SU797585A3 - Способ получени сложных эфиров геста-гЕНОВ - Google Patents

Способ получени сложных эфиров геста-гЕНОВ Download PDF

Info

Publication number
SU797585A3
SU797585A3 SU772440653A SU2440653A SU797585A3 SU 797585 A3 SU797585 A3 SU 797585A3 SU 772440653 A SU772440653 A SU 772440653A SU 2440653 A SU2440653 A SU 2440653A SU 797585 A3 SU797585 A3 SU 797585A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dione
amino
chloroethyl
mixture
solution
Prior art date
Application number
SU772440653A
Other languages
English (en)
Inventor
Якоб Фекс Ганс
Вальдемар Гансен Бертил
Аксель Хольмберг Кристер
Бертил Хегберг Кнут
Кенивес Имре
Original Assignee
Актиеболагет Лео (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актиеболагет Лео (Фирма) filed Critical Актиеболагет Лео (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU797585A3 publication Critical patent/SU797585A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Изобретение относитс  к новым сте роидным производным, сложным эфирам гестагенов общей формулы St-R, где R представл ет собой -о-еВ-у-с-{А),ЧХ)п о о где R - /Ь - или ; -галоидзамещенна  алкильна  группа причем галои дом  вл ютс  хл/рр или бром; R- - выбран из группы, включающе водород, низший алкил, низшую алкоксигруппу и галоид; А - линейнодепна  углеводородна цепь , насыщенна  или содержаща одну двойную св зь, причем самое бол шее 2 атома водорода радикала А замещены низшим алкилом и самое большее один из атомов водорода, располо женных на углеродном атоме, примыкакщем к -Сггруппе, замещен группой, выбранной из амино- или низшей алканоиламиногруппы; В - линейноцепна  насыщенна  угле водородна  цепь , причем самое большее 2 атома водорода замещены ни шим алкилом/ X и У независимо выбраны из группы , включающей -NH-и -S-; К и п независимо выбраны ,из О и St представл ет собой остаток стероида , выбранный из группы, состо щей из углерод-углеродных скелетов прегнена--4, прегна-4 ,6-диена и 19-норпрегнена-4 , причем указанный стероидный остаток присоединен по своему 17-положению к R. Соединени  общей формулы St-R обладают ценными фармакологическими свойствами. Использование известной реакции этерификации спиртов карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производньами позвол ет получать новые сложные зфиры гестагенов , обладающие ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретени  - расширение ассортимента стероидных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель достигаетс  способом получе-ни  новых сложных эфиров гестагенов . формулы St-R, заключа}ощимс  в том, что стероид формулы St-OH, где St , имеет вышеуказанные значени , или его реакционноспособное производное под вергают взаимодействию с кислотой общей формулы HOOCBR -или ее реакци онноспособным производным с получением сложного эфира общей формулы S t - О - с В - где St и В имеют вышеуказанные значени ; ..... R означает группу, котора  вмес е -с СООН-группой может в одну или, две стадии образовывать группу-V-O и затем полученный эфир подвергают взаимодействию с кислотой общей фор мулы коое-()„ где А, X, R , R, Кип имеют вышеуказанные значени , или с ее реакци онноспособным производным, причем процессы провод т в присутствии ангидрида , такого как трйфторуксусный ангидрид, или в присутствии катализатора - сильной кислоты, такой как арилсульфонова  кислота или пер хлорна  кислота, или основани , такого как пиридин, N,N-диметиланилин или триэтиламин, при этом реакционноспособные группы в исходном St-OH при необходимости защищают с последующим сн тием зашиты, после чего целевые прюдукты выдел ют известным методами. Пример 