TW202402791A

TW202402791A - 抗ｉｌ－２７抗體之用途

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Publication number: TW202402791A
Application number: TW112119480A
Authority: TW
Inventors: 艾莉森奧尼爾; 勞倫哈許曼; 強納森赫爾; 若谷鍾; 凱利懷特; 羅伯特羅斯
Original assignee: 美商表面腫瘤學公司; 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2022-05-25
Filing date: 2023-05-25
Publication date: 2024-01-16
Also published as: US20240025987A1; WO2023230116A1

Abstract

本揭示案係關於治療癌症之方法，該等方法包括向個體投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗(atezolizumab)及貝伐單抗(bevacizumab)。

Description

抗IL-27抗體之用途

本揭示案總體上係關於治療患有癌症之個體之方法，其藉由向個體投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗(atezolizumab)及貝伐單抗(bevacizumab)來實施。

近年來，越來越多之證據表明免疫系統為腫瘤形成及進展之重要屏障。具有抗腫瘤潛力或活性之天然存在之T細胞存在於癌症患者體內之原理使腫瘤學中免疫治療方法之發展合理化。免疫細胞(諸如T細胞、巨噬細胞及自然殺傷細胞)可表現出抗腫瘤活性，且有效控制惡性腫瘤之發生及生長。腫瘤特異性或相關抗原可誘導免疫細胞識別且消除惡性腫瘤(Chen及Mellman, (2013) Immunity39(1):1-10)。儘管存在腫瘤特異性免疫反應，但惡性腫瘤往往通過多種免疫調節機制逃避或避免免疫攻擊，導致無法控制腫瘤之發生及進展(Motz及Coukos, (2013) Immunity39(1):61-730)。事實上，一種新興癌症標誌為利用此等免疫調節機制及抗腫瘤免疫反應失效，從而引起腫瘤逃避及逃免免疫殺傷作用(Hanahan及Weinberg (2011) Cell144(5):646-674)。

儘管在癌症治療及管理中取得了重大進展，但仍然需要新的且有效的療法來治療及管理癌症。

本揭示案之一些態樣係關於一種刺激個體中之免疫反應之方法，該方法包括向個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗，及(iii)貝伐單抗；其中抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。

本揭示案之一些態樣係關於一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗，及(iii)貝伐單抗；其中抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。

在一些態樣中，抗IL-27抗體以至少約0.003 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗IL-27抗體以至少約0.003 mg/kg、至少約0.006 mg/kg、至少約0.009 mg/kg、至少約0.03 mg/kg、至少約0.06 mg/kg、至少約0.09 mg/kg、至少約0.3 mg/kg、至少約0.6 mg/kg、至少約0.9 mg/kg、至少約1.0 mg/kg、至少約2 mg/kg、至少約3 mg/kg、至少約4 mg/kg、至少約5 mg/kg、至少約6 mg/kg、至少約7 mg/kg、至少約8 mg/kg、至少約9 mg/kg、至少約10 mg/kg、至少約11 mg/kg、至少約12 mg/kg、至少約13 mg/kg、至少約14 mg/kg、至少約15 mg/kg、至少約16 mg/kg、至少約17 mg/kg、至少約18 mg/kg、至少約19 mg/kg或至少約20 mg/kg之劑量投與。

在一些態樣中，抗IL-27抗體約每週投與一次，約每兩週投與一次，約每三週投與一次，約每四週投與一次，約每6週投與一次，約每8週投與一次，或約每12週投與一次。

在一些態樣中，抗IL-27抗體約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體約每三週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體約每四週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約0.3 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約1 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約3 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約6 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗IL-27抗體以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，阿特珠單抗以固定劑量投與。在一些態樣中，阿特珠單抗以至少約600 mg、至少約620 mg、至少約70 mg、至少約80 mg、至少約90 mg、至少約100 mg、至少約640 mg、至少約660 mg、至少約680 mg、至少約700 mg、至少約720 mg、至少約740 mg、至少約760 mg、至少約780 mg、至少約800 mg、至少約820 mg、至少約840 mg、至少約860 mg、至少約880 mg、至少約900 mg、至少約920 mg、至少約940 mg、至少約960 mg、至少約980 mg、至少約1000 mg、至少約1020 mg、至少約1040 mg、至少約1060 mg、至少約1080 mg、至少約1100 mg、至少約1120 mg、至少約1140 mg、至少約1160 mg、至少約1180 mg、至少約1200 mg、至少約1220 mg、至少約1240 mg、至少約1260 mg、至少約1280 mg、至少約1300 mg、至少約1320 mg、至少約1340 mg、至少約1360 mg、至少約1380 mg、至少約1400 mg、至少約1420 mg、至少約1440 mg、至少約1460 mg、至少約1480 mg、至少約1500 mg、至少約1520 mg、至少約1540 mg、至少約1560 mg、至少約1580 mg、至少約1600 mg、至少約1620 mg、至少約1640 mg、至少約1660 mg、至少約1680 mg、至少約1700 mg、至少約1720 mg、至少約1740 mg、至少約1760 mg、至少約1780 mg、至少約1800 mg、至少約1820 mg、至少約1840 mg、至少約1860 mg、至少約1880 mg、至少約1900 mg、至少約1920 mg、至少約1940 mg、至少約1960 mg、至少約1980 mg或至少約2000 mg之固定劑量投與。在一些態樣中，阿特珠單抗約每週投與一次，約每兩週投與一次，約每三週投與一次，或約每四週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗(i)以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次，(ii)以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次，或(iii)以約1680 mg之固定劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以至少約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，貝伐單抗以至少約0.003 mg/kg、至少約0.006 mg/kg、至少約0.009 mg/kg、至少約0.03 mg/kg、至少約0.06 mg/kg、至少約0.09 mg/kg、至少約0.3 mg/kg、至少約0.6 mg/kg、至少約0.9 mg/kg、至少約1.0 mg/kg、至少約2 mg/kg、至少約3 mg/kg、至少約4 mg/kg、至少約5 mg/kg、至少約6 mg/kg、至少約7 mg/kg、至少約8 mg/kg、至少約9 mg/kg、至少約10 mg/kg、至少約11 mg/kg、至少約12 mg/kg、至少約13 mg/kg、至少約14 mg/kg、至少約15 mg/kg、至少約16 mg/kg、至少約17 mg/kg、至少約18 mg/kg、至少約19 mg/kg、至少約20 mg/kg、至少約21 mg/kg、至少約22 mg/kg、至少約23 mg/kg、至少約24 mg/kg、至少約25 mg/kg或至少約30 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，貝伐單抗約每週投與一次，約每兩週投與一次，約每三週投與一次，或約每四週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約0.3 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約1 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約3 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約6 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗在相同日期投與。在一些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗同時投與。在一些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗依序投與。在一些態樣中，首先投與抗IL-27抗體，其次投與阿特珠單抗，且第三投與貝伐單抗。在一些態樣中，首先投與阿特珠單抗，其次投與貝伐單抗，且第三投與抗IL-27抗體。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體及(ii)阿特珠單抗及貝伐單抗在不同日期投與。

在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有與SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少具有約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變區。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列之重鏈可變區。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有與SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少具有約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列之輕鏈可變區。

在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列之重鏈。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列之重鏈。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列之輕鏈。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列之輕鏈。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列之輕鏈。

在一些態樣中，個體患有癌症。在一些態樣中，所選之癌症包含肝細胞癌(HCC)。

在一些態樣中，癌症為晚期的。在一些態樣中，癌症為局部晚期的。在一些態樣中，癌症為轉移性的。在一些態樣中，癌症為難治的。

在一些態樣中，個體先前接受了至少一次、至少兩次、至少三次、至少四次或至少五次先前抗癌療法。在一些態樣中，先前抗癌療法包含先前抗PD-1抗體療法或先前抗PD-L1抗體療法。

相關申請案

本申請案主張2022年5月25日提出申請之美國臨時專利申請案序列號63/345,761之優先權，該臨時專利申請案之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。

本揭示案之一些態樣係關於刺激個體中之免疫反應之方法，該方法包括向個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗，及(iii)貝伐單抗；其中抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。本揭示案之一些態樣係關於治療有需要之個體之癌症的方法，該等方法包括向個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗，及(iii)貝伐單抗；其中抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.003 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，阿特珠單抗以至少約1200 mg之固定劑量投與。在一些態樣中，貝伐單抗以至少約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。 I. 定義

除非另有說明，否則申請專利範圍及說明書中所用之術語定義如下。

必須注意，除非上下文另有明確規定，否則如在說明書及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數指示物。

如本文所用，「約」將為熟習此項技術者理解的且將根據其使用之上下文在一定程度上變化。若鑒於使用術語之上下文，該術語之使用對於熟習此項技術者而言並不清楚，則「約」將意指特定值正負10%。

術語「改善」係指在疾病狀態(例如癌症)之治療中之任何治療有益結果，包括對其之預防、減輕嚴重程度或進展、緩解或治癒。

如本文所用，術語「胺基酸」係指天然存在及合成之胺基酸，以及以類似於天然存在之胺基酸之方式起作用之胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然存在之胺基酸為由遺傳密碼編碼之胺基酸，以及隨後經修飾之彼等胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷酸絲胺酸。胺基酸類似物係指與天然存在之胺基酸具有相同基本化學結構(亦即與氫、羧基、胺基及R基團結合之碳)之化合物，例如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此類類似物具有經修飾之R基團(例如正白胺酸)或經修飾之肽骨架，但保留與天然存在之胺基酸相同之基本化學結構。胺基酸模擬物係指具有不同於胺基酸之一般化學結構之結構，但以類似於天然存在之胺基酸之方式起作用的化合物。

胺基酸在本文中可藉由其通常已知之三字母符號或由IUPAC-IUB生化命名委員會推薦之單字母符號來提及。同樣地，核苷酸可藉由其普遍接受之單字母代碼來提及。

如本文所用，「胺基酸取代」係指預定胺基酸序列(起始多肽之胺基酸序列)中之至少一個現有胺基酸殘基經第二個不同之「置換」胺基酸殘基置換。「胺基酸插入」係指至少一個額外胺基酸併入預定胺基酸序列中。雖然插入通常由插入一個或兩個胺基酸殘基組成，但亦可進行更大之「肽插入」，例如插入約三至約五或甚至多至約十、十五或二十個胺基酸殘基。如上文所揭示，插入之殘基可為天然存在的或非天然存在的。「胺基酸缺失」係指自預定胺基酸序列中移除至少一個胺基酸殘基。

如本文所用，術語「量」或「水準」以最廣義使用且指物質(例如代謝物、小分子、蛋白質、mRNA、標記物)之量、濃度或豐度。當提及代謝物或小分子(例如藥物)時，術語「量」、「水準」及「濃度」通常可互換使用且通常指生物樣品中之可偵測量。「升高之水準」或「增加之水準」係指相對於對照樣品(諸如來自未患疾病或病症(例如癌症)之一或多個個體或內部對照)，樣品內之物質之量、濃度或豐度增加。在一些態樣中，樣品中物質(例如藥物)之水準升高係指如藉由此項技術中已知之技術(例如HPLC)所測定，相對於對照樣品中物質之量，物質之量增加約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。「降低之水準」係指相對於對照(諸如來自未患疾病或病症(例如癌症)之一或多個個體或內部對照)，個體中物質(例如藥物)之量、濃度或豐度降低。在一些態樣中，降低之水準為幾乎不可偵測之量、濃度或豐度。在一些態樣中，樣品中物質(例如藥物)之水準降低係指如藉由此項技術中已知之技術(例如HPLC)所測定，相對於對照樣品中物質之量，物質之量降低約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。

當提及諸如本文所述之彼等蛋白質、mRNA或標記物時，術語「表現之水準」或「表現水準」通常可互換使用，且通常指生物樣品中蛋白質、mRNA或標記物之可偵測量。在一些態樣中，蛋白質、mRNA或標記物之可偵測量或可偵測水準與對諸如本文所述之彼等劑之反應的可能性相關。「表現」通常係指將基因中所含之資訊轉化為存在於細胞中且在細胞中起作用之結構(例如蛋白質標記物，諸如PD-L1)之過程。因此，如本文所用，「表現」可指轉錄成聚核苷酸、轉譯成多肽或甚至聚核苷酸及/或多肽修飾形式(例如多肽之轉譯後修飾形式)。轉錄之聚核苷酸、轉譯之多肽或聚核苷酸及/或多肽修飾形式(例如多肽之轉譯後修飾形式)之片段亦應被視為表現的，無論其源自由選擇式剪接產生之轉錄物或降解之轉錄物，亦或源自多肽之例如藉由蛋白水解之轉譯後加工。「表現之基因」包括彼等作為mRNA轉錄成聚核苷酸且接著轉譯成多肽之基因，以及彼等轉錄成RNA但不轉譯成多肽之基因(例如轉移及核糖體RNA)。「升高之表現」、「升高之表現水準」或「升高之水準」係指相對於對照樣品(諸如未患疾病或病症(例如癌症)之一或多個個體或內部對照)，樣品內之物質之表現增加或水準增加。在一些態樣中，樣品中物質(例如蛋白質標記物，諸如PD-L1)之表現升高係指如藉由此項技術中已知之技術(例如FACS)所測定，相對於對照樣品中物質之量，物質之量增加約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。「降低之表現」、「降低之表現水準」或「降低之水準」係指相對於對照(諸如未患疾病或病症(例如癌症)之一或多個個體或內部對照)，個體中物質(例如蛋白質標記物)之表現降低或水準降低。在一些態樣中，降低之表現為幾乎沒有表現。在一些態樣中，樣品中物質(例如蛋白質標記物)之水準降低係指如藉由此項技術中已知之技術(例如FACS)所測定，相對於對照樣品中物質之量，物質之量降低約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。

