JP2001509160A - ゲムシタビン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、３’−および／または５’−ＯＨ基および／またはＮ⁴−アミノ基が、Ｃ₁₈−および／またはＣ₂₀−飽和またはモノ不飽和アシル基、好ましくはオレオイル、エライドイル、シス−エイコセノイルおよびトランス−エイコセノイルから選択されたアシル基で誘導体化されたゲムシタビンエステルまたはアミドを提供するものである。ゲムシタビンエステルおよびアミドは、抗がん剤および抗ウイルス剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ゲムシタビン誘導体 本発明は、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）の長鎖 の飽和およびモノ不飽和脂肪酸誘導体、およびそれらを含む薬理学的組成物に関 するものである。ゲムシタビンは下記の一般式を示す： ゲムシタビンは生体外（in vitro)や生体内(in vivo)試験の両方における腫 瘍性の病気の治療に対して効果を示すヌクレオシド類似体である（新しい抗がん 剤、Weissら、がん化学療法および１９９６年、生物機能修飾物質（ＢＲＭ）、 年報１６、Pinedo、Longo、Chabner編。Elsevier Science Ｂ．Ｖ．、腫瘍学 のセミナーの別冊、Vol．２２、No．４、Suppl．１１、１９９５年、Yarbro編。 ゲムシタビン ヒドロクロライド：前臨床試験の現状）。また、有効な効果がゲ ムシタビンの臨床研究でも見られた。これらの研究において、ゲムシタビンの臨 床と副作用とは、投薬スケジュールに高く依存している（腫瘍学セミナー、Vol ．２２、No．４、Suppl．１１、１９９５年、ｐｐ４２−４６）。 ゲムシタビンは、デオキシシチジンキナーゼによりその活性形態、すなわちゲ ムシタビンの三りん酸塩(dFdCTP)に細胞内で活性化される。これと平行して、ゲ ムシタビンは、デオキシシチジンデアミナーゼにより不活化され、対応するウラ シル誘導体になる（不活性）。 最近本発明者らはゲムシタビンの脂肪酸誘導体が薬物速度論および組織分布を 全く変えることを見出した。とくにこれは、細網内皮系（ＲＥＳ）、肺、膵臓、 腸、食道、子宮、卵巣、黒色腫、および乳房の悪性疾病の場合である。 本発明の化合物は、一般式Ｉに示される式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が全て水素 ではないという条件で、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して水素、Ｃ₁₈またはＣ₂₀の 飽和およびモノ不飽和アシル基から選択される。 ゲムシタビンは５’および３’ヒドロキシル基およびＮ⁴アミノ基の３つの誘 導可能な官能基を有する。各々の基は、エステルまたはアミド誘導体に選択的に 変換され得、さらに二付加物（ジエステルまたはエステルアミド）および三付加 物も形成できる。二付加物と三付加物の場合は、アシル置換基は必ずしも同じで なくてもよい。 現下、本発明のモノアシル誘導体は、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち２つが水素で あるものが好ましい。アシル基のモノ置換基は糖部位の３’−Ｏと５’−Ｏの位 置であるのがとくに好ましく、５’−Ｏ置換が最も好ましい。 モノ不飽和アシル基の二重結合はシスまたはトランス立体配置のいずれでもよ いが、しかしながら治療上の効果は用いられた立体配置によって異なる。 また、モノ不飽和アシル基の二重結合の位置は活性に影響すると思われる。一 般的に、ω−９位置に不飽和基を有するエステルまたはアミドを用いることが好 ましい。ω−系の命名法では、モノ不飽和脂肪酸の二重結合の位置ωは、末端メ チル基から数え、例えば、エイコサン酸（Ｃ₂₀：１ω−９）は、鎖中に２０の炭 素原子を有し、１つの二重結合が鎖のメチル末端から数えて９および１０の炭素 の間に形成されている。 中でもオレイン酸（Ｃ₁₈：１ω−９cis）、エライジン酸（Ｃ₁₈：１ω−９tra ns）、エイコサン酸（Ｃ₂₀：１ω−９cis）および（Ｃ₂₀：１ω−９trans）から 誘導されたエステル、エステル−アミドおよびアミドを用いるのが好ましく、な かでもアミドおよび５’エステルが本発明の誘導体として最も好ましい。 ステアリン酸（Ｃ₁₈：０）およびエイコサン酸（Ｃ₂₀：０）から誘導されたゲ ムシタビンのエステル、エステル−アミドおよびアミドはいくつかの場合におい て有利に用いられる。 本発明におけるゲムシタビンの誘導体は一般的には、下記の反応式に従って調 製され得る。 