JPS60215693A - グリセリンエーテルホスフアタイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＨ２−０−Ｒ１ Ｃ）ｌ　−０−Ｒ２　Ｉ ＣＨ２　−０−Ｒ３ 式中、残基Ｒ１．Ｒ２及びＲ３のうち の２個は直鎖中に少なくとも８個のＣ −原子をもつＣＩＯ”ＣａＯ−アルキル残基を表わし、
これらの残基のうちの 少なくとも１個は少なくとも２個の ＣＩＸＣａ−アルキル残基で置換され ており、該２個の残基におけるＣ一原 子の和は２０よりも大であり；そして 第三の残基は残基−Ｐ　（０）（０−）ＯＲ４であり、
ここで、Ｒ４は低級ア ルキル或いは第四級アンモニウム基で 置換されているＣ６〜Ｃ７−シクロア ルキル残基またはジー（低級アルキ ル）−置換された窒素原子を含む０５ 〜Ｃ７−シクロアルキル残基を表わ す、 の新規なグリセリンエーテルホスファタイド類（ｇｌｙ
ｃｅｒｏｌ　ｅｔｈｅｒ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｅｓ）
に関する。

アルキル残基ｕｔ、Ｈ２、及びＲ３は好ましくはテルペ
ン炭化水素残基である。かかるテルペン炭化水素残基の
例は式 式中、ｎは０〜４の整数である、 の残基、例えばテトラヒドロゲラニル、ヘキサヒドロフ
ラネシル及び特にジヒドロフィチルである。残基Ｒ３の
例はトリー（低級アルキル）−アンモニオ−低級アルキ
ル、例えばトリメチルアンモニオエチル及びトリメチル
アンモニオブチル；トリー（低級アルキル）−アンモニ
オ−０６〜Ｃ７−シクロアルキル、例えばトリメチルア
ンモニオシクロヘキシル；並びにＮ、Ｎ−ジー低級アル
キル−０４〜Ｃ６−アザシクロアルキル、例えばＮ、Ｎ
−ジメチルピペリジルである。また残基Ｒ３に存在する
第四級アンモニウム基は５〜７員の複素環式環の窒素原
子によって形成され得る。

かかる残基Ｒ８の例は（Ｎ−低級アルキル−ピペリジル
）−低級アルキル１例え４ｆ（Ｎ−メチフレーピペリジ
ニル）−エチルである。「低級」なる用語は、殊に１〜
６個のＣ−原子をもつ残基１例えばメチル、エチル、プ
ロピＪし、ブチｌしを表わす。

式Ｉの化合物の好ましい群はＲ１及びＲ２力糧各々少な
くとも２個のＣ１〜Ｃ３−アルキル残基で置換される直
鎖中に少な−くとも８個のＣ−原子をもつＣ１゜〜Ｃ３
゜−アルキル残基を表わすものからなる。

好ましい残、Ｘｎ４は２−（トリメチルアンモニオ）エ
チル、４−〇リチルアンモニオ）ブチル、４−　（トリ
メチルアンモニオ）シクロヘキシル及びＮ、Ｎ−ジメチ
ル−４−ピペｌノジルである。

式Ｉの化合物は本発明に従えば、一般式ＣＨ２−ＯＲ’
　１ ＣＨ−０−Ｒ２１Ｉ１ ＣＨ２０−Ｒ３１ 式中、残基Ｒ１ｌ　、　ｌ（２１及びＲ３１のうちの１
個は水素を表わし、そして 残りの残基は上に定義した如きＣＩＯ〜Ｃ３０−アルキ
ル残基を表わす。

のグリセリンエーテルを ａ）塩基の存在下においてオキシ塩化リンと反応させ、
そしてその後、アルコールＲ’　ＯＨ［式中、Ｒ４は上
記の意味を有する］と反応させるか、或いは ｂ）塩基の存在下において式 ０　０ ／　＼　４ （ＣＲ２）ｍ　Ｐ　ｍ ＼、　／　＼ Ｏ０文 式中、ｎは２または３である の化合物と反応させ、そしてその後、トリー低級アルキ
ルアミンと反応させることによって製造することができ
る。

塩基として、特に有機塩基、例えば第三アミン、例えば
トリエチルアミン、ピリジンまたはコリジンが考えられ
る。この反応は不活性有機溶媒、例えばベンゼンまたは
トルエンの如き炭化水素、或いはクロロホルムの如き塩
素化された炭化水素中で有利に行われる。この反応は低
温、例えば０℃乃至室温で有利に行われ、化合物■とオ
キシ塩化リンとの反応の場合には、該オキシ塩化リンを
低温、例えば−７８℃乃至−１Ｏ℃で加えることが有利
である。

式Ｉの化合物はコロイド溶液系、例えばリポソーム（ｌ
ｉｐｏｓｏｍｅ）及び混合ミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）溶
液を製造するため、例えば天然のレシチンと同様に水性
系中に脂溶性薬剤を溶解させるために用いることができ
る。

天然のレシチンと比較して、式１の化合物は例えば高度
の化学的安定性の利点を有している。更に天然のレシチ
ンと対比して、本化合物は化学的に均一５で製造するこ
とができる。

混合ミセルを製造する際に、新規な化合物を、特にフラ
ン酸及びその塩、例えばコール酸、グリココール酸、タ
ウロコール酸、デオキシコール酸、グリコデオキシコー
ル酸、ケノデオキシコール酸と結合させることができる
。

本発明による化合物に基づいて製造し得るリポソーム及
び混合ミセル溶液は、水に溶解が困難または水に不溶性
である薬剤、例えばベンゾジアゼピン類、例えばジアゼ
パム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、メダゼパム及
びプロマゼパム、或いは脂溶性ビタミン、例えばビタミ
ンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫを溶解させるために用いることがで
きる。

本発明による化合物に基づいて製造し得るリポソーム溶
液には、溶解度を改善するために、糖類、例えば七ノー
もしくはジサッカリド、例えばグルコース、フラクトー
ス、またはサッカロース；或いは糖様ポリアルコール、
例えばソルビトールまたはキジロールを含ませることが
できる。

式Ｉの化合物は分子内塩として存在する６本化合物はキ
ラル（ｃｈｉｒａｌ）中心を含み、従って種々なエナン
チオマー型として存在することができ、同様に、これら
のものは本発明の一目的である。

式ＩＩの化合物は、以下の実施例において更に詳細に述
べた如く、１個または２個のヒドロキシ基が保護されて
いるグリセリン誘導体から出発して製造することができ
る。

本発明を以下の実施例によって更に説明する。

実施例１ クロロホルム（酸化アルミニウム上で乾燥したもの）５
ｍｉ中のトリエチルアミン（ＫＯＨ上で蒸留したもの）
８．４ミリモルを一７８℃で攪拌しながら、新たに蒸留
したオキシ塩化リン２．２ミリモルで処理した。冷却浴
を水浴に換え、その後、乾燥クロロホルム１０ｍｆＬに
溶解した（Ｒ３）−２，３−ビス−［［（３Ｒ３，７Ｒ
１１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサ
デシル］オキシ］プロパツール２．０９ミリモルを滴下
した。その後、混合物を更に冷却せずに、１時間攪拌し
た。再び０℃に冷却した後、乾燥ピリジン約２０ｍ！；
１．中のコリントシレート３．２ミリモルを約２０分間
にわたって攪拌しながら加えた。その後、反応混合物を
室温で数時間撹拌し、次に一夜放置した。処理するため
に、クロロホルムを水流ポンプによる真空下にて３０℃
で除去し、残渣を炭酸水素カリウム２０ミリモル及び水
５ｍｌで処理し、この混合物を水流ポンプによる真空下
で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに採り入れ、
トルエンで処理し、濾過し、水流ポンプによる真空下で
蒸発させた。テトラヒドロフラン−水（９５：５）約３
０ｍ文中の残渣を、イオン交換樹脂アンバーライ）（Ａ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ’）ＭＢ−８３２５ｇを含むカラムに
数回体々に通した。その後、イオン交換樹脂を同一溶媒
で十分に洗浄した。濾液及び洗液を水流ポンプによる真
空下で蒸発させ、水の残りをエタノールと共に蒸発させ
て除去した。かくして得られた粗製の生成物をシリカゲ
ル１００ｇ上でクロマトグラフィーにかけた。クロロホ
ルム／メタノール（７：３）を用いて、着色した不純物
が得られ、その後、クロロホルム／メタノール／水（６
０：３５：５）を用いて、反応生成物、Ｏ−［［（Ｒ３
）−２，３−ビス［［（３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，
７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］
プロピル］ヒドロキシホスフィニルココリンヒドロキシ
ド（分子内塩）が得られた。

