CN114423786A - 高亲和力的、配体阻断性、人源化的抗T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3（TIM-3）IgG4抗体用于治疗骨髓纤维化的用途 - Google Patents

高亲和力的、配体阻断性、人源化的抗T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3（TIM-3）IgG4抗体用于治疗骨髓纤维化的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗TIM‑3抗体分子在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本发明还涉及药物组合，所述药物组合包含a)抗TIM‑3抗体分子，和b)至少一种另外的治疗剂，优选为鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

Description

高亲和力的、配体阻断性、人源化的抗T细胞免疫球蛋白结构 域和粘蛋白结构域3(TIM-3)IgG4抗体用于治疗骨髓纤维化的 用途
本发明涉及高亲和力的、配体阻断性、人源化的抗T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)IgG4抗体及其组合用于治疗骨髓纤维化的用途。
技术领域
本发明涉及高亲和力的、配体阻断性、人源化的抗T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)IgG4抗体在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本发明还涉及药物组合，其包含TIM-3)IgG4抗体和b)至少一种另外的治疗剂。
背景技术
骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组独特且异质的血液病，其特征在于成熟髓样细胞的增殖和积累，包括骨髓纤维化(MF)、原发性血小板增多症(ET)和真性红细胞增多症(PV)。重要的是，MF是费城染色体阴性(即，BCR-ABL1阴性)骨髓增殖性肿瘤的最严重形式，其患病率估计为每100,000人口2.2例。骨髓纤维化(MF)可以表现为新发障碍(PMF)或由先前的PV或ET(PPV-MF或PET-MF)演变而来。PV后MF的报告频率范围分别为在10年时的4.9％-6％和在15年时的6％-14％，并且ET后MF的报告频率范围分别为在10年时的0.8％-4.9％和在15年时的4％-11％(S Cerquozzi和A Tefferi,Blood Cancer Journal[血液癌症杂志](2015)5,e366)。
不管MF是从PV、ET发展而来还是作为原发性障碍而产生，其特征在于与几种炎性细胞因子和促血管生成细胞因子的水平升高相关的克隆干细胞增殖，这导致骨髓基质反应，包括不同程度的网硬蛋白和/或胶原蛋白纤维化、骨硬化和血管生成、一定程度的巨核细胞异型性以及外周血涂片显示伴有不同程度循环祖细胞的成白红细胞增多型。异常的骨髓环境导致造血干细胞释放进入血液、髓外造血和这些部位的器官肿大。在临床上，MF的特征是进行性贫血、白细胞减少症或白细胞增多症、血小板减少症或血小板增多症以及多器官髓外造血，其中最主要累及脾脏导致大量脾肿大、严重的全身症状、高代谢状态、恶病质和过早死亡。
大量细胞因子和生长因子受体利用非受体酪氨酸激酶，即Janus激酶(JAK)，将细胞外配体结合传递至细胞内应答中。例如，已知促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞单核细胞集落刺激因子通过利用JAK2的受体传递信号。JAK激活许多与增殖和存活有关的下游途径，包括STAT(信号转导子和转录激活子，其是重要的潜在转录因子家族)。
目前已知骨髓纤维化是克隆性干细胞疾病，其特征在于分子(JAK2V617F、MPLW515L/K)和细胞遗传学(13q-、20q-)标志物(Pikman Y,Lee BH,Mercher T等人PLoSMed.[公共科学图书馆-医学]2006；3(7):e270；Scott LM,Tong W,Levine RL等人N Engl JMed.[新英格兰医学杂志]2007；356:459-468)。已在超过95％的PV患者以及约50％的ET和PMF患者中鉴定了JAK2V617F突变。此外，在临床前环境中，动物研究表明，这种突变可以导致MF样综合征。所述JAK2V617F突变改变了JAK2酪氨酸激酶，使其具有组成型活性。因此，红细胞增多症、血小板增多症和白细胞增多症可以独立于生长因子调节而发展。即使在缺乏确认的JAK2突变的患者中，检测到的STAT激活也提示JAK活性失调。实际上，无论JAK2的突变状态如何，恶性细胞似乎保持其对JAK激活细胞因子和/或生长因子的反应性；因此，它们可能会受益于JAK的抑制。尽管几种JAK抑制剂(包括鲁索替尼(商品名Jakavi))已获批用于治疗MF，但它们仅在症状治疗中表现出效果。所述疾病的进展不会停止，并且最终患者可能过早死亡。
MF患者生存期缩短(中位生存期为6.5年)，且生活质量(QoL)大大降低。生存期缩短的促成因素包括白血病转化和血栓出血性并发症，以及严重的贫血(经常需要输注红细胞(RBC))、脾脏和肝脏有症状性肿大、实质性的与MF相关的症状负担(MF-SB)、和恶病质造成的生活质量下降(Tefferi和Barbui 2019)。
MF的唯一潜在的治疗方法是同种异体造血干细胞移植(ASCT)，这对绝大多数患者都不适用。因此，治疗选择仍然主要是姑息治疗，目的是控制疾病症状、并发症和改善患者的生活质量。随着发现60％的PMF或PET-MF患者和95％的PPV-MF患者存在Janus激酶JAK2基因的V617F突变，MF的治疗前景发生了变化，从而触发了MF分子靶向疗法的发展(Cervantes2014)。在细胞因子和生长因子与其受体结合后，JAK在信号转导中起重要作用。JAK的异常激活与恶性细胞增殖和存活增加有关(Valentino和Pierre 2006)。JAK激活许多与恶性细胞的增殖和存活有关的下游信号传导途径，包括转录因子的信号转导子和转录激活子(STAT)家族的成员。
开发了JAK抑制剂以靶向JAK2，从而抑制JAK信号传导。作为此类的所有药剂，鲁索替尼主要抑制所有MF患者中存在的失调的JAK-STAT信号传导，无论其JAK2突变状态如何，但对突变的JAK2没有选择性，这解释了其对JAK2阳性和阴性MF的功效。鲁索替尼在减少脾脏大小和控制MF症状方面非常有效，从而显著改善了患者的生活质量(Cervantes等人2016)。鲁索替尼是唯一获得市场授权的JAK抑制剂，作为单一药物，可用于治疗PMF、PPV-MF或PET-MF的患者以及用于治疗对羟基脲耐药或不耐受的PV患者。鲁索替尼是唯一被批准用于具有脾肿大和/或临床症状的MF患者的药物治疗，并且被认为是护理标准(SoC)。尽管鲁索替尼改变了MF患者的治疗范式，但尚无明确迹象表明其具有改善疾病的作用(Cervantes2014)，并且与治疗相关的贫血通常是预期的不利因素(Naymagon和Mascarenhas 2017，Mead等人2015)。
初始CD4+T辅助细胞的激活导致至少两个不同的效应子群体Th1细胞和Th2细胞的发育。参见US 7,470,428,Mosmann T R等人(1986)J Immunol[免疫学杂志]136:2348-57；Mosmann T R等人(1996)Immunol Today[当代免疫]17:138-46；Abbas A K等人(1996)Nature[自然]383:787-793。Th1细胞产生细胞因子(例如，干扰素γ、白介素-2、肿瘤坏死因子α和淋巴毒素)，所述细胞因子通常与细胞介导的针对细胞内病原体的免疫应答、迟发型超敏反应(Sher A等人，(1992)Annu Rev Immunol[免疫学年度评论]10:385-409)和器官特异性自身免疫性疾病诱导有关。Liblau R S等人(1995)Immunol Today[当代免疫]16:34-38。Th2细胞产生细胞因子(例如IL-4、IL-10和IL-13)，这些细胞因子对于控制细胞外蠕虫感染和促进特应性和过敏性疾病至关重要。Sher A等人(1992)Annu Rev Immunol[免疫学年度评论]10:385-409。除了在疾病中的独特作用外，Th1和Th2细胞还相互调节彼此的扩增和功能。因此，优先诱导Th2细胞抑制自身免疫性疾病(Kuchroo V K等人(1995)Cell[细胞]80:707-18；Nicholson L B等人(1995)Immunity[免疫]3:397-405)，并且Th1细胞的主要诱导可调节诱发哮喘、特应性和过敏。Lack G等人(1994)J Immunol[免疫学杂志]152:2546-54；Hofstra C L等人(1998)J Immunol[免疫学杂志]161:5054-60。
TIM-3是一种跨膜受体蛋白，例如在分泌IFN-γ的Th1(T辅助1)CD4+细胞和细胞毒性CD8+T细胞上表达。TIM-3通常不在初始T细胞上表达，而在激活的效应T细胞上上调。TIM-3在体内调节免疫和耐受中起作用(参见Hastings等人，,Eur J Immunol.[欧洲免疫学杂志]2009年9月；39(9):2492-501)。在本领域中需要调节TIM-3功能和表达TIM-3的细胞的功能的新分子。
WO/2017/019897公开了TIM-3抑制剂与多种其他治疗剂(包括用于治疗各种癌症的JAK抑制剂如鲁索替尼)组合的组合。然而，没有具体公开骨髓纤维化的治疗。
在医学上迫切需要找到新的有效的治疗选择以促进骨髓纤维化的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗骨髓纤维化的药物。本发明基于发明人的令人惊讶的发现，即针对TIM-3的抗体可用于治疗受试者的骨髓纤维化。
本发明还基于以下发现，即针对TIM-3的抗体与至少一种另外的治疗剂的组合可用于治疗受试者的骨髓纤维化。
在一个实施例中，所述针对TIM-3的抗体与JAK抑制剂组合。
在一个实施例中，所述JAK抑制剂是JAK1/2抑制剂。
在一个实施例中，所述JAK抑制剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，所述针对TIM-3的抗体和所述JAK抑制剂是在同一配制品中。
在另一个实施例中，所述针对TIM-3的抗体和所述JAK抑制剂在分开的配制品中。
在另一个实施例中，药物组合用于同时或顺序施用。
表的说明
在此更详细地描述每个表。
表1总结了鼠抗TIM-3抗体ABTIM3的序列。
表2描述了ABTIM3重链可变结构域和轻链可变结构域的氨基酸序列。
表3描述了ABTIM3重链CDR和轻链CDR的氨基酸序列。
表4总结了鼠和人源化抗TIM-3抗体分子的氨基酸和核苷酸序列。抗体分子包括鼠ABTIM3和人源化抗TIM-3抗体：ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、和ABTIM3-hum23。该表中显示了重链和轻链CDR的氨基酸和核苷酸序列、重链和轻链可变区的氨基酸和核苷酸序列、以及重链和轻链的氨基酸和核苷酸序列。
表5描绘了人IgG重链和人κ轻链的恒定区氨基酸序列。
具体实施方式
下面描述本文中使用的某些术语。使用标准命名法描述本发明的化合物或生物剂。除非另外限定，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所用，术语“组合”、“治疗性组合”或“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或非固定组合、或用于组合施用的成套试剂盒(kit of parts)，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地或在时间间隔内单独地施用，尤其在这些时间间隔允许组合配偶体显示合作(例如协同)效应的情况下。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的所治疗的病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个配制品施用或以每种活性成分的单独配制品(例如，胶囊和/或静脉内配制品)施用。此外，这种给予也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以顺序或单独的方式使用每种类型的治疗剂。无论活性成分是作为单一配制品给予还是以分开的配制品给予，将药物作为同一疗程的一部分给予同一患者。在任何情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供有益作用。
如本文所用，术语“JAK抑制剂”是指选择性地靶向、降低或抑制JAK的至少一种活性的化合物。
术语“药物组合物”在本文中被定义为是指含有至少一种待施用于受试者(例如哺乳动物或人)的治疗剂的混合物或溶液，以预防或治疗影响所述哺乳动物的特定疾病或病症。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合用于与温血动物(例如，哺乳动物或人)的组织相接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症，并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、生物剂(例如抗体)、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，术语“固定组合”、“固定剂量”和“单一配制品”是指配制的单一载体或媒介物或剂型，以向患者递送一定量的两种治疗剂，该量对于癌症的治疗或预防具有联合治疗有效性。单一媒介物被设计为递送一定量的每种药剂连同任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施例中，媒介物是片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。在其他实施例中，媒介物是溶液或悬浮液。
术语“非固定组合”、“成套试剂盒”和“分开的配制品”意指至少一种活性成分作为分开的实体同时地、并行地或顺序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在有需要的受试者体内提供治疗有效水平的两种活性成分药剂。后者也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
如本文所用，术语“单位剂量”是指将两种药剂一起在一种剂型中同时施用于所治疗的患者。在一些实施例中，所述单位剂量是单一配制品。在某些实施例中，单位剂量包括一种或多种媒介物，使得每种媒介物包括有效量的至少一种药剂连同药学上可接受的载体和赋形剂。在一些实施例中，单位剂量是在相同时间施用患者的一种或多种片剂、胶囊、丸剂、注射剂、输注剂、贴剂等。
“口服剂型”包括开处方或意欲用于口服施用的单位剂型。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括解除、减轻或缓解受试者的至少一种症状或者实现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减弱障碍的一种或几种症状或者完全根除障碍(如癌症)。在本披露的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。如本文所用，术语“保护”中用于表示阻止、延迟或治疗，或者视情况而定既阻止、延迟又治疗受试者(例如哺乳动物或人)体内疾病的发展、持续或恶化。如本文所用，术语“预防”，包括预防与所预防的状态、疾病或障碍相关联，或者由所预防的状态、疾病或障碍引起的至少一种症状。
治疗剂组合的术语“药学有效量”、“治疗有效量”或“临床有效量”是足以提供超过用该组合治疗的障碍的临床可观察的体征和症状的基线的、可观察的或临床上显著改善的量。
如本文所用，术语“联合治疗活性”或“联合治疗作用”意指向待治疗的温血动物(尤其是人类)以他们喜欢的时间间隔分开地(以时间错开的方式，特别是特定顺序的方式)给予治疗药剂仍然显示出(优选地协同的)相互作用(联合治疗作用)。情况是否如此尤其可以通过以下方式确定：跟踪化合物的血液水平，证实两种化合物至少在某些时间间隔期间皆存在于待治疗的人的血液中。
