CN112041344A - 抗p-选择素抗体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗P‑选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本发明还涉及药物组合，其包含a)抗P‑选择素抗体，和b)至少一种另外的治疗剂，优选为鲁索替尼或5其药学上可接受的盐。

Description

抗P-选择素抗体的用途
本发明涉及抗P-选择素抗体及其组合的用途。
技术领域
本发明涉及抗P-选择素抗体或其结合片段在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本发明还涉及药物组合，其包含a)P-选择素结合抗体(“抗P-选择素抗体”)和b)至少一种另外的治疗剂。
背景技术
骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组独特且异质的血液病，其特征在于成熟髓样细胞的增殖和积累，包括骨髓纤维化(MF)、特发性血小板增多(ET)和真性红细胞增多(PV)。重要的是，MF是费城染色体阴性(即，BCR-ABL1阴性)骨髓增殖性肿瘤的最严重形式，其患病率估计为每100,000人口2.2例。骨髓纤维化(MF)可以表现为新发障碍(PMF)或由先前的PV或ET(PPV-MF或PET-MF)演变而来。PV后MF的报告频率范围分别为在10年时的4.9％-6％和在15年时的6％-14％，并且ET后MF的报告频率范围分别为在10年时的0.8％-4.9％和在15年时的4％-11％(S Cerquozzi和A Tefferi,Blood Cancer Journal[血液癌症杂志](2015)5,e366)。
不管MF是从PV、ET发展而来还是作为原发性障碍而产生，其特征在于与几种炎性细胞因子和促血管生成细胞因子的水平升高相关的克隆干细胞增殖，这导致骨髓基质反应，包括不同程度的网硬蛋白和/或胶原蛋白纤维化、骨硬化和血管生成、一定程度的巨核细胞异型性以及外周血涂片显示伴有不同程度循环祖细胞的成白红细胞增多型。异常的骨髓环境导致造血干细胞释放进入血液、髓外造血和这些部位的器官肿大。在临床上，MF的特征是进行性贫血、白血球减少或白细胞增多、血小板减少或血小板增多以及多器官髓外造血，其中最主要累及脾脏导致大量脾肿大、严重的全身症状、高代谢状态、恶病质和过早死亡。
大量细胞因子和生长因子受体利用非受体酪氨酸激酶，即Janus激酶(JAK)，将细胞外配体结合传递至细胞内应答中。例如，已知促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞单核细胞集落刺激因子通过利用JAK2的受体传递信号。JAK激活许多与增殖和存活有关的下游途径，包括STAT(信号转导子和转录激活子，其是重要的潜在转录因子家族)。
目前已知骨髓纤维化是克隆性干细胞疾病，其特征在于分子(JAK2V617F、MPLW515L/K)和细胞遗传学(13q-、20q-)标志物(Pikman Y,Lee BH,Mercher T等人PLoSMed.[公共科学图书馆-医学]2006；3(7):e270；Scott LM,Tong W,Levine RL等人N Engl JMed.[新英格兰医学杂志]2007；356:459-468)。已在超过95％的PV患者以及约50％的ET和PMF患者中鉴定了JAK2V617F突变。此外，在临床前环境中，动物研究表明，这种突变可以导致MF样综合征。所述JAK2V617F突变改变了JAK2酪氨酸激酶，使其具有组成型活性。因此，红细胞增多、血小板增多和白细胞增多可以独立于生长因子调节而发展。即使在缺乏确认的JAK2突变的患者中，检测到的STAT激活也提示JAK活性失调。实际上，无论JAK2的突变状态如何，恶性细胞似乎保持其对JAK激活细胞因子和/或生长因子的反应性；因此，它们可能会受益于JAK的抑制。尽管几种JAK抑制剂(包括鲁索替尼(商品名Jakavi))已获批用于治疗MF，但它们仅在症状治疗中表现出效果。所述疾病的进展不会停止，并且最终患者可能过早死亡。
因此，在医学上迫切需要找到新的有效的治疗选择以促进骨髓纤维化的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗骨髓纤维化的药物。本发明基于发明人的令人惊讶的发现，即抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗(crizanlizumab)或其结合片段可用于治疗受试者的骨髓纤维化。
本发明还基于以下发现，即抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段与至少一种另外的治疗剂的组合可用于治疗受试者的骨髓纤维化。
具体实施方式
如本文所用，术语“抗P-选择素抗体”是指能够与P-选择素特异性结合的抗体，即，与已知未特异性结合P-选择素的抗体相比，所述抗体以较高的亲和力结合P-选择素。如本文所用，术语“结合片段”是指能够与P-选择素特异性结合的抗体的一部分。亲和力可以通过例如表面等离子体共振(BIAcoreTM)测定而适当地确定。理想地，P-选择素抗体或其片段的Kd为≤1000nM，或≤500nM、或≤100nM、或≤50nM，或更优选地Kd≤25nM，以及还更优选地Kd≤10nM，以及甚至更优选Kd≤5nM、或≤1nM、或≤0.1nM。
在一个实施例中，结合片段可以包含抗原结合和/或可变区。仅举例来说，合适的结合片段可以选自由Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv和scFv组成的组。
适当地，抗体(或其结合片段)与P-选择素的结合抑制P-选择素与PSGL-1的结合，从而减少P-选择素/PSGL-1复合物的形成。适当地，与合适的对照(例如，不存在抗P-选择素抗体或其结合片段的样品)相比，抗P-选择素抗体或其结合片段可以使P-选择素/PSGL-1复合物的形成减少至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更多。
另外地或可替代地，抗P-选择素抗体或其结合片段可以使预先形成的P-选择素/PSGL-1复合物解离。在合适的实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段可以解离至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更多的预先形成的P-选择素/PSGL-1复合物。如前所述，可以将该特性与合适的对照(例如，不存在抗P-选择素抗体或其结合片段的样品)进行比较。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段可以在任何合适的表位结合P-选择素。适当地，抗P-选择素抗体或其结合片段可以结合在P-选择素凝集素样结构域中发现的表位。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段在SEQ ID NO:1的氨基酸位置1至35处结合P-选择素。适当地，抗P-选择素抗体或其结合片段在SEQ ID NO:1的氨基酸位置4至23处结合P-选择素。更适当地，抗P-选择素抗体或其结合片段在SEQ ID NO:1的氨基酸位置4、14、17、21和22处结合P-选择素。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段包含具有CDR序列的轻链可变区，所述CDR序列选自由KASQSVDYDGHSYMN(SEQ ID NO:2)、AASNLES(SEQ ID NO:3)和QQSDENPLT(SEQ ID NO:4)组成的组。
