 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 2,66 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,53 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,47-2,20 (м, 1Н), 2,37 (с, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н) , 2,00 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 1,72 (т, 1=14,4 Гц, 1Н), 1,53 (д, 1=6,9 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 174,1, 168,6, 168,4, 167,5, 147,7, 144,8, 142,2, 140,4, 131,1, 130,5, 126,9,

123,3, 120,4, 117,5, 112,4, 111,3, 101,1, 60,7, 60,6, 57,6, 57,2, 56,6, 55,3, 52,7, 48,3, 41,5, 31,6, 29,7, 26,4,

25,5, 23,0, 22,6, 20,7, 20,5, 20,2, 17,8, 15,9, 14,1, 9,5.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₉Н₄₂Р₃Ы₅О₁₁: 813,7. Найдено (М+1)⁺: 814,3.

Пример 155

К раствору соединения 53 (150 мг, 0,218 ммоль) в СН₂С1₂ (1,09 мл) добавляют при 0°С ГЖЕА (151,9 мл, 0,87 ммоль), бутирилхлорид (90,6 мл, 0,87 ммоль) и ОМАР (2,70 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и последовательно промывают 0,1 н. НС1 (5 мл) и раствором 10% ЫаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (ЯР-18, СН₃СЫ:Н₂О, 4:1) с получением соединения 193 (58 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. Κί: 0,38 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,85 (с, 1Н), 5,99 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,47-5,42 (м, 2Н) , 4,09-4,08 (м, 2Н) , 3,69 (с, 3Н), 3,66 (м, 1Н), 3,41 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,28-3,18 (м, 2Н), 3,07 (дд, Д!=8,1 Гц, 1₂=18 Гц, 1Н) , 2,66 (д, 1=18,6 Гц, 1Н), 2,61-2,39 (м, 3Н), 2,34 (с, 3Н) , 2,26 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,95-1,79 (м, 6Н), 1,72-1,59 (м, 6Н) 1,09 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 0,99-0,94 (м, 6Н), 0,85 (д, 1=6,9 Гц, 3Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 171,2, 170,7, 169,1, 168,4, 148,1, 145,0, 142,7, 140,9, 140,6, 131,2, 130,5,

128,4, 123,4, 119,9, 117,6, 113,0, 112,1, 101,9, 60,7, 59,5, 57,6, 56,5, 55,7, 55,2, 41,8, 41,4, 36,3, 35,8, 29,9,

27,0, 25,3, 20,5, 20,0, 18,8, 18,3, 15,8, 14,0, 13,8, 13,4, 12,7, 9,6.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₄₅Н₅₄Р₃Ы₅О₁₁: 897,93, Найдено (М+1)⁺: 898,3. Пример 156

К раствору соединения 53 (150 мг, 0,218 ммоль) в СН₂С1₂ (1,09 мл) добавляют при 0°С ГИРЕА (151,9 мл, 0,87 ммоль), гексаноилхлорид (121,9 мл, 0,87 ммоль) и ОМАР (2,70 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и последовательно промывают 0,1 н. НС1 (5 мл) и раствором 10% ЫаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (^-18, СН₃СЫ:Н₂О, 4:1) с получением соединения 194 (37,5 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. Κί: 0,32 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,80 (с, 1Н), 6,02 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 5,22 (т, 1=5,7

Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,09 (с, 1Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,64 (д, 1=3

Гц, 1Н), 3,52-3,43 (м, 1Н), 3,41 (шир.д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,23-3,19 (м, 1Н), 3,00 (дд, 1₁=8,7 Гц, 1₂=18,6 Гц, 1Н),

- 122 006070

2,77 (д, 1=18Гц, 1Η), 2,67-2,56 (м, 3Η), 2,33 (с, 3Η), 2,24 (с, 3Η) , 2,22 (с, 3Η) , 2,01 (с, 3Η) , 1,82-1,74 (м, 4Н), 1,43-1,38 (м, 3Η), 0,97-0,88 (м, 3Η), 0,67 (д, 1=6,9Гц, 3Η);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 171,2, 170,3, 168,6, 148,2, 145,1, 143,0, 140,8, 140,7, 131,7, 131,1, 127,8,

123,5, 120,6, 117,7, 112,5, 102,0, 60,7, 59,2, 57,6, 57,4, 55,4, 55,2, 48,9, 41,8, 34,4, 31,8, 31,6, 29,9, 26,9, 25,0, 24,8, 22,9, 22,5, 20,4, 17,9, 15,8, 14,3, 14,1, 9,5.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₉Η₄₆Е₃N5Ο₉: 785,81. Найдено: 786 (М+1)⁺, 805,5 (М+23)⁺.

Пример 157

К раствору соединения 53 (150 мг, 0,218 ммоль) в СЫ₂С12 (1,09 мл) добавляют при 0°С Э1РЕА (75,9 мл, 0,436 ммоль) и деканоилхлорид (92,7 мл, 0,436 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. ΗΟ (5 мл) и раствором 10% NаΗСΟ₃ (5 мл). Органический слой сушат над №ь8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (КР-18, СЫ^КЕгО, 1:1) с получением соединения 195 (75 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,32 (гексан:ЕГОАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 Гц, СОС1₃): δ 6,82 (с, 1Н), 6,03 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,26 (шир.с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,89-3,75 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Η), 3,65 (шир.с, 1Н), 3,52-3,44 (м, 1Н), 3,43 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,22 (шир.д, 1=1,4 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 11=7,8 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 2,69-2,56 (м, 3Η) , 2,34 (с, 3Η) , 2,26 (с, 3Η), 2,23 (с, 3Η), 2,03 (с, 3Η), 1,83-1,74 (м, 3Η), 1,83-1,74 (м, 12Н), 0,90-8,88 (м, 3Η), 0,68 (д, 1=6 Гц, 3Η);

¹³С ЯМР (75 Гц, СОС1₃): δ 171,0, 170,1, 168,4, 148,0, 144,8, 142,8, 140,5, 131,5, 130,8, 127,5, 123,3,

120,3, 117,5, 112,3, 112,2, 101,7, 60,4, 59,0, 57,4, 57,2, 55,1, 55,0, 48,6, 41,5, 39,1, 34,2, 31,8, 29,4, 29,2, 26,7, 25,0, 24,6, 22,6, 20,2, 17,6, 15,5, 14,0, 9,2.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₄₃Η5₄Е₃N5Ο₉: 841,91. Найдено (М+1)⁺: 842,3.