如本文所用的，术语“受试者”或“患者”旨在包括易于患有癌症或任何障碍(直接或间接涉及癌症)或受其折磨的动物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、猿、猴、狗、乳牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一个实施例中，受试者是人，例如患有癌症、具有患癌症的风险或可能易于患有癌症的人。
除非另外指明，否则术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式和非限制性的含义使用。
除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是下文权利要求的上下文中)，术语“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”和“所述(the)”以及相似的指示语应解释为包括单数和复数两者。当将复数形式用于化合物、生物剂、盐等时，这也意指单一化合物、盐等。
术语“约”或“大约”是由相关主题领域的技术人员普遍理解，但是在某些情况下，其含义是在给定值或范围的20％之内、10％之内或5％之内。可替代地，特别是在生物系统中，术语“约”意指在给定值的约对数(即，数量级)以内或在给定值的两倍以内。
TIM-3的抗体分子
在一个实施例中，TIM-3抑制剂是抗TIM-3抗体分子，如在2015年1月30日提交的标题为“Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof[TIM-3的抗体分子及其用途]”的美国专利申请公开号2015/0218274(USSN 14/610,837)中所述，其全文以引用方式并入。在一些实施例中，抗TIM-3抗体是MBG453，其在美国专利申请公开号2015/0218274中公开。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子(例如，分离的或重组的抗体分子)具有以下特性(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)或(q)中的一种或多种(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或全部)：
(a)以高亲和力(例如，解离常数(KD)小于约100nM，通常约10nM，更通常约1-0.1nM或更强，例如小于约0.2、0.16、0.15、0.1、0.075、0.05或0.042nM)结合至TIM-3，例如人TIM-3，
(b)基本上以小于约100nM，通常约10nM，更通常约3-0.3nM或更强，例如1-0.1nM或更强，例如小于约1nM，0.75nM或0.68nM的解离常数(KD)结合至非人灵长类动物TIM-3，例如食蟹猴TIM-3，
(c)抑制TIM-3与TIM-3配体(例如磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、HMGB1或CEACAM-1)的结合，
(d)增强在T细胞(例如CD4+或CD8+T细胞，例如在IL-12存在下用抗CD3/CD28刺激的CD4+T细胞或用抗CD3/CD28刺激情况下的T细胞-DC自体培养测定)的IFN-γ和/或TNF-α的分泌和/或增殖，
(e)在体外试验中，增强针对靶细胞(例如K562细胞)的细胞毒性NK(自然杀伤)细胞活性，
(f)增强巨噬细胞或抗原呈递细胞刺激T细胞应答的能力，例如增加抗原呈递细胞的IL-12分泌，
(g)特异性结合TIM-3上的表位，例如与本文所述抗体分子(例如本文所述鼠或人源化抗TIM-3抗体分子，例如表1-4的抗体分子)识别的表位相同或相似的表位，
(h)显示出与表1-4中所述的抗体分子相同或相似的结合亲和力或特异性，或两者，
(i)显示与描述于表1-4中的抗体分子(例如重链可变区和轻链可变区)相同或相似的结合亲和力或特异性或两者，
(j)显示与包含表1-4中所示氨基酸序列的抗体分子(例如重链可变区和轻链可变区)相同或相似的结合亲和力或特异性或两者，
(k)抑制(例如，竞争性抑制)第二抗体分子与TIM-3的结合，其中第二抗体分子是本文所述的抗体分子，例如选自表1-4中的抗体分子，
(l)结合TIM-3的、与第二抗体分子所结合的表位相同(或基本上相同)或重叠(或基本上重叠)的表位，其中第二抗体分子是本文所述的抗体分子，例如选自表1-4中的抗体分子，
(m)与第二抗体分子竞争TIM-3的结合和/或结合与第二抗体分子所结合的TIM-3的表位相同(或基本上相同)或重叠(或基本上重叠)的表位，其中第二抗体分子是本文所述的抗体分子，例如选自表1-4中的抗体分子，例如如通过实例11中所述的方法确定的，
(n)具有本文所述的抗体分子(例如选自表1-4中的抗体分子)的一种或多种生物学特性，
(o)具有本文所述的抗体分子(例如选自表1-4中所示的抗体分子)的一种或多种药代动力学特性，
(p)调节(例如，增强或抑制)TIM-3的一种或多种活性，例如导致以下中的一种或多种：增强T细胞中的IFN-γ和/或TNF-α分泌；增强T细胞例如CD4+或CD8+T细胞的增殖；增强NK细胞的细胞毒性活性；降低调节性T细胞(Treg)的抑制活性；或增加巨噬细胞和/或抗原呈递细胞的免疫刺激特性，例如增加细胞因子分泌，例如IL-12分泌；或
(q)与以下中的一个或多个残基结合：与A链N末端相邻的两个残基(人TIM-3中的残基Val24和Glu25)、BC环、CC'环、F链、FG环和TIM-3的G链，或以下中的两个、三个、四个、五个或全部的组合中的一个或多个残基：与A链N末端相邻的两个残基(人TIM-3中的残基Val24和Glu25)、BC环、CC'环、F链、FG环和TIM-3的G链，例如其中结合是使用ELISA或Biacore测定的。
在一些实施例中，抗体分子以高亲和力结合TIM-3，例如KD比鼠抗TIM-3抗体分子(例如，本文所述的鼠抗TIM-3抗体分子)的KD小至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子的表达水平高于鼠抗体分子(例如，本文所述的鼠或嵌合抗TIM-3抗体分子)的表达水平，例如比鼠抗体分子的表达水平高至少约0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些实施例中，抗体分子在哺乳动物细胞(例如啮齿动物细胞)中表达。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子降低TIM-3的一种或多种活性，其中IC50(50％抑制时的浓度)比鼠抗TIM-3抗体分子(例如，本文所述的鼠抗TIM-3抗体分子)的IC50更小，例如小至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施例中，TIM-3活性是TIM-3与本文所述的一种、两种或更多种(例如，一种、两种、三种、四种或全部)TIM-3配体(例如PtdSer、CEACAM-1或HMGB1的一种、两种或更多种(全部))的结合。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子与TIM-3表面(例如，一个、两个、三个、五个、八个、十个、十五个或更多个连续或不连续的(例如非邻接的)氨基酸残基)相互作用(例如结合)，所述氨基酸残基选自Val24、Glu25、Thr41、Gly56、Ala57、Cys58、Pro59、Val60、Phe61、Glu121、Lys122、Phe123、Asn124、Leu125、Lys126、和/或Leu127。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子与TIM-3表面(例如，一个、两个、三个、五个、八个、十个、十五个、二十个、二十一个、二十五个或更多个连续或不连续的(例如非邻接的)氨基酸残基)相互作用(例如结合)，所述氨基酸残基选自Val24、Glu25、Tyr26、Phe39、Tyr40、Thr41、Gly56、Ala57、Cys58、Pro59、Val60、Phe61、Ser105、Gly106、Ile107、Asn119、Asp120、Glu121、Lys122、Phe123、Asn124、Leu125、Lys126、Leu127、和/或Val128。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子与TIM-3表面(例如，一个、两个、三个、五个、八个、十个、十五个、二十个、二十一个、二十五个或更多个连续或不连续的(例如非邻接的)氨基酸残基)相互作用(例如结合)，所述氨基酸残基选自Glu23、Val24、Glu25、Tyr26、Thr41、Pro42、Ala43、Ala44、Pro45、Gly46、Asn47、Leu48、Val49、Pro50、Val51、Cys52、Trp53、Gly54、Lys55、Gly56、Ala57、Cys58、Pro59、Val60、Phe61、Glu121、Lys122、Phe123、Asn124、Leu125、Lys126和/或Leu127。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子与TIM-3表面(例如，一个、两个、三个、五个、八个、十个、十五个、二十个、二十一个、二十五个或更多个连续或不连续的(例如非邻接的)氨基酸残基)相互作用(例如结合)，所述氨基酸残基选自Val24、Glu25、Tyr26、Phe39、Tyr40、Thr41、Pro42、Ala43、Ala44、Pro45、Gly46、Asn47、Leu48、Val49、Pro50、Val51、Cys52、Trp53、Gly54、Lys55、Gly56、Ala57、Cys58、Pro59、Val60、Phe61、Ser105、Gly106、Ile107、Asn119、Asp120、Glu121、Lys122、Phe123、Asn124、Leu125、Lys126、Leu127、和/或Val128。
在其他实施例中，抗TIM-3抗体分子与CEACAM-1竞争结合TIM-3。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子与TIM-3的Cys58、Asn119和Lys122中的一个、两个或更多个(全部)相互作用，例如结合，例如置换或竞争CEACAM-1以结合至这些残基。在一个实施例中，与在不存在抗TIM-3抗体分子的情况下在TIM-3的Lys122和CEACAM-1的Asn42之间的氢键的形成相比，抗TIM-3抗体分子减少或阻断TIM-3的Lys122和CEACAM-1的Asn42之间的氢键的形成例如至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子与TIM-3的PtdSer结合环相互作用，例如结合。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子与TIM-3的至少两个PtdSer结合环(例如，TIM-3的FG环和CC'环(例如，金属离子依赖性配体结合位点(MILIBS)))相互作用，例如与之结合。例如，PtdSer的羧基基团可以结合到TIM-3的CC'环上，而PtdSer的氨基基团可以结合到TIM-3的FG环上。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子减少或阻止PtdSer介导的TIM-3的膜渗透。
在另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子与HMGB1竞争结合TIM-3。例如，与在不存在抗TIM-3抗体分子的情况下HMGB1与TIM-3残基62的结合相比，它将HMGB1与TIM-3残基62(小鼠中的Q，人TIM-3中的E)的结合降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在又另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子不与半乳凝素9(Gal-9)配体竞争结合TIM-3。
在一些实施例中，与鼠或人源化抗TIM-3抗体分子(例如本文所述的鼠或人源化抗TIM-3抗体分子)相比，抗TIM-3抗体分子在体内或体外具有改善的稳定性，例如至少约0.5倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个抗原结合区(例如其可变区或抗原结合片段)，所述至少一个抗原结合区(例如其可变区或抗原结合片段)来自本文所述的抗体，例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个、两个、三个或四个可变区，所述可变区来自本文所述的抗体，例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个或两个重链可变区，所述至少一个或两个重链可变区来自本文所述的抗体，例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个或两个轻链可变区，所述至少一个或两个轻链可变区来自本文所述的抗体，例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含IgG4(例如，人IgG4)的重链恒定区。在另一个实施例中，人IgG4包括根据EU编号在位置228处或者SEQ ID NO:108或110的位置108处的置换(例如，Ser至Pro置换)。在又一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含IgG1(例如，人IgG1)的重链恒定区。在一个实施例中，人IgG1包括根据EU编号在位置297处或者SEQ IDNO:112的位置180处的置换(例如，Asn至Ala置换)。在一个实施例中，人IgG1包括根据EU编号在位置265处或者SEQ ID NO:113的位置148处的置换(例如，Asp至Ala置换)、根据EU编号在位置329处或者SEQ ID NO:113的位置212处的置换(例如，Pro至Ala置换)、或两者。在一个实施例中，人IgG1包括根据EU编号在位置234处或者SEQ ID NO:114的位置117处的置换(例如，Leu至Ala置换)、根据EU编号在位置235处或者SEQ ID NO:114的位置118处的置换(例如，Leu至Ala置换)、或两者。在一个实施例中，重链恒定区包含表1-5中列出的氨基序列，或与其基本上相同(例如至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高相同)的序列。
在又一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含κ轻链恒定区，例如人κ轻链恒定区。在一个实施例中，轻链恒定区包含表1-5中列出的氨基序列，或与其基本上相同(例如至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高相同)的序列。
在另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含IgG4(例如，人IgG4)的重链恒定区和κ轻链恒定区(例如，人κ轻链恒定区)，例如包含表1-5中所示的氨基酸序列，或与其基本上相同(例如，具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高的同一性)的序列的重链恒定区和轻链恒定区。在又一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含IgG1(例如，人IgG1)的重链恒定区和κ轻链恒定区(例如，人κ轻链恒定区)，例如包含表1-5中所示的氨基酸序列，或与其基本上相同(例如，具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高的同一性)的序列的重链恒定区和轻链恒定区。在一个实施例中，人IgG1包含根据EU编号的第297位的置换(例如，Asn至Ala置换)。在一个实施例中，人IgG1包含根据EU编号的第265位的置换、根据EU编号的第329位的置换，或两者(例如，第265位的Asp至Ala置换和/或第329位的Pro至Ala置换)。在一个实施例中，人IgG1包含根据EU编号的第234位的置换、根据EU编号的第235位的置换，或两者(例如，第234位的Leu至Ala置换和/或第235位的Leu至Ala置换)。
