SU993822A3 - Способ получени гликозидов антрациклина - Google Patents
Способ получени гликозидов антрациклина Download PDFInfo
- Publication number
- SU993822A3 SU993822A3 SU802969264A SU2969264A SU993822A3 SU 993822 A3 SU993822 A3 SU 993822A3 SU 802969264 A SU802969264 A SU 802969264A SU 2969264 A SU2969264 A SU 2969264A SU 993822 A3 SU993822 A3 SU 993822A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- chloride
- methyl
- solution
- trideoxy
- glycosides
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 9
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101100179406 Caenorhabditis elegans iff-1 gene Proteins 0.000 description 1
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- -1 ethyl ether Orthoformic acid Chemical compound 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N fluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CF BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGIGOVLOFXAMG-UHFFFAOYSA-N silver;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound [Ag].OS(=O)(=O)C(F)(F)F WCGIGOVLOFXAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
(Б) СПОСОБ ПО/ЪЧЕНИЯ ГЛИКОЗИДОВ АНТРАЦИКЛИНА
Изобретение относитс к способу получени новых гликозидных производных , обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени - получение новых полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм, обладающих улучшенными
О он
где R - Н или ОН;
один из R-} и R2 - метил; а другой ОН,
заключающемус в том, что раствосвойствами по сравнению с ближайшими структурными аналогами, достигаетс путем синтеза последних, основанного на известной реакции гликозилиров ни дауномицинона .
Поставленна ;цель достигаетс согласно способуполучени гликозидов антрациклина общей формулы
(1)
ренный в сухом хлористом метилене дауномицинон конденсируют в присутствии эквимол рного количества сереб9 р ной соли трифторметансульфокислоты и молекул рного сита в качестве дегидратирующего агента при комнатной температуре с 2,3,6-тридеэокси-« -С-метил-й-0-п-нитробензоил-3 трифторацетамидо-1-ликсогексопиранозилхлоридом или 2,3|6-тридезокси-4-С-метил- -0-П-нитробензЬил-и-арабиногексопиранозилхлоридом с получением соответствующих.защищенных гликозид ных производных, удал ют все защитные группы с помощью м гкого щелочного гидролиза и выдел ют целевой R-4H, R-,CHj, RgsOH RsRo- R-jsCH , , ,
Соединени I-A, I-В, I-С и I-D полезны в качестве противоопухолевых агентов.
Новые соединени испытывали на клетках Hela In vitro (врем воздействи 2k ч) и на асцитной лейкемии Р-388 у мышей в сравнении с даунорубицином (дауномицином) и доксорубицином (адриамицином).
Результ.аты ; eйcтви соединений на клетки НеЕа, вызывающего клонирование , представлены в табл. 1.
Т а б л и ц а 1
Продолжение табл. I
::::i:::i::
V -эпи- -С-Метилдаунорубицин НСе (1-С)
Доксорубицин сол нокислый
Ц -С-Метилдоксорубицин
нее (I-B) .
Ц -эпи- -С-Метилдоксирубиц н нее (1-D) . -С-Метилдауиорубицин I-A А-С-Метилдоксорубицин I-В A -эпи- -С-Метилдаунорубицин I-С k -ЭПИ-4 -С-Метилдоксорубицин I-О 24 продукт, где R Н с помощью обработки метанольным хлористым водородом в виде хлоргидрата, который при необходимости подвергают взаимодействию с раствором брома в хлороформе, и полученное 14-бромпроизводное гидролизуют водным раствором формиата натри при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта где R - ОН, в виде хлоргидГликозиды антрациклина формулы (I) имеют следующие названи :
Клетки НеЕа подвергали действию препаратов в течение 2А ч, затем высевали на чашки Петри. Число колоний подсчитывали через п ть дней.
Активность соединений против асцитной лейкемии Р-388 у мышей представлена в табл. 2.
Таблица2
Мышей обрабатывали интрапарентерально через день после прививки опухолевых клеток.
Среднее врем выживани обработанных мышей в отношении к среднему времени выживани контрольных мышей, выраженное в процентах.
Оценивалась на основании макроскопических находок при аутопсии.