在合适的实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段可以包含具有以下氨基酸序列的轻链可变CDR，所述氨基酸序列与选自由KASQSVDYDGHSYMN(SEQ ID NO:2)、AASNLES(SEQID NO:3)和QQSDENPLT(SEQ ID NO:4)组成的组的序列相差不超过四个氨基酸残基、不超过三个氨基酸残基、不超过两个氨基酸残基、或不超过一个氨基酸残基。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:5。
在合适的实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段包含轻链可变区，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:5具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的多肽或由其组成。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段包含具有CDR序列的重链可变区，所述CDR序列选自由SYDIN(SEQ ID NO:6)、WIYPGDGSIKYNEKFKG(SEQ ID NO:7)和RGEYGNYEGAMDY(SEQ ID NO:8)组成的组。
在合适的实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段可以包含具有以下氨基酸序列的重链可变CDR，所述氨基酸序列与选自由SYDIN(SEQ ID NO:6)、WIYPGDGSIKYNEKFKG(SEQID NO:7)和RGEYGNYEGAMDY(SEQ ID NO:8)组成的组的序列相差不超过四个氨基酸残基、不超过三个氨基酸残基、不超过两个氨基酸残基、或不超过一个氨基酸残基。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:9。
在合适的实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO:9具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的多肽或由其组成。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含分别基本上由SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8组成或由其组成的三个CDR，所述轻链可变区包含分别基本上由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ IDNO:4组成或由其组成的三个CDR。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含序列SEQ ID NO:5、基本上由其组成或由其组成，所述重链可变区包含序列SEQ ID NO:9、基本上由其组成或由其组成。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体包含轻链，所述轻链与SEQ ID NO:10具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％同一性。适当地，抗P-选择素抗体包含根据SEQ ID NO:10的轻链。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体包含重链，所述重链与SEQ ID NO:11具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％同一性。适当地，抗P-选择素抗体包含根据SEQ ID NO:11的重链。
在合适的实施例中，抗P-选择素抗体包含轻链和重链，所述轻链与SEQ ID NO:10具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％同一性，所述重链与SEQID NO:11具有至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％同一性。适当地，抗P-选择素抗体包含根据SEQ ID NO:10的轻链和根据SEQ ID NO:11的重链。
在一个实施例中，P-选择素抗体或其结合片段是立赞利珠单抗或其结合片段。
在一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段可以对P-选择素具有强亲和力。适当地，抗体或其结合片段对P-选择素的亲和力可以高于P-选择素对PSGL-1的亲和力。
如本文所用，术语“立赞利珠单抗”(以前称为SelG1，在国际非专有药名(INN)数据库中以数字10316注册)是指如WO 2008/069999和WO 2012/088265(其通过引用并入本文)中所述的抗P-选择素抗体。立赞利珠单抗是靶向P-选择素的人源化单克隆抗体，并阻断P-选择素与P-选择素糖蛋白配体1(PSGL-1)的相互作用。立赞利珠单抗除了阻断P-选择素与PSGL-1之间的相互作用外，还可以解离已形成的P-选择素/PSLG-1复合物。
其他合适的抗P-选择素抗体披露于WO 2005/100402、WO 1993/021956和WO 1994/025067中，将这些文献通过引用以其全文并入本文。在一个实施例中，合适的抗P-选择素抗体或其片段是英拉苏单抗(inclacumab)或其结合片段。
如本文所用，“鲁索替尼”是JAK1/JAK2抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烷腈，也称为3(R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，其具有下式：
Figure BDA0002666763500000071
其可以例如按照WO 2007/070514中所描述地制备，将该文献通过引用并入本文。如本文所用，“鲁索替尼”是指游离形式，并且任何提及“其药学上可接受的盐”是指“其药学上可接受的酸加成盐”，特别是磷酸鲁索替尼，其可以例如按照WO 2008/157208中所描述地制备，将该文献通过引用并入本文。鲁索替尼以商品名
Figure BDA0002666763500000073
获批用于治疗中度至高危骨髓纤维化。
鲁索替尼或其药学上可接受的盐，尤其是磷酸鲁索替尼，可以是口服施用的单位剂型(例如，片剂)。
在一个实施例中，“鲁索替尼”还旨在代表同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有上式所示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入鲁索替尼中的同位素，例如，氢的同位素，即具有下式的化合物：
Figure BDA0002666763500000072
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自H或氘；条件是所述化合物中存在至少一个氘。在其他实施例中，所述化合物中存在多个氘原子。合适的化合物披露于US 9,249,149B2中，将该文献以其全文并入本文。
在一个优选的实施例中，氘代鲁索替尼选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002666763500000081
和
Figure BDA0002666763500000082
或前述中的任一项的药学上可接受的盐。
在优选的实施例中，氘代鲁索替尼是
Figure BDA0002666763500000083
或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“伊西替尼(itacitinib)”是指JAK1/JAK2抑制剂2-(3-(4-(7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，也称为2-[1-[1-[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈，其具有下式：
Figure BDA0002666763500000091