在另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含重链可变结构域和恒定区、轻链可变结构域和恒定区、或二者，其包含ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23的氨基酸序列；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)，所述互补决定区来自本文中所述的抗体(例如，选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中的任一个的抗体)的重链可变区；或者如表1-4中所述，或由表1-4中的核苷酸序列所编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自重链可变区的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)，其包含如表1-4所示或由表1-4所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一个实施例中，相对于表1-4中所示的氨基酸序列或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、或更多个变化，例如氨基酸置换、插入或缺失。在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括重链CDR中的置换，例如重链的CDR1、CDR2和/或CDR3中的一个或多个置换。在一个实施例中，根据表1-4(例如，对于鼠或人源化、未经修饰序列而言的SEQ ID NO:1或18中任一个；或对于经修饰序列而言的SEQ ID NO:26或32中的任一个)，所述抗TIM-3抗体分子在重链区的位置55处包括重链CDR2中的置换(例如，在重链区的位置55处天冬酰胺置换为丝氨酸，或天冬酰胺置换为谷氨酰胺)。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)，所述互补决定区来自本文中所述的抗体(例如，选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中的任一个的抗体)的轻链可变区；或者如表1-4中所述，或由表1-4中的核苷酸序列所编码；或与前述序列中任一项基本上相同(例如具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性)的序列。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总体上全部CDR)，其包含表1-4所示或由表1-4所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，相对于表1-4中所示的CDR或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的CDR，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、或更多个变化，例如氨基酸置换、插入或缺失。在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自轻链可变区的至少一个、两个或三个CDR(或总体上全部CDR)，其包含表1-4所示或由表1-4所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，相对于表1-4中所示的CDR或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的CDR，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、或更多个变化，例如氨基酸置换、插入或缺失。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR(或总体上全部CDR)，其包含表1-4中所示的氨基酸序列，或由表1-4中所示的核苷酸序列编码。在一些实施例中，相对于表1-4中所示的CDR或由表1-4中所示的核苷酸序列编码的CDR，CDR中的一个或多个(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、或更多个变化，例如氨基酸置换、插入或缺失。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含所述来自本文所述的抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的全部六个CDR；或如表1-4中所述的全部六个CDR；或者由表1-4中的核苷酸序列编码的全部六个CDR，或者包含密切相关的CDR，例如相同或具有至少一个氨基酸改变，但不多于两个、三个或四个改变(例如置换、缺失、或插入，例如保守置换)的CDR。在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子可以包括本文所述的任何CDR。在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括重链CDR中的置换，例如重链的CDR1、CDR2和/或CDR3中的一个或多个置换。在一个实施例中，根据表1-4(例如，对于鼠或人源化、未经修饰序列而言的SEQ ID NO:1或18中任一个；或对于经修饰序列而言的SEQ ID NO:26或32中的任一个)，所述抗TIM-3抗体分子在重链区的位置55处包括重链CDR2中的置换(例如，在重链区的位置55处天冬酰胺置换为丝氨酸，或天冬酰胺置换为谷氨酰胺)。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含根据卡巴特(Kabat)等人的至少一个、两个或三个CDR(例如，根据卡巴特定义的如表1-4中列出的至少一个、两个或三个CDR)，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的重链可变区；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中的任一者基本上相同(例如，具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高的同一性)的序列；或者所述CDR相对于表1-4所示的根据卡巴特等人的一个、两个或三个CDR具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含根据卡巴特等人的至少一个、两个或三个CDR(例如，根据卡巴特定义的如表1-4中列出的至少一个、两个或三个CDR)，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自ABTIM、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的轻链可变区；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中的任一者基本上相同(例如，具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高的同一性)的序列；或者所述CDR相对于表1-4所示的根据卡巴特等人的一个、两个或三个CDR具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含根据卡巴特等人的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个CDR(例如，根据卡巴特定义的如表1-4中列出的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个CDR)，所述CDR来自本文所述抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的重链和轻链可变区；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中的任一者基本上相同(例如，具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高的同一性)的序列；或者所述CDR相对于表1-4所示的根据卡巴特等人的一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含根据卡巴特等人的全部六个CDR(例如，表1-4中列出的根据卡巴特定义的全部六个CDR)，其来自本文所述抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的重链和轻链可变区；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中的任一者基本上相同(例如，具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高的同一性)的序列；或者所述CDR相对于表1-4所示的根据卡巴特等人的全部六个CDR具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子可以包括本文所述的任何CDR。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个、两个或三个乔西亚高变环(例如，根据乔西亚(Chothia)定义的如表1-4中列出的至少一个、两个或三个高变环)，所述高变环来自本文所述的抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的重链可变区；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或至少来自接触TIM-3的那些高变环的氨基酸；或者所述高变环相对于表1-4所示的根据乔西亚等人的一个、两个或三个高变环，具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个、两个或三个乔西亚高变环(例如，根据乔西亚定义的如表1-4中列出的至少一个、两个或三个高变环)，所述高变环来自本文所述的抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的轻链可变区；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或至少来自接触TIM-3的那些高变环的氨基酸；或者所述高变环相对于表1-4所示的根据乔西亚等人的一个、两个或三个高变环，具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个高变环(例如，根据乔西亚定义的如表1-4中列出的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个高变环)，所述高变环来自本文所述的抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的重链和轻链可变区；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或至少来自接触TIM-3的那些高变环的氨基酸；或所述高变环相对于表1-4所示的根据乔西亚等人的一个、两个、三个、四个、五个或六个高变环具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自本文所述的抗体，例如选自以下中任一个的抗体的全部六个高变环(例如，根据乔西亚定义的如表1-4中列出的全部六个高变环)：ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23；或密切相关的高变环，例如相同或具有至少一个氨基酸改变，但不多于两个、三个或四个改变(例如置换、缺失、或插入，例如保守置换)的高变环；或相对于表1-4所示的根据乔西亚等人的全部六个高变环，具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)的氨基酸的高变环。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子可以包括本文所述的任何高变环。
在仍另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包括至少一个、两个或三个高变环，所述高变环与本文所述的抗体，例如选自以下中任一个的抗体的相应高变环具有相同的规范结构：ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23，例如，至少与本文所述的抗体的重链和/或轻链可变结构域的环1和/或环2具有相同的规范结构。参见例如乔西亚等人,(1992)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]227:799-817；Tomlinson等人,(1992)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]227:776-798的高变环规范结构的描述。这些结构可以通过查阅这些参考文献中描述的表格来确定。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括根据卡巴特等人和乔西亚等人定义的CDR或高变环的组合。
在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含根据卡巴特和乔西亚定义的至少一个、两个或三个CDR或高变环(例如，根据卡巴特和乔西亚定义的如表1-4中列出的至少一个、两个或三个CDR或高变环)，所述CDR或高变环来自本文所述的抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的重链可变区；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中的任一者基本上相同(例如，具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高的同一性)的序列；或者所述CDR或高变环环相对于表1-4所示的根据卡巴特和/或乔西亚的一个、两个或三个CDR或高变环具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。
在另一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含根据卡巴特和乔西亚定义的至少一个、两个或三个CDR或高变环(例如，根据卡巴特和乔西亚定义的如表1-4中列出的至少一个、两个或三个CDR或高变环)，所述CDR或高变环来自本文所述的抗体(例如选自ABTIM3、ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23中任一个的抗体)的轻链可变区；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或者与前述序列中的任一者基本上相同(例如，具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高的同一性)的序列；或者所述CDR或高变环相对于表1-4所示的根据卡巴特和/或乔西亚的一个、两个或三个CDR或高变环具有至少一个氨基酸改变但不超过两个、三个或四个改变(例如，置换、缺失或插入，如保守置换)。
