JP2021515027A - 抗ｐ−セレクチン抗体の使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、骨髄線維症（ＭＦ）の処置における抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントの使用に関する。本発明はまた、ａ）抗Ｐ−セレクチン抗体およびｂ）少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、ルクソリチニブまたは5薬学的に許容されるその塩を含む薬学的な組み合わせに関する。

Description

本発明は、抗Ｐ−セレクチン抗体およびその組み合わせの使用に関する。
発明の分野
本発明は、骨髄線維症（ＭＦ）の処置における抗Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメントの使用に関する。本発明はまた、ａ）Ｐ−セレクチン結合抗体（「抗Ｐ−セレクチン抗体」）およびｂ）少なくとも１つのさらなる治療剤を含む薬学的な組み合わせに関する。
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は、骨髄線維症（ＭＦ）、本態性血小板血症（ＥＴ）および真性多血症（ＰＶ）を含む、成熟骨髄細胞の増殖および蓄積を特徴とする血液疾患の特有で不均一な群である。重要なことに、ＭＦは、フィラデルフィア染色体陰性（すなわち、ＢＣＲ−ＡＢＬ１陰性）骨髄増殖性腫瘍の最も重症な形態であり、有病率は、１００，０００人あたり２．２人であると推定される。骨髄線維症（ＭＦ）は、新規の障害（ＰＭＦ）として存在する場合も、あるいは先行するＰＶまたはＥＴから生じる（ＰＰＶ−ＭＦもしくはＰＥＴ−ＭＦ）場合もある。報告頻度の範囲は、ｐｏｓｔ−ＰＶ ＭＦに関しては、それぞれ、１０年目に４．９〜６％および１５年目に６〜１４％であり、それぞれ、ｐｏｓｔ−ＥＴ ＭＦに関しては１０年目に０．８〜４．９％および１５年目に４〜１１％である（S Cerquozzi and A Tefferi, Blood Cancer Journal(2015) 5, e366）。
ＰＶ、ＥＴから生じたＭＦか、または原発性障害としてのＭＦかにかかわらず、これは、高レベルのいくつかの炎症性および血管新生サイトカインの産生と関連づけられるクローン性幹細胞増殖を特徴とし、この結果としてさまざまな程度のレチクリンおよび／またはコラーゲン線維化、骨硬化および血管形成、ある程度の巨核球異形成ならびにさまざまな程度の循環前駆細胞を伴う白赤芽球症のパターンを示す末梢血塗抹を含む骨髄間質反応を生じる。異常な骨髄環境は、こうした部位において造血幹細胞の血液への放出、髄外造血、および臓器肥大をもたらす。臨床的に、ＭＦは、進行性貧血、白血球減少症または白血球増加症、血小板減少症または血小板血症ならびに、最も顕著に脾臓に影響を与えて、巨大脾腫、重度の全身症状、代謝亢進状態、悪液質、および早期死亡につながる多臓器髄外造血を特徴とする。
かなりの数のサイトカインおよび増殖因子受容体は、非受容体型チロシンキナーゼ、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を利用して、細胞外リガンド結合を細胞内応答として伝える。例えば、エリスロポエチン、トロンボポエチンおよび顆粒球単球コロニー刺激因子はすべて、ＪＡＫ２を利用する受容体を介してシグナル伝達することが知られている。ＪＡＫは、重要な潜在的転写因子のファミリーであるＳＴＡＴ（転写のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター）を含む、増殖および生存に関わる多くの下流経路を活性化する。
骨髄線維症は、現在、分子（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬＷ５１５Ｌ／Ｋ）および細胞遺伝学的（１３ｑ−、２０ｑ−）マーカーによって特徴づけられるクローン性幹細胞疾患であることが知られている（Pikman Y, Lee BH, Mercher T, et al. PLoS Med. 2006;3(7):e270；Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. N Engl J Med. 2007;356:459-468）。９５％を超えるＰＶの患者およびおよそ５０％のＥＴおよびＰＭＦの患者でＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異が特定された。さらに、前臨床現場において、動物試験は、この変異がＭＦ様症候群につながる可能性があることを示した。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異は、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを構成的に活性に変える。結果として、増殖因子調節とは無関係に赤血球増加症、血小板血症および白血球増加症が発現することがある。ＪＡＫ２変異が確認されなかった患者であっても、ＳＴＡＴ活性化の検出は、調節不全のＪＡＫ活性を示唆する。実際、ＪＡＫ２の変異状態にかかわらず、悪性細胞は、ＪＡＫ活性化サイトカインおよび／または増殖因子に対する応答性を保持するようであり、したがって、それらは、ＪＡＫ阻害から利益を得る可能性もある。ルクソリチニブ（商標名Ｊａｋａｖｉ）を含む、いくつかのＪＡＫ阻害剤が、ＭＦの処置に対して認可されたが、症状の処置にのみ効果が証明された。疾患の進行は、止められず、最終的に患者は、早期に死亡することもある。
したがって、骨髄線維症の処置を進歩させるための新規の効果的な処置の選択肢を発見することに対する満たされていない高い医学的ニーズがある。
骨髄線維症の処置のための薬剤を提供することが本発明の目的である。本発明は、抗Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブ（crizanlizumab）またはその結合フラグメントが、対象における骨髄線維症の処置に有用であるという本発明者らの驚くべき発見に基づくものである。
本発明はまた、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブもしくはその結合フラグメントが、対象における骨髄線維症の処置に有用であるという発見に基づく。
発明の詳細な説明
「抗Ｐ−セレクチン抗体」という用語は、本明細書中で使用される場合、Ｐ−セレクチンと特異的に結合することができる抗体を指し、すなわち、これは、Ｐ−セレクチンと特異的に結合しないことが周知の抗体よりも、高い親和性でＰ−セレクチンと結合する。「結合フラグメント」という用語は、本明細書中で使用される場合、特異的にＰ−セレクチンと結合することができる抗体の部分を指す。親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＢＩＡｃｏｒｅ（商標））アッセイによって適切に求めることができる。理想的には、Ｐ−セレクチン抗体またはそのフラグメントのＫｄは、≦１０００ｎＭ、もしくは≦５００ｎＭ、もしくは≦１００ｎＭ、もしくは≦５０ｎＭ、またはより好ましくはＫｄ≦２５ｎＭ、さらにより好ましくは、Ｋｄ≦１０ｎＭ、さらにより好ましくは、Ｋｄ≦５ｎＭ、もしくは≦１ｎＭ、もしくは≦０．１ｎＭである。
一実施形態において、結合フラグメントは、抗原結合および／または可変領域を含んでもよい。単なる例として、適した結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびｓｃＦｖからなる群から選択されてもよい。
適切には、抗体（またはその結合フラグメント）のＰ−セレクチンとの結合は、Ｐ−セレクチンのＰＳＧＬ−１との結合を阻害し、それにより、Ｐ−セレクチン／ＰＳＧＬ−１複合体の形成を低減する。適切には、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、適した対照（例えば、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントが存在しないサンプル）と比較して、Ｐ−セレクチン／ＰＳＧＬ−１複合体の形成を少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％またはそれ以上低減することができる。
さらにまたはあるいは、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、予め形成されたＰ−セレクチン／ＰＳＧＬ−１複合体を解離させることができる。適した実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれ以上の予め形成されたＰ−セレクチン／ＰＳＧＬ−１複合体を解離させることができる。前述のとおり、この特性は、適した対照（例えば、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントが存在しないサンプル）と比較されてもよい。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、任意の適したエピトープでＰ−セレクチンと結合してもよい。適切には、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、Ｐ−セレクチンレクチン様ドメインに見られるエピトープと結合してもよい。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸位置１から３５においてＰ−セレクチンと結合する。適切には、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸位置４から２３においてＰ−セレクチンと結合する。さらに適切には、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸位置４、１４、１７、２１、および２２においてＰ−セレクチンと結合する。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＨＳＹＭＮ（配列番号２）、ＡＡＳＮＬＥＳ（配列番号３）およびＱＱＳＤＥＮＰＬＴ（配列番号４）からなる群から選択されるＣＤＲ配列を有する軽鎖可変領域を含む。
適した実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＨＳＹＭＮ（配列番号２）、ＡＡＳＮＬＥＳ（配列番号３）およびＱＱＳＤＥＮＰＬＴ（配列番号４）からなる群から選択される配列から、４個を超えないアミノ酸残基、３個を超えないアミノ酸残基、２個を超えないアミノ酸残基、または１個を超えないアミノ酸残基だけ変化したアミノ酸配列を有する軽鎖可変ＣＤＲを含んでもよい。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、配列番号５を含む軽鎖可変領域を含む。