1. Смесь 20,0 г 17т -оксипрегнен-4-диона-3,20 и 145 г хлоруксусного ангидрида нагре вают при в течение 22 ч. После охлаждени  добавл ют 200 мп хлороформа и раствор промывают водой и водным бикарбонатом натри , высушивают и выпаривают с получением маслообразного вещества, к которому до бавл ют 50 мл диэтилового эфира. Вы павший осадок отфильтровывают и филь рат выпаривают досуха. Остаток раст вор ют в смеси концентрированной i ( 2 мл), 100 мл метаноЛа и 10 мл толу ола. После вьщерживани  при в течение 3 ч, раствор выпаривают и остаток раствор ют в 200 мл хлоро форма. После промывки бикарбонатом натри  и водой, высушивани  и выпаривани  получают маслообразное вещес во, из которого после,обработки 25 мл простого эфира выпадают в осадок кристаллы 177Х -хлорацетокси-прег нен-4-диона-3,20 Cl,13,l г). Т.пл. 216-217 0 после перекристаллизации из смеси ацетона и воды. Структура подверждаетс  данными ЯМР и ИК, а также анализом-на содержание хлора. Основными сигналами в ЯМР-спектре  вл ютс  следующие: сР (м.д. (0,70) синглет, ЗН, Н-18), 1 ,20 (с.ЗН, Н-19) , 2,09 (С,зН,-СОС% 4,12 С,с, 2Н, -СН.се},. 5,80 (уширен- ный с, 1Н, Н-4) . Пример 2. К смеси 80,8 г 4-броммасл ной кислоты и 68,0 мл трифторуксусного ангидрида добавл ют 80,0 г 17-о -оксипрегнен-4-диона-3,20. После выдерживани  при 4°С в течение 48 ч реакционную смесь выливают в смесь льда и хлористого метилена. Органический слой промывают водой и водным бикарбонатом натри , высушивают и выпаривают с получением маслоббразного вещества, которое раствор ют Б смеси 4 мл концентрированной H2.SO, 200 мл метанола и 200 мл толуола . После выдерживани  при 50.С в течение 3ч раствор обрабатывают так, как это описано в примере 1, с получением 99,0 г 17-а:-{4-бpoмбyтaнoилoкcи )-пpeгнeн-4-диoнa-3, 20 1 . Т. пл. 134-135 С (из смеси ацетона и воды). Таким же путем получены следующие соединени  из соответствующих исходных веществе; 17-ту:-{4-xлopбyтaнoилoкcи )-19-нopпpeгнeн-4-диoн-3,20; l7-oi {5-бромпентаноилокси) -G-ог -фторпрегнен-4-дион-3 ,20; (4-бpoмбyтaнoилoкcи )-6-ct Meтилпpeгнeн-4-диoн-3, 201 il-oi- (4-бромбутаноилокси) -б-хлорпр гна -4, б-диен-3,20-дион; 17-Q/-(4-бромбутаноилокси ) -6-метилпрегна-4,б-диен-3 ,20-дион и 17-tf--(4-бромбутаноилокси ) -б-хлор-1-ft, 2-л-метиленпрегна-4 ,б-диен-3,20-дион. П р им ер 3. 22,1 г 4-{jN,N-6Hc- ( 2-хлорэтил) -амино -фенилуксусной кислоты добавл ют к раствору 27,2 г тетрабутиламмонийсульфата кислого в 80,0 мл 2 мол рного раствора NaOH. Смесь энергично перемешивают в течение 3 мин, а затем экстрагируют трижды по 150 мл хлороформом. К высушенному экстракту добавл ют 24,4 г 17-с)-хлорацетоксипрегнен-4-диона-3,20 полученного по примеру 1, и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч. Остаток, полученный после выпаривани  растворител , хроматографируют на силикагелевой колонке , использу  в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (2:1). Элюированна  фракци , имеюща  Rf 0,40, дает 33,4 г 17-о;- 4-(М,М-бис- (2-хлорэтил )-амино)-фенилацетокси-ацетокси -прегнен-4-диона-3 ,20 1 . Температура плавлени  72-73с после перекристаллизации из метанола. По существу таким же путем получают следующие соединени  из соответствующих сложных галоидэфиров 17- -оксистероидов, полученных по примерам 1 h 2, и соответствующих кислот (структура соелинений подтверждена , как и дл  вышеуказанного соединени ) : 17-а- 4- (4- (N ,М-бис- (2-XJiopэтил) -ами о) -фенил) -бутаноилоксиацетокси -прегнен-4-дион-3,20 17-0 4-(4-(N,N--6HC-) 2-хлорэтил)-аминоЧJ фенил)-бутаноилокси)-бутаноилокси -прегнен-14-дион-3 ,20; 17-с(.