ES2290583T3 - Analogos antitumorales de et-473. - Google Patents

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ES2290583T3 ES04010399T ES04010399T ES2290583T3 ES 2290583 T3 ES2290583 T3 ES 2290583T3 ES 04010399 T ES04010399 T ES 04010399T ES 04010399 T ES04010399 T ES 04010399T ES 2290583 T3 ES2290583 T3 ES 2290583T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula: donde: R1 se elige del grupo que consta de -CH2-NHRa y -CH2-ORa, donde Ra se elige a partir del grupo que consta del alquil-CO-; el haloalquil-CO-; el haloalquil-O-CO-; el arilalquenil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; el heteroaril-CO- donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno; el alquenil-CO-; y el acilo de aminoácido; R5 es OH; acetiloxilo u otro grupo aciloxilo de hasta 4 átomos de carbono. R18 es -OH; y R21 es -CN.

Description

Análogos antitumorales de ET-473.
La presente invención trata de compuestos antitumorales, y en particular de análogos antitumorales de ecteinascidina 743, ET-743.
Antecedentes de la invención
La patente Europea 309.477 trata de las ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Se sabe que los compuestos ecteinascidinas tienen propiedades anti bacteriales y otras propiedades útiles. Se están llevando a cabo ahora ensayos clínicos de la ecteinascidina 743 como agente antitumoral.
La ecteinascidina 743 tiene una estructura compleja tris(tetrahidroisoquinolinfenol) de la fórmula siguiente (I):
1
En la ecteinascidina 743, el puente 1,4 tiene la estructura de la fórmula (IV):
2
Otras ecteinascidinas conocidas incluyen a los compuestos con un sistema diferente del anillo cíclico puente, como ocurre en la ecteinascidina 722 y 736, donde el puente tiene la estructura de la fórmula (V):
2000 
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Las ecteinascidinas 583 y 597, donde el puente tiene la estructura de la fórmula (VI):
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Y la ecteinascidina 594 y 596, donde el puente tiene la estructura de la fórmula (VII):
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La estructura completa de estos compuestos y relacionados se dan en el J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017-9023. Este artículo se incorpora como referencia.
Actualmente se preparan comúnmente las ecteinascidinas aislándolas de extractos del tunicate marino Ecteinascidin turbinata. El rendimiento es bajo, y se buscó un proceso preparativo alternativo.
Se describió en la patente americana 5,721,362, y ver también en la WO 9812198, un proceso sintético para producir compuestos ecteinascidina. El método reivindicado es largo y complicado. A modo de ilustración, hay 38 ejemplos que describen, cada uno, uno o más pasos en la secuencia sintética para llegar a la ecteinascidina 743.
Se dirige la reivindicación 25 de la patente americana 5,721,362 a un compuesto fenol intermediario de la fórmula (11), a la cual nos referimos también como el intermediario 11 o Int-11. Este tiene la siguiente estructura (II) bis(tetrahidroisoquinolinfenol):
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donde el MOM es un sustituyente metoximetilo y el TBDPS es un sustituyente tert-butildifenilsililo.
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A partir del intermediario 11 es posible sintetizar otro agente antitumoral interesante, la Ftalascidina, ver el Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501, 1999. La Ftalascidina es un derivado bis(tetrahidroisoquinolinfenol) de fórmula (III):
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De manera más general, se describen la Ftalascidina y sus compuestos relacionados en la WO 0018233. La reivindicación 1 se dirige a los compuestos de fórmula:
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donde los grupos sustituyentes definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se eligen cada uno independientemente del grupo consistente en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)R', CO_{2}H, CO_{2}R', alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, el arilo sustituido o sin sustituir, el aralquilo sustituido o sin sustituir, y un heteroaromático sustituido o sin sustituir;
donde cada uno de los grupos R' se elige independientemente del grupo consistente en H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}R CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, el arilo, el aralquilo, y el heteroaromático;
donde cada círculo punteado representa uno, dos o tres dobles enlaces opcionales;
donde R_{7} y R_{8} se pueden unir en un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico;
y donde X_{1} y X_{2} se define cada uno independientemente como antes para R_{1}-R_{8} e incluye además varias definiciones permitidas.
Además los compuestos que se encuentran de forma natural se sabe que pierden un sistema de anillo cíclico puente. Estos incluyen a las safracinas y saframicinas que son antibióticos, antimicrobiales-antitumorales de estructura bis(tetrahidroisoquinolinfenol), y a los productos naturales marinos renieramicinas y xestomicina aisladas de cultivos de microbios o esponjas. Todos ellos tienen una estructura carbono tetrahidroisoquinolina dimérica común. Se pueden clasificar estos compuestos en cuatro tipos, los tipos I a IV, con respecto al patrón de oxidación de los anillos aromáticos.
El tipo I, las isoquinolinquinonas diméricas, es un sistema de fórmula (VIII) que se encuentra más comúnmente en esta clase de compuestos, ver la siguiente tabla I.
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TABLA I Antibióticos Saframicina con estructura de tipo I 
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10 
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11
Los anillos aromáticos de tipo I se observan en las saframicinas A, B y C; G y H; y S se aislaron de Streptomyces lavendulae como componentes minoritarios. Se conoce un derivado ciano de la saframicina A, llamado cianoquinonamina, del japonés Kokai JP-A2 59/225189 y 60/084288. Se produjeron por la S. lavendulae, las saframicinas Y_{3}, Yd_{1}, Ad_{1}, y Yd_{2}, por biosíntesis directa, con un suplemento adecuado del medio de cultivo. Los dímeros de las saframicinas Y_{2b} y Y_{2b-d} que se forman al unir el nitrógeno sobre el C-25 de una unidad al C-14 de la otra, se han producido también en medios de cultivo con suplemento de S. lavendulae. Las saframicinas AR_{1}(=AH_{2},), producto de la reducción microbiana de la saframicina A en el C-25 producidas por el Rhodococcus amidophilus, se prepararon también por reducción química no estereoselectiva de la saframicina A por borohidruro de sodio como una mezcla de epímeros 1:1 seguido por separación cromatográfica [el otro isómero AH_{1} es menos polar]. El nuevo producto de reducción saframicina AR_{3}, la 21-deciano-25-dihidro-saframicina A, (= 25-dihidrosaframicina B) se produjo mediante la misma conversión microbiana. Otro tipo de conversión microbiana de la saframicina A utilizando especies Nocardia produjo saframicina B y la reducción adicional mediante una especie Mycobacterium que produjo la saframicina AH^{1}Ac. Los 25-O-acetatos de la saframicina AH_{2} y AH_{1} también se prepararon químicamente para estudios biológicos.
Los compuestos de tipo I de fórmula (X) se aislaron también de esponjas marinas, ver Tabla II.
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TABLA II Estructuras de compuestos tipo I a partir de esponjas marinas
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Se aislaron las Renieramicinas A-D del extracto antimicrobiano de una esponja, una especie Reniera que se recoge en México, junto con las isoquinolinas renierona monoméricas que se relacionan biogenéticamente y sus compuestos relacionados. Se asignó inicialmente la estructura de la Renieramicina A con la estereoquímica invertida en los carbonos C-3, C-11, y C-13. Sin embargo, el examen cuidadoso de los datos de RMN ^{1}H para los nuevos, compuestos relacionados renieramicinas E y F, que se aislaron también de la misma esponja que se recogió en Palau, mostró que la unión del anillo de las renieramicinas era idéntico al de las saframicinas. Este resultado condujo a la conclusión de que la estereoquímica asignada anteriormente a las renieramicinas A-D debe ser la misma que aquella de las
saframicinas.
Se encontró en una esponja, la xestomicina, una especie de Xestospongia que se recoge de aguas de Sri Lancan.
Los compuestos de tipo II de fórmula (XII) con un anillo de hidroquinona reducido incluyen a las saframicinas D y F, que se aislaron de S. lavendulae, y las saframicinas Mx-1 y Mx-2, que se aislaron de Myxococcus xanthus. Ver Tabla III.
TABLA III Compuestos de Tipo II
14 
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15
Se encontró el esqueleto tipo III en las safracinas A y B antibióticos, que se aislaron de los cultivos Pseudomonas fluorescens. Estos antibióticos de fórmula (XII) consisten en una subunidad tetrahidroisoquinolina-quinona y una subunidad tetrahidroisoquinolinfenol.
16
donde R^{21} es -H en la safracinaa A y es un -OH en la safracinaa B.
Se aisló también de S. lavendulae, la saframicina R, el único compuesto clasificado como de esqueleto Tipo IV. Este compuesto de fórmula (XIII) consistente en un anillo hidroquinona con un ester glicólico de cadena lateral sobre uno de los oxígenos fenólicos, se puede considerar un pro-fármaco de la saframicina A debido a su moderada toxicidad.
17 
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Todos estos compuestos conocidos tienen un sistema fusionado de cinco anillos (A) a (E) como se muestra en la siguiente estructura de fórmula (XIV):
18 
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Los anillos A y E son fenólicos en las ecteinascidinas y algunos otros compuestos, mientras que en otros compuestos, notablemente en las saframicinas, los anillos A y E son quinólicos. En los compuestos conocidos, los anillos B y D son tetrahidro, mientras que el anillo C es perhidro.
Resumen de la invención
De acuerdo con esta invención, se proporcionan compuestos de la fórmula:
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19 
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donde:
R^{1} se elige del grupo compuesto por -CH_{2}-NHR^{a} y -CH_{2}-OR^{a},
donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta del alquil-CO-; el haloalquil-CO-; el haloalquil-O-CO-; el arilalquenil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; el heteroaril-CO- donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno; el alquenil-CO-; y el acilo de aminoácido;
R^{5} es OH; un acetiloxi u otro grupo aciloxi de hasta 4 átomos de carbono.
R^{18} es -OH; y
R^{21} es -CN.
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Además, de acuerdo con esta invención se proporcionan compuestos de la fórmula:
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20
donde:
R^{1} es -CH_{2}-OR^{a},
donde R^{a} se elige a partir del grupo compuesto por el alquil-CO-; el haloalquil-CO-; el cicloalquilalquil-CO-, el haloalquil-O-CO-; el arilalquenil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo, el heteroaril-CO- donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno; el alquenil-CO-; el alquenilo; y el acilo de aminoácido;
R^{5} es -OR'', donde R'' se elige a partir del grupo que compuesto por H; el alquil-CO-; el cicloalquil-CO-; y el haloalquil-CO-; R^{18} es -OR, donde R se elige a partir del grupo que consta de H, el alquil-CO-; el cicloalquilalquil-CO-; y
R^{21} es -CN.
La presente invención proporciona nuevos compuestos con el sistema fusionado de cinco anillos (A) a (E). En particular, proporciona nuevos compuestos que pueden hacerse a partir de intermediarios que se describen en la WO 9812198 o por un nuevo proceso que es parte de esta invención. De este último aspecto, nos referimos a nuestra WO 0069862 publicada el 23 de noviembre del 2000, la cual trata de métodos hemi-sintéticos y nuevos compuestos. La presente solicitud reivindica prioridad a partir de aquel archivo de PCT e incorporamos el texto por referencia en la medida en que existen partes de la descripción que no aparecen en la presente memoria descriptiva.
En la WO 0069862, se describen varias rutas para la preparación de compuestos ecteinascidina, que incluyen a la ecteinascidina 743, así como a los análogos ecteinascidina que incluyen a la ftalascidina. La presente invención se basa parcialmente en el uso de intermediarios de la WO 0069862 para preparar análogos adicionales de las ecteinascidinas.
Realizaciones preferidas
Se encontró que los compuestos de la invención tienen excepcional actividad en el tratamiento de cánceres, como son leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de riñón y melanoma.
Así pues, la presente invención proporciona compuestos para utilizarse en un método de tratamiento de cualquier mamífero, en particular un humano, afectado por cáncer para el que consta la administración al individuo afectado de una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica de la misma.
La presente invención trata también de preparaciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto o compuestos de la invención, así como del proceso para su preparación.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen a cualquier sólido (tabletas, pastillas, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con composiciones apropiadas o administración oral, tópica o parenteral, y que pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier portador u otros compuestos activos fármacológicamente. Estas composiciones pueden necesitar ser estériles cuando se administran parenteralmente.
La administración de estos compuestos o composiciones de la presente invención puede ser por cualquier método apropiado, como es la infusión intravenosa, las preparaciones orales, la administración intraperitoneal o intra venosa. Nosotros preferimos que se utilicen los tiempos de infusión de hasta 24 horas, más preferentemente de 2-12 horas, con mayor preferencia de 2-6 horas. Se desean especialmente los tiempos de infusión cortos que permiten realizar el tratamiento sin una estancia nocturna en el hospital. Sin embargo, las infusiones pueden ser de 12 a 24 horas o mayores si se requiere. Se pueden realizar las infusiones a intervalos apropiados de, por ejemplo 2 a 4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención se pueden liberar por liposomas o encapsulación de nanosferas, en formulaciones de eliminación sostenida o por otros medios de liberación estándar.
La dosis correcta de los compuestos variará de acuerdo a la formulación particular, el modo de aplicación, y el particular situs, huésped y tumor a ser tratado. Se deben tomar en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la condición del huésped, las combinaciones de fármacos, las sensibilidades a la reacción y la severidad de la enfermedad. La administración se puede realizar continuamente o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada.
Los compuestos y composiciones de esta invención se pueden utilizar con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o se pueden proporcionar como una composición separada para administrar al mismo tiempo o en tiempos diferentes. No es particularmente limitada la identidad de los otros fármacos, y como candidatos apropiados se incluye:
a)
Los fármacos con efectos antimitóticos, especialmente aquellos cuyo objetivo son elementos citoesqueleto incluyen a los moduladores microtúbulos como son los fármacos taxano (como es el taxol, el paclitaxel, el taxotere, el docetaxel), las podofilotoxinas o los alcaloides vinca (vincristina, vinblastina):
b)
Los fármacos antimetabolitos como es el 5-fluorouracilo, la citarabina, la gemcitabina, los análogos de la purina como es la pentostatina, el metotrexato;
c)
Los agentes alquilantes como son los nitrógeno mostaza (como es la ciclofosfamida o ifosfamida);
d)
Los fármacos cuyo blanco es el DNA como son los fármacos antraciclina, la adriamicina, la doxorubicina, la farmorubicina o epirubicina;
e)
Los fármacos cuyo objetivo son las topoisomerasas como es el etopósido;
f)
Las hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas como son los estrógenos, los antiestrógenos (el tamoxifen y los compuestos relacionados) y los andrógenos, la flutamida, la leuprorelina, la goserelina, la ciprotrona o el octreotido;
g)
Los fármacos cuyo blanco es la señal de transducción en las células tumorales que incluyen a derivados de anticuerpos como es la herceptina;
h)
Los fármacos alquilantes como son los fármacos de platino (el cis-platino, el carbonplatino, el oxaliplatino, el paraplatino) o las nitrosoureas;
i)
Los fármacos que afectan potencialmente la metástasis de tumores como son los inhibidores de la matriz de la metaloproteinasa;
j)
La terapia de genes y los agentes anti sentido;
k)
Los anticuerpos terapéuticos;
l)
Otros compuestos bioactivos de origen marino, particularmente las didemninas como es la aplidina;
m)
Los análogos de esteroides, en particular la dexametasona;
n)
Los fármacos anti-inflamatorios, en particular la dexametasona;
o)
Los fármacos anti-eméticos, en particular la dexametasona;
p)
Los protectores de músculo esquelético, como es la L-carnitina o los precursores de amino ácidos.
Se extiende la presente invención también a los compuestos de la invención para utilizarse en un método de tratamiento, y para el uso de los compuestos en la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de esta invención incluyen a los compuestos que no tienen un grupo hidroxilo en la posición del C-18. Además, los compuestos de esta invención incluyen a los compuestos que no tienen un sustituyente dicarboximidometilo, como es el ftalimidometilo, en la posición del C-1. En particular, proporcionamos compuestos activos donde el sustituyente X_{1} no es como se muestra en la penúltima línea de la página 19 de la WO0018233.
En un aspecto, los análogos de esta invención son típicamente de fórmula (XVIIb):
21 
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donde:
R^{1} es un grupo aminometileno opcionalmente protegido o derivado, un grupo hidroximetileno opcionalmente protegido o derivado;
R^{4} es -H;
R^{5} es o -OH;
R^{7} y R^{8} juntos forman un grupo -O-CH_{2}-O-;
R^{14a} y R^{14b} son ambos -H; y
R^{15} es -H;
R^{21} es -CN;
y derivados que incluyen el acilo, derivados del mismo especialmente donde R^{5} es el acetiloxilo u otro grupo aciloxilo de hasta 4 átomos de carbono.
En la presente invención, una clase clave de productos tiene la fórmula general (XX):
22
donde R^{1} es un grupo amidometileno; R^{5} es un pequeño oxilo de cadena lateral; y R^{21} es un grupo ciano. R^{5} es un grupo acetoxilo; y R^{21} es un grupo ciano. R^{1} incluye amidometilenos mono- y di-N-sustituidos así como otros amidometilenos cíclicos, y otros grupos para R^{5} incluyen además grupos acilo C_{1}-C_{4}, así como grupos alquilo C_{1}-C_{4}.
En la presente invención, una clave clásica de intermediarios y análogos incluye al Intermediario 11 y tiene la fórmula general (XXI):
23
donde Prot^{1} y Prot^{2} son los grupos protectores del hidroxilo, de preferencia diferentes. Para el intermediario 11 por sí mismo, el grupo Prot^{1} es un grupo metoximetilo, y Prot^{2} es un grupo t-butildifenilsililo.
A la luz de las explicaciones precedentes, se puede ver que la presente invención proporciona nuevos análogos y nuevos compuestos intermediarios. Dependiendo del anillo A, los compuestos incluyen los de la fórmula (XXIIb):
24
donde:
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} es una versión protegida o derivada de -CH_{2}NH_{2} o -CH_{2}OH y R^{4} es -H;
R^{5} es -OH o una versión protegida o derivada de tal grupo;
R^{14a} y R^{14b} son ambos -H;
R^{12} es -CH_{3};
R^{15} es -H;
R^{18} es -OH o una versión protegida o derivada de tal grupo; y R^{21} es -CN.
Respectivamente, cada versión derivada de los grupos es como se define.
En una realización, preferiblemente al menos R^{1}, R^{5} o R^{18} es un grupo protegido o derivado.
En una variante de esta invención, el grupo R^{1} no es un sustituyente tert-butildifenilsililo y/o el grupo R^{18} no es un grupo metoximetiloxilo.
Una clase preferida de intermediarios incluye a los compuestos que nosotros identificamos como el compuesto 25, de fórmula:
25 
\vskip1.000000\baselineskip
La clase preferida es así de la fórmula general donde el grupo MOM es reemplazado por cualquier otro grupo protector, y/o el grupo alilo es remplazado por cualquier otro grupo protector.
Otros intermediarios que se prefieren incluyen a los compuestos que nosotros identificamos como los compuestos 17, 43 y 45.
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Otros derivados N-acilo se pueden hacer rápidamente a partir del compuesto 45 y son una parte importante de esta invención. Los grupos acilo apropiados incluyen a aquellos que se mencionaron previamente. Los compuestos que corresponden al 21-hidroxilo son también útiles y están entre los compuestos activos que hemos encontrado.
\newpage
A partir de los datos de actividad y otras consideraciones, se puede ver que los compuestos activos de esta invención incluyen una clase preferida de compuestos de la fórmula general (XXIII):
27
donde
R^{1} es como se definió previamente y es de preferencia un grupo aminometileno derivado de tamaño moderado;
R^{5} es como se definió previamente y es de preferencia un grupo hidroxilo derivado de bajo tamaño; y
R^{12} es -CH_{3}-; y
R^{21} es un grupo ciano.
R^{21} es un grupo hidroxilo.
R^{1} es adecuadamente un grupo hidrofóbico y el cual carece así de una función amino libre, hidroxilo u otra función hidrofílica. R^{1} es típicamente un grupo -CH_{2}-NH_{2}-CO-R^{a}, donde R^{a} es como se define pero preferiblemente tiene un tamaño de cadena lineal de menos de 20 átomos, de mayor preferencia menor de 15 o 10 átomos, donde un 1,4-fenilo se cuenta como un tamaño de cadena de cuatro átomos y consideraciones similares se aplican a otros grupos cíclicos (por ejemplo, el 1,2-ciclohexilo es de tamaño de cadena de dos), y la cadena lineal de menos de 10, 15 o 20 átomos puede por sí misma ser sustituida. En particular, los datos sugieren que hay que alcanzar un equilibrio entre no tener dicho grupo R^{a}-CO- y tener un grupo de gran tamaño.
En una variación, preferimos que R^{1} esté libre de grupos cíclicos, especialmente de grupos aromáticos. En una variación relacionada, la presente invención no prepara los compuestos que están descritos en el artículo Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496-3501, 1999, incorporada como referencia. Nuestros grupos preferidos para R^{1} excluyen a los sustituyentes que corresponden a CH_{2}R_{2} que se muestran en la Tabla 1 de ese artículo, específicamente a los grupos A, B, C y D para R_{2}.
R^{5} es de preferencia un grupo acetilo.
En los compuestos particularmente preferidos, el grupo R^{1} es acetilado sobre un grupo -NH_{2}, y por ejemplo los derivados N-acilo se pueden formar a partir de grupos -CH_{2}NH_{2}- y CH_{2}NH-aa. Los derivados acilo pueden ser N-acilo o derivados N-tioacilo de ellos. Los grupos acilo pueden ser de fórmula -CO-R^{a}, donde R^{a} es como se definió y se elige para conocer el criterio indicado.
Los grupos acilo apropiados incluyen al alanilo, el arginilo, el aspartilo, el asparagilo, el cistilo, el glutamilo, el glutaminilo, el glicilo, el histidilo, el hidroxipropilo, el isoleucilo, el leucilo, el lisilo, el metionilo, el fenilalanilo, el prolilo, el serilo, el treonilo, el tironilo, el triptofilo, el tirosilo, el valilo, así como otros grupos acilo de amino ácidos, que pueden ser L- o D-. Se prefiere derivar a dichos grupos acilo de amino ácidos sobre el grupo amino para dar hidrofobicidad.
En una variación, el grupo R^{1} es un grupo hidroximetileno derivado. Se aplican consideraciones similares como con el grupo aminometileno derivado.
La invención se extiende a compuestos donde los diversos sustituyentes alrededor del anillo se definen como en la WO 0018233. Así, como apropiado, se pueden elegir los sustituyentes en los presentes compuestos, entre otras posibilidades a partir de H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O, alquilo C_{1}-C_{6}, el arilo sustituido o sin sustituir, el aralquilo sustituido o sin sustituir, y el heteroaromático sustituido o sin sustituir;
En donde cada uno de los grupos R' se elige independientemente a partir del grupo consistente en H, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, el alquilo C_{1}-C_{6}, el fenilo, el bencilo y el heteroaromático.
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Los sustituyentes de halógeno apropiados en los compuestos de la presente invención incluyen al F, Cl, Br y I.
Los grupos alquilo tienen preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de mayor preferencia de 1 a 8 átomos de carbono aproximadamente, y se prefiere aún más de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Se prefieren particularmente los grupos alquilo metilo, etilo y propilo incluyendo el isopropilo en los compuestos de la presente invención. Como se utiliza aquí, el término alquilo, a no ser modificado, se refiere tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos constarán al menos de tres miembros del anillo de carbono.
Los grupos alquenilo y alquinilo que se prefieren en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a 12 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, se prefiere aún más de 2 a 6 átomos de carbono, incluso se prefiere más 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo como se utilizan aquí se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque se prefieren más generalmente los grupos no cíclicos lineales o ramificados.
Los grupos alcoxilo que se prefieren en los compuestos de la presente invención incluyen a los grupos que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, de más preferencia de 1 a 8 átomos de carbono, se prefiere aún más de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos tioalquilo que se prefieren en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefieren más particularmente los grupos tioalquilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos sulfinil alquilo en los compuestos de la presente invención incluyen a aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y se prefiere aún más de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren más particularmente los grupos sulfinil alquilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos sulfonil alquilo en los compuestos de la presente invención incluyen a aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO_{2}) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y se prefiere aún más de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren más particularmente los grupos sulfonil alquilo que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos amino alquilo incluyen a aquellos grupos que tienen uno o más amino grupos primarios, secundarios y/o terciarios, y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y se prefiere aún más de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, incluso de mayor preferencia de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los grupos amino secundario y terciario en general se prefieren más que los grupos aminos primarios.
Los grupos heteroaromáticos apropiados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos que se eligen de los átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, el cumarinilo incluyendo el 8-cumarinilo, el quinolinilo incluyendo el 8-quinolinilo, el piridilo, el pirazinilo, el pirimidilo, el furilo, el pirrolilo, el tienilo, el tiazolilo, el oxazolilo, el imidazolilo, el indolilo, el benzofuranilo y el benzotiazol. Los grupos heteroacíclicos apropiados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos que se eligen de los átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, el tetrahidrofuranilo, el tetrahidropiranilo, el piperidinilo, el morfolino y a los grupos pirrolindinilo.
Los grupos aril carbocíclicos apropiados en los compuestos de la presente invención incluyen a los compuestos de anillo simple o múltiple, que incluye a los compuestos anillo múltiple que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo carbocíclico contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Específicamente los grupos arilo carbocíclico que se prefieren incluyen al fenilo, incluyendo los fenilos sustituidos, como es el fenilo 2-sustituido, el fenil 3-sustituido, el fenil 2,3-sustituido, el fenil 2,5-sustituido, el fenil 2,3,5-sustituido y el fenil 2,4,5-sustituido, incluyendo cuando uno o más de los sustituyentes del fenilo es un grupo electro atractor como es el halógeno, el ciano, el nitro, el alcanoílo, el sulfinilo, el sulfonilo y sus semejantes; el naftilo que incluye el 1-naftilo y 2-naftilo; el bifenilo; el fenantrilo; y el antracilo.
Cualquier referencia para grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refiere a la parte específica que se puede sustituir en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos apropiados, por ejemplo, halógenos como es el flúor, el cloro, el bromo y el yodo; el ciano; el hidroxilo; el nitro; el azido; el alcanoílo como es un grupo C1-6 alcanoílo como es el acilo y sus semejantes; el carboxamido; los grupos alquilo incluyen a aquellos grupos que tienen de 1 a 2 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y de mayor preferencia de 1-3 átomos de carbono; los grupos alquenilo y alquinilo que incluyen a los grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 carbonos o desde 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono; los grupos alcoxi que tienen aquellos grupos que tienen uno o más enlaces oxígeno y desde 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono; los grupos ariloxi como es el fenoxilo; los grupos tioalquilo que incluyen a aquellas partes que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; los grupos sulfinil alquilo que tienen aquellas partes con uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono; los grupos sulfonil alquilo que incluyen a aquellas partes que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; los grupos amino alquilo como son los grupos que tienen de 1 o más átomos de N y desde 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono; los grupos aril carbocíclicos que tienen de 6 o más carbonos, particularmente el fenilo (por ejemplo, R puede ser una unidad bifenilo sustituida o sin sustituir); y grupos aralquilo como es el bencilo.
Sin ser exhaustivos, en términos de una fórmula:
28
Los compuestos que se prefieren de esta invención tienen una o más de las siguientes definiciones:
R_{1} es -OR, donde R es H, -alquil-CO-, especialmente acetilo (siendo el alquilo hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 12 átomos de carbono, y especialmente un número impar de átomos de carbono como es 3, 5, 7 y 9), cicloalquil-alquil-CO- y especialmente los grupos alquilo con un grupo ciclohexilo terminal y hasta seis átomos de carbono adicionales en la cadena lateral, o un grupo protector, especialmente el metoximetilo, y R_{1} es más especialmente OH.
R_{2} es metoxi
R_{3} es metilo
R_{4} es hidrógeno
R_{5} es metilo
R_{6} es -OH
X_{1} es -NHR', -NH-aa-R' o -OR' donde aa es un grupo amino ácido protegido con acilo opcionalmente, especialmente la alanina, la fenilalanina, la cisteína, la prolina, la valina, la arginina, el triptófano u otro amino ácido. Otras posibilidades para X_{1} incluyen -N(R')_{2}, -N(R')-aa-R', y -N-(aa-R')_{2}. En el caso de cualquier grupo -aa-R', el R' está usualmente sobre el grupo amino del amino ácido, y pueden ser ahí dos de dichos sustituyentes. R' es de preferencia H; el alquil-CO- (siendo el alquilo hasta 25 átomos de carbono, tal como hasta 17, 19 o 21 átomos de carbono y de preferencia un número impar de átomos de carbono que corresponden a un ácido carboxílico graso de número par de átomos de carbono de lo contrario un número bajo de átomos de carbono como es de 1 a 6), especialmente CH_{3}-(CH_{2})n-CO- donde n es por ejemplo 1, 2, 4, 12 o 16; el alquenilo, especialmente el alilo; el haloalquil-CO-, especialmente CF_{3}-CO-; el cicloalquil-alquil-CO, de preferencia agrupaciones alquilo con un grupo ciclohexilo terminal y hasta seis átomos de carbono adicionales en la cadena lateral, especialmente el ciclohexil-(CH)n-CO- donde n es por ejemplo 1 o 2; el haloalquil-O-CO-, especialmente el tricloroetoxicarbonilo; el arilalquil-CO- o arilalquenil-CO- especialmente fenil-metil/etil/vinil-CO-, donde se puede sustituir el arilo como en el trifluorometilcinamoílo; opcionalmente el heteroaril-CO- sustituido, donde los sustituyentes y el grupo heterocíclico son como se discutió en otro lugar, como en el 2-cloronicotinoílo; el alquenil-CO- especialmente el crotonilo; el aminoalquil-CO- sustituido opcionalmente, particularmente el acil amino ácido, especialmente la alanina, la fenilalanina, la cisteína, la prolina, la valina, la arginina, el triptófano u otro amino ácido, o un derivado de ellos, como es el Boc-fenilalanina, la valina, la prolina, la arginina o el triptófano, o como en la fenetilalanina, el trifluoroetilacetilalanina, el trifluorodiacetilalanina e isómeros de los mismos, o el diacetil- o dipropionil-trifluoroacetil, o como Cbz-Val- o un grupo nocionalmente derivado a partir de la cisteína y siendo de fórmula general Prot^{SH}-S-CH_{2}-C(=NOProt^{OH})-CO- o Prot^{SH}-S-CH=C(-OProt^{OH})-CO donde Prot^{SH} y Prot ^{OH} son grupos protectores para tiol y para hidroxilo, especialmente donde Port^{SH} es Fm y Prot^{OH} es metoxi para la primera fórmula o MOM para la segunda fórmula; u otras posibilidades como es un grupo protector como en un alcoxicarbonilo como es el Boc, o PhNR'CS. Los diversos grupos que se pueden sustituir como se indicó en otro lugar en esta especificación.
R^{7} y R^{8} son -O-CH_{2}-O-
R^{9} es metilo.
X_{1} es -OR'', donde R'' es de preferencia H; el alquil-CO-, especialmente el acetilo; el alquenilo, especialmente el alilo; el alquenil-O-CO, especialmente el alil-O-CO-; el haloalquil-CO-, especialmente el trifluorometilcarbonilo o el clorometilcarbonilo o el 2-cloroetilcarbonilo o el perfluoropropilcarbonilo.
Son de especial interés los compuestos donde:
R_{1} es -OR, donde R es H o acetilo, el alquil-CO-, especialmente el n-propil-CO-, y R_{1} es más especialmente -OH.
R_{2} es metoxi.
R_{3} es metilo.
R_{4} es hidrógeno.
R_{5} es metilo.
R_{6} es -CN.
X_{1} es -NHR', donde R' es de preferencia alquenilo, especialmente el alilo, el alquil-CO- (el alquilo siendo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO- donde n es por ejemplo 1 a 6, y más especialmente 1 a 4); el cicloalquil-alquil-CO- o arilalquenil-CO- especialmente CH_{3}-CH=CH-CO-; el acil amino ácido, especialmente CbZ-Val-; el heteroaril-CO- sustituido opcionalmente, especialmente el 2-cloropiridinilcarbonilo;
O X_{1} es -NH-aa-R' donde aa es alanina, la fenilalanina, el triptófano o la valina; R' es un amino sustituyente y es arilalquil-CO- especialmente el fenetilcarbonilo o bencilcarbonilo; el alquil-CO- (siendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO- donde n es por ejemplo de 1 a 6 y más especialmente 1, 2 o 4) el alquenil-CO- especialmente CH_{3}-CH=CH-CO-; o un grupo protector especialmente el alquiloxi-CO como en el Boc;
O X_{1} es -OR' donde R' es de preferencia al alquil-CO- (siendo el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente CH_{3}-(CH_{2})_{n}-CO- donde n es por ejemplo de 1 a 6, y más especialmente 2) el arilalquil-CO- o el arilalquenil-CO- especialmente el fenetilcarbonilo, el fenilvinilcarbonilo o el trifluorometilcinamoílo.