ＮＭＲ：０．７５−０．９５　（多重線、ＣＨ３）、１
．０−１．８（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）、３．
３９（巾広い単一・線、ＣＨ９−Ｎ）、３．３−３．７
、３　、　７−４　。

１及び４．１−４．５　（３木の巾広い多重線、ＣＨ２
Ｎ、ＣＨ２０及びＣＨ−０）。

元素分析：　Ｃ４ｓ　Ｈｔ　ｏ　ｏ　Ｎｏ６Ｆに対する
計算値二Ｃ７０、４５；　Ｈｌ　２　、３２　。

Ｎ１．７１゜ 実測値：Ｃ７０，４４；Ｈｌ２．６３；Ｎ１．８２（３
，０４％水）。

出発物質は次の如くして゛製造することができた： ａ）乾燥エーテル２５ｍＭ中のジメチルアミンエタノー
ル５０ミリモルを乾燥エーテル５０ｍＪＬ中のｐ−トル
エンスルホン酸メチル５０　ｍ　ｌの溶液で処理した。

反応混合物を、水分を排除しながら、室温で一夜放置し
た。水分を排除しながら、コリントシレートを吸引濾別
し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥状態で保存した。

ｂ）乾炊ジクロロメタン１５００ｍｕ中のジヒドロフィ
トール１．０モルの溶液を攪拌しながら乾燥ピリジン３
００ｍＭ及びトルエンスルホクロライＦ’　ｔ　、　ｉ
モルで処理した。この溶液を室温で・夜装置し、その後
、大部分の溶媒を３０℃（浴温）で留去し、残渣をエー
テルに採り入れた。この溶液を濃縮し、水２００ｍ見、
炭酸水素ナトリウムｌ　ＯＯｇ及びピリジン１００ｍ４
で処理し、そして１時間攪拌した。その後、溶液を６０
℃で蒸発乾固させ、残渣をトルエン１０００ｍ文で処理
し、トルエンを減圧下で留去した。残渣をトルエン５０
０ｍＭに採り入れ、この溶液を濾過し、溶媒を除去し、
（３Ｒ５，７Ｒ，１１Ｒ）−３。

７．１１．１５−テトラメチルヘキサデシルｐ−トルエ
ンスルホネートが得られた。

Ｃ）水素化ナトリウム（８０％）０．８ｇをペンタン１
０ｍＭで２回洗浄し、ジメチルホルムアミド８０ｍｊＬ
及びジメチルホルムアミド２０ｍ文中の１−０−ベンジ
ルグリセリン１．８ｇで処理した。反応混合物を、水分
を排除しながら、５０〜６０℃で１時間攪拌し、ジメチ
ルホルムアミド２０ｍ文中の（３Ｒ３，７Ｒ，１１Ｒ）
−３。

７．１１．１５−テトラメチルヘキサデシルｐ−トルエ
ンスルホネート２２ミリモルで処理し、５０〜６０℃で
１〜４時間攪拌した。その後、水５ｍｌ及びエタノール
２０ｍＪｌを加え、この溶液を水流ポンプによる真空下
にて６０℃で留去し、残渣をエーテルに採り入れた。エ
ーテル溶液を処理した後、無色の油として（Ｒ３）−１
−（ベンジルオキシ）−２，３−ビス［［（３ＲＳ、７
Ｒ。

１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデ
シルＪオキシ］プロパンが得られた。

ｄ）テトラヒドロフラン２５ｍＭ及びエーテル２５ｍＪ
ｌの混合物中のｍｅ）で得られたベンジルエーテル４ｇ
（５，４ミリモル）をＰｄ−Ｃ（５％）０．２ｇ上で水
素添加し、そしてクロマトグラフィーにかけた後、（Ｒ
３）−２，３−ビス［［（３ＲＳ、７Ｒ，ＩＩＲ）−３
，７，１１゜１５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ
］プロパツールを得た。

実施例２ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２，３−ビ
ス［［（３Ｒ３，７Ｒ５）−３，７゜１１−トリメチル
ドデシル］オキシ］プロノくノールＩｇ（１，９ミリモ
ル）及びコリントシレートＩｇ（３，６ミリモル）から
、Ｏ−［［（Ｒ３）−２，３−ビス［［（３Ｒ３，７Ｒ
３）−３。

７．１１−１リメチルドデシル］オキシ］プロポキシ］
　ヒドロキシホスフィニルココリンヒドロキシド（分子
内塩）０．６９ｇ　（５２，９％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８−０．９５　（多重線、ＣＩ（ａ　）、
１．０５−１．８０（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）
　、３．２１　（単一線、ＣＨ３−Ｎ）　、３　。

３８−４．４５　（巾広い多重線、ＣＨ２−Ｎ、ＣＨ２
０及びＣＨ−０）。

元素分析：　Ｃａ　ａ　Ｈｓ　ｏ　Ｎ０ＩＩ　Ｆに対す
る計算値：Ｃ６７，３２；Ｈｌｌ、８９；Ｎ２．０７゜ 実測値：Ｃ６７，１３；Ｈｌｌ、９０；Ｎ２．０３（２
，５３％水）。

出発物質として用いたプロパツール誘導体は実施例１、
節ｂ）、ｃ）及びｄ）と同様にして、ヘキサヒドロフラ
ネソールから出発して得ることができた。

実施例３ 実施例１と同様の方法において、（ＲＳ）−２，３−ビ
ス［［（３Ｒ３，７Ｒ３）−３，７゜１１−）リメチル
ドデシル］オキシ］プロパツール０．９ｇ（２，４ミリ
モル）及び（４−ヒドロキシブチル）−トリメチルアン
モニウムＰ−）ルエンスルホネート１．２ｇ（３，９５
ミリモル）から、　［４−［［［（ＲＳ）−２，３−ビ
ス［［（３Ｒ３，７Ｒ５）−３，７，１１−トリメチル
ドデシル］オキシ］プロポキシ］ヒドロキシホスフィニ
ル］オキシ］ブチル］トリメチルアンモニウムヒドロキ
シド（分子内塩）　０．３ｇ　（１７，６％）が得られ
た。

ＮＭＲ：　０　、’７８−０．９０　（多重線、ＣＨ３
）、１．０５−２．１３　（巾広い多重線、ＣＨ，及び
ＣＨ）、３．１４（弔−線、ＣＨ３−Ｎ）、３．４０−
４．１３　（巾広い多重線、ＣＨ７Ｎ、ＣＨ２０及びＣ
Ｈ−０）。

元素分析：Ｃ４０ＨＩ１４ＮＯ６Ｆに対する計算値：Ｃ
６８，０４；Ｈｌｌ、９９；Ｎ１．９８゜ 実測値：Ｃ６７，７０；Ｒ１２，２６；Ｎ２．０７’（
１，３１％水）。

実施例４ （Ｒ３）−１−０−［（３Ｒ３，７Ｒ，１１Ｒ）−３，
７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］　−２−
０−［（３Ｒ３，７Ｒ３）−３。

７．１１−１リメチルドデシル］グリセリン１ｇ（１，
７ミリモル）及びコリントシレート０．７ｇ（２，６ミ
リモル）から、０−［ヒドロキシ−［（Ｒ３）−３−［
［（３Ｒ３，７Ｒ３）−３。

７．１１．１５−）リメチルドデシル］オキシ］プロポ
キシ］ホスフィニル］コリンヒドロキシド（分子内塩）
０．９ｇ　（７０，１４％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８０−０．９７　（・多重線、ＣＨ３）、
１．０６−１．８２（巾広い多重線。

ＣＨ２及びＣＨ）、３．２２（単一・線、ＣＨ３−Ｎ）
、３．３８−３．７８．３．７８−４．０６及び４．０
６−４．４４（３木のＩＪ広い多重線、ＣＨ２Ｎ、ＣＨ
２０及びＣＨ−０）。