Пример 158

К раствору соединения 53 (150 мг, 0,218 ммоль) в СН₂С1₂ (1,09 мл) добавляют при 0°С Э1РЕА (75,9 мл, 0,436 ммоль) и стеароилхлорид (147,3 мл, 0,436 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч. Затем раствор разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. ΗΟ (5 мл) и раствором 10% NаΗСΟ₃ (5 мл). Органический слой сушат над №ь8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (КР-18, СΗ₃СN:Η₂Ο, 1:1) с получением соединения 196 (86 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. КГ: 0,42 (гексан:ЕГОАс, 1:1).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,81 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 5,21 (шир.с, 1Н), 4,14 (с, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,88-3,74 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Η), 3,64 (д, 1=3 Гц, 1Н), 3,49 (шир.д, 1=14,7 Гц, 1Н), 3,42 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,22 (шир.д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,02 (дд, ί₁=8,7 Гц, Ь=18,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=18Гц, 1Η), 2,68-2,56 (м, 3Η), 2,33 (с, 3Η), 2,25 (с, 3Η), 2,02 (с, 3Η), 1,82-1,73 (м, 3Η), 1,42-1,19 (м, 28Н), 0,87 (т, 1=7,2 Гц, 3Η), 0,67 (д, 1=6,6 Гц, 3Η);

¹³С ЯМР (75 МГц, СИСЕ) : δ 171,0, 170,2, 168,5, 147,9, 144,8, 142,8, 140,4, 131,4, 130,9, 127,5, 123,3,

120,4, 117,5, 112,4, 112,1, 101,7, 60,4, 58,9, 57,4, 57,2, 55,2, 55,0, 48,6, 41,5, 39,0, 34,2, 31,9, 29,7, 29,6, 29,4,

29,3, 29,2, 26,7, 25,1, 24,6, 22,7, 20,2, 17,6, 15,5, 14,1, 9,2.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для Сз^оЕ^О^ 953,5. Найдено (М+1)⁺: 954,4.

- 123 006070

К раствору соединения 45 (10 мг, 0,019 ммоль) в СН₂С1₂ (0,095 мл) добавляют при 23°С триэтиламин (2,94 мл, 0,021 ммоль) и аллилбромид (2,0 мл, 0,023 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, после чего, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, МеОН: ЕЮАс, 1:5) с получением соединения 197 (3,8 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. ВГ: 0,19 (Е1ОАс:МеОН, 5:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,43 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,62-5,59 (м, 1Н), 4,94-4,84 (м, 2Н), 4,19 (с, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 3,98 (т, 1=4,5 Гц, 1Н) , 3,76 (с, 3Н), 3,32-3,26 (м, 2Н), 3,07 (дд, 1₁=7,5 Гц, 1₂=17,4 Гц, 1Н), 2,89 (д, 1=6 Гц, 2Н), 2,80 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 2,76 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 2,57-2,52 (м, 2Н), 2,33 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,88-1,79 (дд, 11=12,9 Гц, 1₂=15,9 Гц, 1Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃1Н₃₆Ы₄О₆: 560,64. Найдено (М+1)⁺: 561,3.

Пример 160

К раствору соединения 146 (50 мг, 0,096 ммоль) в СН2С12 (0,96 мл) добавляют пиридин (11,7 мл, 0,144 ммоль) и циннамоилхлорид (24,0 мг, 0,144 ммоль) при 23°С и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. Затем раствор разбавляют СН2С12 (10 мл) и последовательно промывают 0,1н. НС1 (5 мл) и раствором 10% ЫаНСО₃ (5 мл). Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией (81О₂, гексан:ЕЮАс, 1:2) с получением соединения 198 (54 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. ВГ:0,45 (гексан:ЕЮАс, 1:1).

^!Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,41-7,37 (м, 6Н), 6,38 (с, 1Н), 6,19-6,03 (м, 1Н), 6,08 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 5,38 (дд, 11=1,5 Гц, 1₂=17,1 Гц, 1Н), 5,26 (дд, 11=1,5 Гц, 1₂=10,5 Гц, 1Н), 4,47 (дд, 11=3,6 Гц, 1₂=10,8 Гц, 1Н), 4,23-4,11 (м, 5Н), 3,89 (дд, 11=4,8 Гц, 1₂=11,1 Гц, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,34 (шир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 2,97 (дд, 11=7,8 Гц, 1₂=17,7 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,91 (дд, 11=12 Гц, 1₂=15,6 Гц, 1Н).

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 166,5, 148,8, 146,7, 144,7, 144,5, 142,7, 139,5, 134,4, 134,1, 131,1, 130,6, 129,1, 128,7, 128,2, 121,9, 121,2, 118,5, 117,8, 116,8, 112,9, 112,7, 101,5, 74,7, 65,2, 60,7, 60,6, 57,4, 56,8,

56,6, 55,7, 41,9, 31,8, 26,7, 25,5, 22,9, 15,9, 14,4, 9,7.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₃₈Н₃₉Ы₃О₇: 649,7. Найдено (М+1)⁺: 650,3.

Пример 161

К раствору соединения 161 (78,5 мг, 0,146 ммоль) и цистеинового производного (81,1 мг, 0,247 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (7,3 мл), добавляют при 23°С ОМАР (50 мг, 0,41 ммоль) и ЕЭС-НС1 (78,1 мг,

0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в атмосфере аргона в течение 1,5 ч. Смесь разбавляют СН₂С1₂ (20 мл) и экстрагируют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл).

Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством СН₂С1₂ (20 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищен- 124 006070 ный продукт реакционной смеси очищают колоночной флэш-хроматографией (внутренний диаметр колонки 2 см, высота двуокиси кремния 10 см) с использованием в качестве элюента смесей этилацета/гексана в градиенте 1:4 - 3:1. Таким образом, получают соединение 199 (113 мг, 88%) в виде бледножелтого твердого вещества. КТ: 0,36 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,76 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,40 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,10 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,50 (дд, 1=4,9 Гц, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,20-4,05 (м, 4Н), 4,02 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,61 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,55 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 3,21 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,00 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,90 (дд, 1=8,9 Гц, 1=17,4 Гц, 1Н), 2,79 (с, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,50 (дд, 1=4,8 Гц, 1=14,9 Гц, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С^НДОк# 848,3. Найдено: 849,3 (М+1)⁺, 871,3 (М+23)⁺. ВЭЖХ: Условия: Колонка: симметричная, С18, подвижная фаза: СЩС^^О в градиенте 50-100%, 25 мин, 0 = 1 мл/мин, 1=40°С. Время удерживания: 16,04 мин. ВЭЖХ-чистота по площади: 89,29%.

Пример 162

ОМ·

К раствору соединения 161 (80 мг, 0,148 ммоль) и цистеинового производного (76 мг, 0,223 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (6,8 мл), добавляют при 23°С ЭМАР (45 мг, 0,37 ммоль) и ЕЭС-НС1 (71 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. Затем, смесь разбавляют СН₂С1₂ (20 мл) и экстрагируют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) . Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством СН₂С1₂ (20 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Nа₂8Ο₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт реакционной смеси очищают колоночной флэш-хроматографией (внутренний диаметр колонки 2 см, высота двуокиси кремния 10 см) с использованием в качестве элюента смесей этилацета/гексана в градиенте 1:4 - 3:1. Таким образом, получают соединение 200 (83 мг, 65%) в виде бледножелтого твердого вещества.

КТ: 0,5 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,71 (м, 3Н), 7,49 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 5,13 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 5,01 (д, 1=6, 3 Гц, 1Н), 4,76 (дд, 1=3,9 Гц, 1=11,9 Гц, 1Н), 4,15-4,03 (м, 4Н), 3,96 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,34-3,29 (м, 2Н), 3,24 (дд, 1=5,5 Гц, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,97 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,44-2,35 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,98 (дд, 1=8,06, 1=15,1 Гц, 2Н), 1,75 (с, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС1₃): δ 196,98, 161,13, 158,21, 149,01, 148,78, 145,05, 144,91, 141,01, 140,69, 140,07, 137,53, 132,76, 131,15, 129,41, 127,70, 127,67, 127,21, 126,83, 125,28, 125,05, 124,94, 122,51, 119,84, 119,73, 116,61, 110,26, 104, 57, 101,40, 99,23, 96,70, 70,25, 63,15, 60,40, 58,89, 57,52, 56,98, 56,72, 56,15, 55,06, 47,22, 41,37, 38,26, 35,22, 29,57, 25,34, 15,62, 7,26.

Е81-МС т/ζ: Вычислено для СДДОцЗ: 863,97. Найдено: 865,0 (М+1)⁺, 887,1 (М+23)⁺. ВЭЖХ: Условия: Колонка: симметричная, С18, подвижная фаза: СЩС^^О в градиенте 50-100%, 25 мин, 0 = 1 мл/мин, 1=40°С. Время удерживания: 15,36 мин. ВЭЖХ-чистота по площади: 91,56%.

Пример 163

ОМе

К раствору соединения 161 (418 мг, 0,77 ммоль) и цистеинового производного (321 мг, 0,77 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (35 мл), добавляют при 23°С ЭМАР (235 мг, 1,92 ммоль) и ЕЭС-НС1 (369 мг, 1,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь разбавляют СН₂С1₂ (20 мл) и экстрагируют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) . Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством СН2С12 (20 мл) и объединенные органические экстракты сушат

- 125 006070 над Иа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт реакционной смеси очищают колоночной флэш-хроматографией (внутренний диаметр колонки 3 см, высота двуокиси кремния 11 см) с использованием в качестве элюента смесей этилацета/гексана в градиенте 1:3 - 3:1. Таким образом, получают соединение 201 (372 мг, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества. КГ: 0,41 (гексан:Е1ОАс, 1:1).

^!Н-ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 7,76-7,64 (м, 4Н) , 7,41-7,30 (м, 4Н), 6,54 (с, 1Н основной изомер), 6,51 (с, 1Н, минорный изомер), 5,69 (с, 1Н, минорный изомер), 5,67 (с, 1Н, основной изомер), 5,60 (с, 1Н минорный изомер), 5,57 (с, 1Н основной изомер), 5,08 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=5,1 Гц, 1Н минорный изомер), 4,23 (т, 1=4,9 Гц, 1Н основной изомер), 4,07-4,03 (м, 3Н), 3,98-3,88 (м, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,71 (дт, 1!=5,6 Гц, Э₂=10,0 Гц, 1Н), 3,49 (с, 3Н, основной изомер), 3,49 (с, 3Н, минорный изомер), 3,40 (дт, б'₁=5,6 Гц, Э₂=9,5 Гц, 1Н), 3,18 (м, 3Н), 3,11 (м, 1Н), 2,91-2,82 (м, 1Н), 2,48-2,28 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н, основной изомер), 2,14 (с, 3Н, минорный изомер), 2,03 (с, 3Н), 1,91 (дт, 61=8,8 Гц, 1₂=14,4 Гц, 1Н), 1,76 (с, 3Н, минорный изомер), 1,76 (с, 3Н основной изомер), 0,85 (с, 9Н минорный изомер), 0,85 (с, 9Н основной изомер), 0,04 и 0,01 (с, 6Н оба изомера).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С₅1Н₆₁И₃О₁₀881: 935,4. Найдено: 936,4 (М+1)⁺, 958,3 (М+23)⁺.