其可以例如按照WO 2011/112662中所描述地制备，将该文献通过引用并入本文。如本文所用，“伊西替尼”是指游离形式，并且任何提及“其药学上可接受的盐”是指“其药学上可接受的酸加成盐”，特别是己二酸伊西替尼。
骨髓纤维化的治疗
在费城染色体阴性MPN中通常观察到骨髓中巨核细胞(MK)增殖增加。在MF患者中，观察到巨核细胞在其胞质内液泡和分隔膜系统(DMS)上具有增加的P-选择素，这导致嗜中性粒细胞的伸入运动(一个细胞进入另一个细胞的细胞质的行程)增加。这些嗜中性粒细胞在巨核细胞中释放其酶，从而导致细胞因子从其α颗粒释放，例如转化生长因子β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)(Schmitt A,Jouault H,Guichard J等人Blood[血液]2000；96:1342-7)。释放后，生长因子刺激成纤维细胞沉积网硬蛋白和胶原纤维，并增加基质细胞和内皮细胞产生的骨保护素，这导致成骨细胞增殖失衡，从而导致骨硬化和新血管生成(Cervantes F,Martinez-Trillos A.Expert OpinPharmacother[药物治疗专家意见]2013；14:873-84；Chagraoui H,Tulliez M,Smayra T等人Blood[血液]2003；101:2983-9)。此外，对骨髓纤维化小鼠模型Gata1低小鼠的研究表明，P-选择素基因(P-sel)的基因缺失减少了血栓形成事件和从纤维化前阶段到纤维化阶段的进展(Spangrude等人,Stem Cells[干细胞],2016,34:67-82)。
因此，在一个方面，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与JAK抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤。
在一个另外的方面，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，用于治疗患者的骨髓纤维化(MF)。可替代地，在一个方面，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，用于生产治疗患者的骨髓纤维化(MF)的药物。可替代地，在一个方面，本发明提供了治疗患者的骨髓纤维化(MF)的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用治疗有效量的抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段。
骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(PMF)、特发性血小板增多后骨髓纤维化(PET-MF)和真性红细胞增多后骨髓纤维化(PPV-MF)。适当地，骨髓纤维化是PMF。
如本文所用，术语“原发性骨髓纤维化”(PMF)参考“世界卫生组织(WHO)对髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。原发性骨髓纤维化包括纤维化前/早期原发性骨髓纤维化(prePMF)和显性原发性骨髓纤维化(显性PMF)。根据2016年WHO对prePMF的分类，诊断prePMF需要符合以下表1中的3个主要标准和至少1个次要标准：
表1：prePMF的诊断标准
Figure BDA0002666763500000101
Figure BDA0002666763500000111
根据2016年WHO对显性PMF的分类，诊断显性PMF要求符合以下表2中的3个主要标准和至少1个次要标准：
表2：显性PMF的诊断标准
Figure BDA0002666763500000112
Figure BDA0002666763500000121
如本文所用，术语“骨髓纤维化”是指根据2005年欧洲共识分级系统(Europeanconsensus grading system)(Thiele等人,Haematologica[血液学],2005,90(8),1128-1132，特别是其中第1130页的表3和图1中所定义的)分级的骨髓纤维化，例如：
-“0级纤维化”：散发线性网硬蛋白，没有与正常骨髓相应的交叉点(intersections/cross-overs)；
-“1级纤维化”：网硬蛋白的疏松网络，具有许多交叉点，特别是在血管周围区域；
-“2级纤维化”：网硬蛋白的弥漫性和密集性增加，具有大量交叉点，偶伴有局灶性胶原束和/或局灶性骨硬化；
-“3级纤维化”：网硬蛋白的弥漫性和密集性增加，与粗胶原束具有大量交叉点，通常与显著的骨硬化有关；
其中，根据骨髓活检标本评估进行分级(即，纤维密度和质量的分级)。
如本文所用，术语“特发性血小板增多”(ET)参照“世界卫生组织(WHO)对髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。如本文所用，术语“特发性血小板增多后骨髓纤维化”(PET-MF)是指继发于ET的MF(即，随ET的进展而产生的MF)，其中ET如上文所定义。根据IWG-MRT标准(Barosi G等人,Leukemia[白血病](2008)22,437-438)，诊断特发性血小板增多后骨髓纤维化的标准为：
表3：特发性血小板增多后骨髓纤维化的诊断标准
Figure BDA0002666763500000122
Figure BDA0002666763500000131
如本文所用，术语“真性红细胞增多”(PV)参考“世界卫生组织(WHO)髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。如本文所用，术语“红细胞增多后骨髓纤维化”(PPV-MF)是指继发于PV的MF(即，随PV的进展而产生的MF)。根据IWG-MRT标准(Barosi G等人,Leukemia[白血病](2008)22,437-438)，诊断红细胞增多后骨髓纤维化的标准为：
表4：红细胞增多后骨髓纤维化的诊断标准
Figure BDA0002666763500000132
如本文所用，本文使用了由国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)和欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义的以下应答标准(Tefferi等人,Blood[血液]2013 122:1395-1398，其通过引用以其全文并入)：
表5：国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)和欧洲白血病网(ELN)对骨髓纤维化的应答标准
Figure BDA0002666763500000141
Figure BDA0002666763500000151
·EMH，髓外造血(没有EMH证据表明不存在经病理学或影像学研究验证的非肝脾EMH)；LCM，左肋缘；UNL，正常上限。
·*基线和治疗后的骨髓载玻片应通过中央检查方法进行一次解读。
·
Figure BDA0002666763500000152
MF分级根据欧洲分类而进行：Thiele等人European consensus on gradingbone marrow fibrosis and assessment of cellularity.[欧洲关于骨髓纤维化分级和评估细胞构成的共识]Haematologica.[血液学]2005；90:1128。
·
Figure BDA0002666763500000153
未成熟的髓样细胞构成母细胞+早幼粒细胞+髓细胞+晚幼粒细胞+有核红细胞。在脾切除的患者中，允许<5％的未成熟髓样细胞。
·§贫血严重程度的增加构成了新的输血依赖的发生，或者与持续至少12周的治疗前基线相比，血红蛋白水平降低≥20g/L。血小板减少症或嗜中性粒细胞减少症的严重程度的增加定义为根据不良事件通用术语标准(CTCAE)4.0版，与治疗前基线相比，血小板计数或绝对嗜中性粒细胞计数下降2级。此外，分配给CI需要最低血小板计数≥25000×10(9)/L且绝对嗜中性粒细胞计数≥0.5×10(9)/L。