抗TIM-3抗体分子可以含有根据卡巴特和乔西亚定义的CDR或高变环的任何组合。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自本文所述的抗体(例如表1-4的抗体)的重链可变区的至少一个、两个或三个乔西亚高变环，或至少来自与TIM-3接触的那些高变环的氨基酸。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自本文所述的抗体(例如表1-4的抗体)的轻链可变区的至少一个、两个或三个乔西亚高变环，或至少来自与TIM-3接触的那些高变环的氨基酸。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自本文所述的抗体(例如表1-4的抗体)的重链可变区的至少一个、两个或三个卡巴特高变环，或至少来自与TIM-3接触的那些高变环的氨基酸。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自本文所述的抗体(例如表1-4的抗体)的轻链可变区的至少一个、两个或三个卡巴特高变环，或至少来自与TIM-3接触的那些高变环的氨基酸。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自本文所述的抗体(例如表1-4的抗体)的重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个高变环，或至少来自与TIM-3接触的那些高变环的氨基酸。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括来自本文所述的抗体(例如表1-4的抗体)的重链和轻链可变区的全部六个高变环，或至少来自与TIM-3接触的那些高变环的氨基酸，或至少来自与TIM-3接触的那些高变环的氨基酸，或密切相关的高变环，例如相同或具有至少一个氨基酸改变，但不多于两个、三个或四个改变(例如置换(例如保守置换)、缺失、或插入)的高变环。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括具有与本文所述的抗体(例如表1-4的抗体)的相应高变环相同的规范结构(例如，与本文所述的抗体的重链和/或轻链可变结构域的至少环1和/或环2相同的规范结构)的至少一个、两个或三个高变环。参见例如乔西亚等人,(1992)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]227:799-817；Tomlinson等人,(1992)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]227:776-798的高变环规范结构的描述。这些结构可以通过查阅这些参考文献中描述的表格来确定。在一个实施例(例如包含可变区、CDR(例如乔西亚CDR或卡巴特CDR)、或本文例如在表1-4中提及的其他序列的实施例)中，该抗体分子是单特异性抗体分子、双特异性抗体分子、或包含抗体的抗原结合片段(例如半抗体或半抗体的抗原结合片段)的抗体分子。在某些实施例中，所述抗体分子是对TIM-3具有第一结合特异性，并且对PD-1、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2具有第二结合特异性的双特异性抗体分子。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子的轻链或重链可变框架(例如至少包含FR1、FR2、FR3或FR4的区域)可以选自：(a)包括来自人轻链或重链可变框架的氨基酸残基(例如来自人成熟抗体、人种系序列、或人共有序列的轻链或重链可变框架残基)的至少80％、85％、87％、90％、92％、93％、95％、97％、98％、或优选100％的轻链或重链可变框架；(b)包括来自人轻链或重链可变框架的氨基酸残基(例如来自人成熟抗体、人种系序列、或人共有序列的轻链或重链可变框架残基)的从20％至80％、40％至60％、60％至90％、或70％至95％的轻链或重链可变框架；(c)非人框架(例如啮齿动物框架)；或(d)已修饰例如以除去抗原性或细胞毒性决定簇(例如去免疫化或部分人源化)的非人框架。在一些实施例中，轻链或重链可变框架区包括与人种系基因的VL或VH区段的框架至少70％、75％、80％、85％、87％、88％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或相同的轻链或重链可变框架序列。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含重链可变结构域，所述重链可变结构域从例如整个可变区中FR区的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、十个、十五个、二十个或更多个变化(例如氨基酸置换、插入或缺失)，例如如图1A中所示。在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含重链可变结构域，所述重链可变结构域具有以下中的一个或多个(例如，全部)：例如整个可变区中FR区的氨基酸序列的位置2处的A、位置3处的Y、位置7处的S、位置13处的R、位置37处的V、位置42处的R、位置72处的V、位置79处的A或位置95处的F，例如如图1A中所示。在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含具有选自以下中的2、3、4、5、6、7、8或9个位置的重链可变结构域：例如表1-4的抗体的氨基酸序列的位置2处的A、位置3处的Y、位置7处的S、位置13处的R、位置37处的V、位置42处的R、位置72处的V、位置79处的A或位置95处的F。
在某些实施例中(并任选与本文所述(例如在前述段落中)的重链置换组合)，抗TM-3抗体分子包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域从表1-4的氨基酸序列，例如整个可变区中FR区的氨基酸序列具有至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、十个、十五个、二十个或更多个氨基酸变化(例如氨基酸置换、插入或缺失)，例如如图1B中所示。在某些实施例中，抗TIM-3抗体包含在表1-4的抗体的氨基酸序列的位置89处具有M的轻链可变结构域。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子的重链或轻链可变结构域或两者包括氨基酸序列，所述氨基酸序列与本文公开的氨基酸基本上相同，例如与本文所述抗体(例如，选自以下中任一个的抗体：ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23)的可变区至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高相同；或如表1-4中所述；或者由表1-4中的核苷酸序列所编码；或与本文所述抗体的可变区差异至少1或5个残基，但少于40、30、20、或10个残基。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子的重链或轻链可变区或两者包括由本文所述的核酸序列或例如在低严格、中等严格、或高严格、或本文所述的其他杂交条件下与本文所述核酸序列(例如，表1-4中所示的核酸序列)或其补体杂交的核酸编码的氨基酸序列。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含至少一个、两个、三个、或四个抗原结合区，例如具有如表1-4中列出的氨基酸序列、或与其基本上相同的序列(例如与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更高相同，或与表1-4中所示序列差异不多于1、2、5、10、或15个氨基酸残基的序列)的可变区。在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包括由如下核酸编码的VH和/或VL结构域，所述核酸具有编码表1-4的抗体的核苷酸序列或与所述核苷酸序列中的任一者基本上相同的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更高相同，或与表1-4中示出的序列差异不多于3、6、15、30、或45个核苷酸的序列)。
在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自重链可变区(具有如表1-4中列出的氨基酸序列)的至少一个、两个、或三个(例如，全部)CDR，或与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更高相同的序列，和/或具有一个、两个、三个或更多个置换、插入或缺失，例如保守置换的序列)。在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自轻链可变区(具有如表1-4中列出的氨基酸序列)的至少一个、两个、或三个(例如，全部)CDR，或与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更高相同的序列，和/或具有一个、两个、三个或更多个置换、插入或缺失，例如保守置换的序列)。在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自重链和轻链可变区(具有如表1-4中列出的氨基酸序列)的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个(例如，全部)CDR，或与其基本上同源的序列(例如，与其具有至少约85％、90％、95％、99％或更高相同的序列，和/或具有一个、两个、三个或更多个置换、插入或缺失，例如保守置换的序列)。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自具有本文所述的抗体(例如选自以下中任一个的抗体：ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23)的氨基酸序列的重链可变区的至少一个、两个或三个(例如，全部)CDR和/或高变环，如表1-4中汇总的，或与其基本相同的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更高相同的序列，和/或具有一个、两个、三个或更多个置换、插入或缺失(例如保守置换)的序列)。在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含来自具有本文所述的抗体(例如选自以下中任一个的抗体：ABTIM3-hum01、ABTIM3-hum02、ABTIM3-hum03、ABTIM3-hum04、ABTIM3-hum05、ABTIM3-hum06、ABTIM3-hum07、ABTIM3-hum08、ABTIM3-hum09、ABTIM3-hum10、ABTIM3-hum11、ABTIM3-hum12、ABTIM3-hum13、ABTIM3-hum14、ABTIM3-hum15、ABTIM3-hum16、ABTIM3-hum17、ABTIM3-hum18、ABTIM3-hum19、ABTIM3-hum20、ABTIM3-hum21、ABTIM3-hum22、ABTIM3-hum23)的氨基酸序列的轻链可变区的至少一个、两个或三个(例如，全部)CDR和/或高变环，如表1-4中汇总的，或与其基本相同的序列(例如，与其至少约85％、90％、95％、99％或更高相同的序列，和/或具有一个、两个、三个或更多个置换、插入或缺失(例如保守置换)的序列)。在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含本文所述(例如表1-4中所述)的全部六个CDR和/或高变环。
在一些实施例中，抗体分子具有可变区，该可变区与本文所述的可变区(例如本文披露的FR区)在序列上相同，或差异1、2、3、或4个氨基酸。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子是完全抗体或其片段(例如Fab、F(ab')2、Fv、或单链Fv片段(scFv))。在某些实施例中，抗TIM-3抗体分子是单克隆抗体或具有单一特异性的抗体。抗TIM-3抗体分子还可以是人源化、嵌合、骆驼科动物、鲨鱼、或体外产生的抗体分子。在一些实施例中，其抗TIM-3抗体分子是人源化抗体分子。抗TIM-3抗体分子的重链和轻链可以是全长的(例如，抗体可以包括至少一个或至少两个完整重链，和至少一个或至少两个完整轻链)，或者可以包括抗原结合片段(例如Fab、F(ab')2、Fv、单链Fv片段、单结构域抗体、双抗体(dAb)、二价抗体、或双特异性抗体或其片段、其单结构域变体、或骆驼科动物抗体(camelid antibody))。
在某些实施例中，所述抗TIM-3抗体分子处于双特异性或多特异性抗体分子的形式。在一个实施例中，所述双特异性抗体分子具有针对TIM-3的第一结合特异性，和第二结合特异性，例如针对PD-1、LAG-3、CEACAM(例如，CEACAM-1、-3和/或-5)、PD-L1或PD-L2的第二结合特异性。在一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和PD-1结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和LAG-3结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和CEACAM-1结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和CEACAM-3结合。在又另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和CEACAM-5结合。在另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和PD-L1结合。在又另一个实施例中，所述双特异性抗体分子与TIM-3和PD-L2结合。可以在多特异性抗体分子例如三特异性抗体)中产生前述分子的任何组合，所述三特异性抗体包含针对TIM-3的第一结合特异性和针对以下中一个或多个的第二结合特异性和第三结合特异性：PD-1、LAG-3、CEACAM(例如，CEACAM-1、-3和/或-5)、PD-L1或PD-L2。
在其他实施例中，抗TIM-3抗体分子与包含以下中一个或多个的双特异性分子组合使用：PD-1、LAG-3、CEACAM(例如，CEACAM-1、-3和/或-5)、PD-L1或PD-L2。在一个实施例中，在组合中使用的双特异性抗体分子结合CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)和LAG-3。在另一个实施例中，在组合中使用的双特异性抗体分子结合CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)和PD-1。在另一个实施例中，在组合中使用的双特异性抗体分子结合LAG-3和PD-1。
在其他实施例中，抗TIM-3抗体分子具有重链恒定区(Fc)，所述重链恒定区选自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重链恒定区；具体地，选自例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4的重链恒定区，更具体地，选自IgG1或IgG2(例如人IgG1或IgG2)的重链恒定区。在一些实施例中，重链恒定区是人IgG1。在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子具有轻链恒定区，所述轻链恒定区选自例如κ或λ的，在一些实施例中，κ(例如人κ)的轻链恒定区。在一些实施例中，将恒定区改变(例如突变)以修饰抗TIM-3抗体分子的特性(例如，以增加或减少Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能、或补体功能中的一种或多种)。例如，可以在位置296(M至Y)、298(S至T)、300(T至E)、477(H至K)和478(N至F)处突变恒定区以改变Fc受体结合(例如，突变位置对应于SEQ ID NO:108或110的位置132(M至Y)、134(S至T)、136(T至E)、313(H至K)和314(N至F)；或SEQ ID NO:111、112、113或114的位置135(M至Y)、137(S至T)、139(T至E)、316(H至K)和317(N至F)。在另一个实施例中，例如表5中所示的，根据EU编号，IgG4(例如人IgG4)的重链恒定区在位置228处具有突变(例如S至P)。在某些实施例中，例如表5中所示的，根据EU编号，抗TIM-3抗体分子包含在位置228处突变(例如S至P)的人IgG4；以及在例如表5中所示的κ轻链恒定区。在仍另一个实施例中，例如表5中所示的，全部根据EU编号，IgG1(例如人IgG1)的重链恒定区在如下位置中的一个或多个处具有突变：位置297(例如，N至A)、位置265(例如，D至A)、位置329(例如，P至A)、位置234(例如，L至A)、或位置235(例如，L至A)。在某些实施例中，例如表5中所示的，抗TIM-3抗体分子包含在前述位置中的一个或多个处突变的人IgG1；以及在例如表5中所示的κ轻链恒定区。在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子是人源化抗体分子。