-t4- (4-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино) -фенил ацетокси)-бутаноилокси -прегнен-4-дион-3 ,20; 17-oi- 4-(N,N-6Hd- (2-хлорэтил)-амино)-фенилтиоацетЬксиацетокси -прегнен-4-дион-3 ,20; 17-ot- iB-N ,N-бис- (2-хаюрэтил)-амино)-бeнэoилoкcиaцeтoкcи пpeгнeн-4-дирн-3 ,20; 17-ot- 3-M ,N-биc-(2-xлopбтил )-амино)-4-метилбензоилоксиацетЬкси -прегнен-4-дион-3 ,20; б-хлор-17-o:- 2- (5-f4-N ,Н-бис-(2-хлорэтил}-амино )-фенил)-пентаноилокси)-пропаноилоксиЗ-прегна-4 ,6-диен-З,20-дион; 17-oi- 2-C2E)-3-(2-N ,Ы-бис-(2-хлорэтил )-амино)-фенил пропеноилокси )-пропаноилокси -6-метилпрегна-4,6-диен-3 , 20-дион1 17-о((2-амино-3-C4- (N ,N-бис-(2-хлорэтил амино)-фенил ) пропаноилокси )-пентаноилокси -6- (Х-фторпрегнен-4-дион-3,20, б-хлор-17-сХ- 4- (4-(М ,М -бис-( 2-хлорэтил)-амино )-фенил), бутаноилоксиацетоксиЗ-1-с , 2 о -метилпрегна-4,б-диен, 3,20-дион; 17 I(2S)-2-амино-3-(4-(Ы, N-бис- (2-хлорэтил) -амино)) -пропаноилоксиацетокси прегнен-4-дион-3 ,20 (получен из соответствующего N-бензил-производного), и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амига сол ной кислотой); (25)-2-амино-З- (4-(М,Ы-бис-(2-х.)-амино ) -фенил) -пропаноилокси) -б.утаиоилоксиЗпрегнен-4-дион-З ,20 (получен из соответствующего N-карбонилоксибензил-производного ) и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амина сол ной кислотой); 17-(2S)-2-ацетамидо-3- (4-(N,N-бис-(2-хлорэтил ) -амино)-фенил)-пропаноилоксиацетокси прегнен-4-дион-З ,20j 17-V34- ( 26)-2-ацетамидо-3-(4-(Н,Н-бис-(2-хлорэтил )-аминофенил)-пропаноилокси ) -бутаноилокси прегнен-4-дион-З,20 (4- (N, N-бис- (2-хлорэтил) -амино ) -фенил) -бутаноилоксиацетоксиЗ-6-с -метилпрегнен-4-дион-3 ,20; 17of-{,4- (N,N-бис-(2-хлорэтил)-амйно)-фенилацетоксиацетокси -6-метилпрегна-4 ,6-диен-3 ,20-дион; 6-xлop-17-Ot-tз-{N , М-бис-(2-хлорэтил)-амино)-4-метилбензоилоксиацетокси -прегна-4 ,6-диен-3 ,20-дион 17- (2S)-2-амино-3-(3- (N ,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил) пропаноилоксиацетокси -прегнен-4-дион-3 ,20 (получен из соответствующего N-карбонилоксибензилпроизводного) и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амина сол ной кислотой); 17-(25)-2-aMHHO-3-(2-(N ,Н-бис-(2-хлорэтил )-амино)-фенил)-пропаноилоксиацетокси -прегнен-4-дион-З ,,20 (получен из соответствукидего N-карбонилоксибензил-производного ) и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амина сол ной кислотой) , 17-d- 4-(4-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино ) -фенил) -бутаноилокси) -бутаноилокси -бо -мет.илпрегнен-4-дион-3,20 б-хлор-17-оС- 4- (4- (N , N-бис- (2-хлорэтил ) -амино)-фенилацетокси)-бутаноилOKCHJ-прегна-2 ,4-диен-З,20-дион; 17oi- 4-(3-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино ) -4-метилбензоилокси) -бутаноилокси -б-метилпрегнена-4,6-диен-З,20-дион; 6-xлop-15-o -C-(4-(N,N-биc-(2-хлорзтил )-амино)-фенил)-бутаноилок;си ) -бутаноилоксиЗ-1-О, 2-о -метилен Гтрегна-4 , б-диен-3,20-дион; 17 (: - 4-хлор-3- (N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)бензоилоксиацетоксиЗ-б- :;-фторпрегнен-4-дион-3 ,20 и (4-(N,N-6HC- (2-хлорэтил)-амино) -ф-нокси)-пропит онилоксиацетокси -прегнен-4-дион-З,20
Пример 4. Смесь 40,7 г 17о -хлорацето.ксипрегнен-4-диона-3,20 полученного согласно примеру 1, и 32,Р г азида натри  в 500 мл 60%-ного ацетона кип т т с обратным холодилнником в течение 16 ч. Ацетон удгш ют выпариванием, а водный раствор экстрагируют 1:1 смесью эфира и этилацетата (З X 100 мл). Соединенные экстракты водой, .высушивают и выпаривают с получением маслообразного вещества, из которого после обработки диэтиловым эфиром, выпадают кристалт лы 17(v -азидоацетоксипрегнен-4-диона-г -3,20 (32,0 г).
