DK168385B1 - Anvendelse af oxazaphospholaner, oxazaphosphorinaner eller oxazaphosphepaner som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser - Google Patents

Anvendelse af oxazaphospholaner, oxazaphosphorinaner eller oxazaphosphepaner som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK168385B1
DK168385B1 DK518478A DK518478A DK168385B1 DK 168385 B1 DK168385 B1 DK 168385B1 DK 518478 A DK518478 A DK 518478A DK 518478 A DK518478 A DK 518478A DK 168385 B1 DK168385 B1 DK 168385B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
reaction
compounds
glycerol
oxaza
oxo
Prior art date
Application number
DK518478A
Other languages
English (en)
Other versions
DK518478A (da
Inventor
Hansjoerg Eibl
Original Assignee
Max Planck Gesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Max Planck Gesellschaft filed Critical Max Planck Gesellschaft
Publication of DK518478A publication Critical patent/DK518478A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168385B1 publication Critical patent/DK168385B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 168385 B1
Opfindelsen angår anvendelsen af oxazaphospholaner, oxazaphospho= rinaner eller oxazaphosphepaner som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser.
Ifølge de hidtil kendte fremgangsmåder til fremstilling af phospholipi-5 der kunne forbindelser af cephalinrækken kun opnås i lave udbytter. Ved cephalindannelsen skal der ske en forestring af ethanolaminen ved hydroxylgruppen, hvilket hidtil altid har krævet anvendelse af en beskyttelsesgruppe ved aminogruppen, som senere atter skulle fraspal tes. Herved blev ikke blot antallet af de påkrævede arbejdstrin forø-10 get, men også udbyttet blev formindsket væsentligt.
Th. Bersin et al (Hoppe-Seylers, Zeitschrift fur physiologische Chemie, 269, side 250/251) har allerede beskrevet ethanolaminphos= phorylchlorid, som er en cyklisk forbindelse, der blev dannet ved omsætning af ethanolamin-hydrochlorid med phosphoroxy-trichlorid.
15 Ved ringspaltningen dannedes imidlertid ikke det ønskede phosphatid, men et nitrogenfrit produkt, der blev identificeret som pyrophos= phorsyreesteren af en acetal.
Nu er der på overraskende måde fundet frem til en hidtil ukendt klasse cykliske phosphorylforbindelser, som enkelt og kvantita-20 tivt kan spaltes til phospholipider.
Opfindelsen angår således anvendelsen af oxazaphospholaner, oxa= zaphosphorinaner eller oxazaphosphepaner med den almene formel I
0 .0.
25 II \ R - O - P .(0¾)n 1 I, R1 30 hvori R betyder resten af en monovalent eller polyvalent primær eller sekundær alifatisk alkohol, som eventuelt er halogeneret, og hvis eventuelle frie hydroxygrupper er forestrede med en mættet eller umæt- DK 168385 B1 2 tet alifatisk syre med 1-26 carbonatomer eller forethrede med en mættet eller umættet alifatisk alkohol med 1-26 carbonatomer, idet resten R i alt indeholder mindst 6 carbonatomer, når den er afledt af en monovalent alkohol, og mindst 3 carbonatomer, når den er afledt af en polyva-5 lent alkohol, og idet alkoholresten eventuelt omfatter trityl-, tetra-hydropyranyl- og/eller benzylgruppen, R1 betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, og n er tallet 2, 3 eller 4, som mellemprodukter til fremstilling af phospatidylforbindelser med den almene formel 0 li i
R - 0 - P - 0 (CH0) NHR IV
I 2 n
OH
eller 0 li
R - 0 - P - NH (CH~) OH V
I Å Π
OH
hvori R, R1 og n har de ovenfor angivne betydninger, ved hydrolytisk 10 ringspaltning under katalyse med henholdsvis protoner og hydroxylino-ner.
Eksempler på gruppen R er sammenstillet i det følgende. Med henblik på bedre overskuelighed er eksemplerne inddelt i grupper. Gruppe A omfatter rester af monovalente alkoholer, såsom decanol, hexadecanol, eico-15 sanol og hexeicosanol samt tilsvarende forbindelser, som er halogenerede, såsom eksempelvis bromhexanol-(1), 10-bromdecanol-(1) og 16-brom-hexadecanol-(1), eller er umættede, såsom 9-octadecenol-(1) . Ved hjælp af omsætning med phosphoroxychlorid kan de overføres til forbindelser med den almene formel II (se nedenfor).
20 Gruppe B omfatter rester af-forbindelser, der er dannet ved monosubstitution af alkandioler under forethring eller forestring, såsom acetylglycol, ethylglycol, decanoylglycol, decylglycol, hexadecanoyl= glycol, hexadecylglycol, eicosanoylglycol, eicosylglycol og tilsvarende monoacyl- eller monoalkylderivater af propandiol-(1,3), propandiol-25 (1,2), hexandiol-(1,6), decandiol-(1,10) og hexadecandiol-(1,16) , der ligesom glycolderivaterne let kan fremstilles på i og for sig 3 DK 168385 B1 kendt måde.
Gruppe C omfatter rester af forbindelser, som ligeledes er opbygget af alkandioler, som imidlertid indeholder de syrelabile ethergrupperinger tri tyl- eller t et rahydropyranolgruppen: 1-tri tyl glycol, 1-tetrahydropy-5 ranylglycol, 1-tritylpropandiol-(1,3) , 1-tetrahydropyranyl-propandiol- (1.3) , l-tritylhexandiol-(1,6), 1-tetrahydropyranyl-(1,6), 1-tritylde-candiol-(1,10), 1-tetrahydropyranyldecandiol-(1,10) samt 1-tritylhexa-decanol-(1,16) og 1-tetrahydropyranyl-hexadecanol-(1,16). Også disse forbindelser kan let fremstilles på i og for sig kendt måde.
10 Gruppe D omfatter benzylethere: 1-benzylglycol, 1-benzylpropandiol- (1.3) , 1-benzylpropandiol-(1,2), 1-benzylhexandiol-(1,6), 1-benzylde-candiol-(1,10), 1-benzylhexadecandiol-(1,16). Også disse forbindelser kan let fremstilles på i og for sig kendt måde.
Gruppe E omfatter rester af forbindelser, som er opbygget af glyce= 15 rolgrundskelettet og har substitueret to alkoholfunktioner, ligesom tilfældet er for gruppen B, såsom rester af 1,2-dimethylglycerol, 1,3-dimethylglycerol, 1,2-diacetylglycerol, 1,3-diacetylglycerol og 1,2-diethylglycerol, 1,3-diethylglycerol samt tilsvarende estere med højere fedtsyrerester, såsom caprinsyre, laurinsyre, palmitinsyre, 20 arachinsyre, oliesyre og linolsyre, eller ethere med højere alkyl= grupper, såsom decyl-, hexadecyl-, hexacosyl- samt de blandede estere, ethere eller ester-ether-forbindelser. De pågældende udgangsprodukter kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
Gruppe F omfatter rester af glycerolderivater, der indeholder syre-25 labile grupper, såsom ditritylgrupper, altså eksempelvis l,3-ditri= tylglycerol eller 1,2-isopropylidenglycerol.
Gruppe G omfatter rester af forbindelser, der er opbygget af glyce= rol, men som,ligesom tilfældet er for gruppen D, indeholder ethergrupperinger, som atter kan fjernes ved hjælp af katalytisk hydro= 30 genolyse, eksempelvis benzylethere af: l-benzyl-2-lauroyl-glycerol, l-lauroyl-2-benzyl-glycerol, 1-benzyl-2-palmitoyl-glycerol, 1-palmitoyl-2-benzyl-glycerol, l-benzyl-2-arachoyl-glycerol, 1-arachoyl-2-benzyl- DK 168385 B1 4 glycerol, samt de tilsvarende alkylethere.