如本文所用，術語「血管生成」或「新生血管形成」係指自預先存在之血管發展新血管之過程(Varner等人, (1999) Angiogen. 3:53-60；Mousa等人, (2000) Angiogen. Stim. Inhib. 35:42-44；Kim等人, (2000) Amer. J. Path.156:1345-1362；Kim等人, (2000) J. Biol. Chem.275:33920-33928；Kumar等人(2000) Angiogenesis: From Molecular to Integrative Pharm.169-180)。來自預先存在之血管或來自循環內皮幹細胞之內皮細胞(Takahashi等人, (1995) Nat. Med.5:434-438；Isner等人, (1999) J. Clin. Invest. 103:1231-1236)被活化以因應於生長因子或激素信號或缺氧或缺血條件進行遷移、增殖且分化成具有管腔之結構，從而形成新血管。在缺血(諸如在癌症中發生之缺血)期間，增加氧合作用及營養物質之遞送的需要顯然會誘導受影響組織分泌血管生成因子；此等因素刺激新血管形成。若干其他術語與血管生成有關。

如本文所用，術語「拮抗劑」係指靶分子之抑制劑且在本文中可與術語「抑制劑」同義使用。如本文所用，術語「拮抗劑」係指部分或完全阻斷、抑制或中和本文所揭示之天然多肽之生物活性的任何分子。適合之拮抗劑分子特定而言包括拮抗劑抗體或抗體片段、天然多肽、肽或蛋白質之片段或胺基酸序列變異體。在一些態樣中，以劑量依賴性方式觀測到在存在拮抗劑情況下之抑制。在一些態樣中，所量測之信號(例如生物活性)比在類似條件下用陰性對照量測之信號低至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。本文亦揭示了鑑定適用於本揭示案之方法之拮抗劑的方法。舉例而言，此等方法包括但不限於結合分析，諸如酶聯免疫吸附分析(ELISA)、ForteBio®系統、放射免疫分析(RIA)、Meso Scale Discovery分析(例如Meso Scale Discovery電化學發光(MSD-ECL))及基於珠粒之Luminex ^®分析。此等分析確定拮抗劑結合目標多肽(例如受體或配位體)之能力，且因此表明拮抗劑抑制、中和或阻斷多肽活性之能力。拮抗劑之功效亦可使用功能分析來確定，諸如拮抗劑抑制多肽或促效劑功能之能力。舉例而言，功能分析可包括使多肽與候選拮抗劑分子接觸且量測通常與該多肽相關之一或多種生物活性之可偵測變化。拮抗劑之效力通常藉由其IC ₅₀值(抑制50%之促效劑反應所需之濃度)來定義。IC ₅₀值愈低，拮抗劑之效力愈大，且抑制最大生物反應所需之濃度愈低。

如本文所用，片語「拮抗人類IL-27之抗體或其抗原結合部分」係指拮抗人類IL-27之至少一種此項技術公認之活性(例如IL-27生物活性及/或由IL-27信號傳導或其他IL-27介導之功能介導之下游路徑)，例如與人類IL-27活性降低(或減少)至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多相關的抗體。IL-27生物活性及/或由IL-27信號傳導或其他IL-27介導之功能介導之下游路徑之其他實例在下文及本文別處更詳細地描述。

如本文所用，術語「抗IL-27拮抗劑抗體」(可互換地稱為「抗IL-27抗體」)係指特異性結合至IL-27且抑制IL-27生物活性及/或由IL-27信號傳導或其他IL-27介導之功能介導之下游路徑的抗體。抗IL-27拮抗劑抗體包括阻斷、拮抗、阻抑、抑制或降低IL-27生物活性(例如配位體結合、酶活性)，包括由IL-27信號傳導或功能介導之下游路徑(諸如受體結合及/或引發對IL-27或其代謝物之細胞反應)之抗體。在一些態樣中，本揭示案所提供之抗IL-27拮抗劑抗體結合至人類IL-27且阻止、阻斷或抑制人類IL-27結合至其同源或正常受體(例如IL-27受體)，或一或多個受體亞基(例如gp130及/或IL-27Rα (亦稱為WSX1/TCCR))。在一些態樣中，抗IL-27拮抗劑抗體阻止、阻斷或抑制人類IL-27結合至gp130。在一些態樣中，抗IL-27拮抗劑抗體阻止、阻斷或抑制人類IL-27結合至IL-27Rα。在一些態樣中，抗IL-27拮抗劑抗體阻止、阻斷或抑制IL-27單體之二聚化。在一些態樣中，抗IL-27抗體不特異性結合至EBI3單體。在一些態樣中，抗IL-27抗體特異性結合至IL-27p28單體。在一些態樣中，抗IL-27抗體特異性結合至包含P28之非連續抗原決定基，但不結合至EBI3單體。在一些態樣中，抗IL-27抗體抑制或降低細胞中之STAT1及/或STAT3磷酸化。在一些態樣中，抗IL-27抗體抑制或降低細胞中CD161表現之抑制(例如改善或減輕IL-27介導之細胞中CD161表現之抑制)。在一些態樣中，抗IL-27抗體抑制或降低細胞中之PD-L1表現。在一些態樣中，抗IL-27抗體誘導或增強PD-1介導之一或多種細胞介素自細胞之分泌。在一些態樣中，抗IL-27抗體改變細胞中TIM-3之表現。在一些態樣中，抗IL-27拮抗劑抗體結合至人類IL-27且刺激或增強抗腫瘤反應。在一些態樣中，抗IL-27拮抗劑抗體以15 nM或更小之親和力結合至人類IL-27。在一些態樣中，抗IL-27拮抗劑抗體結合至人類IL-27且包含野生型或突變體IgG1重鏈恆定區或野生型或突變體IgG4重鏈恆定區。本文提供了抗IL-27拮抗劑抗體之實例。

如本文所用，術語「抗體」係指包含兩個輕鏈多肽及兩個重鏈多肽之完整抗體。完整抗體包括不同抗體同型，包括IgM、IgG、IgA、IgD及IgE抗體。術語「抗體」包括多株抗體、單株抗體、經嵌合之抗體或嵌合抗體、人類化抗體、靈長類化抗體、去免疫抗體及全人類抗體。抗體可由多種物種中之任一者產生或衍生而來，例如哺乳動物，諸如人類、非人類靈長類動物(例如猩猩、狒狒或黑猩猩)、馬、牛、豬、綿羊、山羊、狗、貓、兔子、豚鼠、沙鼠、倉鼠、大鼠及小鼠。抗體可為純化或重組之抗體。如本文所用，術語「抗體片段」、「抗原結合片段」或類似術語係指抗體之片段，其保留結合至目標抗原(例如IL-27)且抑制目標抗原之活性之能力。此類片段包括例如單鏈抗體、單鏈Fv片段(scFv)、Fd片段、Fab片段、Fab'片段或F(ab') ₂片段。scFv片段為單一多肽鏈，其包括衍生出scFv之抗體之重鏈及輕鏈可變區。此外，胞內抗體、微抗體、三抗體及雙抗體亦包括在抗體之定義中，且適用於本文所述之方法。參見例如Todorovska等人, (2001) J. Immunol. Methods248(1):47-66；Hudson及Kortt, (1999) J. Immunol. Methods231(1):177-189；Poljak, (1994) Structure2(12):1121-1123；Rondon及Marasco, (1997) Annu. Rev. Microbiol.51:257-283，該等參考文獻各自之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

如本文所用，術語「抗體片段」亦包括例如單結構域抗體，諸如駱駝化單結構域抗體。參見例如Muyldermans等人, (2001) Trends Biochem. Sci.26:230-235；Nuttall等人, (2000) Curr. Pharm. Biotech.1:253-263；Reichmann等人, (1999) J. Immunol. Meth.231:25-38；PCT申請公開案第WO 94/04678號及第WO 94/25591號；及美國專利第6,005,079號，所述參考文獻全部以全文引用之方式併入本文中。在一些態樣中，本揭示案提供包含兩個VH結構域之單結構域抗體，該兩個VH結構域具有修飾而形成單結構域抗體。

在一些態樣中，抗原結合片段包括重鏈多肽之可變區及輕鏈多肽之可變區。在一些態樣中，本文所述之抗原結合片段包含抗體之輕鏈及重鏈多肽之CDR。

如本文所用，「阿特珠單抗」係指結合至程式化死亡配位體1 (PD-L1)之工程改造非糖基化IgG1單株抗體。阿特珠單抗由F. Hoffmann-La Roche AG以名稱TECENTRIQ®銷售。

如本文所用，「貝伐單抗」係指結合人類血管內皮生長因子(VEGF)且中和VEGF之生物活性之重組人類化單株IgG1抗體。貝伐單抗由F. Hoffmann-La Roche AG以名稱AVASTIN®銷售。

如本文所用，術語「細胞凋亡」係指發生在多細胞有機體(例如人類)中之程式化細胞死亡的過程。導致凋亡之高度調節之生化及分子事件可使得細胞發生可觀察且具特徵性之形態學變化，包括細胞膜起泡、細胞體積收縮、染色體DNA凝聚及片段化以及mRNA衰減。鑑定經歷凋亡之細胞(包括T細胞)之常用方法為使細胞暴露於螢光團結合蛋白(膜聯蛋白V)。膜聯蛋白V通常用於藉由其結合至質膜外葉上之磷脂醯絲胺酸之能力來偵測凋亡細胞，此為細胞正在經歷凋亡過程之早期指示。

如本文所用，術語「B細胞」(或者「B淋巴細胞」)係指一種類型之淋巴細胞亞型之白血細胞。B細胞藉由分泌抗體在適應性免疫系統之體液免疫組分中發揮作用。B細胞亦呈遞抗原且分泌細胞介素。與其他兩類淋巴細胞T細胞及自然殺傷細胞不同，B細胞在其細胞膜上表現B細胞受體(BCR)。BCR允許B細胞結合至特定抗原，且其將針對該抗原起始抗體反應。

如本文所用，術語「結合至經固定之IL-27」係指本揭示案之抗體結合至例如在細胞表面上表現或附著至固體支持物之IL-27的能力。

如本文所用，「癌抗原」或「腫瘤抗原」係指(i)腫瘤特異性抗原，(ii)腫瘤相關抗原，(iii)表現腫瘤特異性抗原之細胞，(iv)表現腫瘤相關抗原之細胞，(v)腫瘤上之胚胎抗原，(vi)自體腫瘤細胞，(vii)腫瘤特異性膜抗原，(viii)腫瘤相關膜抗原，(ix)生長因子受體，(x)生長因子配位體，及(xi)與癌症相關之任何其他類型之抗原或抗原呈遞細胞或材料。

如本文所用，術語「癌症特異性免疫反應」係指由腫瘤、癌細胞或癌症抗原之存在誘導之免疫反應。在某些態樣中，反應包括癌抗原特異性淋巴細胞之增殖。在某些態樣中，反應包括抗體及T細胞受體之表現及上調以及淋巴因子、趨化介素及細胞介素之形成及釋放。先天性與獲得性免疫系統相互作用以起始針對腫瘤、癌細胞或癌症抗原之抗原反應。在某些態樣中，癌症特異性免疫反應為T細胞反應。

術語「癌瘤」為此項技術公認的且係指上皮或內分泌組織之惡性腫瘤，包括呼吸系統癌、胃腸系統癌、泌尿生殖系統癌、睪丸癌、乳癌、前列腺癌、內分泌系統癌及黑素瘤。本文所述之抗IL-27抗體可用於治療患有、疑似患有任何類型癌症(包括腎癌或黑素瘤)或任何病毒性疾病或可能處於發展所述癌症或疾病之高風險中之患者。示例性癌瘤包括彼等由子宮頸、肺、前列腺、乳房、頭部及頸部、結腸及卵巢之組織形成之癌瘤。該術語亦包括癌肉瘤，其包括由癌性及肉瘤性組織組成之惡性腫瘤。「腺癌」係指源自腺體組織或其中腫瘤細胞形成可識別之腺體結構之癌瘤。

如本文所用，術語「IL-27」或「白介素27」係指IL-27細胞介素。IL-27與IL-6/IL-12細胞介素家族相關，且為一種異二聚體細胞介素，其包含稱為愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr Virus)誘導基因3之第一亞基(EBI3；亦稱為IL-27亞基β及IL-27B)及稱為IL-27p28之第二亞基(亦稱為IL30、IL-27亞基α及IL-27A)。IL-27主要由活化之包括單核細胞、內皮細胞及樹突細胞之抗原呈遞細胞合成(Jankowski等人(2010) Arch Immunol. Ther. Exp. 58:417-425；Diakowski等人(2013) Adv. Clin. Exp. Med. (2013) 22(5): 683-691)。儘管IL-27可具有促炎作用，但許多研究表明IL-27作為免疫抑制劑之重要作用(Shimizu等人(2006) J. Immunol. 176:7317-7324；Hisada等人(2004) Cancer Res. 64:1152-1156；Diakowski (2013)同上)。雖然其最初被描述為促進Th1反應起始之因子，但後來發現IL-27藉由限制Th1反應、抑制Th2及Th17細胞分化及調節Tr1及其他T調節細胞群體之發育而發揮主要T細胞抑制功能(Dietrich等人(2014) J. Immunol. 192:5382-5389)。除作為免疫調節劑之作用外，IL-27亦調節血管生成、造血作用及破骨細胞生成(同上)。