R_{7} y R_{8} son -O-CH_{2}-O-.
R_{9} es metilo.
X_{2} es -OR'', donde R'' es H; el acetilo, el aliloxicarbonilo, el clorometilcarbonilo o el perfluoropropilcarbonilo; y R'' es más especialmente H; el acetilo o el aliloxicarbonilo.
Las realizaciones especialmente preferidas de la presente invención son los nuevos compuestos similares a la ecteinascidina con las siguientes estructuras generales I, II, III, IV y V que se prepararon a partir de los compuestos 17, 25, 43 y 45 derivados de la cianosafracina B.
El compuesto 25 corresponde al intermediario sintético 3 descrito en la patente americana No 6,124,292.
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Realizaciones preferidas incluyen un compuesto de una fórmula elegida a partir de la siguiente estructura general I:
29
donde R^{a}, R^{5}, R^{18}, R^{1} y R^{21} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
30
31 
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Realizaciones preferidas incluyen también un compuesto de una fórmula elegida a partir de la siguiente estructura general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\newpage
donde R^{a}, R^{5}, R^{18}, R^{1}, y R^{21} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
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33 
\newpage
Realizaciones preferidas incluyen un compuesto de una fórmula de la siguiente estructura general I:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
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donde R^{b}, R^{5}, R^{1}, R^{18} y R^{21} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
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36 
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Realizaciones preferidas también incluyen un compuesto de una fórmula de la siguiente estructura general II:
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37 
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donde R^{b}, R^{5}, R^{1}, R^{18} y R^{21} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
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38 
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Realizaciones preferidas incluyen también un compuesto de una fórmula elegida a partir de las siguientes estructuras generales (III) y (IV):
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39 
\newpage
donde R^{'}, X_{2}, R_{1}, y R_{6} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
40 
\newpage
Realizaciones preferidas también incluyen un compuesto de una fórmula de la siguiente estructura general V:
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41 
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donde X_{2}, R_{1}, R_{6} y R' se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
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42
43
En los compuestos de esta invención, R' es típicamente el aminometileno, el amidometileno o R^{1} con R^{4} forma un grupo (IV) o (V). Los grupos amidometilenos apropiados incluyen a aquellos de la fórmula -CH_{2}-NH-CO-CHCH_{3}-NH_{2} derivados de la alanina, y de grupos similares derivados de otros amino ácidos, en particular, ambos D y L, la glicina, la valina, la leucina, la isoleucina, la fenilalanina, la tirosina, el triptófano, la metionina, la cisteína, el aspartato, la asparagina, el ácido glutámico, la glutamina, la lisina, la arginina, la prolina, la serina, la treonina, la histidina y la hidroxiprolina. Una fórmula general para el grupo R^{1} es entonces -CH_{2}-NH-aa, donde aa indica un grupo acil amino ácido.
Se puede acilar el grupo R^{1} sobre un grupo -NH_{2}, y por ejemplo los derivados N-acilo se pueden formar a partir de grupos -CH_{2}NH_{2} y -CH_{2}-NH-aa. Los derivados acilo pueden ser N-acilo o los derivados N-tioacilo de ellos, tan bien como amidas cíclicas. Los grupos acilo pueden ser ilustrativamente el alcanoílo, el haloalcanoílo, el arilalcanoílo, el alquenoílo, el heterociclilacilo, el aroílo, el arilaroílo, el haloaroílo, el nitroaroílo, u otros grupos acilo. Los grupos acilo pueden ser de fórmula -CO-R^{a}, donde R^{a} pueden ser diversos grupos como es el alquilo, el alcoxilo, el alquileno, el arilalquilo, el arilalquileno, el acil amino ácido, o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con un halógeno, un ciano, un nitro, un carboxialquilo, un alcoxilo, un arilo, un ariloxilo, un heterociclilo, un heterocicliloxi, un alquilo, un amino o un amino sustituido. Otros agentes acilantes incluyen a los isotiocianatos, como es el arilisotiocianato, en particular el fenil isocianato.
Los grupos alquilo, alcoxilo o alquileno de R^{a} tienen apropiadamente de 1 a 6 o 12 átomos de carbono, y pueden ser lineales, ramificados o cíclicos. Los grupos arilo son típicamente el fenilo, el bifenilo o el naftilo. Los grupos heterociclilo pueden ser aromáticos o parcialmente o completamente insaturados y tienen apropiadamente de 4 a 8 átomos en el ciclo, de mayor preferencia 5 o 6 átomos en el anillo, con uno o más heteroátomos que se eligen a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno.
Sin ser exhaustivos, los grupos R^{a} típicos incluyen al alquilo, el haloalquilo, el alcoxialquilo, el haloalcoxialquilo, el arilalquileno, el haloalquilarilalquileno, el acilo, el haloacilo, el arilalquilo, el aquenilo y el amino ácido. Por ejemplo, R^{a}-CO- puede ser el acetilo, el trifluoroacetilo, el 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, el isovalerilcarbonilo, el trans-3-(trifluorometil)cinamoílcarbonilo, el heptafluorobutirilcarbonilo, el decanoílcarbonilo, el trans-cinamoílcarbonilo, el butirilcarbonilo, el 3-cloropropionilcarbonilo, el cinamoílcarbonilo, el 4-metilcinamoílcarbonilo, el hidrocinamoílcarbonilo, o el trans-hexenoílcarbonilo, o el alanilo, el arginilo, el aspartilo, el asparagilo, el cistilo, el glutamilo, el glicilo, el histidilo, el hidroxipropilo, el isoleucilo, el leucilo, el lisilo, el metionilo, el fenilalanilo, el prolilo, el serilo, el treonilo, el tironilo, el triptofilo, el tirosilo, el valilo, así como otros grupos acil amino ácidos menos importantes, así como es el ftalimido u otras amidas cíclicas.
Se pueden encontrar otros ejemplos entre los grupos protectores listados.
Los compuestos donde -CO-R^{a} se deriva de un amino ácido e incluyen un grupo amino pueden por sí mismos formar derivados acilo. Los comandos N-acilo apropiados incluyen a los dipéptidos que forman en turno derivados N-acilo.
En un aspecto importante de esta invención se proporcionan preferiblemente compuestos de la fórmula:
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44
donde:
R^{1} se elige del grupo que consta de -CH_{2}-NHR^{a} y -CH_{2}-OR^{a},
donde R^{a} se elige del grupo que consta del alquil-CO-; el haloalquil-CO-; el haloalquil-O-CO-; el arilalquenil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; el heteroaril-CO- donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno; el alquenil-CO-; y el acilo de aminoácido;
R^{5} es OH; acetiloxilo u otro grupo aciloxilo de hasta 4 átomos de carbono.
R^{18} es -OH; y
R^{21} es -CN.
En otro aspecto importante de esta invención, se proporcionan preferiblemente compuestos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
45
donde:
R^{1} es -CH_{2}-OR^{a},
donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta del alquil-CO-; el haloalquil-CO-; el cicloalquilalquil-CO-, el haloalquil-O-CO-; el arilalkenil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo, el heteroaril-CO- donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno; el alquenil-CO-; el alquenilo; y el acilo de aminoácido;
R^{5} es -OR'', donde R'' se elige a partir del grupo que consta de H; el alquil-CO-; el cicloalquil-CO-; y el haloalquil-CO-; R^{18} es -OR, donde R se elige a partir del grupo compuesto por H, el alquil-CO-; el cicloalquilalquil-CO-; y
R^{21} es -CN.
\newpage
Típicamente dicho compuesto de esta invención es de fórmula:
46
Donde R^{1}, R^{5}, R^{18}, y R^{21} son como se definieron.
En dichos compuestos preferidos de esta invención, R^{1} puede ser -CH_{2}-NHR^{a}.
R^{a} puede ser aa-R^{b} donde aa es un acil amino ácido y R^{b} es como se definió para R^{a}. El acil amino ácido es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{a}.
En los compuestos preferidos adicionales, R1 es -CH_{2}-NH-aa-R^{b} donde aa es un amino ácido y R^{b} es un hidrógeno, el grupo protector; el arilalquenil-CO-; el haloalquil-CO-; el alquil-CO-; el arilalquil-CO-; o el acil amino ácido. Dichos compuestos incluyen a aquellos donde R^{1} es -CH_{2}-NH-aa-R^{b} donde aa es alanina y Rb es hidrógeno, el Boc, el PhNHCS-, CF_{3}CO-, PhNAcCS-, el trifluorocinamoílo, el cinamoílo, el C_{3}F_{7}CO-, el butirilo, el 3-cloropropionoílo, el hidroxicinamoílo, el hexanoílo, el fenilacetilo, la CbZ-val o acetilo; el -CH_{2}-aa-R^{b} donde aa es valina y R^{b} es Cbz o Boc; -CH_{2}-aa-R^{b} donde aa es la fenilalanina y R^{b} es el Boc; -CH_{2}-aa-R^{b} donde aa es la prolina y R^{b} es el Boc; el -CH_{2}-aa-R^{b} donde aa es la arginina y R^{b} es el Boc; o -CH_{2}-aa-R^{b} donde aa es el triptófano y R^{b} es el Boc.
R^{1} puede ser -CH_{2}-NR^{a}-aa-R^{b} donde aa es un amino ácido, R^{a} es el alquil-CO- y R^{b} es el haloalquil-CO. Dichos compuestos incluyen a aquellos donde R^{1} es -CH_{2}-NR^{a}-aa-R^{b} donde aa es la acetilalanina, R^{a} es el acetilo o el butirilo, y R^{b} es CF_{3}-CO-.
R^{1} puede ser -CH_{2}-NHR^{a} donde R^{a} es el hidrógeno, el grupo protector, el alquil-CO-; el alquenil-CO-; el arilalquenil-CO-; el arilalquil-CO-; el heteroaril-CO-; el cicloalquilalquil-CO-; o el alquenilo.
Dichos compuestos incluyen a aquellos donde R^{1} es -CH_{2}-NHR^{a} donde R^{a} es el hidrógeno, el Troc, el acetilo, el isovaleroílo, el decanoílo, el cinamoílo, el hidrocinamoílo, el fenilacetilo, el propionilo, el miristoílo, el estearoílo, el hexanoílo, el crotonoílo, el cloronicotinoílo, el ciclohexilacetilo, el ciclohexilpropionilo o el alilo.
R^{1} puede ser -CH_{2}-OR^{a} donde R^{a} es el hidrógeno, una cisteína protegida, un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH_{2}-C(=NOProt^{NH})-CO-, donde Prot^{SH} y Prot^{NH} son grupos protectores para tiol y para amino; un grupo protector; un alquil-CO-, un arialquil-CO-; un arialkenil-CO-;
un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH_{2}-C(=NOProt^{OH})-CO- donde Prot^{SH} y Prot^{OH} son grupos protectores para tiol y para hidroxilo; o un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH=C(-OProt^{OH})-CO-, donde Prot^{SH} y Prot^{OH} son grupos protectores para tiol y para hidroxilo. Dichos compuestos incluyen aquellos donde R^{1} es -CH_{2}-OR^{a} donde R^{a} es hidrógeno; S-Fm-O-TBDMS-cisteína, un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH_{3}-C(NHProt^{NH})-CO-, donde Prot^{SH} es Fm y Prot^{OH} es Troc; TBDPS; un butirilo; un trifluorometilcinamoílo; un cinamoílo; un hidrocinamoílo; un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH_{2}-C(=NOProt^{OH})-CO- donde Prot^{SH} es Fm y Prot^{OH} es metoxi; o un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH=C(-OProt^{OH})-CO-, donde Prot^{SH} es Fm y Prot^{OH} es MOM.
En estos compuestos preferidos, R^{5} es apropiadamente -OR'', donde R'' es H; el alquil-CO donde el alquilo tiene un número impar de átomos de carbono, w-ciclohexilalquil-CO; o un grupo protector.
En estos compuestos preferidos, R^{18} es apropiadamente -OR, donde R es H, el alquil-CO-; o un grupo protector;
En una variación que se refiere a productos intermediarios, el anillo A se modifica para incorporar la sub-estructura mostrada como fórmula (XX) o (XXI), discutida más adelante.
En otra variación en relación a intermediarios, el grupo R^{1} puede ser -CH_{2}O-CO-CFu-CH_{2}-S-Prot^{3}, derivado a partir de un compuesto de fórmula (XIX), donde Prot^{3} y Fu tienen los significados indicados. En tal caso, R^{7} y R^{8} a partir del grupo oximetileneoxilo. El grupo R^{18} está normalmente protegido. Normalmente R^{21} es ciano.
De preferencia R^{15} es el hidroxi. Los derivados O-acilo son apropiadamente derivados alifáticos O-acilo, especialmente derivados acilo de 1 a 4 átomos de carbono, y típicamente un grupo O-acetilo, en particular en la 
\hbox{posición
5.}
Los grupos protectores apropiados para los fenoles y grupos hidroxilo incluyen a los éteres y ésteres, como es el alquilo, el alcoxialquilo, el ariloxialquilo, el alcoxialcoxialquilo, el alquilsililalcoxialquilo, el alquiltioalquilo, el ariltioalquilo, el azidoalquilo, el cianoalquilo, el cloroalquilo, el heterociclo, el arilacilo, el haloarilacilo, el cicloalquilalquilo, el alquenilo, el cicloalquilo, el alquilarilalquilo, el alcoxiarilalquilo, el nitroarilalquilo, el haloarilalquilo, el alquilaminocarbonilarilalquilo, el alquilsulfinilarilalquilo, el alquilsililo y otros éteres, y el arilacilo, el carbonato de arilalquilo, el carbonato alifático, el carbonato de alquilsulfinilarilalquilo, el carbonato de alquilo, el carbonato de aril haloalquilo, el carbonato de aril alquenilo, el carbamato de arilo, el fosfinil alquilo, el alquilfosfinotiolilo, el sulfonato de aril alquilo y otros ésteres. Se pueden sustituir dichos grupos opcionalmente con los grupos previamente mencionados en R^{1}.
Los grupos protectores apropiados para las aminas incluyen a los carbamatos, las amidas, y otros grupos protectores, como es el alquilo, el arilalquilo, el sulfo- o el halo-aril alquilo, el haloalquilo, el alquilsililalquilo, el arilalquilo, el cicloalquilalquilo, el alquilarilalquilo, el heterociclilalquilo, el nitroarilalquilo, el acilaminoalquilo, el nitroarilalquenilo, el heterociclilalquenilo, el heterociclilo, y otros carbamatos, y el alcanoílo, el haloalcanoílo, el arilalcanoílo, el alquenoílo, el heterociclilacilo, el aroílo, el arilaroílo, el haloaroílo, el nitroaroílo, y otras amidas, así como el alquilo, el alquenilo, el alquilsililalcoxialquilo, el alcoxialquilo, el cianoalquilo, el heterociclilo, el alcoxiarilalquilo, el cicloalquilo, el nitroarilo, el arilalquilo, el alcoxi- o hidroxi-arilalquilo, y muchos otros grupos. Se pueden sustituir opcionalmente dichos grupos con los grupos previamente mencionados en R^{1}.
Los ejemplos de dichos grupos protectores se dan en las siguientes tablas.
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52
Los ejemplos de los métodos de esta invención que se prefieren serán primeramente considerados con referencia a los productos de partida 45, 43 y 25. Se apreciará que los sustituyentes particulares, en particular en las posiciones C-5 y C-18, pueden variar en vista de la presente revelación.
Los métodos que se prefieren para producir los compuestos de fórmula I, II, III, IV y V se describen abajo en los siguientes esquemas de reacción de grupos sustituyentes típicos.
Esquema I
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Como se ilustra en el esquema I el primer paso para producir los compuestos que se prefieren (I) (donde R_{1} = OH, X_{2} = OAc y R_{6} = CN o OH) de la presente invención a partir del compuesto 45 es la conversión de alto rendimiento del grupo amino al grupo amido.
Después de la acilación del grupo amino el segundo paso es la transformación del grupo CN en un grupo -OH por reacción con nitrato de plata en AcCN/H_{2}O.
La preparación de los otros compuestos de la fórmula general I de la presente invención que inicia desde el compuesto 17 se describe abajo (Esquema 4).
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Esquema 2
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Como se ilustra en el esquema 2 otro grupo de derivados interesantes con fórmula II (donde R_{1} = OH, X_{2} = OAc y R_{6} = CN o OH) se pueden obtener a partir del compuesto 43 utilizando la siguiente secuencia. La acilación del grupo amino para proporcionar la correspondiente amida y la transformación del grupo CN en un grupo -OH por reacción con nitrato de plata en AcCN/H_{2}O.
Se describe abajo la preparación de los otros compuestos de la fórmula general II de la presente invención que inicia desde el compuesto 17 (Esquema 4).
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Esquema 3
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El procedimiento que se prefiere para producir los compuestos de la fórmula III es la transformación del compuesto 25 en su correspondiente derivado de ester por acilación del grupo -OH, la desprotección del grupo fenol seguido por la acetilación y desprotección del grupo MOM para proporcionar el correspondiente ester seguido por la transformación del grupo CN en un grupo -OH por reacción con nitrato de plata en AcCN/H_{2}O para dar el compuesto de fórmula III (donde R_{1} = OH, X_{2} = OAc y R_{6} = CN o OH).
Se pueden preparar otros compuestos de fórmulas generales I y II de la presente invención a partir del compuesto 17 vía el intermediario amina 120 como se describe en el esquema 4.
\newpage
Esquema 4
56
Los siguientes compuestos adicionales de la presente invención (que incluyen por ejemplo 140 y 141) se prepararon iniciando a partir de la cianosafracina B (2) como se describe en detalle en los ejemplos (Esquema 5).
Esquema 5
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Como apreciará rápidamente un experto en la técnica, los esquemas de reacción descritos aquí se pueden modificar y/o combinar de varias formas, y los compuestos generados por lo tanto se deben considerar como parte de esta invención. En particular el material de partida y/o los reactivos y las reacciones pueden variar para adaptarse a otras combinaciones de los grupos sustituyentes en las fórmulas I, II y III.
En un aspecto relacionado, un compuesto conocido, la safracina B, también referida como quinonamina, se utiliza en síntesis hemisintética para dar los presentes compuestos.
De manera más general, dicho proceso semi sintético permite la formación de intermediarios, estructuras derivadas y relacionadas de ecteinascidina y otros compuestos tetrahidroisoquinolinfenol iniciando a partir de los alcaloides naturales bis(tetrahidroisoquinolina). Los productos de partida apropiados para el proceso semi sintético incluyen a la clase de antibióticos de saframicina y safracina que están disponibles a partir de diferentes caldos de cultivo, y también la clase de compuestos reineramicina y xestomicina disponibles a partir de esponjas marinas.
Una fórmula general (XV) para los compuestos de partida es como sigue:
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Donde:
R^{1} es un grupo amidometileno como es -CH_{2}-NH-CO-CR^{25a}R^{25b}R^{25c} donde R^{25a} y R^{25b} forman un grupo ceto o uno es -OH,-NH_{2} o -OCOCH_{3} y el otro es -CH_{2} COCH_{3},-H,-OH o -OCOCH_{3}, dado que cuando R^{25a} es -OH o -NH_{2} entonces R^{25b} no es OH, y R^{25c} es -H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o R^{1} es un grupo aciloxi metileno como es -CH_{2}-O-CO-R, donde R es -C(CH_{3})=CH-CH_{3} o -CH_{3};
R^{5} y R^{8} se eligen independientemente de -H,-OH o -OCOCH_{2}OH, o R^{5} y R^{8} son ambos ceto y el anillo A es un anillo p-benzoquinona;
R^{14a} y R^{14b} son ambos -H o uno es -H y el otro es -OH,-OCH_{3} o -OCH_{2} CH_{3}, o R^{14a} y R^{14b} forman juntos un grupo ceto;
R^{15} y R^{18} se eligen independientemente de -H o -OH, o R^{5} y R^{8} son ambos ceto y el anillo A es un anillo p-benzoquinona; y
R^{21} es -OH o -CN.
Se proporciona abajo una fórmula más general para esta clase de compuestos:
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donde los grupos sustituyentes que se definen por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10} se eligen cada uno independientemente del grupo consistente en H, OH, OCH_{3}, CN, =O, CH_{3};
donde X son las diferentes funcionalidades amida o éster contenidas en los productos naturales que se mencionan;
en donde cada círculo punteado representa uno, dos o tres dobles enlaces opcionales.
Así, para los compuestos de acuerdo a la presente invención, nosotros describimos ahora rutas hemisintéticas para la producción de intermediarios que incluye al intermediario 11 y así para la producción de los compuestos ecteinascidina así como compuestos ftalascidina y compuestos adicionales. Cada una de las rutas hemisintéticas consta de un número de pasos de transformación para llegar al producto deseado. La invención no está limitada a los compuestos hechos por las rutas que son ejemplificadas, y se pueden proporcionar rutas alternativas, por ejemplo, cambiando el orden de los pasos de transformación, como sea apropiado.
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En particular, esta hemi síntesis supone el suministro de un producto de partida 21-ciano de fórmula general (XVI):
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donde R^{1}, R^{5}, R^{8}, R^{14a}, R^{14b}, R^{15} y R^{18} son como se definieron.
Otros compuestos de fórmula (XVI) con diferentes sustituyentes en la posición-21 pueden representar también posibles productos de partida. En general, es un candidato cualquier derivado capaz de producir por desplazamiento nucleofílico del grupo 21-hidroxi de compuestos de fórmula (XV) en donde R^{21} es un grupo hidroxilo. Los ejemplos de sustituyentes en 21 apropiados incluyen pero no están limitados a:
un grupo mercapto;
un grupo tioalquilo (el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono);
un grupo tioarilo (el grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y que siendo no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes que se eligen de por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos mercapto y grupos nitro); un grupo amino;
un mono-o dialquilamino (el o cada grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono):
un grupo mono o diaril amino (el o cada grupo arilo es como se definió anteriormente en relación a los grupos tioarilo);
un grupo \alpha-carbonilalquilo de fórmula -C(R^{a})(R^{b})-C(=O)R^{c}, donde
R^{a} y R^{b} se eligieron a partir de átomos de hidrógeno; de grupos alquilo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, grupos arilo (como se definió anteriormente en relación a grupos tioarilo) y grupos aralquilo (en los que un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono se sustituye por un grupo arilo como se definió anteriormente en relación a los grupos tioarilo), con la condición de que o R^{a} o R^{b} sea un átomo de hidrógeno;
R^{c} se eligió a partir de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, los grupos arilo (en el que un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono está sustituido por un grupo arilo como se definió anteriormente en relación a los grupos tioarilo), un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo mono- o dialquilamino como se definió anteriormente.
Así, en un aspecto más general, la hemisíntesis trata de procesos donde el primer paso es para formar un 21-derivado utilizando un reactivo nucleofílico. Nos referimos a dichos compuestos como compuestos 21-Nuc.
La presencia del grupo 21-ciano se requiere para alguno de los productos finales, notablemente la ecteinascidina 770 y la ftalascidina, mientras que para otros productos finales actúa como grupo protector que puede convertirse en otro sustituyente, tal como el grupo 21-hidroxilo de la ecteinascidina 743 o el 21-hidroxiftalascidina. La adopción del compuesto 21-ciano como producto de partida estabiliza efectivamente a la molécula en los siguientes pasos sintéticos, hasta que esta es eliminada. Otros compuestos 21-Nuc pueden ofrecer ésta y otras ventajas.
En un importante aspecto, la presente invención consiste en el uso de un compuesto de 21-ciano de la fórmula general (XVI) en la preparación de compuestos bis o tris-(tetrahidroisoquinolinefenol). Los productos que se pueden preparar incluyen intermediarios como el Intermediario 11, y las ecteinascidinas y ftalascidinas, al igual que compuestos nuevos y conocidos de estructura relacionada.
Los productos de partida que se prefieren incluyen a aquellos compuestos de fórmula (XV) o (XVI) donde tanto R^{14a} como R^{14b} son hidrógeno. Los productos de partida que se prefieren también incluyen a los compuestos de fórmula (XV) o (XVI) donde R^{15} es hidrógeno. Además, los productos de partida que se prefieren incluyen a aquellos compuestos de fórmula (XV) o (XVI) donde el anillo E es un anillo fenólico. Los productos de partida incluyen además a los compuestos de fórmula (XV) o (XVI) donde al menos uno, y mejor al menos dos o tres de R^{5}, R^{8}, R^{15} y R^{18} no es hidrógeno.
Los ejemplos de productos de partida apropiados para esta invención incluyen a la saframicina A, la saframicina B, la saframicina C, la saframicina G, la saframicina H, la saframicina S, la saframicina Y_{3}, la saframicina Yd_{1}, la saframicina Ad_{1}, la saframicina Yd_{2}, la saframicina AH_{2}, la saframicina AH_{2} Ac, la saframicina AH_{1}, la saframicina AH_{1} Ac, la saframicina AR_{3}, la renieramicina A, la renieramicina B, la renieramicina C, la renieramicina D, la renieramicina E, la renieramicina F, la xestomicina, la saframicina D, la saframicina F, la saframicina Mx-1, la saframicina Mx-2, la safracina A, la sascacina B y la saframicina R. Los productos de partida que se prefieren tienen un grupo ciano en la posición 21 para el grupo R^{21}.
En un aspecto que se prefiere particularmente, para el proceso de hemisíntesis se aplican los pasos de transformación a la safracina B:
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Safracina B
La safracina B presenta un sistema de anillo muy relacionado con las ecteinascidinas. Este compuesto tiene la misma estructura pentaciclo y el mismo padrón de sustitución en el anillo aromático de la derecha, el anillo E. La safracina B también presenta similitudes muy cercanas a algunos de los intermediarios sintéticos en la síntesis total de ET-743, particularmente al intermediario 11. Se puede transformar dicho intermediario en Et-743 utilizando un método bien establecido. La conversión sintética de la safracina B en el intermediario 11 proporcionará por lo tanto un método hemi sintético para obtener ET-743.
El Intermediario 11 se puede obtener a partir del compuesto safracina B, y compuestos derivados del Intermediario 11, particularmente compuestos de ecteinascidina. Además proporcionamos ftalascidina obtenida a partir de Safracina B. La invención también se refiere al uso de la Safracina B para la producción del Intermediario 11, ftalascidina, compuestos de ecteinascidina y los otros intermediarios de la invención. La invención también se refiere a los compuestos descritos aquí derivados a partir de otros materiales de partida sugeridos, y el uso de esos compuestos en la producción de dichos compuestos.
Se puede hacer el intermediario11 a partir de este compuesto safracina B, y los compuestos de esta invención derivados del intermediario 11.
Los productos de partida que más se prefieren de esta invención tienen un grupo 21-ciano. El compuesto que comúnmente se prefiere más de la presente invención es el compuesto de fórmula 2. Este compuesto se obtiene directamente a partir de la safracina B y es considerado un intermediario clave en el proceso hemisintético.
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Compuesto 2
En un aspecto relacionado, nosotros suministramos la cianosafracina B por fermentación de una cepa productora de safracina B de Pseudomonas fluorescens, y estimulando el caldo de cultivo utilizando el ión cianuro. La cepa que se prefiere de Pseudomonas fluorescens es la cepa A2-2, FERM BP-14, que se emplea en el procedimiento de EP 055,299. Una fuente apropiada del ión cianuro es el cianuro de potasio. En un tratamiento típico, el caldo se filtra y se agrega el exceso del ión cianuro. Después de un intervalo apropiado de agitación, tal como 1 hora, el pH se vuelve alcalino, por ejemplo a pH 9,5; y una extracción orgánica da un extracto crudo que puede además purificarse para dar la cianosafracina B.
La safracina B incluye una cadena lateral alanilo. En un aspecto de la invención, encontramos que la protección del grupo amino libre con un grupo Boc puede proporcionar grandes ventajas.
En general, la conversión del compuesto de partida 21-ciano a un análogo de la ecteinascidina de esta invención se puede llevar a cabo de acuerdo con nuestra solicitud de patente en co trámite PCT que se publica como WO 0187895 que también reivindica la prioridad a partir del archivo PCT que se publica como WO 0069862 publicado el 23 de Noviembre del 2000, y que trata de los métodos hemisintéticos y de los nuevos compuestos.
Típicamente la hemisíntesis de un análogo de esta invención implica:
a) La conversión si es necesario de un sistema quinona para el anillo E en un sistema fenol
b) La conversión si es necesario de un sistema quinona para el anillo A en un sistema fenol;
c) La conversión del sistema fenol para el anillo A en el anillo dioximetilenofenol;
y
d) la derivatización apropiada, como es la acilación.
El paso (a), la conversión si es necesario de un sistema quinona para el anillo E en un sistema fenol, se puede efectuar por el procedimiento de reducción convencional. Un sistema de reactivo apropiado es el hidrógeno con un catalizador de paladio sobre carbono, aunque se pueden emplear otros sistemas reductores.
El paso (b), la conversión si es necesario de un sistema quinona para el anillo A en un sistema fenol es análogo al paso (a), y no son necesarios más detalles.
El paso (c), la conversión del sistema fenol para el anillo A en el anillo dioximetilenofenol, se puede efectuar en varias formas, posiblemente a través del paso (b). Por ejemplo, se puede demetilar un anillo A quinona en el sustituyente metoxi en la posición 7 y reducir a una dihidroquinona y atraparse con un reactivo electrofílico como es el CH_{2} Br_{2}, el BrCH_{2} Cl, o un reactivo divalente similar que produce directamente el sistema de anillo dioximetileno, o con un reactivo divalente como es el tiocarbonildiimidazol que produce un sistema de anillo sustituido dioximetileno que se puede convertir en el anillo deseado.
La derivatización en el paso (d) puede incluir la acilación por ejemplo con un grupo R^{a}-CO- así como una conversión del grupo 12-NCH_{3} a 12-NH o 12-NCH_{2}CH_{3}. Se puede efectuar dicha conversión antes o después de los otros pasos, utilizando los métodos disponibles.
De manera ilustrativa, es ahora posible transformar la cianosafracina B en una forma más sencilla y corta para hacer nuevos análogos. Se puede transformar la Cianosafracina B en el intermediario 25;
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y a partir de este derivado es posible introducir análogos adicionales de esta invención.
Otro método transforma la cianosafracina B en el intermediario 25 a través de una secuencia de reacciones que implican esencialmente (1) la eliminación del grupo metoxi que se encuentra en el anillo A, (2) la reducción del anillo A y la formación del grupo dioximetileno en un paso, (3) la hidrólisis de la función amida que se encuentra en el carbono 1, (4) la transformación del grupo amino resultante en el grupo hidroxilo.
La conversión del compuesto 2-ciano en el intermediario 25 supone usualmente los siguientes pasos (ver el esquema II):
La formación del compuesto protegido de fórmula 14 al reaccionar 2 con el anhídrido del tert-butoxicarbonilo;
La conversión de 14 en el compuesto diprotegido de fórmula 15 al hacer reaccionar con el éter bromometilmetilo y diisopropiletil amina en acetonitrilo;
La eliminación selectiva del grupo metoxi del sistema quinona en 15 para obtener el compuesto de fórmula 16 al reaccionar con una solución metanólica de hidróxido de sodio;
La transformación de 16 en el compuesto dioximetileno de fórmula 18 al emplear la siguiente secuencia preferida:
(1) el grupo quinona del compuesto 16 se reduce con el 10% de Pd/C bajo atmósfera de hidrógeno; (2) el intermediario hidroquinona se convierte en el compuesto dioximetileno de fórmula 17 al hacer reaccionar con bromoclorometano y carbonato de cesio bajo atmósfera de hidrógeno; (3) el compuesto 17 se transforma en el compuesto de fórmula 18 al proteger el grupo hidroxilo libre como es un grupo OCH_{2}R. Esta reacción se realiza con BrCH_{2}R y carbonato de cesio, donde R puede ser arilo, CH=CH_{2}, OR' etc.