適した実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、配列番号５と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％一致するポリペプチドを含むか、またはそれからなる軽鎖可変領域を含む。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、ＳＹＤＩＮ（配列番号６）、ＷＩＹＰＧＤＧＳＩＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号７）およびＲＧＥＹＧＮＹＥＧＡＭＤＹ（配列番号８）からなる群から選択されるＣＤＲ配列を有する重鎖可変領域を含む。
適した実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、ＳＹＤＩＮ（配列番号６）、ＷＩＹＰＧＤＧＳＩＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号７）およびＲＧＥＹＧＮＹＥＧＡＭＤＹ（配列番号８）からなる群から選択される配列から、４個を超えないアミノ酸残基、３個を超えないアミノ酸残基、２個を超えないアミノ酸残基、または１個を超えないアミノ酸残基だけ変化したアミノ酸配列を有する重鎖可変ＣＤＲを含んでもよい。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、配列番号９を含む重鎖可変領域を含む。
適した実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、配列番号９と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％一致するポリペプチドを含むか、またはそれからなる重鎖可変領域を含む。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、それぞれ、配列番号６、配列番号７、および配列番号８から基本的になるか、またはそれからなる３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域ならびに、それぞれ、配列番号２、配列番号３、および配列番号４から基本的になるか、またはそれからなる３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、配列、配列番号５を含むか、それから基本的になるか、またはそれからなる軽鎖可変領域、および配列、配列番号９を含むか、それから基本的になるか、またはそれからなる重鎖可変領域を含む。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体は、配列番号１０と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％一致する軽鎖を含む。適切には、抗Ｐ−セレクチン抗体は、配列番号１０に従う軽鎖を含む。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体は、配列番号１１と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％一致する重鎖を含む。適切には、抗Ｐ−セレクチン抗体は、配列番号１１に従う重鎖を含む。
適した実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体は、配列番号１０と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％一致する軽鎖、および配列番号１１と少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％一致する重鎖を含む。適切には、抗Ｐ−セレクチン抗体は、配列番号１０に従う軽鎖、および配列番号１１に従う重鎖を含む。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、クリザンリズマブまたはその結合フラグメントである。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、Ｐ−セレクチンに対して強い親和性を有してもよい。適切には、Ｐ−セレクチンに対するこの抗体またはその結合フラグメントの親和性は、ＰＳＧＬ−１に対するＰ−セレクチンの親和性よりも高くてもよい。
本明細書中で使用される場合、「クリザンリズマブ」（かつては、ＳｅｌＧ１、国際一般名（ＩＮＮ）データベースに番号１０３１６で登録されていた）という用語は、参照によって本明細書に組み込んだものとする国際公開第２００８／０６９９９９号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０８８２６５号パンフレットに記載されている抗Ｐ−セレクチン抗体を指す。クリザンリズマブは、Ｐ−セレクチンを標的とするヒト化モノクローナル抗体であり、Ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド１（ＰＳＧＬ−１）との相互作用をブロックする。Ｐ−セレクチン（P-selecting）とＰＳＧＬ−１の間の相互作用をブロックすることに加えて、クリザンリズマブは、すでに形成されたＰ−セレクチン／ＰＳＬＧ−１複合体も解離させる。
その他の適した抗Ｐ−セレクチン抗体は、その全体を参照により本明細書に組み込んだものとする国際公開第２００５／１００４０２号パンフレット、国際公開第１９９３／０２１９５６号パンフレットおよび国際公開第１９９４／０２５０６７号パンフレットに開示されている。一実施形態において、適した抗Ｐ−セレクチン抗体またはそのフラグメントは、インクラクマブ（inclacumab）またはその結合フラグメントである。
本明細書中で使用される場合、「ルクソリチニブ」は、式：
Figure 2021515027
 の、３（Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］プロパンニトリルとも呼ばれる、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルであり、
例えば、参照によって本明細書に組み込んだものとする国際公開第２００７／０７０５１４号パンフレットに記載されているとおりに調製することができる。本明細書中で使用される場合、「ルクソリチニブ」は、遊離型を指し、任意の「薬学的に許容されるその塩」の言及は、「薬学的に許容されるその酸付加塩」、特にルクソリチニブリン酸塩を指し、これは、例えば、参照によって本明細書に組み込んだものとする国際公開第２００８／１５７２０８号パンフレットに記載されているとおりに調製することができる。ルクソリチニブは、中から高リスクの骨髄線維症の処置に対して商標名Ｊａｋａｆｉ（登録商標）／Ｊａｋａｖｉ（登録商標）として認可されている。
ルクソリチニブ、または薬学的に許容されるその塩、特にルクソリチニブリン酸塩は、経口投与される単位剤形（例えば、錠剤）であってもよい。
一実施形態において、「ルクソリチニブ」はまた、同位体的に標識された形態を表すことも意図される。同位体的に標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、上記式によって表される構造を有する。ルクソリチニブに組み込むことができる同位体、例えば、水素の同位体、すなわち、式：
Figure 2021515027
 の化合物、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ、独立してＨまたは重水素から選択され、ただし、化合物中に存在する少なくとも１つの重水素がある。他の実施形態においては、化合物中に存在する複数の重水素原子がある。適切な化合物は、その全体を本明細書に組み込んだものとする米国特許第９，２４９，１４９号明細書に開示されている。
好適な一実施形態において、重水素化ルクソリチニブは、
Figure 2021515027
 または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
好適な実施形態において、重水素化ルクソリチニブは、
Figure 2021515027
 または薬学的に許容されるその塩である。
本明細書中で使用される場合、「イタシチニブ（itacitinib）」は、式
Figure 2021515027
 の、２−［１−［１−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾル−１−イル］アゼチジン−３−イル］アセトニトリルとも呼ばれる、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ（２，３−ｄ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−１−（１−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルを指し、
これは、例えば、参照によって本明細書に組み込んだものとする国際公開第２０１１／１１２６６２号パンフレットに記載されているとおりに調製することができる。本明細書中で使用される場合、「イタシチニブ」は、遊離型を指し、任意の「薬学的に許容されるその塩」の言及は、「薬学的に許容されるその酸付加塩」、特にイタシチニブアジピン酸塩を指す。
骨髄線維症の処置
フィラデルフィア染色体陰性ＭＰＮでは骨髄における巨核球（ＭＫ）増殖の増加が一般的に観察される。ＭＦ患者では、細胞質内空胞（intracytoplasmic vacuole）および分離膜系（demarcation membrane system）（ＤＭＳ）においてＰ−セレクチンが増加した巨核球が観察され、これが、好中球のエンペリポレーシス（emperipolesis）（別の細胞の細胞質へ細胞の通過）の増加につながる。これらの好中球は、巨核球において酵素を放出して、アルファ顆粒からのトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）などのサイトカインの放出につながる（Schmitt A, Jouault H, Guichard J, et al. Blood 2000;96:1342-7）。放出されると、増殖因子は、線維芽細胞によるレチクリンおよびコラーゲン線維の沈着、ならびに間質細胞および内皮細胞によるオステオプロテジェリンの産生増加を刺激して、アンバランスな骨芽細胞増殖につながり、結果として骨硬化および血管新生をもたらす（Cervantes F, Martinez-Trillos A. Expert Opin Pharmacother 2013;14:873-84；Chagraoui H, Tulliez M, Smayra T, et al. Blood 2003;101:2983-9）。さらに、骨髄線維症のマウスモデルであるＧａｔａ１ｌｏｗマウスに対する研究は、Ｐ−セレクチン遺伝子（Ｐ−ｓｅｌ）の遺伝子欠失が、血栓イベントおよび前線維化期から線維化期への進行を低減したことを示した（Spangrude et al, Stem Cells, 2016, 34: 67-82）。