IL-27通過異二聚體I型細胞介素受體(IL-27受體或IL-27R)進行信號傳導，該異二聚體I型細胞介素受體包含稱為WSX1之第一亞基(亦稱為IL-27受體亞基α、IL-27RA、T細胞細胞介素受體1型(TCCR)及細胞介素受體樣1 (CRL1))及稱為gp130之第二亞基(亦稱為白介素6信號轉導因子(IL6ST)、白介素6受體亞基β (IL-6RB)及抑瘤素M受體)。gp130亦為IL-6家族細胞介素之受體亞基(Liu等人(2008) Scan. J. Immunol. 68:22-299；Diakowski (2013)同上)。IL-27通過IL-27R進行信號傳導活化多個信號傳導級聯反應，包括JAK-STAT及p38 MAPK路徑。

EBI3亦被認為具有獨立於p28或IL-27異二聚體之生物功能。舉例而言，EBI3亦與p35相互作用以形成異二聚體細胞介素IL-35 (Yoshida等人(2015) Annu. Rev Immunol. 33:417-43)，且已顯示在沒有相應之p28或IL-27增加之情況下在某些細胞類型中選擇性地過表現(Larousserie等人(2005) Am. J. Pathol. 166(4):1217-28)。

示例性人類EBI3蛋白之胺基酸序列提供於SEQ ID NO: 1 (NCBI參考序列：NP_005746.2；N-mtpqlllalvlwascppcsgrkgppaaltlprvqcrasrypiavdcswtlppapnstspvsfiatyrlgmaarghswpclqqtptstsctitdvqlfsmapyvlnvtavhpwgssssfvpfitehiikpdppegvrlsplaerqlqvqweppgswpfpeifslkywirykrqgaarfhrvgpieatsfilravrpraryyvqvaaqdltdygelsdwslpatatmslgk-C)中。

示例性人類p28蛋白之胺基酸序列提供於SEQ ID NO: 2 (NCBI參考序列：NP_663634.2；N-mgqtagdlgwrlsllllplllvqagvwgfprppgrpqlslqelrreftvslhlarkllsevrgqahrfaeshlpgvnlyllplgeqlpdvsltfqawrrlsdperlcfisttlqpfhallgglgtqgrwtnmermqlwamrldlrdlqrhlrfqvlaagfnlpeeeeeeeeeeeeerkgllpgalgsalqgpaqvswpqllstyrllhslelvlsravrellllskaghsvwplgfptlspqp-C)中。

示例性人類WSX1蛋白之胺基酸序列提供於SEQ ID NO: 3 (NCBI參考序列：NP_004834.1；N-mrggrgapfwlwplpklallpllwvlfqrtrpqgsagplqcygvgplgdlncsweplgdlgapselhlqsqkyrsnktqtvavaagrswvaipreqltmsdkllvwgtkagqplwppvfvnletqmkpnaprlgpdvdfseddpleatvhwapptwpshkvlicqfhyrrcqeaawtllepelktipltpveiqdlelatgykvygrcrmekeedlwgewspilsfqtppsapkdvwvsgnlcgtpggeeplllwkapgpcvqvsykvwfwvggrelspegitcccslipsgaewarvsavnatswepltnlslvcldsasaprsvavssiagstellvtwqpgpgeplehvvdwardgdpleklnwvrlppgnlsallpgnftvgvpyritvtavsasglasassvwgfreelaplvgptlwrlqdappgtpaiawgevprhqlrghlthytlcaqsgtspsvcmnvsgntqsvtlpdlpwgpcelwvtastiagqgppgpilrlhlpdntlrwkvlpgilflwglfllgcglslatsgrcyhlrhkvlprwvwekvpdpansssgqphmeqvpeaqplgdlpileveemepppvmessqpaqatapldsgyekhflptpeelgllgpprpqvla-C)中。

示例性人類gp130蛋白之胺基酸序列提供於SEQ ID NO: 4 (NCBI參考序列：NP_002175.2；N-mltlqtwlvqalfiflttestgelldpcgyispespvvqlhsnftavcvlkekcmdyfhvnanyivwktnhftipkeqytiinrtassvtftdiaslniqltcniltfgqleqnvygitiisglppekpknlscivnegkkmrcewdggrethletnftlksewathkfadckakrdtptsctvdystvyfvnievwveaenalgkvtsdhinfdpvykvkpnpphnlsvinseelssilkltwtnpsiksviilkyniqyrtkdastwsqippedtastrssftvqdlkpfteyvfrircmkedgkgywsdwseeasgityedrpskapsfwykidpshtqgyrtvqlvwktlppfeangkildyevtltrwkshlqnytvnatkltvnltndrylatltvrnlvgksdaavltipacdfqathpvmdlkafpkdnmlwvewttpresvkkyilewcvlsdkapcitdwqqedgtvhrtylrgnlaeskcylitvtpvyadgpgspesikaylkqappskgptvrtkkvgkneavlewdqlpvdvqngfirnytifyrtiignetavnvdsshteytlssltsdtlymvrmaaytdeggkdgpeftfttpkfaqgeieaivvpvclafllttllgvlfcfnkrdlikkhiwpnvpdpskshiaqwsphtpprhnfnskdqmysdgnftdvsvveieandkkpfpedlksldlfkkekinteghssgiggsscmsssrpsisssdenessqntsstvqystvvhsgyrhqvpsvqvfsrsestqplldseerpedlqlvdhvdggdgilprqqyfkqncsqhesspdishferskqvssvneedfvrlkqqisdhisqscgsgqmkmfqevsaadafgpgtegqverfetvgmeaatdegmpksylpqtvrqggympq-C)中。

如本文所用，術語「程式化細胞死亡蛋白1」或「PD-1」係指程式化細胞死亡蛋白1多肽，其為屬於CD28家族之免疫抑制受體，且由人類之 PDCD1基因編碼。PD-1之替代名稱或同義詞包括：PDCD1、PD1、CD279及SLEB2。PD-1在活體內主要在先前活化之T細胞、B細胞及骨髓細胞上表現，且結合至兩種配位體PD-L1及PD-L2。如本文所用之術語「PD-1」包括人類PD-1 (hPD-1)、hPD-1之變異體、同功型及物種同系物以及與hPD-1具有至少一個共同抗原決定基之類似物。完整hPD-1序列可根據基因庫登錄號AAC51773找到。

如本文所用，術語「程式化死亡配位體-1」或「PD-L1」為PD-1之兩種細胞表面醣蛋白配位體中之一者(另一者為PD-L2)，其在結合至PD-1後下調T細胞活化及細胞介素分泌。PD-L1之替代名稱及同義詞包括：PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H。如本文所用之術語「PD-L1」包括人類PD-L1 (hPD-L1)、hPD-L1之變異體、同功型及物種同系物以及與hPD-L1具有至少一個共同抗原決定基之類似物。完整hPD-L1序列可根據基因庫登錄號Q9NZQ7找到。

PD-1已知為一種免疫抑制蛋白，其可負向調節TCR信號(Ishida, Y.等人(1992) EMBO J. 11:3887-3895；Blank, C.等人(Epub 2006年12月29日) Immunol. Immunother. 56(5):739-745)。PD-1與PD-L1之間的相互作用可充當免疫檢查點，其可使得T細胞受體介導之增殖減少(Dong等人(2003) J. Mol. Med. 81:281-7；Blank等人(2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314；Konishi等人(2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。可藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2之局部相互作用來逆轉免疫抑制；當PD-1與PD-L2之相互作用亦被阻斷時，效應為相加的(Iwai等人(2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7；Brown等人(2003) J. Immunol. 170:1257-66)。

在若干癌症中，藉由腫瘤介導之免疫檢查點調節來維持腫瘤存活及增殖。此調節會導致抗癌免疫系統功能之破壞。舉例而言，最近之研究表明，腫瘤細胞表現免疫檢查點受體配位體(諸如PD-L1或PD-L2)可下調腫瘤微環境中之免疫系統活性，且特定而言藉由抑制T細胞促進癌症免疫逃逸。PD-L1在多種人類癌症中大量表現(Dong等人, (2002) Nat Med 8:787-789)。PD-L1之受體PD-1在淋巴細胞(例如活化之T細胞)上表現，且通常特定而言藉由抑制T細胞參與下調免疫系統及促進自我耐受。然而，當T細胞上表現之PD-1受體結合至腫瘤細胞上之同源PD-L1配位體時，所得T細胞抑制會導致針對腫瘤之免疫反應受損(例如腫瘤浸潤淋巴細胞減少或癌細胞免疫逃避之形成)。

在例如卵巢癌、腎癌、結腸直腸癌、胰臟癌、肝癌及黑素瘤之大型樣品集中，顯示PD-L1表現與預後不良及總存活期降低相關，與後續治療無關(參見例如Dong等人, (2002) Nat Med 8(8):793-800；Yang等人, (2008) Invest Ophthalmol Vis Sci 49(6):2518-2525；Ghebeh等人, (2006) Neoplasia 8:190-198；Hamanishi等人, (2007) Proc Nat Acad Sci USA 104:3360-3365；Thompson等人, (2006) Clin Genitourin Cancer 5:206-211；Nomi等人, (2005) Clin Cancer Res 11:2947-2953；Inman等人, (2007) Cancer 109:1499-1505；Shimauchi等人, (2007) Int J Cancer 121:2585-2590；Gao等人, (2009) Clin Cancer Res 15:971-979；Nakanishi等人, (2007) Cancer Immunol Immunother 56:1173-1182；Hino等人, (2010) Cancer 116(7):1757-1766)。類似地，發現PD-1在腫瘤淋巴細胞上之表現標記乳癌(Kitano等人, (2017) ESMO Open 2(2):e000150)及黑素瘤(Kleffel等人, (2015) Cell 162(6):1242-1256)中功能失調之T細胞。舉例而言，已開發諸如影響PD-1/PD-L1/PD-L2信號傳導軸之功能及/或破壞PD-1與PD-L1及/或PD-L2之間的相互作用的彼等PD-1/PD-L1拮抗劑，且代表經由調節免疫細胞-腫瘤細胞相互作用發揮作用的一類新的抗腫瘤抑制劑。在一些態樣中，PD-L1拮抗劑包含阿特珠單抗。

如本文所用，當在競爭結合至相同抗原決定基之抗原結合蛋白(例如免疫球蛋白、抗體或其抗原結合片段)之上下文中使用時，術語「競爭」係指如藉由分析(例如競爭結合分析；交叉阻斷分析)所確定之抗原結合蛋白之間的相互作用，其中測試抗原結合蛋白(例如測試抗體)抑制(例如減少或阻斷)參考抗原結合蛋白(例如參考抗體；例如包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3的抗IL-27抗體)與共同抗原(例如IL-27或其片段)之特異性結合。

多肽或胺基酸序列「源自」指定多肽或蛋白質係指多肽之來源。較佳地，源自特定序列之多肽或胺基酸序列具有與該序列或其部分基本上一致之胺基酸序列，其中該部分由至少10-20個胺基酸、較佳至少20-30個胺基酸、更佳至少30-50個胺基酸組成，或者其為熟習此項技術者以其他方式可識別為序列具有其來源。源自另一肽之多肽相對於起始多肽可具有一或多個突變，例如一或多個胺基酸殘基已經另一胺基酸殘基取代或具有一或多個胺基酸殘基插入或缺失。

多肽可包含非天然存在之胺基酸序列。此類變異體與起始分子必然具有小於100%之序列一致性或相似性。在某些態樣中，變異體之胺基酸序列例如在變異體分子之長度上將與起始多肽之胺基酸序列具有約75%至小於100%、更佳約80%至小於100%，更佳約85%至小於100%、更佳約90%至小於100% (例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%)且最佳約95%至小於100%之胺基酸序列一致性或相似性。

在某些態樣中，本揭示案之抗體由核苷酸序列編碼。本揭示案之核苷酸序列可用於許多應用，包括：選殖、基因治療、蛋白質表現及純化、突變引入、有需要之宿主之DNA疫苗接種、產生抗體用於例如被動免疫、PCR、引物及探針產生，及類似應用。

熟習此項技術者亦應理解，適用於本文所揭示之方法之抗體可被改變，使得其序列不同於其所源自之天然存在或天然之序列，同時保留所需之天然序列之活性。舉例而言，可進行核苷酸或胺基酸取代，從而在「非必需」胺基酸殘基處引起保守取代或改變。可藉由標準技術引入突變，諸如定點誘變及PCR介導之誘變。

適用於本文所揭示之方法之抗體可包含在一或多個胺基酸殘基處，例如在必需或非必需胺基酸殘基處之保守胺基酸取代。「保守胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經具有相似側鏈之胺基酸殘基替換之取代。具有相似側鏈之胺基酸殘基家族已在此項技術中定義，包括鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電荷之極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩胺醯胺、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β-支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。因此，結合多肽中之非必需胺基酸殘基較佳經來自相同側鏈家族之另一胺基酸殘基替換。在某些態樣中，一串胺基酸可經側鏈家族成員之順序及/或組成不同之結構相似之串替換。或者，在某些態樣中，可沿全部或部分編碼序列隨機引入突變，諸如藉由飽和誘變，且可將所得突變體併入本揭示案之結合多肽中且針對其結合至所需靶標之能力進行篩選。