La eliminación del tert-butoxicarbonilo y de los grupos protectores metiloximetilo de 18 para producir el compuesto de fórmula 19 al hacer reaccionar con una solución de HCl en dioxano. Esta reacción también se realiza al mezclar 18 con una solución del ácido trifluoroacético en diclorometano;
La formación del compuesto tiourea de fórmula 20 al hacer reaccionar 19 con fenilisotiocianato;
La conversión del compuesto de fórmula 20 en el compuesto amina de fórmula 21 al hacer reaccionar con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano;
La transformación del compuesto de fórmula 21 en el N-Troc derivado 22 al hacer reaccionar con cloroformato de tricloroetilo y piridina;
La formación del compuesto hidroxilo protegido de fórmula 23 al hacer reaccionar 22 con el éter bromometilmetilo y diisopropiletilamina;
La transformación del compuesto de fórmula 23 en el N-H derivado 24 al hacer reaccionar con ácido acético y zinc;
La conversión del compuesto de fórmula 24 en el compuesto hidroxilo de fórmula 25 por reacción con nitrito de sodio en ácido acético. Alternativamente, se puede utilizar tetróxido de nitrógeno en una mezcla de ácido acético-anhídrido acético, seguido por el tratamiento con hidróxido de sodio.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema II
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La conversión del compuesto intermediario 25 en otro análogo de esta invención se obtiene entonces fácilmente, como se ilustró por ejemplo en el esquema III, que implica usualmente los siguientes pasos:
La transformación del compuesto de fórmula 24 en el derivado 30 al proteger la función hidroxilo primario con (S)-N-2,2.2-tricloroetoxicarbonil-S-(9H-fluoren-9-ilmetil) cisteína 29;
La conversión del compuesto protegido de fórmula 30 en el derivado fenol 31 por ruptura del grupo alilo con hidruro de tributil estaño y dicloropaladio-bis (trifenilfosfina).
La transformación del compuesto fenol de fórmula 31 en el compuesto de fórmula 32 por oxidación con anhídrido bencenselénico a baja temperatura;
65
La ruta descrita anteriormente para transformar al intermediario 25 se puede modificar convenientemente para formar otros derivados.
En más detalle, la conversión del compuesto de partida 21-ciano en un producto relacionado de esta invención, como es uno de fórmula (XX), implica usualmente los siguientes pasos:
a) la conversión si es necesario de un sistema quinona para el anillo E en un sistema fenol
b) la formación del grupo -R^{5} en la posición 5- en el anillo A;
c) la formación del grupo R^{1} en la posición 1- en el anillo B; y
d) la conversión si es necesario de un sistema quinona para el anillo A en el sistema fenol;
e) la conversión del sistema fenol para el anillo A en el anillo metilendioxifenol.
Estos pasos tienen muchas similitudes con los pasos dados previamente. El paso c) implica típicamente formar un grupo -CH_{2} NH_{2} en la posición 1- y acilar éste.
Se puede hacer la fthlascidina utilizando los intermediarios descritos en la conversión de la cianosafracina B en el intermediario 25. Por ejemplo, los intermediarios 21 y 17 son productos de partida apropiados para hacer ftalascidina y otros análogos de esta invención.
Como se muestra en el esquema V, el proceso para la formación sintética de ftalascidina inicia a partir del intermediario 21 que comprende los pasos secuenciales de:
La transformación de 21 en el compuesto de fórmula 27 por reacción con anhídrido ftálico en diclorometano y carbonildiimidazol.
La conversión de 27 en ftalascidina al hacer reaccionar con el hidruro de terbutilestaño y dicloro paladio-bis(trifenilfosfina) o medio básico, seguido por reacción con cloruro de acetilo.
Esquema V
66
Como se muestra en el esquema VI, el proceso para la formación sintética de fthlascidina que inicia a partir del intermediario 17 comprende los pasos secuenciales de:
La acetilación del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula 17 con cloruro de acetilo y piridina para dar el compuesto intermediario acetilado de fórmula 42;
La eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo y el grupo protector metiloximetilo de 42 para producir el compuesto de fórmula 43 al hacer reaccionar con una solución de HCl en dioxano. Se puede realizar también esta reacción al mezclar 42 con una solución del ácido trifluoroacético en diclorometano;
La formación del compuesto de tiourea de fórmula 44 al hacer reaccionar 43 con fenilisotiocianato;
La conversión del compuesto de fórmula 44 en el compuesto amina de fórmula 45 al hacer reaccionar con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano;
La transformación de 45 en ftalascidina por reacción con anhídrido ftálico en diclorometano y carbonildiimidazol.
Se pueden hacer otros análogos por ejemplo de 43 o 45 de una manera similar.
Esquema VI
67
La conversión del compuesto 21-ciano al intermediario 11 o un intermediario relacionado de fórmula (XXI) implica usualmente los siguientes pasos:
a) la conversión si es necesario de un sistema quinona para el anillo E en un sistema fenol
b) la formación del grupo -OProt^{1}en la posición 18, en el anillo E;
c) la formación del grupo -CH_{2}-OProt^{2} en la posición 1-, en el anillo B; y
d) la conversión si es necesario de un sistema quinona para el anillo A en el sistema fenol
e) la conversión del sistema fenol para el anillo A en el anillo metilendioxifenol.
El paso (b), la formación del grupo -OProt^{1} en la posición 18- en el anillo E, es una reacción de protección típica para un grupo fenol, y no se necesitan hacer comentarios especiales. Las condiciones apropiadas se eligen dependiendo de la naturaleza del grupo protector. Los otros pasos son similares a las otras reacciones.
El paso (b), la formación del grupo -CH_{2}-OProt^{2} en la posición 1- del anillo B, se realiza normalmente al formar un grupo -CH_{2} NH_{2} en la posición 1- y convertir entonces la función amino en una función hidroxilo y protegerlo. Así, cuando el grupo de partida tiene un grupo R^{1} que es -CH_{2}-NH-CO-CR^{25a}R^{25b}R^{25c} entonces es cuestión de eliminar el grupo N-acilo. Cuando el producto de partida tiene un grupo R^{1} que es -CH_{2}-O-CO-R entonces no es necesario un cambio para el producto ecteinascidina donde el sustituyente R^{1} es el mismo. Para otros productos, es cuestión de eliminar el grupo O-acilo. Diversos procedimientos son apropiados para dichas de-acilaciones. En una variación, se lleva a cabo la de-acilación y la conversión a una función hidroxilo en un paso. A partir de entonces, se puede acilar el grupo hidroxilo o de otra forma convertirse para dar el grupo R^{1} apropiado.
La patente U.S. de Nº 5,721,362 describe los métodos sintéticos para hacer ET-743 a través de una larga síntesis multipasos. Uno de los intermediarios de esta síntesis es el intermediario 11. Utilizando la cianosafracina B como producto de partida es posible llegar al intermediario 11 proporcionando una forma mucho más corta de hacer dichos intermediarios y por lo tanto mejorando el método para hacer ET-743.
Se puede convertir la Cianosafracina B en el intermediario 25 por los métodos descritos anteriormente. A partir del intermediario 25 es posible llegar al intermediario 11 utilizando los siguientes pasos, que se ven en el esquema VII.
La formación del compuesto hidroxilo protegido de fórmula 26 al hacer reaccionar 25 con cloruro de tert-butildife-
nilsililo en la presencia de una base;
La ruptura final del grupo alilo con el hidruro de tributil estaño y dicloropaladio-bis (trifenilfosfina) en 26 que conduce a la formación del intermediario 11.
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Esquema VII
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68 
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Una realización del proceso sintético de la presente invención para transformar la safracina B en el intermediario 11 es una modificación y extensión del esquema VIII y comprende los pasos secuénciales de:
La conversión estereoespecífica del compuesto Safracina B en el compuesto de fórmula 2 por el reemplazo selectivo de OH por CN al hacer reaccionar con KCN en medio ácido;
La formación del compuesto tiourea de fórmula 3 al hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con el fenil isotiocianato;
La conversión del compuesto tiourea de fórmula 3 en la acetamida de fórmula 5 por una hidrólisis en medio ácido seguida por la adición de anhídrido acético. El compuesto amina intermediario de fórmula 4 se puede aislar al neutralizar la hidrólisis en medio ácido con bicarbonato de sodio, pero este intermediario es altamente inestable, y es transformado rápidamente en una imina cíclica de 5 miembros, llamado el compuesto 6;
La formación del compuesto protegido de fórmula 7 al hacer reaccionar con el éter bromometilmetilo y diisopropiletilamina en diclorometano;
La de-metilación selectiva del grupo metoxi del sistema quinona del compuesto de fórmula 7 en el compuesto de fórmula 8 al hacer reaccionar con una solución metanólica de hidróxido de sodio;
La transformación del compuesto de fórmula 8 en el compuesto metilenedioxi-de fórmula 9 por la siguiente secuencia preferida: (1) el grupo quinona del compuesto 8 se reduce con el 10% de Pd/C bajo atmósfera de hidrógeno; (2) se convierte el intermediario hidroquinona en el compuesto dioximetileno de fórmula 9 al hacer reaccionar con bromoclorometano y carbonato de cesio bajo atmósfera de hidrógeno; (3) se transforma el compuesto de fórmula 9 en el compuesto de fórmula 10 al proteger el grupo hidroxilo libre como el grupo OCH_{2} R, al hacer reaccionar con BrCH_{2}R y carbonato de cesio, donde R puede ser el arilo, CH=CH_{2}, OR' etc.;
La conversión del grupo acetamida del compuesto de fórmula 10 en el correspondiente grupo hidroxilo de fórmula 11 por reacción con tetróxido de nitrógeno en una mezcla de ácido acético y acetato acético seguido por el tratamiento con hidróxido de sodio; se puede utilizar alternativamente nitrito de sodio en una mezcla de anhídrido acético-ácido acético, seguido por el tratamiento con el hidróxido de sodio; alternativamente el grupo acetamida del compuesto de fórmula 10 se puede convertir en el grupo amina primario al hacer reaccionar con hidrazina o con Boc_{2}O, DMAP seguido por hidrazina; se puede convertir dicha amina primaria en el correspondiente grupo hidroxilo (compuesto de fórmula 11) por una conversión oxidativa de la amina primaria en el correspondiente aldehído con 4-formil-1-metilpiridinio bencensulfonato u otro ión piridinio, seguido por DBU u otro tratamiento con base y posterior hidrolización, y seguido por la reducción del aldehído al correspondiente grupo hidroxilo con hidruro de aluminio y litio u otro agente reductor;
La formación del compuesto protegido de fórmula 26 al hacer reaccionar con cloruro de t-butildifenilsililo y dimetilaminopiridina en diclorometano;
La formación del compuesto protegido de fórmula 26 en el intermediario 11 por desprotección del grupo protector del OCH_{2}R, al reaccionar bajo condiciones de reducción o condiciones ácidas. Los procedimientos típicos son con paladio negro bajo atmósfera de hidrógeno o TFA acuoso, o hidruro de tributil estaño y dicloro bis (trifenilfosfina palladio).
En aún otra modificación preferida, se pueden transformar los compuestos ciano de Fórmula 2 en el intermediario 11 utilizando una extensión del esquema II, que supone los pasos adicionales de:
La formación del compuesto hidroxilo protegido de fórmula 26 al hacer reaccionar 25 con cloruro de tert-butildife-
nilsililo en la presencia de una base;
La ruptura final del grupo alilo con el hidruro de terbutil estaño y dicloropaladio -bis (trifenilfosfina) en 26 que conduce a la formación del intermediario 11.
Así, es posible transformar la cianosafracina B en algunos intermediarios y derivados con potencial actividad terapéutica antitumoral. Estos intermediarios se pueden realizar iniciando desde los compuestos ya descritos, o utilizando rutas alternativas.
Los intermediarios aquí descritos contienen el compuesto 47, y un número de derivados amida hechos al utilizar los compuestos 45 o 43.
En el esquema VIII se describe la formación del compuesto 47 utilizando la siguiente secuencia:
La formación del compuesto tiourea de fórmula 3 al hacer reaccionar el compuesto de fórmula 2 con fenil isotiocianato;
La conversión del compuesto tiourea de fórmula 3 en la acetamida de fórmula 5 por una hidrólisis en medio ácido seguido por la adición de anhídrido acético. El compuesto intermediario amina de fórmula 4 se puede aislar al neutralizar la hidrólisis en medio ácido con bicarbonato de sodio, pero este intermediario es altamente inestable, y se transforma rápidamente en una imina cíclica de cinco miembros, llamada el compuesto 6;
La formación del compuesto protegido de fórmula 7 al hacer reaccionar con bromometilmetil éter y diisopropiletilamina en diclorometano;
La demetilación selectiva del grupo metoxi del sistema quinona del compuesto de fórmula 7 en el compuesto de fórmula 8 al hacer reaccionar con una solución metanólica de hidróxido de sodio;
La transformación del compuesto de fórmula 8 en el compuesto dioximetileno-de fórmula 10 por la secuencia preferida siguiente: (1) el grupo quinona del compuesto 8 se reduce con el 10% Pd/C bajo atmósfera de hidrógeno; (2) intermediario hidroquinona se convierte en el compuesto metilen-dioxi de fórmula 9 al hacer reaccionar con bromoclorometano y carbonato de cesio bajo atmósfera de hidrógeno; (3) se transforma el compuesto de fórmula 9 en el compuesto de fórmula 10 al proteger el grupo hidroxilo libre como un grupo aliloxi, al hacer reaccionar con bromuro de alilo y carbonato de cesio;
La transformación del compuesto de fórmula 9 en el acetil derivado 46 por reacción con cloruro de acetilo en piridina;
La transformación del compuesto de fórmula 46 en el compuesto protegido 47 por reacción con ácido hidroclorhídrico en dioxano.
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Esquema VIII
69
Se hacen otros derivados del intermediario amida útil iniciando con el intermediario 45 ya descrito utilizando el siguiente esquema:
Esquema IX
70
El segundo paso es opcional. Este proceso es una parte importante de la invención, particularmente cuando el grupo R es un grupo R^{a} como se definió previamente. Además, el esquema VIII se puede ampliar fácilmente a la posible preparación de compuestos de fórmula (XXIII), por inclusión en el producto de partida de un grupo diferente en la posición-5, ya sea un grupo deseado directamente para el producto o un grupo que se puede eliminar o modificar de otra forma para dar el grupo deseado.
A partir del compuesto 45 se puede hacer un grupo de análogos a través de la siguiente secuencia:
La acilación en el grupo amino del compuesto de fórmula 45 por un amplio rango de derivados acilo para proporcionar las correspondientes amidas, donde los grupos acilo que se prefieren son el acetilo, el cloruro de cinamoílo, el cloruro de p-trifluorocinamoílo, el cloruro de isovalerilo, el fenilisotiocianato o los amino ácidos, o los otros ejemplos previamente dados de los grupos R^{a}CO-.
La transformación del grupo CN en un grupo OH al hacer reaccionar con nitrato de plata en una mezcla de AcN/H_{2}O.
Otros derivados intermediarios amida útiles se hacen iniciando a partir del intermediario ya descrito 43 utilizando el siguiente esquema:
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Esquema X
71 
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Se puede obtener a partir del compuesto 43 otro grupo de derivados interesantes utilizando la siguiente secuencia:
(a) La acilación el grupo amino del compuesto de fórmula 43 por un amplio rango de derivados de acilo donde los grupos acilo que se prefieren son el acetilo, el cloruro de cinamoílo, el cloruro de p-trifluorocinamoílo, el cloruro de isovalerilo, o los amino ácidos, o los otros ejemplos previamente dados de los grupos R^{a}CO-.
(b) La transformación del grupo CN en un grupo OH por reacción con nitrato de plata en una mezcla de AcN/H_{2}O.
Pensando en los compuestos activos, un proceso importante de acuerdo con la presente invención es como sigue:
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72 
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donde R^{5} para el producto final es como se definió para el compuesto (XXII) y puede ser diferente en el producto de partida y convertido así como parte del proceso,
R^{18} es un grupo hidroxilo en el producto final pero puede ser un grupo hidroxilo protegido en el producto de partida y convertido así como parte del proceso,
R^{12} para el producto final puede ser el mismo que en el producto de partida o puede ser convertido así como parte del proceso,
R^{21} es como se definió para el producto final y si un grupo hidroxilo puede ser formado a partir de un grupo ciano como parte del proceso,
R^{8} es como se definió y puede ser además acetilado como parte del proceso para dar un producto final con un grupo R^{a} acilado como se discutió.
R^{5} es preferiblemente un grupo oxiacetilo u otro grupo oxiacilo pequeño en el producto de partida y no cambia en la reacción. R^{18} es preferiblemente un grupo hidroxilo en el producto de partida y no cambia en la reacción. R^{12} es preferiblemente -NCH_{3}- en el producto de partida y no cambia en la reacción. R^{21} en el producto final es como se definió y si un grupo hidroxilo se puede formar a partir de un grupo ciano como parte del proceso. R^{a} es en el producto final preferiblemente como se definió en relación al compuesto de fórmula (XXIII).
Otro método importante de esta invención incluye a la reacción:
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Otro método importante de esta invención incluye a la reacción:
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Otro método importante de esta invención incluye a la reacción donde un grupo aminometileno R^{1} se convierte al grupo hidroximetileno.
Otro método importante de esta invención incluye a la reacción para preparar un compuesto 21-ciano de fórmula (XVI) que comprende hacer reaccionar un compuesto (XV):
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donde R^{1}, R^{5}, R^{8}, R^{14a}, R^{14b}, R^{15} y R^{18} son como se definieron y R^{21} es un grupo hidroxilo, con una fuente de ion cianuro, para dar el compuesto 21-ciano deseado.
Además, los procesos que utilizan otros compuestos que contienen nucluófilos, para producir compuestos similares de fórmula (XVI) donde también se plantea la posición-21 protegida por otro grupo nucleofílico, un grupo 21-Nuc. Por ejemplo un compuesto 21-Nuc de fórmula (XVI) con un sustituyente alquilamino en la posición 21 se puede producir al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) en donde R^{21} es un grupo hidroxilo con un alquilamino apropiado. Se puede producir también un compuesto 21-Nuc de fórmula (XVI) con un sustituyente tioalquilo en la posición -21 al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) en donde R^{21} es un grupo hidroxilo con un tioalcano apropiado. Alternativamente, se puede producir un compuesto 21-Nuc de fórmula (XVI) con un sustituyente \alpha-carbonilalquilo en la posición -21 al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV) en donde R^{21} es un grupo hidroxilo con un compuesto carbonilo apropiado, típicamente en la presencia de una base. Están disponibles otras rutas sintéticas para otros compuestos 21-Nuc.
Otra reacción importante de esta invención implica el tratamiento de un producto 21-ciano de esta invención para formar un compuesto 21-hidroxilo. Dichos compuestos tienen interesantes propiedades in vivo.
Para evitar dudas, las estereoquímicas indicadas en esta especificación de patente se basan en nuestro entendimiento de la correcta estereoquímica de los productos naturales. Para el alcance de que un error sea descubierto en la estereoquímica asignada, entonces la apropiada corrección necesita hacerse en la fórmula dada através de esta especificación de patente. Además, hasta el punto de que la síntesis sea capaz de modificación, esta invención se extiende a los estereoisómeros.
Actividad citotóxica 
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Actividad citotóxica
98
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Tumores sólidos
100
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103
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106
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110 
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Ejemplos de la invención
La presente invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
111
A una solución de 2 (21.53 g, 39.17 ml) en etanol (200 ml), se añadió anhídrido de tert-butoxicarbonilo (7.7 g, 35.25 ml) y se agitó la mezcla durante 7 h a 23ºC. Después, se concentró la reacción al vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, hexano: acetato de etilo 6:4) obteniéndose 14 (20.6 g, 81%) en forma de un sólido amarillo.
Rf: 0.52 (acetato de etilo: CHCl_{3} 5:2).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.49 (s, 1H), 6. 32 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.34 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18-3.00 (m, 5H), 2.44 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.86 (d, J = 5.7 Hz, 3H)
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185.5, 180.8, 172.7. 155.9, 154.5, 147.3. 143.3. 141.5, 135.3, 130.4, 129.2, 127.5, 120.2, 117.4, 116.9, 80.2, 60.7, 60.3, 58.5, 55.9, 55.8, 54.9, 54.4, 50.0, 41.6, 40.3, 28.0, 25.3, 24.0, 18.1, 15.6, 8.5.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{43} N_{5} O_{8}: 649.7. Encontrado (M+H)^{+}: 650.3.
Ejemplo 2
112
A una solución agitada de 14 (20.6 g, 31.75 ml) en CH_{3}CN (159 ml), se añadieron diisopropiletilamina (82.96 ml, 476.2 ml), bromuro de metoximetileno (25.9 ml, 317.5 ml) y dimetilaminopiridina (155 mg, 1.27 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 23ºC durante 24 h. Se neutralizó la reacción a 0ºC con HCl 0.1N acuoso (750 ml) (pH = 5), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 400 ml). Se secó la fase orgánica (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, con un gradiente de hexano: acetato de etilo 4:1 a hexano: acetato de etilo 3:2) obteniéndose 15 (17.6 g, 83%) en forma de un sólido amarillo.
Rf: 0.38 (hexano: acetato de etilo 3:7).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.73 (s, 1H), 5.35 (bs, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.50 (bs, 1H), 4.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (bs, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 5H), 2.46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 0.93 (d, J = 5.1 Hz, 3H)
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185.4, 180.9, 172.4, 155.9, 154.5, 149.0, 148.4, 141.6. 135.1, 131.0, 129.9, 127.6, 124.4, 123.7, 117.3, 99.1, 79.3, 60.7, 59.7, 58.4, 57.5, 56.2, 55.9, 55.0, 54.2, 50.0, 41.5, 39.9, 28.0, 25.2, 24.0. 18.1, 15.6, 8.5.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{47} N_{5} O_{9}: 693.8. Encontrado (M+H)^{+}: 694.3.
Ejemplo 3
113
A un matraz que contenía 15 (8 g, 1.5 ml) en metanol (1.6 l) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (3.2 l) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 2 h a esta temperatura y después, se neutralizó con HCl 6M hasta pH = 5. Se neutralizó la mezcla con acetato de etilo (3 x 1 l) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, con un gradiente de CHCl_{3} a CHCl_{3}: acetato de etilo 2:1) obteniéndose 16 (5.3 mg, 68%).
Rf: 0.48 (CH_{3} CN: H_{2}O 7:3, RP-C18)
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.73 (s, 1H), 5.43 (bs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (bs, 1H), 4.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 2.7 Hz 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.80-3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 3H). 3.41-3.39 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 5H), 2.49 (d, J = 18.6 Hz 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.00 (br d, J = 6.6 Hz 3H)
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 184.9, 180.9, 172.6, 154.7, 151.3, 149.1, 148.6, 144.7, 132.9, 131.3, 129.8, 124.5, 123.7, 117.3, 116.8, 99.1, 79.4, 59.8, 58.6, 57.7, 56.2, 55.6, 54.9, 54.5, 50.1, 41.6, 40.1, 28.0, 25.3, 24.4, 18.1, 15.7, 8.0.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{35} H_{45} N_{5} O_{9}: 679.7. Encontrado (M+H)^{+}: 680.3
Ejemplo 4
114
A una solución desgasificada del compuesto 16 (1.8 g, 2.64 ml) en DMF (221 ml) se añadió Pd/C al 10% (360 mg) y se agitó bajo H_{2} (presión atmosférica) durante 45 min. Se filtró la reacción a través de celite bajo argón, a un matraz que contenía Cs_{2} CO_{3} anhidro (2.58 g, 7.92 ml). Después, se añadió bromoclorometano (3.40 ml 52.8 ml), y se selló el tubo y se removió a 100ºC durante 2 h. Se enfrió la reacción, se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró la capa orgánica y se secó (sulfato de sodio) obteniéndose 17 en forma de un aceite marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rf: 0.36 (hexano: acetato de etilo 1:5, SiO_{2}).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.68 (s, 1H), 6.05 (bs, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.40 (bs, 1H), 5.31-5.24 (m, 2H), 4.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.07 (bs, 1H), 4.01 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.64-2.96 (m, 5H), 2.65 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172.1, 162.6, 154.9, 149.1, 145.7, 135.9, 130.8, 130.7, 125.1, 123.1, 117.8, 100.8, 99.8, 76.6, 59.8, 59.2, 57.7, 57.0, 56.7, 55.8, 55.2, 49.5, 41.6, 40.1, 36.5, 31.9, 31.6, 29.7, 28.2, 26.3, 25.0, 22.6, 18.2, 15.8, 14.1, 8.8.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{47} N_{5} O_{9}: 693.34. Encontrado (M+H)^{+}: 694.3.
Ejemplo 5
115
A un matraz que contenía una solución de 17 (1.83 g, 2.65 ml) en DMF (13 ml), se añadieron Cs_{2} CO_{3} (2.6 g, 7.97 ml), y bromuro de alilo (1.15 ml, 13.28 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a 23ºC durante 1 h. Se filtró la reacción a través de un filtro de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica y se concentró (sulfato de sodio). Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, CHCl_{3}: acetato de etilo 1:4) obteniéndose 18 (1.08 mg, 56%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.36 (CHCl_{3}: acetato de etilo 1:3).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.70 (s, 1H), 6.27-6.02 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.37 (dd, J_{1} = 1.01 Hz, J_{2} = 16.8 Hz, 1H), 5.40 (bs, 1H), 5.25 (dd, J_{1} = 1.0 Hz, J_{2} = 10.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.91 (bs, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.56-3.35 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.05-2.96 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 172.0, 154.8, 148.8, 148.6, 148.4, 144.4, 138.8, 133.7, 130.9, 130.3, 125.1, 124.0, 120.9, 117.8, 117.4, 112.8, 112.6, 101.1, 99.2, 73.9, 59.7, 59.3, 57.7. 56.9, 56.8, 56.2, 55.2, 40.1, 34.6, 31.5, 28.1, 26.4, 25.1, 22.6, 18.5, 15.7, 14.0, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39} H_{51} N_{5} O_{9}: 733.4. Encontrado (M+H)^{+}: 734.4.
Ejemplo 6
116
A una solución de 18 (0.1 g, 0.137 ml) en dioxano (2 ml), se añadió HCl/dioxano 4.2M (1.46 ml) y se agitó la mezcla durante 1.2 h a 23ºC. Se neutralizó la reacción a 0ºC con bicarbonato de sodio acuoso saturado (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Se secaron las capas orgánicas (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío obteniéndose 19 (267 mg, 95%) en forma de un sólido blanco que se utilizó en las siguientes reacciones sin purificación adicional.
Rf: 0.17 (acetato de etilo: metanol 10:1, SiO_{2})
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.49 (s, 1H), 6.12-6.00 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 1.0 Hz, J = 17.4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 1.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H), 4.18-3.76 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 4H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.60 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 1H), 0.93 (d, J = 8.7 Hz, 3H)
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 175.5, 148.4, 146.7, 144.4, 142.4, 138.9, 133.7, 131.3, 128.3, 120.8, 117.9, 117.4, 113.8, 112.4, 101.1, 74.2, 60.5, 59.1, 56.5, 56.1, 56.3, 56.0, 55.0, 50.5, 41.6, 3 9.5, 29.5, 26.4, 24.9, 21.1, 15.5, 9.3 3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{39} N_{5} O_{6}: 589. Encontrado (M+H)^{+}: 590.
Ejemplo 7
117
A una solución de 19 (250 mg, 0.42 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1.5 ml), se añadió isotiocianato de fenilo (0.3 ml, 2.51 ml) y se agitó la mezcla a 23ºC durante 1 h. Se concentró la reacción al vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, con un gradiente de hexano a hexano: acetato de etilo 5:1) obteniéndose 20 (270 mg, 87%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.56 (CHCl_{3}: acetato de etilo 1:4).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.00 (bs, 1H), 7.45-6.97 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 6.08-6.00 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 1.5 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 3.38 (bs, 1H), 5.23 (dd, J = 1.5 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.17 (m, 4H), 2.90 (dd, J = 7.8 Hz, J = 18.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 12.3 Hz, J = 16.5 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 178.4, 171.6, 148.6, 146.8, 144.3, 142.7, 138.7, 136.2, 133.6, 130.7, 129.8, 126.6, 124.2,
124.1, 120.9, 120.5, 117.7, 117.4, 116.7, 112.6, 112.5, 101.0, 74.0, 60.6, 59.0, 57.0, 56.2, 56.1, 55.0, 53.3, 41.4, 39.7, 26.3, 24.8, 18.3, 15.5, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39} H_{44} N_{6} O_{6} S: 724.8 Encontrado (M+H)^{+}: 725.3.
Ejemplo 8 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
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A una solución de 20 (270 mg, 0.37 ml) en dioxano (1 ml), se añadió HCl 4.2N/dioxano (3.5 ml) y se agitó la reacción a 23ºC durante 30 min. Después, se añadieron acetato de etilo (20 ml) y H_{2}O (20 ml) y se decantó la capa orgánica. La fase acuosa se basificó con bicarbonato de sodio acuoso (60 ml) (pH = 8) a 0ºC y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de sodio), y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, acetato de etilo: metanol 5:1) obteniéndose el compuesto 21 (158 mg, 82%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.3 (acetato de etilo: metanol 1:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.45 (s, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.38 (dd, J_{1} = 1.2 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.24 (dd, J_{1} = 1.2 Hz, J_{2} = 10.5 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 4H), 3.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36-3.02 (m, 5H), 2.72-2.71 (m, 2H), 2.48 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.85 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H)).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 148.4, 146.7, 144.4, 142.8, 138.8, 133.8, 130.5, 128.8, 121.5, 120.8, 118.0, 117.5, 116.9, 113.6, 112.2, 101.1, 74.3, 60.7, 59.9, 58.8, 56.6, 56.5, 55.3, 44.2, 41.8, 29.7, 26.5, 25.7, 15.7, 9.4.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{29} H_{34} N_{4} O_{5}: 518.3. Encontrado (M+H)^{+}: 519.2.
Ejemplo 9
119
A una solución de 21 (0.64 g, 1.22 ml) en CH_{2}Cl_{2} (6.13 ml), se añadieron piridina (0.104 ml, 1.28 ml) y cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0.177 ml, 1.28 ml) a 10ºC. Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 h y después, se neutralizó la reacción mediante la adición de HCl 0.1N (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, (hexano: acetato de etilo 1:2) obteniéndose 22 (0.84 g, 98%) en forma de un sólido espumoso blanco.
Rf: 0.57 (acetato de etilo: metanol 5:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.50 (s, 1H), 6.10-6.00 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H), 5.37 (dq, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.26 (dq, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 10.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 4H), 4.19 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.37-3.18 (m, 5H), 3.04 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.85 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 154.3, 148.5, 146.7, 144.5, 142.8, 139.0, 133.8, 130.7, 128.7, 121.3, 120.8, 117.8, 117.7, 116.8, 112.7, 101.2, 77.2, 74.3, 60.7, 59.9, 57.0, 56.4, 55.3, 43.3, 41.7, 31.6, 26.4, 25.3, 22.6, 15.9, 14.1, 9.4.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{35} Cl_{3} N_{4} O_{7}: 694.17. Encontrado (M+H)^{+}: 695.2.
Ejemplo 10
120
A una solución de 22 (0.32 g, 0.46 ml) en CH_{3} CN (2.33 ml), se añadieron diisopropiletilamina (1.62 ml, 9.34 ml), metiléter de bromometilo (0.57 ml, 7.0 ml) y dimetilaminopiridina (6 mg, 0.046 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla a 30ºC durante 10 h. Después, se diluyó la reacción con diclorometano (30 ml) y se vertió a una solución acuosa de HCl a pH = 5 (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente bajo presión reducida obteniéndose un residuo que se purificó por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, hexano: acetato de etilo 2:1) obteniéndose 23 (0.304 g. 88%) en forma de un sólido espumoso blanco.
Rf: 0.62 (hexano: acetato de etilo 1:3).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.73 (s, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.39 (dq, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.26 (dq, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.61 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.21 (m, 5H), 3.05 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 154.3, 148.6, 148.4, 144.5, 139.0, 133.6, 130.6, 130.1, 125.07, 124.7, 124.0, 121.1, 117.7, 112.6, 101.2, 99.2, 77.2, 74.4, 74.1, 59.8, 59.8, 57.7, 57.0, 56.8, 56.68, 55.3, 43.2, 41.5, 26.4, 25.2, 15.9, 9.3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{39} Cl_{3} N_{4} O_{8}: 738.20. Encontrado (M+H)^{+}: 739.0.
