TW202227076A - Ｅｒｋ抑制劑用於治療骨髓纖維化之用途 - Google Patents

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賽姆 布爾基奇
漢斯 門森
莎拉 梅耶爾
湯瑪斯 雷迪摩斯基
席夢娜 史蒂瓦拉
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瑞士商諾華公司
瑞士巴塞爾大學
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Abstract

本發明關於ERK抑制劑在治療骨髓纖維化（MF）中之用途。

Description

ERK抑制劑用於治療骨髓纖維化之用途
本發明提供ERK抑制劑用於治療如本文所述之疾病或障礙之用途，或治療如本文所述之疾病或障礙之方法。
本發明提供ERK抑制劑，用於治療骨髓增生性腫瘤（MPN），包括治療骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）和/或真性紅血球增多症（PV）。本發明關於ERK抑制劑用於治療骨髓纖維化（MF）之用途。
本發明提供ERK抑制劑（例如4-(3-胺基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羥基環己基)吡𠯤-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-2-氟苯甲醯胺（化合物A））在治療骨髓增生性腫瘤（MPN），包括治療骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）和/或真性紅血球增多症（PV）中之用途。
本發明提供ERK抑制劑（例如4-(3-胺基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羥基環己基)吡𠯤-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-2-氟苯甲醯胺（化合物A））在治療骨髓增生性腫瘤（MPN），包括治療骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）和/或真性紅血球增多症（PV）中之用途。本發明還提供用於治療MF之藥物組成物，該藥物組成物包含ERK抑制劑和視需要地藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供了在有需要的患者中治療疾病或障礙（特別是骨髓增生性腫瘤（MPN），包括治療骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）和/或真性紅血球增多症（PV））之方法，該方法包括向所述患者投與聯合治療有效量的ERK抑制劑或包含ERK抑制劑的藥物組成物。還提供藥物組成物用於治療疾病或障礙，特別是骨髓增生性腫瘤（MPN），包括治療骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）和/或真性紅血球增多症（PV）之用途。本發明還提供包含EPK抑制劑和其商業包裝的藥物組成物，和該組成物在治療如本文所述之疾病或障礙中之用途。
骨髓增生性腫瘤（MPN）係一組獨特且異質的血液病，其特徵在於成熟骨髓細胞的增生和累積。MPN包括骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）和真性紅血球增多症（PV）。重要的是，MF係費城染色體陰性（即，BCR-ABL1陰性）骨髓增生性腫瘤的最嚴重形式，其患病率估計為每100,000人口2.2例。MF可以表現為新發障礙（如原發性血液惡性腫瘤、原發性骨髓纖維化（PMF））或由先前的骨髓增生性腫瘤，即：PV、PV後MF（PPV-MF）、ET、或ET後MF（PET-MF）演變而來。PV後MF的報告頻率範圍分別為在10年時的4.9%-6%和在15年時的6%-14%，並且ET後MF的報告頻率範圍分別為在10年時的0.8%-4.9%和在15年時的4%-11%（S Cerquozzi和A Tefferi, Blood Cancer Journal [血液癌症雜誌] (2015) 5, e366）。
不管MF係從PV、ET發展而來還是作為原發性障礙而產生，其特徵在於與產生升高水平的幾種炎性細胞介素和促血管生成細胞介素相關的選殖性幹細胞增生，這導致骨髓基質響應，包括不同程度的網狀蛋白和/或膠原蛋白纖維化、骨硬化和血管生成、一定程度的巨核細胞異型性以及周邊血塗片顯示伴有不同程度循環先驅細胞的成白紅血球增多型。異常的骨髓環境導致造血幹細胞釋放進入血液、髓外造血和該等部位的器官腫大。在臨床上，MF的特徵係進行性貧血、白血球減少症或白血球增多症、血小板減少症或血小板增多症以及多器官髓外造血，其中最主要累及脾臟導致大量脾腫大、嚴重的全身症狀、高代謝狀態、惡病質和過早死亡。
大量細胞介素和生長因子受體利用非受體酪胺酸激酶，即Janus激酶（JAK），將細胞外配位基結合傳遞至細胞內響應中。例如，已知促紅血球生成素、血小板生成素和粒細胞單核細胞群落刺激因子通過利用JAK2的受體傳遞訊息。JAK激活許多與增生和存活有關的下游途徑，包括STAT（訊息轉導子和轉錄啟動子），其係重要的潛在轉錄因子家族。
目前已知骨髓纖維化係選殖性幹細胞疾病，其特徵在於分子（ JAK2V617F、 MPLW515L/K）和細胞遺傳學（13q-、20q-）標誌物（Pikman Y, Lee BH, Mercher T等人PLoS Med. [公共科學圖書館-醫學] 2006; 3 (7): e270；Scott LM, Tong W, Levine RL等人N Engl J Med. [新英格蘭醫學雜誌] 2007; 356: 459-468）。已在超過95%的PV患者以及約50%的ET和PMF患者中鑒定了 JAK2V617F突變。此外，在臨床前環境中，動物研究表明，這種突變可以導致MF樣綜合症。該 JAK2V617F突變改變了 JAK2酪胺酸激酶，使其具有組成型活性。因此，紅血球增多症、血小板增多症和白血球增多症可以獨立於生長因子調節而發展。即使在缺乏確認的 JAK2突變的患者中，檢測到的STAT激活也提示JAK活性失調。實際上，無論 JAK2的突變狀態如何，惡性細胞似乎保持其對JAK激活細胞介素和/或生長因子的響應性；因此，它們可能會受益於JAK的抑制。儘管幾種JAK抑制劑（包括盧梭替尼（ruxolitinib）（商品名Jakavi））已獲批用於治療MF，但它們僅在症狀治療中表現出效果。該疾病的進展不會停止，並且最終患者可能過早死亡。
MF患者生存期縮短（中位生存期為6.5年），且生活品質（QoL）大大降低。生存期縮短的促成因素包括白血病轉化和血栓出血性併發症，以及嚴重的貧血（經常需要輸注紅血球（RBC））、脾臟和肝臟有症狀性腫大、實質性的與MF相關的症狀負擔（MF-SB）、和惡病質造成的生活品質下降（Tefferi和Barbui 2019）。
MF之唯一潛在的治療方法係同種異體造血幹細胞移植（ASCT），這對絕大多數患者都不適用。因此，治療選擇仍然主要是姑息治療，目的係控制疾病症狀、併發症和改善患者的生活品質。隨著發現60%的PMF或PET-MF患者和95%的PPV-MF患者存在Janus激酶JAK2基因的V617F突變，MF的治療前景發生了變化，從而觸發了MF分子靶向療法的發展（Cervantes 2014）。在細胞介素和生長因子與其受體結合後，JAK在訊息轉導中起重要作用。JAK的異常激活與惡性細胞增生和存活增加有關（Valentino和Pierre 2006）。JAK激活許多與惡性細胞的增生和存活有關的下游傳訊途徑，包括轉錄因子的訊息轉導子和轉錄啟動子（STAT）家族的成員。