如本文所用，術語抗原「交叉呈遞」係指外源蛋白抗原經由APC上之MHC I類及II類分子呈遞至T細胞。

如本文所用，術語「交叉反應」係指本揭示案之抗體結合至來自不同物種之IL-27之能力。舉例而言，結合人類IL-27之本揭示案之抗體亦可結合另一物種之IL-27。如本文所用，藉由在結合分析(例如SPR、ELISA)中偵測與經純化抗原之特異性反應性或與生理性表現IL-27之細胞結合或以其他方式功能性地相互作用來量測交叉反應性。用於確定交叉反應性之方法包括如本文所述之標準結合分析，例如藉由使用Biacore ^TM2000 SPR儀器(Biacore AB, Uppsala, Sweden)之Biacore ^TM表面電漿子共振(SPR)分析或流式細胞術技術。

如本文所用，術語「細胞毒性T淋巴細胞(CTL)反應」係指由細胞毒性T細胞誘導之免疫反應。CTL反應主要由CD8 ⁺T細胞介導。

如本文所用，術語「樹突細胞」或「DC」係指一類抗原呈遞細胞，其為骨髓(BM)源性白血球且為最有效之抗原呈遞細胞類型。DC為捕獲及加工抗原，將蛋白質轉化為肽，此等肽呈現在T細胞識別之主要組織相容性複合物(MHC)分子上。DC為異質的，例如骨髓及漿細胞樣DC；儘管所有DC均能夠攝取抗原、加工及呈遞至初始T細胞，但DC亞型具有不同之標記物，且在位置、遷移路徑、詳細免疫功能以及其產生對感染或炎症刺激之依賴性方面有所不同。在適應性免疫反應之發展過程中，DC之表型及功能在起始耐受性、記憶及極化T輔助細胞1 (Th1)、Th2及Th17分化中發揮作用。

如本文所用，術語「樹突細胞活化」係指自未成熟至成熟樹突細胞之轉變；且活化之樹突細胞涵蓋成熟樹突細胞及轉變過程中之樹突細胞，其中誘導共刺激信號之CD80及CD86之表現因活化刺激而升高。成熟之人類樹突細胞為CD40、CD80、CD86及HLA-II類(例如HLA-DR)之表現為陽性之細胞。未成熟樹突細胞可例如基於選自由CD80及CD86組成之群的標記物與成熟樹突細胞區分開。未成熟之樹突細胞對此等標記物呈弱陽性，且較佳呈陰性，而成熟樹突細胞呈陽性。成熟樹突細胞之鑑別為熟習此項技術者常規進行的，且上述各別標記物及量測其表現之方法亦為熟習此項技術者所熟知的。

如本文所用，術語「EC ₅₀」係指抗體或其抗原結合部分在活體外或活體內分析中誘導最大反應之50% (亦即最大反應與基線之間的中間值)之反應的濃度。

如本文所用，術語「有效劑量(effective dose/effective dosage)」定義為足以達到或至少部分達到所需效果之量。術語「治療有效劑量」定義為足以治癒或至少部分阻止已患有疾病之患者之該疾病及其併發症的量。對此用途有效之量將視所治療病症之嚴重程度及患者自身免疫系統之一般狀態而定。

如本文所用，術語「抗原決定基」或「抗原決定位」指抗原上免疫球蛋白或抗體特異性結合之位點。術語「抗原決定基定位」係指鑑定抗體或其抗原結合片段在其目標蛋白抗原上之結合位點或抗原決定基之過程或方法。本文提供抗原決定基定位方法及技術。抗原決定基可由連續胺基酸或因蛋白質三級摺疊而並列之非連續胺基酸形成。由連續胺基酸形成之抗原決定基典型地在暴露於變性溶劑後得以保留，而由三級摺疊形成之抗原決定基典型地在用變性溶劑處理後丟失。抗原決定基典型地包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個呈獨特空間構象之胺基酸。用於確定什麼抗原決定基由給定抗體結合(亦即抗原決定基定位)之方法為此項技術中熟知的，且包括例如免疫墨點及免疫沈澱分析，其中測試來自IL-27之重疊或連續肽與給定抗IL-27抗體之反應性。確定抗原決定基之空間構象之方法包括此項技術中之技術及本文所述之彼等技術，例如x射線晶體學及2維核磁共振(參見例如 Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology,第66卷, G. E. Morris編(1996))。

如本文所用，術語「Fc介導之效應子功能」或「Fc效應子功能」係指除抗體之主要功能及目的外之抗體生物活性。舉例而言，治療性促效抗體(therapeutic agnostic antibody)之效應子功能為除目標蛋白或路徑活化外之生物活性。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如B表面受體)下調；缺乏表現Fc受體之血小板的活化；及B細胞活化。許多效應子功能以Fc結合至Fcγ受體開始。在一些態樣中，腫瘤抗原靶向抗體具有效應子功能，例如ADCC活性。在一些態樣中，本文所述之腫瘤抗原靶向抗體包含相對於恆定區之未經修飾形式具有增加之效應子功能(例如增加之介導ADCC之能力)之變異體恆定區。

如本文所用，術語「Fc受體」係指在免疫效應細胞表面上發現之多肽，其由抗體之Fc區結合。在一些態樣中，Fc受體為Fcγ受體。存在三個Fcγ受體亞類：FcγRI (CD64)、FcγRII (CD32)及FγcRIII (CD16)。四種IgG同型(IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)全部結合且活化Fc受體FcγRI、FcγRIIA及FcγRIIIA。FcγRIIB為一種抑制性受體，且因此結合至此受體之抗體不活化補體及細胞反應。FcγRI為一種高親和力受體，其以單體形式結合至IgG，而FcγRIIA及FcγRIIA為低親和力受體，其僅以多聚體形式結合IgG，且具有稍低之親和力。抗體結合至Fc受體及/或C1q受Fc區內之特定殘基或結構域控制。結合亦視位於抗體鉸鏈區內及CH2部分內之殘基而定。在一些態樣中，本文所述之抗體之促效及/或治療活性視Fc區結合至Fc受體(例如FcγR)而定。在一些態樣中，本文所述之抗體之促效及/或治療活性因Fc區結合至Fc受體(例如FcγR)而增強。

本揭示案中使用之某些Fc受體序列之列表如下表1B所示。

如本文所用，術語「糖基化模式」定義為共價連接至蛋白質，更特定地連接至免疫球蛋白之碳水化合物單元之模式。當熟習此項技術者將異源抗體之糖基化模式識別為與非人類基因轉殖動物物種中之糖基化模式比與轉殖基因之CH基因所來源之物種更相似時，可將異源抗體之糖基化模式描述為與非人類基因轉殖動物物種產生之抗體上天然存在之糖基化模式實質上相似。

如本文所用，術語「人類抗體」包括具有人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區(若存在)之抗體。本揭示案之人類抗體可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性誘變或藉由活體內體細胞突變引入之突變) (參見例如Lonberg等人, (1994) Nature368(6474): 856-859；Lonberg, (1994) Handbook of Experimental Pharmacology113:49-101；Lonberg及Huszar, (1995) Intern. Rev. Immunol. 13:65-93；及Harding及Lonberg, (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci.764:536-546)。然而，術語「人類抗體」不包括其中源自另一種哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系之CDR序列已移植至人類構架序列上之抗體(亦即人類化抗體)。

如本文所用，術語「異源抗體」係相對於產生此類抗體之基因轉殖非人類有機體定義的。該術語係指胺基酸序列或編碼核酸序列與在不由基因轉殖非人類動物組成之有機體中所發現相對應之抗體，且通常來自除基因轉殖非人類動物外之物種。

術語「誘導免疫反應」及「增強免疫反應」可互換使用，且係指刺激對特定抗原之免疫反應(亦即被動的或適應性的)。關於誘導CDC或ADCC使用之術語「誘導」係指刺激特定直接細胞殺傷機制。

如本文所用，術語「免疫原性細胞死亡」(或者稱為「免疫原性凋亡」係指與一或多種信號傳導路徑之活化相關之細胞死亡方式，該一或多種信號傳導路徑之活化誘導受損相關分子模式(DAMP)分子(例如三磷酸腺苷，ATP)之死前表現及自腫瘤細胞排放，從而引起腫瘤細胞之免疫原性增加及腫瘤細胞以免疫原性方式(例如藉由吞噬作用)死亡。如本文所用，術語「免疫原性細胞死亡誘導劑」係指誘導免疫原性細胞死亡過程、路徑或方式之化學、生物或藥理學劑。

如本文所用，術語「抑制」、「降低」或「阻斷」(例如指細胞中人類IL-27介導之STAT1及/或STAT3磷酸化之抑制或降低)可互換使用，且涵蓋部分與完全抑制/阻斷。IL-27及/或PD-1之抑制/阻斷會降低或改變在沒有抑制或阻斷之情況下出現之活性之正常水準或類型。抑制及阻斷亦意在包括當與未與相應抗體接觸之目標蛋白相比目標蛋白(例如IL-27或PD-L1)在與抗體(例如分別抗IL-27抗體或阿特珠單抗)接觸時之結合親和力之任何可量測之降低，例如使IL-27之結合抑制至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45% 、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。

如本文所用，術語「抑制血管生成」、「降低血管生成」及「減少血管生成」係指使組織中之血管生成水準降低至至少10%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或低於相應對照組織中之量的量，且最佳處於與在對照組織中所觀測相同之水準。

如本文所用，術語「抑制生長」(例如指細胞)旨在包括細胞生長之任何可量測之降低，例如細胞生長抑制至少約10%、20%、 30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%或100%。

如本文所用，個體「需要預防」、「需要治療」或「有需要」係指根據適當之執業醫師(例如醫生、護士或在人類之情況下為執業護士；在非人類哺乳動物之情況下為獸醫)之判斷將合理地受益於給定治療(諸如用本文揭示之抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗治療)。

術語「活體內」係指發生在活有機體中之過程。

如本文所用，術語「分離之抗體」旨在指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體之抗體(例如特異性結合人類IL-27之分離之抗體實質上不含特異性結合除IL-27外之抗原的抗體)。然而，特異性結合抗原決定基之分離之抗體可與來自不同物種之其他蛋白質(例如其他IL-27蛋白)具有交叉反應性。然而，在如本文所述之特定結合分析中抗體繼續表現出特異性結合至人類IL-27。此外，分離之抗體典型地實質上不含其他細胞材料及/或化學品。

如本文所用，術語「分離之核酸分子」係指編碼結合至IL-27之抗體或抗體部分(例如V _H、V _L、CDR3)之核酸，旨在指一種核酸分子，其中編碼抗體或抗體部分之核苷酸序列不含編碼結合除IL-27外之抗原之抗體或抗體部分之其他核苷酸序列，該等其他序列可天然地側接人類基因體DNA中之核酸。

如本文所用，「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別(例如IgM或IgGl)。在一些態樣中，本揭示案之人類單株抗體為IgG1同型。在一些態樣中，本揭示案之人類單株抗體為IgG2同型。在一些態樣中，本揭示案之人類單株抗體為IgG3同型。在一些態樣中，本揭示案之人類單株抗體為IgG4同型。如技術人員顯而易見的，抗體同型(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE)之鑑定在此項技術中為常規的且通常涉及與公佈了Fc變異體序列及保守序列之已知抗體之序列比對的組合。

如本文所用，術語「同型轉換」係指抗體之類別或同型自一種Ig類別變為其他Ig類別之現象。

如本文所用，術語「KD」或「K _D」係指抗體與抗原之間的結合反應之平衡解離常數。K _D之值為抗體解離速率常數(kd)與抗體締合速率常數(ka)之比率的數字表示。K _D之值與抗體對抗原之結合親和力負相關。K _D值愈小，抗體對其抗原之親和力愈大。親和力為單個分子與其配位體結合之強度，且典型地藉由平衡解離常數(K _D)量測及報告，該平衡解離常數用於評估雙分子相互作用之強度且對其順序進行排列。

如本文所用，術語「kd」或「k _d」(或者「k解離」或「k _解離」)旨在指抗體自抗體/抗原複合物解離之解離速率常數。k _d之值為每秒衰減或解離之複合物分數之數字表示，且以單位秒 ^-1表示。

如本文所用，術語「ka」或「k _a」(或者「k締合」或「k _締合」)旨在指抗體與抗原締合之締合速率常數。ka之值為在抗體及抗原之1莫耳濃度(1M)溶液中每秒形成之抗體/抗原複合物數目之數字表示，且以單位M ^-1sec ^-1表示。

如本文所用，術語「白血球」係指參與保護身體免受感染性有機體及外來物質侵害之一類白血細胞。白血球在骨髓中產生。存在5種主要白血細胞類型，其再分為2大類：多形核白血球(嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球)及單核白血球(單核細胞及淋巴細胞)。

如本文所用，術語「淋巴細胞」係指參與身體免疫防禦之一類白血球或白血細胞。存在兩種主要淋巴細胞類型：B細胞及T細胞。

如本文所用，術語「連接的」、「融合的」或「融合」可互換使用。此等術語係指兩個以上之元素或組分或結構域藉由任何方式(包括化學結合或重組方式)接合在一起。化學結合之方法(例如使用異雙功能交聯劑)為此項技術中已知的。

如本文所用，「局部投與」或「局部遞送」係指不依賴於經由血管系統將組合物或劑運輸至其預期目標組織或位點之遞送。舉例而言，可藉由注射或植入組合物或劑或藉由注射或植入含有組合物或劑之裝置來遞送組合物。在目標組織或位點附近局部投與後，組合物或劑或其一或多種組分可擴散至預期之目標組織或位點。

如本文所用，「MHC分子」係指兩種類型之分子：MHC I類及MHC II類。MHC I類分子將抗原呈遞至特定CD8+ T細胞，且MHC II類分子將抗原呈遞至特定CD4+ T細胞。外源性遞送至APC之抗原主要經處理用於與MHC II類締合。相比之下，內源性遞送至APC之抗原主要經處理用於與MHC I類締合。