Пример 164

К раствору соединения 25 (2 мг, 0,0035 ммоль) и избыточного количества цистеинового производного в безводном СН₂С1₂ (0,2 мл) добавляют при 23°С избыточное количество БМАР и ЕБС-НС1. Реакционную смесь перемешивают при 23°С в атмосфере аргона в течение 14 ч. Затем, смесь разбавляют СН₂С1₂ (10 мл) и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Водную фазу экстрагируют дополнительным количеством СН₂С1₂ (10 мл). Объединенные органические слои сушат над Иа₂8О₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт реакционной смеси очищают колоночной флэш-хроматографией (81О₂, гексан:Е1ОАс, 4:1) с получением соединения 202 в виде бледно-желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) (низкое разрешение) δ 7,78, 7,62 (м, 4Н), 7,41-7,26 (м, 4Н), 6,73 (с, 1Н) , 6,10 (м, 1Н) , 5,92 (д, 6=1,3 Гц, 1Н), 5,88 (д, 6=1,3 Гц, 1Н), 5,40-5,22 (м, 2Н) , 5,11 (с, 3Н) , 5,02 (д, 6=13,8 Гц, 1Н) , 4,29-4,02 (м, 6Н) , 3,97 (м, 1Н), 3,72 (д, 6=12,5 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н) , 3,58 (с, 3Н) , 3,51 (д, 6=12,3 Гц, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,49-3,20 (м, 4Н), 2,54-2,28 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н).

Процедуры ферментации

Пример А. Посевную среду УМР3, содержащую 1% глюкозы; 0,25% мясного экстракта; 0,5% бактопептона; 0,25% ИаС1; 0,8% СаСО₃, инокулировали 0,1% замороженным вегетативным штаммом микроорганизма, штаммом А2-2 Ркеиботопак Диогексепк, и инкубировали на роторном шейкере (250 об/мин) при 27°С. После 30-часового инкубирования, посевную культуру переносили в перемешиваемый ферментер, содержащий продуцирующую среду, состоящую из 2% декстрозы; 4% маннита, 2% высушенных пивных дрожжей (Уйа1еуог® Вю1их, Ве1дшт); 1% (ИН₄)₂8О₄; 0,04% К₂НРО₄; 0,8 КС1; 0,001% ТеС1₃; 0,1% Ь-Туг; 0,8% СаСО₃; 0,05% П111 -2000; 0,2% противовспенивающего силикона (А88АТ-100, КНОБ1А ИК). Стерилизацию осуществляли в течение 30 мин при 122°С. Инокулированный объем составлял 2% (об/об). Температура составляла 27°С (0-16 ч.), а по прошествии 16 ч и до завершения процесса (41 час) она составляла 24°С. Давление растворенного кислорода составляло свыше 25%. Через 28 часов и до завершения процесса, рН регулировали, поддерживая при 6,0, добавлением разбавленной серной кислоты. Избыточное давление составляло 0,5 бар. Через 16 ч и до завершения процесса добавляли 1% маннита или сорбита (в течение 2 дней) и 2% - в течение трех дней процесса ферментации.

Через 41 или 64 ч ферментационный бульон должен быть экстрагирован для выделения сафрацина В или КСИ-обработки осветленного бульона для выделения сафрацина В-циано.

Пример В. Получение сафрацина В-циано из неочищенного экстракта.

После осветления или фильтрации ферментационного бульона при рН 6, твердые вещества удалялись. Осветленный бульон доводили до рН 9,5 разбавленным гидроксидом натрия и дважды экстрагировали смесью этилацетата и метиленхлорида или бутилацетата, 2:1 (об/об). Экстракцию осуществляли в перемешиваемом сосуде в течение 20 мин, при этом, температуру смеси поддерживали при 8-10°С. Две фазы разделяли на центрифуге, предназначенной для разделения двух жидких фаз. Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия или замораживали, а затем фильтровали для удаления льда. Эту органическую фазу (этилацетатный слой) выпаривали с получением неочищенного масляного экстракта.

- 126 006070

Пример С. Получение сафрацина В-циано из осветленного бульона.

После осветления или фильтрации ферментационного бульона при рН 6 твердые вещества удалялись. Осветленный бульон доводили до рН 3,9 концентрированной уксусной кислотой. К осветленному бульону добавляли 0,5 г на литр Ι«.'Ν и инкубировали при 20°С в течение 1 ч при помешивании. Затем температуру снижали до 15°С и рН доводили до 9,5 разбавленным гидроксидом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом 2:1,5 (об/об). Экстракцию осуществляли в перемешиваемом сосуде в течение 20 мин, при этом температуру смеси поддерживали при 8-10°С. Две фазы разделяли на центрифуге, предназначенной для разделения двух жидких фаз. Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия. Эту органическую фазу (этилацетатный слой) выпаривали с получением неочищенного масляного экстракта. Полученный экстракт очищали колоночной флэш-хроматографией (81О₂, градиент этилацетат:метанол, 20:1 - 10:1 - 5:1) и получали соединение: 2 с количественным выходом в виде светложелтого твердого вещества.