開發了JAK抑制劑以靶向JAK2，從而抑制JAK傳訊。作為此類的所有藥劑，盧梭替尼主要抑制所有MF患者中存在的失調的JAK-STAT傳訊，無論其JAK2突變狀態如何，但對突變的JAK2沒有選擇性，這解釋了其對JAK2陽性和陰性MF的功效。盧梭替尼在減少脾臟大小和控制MF症狀方面非常有效，從而顯著改善了患者的生活品質（Cervantes等人2016）。盧梭替尼係唯一獲得市場授權的JAK抑制劑，作為單一藥劑，可用於治療PMF、PPV-MF或PET-MF的患者以及用於治療對羥基脲耐藥或不耐受的PV患者。盧梭替尼係唯一被批准用於具有脾腫大和/或臨床症狀的MF患者的藥物治療，並且被認為係護理標準（SoC）。儘管盧梭替尼改變了MF患者的治療範式，但尚無明確跡象表明其具有改善疾病的作用（Cervantes 2014），並且與治療相關的貧血通常係預期的不利因素（Naymagon和Mascarenhas 2017，Mead等人2015）。雖然盧梭替尼顯示可改善脾腫大和全身症狀，但並未顯示能改善貧血。
現有的治療選擇JAK後抑制劑在其有效性、耐用性和耐受性方面係有限的。目前正在進行多項努力來改善JAK抑制劑後MF患者的結果，以鑒定新的藥劑或組合，例如靶向細胞代謝和凋亡途徑、細胞週期和免疫療法的藥劑或組合。在醫學上迫切需要找到新的有效的治療選擇以促進MF的治療。因此還需要安全和/或良好耐受的靶向療法。例如，需要幫助克服副作用（例如貧血）的療法，該療法與標準護理（例如使用盧梭替尼的單一療法）相關。
WO/2015/066188描述了ERK 1/2抑制劑（例如化合物A），也稱為裡內特基布（rineterkib），其可用於治療疾病（例如與ERK1和/或ERK2的過度活性相關的癌症）。然而，沒有具體揭露此類ERK1/2抑制劑在治療骨髓增生性腫瘤（例如MF、ET和PV）中之用途。
使用盧梭替尼和幾種ERK抑制劑（例如化合物A和MK-8535）的組合抑制JAK2和ERK1/2抑制了Jak2V617F Ba/F3細胞的增生。用化合物A和JAK2抑制劑的組合治療進行競爭性移植Jak2V617F和野生型BM的小鼠校正了紅血球增多和脾腫大。長期治療能夠誘導殖株減少。在MPLW515L驅動的MPN中，BM纖維化顯著降低，達到JAK2抑制劑單一療法所未見的程度。藉由PV、ET和MF亞群中組合的JAK2/ERK1/2抑制劑量依賴性地抑制了來自JAK2V617F患者的CD34+血液和BM的髓細胞群落形成。發現MPN殖株的適應度降低。
研究發現如下所定義的ERK 1/2抑制劑（例如化合物A）顯著正常化了MF小鼠模型中的脾腫大和紅血球增多症並且降低了增高的血容比。還發現ERK 1/2抑制劑（化合物A）在MF小鼠模型中具有良好的耐受性。
本發明因此提供了新穎的療法，該療法可以向患有MPN（例如MF和/或PV）的患者帶來臨床益處。特別地，本發明可以提供此類患者在貧血和無進展生存期的改善。
本發明因此提供了方法或化合物，用於治療障礙或疾病或用於緩解與本文所述之障礙或疾病相關的一個症狀或多個症狀。
在一個實施方式中，ERK1/2抑制劑選自化合物A（裡內特基布）、BVD-523（烏利替尼（ulixertinib））、GDC-0994、KO-947、Vtx-11e、SCH-772984、MK2853、LY3214996、BVD-523、SCH-722984、LY3214996、SCH-900353、AEZS-140、AEZS-131、AEZS-136、RG-7842、CC-90003、KIN-4050及其組合。
在一個實施方式中，ERK1/2抑制劑係化合物A（裡內特基布）、BVD-523（烏利替尼）、SCH-772984、MK2853、SCH-722984或DEL22379。
在一個實施方式中，ERK1/2抑制劑係化合物A（裡內特基布）、SCH-772984、MK2853或SCH-722984。
本發明因此提供了用於治療骨髓纖維化之藥物。本發明基於發明人之令人驚訝的發現，即ERK1/2抑制劑可用於治療患者的骨髓纖維化。
在一個實施方式中，ERK1/2抑制劑係具有式 (I) 之結構之化合物
Figure 02_image001
(I)，
4-(3-胺基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羥基環己基)吡𠯤-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-2-氟苯甲醯胺（「化合物A」）或其藥學上可接受的鹽，例如其鹽酸鹽。
下面描述本文中使用的某些術語。使用標準命名法描述本發明之化合物或生物劑。除非另外限定，否則本文使用的所有技術術語和科學術語均具有與本發明所屬領域的技術者通常理解的相同的含義。
如本文所用，術語「JAK抑制劑」係指選擇性地靶向、降低或抑制JAK的至少一種活性的化合物。
如本文所用，術語「JAK1/2抑制劑」係指選擇性地靶向、降低或抑制JAK 1和JAK 2酪胺酸激酶的化合物。
如本文所用，術語「ERK抑制劑」係指抑制細胞外訊息調節激酶（ERK）的化合物。
如本文所用，術語「ERK 1/2抑制劑」係指抑制ERK1和/或ERK2激酶的化合物。
術語「藥物組成物」在本文中被定義為係指含有至少一種待投與於患者（例如哺乳動物或人）的治療劑的混合物或溶液，以預防或治療影響該哺乳動物的特定疾病或病症。
如本文所用，術語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷之範圍內適合用於與溫血動物（例如，哺乳動物或人）的組織相接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應和其他問題併發症，並且與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、生物劑（例如抗體）、材料、組成物和/或劑型。
如本文所用，術語「固定劑量」和「單一配製物」係指配製的單一載體或媒介物或劑型，以向患者遞送一定量的兩種治療劑，該量對於癌症的治療或預防具有聯合治療有效性。單一媒介物被設計為遞送一定量的藥劑連同任何藥學上可接受的載體或賦形劑。在一些實施方式中，媒介物係片劑、膠囊劑、丸劑或貼劑。在其他實施方式中，媒介物係溶液或懸浮液。
「口服劑型」包括開處方或意欲用於口服投與的單位劑型。
如本文所用，術語「治療（treating或treatment）」包含解除、減輕或緩解患者的至少一種症狀或者實現疾病進展延遲的治療。例如，治療可為減弱障礙的一種或幾種症狀或者完全根除障礙（例如癌症）。在本揭露之含義範圍內，術語「治療」還表示阻止、延遲發作（即在疾病的臨床表現之前的時間段）和/或降低疾病發展或疾病惡化的風險。術語「保護」在本文中用於表示阻止、延遲或治療，或者視情況而定既阻止、延遲又治療患者（例如哺乳動物或人）體內疾病的發展、持續或惡化。如本文所用，術語「預防」，包括預防與所預防的狀態、疾病或障礙相關聯，或者由所預防的狀態、疾病或障礙引起的至少一種症狀。
如本文所用，術語「治療」包括脾腫大的治療、肝腫大的治療、血小板減少症的治療、嗜中性白血球減少症的治療、貧血的治療、與MF相關的骨髓纖維化的治療、和與MPN相關的症狀或與骨髓纖維化相關的全身症狀之治療。
治療劑的術語「藥學有效量」、「治療有效量」或「臨床有效量」係足以提供超過用該治療劑治療的障礙的臨床可觀察的體征和症狀的基線的、可觀察的或臨床上顯著改善的量。
除非另外指明，否則術語「包含」和「包括」在本文中以其開放式和非限制性的含義使用。
除非本文另外指明或明顯與上下文矛盾，否則在描述本發明之上下文中（尤其是在以下請求項的上下文中），術語「一個/一種（a）」和「一個/一種（an）」和「該（the）」以及類似的指示詞應當被解釋為涵蓋單數和複數這兩者。當將複數形式用於化合物、生物劑、鹽等時，這也意指單一化合物、鹽等。
術語「約」或「大約」係由相關主題領域的技術者普遍理解，但是在某些情況下，其含義係在給定值或範圍的20%之內、10%之內或5%之內。可替代地，特別是在生物系統中，術語「約」意指在給定值的約對數（即，數量級）以內或在給定值的兩倍以內。
特別地，當劑量被提及為「約」特定值，或特定值（即該特定值前無術語「約」）時，其旨在包括在指定值 ± 10%或 ± 5%附近的範圍。按照本領域的慣例，劑量係指游離形式的治療劑之量。例如，當提及100 mg化合物A的劑量，並且化合物A以其鹽酸鹽使用時，所用治療劑的量相當於100 mg游離形式的化合物A。