如本文所用，術語「單株抗體」係指對特定抗原決定基顯示單一結合特異性及親和力之抗體。因此，術語「人類單株抗體」係指顯示單一結合特異性且具有源自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及視情況存在之恆定區的抗體。在一些態樣中，人類單株抗體由包括獲自基因轉殖非人類動物(例如基因轉殖小鼠)之B細胞之雜交瘤產生，該基因轉殖非人類動物具有融合至永生化細胞之包含人類重鏈轉殖基因及輕鏈轉殖基因之基因體。

如本文所用，術語「單核細胞」係指一類白血球且可分化成巨噬細胞及樹突細胞以實現免疫反應。

如本文所用，術語「自然殺傷(NK)細胞」係指一類細胞毒性淋巴細胞。此等細胞毒性淋巴細胞為大的通常為顆粒狀之非T、非B淋巴細胞，其殺死某些腫瘤細胞且在對病毒及其他細胞內病原體之先天免疫以及抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)中發揮重要作用。

如本文所用，應用於對象之術語「天然存在的」係指對象可在自然界中找到之事實。舉例而言，可自自然界中之來源分離且未經人工在實驗室中有意修飾之存在於有機體(包括病毒)中之多肽或聚核苷酸序列為天然存在的。

如本文所用，術語「非轉換同型」係指在沒有發生同型轉換時產生之重鏈之同型類別；編碼非轉換同型之CH基因典型地為緊接在功能重排之VDJ基因下游之第一CH基因。同型轉換被分類為經典或非經典同型轉換。經典同型轉換藉由重組事件進行，該等重組事件涉及轉殖基因中之至少一個轉換序列區域。非經典同型轉換可藉由例如人類σ _μ與人類Σ _μ之間的同源重組(δ相關缺失)進行。可能發生替代非經典轉換機制(諸如轉殖基因間及/或染色體間重組等)且實現同型轉換。

如本文所用，術語「核酸」係指單股或雙股形式之去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。除非特別限制，否則該術語涵蓋含有已知之天然核苷酸類似物之核酸，此等類似物具有與參考核酸相似之結合特性且以類似於天然存在之核苷酸之方式進行代謝。除非另有說明，否則特定之核酸序列亦隱含地涵蓋其保守修飾之變異體(例如簡併密碼子取代)及互補序列以及明確指出之序列。特定而言，簡併密碼子取代可藉由產生其中一或多個所選(或所有)密碼子之第三位置經混合鹼基及/或去氧肌苷殘基取代之序列來達成(Batzer等人, Nucleic Acid Res. 19:5081, 1991；Ohtsuka等人, Biol. Chem. 260:2605-2608, 1985；及Cassol等人, 1992；Rossolini等人, Mol. Cell. Probes 8:91-98, 1994)。對於精胺酸及白胺酸，在第二鹼基處之修飾亦可為保守的。術語核酸可與基因、cDNA及由基因編碼之mRNA互換使用。

本文所用之聚核苷酸可由可為未經修飾之RNA或DNA或經修飾之RNA或DNA之任何聚核糖核苷酸或聚去氧核糖核苷酸組成。舉例而言，聚核苷酸可由單股及雙股DNA、為單股與雙股區域之混合物之DNA、單股及雙股RNA以及為單股與雙股區域之混合物的RNA、包含可為單股或更典型地為雙股或者為單股與雙股區域之混合物的DNA及RNA之雜合分子組成。此外，聚核苷酸可由包含RNA或DNA或RNA與DNA兩者之三股區域組成。聚核苷酸亦可含有一或多個經修飾之鹼基或為獲得穩定性或其他原因而經修飾之DNA或RNA主鏈。「經修飾」之鹼基包括例如三苯甲基化之鹼基及非尋常鹼基，諸如肌苷。可對DNA及RNA進行多種修飾；因此，「聚核苷酸」涵蓋經化學、酶促或代謝方式修飾之形式。

當核酸被置於與另一核酸序列之功能關係中時，其為「可操作地連接的」。舉例而言，若啟動子或增強子影響序列之轉錄，則其可操作地連接至編碼序列。關於轉錄調節序列，可操作地連接意謂連接之DNA序列為連續的，且在有必要接合兩個蛋白質編碼區之情況下，為連續的且位於閱讀框中。對於轉換序列，可操作地連接表明序列能夠影響轉換重組。

如本文所用，「非經腸投與」、「非經腸投與的」及其他語法等效片語係指除經腸及局部投與外之投與方式，通常藉由注射來進行，且包括但不限於靜脈內、鼻內、眼內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外、腦內、顱內、頸動脈內及胸骨內注射及輸注。

如本文所用，術語「患者」包括接受預防性或治療性治療之人類及其他哺乳動物個體。

在兩個或更多個核酸或多肽序列之上下文中，術語「一致性百分比」係指兩個或更多個序列或子序列在進行比較及比對以獲得最大對應性時，如使用下述序列比較演算法中之一者(例如BLASTP及BLASTN或技術人員可用之其他演算法)或藉由視覺檢查所量測具有指定百分比之相同核苷酸或胺基酸殘基。視應用而定，「一致性百分比」可存在於進行比較之序列區域中，例如功能結構域中，或替代地存在於所比較之兩個序列之全長中。在序列比較中，典型地一個序列充當參考序列，將該參考序列與測試序列進行比較。當使用序列比較演算法時，將測試及參考序列輸入電腦，指定子序列坐標(若需要)，且指定序列演算法程式參數。接著，序列比較演算法基於所指定之程式參數計算測試序列相對於參考序列之序列一致性百分比。

可進行序列之最佳比對以進行比較，例如藉由Smith及Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)之局部同源性演算法、藉由Needleman及Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)之同源比對演算法、藉由Pearson及Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)之相似性檢索方法、藉由此等演算法之電腦化實現形式(威斯康星遺傳學軟體包(Wisconsin Genetics Software Package)中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.)或藉由目視檢查(總體上參見Ausubel等人，下文)。

適用於確定序列一致性及序列相似性百分比之演算法的一個實例為BLAST演算法，其描述於Altschul等人, J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)中。用於進行BLAST分析之軟體可為通過國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)網站公共可用的。

如本文通常所用，「醫藥學上可接受」係指在合理之醫學判斷範圍內彼等化合物、材料、組合物及/或劑型適合用於與人類及動物之組織、器官及/或體液接觸，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，此與合理之收益/風險比相稱。

如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指且包括生理上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及類似物。組合物可包括醫藥學上可接受之鹽，例如酸加成鹽或鹼加成鹽(參見例如Berge等人(1977) J Pharm Sci66:1-19)。

如本文所用，術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」可互換地用於指胺基酸殘基之聚合物。該等術語適用於其中一或多個胺基酸殘基為相應天然存在之胺基酸之人工化學模擬物之胺基酸聚合物，以及天然存在之胺基酸聚合物及非天然存在之胺基酸聚合物。

如本文所用，術語「預防」當與疾患相關使用時，係指投與組合物，相對於未接受組合物之個體，該組合物使個體中醫學疾患之症狀的頻率降低或使其發作延遲。

如本文所用，應用於本文所述之任何蛋白質(抗體或片段)之術語「純化的」或「分離的」係指多肽已自天然伴隨其之組分(例如蛋白質或其他天然存在之生物或有機分子) (例如表現蛋白質之原核生物中之其他蛋白質、脂質及核酸)分離或純化。典型地，當多肽佔樣品中總蛋白質之至少60 (例如至少65、70、75、80、85、90、92、95、97或99)重量%時，其為純化的。

如本文所用，術語「重組宿主細胞」(或簡稱「宿主細胞」)旨在指其中已引入重組表現載體之細胞。應理解，此類術語旨在不僅指特定個體細胞，而且指此類細胞之後代。由於某些修飾可能由於突變或環境影響而在後代中發生，此類後代可能實際上不與親本細胞相同，但仍包括在如本文所用之術語「宿主細胞」之範圍內。

如本文所用，術語「重組人類抗體」包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離之所有人類抗體，諸如(a)自針對人類免疫球蛋白基因為基因轉殖或轉染色體動物(例如小鼠)或由其製備之雜交瘤分離之抗體，(b)自經轉化以表現抗體之宿主細胞(例如自轉染瘤)分離之抗體，(c)自重組組合人類抗體文庫分離之抗體，及(d)藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體。此類重組人類抗體包含可變區及恆定區，該等可變區及恆定區使用由生殖系基因編碼之特定人類生殖系免疫球蛋白序列，但包括例如在抗體成熟期間發生之後續重排及突變。如此項技術中已知(參見例如Lonberg (2005) Nature Biotech. 23(9):1117-1125)，可變區含有抗原結合結構域，其由重排形成對外來抗原具特異性之抗體的各種基因編碼。除重排外，可變區可藉由多個單一胺基酸變化(稱為體細胞突變或超突變)進一步修飾，以增加抗體對外來抗原之親和力。恆定區將在對抗原之進一步反應中發生變化(亦即同型轉換)。因此，編碼輕鏈及重鏈免疫球蛋白多肽之重排及體細胞突變之核酸分子因應於抗原可與原始核酸分子不具有序列一致性，而是將為實質上一致或相似的(亦即具有至少80%之一致性)。

如本文所用，術語「特異性結合(specific binding/specifically binds)」、「選擇性結合(selective binding/selectively binds)」係指抗體結合至預定抗原上之抗原決定基。典型地，當使用重組人類IL-27作為分析物且抗體作為配位體在BIACORE 2000儀器中藉由表面電漿子共振(SPR)技術測定時，抗體以約小於10 ^-6M (諸如約小於10 ^-7M、10 ^-8M、10 ^-9M或10 ^-10M)或甚至更低之平衡解離常數(K _D)結合，且以比結合至除預定抗原或密切相關之抗原外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)之親和力大至少兩倍之親和力結合至預定抗原。在某些態樣中，當在BIACORE 2000儀器中使用重組人類IL-27作為分析物且抗體作為配位體藉由表面電漿子共振(SPR)技術測定時，特異性結合至IL-27之抗體以約小於100 nM (10 ^-7M)、視情況約小於50 nM (5 × 10 ^-8M)、視情況約小於15 nM (1.5 × 10 ^-8M)、視情況約小於10 nM (10 ^-8M)、視情況約小於5 nM (5 × 10 ^-9M)、視情況約小於1 nM (10 ^-9M)、視情況約小於0.1 nM (10 ^-10M)、視情況約小於0.01 nM (10 ^-11M)或甚至更低之平衡解離常數(K _D)結合，其中結合至預定抗原以比抗體結合至除預定抗原或密切相關之抗原外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)之親和力大至少兩倍之親和力進行。片語「識別抗原之抗體」及「對抗原具特異性之抗體」在本文中可與術語「特異性結合至抗原之抗體」互換使用。

如本文所用，術語「STAT1磷酸化」係指由人類中之 STAT1基因編碼之轉錄因子信號轉導及轉錄活化因子1 (STAT1)多肽之磷酸化。STAT分子藉由受體相關激酶磷酸化，從而藉由形成轉位至細胞核以作為轉錄因子起作用之同二聚體或異二聚體引起活化及二聚化。STAT1可因應於經由若干配位體(包括IL-27)進行信號傳導而活化(亦即磷酸化)。IL-27通過IL-27R進行信號傳導引起STAT1之磷酸化(pSTAT1)。STAT1在參與細胞存活、活力或病原體反應之基因表現中具有主要作用。用於確定由IL-27信號傳導引起之STAT1磷酸化之方法包括但不限於用特異性識別磷酸化STAT1之抗體標記之細胞的流式細胞術分析(參見例如Tochizawa等人, (2006) J Immunol Methods 313(1-2):29-37)。

如本文所用，術語「STAT3磷酸化」係指由人類中之 STAT3基因編碼之轉錄因子信號轉導及轉錄活化因子3 (STAT3)多肽之磷酸化。STAT3因應於細胞刺激介導多種基因之表現，且因此在許多細胞過程(諸如細胞生長及凋亡)中發揮主要作用。用於確定由IL-27信號傳導引起之STAT3磷酸化之方法包括但不限於對用特異性識別磷酸化STAT3之抗體標記之細胞或細胞提取物的分析(參見例如Fursov等人, (2011) Assay Drug Dev Technol 9(4):420-429)。

如本文所用，術語「轉換序列」係指負責轉換重組之彼等DNA序列。「轉換供體」序列(典型地μ轉換區域)將為要在轉換重組期間缺失之構築體區域之5' (亦即上游)。「轉換受體」區域將介於要缺失之構築體區域與替換恆定區(例如γ、ε等)之間。因為沒有總是發生重組之特定位點，最終基因序列將典型地由構築體不可預測。

如本文所用，術語「個體」包括任何人類或非人類動物。舉例而言，本揭示案之方法及組合物可用於治療患有免疫病症之個體。術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗、奶牛、鶏、兩棲動物、爬行動物等。

對於核酸，術語「實質同源性」表明兩個核酸或其指定序列當最佳比對及比較時在存在適當核苷酸插入或缺失之情況下在至少約80%之核苷酸、通常至少約90%至95%且更佳至少約98%至99.5%之核苷酸中為一致的。或者，當在選擇性雜交條件下區段將雜交至股鏈之補體時存在實質同源性。

考慮需要引入以獲得兩個序列之最佳比對之空隙之數目及各空隙之長度，兩個序列之間的一致性百分比為序列擁有之一致位置之數目的函數(亦即，同源性% =一致位置之數目/位置總數x 100)。如以下非限制性實例中所述，序列之比較及兩個序列之間的一致性百分比之確定可使用數學演算法來實現。