Раствор 25,2 г трифенилфосфина в 100 мл бензола по капл м прибавл ют к раствору 32,0 г вьлыеуказанного азида в 200 мл бензола. После кип чени  с обратным холодильником в течение 4 ч раствор охлаждают до комнатной температуры и через раствор пропускают ток сухого НС С до тех пор, пока не начнет выпадать осадок. Дл  завершени  полного выпадени  осадка добавл ют эфир и образующиес  кристаллы собирают. Продукт раствор ют в хлористом метилене и раствор после промывки водным бикарбонатом натри  и водой, высушивани  и выпаривани  дает 9,40 г 1-окса-4-азациклогекс-3-ен-б-она (А), образуемого путем спонтанной внутримолекул рной конденсации 17о -аминоацетокси регнен-4-диона-З ,20. Структура соединени  А подтверждаетс  Я|1Р-спектром: (Г(м.д.) 0,97 (с, ЗН, Н-18) 1,19, (с, ЭН, Н-19), 2,27 (с, ЗН, СНз-С Н-), 4,14 и 4,48 (дублеты, каждый 1Н, АВ система с I 22 Гц, -N ), 5,75 (уширенный с, 1Н, Н-4)
Соединение А (9,40 г) раствор ют в смеси 240 мл ацетона и 120 мл 0,15 мол рного водного раствора КСЕ/ рН раствора поддерживают посто нным 4,2 путем непрерывного прибавлени  5 мо л рного раствора НС 6. Когда прекратитс расходование НС прибавл ют раствор 22,0 г (N,Н-бис-(2-хлорэтил ) -амино)-фенилЗ-масл ного ангидрида в 200 мл ацетона и рН смеси поддерживают 4,2 путем непрерывного добавлени  S мол рного раствора NaOH.
Когда прекратитс  поглощение NaOH, выпариванием удал ют ацетон, и водныраствор экстрагируют смесьл; эфира и этилацетата (1:1,3 х 100 мл). Экстракт промывают 1 М водным карбонатом натри  и водой, высушивают и выпаривают . Остаток растирают в порошок в кип щем диизопропиловом эфире, а зачтем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением 8,85 г (4-(N, N-6Hc-(2-хлорэтил -амино)-фенил)-бутаноиламиноацетокси прегнен-4-диона-3 ,20, (разлагаетс  при нагревании
Пример 5. К раствору 27,2 г кислого тетрабутиламмонийсульфата в 80 мл 2 М NaOH прибавл ют 13,4 г 4-нитробензойной кислоты. Смесь энергично перемешивают в течение
15мин, а затем экстрагируют трижды
по 150 мл хлороформом.К высушенному экстракту прибавл ют 27,2 г -броацетоксипрегнен-4-диона-З ,20, полученного по примеру 1. После кип чени  с обратным холодильником в течение 24 ч раствор проминают водой, 2,5 М НгЗО , водой, водным бикарбонатом натри  -и водой, высушивают и выпаривают. При прибавлении 1.00 мл смеси толуола и этилацетата в соотношении 1:1 к остатку от выпариваНИН выпадают в осадок 29,1 г криатал лов 17а; -(4-нитробензоилоксиацетокси )-прегнен-4-диона-3, 20. .
полученный выше сложный эфир 4-нитробензойной кислоты (29,1 г) суспендируют в смеси 4,300 мл трет-бутанола и 700 мл воды, а затем по капл м при перемешивании прибавл ют 58 мл 1 М КОН. После вьщерживани  при комнатной температуре в течение
16ч прибавл ют воду и раствор экстрагируют хлороформом (5 х 1000 мл). Соединенные экстракты высушивают и выпаривают и к остатку прибавл ют
1:1 смесь толуола и этилацетата
(120 мл). После выдерживани  при ком
натной температуре в течение 16 ч
отфильтровывают 11,0 г кристаллов
17сх -оксиацетоксипрегнен-4-диона-З, 2
(т.пл. 220-22lOc).
Дополнительное количед1тво 17 й -оксиацетоксипрегнен-4-дмона-3,20 (2,6 г) получают из фильтрата хроматографией на силикагелевой колонке, использу  смесь толуола и этилацетата (1:2) в качестве элюента (Rf 0,25).
Вышеуказанные спирт ацетилируют уксусным ангидридом в пиридине с по лучением 17.-с -ацетоксиацетоксипрегнен-4-диона-3 ,20, который про вл ет следующие основные сигналы в ЯМР-спе тре: (Я (м.д.) 0,69 (с, ЗН, Н-18) ; 1,19 (с, ЗН, Н-19/, 2,17 и 2,17 (синглеты , каждый по ЗН, 2-СОСН), 4,65 (с, 2Н, -ОССНо-), 5,76 (уширенный С,. 1Н, Н-4)°
Раствор 13,6 г вышеуказанного спита в 200 мл абсолютного бензола обрабатывают фосгеном при . После выдерживани  при комнатной температуре в течение 16 ч раствор выпаривают с получением кристаллического остатка, из которого после обработки эфиром получают 14,2 г 170 -хлоркарбнилоксиацетоксипрегнен-4-диона-З ,20.