式中Ｎｕ−ＹＨはゲムシタビンを表し、Ｙは糖部位の３’および／または５’ 位置の酸素もしくはゲムシタビンのピリミジン部位の４位置にある窒素であり、 ＦａはＣ₁₈またはＣ₂₀のモノ不飽和脂肪酸のアシル基であり、Ｘは脱離基、例え ばＣｌ、Ｂｒ、３−チアゾリジン−２−チオンもしくはＯＲ'（式中、Ｒ’はＦ ａ、ＣＯＣＨ₃、ＣＯＥｔ、またはＣＯＣＦ₃である）である。 したがって、反応はヌクレオシドのアシル化によって進む。これは適切な脂肪 酸反応性誘導体、とくに酸ハライドまたは酸無水物の使用によって達成される。 一般的に、プロトンスカベンジャーが反応によって遊離される酸ＨＸの反応を 止めるために必要である。従って塩基を反応混合物に添加できる。例えば、塩酸 のような酸ハライドが使用されるとき、第三アミン塩基、例えばトリエチルアミ ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ ンを添加して遊離したハロゲン化水素酸に結合させることができる。他の場合で は、反応で使用される溶媒はプロトンスカベンジャーとして働くことがある。 通常、アシル化反応は触媒を必要しないで進む。いくつかの場合では、反応性 脂肪酸誘導体ＦａＸは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） 、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ ）、またはＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリ ング試薬によってその場で形成される。 反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはハロゲン化炭化水素、たとえば ジクロロメタンのような非反応性溶媒で行われるのが好ましい。もし望むならば 、上記の第三アミン塩基のいくつかを溶媒として使用することができる（ただし 適切な過剰量で存在させておくことに注意する）。この場合、プロトンスカベン ジャーを別に用意しておくことは必要でない。その反応は５℃と５℃の間に保持 するのが好ましい。１時間〜６０時間の後、反応はほぼ完了するであろう。反応 の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および適当な溶媒相を使用して見守 ることができる。ＴＬＣによって反応の完了が確認された際、生成物は有機溶媒 で抽出され、適当な溶媒系によるクロマトグラフィーおよび／または再結晶化に より精製され得る。１つ以上のヒドロキシル基とアミノ基がゲムシタビンに存在 しているので、アシル化合物の混合物が生成される。もし必要ならば、必要とさ れる個々のモノおよびマルチアシル化誘導体は例えば、クロマトグラフィー、結 晶化、超臨界抽出等によって分離され得る。 Ｒ₁および／またはＲ₂および／またはＲ₃が同じアシル基である一般式Ｉのマ ルチ−アシル化合物を調製する際には、適当なアシル試薬を過剰に用いた上記の 方法を使用するのが好ましい。 Ｒ₁および／またはＲ₂および／またはＲ₃が異なる一般式Ｉのマルチアシル化 合物を調製するためには、適当に試薬を選択し、段階的に上記の方法を行うのが 好ましい。特定の反応を確実にするために適切な選択された保護基を使用するこ とも可能である。これらの方法の選択は下記のスキーム１に示される。特定の生 成物を調製するために複数の方法を任意に組み合わせることもできる。スキーム１． 次の実施例は本発明の２種の好ましいゲムシタビン誘導体の調製を示している 。実施例１ エライジン酸５’−ゲムシタビンエステル ＤＭＦ３０ｍｌにおける２’，２’−ジフルオロデオキシリボフラノシルシト シン（ゲムシタビン）（０．４２ｇ １．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１．６ｍｍｏ ｌＨＣｌ（ｇ）を含む０．８１ｍｌＤＭＦを添加し、続いてＤＭＦ３ｍｌ中のエ ライジン酸クロライド（０．５１ｇ １．７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合 物を１２時間周囲温度で攪拌した。溶媒は高真空で蒸発させ、粗生成物は溶出系 としてクロロホルム中の１５％メタノールでシリカゲルのカラムにおいて精製さ れた。不純画分を再精製し、標記化合物をトータルで０．２５ｇ（３０％）得た 。 さらに、エライジン酸（３’）ゲムシタビンエステルの少量（０．０５ｇ）が 不純画分から単離された。 実施例２ エライジン酸（Ｎ⁴）−ゲムシタビンアミド ピリジン５ｍｌにおける２’，２’ジフルオロデオキシリボフラノシルシトシ ン（ゲムシタビン）（０．３８ｇ １．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エライジン酸ク ロライド（０．５７ｇ １．