·||仅适用于基线血红蛋白<100g/L的患者。对于在开始治疗时未达到严格的输血依赖性标准但在前一个月内已接受输血的患者，应将输血前血红蛋白水平用作基线。
·
Figure BDA0002666763500000162
输血依赖性定义为在开始治疗前的12周内，至少有6个单位的浓集红细胞(PRBC)输血，血红蛋白水平<85g/L，且无出血或治疗诱发的贫血。此外，最近一次输血经历必须在开始治疗前的28天内发生。输血依赖性患者的应答需要在治疗阶段的任何连续“起伏”12周间隔内均不得进行任何PRBC输血，且血红蛋白水平应≥85g/L。
·#在脾切除的患者中，可触知的肝肿大被相同的测量策略所取代。
·**必须通过影像学研究证实脾脏或肝脏应答，其中需要脾脏体积减少≥35％，如通过MRI或CT所评估的。此外，无论体格检查报告如何，通过MRI或CT评估的脾脏或肝脏体积减少≥35％构成应答。
·
Figure BDA0002666763500000161
通过MPN-SAF TSS评估症状。MPN-SAF TSS由患者自己评估，包括疲劳、注意力集中、提早饱腹感、不活动、盗汗、发痒、骨痛、腹部不适、体重减轻和发烧。各项的评分从0(不存在/尽可能好)至10(可想象的最差/尽可能差)。MPN-SAF TSS是所有个体评分的总和(0-100量度)。症状应答要求MPN-SAF TSS降低≥50％。
在一个实施例中，本发明提供了立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与JAK抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中患者实现了根据表5中的标准的对治疗的完全应答。
在一个实施例中，本发明提供了立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与JAK抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中患者实现了根据表5中的标准的对治疗的部分应答。
在患者中，骨髓纤维化通常引起由于疾病转变为急性白血病而造成的生存期缩短，引起无急性转变的进展、心血管并发症或血栓形成、感染或门脉高压。本发明的目的之一是改善骨髓纤维化患者的中位生存期。
如本文所用，术语“中位生存时间”是指根据本发明的诊断时间或距开始治疗时间的时间，与接受最佳可用治疗的患者相比或与接受安慰剂的患者相比，诊断有所述疾病的患者组中的半数患者仍存活，并且其中患者属于相同的骨髓纤维化风险群体，例如，如Gangat等人(J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]2011年2月1日；29(4):392-397，其通过引用以其全文并入本文)所述。
因此，在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与JAK抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中高风险MF患者组的中位生存时间增加至少3个月，或中风险MF患者组的中位生存时间增加至少6个月、优选为至少12个月。
如本文所用，术语“受试者”是指人。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”或“疗法(therapy)”意指获得有益或所希望的结果，例如临床结果。有益或所希望的结果可以包括但不限于减轻如本文所定义的一种或多种症状。治疗的一方面是，例如，所述治疗应对患者产生最小不良反应，例如，使用的药剂应具有较高的安全性水平，例如，未产生先前已知疗法的副作用。如本文所用，例如，关于病症的症状，术语“减轻”是指减少患者中的病症的症状的频率和幅度中的至少一个。
如本文所用，术语“新诊断的”是指对障碍(例如，骨髓纤维化)的诊断，并且所述患者尚未接受任何治疗。在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与JAK抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗新诊断的骨髓纤维化患者。
如本文所用，术语“三阴性骨髓纤维化患者”是指缺乏JAK2、CALR和MPL突变的患者。在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与JAK抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗三阴性骨髓纤维化患者。
如本文所用，术语“最佳可用疗法”是指2018年3月之前获批用于以单一疗法或组合治疗PMF、PET-MF或PPV-MF的任何市售药剂。示例性药剂包括但不限于鲁索替尼或其药学上可接受的盐、抗肿瘤剂(例如，羟基脲、阿那格雷)、糖皮质激素(例如，泼尼松/泼尼松龙、甲泼尼龙)、抗贫血制剂(例如，依泊汀-α)、免疫调节剂(例如，沙利度胺、来那度胺)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤)、抗促性腺激素(例如，达那唑)、干扰素(例如，PEG-干扰素-α2a、干扰素-α)、氮芥类似物(例如，美法仑)、嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)。
如本文所用，术语“脾肿大”是指可触知地增大的脾脏(例如，脾脏在左肋缘以下≥5cm处是可触的)或通过影像学检查(例如，计算机断层扫描(CT)扫描、MRI、X射线或超声波)检测到的增大的脾脏，其中，术语“增大的脾脏”是指大小比正常的大的脾脏(例如，中位正常脾脏体积为200cm3)。
如本文所用，术语“脾肿大的治疗”是指“脾肿大的改善”，其意指脾肿大降低，例如，脾脏体积的减少，如表5中国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)以及欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义。在一个实施例中，本发明可以提供抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的脾肿大的用途，产生例如，如通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)从治疗前基线至例如第24周或第48周所测量的，脾脏体积减少≥20％、≥25％、≥30％或≥35％。
如本文所用，术语“肝肿大”是指可触知地增大的肝脏或通过影像学检查(例如，计算机断层扫描(CT)扫描)检测到的增大的肝脏，其中，术语“增大的肝脏”是指大小比正常的大的肝脏(例如，中位正常肝脏体积为1500cm3)。
如本文所用，术语“肝肿大的治疗”是指“肝肿大的改善”，其意指肝肿大降低，例如，肝肿大的减少，如根据前表中国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)以及欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义。因此，在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的肝肿大的用途，产生例如，如通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)从治疗前基线至例如第24周或第48周所测量的，肝脏体积减少≥20％、≥25％、≥30％或≥35％。
如本文所用，术语“血小板减少症”是指在血液标本实验室检测中低于正常的血小板计数。如本文所用，术语“血小板减少症的严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级血小板减少症。