Раствор 14,2 г вьвиеуказанного хлорформиата в 100 мл сухого хлороформа прикапывают при перемешивании при к смеси 11,4 г хлоргидрата N,N-6H- (2-хлорэтил)-4-фенилендиаминаи 7,95 г триэтиламина в 100 мл сухого хлороформа. После выдерживани  при комнатной температуре в течение 16 ч раствор промыйают водой, 2 М раствором HCS и водой. Высушивание и выпаривание дает маслообразное вещество, которое хроматографирует на силикагелевой колонке, использу  смесь толуола и этилацетата (2:1) в качестве элюента. , имеюща  величину Rf, равную 0,28, дает 7,35 г 17аГ ,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилкарбамоилоксиацетокси )-прегнен-Ц -4-диона-3,20 (1, т.пл. 104-105°С).
В основном тем же путем получают следующие соединени  из соответствующих сложных галоидэфиров 17 ог-оксистероидов , полученных по примеру 1, и соответствующих 4-фенилендиамин и 4-аминофенола соответственно: 6-хлор-17-сс- Г4- (N, N-бис- (2-хлорэтил) -амино- )2-метоксифенилкарбамоилоксиацетоксиЗ-16-метиленпрегна-4 ,6-днен-З,20-дион; 6-xлop-17-rt-t4-(N,N-биc-{a-хлорэтил )-амино)-феноксикарбонилоксиацетоксиЗ-16с1г . - метилпрегна-4 ,6-диен-3 ,20-дион и 17ot-L4-(N ,М-бис- (2-хлорэтил)-амино-)феноксикарбонил-оксиацетокси -прегнен-4-дион-З ,20
Пример 6. К раствору 17,0 г кислого тетрабутиламмонийсульфата в 10,0 мл 5 М раствора NaOH добавл ют 3,25 г азида натри . Раствор экстрагируют 100 мл хлористого метилена и к высушенному экстракту прибавл ют 100 мл толуола. Хлористый метилен удал ют выпариванием и к толуольному раствору добавл ют 17,2 г 17ci-f4-бром-бутаноилокси )-прегнен-4-диона-3 ,20, полученного по примеру 2. После выдерживани  при комнатной температуре в течение 20 ч.раствор промывают водой, высушивают и выпаривают . Остаток, после обработки эфиром, дает 17ct- (4-азидобутаноилокси)-прегнен-4-диона-З ,20 (14,2 г).
Смесь.5,8 г триметилфосфита, 14,2 вышеуказанного азида и 130 мл толуола нагревают при в течение 3ч. Раствор выпаривают и к остатку добавл ют 250 мл мет.анола и 250 мл 1 М раствора НС р. После вьщерживани  при 45с в течение 3 ч, метанол выпари7 вают, водный ртствор промывают этилацетатом , а водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. После высушивани  и выпаривани  экстракта получают 29,1 г хлоргидрата 17-Oi-(4-аминобутаноилокси )-прегнен-4-диона-3,20. Вышеуказанный хлоргидрат амина ацетилйруют хлористым ацетилом с по лучением (4-ацетьламинобутаноил окси)-прегнен-4-диона-З,20. К смеси 1200 мл ацетона и 400 МЛ| 0,14 М КС прибавл ют 42,8 г ангидрида 4-0 Н,М-бис-(2-хлорэтил)-амино :фенилуксусной кислоты. рН раствора довод т до 6,0 и прибавл ют раствор 29,1 г вышеуказанного хлоргидрата амина в смеси 1200 мл ацетона и 400 мл 0,15 М КС. рН поддерживают 6,0-6,5 непрерывным добавлением 5 М МаОН. Когда прекратитс  поглощение NaOH, выпариванием удал ют ацетон, а водный раствор экстрагируют 2400 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 1 М раствором карбоната натри  и водой, высушивают и выпаривают с получением 41,0 г 17о:-.4-(4-(N,N-биc- (2-хлорэтил)-амино)-фениладетил амино) -бутаноилокси -прегнен-4-диона-3 ,20 (разлагаетс  при нагревании) В основном так же получают следую щие соединени  из соответствующих сл ных галоидэфиров -оксистероидов полученных по примеру 2 и соответств гацйх кислот: 17cv;- 4-( 2-(4-.