兩個核苷酸序列之間的一致性百分比可使用GCG軟體包(在http://www.gcg.com可獲得的)中之GAP程式使用NWSgapdna.CMP矩陣及空隙權重40、50、60、70或80及長度權重1、2、3、4、5或6來確定。兩個核苷酸或胺基酸序列之間的一致性百分比亦可使用已併入ALIGN程式(2.0版)之E. Meyers及W. Miller (CABIOS, 4:11-17 (1989))之演算法使用PAM120權重殘差表、空隙長度罰分12及空隙罰分4來確定。此外，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比可使用已併入GCG軟體包(在http://www.gcg.com可獲得的)中之GAP程式之Needleman及Wunsch ( J. Mol. Biol.(48):444-453 (1970))演算法使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣及空隙權重16、14、12、10、8、6或4及長度權重1、2、3、4、5或6來確定。

本揭示案之核酸及蛋白質序列可進一步用作「詢問序列」以針對公共資料庫進行檢索以例如鑑定相關序列。此類檢索可使用Altschul等人(1990) J. Mol. Biol.215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸檢索可使用NBLAST程式進行，得分= 100，字長= 12，以獲得與本揭示案之核酸分子同源之核苷酸序列。BLAST蛋白質檢索可使用XBLAST程式進行，得分= 50，字長= 3，以獲得與本揭示案之蛋白質分子同源之胺基酸序列。為獲得出於比較目的之有空隙比對，可如Altschul等人, (1997) Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402中所述使用有空隙之BLAST。當使用BLAST及有空隙之BLAST程式時，可使用相應程式(例如XBLAST及NBLAST)之默認參數。參見http://www.ncbi.nlm.nih.gov。

術語「T細胞」係指一類白血細胞，其可藉由細胞表面存在T細胞受體與其他白血細胞區分開。存在若干T細胞子集，包括但不限於T輔助細胞(亦稱為T _H細胞或CD4 ⁺T細胞)及亞型，包括T _H1、T _H2、T _H3、 _TH17、T _H9及T _FH細胞；細胞毒性T細胞(亦稱為T _C細胞、CD8 ⁺T細胞、細胞毒性T淋巴細胞、T殺傷細胞、殺傷T細胞)、記憶T細胞及亞型，包括中心記憶T細胞(T _CM細胞)、效應記憶T細胞(T _EM及T _EMRA細胞)及駐留記憶T細胞(T _RM細胞)；調控T細胞(亦稱為T _reg細胞或抑制T細胞)及亞型，包括CD4 ⁺FOXP3 ⁺T _reg細胞、CD4 ⁺FOXP3 ^-T _reg細胞、Tr1細胞、Th3細胞及T _reg17細胞；自然殺傷T細胞(亦稱為NKT細胞)、黏膜相關恆定T細胞(MAIT)及γδ T細胞(γδ T細胞)，包括Vγ9/Vδ2 T細胞。上述或未提及之T細胞中之任何一或多者均可為本揭示案之使用方法之目標細胞類型。

如本文所用，術語「T細胞介導之反應」係指包括但不限於效應T細胞(例如CD8 ⁺細胞)及輔助T細胞(例如CD4 ⁺細胞)之T細胞介導之任何反應。T細胞介導之反應包括例如T細胞細胞毒性及增殖。

如本文所用，術語「治療有效量」或「治療有效劑量」或本文所用之類似術語意在指劑(例如抗IL-27抗體或其抗原結合片段)將引發所需生物或醫學反應(例如癌症之一或多種症狀之改善)之量。

如本文所用，術語「TAM受體」係指TAM受體蛋白酪胺酸激酶(TYRO3、AXL及MER)。TAM受體參與免疫系統穩態之調控。在癌症環境中，TAM受體具有雙重調控作用，控制腫瘤發展之起始及進展且同時控制各種免疫細胞之相關抗腫瘤反應。TAM受體之其他描述可見於Paolino及Penninger (2016) Cancers 8(97): doi:10.3390/cancers8100097中。如本文所用，術語「TAM受體抑制劑」或「TAM抑制劑」係指抑制、阻斷或降低TAM受體之功能或活性的劑。

除非另外指出，否則如本文所用，術語「TIGIT」或「具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體」係指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何天然TIGIT。TIGIT在此項技術中亦稱為DKFZp667A205、FLJ39873、含V-set及免疫球蛋白結構域蛋白9、含V-set及跨膜結構域蛋白3、VSIG9、VSTM3及WUCAM。該術語亦涵蓋天然存在之TIGIT變異體，例如剪接變異體或對偶變異體。示例性人類TIGIT之胺基酸序列可根據UniProt登錄號Q495A1找到。

如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」係指本文所述之治療或預防措施。「治療」之方法利用向需要此類治療之個體(例如需要增強之針對特定抗原之免疫反應之個體或最終可能患有此類病症之個體)投與本揭示案之人類抗體，以便預防、治癒、延遲病症或復發病症之一或多種症狀、降低其嚴重程度或使其改善，或以便使個體之存活延長至超過在不存在此類治療之情況下所預期之存活。

如本文所用，術語「腫瘤微環境」(或者「癌症微環境」；縮寫TME)係指其中存在腫瘤或贅瘤之細胞環境或背景，包括周圍血管以及非癌細胞，包括但不限於免疫細胞、纖維母細胞、骨髓源性炎性細胞及淋巴細胞。信號傳導分子及細胞外基質亦包含TME。腫瘤及周圍微環境緊密相關且不斷相互作用。腫瘤可藉由釋放細胞外信號、促進腫瘤血管生成及誘導外周免疫耐受性來影響微環境，同時微環境中之免疫細胞可影響腫瘤細胞之生長及進化。

除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本揭示案所屬技術者通常所理解相同之含義。下文描述較佳方法及材料，不過與本文所述之彼等類似或等效之方法及材料亦可用於實踐或測試當前所揭示之方法及組合物。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻以全文引用之方式併入本文中。 II. 本揭示案之方法

本揭示案之一些態樣係關於刺激個體中之免疫反應之方法，該方法包括向個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗，及(iii)貝伐單抗；其中抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。本揭示案之一些態樣係關於治療有需要之個體之癌症之方法，該等方法包括向個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗，及(iii)貝伐單抗；其中抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。

本文所述之方法可用於治療各種類型之癌症。在一些態樣中，癌症選自卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、骨髓母細胞前髓細胞骨髓單核細胞單核細胞紅白血病、慢性白血病、慢性髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性淋巴細胞性白血病、套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)及邊緣區B細胞淋巴瘤、真性紅細胞增多症淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏病、多發性骨髓瘤、沃爾德斯特羅姆氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、重鏈病、實體腫瘤、肉瘤及癌瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸肉瘤、結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細胞癌(RCC)、肝細胞癌(HCC)、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、食管癌瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、腦及中樞神經系統(CNS)癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸直腸癌、結締組織癌、消化系統癌、子宮內膜癌、食管癌、眼癌、頭頸癌、胃癌、上皮內贅瘤、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌(小細胞、大細胞)、黑素瘤、神經母細胞瘤；口腔癌(例如唇癌、舌癌、口腔癌及咽癌)、卵巢癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、直腸癌；呼吸系統癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、泌尿系統癌及其任何組合。在一些態樣中，癌症包含肺癌(例如非小細胞肺癌)、肉瘤、睪丸癌、卵巢癌、胰臟癌、乳癌(例如三陰性乳癌)、黑素瘤、頭頸癌(例如鱗狀頭頸癌)、結腸直腸癌、膀胱癌、子宮內膜癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、胃癌、腦癌、淋巴瘤(例如DL-BCL)、白血病(例如AML)、腎癌(例如腎細胞癌，例如透明細胞RCC及/或非透明細胞RCC)或其任何組合。在一些態樣中，癌症包含非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些態樣中，癌症包含肝細胞癌(HCC)。在一些態樣中，癌症包含腎癌。在一些態樣中，腎癌為腎細胞癌(RCC)。在一些態樣中，RCC為透明細胞RCC。在一些態樣中，RCC為非透明細胞RCC。

在一些態樣中，該方法可結合用於癌症之其他療法來進行。舉例而言，組合物可在輻射、手術、靶向或細胞毒性化學療法、放化療、激素療法、免疫療法、基因療法、細胞移植療法、精準醫學、基因體編輯療法或其他藥物療法同時、之前或之後向個體投與。

在一些態樣中，本文所揭示之方法包括投與本文所揭示之抗IL-27抗體、阿特珠單抗、貝伐單抗及化學治療劑。適合於與本揭示案之組合物組合及/或共投與之化學治療劑包括例如：紫杉醇、細胞鬆弛素B、短桿菌素D、溴化乙錠、吐根鹼、絲裂黴素、依托泊苷(etoposide)、替諾泊苷(tenoposide)、長春新鹼、長春花鹼、秋水仙鹼、多柔比星(doxorubicin)、柔紅比星(daunorubicin)、二羥基蒽二酮(dihydroxyanthrancindione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光輝黴素(mithramycin)、放綫菌素D、1-去氫睪固酮、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)及嘌呤黴素及其類似物或同源物。其他劑包括例如抗代謝物(例如胺甲喋呤、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪(decarbazine))、烷基化劑(例如甲氧氮芥、噻替派(thioTEPA)、氮芥苯丁酸、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine，BSNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、環磷醯胺、白消安(busulfan)、二溴甘露醇、鏈脲佐菌素、絲裂黴素C、順-二氯二胺鉑(II) (DDP)、丙卡巴肼(procarbazine)、六甲蜜胺、順鉑、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、賽特鉑(satraplatin)或四硝酸三鉑)、蒽環類(例如柔紅比星(以前為道諾黴素(daunomycin))及多柔比星)、抗生素(例如更生黴素(以前為放綫菌素)、博來黴素(bleomycin)、光輝黴素及安曲黴素(anthramycin，AMC))及抗有絲分裂劑(例如長春新鹼及長春花鹼)及替莫唑胺(temozolomide)。

在一些態樣中，使用多種部分依賴於投與途徑之方法向個體(例如人類個體)投與本文所揭示之組合物。途徑可為例如靜脈注射或輸注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜內(IP)注射、肌肉內注射(IM)或鞘內注射(IT)。注射可呈推注或連續輸注之形式。

投與可藉由例如局部輸注、注射或藉助於植入物來達成。植入物可屬於多孔、非多孔或凝膠狀材料，包括膜，諸如矽膠膜，或纖維。植入物可經組態用於使組合物向個體持續或週期性釋放。參見例如美國專利申請公開案第20080241223號；美國專利第5,501,856號；第4,863,457號；及第3,710,795號；EP488401；及EP 430539，該等專利中每一者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。組合物可藉助於基於例如擴散、可侵蝕或對流系統之可植入裝置遞送至個體，例如滲透泵、可生物降解植入物、電擴散系統、電滲系統、蒸氣壓泵、電解泵、泡騰泵、壓電泵、基於侵蝕作用之系統或電動機械系統。

在一些態樣中，藉助於局部投與將抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗治療性地遞送至個體。

在某些態樣中，投與途徑係根據已知方法來進行，例如經口；通過藉由靜脈內、腹膜內、腦內(實質內)、腦室內、肌肉內、皮下、眼內、動脈內、門靜脈內或病損內途徑注射；藉由持續釋放系統或藉由植入裝置。在某些態樣中，組合物可藉由快速注射投與或藉由輸注連續投與，或藉由植入裝置投與。在某些態樣中，組合療法之個別元素可藉由不同途徑投與。

在某些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗經由植入所需分子已吸收或囊封於其上之膜、海綿或另一適當材料局部投與。在某些態樣中，在使用植入裝置之情況下，將裝置植入任何適合之組織或器官中，且可經由擴散、定時釋放推注或連續投與遞送所需分子。在某些態樣中，需要以離體方式使用包含抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之醫藥組合物。在此類情況中，使已自患者移除之細胞、組織及/或器官暴露於包含抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之醫藥組合物，此後將細胞、組織及/或器官隨後植入回患者體內。

在某些態樣中，使用諸如本文所述之彼等方法藉由植入某些已經基因工程改造之細胞以表現及分泌多肽來遞送抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗。在某些態樣中，此類細胞為動物或人類細胞，且可為自體、異源或異種的。在某些態樣中，細胞為永生化的。在某些態樣中，為降低免疫反應之幾率，將細胞囊封以避免周圍組織之浸潤。在某些態樣中，囊封材料典型地為生物相容性半滲透聚合外殼或膜，其允許蛋白質產物釋放，但阻止患者之免疫系統或來自周圍組織之其他有害因子破壞細胞。

在一些態樣中，在投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之後，個體展現增加之選自由以下組成之群的一或多種生物標記物之表現：伊紅趨素-1 (CCL11)、TARC (CCL17)、VEGF-A、IL-7、IL-8、MCP-1、MCP-4及其任何組合；其中一或多種生物標記物之表現增加係相對於在投與之前一或多種生物標記物之表現。在一些態樣中，在投與抗體或其抗原結合部分之後，個體展現增加之伊紅趨素-1 (CCL11)之表現，其中伊紅趨素-1 (CCL11)之表現增加係相對於在投與之前伊紅趨素-1 (CCL11)之表現。

在一些態樣中，在投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之後，個體展現增加之TARC (CCL17)之表現，其中TARC (CCL17)之表現增加係相對於在投與之前TARC (CCL17)之表現。

在一些態樣中，在投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之後，個體展現增加之VEGF-A之表現，其中VEGF-A之表現增加係相對於在投與之前VEGF-A之表現。