如本文所用，术语“血小板减少症的治疗”是指与治疗前的情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定血小板减少症”或“改善血小板减少症”。术语“稳定血小板减少症”是指例如防止血小板减少症的严重程度增加，即血小板计数保持稳定。术语“改善血小板减少症”是指减轻血小板减少症的严重程度，即增加血小板计数。在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的血小板减少症，产生从治疗前基线至例如第24周或第48周的稳定血小板减少症或改善血小板减少症。
如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症”是指血液标本实验室检测中低于正常值的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)。如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症的严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级嗜中性粒细胞减少症。
如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定嗜中性粒细胞减少症”或“改善嗜中性粒细胞减少症”。术语“稳定嗜中性粒细胞减少症”是指例如防止嗜中性粒细胞减少症的严重程度增加。术语“改善嗜中性粒细胞减少症”是指例如嗜中性粒细胞减少症的严重程度降低。在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的嗜中性粒细胞减少症，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周的稳定嗜中性粒细胞减少症或改善嗜中性粒细胞减少症。
如本文所用，术语“贫血”是指在血液标本实验室检测中，男性的血红蛋白水平小于13.5克/100ml，女性的血红蛋白水平小于12.0克/100ml。如本文所用，术语“贫血的严重严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级贫血。
如本文所用，术语“贫血治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定贫血”或“改善贫血”。术语“稳定贫血”是指例如防止贫血严重程度增加(例如，防止“非输血依赖性”患者变为“输血依赖性”患者，或防止2级贫血变为3级贫血)。术语“改善贫血”是指贫血的严重程度降低或血红蛋白水平提高。在一个实施例中，本发明可以提供抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的贫血的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周的稳定贫血或改善贫血。
如本文所用，术语“与MF相关的骨髓纤维化的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定骨髓纤维化”或“改善骨髓纤维化”。术语“稳定骨髓纤维化”是指例如防止骨髓纤维化的严重程度增加。根据2005年欧洲共识分级系统，术语“改善骨髓纤维化”是指例如相较于治疗前基线，骨髓纤维化的严重程度降低。在一个实施例中，本发明可以提供抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与MF相关的骨髓纤维化的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周的稳定骨髓纤维化或改善骨髓纤维化。
如本文所用，术语“与骨髓纤维化相关的全身症状”是指常见的使人衰弱的慢性骨髓纤维化症状，例如发烧、瘙痒(即发痒)、腹痛/不适、体重减轻、疲劳、不活动、提早饱腹感、盗汗或骨痛；例如，如Mughal等人(Int J Gen Med.[国际普通医学杂志]2014年1月29日；7:89-101)所描述的。
如本文所用，术语“与骨髓纤维化相关的全身症状的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“与骨髓纤维化相关的全身症状的改善”，例如，如通过修正的骨髓纤维化症状评估表2.0版日志(修正的MFSAF v2.0)所测量的总症状评分降低(Cancer[癌症]2011；117:4869-77；N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2012；366:799-807，其全部内容通过引用并入本文)。在一个实施例中，本发明可以提供抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的全身症状的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周的与骨髓纤维化相关的全身症状的改善。
在本发明的任何用途的另一实施例中，与MF相关的一个或多个全身症状得以减轻(例如，通过消除或降低强度、持续时间或频率)。在一个实施例中，如通过修正的MFSAFv2.0从治疗前基线至例如第24周或第48周所评估的，全身症状减轻为至少≥20％、至少≥30％、至少≥40％或至少≥50％。
在本发明的任何用途的一个实施例中，抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段在脾切除术或放疗(例如脾辐照)之后或之前施用。
组合疗法
在一个方面，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，用于治疗MF，其中所述P-选择素抗体或其结合片段与至少一种另外的活性剂组合施用。
在一个实施例中，所述至少一种药剂是非受体酪氨酸激酶Janus激酶(JAK)的抑制剂。大量细胞因子和生长因子受体利用非受体酪氨酸激酶，即Janus激酶(JAK)，将细胞外配体结合传递至细胞内应答中。例如，已知促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞单核细胞集落刺激因子通过利用JAK2的受体传递信号。JAK激活许多与增殖和存活有关的下游途径，包括STAT(信号转导子和转录激活子，其是重要的潜在转录因子家族)。
因此，本发明涉及抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段与至少一种JAK抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐的组合使用。
在一个实施例中，所述至少一种另外的活性剂是JAK1/JAK2抑制剂，适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐或莫洛替尼(momelotinib)或其药学上可接受的盐，更适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，更适当地是磷酸鲁索替尼。
鲁索替尼代表JAK1和JAK2的新型、有效和选择性抑制剂。鲁索替尼有效抑制JAK1和JAK2[半数最大抑制浓度(IC50)0.4至1.7nM]，但是当以200nM(约为JAK酶抑制的平均IC50值的100x)进行检测时，它不能显著抑制(<30％抑制)广泛的26种激酶，并且在临床相关浓度下不抑制JAK3。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2/FLT3抑制剂，适当地是帕利替尼(pacritinib)或其药学上可接受的盐或菲卓替尼(fedratinib)或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2V617F抑制剂，适当地是冈多替尼(gandotinib)或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2抑制剂，适当地是BMS-911543或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK1抑制剂，适当地是伊西替尼或其药学上可接受的盐，特别是己二酸伊西替尼。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2/Src抑制剂，适当地是NS-018或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了单独的药物组合，其包括以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：a)立赞利珠单抗或其结合片段，和b)JAK1/2抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐。适当地，所述药物组合用于治疗骨髓纤维化。