Ejemplo 11
121
A una suspensión de 23 (0.304 g, 0.41 ml) en ácido acético acuoso al 90% (4 ml), se añadió zinc en polvo (0.2 g, 6.17 ml) y se agitó la reacción durante 7 horas a 23ºC. Se filtró la mezcla a través de un filtro de celite que se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada (pH = 9) (15 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó solvente bajo presión reducida obteniéndose 24 (0.191 g, 83%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.3 (acetato de etilo: metanol 5:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.68 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.39 (dq, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.25 (dq, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 10.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.22-4.09 (m, 3H), 3.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.37-3.17 (m, 3H), 3.07 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H)
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 148.5, 148.2, 144.3, 138.7, 133.7, 130.7, 129.9, 125.0, 123.9, 121.3, 117.9, 117.5, 113.6, 112.0, 101.0, 99.2, 74.0, 59.8, 59.7, 58.8, 57.6, 57.0, 56.2, 55.2, 44.2, 41.5, 31.5, 26.4, 25.6, 22.5, 16.7, 14.0, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31} H_{38} N_{4} O_{6}: 562.66. Encontrado (M+H)^{+}: 563.1.
Ejemplo 12
122
A una solución de 24 (20 mg, 0.035 ml), en H_{2}O (0.7 ml) y THF (0.7 ml), se añadieron NaNO_{2} (12 mg, 0.17 ml) y AcOH acuoso 90% (0.06 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h. Después de la dilución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se lavó la capa orgánica con agua (1 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, hexano: acetato de etilo 2: 1) obteniéndose 25 (9.8 mg, 50%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.34 (hexano: acetato de etilo 1:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.71 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.92 (d, J = 1.5 Hz. 1H), 5.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.42 (dq, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.28 (dq, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.26-4.09 (m, 3H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97 (t. J = 3.0 Hz. 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67-3.32 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.24 (dd, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H). 3.12 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H)
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 148.7, 148.4, 138.9, 133.7, 131.1, 129.4, 125.1, 123.9, 120.7, 117.6, 117.5, 113.2, 112.3, 101.1, 99.2, 74.0, 63.2, 59.8, 59.7, 57.9, 57.7, 57.0, 56.5, 55.2, 41.6, 29.6, 26.1, 25.6, 22.6, 15.7, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31} H_{37} N_{3} O_{7}: 563.64. Encontrado (M+H)^{+}: 564.1.
Ejemplo 13
123
Se añadió el material de partida (2.0 g, 5.90 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (354 mg, 8.86 ml) en THF (40 ml) a 23ºC, a continuación se trató la suspensión con cloroformato de alilo (1.135 ml, 8.25 ml) a 23ºC y después se sometió a reflujo durante 3 horas. Se enfrió y se filtró la suspensión y se lavó el sólido con acetato de etilo (100 ml), y se concentró el filtrado. El aceite en bruto se mezcló con hexano (100 ml) y se mantuvo a 4ºC toda la noche. Después, se decantó el solvente y se trató el residuo amarillo brillante con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y se precipitó con hexano (100 ml). Después de 10 minutos, se decantó el solvente otra vez. Se repitió la operación hasta que apareció un sólido blanco. Se filtró el sólido blanco y se secó obteniéndose el compuesto 29 (1.80 g, 65%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 6.0 Hz, J = 2.7 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 5.4 Hz, J = 2.1 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 173.6, 152.7, 144.0, 139.7, 137.8, 126.0, 125.6, 123.4, 118.3, 73.4, 52.4, 45.5, 35.8, 33.7.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{20} H_{18} Cl_{3} NO_{4} S: 474.8. Encontrado (M+Na)^{+}: 497.8
Ejemplo 14
124
Una mezcla del compuesto 25 (585 mg, 1.03 ml) y el compuesto 29 (1.47 mg, 3.11 ml) se azeotroparon con tolueno anhidro (3 x 10 ml). Se añadió DMAP (633 mg, 5.18 ml) y EDC\cdotHCl (994 mg, 5.18 ml) a una solución de 25 y 29 en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 3 horas. Se dividió la mezcla con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (50 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en columna flash (acetato de etilo/hexano 1:3) obteniéndose 30 (1.00 g. 95%) en forma de un sólido amarillo cremoso pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.72 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.29 (dq, J = 10.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.36-3.96 (m, 9H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 16.0 Hz, J = 11.9 Hz, 1H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 169.7, 154.0, 148.8, 148.4, 145.7, 144.5, 140.9, 139.0, 133.7, 130.9, 130.6, 127.6, 127.0, 124.8, 124.6, 124.1, 120.8, 119.9, 118.2, 117.7, 117.3, 112.7, 112.1, 101.3, 99.2, 74.7, 73.9, 64.4, 59.8, 57.7, 57.0, 56.8, 55.4, 53.3, 46.7, 41.4, 36.5, 34.7, 31.5, 26.4, 24.9, 22.6, 15.7, 14.0, 9.1.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{51} H_{53} Cl_{3} N_{4} O_{10} S: 1020.4. Encontrado (M+H)^{+}: 1021.2
Ejemplo 15
125
A una solución de 30 (845 mg, 0.82 ml), se añadió, gota a gota, ácido acético (500 mg, 8.28 ml) y (PPh_{3})_{2} PdCl_{2} (29 mg, 0.04 ml) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a 23ºC, y Bu_{3} SnH (650 mg, 2.23 ml). Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 15 minutos, burbujeando. Se neutralizó el crudo con agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el crudo por cromatografía en columna flash (con un gradiente acetato de etilo/hexano de 1:5 a 1:3) obteniéndose el compuesto 31 (730 mg, 90%) en forma de un sólido amarillo cremoso pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 9.0, 1H), 4.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.89 (m, 1H), 3.86, (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.51 (dd, J = 14.3 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.83 (m, 1H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168.2, 152.5, 148.1, 146.2, 144.4, 144.3, 143.3, 139.6, 134.6, 129.7, 129.6, 126.2, 125.6, 123.4, 123.3, 121.6, 118.5, 116.3, 110.7, 110.2, 105.1, 99.4, 98.5, 75.2, 73.3, 61.7, 58.4, 57.9, 56.3, 56.1, 55.1, 54.7, 53.9, 51.9, 45.2, 40.1, 35.6, 33.3, 24.8, 23.3., 14.5, 7.3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{48} H_{49} Cl_{3} N_{4} O_{10} S: 980.3. Encontrado (M+H)^{+}: 981.2
Ejemplo 16
126
A una solución de 31 (310 mg, 0.32 ml), en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) a -10ºC se añadió una solución de anhídrido de benzenselenínico al 70% (165 mg, 0.32 ml), en CH_{2}Cl_{2} anhidro (7 ml), vía una cánula, manteniendo la temperatura a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -10ºC durante 5 min. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) a esta temperatura. Se lavó la capa acuosa con más CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en columna flash (con un gradiente acetato de etilo/hexano de 1:5 a 1:1) obteniéndose 32 (287 mg, 91%, HPLC: 91.3%) en forma de un sólido amarillo cremoso pálido y en forma de un mezcla de dos isómeros (65:35) que se utilizaron en el siguiente paso.
\newpage
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta (Mezcla de isómeros) 7.76 (m, 4H), 7.65 (m. 4H), 7.39 (m, 4H), 7.29 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.79-5.63 (m, 6H), 5.09 (s, 1H), 5.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80-4.63 (m, 6H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.8 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16-3.90 (m, 10H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.33-2.83 (m, 14H), 2.45-2.18 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.17 (s, 6H), 1.77 (s, 6H), 1.67 (m, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta (Mezcla de isómeros) 168.6, 168.4, 158.6, 154.8, 152.8, 152.5, 147.3, 147.2, 146.8, 144.1, 144.0, 140.8, 139.7, 137.1, 129.8, 129.3, 128.4, 128.7, 126.5, 125.5, 123.7, 123.6, 123.5, 123.4, 122.2, 121.3, 118.3, 115.8, 115.5, 110.2, 106.9, 103.5, 103.2, 100.1, 99.6, 97.9, 97.7, 93.8, 73.4, 70.9, 69.2, 64.9, 62.5, 59.3, 58.9, 58.4, 56.7, 56.3, 56.2, 55.4, 55.2, 55.1, 54.9, 54.7, 54.3, 54.1, 53.8, 52.8, 45.5, 40.5, 40.0, 39.8, 35.8, 35.5, 33.9, 33.7, 30.1, 28.8, 24.2, 24.1, 21.2, 14.5, 14.4, 12.7, 6.0, 5.7.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{48} H_{49} Cl_{3} N_{4} O_{11} S: 996.3. Encontrado (M+H)^{+}: 997.2
Ejemplo 17
127
Se flameó el matraz de reacción dos veces, se purgó al vacío/argón varias veces y se mantuvo bajo atmósfera de argón durante la reacción. A una solución de DMSO (39.1 ml, 0.55 ml, 5 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4.5 ml) se añadió gota a gota anhídrido tríflico (37.3 ml, 0.22 ml, 2 equivalentes) a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 20 minutos, después se añadió una solución de 32 (110 mg, 0.11 ml, HPLC: 91.3%) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1 ml, durante la adición principal y 0.5 ml durante el lavado) a -78ºC, vía una cánula. Durante la adición la temperatura se mantuvo a -78ºC en ambos matraces y cambió el color de amarillo a marrón. Se agitó la mezcla de reacción a -40ºC durante 35 minutos. Durante este periodo de tiempo la solución cambió de amarillo a verde oscuro. Después de este tiempo, se añadió gota a gota ^{i}Pr_{2} NEt (153 ml, 0.88 ml, 8 equivalentes) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC durante 45 minutos, el color de la solución cambió a marrón durante este tiempo. Después se añadió gota a gota t-butanol (41.6 ml, 0.44 ml, 4 equivalentes) y 2-^{t}butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina (132.8 ml, 0.77 ml, 7 equivalentes.) y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 40 minutos. Después de este tiempo, se añadió gota a gota anhídrido acético (104.3 ml, 1.10 ml, 10 equivalentes) y se mantuvo la mezcla de reacción a 23ºC durante 1 hora más. Después la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4} Cl (50 ml), bicarbonato de sodio (50 ml), y cloruro de sodio (50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (eluente: con un gradiente de acetato de etilo/hexano 1:3 a 1:2) obteniéndose el compuesto 33 (54 mg, 58%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.85 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.82 (d, J = 12.2, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.35-4.17 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 168.5, 167.2, 152.7, 148.1, 147.1, 144.5, 139.6, 139.1, 130.5. 129.0, 123.7, 123.5, 123.3, 118.8, 116.5, 112.1, 100.6. 97.8, 73.3, 60.5, 59.4. 59.2, 58.3, 57.6,57.4,56.1, 53.3, 53.1, 40.6, 40.0, 31.0, 22.2, 18.9, 14.4, 8.1.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{39} Cl_{3} N_{4} O_{11} S: 842.1. Encontrado (M+H)^{+}: 843.1
Ejemplo 18
128
A una solución de 33 (12 mg, 0.014 ml) en diclorometano seco (1.2 ml) y acetonitrilo (HPLC gradiente) (1.2 ml) se añadió ioduro de sodio a 23ºC (21 mg, 0.14 ml) y se destiló rápidamente (sobre hidruro de calcio a presión atmosférica) cloruro de trimetilsililo (15.4 mg, 0.14 ml). La mezcla de reacción cambió a color naranja. Después de 15 minutos se diluyó la solución con diclorometano (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada fresca de Na_{2} S_{2}O_{4} (3 x 10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se obtuvo el compuesto 34 (13 mg, cuantitativo) en forma de un sólido amarillo pálido que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.85 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.2, 1H), 4.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.27 (bs, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{35} N_{4} O_{10} S: 798.1. Encontrado (M+H)^{+}: 799.1
Ejemplo 19
129
A una solución de 34 (13 mg, 0.016 ml) en una mezcla de ácido acético/H_{2}O (90:10, 1 ml), se añadió Zinc en polvo (5.3 mg, 0.081 ml) a 23ºC. Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 6 h. Después de este tiempo, se enfrió hasta 23ºC, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y una solución acuosa de Et_{3} N (15 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash con Sílice-NH_{2} (eluente: acetato de etilo/hexano gradiente de 0:100 a 50:50) obteniéndose el compuesto 35 (6.8 mg, 77% durante dos pasos) en forma de un sólido Amarillo pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.51 (s, 1H), 6.03 (dd, J = 1.3 Hz, J = 26.5 Hz, 2H), 5.75 (bs, 1H), 5.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 1.9 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2. 88 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 174.1, 168.4, 147.8, 145.4, 142.9, 140.8, 140.1, 131.7, 130.2, 129.1, 128.3, 120.4, 118.3, 117.9, 113.8, 111.7, 101.7, 61.2, 59.8, 59.2, 58.9, 54.4, 53.8, 54.4, 41.3, 41.5, 34.1, 23.6, 20.3, 15.5, 9.4.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31} H_{34} N_{4} O_{8} S: 622.7. Encontrado (M+H)^{+}: 623.2.
Ejemplo 20
130
Se trató una solución de ioduro de N-metil piridina-4-carboxaldehído (378 mg, 1.5 mmol) en DMF anhidro (5.8 mL) con tolueno anhidro (2 x 10 mL) para eliminar la cantidad de agua a través de la agitación azeotrópica del tolueno. Se añadió una solución de 35 (134 mg, 0.21 mmol), previamente tratada con tolueno anhidro (2 x 10 mL), en CH_{2}Cl_{2} anhidro (destilada sobre CaH_{2}, 7.2 mL), vía una cánula, a 23ºC a esta solución naranja. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 horas. Después de este tiempo se añadió gota a gota DBU (32.2 \muL, 0.21 mmol) a 23ºC y se agitó durante 15 minutos a 23ºC. Se añadió una solución acuosa saturada fresca de ácido oxálico (5.8 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos a 23ºC. Después, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añadió NaHCO_{3} a porciones seguido por la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se neutralizó la mezcla con Et_{2}O. Se añadió K_{2} CO_{3} a la capa acuosa y se extrajo con Et_{2}O. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el crudo por cromatografía en columna flash (AcOEt/hexano de 1/3 a 1/1) obteniéndose el compuesto 36 (77 mg, 57%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.48 (s, 1H), 6.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 5.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.88-2.54 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.7, 168.5, 160.5, 147.1, 146.4, 142.9, 141.6, 140.7, 130.4, 129.8, 121.7 (2C), 120.0, 117.8, 117.1, 113.5, 102.2, 61.7, 61.4, 60.3, 59.8, 58.9, 54.6, 41.6, 36.9, 29.7, 24.1, 20.3, 15.8, 14.1, 9.6.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31} H_{31} N_{3} O_{9} S: 621.7. Encontrado (M+H)^{+}: 622.2.
Ejemplo 21
131
A una solución de 36 (49 mg, 0.08 ml) y 2-[3-hidroxi-4-metoxifenil]etilamina (46.2 mg, 0.27 ml) en etanol (2.5 ml) se añadió gel de sílice (105 mg) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 14 h. Se diluyó con hexano y se vertió a una columna de cromatografía (acetato de etilo/hexano de 1/3 a 1/1) obteniéndose Et-770 (55 mg. 90%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 2.1 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 4.0 Hz, J = 10.0 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H),
2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{42} N_{4} O_{10} S: 770.7. Encontrado (M+H)^{+}: 771.2
Ejemplo 22
132
A una solución de 21 (22 mg, 0.042 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.8 ml) se añadió anhídrido ftálico (6.44 mg, 0.042 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 23ºC. Después, se añadió carbonildiimidazol (1 mg, 0.006 ml) y se agitó la mezcla a 23ºC durante 7 h. Después, se añadió carbonildiimidazol (5.86 mg, 0.035 ml) y se agitó la reacción a 23ºC durante 17 horas adicionales. Se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (15 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, hexano: acetato de etilo 2:1) obteniéndose 27 (26.4 mg, 96%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.58 (acetato de etilo).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 7.73-7.64 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 17.4 Hz), 5.23 (dd, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 10.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 3H), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59-3.55 (m 2H), 3.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.05 (dd, J_{1} = 8. 1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 11.4 Hz, J_{2} = 15 Hz, 1H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 167.7, 148.9, 146.4, 144.2, 142.6, 139.5, 134.0, 133.5, 132.0, 131.0, 128.3, 123.0, 121.3, 120.9, 118.1, 117.5, 116.8, 113.6, 112.4, 100.8, 74.5, 60.6, 60.5, 57.7, 56.6, 55.6, 55.5, 42.3, 41.7, 26.6, 25.5, 15.9, 9.46.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{35} N_{4} O_{7}: 648.79. Encontrado (M+H)^{+}: 649.3.
Ejemplo 23
133
A una solución de 27 (26 mg, 0.041 ml) en CH_{2}Cl_{2} (11 ml), se añadieron ácido acético (11 ml), (PPh_{3})_{2} PdCl_{2} (2.36 mg) y Bu_{3}SnH (28 ml, 0.10 ml) a 23ºC. Después de agitarla a esta temperatura durante 2 h, se vertió la reacción a un filtro de columna flash (SiO_{2}, con un gradiente de hexano a hexano: acetato de etilo 2:1) obteniéndose 28 (24.7 mg, 99%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.33 (hexano: acetato de etilo 2:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.75-7.70 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.82 (bs, 1H), 5.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.0 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.10-4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 15.3 Hz);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 167.8, 146.4, 145.1, 143.9, 142.7, 137.1, 133.5, 131.9, 130.8, 128.4, 122.9, 120.8, 118.0, 116.8, 114.0, 113.4, 106.4, 100.4, 60.6, 60.5, 57.8, 56.6, 55.5, 55.2, 42.6, 41.5, 25.6, 25.5, 15.8, 8.9.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{32} N_{4} O_{7}: 608.6. Encontrado (M+H)^{+}: 609.2.
Ejemplo 24
134
A una solución de 28 (357 mg, 0.058 ml) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml), se añadieron cloruro de acetilo (41.58 ml, 0.58 ml) y piridina (47.3 ml, 0.58 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y después, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (15 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN:H_{2}O 60:40) obteniéndose ftalascidina (354 mg, 94%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.37 (CH_{3}CN:H_{2}O 7:3, RP-18).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.72-7.68 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 5H), 3.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.02 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.76 (dd, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s,3H), 2.21 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.73 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.3 Hz, 1H))
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})): \delta 168.5, 167.6, 146.2, 144.2, 142.5, 141.0, 140.5, 133.4, 131.8, 130.7, 128.2, 120.9, 120.8, 117.9, 116.4, 113.6, 101.1, 60.4, 60.0, 57.0, 56.3, 55.6, 55.4, 41.6, 41.5, 26.5, 25.2, 20.2, 15.7, 9.4.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{34} N_{4} O_{8}: 650. Encontrado (M+H)^{+}: 651.2.
Ejemplo 25
135
A una solución de 17 (300 mg, 0.432 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se añadieron cloruro de acetilo (30.7 ml, 0.432 ml) y piridina (34.9 ml, 0.432 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a esta temperatura y después, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (15 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida obteniéndose 42 (318 mg. 100%) en forma de un sólido blanco que se utilizó en las siguientes reacciones sin purificación adicional.
Rf: 0.5 (acetato de etilo: metanol 5:1).
\newpage
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}). \delta 6.66 (s, 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (d. J = 1.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.75-2.70 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.70 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})): \delta 172.0, 168.3, 162.3, 148.2, 144.4, 140.4, 140.2, 130.9, 130.5, 125.3, 123.4, 120.8, 117.6, 112.7, 111.7, 101.4, 99.1, 79.2, 59.5, 58.8, 57.5, 57.4, 56.4, 55.5, 55.0, 41.3, 39.0, 28.2, 26.4, 24.6, 19.9, 18.4, 15.4, 9.1.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38} H_{49} N_{5} O_{10}: 735.82. Encontrado (M+H)^{+}: 736.3.
Ejemplo 26
136
A una solución de 42 (318 mg, 0.432 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2.16 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1.33 ml, 17.30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 3.5 h a 23ºC. Se neutralizó la reacción a 0ºC con bicarbonato de sodio acuoso saturado (60 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 70 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, acetato de etilo: metanol 20: 1) obteniéndose 43 (154 mg, 60%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.22 (acetato de etilo: metanol 5:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}). \delta 6.47 (s, 1H), 6.22 (bs, 1H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 2H), 4.01 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.95 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.58 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.77 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})): \delta 174.8, 169.0, 146.8, 144.4, 142.8, 140.5, 140.2, 131.1, 128.8, 120.8, 120.5, 117.1, 112.9, 111.6, 101.5, 60.3, 59.0, 56.5, 56.3, 55.6, 55.1, 50.2, 41.6, 39.5, 26.8, 26.3, 24.9, 20.2, 15.4, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31} H_{37} N_{5} O_{7}: 591.65. Encontrado (M+H)^{+}: 592.3.
Ejemplo 27
137 
\newpage
A una solución de 43 (154 mg, 0.26 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1.3 ml), se añadió isotiocianato de fenilo (186 ml, 1.56 ml) y se agitó la mezcla a 23ºC durante 2 h. Se concentró la reacción al vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, con un gradiente de hexano a hexano: acetato de etilo 1:1) obteniéndose 44 (120 mg, 63%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.41 (acetato de etilo: metanol 5:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}). \delta 8.17 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.52 (bs, 1H), 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.80 (bs, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (bs, 1H), 3.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.82-2.61 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 0.62 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 178.5, 171.9, 168.7, 146.7, 144.5, 142.6, 140.6, 140.3, 136.3, 131.0, 129.9, 128.9, 126.7, 124.4, 120.9, 120.6, 117.7, 116.6, 112.7, 111.9, 101.4, 60.4, 58.7, 57.5, 56.1, 55.7, 55.1, 53.3, 41.4, 38.8, 26.3, 24.4, 20.2, 18.1, 15.3, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38} H_{42} N_{6} O_{7} S: 726.3. Encontrado (M+H)^{+}: 727.3.
Ejemplo 28
138
A una solución de 44 (120 mg, 0.165 ml) en dioxano (0.9 ml), se añadió 5.3N HCl/dioxano (1.8 ml) y se agitó la reacción a 23ºC durante 2.5 h. Después, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y H_{2}O (5 ml) a esta reacción y se decantó la capa orgánica. Se basificó la fase acuosa con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) (pH = 8) a 0ºC y después, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de sodio), y se concentraron al vacío obteniéndose 45 (75 mg, 87%) en forma de un sólido blanco que se utilizó en las siguientes reacciones sin purificación adicional.
Rf: 0.23 (acetato de etilo: metanol 5:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.43 (s, 1H), 5.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.05 (dd, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 8.1 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.46 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s,3H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.79 (dd, J_{1} = 12.6 Hz, J_{2} = 16.2 Hz, 1H);^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})): \delta 168.7, 146.7, 144.4, 142.9, 140.4, 130.4, 128.9, 121.1, 120.8, 117.8, 116.8, 113.6, 111.5, 101.4, 67.6, 60.5, 59.8, 58.4, 56.6, 55.8, 55.3, 43.6, 41.8, 31.3, 25.6, 20.2, 15.6, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{28} H_{32} N_{4} O_{6}: 520.58. Encontrado (M+H)^{+}: 521.3.
Ejemplo 29
139 
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de 45 (10 mg, 0.02 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 ml) se añadió anhídrido ftálico (2.84 mg, 0.02 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 23ºC. Después, se añadió carbonildiimidazol (0.5 mg, 0.003 ml) y se agitó la mezcla a 23ºC durante 7 h. Después, se añadió carbonildiimidazol (2.61 mg, 0.016 ml) y se agitó la reacción a 23ºC durante 17 horas adicionales. Se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3} CN:H_{2}O 60:40) obteniéndose ftalascidina (11.7 mg, 93%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.37 (CH_{3} CN:H_{2}O 7:3, RP-18).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.72-7.68 (m, 2 h), 7.67-7.63 (m, 2 h), 6.38 (s, 1H), 5.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.25-4.21 (m, 2 h), 4.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 5H), 3.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.02 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.76 (dd, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s,3H), 2.21 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.73 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.3 Hz, 1H));
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})): \delta 168.5, 167.6, 146.2, 144.2, 142.5, 141.0, 140.5, 133.4, 131.8, 130.7, 128.2, 120.9, 120.8, 117.9, 116.4, 113.6, 101.1, 60.4, 60.0, 57.0, 56.3, 55.6, 55.4, 41.6, 41.5, 26.5, 25.2, 20.2, 15.7, 9.4.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{34} N_{4} O_{8}: 650. Encontrado (M+H)^{+}: 651.2.
Ejemplo 30
140
A una solución de 25 (18 mg, 0.032 ml) en DMF (0.05 ml), se añadieron cat. DMAP (0.5 mg, 0.004 ml), imidazol (5 mg, 0.08 ml) y cloruro de tert-Butildifenilsililo (12.5 ml, 0.048 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 6 h a 23ºC. Se añadió agua (10 ml) a 0ºC y se neutralizó la fase acuosa con hexano: acetato de etilo 1:10 (2 x 10 ml). Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el crudo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, hexano: acetato de etilo 3:1) obteniéndose 26 (27 mg, 88%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.29 (hexano:acetato de etilo 3:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.61-7.58 (m, 2 h), 7.42-7.28 (m, 8H), 6.71 (s, 1H), 6.19-6.02 (m, 1H), 5.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.64 (d. J = 1.2 Hz, 1H), 5.40 (dd, J_{1} = 1.2 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J_{1} = 1.2 Hz, J_{2} = 10.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2 h), 4.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (dd, J_{1} = 2.4 Hz, J_{2} = 9.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.42-3.21 (m, 4H), 3.10 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08-1.89 (m, 1H), 0.87 (s, 9H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 148.5, 148.3, 148.1, 144.0, 139.0, 135.6, 135.4, 133.8, 133.1, 132.6, 130.5, 130.3, 129.6, 129.4, 127.5, 127.4, 125.1, 124.3, 121.6, 118.5, 117.5, 112.9, 111.7, 100.8, 99.2, 74.0, 67.7, 61.5, 59.6, 59.0, 57.7, 57.1, 55.4, 41.6, 29.6, 26.6, 25.5, 18.8, 15.8,9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{47} H_{55} N_{3} O_{7} Si: 801.3. Encontrado (M+H)^{+}: 802.3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
141
A una solución de 26 (7 mg, 0.0087 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.15 ml), se añadieron ácido acético (2.5 ml, 0.044 ml), (PPh_{3})_{2} PdCl_{2} (0.5 mg, 6.96 x 10^{-4} ml) y Bu_{3} SnH (3.5 ml, 0.013 ml) a 23ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se diluyó la solución con una mezcla de hexano: acetato de etilo 5:1 (0.5 ml) y se vertió a un filtro de columna flash (SiO_{2}, con un gradiente 5:1 a 1:1 de hexano:acetato de etilo) obteniéndose ET-11 (5 mg, 75%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.36 (hexano: acetato de etilo 1:5, sílice).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.56 (m, 2 h), 7.41-7.25 (m, 8H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.75 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (dd, J_{1} = 2.1 Hz, J_{2} = 10.4 Hz, 1H), 3.38-3.26 (m, 3H), 3.11 (dd, J_{1} = 2.5 Hz, J_{2} = 15.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J_{1} = 8.9 Hz, J_{2} = 17.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.89 (dd, J_{1} = 12.1 Hz, J_{2} = 15.7 Hz, 1H), 0.9 (s, 9H));
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 149.0, 147.4, 145.3, 144.3, 136.3, 135.7, 135.4, 133.2, 130.9, 130.5, 129.6, 129.5, 127.5, 125.0, 118.6, 112.5, 112.1, 105.7, 100.5, 99.8, 68.5, 61.5, 59.7, 58.8, 57.7, 56.9, 56.5, 55.4, 41.7, 26.6, 26.2, 25.5, 18.9, 15.8, 14.2, 8.7.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{44} H_{51} N_{3} O_{7} Si: 761. Encontrado (M+H)^{+}: 762.
Ejemplo 32
142
Se agitó una solución de 2 (3.0 g, 5.46 ml) y isotiocianato de fenilo (3.92 mL. 32.76 ml) en CH_{2}Cl_{2} (27 ml) a 23ºC durante 1.5 h. Se dividió la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y H_{2}O (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, con un gradiente de hexano a 2:3 hexano:acetato de etilo) obteniéndose 3 (3.29 g, 88%) en forma de un sólido amarillo.
Rf: 0.27 (ACN: H_{2}O 3:2, RP-C 18);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.77 (bs, 1H), 7.42-7.11 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.6-5.5 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2 h), 4.08 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.65 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.37-2.98 (m, 8H), 2.50 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 0.96 (d, 3H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185.7, 180.9, 178.9, 172.0, 155.7, 147.1, 143.2, 142.4, 136.0, 135.1, 130.5, 129.9, 129.3, 128.5, 126.9, 124.4, 120.2, 117.4, 116.3, 77.1, 60.9, 58.6, 56.2, 55.8, 55.0, 54.6, 53.5, 41.7, 40.3, 25.1, 24.5, 18.4, 15.8, 8.7.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{40} N_{6} O_{6} S: 684.8. Encontrado (M+H)^{+}: 685.2.
Ejemplo 33
143 
\newpage
Se agitó una solución de 3 (0.143 g, 0.208 ml) en HCl 6.5 M/dioxano (150 ml) a 23ºC durante 6 h. Después, se añadió tolueno (3 ml) a esta reacción y se decantó la capa orgánica. Se dividió el residuo entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 ml) y CHCl_{3} (3 x 3 ml). Se secaron las capa orgánicas y se concentraron obteniéndose el compuesto del título en forma de un mezcla de 4 y 6 (4:6 90:10) que lentamente cicliza a 6.
Rf: 0.4 (acetato de etilo: metanol 5:1, sílice);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.45 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (m, 2 h), 3.75 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.43 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.72-1.5 (m, 3H);
ESI-MS m/z: Calculado para C_{26} H_{30} N_{4} O_{5}: 478.5. Encontrado (M+H)^{+}: 479.2
Ejemplo 34
144
Se agitó una solución de 3 (0.143 g, 0.208 ml) en HCl 6.5M/dioxano (150 ml) a 23ºC durante 1 h. La evaporación del solvente dio como resultado un residuo que se purificó por cromatografía en columna flash (acetato de etilo/metanol/trietilamina 100:25: 0.1) obteniéndose 6 (80 mg, 83%) en forma de un sólido amarillo.
Rf: 0.26 (ACN:H_{2}O 3:2, RP-C18);
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.46 (s, 1H), 5.9 (bs, 1H) 4.67 (dd, J = 18.3 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.8 (m, 2 h), 3.77 (s, 3H), 3.45 (m, 2 h), 3.08 (dd, J = 17.9 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (s, 3H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 186.2, 162.1, 154.9, 146.9, 145.3, 143.0, 130.1, 129.4, 128,1, 125.0, 121.4, 116.4, 116.2, 66.6, 60.7, 60.7, 60.1, 59.6, 58.8, 55.6, 54.9, 41.9, 25.3, 24.7, 15.7,8.9.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{26}H_{28}N_{4}O_{4}: 460.5. Encontrado (M+H)^{+}: 461.1
Ejemplo 35
145
A una solución de 3 (2.38 g, 3.47 ml) en dioxano (5 ml), se añadió HCl 5.3M en dioxano (34 ml) y se agitó la reacción a 23ºC durante 45 minutos. Después se añadió Ac_{2}O (51 ml, 539.5 ml) y se agitó la mezcla durante 4 h. Se enfrió la reacción a 0ºC y se dividió entre Na_{2}CO_{3} saturado acuoso (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) a esta temperatura. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, con un gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}: acetato de etilo 1:2) obteniéndose 5 (1.75 g, 97%) en forma de un sólido amarillo.
Rf: 0.53 (ACN: H_{2}O 3:2, RP-C18);
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.51 (s, 1H), 5.98 (bs, 1H), 4.84 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (bs, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (d, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.93 (m, 2 h), 2.44 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2 h), 1.29 (s, 3H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185.9, 180.8, 169.9, 160.2, 156.2, 147.0, 143.1, 140.4. 136.1. 130.6, 129.6, 127.9, 120.4, 117.2, 61.0, 60.7, 58.6, 56.1, 55.7, 55.1, 54.3, 41.8, 41.1, 25.7, 23.9, 22.2, 15.7, 8.7.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{28}H_{32}N_{4}O_{6}: 520.6. Encontrado (M+H)^{+}: 521.1
Ejemplo 36
146
A una solución de 5 (1.75 g, 3.36 ml) en CH_{2}Cl_{2} (17 ml) se añadieron diisopropiletilamina (11.71 ml, 67.23 ml), DMAP (20 mg, 0.17 ml) y metiléter de bromometilo (4.11 ml, 50.42 ml) a 0ºC. Después de 6 h a 23ºC se dividió la reacción entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el crudo por cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN/H_{2}O 1/1) obteniéndose 7 (1.32 g, 70%) en forma de un sólido amarillo.