在一些实施例中，抗TIM-3抗体分子包含人或人源化框架区与CDR(互补决定区)的组合。
本文公开的组合(例如，包含本文公开的抗TIM-3抗体分子的组合)可以抑制、降低或中和TIM-3的一种或多种活性，例如导致免疫检查点的阻断或减少。在一个实施例中，抗体分子导致以下中的一种或多种：增强T细胞中的IFN-γ和/或TNFα分泌；增强T细胞例如CD4+或CD8+T细胞的增殖；增强NK细胞的细胞毒性活性；或降低调节性T细胞(Treg)或巨噬细胞的抑制活性。因此，此类组合可用于治疗或预防期望增强受试者免疫应答的障碍。
抗TIM-3抗体的示例性序列描述于下表1-4中。
表1.鼠抗体ABTIM3的序列汇总。
抗体设计 SEQ ID NO 说明
ABTIM3 1 VH氨基酸序列
2 VL氨基酸序列
3 VHCDR1氨基酸序列
4 VHCDR2氨基酸序列
5 VHCDR3氨基酸序列
6 VLCDR1氨基酸序列
7 VLCDR2氨基酸序列
8 VLCDR3氨基酸序列
表2.鼠抗体ABTIM3重链可变结构域和轻链可变结构域的氨基酸序列的描述。CDR下加下划线。
Figure BDA0003538386820000331
表3.鼠抗体ABTIM3重链CDR和轻链CDR的氨基酸序列的描述。
Figure BDA0003538386820000332
抗TIM-3抗体的示例性序列描述于表4中。抗体分子包括鼠ABTIM3和人源化抗体分子。显示了重链和轻链CDR、重链和轻链可变区以及重链和轻链的氨基酸和核苷酸序列。
表4.示例性抗TIM-3抗体的序列汇总。
Figure BDA0003538386820000341
Figure BDA0003538386820000351
Figure BDA0003538386820000361
Figure BDA0003538386820000371
Figure BDA0003538386820000381
Figure BDA0003538386820000391
Figure BDA0003538386820000401
Figure BDA0003538386820000411
Figure BDA0003538386820000421
Figure BDA0003538386820000431
Figure BDA0003538386820000441
Figure BDA0003538386820000451
Figure BDA0003538386820000461
Figure BDA0003538386820000471
Figure BDA0003538386820000481
Figure BDA0003538386820000491
Figure BDA0003538386820000501
Figure BDA0003538386820000511
Figure BDA0003538386820000521
Figure BDA0003538386820000531
Figure BDA0003538386820000541
Figure BDA0003538386820000551
Figure BDA0003538386820000561
Figure BDA0003538386820000571
Figure BDA0003538386820000581
Figure BDA0003538386820000591
Figure BDA0003538386820000601
Figure BDA0003538386820000611
Figure BDA0003538386820000621
Figure BDA0003538386820000631
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Figure BDA0003538386820000651
Figure BDA0003538386820000661
Figure BDA0003538386820000671
Figure BDA0003538386820000681
Figure BDA0003538386820000691
Figure BDA0003538386820000701
Figure BDA0003538386820000711
Figure BDA0003538386820000721
Figure BDA0003538386820000731
Figure BDA0003538386820000741
Figure BDA0003538386820000751
Figure BDA0003538386820000761
Figure BDA0003538386820000771
Figure BDA0003538386820000781
Figure BDA0003538386820000791
Figure BDA0003538386820000801
Figure BDA0003538386820000811
Figure BDA0003538386820000821
Figure BDA0003538386820000831
Figure BDA0003538386820000841
Figure BDA0003538386820000851
Figure BDA0003538386820000861
Figure BDA0003538386820000871
Figure BDA0003538386820000881
Figure BDA0003538386820000891
Figure BDA0003538386820000901
Figure BDA0003538386820000911
Figure BDA0003538386820000921
Figure BDA0003538386820000931
Figure BDA0003538386820000941
Figure BDA0003538386820000951
Figure BDA0003538386820000961
Figure BDA0003538386820000971
Figure BDA0003538386820000981
Figure BDA0003538386820000991
Figure BDA0003538386820001001
Figure BDA0003538386820001011
Figure BDA0003538386820001021
Figure BDA0003538386820001031
Figure BDA0003538386820001041
Figure BDA0003538386820001051
Figure BDA0003538386820001061
Figure BDA0003538386820001071
Figure BDA0003538386820001081
Figure BDA0003538386820001091
Figure BDA0003538386820001101
Figure BDA0003538386820001111
Figure BDA0003538386820001121
表5.人IgG重链和人κ轻链的恒定区氨基酸序列
Figure BDA0003538386820001122
Figure BDA0003538386820001131
Figure BDA0003538386820001141
在一些实施例中，所述抗TIM3抗体是MBG453。
其他示例性TIM-3抑制剂
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是TSR-022(安奈普泰斯生物有限公司(AnaptysBio)/泰萨罗公司)。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：TSR-022的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。在一个实施例中，抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：APE5137、或APE5121的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列，例如，如表6中所披露的。APE5137、APE5121和其他抗TIM-3抗体披露于WO 2016/161270(将其通过引用以其整体并入)中。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子是抗体克隆F38-2E2。在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体分子包含以下中的一种或多种：F38-2E2的CDR序列(或总体上全部CDR序列)、重链或轻链可变区序列、或重链或轻链序列。
其他已知的抗TIM-3抗体包括例如在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087(将其通过引用以其整体并入)中描述的那些。
在一个实施例中，所述抗TIM-3抗体是与本文所述的抗TIM-3抗体之一竞争与TIM-3上的相同表位结合和/或结合至TIM-3上的相同表位的抗体。
表6.其他示例性抗TIM-3抗体分子的氨基酸序列
Figure BDA0003538386820001142
Figure BDA0003538386820001151
如本文所用，“鲁索替尼”是JAK1/JAK2抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙烷腈，也称为3(R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈，其具有下式：
Figure BDA0003538386820001152
其可以例如按照WO 2007/070514中所描述地制备，将该文献通过引用并入本文。如本文所用，“鲁索替尼”是指游离形式，并且任何提及“其药学上可接受的盐”是指“其药学上可接受的酸加成盐”，特别是磷酸鲁索替尼，其可以例如按照WO 2008/157208中所描述地制备，将该文献通过引用并入本文。鲁索替尼以商品名
Figure BDA0003538386820001153
获批用于治疗中度至高危骨髓纤维化。
鲁索替尼或其药学上可接受的盐，尤其是磷酸鲁索替尼，可以是口服施用的单位剂型(例如，片剂)。
在一个实施例中，“鲁索替尼”还旨在代表同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有上式所示的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入鲁索替尼中的同位素，例如，氢的同位素，即具有下式的化合物：
Figure BDA0003538386820001161
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自H或氘；条件是所述化合物中存在至少一个氘。在其他实施例中，所述化合物中存在多个氘原子。合适的化合物披露于US 9,249,149 B2中，将该文献以其全文并入本文。
在一个优选的实施例中，氘代鲁索替尼选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003538386820001162
或前述中的任一项的药学上可接受的盐。
在优选的实施例中，氘代鲁索替尼是
Figure BDA0003538386820001171
或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“伊西替尼(itacitinib)”是指JAK1/JAK2抑制剂2-(3-(4-(7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，也称为2-[1-[1-[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-羰基]哌啶-4-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈，其具有下式：
Figure BDA0003538386820001172
其可以例如按照WO 2011/112662中所描述地制备，将该文献通过援引并入本文。如本文所用，“伊西替尼”是指游离形式，并且任何提及“其药学上可接受的盐”是指“其药学上可接受的酸加成盐”，特别是己二酸伊西替尼。
骨髓纤维化的治疗
在一个方面，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，单独地或与JAK抑制剂(例如鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤。
在一个另外的方面，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，其用于治疗患者的骨髓纤维化(MF)。可替代地，在一个方面，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，其用于生产治疗患者的骨髓纤维化(MF)的药物。可替代地，在一个方面，本发明提供了治疗患者的骨髓纤维化(MF)的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者施用治疗有效量的抗TIM-3抗体分子。
骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PET-MF)和真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PPV-MF)。适当地，骨髓纤维化是PMF。
如本文所用，术语“原发性骨髓纤维化”(PMF)参考“世界卫生组织(WHO)对髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。原发性骨髓纤维化包括纤维化前/早期原发性骨髓纤维化(prePMF)和显性原发性骨髓纤维化(显性PMF)。根据2016年WHO对prePMF的分类，诊断prePMF需要符合以下表A中的3个主要标准和至少1个次要标准：
表A：prePMF的诊断标准
Figure BDA0003538386820001181
根据2016年WHO对显性PMF的分类，诊断显性PMF要求符合以下表B中的3个主要标准和至少1个次要标准：
表B：显性PMF的诊断标准
Figure BDA0003538386820001191
如本文所用，术语“骨髓纤维化”是指根据2005年欧洲共识分级系统(Europeanconsensus grading system)(Thiele等人,Haematologica[血液学],2005,90(8),1128-1132，特别是其中第1130页的表3和图1中所定义的)分级的骨髓纤维化，例如：
-“0级纤维化”：散发线性网硬蛋白，没有与正常骨髓相应的交叉点(intersections/cross-overs)；
-“1级纤维化”：网硬蛋白的疏松网络，具有许多交叉点，特别是在血管周围区域；
-“2级纤维化”：网硬蛋白的弥漫性和密集性增加，具有大量交叉点，偶伴有局灶性胶原束和/或局灶性骨硬化；
-“3级纤维化”：网硬蛋白的弥漫性和密集性增加，与粗胶原束具有大量交叉点，通常与显著的骨硬化有关；
其中，根据骨髓活检标本评估进行分级(即，纤维密度和质量的分级)。
如本文所用，术语“原发性血小板增多症”(ET)参照“世界卫生组织(WHO)对髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。如本文所用，术语“原发性血小板增多症后骨髓纤维化”(PET-MF)是指继发于ET的MF(即，随ET的进展而产生的MF)，其中ET如上文所定义。根据IWG-MRT标准(Barosi G等人,Leukemia[白血病](2008)22,437-438)，诊断原发性血小板增多症后骨髓纤维化的标准为：