元素分析：Ｃ４３Ｈ９゜ＮＯ６Ｆに対する計算値：Ｃ６
９，０２：Ｒ１２，１３；Ｎ１．８７゜ 実測値：Ｃ６８，６９；Ｈｌｌ、９４；Ｎ２．２４　（
０，８０％水）。

出発物質として用いたグリセリン誘導体は次の如くして
製造することができた： ａ）水素化ナトリウム（８０％）５．２５ｇ（１７５ミ
リモル）をペンタン１０ｍ１で２回洗浄した。その後、
ジメチルホルムアミド４００ｍＭ及びイソプロピリデン
グリセリン１２０ミリモルを加えた。反応混合物を６０
’Ｏで１時間撹拌した。室温に冷却後、ジメチルホルム
アミド１００ｍ文中の（３Ｒ３，？’Ｒ，ＩＩＲ）−３
，７゜１１．１５−テトラメチルヘキサデシルｐ−１ル
エンスルホネートｌＯＯミリモルを加えた。反応混合物
を６０℃で２時間攪拌した。少量の水を添加した後、大
部分の溶媒を６５℃で除去した。残渣をトルエンに懸濁
させ、濾過し、溶媒を除去した。粗製の生成物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィにかけた後、（Ｒ５）−２，
２−ジメチル−１［［［（３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）−３
，７゜１１．１５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ
１メチル］−１，３−ジオキソランが得られた。

ｂ）節ａ）に従って得られたジオキシラン１００ミリモ
ルをジオキサン１００ｍＭに溶解し、ＩＮ　ＨＣｕｌＯ
ｍ文で処理し、還流下で１時間加熱した。その後、溶媒
を除去し、残りの水をトルエンによって除去し、粗製の
生成物をシリカゲル−ヒでクロマトグラフィにかけた。

副生成物をヘキサン／エーテルで除去した。（Ｒ３）−
１−０〜［（３ＲＳ、７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１５−
テトラメチルヘキサデシル１グリセリン、無色油、を酢
酸エチルで溶離した。

Ｃ）ピリジン１０ｒｎ５Ｌ中の節ｂ）で得られたグリセ
リン誘導体１００ミリモルをトリチルクロライドｌｏｔ
ミリモルと共に室温で−・夜反応させた。ピリジンを減
圧下で除去し、残液をエーテル１００ｍ１に採り入れた
。この溶液を濾過し、エーテルを除去し、残渣をピリジ
ンｌｏｍＭ、水１ｍ！２．及び重炭酸カリウムｔｇで処
理し、室温で１詩間攪拌した。溶媒を減圧下で除去１し
、残渣の水分をトルエンで除去した。残渣をトルエンに
採り入れ、シリカゲル上で、エーテル／ピリジン（９９
：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。

油として（Ｒ５）−１−０−［（３Ｒ５，７Ｒ。

１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルへ、キサ
デシル］−３−０−）リチルグリセリンが得られた。

ｄ）水素化ナトリウム４．５ｇ（１５０ミリモル）をペ
ンタンで２回洗浄し、ジメチルホルムアミド３００ｍＪ
ｌｊ及びｓｃ）で得られたトリチルグリセリン１００ミ
リモルで処理した。１時間６０°Ｃで撹拌した後、反応
混合物を冷却し、（３Ｒ５，７Ｒ５）−３，７，１１−
）リフチルドデシルｐ−１ルエンスルホネート約１２０
ミリモルで処理した。反応混合物を６０℃で２時間攪拌
し、溶媒を７０℃で除去し、粗製の生成物をシリカゲル
１−で、ヘキサン／エーテル（４：１）を用いて、クロ
マトグラフィにかけ、（Ｒ３）−１−０−［（３ＲＳ、
７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１゜１５−テトラメチルヘ
キサデシル］−２−０−’（３Ｒ３，７Ｒ３）−３，７
，１１−１リメチルドデシル］−３−０−）リチルグリ
セリンが得られた。

ｅ’）Ｆｌｄ）に従って得られたトリチルグリセリン１
００ミリモルをジオキサン１００ｍ１及びｌＮ　ＨＣｆ
ｌ、１０ｍＪｌに溶解し、Ｍ流下で１時間加熱した。溶
媒を除去し、残っている水をトルエンによって除去し、
残渣を石油エーテルに採り入れた。トリフェニルメタノ
ールを一２０℃で晶出させ、そして濾過した。濃縮した
濾液をシリカゲルトで、ヘキサン／エーテル（４：１）
を用いて、クロマトグラフィーにかけた。無色の油とし
て（Ｒ３）−１−０−ＥＣ３ＲＳ、７Ｒ，ＩＩＲ）−３
，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル１−２−
０−　［（３Ｒ３，７Ｒ３）−３，７。

１１−）リメチルドデシル］グリセリンが得られた。

実施例５ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２−Ｏ−［
（Ｒ３−３，７−ジメチルオクチルコ−１−０−　［（
３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７゜１１．１５−テトラ
メチルヘキサデシル］グリセリン１．２ｇ（２，３ミリ
モル）及びコリントシレート０．９７ｇ（３，５ミリモ
ル）から、０−［ヒドロキシ−［（Ｒ’５）−３−［、
［（３ＲＳ　。

７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘ
キサデシル］オキシ］−２−［［（Ｒ３）＝３，７−シ
メチルオクチル］オキシ〕プロポキシ］ホスフィニル］
コリンヒドロキシド（分子内塩）０．９５ｇ　（５９，
８％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８０−０．９５　（多重線、ＣＨ３）、１
．０５−１．８０　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）
、３．２５（単一線、ＣＨ，−Ｎ）、３．４０−４．５
　（巾広い多重線、ＣＨ２−Ｎ、ＣＨ２−Ｎ及びＣＨ−
０）。

尤素分析：Ｃ３１１Ｈ５゜ＮＯ６Ｆに対する計算値：Ｃ
６７，３２；Ｈｌｌ、８９；Ｎ２．０７゜ 実測値：　Ｃ６７、４２、Ｈｌ　ｌ　、　６５　。

Ｎ２．０５（１，５７％水）。

出発物質は実施例４ｄ）及びｅ）と同様にして、（Ｒ３
）−１−０−［（３ＲＳ　、７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，
１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］−３”Ｏ−１
リチルグリセリン及ヒ（Ｒ３）−３，７−シメチルオク
チルＰ−トルエンスルホネートから製造した。

実施例６ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２−Ｏ−［
（３ＲＳ、７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１，１５−テト
ラメチルヘキサデシル］−１−０−ｒ（３Ｒ３，７Ｒ３
）　−３，７，１１−１リメチルドデシル］グリセリン
０．９１ｇ（１，５６ミリモル）及びコリントシレート
０　、６４ｇ（２，３ミリモル）から、Ｏ−［ヒドロキ
シ−［（Ｒ３）−２−［［（３，ＲＳ　、７Ｒ，１１Ｒ
）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］
オキシ］　−３−［［（３Ｒ５，７Ｒ３）−３，７，１
１−）リメチルドデシル］オキシ］プロポキシ］ホスフ
ィニル］コリンヒドロキシド（分子内塩）０．８２ｇ　
（７０，２％）が得られた。

ＮＭＲ：０．７７−１．００　（多重線、ＣＨｑ）、１
．０５　１．９０　（巾広い多重線、ＣＨ？及びＣＨ）
、３．２５（単一線、ＣＨ２−Ｎ）、３．３８−３．７
８．３．７８−４．００汲び４．０（１４，４４（３木
の多重線、ＣＨ２−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣＨ−０）。

光素分析：Ｃ４３Ｈ９ｏＮＯ６Ｐに対する計算値：Ｃ６
９，０３；Ｈｌ２．１３；Ｎ１．８７゜ ￥測値：Ｃ６８，８７；Ｈ１２，２９；Ｎ２．０Ｏ（１
，５２％水）。

出発物質は実施例４ｄ）及びｅ）と同様にして、（ＲＳ
）−１−０−［（３Ｒ３，７Ｒ３）−３，７，１１−１
９メチルドデシル］　−３−０−トリチルグリセリン及
び（３Ｒ３，７Ｒ，１１Ｒ’）−３，７，１１，１５−
テトラメチルヘキサデシル］　ｐ−トルエンスルホネー
トから製造した。

実施例７ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ５）−２−０−［
（Ｒ３）−３，７−シメチルオクチル］１−０−　［（
３Ｒ３，７Ｒ３）　−３，７，１１−トリメチルドデシ
ル］グリセリンＩｇ（２，２６ミリモル）及びコリント
シレート０．９３ｇ（３，４ミリモル）から、０−［ヒ
ドロキシ−［（ＲＳ）−３−［［（３Ｒ５，７Ｒ３）−
３。

７　、１１−）リメチルドデシル］オキシ］−２−［［
（Ｒ３）−３，７−シメチルオクチル］オキシ］プロポ
キシ］ホスフィニル］コリンヒドロキシド（分子内塩）
０．９ｇ　（６５，６％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８−０．９５　（（多重線、ｃ　Ｈａ　）
、１．０５−１．８８（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ
）、３．２６（単一線、ＣＨ３−Ｎ）、３．４１−３．
８．３．８−４．０６及び４．０６−４．４４（３木の
巾広い多重線、ＣＨ２Ｎ、ＣＨ２０及びＣＨ−０）。