Gruppe H omfatter rester af forbindelser af typen B og E, men med polyalkoholer som grundskelet. En n-polyol indeholder derved altid n-l-substituenter samt en fri hydroxylgruppe, som derpå kan omsæt-5 tes med phosphoroxychlorid. Eksempler på egnede polyalkoholer er erythritol, arabitol, xylitol og adonitol, mannitol, sorbitol og dulcitol.
Gruppe I består af rester af forbindelser af typen C og F på basis af polyalkoholer. I en n-polyol er n-l-grupper herved beskyttede, dvs., 10 at en fri primær eller sekundær alkohol er til stede, hvilken alkohol-gruppe atter står til rådighed til omsætning med phosphoroxychlorid.
Gruppe J omfatter rester af forbindelser af typen D og G, der indeholder ethergrupperinger, som atter kan fjernes ved hjælp af katalytisk hydrogenolyse.
15 Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel II
R - 0 - P0C12 II
hvori gruppen R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
20 R"0-(CH2)n-N-R" III
R1 hvori grupperne R" uafhængigt af hinanden kan betyde et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og R1 og n har de oven-25 nævnte betydninger.
Egnede opløsningsmidler er i første række sådanne, som opløser forbindelserne med den almene formel II og III godt i rimelige mængder, men i hvilke det ved reaktionen dannede hydrochlorid af den tertiære base på den anden side er uopløseligt. På denne måde kan hydro= 5 DK 168385 B1 chloriderne af de benyttede baser let fjernes, og via mængden deraf kan reaktionens fuldstændighed kontrolleres. Pr. mol af ringforbindelserne med den almene formel I dannes to mol hydrochlorid af den tertiære base. Fortrinsvis anvendes derfor toluen, benzen, hexan, tetrahydrofu-5 ran, dioxan, diethylether og diisopropylether samt blandinger deraf, da disse opløsningsmidler opfylder de to nævnte kriterier. Også opløsningsmidler som trichlorethylen, methylchlorid, carbontetrachlorid og chloroform kan imidlertid anvendes, men de opløser det dannede hydrochlorid af den tertiære base til dels i betragtelig mængde.
10 Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel eller en egnet opløsningsmiddelblanding og ved en tenperatur, som er begrænset af kogepunktet og frysepunktet for det pågældende opløsningsmiddel. Produktet isoleres normalt efter 0,5 til 6 timer, og om nødvendigt renses det.
15 Omsætningen foregår fortrinsvis i nærværelse af en eller flere basiske aminer som katalysatorer. Egnede er tertiære alifatiske eller aromatiske aminer, der benyttes i et molært forhold forbindelse II: Amin, såsom 1:3 til 1:6, altså tilsættes i overskud. Fortrinsvis benyttede baser er trimethylamin, triethylamin og pyridin, da overskydende base 20 her let kan fjernes i vandstråle vakuum. Eksempelvis anvendes imidlertid også tripropylamin og tributylamin samt quinolin. Her er imidlertid hydrochloriderne bedre opløselige, og de højere kogepunkter vanskeliggør fjernelsen af den overskydende base.
Da reaktionen mellem forbindelserne med den almene formel II og III 25 forløber meget hurtigt, anbefales det at køle ved reaktionens begyndelse. Fortrinsvis begyndes reaktionen ved 0 til 10°C, efter 15 til 60 minutter opvarmes reaktionsblandingen til 30 til 60°C, og der oparbejdes efter 2 til 10 timer. Der kan imidlertid også anvendes højere temperaturer, ligesom også endnu lavere temperaturer, såfremt 30 der stadig foreligger en tilstrækkelig opløselighed af de forskellige komponenter i de benyttede opløsningsmidler.
Forbindelserne med de almene formler II og III omsættes med hinanden i et molært forhold II:III såsom fra 1:1 til 1:1,5. Fortrinsvis an- DK 168385 B1 6 vendes et ringe overskud af III i forhold til II, altså ca. 1:1,1. Sædvanligvis fører et overskud af III ikke til generende sidereaktioner, men det sikrer fuldstændig omsætning af II.
På grund af det overraskende glatte forløb af omsætningen dannes prak-5 tisk taget ingen biprodukter, og forbindelserne med formlen I dannes i høj renhed. I mange tilfælde lader de sig let krystallisere, f.eks. i sådanne opløsningsmidler som alkaner eller diisopropylethere, der opløser forbindelserne godt ved kogepunkt s temperaturen, men næsten ikke ved 0°C. Også opløsningsmidler som acetone, methylethylketon og acet-10 onitril kan anvendes.
Særligt stabile er de 6-leddede ringe, men også de 5-leddede ringe er meget stabile og kan derfor ikke blot isoleres godt, men også let. omkrystalliseres og renses.
Fra tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.260.326 er det kendt at fremstille 15 phosphitidylforbindelser ud fra cykliske phosphorforbindelser og sekundære eller tertiære aminer ved ringspaltning.
R1 o,o-chn r2 8 L < / HP c + NrW ----> H-P-0CH-C®CH2-N-R5
Vch/ V K3 R
Forbindelserne med formlen I er imidlertid særlig værdifulde mellemprodukter til fremstilling af phospholipider, især cephaliner og phosphatidylglycolforbindelser samt dermed analoge forbindelser.
20 I relation til den fra ovennævnte tyske fremlæggelsesskrift kendte teknik muliggør anvendelsen ifølge opfindelsen af forbindelserne med formlen I opnåelse af sådanne phospholipider på særlig enkel måde med overlegen renhed og muliggør især fremstilling af sådanne forbindelser uden anvendelse af beskyttelsesgrupper i praktisk taget 25 kvantitative udbytter. Som følge af den høje renhed, hvormed phospholi-piderne kan opnås, bliver en kromatografisk rensning af slutprodukterne som regel overflødig.
7 DK 168385 B1
Spaltningen af forbindelserne med den almene formel I til dannelse af de nævnte phospholipider foregår yderst simpelt ved hjælp af hydrolyse under proton- eller hydroxylionkatalyse, hvorved det bemærkes, at sur katalyse fører til dannelse af phosphorsyrediestere, 5 medens basisk katalyse fører til dannelse af phosphorsyreesteramider. Til gennemførelsen af hydrolysen optages den ringformede forbindelse med den almene formel I hensigtsmæssigt i en koncentration på 0,1 til 1 M i sådanne organiske opløsningsmidler, som i det mindste delvis er blandbare med vand. Opløsningsmidler som 2-propanol, 2-butanol, 10 tetrahydrofuran eller dioxan, fra hvilke spaltningsprodukterne ofte foreligger krystallinske og rene, har vist sig velegnede. Der kan imidlertid også benyttes methanol, ethanol, propanol eller methoxy-ethanol. Også blandinger kan være fordelagtige, eksempelvis blandinger af chloroform med methanol, ethanol eller 2-propanol. Herved be-15 regnes den tilsatte vandmængde således, at blandingen forbliver enfaset. Som opløsningsmidler benytter man sig især gerne af sekundære alkoholer, såsom 2-propanol, 2-butanol eller 2-pentanol, når ringforbindelserne, som skal hydrolyseres, indeholder fedtsyreestere med sekundære alkoholfunktioner, som ellers - eksempelvis især med metha= 20 nol - let opløses under omestring.