(N,N-6Hc (2-хлорэтил) -амино)-фенил)-2-метил пропаноиламино) -бутаноилокси -19-нор прегнен-4-дион-З,20; (N, М-бис-(2-бромэтил)-амино)-4-метилбензоиламино ) -пентаноилокси1-6 прегнен-4-дион-3,20 и 17rt -4-C3-{N, N-бйс-(2-хлорэтил)-амино-4-метилбензоиламино ) -бутаноилокси 5-прегнен-4-дион-3 ,20. Пример 7. Смесь г 3-f N, Ы-бис-(2-хлорэтил) -амино | -4-ме тилбензойной кислоты и 21,0 г трифт уксусного ангидрида нагревают при перемешивании при в течение 15 мин. К смеси добавл ют 16,5 г 17 0 -оксипрегнен-4-ДИОна-3,20 и смесь нагревают при перемешивании при BO в течение 5.ч.,Прибавл ют 150 мл толуола, раствор фильтруют и к филь рату добавл ют 20 мл хлороформа.Пос ле промывки водой и водным бикарбонатом натри , высушивани  и выпаривани  получают маслообразное вещест во, к которому прибавл ют смесь 300 мл метанола и 3 мл концентрированной НС 6. После вьвдерживани  при комнатной температуре в течение 16 раствор выпаривают и остаток хроматографируют на силикагелевой колонке , использу  в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (2:1). Элюированна  фракци , имеюща  Rf 0,40, дает 6,8 г 17с-- 3-(N,N-биc -(2-хлорэтил)-амино)-4-мeтилбeнзoил oкcи -пperнeн-4-диoнa-3 ,20 (1, т.пл 170-1710С). в основном так.же получают следующие соединени  из соответствующих искодных веществ (структура соединений подтверждаетс , как и выше): (N ,Н-бис- (2-хлорэтил) -амино) -фенилацетоксиЗ-прегнен-4-дион-3 ,20; (м,М-бис-(2-хлорэтил)-амино ) -фенил )-бутаноилокси -прегнен-4 -дион-3 , 20; 17-о;- 4- (3- ( N , N-бис- (2-хлорэтил)-амино)-4-метилбензоилокси )-бутаноилокси1-прегнен-4-дион-3 ,20 и 17- (25)-2-ацетамидо-3-и- (N ,М-бис-(2-хлорэтил) -амино) -фенил) -пропаноилокси прегнен-4-дион-3,20. Пример 8. Кс 1еси 125 мл 1,2-диметоксиэтана и 6:5 г 70%-ного НССО прибавл ют 10,8 г НдО. СМесь нагревают при перемешивании при 4555с в течение 25 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Прибавл ют 24,0 г 17сХ- (4-бромбутаноилокси )-прегнен-4-диона-З,20, полученного по примеру 2, и 10 мл воды, а затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Прибавл ют 100 мл хлорЬформа , смесь фильтруют и фильтрат промывают водой, водным бикарбонатом натри  и водой. Остаток, полученный после высушивани  и выпаривани , хроматографируют на силикагелевой колонке, использу  в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (1:4). Из элюированной фракции, имеющей Rf 0,20, получают 13,6 г (4-pкcибyтaнoилoкcи )-пpeгнeн-4-диoнa-3 ,20 (т.пл.1611&2°С ). Спирт ацетилйруют уксусным ангидридом в пиридине с получением - (4-ацетоксибутаноилокси)-прегнен-4-диона-3 ,20. Пример 9. Иллюстрирует действие соединений общей формулы (I) в подавлении роста опухолей. ЛД 50  вл етс  дозой, котора  вызывает 50%-ную смертность животных, а ЕД 50  вл етс  дозой, котора  вызывает 50%-ное понижение размера опухолей . Из представленных ниже энных видно , что соединени  имеют весьма низкую токсичность и что терсшевтические показатели (ТП), т.е. отношение ЛД 50/ЕД 50, очень высоки. Расчет и интерпретаци  экспериментальных данных находитс  в согласии со стандартами, установленными Национальным центром обслуживани  по хемотерапии рака. Некоторые из полученных результатов представлены в таблицах, которые приведены ниже. Соединени  обозначаютс  под кодовым номером,а:б,где а озна,ает пример, в котором описано рассматриваемое соединение, а б относитс  к пор дковому номеру соединений , полученных по этому примеру. Таким образом, соединение 4:2 представл ет второе соединение, полученное по примеру 4. Систематические названи  соединений представлены в примерах. Этот пример показывает,что новые соединени   вл ютс  полезными при борьбе с ростом опухолей и при подав лении роста опухолей и в некоторых случа х вызывают даже полное уменьшение опухолей и.