在一个方面，本发明提供了立赞利珠单抗或其结合片段，用于治疗骨髓纤维化，其中，将立赞利珠单抗或其结合片段与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合施用，并且其中，立赞利珠单抗或其结合片段、以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量施用。
在一个方面，本发明提供了鲁索替尼或其药学上可接受的盐，用于治疗骨髓纤维化，其中，将鲁索替尼或其药学上可接受的盐与立赞利珠单抗或其结合片段组合施用，并且其中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐、以及立赞利珠单抗或其结合片段以联合治疗有效量施用。
在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，用于治疗骨髓纤维化，其中所述P-选择素抗体或其结合片段与至少一种另外的活性剂组合施用，其中所述至少一种另外的活性剂选自由以下组成的组：HSP90抑制剂(例如，PU-H71、鲁奈司匹(luminespib)、加纳司匹(ganatespib))；HDAC抑制剂(例如，帕比司他(panobinostat)、吉诺司他(givinostat)、普诺司他(pracinostat)、伏立诺他(vorinostat))；DNA甲基转移酶抑制剂(例如，5-氮杂胞苷、地西他滨)；mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、依维莫司)；AKT抑制剂(例如，MK-2206)；PI3K抑制剂(例如，布帕利司(buparlisib)、达托利司(dactolisib))；Hedgehog抑制剂(例如，格拉地吉(glasdegib)、萨里地吉(saridegib)、埃利莫地吉(erismodegib))；SMO抑制剂(例如，索尼地吉(sonidegib)、维莫地吉(vismodegib))；抗纤维化剂，例如辛妥珠单抗(simtuzumab)、血清淀粉样蛋白P或单克隆抗体(例如，夫瑞利木单抗(fresolimumab)、辛妥珠单抗)；Aurora-A激酶抑制剂(例如，dimetylfasudil、阿利舍替(alisertib))；TNF-α调节剂(例如，达那唑)；免疫调节剂(例如，来那度胺、泊马度胺、沙利度胺)；糖皮质激素(例如，泼尼松)；端粒酶抑制剂(例如，伊美司他(imetelstat))；抗贫血剂(例如，促红细胞生成刺激剂，如索特西普(sotatercept))；CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮、泰利霉素)；以及CYP2C9-CYP3A4双重抑制剂(例如，氟康唑)；或在各自情况下，其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，用于治疗骨髓纤维化，其中所述P-选择素抗体或其结合片段与至少一种另外的活性剂组合施用，其中所述至少一种另外的活性剂是JAK抑制剂、适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，并且所述至少一种另外的活性剂选自由以下组成的组：HSP90抑制剂(例如，PU-H71、鲁奈司匹、加纳司匹)；HDAC抑制剂(例如，帕比司他、吉诺司他、普诺司他、伏立诺他)；DNA甲基转移酶抑制剂(例如，5-氮杂胞苷、地西他滨)；mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、依维莫司)；AKT抑制剂(例如，MK-2206)；PI3K抑制剂(例如，布帕利司、达托利司)；Hedgehog抑制剂(例如，格拉地吉、萨里地吉、埃利莫地吉)；SMO抑制剂(例如，索尼地吉、维莫地吉)；抗纤维化剂，例如辛妥珠单抗、血清淀粉样蛋白P或单克隆抗体(例如，夫瑞利木单抗、辛妥珠单抗)；Aurora-A激酶抑制剂(例如，dimetylfasudil、阿利舍替)；TNF-α调节剂(例如，达那唑)；免疫调节剂(例如，来那度胺、泊马度胺、沙利度胺)；糖皮质激素(例如，泼尼松)；端粒酶抑制剂(例如，伊美司他)；抗贫血剂(例如，促红细胞生成刺激剂，如索特西普)；CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮、泰利霉素)；以及CYP2C9-CYP3A4双重抑制剂(例如，氟康唑)；或在各自情况下，其药学上可接受的盐。
本文所用的术语“组合”或“药物组合”是指非固定组合，其中活性剂和至少一种另外的活性剂可以同时或在时间间隔内单独施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示合作(例如，协同)效应的情况下。如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等意指涵盖向有需要的单个受试者(例如患者)施用所选择的组合配偶体，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。
术语“非固定组合”意指活性成分(例如，一种活性剂和至少一种另外的活性剂)均作为分开的实体同时或在没有特定时间限制的情况下顺序地施用于患者，其中这种施用提供了患者体内两种化合物的治疗有效水平。特别地，如本文所用(例如，在任何实施例中或在本文的任何权利要求中)，提及立赞利珠单抗或其结合片段与鲁索替尼或其药学上可接受的盐的组合是指“非固定组合”；并且如本文所用(例如，在任何实施例中或在本文的任何权利要求中)，提及鲁索替尼或其药学上可接受的盐与至少一种另外的活性剂(不包括立赞利珠单抗)的组合是指一种单位剂型(例如，胶囊、片剂、囊片或颗粒)的固定组合、非固定组合或用于组合施用的成套试剂盒，其中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种组合配偶体(例如，如本文指定的另一种药物，也称为另外的“药物活性成分”、“治疗剂”或“共同剂”)可以同时独立施用或在时间间隔内单独施用。
术语“治疗有效量”是指将引发研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统或动物(包括人)的所期望的生物和/或医学应答的药物或治疗剂的量。
施用和治疗方案
在一个方面，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，用于治疗患者的骨髓纤维化、优选为原发性骨髓纤维化，其中，所述P-选择素抗体或其结合片段在每次施用(剂量)时以2.5mg/kg体重(2.5mg/kg)至20mg/kg、适当地是2.5mg/kg至10mg/kg之间的剂量向患者施用。优选地，每个剂量是5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg。适当地，剂量在整个治疗过程中保持不变。同样适当地，根据疾病状况调整剂量，向上滴定或向下滴定。
在一个实施例中，每4周(+/-3天)向患者施用抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段。