Til de ikke vandige opløsninger af ringforbindelserne sætter man derpå syre eller base for at indlede hydrolysen. Som syrer har især vandig myresyre, eddikesyre, saltsyre eller borsyre i koncentrationer fra 0,1 til 5 M vist sig egnede. Spaltningen blev imidlertid også op-25 nået ved tilledning af gasformig C02 til en opløsning af ringforbindelsen i 2-propanol og vand. Væsentligt for hydrolysen er, at pH-værdien i reaktionsopløsningen ligger mellem 2 og 6. I så tilfælde bliver ringen i hvert tilfælde spaltet således, at der dannes en ester, som endestillet bærer en substitueret eller usubstitueret aminogruppe.
30 Spaltningshastigheden afhænger herved direkte af protonkoncentrationen eller -aktiviteten. Under anvendelse af saltsyre er hydrolysen således afsluttet efter ca. 10 minutter, og med borsyre er ca. 2 timer nødvendigt. Spaltningen forløber herved kvantitativt i den angivne retning uden dannelse af forurenende biprodukter. Anvendelsen 35 af 20% eddikesyre i volumenforholdet 1:1 med isopropanol som organisk opløsningsmiddel viste sig at være særlig gunstig.
8 DK 168385 B1
Til phosphorinaner, altså til 6-ringe, tager hydrolysen ganske vist længere tid, da disse ringe er mere stabile. Alt efter pH-værdien kan reaktionstiden indtil fuldstændig spaltning af ringforbindelserne variere mellem 2 og 24 timer. Reaktionstiderne kan her formindskes 5 ved forøgelse af temperaturen indtil kogepunktet for den benyttede opløsningsmiddelblanding.
Til den alkaliske spaltning anvendes de samme opløsningsmidler som til den sure spaltning. Som vandig fase foretrækkes svagt alkaliske carbonater, og især foretrækkes 0,1 til 2 M natriumcarbonatopløsning. 10 Væsentligt for hydrolysen er, at opløsningens pH-værdi ligger over 8, til opnåelse af en ringåbning ved oxygenatomet. I så tilfælde dannes der ved den alkalisk katalyserede spaltning et phosphorsyreesteramid. Anvendes derfor eksempelvis ethanolamin som forbindelse med den almene formel III, dannes der ved den alkaliske spaltning en ende-15 stillet OH-gruppe, og ved den sure spaltning dannes aminogruppen i endestilling. I tilfælde af forbindelser med endestillet OH-gruppe, som opnås ved hjælp af den alkaliske hydrolyse, er der tale om en hidtil ukendt klasse phospholipider, som repræsenterer særligt gode emulgatorer.
20 Forbindelserne med formlen I er phosphororganiske ringforbindelser, som alt efter strukturen og reaktionsmediets pH-værdi kan overgå forskelligt hurtigt til phospholipider ved hjælp af simpel addition af et molekyle vand. De er indre phosphorsyreesteramider i tilfælde af anhydro-cephalin, og indre phosphorsyrediestere i tilfælde af anhydro-25 phosphatidylglycol. På grund af den særlige struktur og den i sammenligning med phospholipideme fortrinlige opløselighed i olier, fedtstoffer eller petroleumsether, kan det forventes, at disse molekyler resorberes i levende organismer særlig hurtigt og meget effektivt. Der kan eksperimentelt udvælges sådanne forbindelser med formlen I, som 30 adderer vand meget langsomt, - og som altså resorberes, før omdannelsen til phospholipid finder sted. I tilfælde af oral indgivelse kan man således opnå, at forbindelserne resorberes som ringe og hydrolyseres til phospholipider i blodbanen eller cellemembranen. Forbindelserne i ideelle transportmidler til administration af lægemidler, eftersom 35 ringforbindelserne efter resorptionen overgår til naturlige phospholipider. Der foreligger her selvsagt også den mulighed massivt at påvirke phospholipidspejlet i serumet ved hjælp af oral indgivelse af 9 DK 168385 B1 anhydro-cephaliner eller anhydro-phosphatidylglycoler. Det er også tænkeligt at anvende de nævnte forbindelser som plasmaerstatningsstoffer. Ved anvendelse af forbindelserne som transportvesikler til forbedring af resorptionen af farmaceutisk aktive stoffer eller af pro= 5 teiner er en yderligere egenskab ved disse forbindelser interessant. Som anhydrophospholipider går disse forbindelser efter vandoptagelse over i phospholipider, som har evne til selvorganisation og af denne grund arrangerer sig i form af vesikler, som yderligere kan fungere som transportvesikler til farmaceutisk aktive stoffer (mikroindkaps-10 ling af farmaka).
Også hydrolyseprodukternes egenskaber, altså phospholipidernes egenskaber, skal selvsagt i samme omfang tages i betragtning.
Naturligt forekommende phospholipider er fedtlignende triglycerider, som indeholder to langkædede fedtsyrer og en phosphorsyrerest, hvor-15 til yderligere en base er bundet. De forekommer i alle dyre- og planteceller, først og fremmest i hjernen, hjertet, i leveren, i æggeblomme samt i sojabønner. De vigtigste naturligt forekommende phospholi= pider er cephalinerne og lecithinerne, hvori colamin og cholin optræder som base.
20 Lecithiner og cephaliner har mange anvendelser, da de har kolloidale, overfladeaktive, emulgerende, blødgørende, antioxidative, rensende og fysiologiske egenskaber. Som naturprodukter er de ernæringsfysiologisk upåklagelige og er dermed overlegne i forhold til mange på lignende måde virkende syntetiske stoffer. De sættes til margarine 25 med henblik på opnåelse af en bedre vandbinding. I chokolade og overtræksmasser bevirker anvendelsen af lecithiner en hurtigere og bedre udnyttelse af blandingsbestanddele, en formindskelse af viskositeten og dermed en væsentlig besparelse af dyrt kakaosmør. Samtidig forhindres harskning og "fedtmodning" ved lagring.
I sukkervarer anvender man lecithin til emulgering af sirup med fedt. Den forhindrer samtidig fedtets harskning og sukkerets krystallisation. Bagerivarer kan ved hjælp af forbedret befugtning lettere forarbejdes ved blandingen. Man kan spare indtil ca. 20% af det ellers nødvendige fedtstof, og udbyttet kan ved hjælp af forbedret vandbin-35 ding forøges indtil 2%.
10 DK 168385 B1
Store mængder sojalecithin sættes også til fodermidler, da resorptionen af næringsmidlerne derved fremmes i tarmkanalen, og sammen med fisk og kødmel modvirkes den skadelige virkning af cholesterol.
5 Inden for kosmetikken og sæbefremstillingen forbedrer ringe tilsætninger smidigheden samt resorptionen af salver, cremer, tandpasta, sæber osv..
Inden for læder- og tekstilindustrien benytter man lecithinemulsioner 10 på grund af deres antioxidantvirkning som hjælpemidler ved forarbejdningen. I midler som maling forhindrer lecithinet afsætning af pigmenterne, og viskositeten formindskes, hvorved der opnås en bedre forarbejdning. Det er også muligt at forbedre trykfarver til papir og tekstiler med lecithin. Ved skadedyrsbekæmpelser anvendes lecithin= emulsioner, da disse har en god stabilitet og vedhæftningsevne.
15 Særlig betydning har lecithinerne og cephalinerne for nylig opnået, da det blev fastslået, at de udøver vigtige funktioner ved celleoxi= dationen og andre celleprocesser. Phospholipidernes funktion ved cellestofskiftet er endnu kun lidt opklaret og derfor særlig vanskelig, da de isolerede forbindelser kun opnås i ringe mængder, og deres syntese er forbundet med store vanskeligheder. Syntesen af phospholipi-20 der forløber ofte i flere trin, og man opnår kun de ønskede forbindelser i ringe udbytter (se A.J. Slotbohm og P.P.M. Bonsen, Chem. Phys. Lipids (1970), side 301).