范素分析：Ｃ３３Ｈ？。Ｎｏ、Ｐに対する計算値：Ｃ６
５，２０；Ｈｌｌ、６１；Ｎ２．３０゜ 実測値：Ｃ６４，８２；Ｈｌｌ、３５；Ｎ２．３１（２
，１４％水）。

出発物質は実施例４ｄ）及びｅ）と同様にして、（Ｒ５
）−１−０−［（３Ｒ３，７ＲＳ）−３，７，１１−）
リメチルドデシル］　−３−０−トリチルグリセリン及
び（Ｒ３）−３，７−ジメチルオクチルｐ−１ルエンス
ルホネートから製造した。

実施例８ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−１−Ｃ）−
［（Ｒ３−３，７−ジメチルオクチル］−２−０−［（
３Ｒ３，７ＲＳ、ＩＩＲ３）−３゜７．１１．１５−テ
トラメチルヘキサデシル］グリセリンＩｇ（１，９ミリ
モル）及びコリントシレート０．７５ｇ（２，７ミリモ
ル）から、〇−［ヒドロキシ［（Ｒ３）−２−［［（３
ＲＳ　、７Ｒ３，ＩＩＲ５）−３，７，１１，１５−テ
トラメチルヘキサデシル］オキシ］−３−［［（Ｒ３）
−３，７−シメチルオクチル］オキシ］プロポキシ］ホ
スフィニル］コリンヒドロキシド（分子内塩）６００ｍ
ｇ　（４６％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８−０．９５（多重線、ＣＨ３）、１．０
５−１．７５（ｉｌ広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）、３
．３８　（巾広い単一・線、ＣＨ３−Ｎ）及び３．３−
４．５（巾広い多重線、ＣＨ２−Ｎ、ＣＨ，−０及びＣ
Ｈ−０）。

元素分析：　Ｃ３ｓ　Ｈｅ。Ｎｏ、Ｐに対する計算値：
Ｃ６７，３２；Ｈｌｌ、８９；Ｎ２．０７゜ 実測値：Ｃ６６，８６；Ｒ１２，１１；Ｎ１．９４（１
，９０％水）。

出発物質は実施例４ｄ）及びｅ）と同様にして、（Ｒ５
）−１−０−［（ＲＳ）−３，７−シメチルオクシル］
　−３−０−）リチルグリセリン及び゛（３Ｒ３，７Ｒ
３，ＩＩＲｓ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘ
キサデシルｐ−１ルエンスルホネートから製造した。

実施例９ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−１−Ｏ−［
（Ｒ３）−ジメチルオクチル］−２−［（３Ｒ３，７Ｒ
３）−３，７，１１４リメチルドデシル］グリセリンＩ
ｇ（１，９ミリモル）及びコリントシレート１．５ｇ（
５，５ミリモル）から、０−［ヒドロキシ−［（Ｒ３）
−２−［ｒ（Ｒ３，７Ｒ３Ｏ−３，７，１１−）リメチ
ルドデシル］オキジ］プロポキシ］ホスフィニル］コリ
ンヒドロキシド（分子内ｊｔ）０．８２ｇ（６０，２％
）が得られた。

ＮＭＲ：０．７５−０．９６　（多重線、ＣＨａ）、１
，０５　１．８１　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）
、３．４２（巾広い単一線。

ｃＨ＊−Ｎ）、３．３−４．５６　（巾広い多重線、Ｃ
Ｈ２−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣＨ−０）。

元素分析：　Ｃ３３Ｒ７ｏ　ＮＯｓ　Ｐに対する計算値
：Ｃ６５，２０；Ｈｌｌ、６１；Ｎ２．３０゜ 実測値：Ｃ６５，５６；Ｈｌｌ、９０；Ｎ２．２９　（
１，５７％水）。

出発物質は実施例４ｄ）及びｅ）と同様にして、（Ｒ３
）−１−０−［（Ｒ３）−３，７−ジメチルオクチル］
−３−０−）リチルグリセリンチルドデシルＰ−トルエ
ンスルホネートから製造及び（３Ｒ３，７Ｒ３）−３，
７，１１−トリメした。

実施例１０ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２，３−ビ
ス−［［（３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１，１
５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］プロパツール
Ｉｇ（１，５３ミリモル）及び（４−ヒドロキシブチル
）−トリメチルアンモニウムｐ−）ルエンスルホネート
０．７ｇ（２，３ミリモル）から、　［４−［［［（Ｒ
３）−２，３−ビス［［（３ＲＳ、７Ｒ，ＩＩＲ）−３
，７，１１，１５−テトラメチルへ〜キサデシル１オキ
シコプロボキシ］ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ブ
チル］トリメチルアンモニウムヒドロキシド（分子内塩
）０．７８ｇ　（６０，２％）が得られた。

ＮＭＲ：０．７８−０．９５　（多重線、ｃＨｌ）、１
．０５−２．１１　（巾広い多重線、ＣＨ７及びＣＨ）
、３．１１（単一線、ＣＨ，−ｎ）　、３．３３−４．
０２　（巾広い多重線、ＣＨ２Ｎ、ＣＨ２０及びＣＨ−
０）。

元素分析：Ｃ３０Ｈ１０４ＮＯ＠Ｐに対する計算値：Ｃ
７０，９６；Ｒ１２，３９；Ｎ１．６５゜ 実測値：Ｃ７１，２０；Ｒ１２，３４；Ｎ１．８４（０
，９８％水）。

（４−ヒドロキシブチル）−トリメチルアンモニウムｐ
−トルエンスルホネートは実施例１、節ａ）と同様にし
て、４−ジメチルアミ／ブタノールから製造した。

実施例１１ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２，３−ビ
ス−［［（３ＲＳ、７ＲＳ、ＩＩＲＳ）−３，７，１１
，１５〜テトラメチルヘキサデシル］オキシ］プロパツ
一ル１２ｇ（１８，４ミリモル）及び（４−ヒドロキシ
ブチル）−トリメチルアンモニウムＰｉルエンスルホネ
ート１０．４ｇ（３４，３ミリモル）から、　［４−［
［［（Ｒ３）−２，３−ビス［［（３Ｒ３，７Ｒ３，Ｉ
ＩＲＳ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデ
シル］オキシ］プロポキシ］ヒドロキシホスフィニル］
オキシ］ブチル］　トリメチルアンモニウムヒドロキシ
ド（分子内塩）８ｇ（５１，４％）が得られた。

ＮＭＲ：実施例１０の化合物のスペクトルとほとんど回
−・。

元素分析：　ｃｅ　ａ　Ｈ□。、Ｎｏ、Ｐに対する計ｎ
値：Ｃ７０，９６；Ｈ１２，３９；実Ｊｉｆｆ値：Ｃ７
０，５２；Ｈ１２，３７；（０，２５％水）。

実施例１２ 実施例１と同様の方法において、（ＲＳ）−１−０−［
（３ＲＳ、７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１，１５−テト
ラメチルヘキサデシル］　−２−０−ｒ（３Ｒ３，７Ｒ
３）−３，７，１１−）リメチルドデシル］グリセリン
Ｉｇ（１，７１ミリモル）及び（４−ヒドロキシブチル
）−トリメチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート
０，７８ｇ（２，６ミリモル）から、　［４−［［［ヒ
ドロキシ−１”　（Ｒ３）−３−［［３ＲＳ　、７Ｒ，
１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデ
シル］オキシ］　−２−［［３Ｒ３，７Ｒ３）−３，７
，１１−４リメチルドデシル］オキシ］プロポキシ］ホ
スフイニル］オギシ］ブチル］　トリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド（分子内塩）０．８３ｇが得られた。

ＮＭＲ：０．８４−０．９２　（多重線、ＣＨ，）、１
．０５−２．１０（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）、
３．１２（単一線、ＣＨ３−Ｎ）、３．３０−４．０５
（巾広い多重線、ＣＨｔ　Ｎ、ＣＨ２０及びＣＨ−０）
。

元素分析：　Ｃａ　ａ　Ｈｅ　４　ＮＯ６Ｐに対する計
算値：Ｃ６９，６３；Ｒ１２，２１；Ｎ１．８０゜ 実測値：Ｃ６９，７１；Ｒ１２，４８；Ｎ２．１８　（
１，２３％水）。

実施例１３ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２−Ｏ−［
（Ｒ３）−３，７−シメチルオクチル］−１−０−［（
３Ｒ３，７Ｒ，１１Ｒ）−３。