КГ:0,55 (этилацетат:метанол, 5:1); !_К=19,9 мин. [ВЭЖХ, Ье11а Раск С4, 5 мкм, 300А, 150 х 3 мм, λ=215 нм, скорость потока = 0,7 мл/мин, темп.=50°С, град.: СН₃СN-водн. №1ОАс (10 мМ) 85%-70% (20')];

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 6,54 (дд, 6=4,4 Гц, 1₂=8, 4 Гц, 1Н) , 6,44 (с, 1Н), 4,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 4,04 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,87 (шир.с, 1Н), 3,65 (ддд, 6=1,5 Гц, 1₂=8,7 Гц, 1₃=9,9 Гц, 1Н), 3,35 (шир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,15-2,96 (м, 4Н), 2,92 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,47 (д, 1=18,3 Гц, 1Н) , 2,29 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н) 1,83 (с, 3Н), 1,64 (ддд, Э1=2,7 Гц, Э₂=11,1 Гц, Э₃=14,1 Гц, 1Н), 0,79 (д, 1=7,2 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (75 МГц, СОС1₃): δ 186,0 (кв), 175,9 (кв), 156,2 (кв), 146,8 (кв), 142,8 (кв), 140,7 (кв), 136,6 (кв), 130,5 (кв), 128,8 (кв), 127,0 (кв), 120,5 (с), 117,4 (кв), 116,5 (кв), 60,8 (т), 60,4 (с), 58,7 (т), 56,2 (с), 55,7 (с), 54,8 (с), 54,8 (с), 54,4 (с), 50,0 (с), 41,6 (т), 39,8 (д) , 25,2 (д), 24,4 (д), 21,2 (т), 15,5 (т), 8,4 (т).

Е81-МС т/ζ: Вычислено для С^Н^^О^ 549,6, Найдено (М+Να)': 572,3.

Пример Ό. Среду (50 л), состоящую из декстрозы (2%), маннита (4%), сухих пивных дрожжей (2%), сульфата аммония (1%), вторичного фосфата калия (0,04%), хлорида калия (0,8%), 6-гидрата хлорида железа(111) (0,001%), Ь-тирозина (0,1%), карбоната кальция (0,8%), полипропиленгликоля 2000 (0,05%) и противовспенивателя А88АР 1000 (0,2%) выливали в чан ферментера общей емкостью 75 л, и после стерилизации, инокулировали посевной культурой (2%) штамма А2-2 (РЕКМ ВР-14) и осуществляли культивирование с аэрацией и перемешиванием при 27°С-24°С в течение 64 ч (аэрация - 75 л в минуту, и перемешивание - от 350 до 500 об/мин). рН регулировали путем автоматической подачи разбавленной серной кислоты по прошествии 27 ч и до окончания процесса. По прошествии 16 ч и до окончания процесса добавляли 2% маннит. Полученную таким образом культуральную среду (45 л), после удаления клеток центрифугированием, доводили до рН 9,5 разбавленным гидроксидом натрия, и дважды экстрагировали 25 л этилацетата. Смесь помещали в сосуд на 20 мин с перемешиванием при 8°С. Две фазы разделяли на центрифуге, предназначенной для разделения двух жидких фаз. Органические фазы замораживали при 20°С и фильтровали для удаления льда, лед выпаривали и фазы упаривали до получения 40 г темного неочищенного масляного экстракта. После введения цианидной группы и очистки получали 3,0 г сафрацина В-циано.

Пример Е. Среду (50 л), состоящую из декстрозы (2%), маннита (4%), сухих пивных дрожжей (2%), сульфата аммония (1%), вторичного фосфата калия (0,02%), хлорида калия (0,2%), 6-гидрата хлорида железа(111) (0,001%), Ь-тирозина (0,1%), карбоната кальция (0,8%), полипропиленгликоля 2000 (0,05%) и противовспенивателя А88АР 1000 (0,2%), выливали в чан ферментера общей емкостью 75 л, и инокулировали, после стерилизации, посевной культурой (2%) штамма А2-2 (РЕКМ ВР-14) и осуществляли культивирование с аэрацией и перемешиванием при 27°С-24°С в течение 41 ч (аэрация - 75 л в минуту, и перемешивание - от 350 до 500 об/мин). рН регулировали путем автоматической подачи разбавленной серной кислоты по прошествии 28 ч и до окончания процесса. По прошествии 16 ч и до окончания процесса добавляли 1% маннит. Полученную таким образом культуральную среду (45 л), после удаления клеток центрифугированием, доводили до рН 3,9 добавлением 200 мл конц. уксусной кислоты. Затем добавляли 25 г 97% цианида калия и после перемешивания в течение 1 ч при 20°С, рН доводили до 9,5 добавлением 1500 мл 10% раствора гидроксида натрия. После этого, смесь экстрагировали 35 литрами этилацетата. Смесь помещали в сосуд на 20 мин с перемешиванием при 8°С. Две фазы разделяли на центрифуге, предназначенной для разделения двух жидких фаз. Органическую фазу сушили безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением 60 г темного неочищенного масляного экстракта.

После хроматографии получали 4,9 г сафрацина В-циано.

Ссылки

Еигореап Ра!еи! 309,477.

и8 Ра1еп1 5,721,362.

8ака1, К., 1аге8-Егутаи, Е.А., Мапхапагез, I., Ейре, М.У.8.. апб Ктейай. К.Ь. 1. Ат. Сйет. 8ос. (1996) 118, 9017-9023.

Еб, Отеа, Т. 8сйге1Ьег, 8.Ь. апб Согеу, Е.1. Ргос. №11. Асаб. 8с1. и8А, 1999, 96, 3496-3501.

1арапезе Кока1 1Р-А2 59/225189.

1арапезе Кока1 1Р-А2 60/084288.

- 127 006070

Αγηι, Τ,; КиЬо, Α. Ση ΤΙιο Α1ка1о^бк, Скет1к1гу апб Ркагтасо1оду, Вгокк1, Α. Еб.; Ακ^αιι-ιΕ: Νο\ν Уогк, 1983, νΘ1 21; рр 56-110.

Ветегк, Α.: Ш ΤΙια Скеттку оТ Αηίкито^ Αηί^Ь^оΐ^сκ; νθ1. 2; ^11еу; Ναν Уогк, 1988, рр 93-118.

Си1ау|1а Ν. К.; 8скеиег, Р. к: ОекПуа, Е. Ό. Α^ΐ. [пбо-ШШеб 81а1ек 8утр. оп Вюаскуе Сотроипбк Тгот Маппе Огдатктк, боа, И^а, РеЬ. 23-27,1989, р 28.