在一個實施方式中，ERK1/2抑制劑選自化合物A（裡內特基布）、BVD-523（烏利替尼（ulixertinib））、GDC-0994、KO-947、Vtx-11e、SCH-772984、MK2853、LY3214996、BVD-523、SCH-722984、LY3214996、SCH-900353、AEZS-140、AEZS-131、AEZS-136、RG-7842、CC-90003、KIN-4050及其組合。
在一個實施方式中，ERK1/2抑制劑係化合物A（裡內特基布）、BVD-523（烏利替尼）、SCH-772984、MK2853、SCH-722984或DEL22379。
在一個實施方式中，ERK1/2抑制劑係化合物A（裡內特基布）、SCH-772984、MK2853或SCH-722984。
在一個較佳的實施方式中，ERK1/2抑制劑係化合物A，該化合物A係4-(3-胺基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羥基環己基)吡𠯤-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-2-氟苯甲醯胺：
Figure 02_image001
。
此化合物係ERK 1和ERK 2的抑制劑。揭露了化合物，並且其製備描述於公開的PCT專利申請WO 2015/066188（如實例184）中，將該文獻藉由援引併入本文。此化合物也稱為裡內特基布。在一些實施方式中，將此化合物以其鹽酸鹽使用。
本文中對「化合物A」的任何提及意指包括對化合物A或其藥學上可接受的鹽（例如其鹽酸鹽）的提及，除非上下文另外明確指出。
本發明提供ERK抑制劑及其組合之用途，及其在治療如本文所述之疾病或障礙中之用途，或治療如本文所述之疾病或障礙之方法。
在一個實施方式中，可以在本發明實施方式中使用的ERK抑制劑係BVD-523，也稱為烏利替尼，其係(S)-4-(5-氯-2-(異丙基胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥基乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺：
Figure 02_image005
BVD-523。
示例性JAK抑制劑包括但不限於盧梭替尼（Jakafi®）；托法替布（tofacitinib）（CP690550）；阿昔替尼（axitinib）（AG013736，CAS 319460-85-0）；5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺（AZD1480，CAS 935666-88-9）；(9E)-15-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]-7,12,26-三氧雜-19,21,24-三氮雜四環[18.3.1.12,5.114,18]-二十六烷-1(24),2,4,9,14,16,18(25),20,22-壬烯（SB-1578，CAS 937273-04-6）；莫羅替尼（momelotinib）（CYT 387）；巴瑞替尼（baricitinib）（INCB-028050或LY-3009104）；帕利替尼（pacritinib）（SB1518）；(16E)-14-甲基-20-氧雜-5,7,14,27-四氮雜四環[19.3.1.12,6.18,12]二十七烷-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-十烯（SB 1317）；岡多替尼（gandotinib）（LY 2784544）；和N,N-環丙基-4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-6-乙基-1,6-二氫-1-甲基-咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-甲醯胺（BMS 911543）。
如本文所用，「盧梭替尼」係JAK1/JAK2抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙烷腈，也稱為3(R)-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，其具有下式：
Figure 02_image007
其可以例如按照WO 2007/070514中所描述地製備，將該文獻藉由援引併入本文。如本文所用，「盧梭替尼」係指游離形式，並且任何提及「其藥學上可接受的鹽」係指「其藥學上可接受的酸加成鹽」，特別是磷酸盧梭替尼，其可以例如按照WO 2008/157208中所描述地製備，將該文獻藉由援引併入本文。盧梭替尼以商品名Jakafi®/Jakavi®獲批用於治療中度至高危骨髓纖維化。
如本文所用，「盧梭替尼」也旨在表示盧梭替尼或其藥學上可接受的鹽（例如其磷酸鹽），除非上下文另外明確指出。 骨髓增生性腫瘤（ MPN ）和骨髓纖維化的治療
骨髓增生性腫瘤（MPN）係造血幹細胞障礙，其特徵在於成熟的骨髓血細胞的過度輸出和轉變為急性髓性白血病的固有風險。MPN亞型包括：真性紅血球增多症（PV）原發性伴紅血球增多（polyglobulia）、原發性血小板過多症（ET）伴血小板增多、和骨髓纖維化（MF）伴最初的細胞豐富期、隨後的進行性骨髓（BM）纖維化和血細胞減少。所有該等MPN亞群的共同特徵係失調的JAK2傳訊3，其被JAK2中的體細胞突變、血小板生成素受體MPL或其穩定分子伴侶鈣網伴護蛋白(CALR)4組成性激活。
在整個說明書中，對骨髓增生性腫瘤（MPN）的治療的提及因此也旨在包括選自以下的疾病或障礙：骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）、真性紅血球增多症（PV）及其組合。例如，術語「治療」包括真性紅血球增多症（PV）原發性伴紅血球增多、原發性血小板過多症（ET）伴血小板增多、和骨髓纖維化（MF）伴最初的細胞豐富期、隨後的進行性骨髓（BM）纖維化和血細胞減少的治療。
在一個方面，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於治療骨髓增生性腫瘤（MPN）。
在一個方面，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於治療 (i) 骨髓纖維化（MF），(ii) 原發性血小板過多症（ET）或 (iii) 真性紅血球增多症（PV）。
骨髓纖維化包含原發性骨髓纖維化（PMF）、原發性血小板過多症後骨髓纖維化（PET-MF）和真性紅血球增多症後骨髓纖維化（PPV-MF）。本文提及的術語「骨髓纖維化」包括選自以下的任何一種障礙：原發性骨髓纖維化（PMF）、原發性血小板過多症後骨髓纖維化（PET-MF）和真性紅血球增多症後骨髓纖維化（PPV-MF）。適當地，骨髓纖維化係PMF。
在一個方面，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於治療費城染色體陰性骨髓增生性腫瘤。
在另一個方面，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於治療真性紅血球增多症（PV）。
在一個另外的方面，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於在治療患者的骨髓纖維化（MF）中使用。可替代地，在一個方面，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於在生產治療患者的骨髓纖維化（MF）的藥物中使用。可替代地，在一個方面，本發明提供了治療患者的骨髓纖維化（MF）之方法，該方法包括以下步驟：向所述患者投與治療有效量的ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽。