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２．５時間周 囲温度で攪拌した。 溶媒は高真空で蒸発され、粗生成物は溶出系としてクロロホルム中の１５％メ タノールでシリカゲルのカラムにおいて精製された。生成物を含む画分は蒸発さ せて、残留物を超音波槽にてエーテル／ヘキサンで処理した。結晶化した物質を 乾燥させ、標記化合物を０．１ｇ（１５％）得た。 本発明の好ましいゲムシタビン誘導体は、ゲムシタビンそれ自体よりも悪性疾 病の治療に対してより高い治療上の効果を有している。このことは、一回投与と 繰返し投与の２つの異なる生体内(in vivo)モデルにより示される。一回投与治 療では、誘導体の効果はケムシタビンより優れているか、もしくは同等である。 これは、アミド誘導体の場合にとくに示される。すなわちアミド誘導体は、良好 な効果がゲムシタビンのちょうど２５％で得られる。 繰返し投与では、誘導体とゲムシタビンとの相違はさらに著しい。これは生存 時間の増加および長期生存者に反映されている。他の著しい特徴は、高程度およ び中程度の繰返し投与でのゲムシタビン自体に見られる毒性である。無毒低量投 与（１ｍｇ／ｋｇ）で得られる効果はよいが、それはＮ⁴−アミドおよび５’エ ステル誘導体のほうがより優れる。ゲムシタビンは約２０μＭの血しよう濃度に て至適効果を有するが、さらに高濃度の約３５μＭ超ではリン酸化メカニズムの 飽和により抗がん効果を阻害する（ガンジー、ゲムシタビンにおけるゲムシタビ ンの細胞薬理学：臨床試験デザインおよび評価の理論、ミニシンポジウム、12.3 .96、Vrije Universiteit Amsterdam）。 これに対して、本発明の好ましいゲムシタビン誘導体は阻害濃度（＞３５μＭ ）に達することなく長時間ゲムシタビンの至適血しようレベルの効果をもたらす 。これは誘導体がリン酸化を受けるわけではなく、おそらくメカニズムの阻害物 質でもないからである。 がん治療の主たる問題は治療での耐性の進化である。多剤耐性（ＭＤＲ）は他 の効果的な薬剤の効かない主な原因のひとつである。本発明者らは、本発明の好 適な誘導体がＭＤＲポンプをブロックし、この問題を回避することができること を見出した。 ゲムシタビンのようなヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体の細胞への取り 込みは、主に選択的ヌクレオシド輸送（ＮＴ）レセプターにより行われる。 このレセプターの調節／阻害が、臨床学的な薬剤耐性であると考えられる。こ の現象は、ＮＴ阻害剤の添加によるin vitroで観察される。本発明者らは、本 発明の好適な誘導体の細胞分裂抑制活性が、ＮＴ阻害剤の存在下でも維持される ので、本発明の誘導体がＮＴ阻害剤の存在下でも影響を受けないという、驚くべ き事実を見出した。 血しょうにおけるゲムシタビンの半減期は、約１０分間であり、これは内在性 酵素デオキシシチジンデアミナーゼにより、対応のウラシル誘導体に高速脱アミ ノ化されるからである（P.G.Johnstonら、がんクロマトグラフィーおよび免疫調 節剤、年報１６、1996、１章、Pinedo HH.M.ら編集）。 これに対して、本発明の誘導体は脱活性酵素に対する基質となりにくいので、 これによって半減期が増加する。したがって、本発明の誘導体はゲムシタビンそ れ自体よりも悪性腫瘍の全身治療もしくは局所治療に対してより適している。 本発明の新規化合物は、がんの治療だけではなく、抗ウイルス薬剤としても有 用である。生物学的 試験 ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドおよびゲムシタビン−５’エライジン エステルの細胞毒性活性は、２組のげっ歯動物およびヒトの腫瘍細胞株で研究さ れた。なおそれそれは、ゲムシタビンに耐性または交雑耐性の親株および同系統 株（サブライン）からなる。 細胞株は、ゲムシタビンに耐性であり、かつデオキシシチジンキナーゼの欠乏 を有するヒト卵巣腫瘍株Ａ２７８０および同系統株（サブライン）ＡＧ６０００ 、およびデオキシシチジンキナーゼは変わらずに、チミジンキナーゼＩが１０倍 少ないマウス結腸腫瘍株Ｃ２６Ａおよび同系統株（サブライン）Ｃ２６Ｇである 。各々の化合物の細胞毒性は、７２時間連続薬剤投与に従って評価が行われた。 細胞数はＳＲＢアッセイによって決定され、生育阻害パーセントは、コントロー ルと比較して５０％生育阻害を生じる化合物の濃度であり、μＭで与えられたＩ Ｃ５０値として各々の腫瘍株に対して計算された。 結果 ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドおよびゲムシタビン−５’−エライジ ンエステルの細胞毒性活性と比較した、ゲムシタビンそれ自体の細胞毒性活性の ＩＣ５０値（μＭ）を下記の表に示した。