Rf: 0.34 (ACN: H_{2}O 2:3, RP-C18);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.74 (s, 1H), 5.14 (s, 2 h), 4.82 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.83 (m, 2 h), 3.7 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.2-2.95 (m, 6H), 2.43 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.5-1.4 (m, 2 h), 1.31 (s, 3H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185.9, 180.7, 169.6, 156.2, 148.9, 148.5, 140.3, 136.2, 131.3, 130.1, 127.7, 124.6, 123.7, 117.3, 99.5, 99.2, 60.9, 59.7, 58.8, 57.7, 56.4, 55.7, 55.0, 54.2, 51.0, 41.6, 41.0, 40.5, 25.5, 23.9, 22.3, 19.3, 15.6, 14.6, 8.6.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{30} H_{36} N_{4} O_{7}: 564.6. Encontrado (M+H)^{+}: 565.3
Ejemplo 37
147
A una solución de 7 (0.37 g, 0.65 ml) en metanol (74 ml) a 0ºC, se añadió hidróxido de sodio 1M (130 ml). Se agitó la reacción durante 15 minutos y después, se neutralizó a 0ºC con HCl 6M hasta pH = 5. Se neutralizó la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (RP-C18 CH_{3}CN:H_{2}O 1/:1) obteniéndose 8 (232 mg, 65%) en forma de un aceite amarillo.
Rf: 0.5 (ACN:H_{2}O 3:2, RP-C18);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 2 h), 4.86 (m, 1H), 4.26 (d, 1H),), 4.01 (d, 1H), 3.88-3.81 (m, 2 h), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2 h), 3.03-2.97 (m, 1H) 2.47 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 2. 22 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.57-1.46 (m, 2 h), 1.33 (s, 3H);
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.890000\baselineskip
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 185.3, 180.6, 175.9, 170.1, 151.5, 148.9, 148.6, 143.3, 133.7, 131.5, 129.9, 124.7, 123.5, 117.1, 117.0, 99.2, 59.8, 58.7, 57.8, 56.3, 55.3, 54.9, 54.3, 41.5, 40.7, 29.6, 25.5, 24.4, 22.2, 20.7, 15.7, 8.0.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{29}H_{34}N_{4}O_{7}: 550.6. Encontrado (M+H)^{+}: 551.2
Ejemplo 38
148
A una solución desgasificada del compuesto 8 (240 mg, 0.435 ml) en DMF (30 ml) se añadió Pd/C al 10% (48 mg) y se agitó la reacción bajo H_{2} (presión atmosférica.) durante 1 h. Se filtró la reacción a través de un filtro de celite bajo argón a un tubo Schlenk, en forma de una solución incolora, que contenía Cs_{2}CO_{3} anhidro (240 mg, 0.739 ml). Después, se añadió bromoclorometano (0.566 ml, 8.71 ml). Se selló el tubo y se removió a 90ºC durante 3 h. Se enfrió la reacción y se filtró a través celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró la capa orgánica y se secó (sulfato de sodio) obteniéndose 9 en forma de un aceite marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rf: 0.36 (SiO_{2}, hexano: acetato de etilo 1:5)
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.71 (s, 3H), 5.89 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.63 (bs, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.59-3.47 (m, 4H), 3.37-3.27 (m, 2 h), 3.14-2.97 (m, 2 h), 2.62 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.36 (s, 3H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 169.8, 149.1, 147.4, 145.5, 136.2, 130.9, 130.8, 125.0, 122.9, 117.7, 112.6, 111.8, 106.4, 100.8, 99.8, 59.9, 58.9, 57.7, 56.6, 56.4, 55.5, 55.2, 41.6, 40.1, 29.6, 25.9, 25.0, 22.6, 15.6, 8.8.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{30}H_{36}SiN_{4}O_{7}: 564.6. Encontrado (M+H)^{+}: 565.3.
Ejemplo 39
149
A un matraz que contenía 9 (245 mg, 0.435 ml) en DMF, (4 ml), se añadieron carbonato de cesio (425 mg, 1.30 ml) y bromuro de alilo (376 ml, 4.35 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla a 23ºC durante 1 h. Se filtró la reacción a través de un filtro de celite y se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y H_{2}O (10 ml). Se secó la fase orgánica (sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida obteniéndose un residuo que se purificó por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, CHCl_{3}: acetato de etilo 1:2) obteniéndose 10 en forma de un aceite amarillo. (113 mg, 43%).
Rf: 0.36 (hexano: acetato de etilo 1:5)
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.74 (s, 1H), 6.3-6.0 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.43-5.36 (m, 2 h), 5.22 (s, 2 h), 5.00 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.17-4.01 (m, 1H), 3.98 (m, 2 h), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.24 (bs, 3H);
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 169.4, 148.8, 148.3, 139.1, 133.7, 130.9, 130.3, 125.2, 120.2, 117.7, 113.1, 112.6, 101.3, 99.3, 74.1, 59.7, 59.3, 57.8, 57.0, 56.1, 56.1, 55.2, 41.6, 41.0, 40.9, 29.7, 26.3, 22.5, 15.6, 9.3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33} H_{40} N_{4} O_{7}: 604.7. Encontrado (M+H)^{+}: 605.3.
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Ejemplo 40 
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150 
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A una solución de 9 (22 mg, 0.039 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.2 ml), se añadieron cloruro de acetilo (2.79 ml. 0.039 ml) y piridina (3.2 ml, 0.039 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y después, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida obteniéndose 46 (22 mg, 93%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.4 (hexano: acetato de etilo 1:5).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}). \delta 6.74 (s, 1H), 5.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.7 Hz, 2 h), 5.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H) 4.90 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.01 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 2 h), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.68 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32 h38} N_{4} O_{8}: 606.67. Encontrado (M+H)^{+}: 607.3.
Ejemplo 41 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 46 (8 mg, 0.013 ml) en dioxano (0.1 ml), se añadió HCl 5.3N/dioxano (0.5 ml) y se agitó la reacción a 23ºC durante 1 h. Después, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida obteniéndose 47 (5 mg, 70%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.4 (hexano: acetato de etilo 1:5).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}). \delta 6.51 (s, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.11 (bs, 1H), 4.04-4.02 (m, 2 h), 3.75 (s, 3H),), 3.65 (d, J = 2.1 Hz, 2 h), 3.56-3.30 (m, 2 h), 3.04 (dd, J_{1} = 7.5 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.76 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{30} H_{34} N_{4} O_{7}: 562.61. Encontrado (M+H)^{+}: 563.3.
Ejemplo 42 
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152 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 45 (10 mg, 0.0192 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de isovalerilo (2.34 ml, 0.0192 ml) y piridina (1.55 ml, 0.0192 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y después, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex: acetato de etilo 1:2) obteniéndose 48 (11 mg, 95%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.12 (Hexano: acetato de etilo 1:2).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.50 (s, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91(d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.86-3.28 (m, 3H), 3.04 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.84-1.68 (m, 2 h), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 2 h), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 0.62 (d. J = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33} H_{40} N_{4} O_{7}: 604.69. Encontrado (M+H)^{+}: 605.3.
Ejemplo 43 
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153 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 45 (10 mg, 0.0192 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de isovalerilo (3.98 ml, 0.0192 ml) y piridina (1.55 ml, 0.0192 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y después, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hexano: acetato de etilo 1:2) obteniéndose 49 (12.4 mg, 96%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.7 (acetato de etilo: metanol 10:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.50 (s, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.05 (m., 1H), 4.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 3H), 3.03 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.79 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 16.5 Hz, 1H), 1.73-1.42 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, 10H), 1.03 (m, 2 h), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38} H_{50} N_{4} O_{7}: 674.83. Encontrado (M+H)^{+}: 675.5.
Ejemplo 44
154
A una solución de 45 (14.5 mg, 0.0278 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de trans-3-trifluorometil-cinamoilo (4.76 ml, 0.0278 ml) y piridina (2.25 ml, 0.0278 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y después, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hexano: acetato de etilo 1:1) obteniéndose 50 (18.7 mg, 94%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.64 (acetato de etilo: metanol 5:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CH_{3} OD). \delta 7.74-7.55 (m, 4H), 7.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.46-3.51 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.94-2.85 (m, 2 h), 2.74 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3})): \delta 168.7, 165.3, 146.5, 144.7, 142.6, 140.6, 138.0, 135.9, 131.0, 130.9, 129.1, 128.6, 125.8, 125.7, 124.5, 124.4, 122.7, 121.2, 117.8, 116.5, 113.0, 112.0, 101.7, 60.4, 59.1, 56.5, 56.4, 55.6, 55.3, 41.8, 40.3, 26.6, 25.1, 20.3, 15.4, 9.3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38} H_{37} F_{3} N_{4} O_{7}: 718.72. Encontrado (M+H)^{+}: 719.3.
Ejemplo 45
155
A una solución de 43 (33 mg, 0.0557 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 ml), se añadieron cloruro de isovalerilo (6.79 ml, 0.0557 ml) y piridina (4.5 ml, 0.0557 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y después, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex: acetato de etilo 1:2) obteniéndose 51 (34 mg, 91%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.09 (Hexano: acetato de etilo 1:2).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6.46 (s,1H), 6.10 (bs, 1H), 5.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 3H),3.81 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (bs, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 8.0 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{45} N_{5} O_{8}: 675.77. Encontrado (M+H)^{+}: 676.3.
Ejemplo 46
156
A una solución de 43 (33 mg, 0.0557 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 ml), se añadieron cloruro de trans-3-trifluorometil-cinamoilo (9.52 ml, 0.0557 ml) y piridina (4.5 ml, 0.0557 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y después, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, hexano: acetato de etilo 1:2) obteniéndose 52 (40 mg, 92%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.21 (hexano: acetato de etilo 1:2).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3} OD). \delta 7.74-7.47 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 3H), 3.93 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.65 (d, J = 18.3 Hz, 1H) 2.29 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.84-1.80 (m, 1H), 0.85-0.84 (m, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171.9, 168.8, 164.4, 146.9, 144.6, 143.0, 140.5, 140.5, 139.3, 135.7, 131.1, 131.0, 129.4, 129.1, 126.0, 124.1, 124.0, 122.4, 121.1, 120.7, 120.6, 117.7, 116.9, 112.8, 112.0, 101.6, 60.6, 59.3, 57.1, 56.3, 55.9, 55.2, 49.0, 41.7, 49.9, 26.5, 25.1, 20.2, 18.4, 15.7, 9.3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{41} H_{42} F_{3} N_{5} O_{8}: 789.8. Encontrado (M+H)^{+}: 790.3.
Ejemplo 47 
\vskip1.000000\baselineskip
157
A una solución de 43 (10 mg, 0.0169 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.2 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (2.38\mul, 0.0169 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h y después, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex: acetato de etilo 3:2) obteniéndose 53 (10.7 mg, 93%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.57 (acetato de etilo:metanol 5:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.45 (s, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (bs, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.12(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.78-3.56 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J_{1} = 2.1 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.75 (dd, J_{1} = 11.4 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 170.1, 168.6,156.0, 147.0, 144.6, 143.0, 140.6, 140.4, 131.0, 129.4, 120.9, 120.7, 117.6, 116.8, 112.4, 112.1, 101.6, 60.5, 59.0, 57.1, 56.3, 55.6, 55.2, 48.7, 41.6, 39.4, 26.5, 24.9, 20.2, 17.8, 15.4, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33} H_{36} F_{3} N_{5} O_{8}: 687.63. Encontrado (M+H)^{+}: 688.66.
Ejemplo 48
158
A una solución de 19 (11 mg, 0.0169 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.2 ml) se añadió trifluoroacético anhídrido (2.38 ml, 0.0169 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h y después, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex: acetato de etilo 3:2) obteniéndose 54 (10.7 mg, 93%) en forma de un sólido blanco.
Rf: 0.6 (acetato de etilo: metanol 5:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.33 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.32 (m, 2 h), 5.21 (m, 1H), 4.11 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (m, 2 h), 3.51 (m, 1H), 3.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.22 (m, 2 h), 3.03 (dd, 1H, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 16.2 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 170.0, 156.0, 148.4, 147.1, 144.3, 143.0, 138.7, 133.8, 130.5, 129.4, 120.6, 120.4, 117.6, 117.5, 117.0, 113.5, 112.5, 112.4, 101.1, 74.1, 66.8, 60.4, 59.3, 56.9, 56.6, 56.3, 55.4, 48.7, 41.6, 40.1, 26.2, 25.0, 17.6, 15.4, 9.1.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{35} H_{39} F_{3} N_{5} O_{7}: 685.69. Encontrado (M+H)^{+}: 686.3.
Ejemplo 49
159
A una solución de 54 (100 mg, 0.415 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se añadieron ácido acético (40 ml), (PPh_{3})_{2} PdCl_{2} (8.4 mg, 0.012 ml) y Bu_{3}SnH (157 ml, 0.56 ml) a 23ºC. Después de agitar a esa temperatura durante 2 h la reacción se vertió en una columna flash (SiO_{2}, gradiente Hex a hexano:acetato de etilo 2:1) para dar 55 (90 mg, 96%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.6 (hexano:acetato de etilo 1:2).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 2 h), 3.37-3.31 (m, 2 h), 3.19-3.15 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.08-3.00 (m, 2 h), 2.56 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 170.1, 156.3, 147.3, 144.9, 144.4, 143.3, 136.7, 130.7, 129.3, 120.6, 117.6, 117.4, 114.4, 112.1, 107.7, 101.0, 85.8, 60.5, 59.3, 56.5, 56.4, 56.2, 55.2, 48.9, 41.6, 40.9, 25.7, 25.3, 18.0, 15.6, 8.7.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32 h35} F_{3} N_{5} O_{7}: 645.63. Encontrado (M+H)^{+}: 646.2.
Ejemplo 50
160
A una solución de 17 (200 mg, 0.288 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1.44 ml), se añadió ácido trifluoroacético (888 ml, 11.53 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 23ºC. La reacción se enfrió a 0ºC con bicarbonato de sodio acuoso saturado (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío para dar 56 (147 mg, 93%) en forma de un sólido de color blanco que se utilizó en las reacciones subsiguientes sin ninguna purificación adicional.
Rf: 0.19 (acetato de etilo:metanol 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3} OD). \delta 6.48 (s, 1H), 5.88, d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H),4.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52-2.96 (m, 7H), 2.68 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.85 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3} OD): \delta 173.2, 149.1, 145.6, 144.9, 138.0, 132.2, 130.6, 121.4, 119.6, 117.4, 114.3, 109.2, 102.5, 82.3, 60.4, 58.4, 58.3, 57.8, 56.6, 50.1, 42.3, 41.6, 27.8, 26.2, 19.5, 15.5, 9.8.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{29} H_{35} N_{5} O_{6}: 549.62. Encontrado (M+H)^{+}: 550.3.
Ejemplo 51
161
A una solución de 56 (10 mg, 0.018 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 ml), se añadió isotiocianato de fenilo (13 ml, 0.109 ml) y la reacción se agitó a 23ºC durante 1.5 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hexano a 1:1 hexano:acetato de etilo) para dar 57 (8 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.57 (acetato de etilo:metanol 10:1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7.88 (bs, 1H), 7.41-7.36 (m, 2 h), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2 h), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.17 (bs, 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.55 (bs, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.05 (bs, 1H), 4.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.28-3.19 (m, 2 h), 3.12-2.97 (m, 2 h), 2.50 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.09 (dd, J_{1} = 11.4 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 178.5, 171.7, 147.2, 145.0, 144.3, 143.3, 137.0, 135.7, 130.6, 130.4, 129.6, 127.5, 124.3, 120.6, 117.7, 117.2, 115.3, 112.1, 108.3, 100.9, 60.9, 59.5, 56.7, 56.5, 56.2, 55.2, 54.1, 41.7, 41.1, 26.3, 25.4, 18.5, 15.8, 9.0.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{40} N_{6} O_{6} S: 684.81. Encontrado (M+H)^{+}: 685.3.
Ejemplo 52
162
A una solución de 57 (45 mg, 0.065 ml) en CH_{2}Cl_{2} (0.5 ml), se añadieron cloruro de acetilo (4.67 ml, 0.065 ml) y piridina (5.3 ml, 0.065 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (RP-18, CH_{3}CN:H_{2}O 40:60) para dar 58 (14 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.34 (CH_{3} CN: H_{2}O 7:15).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}). \delta 11.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2 h), 6.58 (s, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.23 (bs, 1H), 4.07 (bs, 2 h), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2 h), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (dd, J_{1} = 11.4 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})): 182.6, 174.3, 171.0, 146.6, 144.6, 142.7, 142.3, 140.7, 140.2, 131.3, 129.8, 129.3, 128.9, 128.8, 121.5, 120.4, 117.3, 116.6, 112.8, 112.0, 111.3, 101.5, 60.5, 59.0, 57.6, 56.2, 55.9, 55.3, 55.1, 41.6, 39.4, 27.8, 26.5, 24.8, 20.2, 17.1, 15.5, 9.3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{44} N_{6} O_{8} S: 768.88. Encontrado (M+H)^{+}: 769.2.
Ejemplo 53
163
A una solución de 57 (130 mg, 0.189 ml) en dioxano (1 ml), se añadió 5.3N HCl/dioxano 5.3 N (1.87 ml) y la reacción se agitó a 23ºC durante 4 h. Seguidamente, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y H_{2}O (10 ml) a esta reacción y se decantó la capa orgánica. La fase acuosa se basificó con bicarbonato sódico acuoso saturado (60 ml) (pH = 8) a 0ºC y, seguidamente, se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), y se concentraron al vacío para dar 59 (63 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.15 (acetato de etilo:metanol 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}). \delta 6.67 (s, 1H), 5.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.91 (d. J = 1.2 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J_{1} = 3.6 Hz, J_{2} = 9.3 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 2 h), 3.50 (dd, J_{1} = 2.4 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 2 h), 3.16 (dd, J_{1} = 3.6 Hz, J_{2} = 12.9 Hz, 1H), 2.57 (dd, J_{1} = 9.3 Hz, J_{2} = 12.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{26} H_{30} N_{4} O_{5}: 478.5. Encontrado (M+H)^{+}: 479.3.
Ejemplo 54
164
A una solución de 43 (20 mg, 0.0338 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de cinamoílo (5.63 mg, 0.0338 mmol) y piridina (2.73 ml, 0.0338 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 20:1) para dar 60 (22 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.56 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}). 7.51 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.36 (brd, J = 15.9 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.90 (brd, J = 1.5 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 6.0 Hz 1H), 4.12-4.07 (m, 3H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.73 (bs, 3H), 3.58 (bs, 2H), 3.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.0 (dd, J_{1} = 7.5 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.82 (dd, J_{1} = 11.4 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3})): \delta. 172.0, 165.0, 146.9, 144.6, 143.1, 141.0, 140.5, 134.8, 131.0, 129.7, 129.1, 128.8, 127.8, 125.5, 123.8, 123.0, 121.1, 120.5, 117.7, 116.9, 112.8, 112.0, 101.9, 60.6, 59.2, 57.1, 56.4, 55.9, 55.3, 48.8, 41.7, 40.0, 26.5, 25.1, 20.3, 18.5, 15.7, 9.3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{43} N_{5} O_{8}: 721.8. Encontrado (M+H)^{+}: 722.3.
Ejemplo 55
165
A una solución de 45 (19 mg, 0.0364 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de heptafluorobutirilo (5.44 ml, 0.0364 mmol) y piridina (2.95 ml, 0.0364 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 20:1) para dar 61 (11.7 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rf: 0.76 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.46 (s, 1H), 6.12 (bs, 1H), 5.98 (d, J = 1.2 Hz. 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.72 (bs, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 4.0 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.09 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 16.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{31} F_{7} N_{4} O_{7}: 716.6. Encontrado (M+H)^{+}: 717.2.
Ejemplo 56 
\vskip1.000000\baselineskip
166
A una solución de 43 (24 mg, 0.04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de butirilo (4.15 ml, 0.04 mmol) y piridina (3.28 ml, 0.04 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc: MeOH 20:1) para dar 62 (24 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.35 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.47 (s, 1H), 6.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 3H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.0 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 17.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{35} H_{43} N_{5} O_{8}: 661.64. Encontrado (M+H)^{+}: 662.3
Ejemplo 57 
\vskip1.000000\baselineskip
167
A una solución de 43 (19 mg, 0.0364 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de cinamoílo (6.06 mg, 0.0364 mmol) y piridina (2.95 ml, 0.0364 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 20:1) para dar 63 (20.1 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.65 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.39-7.29 (m, 5H), 6.42, (s, 1H), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.58 (bs, 3H), 3.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.84 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{38} N_{4} O_{7}: 650.72. Encontrado (M+H)^{+}: 651.2.
Ejemplo 58
168
A una solución de 43 (20 mg, 0.0338 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de 3-cloropropionilo (3.22 ml, 0.0338 mmol) y piridina (2.73 ml, 0.0338 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 20:1) para dar 64 (20.5 mg, 89%) en forma de un sólido de color
blanco.
Rf: 0.32 (EtOAc:Hexano 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 6.48 (s, 3H), 6.28 (m, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.08-4.07 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.53 (m, 5H), 3.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.79 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 14.8 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Ejemplo 59
169
A una solución de 43 (19 mg, 0.0364 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 ml), se añadieron cloruro de butirilo (3.78 ml, 0.0364 mmol) y piridina (2.95 ml, 0.0364 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0.1 N (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 20:1) para dar 64 (19 mg, 87%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.60 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 6.50 (s, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 (s,1H), 5.01 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10-4.09 (m, 1H), 4.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.03-4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz. 1H), 3.02 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.78 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{38} N_{4} O_{7}: 590.67. Encontrado (M+H)^{+}: 591.2.
Ejemplo 60
170
A una solución de 50 (31.7 mg, 0.044 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 ml/0.5 ml), se añadió AgNO_{3} (225 mg, 1.32 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 17 h. Seguidamente se añadieron salmuera (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La solución se decantó y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 5:1) para dar 66 (16 mg, 51%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.26 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.66-7.42 (m, 4H), 7.20 (bs, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.97 (b, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.76 (bs, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.68-3.57 (m, 4H), 3.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz. 1H), 3.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.76 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 16.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{38} F_{3} N_{3} O_{8}: 709. Encontrado (M^{+}-17): 692.3.
Ejemplo 61
171
A una solución de 53 (57 mg, 0.0828 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/0.5 ml), se añadió AgNO_{3} (650 mg, 3.81 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La solución se decantó y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 5:1) para dar 67 (28 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.28 (EtOAc:MeOH 10:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) d
6.47 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.35 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (bs, 1H), 3.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.70 (d. J = 15.6 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.68 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{37} F_{3} N_{4} O_{9}: 678.66. Encontrado (M^{+}-17): 661.2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
172
A una solución de 48 (32 mg, 0.0529 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 ml/0.5 ml), se añadió AgNO_{3} (270 mg, 1.58 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La solución se decantó y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 5:1) para dar 68 (18 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.40 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50 (s, 1H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H),
2.96 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 1H), 0.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
Ejemplo 63
173
A una solución de 51 (27 mg, 0.04 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 ml/0.5 ml), se añadió AgNO_{3} (204 mg, 1.19 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La solución se decantó y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 5:1) para dar 69 (10 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.38 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.48 s, 1H), 6.16 (bs, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 3H), 3.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Ejemplo 64
174
A una solución de 63 (15 mg, 0.023 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 ml/0.5 ml), se añadió AgNO_{3} (118 mg, 0.691 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La solución se decantó y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 5: 1) para dar 70 (20.1 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.43 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.38-7.28 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 (bs, 1H), 5.38 (brd, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78-3.65 (m, 5H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.77 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.3 Hz, 1H).
Ejemplo 65
175
A una solución de 65 (25 mg, 0.042 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 ml/0.5 ml), se añadió AgNO_{3} (215.56 mg, 1.269 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La solución se decantó y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 5:2) para dar 71 (16 mg. 65%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.0.5 (EtOAc:MeOH 5:2).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50 (s, 1H), 5.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.19 (bs, 1H), 4.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.11 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.24 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.52-1.17 (m, 2H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 66
176
A una solución de 45 (35 mg, 0.0672 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron hidrocloruro de cinamoílo (11.58 \mul, 0.0672 mmol) y piridina (5.43 \muL, 0.0672 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex: acetato de etilo 2:1 a acetato de etilo) para dar 72 (30 mg, 68%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.51 (acetato de etilo:MeOH 10:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.23-7.12 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.97 (d. J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.04 (brt, 1H), 4.08 (d, J = 2.4 Hz. 1H), 4.02 (bs, 1H), 4.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J_{1} = 4.5 Hz, J_{2} = 13.8 Hz, 1H), 3.47 (bs, 3H), 3.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.29 (dt, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 11.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 4H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{40} N_{4} O_{7}: 652.7. Encontrado (M+Na)^{+}: 675.3.
Ejemplo 67
177
A una solución de 45 (45 mg, 0.0576 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron cloruro de fenil acetilo (7.61 \mul, 0.0576 mmol) y piridina (4.6 \muL, 0.0576 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex: acetato de etilo 3:1 a Hex:acetato de etilo 1:1) para dar 73 (25.8 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.5 (Hex: acetato de etilo:MeOH 5:10:2).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.18-7.17 (m, 3H), 6.85 (bs, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.25 (dt, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 12.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.75 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H9, 1.98 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 16.2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{38} N_{4} O_{7}: 638.7. Encontrado (M+1)^{+}: 639.2.
Ejemplo 68
178
A una solución de 45 (30 mg, 0.0576 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron cloruro de propionilo (5 \muL, 0.0576 mmol) y piridina (4.6 \muL, 0.0576 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:acetato de etilo 5:1 a Hex:acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo) para dar 74 (23 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.59 ((Hex:acetato de etilo:MeOH 5:10:2).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50 (s,1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.04 (bs, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (dd, J_{1} = 6.6 Hz, J_{2} = 13.2 Hz, 1H), 3.43 (bs, 1H), 3.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.78 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 1.64-1.50 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31} H_{36} N_{4} O_{7}: 576.6. Encontrado (M+1)^{+}: 577.2.
Ejemplo 69
179
A una solución de 45 (15 mg, 0.0288 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.25 mL), se añadieron cloruro de miristoílo (7.83 \muL, 0.0288 mmol) y piridina (2.3 \muL, 0.0288 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:acetato de etilo 6:1 a Hex:acetato de etilo 1:1) para dar 75 (15 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.65 (Hex:acetato de etilo:MeOH 10:10:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.49 (s, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.99 (t, 1H), 4.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.39 (bs, 1H), 3.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.78 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 15.0 Hz, 1H), 1.25-1.24 (m, 12H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{42} H_{58} N_{4} O_{7}: 730.9. Encontrado (M+1)^{+}: 731.4.
Ejemplo 70
180
A una solución de 45 (15 mg, 0.0288 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.25 mL), se añadieron cloruro de estearoílo (9.7 \muL, 0.0288 mmol) y piridina (2.3 \muL, 0.0288 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:acetato de etilo 3:1 a Hex:acetato de etilo 1:1) para dar 76 (16 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.46 (Hex:acetato de etilo:MeOH 10:10:1).
^{1}H RMN RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.49 (s, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.38 (bs, 1H), 3.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 1.25-1.24 (m, 16H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{46} H_{66} N_{4} O_{7}: 786.4. Encontrado (M+22)^{+}: 809.5.
Ejemplo 71
181
A una solución de 45 (31 mg, 0.0595 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron cloruro de hexanoílo (8.32 \muL, 0.0595 mmol) y piridina (4.8 \muL, 0.0595 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:acetato de etilo 3:2 a acetato de etilo) para dar 77 (26 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.65 (acetato de etilo MeOH 10:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50 (s, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.01 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.02 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.78 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.29-1.12 (m, 4H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{42} N_{4} O_{7}: 618.7. Encontrado (M+1)^{+}: 619.3.
Ejemplo 72 
\vskip1.000000\baselineskip
182
A una solución de 45 (20 mg, 0.0384 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron cloruro de trans-crotonilo (3.68 \muL, 0.0384 mmol) y piridina (3.1 \muL, 0.0384 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:acetato de etilo 4:1 a acetato de etilo) para dar 78 (16 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.55 (acetato de etilo:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50-6.40 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.08 (bst, 1H), 4.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (bs, 1H), 3.42-3.29 (m, 3H), 3.04 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.79 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 1.70 (dd, J_{1} = 1.2 Hz, J_{2} = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{36} N_{4} O_{7}: 588.6. Encontrado (M+1)^{+}: 589.3.
Ejemplo 73 
\vskip1.000000\baselineskip
183
A una solución de 45 (50 mg, 0.096 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.5 mL), se añadieron Cbz-L-Val-OH (24.12 mg, 0.096 mmol) y carbonil diimidazol (18.7 mg, 0.115 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, Hex:EtOAc 4:1) para dar 79 (25 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.7 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.33-7.28 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.90 (bs, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.53 (bs, 1H), 5.09 (bs, 1H), 5.05 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.16 (bs, 1H), 4.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 3H), 3.00 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 0.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{41} H_{47} N_{5} O_{9}: 753.8. Encontrado (M+1)^{+}: 754.2.
Ejemplo 74
184
A una solución de 72 (18 mg, 0.0275 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/0.5 mL), se añadió AgNO_{3} (140.5 mg, 0.827 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 10:1) para dar 80 (13 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.37 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}HRMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.23-7.11 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.71 (bs, 1H), 5.19 (bs, 1H), 4.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.77-1.68 (m, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{41} N_{3} O_{8}: 643.3. Encontrado (M-17)^{+}: 626.2.
Ejemplo 75
185
A una solución de 73 (23 mg, 0.036 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (183 mg, 1.08 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc:MeOH 5:1 a MeOH) para dar 81 (9.3 mg, 41%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.3 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}HRMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.17-7.13 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64-3.29 (m, 2H), 3.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.68 (dd, J_{1} = 12.8 Hz, J_{2} = 14.7 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{35} H_{39} N_{3} O_{8}: 629.7. Encontrado (M^{+}-OH): 612.3.
Ejemplo 76
186
A una solución de 74 (20 mg, 0.0346 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (176.6 mg, 1.04 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 1:1) para dar 82 (12.9 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.3 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50 (s, 1H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.38 (dt, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 13.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J_{1} = 7.2 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.71 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.3 Hz, 1H), 1.60-1.48 (m, 2H), 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{30} H_{37} N_{3} O_{8}: 567.6. Encontrado (M-17)^{+}: 550.2.
Ejemplo 77
187
A una solución de 77 (14 mg, 0.0226 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (115.3 mg, 0.68 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 5:1) para dar 83 (9 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.25 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H), 4.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.39 (dt, J_{1} = 3.0 Hz, J_{2} = 9.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 17.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.71 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 4H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33} H_{43} N_{3} O_{8}: 609.7. Encontrado (M-17)^{+}: 592.3.
Ejemplo 78
188
A una solución de 78 (15 mg, 0.025 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (130 mg, 0.764 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 1:1) para dar 84 (10 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.19 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.49 (s, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 5.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.77 (bs, 1H), 5.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 ((d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.42 (dt, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 12.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J_{1} = 8.7 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.72 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 17.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31} H_{37} N_{3} O_{8}: 579.6. Encontrado (M-17)^{+}: 562.3.
Ejemplo 79
189
A una solución de 43 (25 mg, 0.422 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron hidrocloruro de cinamoílo (6.27 \muL, 0.422 mmol) y piridina (3.41 \muL, 0.422 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex: EtOAc 4:1 a EtOAc) para dar 85 (30 mg, 68%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.54 (EtOAcMeOH 10:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.28-7.14 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 6.07 (brd, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.31 (brt, 1H), 4.09-4.06 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.79 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 16.2 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{45} N_{5} O_{8}: 723.8. Encontrado (M+23)^{+}: 746.3.
Ejemplo 80
190
A una solución de 43 (20 mg, 0.0338 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.25 mL), se añadieron cloruro de hexanoílo (4.72 \muL, 0.0338 mmol) y piridina (2.73 \muL, 0.0338 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 1:1 a EtOAc) para dar 86 (10 mg, 43%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.74 (EtOAc:MeOH 10:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.47 (s, 1H), 6.12 (brd, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J_{1} = 9.0 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 115.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{47} N_{5} O_{8}: 689.8. Encontrado (M+1)^{+}: 690.3.