шрэтому могут быть применены при лечении большого количества животных, страдающих от нарушений , легко реагирующих при лечении противораковыми веществами и иммунодепрессивными веществами. А. Карциосаркома Уолкера 256. Экспериментируемые животные: крыс вида Spraque-Dawlеу. Имплантируют кусочки опухолевой ткани диаметром 2-4 мм, подкожно. Еж дневно перорально ввод т в течение 5 дней, начина  со дн  после имплантации . Животных убивают на дев тый день. Вес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрол ных животных. Результаты приведены в табл. 1. Таблица Продолжение табл. 2 Следующие дополнительные соединени  про вл ют противоопухолевую активность при вышеприведенном испытании: 3:6, 3:8, 3:9, 3:10, 3:13, 3:15, 3:17, 3:.19, 3:20, 3:22, 3:23, 3:24, 3:25, 3:26, 4:2, 5:2, 5:3, 6:2, 6:3, 6:4 и 7:1. С. Опухоль асцита Эрлиха, Гипердиплоид ЕД (46 хромосомы). Экспериментируемые животные:мыши вида SPF NMRI. Имплантируют 2 х 10 опухолевых клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинна  инъекци  в день после имплантации . Животных убивают на восьмой день. Вес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрольных животных. ; Результаты приведены в табл. 3. ТаблицаЗ
Следующие дополнительные соединени  про вл ют противоопухолевую активность при вышеприведенном испытании: 3:5,3:6, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 3:18, 3:21, 4:1, 5:1, 6:1 и 7:4.
В. Гепатома АН 130,
Экспериментируемке животные: крысы .
Имплантируют 5 х 10 опухолевых клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинна  инъекци  в день после имплантации . Животных убивают на восьмой день.
Вес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрольных животных.
Результаты приведены в табл.2.
Таблица2
Следующие дополнительные соединени  про вл ют противоопухолевую активность при вышеприведенном испытании: 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:8, 3:9, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 4:1, 5:1, 5:4, 6:1, 6:4, 7:4 и 7:5.
0. Лимфоцитарна  лейкеми  L 1210.
Экспериментируемые животные: мыши вида CDF {C3HXDBA/J ) Гц .
Имплантируют 10 опухолевых клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинна  инъекци  в день после имплантации

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения сложных эфиров гестагенов общей формулы St-R, где R представляет собой ft .9 где R* - jb -или % -галовдзамещенная 45 алкильная группа С^-Сд, причем галоидом являются хлор или бром;
    R4 - выбран из группы, включающей водород,, низший алкил, низшую алкокси группу и галоид, jq
    А - линейноцепная углеводородная цепь C-j-Сд, насыщенная или содержащая одну двойную связь, причем самое большее 2 атома водорода радикала А замещены низшим алкилом и самое большее один из атомов водорода, расположен ных на углеродном атоме, примыкаю где А, X, R1 , R9·, Кип имеют вышеуказанные значения, или с ее реакционноспособным производным, причем процесс проводят в присутствии ангидрида, такого как трифторуксусный ангидрид, или в присутствии катализатора - сильной кислоты, такой как арилсульфоновая кислота или перхлорная кислота, или основания, такого как пиридин, N,N-диметиланилин или триэтиламин, при этом реакционноспособные группы в исходном St-OH при необходимости защищают с последующим снятием защиты, после чего целевые продукты выделяют.