表C：原发性血小板增多症后骨髓纤维化的诊断标准
Figure BDA0003538386820001201
如本文所用，术语“真性红细胞增多症”(PV)参考“世界卫生组织(WHO)髓样肿瘤和急性白血病的分类—2016年修订版”而定义，如Blood[血液],2016,127:2391-2405所公开。如本文所用，术语“红细胞增多症后骨髓纤维化”(PPV-MF)是指继发于PV的MF(即，随PV的进展而产生的MF)。根据IWG-MRT标准(Barosi G等人,Leukemia[白血病](2008)22,437-438)，诊断红细胞增多症后骨髓纤维化的标准为：
表D：红细胞增多症后骨髓纤维化的诊断标准
Figure BDA0003538386820001202
Figure BDA0003538386820001211
如本文所用，本文使用了由国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)和欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义的以下应答标准(Tefferi等人,Blood[血液]2013 122:1395-1398，其通过引用以其全文并入)：
表E：国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)和欧洲白血病网(ELN)对骨髓纤维化的应答标准
Figure BDA0003538386820001212
Figure BDA0003538386820001221
·EMH，髓外造血(没有EMH证据表明不存在经病理学或影像学研究验证的非肝脾EMH)；LCM，左肋缘；UNL，正常上限。
·*基线和治疗后的骨髓载玻片应通过中央检查方法进行一次解读。
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Figure BDA0003538386820001222
MF分级根据欧洲分类而进行：Thiele等人European consensus on gradingbone marrow fibrosis and assessment of cellularity.[欧洲关于骨髓纤维化分级和评估细胞构成的共识]Haematologica.[血液学]2005；90:1128。
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Figure BDA0003538386820001223
未成熟的骨髓细胞构成母细胞+早幼粒细胞+髓细胞+晚幼粒细胞+有核红细胞。在脾切除的患者中，允许<5％的未成熟髓样细胞。
·§贫血严重程度的增加构成了新的输血依赖的发生，或者与持续至少12周的治疗前基线相比，血红蛋白水平降低≥20g/L。血小板减少症或嗜中性粒细胞减少症的严重程度的增加定义为根据不良事件通用术语标准(CTCAE)4.0版，与治疗前基线相比，血小板计数或绝对嗜中性粒细胞计数下降2级。此外，分配给CI需要最低血小板计数≥25 000×10(9)/L且绝对嗜中性粒细胞计数≥0.5×10(9)/L。
·||仅适用于基线血红蛋白<100g/L的患者。对于在开始治疗时未达到严格的输血依赖性标准但在前一个月内已接受输血的患者，应将输血前血红蛋白水平用作基线。
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Figure BDA0003538386820001224
输血依赖性定义为在开始治疗前的12周内，至少有6个单位的浓集红细胞(PRBC)输血，血红蛋白水平<85g/L，且无出血或治疗诱发的贫血。此外，最近一次输血经历必须在开始治疗前的28天内发生。输血依赖性患者的应答需要在治疗阶段的任何连续“起伏”12周间隔内均不得进行任何PRBC输血，且血红蛋白水平应≥85g/L。
·#在脾切除的患者中，可触知的肝肿大被相同的测量策略所取代。
·**必须通过影像学研究证实脾脏或肝脏应答，其中需要脾脏体积减少≥35％，如通过MRI或CT所评估的。此外，无论体格检查报告如何，通过MRI或CT评估的脾脏或肝脏体积减少≥35％构成应答。
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Figure BDA0003538386820001231
通过MPN-SAF TSS评估症状。MPN-SAF TSS由患者自己评估，包括疲劳、注意力集中、提早饱腹感、不活动、盗汗、发痒、骨痛、腹部不适、体重减轻和发烧。各项的评分从0(不存在/尽可能好)至10(可想象的最差/尽可能差)。MPN-SAF TSS是所有个体评分的总和(0-100量度)。症状应答要求MPN-SAF TSS降低≥50％。
在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中患者实现了根据表5中的标准的对治疗的完全应答。
在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中患者实现了根据表5中的标准的对治疗的部分应答。
在患者中，骨髓纤维化通常引起由于疾病转变为急性白血病而造成的生存期缩短，引起无急性转变的进展、心血管并发症或血栓形成、感染或门脉高压。本发明的目的之一是改善骨髓纤维化患者的中位生存期。
如本文所用，术语“中位生存时间”是指根据本发明的诊断时间或距开始治疗时间的时间，与接受最佳可用治疗的患者相比或与接受安慰剂的患者相比，诊断有所述疾病的患者组中的半数患者仍存活，并且其中患者属于相同的骨髓纤维化风险群体，例如，如Gangat等人(J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]2011年2月1日；29(4):392-397，其通过援引以其全文并入本文)所述。
因此，在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是原发性MF，其中高风险MF患者组的中位生存时间增加至少3个月，或中风险MF患者组的中位生存时间增加至少6个月、优选为至少12个月。
如本文所用，术语“受试者”是指人。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”或“疗法(therapy)”意指获得有益或所希望的结果，例如临床结果。有益或所希望的结果可以包括但不限于减轻如本文所定义的一种或多种症状。治疗的一方面是，例如，所述治疗应对患者产生最小不良反应，例如，使用的药剂应具有较高的安全性水平，例如，未产生先前已知疗法的副作用。如本文所用，例如，关于病症的症状，术语“减轻”是指减少患者中的病症的症状的频率和幅度中的至少一个。
如本文所用，术语“新诊断的”是指对障碍(例如，骨髓纤维化)的诊断，并且所述患者尚未接受任何治疗。在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗新诊断的骨髓纤维化患者。
如本文所用，术语“三阴性骨髓纤维化患者”指缺乏JAK2、CALR和MPL突变的患者。在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，单独地或与JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐组合，用于治疗三阴性骨髓纤维化患者。
如本文所用，术语“最佳可用疗法”是指2018年3月之前获批用于以单一疗法或组合治疗PMF、PET-MF或PPV-MF的任何市售药剂。示例性药剂包括但不限于鲁索替尼或其药学上可接受的盐、抗肿瘤剂(例如，羟基脲、阿那格雷)、糖皮质激素(例如，泼尼松/泼尼松龙、甲泼尼龙)、抗贫血制剂(例如，依泊汀-α)、免疫调节剂(例如，沙利度胺、来那度胺)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤)、抗促性腺激素(例如，达那唑)、干扰素(例如，PEG-干扰素-α2a、干扰素-α)、氮芥类似物(例如，美法仑)、嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)。
如本文所用，术语“脾肿大”是指可触知地增大的脾脏(例如，脾脏在左肋缘以下≥5cm处是可触的)或通过影像学检查(例如，计算机断层扫描(CT)扫描、MRI、X射线或超声波)检测到的增大的脾脏，其中，术语“增大的脾脏”是指大小比正常的大的脾脏(例如，中位正常脾脏体积为200cm3)。
如本文所用，术语“脾肿大的治疗”是指“脾肿大的改善”，其意指脾肿大降低，例如，脾脏体积的减少，如表5中国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)以及欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义。在一个实施例中，本发明可以提供抗TIM-3抗体分子或其药学上可接受的盐单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的脾肿大的用途，产生例如，如通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)从治疗前基线至例如第24周或第48周所测量的，脾脏体积减少≥20％、≥25％、≥30％或≥35％。
如本文所用，术语“肝肿大”是指可触知地增大的肝脏或通过影像学检查(例如，计算机断层扫描(CT)扫描)检测到的增大的肝脏，其中，术语“增大的肝脏”是指大小比正常的大的肝脏(例如，中位正常肝脏体积为1500cm3)。
如本文所用，术语“肝肿大的治疗”是指“肝肿大的改善”，其意指肝肿大降低，例如，肝肿大的减少，如根据前表中国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗(IWG-MRT)以及欧洲白血病网(ELN)对MF的应答标准所定义。因此，在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的肝肿大的用途，产生例如，如通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)从治疗前基线至例如第24周或第48周所测量的，肝脏体积减少≥20％、≥25％、≥30％或≥35％。
如本文所用，术语“血小板减少症”是指在血液标本实验室检测中低于正常的血小板计数。如本文所用，术语“血小板减少症的严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级血小板减少症。
如本文所用，术语“血小板减少症的治疗”是指与治疗前的情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定血小板减少症”或“改善血小板减少症”。术语“稳定血小板减少症”是指例如防止血小板减少症的严重程度增加，即血小板计数保持稳定。术语“改善血小板减少症”是指减轻血小板减少症的严重程度，即增加血小板计数。在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的血小板减少症，产生从治疗前基线至例如第24周或第48周稳定血小板减少症或改善血小板减少症。
如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症”是指血液标本实验室检测中低于正常值的绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)。如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症的严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级嗜中性粒细胞减少症。
如本文所用，术语“嗜中性粒细胞减少症的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定嗜中性粒细胞减少症”或“改善嗜中性粒细胞减少症”。术语“稳定嗜中性粒细胞减少症”是指例如防止嗜中性粒细胞减少症的严重程度增加。术语“改善嗜中性粒细胞减少症”是指例如嗜中性粒细胞减少症的严重程度降低。在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的嗜中性粒细胞减少症，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周稳定嗜中性粒细胞减少症或改善嗜中性粒细胞减少症。
如本文所用，术语“贫血”是指在血液标本实验室检测中，男性的血红蛋白水平小于13.5克/100ml，女性的血红蛋白水平小于12.0克/100ml。如本文所用，术语“贫血的严重程度”是指例如根据CTCAE(4.03版)的特定1-4级贫血。
如本文所用，术语“贫血治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定贫血”或“改善贫血”。术语“稳定贫血”是指例如防止贫血严重程度增加(例如，防止“非输血依赖性”患者变为“输血依赖性”患者，或防止2级贫血变为3级贫血)。术语“改善贫血”是指贫血的严重程度降低或血红蛋白水平提高。在一个实施例中，本发明可以提供抗TIM-3抗体分子单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的贫血的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周稳定贫血或改善贫血。
如本文所用，术语“与MF相关的骨髓纤维化的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“稳定骨髓纤维化”或“改善骨髓纤维化”。术语“稳定骨髓纤维化”是指例如防止骨髓纤维化的严重程度增加。根据2005年欧洲共识分级系统，术语“改善骨髓纤维化”是指例如相较于治疗前基线，骨髓纤维化的严重程度降低。在一个实施例中，本发明可以提供抗TIM-3抗体分子单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与MF相关的骨髓纤维化的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周稳定骨髓纤维化或改善骨髓纤维化。
如本文所用，术语“与骨髓纤维化相关的全身症状”是指常见的使人衰弱的慢性骨髓纤维化症状，例如发烧、瘙痒(即发痒)、腹痛/不适、体重减轻、疲劳、不活动、提早饱腹感、盗汗或骨痛；例如，如Mughal等人(Int J Gen Med.[国际普通医学杂志]2014年1月29日；7:89-101)所描述的。
如本文所用，术语“与骨髓纤维化相关的全身症状的治疗”是指例如与治疗前情况相比或与最佳可用疗法或安慰剂对照相比，“与骨髓纤维化相关的全身症状的改善”，例如，如通过修正的骨髓纤维化症状评估表2.0版日志(修正的MFSAF v2.0)所测量的总症状评分降低(Cancer[癌症]2011；117:4869-77；N Engl J Med[新英格兰医学杂志]2012；366:799-807，其全部内容通过引用并入本文)。在一个实施例中，本发明可以提供抗TIM-3抗体分子单独地或与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗骨髓纤维化、特别是用于治疗与骨髓纤维化相关的全身症状的用途，产生从治疗前基线至例如治疗的第24周或第48周改善与骨髓纤维化相关的全身症状。
在本发明的任何用途的另一实施例中，与MF相关的一个或多个全身症状得以减轻(例如，通过消除或降低强度、持续时间或频率)。在一个实施例中，如通过修正的MFSAFv2.0从治疗前基线至例如第24周或第48周所评估的，全身症状减轻为至少≥20％、至少≥30％、至少≥40％或至少≥50％。
在本发明的任何用途的一个实施例中，抗TIM-3抗体分子在脾切除术或放疗(例如脾辐照)之后或之前施用。
组合疗法
在一个方面，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，用于治疗MF，其中抗TIM-3抗体分子与至少一种另外的活性剂组合施用。