Αιοΐ, Τ; Τакакаκк^, К; КиЬо, Α. к Αηΐ^Ь^оΐ, 1977, 30, 1015-1018.

Αιή1 Т.; Τакакакк^, К.; Ыакакага, 8.; КиЬо, Α. Ехрепепка 1980, 36, 1025-1028.

М1кат1, Υ.; Τакакаκк^, К; Уа/ауа, К.; Ноиг^оипд, С; Απ-ιε Т.; 8аИо, Ν.; КиЬо, Α. Σ. Αηί^Ь^оΐ. 1988, 41, 734-740.

Αι^ί, Т.; Τакакаκк^, К.; Надиго, К.; Уа/ауа, К. Σ. Αηί^Ь^оΐ. 1980, 33, 951-960.

Уа/ауа, К.; Τакакаκк^, К.; М1кат1, Υ.; Αι^ί, Т.; 8аИо, Ν.; КиЬо, Α. к Αηί^Ь^оΐ. 1986, 39, 1639-1650.

Αι^ί, Т.; Уа/ауа, К.; Τакакаκк^, К.; Маеба, Α.; М1кат1, Υ. Αηί^т^с^оЬ. Α^ώ Скето1кег. 1985, 28, 511.

Τакакаκк^, К.; Уа/ауа, К.; Каккк К.; М1кат1, Υ.; Αι^ί, Т.; КиЬо, Α. к Αηί^Ь^оΐ, 1982. 35, 196-201. Уа/ауа, К.; Ακаока, Т.; Τакакаκк^, К.; М1кат1, Υ.; ΑιήΣ, Τ. к Αηί^Ь^оΐ. 1982, 35, 915-917.

Рппске, к М.; Раи1кпег, Ό. к к Αт. Скет. 8ос. 1982, 104, 265-269.

Не, Н. -Υ.; Раи1кпег, Ό. к к Огд. Скет. 1989, 54, 5822-5824.

КиЬо, Α.; 8ако, Ν4 Ккакага, Υ.; Τакакаκк^, К.; Τаζаνа. К.; Л^а^. Τ. Скет Ркагт. Ви11. 1987, 35, 440442.

Τ^оνкζκск-К^еηаκΐ, ЩсНк, Н.; ВеккепЬаск, Н.; ^гау, V.; НоПе, О. ЫеЫдк Αηη. Скет. 1988, 475481.

Леба, Υ.; ИетоЮ, Н.; Нпауата, Р.; Υататоΐо, К.; куао, К.; Ακаηо, Т.; Мипака1а, Τ. к Αηί^Ь^оΐ. 1983, 36, 1279-1283.

Ακаока, Т.; Υаζаνа, К.; М1кат1, Υ. ΑιήΣ, Т.; Τакакаκк^, К. к Αηί^Ь^оΐ. 1982, 35, 1708-1710.

Ьоуп, к НапкЮск С. С; .Токкиа, Α. V.; Л^а^. Τ; Τакакаκк^, К. к Αηί^Ь^оΐ. 1983, 36, 1184-1194.

Мипака1а е1 а1. ипкеб 81а1ек Ра1еп1 4, 400, 752, 1984.

Υ. П<еба е1 а1. Τке .1оигпа1 оТ Αηΐ^Ь^оΐ^сκ. УО1. XXXVI, №10, 1284, 1983.

В. Соорег, 8. ипдег. Τке 1оигпа1 оТ Αηί^Ь^оΐ^сκ. VО^ ХХХ'УПЬ № 1, 1985.

Согеу е1 аЬ ипкеб 81а1ек Ра1еп1 5,721,362, 1998.

Согеу е1 аЬ к Αт. Скет. 8ос. уо1 118 рр 9202-92034, 1996. Ргос. Ыак Αсаб. 8ск υ8Α. Ш 96, рр 3496-3501, 1999.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы где В¹ представляет -СН2-ЛНВ^а или -СН2-ОВ^а, где В^а представляет алкил-СО-; галогеналкил-СО-; циклоалкилалкил-СО-; галогеналкил-О-СО-; арилалкенил-СО-; гетероарил-СО-; алкенил-СО-; алкенил или аминокислотный ацил;

В⁵ представляет -ОВ, где В представляет Н; алкил-СО-; циклоалкил-СО-; галогеналкил-СО- или защитную группу;

В¹⁸ представляет -ОВ, где В представляет Н, алкил-СО-; циклоалкилалкил-СО- или защитную груп^пу; 21 1 а а а

В²¹ представляет -СЫ или В¹ представляет -СН2-Ы(В^а)2 или -СН₂-ОВ^а, где В^а представляет Н; алкилСО-; галогеналкил-СО-; циклоалкилалкил-СО-; галогеналкил-О-СО-; арилалкил-СО-; арилалкенил-СО-; гетероарил-СО-; алкенил-СО-; алкенил; аминокислотный ацил или защитную группу;

В⁵ представляет -ОВ, где В представляет Н; алкил-СО-; циклоалкил-СО-; галогеналкил-СО- или защитную группу;

В¹⁸ представляет -ОВ, где В представляет Н, алкил-СО-; циклоалкилалкил-СО- или защитную груп^пу; ₂₁

В²¹ представляет -ОН, где указанный алкил имеет 1-12 атомов углерода, указанный алкенил имеет 2-12 атомов углерода, указанный арил имеет 1-3 кольца и 6-18 атомов углерода, указанный циклоалкил имеет 3-12 атомов углерода, а указанный гетероарил имеет 1, 2, или 3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8.
2. Соединение по п.1, которое имеет формулу