如本文所用，術語「原發性骨髓纖維化」（PMF）參考「世界衛生組織（WHO）對髓樣腫瘤和急性白血病的分類—2016年修訂版」而定義，如Blood [血液], 2016, 127: 2391-2405所公開。原發性骨髓纖維化涵蓋纖維化前/早期原發性骨髓纖維化（prePMF）和顯性原發性骨髓纖維化（顯性PMF）。根據2016年WHO對prePMF的分類，診斷prePMF需要符合以下表A中的3個主要標準和至少1個次要標準： [ 表 A]：prePMF的診斷標準
主要標準（ prePMF ）
1. 巨核細胞增生和異型性，無 ＞ 1級網狀蛋白纖維化，伴有年齡調整後BM細胞結構增加、粒細胞增生和紅血球生成減少
2. 不符合WHO關於 BCR-ABL1 +CML、PV、ET、骨髓發育不良症候群或其他髓樣腫瘤的標準
3. 存在 JAK2、 CALR或 MPL突變或在不存在該等突變；存在另一種選殖標誌物（例如， ASXL1 、 EZH2 、 TET2 、 IDH1/IDH2 、 SRSF2 、 SF3B1）有助於確定該疾病的選殖性質；或不存在輕微反應性骨髓（BM）網狀蛋白纖維化（感染繼發的輕微（1級）網狀蛋白纖維化、自體免疫性障礙或其他慢性炎性病症、毛細胞白血病或其他淋巴樣腫瘤、轉移性惡性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓病）
次要標準（ prePMF ）
在2次連續測定中確認至少存在以下中的1項：
a. 非歸因於共存病症的貧血
b. 白血球增多 ≥ 11*10 9/L
c. 可觸知的脾腫大
d. LDH增加至高於機構參考範圍的正常上限
根據2016年WHO對顯性PMF的分類，診斷顯性PMF要求符合以下表B中的3個主要標準和至少1個次要標準： [ 表 B]：顯性PMF的診斷標準
主要標準（顯性 PMF ）
1. 存在巨核細胞增生和異型性，伴有2級或3級網狀蛋白和/或膠原蛋白纖維化
2. 不符合WHO關於ET、PV、 BCR-ABL1 +CML、骨髓發育不良症候群或其他髓樣腫瘤的標準
3. 存在 JAK2、 CALR或 MPL突變或在不存在該等突變；存在另一種選殖標誌物（例如， ASXL1 、 EZH2 、 TET2 、 IDH1/IDH2 、 SRSF2 、 SF3B1）；或不存在反應性骨髓纖維化（感染繼發的BM纖維化、自體免疫性障礙或其他慢性炎性病症、毛細胞白血病或其他淋巴樣腫瘤、轉移性惡性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓病）
次要標準（顯性 PMF ）
在2次連續測定中確認至少存在以下中的1項：
a. 非歸因於共存病症的貧血
b. 白血球增多 ≥ 11*10 9/L
c. 可觸知的脾腫大
d. LDH增加至高於機構參考範圍的正常上限
e. 成白紅血球增多
如本文所用，術語「骨髓纖維化」係指根據2005年歐洲共識分級系統（European consensus grading system）（Thiele等人, Haematologica [血液學], 2005, 90 (8), 1128-1132，特別是其中第1130頁的表3和圖1中所定義的）分級的骨髓纖維化，例如： -   「0級纖維化」：散發線性網狀蛋白，沒有與正常骨髓相應的交叉點（intersections/cross-overs）； -   「1級纖維化」：網狀蛋白的疏鬆網路，具有許多交叉點，特別是在血管周圍區域； -   「2級纖維化」：網狀蛋白的彌漫性和密集性增加，具有大量交叉點，偶伴有局灶性膠原束和/或局灶性骨硬化； -   「3級纖維化」：網狀蛋白的彌漫性和密集性增加，與粗膠原束具有大量交叉點，通常與顯著的骨硬化有關； 其中，根據骨髓活檢標本評估進行分級（即，纖維密度和品質的分級）。
如本文所用，術語「原發性血小板過多症」（ET）參照「世界衛生組織（WHO）對髓樣腫瘤和急性白血病的分類—2016年修訂版」而定義，如Blood [血液], 2016, 127: 2391-2405所公開。如本文所用，術語「原發性血小板過多症後骨髓纖維化」（PET-MF）係指繼發於ET的MF（即，隨ET的進展而產生的MF），其中ET如上文所定義。根據IWG-MRT標準（Barosi G等人, Leukemia [白血病] (2008) 22, 437-438），診斷原發性血小板過多症後骨髓纖維化的標準為： [ 表 C] :原發性血小板過多症後骨髓纖維化的診斷標準
必要標準：
1. WHO標準定義的先前診斷為原發性血小板過多症的文件記載
2. 2-3級骨髓纖維化
其他標準（兩項係必需的）：
1. 貧血並且比基線血紅素水平降低 ≥ 2 mg/ml
2. 成白紅血球增多的周邊血圖像
3. 脾腫大增加定義為可觸知的脾腫大增加 ≥ 5 cm（脾尖距左肋緣的距離）或新發可觸知的脾腫大
4. 乳酸脫氫酶（LDH）升高（高於參考水平）
5. 出現 ≥ 1的三種全身症狀：6個月內體重減輕 ＞ 10%、盜汗、不明原因的發燒（＞ 37.5°C）
如本文所用，術語「真性紅血球增多症」（PV）參考「世界衛生組織（WHO）髓樣腫瘤和急性白血病的分類—2016年修訂版」而定義，如Blood [血液], 2016, 127: 2391-2405所公開。如本文所用，術語「紅血球增多症後骨髓纖維化」（PPV-MF）係指繼發於PV的MF（即，隨PV的進展而產生的MF）。根據IWG-MRT標準（Barosi G等人, Leukemia [白血病] (2008) 22, 437-438），診斷紅血球增多症後骨髓纖維化的標準為： [ 表 D] ：紅血球增多症後骨髓纖維化的診斷標準
必要標準：
1. WHO標準所定義的先前診斷為真性紅血球增多症的文件記載
2. 2-3級骨髓纖維化（以0-3量度）
其他標準（兩項係必需的）：
1. 貧血或對針對紅血球增多的靜脈切開術（沒有細胞減滅療法）或細胞減滅術治療的需求的持續喪失
2. 成白紅血球增多的周邊血圖像
3. 脾腫大增加定義為可觸知的脾腫大增加 ≥ 5 cm（脾尖距左肋緣的距離）或新發可觸知的脾腫大
4. 出現 ≥ 1的三種全身症狀：6個月內體重減輕 ＞ 10%、盜汗、不明原因的發燒（＞ 37.5°C）
如本文所用，本文使用了由國際工作組-骨髓增生性腫瘤研究和治療（IWG-MRT）和歐洲白血病網（ELN）對MF的響應標準所定義的以下響應標準（Tefferi等人, Blood [血液] 2013 122: 1395-1398，其藉由引用以其全文併入）： [ 表 E] ：國際工作組-骨髓增生性腫瘤研究和治療（IWG-MRT）和歐洲白血病網（ELN）對骨髓纖維化的響應標準
響應類別 必要標準（對於所有響應類別，受益必須持續 ≥ 12 週才能有資格作為響應）
完全響應（CR） 骨髓： * 年齡調整後的正常細胞結構；＜ 5%胚細胞；≤ 1級MF † ，以及
周邊血：血紅素 ≥ 100 g/L且 ＜ UNL；嗜中性球計數 ≥ 1 × 10 9/L且 ＜ UNL；
血小板計數 ≥ 100 × 10 9/L且 ＜ UNL；＜ 2%未成熟的骨髓細胞 ‡ ，以及
臨床：解決疾病症狀；脾臟和肝臟不可觸知；沒有EMH的證據
部分響應（PR） 周邊血：血紅素 ≥ 100 g/L且 ＜ UNL；嗜中性球計數 ≥ 1 × 10 9/L且 ＜ UNL；血小板計數 ≥ 100 × 10 9/L且 ＜ UNL；＜ 2%未成熟的骨髓細胞 ‡ ，以及
臨床：解決疾病症狀；脾臟和肝臟不可觸知；沒有EMH的證據，或者
骨髓： * 年齡調整後的正常細胞結構；＜ 5%胚細胞；≤ 1級MF † ，以及周邊血：血紅素 ≥ 85但 ＜ 100 g/L且 ＜ UNL；嗜中性球計數 ≥ 1 × 10 9/L且 ＜ UNL；血小板計數 ≥ 50，但 ＜ 100 × 10 9/L且 ＜ UNL；＜ 2%未成熟的骨髓細胞 ‡ ，以及
臨床：解決疾病症狀；脾臟和肝臟不可觸知；沒有EMH的證據
臨床改善（CI） 實現貧血響應、脾臟響應或症狀響應，而無進行性疾病或貧血、血小板減少症或嗜中性白血球減少症的嚴重程度的增加 §
貧血響應 非輸血依賴性患者：血紅素水平升高 ≥ 20 g/L ||