Ejemplo 81
191
A una solución de 43 (33 mg, 0.0557 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 mL), se añadieron cloruro de fenil acetilo (7.36 \muL, 0.0557 mmol) y piridina (4.5 \muL, 0.0557 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 2:1) para dar 87 (13 mg, 32%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.63 (Hex:EtOAc:MeOH 5:10:2).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.37-7.20 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.44 (bs, 2H), 3.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.22 (dt, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 12.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J_{1} = 7.2 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.78 (dd, J_{1} = 10.8 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39} H_{43} N_{5} O_{8}: 709.8. Encontrado (M+1)^{+}: 710.3.
Ejemplo 82
192
A una solución de 43 (30 mg, 0.05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron cloruro de propionilo (4.40 \muL, 0.05 mmol) y piridina (4.04 \muL, 0.05 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 1:1 a EtOAc) para dar 88 (18 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.49 (Hex:EtOAc:MeOH 1:10:2).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.46 (s, 1H), 6.16 (brd, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.34 brt, 1H), 4.12-4.06 (m, 3H), 3.84 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (dd, J_{1} = 6.3 Hz, J_{2} = 12.9 Hz, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{41} N_{5} O_{8}: 647.7. Encontrado (M+1)^{+}: 648.2.
Ejemplo 83
193
A una solución de 43 (20 mg, 0.0338 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron cloruro de propionilo (3.238 \muL, 0.0338 mmol) y piridina (2.73 \muL, 0.0338 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 3:1 a AcOEt) para dar 89 (11.5 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.57 (EtOAc:MeOH 10:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.82-6.70 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 15.3 Hz, 1H), 5.37 (bst, 1H), 4.13-4.06 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 4H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{35} H_{41} N_{5} O_{8}: 659.7. Encontrado (M+1)^{+}: 660.3.
Ejemplo 84
194
A una solución de 43 (15 mg, 0.0253 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron Cbz-L-Val-OH (6.39 mg, 0.0253 mmol) y carbonil diimidazol (4.86 mg, 0.03 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 1:1 a EtOAc) para dar 90 (6.7 mg, 32%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.79 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.35 (bs, 5H), 6.46 (s, 1H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.44 (bs, 1H), 5.30 (bs, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 3H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 5H), 3.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01 96 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H9, 1.97-1.81 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{44} H_{52} N_{6} O_{10}: 824.9. Encontrado (M +1)^{+}: 825.4.
Ejemplo 85
195
A una solución de 62 (20 mg, 0.030 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (154 mg, 0.90 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) se añadieron a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 3:1) para dar 91 (13 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.18 (EtOAc:MeOH 10:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.49 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.94 (dd, J_{1} = 9.0 Hz, J_{2} = 15.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.54-1.52 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 6H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{44} N_{4} O_{9}: 652.7. Encontrado (M-17)^{+}: 635.3.
Ejemplo 86
196
A una solución de 85 (10 mg, 0.0138 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (70.4 mg, 0.414 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 4:1) para dar 92 (7 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.20 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.25-7.13 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 6.13 (brd, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.34 (brt, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 3H), 3.34 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.98-2.83 (m, 3H), 2.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39} H_{46} N_{4} O_{9}: 714.8. Encontrado (M-17)^{+}: 697.3.
Ejemplo 87
197
A una solución de 86 (6 mg, 0.0087 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (44 mg, 0.26 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 5:1) para dar 93 (5 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.018 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.48 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 3H), 1.29-1.19 (m, 6H), 0.88-0.84 (m, 6H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{48} N_{4} O_{9}: 680.7. Encontrado (M-17)^{+}: 663.3.
Ejemplo 88
198
A una solución de 87 (12 mg, 0.0169 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (86 mg, 0.507 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 5:1) para dar 94 (8.8 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.28 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.34-7.18 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.50 (bs, 1H), 4.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.37-3.30 (m, 3H), 3.17 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J_{1} = 7.5 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.71 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.0 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38} H_{44} N_{4} O_{9}: 700.7. Encontrado (M-17)^{+}: 683.2.
Ejemplo 89
199
A una solución de 88 (14 mg, 0.0216 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (110 mg, 0.648 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 5:1) para dar 95 (9.7 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.16 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.48 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.51 (bs, 1H), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.33 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 16.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.73 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.0 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33} H_{42} N_{4} O_{9}: 638.7. Encontrado (M-17)^{+}: 621.2.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 90 
\vskip1.000000\baselineskip
200
A una solución de 89 (10 mg, 0.015 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (77.2 mg, 0.454 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 1:1) para dar 96 (9 mg, 92%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.016 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.76-6.69 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.18 (brd, 1H), 5.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 5.71 (dd, J_{1} = 1.5 Hz, J_{2} = 16.2 Hz, 3H), 5.32 (bs, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.34 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J_{1} = 7.5 Hz, J_{2} = 17.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 4H), 0.88 (t, J = 5.2 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{42} N_{4} O_{9}: 650.7. Encontrado (M-17)^{+}: 633.3.
Ejemplo 91 
\vskip1.000000\baselineskip
201
A una solución de 25 (100 mg, 0.177 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.5 mL), se añadieron cloruro de butirilo (24 \muL, 0.23 mmol) y piridina (17 \muL, 0.212 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, Hex:EtOAc 3:1) para dar 97 (99 mg, 88%) en forma de un aceite incoloro.
Rf: 0.64 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.66 (s, 1H), 6.16-6.05 (m, 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.40 (dd, J_{1} = 1.2 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.26 (dd, J_{1} = 1.2 Hz, J_{2} = 10.2 Hz, 1H), 5.13-5.08 (m, 2H), 4.44 (dd, J_{1} = 3.6 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 5H), 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (d, .J = 10.5 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.98 (dd, J_{1} = 8.7 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 18.0 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92-1.65 (m, 3H), 1.42-1.34 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{35} H_{43} N_{3} O_{9}: 633.7. Encontrado (M+1)^{+}: 634.3.
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Ejemplo 92
202
A una solución de 25 (100 mg, 0.177 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 mL), se añadieron trans-3-(trifluorometil)cloruro de cinamoílo (35 \muL, 0.23 mmol) y piridina (17 \muL, 0.212 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 6:1 a Hex:EtOAc 1:1) para dar 98 (122 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.478 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.64-7.48 (m, 4H), 7.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.16-6.07 (m, 1H), 6.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.41 (dd, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J_{1} = 1.8 Hz, J_{2} = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 5H), 3.90 (dd, J_{1} = 4.2 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.22 (bs, 1H), 2.98 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{41} H_{42} F_{3} N_{3} O_{8}: 761.7. Encontrado (M+1)^{+}: 762.3.
Ejemplo 93
203
A una solución de 25 (68 mg, 0.12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 mL), se añadieron cloruro de hidrocinamoílo (20 \muL, 1.12 mmol) y piridina (10 \muL, 1.01 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 5:1 a Hex:EtOAc 2:1) para dar 99 (41 mg, 49%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.47 (Hex: EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.29-7.18 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.16-6.07 (m, 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.40 (dd. J_{1} = 1.7 Hz, J_{2} = 17.4 Hz, 1H), 5.26 (dd, J_{1} = 1.7 Hz, J_{2} = 10.2 Hz, 1H), 5.09 (dd, J_{1} = 6.0 Hz, J_{2} = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 3H), 4.06 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J_{1} = 4.5 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.32 (brd, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J_{1} = 1.9 Hz, J_{2} = 8.1 Hz, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.01 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.26 (dd, J_{1} = 1.9 Hz, J_{2} = 8.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 3H), 2.53 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.83 (dd, J_{1} = 12.3 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{45} F_{3} N_{3} O_{8}: 695.3. Encontrado (M+1)^{+}: 696.3.
Ejemplo 94
204
A una solución de 25 (100 mg, 0.177 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 mL), se añadieron cloruro de cinamoílo (35 mg, 0.21 mmol) y piridina (17 \muL, 0.21 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, Hex:EtOAc 6:1) para dar 100 (94 mg, 76%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.49 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.42-7.33 (m, 6H), 6.62 (s, 1H), 6.16-6.05 (m, 1H), 6.10 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J_{1} = 3.0 Hz, J_{2} = 17.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J_{1} = 3.0 Hz, J_{2} = 12.0 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 6.0 Hz, 1H). 4.55 (dd, J_{1} = 3.9 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 4.22-4.15 (m, 5H), 3.87 (dd, J_{1} = 4.5 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.98 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.3 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{43} N_{3} O_{8}: 693.3. Encontrado (M+1)^{+}: 694.3.
Ejemplo 95
205
A una solución de 97 (40 mg, 0.063 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.7 mL), se añadieron ácido acético (17.8 \muL), Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (3.64 mg, 0.0052 mmol) y Bu_{3}SnH (67.9 \muL, 0.252 mmol) a 23ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a esa temperatura y, seguidamente, la solución se vertió en una columna flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 5:1 a Hex:EtOAc 3:1) para dar 101 (30 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.4 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.65 (s, 1H), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J_{1} = 3.6 Hz, J_{2} = 11.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J_{1} = 3.9 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.24 (dd, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 8.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J_{1} = 2.4 Hz, J_{2} = 15.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89-1.66 (m, 3H), 1.36-1.25 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{39} N_{3} O_{8}: 593.6. Encontrado (M+1)^{+}: 594.8
Ejemplo 96 
\vskip1.000000\baselineskip
206 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 98 (37 mg, 0.0485 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.7 mL), se añadieron ácido acético (20 \muL), Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (4 mg, 0.0057 mmol) y Bu_{3}SnH (53 \muL, 0.194 mmol) a 23ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a esa temperatura y, seguidamente, la solución se vertió en una columna flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 6:1 a Hex:EtOAc 2:1) para dar 102 (25 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.38 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.63-7.60 (M, 2H), 7.50-7.49 (M, 2H), 7.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 10.8 Hz, 1H), 4.16-4.15 (m, 3H), 3.93 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (brd, J = 10.2 Hz, 1H), 3.26 (brd, J = 11.7 Hz, 1H), 3.10 (brd, J = 15.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J_{1} = 7.8 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.79 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38} H_{38} F_{3} N_{3} O_{8}: 721.7. Encontrado (M+1)^{+}: 722.2.
Ejemplo 97 
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207 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 99 (41 mg, 0.059 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL), se añadieron ácido acético (25 \muL), Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (5 mg, 0.0071 mmol) y Bu_{3} SnH (63 \muL, 0.235 mmol) a 23ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 4.5 h a esa temperatura y, seguidamente, la solución se vertió en una columna flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 6:1 a Hex:EtOAc 1:1) para dar 103 (34.2 mg, 89%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.49 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.24-7.15 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.89 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.0 Hz. 1H), 4.53 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.75 (dd, J_{1} = 3.9 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s; 3H), 3.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 3H), 2.57 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (bs, 3H), 1.83-1.74 (m, 1H). ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{41} N_{3} O_{8}: 655.7. Encontrado (M+1)^{+}: 656.3.
Ejemplo 98 
\vskip1.000000\baselineskip
208
A una solución de 100 (40 mg, 0.0576 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL), se añadieron ácido acético (25 \muL), Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (4.8 mg, 0.007 mmol) y Bu_{3}SnH (62 \muL, 0.23 mmol) a 23ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a esa temperatura y, seguidamente, la solución se vertió en una columna flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 4:1 a Hex:EtOAc 1:1) para dar 104 (30 mg, 82%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.41 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.36 (s, 5H), 7.30 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.4 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 3H), 3.91 (dd, J_{1} = 3.9 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). 3.35 (brd, J = 15.0 Hz, 1H), 3.26 (brd, J = 11.4 Hz, 1H), 3.10 (brd, J = 15.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 14.4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{39} N_{3} O_{8}: 653.7. Encontrado (M+ 23)^{+}: 676.2.
Ejemplo 99 
\vskip1.000000\baselineskip
209
A una solución de 101 (24 mg, 0.041 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 mL), se añadieron cloruro de acetilo (3 \muL, 0.041 mmol), y piridina (3.3 \muL, 0.041 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (5 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 5:1 a Hex:EtOAc 1:1) para dar 105 (23 mg, 88%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.40 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.66 (s, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz. 1H), 4.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J_{1} = 3.9 Hz, J_{2} = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.22 (dt. J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 11.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 13.5 Hz. 1H), 2.58 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.76 (m. 2H). 1. 72-1.66 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34} H_{41} N_{3} O_{9}: 635.7. Encontrado (M+1)^{+}: 636.8.
Ejemplo 100 
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210 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 102 (16 mg, 0.022 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.2 mL), se añadieron cloruro de acetilo (1.9 \muL, 0.0266 mmol) y piridina (2.15 \muL, 0.0266 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (7 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 4:1 a EtOAc) para dar 106 (12 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.60 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.83 (bs, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.14 (d. J = 16.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.96 (bs, 1H), 4.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.88 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.08 (bs, 3H), 2.93 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.69 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.9 Hz, 1H).).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{40} F_{3} N_{3} O_{9}: 763.7. Encontrado (M+1)^{+}: 764.2.
Ejemplo 101 
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211 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 103 (34 mg, 0.052 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.2 mL), se añadieron cloruro de acetilo (4.4 \muL, 0.062 mmol), y piridina (5 \muL, 0.062 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (7 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 4:1 a EtOAc) para dar 107 (25.5 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.48 (Hex: EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.25-7.14 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 10.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.33 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 3.23 (dt, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 11.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.63-2.52 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26-202 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.74 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39} H_{43} N_{3} O_{9}: 697.7. Encontrado (M+1)^{+}: 698.3.
Ejemplo 102
212
A una solución de 104 (29 mg, 0.0443 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadieron cloruro de acetilo (3.77 \muL, 0.053 mmol) y piridina (4.3 \muL, 0.053 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 4:1 a EtOAc) para dar 108 (21.6 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.58 (Hex: EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.47-7.44 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 3H), 7.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 3H), 3.34 (brd, J = 5.4 Hz, 1H), 3.24 (bs, 3H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.94 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.71 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39} H_{41} N_{3} O_{9}: 695.7. Encontrado (M+1)^{+}: 696.2.
Ejemplo 103
213
A una solución de 105 (16 mg, 0.025 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.2 mL), se añadió ácido trifluoroacético (77 \muL, 1 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 3.5 h a 23ºC. La reacción se enfrió a 0ºC con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, Hex:EtOAc 1:1) para dar 109 (12 mg, 81%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.32 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.43 (s, 1H), 5.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 5.69 (s, 1H), 4.51 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 3H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.22 (dt, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 12.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J_{1} = 8.4 Hz, J_{2} = 17.7 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87-1.66 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{31} N_{3} O_{8}: 591.6. Encontrado (M+1)^{+}: 592.8.
Ejemplo 104 
\vskip1.000000\baselineskip
214 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 106 (90 mg, 0.1178 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.3 mL), se añadió ácido trifluoroacético (750 \muL, 4.71 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a 23ºC. La reacción se enfrió a 0ºC con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, Hex:EtOAc 1:1) para dar 110 (71 mg, 84%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.6 (Hex:EtOAc 1: 1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.76 (bs, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.14 (bs, 1H), 4.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J_{1} = 2.7 Hz, J_{2} = 11.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 4H), 2.91 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38} H_{36} F_{3} N_{3} O_{8}: 719.7. Encontrado (M+1)^{+}: 720.3.
Ejemplo 105 
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215 
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A una solución de 107 (20 mg, 0.286 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.2 mL), se añadió ácido trifluoroacético (88 \muL, 1.144 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 23ºC. La reacción se enfrió a 0ºC con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, Hex:EtOAc 1:1) para dar 111 (18 mg, 96%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.39 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.23-7.16 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.43 (s, 1H). 5.96 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.52 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J_{1} = 3.6 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.53 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 115.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{39} N_{3} O_{8}: 653.7. Encontrado (M+1)^{+}: 654.3.
Ejemplo 106 
\vskip1.000000\baselineskip
216
A una solución de 108 (14 mg, 0.02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.4 mL), se añadió ácido trifluoroacético (61.5 \muL, 0.8 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 23ºC. La reacción se enfrió a 0ºC con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, Hex:EtOAc 2:1) para dar 112 (12 mg, 92%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.36 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.46-7.45 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 4.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J_{1} = 3.6 Hz. J_{2} = 11.4 Hz, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.93 (dd, J_{1} = 9.0 Hz, J_{2} = 17.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{37} N_{3} O_{8}: 651. Encontrado (M+1)^{+}: 652.2.
Ejemplo 107 
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217
A una solución de 109 (10 mg, 0.017 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (86 mg, 0.5 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 3:1) para dar 113 (7 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.41 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}HRMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.45 (s, 1H), 5.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.65 (bs, 1H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.30 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J_{1} = 5.7 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.86-1.55 (m, 3H), 1.42-1.23 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31} H_{38} N_{2}O_{9}: 582.6. Encontrado (M-17)^{+}: 565.3.
Ejemplo 108
218
A una solución de 110 (42.8 mg, 0.059 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (303 mg, 1.78 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 5:1) para dar 114 (30 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.30 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.75 (bs, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.02 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.31 (dt, J_{1} = 3.6 Hz, J_{2} = 12.9 Hz, 1H), 3.21 (bs, 3H), 3.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J_{1} = 8.1 Hz, J_{2} = 18.0 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.78 (dd, J_{1} = 12.0 Hz, J_{2} = 15.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37} H_{37} F_{3} N_{2}O_{9}: 710.6. Encontrado (M-17)^{+}: 693.2.
Ejemplo 109
219
A una solución de 111 (12 mg, 0.018 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (93.5 mg, 0.55 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 1:1) para dar 115 (10 mg. 86%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.43 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.23-7.14 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.63 (brd, 1H), 4.55-4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.56 (bs, 3H), 3.32 (dt, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 12.6 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J_{1} = 7.5 Hz, J_{2} = 18.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.47 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.78 (dd, J_{1} = 11.7 Hz, J_{2} = 15.0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{40} N_{2}O_{9}: 644.7. Encontrado (M-17)^{+}: 627.2.
Ejemplo 110
220
A una solución de 112 (12 mg, 0.018 mmol) en CH_{3} CN/H_{2}O (1.5 mL/1 mL), se añadió AgNO_{3} (93 mg, 0.55 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC durante 24 h. Seguidamente, se añadieron salmuera (10 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró a través de celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La solución se extrajo y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente EtOAc a EtOAc:MeOH 1:1) para dar 116 (8 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.41 (EtOAc:MeOH 5: 1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.44-7.43 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 6.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J_{1} = 3.3 Hz, J_{2} = 11.1 Hz, 1H), 3.66 (bs, 3H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.53 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36} H_{38} N_{2}O_{9}: 642.7. Encontrado (M-17)^{+}: 625.2.
Ejemplo 111
221
A una solución de 17 (6.28 g, 9.06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (45.3 mL), se añadieron cloroformiato de alilo (3.85 mL, 36.24 mmol) y piridina (2.93 mL, 36.24 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 23ºC y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 mL) y se lavó con HCl 0.1N (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 117 (5.96 g, 84%) que se utilizó en los pasos siguientes sin purificación adicional.
Rf: 0.56 (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.72 (s, 1H), 6.05-5.94 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.44 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 17.1 Hz, 1H), 5.35 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (dt, J1 = 1.2 Hz, J2 = 6 Hz, 1H), 4.18 (brd, J = 9 Hz, 2H), 4.04 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H),
3.55 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.00 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 18.3 Hz, 1H), 2.90 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.83 (dd, J1 = 11.4 Hz, J2 = 15.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H). 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 172.1, 152.8, 148.6, 148.3, 144.6, 140.7, 140.6, 131.5, 131.2, 131.1, 130.4, 125.3, 125.0, 123.3, 120.9, 119.1, 118.8, 117.6, 112.9, 112.0, 101.6, 99.2, 71.8, 69.0, 68.4, 59.7, 59.2, 57.6, 57.3, 56.7, 55.8, 55.2, 41.4, 39.9, 28.2, 26.0, 25.0, 18.6, 15.6, 9.0.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{51} N_{5} O_{11}: 777.8. Encontrado (M+1)^{+}: 778.3
Ejemplo 112 
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222 
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A una solución de 117 (3.96 g, 5.09 mmol) en MeOH (37.4 mL), se añadió trimetilclorosilano (6.5 mL, 50.9 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 23ºC y, seguidamente, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (70 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{2} (2 x 45 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó al vacío para dar 118 (2.77 g, 86%) que se utilizó en los pasos siguientes sin purificación adicional.
Rf: 0.61 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.47 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 17.1 Hz, 1H), 5.38 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H), 4.81-4.64 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.44 (m, 2H), 3.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.28 (dt, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2.90 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 16.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 14.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (dd, J1 = 13.2 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 175.8, 152.9, 146.6, 144.6, 142.5, 140.8, 140.6, 131.5, 131.3, 128.5, 121.1, 120.8, 118.9, 117.8, 117.0, 113.2, 111.9, 101.7, 68.9, 60.6, 59.1, 56.6, 56.4, 55.7, 55.2, 50.5, 41.7, 39.4, 26.1, 25.0, 21.0, 15.6, 9.2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33} H_{39} N_{5} O_{8}: 633.6. Encontrado (M+1)^{+}: 634.2.
Ejemplo 113 
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223
A una solución de 118 (3.52 g, 5.56 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (28 mL), se añadió fenilisotiocianato (3.99 mL, 33.36 mmol) a 23ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 y, seguidamente, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash para dar 119 (3.5 g, 82%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.52 (CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 1:5).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.69 (bs, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.06-5.97 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.96 (bs, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.47 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 17.1 Hz, 1H), 5.37 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.54-4-49 (m, 1H), 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.21 (dt, J1 = 2.7 Hz, J2 = 6.6 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.63 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.90 (dd, J1 = 11.7 Hz, J2 = 15.9 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 178.6, 171.9, 152,8, 146.7, 144.5, 142.6, 140.8, 140.5, 136.3, 131.3, 131.0, 129.9, 129.8, 128.9, 126.7, 125.2, 124.3, 121.1, 120.6, 118.9, 117.7, 116.5, 112.8, 112.1, 101.6, 68.9, 60.5, 58.9, 57.3, 56.1, 55.9, 55.1, 53.3, 41.5, 39.2, 25.9, 24.6, 20.9, 15.4, 9.1.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40} H_{44} N_{3} O_{8} S: 768.8. Encontrado (M+1)^{+}: 769.3.
Ejemplo 114 
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224 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 119 (3.38 g, 4.4 mmol) en MeOH (22 mL), se añadió trimetilclorosilano (2.3 mL, 22 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h a 23ºC y, seguidamente, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (2 x 75 mL). La fase acuosa se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{2} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 120 (2.47 g, 100%) en forma de un sólido de color blanco que se utilizó en los pasos siguientes sin purificación adicional.
Rf: 0.26 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.45 (s, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 17.1 Hz, 1H), 5.35 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.2 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.06 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2.89 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 15.9 Hz, 1H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (dd, J1 = 11.7 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 153.0, 146.6, 144.5, 142.8, 140.7, 131.5, 130.5, 128.9, 121.3, 120,9, 119.1, 117.9, 116.7, 113.8, 111.6, 101.5, 69.0, 60.6, 59.8, 58.7, 56.5, 56.0, 55.3, 44.2, 41.8, 31.6, 26.1, 25.7, 15.7, 9.2.
ESI-MS m/z: Calcd, for C_{30} H_{34} N_{4} O_{7}: 562.6. Encontrado (M+1)^{+}: 563. 2.
Ejemplo 115
225
A una solución de 120 (2.57 g, 4.4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (44 mL), se añadieron TrocCl (0.91 mL, 6.6 mmol) y piridina (0.53 mL, 6.6 mmol) a -20ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 121 (3.24 g, 100%) que se utilizó en los pasos siguientes sin purificación adicional.
Rf: 0.62 (EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.50 (s, 1H), 6.07-6.01 (m, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.46 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 17.1 Hz, 1H), 5.37 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.36-3.26 (m, 3H), 3.04 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 17.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 15.9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33} H_{35} Cl_{3} N_{4} O_{9}: 738.0. Encontrado (M+1)^{+}: 737.2.
Ejemplo 116
226
A una solución de 121 (0.45 g, 0.60 mmol) en CH_{3}CN (4 mL), se añadieron diisopropiletilamina (2.17 mL, 12.46 mmol), bromometil metil éter (0.76 mL, 9.34 mmol) y dimetilaminopiridina (8 mg, 0.062 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 5 h. Seguidamente, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 122 (0.453 g, 95%) que se utilizó en los pasos siguientes sin purificación adicional.
Rf: 0.31 (RP-18 CH_{3} CN-H_{2}O 8:2).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.70 (s, 1H), 6.05-5.99 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.43 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 17.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.72-4.68 (m, 2H), 4.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.38-3.22 (m, 4H), 3.04 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 18.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 15.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76 (dd, J1 = 11.7 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33} H_{39} Cl_{3} N_{4} O_{10}: 782.0. Encontrado (M+1)^{+}: 783.2.
Ejemplo 117 
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227
A una suspensión de 122 (0.45 g, 0.579 mmol) en ácido acético acuoso al 90% (6 mL), se añadió polvo de zinc (0.283 g, 4.34 mmol) y la reacción se agitó durante 6 h a 23ºC. Seguidamente, la mezcla se filtró a través de celite que se lavó con CH_{2}Cl_{2} (25 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (pH= 9) (2 x 15 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 123 (0.351 g, 100%) que se utilizó en los pasos siguientes sin purificación adicional.
Rf: 0.38 (SiO_{2}, EtOAc:MeOH 5:1).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.68 (s, 1H), 6.06-5.99 (m, 1H), 5.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 5.44 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 17.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 5.74-4.70 (m, 2H), 4.02 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.29 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 18 Hz, 1H), 2.90 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 15.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 5.1 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.80 (dd, J1 = 12 Hz, J2 = 15.9 Hz, 2H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{32} H_{38} N_{4} O_{8}: 606.6. Encontrado (M+1)^{+}: 607.3.
Ejemplo 118 
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228
A una solución de 120 (100 mg, 0.177 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.7 mL), se añadieron cloruro de cinamoílo (29.5 mg, 0.177 mmol) y piridina (14.37 \muL, 0.177 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h y, seguidamente, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se lavó con HCl 0.1 N (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 2:1 a Hex:EtOAc 1:3) para dar 124 (86 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Rf: 0.77 (EtOAc:MeOH 5:1).^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.39-7.26 (m, 5H), 7.25 (d, J = 15.6 Hz. 1H), 6.44 (s, 1H), 6.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.44 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 17.1 Hz, 1H), 5.3 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 3H), 3.02 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 18.3 Hz, 1H), 2.92 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.89 (dd, J1 = 12.3 Hz, J2 = 16.2 Hz, 1H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 165.5, 152.7, 146.6, 144.4, 142.6, 140.7, 140.5, 140.1, 134.7, 131.2, 130.6, 129.3, 128.7, 128.4, 127.6, 120.8, 120.5, 120.3, 118.9, 117.6, 116.5, 113.2, 111.8, 101.6, 68.8, 60.4, 59.0, 56.2, 56.1, 55.7, 55.0, 41.5, 40.6, 25.9, 25.1, 15.5, 9.0.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39} H_{40} N_{4} O_{8}: 692.7. Encontrado (M+1)^{+}: 693.2.
Ejemplo 119
229
A una solución de 124 (495 mg, 0.713 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (28 mL), se añadieron ácido acético (163 \muL), Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (50 mg, 0.0713 mmol) y Bu_{3}SnH (384 \muL, 1.42 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 23ºC y, seguidamente, la solución se vertió en una columna de flash (SiO_{2}, gradiente Hex:EtOAc 1:1 a EtOAc) para dar 125 (435 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco. Rf: 0.22 (Hex:EtOAc 1:2).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.36-7.33 (m, 5H), 7.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 3H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.54 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.89 (dd, J_{1} = 12 Hz, J2 = 15.3 Hz, 1H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 165.7, 146.9, 145.1, 144.2, 143.0, 140.8, 136.5, 134.5,130.6, 129.4, 128.9, 127.9, 127.7, 120.8, 119.8, 117.8, 114.1, 112.9, 107.1, 100.8, 60.5, 59.2, 56.4, 56.0, 55.1, 41.4, 30.7, 25.5, 25.3, 15.5, 8.9.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{35} H_{36} N_{4} O_{6}: 608. 6. Encontrado (M+1)^{+}: 609.2.
Ejemplo 120
230
Se añadió AgNO_{3} (632 mg, 3,72 mmol) sobre una solución de 125 (86 mg, 0,124 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1,5 ml/1 ml), y se agitó la reacción durante 24 horas a 23ºC. Entonces, se añadieron cloruro sódico (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 15 min., se filtró a través de una superficie de celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se extrajo la solución y se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de AcOEt a AcOEt:MeOH 2:1) para proporcionar 126 (70 mg, 83%) como un sólido blanco.
Rf: 0,07 (AcOEt:MeOH 5:1).
RMNH (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,28 (m, 5H), 7,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,42-5,36 (m, 2H), 5,31 (dd, J_{1} = 1,2 Hz, J_{2} = 10,8 Hz, 1H), 4,71-4,65 (m, 2H), 4,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,42 (señal ancha, 1H), 4,07 (señal ancha, 1H), 3,79 (dd, J_{1} = 6,9 Hz, J_{2} = 12,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J_{1} = 7,5 Hz, J_{2} = 17,4 Hz, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,43 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,81 (dd, J_{1} = 11,7 Hz, J_{2} = 15,3 Hz, 1H).
RMNC (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 165,5; 152,9; 146,7; 144,5; 144,4; 142,7; 141,0; 140,0; 134,6; 131,4; 130,7; 129,2; 128,8; 128,5; 127,8; 127,7; 124,6; 121,2; 120,9; 118,9; 116,5; 114,9; 114,7; 111,3; 101,6; 93,3; 92,3; 83,2; 68,9; 60,6; 57,8; 56,8; 56,6; 56,3; 52,5; 52,2; 41,6; 26,1; 24,6; 15,6; 9,1.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38}H_{41}N_{3}O_{9}: 683,7. Hallado (M-17)^{+}: 666,3.
Ejemplo 121
231
Se añadieron cloruro de hidrocinamoilo (423 \muL, 2,85 mmol) y piridina (230 \muL, 2,85 mmol) sobre una solución de 120 (1,61 g, 2,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h. y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de Hex:AcOEt 2:1 a AcOEt) para proporcionar 127 (1,64 g, 83%) como un sólido blanco.
Rf: 0,63 (AcOEt:MeOH 5:1).
RMNH (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26-7,14 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,07-5,99 (m, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,75 (señal ancha, 1H), 5,45 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 17,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 10,2 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,74-5,66 (m, 2H), 4,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,01 (señal ancha, 1H), 3,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,62 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 13,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 3H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,67-2,46 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,83-1,79 (m, 1H).
RMNC (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,8; 152,8; 146,7; 144,5; 144,4; 142,7; 140,9; 140,8; 140,6; 131,4; 130,7; 128,9; 128,4; 128,2; 128,1; 126,0; 120,8; 120,4; 118,9; 117,6; 116,6; 113,0; 111,9; 101,6; 68,9; 60,3; 59,0; 56,3; 56,2; 55,6; 55,1; 41,6; 40,3; 37,7; 31,0; 25,9; 25,2; 15,5; 9,1.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39}H_{42}N_{4}O_{8}: 694,3. Hallado (M+1)^{+}: 695,3.
Ejemplo 122
232 
\newpage
Se añadió AgNO_{3} (444 mg, 2,16 mmol) sobre una solución de 127 (50 mg, 0,072 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (1,5 ml/1 ml), y se agitó la reacción durante 24 h. a 23ºC. Entonces, se añadieron cloruro sódico (10 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 15 min., se filtró a través de una superficie de celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se extrajo la solución y se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de AcOEt a AcOEt:MeOH 3:1) para proporcionar 128 (30 mg, 61%) como un sólido blanco.
Rf: 0,65 (AcOEt:MeOH 5:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22-7,11 (m, 3H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,66 (señal ancha, 1H), 5,44 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 17,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 10,5 Hz, 1H), 4,78-4,65 (m, 2H), 4,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,36 (señal ancha, 1H), 3,99 (td, J_{1} = 2,1 Hz, J_{2} = 9,9 Hz, 1H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,56 (dt, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 11,1 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,30-3,12 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,83 (dd, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2} = 15,9 Hz, 1H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,36 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,86-1,66 (m, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,6; 146,7; 141,2; 141,1; 131,5; 130,5; 128,9; 128,3; 128,2; 128,2; 125,9; 124,7; 121,1; 121,0; 118,8; 111,3; 101,6; 94,0; 83,2; 68,8; 60,3; 57,9; 56,6; 56,3; 52,3; 52,0; 41,7; 41,6; 41,1; 37,9; 31,1; 31,0; 26,1; 24,6; 15,5; 9,2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38}H_{43}N_{3}O_{9}: 685,7. Hallado (M-17)^{+}: 668,3.