在一个实施例中，所述至少一种药剂是非受体酪氨酸激酶Janus激酶(JAK)的抑制剂。大量细胞因子和生长因子受体利用非受体酪氨酸激酶，即Janus激酶(JAK)，将细胞外配体结合传递至细胞内应答中。例如，已知促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞单核细胞集落刺激因子通过利用JAK2的受体传递信号。JAK激活许多与增殖和存活有关的下游途径，包括STAT(信号转导子和转录激活子，其是重要的潜在转录因子家族)。
因此，本发明涉及抗TIM-3抗体分子与至少一种JAK抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐的组合使用。
在一个实施例中，所述至少一种另外的活性剂是JAK1/JAK2抑制剂，适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐或莫洛替尼(momelotinib)或其药学上可接受的盐，更适当地是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，更适当地是磷酸鲁索替尼。
鲁索替尼代表JAK1和JAK2的新型、有效和选择性抑制剂。鲁索替尼有效抑制JAK1和JAK2[半数最大抑制浓度(IC50)0.4至1.7nM]，但是当以200nM(约为JAK酶抑制的平均IC50值的100x)进行检测时，它不能显著抑制(<30％抑制)广泛的26种激酶，并且在临床相关浓度下不抑制JAK3。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2/FLT3抑制剂，适当地是帕利替尼(pacritinib)或其药学上可接受的盐或菲卓替尼(fedratinib)或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2V617F抑制剂，适当地是冈多替尼(gandotinib)或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2抑制剂，适当地是BMS-911543或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK1抑制剂，适当地是伊西替尼或其药学上可接受的盐，特别是己二酸伊西替尼。
在一个实施例中，至少一种另外的活性剂是JAK2/Src抑制剂，适当地是NS-018或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供了单独的药物组合，其包括以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：抗TIM-3抗体分子或其药学上可接受的盐，和b)JAK1/2抑制剂(适当地是鲁索替尼)或其药学上可接受的盐。适当地，所述药物组合用于治疗骨髓纤维化。
在一个方面，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，用于治疗骨髓纤维化，其中或其药学上可接受的盐与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合施用，并且其中抗TIM-3抗体分子、以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量施用。
在一个方面，本发明提供了鲁索替尼或其药学上可接受的盐，用于治疗骨髓纤维化，其中将鲁索替尼或其药学上可接受的盐与抗TIM-3抗体分子组合施用，并且其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐、以及抗TIM-3抗体分子以联合治疗有效量施用。
本文所用的术语“组合”或“药物组合”是指非固定组合，其中活性剂和至少一种另外的活性剂可以同时或在时间间隔内单独施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示合作(例如，协同)效应的情况下。如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等意指涵盖向有需要的单个受试者(例如患者)施用所选择的组合配偶体，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。
术语“非固定组合”意指活性成分(例如，一种活性剂和至少一种另外的活性剂)均作为分开的实体同时或在没有特定时间限制的情况下顺序地施用于患者，其中这种施用提供了患者体内两种化合物的治疗有效水平。特别地，如本文所用(例如，在任何实施例中或在本文的任何权利要求中)，提及抗TIM-3抗体分子与鲁索替尼或其药学上可接受的盐的组合是指“非固定组合”；并且如本文所用(例如，在任何实施例中或在本文的任何权利要求中)，提及鲁索替尼或其药学上可接受的盐与至少一种另外的活性剂(不包括抗TIM-3抗体分子)的组合是指一种单位剂型(例如，胶囊、片剂、囊片或颗粒)的固定组合、非固定组合或用于组合施用的成套试剂盒，其中，鲁索替尼或其药学上可接受的盐和一种或多种组合配偶体(例如，如本文指定的另一种药物，也称为另外的“药物活性成分”、“治疗剂”或“共同剂”)可以同时独立施用或在时间间隔内单独施用。
术语“治疗有效量”是指将引发研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统或动物(包括人)的所期望的生物和/或医学应答的药物或治疗剂的量。
施用和治疗方案
在一个方面，本发明提供了抗TIM-3抗体分子以平稳或固定剂量施用或使用。
在一个方面，本公开的特征是一种方法，所述方法包括向受试者以以下剂量每两周一次或每四周一次施用抗TIM-3抗体分子，例如本文所述的抗TIM-3抗体分子：约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约200mg至约300mg、约500mg至约1000mg、或约1000mg至约1500mg。
在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约10mg至约50mg的剂量施用，每两周一次或每四周一次。在另一个实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约50mg至约100mg的剂量施用，每两周一次或每四周一次。在另一个实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约200mg至约300mg的剂量施用，每两周一次或每四周一次。在另一个实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约500mg至约1000mg的剂量施用，每两周一次或每四周一次。在另一个实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约1000mg至约1500mg的剂量施用，每两周一次或每四周一次。
在一些实施例中，以以下剂量每两周一次施用抗TIM-3抗体分子：约5mg至约50mg，例如约8mg至约40mg、约10mg至约30mg、约15mg至约35mg、约15mg至约25mg、约5mg至约25mg、约25mg至约50mg，例如约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、或约40mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约10mg至约30mg，例如约20mg的剂量施用，每两周一次。
在一些实施例中，以以下剂量每两周一次施用抗TIM-3抗体分子：约50mg至约100mg，例如约60mg至约100mg、约70mg至约90mg、约75mg至约85mg、约50mg至约60mg、约50mg至约80mg、约80mg至约100mg、约60mg至约100mg，例如约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、或约100mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约60mg至约100mg，例如约80mg的剂量施用，每两周一次。
在其他实施例中，以以下剂量每四周一次施用抗TIM-3抗体分子：约50mg至约100mg，例如约60mg至约100mg、约70mg至约90mg、约75mg至约85mg、约50mg至约60mg、约50mg至约80mg、约80mg至约100mg、约60mg至约100mg，例如约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、或约100mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约60mg至约100mg，例如约80mg的剂量施用，每四周一次。
在一些实施例中，以以下剂量每两周一次施用抗TIM-3抗体分子：约200mg至约300mg，例如约200mg至约280mg、约200mg至约250mg、约210mg至约270mg、约220mg至约260mg、约230mg至约250mg、约200mg至约220mg、约200mg至约240mg、约200mg至约260mg、约200mg至约280mg、约280至约300mg、约260至约300mg、约240至约300mg、约220至约300mg，例如约200mg、约240mg、约260mg、约280mg、或约300mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约220mg至约260mg，例如约240mg的剂量施用，每两周一次。
在一些实施例中，以以下剂量每四周一次施用抗TIM-3抗体分子：约200mg至约300mg，例如约200mg至约280mg、约200mg至约250mg、约210mg至约270mg、约220mg至约260mg、约230mg至约250mg、约200mg至约220mg、约200mg至约240mg、约200mg至约260mg、约200mg至约280mg、约280至约300mg、约260至约300mg、约240至约300mg、约220至约300mg，例如约200mg、约240mg、约260mg、约280mg、或约300mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约220mg至约260mg，例如约240mg的剂量施用，每四周一次。
在一些实施例中，以以下剂量每两周一次施用抗TIM-3抗体分子：约500mg至约1000mg，例如约600mg至约1000mg、约700mg至约900mg、约750mg至约850mg、约500mg至约600mg、约500mg至约800mg、约800mg至约1000mg、约600mg至约1000mg，例如约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1000mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约600mg至约1000mg，例如约800mg的剂量施用，每两周一次。
在一些实施例中，以以下剂量每四周一次施用抗TIM-3抗体分子：约500mg至约1000mg，例如约600mg至约1000mg、约700mg至约900mg、约750mg至约850mg、约500mg至约600mg、约500mg至约800mg、约800mg至约1000mg、约600mg至约1000mg，例如约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、或约1000mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约600mg至约1000mg，例如约800mg的剂量施用，每四周一次。
在一些实施例中，以以下剂量每两周一次施用抗TIM-3抗体分子：约1000mg至约1500mg，例如约1000mg至约1400mg、约1100mg至约1300mg、约1000mg至约1200mg、约1000mg至约1400mg、约1300mg至约1500mg、约1100mg至约1500mg、约1200mg至约1400mg、约1000mg至约1300mg、约1100mg至约1400mg、约1200mg至约1500mg，例如约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、或约1500mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约1100mg至约1300mg，例如约1200mg的剂量施用，每两周一次。
在一些实施例中，以以下剂量每四周一次施用抗TIM-3抗体分子：约1000mg至约1500mg，例如约1000mg至约1400mg、约1100mg至约1300mg、约1000mg至约1200mg、约1000mg至约1400mg、约1300mg至约1500mg、约1100mg至约1500mg、约1200mg至约1400mg、约1000mg至约1300mg、约1100mg至约1400mg、约1200mg至约1500mg，例如约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、或约1500mg。在某些实施例中，将所述抗TIM-3抗体分子以约1100mg至约1300mg，例如约1200mg的剂量施用，每四周一次。
合适地，将抗TIM-3抗体分子静脉内提供给受试者。
在一个实施例中，本发明提供了抗TIM-3抗体分子，用于治疗骨髓纤维化，其中所述抗TIM-3抗体分子与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合施用。适当地，根据
Figure BDA0003538386820001331
的处方信息和治疗医师的判断，取决于患者的血球计数，鲁索替尼以5mg每天两次至25mg每天两次的量施用，例如5mg每天两次、10mg每天两次、15mg每天两次、20mg每天两次或25mg每天两次。
说明书中提到的所有出版物和专利申请均表明本文披露的发明概念所涉及的领域的技术人员的技术水平。将所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度就像明确且单独指出将每个单独出版物或专利申请通过引用并入本文一样。
缩写列表
AE 不良事件
AML 急性髓性白血病
ANC 绝对嗜中性粒细胞计数
ASCT 同种异体造血干细胞移植
AUC 曲线下面积
BID 一天两次
BM 骨髓
C1D1 周期1第1天(以及依序地其他周期和日期，例如C1D2，C2D1等)
CT 计算机断层扫描
CTCAE 不良事件的通用术语标准
CYP 细胞色素P-450
DDI 药物间相互作用
DLT 剂量限制性毒性
ECG 心电图
EORTC 欧洲癌症研究与治疗组织
ET 原发性血小板增多症
Hb 血红蛋白
IV 静脉内
IWG-MRT 国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究和治疗
JAK Janus激酶
LCM 左肋缘
MF 骨髓纤维化
MPN 骨髓增殖性肿瘤
MRI 磁共振成像
PD 药效学
PFS 无进展生存
PK 药代动力学
PLT 血小板
PMF 原发性骨髓纤维化
PRBC 压积红细胞
PV 真性红细胞增多症
QD 每日一次
QLQ-C30 生活质量问卷-核心30
QoL 生活质量
RBC 红细胞
RP2D 推荐2期剂量
RR 应答率
SAF 症状评估表
STAT 转录的信号转导子和激活子
TIM-3 T细胞免疫球蛋白粘蛋白3
TLS 肿瘤溶解综合征
TSS 总症状得分
WHO 世界卫生组织
以下实例用于帮助理解本发明，但并不旨在且也不应解释为以任何方式限制其范围。
实验
一项随机、开放标签、I/II期开放平台研究，评估新颖鲁索替尼组合在骨髓纤维化 患者中的安全性和功效
与鲁索替尼组合的抗TIM-3抗体分子的剂量/方案的基本原理以及治疗持续时间
这是第一个评估抗TIM-3抗体分子与鲁索替尼组合的试验。
在本研究中，MBG453剂量和方案的选择是基于目前可用的来自MBG453的晚期实体瘤中CMBG453X2101和AML和MDS试验的CPDR001X2105的临床安全性、功效、PK和PK/PD建模信息。对于实体瘤受试者，预计800mg IV Q4W和每两周400mg IV(Q2W)都给出在>90％的受试者中产生90％的持续靶(TIM-3)占有率。在CMBG453X2101研究中，在高达1200mg IV Q2W或Q4W的任何MBG453剂量下均未检测到显著的安全性信号。在采用Q4W和Q2W方案的CPDR001X2105研究中，也正在AML/MDS受试者中评价MBG453单一药剂。尚未确定AML/MDS中的推荐剂量，但是基于初步的PK和安全性数据，预期它与实体瘤没有区别。AML/MDS对400mgIV Q2W和800mg IV Q4W的剂量水平的MBG453具有很好的耐受性。在该研究中，已选择800mgIV Q4W作为与鲁索替尼组合使用的MBG453剂量方案。