Lecithin og cephalin udvindes af naturprodukter, f.eks. af æggeblomme, 25 hjernemasse, rygmarv og sojabønner. Handelsprodukterne har meget forskellige egenskaber, og derved bliver benyttelsen af licithin og ce= phalin til de forskellige anvendelser ofte vanskelig på grund af det forskellige indhold af phospholipider.
Den foreliggende opfindelse tager derfor sigte på at angive en 30 anvendelse af forbindelserne med formlen I til fremstilling af phos= pholipider, hvilken fremstilling er enkel og let at gennemføre, uden at der skal benyttes dyre udgangsmaterialer. De fremstillede hidtil ukendte forbindelser er opbygget ligesom de naturligt forekommende lipider, og som følge af en kombination af lipofile og 3^ hydrofile samt af sure og basiske grupper i samme molekyle har de DK 168385 B1 n lignende eller bedre egenskaber end de naturligt forekommende phos= pholipider.
5 De ud fra forbindelsen I fremstillede forbindelser kan anvendes .overalt, hvor naturliges phospholipider anvendes.
De fremstillede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. De lecithinanaloge forbindelser har som kraftigt overflade-10 aktive stoffer en stor indflydelse på naturlige cellemembraner og på permeabilitetsforholdene i biomembraner.
Som følge af den udprægede grænsefladeaktivitet forårsager de fremstillede forbindelser med kun én alkylenkæde i tilfælde af peroral eller intraperitoneal administration til varmblodede individer en ændring af cellemembraners egenskaber. Ved højere koncentrationer iagt-15 tages cytolytiske fænomener. Ved sublytiske doser fremkaldes ændringer af cellemembraner. Forbindelser med mættede fedtsyreestere eller alkylethere med 16 og flere carbonatomer, eksempelvis palmitinsyre eller hexadecylether, er immunologiske adjuvanser, medens der ved kædelængder på mindre end 14 carbonatomer kunne iagttages en hæmning (Immuno-Suppressant-Action) af immunoapparatet. Disse resultater blev 20 iagttaget med phosphorsyrecholin- og -ethanolaminestere samt med de tilsvarende phosphorylglycoler. Den immunologiske ad ju vans virkning ytrer sig ved en generel forøgelse af antistofspejlet.
De omfattende strukturvariationer, som blev foretaget i lysophospho= 25 lipidmolekylet, førte til mere virksomme adjuvanser.
Phospholipidafhængige enzymer i cellemembraner indeholder naturlige phospholipidblandinger med et stort antal umættede fedtsyrer. Stabi- 30 35 DK 168385 Bl 12 liseringen af sådanne enzympræparater er på grund af de umættede fedtsyres ustabilitet vanskelig i nærværelse af oxygen.
Sådanne enzympræparater kan imidlertid delipidiseres, hvorved deres 5 enzymatiske aktivitet går tabt. Reaktiveringen af enzymerne kan opnås med phospholipiderne fremstillet ud fra forbindelsen I, som ikke indeholde nogen umættede fedtsyrerester. Reaktiveringen er mulig, når phospho= lipidet blandes med forbindelsen li et passende forhold. Det er således muligt at reaktivere og at stabilisere phos= 10 pholipidafhængige enzymer.
Efter forskellige forfatteres opfattelse fremkaldes hybriddannelsen og cellefusionen af lysolecithin. Cellehybrider kan således frembringes på lignende måde som med Sendai virus. En ulempe er herved den høje cytolytiske aktivitet af de ved disse undersøgelser benyttede lysolecithiner fra æggelecithin. Ved hjælp af forbindelserne ifølge 15 opfindelsen med fint inddelt cytolytisk aktivitet kan cellefusionseksperimenter optimeres, dvs. at cytolysen kan undgås.
De fremstillede forbindelser er - som det ovenfor allerede er anført - på grund af kombinationen af lipofile og hydrofile samt af sure og basiske grupper i det samme molekyle gode emulgatorer og dan-20 ner stabile emulsioner mellem pH 0 og 11. De kan derfor fordelagtigt anvendes i vaskemidler. De har endvidere den yderligere fordel, at de på grund af deres nære slægtskab med naturlige phosphatider kan opbygges på biologisk måde, og at miljøforureningsproblemer således undgås.
25 Særlig interessant i denne sammenhæng er også forbindelser, der ikke forekommer i naturen, eksempelvis phospholipider, der dannes ved al= kalisk hydrolyse af oxaza-1,3,2-phospholaner. Det er en hidtil ukendt klasse phospholipider med fortrinlige emulgatoregenskaber. Interessant er det især, at den ændrede struktur - phosphorsyreamid i stedet for 30 phosphorsyreester - fører til en ændret reaktivitet over for phospho= lipaser.
Den nævnte fremstillingsmetode muliggør i cephalin-lecithinrækken fremstilling af alle medlemmer med forskellig methyleringsgrad. Cephaliner 35 og N-methyl-cephaliner opnås derfor direkte via N,0-ringforbindelser 13 DK 168385 B1 ved hjælp af påfølgende hydrolyse.
De nævnte fremgangsmåder frembyder elegante muligheder til fremstilling af isotopmarkerede forbindelser i høje udbytter.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen yderligere. De er ind-5 delt efter fremstillingsmetoder, som gælder generelt, men som er anført for et specielt eksempel. Eksemplerne er inddelt på grundlag af den kemiske struktur af R i grupperne A til J.
Gruppe A.
Omsætninger med aminoethanol, aminopropanol eller aminobutanol samt de 10 tilsvarende N-alkylforbindelser: a) Til 10 ml toluen sættes 6,6 g POClg (0,044 mol). Under omrøring ved 0 til 5°C tilsættes 6,3 g decanol (0,04 mol) i 40 ml tetrahydrofuran samt 9 g triethylamin (0,09 mol) . Der efterskylles med 10 ml tetra= hydrofuran. Reaktionen er fuldstændig efter 30 minutter. Til reakti- 15 onsblandingen sætter man nu 2,9 g (0,048 mol) ethanolamin i 40 ml tetrahydrofuran samt 12 g triethylamin (0,12 mol) og vasker efter med 10 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutter ved 20°C er reaktionen forløbet fuldstændigt (tyndtlagskromatografi) . Ved 20°C frasuges bundfaldet (triethylaminhydrochlorid), filtratet inddampes, og resten 20 omkrystalliseres eller videreforarbejdes direkte (se ringåbning).
b) Til 10 ml trichlorethylen sættes 6,6 g P0C13 (0,044 mol). Under kraftig omrøring ved 0 til 5°C tilsætter man en opløsning af 9,7 g hexadecanol (0,04 mol) i 40 ml trichlorethylen samt 7 ml pyridin (0,09 mol). Man skyller efter med 10 ml trichlorethylen og opvarmer i 25 20 minutter til 20°C, hvorefter reaktionen er fuldstændig (tyndtlags kromatografi) . Man køler reaktionsblandingen til 10°C med et vandbad og tilsætter 2,9 g ethanolamin (0,048 mol) i 75 ml tetrahydrofuran og 12 g pyridin (0,15 mol). Der eftervaskes med 25 ml tetrahydrofu= ran. Man opvarmer først i 20 minutter til 20°C, derpå i 20 minutter 30 til 35°C, hvorefter reaktionen er forløbet fuldstændigt (tyndtlagskromatografi) . Man frasuger ved 20°C fra bundfald (pyridinhydrochlo= 14 DK 168385 B1 rid) , inddamper filtratet i vakuum og omkrys tall is erer resten fra hexan eller videreforarbejder det direkte (se ringåbningen) .