７．１１．１５−デトラメチルベキサデシル］グリセリ
ン１．２ｇ（２，３４ミリモル）及び（４−ヒドロキシ
ブチル）−トリメチルアンモニウムＰ−）ルエンスルホ
ネート１．０６ｇ（３，４９ミリモル）から、　［４−
［［−ヒドロキシ［（ＲＳ”）−３−［［（３Ｒ３，７
Ｒ，ＩＩＲ）−３゜７．１１．１５−テトラメチルベキ
サデシル１オキシ１−２−　［［（Ｒ５）−３，７−シ
メチルオクチル］オキシ］プロポキシ］ホスフィニル］
オキシ］ブチル１　トリメチルア〉・モニウムヒドロキ
シド（分子内塩）０．７ｇ（４２，３％）が得られた。

ＮＭＲ：　０．８０−０．９７　（多重線、ｃＨ，）、
１．０５−２．３０　（巾広い多重線。

ＣＨつ及びＣＨ）、３．１８（単一線、Ｃ）（３−Ｎ）
、３．３８−４．１５　（巾広い多重線、ＣＨ２Ｎ、Ｃ
Ｈ２０及びＣＨ−０）。

元素分析：　Ｃａ　ｏ　Ｈｅ　ａ　ＮＯ＠Ｐに対する計
算値：Ｃ６ｇ、０４；Ｈｌｌ、９９；Ｎｌ　、９８゜ 実測値：Ｃ６Ｂ、３７；Ｈｌｌ、７７；Ｎ１．９９（２
，４６％水）。

施例１４ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２−Ｏ−［
（３Ｒ５，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１，１５−テト
ラメチルヘキサデシル］−１−０−［（３Ｒ３，７Ｒ３
）−３，７，１１−１リメチルドデシル］グリセリン０
．９１ｇ（１，５６ミリモル）及び（４−ヒドロキシブ
チル）−トリメチルアンモニウムｐ−）ルエンスルホネ
ート０．７１ｇ（２，３４ミリモル）から、　［４−［
［−ヒドロキシ−［（ＲＳ）−２−［［（３ＲＳ、７Ｒ
，１１Ｒ）−３，７，１１，１５−テトラメチルベキサ
デシル１オキシ］　−３−［［（３Ｒ３，７ＲＳ）〜３
，７．１１−１リメチルドデシル１オキシ］プロポキシ
］ホスフィニルコオキシ］ブチルコトリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド（分子内塩）０．８５ｇが得られた。

ＮＭＲ：０．８０−０．９７　（多重線、ＣＨ３）　、
１　、０５−２　、４４　（巾広い多重線、ＣＨ２及び
ＣＨ）、３．１４（単一線、ＣＨ３−Ｎ）、３．３８−
４．００　（巾広い多重線、ＣＨ２−Ｎ、ＣＨ２−０及
びＣＨ−０）。

元素分析：　Ｃ４５Ｈｓ　ａ　Ｎｏｎ　Ｐに対する計算
値：Ｃ６９，６３；Ｒ１２，２１；Ｎ１．８０゜ 一支≦ＩＩＩ　イ直　：Ｃ６９，８３；Ｈｌｌ、８５；
Ｎ１．４４（１，４０％水）。

実施例１５ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ５）−２−Ｏ−［
（Ｒ３）−３，７−シメチルオクチル］−１−０〜［（
３Ｒ３，７ＲＳ）−３，７，１１−トリメチルドデシル
］グリセリンＩｇ（２，２６ミリモル）及び（４−ヒド
ロキシブチル）−トリメチルアンモニウムｐ−１ルエン
スルホネート１．０３ｇ（３，４ミリモル）から、　［
４−［［−ヒドロキシ［（Ｒ５）　−３−Ｃ［（３Ｒ３
，７Ｒ３）−３，，７，１１〜トリメチルドデシル］オ
ギシ］　−２−［［（Ｒ３）−３，７−シメチルオクチ
ル］オキシ］プロポキシ］ホスフィニル１オキシ］ブチ
ルコ　トリメチルアンモニウムヒドロキシド（分子内塩
）０．９ｇ（６２，７％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８０−０．９７　（多重線、ＣＨｑ）、１
．０５−２．１５　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＯＨ）
、３．１８（単一線、ＣＨ３−Ｎ）、３．３８−４．１
０（巾広い多重線、ＣＨ２−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣＨ−
０）。

元素分析：Ｃ３ｓ　Ｈ？　４　Ｎ０６　Ｐに対する計算
値：Ｃ６６，１０；Ｈｌｌ、７３；Ｎ２．２０゜ 実測値：Ｃ６５，６１；Ｈｌｌ、４３；Ｎ２．１９（１
，２２％水）。

実施例１６ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−１−ｏ−Ｃ
（ＲＳ）−３，７−シメチルオクチル］−２−０−［（
３Ｒ３，７Ｒ３，ＩＩＲ３）　＝３．７，１１．１５−
テトラメチルヘキサデシル］グリセリンＩｇ（１，９２
ミリモル）及び（４−ヒドロキシブチル）−トリメチル
アンモニウムＰ−）ルエンスルホネート１．５ｇ（４，
９５ミリモル）から、　［４ｍ［［−ヒドロキシ−［（
Ｒ３）−２−［［（３Ｒ３，７Ｒ３，ＩＩＲ３）−３，
７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］
　−３−［［（Ｒ３）−３，７−シメチルオクチル］オ
キシ］プロポキシ］ホスフィニル］オキシ］プチルコト
リメチルアンモニウムヒドロキシド（分子内塩）０．７
２ｇ（５３，０％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８０−０．９５　（多重線、ＣＨ，）、１
．０５−２．４４（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）、
３．３０（巾広い単一線、ＣＨ，＝Ｎ）、３．３−４．
ｌ　（巾広い多重線、ＣＨｔ　Ｎ、ＣＨ２０及びＣＨ−
０）。

元老分析：　Ｃ４ｏ　Ｈｅ　４　ＮＯｅ　Ｐに対する計
算値：Ｃ６８，０４；Ｈｌｌ、９９；Ｎｌ　、９８゜ 実測値：Ｃ６Ｂ、１２．Ｈｌｌ、４４；Ｎ１．９５（１
，５９％水）。

実施例１７ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−１−Ｏ−［
（Ｒ３）−ジメチルオクチル］　−２−０−ｒ（３ＲＳ
、７ＲＳ）−３，７，１１〜トリメチルドデシル］グリ
セリンＩｇ（２，２６ミリモル）及び（４−ヒドロキシ
ブチル）−トリメチルアンモニウムＰ−）ルエンスルホ
ネート１．８ｇ（５，９ミリモル）から、　［４−［［
−ヒドロキシ−［（Ｒ３）−２−［［（３Ｒ３，７ＲＳ
）−３，７，１１−）リメチルドデシル］オキシ］−３
−［［（Ｒｓ）　−３，７−シメチルオクチル］オキシ
］プロポキシ］ホスフィニル］オキシ］ブチル］　トリ
メチルアンモニウムヒドロキシド（分子内塩）０．５ｇ
が得られた。

ＮＭＲ：０．７５−０．９５　（多重線、ＣＨ３）、１
．０５　２．４２　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）
、３．３４（巾広い単一線、ＣＨａ　Ｎ）、３．４０−
４．１５　（巾広い多重線、ＣＨｔ　Ｎ、ＣＨ２−０及
びＣＨ−０）。

元素分析：Ｃ３うＮ７４　ＮＯａ　Ｆに対する計にＬイ
ｄ膚　：Ｃ６６，１０；Ｈｌｌ、７３；Ｎ２．２０゜ 実測値：Ｃ６６，１０；Ｎ１２．８８゜Ｎ２．２４（２
，７３％水）。

実施例１８ 実施例１と同様の方法において、（ＲＳ）−２，３−ビ
ス［［（３Ｒ５，７Ｒ，ｌ　ＩＲ）−３，７，１１，１
５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］プロパツール
０．９ｇ（１，３８ミリモル）及び（４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−トリメチルアンモニウムＰ−）ルエン
スルホネート０．６９ｇ　（２，１ミリモル）から、　
［（シス／トランス）−４−［［［（Ｒ３）−２，３−
ビス［（３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１，１５
−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］プロポキシ］ヒ
ドロキシホスフィニル］オキシ］ツクロヘキシルコ　ト
リメチルアンモニウムヒドロキシド（分子内塩）０．９
ｇ　（７４，９％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８０−０．９６　（多重線、ＣＨ３）、１
．０５−２．４４（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）、
３．０８（単一・線、Ｃ１３−Ｎ）、３．３３−４．０
　（巾広い多重線、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣＨ−０
）。