したがって、一態様において、本発明は、フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍の処置に使用するための、単独またはＪＡＫ阻害剤、適切にはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供する。
さらなる一態様において、本発明は、患者における骨髄線維症（ＭＦ）の処置に使用するための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供する。あるいは、一態様において、本発明は、患者における骨髄線維症（ＭＦ）の処置のための薬剤の製造に使用するための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供する。あるいは、一態様において、本発明は、患者における骨髄線維症（ＭＦ）を処置する方法であって、治療有効量の抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを、前記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ−ＭＦ）および真性多血症後骨髄線維症（ＰＰＶ−ＭＦ）を含む。適切には、骨髄線維症は、ＰＭＦである。
「原発性骨髄線維症」（ＰＭＦ）という用語は、本明細書中で使用される場合、"The 2016 revision to the World Health Organization(WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia",（Blood, 2016, 127:2391-2405に発表）を参照して定義される。原発性骨髄線維症は、前線維化／初期原発性骨髄線維症（ｐｒｅＰＭＦ）および線維化期原発性骨髄線維症（線維化期ＰＭＦ）を包含する。ｐｒｅＰＭＦの診断は、表１のｐｒｅＰＭＦに関する２０１６ＷＨＯ分類に従った以下の３つの大基準、および少なくとも１つの小基準を満たす必要がある。
Figure 2021515027
線維化期ＰＭＦの診断は、表２の線維化期ＰＭＦに関する２０１６ＷＨＯ分類に従った以下の３つの大基準、および少なくとも１つの小基準を満たす必要がある。
Figure 2021515027
「骨髄線維化」という用語は、本明細書中で使用される場合、
− 「線維化グレード０」：正常な骨髄に相当する交差部（交差）のない散在する線状のレチクリン；
− 「線維化グレード１」：とりわけ、血管周囲領域に、多くの交差部を有する粗い網状のレチクリン；
− 「線維化グレード２」：ときとして、局所的のみのコラーゲンの束を伴う広範囲に交差部を有するレチクリンのびまん性かつ高密度の増加、および／または局所性の骨硬化；
− 「線維化グレード３」：粗いコラーゲンの束を伴う広範囲に交差部を有するレチクリンのびまん性かつ高密度の増加、大幅な骨硬化と関連づけられることが多い；
などの２００５欧州コンセンサスグレード分類（European consensus grading system）に従って類別された骨髄線維化を指し（Thiele et. al., Haematologica, 2005, 90(8), 1128-1132、特に１１３０ページの表３および図１において定義されるとおり）、この場合、グレード分類（すなわち、線維密度および性質のグレード分類）は、骨髄バイオプシー試料の評価に基づいて行われる。
「本態性血小板血症」（ＥＴ）という用語は、本明細書中で使用される場合、"The 2016 revision to the World Health Organization(WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia", （Blood, 2016, 127:2391-2405に発表）を参照して定義される。「本態性血小板血症後骨髄線維症」（ＰＥＴ−ＭＦ）という用語は、本明細書中で使用される場合、ＥＴに続発するＭＦ（すなわち、ＥＴの進行の結果として生じるＭＦ）を指し、ＥＴは、本明細書の上で定義されるとおりである。ＩＷＧ−ＭＲＴ基準（Barosi G et al, Leukemia(2008) 22, 437-438）によると、本態性血小板血症後骨髄線維症を診断するための基準は、以下のとおりである。
Figure 2021515027
「真性多血症」（ＰＶ）という用語は、本明細書中で使用される場合、"The 2016 revision to the World Health Organization(WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia", （Blood, 2016, 127:2391-2405に発表）を参照して定義される。「赤血球増加症後骨髄線維症」（ＰＰＶ−ＭＦ）という用語は、本明細書中で使用される場合、ＰＶに続発するＭＦ（すなわち、ＰＶの進行の結果として生じるＭＦ）を指す。ＩＷＧ−ＭＲＴ基準（Barosi G et al, Leukemia(2008) 22, 437-438）によると、赤血球増加症後骨髄線維症を診断するための基準は、以下のとおりである。
Figure 2021515027
本明細書中で使用される場合、ＭＦに関するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ−Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＩＷＧ−ＭＲＴ）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｎｅｔ（ＥＬＮ）反応基準（全体を参照によって組み込んだものとするTefferi et al, Blood 2013 122:1395-1398）によって定義される以下の反応基準がここでは使用される。
Figure 2021515027
Figure 2021515027
一実施形態において、本発明は、骨髄線維症、特に原発性ＭＦの処置に使用するための、単独またはＪＡＫ阻害剤、適切にはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、クリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、患者は、表５の基準による、処置に対する完全奏効を達成する。
一実施形態において、本発明は、骨髄線維症、特に原発性ＭＦの処置に使用するための、単独またはＪＡＫ阻害剤、適切にはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、クリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、患者は、表５の基準による、処置に対する部分奏効を達成する。
患者において、骨髄線維症は、急性白血病への疾患転化、急性転化せずに進行、心血管系合併症もしくは血栓症、感染症または門脈圧亢進症のために、高い頻度で生存期間を短縮させる。骨髄線維症患者の生存期間中央値を改善することが本発明の目的の１つである。
本明細書中で使用される場合、「生存期間中央値」という用語は、最良の利用可能な処置を与えられている患者と比較してまたはプラセボを与えられている患者と比較して、疾患と診断された患者の群の半分の患者が依然として生存している、診断のまたは本発明による処置の開始の時間からの時間を指し、患者は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込んだものとするGangat et al（J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):392-397）によって示されているとおり骨髄線維症の同じリスク群に属する。
したがって、一実施形態において、本発明は、骨髄線維症、特に原発性ＭＦの処置に使用するための、単独またはＪＡＫ阻害剤、適切にはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、生存期間中央値は、高リスクＭＦ患者の群において少なくとも３か月または中リスクＭＦ患者の群において少なくとも６か月、好ましくは、少なくとも１２か月増加する。
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを指す。
「処置する」、「処置すること」、「処置」または「治療」という用語は、本明細書中で使用される場合、有益または所望の結果、例えば、臨床結果を得ることを意味する。有益または所望の結果としては、本明細書中で定義される１つ以上の症状の緩和を挙げることができるが、これに限定されるものではない。処置の一態様は、例えば、前記処置が、患者に対する有害な影響が最低限でなければならず、例えば、使用される薬剤が、例えば、予め知られた治療の副作用をもたらすことなく、高いレベルの安全性を有していなければならないということである。例えば、状態の症状に関する「緩和」という用語は、本明細書中で使用される場合、患者における状態の症状の頻度および大きさの少なくとも１つを低減することを指す。
本明細書中で使用される場合、「新規に診断される」という用語は、障害、例えば、骨髄線維症の診断を指し、前記患者はいかなる処置も受けていない。一実施形態において、本発明は、新規に診断された骨髄線維症患者の処置に使用するための、単独またはＪＡＫ阻害剤、適切にはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供する。
「トリプルネガティブ骨髄線維症患者」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＪＡＫ２、ＣＡＬＲおよびＭＰＬ変異がない患者を指す。一実施形態において、本発明は、トリプルネガティブ骨髄線維症患者の処置に使用するための、単独またはＪＡＫ阻害剤、適切にはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供する。