Eksempler til gruppe A
1) 2-decyloxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af de= 5 cylphosphorsyredichlorid med ethanolamin), ci2H26N03P (263,32)
Beregnet: C 54,74 S H 9,95 % N 5,32 S P 11,76 %
Fundet: 55,01 10,05 5,11 12,09 2) 2-octyloxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af oc= tylphosphorsyredichlorid med ethanolamin), cpoH22N03P (235,27) 10 Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
3) 2-hexadecyloxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af hexadecylphosphorsyredichlorid med ethanolamin), C18H3gN03P (347,49)
Beregnet: C 62,22 % H 11,02 % N 4,03 % P 8,91 %
Fundet: 62,10 10,99 4,11 8,85 15 4) 2-hexadecyloxy-2-oxo-l, 3,2-ox- (N-methyl) -aza-phospholan (fra om sætningen af hexadecylphosphorsyredichlorid med N-methyl-ethanolamin), Cl9H4QN03P (316,51)
Beregnet: C 63,13 % H 11,15 % N 3,88 % P 8,57 %
Fundet: 63,31 11,30 3,68 8,31 20 5) 2-hexadecyloxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phosphorinan (fra omsætningen af hexadecylphosphorsyredichlorid med 3-aminopropanol), C19H40NO3P (361'51
Beregnet: C63,13% H 11,15 % N 3,88 I P 8,57 %
Fundet: 63,89 11,32 3,79 8,49 1 2 3 2-hexadecyloxy-2-oxo-l, 3,2-ox- (N-methyl) -aza-phosphorinan (fra om- 2 25 sætningen af hexadecylphosphorsyredichlorid med N-methyl-3-aminopro= 3 panol), C20H42NO3P (375,54), 15 DK 168385 B1
Beregnet: C 63,97 S H 11,27 % N 3,73 % P 8,25 %
Fundet: 63,85 11,17 3,65 8,11 7) 2-hexacosyloxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af hexacosylphosphorsyredichlorid med ethanolamin), C28H58N03P <487'76) 5 Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
Gruppe B.
Udgangsforbindelserne - ethere eller estere af alkandioler - er stabile og omsættes analogt med den under A beskrevne fremgangsmåde. Mere drastiske reaktionsbetingelser kræves imidlertid, når sekundære alko-10 holfunktioner skal omsættes, eksempelvis l-palmitoylpropandiol- (1,2) . Til phosphoryleringen anbefales i så tilfælde følgende metoder, der også finder anvendelse, når en sekundær alkohol fra gruppen A skal omsættes.
Fremgangsmåde til phosphorylering af sekundære alkoholfunktioner.
15 Til 10 ml hexan sættes 6,6 g POCl^ (0,044 mol). Under omrøring ved 20°C tilsættes phosphoryleringsblandingen 12,6 g l-palmitoyl-propan= diol-(l,2) (0,04 mol). Efter 15 minutter ved 20°C opvarmer man yderligere i 30 minutter til 40°C, hvorefter reaktionen er fuldstændig. Man går nu videre til omsætning med aminoalkanoler som beskrevet under 20 A.
Eksempler til gruppe B.
8 ) 2- [palmitoylpropandiol- (11,3 ’) ] -oxy-2-oxo-l, 3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af palmitoyl-propandiol-(1,3)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C2iH42N05P
25 Beregnet: C 60,12 % H 10,09 % N 3,34 % P 7,38 %
Fundet: 59,67 10,01 3,41 7,50 1 ) 2- [palmitoylpropandiol- (1', 3 ') ] -oxy-2-oxo-l, 3,2-oxaza-phosphorina (fra omsætningen af palmi toyl-propandiol- (1,3) -phosphor syredichlor id med 3-aminopropanol), C22H44N05P ( 433,58) 16 DK 168385 B1
Beregnet: C 60,95 % H 10,23 % N 3,23 % P 7,14 %
Fundet: 60,74 10,15 3,10 7,23 l0 ) 2-[2'-palmitoylpropandiol-(1', 2') ] -oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholai (fra omsætningen af 2-palmitoyl-propandiol- (1,2) -phosphorsyredichlorid 5 med ethanolamin), ^^Η^ΝΟ,-Ρ (419,55)
Identifikation ved hjælp af tynd tlagskroma tograf i.
11) 2- [1 1-palmitoylpropandiol-(1' ,2') ] -oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholar (fra omsætningen af 1-palmitoyl-propandiol- (1,2) -phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C2iH42N05P (419,55) 10 Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
12) 2-[hexyl-decandiol-(1',101)]-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phosholan (fra omsætningen af hexyl-decandiol- (1,10) -phosphorsyredichlorid med etha= nolamin), C^gH^gNO^P (363,49)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatograf!.
15 13) 2- [carpoylpropandiol-(11,3')]-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af -caproyl-propandiol-(1,3)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), ^]_]_Η22^5Ρ (219,28)
Beregnet: C 47,31 % H 7,94 % N 5,02 % P 11,09 %
Fundet 46,57 8,03 4,91 11,41 20 14) 2-[ethyl-octandiol-(1',81)]-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af ethyl-octandiol-(1,8)-phosphorsyredichlorid med ethanol= amin), C12H22N04P (279'32>
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatograf!.
15)2- [methyl-hexadecandiol- (1', 16') ] -oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan 25 (fra omsætningen af methyl-hexadecandiol-(1,16)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C-^H^gNO^P (377,51)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatograf i.
17 DK 168385 B1 16) 2-[acetyl-propandiol-(1',3 *)]-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af acetyl-propandiol-(1,3)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C^H^NO^O (223,17)
Beregnet: C 37,67 % H 6,32 % N 6,28 % P 13,88 % 5 Fundet: 37,11 6,19 6,35 14,05 17) 2-[tetradecyl-propandiol-(1',31)]-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phosphola (fra omsætningen af tetradecyl-propandiol-(1,3)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin) , C^H^qNO^P (377,51)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
10 18) 2-[hexacosyl-propandiol-(11,31)]-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af hexacosyl-propandiol-(1,3)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C3-^Hg2N05P (559,82)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
19) 2- [oleoylpropandiol-(11,3')]-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan 15 (fra omsætningen af oleoyl-propandiol-(1,3)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), (445,59)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
Gruppe C.
Udgangsforbindelserne er syrelabile. Derfor bliver den første phospho-20 rylering for sikkerheds skyld udført med et overskud af base. I øvrigt er de under A og B beskrevne betingelser tilstrækkelige.
Fremgangsmåde til phosphorylering af mellemprodukt forbindelser med syrelabile beskyttelsesgrupper:
Til 10 ml benzen sættes 6,6 g POCl3 (0,044 mol). Phosphoryleringsblan 25 dingen tilsættes under omrøring ved 10°C trityl-propandiol-(1,3) (0,04 mol) i 40 ml tetrahydrofuran og 16 g triethylamin (0,16 mol) . Efter 30 minutter ved 20°C er reaktionen afsluttet. Der kan nu arbejdes videre ifølge den under A beskrevne fremgangsmåde.