Продолжительность времени выживани максимальна . Все новые соединени в толерантной дозе на лейкемии р-388 показали сравнимую или более высокую активность , чем активность известных соединений . Пример 1. МтО-ПаранИтробензоил-2 ,3,б-триДезокси- -С-метил-3-трифторацетамидо-1-ликсо-гексопиранозилхлорид (II-А) - исходное со динение. Раствор 1 г (3,7 ммоль) метил-2 ,3 6-тридезйкси-4-С-метил-3-трифторацетамидо-оС-1-ликсо-гексопираноз да (IV-A) в 20 мл уксусной кислоты и Во мл воды подвергают взаимодействию при в течение 2 ч. Раствор выпаривают и получают 2,3,6-тридезокси- -С-мети/1-3-трифторацетамидо -ct-1-ликсо-гексопиранозу (V-A) в виде белого твердого вещества с выходом 0,95 г (95%L точкой плавлени 181-182 е. (о1)|3 « -127 (с . 1.а в метаноле). ПМР-спектр ( ДМСО - db) показал поглощени при t,05 (с, CHa-C-i); 1,16 (д, СНз-С-5) и 5.27 ( С-1-Н). Раствор 0,75 г (2,9 ммоль} соединени V-A в смеси с 10 мл триэтилПродолжение табл. 2 амина и 20 мл сухого двуххлЬристбго метилена обрабатывают при перемешивании 2,200 г паранитробензоилхлоридом и 0,220 г t-диметиламинопиридином затем нагревают прк в течение 90 мин. Раствор выпаривают и остаток раствор ют в 100 мл хлороформа, промывают 101-ным раствором бикарбоната натри и водой, затем хгюроформный раствор сушат над. сульфатом натри . Полученный остаток при выпаривании хроматографируют на колонке силикагел . Элюирование смесью хлороформа и ацетона в отношении 95:5 дает 1- -ди-0-п-нитробензоил-2,3,-тридезокси- -С-метил-3-трифторацетамидо-L-ликсо-ггексопиранозу (Vi-A, 1,55 г, 95%) точка плавлени 168-170, (ot)2,° -35°С (с 1,0 в хлороформе). Раствор 1,10 г (2,0 ммоль) соединени VI-А в 25 мл сухого двуххлористого метилена насыщают при О С безводным хлористым водородом. Полученный осадок пара-нитробензойной кислоты отфильтровывают в безводных услови х и фильтрат выпаривают . Получают 2,3,б-тридезокси- -C-мeтил- -0-Й-нитpoбeнзoил-3-тpифтopацетамидо-L-ликсо-гексопиранозил7 хлорид (11-А, 0,80 г) в виде белого твердого вещества, пригодного дл дальнейшего синтеза без дополнитель ной очистки. Пример 2. Л-0-П-Нитробензоил-2 ,3,6-тридезокси- -С-метил-3-трифторацетамидо-L-арабино-гексопиранозилхлорид (М-В) - исходное соединение.; Кислотный гидролиз метил-2,3,6-тридезокси -С-метил-3 трифторацетамидо-сС-L-арабино-гексопиранози да (IV-B, 0,80 г, 3 ммоль) как в примере 1 дает 2,3,6-тридезокси- -С-метил-3 трифторацетамидо-Ь (г1-арабино-гексопиранозу (V-B, 0,700 90%) в виде твердого вещества с точ кой плавлени 110-111 с, (ot)|5 « -83 (с 1,0 в метаноле). ПМР-спектр (СДСез+ДМСО -44)показывает поглощение при: 1,10 (с, СНз-C-i), 1,17 (д-. ) и 5,23 (широкий синглет, C-I-H), Обработка соединени V-B (0,60 г 2,33 ммоль) пара-нит1эо-бензоилхлори 1дом как в примере 1 дает соответствующее производное 1,-ди-О-пара-нитробензоила (VI-В, 1,030 г, 80 г с точкой плавлени . ) .a п п;« 1 С 1 Р Iff 1 ЯЕ -21° (с 1,1 в хлороформе). Раствор 0,90 г (1,62 ммоль) соед нени Vf-Bs 20 мл сухого двуххлорис того метилена насыщает при безводным хлористым водородом. После о фильтровывани осадка п-нитробензой нои кислоты раствор выпаривают досуха и получают 2,3,6-тридезокси- -С-метил- -0-п-нитробензоил-3-трифторацетамидо-L-арабино-гексопиранозилхлорид (п-в, 0,650 г) в виде .белого твердого вещества, пригодного дл дальнейшего применени без допол нительной очистки. Пример 3. -С-метил-дауно рубицин (1-А) (IMI-105). К раствору дауномицина (0,900 г .2,26 ммоль) в сухом двуххлористом мёгилене (90 мл) добавл ют 2,J,6;-тридезокси-4-С-метил- -0-п-нитробеизоил-3-трифторацетамидо-1-ликсогексрпиранозилхлорид (|1-А)(0,800 г) приготовленный как в примере 1, в 15 мл двуххлористого метилена и в присутствии молекул рных сиг (i А Merck, 6 г). Затем смесь обрабатывают 0,58 г серебр ной соли три фторметансульфокислоты в безводном диэтиловом эфире (15 мл) при сильном перемешивании. 