SU772440653A 1976-01-22 1977-01-21 Способ получени сложных эфиров геста-гЕНОВ SU797585A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2419/76A GB1558472A (en) 1976-01-22 1976-01-22 17-esters of 17- hydroxy gestogens

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU797585A3 true SU797585A3 (ru) 1981-01-15

Family

ID=9739239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772440653A SU797585A3 (ru) 1976-01-22 1977-01-21 Способ получени сложных эфиров геста-гЕНОВ

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4177269A (ru)
JP (1) JPS52111553A (ru)
AT (1) AT360183B (ru)
AU (1) AU2142677A (ru)
BE (1) BE850668A (ru)
CA (1) CA1087168A (ru)
DE (1) DE2702509A1 (ru)
DK (1) DK25277A (ru)
ES (1) ES455133A1 (ru)
FI (1) FI770191A (ru)
FR (1) FR2338951A1 (ru)
GB (1) GB1558472A (ru)
HU (1) HU174941B (ru)
LU (1) LU76629A1 (ru)
NL (1) NL7700637A (ru)
NO (1) NO770190L (ru)
SE (1) SE7614264L (ru)
SU (1) SU797585A3 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4370321A (en) * 1976-09-01 1983-01-25 Mead Johnson And Company Progestational adjuvant therapy
US4260736A (en) * 1978-08-14 1981-04-07 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Steroid hormone-antitumor derivatives
US4261910A (en) * 1978-08-14 1981-04-14 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for the preparation of Chlorambucil derivatives
DE3210637A1 (de) * 1982-03-23 1983-09-29 Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg Steroidester von n-(2-halogenethyl)-n-nitroso-carbamoylaminosaeuren und deren peptiden, sowie verfahren zu deren herstellung
SE8303031D0 (sv) * 1983-05-30 1983-05-30 Leo Ab Improved steroid esters preparation
US4615835A (en) * 1983-11-17 1986-10-07 Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them
JPS61502256A (ja) * 1984-06-27 1986-10-09 フセソユズニ　オンコロギチエスキ　ナウチニ　ツエントル　アカデミイ　メデイツインスキ　ナウク　エスエスエスエ−ル アンドロスタン系ステロイド誘導体
DE3490749T1 (de) * 1984-07-31 1986-08-07 Vsesojuznyj onkologičeskij naučnyj centr Akademii medicinskich Nauk SSSR, Moskau/Moskva Derivate von ll-Desoxy-17α-oxykortikosteron
JPS61293993A (ja) * 1985-06-21 1986-12-24 Kureha Chem Ind Co Ltd 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤
JPH0621072B2 (ja) * 1986-11-12 1994-03-23 呉羽化学工業株式会社 エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤
WO2024026102A2 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 The Johns Hopkins Univeristy Prodrugs for delivery of testosterone to the central nervous system

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2753360A (en) * 1953-12-12 1956-07-03 Schering A G Fa Esters of 17alpha-hydroxyprogesterone
US4029778A (en) * 1969-01-23 1977-06-14 Aktiebolaget Leo Cortical steroid nitrogen mustard compositions and treatment therewith

Also Published As

Publication number Publication date
GB1558472A (en) 1980-01-03
JPS52111553A (en) 1977-09-19
FR2338951B1 (ru) 1979-08-24
AU2142677A (en) 1978-07-27
FI770191A (ru) 1977-07-23
NL7700637A (nl) 1977-07-26
ES455133A1 (es) 1978-05-01
CA1087168A (en) 1980-10-07
FR2338951A1 (fr) 1977-08-19
AT360183B (de) 1980-12-29
HU174941B (hu) 1980-04-28
NO770190L (no) 1977-07-25
LU76629A1 (ru) 1978-09-13
US4177269A (en) 1979-12-04
SE7614264L (sv) 1977-07-23
ATA37877A (de) 1980-05-15
DK25277A (da) 1977-07-23
DE2702509A1 (de) 1977-07-28
BE850668A (fr) 1977-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU797585A3 (ru) Способ получени сложных эфиров геста-гЕНОВ
NO145199B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive nortropinestere
UA75060C2 (en) Substituted n-benzyl-indole-3-yl-glyoxylic acid derivatives having antitumor activity, use thereof and pharmaceutical composition based thereon
CN112521371B (zh) 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
JPS6033114B2 (ja) １，２−ベンズイソキサゾ−ル誘導体
DK148059B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidforbindelser
JPS5951537B2 (ja) 新規α−アミノオキシカルボン酸ヒドラジド誘導体の製造法
DK163580B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater
CA1240332A (en) Pyridine derivatives and process for preparing the same
SU993822A3 (ru) Способ получени гликозидов антрациклина
JP5845274B2 (ja) 生物学的特性を賦与されたジテルペノイド誘導体
JP2869572B2 (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
Smith et al. Cardenolide analogs. 14. Synthesis and biological activity of glucosides of 17. beta.-modified derivatives of digitoxigenin
PL113623B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 11 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones
Bryant et al. A large scale synthesis of 3‐chloro‐5‐methoxypyridazine
RU2169149C2 (ru) Соединения со структурой камптотецина, способы их получения, фармацевтические композиции
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
JPS634544B2 (ru)
Schweizer et al. Reactions of azines. 12. Preparation and reactions of triphenyl [2-([phenyl (methoxycarbonyl) methylene] hydrazono) propyl] phosphonium bromide
EP0130527B1 (en) 1-0-alkyl-3-amino-propan-1.2-diol-2-0-phospholipids, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
CN108484491B (zh) 一种丙烯酸酯化合物及其用途
US4810701A (en) 11-desoxy-17α-hydroxycorticosterone derivatives
US4267113A (en) Antitumor agents
Anastasiou et al. On the formation of homo‐azasteroidal esters of N, N‐bis (2‐chloroethyl) aminobenzoic acid isomers and their antitumor activity
SU751328A3 (ru) Способ получени ацилпроизводных геллебригенина или их солей