「最良の利用可能な治療」という用語は、本明細書中で使用される場合、単剤療法として、または組み合わせて、ＰＭＦ、ＰＥＴ−ＭＦまたはＰＰＶ−ＭＦの処置のための２０１８年３月より前に認可された市販の任意の薬剤を指す。例となる薬剤としては、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、抗腫瘍薬剤（例えば、ヒドロキシ尿素、アナグレリド）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン／プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）、貧血治療調製物（例えば、エポエチン−アルファ）、免疫調節剤（例えば、サリドマイド、レナリドミド）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン）、抗ゴナドトロピン（例えば、ダナゾール）、インターフェロン（例えば、ＰＥＧ−インターフェロン−アルファ２ａ、インターフェロン−アルファ）、ナイトロジェンマスタードアナログ（例えば、メルファラン）、ピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「脾腫」という用語は、本明細書中で使用される場合、触知可能に肥大した脾臓（例えば、脾臓は、左肋骨縁（left coastal margin）下の≧５ｃｍで触知可能である）または画像検査（例えば、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、ＭＲＩ、Ｘ線または超音波）によって検出される肥大した脾臓を指し、「肥大した脾臓」という用語は、正常（例えば、２００ｃｍ３の正常な脾臓体積中央値）よりもサイズが大きい脾臓を指す。
「脾腫の処置」という用語は、本明細書中で使用される場合、表５のＭＦに関するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ−Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＩＷＧ−ＭＲＴ）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｎｅｔ（ＥＬＮ）反応基準によって定義されるとおり、脾腫の低減、例えば、脾臓体積の減少を意味する「脾腫の改善」を指す。一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置、特に骨髄線維症と関連づけられる脾腫の処置のための、単独またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントの使用を提供することもでき、結果として例えば、処置前のベースラインから、例えば、２４週目または４８週目までに、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）またはコンピューター断層撮影（ＣＴ）によって測定される脾臓体積が≧２０％、≧２５％、≧３０％または≧３５％減少する。
「肝腫」という用語は、本明細書中で使用される場合、触知可能に肥大した肝臓または画像検査（例えば、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン）によって検出される肥大した肝臓を指し、「肥大した肝臓」という用語は、正常（例えば、およそ１５００ｃｍ３の正常な肝臓体積中央値）よりもサイズが大きい肝臓を指す。
「肝腫の処置」という用語は、本明細書中で使用される場合、上記の表のＭＦに関するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ−Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ＩＷＧ−ＭＲＴ）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｎｅｔ（ＥＬＮ）反応基準により定義されるとおり、肝腫の低減、例えば、肝腫の縮小を意味する「肝腫の改善」を指す。したがって、一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置、特に骨髄線維症と関連づけられる肝腫の処置のための、単独またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントの使用を提供し、結果として例えば、処置前のベースラインから、例えば、２４週目または４８週目までに、磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）またはコンピューター断層撮影（ＣＴ）によって測定される肝臓体積が≧２０％、≧２５％、≧３０％または≧３５％減少する。
「血小板減少」という用語は、本明細書中で使用される場合、血液試料の臨床検査における正常より少ない血小板数を指す。「血小板減少の重症度」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０３）による、例えば、血小板減少の特定のグレード１〜４を指す。
「血小板減少の処置」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置前の状態と比較してまたは最良の利用可能な治療もしくはプラセボ対照と比較して、「血小板減少を安定化させること」または「血小板減少を改善すること」を指す。「血小板減少を安定化させること」という用語は、例えば、血小板減少の重症度の上昇を予防する、すなわち、血小板数が安定したままであることを指す。「血小板減少を改善すること」という用語は、血小板減少の重症度の軽減、すなわち、血小板数を増加させることを指す。一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置、特に骨髄線維症と関連づけられる血小板減少の処置に使用するための、単独またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、結果として処置前のベースラインから、例えば、処置の２４週目または４８週目までに、血小板減少を安定化させるか、または血小板減少を改善する。
「好中球減少」という用語は、本明細書中で使用される場合、血液試料の臨床検査における正常値より低い好中球絶対数（ＡＮＣ）を指す。「好中球減少の重症度」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０３）による好中球減少の特定のグレード１〜４を指す。
「好中球減少の処置という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、処置前の状態と比較してまたは最良の利用可能な治療もしくはプラセボ対照と比較して、「好中球減少を安定化させること」または「好中球減少を改善すること」を指す。「好中球減少を安定化させること」という用語は、例えば、好中球減少の重症度の上昇を予防することを指す。「好中球減少を改善すること」という用語は、例えば、好中球減少の重症度の低下を指す。一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置、特に骨髄線維症と関連づけられる好中球減少の処置に使用するための、単独またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、結果として処置前のベースラインから、例えば、処置の２４週目または４８週目までに、好中球減少を安定化させるか、または好中球減少を改善する。
「貧血」という用語は、本明細書中で使用される場合、血液試料の臨床検査において、男性で１３．５グラム／１００ｍｌ未満のヘモグロビンレベルおよび女性で１２．０グラム／１００ｍｌ未満のヘモグロビンレベルを指す。「貧血の重症度」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０３）］による貧血の特定のグレード１〜４を指す。
「貧血の処置」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、処置前の状態と比較してまたは最良の利用可能な治療もしくはプラセボ対照と比較して、「貧血を安定化させること」または「貧血を改善すること」を指す。「貧血を安定化させること」という用語は、例えば、貧血の重症度の上昇を予防することを指す（例えば、「輸血非依存性」患者が「輸血依存性」患者になるのを予防することまたは貧血グレード２が貧血グレード３になるのを予防すること）。「貧血を改善すること」という用語は、貧血の重症度の低下またはヘモグロビンレベルの改善を指す。一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置、特に骨髄線維症と関連づけられる貧血の処置のための、単独またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントの使用を提供することができ、結果として処置前のベースラインから、例えば、処置の２４週目または４８週目までに、貧血を安定化させるか、または貧血を改善する。
「ＭＦと関連づけられる骨髄線維化の処置」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、処置前の状態と比較してまたは最良の利用可能な治療もしくはプラセボ対照と比較して、「骨髄線維化を安定化させること」または「骨髄線維化を改善すること」を意味する。「骨髄線維化を安定化させること」という用語は、例えば、骨髄線維化の重症度の上昇を予防することを指す。「骨髄線維化を改善すること」という用語は、２００５欧州コンセンサスグレード分類による、例えば、処置前のベースラインからの骨髄線維化の重症度の低下を指す。一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置、特にＭＦと関連づけられる骨髄線維化の処置のための、単独またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントの使用を提供することができ、結果として処置前のベースラインから、例えば、処置の２４週目または４８週目までに、骨髄線維化を安定化させるか、または骨髄線維化を改善する。
「骨髄線維症と関連づけられる全身症状」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、Mughal et al（Int J Gen Med. 2014 Jan 29;7:89-101）によって示される発熱、そう痒（すなわち、かゆみ）、腹痛／不快感、体重減少、疲労、無気力、早期満腹感、寝汗または骨の痛みなどの一般的な衰弱させる慢性の骨髄線維症の症状を指す。
「骨髄線維症と関連づけられる全身症状の処置」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、処置前の状態と比較したまたは最良の利用可能な治療もしくはプラセボ対照と比較した、「骨髄線維症と関連づけられる全身症状の改善」、例えば、変更された骨髄線維症の症状評価フォームバージョン２．０ダイアリー（変更されたＭＦＳＡＦ ｖ２．０）によって測定される合計症状スコアの減少を指す（Cancer 2011;117:4869-77；N Engl J Med 2012; 366:799-807、その内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする）。一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置、特に骨髄線維症と関連づけられる全身症状の処置のための、単独またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントの使用を提供することができ、結果として処置前のベースラインから、例えば、処置の２４週目または４８週目までに、骨髄線維症と関連づけられる全身症状の改善をもたらす。