Eksempler til gruppe C
18 DK 168385 B1 20) 2-[trityl-propandiol-(1',31)]oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af trityl-propandiol-(1,3)-phosphorsyredichlorid med etha= nolamin) , ^24^26^4^ (423,46) 5 Beregnet: C 68,07 % H 6,19 % N 3,31 % P 7,32 %
Fundet: 67,73 6,01 2,97 6,90 21) 2-[tetrahydropyranyl-propandiol-(1',3') ] -oxy-2-oxo-oxaza-phospholar (fra omsætningen af tetrahydropropanyl-propandiol- (1,3) -phosphorsyre= dichlorid med ethanolamin) , C^q^qNOjjP (265,25) 10 Beregnet: C 45,28 % H 7,60 % N 5,28 % P 11,68 %
Fundet: 45,23 7,82 5,20 11,57 22) 2-[trityl-glycol)]-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af trityl-glycol-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C23H24N04P (409,43) 15 Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
23') (2- [trityl-decandiol- (1', 10 ') ] oxy-2-oxo-l, 3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af trityl-decandiol-(1,10)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin) , ^3^40^4^ (521,64)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
20 Gruppe D.
Benzylethrene af alkandioler er stabile og omsætte analogt med den under A og B angivne fremgangsmåde.
Eksempler til gruppe D.
19 DK 168385 B1 24) 2-(benzyl-glycol-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af benzyl-glycol-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C11H16N04P (257'13) 5 Beregnet: C 51,36 % H 6,27 % N 5,45 % P 12,04 %
Fundet: 51,19 6,13 5,55 12,23 25) 2-[benzyl-decandiol-(1',10') ] -oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af benzyl-decandiol-(1,10)-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C^H-^NO^P (369,45) 10 Beregnet: C 61,77 % H 8,73 % N 3,79 % P 8,38 %
Fundet: 61,33 8,59 3,37 8,01
Gruppe E.
Som følge af ustabiliteten af fedtsyreestrene i glycerolmolekylets 2-stilling anbefales det at gennemføre den første phosphorylering 15 således, at reaktionen er afsluttet umiddelbart efter tilsætning af diacylglycerolen. Reaktionstider indtil 60 minutter er accpetable, da ingen isomerisering endnu kan eftervises inden for dette tidsrum. Til fedtsyreestere af sekundære alkoholfunktioner, som i direkte naboskab bærer en primær hydrocylgruppe, anbefales følgende reaktionsgen-20 nemførelse:
Fremgangsmåde til phosphorylering af primære hydroxyfunktioner i direkte naboskab til en fedtsyreester af en sekundær hydrocylfunktion:
Til 10 ml carbontetrachlorid sættes 6,6 POCl^ (0,044 mol), og denne blanding tilsættes ved 25°C under omrøring i rækkefølge 20 ml tetra= 25 hydrofuran og 10 g triethylamin (0,10 mol) samt 20,5 g 1,2-dimyristo=: yl-glycerol (0,04 mol) i 40 ml tetrahydrofuran. Reaktionen er afsluttet efter 20 minutter (tyndtlagskromatografi). Der kan nu arbejdes videre ifølge den under A beskrevne fremgangsmåde.
20 DK 168385 B1
Til phosphoryleringen af sekundære hydroxylfunktioner blev der her som oftest arbejdet ifølge en variant, som ved den første phosphorylering benytter et 1,5-molært overskud af phosphoroxychlorid. Det overskydende phosphoroxychlorid bliver efter omsætningen fjernet efter tilsætning 5 af toluen i vakuum. Overskuddet af phosphoroxychlorid sikrer også i tilfælde af disse reaktionstræge, sekundære alkoholer en fuldstændig overføring til alkylphosphorsyredichlorid.
Fremgangsmåde til phosphorylering af sekundære hydroxylfunktioner.
Til 10 ml hexan sættes 9,2 g POCl^ (0,06 mol). Phosphoryleringsblan-10 dingen tilsættes ved 25°C i rækkefølge 20 ml tetrahydrofuran og 15 g triethylamin (0,15 mol) samt 20,5 g 1,3-dimyristoyl-glycerin (0,04 mol) i 40 ml THF. Man opvarmer til 40°C. Reaktionen er afsluttet efter 30 minutter. Man frasuger ved 20°C udskilt triethylaminhydrochlorid, filtratet tilsættes 20 ml toluen, og de flygtige bestanddele fjernes ved 15 40°C under vandstrålevakuum. Resten optages i THF og videreomsættes som beskrevet under A.
Eksempler til gruppe E.
26) 2-(1',2’-dimyristoyl-sn-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af 1,2-dimyristoyl-sn-glycerol-3-phosphorsyredichlo= 20 rid med ethanolamin) , C^Hg^NO^P (617,86)
Beregnet: C 64,15 % H 10,44 % N 2,27 % P 5,01 %
Fundet: 64,23 10,34 2,29 5,19 27) 2-(1',3'-dimyristoyl-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af 1,3-dimyristoyl-glycerol-2-phosphorsyredichlorid 25 med ethanolamin), Cg^Hg^NO^P (617,86)
Beregnet: C 64,15 % H 10,44 % N 2,27 % P 5,01 %
Fundet: 64,32 10,26 2,28 5,12 21 DK 168385 B1 28) 2-(1',2'-dipalmitoyl-sn-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza~phospho= rinan (fra omsætningen af 1,2-dipalmitoyl-sn-glycerol-3-phosphorsyre= dichlorid med 3-aminopropanol), C^gH-^NO^P (687,99) 5 Beregnet: C 66,34 % H 10,84 % N 2,04 % P 4,50 %
Fundet: 66,21 10,91 1,99 4,41 29) 2-(11,3'-dipalmitoyl-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phosphorinan (fra omsætningen af l,3-dipalmitoyl-glycerol-2-phosphorsyredichlorid 10 med 3-aminopropanol), C^gH^NO^P (687,99)
Beregnet: C 66,34 % H 10,84 % N 2,04 % P 4,50 %
Fundet: 66,15 10,79 2,02 4,53 30 ) 2-(1', 2'-dimyristoyl-sn-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospho= rinan (fra omsætningen af l,2-dimyristoyl-sn-glycerol-3-phosphorsyre= 15 dichlorid med 4-aminobutanol), C^gHggNO^P (617,86)
Beregnet: C 65,08 % H 10,61 % N 2,17 % P 4,86 %
Fundet: 64,89 10,44 2,25 4,90 31) 2-(1'-palmitoyl-2'-oleoyl-sn-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-20 phospholan (fra omsætningen af l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycerol-3- phosphorsyredichlorid med ethanolamin) , Cg^H^NO^P (700,00)
Identifikation ved hjælp af tyndtiagskromatografi.
25 32) 2-(1',3'-diacetyl-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af 1,3-diacetyl-glycerol~2-phosphorsyredichlorid med etha nolamin), CgH^gNO^P (281,21)
Beregnet: C 38,44 % H 5,74 % N 4,98 % P 11,02 %
Fundet: 28,01 5,69 4,93 10,77 30 33) 2- (11,2'-diacetyl-sn-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af 1,2-diacetyl-sn-glycerol-3-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), CgH^gNO^P (281,21) 35
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
22 DK 168385 B1 34) 2-(l,3-diethyl-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af 1,3-diethyl-glycerol-2-phosphorsyredichlorid med ethanol= amin), CgH^NOgP (253,24) 5 Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
35) 2-(1',2' -dicerotoyl-sn-glycerol) -oxy-2-oxo-l, 3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af l,2-dicerotoyl-sn-glycerol-3-phosphorsyredichlo= rid med ethanolamin) , ^57^2.2^7^ (954,51) 10
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
36) 2-(1'-stearoyl-2'-methyl-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phos= pholan (fra omsætningen af l-stearoyl-2-methyl-rac-glycerol-phosphor= syredichlorid med ethanolamin) , C^H^NOgP (477,63) 15 Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
37) 2-(1'-methyl-2'-octadecyl-rac-glycerol) -oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af l-methyl-2-octadecyl-rac-glycerol-3-phosphorsyredechlorid med ethanolamin), C25H5qN05P (463,65) 20 Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
38) 2- (-1'-octadecyl-2 '-methyl-rac-glycerol) -oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan ]fra omsætningen af l-octadecyl-2-methyl-rac-glycerol-3-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C24H50NO5P («3,65) 25
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
39) 2-(1'-hexadecyl-2'-palmitoyl-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af l-hexadecyl-2-palmitoyl-rac-glycerol-3-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C^H^NOgP (659,98) 30
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
35
Gruppe F.