鲁索替尼与部分短暂性血液毒性有关。由于尚未发现MBG453在其I/II期发展过程中对造血功能有负面影响，因此鲁索替尼+MBG4563组合治疗预期不会产生重叠的血液毒性。
MBG453作为单克隆抗体，通过蛋白质分解代谢和靶介导的分布而消除。然而，免疫调节剂(例如MBG453)可能诱导改变CYP介导的代谢并影响小分子清除的全身性细胞因子(Girish等人2011，Lee等人2010，Huang等人2010)。因此，尽管预期MBG453和鲁索替尼之间存在PK DDI风险较低，但不能完全排除。
这项研究的目的是研究鲁索替尼和MBG-453组合治疗在MF受试者中的安全性、药代动力学和初步功效。该研究由三个部分组成：
第1部分：剂量递增和安全性试运行(推荐的II期剂量确认)
第2部分：选择
第3部分：扩展
基本原理的目的：
骨髓纤维化(MF)是由进行性骨髓(BM)纤维化和血细胞连续减少定义的。髓性红细胞生成素生态位的破坏是控制骨髓衰竭和贫血的主要机制，这是MF的典型表现。诊断时，将近40％的MF患者血红蛋白(Hb)水平<10g/dL。此外，贫血是与MF预后不良最一致的疾病特征。
鲁索替尼显示可改善脾肿大和全身症状，但不能改善贫血。
这项研究的目的是研究鲁索替尼和新颖抗TIM-3抗体MGB-453组合治疗在MF受试者中的安全性、药代动力学(PK)和初步功效。这种组合疗法可带来转化性临床益处，例如由于优越的疾病控制或恶性克隆减少而改善的无进展生存(PFS)，伴改善的血细胞减少症，特别是贫血，并改善了生活质量(QoL)(通过相关患者报告结果测量(PRO))。
关键入选标准：
根据2016年世界卫生组织(WHO)的标准，受试者被诊断为原发性骨髓纤维化(PMF)，或根据国际骨髓纤维化研究与治疗工作组(IWG-MRT)2007年标准，受试者被诊断为原发性血小板增多症(ET)后骨髓纤维化(PET-MF)或真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化(PPV-MF)；
基线时每次MRI或CT扫描从左肋缘(LCM)到最大脾突出点至少5cm的可触及的脾脏或至少450cm3的肿大脾脏体积(可以接受研究治疗的第一剂量之前多达8周的MRI/CT扫描)。
在研究治疗的第一剂量之前，已使用鲁索替尼治疗至少24周。
在研究治疗的第一剂量之前，指定的鲁索替尼剂量(每天两次(BID)，每次5至25mg)稳定持续(无剂量调整)≥8周。
血红蛋白<10g/dL
第1部分：血小板计数≥75 000/μL
第2部分和第3部分：血小板计数≥50 000/μL。
关键排除标准
无法理解并遵守学习说明和要求。
在研究治疗的第一剂量的30天内或研究治疗的5个半衰期内(以较大者为准)接受任何用于治疗MF的研究药物(鲁索替尼除外)。
外周血母细胞计数>10％。
在筛选的1年内接受了单克隆抗体(Ab)或基于免疫球蛋白的药剂，或已证明对先前的生物制剂有严重的超敏反应/免疫原性(IG)。
在第一剂量研究药物之前的6个月内进行了脾辐照。
在第一剂量研究药物之前的28天内接受了血小板输注。
具有已知TP53突变或TP53缺失的受试者。
主要目的：
评估每种新颖鲁索替尼组合治疗组的初步功效(第2部分和第3部分)
表征与鲁索替尼使用的组合配偶体的安全性、耐受性和推荐的2期剂量(RP2D)(第1部分)
主要终点：
在第6周期结束时，复合终点(贫血改善≥1.5g/dL，且无脾脏体积进展，且无症状恶化)的应答率(RR)。
在研究的第1部分中，前两个治疗周期内剂量限制性毒性(DLT)的发生率和严重性
次要目的：
评估每个治疗组中Hb改善≥2.0g/dL或≥1.5g/dL的受试者比例(第2部分和第3部分)。
评估每个治疗组的骨髓纤维化症状的变化(使用MFSAF v4.0和EORTC QLQ-C30患者报告结果(PRO))(第2部分和第3部分)。
表征鲁索替尼与抗TIM-3抗体MGB-453组合施用的药代动力学特征(第1部分、第2部分和第3部分)。
评估在一次或多次IV输注后抗MBG453抗体的出现(第1部分、第2部分和第3部分)。
评估每个治疗组中脾脏大小的变化(第2部分和第3部分)。
评估鲁索替尼组合治疗在延迟MF进展中的作用，并评估到无进展生存(PFS)事件的时间(第2部分和第3部分)。
评估每个治疗组中对骨髓纤维化的影响(第2部分和第3部分)。
评估鲁索替尼组合治疗的长期安全性和耐受性(第1部分、第2部分和第3部分)。
次要终点：
MFSAF v4.0和EORTC QLQ-C30的自基线的变化。
组合方案中每种研究药物的PK参数(例如AUC、Cmax、Tmax)以及浓度相比于时间的谱。
抗MBG453抗体的存在和/或浓度。
脾脏长度(通过触诊)自基线的变化。
脾脏体积(通过MRI/CT)自基线的变化。
估计无进展生存(PFS)，其中事件定义如下：通过脾脏体积(通过MRI/CT)自基线增加≥25％评估进行性脾肿大。进展日期将是MRI/CT评估的日期(在所述日期证实脾脏体积自基线增加≥25％)；
加速期是由循环性外周血母细胞含量>10％但在2周后确认<20％定义的。进展日期是外周血母细胞含量首次增加为>10％的日期；
恶化性血细胞减少症(dCP)独立于治疗对所有患者定义为血小板计数<35 x 10^9/L或嗜中性粒细胞计数<0.75 x 10^9/L持续至少4周。进展日期为4周后确认的血小板首次减少为<35 x 10^9/L或
嗜中性粒细胞首次减少为<0.75 x 10^9/L的日期；
白血病转化定义为外周血母细胞含量≥20％，伴有绝对母细胞计数≥1 x 10^9/L持续至少2周，或骨髓母细胞计数≥20％。进展日期将是外周血母细胞含量首次增加为≥20％的日期(伴有绝对母细胞计数≥1 x 10^9/L)，或骨髓母细胞计数≥20％的日期；
因任何原因死亡。
达到骨髓纤维化自基线频率、持续时间和不良事件的严重程度、生命体征异常和实验室测试值(包括ECG数据)≥1级的改善的受试者的比例。
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Claims (16)

1.一种抗TIM-3抗体分子，其用于治疗患者的骨髓纤维化(MF)。
2.用于根据权利要求1所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(PMF)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(PET-MF)和真性红细胞增多症后骨髓纤维化(PPV-MF)。
3.用于根据权利要求1或2所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中所述抗TIM-3抗体分子包含：
(a)重链可变区(VH)，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列；SEQID NO:10的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；
(b)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:4的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列；
(c)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:25的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；
(d)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:24的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列；
(e)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:31的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；或
(f)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:30的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列。
4.用于根据权利要求1至3中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化(PMF)。
5.用于根据权利要求1至4中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中中位生存时间增加至少3个月。
6.用于根据权利要求1至5中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中所述患者对所述治疗完全应答。
7.用于根据权利要求1至6中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中所述MF是新诊断的MF。
8.用于根据权利要求1至7中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中所述抗TIM-3抗体分子与至少一种另外的活性剂组合施用。
9.用于根据权利要求1至8中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中所述至少一种另外的活性剂是JAK1/JAK2抑制剂、JAK2/FLT3抑制剂、JAK2V617F抑制剂、JAK2抑制剂、JAK1抑制剂或JAK2/Src抑制剂，例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
10.用于根据权利要求9所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐以5mg每天两次至25mg每天两次的量施用，例如5mg每天两次、10mg每天两次、15mg每天两次、20mg每天两次或25mg每天两次。
11.用于根据权利要求1至10中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中以约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约200mg至约300mg、约500mg至约1000mg、或约1000mg至约1500mg的量每两周一次或每四周一次施用所述抗TIM-3抗体。
12.用于根据权利要求1至11中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中以约每两周400mg、每三周600mg或约每四周800mg的量施用所述抗TIM-3抗体。
13.用于根据权利要求1至12中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中以每四周800mg的量施用所述抗TIM-3抗体。
14.用于根据权利要求1至13中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中所述抗TIM-3抗体分子包含：
(a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链可变结构域；
(b)包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的轻链可变结构域；或
(c)包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变结构域。
15.用于根据权利要求1至14中任一项所述使用的抗TIM-3抗体分子，其中所述抗TIM-3抗体分子包含：
a)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的轻链可变结构域；
b)包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的轻链可变结构域；或
c)包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列的轻链可变结构域。
16.一种抗TIM-3抗体分子，其用于治疗患者的骨髓纤维化(MF)，
其中所述抗TIM-3抗体分子结合与人TIM-3的单克隆抗体的表位相同的表位，或结合与人TIM-3的单克隆抗体的表位重叠的表位，其中所述单克隆抗体包含：
(a)重链可变区(VH)，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列；SEQID NO:10的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；
(b)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:4的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列；
(c)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:25的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；
(d)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:24的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列；
(e)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:9的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:31的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:12的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:13的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:14的VLCDR3氨基酸序列；或
(f)VH，所述VH包含选自SEQ ID NO:3的VHCDR1氨基酸序列；SEQ ID NO:30的VHCDR2氨基酸序列；和SEQ ID NO:5的VHCDR3氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NO:6的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO:7的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO:8的VLCDR3氨基酸序列，其中：
(1)所述抗体分子与以下中的一个、两个、三个或全部结合：与A链N末端相邻的两个残基(人TIM-3中的Val24和Glu25)、BC环、CC'环或人TIM-3的G链；和
(2)所述抗体分子具有以下特性中的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或全部：
(i)减少TIM-3的PtdSer依赖性膜渗透；
(ii)减少TIM-3与PtdSer、HMGB1或CEACAM-1中的一个、两个或全部的结合；
(iii)不抑制TIM-3与Galectin-9的结合；
(iv)与CEACAM-1竞争结合TIM-3的Cys58、Asn119和Lys122中的一个、两个或全部；
(v)减少TIM-3的Lys122和CEACAM-1的Asn42之间氢键的形成；
(vi)与PtdSer竞争结合TIM-3的FG环和CC'环；
(vii)与HMGB1竞争结合TIM-3的Glu62；或
(viii)不与Galectin-9竞争结合TIM-3。
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