元素分析：　Ｃ，２Ｈ□。６　Ｎｏ８Ｆに対する計算値
：Ｃ７１，５９；Ｎ１２．２５；Ｎ１．６１゜ 実測値：Ｃ７１，４０；Ｎ１２．０７；Ｎ１．９２（１
，４７％水）。

（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−トリメチルアンモ
ニラＬ、ｐ　−）ルエンスルホネートは実施例１、ｆ！
Ｉｆｆａ）と同様にして、シス／トランス−４−ジメチ
ルアミノシクロヘキサノールから製造した。

実施例１９ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２，３−ビ
ス［［（３Ｒ３，７Ｒ３）−３，’７゜１１−）リメチ
ルドデシル］オギシ〕プロパノール０．９ｇ（２，４２
ミリモル）及び（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ト
リメチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート０．８
７ｇ（２，６４ミリモル）から、　［（シス／トランス
）−４−［［［（Ｒ３）−２，３−ビス［［（３Ｒ３、
７Ｒ３’）−３，７，１１−トリメチルドデシル］オキ
シ］プロポキシ］ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ツ
クロヘキシルコ　トリメチルアンモニウムヒドロキシド
（分子内塩）０．７ｇ　（３９，６％）が得られた。

ＮＭＲ：０．８０−０．９７　（多重線、ＣＨ３）、１
．０５−２．７５　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）
、３．１０（単・線、ＣＨ３−Ｎ）、３．３５−４．１
５　（Ｉｌｌ広い多重線、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣ
Ｈ−０）。

元素分析：Ｃ４２ＨｓｓＮＯ６Ｐに対する計算値：Ｃ６
８，９０；Ｈｌｌ、８４；Ｎ１．９１゜ 実測値：Ｃ６８，３１；Ｈｌｌ、４９；Ｎ１．６１　（
２，８５％水）。

実施例２０ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−１−０−Ｃ
（３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１，１５−テト
ラメチルへキシルデシル］−２−〇−［（３ＲＳ、７Ｒ
３）−３，７，１１１リメチルドデシル］グリセリンＩ
ｇ（１，７２ミリモル）及び（４−ヒドロキシシクロヘ
キシル）−トリメチルアンモニウムＰｉルエンスルホネ
ート０．８６ｇ（２，６ミリモル）から、　［（シス／
トランス）−４−［［ヒドロキシ−［（ＲＳ）−３−［
［（３ＲＳ、７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７゜１１．１５−テ
トラメチルヘキサデシル］オキシ］　−２−［［（３Ｒ
５，７ＲＳ）−３，７，１１−トリメチルドデシル］オ
キシ］プロポキシ］ホスフィニル］オキシ］ツクロヘキ
シルコトリメチルアンモニウムヒドロキシド（分子内塩
）０゜８ｇ（５８，１％）が得られた。

ＮＭＲ：０．７９−０．９７　（多重線、ＣＨ３）　、
ｌ’、００−２　、’５０　（巾広い多重線、ＣＨ２及
びＣＨ）、３．０９（単一・線、ＣＨ３−Ｎ）、３．３
８−３．９７　（巾広い多重線、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ，、−
０及びＣＨ−０）。

元素分析：　Ｃ４７Ｈｓ　６　ＮＯ６Ｐに対する計算値
：Ｃ７０，３７；Ｎ１２．０６；Ｎｌ　、７５゜ 実測値：Ｃ７０，００；Ｎ１２．１３；Ｎ１．９９（１
，３％水）。

実施例２１ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２−Ｃ１［
（ＲＳ）−３，７−シスチルオクチル］−１−０−［（
３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）−３゜７．１１．１５−テトラ
メチルヘキサデシル］グリセリン１．２ｇ（２，３４ミ
リモル）及び（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−トリ
メチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート１．１６
ｇ（３，５２ミリモル）から、　［（シス／トランス）
−４−［［ヒドロキシ−［（Ｒ５）−３−ｒ［（３Ｒ３
，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１゜１５−テトラメチル
ヘキサデシル］オキシ］−２−［［（Ｒ３）−３，７−
シメチルオクチル］オキシ］プロポキシ］ホスフィニル
］オキシ］ツクロヘキシルコ　トリメチルアンモニウム
ヒドロキシド（分子内塩）０．９６ｇ（５６％）が得ら
れた。

ＮＭＲ：０．８０−１．００　（多重線、ＣＨ３）、１
．１０　２．５．０　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ
）、３．１４（単一線、ＣＨ３−Ｎ）、３．４０−４．
２０　（巾広い多重線、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣＨ
−０）。

実施例２２ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２−Ｏ−［
（３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１，１５−テト
ラメチルヘキサデシル］−１−０−［（３Ｒ３，７Ｒ３
）−３，７，１１−１リメチルドデシル］グリセリン０
．９１ｇ（１，５６ミリモル）及び（４−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−トリメチルアンモニウムｐ−）ルエン
スルホネート０．８ｇ（２，４３リモル）から、しくシ
ス／トランス）−４−［［ヒドロキシ−［（Ｒ３）−２
−［［（３Ｒ３，７Ｒ，１１Ｒ）−３，７，１１，１，
５−テトラメチルベキサデシル１オキシ］　−３−［［
（３ＲＳ　、７Ｒ５）−３，７，１１，１５−１リメチ
ルドデシル］オキシ］プロポキシ］ホスフイニル］オキ
シ］シクロヘキシル］トリメチルアンモニウムヒドロキ
シド（分子内塩）０．７ｇ（５６％）が得られた。

ＮＭＲ：０．７８−０．９３　（多重線、ＣＨ３）、１
．０５−２．４４　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）
、３．０６（単一・線、ＣＨ３−Ｎ）、３．３７−３．
９５（巾広い多重線、ＣＨ２−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣＨ
−０）。

元素分析：　Ｃ４？　Ｈｓ　＊　ＮＯ６Ｆに対する計算
値：Ｃ７０，３７；Ｒ１２，０６；Ｎ１．７５゜ 実測値：Ｃ；７０．１３；Ｒ１２，１９；Ｎ１．８６（
２，５７％水）。

実施例２３ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２−Ｏ−［
（Ｒ３）−３，７−シメチルオクチル１−１−０−　［
（３ＲＳ、７ＲＳ）−３，７，１１−トリメチルドデシ
ル］グリセリン０，９ｇ（２，０３ミリモル）及び（４
−ヒドロキシシクロヘキシル）−トリメチルアンモニウ
ムＰ−）ルエンスルホネート１．１２ｇ（３，４ミリモ
ル）から、　［（シス／トランス）−４−［［−ヒドロ
キシ−［（Ｒ３）−３−［［（３Ｒ３，７Ｒ３）−３，
７，１１−）リメチルドデシル］オキシ］−２−［［（
Ｒ３）−３，７−シメチルオクチル］オキシ］プロポキ
シ］ホスフィニル］オキシ］ツクロヘキシル］トリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド（分子内塩）Ｉｇ（７４，
３％）が得シ られた。

ＮＭＲ：０．８０−１．００　（多重線、０Ｍ３）、１
．０８−２．５０　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）
、３．１４（単一・線、ＣＨａ　−Ｎ）　、３．４０−
４．００　（巾広い多重線、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−０及び
ＣＨ−０）。

元素分析：　Ｃａ　７　Ｈ？　ｅ　ＮＯ６Ｆに対する計
算値：Ｃ６７−１３；Ｈｌｌ、７５；Ｎ２．１２゜ 実測値：Ｃ６６，７６；Ｈｌｌ、３５；Ｎ２．０５（１
，０６％水）。

実施例２４ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−１−０−［
（Ｒ５）−３，７−ジメチルオクチル］−２−０−［（
３ＲＳ　、７Ｒ５、ｌ　ＩＲ３）−３，７，１１，１５
−テトラメチルヘキサデシル〕グリセリン０．９ｇ（１
フロミリモル）及び（４−ヒドロキシシクロヘキシル）
−トリメチルアンモニウムＰ−１ルエンスルホネート１
．２ｇ（３，６４ミリモル）から、しくシス／トランス
）−４−（ヒドロキシ−［（Ｒ３）−２−［［（３Ｒ３
，７Ｒ３，ＩＩＲ３）−３，７，１１，１５−テトラメ
チルベキサデシル１オキシ］−３−［［（Ｒ３）−３，
７−シメチルオクチル］オキシ］プロポキシ］ホスフィ
ニル］オキシ］ツクロヘキシル］トリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド（分子内塩）０．４ｇが得られた。