23 DK 168385 B1
Udgangsforbindelserne er syrelabile. Derfor bliver den første phospho-rylering for en sikkerheds skyld udført med et overskud af base. I øvrigt er de under A beskrevne betingelser tilstrækkelige.
5 Eksempler til crruppe F.
40) 2-(1' ,2' -isopropyliden-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phos-pholan (fra omsætningen af 1,2-isopropyliden-glycerol-3-phosphorsyre= dichlorid med ethanolamin), CgH^gNO^P (237,20)
Beregnet: C 40,51 % H 6,80 % N 5,91 % P 13,06 % 10 Fundet: 40,32 6,68 5,77 13,01 41) 2-(1^21 -hexadecyliden-rac-glycerol) -oxy-2-oxo-l, 3,2-oxaza-phosphc lan (fra omsætningen af l,2-hexadecyliden-rac-glycerol-3-phosphorsyre= dichlorid med ethanolamin), C2iH42N05P (419,55)
Beregnet: C 60,20 I H 10,09 % N 3,34 % P 7,38 % 15 Fundet: 60,01 9,99 3,17 7,21 42) 2-(l1,2’-dipentadecylketon-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af 1,2-dipentadecylketon-rac-glycerol-3-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C^gH^NOgP (629,96)
Beregnet: C 68,64 % H 11,53 % N 2,22 % P 4,92 % 2Q Fundet: 68,44 11,48 2,21 4,82 43) 2-(11,3' -benzyliden-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholar (fra omsætningen af 1,3-benzyliden-glycerol-2-phosphordichlorid med ethanolamin), ci2H16N05P (285,02)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
25 44) 2- (11 -trityl-3'-hexadecyl-rac-glycerol) -oxy-2-oxo-l, 3,2-oxaza-pho: pholan (fra omsætningen af l-trityl-3-hexadecylglycerol-2-phosphorsyri dichlorid med ethanolamin),
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
Gruppe G
24 DK 168385 B1 Særlige forsigtighedsforanstaltninger skal kun overholdes, når en se= kundær ester befinder sig i direkte naboskab til en primær alkoholgrup= pe. I dette tilfælde henvises til phosphoryleringstrinnet ifølge reak= 5 tionen vedrørende gruppe E.
45) 2- (1' -benzyl-2' -lauroyl-rac-glycerol) -oxy-2-oxo-l, 3,2-oxaza-phos= pholan (fra omsætningen af l-benzyl-2-lauroyl-rac-glycerol-3-phosphor= syredichlorid med ethanolamin) , ^24H40^6P (^69/57)
Beregnet: C 61,39 % H 8,59 % N 2,98 % P 6,60 % 10 Fundet: 60,99 8,54 2,82 6,40 46) 2-(11-dodecyl-21-benzyl-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phos= pholan (fra omsætningen af l-dodecyl-2-benzyl-rac-glycerol-3-phosphor= syredichlorid med ethanolamin), C24H42N05P (455,58)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
15 47) 2- (11 -ethyl-2'-benzyl-rac-glycerol) -oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospho= lan (fra omsætningen af l-ethyl-2-benzyl-rac-glycerol-3-phosphorsyre= dichlorid med ethanolamin), C^^^NO^P (315,31)
Beregnet: C 53,33 % H 7,03 % N 4,44 % P 9,82 %
Fundet: 53,01 7,06 4,31 9,74 20 48) 2-(11-arachoyl-2 *-benzyl-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza- phospholan (fra omsætningen af l-arachoyl-2-benzyl-rac-glycerol-3— phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C_ 0HC^NO^P (581,78)
0Δ DO O
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
49) 2—(1'-eicosyl-2'-benzyl-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phos= 25 pholan (fra omsætningen af l-eicosyl-2-benzyl-rac-glycerol-3-phosphor= syredichlorid med ethanolamin), C32H58N05P (565,80)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
25 DK 168385 B1 50) 2-(1'-palmitoyl-2'-benzyl-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phos pholan (fra omsætningen af l-palmitoyl-2-benzyl-rac-glycerol-3-phos= phorsyredichlorid med ethanolamin) , C^gH^NOgP (525,68)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
5 51) 2- (1' -arachoyl-2' -benzyl-rac-glycerol) -oxy-2-oxo-l, 3,2-oxaza- phosphorinan (fra omsætningen af l-arachoyl-2-benzyl-rac-glycerol-3-phosphorsyredichlorid med 3-aminopropanol), C^gH^gNOgP (595,81)
Beregnet: C 66,53 S H 9,81 % N 2,35 % P 5,20 %
Fundet: 66,31 9,77 2,28 5,08 10 52) 2-(11-palmitoyl-2'-benzyl-rac-glycerol)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza- phosphorinan ( fra omsætningen af l-palmitoyl-2-benzyl-rac-glycerol-3-phosphorsyredichlorid med 3-aminopropanol) , C29H5oN06P (539,70)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
Gruppe H til J
15 I tilfælde af særlige strukturkendetegn, såsom primære alkoholfunktio= ner foruden sekundære fedtsyreestere, eller i tilfælde af syrelabile beskyttelsesgrupper skal de forsigtighedsforanstaltninger overholdes, hvortil der blev henvist i reaktionerne B og C.
53) 2-(1',2',3'-trimyristoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phos= 20 pholan (fra omsætningen af 1,2,3-trimyristoyl-erythrit-phosphorsyre= dichlorid med ethanolamin), C4gHg2N09P (858,25)
Beregnet: C 67,18 % H 10,81 % N 1,63 % P 3,61 %
Fundet: 67,09 10,75 1,51 3,57 54) 2-(1',2',3'-trimyristoyl-erythrit)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phos= 25 phorinan ) fraomsætningen af l,2,3-trimyristoyl-erythrit-phosphorsyre= dichlorid med 3-aminopropanol), C4gHg4NOgP (872,27)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
26 DK 168385 B1 55) 2—(1',2',3'-trimyristoyl-erythrit)“Oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phos= phepan (fra omsætningen af 1,2,3,-trimyristoyl-erythrit-phosphor= syredichlorid med 4-aminopropanol), C50H96N09P (886'3°)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
5 56) 2—(1'>2,-isopropyliden-3,-palmitoyl-erythrit)“Oxy-2-oxo“lf3,2- oxaza-phospholan (fra omsætningen af l,2-isopropyliden-3-palmitoyl-erythrit-phosphorsyredichlorid med ethanolamin), C25H48N07P (505'65)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
57) 2-(1^2^3^41,5,-pentamyristoyl-D-mannit)-oxy-2-oxo-l/3,2-oxaza-10 phospholan (fra omsætningen af 1,2,3,4,5-penta-myristoyl-D-mannit-6- phosphorsyredichlorid med ethanolamin) , C73H]_48NOi3P (1339,03)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatografi.