ゲムシタビン誘導体の活性は、試験さ れた細胞株におけるゲムシタビンの細胞毒性活性よりさらに高かった。 表 細胞株Ｃ２６−Ａ、Ｃ２６−Ｇ、Ａ２７８０およびＡ６０００におけるＩＣ５ ０値（μＭ）によるゲムシタビン、ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドおよ びゲムシタビン−５’−エライジンエステルの細胞毒性 ＣＥＭ細胞におけるゲムシタビンおよびゲムシタビン−５’−エライジンエス テルの細胞増殖抑制活性は、ヌクレオシド輸送阻害剤であるニトロベンジルチオ イノシン（ＮＢＭＰＲ）もしくはPersantine（Pyridamole）があるのとないのと で測定された。ゲムシタビンのＩＣ₅₀値は、ゲムシタビン−５’−エライジンエ ステルのＩＣ₅₀値よりも２倍高いことが下記の表からわかる。ＮＴ阻害剤を添加 すると、ゲムシタビンのＩＣ₅₀値は１０倍上昇し、一方ゲムシタビン−５’−エ ライジンエステルのＩＣ₅₀値はあまり影響を受けていない（１．３〜１．５増加 ）。”耐性”状況では、好適な誘導体は、母体薬剤よりも１５〜２０倍の効力が ある。 ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドおよびゲムシタビン−５’−エライジ ンエステルの抗腫瘍効果を、一回および繰返し投与の両方で、２種の異なる腫瘍 タイプをもつマウスで生体内（in−vivo）で調査した。 マウスの脾臓内に接種したＣｏ−２６に対するゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジ ンアミドおよびゲムシタビン−５’−エライジンエステルの効果 Balb／ｃメスマウスの脾臓に、０日目、マウス結腸がんＣｏ−２６を接種した 。このモデルでは腫瘍が主に肝臓で発達する。腹腔内の治療は１日目に開始され た。化合物の一回投与はゲムシタビンでの一回投与との比較において試験された 。生理食塩水はコントロールとして用いられた。 死亡した動物の平均生存時間は、試験された化合物では同様の範囲にあった。 ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドは、ゲムシタビン１００ｍｇ／ｋｇと比 べて２５ｍｇ／ｋｇのみの投与で５／８生存し、ゲムシタビン−５’−エライジ ンエステルおよびゲムシタビンより優れていた。 平行試験において、投与は１−１１日間繰り返された。 この試験において、ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドおよび低量投与の ゲムシタビン−５’−エライジンエステルで得られた結果は、低量投与のゲムシ タビンで行われた結果より良好、もしくは同じであった。ゲムシタビン−５’− エライジンエステルの多量投与はわずかな毒性があるが、それはゲムシタビンそ れ自体の多量投与よりは低かった。 マウスにおけるＰ−３８８に対するゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドお よびゲムシタビン−５’−エライジンエステルの効果(１回投与もしくは繰返し 投与) Ｂ６Ｄ２Ｆ１メスマウスに、マウスリンパ性白血病Ｐ３８８細胞を腹腔内移植 した。治療は腹腔内への細胞の移植１日後に開始された。平均生存時間、長時間 生存動物および毒性死亡は、１回投与治療、５日間の繰返し治療および１０日間 の繰返し治療に従い記録された。その結果を下記の表に示した。ゲムシタビン− ５’−エライジンエステルの一回投与治療は、ゲムシタビンの同様の投与と比べ ると測定された生存時間の延長および長時間生存動物に効力があった。 一回投与治療 １−４日間繰返し投与治療 ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドの活性は、１および４ｍｇ／ｋｇ両方 で、長時間生存動物および延長された生存時間によって明確になった。ゲムシタ ビン１５ｍｇ／ｋｇで治療されたコントロールグループにおいて、全ての動物が 毒性で死亡した。 １−１１日間繰返し投与治療 １０日間治療は短時間治療に比べて抗腫瘍活性が増加した。ゲムシタビンの毒 性は、４ｍｇ／ｋｇで６／６の毒性死亡であるので、ｍｇ／ｋｇをベースとした とき高いものであった。長時間生存動物は、ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンア ミドおよびゲムシタビン−５’−エライジンエステルの両方で繰返し治療後に観 察され、ゲムシタビン−Ｎ⁴−エライジンアミドおよびゲムシタビン−５’−エ ライジンエステルの両方ともに、平均生存時間の実質的な増加が観察された。 本発明のゲムシタビンエステルおよびアミドは全身、腸内または腸管外のいず れにも投与できる。 