本発明の任意の使用の別の実施形態において、ＭＦと関連づけられる１つ以上の全身症状は、（例えば、解消することによって、または強度、持続時間もしくは頻度を低減することによって）緩和される。一実施形態において、全身症状の低減は、処置前のベースラインから、例えば、２４週目または４８週目までに、変更されたＭＦＳＡＦ ｖ２．０によって評価される少なくとも≧２０％、少なくとも≧３０％、少なくとも≧４０％または少なくとも≧５０％である。
本発明の任意の使用の一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントは、脾臓摘出または脾臓照射などの放射線療法に続いて、またはその前に投与される。
組み合わせ療法
一態様において、本発明は、ＭＦの処置に使用するための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、前記Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメントは、少なくとも１つのさらなる活性剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、少なくとも１つの薬剤は、非受容体型チロシンキナーゼ、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤である。かなりの数のサイトカインおよび増殖因子受容体は、非受容体型チロシンキナーゼ、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を利用して、細胞外リガンド結合を細胞内応答として伝える。例えば、エリスロポエチン、トロンボポエチンおよび顆粒球単球コロニー刺激因子はすべて、ＪＡＫ２を利用する受容体を介してシグナル伝達することが知られている。ＪＡＫは、重要な潜在的転写因子のファミリーであるＳＴＡＴ（転写のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター）を含む、増殖および生存に関わる多くの下流経路を活性化する。
したがって、本発明は、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントの、少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤、適切にはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩との組み合わせ使用に関する。
一実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、適切にはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩またはモメロチニブもしくは薬学的に許容されるその塩、より適切には、ルクソリチニブまたは薬学的に許容される塩、より適切には、ルクソリチニブリン酸塩である。
ルクソリチニブは、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２の新規の強力な選択的阻害剤である。ルクソリチニブは、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２を強力に阻害する［半最大（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ）阻害濃度（ＩＣ５０）０．４から１．７ｎＭ］が、２００ｎＭ（ＪＡＫ酵素阻害に関する平均ＩＣ５０値のおよそ１００倍）で試験された場合、２６のキナーゼの広範なパネルを著しくは阻害せず（＜３０阻害％）、臨床的に関連する濃度ではＪＡＫ３を阻害しない。
一実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＪＡＫ２／ＦＬＴ３阻害剤、適切にはパクリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩またはフェドラチニブもしくは薬学的に許容されるその塩である。
一実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阻害剤、適切にはガンドチニブ（gandotinib）または薬学的に許容されるその塩である。
一実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＪＡＫ２阻害剤、適切にはＢＭＳ−９１１５４３または薬学的に許容されるその塩である。
一実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＪＡＫ１阻害剤、適切にはイタシチニブまたは薬学的に許容されるその塩、特にイタシチニブアジピン酸塩である。
一実施形態において、少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＪＡＫ２／Ｓｒｃ阻害剤、適切にはＮＳ−０１８または薬学的に許容されるその塩である。
一態様において、本発明は、ａ）クリザンリズマブまたはその結合フラグメントおよびｂ）ＪＡＫ１／２阻害剤、適切にはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を含む、それから基本的になる、またはそれからなる分離した薬学的な組み合わせを提供する。適切には、薬学的な組み合わせは、骨髄線維症の処置に使用するためのものである。
一態様において、本発明は、骨髄線維症の処置に使用するための、クリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、クリザンリズマブまたはその結合フラグメントは、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与され、クリザンリズマブまたはその結合フラグメント、およびルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩は、一緒に、治療有効量で投与される。
一態様において、本発明は、骨髄線維症の処置に使用するための、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を提供し、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩は、クリザンリズマブまたはその結合フラグメントと組み合わせて投与され、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、およびクリザンリズマブまたはその結合フラグメントは、一緒に、治療有効量で投与される。
一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置に使用するための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、前記Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメントは、少なくとも１つのさらなる活性剤と組み合わせて投与され、前記少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＰＵ−Ｈ７１、ルミネスピブ、ガネテスピブ（ganatespib））；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ギビノスタット、プラシノスタット、ボリノスタット）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、５−アザシチジン、デシタビン）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、エベロリムス）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ、ダクトリシブ（dactolisib））；ヘッジホッグ阻害剤（例えば、グラスデギブ、サリデギブ（saridegib）、エリスモデギブ（erismodegib）；ＳＭＯ阻害剤（例えば、ソニデギブ、ビスモデギブ）；抗線維化剤、例えば、シムツズマブ（simtuzumab）、血清アミロイドＰまたはモノクローナル抗体（例えば、フレソリムマブ（fresolimumab）、シムツズマブ）；オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ジメチルファスジル（dimetylfasuidil）、アリセルチブ）；ＴＮＦ−アルファ調節物質（例えば、ダナゾール）；免疫調節剤（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド）；グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン）；テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット）；抗貧血薬剤（例えば、ソタテルセプト（sotatercept）などの赤血球生成促進剤）；ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ネファゾドン、テリスロマイシン）；およびＣＹＰ２Ｃ９−ＣＹＰ３Ａ４二重阻害剤（例えば、フルコナゾール）；または、それぞれの場合において、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置に使用するための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、前記Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメントは、少なくとも１つのさらなる活性剤と組み合わせて投与され、前記少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＪＡＫ阻害剤、適切にはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、ならびにＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＰＵ−Ｈ７１、ルミネスピブ、ガネテスピブ（ganatespib））；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