在一些態樣中，在投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之後，個體展現增加之IL-7之表現，其中IL-7之表現增加係相對於在投與之前IL-7之表現。

在一些態樣中，在投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之後，個體展現增加之IL-8之表現，其中IL-8之表現增加係相對於在投與之前IL-8之表現。

在一些態樣中，在投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之後，個體展現增加之MCP-1之表現，其中MCP-1之表現增加係相對於在投與之前MCP-1之表現。

在一些態樣中，在投與抗IL-27抗體、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之後，個體展現增加之MCP-4之表現，其中MCP-4之表現增加係相對於在投與之前MCP-4之表現。 A. 抗 IL-27 抗體及其抗原結合部分

在一些態樣中，包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3的抗IL-27抗體以至少約0.003 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗IL-27抗體以足以在治療之持續時間(例如28天、56天或84天)內維持pSTAT1抑制水準之IC90 (亦即高於約0.7 ug/mL)之劑量投與。

在一些態樣中，抗IL-27抗體以至少約0.006 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.009 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.01 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.03 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.06 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.09 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.1 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.3 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.6 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約0.9 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約1 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約1 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約3 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約6 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約13 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約13 mg/kg至至少約18 mg/kg、至少約13 mg/kg至至少約16 mg/kg、至少約16 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約16 mg/kg至至少約18 mg/kg、至少約3 mg/kg至至少約18 mg/kg、至少約6 mg/kg至至少約15 mg/kg、至少約13 mg/kg至至少約18 mg/kg或至少約10 mg/kg至至少約15 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.006 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.009 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.01 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.03 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.06 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.09 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.1 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.3 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.6 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約0.9 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約1 mg/kg至至少約10 mg/kg、至少約1 mg/kg至至少約9 mg/kg、至少約3 mg/kg至至少約9 mg/kg、至少約1 mg/kg至至少約6 mg/kg、至少約3 mg/kg至至少約6 mg/kg或至少約1 mg/kg至至少約3 mg/kg之劑量投與。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.003 mg/kg、至少約0.006 mg/kg、至少約0.009 mg/kg、至少約0.01 mg/kg、至少約0.03 mg/kg、至少約0.06 mg/kg、至少約0.09 mg/kg、至少約0.1 mg/kg、至少約0.3 mg/kg、至少約0.6 mg/kg、至少約0.9 mg/kg、至少約1.0 mg/kg、至少約2 mg/kg、至少約3 mg/kg、至少約4 mg/kg、至少約5 mg/kg、至少約6 mg/kg、至少約7 mg/kg、至少約8 mg/kg、至少約9 mg/kg或至少約10 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約11 mg/kg、至少約12 mg/kg、至少約13 mg/kg、至少約14 mg/kg、至少約15 mg/kg、至少約16 mg/kg、至少約17 mg/kg、至少約18 mg/kg、至少約19 mg/kg或至少約20 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.003 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.006 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.009 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.01 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.03 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.06 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.09 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.1 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.3 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.6 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約0.9 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約1.0 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約2 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約3 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約4 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約5 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約6 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約7 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約8 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約9 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約10 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約11 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約12 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約13 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約14 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約15 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約16 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約17 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約18 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約19 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以至少約20 mg/kg之劑量投與。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分約每週投與一次，約每兩週投與一次，約每三週投與一次，約每四週投與一次，約每五週投與一次，約每6週投與一次，約每7週投與一次，約每8週投與一次，或約每12週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分約每四週投與一次。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約0.3 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約1 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約2 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約3 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約4 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約5 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約6 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約7 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約8 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約9 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約10 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約11 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約12 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約13 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約14 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約15 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約16 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約17 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約18 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約19 mg/kg之劑量約每週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約20 mg/kg之劑量約每週投與一次。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約0.3 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約1 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約2 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約3 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約4 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約5 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約6 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約7 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約8 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約9 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約10 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約11 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約12 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約13 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約14 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約15 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約16 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約17 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約18 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約19 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約20 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約0.3 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約1 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約2 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約3 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約4 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約5 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約6 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約7 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約8 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約9 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約11 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約12 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約14 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約17 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約18 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約19 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約0.3 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約1 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約2 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約3 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約4 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約5 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約6 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約7 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約8 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約9 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約10 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約11 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約12 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約13 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約14 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約15 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約16 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約17 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約18 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約19 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約20 mg/kg之劑量約每四週投與一次。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約0.3 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約1 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約2 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約3 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約4 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約5 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約6 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約7 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約8 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約9 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約10 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約11 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約12 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約13 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約14 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約15 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約16 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約17 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約18 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約19 mg/kg之劑量約每六週投與一次。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分以約20 mg/kg之劑量約每六週投與一次。

在一些態樣中，本文所揭示(亦即包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3)之抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低個體中之細胞中的STAT1及/或STAT3磷酸化。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)。在一些態樣中，相對於在投與抗體或其抗原結合部分(例如本文所揭示之抗IL-27抗體)之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%。在一些態樣中，相對於在投與抗體或其抗原結合部分(例如本文所揭示之抗IL-27抗體)之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約90%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約91%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約92%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約93%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約94%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約95%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分(例如本文所揭示之抗IL-27抗體)之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約96%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約97%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約98%。在一些態樣中，相對於在投與抗IL-27抗體或其抗原結合部分之前的pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使pSTAT1信號傳導(例如IL-27介導之pSTAT1信號傳導)抑制或降低至少約99%。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低個體中之細胞中之CD161表現的抑制。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低個體中之細胞中之PD-L1表現。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分誘導或增強PD-1介導之一或多種細胞介素自個體中之細胞之分泌。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分改變個體中之細胞中之TIM-3表現。在一些態樣中，細胞為腫瘤細胞或免疫細胞。

因此，在一個態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分展現以下特性中之至少一或多者：(i)以15 nM或更小之平衡解離常數(K _D)結合至人類IL-27；(ii)阻斷IL-27結合至IL-27受體；(iii)抑制或降低細胞中之STAT1及/或STAT3磷酸化；(iv)抑制或降低細胞中IL-27介導之CD161表現之抑制；(v)抑制或降低細胞中IL-27介導之PD-L1表現；(vi)誘導或增強PD-1介導之一或多種細胞介素自細胞之分泌；(vii)改變細胞中之TIM-3表現；及(viii) (i)-(vii)之組合。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分包含含有與SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變區。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分包含含有與SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。

在一些態樣中，抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。

在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約0.003 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約1 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約3 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約6 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約10 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約20 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含含有與SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的重鏈。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含含有與SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的重鏈。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含含有與SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列之輕鏈。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約0.003 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約1 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約3 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約6 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約10 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約20 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列之輕鏈。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約0.003 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約1 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約3 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約6 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約10 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些態樣中，該方法包括投與(i)阿特珠單抗，(ii)貝伐單抗，及(iii)至少約20 mg/kg之劑量之抗體或其抗原結合部分，該抗體或其抗原結合部分包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含表1A中所示之胺基酸序列。表 1A：抗IL-27抗體序列

SEQ ID NO	描述	序列
5	HCDR1 (IMGT)	GFTFRSYG
6	HCDR2 (IMGT)	ISSSGSYI
7	HCDR3 (IMGT)	ARDGGRTSYTATAHNWFDP
8	HCDR1 (NT)	FTFRSYGMN
9	HCDR2 (NT)	GISSSGSYIYYADSVKG
10	HCDR3 (NT)	ARDGGRTSYTATAHNWFDP
11	VH	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFRSYGMNWVRQAPGKGLEWVSGISSSGSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGRTSYTATAHNWFDPWGQGTLVTVSS
12	DNA VH	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCCGTAGCTATGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTAGTAGTGGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGATGGTGGAAGAACGTCCTACACCGCCACAGCCCACAATTGGTTCGACCCCTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
13	LCDR1 (IMGT)	QSVLFSSNNKNY
14	LCDR2 (IMGT)	WAS
15	LCDR3 (IMGT)	QQHASAPPT
16	LCDR1 (NT)	KSSQSVLFSSNNKNYLA
17	LCDR2 (NT)	WASTRES
18	LCDR3 (NT)	QQHASAPPT
19	VL	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHASAPPTFGGGTKVEIK
20	DNA VL	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATTCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACGCCAGTGCCCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAA
21	重鏈	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFRSYGMNWVRQAPGKGLEWVSGISSSGSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGRTSYTATAHNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
22	DNA重鏈	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCCGTAGCTATGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTAGTAGTGGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGATGGTGGAAGAACGTCCTACACCGCCACAGCCCACAATTGGTTCGACCCCTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCGAGCACCAAAGGCCCGAGCGTGTTTCCGCTGGCGCCGAGCAGCAAAAGCACCAGCGGCGGCACCGCGGCGCTGGGCTGCCTGGTGAAAGATTATTTTCCGGAACCGGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCGCTGACCAGCGGCGTGCATACCTTTCCGGCGGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTATAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTATATTTGCAACGTGAACCATAAACCGAGCAACACCAAAGTGGATAAAAAAGTGGAACCGAAAAGCTGCGATAAAACCCATACCTGCCCGCCGTGCCCGGCGCCGGAACTGCTGGGCGGCCCGAGCGTGTTTCTGTTTCCGCCGAAACCGAAAGATACCCTGATGATTAGCCGCACCCCGGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCATGAAGATCCGGAAGTGAAATTTAACTGGTATGTGGATGGCGTGGAAGTGCATAACGCGAAAACCAAACCGCGCGAAGAACAGTATAACAGCACCTATCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAATATAAATGCAAAGTGAGCAACAAAGCGCTGCCGGCGCCGATTGAAAAAACCATTAGCAAAGCGAAAGGCCAGCCGCGCGAACCGCAGGTGTATACCCTGCCGCCGAGCCGCGATGAACTGACCAAAAACCAGGTGAGCCTGACCTGCCTGGTGAAAGGCTTTTATCCGAGCGATATTGCGGTGGAATGGGAAAGCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTATAAAACCACCCCGCCGGTGCTGGATAGCGATGGCAGCTTTTTTCTGTATAGCAAACTGACCGTGGATAAAAGCCGCTGGCAGCAGGGCAACGTGTTTAGCTGCAGCGTGATGCATGAAGCGCTGCATAACCATTATACCCAGAAAAGCCTGAGCCTGAGCCCGGGCAAA
23	輕鏈	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHASAPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
24	DNA輕鏈	GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATTCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACGCCAGTGCCCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGTACGGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAAGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC
25	重鏈	EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFRSYGMNWVRQAPGKGLEWVSGISSSGSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGRTSYTATAHNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
26	DNA重鏈	GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCCGTAGCTATGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGTATTAGTAGTAGTGGTAGTTACATATACTACGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGATGGTGGAAGAACGTCCTACACCGCCACAGCCCACAATTGGTTCGACCCCTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTCGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCAGCGTCGTGACCGTGCCCTCCTCCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAATCTAAGTACGGCCCTCCCTGCCCTTCCTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCTCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAAGATCCCGAAGTCCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCAGCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAAGTGTACACCCTGCCTCCCAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTGTCCCTGACTTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCTCGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAAGGCAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGC

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含表1B中所示之Fc序列。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含重鏈，其中該重鏈包含具有與SEQ ID NO: 27、28、29或30中所示之序列具至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之胺基酸序列的Fc區。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含重鏈，其中該重鏈包含含有SEQ ID NO: 27中所示之胺基酸序列之Fc區。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含重鏈，其中該重鏈包含含有SEQ ID NO: 28中所示之胺基酸序列之Fc區。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含重鏈，其中該重鏈包含含有SEQ ID NO: 29中所示之胺基酸序列之Fc區。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分包含重鏈，其中該重鏈包含含有SEQ ID NO: 30中所示之胺基酸序列之Fc區。表 1B：Fc序列(=CH2+CH3)

名稱	別名	胺基酸序列
人類IgG1	1.0	EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 27)
人類IgG4	4.0	ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 28)
人類IgG4 (S228P)	4.1	ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 29)
人類IgG4 (S228P / L235E)	4.2	ESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 30)

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低細胞中之STAT1磷酸化。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低細胞中之STAT3磷酸化。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低細胞中之STAT1及STAT3磷酸化。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約50%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約60%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約70%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約75%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約80%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約85%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約90%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT1磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT1磷酸化抑制或降低至少約95%。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分消除細胞中之STAT1磷酸化。

在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約50%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約60%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約70%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約75%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約80%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約85%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約90%。在一些態樣中，相對於在使細胞與抗IL-27抗體或其抗原結合部分接觸之前細胞中之STAT3磷酸化，抗IL-27抗體或其抗原結合部分使細胞中之STAT3磷酸化抑制或降低至少約95%。在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分消除細胞中之STAT3磷酸化。

在一些態樣中，細胞為免疫細胞。在一些態樣中，細胞為癌細胞。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低細胞中CD161表現之抑制(例如改善或減輕細胞中CD161表現之抑制)。在一些態樣中，細胞為免疫細胞。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分抑制或降低細胞中之PD-L1表現。在一些態樣中，PD-L1表現受到抑制或降低。在一些態樣中，TIM-3表現改變。在一些態樣中，PD-L1表現與TIM-3表現均改變。在一些態樣中，細胞為免疫細胞。在一些態樣中，抗體為單株抗體。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分誘導或增強PD-1介導之一或多種細胞介素自細胞之分泌。在一些態樣中，一或多種細胞介素為TNFα。在一些態樣中，一或多種細胞介素為IL-6。在一些態樣中，一或多種細胞介素為TNFα及IL-6。在一些態樣中，細胞為免疫細胞。