- 128 006070 где В¹, В⁵, В¹⁸ и В²¹ определены выше.
3. Соединение по п.1 или 2, где В¹ представляет -СН₂-8НВ^а.
4. Соединение по п.3, в котором В^а представляет аминокислотный ацил, и где указанный аминокислотный ацил кроме того замещен одной или несколькими группами В^а.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В¹ представляет -СН₂-8Н-аа-В^ь, где аа представляет аминокислоту, а В^ь представляет водород; защитную группу; арилалкенил-СО-; галогеналкил-СО-; алкил-СО-; арилалкил-СО- или аминокислотный ацил.
6. Соединение по п.5, в котором В¹ представляет -СН2-8Н-аа-В^ь, где аа представляет аланин, а В^ьпредставляет водород; Вос; РШНС8-, СР3СО-, РЖАсСЕ-, трифторциннамоил, циннамоил; С₃Р₇СО-; бутирил, 3-хлорпропионил, гидроциннамоил, гексаноил, фенилацетил, СЬх-Уа1 или ацетил; -СН₂-аа-В^ь, где аа представляет валин, а В^ь представляет СЬх или Вос; -СН2-аа-В^ь, где аа представляет фенилаланин, а В^ь представляет Вос; -СН2-аа-В^ь, где аа представляет пролин, а В^ь представляет Вос; -СН2-аа-В^ь, где аа представляет аргинин, а В^ь представляет Вос; или -СН2-аа-В^ь, где аа представляет триптофан, а В^ь представляет Вос.
7. Соединение по любому из пп.1-4, в котором В¹ представляет -СН₂-8В^а-аа-В^ь, где аа представляет аминокислоту, В^а представляет алкил-СО-, а В^ь представляет галогеналкил-СО-.
8. Соединение по п.7, в котором В¹ представляет -СН2-8В^а-аа-В^ь, где аа представляет ацетилаланин, В^а представляет ацетил или бутирил, а В^ь представляет СР3-СО-.
9. Соединение по любому из пп.1-3, в котором В¹ представляет -СΗ₂-NΗВ^а, где В^а представляет алкил-СО-; алкенил-СО-; арилалкенил-СО-; гетероарил-СО-; циклоалкилалкил-СО- или алкенил.
10. Соединение по любому из пп.1-3, в котором В¹ представляет -СΗ₂-NΗВ^а, где В^а представляет ацетил, изовалероил, деканоил, циннамоил, пропионил, миристоил, стеароил, гексаноил, кротонил, хлорникотиноил, циклогексилацетил, циклогексилпропионил или аллил.
11. Соединение по п.1 или 2, в котором В¹ представляет -СН2-ОВ^а, где В^а представляет защищенный цистеин; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН2-С(8НРго1^8Н)-СО-, где Рго!⁸¹¹ и Рго!⁸'¹¹ представляют защитные группы для тиола и для амино; алкил-СО-; арилалкенил-СО-; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН₂-С(=8ОРго1^ОН)-СО-, где Рго!⁸¹¹ и Рго!^О'^Н представляют защитные группы для тиола и для гидрокси; или цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН=С(-ОРго1^ОН) -СО-, где Рго!⁸¹¹ и Рго1^ОН представляют защитные группы для тиола и гидрокси.
12. Соединение по п.11, в котором В¹ представляет -СН2-ОВ^а, где В^а представляет 8-Ет-О-ТВЭМ8цистеин; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН2-С(8НРго1^8Н)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт, и Рго1^ОН представляет Тгос; бутирил; трифторметилциннамоил; циннамоил; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН₂-С(=8ОРго1^ОН)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт, а Рго1^ОН представляет метокси; или цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН=С(-ОРго1^ОН)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт, а Рго!^О'^Н представляет МОМ.
13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором В⁵ представляет -ОВ, где В представляет Н; алкил-СО-, где алкил имеет нечетное число атомов углерода, ω-циклогексилалкил-СО- или защитную группу.
14. Соединение по п.13, где В⁵ представляет -ОСОСН₃.
15. Соединение по любому из пп.1-14, в котором В¹⁸ представляет -ОВ, где В представляет Н; алкил-СО- или защитную группу.
16. Соединение по п.1 или 2, в котором В²¹ представляет -С8 и В¹ представляет -СН2-ОВ^а, где В^апредставляет защищенный цистеин; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН2-С(8НРго1^8Н)-СО-, где Рго!⁸¹¹ и Рго!⁸'¹¹ представляют защитные группы для тиола и для амино; алкил-СО-; арилалкенил-СО-; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН₂-С(=№Рго1^ОН)-СО-, где Рго!⁸¹¹ и Рго1^ОН представляют защитные группы для тиола и для гидрокси; или цистеиновое производное формулы Рго!^8Н-8-СН=С (-ОРго!^О'^Н) -СО-, где Рго!⁸¹¹ и Рго!^О'^Н представляют защитные группы для тиола и гидрокси.
17. Соединение по п.16, в котором В¹ представляет -СН2-ОВ^а, где В^а представляет 8-Рт-О-ТВОМ8цистеин; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН2-С(8НРго1^8Н)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт и Рго!^О'^Н представляет Тгос; бутирил; трифторметилциннамоил; циннамоил; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН₂-С(=8ОРго1^ОН)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт, а Рго!^О'^Н представляет метокси; или цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН=С(-ОРго1^ОН)-СО-, где Рго!⁸¹¹ представляет Рт, а Рго1^ОН представляет МОМ.
18. Соединение по п.1 или 2, в котором В²¹ представляет -ОН и В¹ представляет -СН2-ОВ^а, где В^апредставляет водород; защищенный цистеин; цистеиновое производное формулы Рго!⁸¹¹-8-СН2С(8НРго!^8Н)-СО-, где Рго!⁸¹¹ и Рго!⁸'¹¹ представляют защитные группы для тиола и для амино; защитную