ギビノスタット、プラシノスタット、ボリノスタット）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、５−アザシチジン、デシタビン）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、エベロリムス）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ、ダクトリシブ）；ヘッジホッグ阻害剤（例えば、グラスデギブ、サリデギブ、エリスモデギブ）；ＳＭＯ阻害剤（例えば、ソニデギブ、ビスモデギブ）；抗線維化剤、例えば、シムツズマブ、血清アミロイドＰまたはモノクローナル抗体（例えば、フレソリムマブ、シムツズマブ）；オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ジメチルファスジル（dimetylfasuidil）、アリセルチブ）；ＴＮＦ−アルファ調節物質（例えば、ダナゾール）；免疫調節剤（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド）；グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン）；テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット）；抗貧血剤（例えば、ソタテルセプトなどの赤血球生成促進剤）；ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ネファゾドン、テリスロマイシン）；およびＣＹＰ２Ｃ９−ＣＹＰ３Ａ４二重阻害剤（例えば、フルコナゾール）；または、それぞれの場合において、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性剤である。
本明細書中で使用される「組み合わせ」または「薬学的な組み合わせ」という用語は、非固定の組み合わせを指し、この場合、活性剤および少なくとも１つのさらなる活性剤は、独立して同時にまたは時間間隔内で別々に投与されてもよく、とりわけ、これらの時間間隔は、組み合わせパートナーが協同的な、例えば、相乗的な効果を示すことを可能にする。「共投与」または「併用投与」などの用語は、本明細書において利用される場合、選択された組み合わせパートナーの、それを必要とする１人の対象（例えば、患者）への投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路または同時に投与されるわけではない処置計画を含むことが意図される。
「非固定の組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、１つの活性剤および少なくとも１つのさらなる活性剤が両方、個別の要素として、同時に、または特定の時間制限なく連続的に、のいずれかで患者に投与され、そのような投与が、患者の体内で治療有効レベルの２つの化合物をもたらすことを意味する。特に、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、クリザンリズマブまたはその結合フラグメントの言及は、本明細書中で使用される場合（例えば、本明細書の実施形態のいずれかまたは請求項のいずれかにおいて）、「非固定の組み合わせ」を指し、少なくとも１つのさらなる活性剤（クリザンリズマブは除かれる）と組み合わせた、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩との言及は、本明細書中で使用される場合（例えば、本明細書の実施形態のいずれかまたは請求項のいずれかにおいて）、１単位剤形（例えば、カプセル、錠剤、カプレットもしくは微粒子）としての固定の組み合わせ、非固定の組み合わせ、または併用投与用のキットオブパーツを指し、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩および１つ以上の組み合わせパートナー（さらなる「薬学的な活性成分」、「治療剤」または「補助剤（co-agent）」とも言及される、本明細書中で明記される例えば、別の薬物）は、独立して同時または時間間隔内で別々に投与されてもよい。
「治療有効量」という用語は、研究者または臨床医が得ようとする組織、系または動物（ヒトを含む）の所望の生物学的および／または医学的反応を生じさせる薬物または治療剤の量を指す。
投与および処置計画
一態様において、本発明は、患者における骨髄線維症、好ましくは、原発性骨髄線維症の処置に使用するための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、それぞれの投与（用量）において体重１ｋｇ当たり２．５ｍｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ）から２０ｍｇ／ｋｇの間、適切には２．５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの間の用量で患者に投与される。好ましくは、各用量は、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである。適切には、用量は、処置全体をとおして変わらないままである。同様に、適切には、用量は、疾患状態により調節、用量増加または用量減少のいずれかによって決定される。
一実施形態において、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントは、４週毎（＋／−３日）に患者に投与される。
迅速に治療効果を発揮するため、または定常状態濃度を達成するために、最初の２用量が２週間（＋／−３日）あけて与えられ、これに４週毎（＋／−３日）に与えられるさらなる用量が続くことが好ましく、各用量は、２．５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの間である。好ましくは、各用量は、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇである。
適切には、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントは、対象の静脈内に与えられる。
一実施形態において、本発明は、骨髄線維症の処置に使用するための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント、適切にはクリザンリズマブまたはその結合フラグメントを提供し、前記抗Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメントは、ルクソリチニブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与される。適切には、ルクソリチニブは、患者の血球数に応じてＪａｋａｖｉ（登録商標）／Ｊａｋａｆｉ（登録商標）に関する処方情報および治療医師の判断により、１日に２回５ｍｇ、１日に２回１０ｍｇ、１日に２回１５ｍｇ、１日に２回２０ｍｇまたは１日に２回２５ｍｇなどの１日に２回５ｍｇから１日に２回２５ｍｇの量で投与される。
本明細書中で言及されるすべての刊行物および特許出願は、本開示の発明の概念が属する当業者の技術レベルを示す。すべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれることを具体的に、個別に示したのと同じ程度、参照によって本明細書に組み込んだものとする。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されているが、決してその範囲を限定することを意図せず、そのように解釈されるべきではない。
実験
１．Ｇａｔａ１ｌｏｗマウスモデルにおいて骨髄線維症の進行を止めるためのＰ−セレクチン阻害剤ＳＥＧ１０１（クリザンリズマブ）の使用に関する前臨床試験
実験１：本実験では、単独またはルクソリチニブと組み合わせてモノクローナル抗体ｍＲＢ４０．３４を用いて、マウスのＰ−セレクチンを阻害して、処置がＧａｔａ１ｌｏｗマウスにおける加齢に伴う血栓イベントの数を減少させるかどうかを評価し、さらにＰ−セレクチンの薬理学的阻害がＧａｔａ１ｌｏｗマウスにおいてｐｒｅ−ＭＦからＭＦへの進行を止めるかどうか評価する。
Ｇａｔａ１ｌｏｗマウス（５〜６か月齢）を５つの群（各群当たり８匹のマウス）に分ける：
群１：ビヒクル処置（Ｈ２Ｏ中の２％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）（群３および４に対する陰性対照）
群２：記載されているとおり（Embury SH et al, Blood 2004;104:3378-85；Kaul DK et al, J Clin Invest 2000;106:411-20）、市販の抗マウスＰ−セレクチンｍＡｂ ＲＢ４０．３４（３０ｕｇ／マウス／日）をマウスに与える。
群３：記載されているとおり（Zingariello M et al, Blood Cancer Journal 2017;7(6):e572）、マウスにルクソリチニブ（Ｈ２Ｏ中の２％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ中の４５ｍｇ／ｋｇを１日２回、強制経口投与によって）を単独で与える。
群４：マウスに組み合わせで抗マウスＰ−セレクチンｍＡｂ ＲＢ４０．３４ｐおよびルクソリチニブを与える
群５：マウスに未分画ブタヘパリン（１．６Ｕ／日／マウス）または抗マウスＥ−セレクチンｍＡｂ（１０Ｅ９．６、Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）（３０ｕｇ／マウス／日）を単独で与える（群２に対する陰性対照）。
マウスを５日間（月曜日から金曜日）毎日処置し、２日間（土曜日および日曜日）休息させた後、再び５日間処置する。これらの処置を１か月続ける。その時点で、マウスを屠殺し、それらの肝臓、脾臓、心臓および腎臓を、フィブリノーゲンに対する抗体を用いた免疫組織化学によって血栓イベントの徴候に関して分析する。相関実験には、血小板サイズおよび細胞表面Ｐ−セレクチン発現のフローサイトメトリー測定、尾静脈を刺した後の出血時間および小手術後の生存の評価が含まれる。Ｐ−セレクチンの薬理学的阻害が、Ｇａｔａ１ｌｏｗマウスの臓器において血栓形成を予防することが予想される。これらの効果は、Ｐ−セレクチン阻害に特異的であり、ヘパリン／Ｅ−セレクチンおよびルクソリチニブのみの群では観察されないことが予想される。抗Ｐ−セレクチン抗体によるＰ−セレクチン阻害の効果が、ルクソリチニブを加えることによって増強されることが予想される。