ＮＭＲ：０．７７−０．９５　（多重線、ＣＨ３）、１
．００　２．６５　（巾広い多重線、ＣＨ，２及びＣ）
Ｉ）、３．２０（単一・線、ＣＨ３〜Ｎ）　、３．３３
−４．２３　（巾広い多重線、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−０及
びＣＨ−０）。

元素分析：　Ｃ４２Ｈｅ　ｓ　Ｎｏｔ　Ｐに対する計算
値：Ｃ６８，９０；Ｈｌｌ、８４；Ｎ１．９１゜ 実測値：Ｃ６８，６２；Ｈｌｌ、５５；Ｎ１．７４（２
，８３％水）。

実施例２５ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−１−Ｏ−［
（Ｒ５）−ジメチルオクチル］　−２−０−［（３Ｒ３
，７Ｒ３）−３，７，１１−トリノチルドデシル］グリ
セリンＩｇ（２，２６ミリモル）及び（４−ヒドロキシ
シクロヘキシル）−トリメチルアンモニウムＰｌルエン
スルホネート２．１ｇ（６，３７ミリモル）から、　［
（シス／トランス）−４−［［−ヒドロキシ−［（Ｒ５
）−２−［［（３Ｒ３，７ＲＳ）−３，７，１１−トリ
メチルドデシル］オキシ］−３−［［（Ｒ３）−３，７
−シメチルオクチル］オキシ］プロボギシ］ホスフィニ
ル］オキシ］ツクロヘキシルコ　トリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド（分子内塩）０．４ｇが得られた。

ＮＭＲ：０．７７−０．８５　（多重線、ＣＨａ）、１
．００−１．８３及び２．０８−２．５８（２木の巾広
い多重線、ＣＨ２及びＣＨ）、３．２５（巾広い単一線
、ＣＨ，−Ｎ）、３．３３−４．２５　（巾広い多重線
、ＣＨ−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣＨ−０）。

実施例２６ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２，３−ビ
ス［［（３Ｒ３，７Ｒ，ＩＩＲ）　−３，７，ｌｌ、１
５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］プロパツール
Ｉｇ（１，５３ミリモル）及び４−ヒドロキシ−１，１
−ジメチルピペリジニウムｐ−）ルエンスルホネート１
．３ｇ（４，３ミリモル）から、４−　［［［（Ｒ３）
−２，３−ビス［［（３ＲＳ　、７Ｒ３，１１Ｒ３）−
３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］オキ
シ］プロポキシ］ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−
１，１−ジメチルピペリジこラムヒドロキシド（分子内
塩）０．５ｇ（３８，７％）が得られた。

ＮＭＲ：０．７Ｂ−０，９３（多重線、ＣＨ３）、０．
９７−１．７２　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＭ、ア
ルキル鎖、２．００−２．３０及び２．７０−２．９７
　（２本の巾広い多１線、ＣＨ２、環、３．２９（巾広
い単一・線、ＣＨｓ　Ｎ）　、　３　、３４−２　、９
８　（巾広い多重線、ＣＨ２−Ｎ、ＣＨ２−０及びＣＨ
−０−Ｐ）、約４．４４（巾広い多重線、ＣＨ−０）。

泥素分析：Ｃ５０Ｈｓ　Ｏ２ＮＯｓ　Ｐに対する計算イ
ａ：ｃ７１．１３；Ｈ１２，１８；Ｎｌ　、６６゜ 実測値：Ｃ７０，４２，Ｒ１２，０３；Ｎ１．６８（０
，５７％水）。

４−ヒドロキシ−１，１−ジメチルピペリジニウムｐ−
）ルエンスルホネートは実施例１、節ａ）と同様にして
、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンから製造した
。

実施例２７ （Ｓ）−２，３−ビス［［（３Ｒ，７Ｒ，１１Ｒ）〜３
，７，１１．１５−テトラメチルベキサデシル１オギシ
］プロパツール１ミリモルをトルエン７、’５ｍＪｊに
溶解し、この溶液をトリエチルアミン１．５ｍＪｊで処
理し、そして０℃で３０分間にわたり、トルエン２　ｍ
　ｌ中の２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン
−２−オギシド１．５ミリモルで処理した。反応混合物
を室温で更に５時間撹拌し、沈殿したヒドロクロライド
を、水分を排除しながら濾別し、濾液をを減圧下で蒸発
させた。残渣をアセトニトリル１００ｍｆＬ中のトリメ
チルアミン４ｇの溶液７．５ｍＪｌで処理し、加圧フラ
スコ中にて７０℃で一夜反応させ、これによって生成物
が一部沈殿した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノ
ールに溶解し、イオン交換樹脂アンバラ−）ＭＢ−３２
０ｇ上に数回通した。溶媒を除去し、粗製の生成物をシ
リカゲル上で、クロロホルム／メタノール／水（６０；
３５；５）を用いてクロマトグラフィーにかけた。収率
７６．６％において０−［［（Ｓ）−２，３−ビス［［
（３Ｒ，７Ｒ，ＩＩＲ）−３゜７．１１．１５−テトラ
リメチルヘ午すデシル］オギシ］プロピル］ヒドロキシ
ホスフィニル〕コリンヒドロキシド（分子内塩）が得ら
れた。

ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られた生成物とほとん
ど同一であった。

実施例２８ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ５）−２，３−ビ
ス［［（３Ｒ３，７Ｒ３、ｌ　ＩＲ３）−３，７，１１
，１５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］プロパツ
ール及びｌ−［２−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
ピペリジニウムＰ−）ルエンスルホネートから、１−［
２−［［［（Ｒ３）−２，３−ビス［［（３Ｒ３，７Ｒ
５，１１Ｒｓ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘ
キサデシル］オキシ］プロポキシ］ヒドロキシホスフィ
ニル］オキシ］エチル］−１−メチルピペリジニウムヒ
ドロキシド（分子内塩）が得られた。収率ニア６％。

ＮＭＲ：０．８６−０．９１　（多重線、１０ＣＨ，）
、１．０５−１．７０（巾広い多重線、ＣＨ２及びＣＨ
）、１８９−２．１５　（多垂線、ピペリジン環におけ
る３ＣＨ２）、３．１８（単一線、ＣＨ３Ｎ）、３．３
６−３．７４．３．８８及び４．２３−４．３２　（巾
広い多垂線、三重線及び多重線、ＣＨ２−０、ＣＨＯ及
びＣＨ２−Ｎ。

■−［２−ヒドロキシエチル］−１−メチル−ピペリジ
ニウムＰ−１ルエンスルホネートは実施例１ａ）と同様
にして、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンか
ら得られた。

実施例２９ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ３）−２０−［オ
クタデシル］　−１−０−［（３Ｒ３，７Ｒ３，１１Ｒ
３）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル
］グリセリン及びコリントシレートから、０−［ヒドロ
キシ−［（Ｒ３）−２−［［オクタデシル］オキシ］　
−３−［［（３Ｒ３，７Ｒ３，ＩＩＲＳ）−３，７，１
１，１５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］プロポ
キシ］ホスフィニル］コリンヒドロキシド（分子内塩）
が得られた。

ＮＭＲ：　０．８３−０．９３　（多重線、６ＣＨａ）
、１．０−１．６８　（巾広い多重線、ＣＨ２及びＯＨ
）、３．２２（単一線、ＣＨｌ−Ｎ）、３．４１−３．
７０．３．９０及び４．２１−４−３３　（巾広い多重
線、三重線及び多重線、ＣＨ２Ｏ，ＣＨＯ及びＣＨ２−
Ｎ）。

出発物質は実施例４ｄ）及びｅ）と同様にして、（Ｒ３
）−１−０−［（３Ｒ３，７Ｒ５、ＩＩＲｓ）−３，７
，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］−３−０−
１リチルグリセリン及びｎ−オクタデシルＰ−トルエン
スルホネートから得ることができた。

実施例３０ 実施例１と同様の方法において、１．３−ビス［［（３
Ｒ３，７Ｒ３，ＩＩＲＳ）−３，７，１１，１５−テト
ラメチルへキシルデシル］オキシ］プロパン−２−オー
ル及びコリントシレートから、Ｏ−［［１，３−ビス［
［（３ＲＳ　、７Ｒ３，ＩＩＲＳ）−３，７，１１，１
５−テトラメチルヘキサデシル］オキシ］イソプロピル
］ヒドロキシホスフィニル］コリンヒドロキシド（分子
内塩）が得られた。