2 Через час при комнатной темпераТуре реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натри , органическую фазу отдел ют и выпаривают в вакууме. Хроматографической очисткой сырого остатка на силикагелевой колонке с использованием смеси хлороформа и ацетона в отношении в качестве подвижной фазы получают 0,9б5 г (б5) -С-метил- -0-п-нитробензоил-N-трифторацетилдаунорубицина с температурой плавлени 172-173°С. Ш (с 0,05 в хлороформе). -ПМР-спектр (СДС, ) показывает поглощение при 1,28 (д, CHj-C-5); 1,56 (с, СНз-С-А); 2,8 (с, СНдСО); 4,02 (с, OCHj); 5,21 (широкий синглет, С-7-Н); 5,50 (широкий синглет, С-I-Н); 13,Пи 13,92 (два синглета, фенольна группа ОН). Раствор 0,8 г соединени , полученного выше, в 15 мл ацетона обрабатывают мл 0,1 н. раствором водной гидроокиси натри и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Через час рН реакционной смеси 1 н. водным хлористым водородом довод т до 3,5 и затем экстрагируют хлороформом дл отделени примесей. рН водной фазы устанавливают равным 8,0 и дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натри , концентрируют до небольшого объема и подкисл ют до рН ,5 0,25 н. хлористым водородом в метаноле. Добавка избытка диэтилового эфира дает -С-1метил-даунорубицин (I-A) в форме хлоргидрата (0,515 г, 88%) с температурой плавлени 1б2-1бЗС (с разложением ). (i)g 320° (с 0,05 в метаноле ). П р и м е р . 4-С-метил-доксорубицин (1-В) (М1-109). Раствор сол нокислого 4-С-метил-даунорубицина (1-А, 0,«5-0,78ммоль), приготовленного как в примере 3, в смеси с 6 мл безводного метанола, 17,5 мл диоксана и О, мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты обрабатывают 1,8 мл раствора, содержащего 0,95 г брома в 10.мл хлороформа. Через 1,5 ч при реакционную смесь переливают в смесь 90 мл диЭти ового и 45 мл летролейного эфира. Полученный осадок красного цвета после фильтровани и промывки диэти
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения гликозидов антра общей формулы о он циклинаСоСНгК 'ОН н/о нэе. ΚιKt где R один из ОН, о т что дауномицинон, растворенный в сухом хлористом метилене, конденсируют в присутствии эквимолярного количества серебряной соли трифторметансульфокислоты и молекулярного сита · в качестве дегидратирующего агента при комнатной температуре с 2,3,6-тридезокси-4-С-метил-4-0-п-нитро;· бензоил-3~трифторацетамидо-L-ликсогексо-пиранозилхлоридом или 2,3,6-тридеэокси-4-С-меТ'ил-4-0-п-нитрот бензоил-L-арабиногексопиранозилхло.ридом с получением соответствующих защищенных гликозидных производных, удаляют все защитные группы с помощью мягкого, щелочного гидролиза и выделяют целевой продукт, где R Н, с помощью обработки метанольным хлористым водородом в виде хлоргидрата, который при необходимости подвергают взаимодействию с раствором брома в хлороформе, и полученное -14-бромпроиз водное гидролизуют водным раствором формиата натрия при / комнатной температуре в последующим выделением целевого продукта, где R - ОН, в виде хлоргидрата.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7930392 | 1979-09-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU993822A3 true SU993822A3 (ru) | 1983-01-30 |
Family
ID=10507569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802969264A SU993822A3 (ru) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Способ получени гликозидов антрациклина |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4325946A (ru) |
| EP (1) | EP0024727B1 (ru) |
| JP (1) | JPS5636498A (ru) |
| AT (1) | ATE1101T1 (ru) |
| CA (1) | CA1154013A (ru) |
| DE (1) | DE3060472D1 (ru) |
| DK (1) | DK368580A (ru) |
| IT (1) | IT1201937B (ru) |
| SU (1) | SU993822A3 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4393052A (en) * | 1980-11-01 | 1983-07-12 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof |
| AT378372B (de) * | 1981-08-22 | 1985-07-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinen |
| GB8708927D0 (en) * | 1987-04-14 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Chiral synthesis of anthracyclines |