脾腫は、臨床症状および血液学的異常をもたらすＰＭＦの主要な症状である。ＰＭＦ患者の脾臓は、造血幹細胞（ＨＳＣ）および巨核球の数が増加している。ＭＦ脾臓の巨核球は、Ｐ−セレクチンを高レベルに発現し、これが、好中球エンペリポレーシスを誘発し、それが、脾臓微小環境を維持するＭＦ特異的なＨＳＣの形成を促進することが以前に証明された増殖因子であるＴＧＦ−βの放出により疾患進行につながることが仮定される。
実験２：本実験では、単独またはルクソリチニブと組み合わせてモノクローナル抗体ｍＲＢ４０．３４を用いて、マウスのＰ−セレクチンを阻害して、処置が、骨髄線維化の発生を予防することによってＧａｔａ１ｌｏｗマウスにおける疾患進行を予防するかどうかを評価する。
Ｇａｔａ１ｌｏｗマウスモデルにおいて、疾患進行は、Ｐ−セレクチン／ＴＧＦ−β回路によって維持されることが仮定される。Ｇａｔａ１ｌｏｗマウスにおいて、脾臓での造血は、Ｐ−セレクチンとＴＧＦ−βの間の回路によって維持され、疾患進行をもたらすことが提示される。この回路は、好中球−ＭＫエンペリポレーシスにつながるＭＫにおけるＰ−セレクチンの異常な発現によって誘発されて、ＴＧＦ−β含有量が増加し、結果として線維細胞が活性化される。活性化線維細胞は、場合によってＰ−セレクチンにより、ＭＫとのペリポレーシス（peripolesis）を確立して、脾臓においてこれらの細胞の増殖を維持する「骨髄線維症関連幹細胞ニッチ」を形成し、さらにＭＫおよびさらに好中球を生じさせて、疾患進行をもたらす増幅ループを確立する。このループはまた、ＢＭにおける造血不全および線維化を引き起こす場合もある。
十分に示されたマウスモデルの骨髄線維症に対するＴＧＦ−β受容体１キナーゼの阻害の効果を考慮して、Ｐ−セレクチン阻害剤の効果をＳＢ４３１５４２により得られる効果と比較する。実際、ＴＧＦ−βシグナル伝達の阻害とは反対に、Ｐ−セレクチンの阻害の副作用は限定されていたため、好ましいＴＧＦ−β阻害剤である。ＳＢ４３１５４２単独またはルクソリチニブと組み合わせて並列実験を実施する。Ｇａｔａ１ｌｏｗマウスを、５〜６か月齢で（すなわち、ｐｒｅ−ＭＦステージにおいて）処置し、ＭＦを有すると予想される１０〜１２か月齢で分析する。
実験２ａ：Ｐ−セレクチン阻害
Ｇａｔａ１ｌｏｗマウス（５〜６か月齢）を５つの群（各群当たり８匹のマウス）に分ける：
群１：ビヒクル処置（Ｈ２Ｏ中の２％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）（群３および４に対する陰性対照）
群２：マウスに市販の抗マウスＰ−セレクチンｍＡｂ ＲＢ４０．３４（３０ｕｇ／マウス／日）を与える
群３：マウスにルクソリチニブ（Ｈ２Ｏ中の２％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ中の４５ｍｇ／Ｋｇを１日２回、強制経口投与によって）を単独で与える
群４：マウスに組み合わせで抗マウスＰ−セレクチンｍＡｂ ＲＢ４０．３４ｐおよびルクソリチニブを与える
群５：マウスに未分画ブタヘパリン（１．６Ｕ／日／マウス）または抗マウスＥ−セレクチンｍＡｂ（１０Ｅ９．６、Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）（３０ｕｇ／マウス／日）を単独で与える（群２に対する陰性対照）。
実験２ｂ：ＴＧＦ−β受容体１キナーゼ阻害
Ｇａｔａ１ｌｏｗマウス（各群当たり８匹のマウス）を、以下の方式によりＳＢ４３１５４２で処置する：
群１：ビヒクル処置（Ｈ２Ｏ中の２％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ）（陰性対照）
群２：記載されているとおり（Spangrude GJ et al, Stem Cells 2016;34:67-82；Zingariello M et al, Blood 2013;121:3345-63）、マウスにＳＢ４３１５４２（６０μｇ／ｋｇ／日、カタログ番号Ｓ４３１７−５ＧＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ＭＯ）を与える。
群３：マウスにルクソリチニブ（Ｈ２Ｏ中の２％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯ中の４５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、強制経口投与によって）を単独で与える
群４：マウスに組み合わせでＳＢ４３１５４２およびルクソリチニブを与える
５〜６か月齢のマウスを５日間（月曜日から金曜日）毎日処置した後、２日間休息させ、その後、再び５日間処置する。これらの処置を、マウスが１０〜１２か月齢に達するまで続けた。その時点で、Spangrude GJ et al, Stem Cells 2016;34:67-82；Zingariello M et al, Blood 2013;121:3345-63によって記載されているとおり、マウスを屠殺し、ＭＦへの進行の徴候に関して分析する。
この試験のエンドポイントは、血球数ならびに骨髄および脾臓における線維化、血管新生、骨硬化および造血に関する病理組織学的検査を含む。
Ｐ−セレクチンの薬理学的阻害は、遺伝子欠失により得られる結果を繰り返し、Ｇａｔａ１ｌｏｗマウスにおいてＭＦの進行を止めることが予想される。これらの効果は、Ｐ−セレクチン阻害に特異的であり、ヘパリン／Ｅ−セレクチン群では観察されないこと、およびこの効果は、ルクソリチニブによって増強されることが予想される。ＳＢ４３１５４２による処置の結果は、Ｐ−セレクチン阻害剤により得られる効果と類似しているが、ＳＢ４３１５４２は、不良な毒性プロファイル（骨硬化の増加）と関連づけられることが予想される。
２．臨床試験
単独またはルクソリチニブと組み合わせた、クリザンリズマブの臨床試験を、例えば、標準的な臨床実務（例えば、ＣＯＭＦＯＲＴ−１試験と類似の例えば、プラセボ対照試験）に従って、骨髄線維症、特に原発性骨髄線維症の患者において行う。
重要な選択基準には、ＰＭＦ、ＰＰＶ−ＭＦまたはＰＥＴ−ＭＦの診断、年齢が１８歳以上の男性または女性、肋骨縁下で測定する５ｃｍ以上の触知可能な脾臓長さを有する、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（Cervantes et al, Blood 2009 113:2895-2901）によって定義された高リスク（３つ以上の予後因子）または中リスクレベル２（２つの予後因子）と分類される対象、および（１）Cervantes et al, 2009基準による高リスクの分類；（２）肋骨縁下の１０ｃｍ以上の触知可能な脾腫または（３）症状スクリーニングフォームに関してプロトコルで定義されたスコアにより指定されたＭＦの活発な症状の徴候のうちの１つ以上に基づいてＭＦの処置が示されている対象が含まれる。対象は、＜１０％の末梢芽球細胞数を有し、＞２０×１０６／ＬのＣＤ３４＋細胞絶対数を有し、ＪＡＫ阻害剤治療未処置でなければならない。対象は、利用可能な治療に対して難治性、抵抗性、または不耐性でなければならず、または治験責任医師の判断において利用可能な治療に対する候補ではない。
一次有効性エンドポイント：
・ＭＲＩ（または適用可能な対象においてはＣＴスキャン）によって測定される、ベースラインから２４週目までにおける脾臓体積の≧３５％の減少を達成している対象の割合。
安全性および忍容性：
・安全性および忍容性は、有害事象の頻度、持続時間および重症度を監視し、理学的検査を実施し、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、血液化学的検査、血液学的検査および尿検査の結果の変化を調べることによって評価する。
二次有効性エンドポイント：
・１）クリザンリズマブまたは２）クリザンリズマブおよびルクソリチニブを与えられるよう初めに無作為化された対象間における、脾臓体積のベースラインからの≧３５％の減少の維持の持続時間。
・変更されたＭＦＳＡＦ ｖ２．０ダイアリーによって測定される、ベースラインから２４週目までにおける合計症状スコアの≧５０％減少を有する対象の割合。
・変更されたＭＦＳＡＦ ｖ２．０ダイアリーによって測定される、ベースラインから２４週目までの合計症状スコアの変化。
・全生存期間。
[配列表]
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Claims (16)

  1. 患者における骨髄線維症（ＭＦ）の処置に使用するための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  2. 骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ−ＭＦ）および真性多血症後骨髄線維症（ＰＰＶ−ＭＦ）を含む、請求項１に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  3. 骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項１または２に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  4. 生存期間中央値が、少なくとも３か月増加する、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  5. 前記患者は、前記処置に完全奏効する、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  6. 前記ＭＦは、新規に診断されたＭＦである、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  7. 前記Ｐ−セレクチン抗体、またはその結合フラグメントは、少なくとも１つのさらなる活性剤と組み合わせて投与される、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  8. 前記少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ２／ＦＬＴ３阻害剤、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＪＡＫ１阻害剤またはＪＡＫ２／Ｓｒｃ阻害剤、例えば、ルクソリチニブ、または薬学的に許容されるその塩である、請求項７に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  9. ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩は、１日に２回５ｍｇ、１日に２回１０ｍｇ、１日に２回１５ｍｇ、１日に２回２０ｍｇまたは１日に２回２５ｍｇなどの１日に２回５ｍｇから１日に２回２５ｍｇの量で投与される、請求項８に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  10. 