Ejemplo 123 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron diisopropiletilamina (8,22 ml, 47,2 mmol), bromometilmetiléter (2,89 ml, 35,4 mmol) y dimetilaminopiridina (29 mg, 0,236 mmol) sobre una solución de 127 (1,64 g, 2,36 mmol) en CH_{3}CN (12 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción a 40ºC durante 5 h. Entonces, se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (3 x 25 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 129 (1.46 g, 84%) que se usó en los pasos siguientes sin mayor purificación.
Rf: 0,24 (RP-18 CH_{3}CN-H_{2}O 8:2).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27-7,11 (m, 3H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,44 (dd, J_{1} = 1,2 Hz, J_{2} = 17,1 Hz, 1H), 5,34 (dd, J_{1} = 1,2 Hz, J_{2} = 10,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,75-4,68 (m, 2H), 4,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,98-3,97 (m, 1H), 3,68-3,67 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 3H), 3,05-2,86 (m, 3H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,91-1,67 (m, 3H),
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,4; 152,7; 148,5; 148,3; 144,5; 140,9; 140,8; 140,4; 131,1; 130,9; 130,4; 130,1; 128,4; 128,2; 126,0; 124,6; 123,7; 120,3; 119,0; 112,9; 111,8; 101,6; 99,1; 68,9; 59,4; 59,1; 57,5; 56,7; 56,3; 55,4; 55,1; 41,5; 40,2; 37,7; 30,9; 25,8; 25,2; 15,5; 9,0.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{41}H_{46}N_{4}O_{9}: 738,8. Hallado (M+ 23)^{+}: 761,2.
Ejemplo 124
234
Se añadieron ácido acético (450 \muL), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (138 mg, 0,197 mmol) y Bu_{3}SnH (1,06 ml, 3,95 mmol) sobre una solución de 129 (1,46 g, 1,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a 23ºC y entonces, se vertió la solución sobre un bloque de columna flash (SiO_{2}, gradiente de Hex:AcOEt 1:1 a AcOEt) para proporcionar 130 (1,1 g, 85%) como un sólido blanco.
Rf: 0,22 (Hex:AcOEt 1:2).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21-7,12 (m, 3H), 6,98-6,95 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,79 (señal ancha, 1H), 5,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,99 (señal ancha, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,27 (doblete ancho, J = 11,7 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,99 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,64-2,52 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,71 (dd, J_{1} = 12,9 Hz, J_{2} = 13,5 Hz, 1H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,7; 149,0; 147,6; 140,6; 132,1; 131,9; 130,9; 130,5; 128,5; 128,4; 128,3; 128,0; 126,0; 124,9; 124,6; 123,1; 117,6; 100,8; 99,6; 59,6; 58,9; 57,6; 56,6; 56,5; 55,6; 55,1; 41,5; 37,8; 31,5; 31,1; 25,9; 25,1; 22,6; 15,5; 8,8.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37}H_{42}N_{4}O_{7}: 654,7. Hallado (M^{+}+ Na): 655,1.
Ejemplo 125
235
Se añadieron anhídrido trifluoroacético (41,9 \muL, 0,297 mmol) y piridina (24 \muL, 0,297 mmol) sobre una solución de 130 (130 mg, 0,198 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 h. y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (7 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de Hex:AcOEt 4:1 a Hex:AcOEt 1:4) para proporcionar 131 (93 mg, 62%) como un sólido blanco.
Rf: 0,30 (Hex:AcOEt 1:2).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25-7,16 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (señal ancha, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,79 (dd, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2} = 15,9 Hz, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39}H_{41}F_{3}N_{4}O_{8}: 750,7. Hallado (M+Na)^{+}: 751,2.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 126
236
Se añadieron cloruro de cloroacetilo (23,65 \muL, 0,297 mmol) y piridina (24 \muL, 0,297 mmol) sobre una solución de 130 (130 mg, 0,198 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h. y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (7 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de Hex:AcOEt 2:1 a Hex:AcOEt 1:1) para proporcionar 132 (130 mg, 90%) como un sólido blanco.
Rf: 0,31 (Hex:AcOEt 1:2).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24-7,15 (m, 3H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,64 (dd, J_{1} = 6,9 Hz, J_{2} = 12,3 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,29 (dt, J_{1} = 3 Hz, J_{2} = 12 Hz, 1H), 3,03 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2,77 (dd, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 16,2 Hz, 1H), 2,58-2,52 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 2H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,6; 164,9; 148,3; 144,6; 140,9; 140,8; 139,8; 132,1; 131,9; 131,1; 130,0; 128,2; 126,0; 125,0; 124,6; 123,5; 120,1; 117,5; 113,0; 111,5; 101,7; 99,1; 64,9; 59,7; 58,9; 57,7; 56,6; 56,4; 55,2; 55,1; 41,5; 40,2; 39,9; 37,7; 30,9; 26,3; 25,1; 15,4; 9,1.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39}H_{43}ClN_{4}O_{8}: 730,2. Hallado (M+1)^{+}: 731,1.
Ejemplo 127
237
Se añadieron cloruro de cloropropionilo (28,35 \muL, 0,297 mmol) y piridina (24 \muL, 0,297 mmol) sobre una solución de 130 (130 mg, 0,198 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h. y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (7 ml). Se secó la capa orgánica sobre sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:1) para proporcionar 133 (94 mg, 64%) como un sólido blanco.
Rf: 0,43 (Hex:AcOEt 1:2).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23-7,12 (m, 3H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,08 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,16 (señal ancha, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (dd, J_{1} = 6,3 Hz, J_{2} = 12,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,03-3,26 (m, 1H), 3,17-2,97 (m, 3H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 2H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,9; 167,8; 148,3; 144,7; 140,8; 132,1; 132,0; 131,1; 130,2; 128,2; 126,1; 125,2; 124,6; 123,7; 122,2; 120,2; 117,6; 114,7; 112,9; 111,8; 101,7; 99,3; 74,9; 65,0; 59,6; 59,0; 57,7; 56,7; 56,4; 55,4; 55,1; 41,5; 38,5; 37,8; 37,2; 31,0; 26,4; 25,2; 15,5; 9,3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{40}H_{45}ClN_{4}O_{8}: 744,2. Hallado (M+1)^{+}: 745,0.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128
238
Se añade cloruro de heptafluorobutirilo (54,5 \muL, 0,366 mmol) y piridina (40 \muL, 0,49 mmol) sobre una solución de 130 (160 mg, 0,244 mmol) in CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de Hex:AcOEt 2:1 a Hex:AcOEt 1:4) para proporcionar 134 (120 mg, 63%) como un sólido blanco.
Rf: 0,40 (Hex:AcOEt 1:2).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25-7,16 (m, 3H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,25 (señal ancha, 1H), 4,06 (señal ancha, 1H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,64 (dd, J_{1} = 7,5 Hz, J_{2} = 12,9 Hz, 1H), 3,55-3,53 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (dd, J_{1} = 8,1 Hz, J_{2} = 18,9 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,77 (dd, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2} = 16,2 Hz, 1H), 2,60-2,57 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 2H),
ESI-MS m/z: Calculado para C_{41}H_{41}F_{7}N_{4}O_{8}: 850,7. Hallado (M+1)^{+}: 851,3.
Ejemplo 129
239
Se añadió ácido trifluoroacético (381 \muL, 4,95 mmol) sobre una solución de 131 (93 mg, 0,123 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 6 h. a 23ºC. Se detuvo la reacción a 0ºC con bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron, y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 135 (65 mg, 75%) como un sólido blanco que se usó en los siguientes pasos sin mayor purificación.
Rf: 0,26 (Hex:AcOEt 1:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24-7,15 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,03 (señal ancha, 1H), 3,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, J_{1} = 7,5 Hz, J_{2} = 12 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 3H), 3,05 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,75 (dd, J_{1} = 3,3 Hz, J_{2} = 16,5 Hz, 1H), 2,60-2,47 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,91-1,65 (m, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37}H_{37}F_{3}N_{4}O_{7}: 706,2. Hallado (M+1)^{+}: 707,2.
Ejemplo 130
240
Se añadió ácido trifluoroacético (545 \muL, 7,08 mmol) sobre una solución de 132 (130 mg, 0,177 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 3,5 horas a 23ºC. Se detuvo la reacción a 0ºC con bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron, y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 136 (118 mg, 97%) como un sólido blanco que se usó en los siguientes pasos sin mayor purificación.
Rf: 0,27 (Hex:AcOEt 1:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23-7,13 (m, 3H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,37 (señal ancha, 2H), 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (señal ancha, 2H), 3,68-3,61 (dd, J_{1} = 7,2 Hz, J_{2} = 12,3 Hz 1H), 3,40 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 3H), 3,02 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 18,6 Hz 1H), 2,75 (dd, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2} = 15,9 Hz 1H), 2,58-2,50 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (s, 6H), 1,94-1,67 (m, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,8; 165,0; 146,8; 144,6; 142,9; 141,0; 140,9; 139,8; 132,0; 130,3; 129,4; 128,5; 128,3; 126,0; 120,8; 120,1; 117,4; 116,1; 113,0; 111,5; 101,7; 60,5; 58,7; 56,3; 56,2; 55,2; 55,0; 41,5; 40,4; 39,5; 37,7; 31,0; 29,6; 26,4; 25,3; 15,5; 9,2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37}H_{39}ClN_{4}O_{7}: 686,2. Hallado (M+1)^{+}: 687,2.
Ejemplo 131
241
Se añadió ácido trifluoroacético (385 \muL, 5,0 mmol) sobre una solución de 133 (94 mg, 0,126 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 horas a 23ºC. Se detuvo la reacción a 0ºC con bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron, y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 137 (118 mg, 97%) como un sólido blanco que se usó en los siguientes pasos sin mayor purificación.
Rf: 0,24 (Hex:AcOEt 1:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25-7,14 (m, 3H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,20 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,20 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,01 (señal ancha, 1H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,63 (ddd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 6,9 Hz, J_{3} = 12 Hz, 1H), 3,44 (señal ancha, 3H), 3,37-3,26 (m, 3H), 3,11-3,06 (m, 2H), 3,01 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,80 (doblete ancho, J = 13,8 Hz, 1H), 2,58-2,47 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,93-1,68 (m, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,7; 168,0; 146,7; 144,6; 142,8; 142,1; 141,0; 140,8; 140,1; 130,7; 129,0; 128,2; 126,0; 122,2; 120,9; 116,7; 114,7; 113,1; 111,7; 102,3; 101,7; 72,0; 60,4; 59,1; 56,4; 56,3; 55,7; 55,2; 41,7; 40,3; 38,8; 37,8; 37,1; 31,0; 26,4; 25,2; 15,5; 9,4.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38}H_{41}ClN_{4}O_{7}: 700,2. Hallado (M+23)^{+}: 723,1.
Ejemplo 132
242
Se añadió ácido trifluoroacético (166 \muL, 2,16 mmol) sobre una solución de 134 (46 mg, 0,054 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 10 horas a 23ºC. Se detuvo la reacción a 0ºC con bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron, y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 138 (35 mg, 80%) como un sólido blanco que se usó en los siguientes pasos sin mayor purificación.
Rf: 0,26 (Hex:AcOEt 1:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23-7,12 (m, 3H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (señal ancha, 1H), 3,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,75 (dd, J_{1} = 9,6 Hz, J_{2} = 14,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 3H), 3,04 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 18,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J_{1} = 3,0 Hz, J_{2} = 16,8 Hz, 1H), 2,57-2,45 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,92-1,64 (m, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39}H_{37}F_{7}N_{4}O_{7}: 806,7. Hallado (M+1)^{+}: 807,3.
Ejemplo 133
243
Se añadieron cloruro de acetilo (4,65 \muL, 0,065 mmol), y piridina (5,2 \muL, 0,065 mmol) sobre una solución de 136 (45 mg, 0,065 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (7 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de Hex:AcOEt 5:1 a AcOEt) para proporcionar 139 (27 mg, 57%) como un sólido blanco.
Rf: 0,36 (Hex:AcOEt 1:2).
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26-7,14 (m, 3H), 7,07-7,04 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,39-4,38 (m, 2H), 4,02 (señal ancha, 2H), 3,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,26 (dt, J_{1} = 4,8 Hz, J_{2} = 8,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J_{1} = 8,1 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,64-2,38 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,95-1,69 (m, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39}H_{41}ClN_{4}O_{8}: 729,2. Hallado (M+23)^{+}: 752,3.
Ejemplo 134
244
Se añadieron cloruro de acetilo (1,94 \muL, 0,0273 mmol), y piridina (2,20 \muL, 0,0273 mmol) sobre una solución de 2 (15 mg, 0,0273 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de AcOEt a AcOEt:MeOH 5:1) para proporcionar 140 (9 mg, 56%) como un sólido amarillo pálido.
Rf: 0,56 (AcOEt:MeOH 5:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,52 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,24 (dt, J_{1} = 3,6 Hz, J_{2} = 11,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,04 (dd, J_{1}= 3,6 Hz, J_{2}= 18,6 Hz, 1H), 2,92 (dt, J_{1} = 3,3 Hz, J_{2} = 14,1 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,75 (dd, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2} = 6,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31}H_{37}N_{5}O_{7}: 591,6. Hallado (M+1)^{+}: 592,3.
Ejemplo 135
245
Se añade anhídrido trifluoroacético (3,85 \muL, 0,0273 mmol), sobre una solución de 2 (15 mg, 0,0273 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,2 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de AcOEt a AcOEt:MeOH 4:1) para proporcionar 141 (12,1 mg, 69%) como un sólido amarillo pálido.
Rf: 0,73 (AcOEt:MeOH 5:1).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,47 (señal ancha, 1H), 4,23 (señal ancha, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (señal ancha, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40-3-36 (m, 2H), 3,23 (dd, J_{1} = 7,2 Hz, J_{2} = 18,6 Hz, 1H), 3,13-3,08 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,74 (dd, J_{1} = 10,8 Hz, J_{2} = 16,8 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31}H_{34}F_{3}N_{5}O_{7}: 645,6. Hallado (M+1)^{+}: 646,3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
246
Se añadieron DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC\cdotHCl (27,6 mg, 0,145 mmol), N-Boc-fenilalanina (22,9 mg, 0,086 mmol) y DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) sobre una solución de 45 (30 mg, 0,058 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,87 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 174 (17 mg, 38%) como un sólido blanco.
Rf = 0,35 Hex:AcOEt 1:2.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 7,24-7,15 (m, 3H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,63 (señal ancha, 1H), 4,80 (señal ancha, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,85 (señal ancha, 2H), 3,75 (señal ancha, 1H), 3,58 (señal ancha, 1H), 3,53 (señal ancha, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 3H) 2,90 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 17,7 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,76 (dd, J_{1} = 12,3 Hz, J_{2} = 15,6 Hz, 1H), 1,19 (señal ancha, 9H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) 171,2; 168,8; 146,6; 144,6; 142,8; 140,6; 137,0; 130,7; 129,5; 129,0; 128,4; 126,8; 121,1; 121,0; 117,8; 116,7; 113,3; 111,8; 101,5; 60,5; 59,7; 57,0; 56,4; 55,3; 41,9; 41,6; 3 8,7; 31,6; 29,7; 28,2; 26,5; 25,2; 22,6; 20,3; 15,7; 14,1; 9,3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{42}H_{49}N_{5}O_{9}: 767,87. Hallado (M+1)^{+}: 768,3.
Ejemplo 137
247
Se añadieron DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC\cdotHCl (27,6 mg, 0,145 mmol), N-Boc-valina (18,8 mg, 0,086 mmol) y DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) sobre una solución de 45 (30 mg, 0,058 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,87 ml) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 175 (18 mg, 43%) como un sólido blanco.
Rf = 0,25 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,42 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,73 (señal ancha, 1H), 5,50 (señal ancha, 1H), 4,82 (señal ancha, 1H), 4,15 (señal ancha, 1H), 4,03 (señal ancha, 1H), 3,96 (señal ancha, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,41-3,15 (m, 3H), 2,96 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,81 (dd, J_{1} = 14,1 Hz, J_{2} = 14,7 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,83-0,76 (m, 2H), 0,61 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,54 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,6; 168,7; 155,4; 146,8; 144,5; 142,9; 140,7; 130,7; 128,8; 121,0; 120,6; 117,7; 116,8; 113,3; 111,9; 101,4; 60,6; 60,0; 59,3; 57,2; 56,3; 55,2; 41,7; 29,7; 29,3; 28,2; 26,2; 25,2; 22,6; 20,3; 18,9; 17,7; 15,7; 14,1; 9,3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38}H_{49}N_{5}O_{9}: 719,82. Hallado (M+1)^{+}: 720,3.
Ejemplo 138
248
Se añadieron DIPEA (19,0 ml, 0,109 mmol), EDC\cdotHCl (34,9 mg, 0,182 mmol), N-Boc-prolina (23,5 mg, 0,109 mmol) y DMAP (0,8 mg, 0,007 mmol) sobre una solución de 45 (38 mg, 0,073 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,09 ml) a 23ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 4,5 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:1) para proporcionar 176 (33 mg, 63%) como un sólido blanco.
Rf = 0,14 Hex:AcOEt 1:2.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,49 (s, 1H), 6,02 (señal ancha, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,19 (señal ancha, 1H), 4,09 (señal ancha, 1H), 3,98 (señal ancha, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,38 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,15-2,99 (m, 2H), 2,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,50-0,83 (m, 7H), 1,21 (s, 9H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38}H_{47}N_{5}O_{9}: 717,81. Hallado (M+1)^{+}: 718,3.
Ejemplo 139
249 
\newpage
Se añadieron DIPEA (41,8 ml, 0,240 mmol), EDC\cdotHCl (46,0 mg, 0,240 mmol), hidrocloruro de N-Boc-arginina hidratado (47,2 mg, 0,144 mmol) y DMAP (1,1 mg, 0,01 mmol) sobre una solución de 45 (50 mg, 0,144 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,96 ml) a 23ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h. Entonces, se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 177 (58 mg, 78%) como un sólido blanco.
Rf = 0,40 MeOH:AcOEt 1:5.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (señal ancha, 1H), 6,95 (señal ancha, 3H), 6,54 (señal ancha, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,00 (señal ancha, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,11 (señal ancha, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (señal ancha, 1H), 3,48 (señal ancha, 1H), 3,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,00-2,94 (m, 3H), 2,82-2,70 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (triplete ancho, J = 14,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (señal ancha, 3H), 0,95-0,85 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39}H_{52}N_{8}O_{9}: 776,88. Hallado (M+1)^{+}: 777,3.
Ejemplo 140 
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (25,8 ml, 0,144 mmol), EDC\cdotHCl (46,0 mg, 0,240 mmol), N-Boc-triptófano (43,8 mg, 0,144 mmol) y DMAP (1,2 mg, 0,009 mmol) sobre una solución de 45 (50 mg, 0,096 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,44 ml) a 23ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 178 (57 mg, 74%) como un sólido blanco.
Rf = 0,12 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (señal ancha, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,13-7,12 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,36 (señal ancha, 1H), 5,28 (señal ancha, 1H), 4,95 (señal ancha, 1H), 4,41 (señal ancha, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (señal ancha, 2H), 3,30-3,17 (m, 4H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,26-1,25 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{44}H_{50}N_{6}O_{9}: 806,90. Hallado (M+1)^{+}: 807,3.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 141
251
Se añadió AgNO_{3} (271 mg, 1,60 mmol), sobre una solución de 178 (43 mg, 0,053 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (3 ml/2 ml) y se agitó la reacción a 23ºC durante 17 h. Entonces, se añadieron NaCl acuoso saturado (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante 15 min., se filtró a través de una superficie de celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se decantó la solución y se secó la capa orgánica y se concentró in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, AcOEt:MeOH 5:1) para proporcionar 179 (24 mg, 56%) como un sólido blanco.
Rf = 0,38 AcOEt:MeOH 5:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (s, 1H), 7,66 (señal ancha, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,75 (señal ancha, 1H), 5,55 (señal ancha, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,25 (señal ancha, 1H), 4,36 (señal ancha, 1H), 4,16 (señal ancha, 1H), 4,05 (señal ancha, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,35- 3,02 (m, 6H), 2,83-2,73 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 15,3 Hz 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{43}H_{51}N_{5}O_{10}: 797,89. Hallado (M-17)^{+}: 780.
Ejemplo 142
252
Se añadieron cloruro de 2-cloronicotinoilo (17,7 mg, 0,101 mmol), y piridina (8,1 ml, 0,101 mmol) sobre una solución de 45 (50 mg, 0,0960 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,7 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h. y entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 0,1 N (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:1) para proporcionar 180 (45 mg, 71%) como un sólido blanco.
Rf = 0,18 Hex:AcOEt 1:2.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,32-8,29 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92-5,91 (m, 2H), 5,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,91-3,73 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,31 (dt, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 11,7 Hz, 1H), 2,92 (dd, J_{1} = 8,1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) 1,97-1,83 (m, 1H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 168,6; 164,8; 150,3; 147,2; 146,5; 144,6; 142,5; 140,6; 139,0; 130,9; 130,5; 128,8; 122,3; 120,8; 120,3; 117,6; 116,3; 112,7; 112,1; 101,6; 60,6; 58,8; 56,5; 56,3; 55,6; 55,1; 41,6; 39,8; 31,5; 26,2; 24,9; 20,3; 15,5; 9,3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{34}H_{34}ClN_{5}O_{7}: 659,2. Hallado (M+1)^{+}: 660,1.
Ejemplo 143
253
Se añadió AgNO_{3} (301 mg, 1.77 mmol), sobre una solución de 180 (39 mg, 0,059 mmol) en CH_{3}CN/H_{2}O (3 ml/2 ml) y se agitó la reacción a 23ºC durante 17 h. Entonces, se añadieron soluciones de NaCl acuoso saturado (10 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla durante 15 min., se filtró a través de una superficie de celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se decantó la solución y se secó la capa orgánica y se concentró in vacuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, AcOEt:MeOH 5:1) para proporcionar 181 (28 mg, 73%) como un sólido blanco.
Rf = 0,24, AcOEt:MeOH 5:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33-8,31 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,63 (señal ancha, 1H), 4,60 (señal ancha, 1H), 4,47 (señal ancha, 1H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,17 (doblete ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 2,88 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,40 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 15 Hz, 1H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 168,1; 165,0; 150,0; 147,2; 146,5; 144,4; 142,5; 140,9; 138,7; 131,5; 130,2; 128,9; 122,3; 121,1; 120,7; 116,1; 114,4; 111,4; 101,5; 82,6; 60,6; 57,8; 56,2; 52,1; 41,6; 31,5; 26,4; 24,5; 22,6; 20,3; 15,6; 14,1; 9,3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{33}H_{35}ClN_{4}O_{8}: 650,2 Hallado (M-17)^{+}: 633,3.
Ejemplo 144
254
Se añadieron DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC\cdotHCl (27,6 mg, 0,145 mmol), ácido ciclohexilacético (12,2 mg, 0,086 mmol) y DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) sobre una solución de 45 (30 mg, 0,058 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,87 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 5 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 182 (10 mg, 27%) como un sólido blanco.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rf = 0,11 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,50 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,02-4,91 (m, 1H), 4,11 (señal ancha, 1H), 4,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,01 (señal ancha, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,38-3,29 (m, 3H), 3,05 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 18,0 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (dd, J_{1} = 11,7 Hz, J_{2} = 15,6 Hz, 1H), 1,59-0,61 (m, 13H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{36}H_{44}N_{4}O_{7}: 644,76. Hallado (M+1)^{+}: 645,3.
Ejemplo 145
255
Se añadieron DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC\cdotHCl (27,6 mg, 0,145 mmol), ácido ciclohexilacético (12,2 mg, 0,086 mmol) y DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) sobre una solución de 45 (30 mg, 0,058 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,87 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 5 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 183 (17 mg, 38%) como un sólido blanco.
Rf = 0,13 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,87 (s, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,08 (señal ancha, 1H), 4,00 (señal ancha, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,33-3,32 (m, 1H), 3,27 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,06 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 18,0 Hz, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, 1H) 1,60-0,62 (m, 26H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{44}H_{56}N_{4}O_{8}: 768,94. Hallado (M+1)^{+}: 769,3.
Ejemplo 146
256
Se añadieron DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC\cdotHCl (27,6 mg, 0,145 mmol), ácido ciclohexilpropiónico (13,5 mg, 0,086 mmol) y DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) sobre una solución de 45 (30 mg, 0,058 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,87 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 6 horas. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 184 (15 mg, 39%) como un sólido blanco.
Rf = 0,15 Hex:AcOEt 1:1.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,50 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,01 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,09 (señal ancha, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,02 (señal ancha, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,42-3,41 (m, 1H), 3,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,05 (dd, J_{1} = 8,6 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (dd, J_{1} = 12,0 Hz, J_{2} = 15,9 Hz, 1H), 1,62-0,71 (m, 15H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37}H_{46}N_{4}O_{7}: 658,78. Hallado (M+1)^{+}: 659,3.
Ejemplo 147 
\vskip1.000000\baselineskip
257 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (15,0 ml, 0,086 mmol), EDC\cdotHCl (27,6 mg, 0,145 mmol), ácido ciclohexilpropiónico (13,5 mg, 0,086 mmol) y DMAP (0,7 mg, 0,006 mmol) sobre una solución de 45 (30 mg, 0,058 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,87 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 6 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 185 (21 mg, 46%) como un sólido blanco.
Rf = 0,17 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,01 (señal ancha, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,51 (señal ancha, 1H), 3,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2,69-2,59 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 1,76-0,72 (m, 30H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 173,1; 171,5; 168,2; 147,9; 144,7; 142,5; 140,7; 140,3; 130,9; 130,6; 127,7; 123,3; 120,0; 117,5; 113,1; 111,9; 101,6; 60,5; 59,0; 57,3; 56,7; 55,2; 55,0; 41,6; 39,9; 37,2; 33,5; 33,0; 32,9; 32,9; 32,8; 32,5; 32,4; 31,9; 31,7; 29,7; 29,3; 26,6; 26,5; 26,2; 24,9; 20,3; 15,8; 14,1; 9,4.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{46}H_{60}N_{4}O_{8}: 796,4. Hallado (M+1)^{+}: 797,5.
Ejemplo 148 
\vskip1.000000\baselineskip
258
Se añadieron DIPEA (56,3 ml, 0,324 mmol), cloruro de butirilo (33,6 ml, 0,324 mmol) y DMAP (1,96 mg, 0,016 mmol) sobre una solución de 72 (111 mg, 0,162 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,81 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 5 horas a esta temperatura. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN: H_{2}O 1:1) para proporcionar 186 (65,4 mg. 54%) como un sólido blanco.
Rf = 0,21 Hex:AcOEt 1:2.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24-7,15 (m, 3H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,03 (m, 3H), 3,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,24 (dt, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2}= 11,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J_{1} = 8,1 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,65-2,54 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,87-1,75 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,7; 170,8; 168,2; 147,8; 144,7; 142,5; 140,8; 140,6; 140,3; 131,1; 130,5; 128,3; 128,2; 127,6; 126,0; 123,2; 117,5; 112,9; 111,8; 101,6; 60,2; 59,0; 57,3; 56,6; 55,1; 54,9; 41,5; 39,9; 37,8; 36,0; 31,0; 26,5; 24,8; 22,6; 20,2; 18,5; 15,6; 13,7; 9,3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{41}H_{46}N_{4}O_{8}: 722,83. Hallado (M+1)^{+}: 723,2.
Ejemplo 149 
\vskip1.000000\baselineskip
259 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (64,0 ml, 0,367 mmol), cloruro de hexanoilo (49,5 ml, 0,367 mmol) y DMAP (1,50 mg, 0,012 mmol) sobre una solución de 72 (80 mg, 0,122 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,61 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 5 horas. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN:H_{2}O 6:4) para proporcionar 187 (86,1 mg, 94%) como un sólido blanco.
Rf = 0,25 Hex:AcOEt 1:2
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20-7,06 (m, 3H), 6,99-6,97 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,96 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,43 (señal ancha, 2H), 3,36 (señal ancha, 3H), 3,29 (doblete ancho, J = 10,5 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,97 (dd, J_{1} = 4,8 Hz, J_{2} = 12 Hz, 1H), 2,58-2,46 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,86-1,66 (m, 7H), 1,41-1,38 (m, 2H), 0,86-0,81 (m, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,7; 171,0; 168,2; 147,8; 144,7; 142,5; 140,8; 140,6; 140,3; 131,1; 130,5; 128,3; 128,2; 127,6; 126,0; 117,5; 112,9; 111,8; 101,6; 60,2; 59,0; 57,3; 56,6; 55,1; 55,0; 41,5; 39,9; 37,8; 34,1; 31,3; 31,1; 29,6; 24,8; 24,7; 22,3; 20,2; 15,6; 13,8.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{43}H_{50}N O_{8}: 750,88. Hallado (M+1)^{+}: 751,3.
Ejemplo 150
260 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (57,7 ml, 0,331 mmol), cloruro de butirilo (34,4 ml, 0,331 mmol) y DMAP (1,30 mg, 0,011 mmol) sobre una solución de 85 (80 mg, 0,110 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,55 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 5 horas. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN:H_{2}O 1:1) para proporcionar 188 (70,1 mg, 80%) como un sólido blanco.
Rf = 0,54 MeOH:AcOEt 1:5.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28-7,14 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (señal ancha, 1H), 3,89 (triplete ancho, J = 6,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64-3,63 (m, 1H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,40 (doblete ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 3,20 (dt, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2} = 12 Hz, 1H), 3,00 (dd, J_{1} = 8,1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90-1,77 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 172,0; 171,3; 170,8; 168,5; 147,7; 144,7; 142,5; 140,6; 140,5; 140,3; 131,0; 130,7; 128,4; 128,2; 127,7; 126,1; 123,1; 120,3; 117,5; 112,7; 111,8; 101,6; 60,3; 59,1; 57,3; 57,2; 55,4; 54,9; 48,2; 41,5; 39,5; 38,0; 36,0; 31,4; 26,8; 26,6; 24,6; 20,1; 18,5; 18,1; 15,7; 13,7; 9,2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{44}H_{51}N_{5}O_{9}: 793,9. Hallado (M+1)^{+}: 794,3.
Ejemplo 151
261 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (57,7 ml, 0,331 mmol), cloruro de hexanoilo (46,3 ml, 0,331 mmol) y DMAP (1,30 mg, 0,011 mmol) sobre una solución de 85 (80 mg, 0,110 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,55 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 5 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (RP-18, CH_{3}CN:H_{2}O 1:1) para proporcionar 189 (80 mg, 88%) como un sólido blanco.
Rf = 0,23 Hex:AcOEt 1:3.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21-7,08 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 6,00 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06 (señal ancha, 1H), 4,00 (señal ancha, 1H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,94 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 0,85-0,78 (m, 3H), 0,62 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 172,0; 171,3; 171,1; 168,4; 147,8; 144,8; 142,6; 140,7; 140,5; 131,2; 130,6; 128,4; 128,3; 127,7; 126,2; 123,1; 120,3; 117,5; 112,6; 112,0; 101,7; 60,4; 59,1; 57,4; 57,2; 55,4; 54,9; 48,3; 41,5; 39,6; 38,1; 34,1; 33,6; 31,5; 31,3; 26,7; 24,7; 22,3; 20,2; 18,2; 15,7; 13,9; 9,3.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{46}H_{55}N_{5}O_{9}: 821,96. Hallado (M+1)^{+}: 822,3.
Ejemplo 152 
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (50,6 ml, 0,291 mmol) y cloruro de acetilo (20,7 ml, 0,291 mmol) sobre una solución de 53 (100 mg, 0,145 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,72 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h. a 23ºC. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex: AcOEt 1:2) para proporcionar 190 (27 mg, 25%) como un sólido blanco.
Rf= 0,24 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,82 (s, 1H), 6,02 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,30 (señal ancha, 1H), 4,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,90-3,73 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,67 (señal ancha, 1H), 3,49 (señal ancha, 1H), 3,42 (doblete ancho, J = 8,1 Hz, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,01 (dd, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,64 (doblete ancho, J = 15,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,77 (dd, J_{1} = 11,7 Hz, J_{2} = 15,6 Hz, 1H), 0,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 170,2; 168,6; 168,1; 167,6; 147,9; 144,9; 142,8; 140,5; 131,5; 131,0; 127,7; 123,2; 120,3; 117,5; 112,3; 112,2; 101,7; 60,4; 59,0; 57,4; 57,2; 55,2; 54,9; 48,6; 41,5; 39,1; 36,6; 29,7; 26,7; 24,6; 20,7; 20,2; 17,6; 15,5; 9,2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{35}H_{38}F_{3}N_{5}O_{9}: 729,70. Hallado (M+1)^{+}: 730,3.