- 129 006070 группу; алкил-СО-; арилалкил-СО-; арилалкенил-СО-; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН₂С(=ЫОРго1^он)-СО-, где Рго1^8Н и Рго1^он представляют защитные группы для тиола и для гидрокси; или цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН=С(-ОРго1^он)-СО-, где Рго1^8Н и Рго1^он представляют защитные группы для тиола и гидрокси.
19. Соединение по п.18, в котором К¹ представляет -СН2-ОК^а, где К^а представляет водород; 8-Рт-ОТВОМ8-цистеин; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН2-С(КНРго1^кн)-СО-, где Рго1^8Н представляет Рт и Рго1^он представляет Тгос; ТВЭР8; бутирил; трифторметилциннамоил; циннамоил; гидроциннамоил; цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН₂-С(=ЫОРго1^он)-СО-, где Рго1^8Н представляет Рт, а Рго1^он представляет метокси; или цистеиновое производное формулы Рго1^8Н-8-СН=С(-ОРго1^он)-СО-, где Рго1^8Н представляет Рт, а Рго1^он представляет МОМ.
20. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К⁵ представляет -ОК, где К представляет Н; алкил-СО-, где алкил имеет нечетное число атомов углерода, ω-циклогексилалкил-СОили защитную группу.
21. Соединение по п.20, в котором К⁵ представляет -ОСОСН3.
22. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К¹⁸ представляет -ОК, где К представляет Н; алкил-СО- или защитную группу.
23. Соединение по п.22, в котором К¹⁸ представляет -ОН.

24. Соединение нижеследующей общей структуры (I) где каждый из К', Х₂, К₁ и К₆ независимо выбраны из групп, определенных ниже

К' Хг К, СН₂СН=СН₂ ОН ОН СОСНгСНз ОАс ОАс СОСН₂СН₂СН₃ ОСН₂СН=СН₂ омом СО(СН₂)₄СН₃ ОСООСН₂СН=СН₂ ОСОСН₂С_бНц СО (СН₂) 1₂СНз ОСОСГз ОСОСН₂СН₂С_еН11 СО(СН₂)1бСНз ОСОСН₂С1 ОСОСН₂СН₂СНз С0СН_гС₆Нц ОСОСН₂СН₂С1 ОСО(СН₂)₄СН₃ СОСНгСН₂СбНц ОСОСЕ₂СК_гСГз ОСО(СН₂)₈СН₃ СООСН₂СС1₃ ОСО (СНг) 1вСНз

сосн=снсн₃

СОСН=СНРЪ

СОСН=СНАгСГз

СОСН (СН₃)ИНСОСН₂СН₂Р11

СО- (3) -СН (СН₃) ИНСОСГз

СО- (К) -СН (СНз) ЫНСОСГз

СО- (3) -СН (ИНСЬг)СН (СНз)₂

- 130 006070

25. Соединение нижеследующей общей структуры (II) или (III) где каждый из Я', Х₂, Я1 и Я₆ независимо выбраны из групп, определенных ниже

Х₂ к'

Κι

Кб он

ОН

СИ

СН₂СН=СН₂

СОСНгСНз

ОАс

0СН₂СН=СН₂

ОАс

ОМОМ

СОСН₂СН₂СН_Э

ОСООСН₂СН=СН₂

ОСОСН₂С₆Н_П

СО(СН₂)₄СН₃

ОСОСГз

ОСОСН₂СН₂СбНц

СО(СН₂>1гСНз

ОСОСН₂С1

ОСОСН₂СН₂СН₃

СО(СН_г)₁₆СН₃

ОСОСН₂СН₂С1

ОСО (СН_г) 4СН3

СОСН_гС₆Нц

ОСОСР₂СГ₂СГз

ОСО(СН₂)зСН₃

СОСНгСНгСеНи

ОСО(СН₂) 1₆СНз

СООСН₂СС1₃

СОСН₂Р11

СОСН₂СН₂РЬ

СОСН=СНСН₃

СОСН=СНРЬ

СОСН=СНАгСГСОСН (СНз) ИНСОСН₂СН₂РЬ

СО- (5) -СН (СНз)ИНСОСГз

СО- (К) -СН (СНз) ИНСОСРз

СО- (3) -СН (ЫНСЬг) СН (СН₃) ₂

Вос

СЗЫНРЙ

26. Соединение нижеследующей общей структуры I, II или III

- 131 006070

К' х₂ Κι н он ОН СН2СН-СН2 ОАс ОАс СОСН2СНЗ ОСН₂СН=СН₂ ОМОМ СОСН2СН2СНЗ ОСООСН₂СН=СН₂ ОСОСНгСбНи СО(СН₂)₄СН₃ ОСОСГз 0С0СН₂СН₂СбНц СО(СН₂)1₂СН₃ 0С0СН₂С1 ОСОСН2СН2СН3 СО(СН₂) 1_ССНз ОСОСН₂СН₂С1 ОСО(СН₂>«СНз СОСНгСсНи ОСОСР₂СЕ₂СГз ОСО(СН₂)₆СН₃ СОСН_гСН_гСбВи ОСО (СН₂) 1бСНз

С00СН₂СС1з

СОСНгРЬ

СОСН₂СН₂Р11 сосн=снсн₃СОСН=СНРЬ СОСН=СНАгСР;

СОСН (СН))ННСОСРЬСН₂Р11

СО- (5) -СН (СНз) ИНСОСГз

СО- (К) -СН (СНз) ННСОСГ,

СО- (3) -СН (ИНСЬг) СН (СНз) г

Вос

СЗЦНРЬ

27. Соединение по п.1 формулы

- 132 006070

- 133 006070

- 134 006070

- 135 006070

- 136 006070
28. Соединение по п.27 формулы (50)

О

К
29. Соединение по п.27 формулы (100)

- 137 006070

35. Соединение по п.1 формулы

138 006070

- 139 006070

1М ш

36. Соединение (66) формулы

- 140 006070

37. Соединение (116) формулы

38. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

39. Применение соединения по любому из пп.1-37 при получении фармацевтической композиции, предназначенной для лечения опухолей.