58) 2-(1^2^3^41,5,-pentalauroyl-D-mannit)-oxy-2-oxo-l,3,2-oxaza-phospholan (fra omsætningen af 1,2,3,4^-penta-lauroyl-D-mannit-G- lS phosphorsyredichlorid med ethanolamin), CggHi28N^13P (1198,76)
Identifikation ved hjælp af tyndtlagskromatograf!.
Hvdrolvtisk ringspaltning af forbindelserne med formlen I Fremgangsmåde til sur spaltning
Ringforbindelsen ifølge eksempel 26 (6 g eller 0,01 mol) opløses i 20 100 ml 2-propanol ved 50°C. Man køler til stuetemperatur og tilsætter 50 ml IN HC1. Efter 10 minutter udfældes ren 1,2-dimyristoyl-sn-glyce= rol-3-phosphorsyre-ethanolamin-ester (cephalin). Udbytterne er kvanti= tative, og der dannes ingen biprodukter.
Spaltningen kan tilsvarende gennemføres med 0,1N HC1, 2N myresyre, 0,3 25 M eller 1M borsyre. I tilfælde af mindre protonkoncentrationer er re= aktionstiderne noget længere. Der dannes imidlertid altid et entydigt produkt, en phosphorylethanolamin, således som NMR-spektroskopiske undersøgelser har vist.

Claims (1)

  1. 25 Anvendelse af oxazaphospholaner, oxazaphosphorinaner eller oxaza= phosphepaner med den almene formel I O R - 0 - P^ ^(CH2)n 1 R1 30 DK 168385 B1 hvori R betyder resten af en monovalent eller polyvalent primær eller sekundær alifatisk alkohol, som eventuelt er halogeneret, og hvis eventuelle frie hydroxygrupper er forestrede med en mættet eller umættet alifatisk syre med 1-26 carbonatomer eller forethrede med en mættet 5 eller umættet alifatisk alkohol med 1-26 carbonatomer, idet resten R i alt indeholder mindst 6 carbonatomer, når den er afledt af en monova-• lent alkohol, og mindst 3 carbonatomer, når den er afledt af en polyvalent alkohol, og idet alkoholresten eventuelt omfatter trityl-, tetra-hydropyranyl- og/eller benzylgruppen, R1 betyder hydrogen eller alkyl 10 med 1-6 carbonatomer, og n er tallet 2, 3 eller 4, som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser med den almene formel 0 R - 0 - P - 0 (CH,)„ NHR1 IV I L· Il OH eller 0 II R - O - P - NH (CH,) OH V 1. n OH hvori R, R1 og n har de ovenfor angivne betydninger, ved hydrolytisk ringspaltning under katalyse med henholdsvis protoner og hydroxyl ioner. 15
DK518478A 1977-11-22 1978-11-21 Anvendelse af oxazaphospholaner, oxazaphosphorinaner eller oxazaphosphepaner som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser DK168385B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2752125 1977-11-22
DE19772752125 DE2752125A1 (de) 1977-11-22 1977-11-22 Neue phosphororganische ringverbindungen, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK518478A DK518478A (da) 1979-05-23
DK168385B1 true DK168385B1 (da) 1994-03-21

Family

ID=6024342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK518478A DK168385B1 (da) 1977-11-22 1978-11-21 Anvendelse af oxazaphospholaner, oxazaphosphorinaner eller oxazaphosphepaner som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0002062B1 (da)
JP (1) JPS5481224A (da)
AT (1) AT368166B (da)
DE (1) DE2752125A1 (da)
DK (1) DK168385B1 (da)
IT (1) IT1101418B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752553C2 (de) * 1977-11-24 1985-07-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Neue phospholipidartige Verbindungen, ihre Verwendung zur Herstellung von Pflanzenhybriden und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1165570B9 (en) * 1999-03-05 2007-02-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
EP1634886A3 (en) * 1999-03-05 2006-03-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrug
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
AU2000262205A1 (en) * 2000-07-03 2002-01-14 Eli Lilly And Company Chromogenic compound
WO2015123352A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1020986B (de) * 1951-11-09 1957-12-19 Union Carbide Corporation, New York, N. Y. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von 2- Oxo- 1,3,2- dioxaphosphorinanen
DE1008746B (de) * 1953-03-04 1957-05-23 Union Carbide & Carbon Corp Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-2-oxo-1, 3, 2-dioxaphosphorilanen und 2-Halogen-2-oxo-1, 3, 2-dioxaphosphorinanen
US2960528A (en) * 1959-10-22 1960-11-15 Eastman Kodak Co Preparation of neutral phosphate esters
US3795612A (en) * 1971-11-02 1974-03-05 Mobil Oil Corp Lubricants containing cyclic organo-phosphorus compounds
NL7307383A (da) * 1972-06-01 1973-12-04
FR2270887A1 (en) * 1974-05-16 1975-12-12 Chabrier De Lassauniere Pierre Prepn of lecithins and glycol-lecithins - by reaction of trimethylamine with 2-substd-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholans
DE2437832C2 (de) * 1974-08-06 1986-04-10 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Phospholipide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE2752125A1 (de) 1979-05-23
EP0002062B1 (de) 1982-05-05
JPS5481224A (da) 1979-06-28
DK518478A (da) 1979-05-23
ATA807578A (de) 1982-01-15
IT7830002A0 (it) 1978-11-21
EP0002062A1 (de) 1979-05-30
AT368166B (de) 1982-09-27
IT1101418B (it) 1985-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4159988A (en) Synthetic phospholipids, a process for their manufacture and their use
Eibl Phospholipid synthesis: oxazaphospholanes and dioxaphospholanes as intermediates
EP0228612B1 (en) A derivative of alpha, alpha-trehalose and a process for preparing the same
CA2065104C (en) Erucyl, brassidyl and nervonyl derivatives
US4734225A (en) D-mannite derivatives as starting products for the synthesis of phospholipids
DK168385B1 (da) Anvendelse af oxazaphospholaner, oxazaphosphorinaner eller oxazaphosphepaner som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser
US4382035A (en) Glycerol-3-phosphoric acid halogenoalkyl esters and processes for their preparation and further conversion
RU2002117277A (ru) Способ получения лизофосфатидилэтаноламина
US4163748A (en) Propane-1,3-diol phosphatides and method of preparing the same
FI78299B (fi) Glycerineterfosfatider och foerfarande foer deras framstaellning.
CA1063615A (en) Synthetic phospholipids, a process for their manufacture and their use
US3960905A (en) Diacylglycerophosphoric acid esters of aminoethanol and methylaminoethanol and method of preparing the same
US7501533B2 (en) Process for preparing lysophosphatidylcholine
US4751320A (en) Phosphoric ester and process for producing same
US7687652B2 (en) Sphingomyelin, intermediates thereof and methods for preparation of same
GB1581810A (en) Process for the preparation of phospholipids
US3940423A (en) 1,2-O-dialkylmethylidene-glycero-3-phosphatides
US2436699A (en) Nitrogenous diacyl-glycerophosphates
EP0242781B1 (en) Phosphoric esters and process for preparing the same
JP3311431B2 (ja) 新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のための医薬並びに該医薬の製造法
US4160773A (en) Synthetic alkyl esters of phospholipid acid, structural analogs thereof and a process for their manufacture and their use
EP0663918A1 (de) Enantiomerenreine phosphorsaureestern als phospholipase a2-inhibitoren
US2510033A (en) Manufacture of phosphoric acid esters
Epand et al. Zwitterionic amphiphiles that raise the bilayer to hexagonal phase transition temperature inhibit protein kinase C The exception that proves the rule
AT382623B (de) Verfahren zur herstellung von kephalinen und kephalin analogen verbindungen und phosphatidyl- glykolverbindungen und deren analogen