輸血依賴性患者：變為非輸血依賴性
脾臟響應 # 在LCM下方5-10 cm處可觸知的基線脾腫大變為不可觸知 ∗∗ ，或
在LCM下方 ＞ 10 cm處可觸知的基線脾腫大減少 ≥ 50% ∗∗
在LCM下方 ＜ 5 cm處可觸知的基線脾腫大沒有資格進行脾臟響應
脾臟響應需要藉由MRI或電腦斷層掃描進行確認，顯示脾臟體積縮小 ≥ 35%
症狀響應 MPN-SAF TSS減少 ≥ 50% ††
•   EMH，髓外造血（沒有EMH證據表明不存在經病理學或影像學研究驗證的非肝脾EMH）；LCM，左肋緣；UNL，正常上限。 •   *基線和治療後的骨髓載玻片應藉由中央檢查方法進行一次解讀。 •   †MF分級根據歐洲分類而進行：Thiele等人European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity. [歐洲關於骨髓纖維化分級和評估細胞結構的共識] Haematologica. [血液學] 2005; 90: 1128。 •   ‡未成熟的骨髓細胞構成胚細胞+前髓細胞+髓細胞+後髓細胞+有核紅血球。在脾切除的患者中，允許 ＜ 5%的未成熟骨髓細胞。 •   §貧血嚴重程度的增加構成了新的輸血依賴的發生，或者與持續至少12週的治療前基線相比，血紅素水平降低 ≥ 20 g/L。血小板減少症或嗜中性白血球減少症的嚴重程度的增加定義為根據不良事件通用術語標準（CTCAE）4.0版，與治療前基線相比，血小板計數或絕對嗜中性球計數下降2級。此外，分配給CI需要最低血小板計數 ≥ 25 000 × 10(9)/L且絕對嗜中性球計數 ≥ 0.5 × 10(9)/L。 •   ||僅適用於基線血紅素 ＜ 100 g/L的患者。對於在開始治療時未達到嚴格的輸血依賴性標準但在前一個月內已接受輸血的患者，應將輸血前血紅素水平用作基線。 •   ¶輸血依賴性定義為在開始治療前的12週內，至少有6個單位的濃集紅血球（PRBC）輸血，血紅素水平 ＜ 85 g/L，且無出血或治療誘發的貧血。此外，最近一次輸血經歷必須在開始治療前的28天內發生。輸血依賴性患者的響應需要在治療階段的任何連續「起伏」12週間隔內均不得進行任何PRBC輸血，且血紅素水平應 ≥ 85 g/L。 •   #在脾切除的患者中，可觸知的肝腫大被相同的測量策略所取代。 •   ∗∗必須藉由影像學研究證實脾臟或肝臟響應，其中需要脾臟體積減少 ≥ 35%，如藉由MRI或CT所評估的。此外，無論體格檢查報告如何，藉由MRI或CT評估的脾臟或肝臟體積減少 ≥ 35%構成響應。 •   ††藉由MPN-SAF TSS評估症狀。MPN-SAF TSS由患者自己評估，包括疲勞、注意力集中、提早飽食感、不活動、盜汗、發癢、骨痛、腹部不適、體重減輕和發燒。各項的得分從0（不存在/盡可能好）至10（可想像的最差/盡可能差）。MPN-SAF TSS係所有個體得分的總和（0-100量度）。症狀響應要求MPN-SAF TSS降低 ≥ 50%。 •
在一個實施方式中，本發明提供了ERK1/2抑制劑（適當地是化合物A），用於治療骨髓纖維化、特別是原發性MF，其中患者實現了根據表E中的標準的對治療的完全響應。
在一個實施方式中，本發明提供了ERK1/2抑制劑（適當地是化合物A），用於治療骨髓纖維化、特別是原發性MF，其中患者實現了根據表E中的標準的對治療的部分響應。
在患者中，骨髓纖維化通常引起由於疾病轉變為急性白血病而造成的生存期縮短，引起無急性轉變的進展、心血管併發症或血栓形成、感染或閘脈高壓。本發明之目的之一係改善骨髓纖維化患者的中位生存期。
如本文所用，術語「中位生存時間」係指根據本發明之診斷時間或距開始治療時間的時間，與接受最佳可用治療的患者相比或與接受安慰劑的患者相比，診斷有該疾病的患者組中的半數患者仍存活，並且其中患者屬於相同的骨髓纖維化風險群體，例如，如Gangat等人（J Clin Oncol. [臨床腫瘤學雜誌] 2011年2月1日; 29 (4): 392-397，其藉由援引以其全文併入本文）所述。
因此，在一個實施方式中，本發明提供了ERK1/2抑制劑（適當地是化合物A），用於治療骨髓纖維化、特別是原發性MF，其中高風險MF患者組的中位生存時間增加至少3個月，或中風險MF患者組的中位生存時間增加至少6個月、較佳的為至少12個月。
本發明之化合物和方法可以用於治療如本文所述之患者。
如本文所用，術語「患者」係指人類。在某些實施方式中，人患者需要治療特定病症或疾病。本文所述之化合物適用於治療患有可藉由調節（例如，增強或抑制）免疫響應來治療的障礙的人患者。
患者可能係患有骨髓增生性腫瘤（MPN）例如骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）和/或真性紅血球增多症（PV）的患者。例如，患者可能患有PMF、PPV-MF、或PET-MF。
在某些實施方式中，患者（例如成年患者）患有PMF、PPV-MF、或PET-MF。
在某些實施方式中，患者係患有PMF、PPV- MF或PET-MF的患者以及，此外在基線時展現出選自以下的一或多個、或全部特徵：(a) Hb ＜ 11 g/dL（≤ 6.8 mmol/L）；(b) 用JAK抑制劑（例如盧梭替尼）治療係有響應的和/或穩定的，以及 (c) 表現出具有脾臟體積 ≥ 450 cm 3的可測量的脾腫大。
在某些實施方式中，人患者患有如本文所述之障礙，例如，骨髓增生性腫瘤（MPN）（例如骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）和/或真性紅血球增多症（PV）），對用JAK抑制劑（例如盧梭替尼）治療係有響應的和/或穩定的，並且需要另外的治療選擇。在某些實施方式中，人患者的血紅素水平低於10 g/dL，具有確診的PMF、PPV-MF或PET-MF，可觸知的脾臟距離左肋緣（LCM）至少5 cm和/或每次MRI或CT掃描的增大的脾臟體積為至少450 cm3，而JAK抑制劑療法（例如盧梭替尼）不適合、無響應和/或不穩定，因此需要額外的治療選擇。在某些實施方式中，患有PMF、PPV-MF或PET-MF以及接受本文所述之化合物治療的人患者血紅素自基線改善 ≥ 2.0 g/dL或 ≥ 1.5 g/dL、脾臟大小停滯和/或改善、和/或骨髓纖維化自基線改善 ≥ 1級。
表現「對用JAK抑制劑（例如盧梭替尼）的治療係有響應的和/或穩定的」意指，例如接受盧梭替尼療法持續例如至少12週的時間段，其中在治療的第一劑量之前盧梭替尼劑量（例如5-25 mg BID範圍內）持續前 ≥ 4週不變。還意指，這樣的患者接受盧梭替尼療法持續例如至少24週的時間段，其中在治療的第一劑量之前盧梭替尼劑量（例如5-25 mg BID範圍內）持續前 ≥ 8週不變。
如本文所用，術語「治療（treat/treating/treatment）」或「療法（therapy）」意指獲得有益或所希望的結果，例如臨床結果。有益或所希望的結果可以包括但不限於緩解如本文所定義的一或多種症狀。治療的一方面係，例如，所述治療應對患者產生最小不良反應，例如，使用的藥劑應具有較高的安全性水平，例如，未產生先前已知療法的副作用。如本文所用，例如，關於病症的症狀，術語「緩解」係指減輕患者中的病症的症狀的頻率和幅度中的至少一個。
如本文所用，術語「新診斷的」係指對障礙（例如，骨髓纖維化）的診斷，並且所述患者尚未接受任何針對該障礙的治療。在一個實施方式中，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於治療新診斷的骨髓纖維化患者。
如本文所用，術語「三陰性骨髓纖維化患者」係指缺乏JAK2、CALR和MPL突變的患者。在一個實施方式中，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於治療三陰性骨髓纖維化患者。