前記Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメントは、クリザンリズマブまたはその結合フラグメントである、請求項１から９のいずれか１項に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  11. クリザンリズマブは、２．５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの量で、特に、５ｍｇ／ｋｇまたは７．５ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１０に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  12. クリザンリズマブは、４週毎（＋／−３日）に投与される、請求項１０または１１に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  13. クリザンリズマブの最初の２用量が２週間（＋／−３日）あけて与えられ、これに４週毎（＋／−３日）に与えられるさらなる用量が続き、各用量は、２．５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの間である、請求項１１または１２に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  14. クリザンリズマブの各用量は、５ｍｇ／ｋｇまたは７．５ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１３に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  15. 前記少なくとも１つのさらなる活性剤は、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＰＵ−Ｈ７１、ルミネスピブ、ガネテスピブ（ganatespib））；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ギビノスタット、プラシノスタット、ボリノスタット）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、５−アザシチジン、デシタビン）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、エベロリムス）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ、ダクトリシブ）；ヘッジホッグ阻害剤（例えば、グラスデギブ、サリデギブ、エリスモデギブ）；ＳＭＯ阻害剤（例えば、ソニデギブ、ビスモデギブ）；抗線維化剤、例えば、シムツズマブ、血清アミロイドＰまたはモノクローナル抗体（例えば、フレソリムマブ、シムツズマブ）；オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ジメチルファスジル(dimetylfasudil)、アリセルチブ）；ＴＮＦ−アルファ調節物質（例えば、ダナゾール）；免疫調節剤（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド）；グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン）；テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット）；抗貧血剤（例えば、ソタテルセプトなどの赤血球生成促進剤）；ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ネファゾドン、テリスロマイシン）；およびＣＹＰ２Ｃ９−ＣＹＰ３Ａ４二重阻害剤（例えば、フルコナゾール）；または、それぞれの場合において、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
  16. 前記少なくとも１つのさらなる活性剤は、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、少なくとも１つの追加のさらなる活性剤が、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、パノビノスタット、ギビノスタット、プラシノスタット、ボリノスタット）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、５−アザシチジン、デシタビン）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、エベロリムス）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ブパルリシブ、ダクトリシブ）；ヘッジホッグ阻害剤（例えば、グラスデギブ、サリデギブ、エリスモデギブ）；ＳＭＯ阻害剤（例えば、ソニデギブ、ビスモデギブ）；抗線維化剤、例えば、シムツズマブ、血清アミロイドＰまたはモノクローナル抗体（例えば、フレソリムマブ、シムツズマブ）；オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ジメチルファスジル(dimetylfasudil)、アリセルチブ）；ＴＮＦ−アルファ調節物質（例えば、ダナゾール）；免疫調節剤（例えば、レナリドミド、ポマリドミド、サリドマイド）；グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン）；テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット）；抗貧血薬剤（例えば、ソタテルセプトなどの赤血球生成促進剤）；ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ネファゾドン、テリスロマイシン）；およびＣＹＰ２Ｃ９−ＣＹＰ３Ａ４二重阻害剤（例えば、フルコナゾール）；または、それぞれの場合において、薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の使用のための、抗Ｐ−セレクチン抗体またはその結合フラグメント。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202124443A (zh) * 2019-09-16 2021-07-01 瑞士商諾華公司 高親和力的、配位基阻斷性、人源化的抗T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域3(TIM-3)IgG4抗體用於治療骨髓纖維化之用途
BR112022008097A2 (pt) * 2019-10-30 2022-08-02 Novartis Ag Formulação de anticorpo que contém crizanlizumabe

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993021956A1 (en) 1992-05-05 1993-11-11 Cytel Corporation Antibodies to p-selectin and their uses
WO1994025067A1 (en) 1993-05-04 1994-11-10 Cytel Corporation Antibodies to p-selectin and their uses
CA2885854C (en) 2004-04-13 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2008069999A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Selexys Pharmaceuticals Corporation Anti-p-selectin antibodies and methods of using the same to treat inflammatory diseases
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
PT2654781T (pt) 2010-12-21 2018-05-02 Oklahoma Med Res Found Anticorpos anti-p-selectina e métodos para a sua utilização e identificação
US20150197525A1 (en) 2012-06-15 2015-07-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
EP3472150A1 (en) * 2016-06-17 2019-04-24 Fronthera U.S. Pharmaceuticals LLC Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
JP7219376B2 (ja) * 2016-07-15 2023-02-08 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防
EP3595645A1 (en) * 2017-03-15 2020-01-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Pharmaceutical compositions for the treatment of thrombosis in patients suffering from a myeloproliferative neoplasm

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATAGA KI ET AL, NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 376, no. 5, JPN7023000105, 2017, pages 429 - 439, ISSN: 0004965595 *
MUZ B ET AL, BLOOD, vol. 124, no. 21, JPN7023000104, 2014, pages 4758, ISSN: 0004965594 *
SPANGRUDE GL ET AL, STEM CELLS, vol. 34, no. 1, JPN7023000106, 2016, pages 67 - 82, ISSN: 0004965596 *
ZETTERBERG E ET AL, PLATELETS, vol. 25, no. 7, JPN7023000103, 2014, pages 539 - 547, ISSN: 0004965597 *

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