为了快速发挥治疗作用或达到稳态浓度，优选的是前两个剂量相隔2周(+/-3天)提供，然后每4周(+/-3天)提供另外的剂量，其中，每个剂量在2.5mg/kg至20mg/kg之间。优选地，每个剂量是5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg。
适当地，向受试者静脉内提供抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段。
在一个实施例中，本发明提供了抗P-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段，用于治疗骨髓纤维化，其中，所述抗P-选择素抗体或其结合片段与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合施用。适当地，根据
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的处方信息和治疗医师的判断，取决于患者的血球计数，鲁索替尼以5mg每天两次至25mg每天两次的量施用，例如5mg每天两次、10mg每天两次、15mg每天两次、20mg每天两次或25mg每天两次。
说明书中提到的所有出版物和专利申请均表明本文披露的发明概念所涉及的领域的技术人员的技术水平。将所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度就像明确且单独指出将每个单独出版物或专利申请通过引用并入本文一样。
以下实例用于帮助理解本发明，但并不旨在且也不应解释为以任何方式限制其范围。
实验
1.在Gata1低小鼠模型中使用P-选择素抑制剂SEG101(立赞利珠单抗)阻止骨髓纤维化进展的临床前研究
实例1：在该实验中，单独的或与鲁索替尼组合的单克隆抗体mRB40.34抑制鼠P-选择素，以评估处理是否能降低Gata1低小鼠随年龄的血栓形成事件数量，并评估P-选择素的药理学抑制作用是否能阻止Gata1低小鼠的MF前(pre-MF)进展为MF。
Gata1低小鼠(5-6月龄)分为五组(每组八只小鼠)：
第1组：媒介物处理(在H2O中的2％v/v DMSO)(第3组和第4组的阴性对照)
第2组：小鼠接受商购获得的抗小鼠P-选择素mAb RB40.34(30ug/小鼠/天)，如(Embury SH等人,Blood[血液]2004；104:3378-85；Kaul DK等人,J Clin Invest[临床研究杂志]2000；106:411-20)所述。
第3组：小鼠接受单独的鲁索替尼(45mg/kg，每天两次，通过灌胃，在于H2O中的2％v/v DMSO中)，如(Zingariello M等人,Blood Cancer Journal[血液癌症杂志]2017；7(6):e572)。
第4组：小鼠接受抗小鼠P-选择素mAb RB40.34p和鲁索替尼的组合
第5组：小鼠接受单独的未分级猪肝素(1.6U/天/小鼠)或抗小鼠E-选择素mAb(10E9.6，Pharmigen公司)(30ug/小鼠/天)(第2组的阴性对照)。
小鼠每天接受处理，持续5天(周一至周五)，使其休息2天(周六和周日)，然后再次处理5天。这些处理持续一个月。此时，处死小鼠，并通过用抗纤维蛋白原的抗体进行免疫组织化学来分析其肝脏、脾脏、心脏和肾脏的血栓形成事件的体征。相关实验包括流式细胞术测定血小板大小和细胞表面P-选择素表达，评价尾静脉穿刺后的出血时间以及小手术后的存活率。
预期P-选择素的药理学抑制作用可防止Gata1低小鼠器官中的血栓形成。预期这些作用对P-选择素抑制具有特异性，并且在仅肝素/E-选择素和鲁索替尼的组中未观察到这些作用。预期通过加入鲁索替尼可增强抗P-选择素抗体对P-选择素的抑制作用。
脾肿大是PMF的主要表现，导致临床症状和血液学异常。PMF患者的脾脏包含数量增加的造血干细胞(HSC)和巨核细胞。假设MF脾脏中的巨核细胞表达高水平的P-选择素，P-选择素引发嗜中性粒细胞伸入运动，并且导致由于TGF-β的释放而造成的疾病进展，TGF-β是一种先前已被证明可促进支持脾脏微环境的MF特异性HSC的形成的生长因子。
实验2：在该实验中，单独的或与鲁索替尼组合的单克隆抗体mRB40.34抑制鼠P-选择素，以评估处理是否能通过防止骨髓纤维化的发展而阻止Gata1低小鼠的疾病进展。
假设在Gata1低小鼠模型中，疾病进展由P-选择素/TGF-β回路维持。有人提出在Gata1低小鼠中，脾脏中的造血作用是由P-选择素和TGF-β之间的回路维持的，并促成疾病进展。该回路由MK上P-选择素的异常表达引发，该异常表达导致嗜中性粒细胞-MK伸入运动，从而增加TGF-β含量并导致纤维细胞活化。活化的纤维细胞可能通过P-选择素与MK建立周边运动，形成“骨髓纤维化相关的干细胞生态位”(这些生态位维持这些细胞在脾脏中的增殖)、产生更多的MK和更多的嗜中性粒细胞，建立促成疾病进展的扩增环。该环还可以确定BM的造血功能衰竭和纤维化。
鉴于在小鼠模型中TGF-β受体1激酶对骨髓纤维化的抑制作用已得到很好的描述，因此将P-选择素抑制剂的作用与用SB431542获得的抑制作用进行比较。实际上，与抑制TGF-β信号传导相反，P-选择素的抑制具有有限的副作用，因此比TGF-β抑制剂更优选。用单独的或与鲁索替尼组合的SB431542进行平行实验。Gata1低小鼠在5-6月龄(即，在MF前的阶段)时接受处理，并在10-12个月(预期发生MF时的年龄)进行分析。
实验2a：P-选择素抑制
Gata1低小鼠(5-6月龄)分为五组(每组八只小鼠)：
第1组：媒介物处理(在H2O中的2％v/v DMSO)(第3组和第4组的阴性对照)
第2组：小鼠接受市售的抗小鼠P-选择素mAb RB40.34(30ug/小鼠/天)
第3组：小鼠接受单独的鲁索替尼(45mg/Kg，每天两次，通过灌胃，在于H2O中的2％v/v DMSO中)
第4组：小鼠接受抗小鼠P-选择素mAb RB40.34p和鲁索替尼的组合
第5组：小鼠接受单独的未分级猪肝素(1.6U/天/小鼠)或抗小鼠E-选择素mAb(10E9.6，Pharmigen公司)(30ug/小鼠/天)(第2组的阴性对照)。
实例2b：TGF-β受体1激酶抑制
根据以下方案，用SB431542处理Gata1低小鼠(每组8只小鼠)：
第1组：媒介物处理(在H2O中的2％v/v DMSO)(阴性对照)
第2组：小鼠接受SB431542(60μg/kg/天，目录号S4317-5GM，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，圣路易斯(St Louis)，密苏里州(MO))，如(Spangrude GJ等人,StemCells[干细胞]2016；34:67-82；Zingariello M等人,Blood[血液]2013；121:3345-63)所述。
第3组：小鼠接受单独的鲁索替尼(45mg/kg，每天两次，通过灌胃，在于H2O中的2％v/v DMSO中)
第4组：小鼠接受SB431542和鲁索替尼的组合
5-6月龄的小鼠每天接受处理，持续5天(周一至周五)，然后休息2天，然后再次处理5天。这些处理一直持续到小鼠达到10-12月龄为止。在那时，动物被处死，并分析进展成为MF的体征，如通过Spangrude GJ等人,Stem Cells[干细胞]2016；34:67-82；ZingarielloM等人,Blood[血液]2013；121:3345-63所述。
该研究的终点包括血球计数以及骨髓和脾脏的纤维化、新血管生成、骨硬化和造血作用的组织病理学检查。
预期P-选择素的药理学抑制作用概括了Gata1低小鼠中通过基因缺失获得的结果并中止了MF的进展。预期这些作用对P-选择素抑制具有特异性，并且在肝素/E-选择素组中未观察到这些作用，并且鲁索替尼可增强该作用。预期用SB431542进行处理的结果与使用P-选择素抑制剂获得的结果相似，但是SB431542的毒性特征(骨硬化增加)较弱。
2.临床测试：
例如，根据标准临床实践(例如，安慰剂对照研究，例如，类似于COMFORT-1试验)，在患有骨髓纤维化(特别是原发性骨髓纤维化)的患者中进行单独的或与鲁索替尼组合的立赞利珠单抗的临床测试。