Ejemplo 153
263
Se añadieron DIPEA (151,9 ml, 0,87 mmol), cloruro de butirilo (90,6 ml, 0,87 mmol) y DMAP (2,70 mg, 0,02 mmol) sobre una solución de 53 (150 mg, 0,218 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,09 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN: H_{2}O 4:1) para proporcionar 191 (20,2 mg, 12%) como un sólido blanco.
Rf = 0,3 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (s, 1H), 6,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,10 (señal ancha, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,42 (doblete ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,02 (dd, J_{1} = 8,1 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,64 (doblete ancho, J = 16,2 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,87-1,73 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 172,8; 172,1; 170,4; 157,8; 150,0; 146,9; 144,8; 142,6; 142,5; 133,3; 132,8; 129,6; 125,3; 122,3; 119,5; 118,4; 115,7; 114,3; 114,2; 103,8; 62,4; 61,0; 59,4; 59,2; 57,2; 57,0; 50,6; 43,6; 41,2; 38,1; 31,7; 28,7; 26,6; 22,2; 20,6; 19,7; 17,5; 15,7; 11,2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{37}H_{42}F_{3}N_{5}O_{9}: 757,75. Hallado: 758,5 (M+1)^{+}, 780,5 (M+23)^{+}.
Ejemplo 154
264
Se añadieron DIPEA (151,9 ml, 0,87 mmol), cloruro de acetilo (62,0 ml, 0,87 mmol) y DMAP (2,70 mg, 0,02 mmol) sobre una solución de 53 (150 mg, 0,218 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,09 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 5 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN: H_{2}O 1:1) para proporcionar 192 (111 mg, 62%) como un sólido blanco.
Rf= 0,25 Hex:AcOEt 1:1.
\newpage
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,80 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,70 (dd, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 9,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,07 (dd, J_{1} = 7,2 Hz, J_{2} = 18,3 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,47-2,20 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,72 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 174,1; 168,6; 168,4; 167,5; 147,7; 144,8; 142,2; 140,4; 131,1; 130,5; 126,9; 123,3; 120,4; 117,5; 112,4; 111,8; 101,1; 60,7; 60,6; 57,6; 57,2; 56,6; 55,3; 52,7; 48,3; 41,5; 31,6; 29,7; 26,4; 25,5; 23,0; 22,6; 20,7; 20,5; 20,2; 17,8; 15,9; 14,1; 9,5.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39}H_{42}F_{3}N_{5}O_{11}: 813,7. Hallado (M+1)^{+}: 814,3.
Ejemplo 155
265
Se añadieron DIPEA (151,9 ml, 0,87 mmol), cloruro de butirilo (90,6 ml, 0,87 mmol) y DMAP (2,70 mg, 0,02 mmol) sobre una solución de 53 (150 mg, 0,218 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,09 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN: H_{2}O 4:1) para proporcionar 193 (58 mg, 30%) como un sólido blanco.
Rf = 0,38 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,85 (s, 1H), 5,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,47-5,42 (m, 2H), 4,09-4,08 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 3,07 (dd, J_{1} = 8,1 Hz, J_{2} = 18 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 2,61-2,39 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,95-1,79 (m, 6H), 1,72-1,59 (m, 6H) 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,99-0,94 (m, 6H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,2; 170,7; 169,1; 168,4; 148,1; 145,0; 142,7; 140,9; 140,6; 131,2; 130,5; 128,4; 123,4; 119,9; 117,6; 113,0; 112,1; 101,9; 60,7; 59,5; 57,6; 56,5; 55,7; 55,2; 41,8; 41,4; 36,3; 35,8; 29,9; 27,0; 25,3; 20,5; 20,0; 18,8; 18,3; 15,8; 14,0; 13,8; 13,4; 12,7; 9,6.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{45}H_{54}F_{3}N_{5}O_{11}: 897,93. Hallado (M+1)^{+}: 898,3.
Ejemplo 156
266
Se añadieron DIPEA (151,9 ml, 0,87 mmol), cloruro de hexanoilo (121,9 ml, 0,87 mmol) y DMAP (2,70 mg, 0,02 mmol) sobre una solución de 53 (150 mg, 0,218 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,09 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 horas. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN: H_{2}O 4:1) para proporcionar 194 (37,5 mg, 22%) como un sólido blanco.
Rf = 0,32 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,80 (s, 1H), 6,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,41 (doblete ancho, J = 6,6 Hz, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 18,6 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,67-2,56 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,43-1,38 (m, 3H), 0,97-0,88 (m, 3H), 0,67 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,2; 170,3; 168,6; 148,2; 145,1; 143,0; 140,8; 140,7; 131,7; 131,1; 127,8; 123,5; 120,6; 117,7; 112,5; 102,0; 60,7; 59,2; 57,6; 57,4; 55,4; 55,2; 48,9; 41,8; 34,4; 31,8; 31,6; 29,9; 26,9; 25,0; 24,8; 22,9; 22,5; 20,4; 17,9; 15,8; 14,3; 14,1; 9,5.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{39}H_{46}F_{3}N_{5}O_{9}: 785,81. Hallado: 786 (M+1)^{+}, 805,5 (M+23)^{+}.
Ejemplo 157 
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (75,9 ml, 0,436 mmol) y cloruro de decanoilo (92,7 ml, 0,436 mmol) sobre una solución de 53 (150 mg, 0,218 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,09 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 horas. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN: H_{2}O 1:1) para proporcionar 195 (75 mg, 41%) como un sólido blanco.
Rf = 0,32 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 Hz, CDCl_{3}) \delta 6,82 (s, 1H), 6,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,26 (señal ancha, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,89-3,75 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (señal ancha, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,22 (doblete ancho, J = 11,4 Hz, 1H), 3,03 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 17,4 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,69-2,56 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,83-1,74 (m, 3H), 1,83-1,74 (m, 12H), 0,90-8,88 (m, 3H), 0,68 (d, J = 6 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 Hz, CDCl_{3}) \delta 171,0; 170,1; 168,4; 148,0; 144,8; 142,8; 140,5; 131,5; 130,8; 127,5; 123,3; 120,3; 117,5; 112,3; 112,2; 101,7; 60,4; 59,0; 57,4; 57,2; 55,1; 55,0; 48,6; 41,5; 39,1; 34,2; 31,8; 29,4; 29,2; 26,7; 25,0; 24,6; 22,6; 20,2; 17,6; 15,5; 14,0; 9,2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{43}H_{54}F_{3}N_{5}O_{9}: 841,91. Hallado (M+1)^{+}: 842,3.
Ejemplo 158
268
Se añadieron DIPEA (75,9 ml, 0,436 mmol) y cloruro de estearoilo (147,3 ml, 0,436 mmol) sobre una solución de 53 (150 mg, 0,218 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,09 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 h. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (RP-18, CH_{3}CN: H_{2}O 1:1) para proporcionar 196 (86 mg, 41%) como un sólido blanco.
Rf = 0,42 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,81 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,21 (señal ancha, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,49 (doblete ancho, J = 14,7 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,22 (doblete ancho, J = 11,4 Hz, 1H), 3,02 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 18,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,68-2,56 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 3H), 1,42-1,19 (m, 28H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,0; 170,2; 168,5; 147,9; 144,8; 142,8; 140,4; 131,4; 130,9; 127,5; 123,3; 120,4; 117,5; 112,4; 112,1; 101,7; 60,4; 58,9; 57,4; 57,2; 55,2; 55,0; 48,6; 41,5; 39,0; 34,2; 31,9; 29,7; 29,6; 29,4; 29,3; 29,2; 26,7; 25,1; 24,6; 22,7; 20,2; 17,6; 15,5; 14,1; 9,2.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{51}H_{70}F_{3}N_{5}O_{9}: 953,5. Hallado (M+1)^{+}: 954,4.
Ejemplo 159
269
Se añadieron trietilamina (2,94 ml, 0,021 mmol) y bromuro de alilo (2,0 ml, 0,023 mmol) sobre una solución de 45 (10 mg, 0,019 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,095 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 h., y entonces, se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, MeOH: AcOEt 1:5) para proporcionar 197 (3,8 mg, 35%) como un sólido blanco.
Rf = 0,19 AcOEt:MeOH 5:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,43 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,62-5,59 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,98 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,07 (dd, J_{1} = 7,5 Hz, J_{2} = 17,4 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,88-1,79 (dd, J_{1}= 12,9 Hz, J_{2}= 15,9 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{31}H_{36}N_{4}O_{6}: 560,64. Hallado (M+1)^{+}: 561,3.
Ejemplo 160 
\vskip1.000000\baselineskip
270 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron piridina (11,7 ml, 0,144 mmol) y cloruro de cinamoilo (24,0 mg, 0,144 mmol) sobre una solución de 146 (50 mg, 0,096 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,96 ml) a 23ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 18 h. a aquella temperatura. Entonces, se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó sucesivamente con HCl 0,1 N (5 ml) y una solución de NaHCO_{3} 10% (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 1:2) para proporcionar 198 (54 mg, 86%) como un sólido blanco.
Rf= 0,45 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41-7,37 (m, 6H), 6,38 (s, 1H), 6,19-6,03 (m, 1H), 6,08 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,38 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2}= 17,1 Hz, 1H), 5,26 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 10,5 Hz, 1H), 4,47 (dd, J_{1} = 3,6 Hz, J_{2} = 10,8 Hz, 1H), 4,23-4,11 (m, 5H), 3,89 (dd, J_{1} = 4,8 Hz, J_{2} = 11,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,34 (doblete ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,97 (dd, J_{1} = 7,8 Hz, J_{2} = 17,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 15,6 Hz, 1H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,5; 148,8; 146,7; 144,7; 144,5; 142,7; 139,5; 134,4; 134,1; 131,1; 130,6; 129,1; 128,7; 128,2; 121,9; 121,2; 118,5; 117,8; 116,8; 112,9; 112,7; 101,5; 74,7; 65,2; 60,7; 60,6; 57,4; 56,8; 56,6; 55,7; 41,9; 31,8; 26,7; 25,5; 22,9; 15,9; 14,4; 9,7.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{38}H_{39}N_{3}O_{7}: 649,7. Hallado (M+1)^{+}: 650,3.
Ejemplo 161 
\vskip1.000000\baselineskip
271 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DMAP (50 mg, 0,41 mmol) y EDC.HCl (78,1 mg, 0,41 mmol) sobre una solución de 161 (78,5 mg, 0,146 mmol) y el derivado de cisteína (81,1 mg, 0,247 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (7,3 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC bajo atmósfera de argón durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} adicional (20 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el crudo de la reacción mediante cromatografía en columna flash (diámetro interior de la columna 2 cm, altura de la sílice 10 cm) con mezclas de acetato de etilo/hexano en gradiente, desde 1:4 hasta 3:1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto 199 (113 mg, 88%) como un sólido amarillo pálido.
Rf = 0,36 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 4,9 Hz, J = 11,8 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,00 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 8,9 Hz, J = 17,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 4,8 Hz, J = 14,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{46}H_{48}N_{4}O_{10}S: 848,3. Hallado: 849,3 (M+1)^{+}, 871,3 (M+23)^{+}. HPLC: Condiciones: Columna: Simetría C18, Fase móvil: CH_{3}CN/H_{2}O en gradiente desde 50 hasta 100% en 25 minutos. \diameter = 1 ml/min, t = 40ºC. Tiempo de retención: 16,04 minutos. Pureza de HPLC en área: 89,29%.
Ejemplo 162 
\vskip1.000000\baselineskip
272 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DMAP (45 mg, 0,37 mmol) y EDC.HCl (71 mg, 0,37 mmol) sobre una solución de 161 (80 mg, 0,148 mmol) y el derivado de cisteína (76 mg, 0,223 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6,8 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC bajo atmósfera de argón durante 2,5 h. Entonces, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} adicional (20 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el crudo de la reacción mediante cromatografía en columna flash (diámetro interior de la columna 2 cm, altura de la sílice 10 cm) con mezclas de acetato de etilo/hexano en gradiente, desde 1:4 hasta 3:1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto 200 (83 mg, 65%) como un sólido amarillo pálido.
Rf = 0,5 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,71 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 3,9 Hz, J = 11,9 Hz, 1H), 4,15-4,03 (m, 4H), 3,96 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,34-3,29 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 5,5 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,44-2,35 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,98 (dd, J = 8,06, J = 15,1 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H).
RMN ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 196,98; 161,13; 158,21; 149,01; 148,78; 145,05; 144,91; 141,01; 140,69; 140,07; 137,53; 132,76; 131,15; 129,41; 127,70; 127,67; 127,21; 126,83; 125,28; 125,05; 124,94; 122,51; 119,84; 119,73; 116,61; 110,26; 104; 57; 101,40; 99,23; 96,70; 70,25; 63,15; 60,40; 58,89; 57,52; 56,98; 56,72; 56,15; 55,06; 47,22; 41,37; 38,26; 35,22; 29,57; 25,34; 15,62; 7,26.
ESI-MS m/z: Calculado para C_{47}H_{49}N_{3}O_{11}S: 863,97. Hallado: 865,0 (M+1)^{+}, 887,1 (M+23)^{+}.
HPLC: Condiciones: Columna: Simetría C18, Fase móvil: CH_{3}CN/H_{2}O en gradiente desde 50 hasta 100% en 25 minutos. \diameter = 1 ml/min, t = 40ºC. Tiempo de retención: 15,36 minutos. Pureza de HPLC en área: 91,56%.
Ejemplo 163
273
Se añadieron DMAP (235 mg, 1,92 mmol) y EDC.HCl (369 mg, 1,92 mmol) sobre una solución de 161 (418 mg, 0,77 mmol) y el derivado de cisteína (321 mg, 0,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (35 ml) a 23ºC, y se agitó la reacción bajo atmósfera de argón durante 2 h. Se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} adicional (20 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el crudo de la reacción mediante cromatografía en columna flash (diámetro interior de la columna 3 cm, altura de la sílice 11 cm) con mezclas de acetato de etilo/hexano en gradiente, desde 1:3 hasta 3:1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto 201 (372 mg, 52%) como un sólido amarillo pálido.
Rf = 0,41 Hex:AcOEt 1:1.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,76-7,64 (m, 4H), 7,41-7,30 (m, 4H), 6,54 (s, 1H, isómero mayoritario), 6,51 (s, 1H, isómero minoritario), 5,69 (s, 1H, isómero minoritario), 5,67 (s, 1H, isómero mayoritario), 5,60 (s, 1H isómero minoritario), 5,57 (s, 1H, isómero mayoritario), 5,08 (s, 2H), 4,26 (t, J = 5,1 Hz, 1H, isómero minoritario), 4,23 (t, J = 4,9 Hz, 1H, isómero mayoritario), 4,07-4,03 (m, 3H), 3,98-3,88 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (dt, J_{1} = 5,6 Hz, J_{2} = 10,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H, isómero mayoritario), 3,49 (s, 3H, isómero minoritario), 3,40 (dt, J_{1} = 5,6 Hz, J_{2} = 9,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 3H), 3,11 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H, isómero mayoritario), 2,14 (s, 3H, isómero minoritario), 2,03 (s, 3H), 1,91 (dt, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 14,4 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H, isómero minoritario), 1,76 (s, 3H, isómero mayoritario), 0,85 (s, 9H, isómero minoritario), 0,85 (s, 9H, isómero mayoritario), 0,04 y 0,01 (s, 6H ambos isómeros).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{51}H_{61}N_{3}O_{10}SSi: 935,4. Hallado: 936,4 (M+1)^{+}, 958,3 (M+23)^{+}.
Ejemplo 164
274
Se añaden cantidades en exceso de DMAP y EDC.HCl sobre una solución de 25 (2 mg, 0,0035 mmol) y una cantidad en exceso del derivado de cisteína en CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,2 ml) a 23ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC bajo atmósfera de argón durante 14 h. Entonces, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} adicional (10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el crudo de reacción mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, Hex:AcOEt 4:1) para proporcionar 202 como un sólido amarillo pálido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) (mala resolución) \delta 7,78-7,62 (m, 4H), 7,41-7,26 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,92 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,40-5,22 (m, 2H), 5,11 (s, 3H), 5,02 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,29-4,02 (m, 6H), 3,97 (m, 1H), 3,72 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,49-3,20 (m, 4H), 2,54-2,28 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
Procedimientos de Fermentación Ejemplo A
Se inoculó el medio de sembrado de YMP3 que contenía 1% de glucosa; 0,25% de extracto de carne de buey; 0,5% de bactopeptona; 0,25% de NaCl y 0,8% de CaCO_{3} con 0,1% de un stock vegetativo congelado de un microorganismo, la cadena A2-2 de Pseudomonas fluorescens, y se incubó en un agitador rotatorio (250 rpm) a 27ºC. Después de 30 horas de incubación, se añadió el cultivo de sembrado sobre un fermentador de recipiente agitado con un medio de producción compuesto por 2% de dextrosa; 4% de manitol, 2% de levadura de cerveza (Vitalevor® Biolux, Bélgica); 1% de (NH_{4})_{2}SO_{4}; 0,04% de K_{2}HPO_{4}; 0,8 de KCl; 0,001% de FeCl_{3}; 0,1% de L-Tyr; 0.8% de CaCO_{3}; 0,05% de PPG-2000; 0,2% de silicona antiespumante (ASSAF-100, RHODIA UK). Se llevó a cabo la esterilización a 122ºC durante 30 minutos. El volumen inoculado fue un 2% (v/v). La temperatura fue 27ºC (de 0 hasta 16 horas) y 24ºC desde 16 horas hasta el final del proceso (41 horas). La presión de oxígeno disuelto fue superior al 25%. Se controló el pH a 6,0 con ácido sulfúrico diluido desde 28 horas hasta el final del proceso. La sobrepresión fue de 0,5 bar. Se añadió un 1% de manitol o sorbitol desde 16 horas hasta el final del proceso (durante dos días de proceso) y 2% para el proceso de fermentación de 3 días.
Después de 41 ó 64 horas, se debe extraer el caldo de fermentación para la recuperación de la safracina B o el tratamiento del KCN en el caldo clarificado para la recuperación de cianuro de safracina B.
Ejemplo B Obtención de cianuro de safracina B a partir del extracto del crudo
Una clarificación o una filtración del caldo de fermentación a pH 6 elimina los sólidos. Se ajustó el caldo clarificado a pH 9,5 con hidróxido sódico diluido y se extrajo dos veces con acetato de etilo 2:1 (v/v), cloruro de metileno o acetato de butilo. Se llevó a cabo la extracción en un recipiente agitado durante 20', se mantuvo la temperatura de la mezcla desde 8 hasta 10ºC. Se separaron las dos fases mediante un centrifugado líquido-líquido. Se secó la fase orgánica con sulfato sódico anhidro o se congeló y entonces se filtró para eliminar el hielo. Se evaporó esta fase orgánica (capa de acetato de etilo) hasta la obtención de un extracto de crudo aceitoso.
Ejemplo C Obtención del cianuro de safracina B a partir del caldo clarificado
Una clarificación o una filtración del caldo de fermentación a pH 6 elimina los sólidos. Se ajustó el caldo clarificado a pH 3,9 con ácido acético concentrado. Se añadieron 0,5 gramos de KCN por litro sobre el caldo clarificado y se incubó a 20ºC durante 1 hora con agitación. Entonces, se disminuyó la temperatura a 15ºC y se ajustó el pH a 9,5 con hidróxido sódico diluido y se extrajo con acetato de etilo 2:1,5 (v/v). Se llevó a cabo la extracción en un recipiente agitado durante 20 minutos, se mantuvo la temperatura de la mezcla de 8 hasta 10ºC. Se separaron las dos fases mediante un centrifugado líquido-líquido. Se secó la fase orgánica con sulfato sódico anhidro. Se evaporó esta fase orgánica (capa de acetato de etilo) hasta la obtención de un extracto de crudo aceitoso. Se purificó este extracto mediante cromatografía en columna flash (SiO_{2}, gradiente de 20:1 hasta 10:1 hasta 5:1 de acetato de etilo:metanol) para proporcionar cuantitativamente el compuesto 2 como un sólido amarillo pálido.
Rf: 0,55 (acetato de etilo:metanol 5:1); .t_{R} = 19,9 min [HPLC, Delta Pack C4, 5 \mum, 300 A, 150 x 3 mm, \lambda = 215 nm, flujo = 0,7 ml/min, temp = 50ºC, grad.: CH_{3}CN-NaOAc acuoso (10 mM) 85%-70% (20')];
RMN ^{1}H (300 Mhz, CDCl_{3}): \delta 6,54 (dd, J_{1} = 4,4 Hz, J_{2} = 8,4 Hz, 1H),6,44 (s, 1H), 4,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (señal ancha, 1H), 3,65 (ddd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 8,7 Hz, J_{3} = 9,9 Hz, 1H), 3,35 (doblete ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 3,15-2,96 (m, 4H), 2,92 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) 1,83 (s, 3H), 1,64 (ddd, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2} = 11,1 Hz, J_{3} = 14,1 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 7,2 Hz, 3H);
RMN ^{13}C (75 Mhz, CDCl_{3}): \delta 186,0 (c); 175,9 (c); 156,2 (c); 146,8 (c); 142,8 (c); 140,7 (c); 136,6 (c); 130,5 (c); 128,8 (c); 127,0 (c); 120,5 (s); 117,4 (c); 116,5 (c); 60,8 (t); 60,4 (s); 58,7 (t); 56,2 (s); 55,7 (s); 54,8 (s); 54,8 (s); 54,4 (s); 50,0 (s); 41,6 (t); 39,8 (d); 25,2 (d); 24,4 (d); 21,2 (t); 15,5 (t); 8,4 (t).
ESI-MS m/z: Calculado para C_{29}H_{35}N_{5}O_{6}: 549,6. Hallado (M+Na)^{+}: 572,3.
Ejemplo D
Se vertió en una jarra fermentadora con una capacidad total de 75 l un medio (50 l) compuesto por dextrosa (2%), manitol (4%), levadura de cerveza (2%), sulfato amónico (1%), fosfato potásico secundario (0,04%), cloruro potásico (0,8%), cloruro de hierro (III) hexahidratado (0,001%), L-tirosina (0,1%), carbonato cálcico (0,8%), poli-(propilenglicol) 2000 (0,05%) y antiespumante ASSAF 1000 (0,2%) y, después de la esterilización, se inoculó con un cultivo de sembrado (2%) de una cadena A2-2 (FERM BP-14), y se llevó a cabo el cultivo aireado desde 27ºC hasta 24ºC durante 64 horas (aeración de 75 l por minuto y agitación desde 350 hasta 500 rpm). Se controló el pH mediante alimentación automática de ácido sulfúrico diluido desde las 27 horas hasta el final del proceso. Se ajustó el medio de cultivo (45 l) así obtenido, después de la eliminación de las células mediante centrifugación, a pH 9,5 con hidróxido sódico diluido, se extrajo con 25 litros de acetato de etilo dos veces. Se llevó a cabo la mezcla en un recipiente agitado a 8ºC durante 20 minutos. Se separaron las dos fases mediante centrifugación líquido-líquido. Se congelaron las fases orgánicas a -20ºC y se filtraron para eliminar hielo y hielo evaporado, y se evaporaron hasta la obtención de 40 g de un extracto de crudo aceitoso oscuro. Después de la introducción del grupo cianuro y la purificación, se obtuvieron 3,0 gramos de safracina B.
Ejemplo E
Se vertió en un frasco fermentador con una capacidad total de 75 l un medio (50 l) compuesto por dextrosa (2%), manitol (4%), levadura de cerveza (2%), sulfato amónico (1%), fosfato potásico secundario (0,02%), cloruro potásico (0,2%), cloruro de hierro (III) hexahidratado (0,001%), L-tirosina (0,1%), carbonato cálcico (0,8%), poli-(propilenglicol) 2000 (0,05%) y antiespumante ASSAF 1000 (0,2%) y, después de la esterilización, se inoculó con un cultivo de sembrado (2%) de una cadena A2-2 (FERM BP-14), y se llevó a cabo el cultivo aireado desde 27ºC hasta 24ºC durante 41 horas (aeración de 75 l por minuto y agitación desde 350 hasta 500 rpm). Se controló el pH mediante alimentación automática de ácido sulfúrico diluido desde las 28 horas hasta el final del proceso. Se añadió un 1% de manitol desde las 16 horas hasta el final del proceso. Se ajustó el medio de cultivo (45 l) así obtenido, después de la eliminación de las células por centrifugación, a pH 3,9 con 200 ml de ácido acético concentrado. Se añadieron 25 gramos de cianuro potásico 97% y después de 1 hora de agitación a 20ºC, se ajustó el pH a 9,5 con 1500 ml de una solución de hidróxido sódico 10%. Entonces, se extrajo con 35 litros de acetato de etilo. Se llevó a cabo la mezcla en un recipiente agitado a 8ºC durante 20 minutos. Se separaron las dos fases mediante centrifugación líquido-líquido. Se secó la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se evaporó hasta la obtención de 60 g de un extracto de crudo aceitoso oscuro.
Después de la cromatografía, se obtuvieron 4,9 gramos de cianuro de safracina B.
Referencias
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Claims (39)

1. Un compuesto de fórmula:
275
donde:
R^{1} se elige del grupo que consta de -CH_{2}-NHR^{a} y -CH_{2}-OR^{a},
donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta del alquil-CO-; el haloalquil-CO-; el haloalquil-O-CO-; el arilalquenil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; el heteroaril-CO- donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno; el alquenil-CO-; y el acilo de aminoácido;
R^{5} es OH; acetiloxilo u otro grupo aciloxilo de hasta 4 átomos de carbono.
R^{18} es -OH; y
R^{21} es -CN.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es de fórmula:
276
donde R^{1}, R^{5}, R^{18}, y R^{21} son tal como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es de fórmula:
277
donde R^{1}, R^{5} y R^{21} son tal como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{1} es -CH_{2}-NHR^{a}.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{a} es -aa-R^{b} donde aa es un acilo de aminoácido y R^{b} se elige a partir del grupo que consta de H; el alquil-CO-; el haloalquil-CO-, el haloalquil-O-CO-; el arilalquil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; el arilalquenilo-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; el heteroaril-CO- donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno; el alquenil-CO-; el acilo de amino ácido; y un grupo protector.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho acilo de aminoácido está además sustituido con al menos un grupo R^{a}.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{1} es CH_{2}-NH-aa-R^{b} donde aa es un amino ácido y R^{b} se elige a partir del grupo que comprende hidrógeno; un grupo protector; el arilalquenil-CO donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; el haloalquil-CO-; el alquil-CO-; el arialquil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; y el acilo de aminoácido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, donde R^{1} es -CH_{2}-NH-aa-R^{b} donde aa es alanina y R^{b} se elige a partir del grupo que comprende hidrógeno; Boc, PhNHCS-, CF_{3}CO-, el trans(trifluorometil)cinamoílo, el cinamoilo, C_{3}F_{7}CO-, el butirilo, el 3-cloropropionoilo, el hidrocinamoilo, el fenilacetilo, y el acetilo; aa es valina y R^{b} se elige a partir del grupo que comprende Cbz y Boc, aa es fenilalanina y R^{b} es Boc; aa es prolina y R^{b} es Boc; aa es arginina y R^{b} es Boc; o aa es triptófano y R^{b} es Boc.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, donde R^{1} es -CH_{2}-NHR^{a} donde R^{a} se elige a partir del grupo que comprende el alquil-CO-; el alquenil-CO- el arialquenil-CO donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; y el heteroaril-CO- donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos a partir del nitrógeno, el azufre y el oxígeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde R^{1} es -CH_{2}-NHR^{a} donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta del acetilo, el isovaleroilo, el decanoilo, y el cinamoilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 donde R^{1} es -CH_{2}-NHR^{a} donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta del propinoilo, el miristoilo, el estearoilo, el hexanoilo, el crotonoilo, y el cloronicotinoilo.
12. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, donde R^{1} es -CH_{2}-NHR^{a} donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta de una cisteína protegida; el alquil-CO- y el arilalquenil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde R^{1} es -CH_{2}-NHR^{a} donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta del butirilo, el trans(trifluorometil)cinamoilo y el cinamoilo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R^{5} es -OCOCH_{3}.
15. Un compuesto de una fórmula elegida a partir de la siguiente estructura general I:
\vskip1.000000\baselineskip
278 
\newpage
donde R^{a}, R^{5}, R^{18}, R^{1} y R^{21} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
279 
\newpage
16. Un compuesto de una fórmula elegido a partir de la siguiente estructura general (II):
281
donde R^{a}, R^{5}, R^{18}, R^{1}, y R^{21} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
282 
\newpage
17. Un compuesto de una fórmula de la siguiente estructura general I:
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{b}, R^{5}, R^{1}, R^{18} y R^{21} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
285 
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18. Un compuesto de una fórmula de la siguiente estructura general II:
\vskip1.000000\baselineskip
286 
\newpage
donde R^{b}, R^{5}, R^{1}, R^{18} y R^{21} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
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287 
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19. Un compuesto de una fórmula elegido a partir de las siguientes estructuras generales (III) y (IV):
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288 
\newpage
donde R', X_{2}, R_{1}, y R_{6} se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
289 
\newpage
20. Un compuesto de una fórmula de la siguiente estructura general V:
290
donde X_{2}, R_{1}, R_{6} y R se eligen cada uno independientemente a partir de los grupos definidos a continuación:
2900
291
2910 
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21. Un compuesto que se elige a partir de las fórmulas siguientes:
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292 
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293 
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300 
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310 
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311
22. Un compuesto que se elige a partir de las fórmulas siguientes:
312 
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313
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361 
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362
23. Un compuesto de fórmula:
363 
\newpage
24. Un compuesto de fórmula:
364
25. Un compuesto de fórmula:
365
26. Un compuesto de fórmula:
366
27. Un compuesto de fórmula:
367 
\newpage
28. Un compuesto de fórmula.
368
29. Un compuesto de fórmula:
369
30. Un compuesto de fórmula:
370
donde:
R^{1} es -CH_{2}-OR^{a},
donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta del alquil-CO-; el haloalquil-CO-; el cicloalquilalquil-CO-, el haloalquil-O-CO-; el arilalkenil-CO- donde el grupo arilo se elige a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo, el heteroaril-CO- donde el heteroarilo el alquenil-CO-; el alquenilo; y el acilo de aminoácido;
R^{5} es -OR'', donde R'' se elige a partir del grupo que comprende H; el alquil-CO-; el cicloalquil-CO-; y el haloalquil-CO-; R^{18} es -OR, donde R se elige a partir del grupo que comprende H, el alquil-CO-; el cicloalquilalquil-CO-; y
R^{21} es -CN.
\newpage
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que es de fórmula:
371
donde R^{1}, R^{5}, R^{18}, y R^{21} son como se definieron en la reivindicación 30.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que es de fórmula:
372
donde R^{1}, R^{5}, R^{18}, y R^{21} son como se definieron en la reivindicación 30.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, 31 ó 32, donde R^{1} es -CH_{2}-OR^{a} donde R^{a} se elige a partir del grupo que comprende una cisteína protegida; el alquil-CO-; el arialquenil-CO- donde el grupo arilo se selecciona a partir del fenilo, el bifenilo y el naftilo; un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH_{2}-C(NOProt^{OH})-CO-, donde Prot^{SH} es un grupo protector para tiol y Prot^{OH} es un grupo protector para hidroxilo; y un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH=C(-OProt^{OH})-CO-, donde Prot^{SH} es un grupo protector para tiol y Prot^{OH} es un grupo protector para hidroxilo.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, donde R^{1} es -CH_{2}-OR^{a} donde R^{a} se elige a partir del grupo que consta de S-Fm-O-TBDMS-cisteína; el butirilo, el (trifluorometil)cinamoilo; el cinamoilo; el derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH_{2}-C(NOProt^{OH})-CO-, donde Prot^{SH} es Fm y Prot^{OH} es metoxi; y un derivado de la cisteína de fórmula Prot^{SH}-S-CH=C(-OProt^{OH})-CO-, donde Prot^{SH} es Fm y Prot^{OH} es MOM.
35. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
36. El uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 en la preparación de una composición farmacéutica para un método de tratamiento de un mamífero afectado por un cáncer que comprende la administración al mamífero afectado de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto.
37. El uso de acuerdo con la reivindicación 36, donde dicho mamífero es un humano.
38. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, donde dicho compuesto se administra por infusión intravenosa.
39. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38, donde dichos compuestos se administran como parte de una terapia de combinación.
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