如本文所用，術語「最佳可用療法」係指2018年3月之前或2020年10月之前獲批用於以單一療法治療PMF、PET-MF或PPV-MF的任何市售藥劑。示例性藥劑包括但不限於JAK抑制劑（例如盧梭替尼或其藥學上可接受的鹽）、抗腫瘤劑（例如，羥基脲、阿那格雷（anagrelide））、糖皮質素（例如，強體松/普賴蘇濃、甲潑尼龍）、抗貧血製劑（例如，依泊汀-α（epoetin-alpha））、免疫調節劑（例如，沙利多邁、來那度胺）、嘌呤類似物（例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤）、抗促性腺激素（例如，達那唑（danazol））、干擾素（例如，PEG-干擾素-α2a、干擾素-α）、氮芥類似物（例如，黴法蘭）、嘧啶類似物（例如，阿糖胞苷（cytarabine））。
如本文所用，術語「脾腫大」係指可觸知地腫大的脾臟（例如，脾臟在左肋緣以下 ≥ 5 cm處是可觸的）或藉由影像學檢查（例如，電腦斷層掃描（CT）掃描、MRI、X射線或超音波）檢測到的腫大的脾臟，其中，術語「腫大的脾臟」係指大小比正常的大的脾臟（例如，中位正常脾臟體積為200 cm 3）。
如本文所用，術語「脾腫大的治療」係指「脾腫大的改善」，其意指脾腫大降低，例如，脾臟體積的減少，如表E中國際工作組-骨髓增生性腫瘤研究和治療（IWG-MRT）以及歐洲白血病網（ELN）對MF的響應標準所定義。在一個實施方式中，本發明可以提供ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓纖維化、特別是用於治療與骨髓纖維化相關的脾腫大的用途，產生例如，如藉由磁共振造影（MRI）或電腦斷層掃描（CT）從治療前基線至例如第24週或第48週所測量的，脾臟體積減少 ≥ 20%、≥ 25%、≥ 30%或 ≥ 35%。
如本文所用，術語「肝腫大」係指可觸知地增大的肝臟或藉由影像學檢查（例如，電腦斷層掃描（CT）掃描）檢測到的增大的肝臟，其中，術語「增大的肝臟」係指大小比正常的大的肝臟（例如，中位正常肝臟體積為1500 cm 3）。
如本文所用，術語「肝腫大的治療」係指「肝腫大的改善」，其意指肝腫大降低，例如，肝腫大的減少，如根據前表中國際工作組-骨髓增生性腫瘤研究和治療（IWG-MRT）以及歐洲白血病網（ELN）對MF的響應標準所定義。因此，在一個實施方式中，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓纖維化、特別是用於治療與骨髓纖維化相關的肝腫大的用途，產生例如，如藉由磁共振造影（MRI）或電腦斷層掃描（CT）從治療前基線至例如第24週或第48週所測量的，肝臟體積減少 ≥ 20%、≥ 25%、≥ 30%或 ≥ 35%。
如本文所用，術語「血小板減少症」係指在血液標本實驗室檢測中低於正常或低於150,000/ml的血小板計數。如本文所用，術語「血小板減少症的嚴重程度」係指例如根據CTCAE（4.03版）的特定1-4級血小板減少症。
如本文所用，術語「血小板減少症的治療」係指與治療前的情況相比或與最佳可用療法或安慰劑對照相比，「穩定血小板減少症」或「改善血小板減少症」。術語「穩定血小板減少症」係指例如防止血小板減少症的嚴重程度增加，即血小板計數保持穩定。術語「改善血小板減少症」係指緩解血小板減少症的嚴重程度，即增加血小板計數。在一個實施方式中，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於治療骨髓纖維化、特別是用於治療與骨髓纖維化相關的血小板減少症，產生從治療前基線至例如第24週或第48週穩定血小板減少症或改善血小板減少症。
如本文所用，術語「嗜中性白血球減少症」係指血液標本實驗室檢測中低於正常值或低於1500 ml的絕對嗜中性球計數（ANC）。如本文所用，術語「嗜中性白血球減少症的嚴重程度」係指例如根據CTCAE（4.03版）的特定1-4級嗜中性白血球減少症。
如本文所用，術語「嗜中性白血球減少症的治療」係指例如與治療前情況相比或與最佳可用療法或安慰劑對照相比，「穩定嗜中性白血球減少症」或「改善嗜中性白血球減少症」。術語「穩定嗜中性白血球減少症」係指例如防止嗜中性白血球減少症的嚴重程度增加。術語「改善嗜中性白血球減少症」係指例如嗜中性白血球減少症的嚴重程度降低。在一個實施方式中，本發明提供了ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽，用於治療骨髓纖維化、特別是用於治療與骨髓纖維化相關的嗜中性白血球減少症，產生從治療前基線至例如治療的第24週或第48週穩定嗜中性白血球減少症或改善嗜中性白血球減少症。
如本文所用，術語「貧血」係指在血液標本實驗室檢測中，男性的血紅素水平小於13.5克/100 ml，女性的血紅素水平小於12.0克/100 ml。如本文所用，術語「貧血的嚴重程度」係指例如根據CTCAE（4.03版）的特定1-4級貧血。
如本文所用，術語「貧血治療」係指例如與治療前情況相比或與最佳可用療法或安慰劑對照相比，「穩定貧血」或「改善貧血」。術語「穩定貧血」係指例如防止貧血嚴重程度增加（例如，防止「非輸血依賴性」患者變為「輸血依賴性」患者，或防止2級貧血變為3級貧血）。術語「改善貧血」係指貧血的嚴重程度降低或血紅素水平提高。在一個實施方式中，本發明可以提供ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓纖維化、特別是用於治療與骨髓纖維化相關的貧血的用途，產生從治療前基線至例如第24週或第48週穩定貧血或改善貧血。
如本文所用，術語「與MF相關的骨髓纖維化的治療」係指例如與治療前情況相比或與最佳可用療法或安慰劑對照相比，「穩定骨髓纖維化」或「改善骨髓纖維化」。術語「穩定骨髓纖維化」係指例如防止骨髓纖維化的嚴重程度增加。根據2005年歐洲共識分級系統，術語「改善骨髓纖維化」係指例如相較於治療前基線，骨髓纖維化的嚴重程度降低。在一個實施方式中，本發明可以提供ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓纖維化、特別是用於治療與MF相關的骨髓纖維化的用途，產生從治療前基線至例如治療的第24週或第48週穩定骨髓纖維化或改善骨髓纖維化。
如本文所用，術語「與骨髓纖維化相關的全身症狀」係指常見的使人衰弱的慢性骨髓纖維化症狀，例如發燒、搔癢（即發癢）、腹痛/不適、體重減輕、疲勞、不活動、提早飽食感、盜汗或骨痛；例如，如Mughal等人（Int J Gen Med. [國際普通醫學雜誌] 2014年1月29日; 7: 89-101）所描述的。
如本文所用，術語「與骨髓纖維化相關的全身症狀的治療」係指例如與治療前情況相比或與最佳可用療法或安慰劑對照相比，「與骨髓纖維化相關的全身症狀的改善」，例如，如藉由修正的骨髓纖維化症狀評估表2.0版日誌（修正的MFSAF v2.0）所測量的總症狀得分降低（Cancer [癌症] 2011; 117: 4869-77；N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌] 2012; 366: 799-807，其全部內容藉由援引併入本文）。在一個實施方式中，本發明可以提供ERK1/2抑制劑（例如化合物A）或其藥學上可接受的鹽用於治療骨髓纖維化、特別是用於治療與骨髓纖維化相關的全身症狀的用途，產生從治療前基線至例如治療的第24週或第48週的與骨髓纖維化相關的全身症狀的改善。
在本發明之任何用途的另一實施方式中，與MF相關的一或多個全身症狀得以緩解（例如，藉由消除或降低強度、持續時間或頻率）。在一個實施方式中，如藉由修正的MFSAF v2.0從治療前基線至例如第24週或第48週所評估的，全身症狀減輕為至少 ≥ 20%、至少 ≥ 30%、至少 ≥ 40%或至少 ≥ 50%。
在本發明之任何用途的一個實施方式中，ERK1/2抑制劑（適當地是化合物A）在脾切除術或放療（例如脾輻照）之後或之前投與。 單一療法
在一個方面，本發明提供用於治療MF的ERK1/2抑制劑（適當地是化合物A）。
在一個方面，本發明提供化合物A或其藥學上可接受的鹽，用於治療骨髓纖維化，其中化合物A或其藥學上可接受的鹽以治療有效量投與。
術語「治療有效量」係指將引發研究人員或臨床醫生正在尋求的組織、系統或動物（包括人）的所期望的生物和/或醫學響應的藥物或治療劑的量。 投與和治療方案