ＮＭＲ：０．８５−０．９２　（多重線、１０ＣＨａ）
、１．０−１．６８　（多重線。

ＣＨ，及びＣＨ）、３．２２（単一線、ＣＨ３−Ｎ）、
３．４３−３．５８及び３．５８−３．６７（２本の多
重線、ＣＨ２−０及びＣＨ７−Ｎ）、４．２４−４．４
１　（多重線、ＣＨ−０−Ｐ−０−ＣＨ２）。

出発物質は次の如くして製造することができた： ａ）（Ｒ５）−１−０−［（３ＲＳ、７Ｒ３，ＩＩＲＳ
）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］
グリセリンは実施例４ｂ）と同様にして得られた。

ｂ）　Ｆｆｆｌａ）で得られたグリセリン誘導体をモノ
トシル化し、　［（Ｒ３）−３−［［（３Ｒ３、，７Ｒ
３，ＩＩＲｓ）−３，７，１１，１５−テトラメチルヘ
キサデシル］オキシ］−２−ヒドロキシ１プロピルｐ−
トルエンスルホネートを生成させた。

ｃ）＃ｂ）で得られたトルエンスルホネートを、水素化
ナトリウム１．２倍モル量を前もって溶解したジヒドロ
フィトール５倍モル量と９０℃で反応させた。反応終了
後、過剰量のジヒドロフィトール及びＰ−１ルエンスル
ホン酸ナトリウムを１．３−ビス［［（３Ｒ３、７Ｒ３
、ｌ　ｌ　Ｒ３）−３，７，１１，１５−テトラメチル
ヘキサデシル］オキシ］プロパン−２−オールから分離
した。

実施例３１ 実施例１と同様の方法において、（Ｒ５）−１−〇−［
オクタデシル］−３−０−［（３Ｒ５。

７Ｒ３、ＩＩＲ５）−３，７，１１，１５−テトラメチ
ルヘキサデシル］グリセリン及びコリントシレートから
、０−［ヒドロキシ−［（Ｒ３）−１−［［オクタデシ
ル１オキシ］−３−［［（３ＲＳ、７Ｒ３，１１Ｒ３）
−３，７，１１，１５−テトラメチルベキサデシル１オ
キシ］イソプロポキシ］ホスフイニル］コリンヒドロキ
シド（分子内塩）が得られた。

ＮＭＲ：０．８４−０．９１　（多重線、６ＣＨａ’）
、１．０　１．４５．１．２７及び１．４５−１．６７
　（多重線、単−線及び多重線、ＣＨ，及びＣＨ’）、
３．２２（単一線、ＣＨ＊−Ｎ）、３．０４　３．７０
　（多重線、ＣＨ，−Ｎ及びＣＨ２−０）、４．２３−
４．４２（（多垂線、ＣＨ−Ｃ）−Ｐ−ＯＣＨ２）。

出発物質は実施例３０ｃ）と同様にして、ジヒドロフィ
トールの代りにオクタデカノールを用いて得ることがで
きた。

実施例３２ 実施例１０において、製造した化合物１．０ｇ、サー７
カロース２．４ｇ及び水７．５ｍ文を１時間マグネティ
ク・スターラーによってはげしく攪拌した。かくして主
に多層板状リポソームを含有するミルク状分数体を生じ
た。

次にこの分散体を２０分間超音波（Ｂｒａｎｓｏｎ　５
ｏｎｉｆｉｅｒ　Ｂ−１２）処理しく２０℃、ｐＨ値７
．０及びＮ２ガス化で）、これによって、大部分が小さ
な単層板からなるやや乳児を発するリポソーム溶液を生
じた。

もっとも粗い粒子を除去するために、この溶液を遠心分
離し　０．２２１１．ミリポア（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
フィルターを通して濾過した。次にこの≠）のをアンプ
ルに充填し、そして加熱殺菌した（１２０℃で２０分間
）。

実施例３３ ジアゼパム４．１ｍｇ／ｍ文を、濾過前の実施例３２で
得られたやや乳児を発するリポソーム溶液中に攪拌しな
がら溶解した。次に上記の如く処理を続けた。かくして
、数箇月安定なジアゼパム注射ｆ３液が得られた。

実施例３４ グリココル酸ＮａＯ，７８ｇ及び実施例１０で製造した
化合物１．０２ｇをメタノール１０ｍ文に溶解した。真
空下で速やかに蒸発させることにより、この溶液からフ
ラスコの壁面に薄いフィルムを生じた。このものを水８
．３８ｍＪＬの添加によってで再溶解し、これによって
透明な混成ミセル溶液を生じた。

０．２２μミリポア・フィルターを通して濾過した後、
このミセル溶液をアンプルに充填し、そして殺菌した（
１２０℃で２０分間）。

特許出願人　エフ拳ホフマン・う・ロシュ・ラント・コ
ンパニー・アクチェンゲゼル シャフト 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＪ’　識別記号　庁内整理番号優先権主張
　０１９８哨４月４日［相］スイス（ＣＨ）■４１３１
７８５−８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％ 式中、残基Ｈ１，Ｈ２及びＲ３のうち の２個は直鎖中に少なくとも８個のＣ −原子をもつＣＩＯ”Ｃ３０−アルキル残基を表わし、
   これらの残基のうちの 少なくとも１個は少なくとも２個の Ｃ□〜Ｃ３−アルキル残基で置換され ており、該２個の残基におけるＣ−原 子の和は２０よりも大であり；そして 第二の残基は残基−Ｐ（０）（０−） ＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は低級ア ルキル或いは第四級アンモニウム基で 置換されている０５〜ｃ７−シクロア ルキル残基またはジー（低級アルキ ル）−置換された窒素原子を含むＣＩ！〜Ｃ７−シクロ
   アルキル残基を表わ す、 の化合物。 ２、Ｒ１及びＲ２が各々少なくとも２個のＣ１〜Ｃ３−
   アルキル残基で置換される直鎖中に少なくとも８個のＣ
   −原子をもっＣ１０”Ｃ３０−アルキル残基を表わす特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、残基Ｒｘ、Ｒ２及びＲ３のうちの２個が式人中、ｎ
   はθ〜４の整数である、 の残基を表わす特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の化合物。 ４、残基Ｒ１、ｎ　２及びＲ３のうちの２個がテトラヒ
   ドロゲラニル、ヘキサヒト２０フアルネシルまたはジヒ
   ドロフィチルを表わす特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ５、Ｒ４がトリー（低級アルキル）−アンモこオー低級
   アルキル、トリー（低級アルキル）−アンモ＝オーＣ３
   −ｃ７−シクロアルキルまたはＮ、Ｎ−ジー低級アルキ
   ル−０４〜Ｃ６−アザシクロアルキルを表わす特許請求
   の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ４が２−０リメチルアンモニオ）エチル、４−（
   Ｊリメチルアンモニオ）ブチル、４−（トリメチルアン
   モニオ）シクロヘキシルまたはＮ、Ｎ−ジメチル−４−
   ピペリジルである特許請求の範囲第１〜５項のいずれか
   に記載の化合物。 ７、［４−［［［（Ｒ３）−２，３−ビス［［（３Ｒ３
   ，７Ｒ３，ＩＩＲ３）−３，７，１１，１５−テトラメ
   チルヘキサデシル］オキシ］プロポキシ］ヒドロキシホ
   スフィニルコオキシ］ブチル］　トリメチル−アンモニ
   ウムオキシド（分子内塩）である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ８、コロイド溶液系を製造する際に使用する特許請求の
   範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物。 ９、一般式 ％式％ 式中、残基Ｒ１’、Ｒ”及びＨａｌ のうちの１個は水素を表わし、そして 残りの残基は特許請求の範囲第１項に 定義した如きｃ　ｔｏ　””　ｃ　ａ。−アルキル残基
   を表わす、 のグリセリンエーテルを ａ）塩基の存在下においてオキシ塩化リンと反応させ、
   そしてその後、アルコールＲ４０Ｈ［式中　Ｒ４は特許
   請求の範囲第１項記載の意味を有する］と反応させるか
   、或いは ｂ）塩基の存在下において式 ％式％ 式中、ｍは２または３である、 の化合物と反応させ、そしてその後、トリー低級アルキ
   ルアミンと反応させることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の一般式■の化合物の製造方法。 １０、特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物に基づ
   くリポソーム及び混合ミセル溶液。 １１、コロイド溶液系を製造するための特許請求の範囲
   第１項記載の式■の化合物の使用。 １２、特許請求の範囲第９項記載の方法または明らかに
   その化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第１
   項記載の如き式Ｉの化合物。