关键入选标准包括18岁或以上的男性或女性，诊断为PMF、PPV-MF或PET-MF，肋缘以下测量的可触知脾脏长度为5cm或更长，被分类为由国际工作组(Cervantes等人，Blood[血液]2009 113:2895-2901)定义的高风险(3个或更多预后因素)或中度风险2级(2个预后因素)，并且根据以下一个或多个指征为其指明MF的治疗：(1)根据Cervantes等人,的标准(2009年)将其分类为高风险；(2)肋缘以下10cm或更大的可触知脾肿大，或(3)MF的活动性症状，如通过筛查症状表上的方案定义评分所指定的。受试者的外周母细胞计数必须<10％，绝对CD34+细胞计数>20x106/L，并且未接受JAK抑制剂治疗。受试者对现有治疗必须具有难治性、耐药性或不耐受性，或者根据研究者的判断，不适合进行现有治疗。
主要疗效终点：
·从基线至第24周的脾脏体积减少≥35％(如通过MRI(或适用受试者中的CT扫描)所测量的)的受试者的比例。
安全性和耐受性：
·通过监测不良事件的发生频率、持续时间和严重程度，进行体格检查并评估生命体征、心电图(ECG)、血清化学、血液学和尿液分析结果的变化，来评估安全性和耐受性
次要疗效终点：
·在最初随机接受1)立赞利珠单抗、或2)立赞利珠单抗和鲁索替尼的受试者中，脾脏体积维持从基线减少≥35％的持续时间。
·从基线至第24周总症状评分降低≥50％(如通过修正的MFSAF v2.0日志所测量的)的受试者的比例。
·如通过修正的MFSAF v2.0日志所测量的总症状评分从基线至第24周的变化。
·总体生存率。
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Claims (16)

1.一种抗P-选择素抗体或其结合片段，其用于治疗患者的骨髓纤维化(MF)。
2.根据权利要求1所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(PMF)、特发性血小板增多后骨髓纤维化(PET-MF)和真性红细胞增多后骨髓纤维化(PPV-MF)。
3.根据权利要求1或2所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化(PMF)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中中位生存时间增加至少3个月。
5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中所述患者对所述治疗完全应答。
6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中所述MF是新诊断的MF。
7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中所述P-选择素抗体或其结合片段与至少一种另外的活性剂组合施用。
8.根据权利要求7所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中所述至少一种另外的活性剂是JAK1/JAK2抑制剂、JAK2/FLT3抑制剂、JAK2V617F抑制剂、JAK2抑制剂、JAK1抑制剂或JAK2/Src抑制剂，例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐以5mg每天两次至25mg每天两次的量施用，例如5mg每天两次、10mg每天两次、15mg每天两次、20mg每天两次或25mg每天两次。
10.根据权利要求1至9中任一项所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中所述P-选择素抗体或其结合片段是立赞利珠单抗或其结合片段。
11.根据权利要求10所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中立赞利珠单抗以2.5mg/kg至20mg/kg的量施用，特别是以5mg/kg或7.5mg/kg的量施用。
12.根据权利要求10或11所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中每4周(+/-3天)施用立赞利珠单抗。
13.根据权利要求11或12所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中立赞利珠单抗的前两个剂量间隔2周(+/-3天)提供，随后每4周(+/-3天)提供另外的剂量，其中每个剂量在2.5mg/kg至20mg/kg之间。
14.根据权利要求13所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中立赞利珠单抗的每个剂量以5mg/kg或7.5mg/kg的量施用。
15.根据权利要求7-14中任一项所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中所述至少一种另外的活性剂选自由以下组成的组：HSP90抑制剂(例如，PU-H71、鲁奈司匹、加纳司匹)；HDAC抑制剂(例如，帕比司他、吉诺司他、普诺司他、伏立诺他)；DNA甲基转移酶抑制剂(例如，5-氮杂胞苷、地西他滨)；mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、依维莫司)；AKT抑制剂(例如，MK-2206)；PI3K抑制剂(例如，布帕利司、达托利司)；Hedgehog抑制剂(例如，格拉地吉、萨里地吉、埃利莫地吉)；SMO抑制剂(例如，索尼地吉、维莫地吉)；抗纤维化剂，例如辛妥珠单抗、血清淀粉样蛋白P或单克隆抗体(例如，夫瑞利木单抗、辛妥珠单抗)；Aurora-A激酶抑制剂(例如，dimetylfasudil、阿利舍替)；TNF-α调节剂(例如，达那唑)；免疫调节剂(例如，来那度胺、泊马度胺、沙利度胺)；糖皮质激素(例如，泼尼松)；端粒酶抑制剂(例如，伊美司他)；抗贫血剂(例如，促红细胞生成刺激剂，如索特西普)；CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮、泰利霉素)；以及CYP2C9-CYP3A4双重抑制剂(例如，氟康唑)；或在各自情况下，其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求7-14中任一项所述使用的抗P-选择素抗体或其结合片段，其中所述至少一种另外的活性剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，并且其中所述至少一种额外另外的活性剂选自由以下组成的组：HDAC抑制剂(例如，帕比司他、吉诺司他、普诺司他、伏立诺他)；DNA甲基转移酶抑制剂(例如，5-氮杂胞苷、地西他滨)；mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、依维莫司)；AKT抑制剂(例如，MK-2206)；PI3K抑制剂(例如，布帕利司、达托利司)；Hedgehog抑制剂(例如，格拉地吉、萨里地吉、埃利莫地吉)；SMO抑制剂(例如，索尼地吉、维莫地吉)；抗纤维化剂，例如辛妥珠单抗、血清淀粉样蛋白P或单克隆抗体(例如，夫瑞利木单抗、辛妥珠单抗)；Aurora-A激酶抑制剂(例如，dimetylfasudil、阿利舍替)；TNF-α调节剂(例如，达那唑)；免疫调节剂(例如，来那度胺、泊马度胺、沙利度胺)；糖皮质激素(例如，泼尼松)；端粒酶抑制剂(例如，伊美司他)；抗贫血剂(例如，促红细胞生成刺激剂，如索特西普)；CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮、泰利霉素)；以及CYP2C9-CYP3A4双重抑制剂(例如，氟康唑)；或在各自情况下，其药学上可接受的盐。
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