腸内投与の場合、本発明の活性化合物は、軟質もしくは硬質ゼラチン、カプセ ル、錠剤、顆粒、細粒、粉末、糖衣剤、シロップ、懸濁液、もしくは溶液として 提供される。 非経口的に投与される場合、注射液もしくは注入液、懸濁液もしくは乳濁液の ようなゲムシタビンエステルまたはアミドの製剤が適している。 製剤は、製剤業界において当業者によく知られているような不活性、または薬 効学的に活性な添加剤を含むことができる。例えば、錠剤または顆粒は結合剤、 充填材、乳化剤、キャリア物質もしくは希釈剤を含むことができる。液体製剤は 、例えば無菌溶液の状態で提供できる。 カプセルは、活性成分に加え、充填材または濃縮剤を含むことができる。また 、風味改善剤、さらに保存剤、安定剤、水分保持剤、乳化剤、浸透圧を変化させ るための塩、緩衝液、その他の添加剤のような通常用いられる物質を使用するこ とができる。 本発明による製剤の投薬は、患者に対する条件に加え、使用の形態および使用 方法に応じて変化するであろう。一般的に、平均的な成人患者の全身治療に対す る一日投与量は、約０．１−１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましくは１− ４０ｍｇ／ｋｇ／日である。局所の投与の場合、例えば、外用薬薬理学的製剤を ０．１−１０重量％、とくには０．５−５重量％を含むことができる。 もし望むなら、ゲムシタビンエステルもしくはアミドを含む薬理学的製剤は、 トコフェロール、Ｎ−メチルトコフェミン、ブチルヒドロキシアニソール、アス コルビン酸、もしくはブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤を含むことがで きる。 組合せ療法、すなわち本発明のゲムシタビンエステルもしくはアミドの投与が 、外科手術、放射線治療、化学療法等の他の治療と組合せる療法も可能である。 例えば、脳腫瘍の好ましい治療は、全身または局所投与による本発明のゲムシタ ビンエステルもしくはアミドでの治療と外科手術とを組合わせることが考えられ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 サンドボルド、マリット・リラント ノルウェー国、3931 ポルスグルン、シー フェルヴェイエン 31

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）を有するゲムシタビン誘導体： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁₈およびＣ₂₀飽和 およびモノ不飽和アシル基から選択される。ただし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべ て水素ではない） ２．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のうち１つのみがアシル基である請求の範囲第１項に記 載の化合物。 ３．モノアシル置換基は、糖部位の３’−Ｏもしくは５’−Ｏの位置で存在する 請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．モノアシル置換基は、糖部位の５’−Ｏの位置で存在する請求の範囲第３項 に記載の化合物。 ５．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が、オレオイル基、エライドイル基、シス−エイコセノ イル基およびトレンス−エイコセノイル基から選択される請求の範囲第１項ない し第４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６．エライジン酸（５’）−ゲムシタビンエステル。 ７．エライジン酸（Ｎ⁴）−ゲムシタビンアミド。 ８．請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載のゲムシタビンエステ ルまたはアミド、および薬理学的に受け入れられるキャリアまたは賦形剤を含有 する薬理学的組成物。 ９．抗がん剤として使用する請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記 載のゲムシタビンエステルまたはアミド。 １０．抗ウイルス剤として使用する請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１ 項に記載のゲムシタビンエステルまたはアミド。 １１．抗がん活性を有する薬理学的組成物の製造における、請求の範囲第１項な いし第７項のいずれか１項に記載のゲムシタビンエステルまたはアミドの使用。 １２．ゲムシタビンと、式ＦａＸ（式中、Ｆａはモノ不飽和Ｃ₁₈またはＣ₂₀脂肪 酸のアシル基であり、Ｘは脱離基である）とを反応させることを特徴とする請求 の範囲第１項に記載のゲムシタビン誘導体を製造する方法。