| DE3722698A1 (de) * | 1987-07-09 | 1989-01-19 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| US4921847A (en) * | 1988-05-23 | 1990-05-01 | Engelhard Corporation | Trihalo(amine)gold(III) anti-tumor complexes |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| PT980881E (pt) | 1998-08-17 | 2005-03-31 | Bayer Materialscience Ag | Agente de revestimento aquoso, sua preparacao e utilizacao para tintas de cura em estufa |
| DE10047289A1 (de) * | 2000-09-25 | 2002-04-11 | Bayer Ag | Niedertemperatur-trocknende wässrige Beschichtungen |
| PL1990405T3 (pl) * | 2007-05-08 | 2018-01-31 | Provivo Oy | Genetycznie zmodyfikowane szczepy wytwarzające metabolity będące antracyklinami użyteczne jako leki przeciwnowotworowe |
| KR20130027576A (ko) * | 2007-08-06 | 2013-03-15 | 사비팜 인크. | 오로테이트 유도체를 투여하는 경우의 약물의 조직 수준을 경감시키는 조성물 및 방법 |
| WO2010028667A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | W.C. Heraeus Gmbh | Genetically modified strains for biotransformations in anthracycline production |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4133877A (en) * | 1976-07-08 | 1979-01-09 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and use therefor |
| GB1573036A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| US4265885A (en) * | 1978-10-25 | 1981-05-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracyclines containing branched-chain amino-deoxy sugars |
-
1980
- 1980-08-27 EP EP80105099A patent/EP0024727B1/en not_active Expired
- 1980-08-27 DE DE8080105099T patent/DE3060472D1/de not_active Expired
- 1980-08-27 AT AT80105099T patent/ATE1101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 CA CA000359119A patent/CA1154013A/en not_active Expired
- 1980-08-28 US US06/182,119 patent/US4325946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-29 JP JP11852780A patent/JPS5636498A/ja active Granted
- 1980-08-29 DK DK368580A patent/DK368580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-29 SU SU802969264A patent/SU993822A3/ru active
- 1980-08-29 IT IT24348/80A patent/IT1201937B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4325946A (en) | 1982-04-20 |
| JPS6328077B2 (ru) | 1988-06-07 |
| ATE1101T1 (de) | 1982-06-15 |
| DK368580A (da) | 1981-03-02 |
| DE3060472D1 (en) | 1982-07-15 |
| CA1154013A (en) | 1983-09-20 |
| JPS5636498A (en) | 1981-04-09 |
| EP0024727B1 (en) | 1982-05-26 |
| IT8024348A0 (it) | 1980-08-29 |
| EP0024727A1 (en) | 1981-03-11 |
| IT1201937B (it) | 1989-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0041355A1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
| SU993822A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| SU897111A3 (ru) | Способ получени производных антрациклина | |
| EP0051280B1 (en) | Anthracycline glycosides, process for the preparation thereof, intermediate compounds and their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4188377A (en) | Carminomycin derivatives, their preparation and use | |
| US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
| EP0051279B1 (en) | Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions | |
| SU797583A3 (ru) | Способ получени антрациклин-глико-зидОВ | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
| AT392793B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden | |
| CA1091225A (en) | Anthracyclines | |
| SU1553015A3 (ru) | Способ получени антрациклиновых гликозидов | |
| SU902667A3 (ru) | Способ получени дезоксиантрациклинов | |
| MX2007005543A (es) | Composiciones y procesos para la preparacion de 13-deoxiantraciclinas. | |
| DE3905431A1 (de) | Neue 4-demethyl-4-0-(p-fluorobenzolsulfonyl)anthracyclinglycoside | |
| SU963471A3 (ru) | Способ получени гликозидов | |
| IE911634A1 (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines and¹processes for their preparation | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| SU1277902A3 (ru) | Способ получени 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси-доксорубицина | |
| IE49422B1 (en) | Antitumor glycosides | |
| JPH01132585A (ja) | Ｄｃ−５２誘導体 | |
| JPS6025438B2 (ja) | メルカプトプソイド二糖類およびその誘導体 |