化合物A可QD（每天一次）或BID（每天兩次）、較佳地QD投與。較佳地，化合物A的總日劑量（TTD）係從100至300 mg、或從150至200 mg、或從200至300 mg，例如可選自50、100、150、200、250和300 mg，較佳地QD投與。
在一個實施方式中，化合物A或其藥學上可接受的鹽可以100 mg、200 mg或300 mg的日劑量口服投與，較佳地每天一次。
對於約50-70 kg的患者，化合物A通常可以以約1-2000 mg的活性成分的單位劑量投與，或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg或約1-50 mg的活性成分的單位劑量投與。單位劑量可以在同一天或一週內一次或重複投與。更具體地，日劑量在45 mg和600 mg之間、或在100 mg和450 mg之間、特別是在150 mg和300 mg之間、或在200 mg和300 mg之間，係合適的。
在一個實施方式中，製備化合物A用於通過口服遞送投與，並且可以以其鹽酸鹽形式使用。在一些實施方式中，將該化合物或其HCl鹽簡單地封裝在藥學上可接受的容器（例如硬或軟囊形片）中用於口服投與。
說明書中提到的所有出版物和專利申請均表明本文揭露的發明概念所涉及的領域的技術者的技術水平。將所有出版物和專利申請藉由引用併入本文，其程度就像明確且單獨指出將每個單獨出版物或專利申請藉由援引併入本文一樣。
本說明書中對「本發明」的提及旨在反映本說明書中揭露的數項發明的實施方式，並且不應被視為對所要求保護的主題的不必要限制。 縮寫列表AE                      不良事件 AML                  急性髓性白血病 ANC                   絕對嗜中性球計數 ASCT                 同種異體造血幹細胞移植 AUC                   曲線下面積 BID                    一天兩次 BM                     骨髓 C1D1                  週期1第1天（以及依序地其他週期和日期，例如C1D2，C2D1等） CT                      電腦斷層掃描 CTCAE              通用不良事件術語標準 CYP                   細胞色素P-450 DDI                    藥物間相互作用 DLT                   劑量限制性毒性 ECG                   心電圖 EORTC              歐洲癌症研究與治療組織 ERK                   細胞外訊息調節激酶 ET                      原發性血小板過多症 Hb                      血紅素 IV                       靜脈內 IWG-MRT          國際工作組-骨髓增生性腫瘤研究和治療 JAK                    Janus激酶 LCM                   左肋緣 MF                     骨髓纖維化 MPN                   骨髓增生性腫瘤 MRI                    磁共振造影 PD                      藥效學 PFS                    無進展生存 PK                      藥物動力學 PLT                    血小板 PMF                   原發性骨髓纖維化 PRBC                 壓積紅血球 PV                      真性紅血球增多症 QD                     一天一次 QLQ-C30           生活品質問卷-核心30 QoL                    生活品質 RBC                   紅血球 RP2D                 推薦2期劑量 RR                      響應率 SAF                    症狀評估表 STAT                 轉錄的訊息轉導子和啟動子 TLS                    腫瘤溶解綜合症 TSS                    總症狀得分 WHO                  世界衛生組織
以下實例用於説明理解本發明，但並不旨在且也不應解釋為以任何方式限制其範圍。 實例 實例 1 ： MPN 細胞系中的化合物 A （ LTT462 ）和盧梭替尼（ Rux ）
在攜帶Jak2V617F突變的人系SET2和穩定表現促紅血球生成素受體（EpoR）以及野生型JAK2或Jak2V617F的鼠Ba/F3細胞系中，測試了化合物A和盧梭替尼的抗增生活性。為了評估抑制劑的抗增生作用，將細胞以10’000/200 ul，隨抑制劑濃度的增加，一式三份接種。使用CellTiter-Glo活力測定法（普洛麥格公司（Promega））在48 h時評估增生並相對於具有等體積DMSO的培養基中的細胞生長歸一化。使用GraphPad Prism 8.0確定增生被抑制50%的濃度（IC50）。
Ba/F3 JAK2V617F細胞和SET2細胞中盧梭替尼和化合物A的IC50結果分別如圖1A和圖1B所示。 實例 2 ： MPN 小鼠模型中的化合物 A （ LTT462 ）和盧梭替尼
使用Jak2V617F敲入小鼠模型測試化合物A和盧梭替尼的抗增生活性。主要地，使用了反映真性紅血球增多症表型的Jak2V617F敲入小鼠模型（Mullally A等人，Cancer Cell [癌細胞] 2010），其特徵在於在Vav或Mx-1啟動子的控制下基於Cre重組酶表現的造血組織中的Jak2V617F的表現。
關於治療研究，將來自原發性Jak2V617F Vav-Cre CD45.2小鼠的骨髓（BM）與Jak2野生型CD45.1 BM以1 : 1混合並且移植到經致死性照射的CD45.1接受者中。MPN表型的發展藉由BM移植後2個月的周邊血細胞計數確認。根據血細胞計數小鼠被隨機分為治療組，並藉由口服胃管灌食法治療1-4週。
作為MPLW515L突變體MPN的模型，將富含CD117（美天旎公司（Miltenyi））的Balb/c BM用含有MSCV-hMPLW515L-IRES-GFP的反轉錄病毒上清液轉導並靜脈內注射到經致死性照射的Balb/c接受者中。MPN表型的發展藉由BM移植後2-4週的血細胞計數確認。關於治療研究，根據血細胞計數將小鼠隨機分為治療組，並藉由口服胃管灌食法治療1-4週。藉由西方墨點法分析確認脾細胞中ERK傳訊的抑制。關於組織病理學，將組織固定在4%多聚甲醛中、用石蠟包埋並用蘇木素/伊紅染色。使用Gomori染色評估網狀蛋白纖維。由專業的血液病理學家對纖維化進行分級。關於流動式細胞測量術分析，針對譜系標誌物，Sca-1、c-Kit、CD41、CD150、CD48、CD16/32和CD105、CD71和Ter-119（電子生物科學公司（eBioscience））將BM細胞染色並且針對CD45.1和CD45.2對偶基因，以將突變體對偶基因負擔評估為CD45.2+總BM或紅系先驅細胞的比例。在LSRFortessa（BD公司）上進行分析。
化合物A抑制了Jak2V617F小鼠脾細胞中的ERK下游靶標RSK3和DUSP6的激活（圖2A）並有效校正了脾腫大（圖2C）和紅血球增多或紅血球增多症（圖2B）。在MPLW515L小鼠中，用盧梭替尼校正白血球增多優於用化合物A校正（圖2D）。 實例 3 ： JAK2VF 小鼠模型中化合物 A （ LTT462 ）和盧梭替尼的劑量響應
化合物A和盧梭替尼均顯著使JAK2V617F PV/MF小鼠模型中的脾腫大、紅血球增多症和血容比正常化。
向小鼠投與口服劑量的媒介物、60 mg/kg BID的盧梭替尼、和75 mg/kg QD的化合物A，持續14天。
與用媒介物治療的小鼠相比，盧梭替尼和化合物A顯著降低了增高的血容比（圖3A）和脾腫大（圖3B）。
此外，如藉由未出現體重減輕（圖4A）、骨髓的細胞結構（圖4B）、正常WBC計數（圖4C）和正常血小板計數（圖4D）所判斷的，化合物A和盧梭替尼均具有良好的耐受性。
該等結果支持化合物A在真性紅血球增多症和骨髓纖維中的潛在探索。 實例 4 ： MPN 細胞、 JAK2V617F 和 MPLW5151L 突變體小鼠模型中的化合物 A （ LTT462 ）和盧梭替尼CD34+周邊血單核細胞（PBMC）中的化合物A（LTT462）和盧梭替尼
盧梭替尼和化合物A同等抑制了衍生自MF患者CD34+ PBMC的殖株的生長（圖5A）。 Jak2V617F小鼠中化合物A（LTT462）和盧梭替尼
盧梭替尼和化合物A同等降低了血容比（圖5B）。 EpoR Jak2V617F突變體和Jak2野生型Ba/F3細胞中的化合物A（LTT462）和盧梭替尼
如IC50值的更強降低可見，用盧梭替尼抑制EpoR Jak2V617F突變體和Jak2野生型Ba/F3細胞的增生優於用化合物A抑制（圖6）。
該等結果支持化合物A在骨髓增生性腫瘤中的潛在探索。 化合物A的給藥
化合物A可以100-300 mg（例如，100 mg、200 mg、或300 mg）的總日劑量投與，較佳地每天一次投與。較佳地，化合物A以100 mg或200 mg的總日劑量投與，較佳地每天一次投與。
因此在一個實施方式中，本發明提供了對患有MPN的患者的治療，其中該患者先前已經用盧梭替尼或其藥學上可接受的鹽治療。
在另一個實施方式中，本發明為患有MPN的患者提供了治療，其中該患者治療前周邊血小板計數低於或等於50,000/μL。
在另一個實施方式中，本發明為患有MPN的患者提供了治療，其中該患者治療前周邊血小板計數低於或等於75,000/μL。
無
[ 圖 1A]描繪了化合物A（LTT462）和盧梭替尼（Rux）在Ba/F3 EpoR JAK2V617F細胞系中之抗增生作用。
[ 圖 1B]描繪了化合物A（LTT462）和盧梭替尼（Rux）在SET2細胞系中之抗增生作用。
[ 圖 2A]描繪了媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）在JAK2V617F PV/MF小鼠模型中對ERK傳訊之影響。
[ 圖 2B]描繪了媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）在JAK2V617F PV/MF小鼠模型中對血容比水平之影響。
[ 圖 2C]描繪了媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）在JAK2V617F PV/MF小鼠模型中對脾臟重量的影響。
[ 圖 2D]描繪了媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）在MPLW515L小鼠中對白血球計數（WBC）之影響。
[ 圖 3A]描繪了媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）在JAK2V617F PV/MF小鼠模型中降低增高的血容比之活性。
[ 圖 3B]描繪了媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）在JAK2V617F PV/MF小鼠模型中正常化脾腫大之活性。
[ 圖 4A]描繪了用媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）治療之耐受性，如體重隨時間之變化所示。
[ 圖 4B]描繪了用媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）治療之耐受性，如骨髓的細胞結構所示，其表示沒有骨髓毒性。
[ 圖 4C]描繪了用媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）治療之耐受性，如正常WBC計數所示。
[ 圖 4D]描繪了用媒介物、盧梭替尼（Rux）和化合物A（LTT462）治療之耐受性，如正常血小板計數所示，其表示沒有血小板減少症。
[ 圖 5A]描繪了媒介物、化合物A（LTT462）和盧梭替尼（Rux）在CD34+周邊血單核細胞（PBMC）中之體外活性。
[ 圖 5B]描繪了媒介物（Veh）、化合物A（LTT462）和盧梭替尼（Rux）在JAK2V617F小鼠中的血容比水平上之活性。
[ 圖 6]描繪了化合物A（LTT462）和盧梭替尼（Rux）在EpoR Jak2V617F突變體和Jak2野生型Ba/F3細胞中對IC50活性之影響。
無
Figure 110137415-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種ERK1/2抑制劑，其用於治療患者的骨髓增生性腫瘤（MPN）。
  2. 用於如請求項1所述使用的ERK1/2抑制劑，其中該骨髓增生性腫瘤選自骨髓纖維化（MF）、原發性血小板過多症（ET）、真性紅血球增多症（PV）及其組合。
  3. 用於如請求項2所述使用的ERK1/2抑制劑，其中該骨髓纖維化包含原發性骨髓纖維化（PMF）、原發性血小板過多症後骨髓纖維化（PET-MF）或真性紅血球增多症後骨髓纖維化（PPV-MF）。
  4. 用於如請求項3所述使用的ERK1/2抑制劑，其中所述患者患有與骨髓纖維化相關的血小板減少症。
  5. 用於如請求項3所述使用的ERK1/2抑制劑，其中所述患者患有與骨髓纖維化相關的嗜中性白血球減少症。
  6. 用於如請求項3所述使用的ERK1/2抑制劑，其中所述患者治療前具有小於或等於50,000/μL的周邊血血小板計數。
  7. 用於如請求項3所述使用的ERK1/2抑制劑，其中所述患者治療前具有小於或等於75,000/μL的周邊血血小板計數。
  8. 用於如請求項1或2所述使用的ERK1/2抑制劑，其中該骨髓增生性腫瘤（MPN）係原發性骨髓纖維化（PMF）。
  9. 用於如請求項1至8中任一項所述使用的ERK1/2抑制劑，其中治療後中位生存時間增加至少3個月。
  10. 用於如請求項1至8中任一項所述使用的ERK1/2抑制劑，其中所述患者治療後Hb改善 ≥ 2.0 g/dL或 ≥ 1.5 g/dL。
  11. 用於如請求項1至8中任一項所述使用的ERK1/2抑制劑，其中所述患者對該治療完全響應。
  12. 用於如請求項1至11中任一項所述使用的ERK1/2抑制劑，其中所述骨髓增生性腫瘤（MPN）係新診斷的MF。
  13. 用於如請求項1至12中任一項所述使用的ERK1/2抑制劑，其中該患者正在接受或已經接受了使用盧梭替尼的先前療法。
  14. 用於如請求項13所述使用的ERK 1/2抑制劑，其中該使用盧梭替尼的先前療法係以5 mg每天兩次、10 mg每天兩次、15 mg每天兩次、20 mg每天兩次或25 mg每天兩次投與。
  15. 用於如請求項1至14中任一項所述使用的ERK1/2抑制劑，其中所述ERK1/2抑制劑係4-(3-胺基-6-((1S,3S,4S)-3-氟-4-羥基環己基)吡𠯤-2-基)-N-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-2-氟苯甲醯胺（化合物A）或其藥學上可接受的鹽。
  16. 用於如請求項15所述使用的ERK 1/2抑制劑，其中化合物A以100-300 mg、或200-300 mg（例如，100 mg、200 mg、或300 mg）的總日劑量投與，較佳地每天一次。
  17. 用於如請求項16所述使用的ERK 1/2抑制劑，其中化合物A以100 mg或200 mg的總日劑量投與，較佳地每天投與一次。
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