在一些態樣中，抗IL-27抗體或其抗原結合部分選自由以下組成之群：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE抗體。在一些態樣中，抗IL-27抗體為IgG1抗體或IgG4抗體。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含野生型IgG1重鏈恆定區。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含野生型IgG4重鏈恆定區。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含含有至少一個突變之Fc結構域。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含突變體IgG1重鏈恆定區。在一些態樣中，抗IL-27抗體包含突變體IgG4重鏈恆定區。在一些態樣中，突變體IgG4重鏈恆定區包含根據EU編號之取代S228P、L235E、L235A或其組合中之任一者。 B. 阿特珠單抗

本揭示案之一些態樣係關於刺激個體中之免疫反應之方法，該方法包括向個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗，及(iii)貝伐單抗；其中抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。

阿特珠單抗(亦稱為TECENTRIQ®，MPDL3280A)為結合至PD-L1之工程改造之非糖基化IgG1單株抗體。阿特珠單抗包含含有SEQ ID NO: 33中所示之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 34中所示之胺基酸序列的輕鏈。阿特珠單抗包含含有SEQ ID NO: 31中所示之胺基酸序列的可變重結構域及含有SEQ ID NO: 32中所示之胺基酸序列的可變輕結構域。表2A：阿特珠單抗序列

SEQ ID NO	描述	序列
31	VH	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS
32	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR
33	重鏈	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
34	輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

在一些態樣中，阿特珠單抗以至少約0.1 mg/kg至至少約30 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，阿特珠單抗以至少約1 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，阿特珠單抗以至少約10 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約19 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約18 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約17 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約16 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約15 mg/kg、至少約11 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約12 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約13 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約14 mg/kg至至少約2000 mg/kg、至少約15 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約11 mg/kg至至少約19 mg/kg、至少約12 mg/kg至至少約18 mg/kg、至少約13 mg/kg至至少約17 mg/kg、至少約14 mg/kg至至少約16 mg/kg、至少約15 mg/kg至至少約16 mg/kg或至少約14 mg/kg至至少約15 mg/kg之劑量投與。

在一些態樣中，阿特珠單抗以至少約10 mg/kg、至少約11 mg/kg、至少約12 mg/kg、至少約13 mg/kg、至少約14 mg/kg、至少約15 mg/kg、至少約16 mg/kg、至少約17 mg/kg、至少約18 mg/kg、至少約19 mg/kg或至少約20 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，阿特珠單抗以約15 mg/kg之劑量投與。

在一些態樣中，阿特珠單抗以約5 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約6 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約7 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約8 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約9 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約10 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約11 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約12 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約13 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約14 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約15 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約16 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約17 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約18 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約19 mg/kg之劑量約每一週投與一次，或以約20 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約5 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約6 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約7 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約8 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約9 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約10 mg/kg之劑量約每一週投與一次。

在一些態樣中，阿特珠單抗以約5 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約6 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約7 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約8 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約9 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約10 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約11 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約12 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約13 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約14 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約15 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約16 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約17 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約18 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約19 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，或以約20 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約9 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約10 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約11 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。

在一些態樣中，阿特珠單抗以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約11 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約12 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約14 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約17 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約18 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約19 mg/kg之劑量約每三週投與一次，或以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約14 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗派姆單抗(pembrolizumab)以約3 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，派姆單抗以約4 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，阿特珠單抗以約15 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約16 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約17 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約18 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約19 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約20 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約21 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約22 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約23 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約24 mg/kg之劑量約每四週投與一次，或以約25 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約19 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約20 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約21 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約22 mg/kg之劑量約每四週投與一次。

在一些態樣中，阿特珠單抗以固定劑量(亦即無論個體體重如何以恆定劑量)投與。在一些態樣中，阿特珠單抗以至少約350 mg、至少約360 mg、至少約370 mg、至少約380 mg、至少約390 mg、至少約400 mg、至少約410 mg、至少約420 mg、至少約430 mg、至少約440 mg、至少約450 mg、至少約460 mg、至少約470 mg、至少約480 mg、至少約490 mg、至少約500 mg、至少約510 mg、至少約520 mg、至少約530 mg、至少約540 mg、至少約550 mg、至少約560 mg、至少約570 mg、至少約580 mg、至少約590 mg、至少約600 mg、至少約610 mg、至少約620 mg、至少約630 mg、至少約640 mg、至少約650 mg、至少約660 mg、至少約670 mg、至少約680 mg、至少約690 mg、至少約700 mg、至少約710 mg、至少約720 mg、至少約730 mg、至少約740 mg、至少約750 mg、至少約760 mg、至少約770 mg、至少約780 mg、至少約790 mg、至少約800 mg、至少約810 mg、至少約820 mg、至少約830 mg、至少約840 mg、至少約850 mg、至少約860 mg、至少約870 mg、至少約880 mg、至少約890 mg、至少約900 mg、至少約910 mg、至少約920 mg、至少約930 mg、至少約940 mg、至少約950 mg、至少約960 mg、至少約970 mg、至少約980 mg、至少約990 mg、至少約1000 mg、至少約1010 mg、至少約1020 mg、至少約1030 mg、至少約1040 mg、至少約1050 mg、至少約1060 mg、至少約1070 mg、至少約1080 mg、至少約1090 mg、至少約1100 mg、至少約1110 mg、至少約1120 mg、至少約1130 mg、至少約1140 mg、至少約1150 mg、至少約1160 mg、至少約1170 mg、至少約1180 mg、至少約1190 mg、至少約1200 mg、至少約1210 mg、至少約1220 mg、至少約1230 mg、至少約1240 mg、至少約1250 mg、至少約1260 mg、至少約1270 mg、至少約1280 mg、至少約1290 mg、至少約1300 mg、至少約1310 mg、至少約1320 mg、至少約1330 mg、至少約1340 mg、至少約1350 mg、至少約1360 mg、至少約1370 mg、至少約1380 mg、至少約1390 mg、至少約1400 mg、至少約1410 mg、至少約1420 mg、至少約1430 mg、至少約1440 mg、至少約1450 mg、至少約1460 mg、至少約1470 mg、至少約1480 mg、至少約1490 mg、至少約1500 mg、至少約1510 mg、至少約1520 mg、至少約1530 mg、至少約1540 mg、至少約1550 mg、至少約1560 mg、至少約1570 mg、至少約1580 mg、至少約1590 mg、至少約1600 mg、至少約1610 mg、至少約1620 mg、至少約1630 mg、至少約1640 mg、至少約1650 mg、至少約1660 mg、至少約1670 mg、至少約1680 mg、至少約1690 mg、至少約1700 mg、至少約1710 mg、至少約1720 mg、至少約1790 mg、至少約1740 mg、至少約1750 mg、至少約1760 mg、至少約1770 mg、至少約1780 mg、至少約1790 mg或至少約1800 mg之固定劑量投與。

在一些態樣中，阿特珠單抗以約420 mg之固定劑量約每週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，阿特珠單抗以約1680 mg之固定劑量約每四週投與一次。

在一些態樣中，以液體藥劑形式提供阿特珠單抗，其包含60 mg/ml阿特珠單抗、0.825 mg/ml冰乙酸、3.1 mg/ml L-組胺酸、0.4 mg/ml聚山梨醇酯20及41 μg/ml蔗糖，pH值為5.8。

在一些態樣中，歷時介於25與40分鐘之間或約30分鐘之時間段藉由靜脈內輸注投與所選劑量之阿特珠單抗。在一些態樣中，歷時介於50與70分鐘之間或約60分鐘之時間段藉由靜脈內輸注投與所選劑量之阿特珠單抗。 C. 貝伐單抗

貝伐單抗(亦稱為AVASTIN®；生物類似物MVASI®)為重組人類化單株IgG1抗體，其結合人類血管內皮生長因子(VEGF)且中和VEGF之生物活性。貝伐單抗包含含有SEQ ID NO: 35中所示之胺基酸序列的可變重結構域及含有SEQ ID NO: 36中所示之胺基酸序列的可變輕結構域。表2B：貝伐單抗序列

SEQ ID NO	描述	序列
35	VH	EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGWINTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYPHYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS
36	VL	DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYFTSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQGTKVEIKR

在一些態樣中，貝伐單抗以至少約0.1 mg/kg至至少約30 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，貝伐單抗以至少約1 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，貝伐單抗以至少約10 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約19 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約18 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約17 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約16 mg/kg、至少約10 mg/kg至至少約15 mg/kg、至少約11 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約12 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約13 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約14 mg/kg至至少約2000 mg/kg、至少約15 mg/kg至至少約20 mg/kg、至少約11 mg/kg至至少約19 mg/kg、至少約12 mg/kg至至少約18 mg/kg、至少約13 mg/kg至至少約17 mg/kg、至少約14 mg/kg至至少約16 mg/kg、至少約15 mg/kg至至少約16 mg/kg或至少約14 mg/kg至至少約15 mg/kg之劑量投與。

在一些態樣中，貝伐單抗以至少約10 mg/kg、至少約11 mg/kg、至少約12 mg/kg、至少約13 mg/kg、至少約14 mg/kg、至少約15 mg/kg、至少約16 mg/kg、至少約17 mg/kg、至少約18 mg/kg、至少約19 mg/kg或至少約20 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，貝伐單抗以約10 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，貝伐單抗以約20 mg/kg之劑量投與。

在一些態樣中，貝伐單抗以約5 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約6 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約7 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約8 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約9 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約10 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約11 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約12 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約13 mg/kg之劑量約每一週投與一次，以約14 mg/kg之劑量約每一週投與一次，或以約15 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約5 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約6 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約7 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約8 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約9 mg/kg之劑量約每一週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約10 mg/kg之劑量約每一週投與一次。

在一些態樣中，貝伐單抗以約5 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約6 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約7 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約8 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約9 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約10 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約11 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約12 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約13 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約14 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約15 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，約16 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約17 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約18 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，以約19 mg/kg之劑量約每兩週投與一次，或以約20 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約9 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約10 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約11 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約12 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約13 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約14 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。

在一些態樣中，貝伐單抗以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約11 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約12 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約14 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約17 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約18 mg/kg之劑量約每三週投與一次，以約19 mg/kg之劑量約每三週投與一次，或以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約14 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約16 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約17 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約18 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約19 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約20 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約21 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約22 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約23 mg/kg之劑量約每四週投與一次，以約24 mg/kg之劑量約每四週投與一次，或以約25 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約19 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約17 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約18 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約19 mg/kg之劑量約每四週投與一次。在一些態樣中，貝伐單抗以約20 mg/kg之劑量約每四週投與一次。

在一些態樣中，以液體藥劑形式提供貝伐單抗，其包含25 mg/ml貝伐單抗、60 mg/ml α,α-海藻糖二水合物、0.4 mg/ml聚山梨醇酯20、1.2 mg/ml無水磷酸氫二鈉及5.8 mg/ml磷酸二氫鈉單水合物，pH值為6.2。

在一些態樣中，歷時介於50與70分鐘之間或約60分鐘之時間段藉由靜脈內輸注投與所選劑量之貝伐單抗。在一些態樣中，歷時介於80與100分鐘之間或約90分鐘之時間段藉由靜脈內輸注投與所選劑量之貝伐單抗。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約0.3 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約0.3 mg/kg之劑量約每三週投與一次；且(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約0.6 mg/kg之劑量約每三週投與一次；且(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約0.6 mg/kg之劑量約每三週投與一次；且(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約1 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約1 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約2 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約2 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約3 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約3 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約4 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約4 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約5 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約5 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約6 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約6 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約7 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約7 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約8 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約8 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約9 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約9 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約11 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約11 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約12 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約12 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約14 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約14 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約17 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約17 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約18 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約18 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約19 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約19 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約0.6 mg/kg之劑量約每四週投與一次；且(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約0.6 mg/kg之劑量約每四週投與一次；且(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約1 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約1 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約2 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約2 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約3 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約3 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約4 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約4 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約5 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約5 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約6 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約6 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約7 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約7 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約8 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約8 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約9 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約9 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約11 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約11 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約12 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約12 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約13 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約13 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約14 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約14 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約15 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約15 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約16 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約16 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約17 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約17 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約18 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約18 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約19 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約19 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約20 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約10 mg/ml之劑量約每兩週投與一次。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體以約20 mg/kg之劑量約每四週投與一次；(ii)阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且(iii)貝伐單抗以約15 mg/ml之劑量約每三週投與一次。

在一些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗在相同日期投與。在一些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗同時投與。在一些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗依序投與。在一些態樣中，抗IL-27抗體在阿特珠單抗及貝伐單抗之前投與。在一些態樣中，抗IL-27抗體在阿特珠單抗及貝伐單抗之後投與。在一些態樣中，(i)抗IL-27抗體及(ii)阿特珠單抗、貝伐單抗在不同日期投與。 D. 醫藥組合物及調配物

在一些態樣中，適用於本文所揭示之方法及組合物中之抗體或其抗原結合部分存在於醫藥組合物中。因而，本揭示案之一些態樣係關於一種包含抗IL-27抗體以及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑及/或佐劑之醫藥組合物。在一些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗存在於單獨醫藥組合物中。在一些態樣中，抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗存在於單個調配物(亦即抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗之共調配物)中。

在某些態樣中，可接受之調配材料較佳在所使用之劑量及濃度下對接受者無毒。在某些態樣中，調配材料用於皮下及/或靜脈內投與。在某些態樣中，醫藥組合物包含用於修改、維持或保留例如組合物之pH值、滲透壓、黏度、透明度、顏色、等張性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸附或穿透率之調配材料。在某些態樣中，適合之調配材料包括但不限於胺基酸(諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸)；抗微生物劑；抗氧化劑(諸如抗壞血酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)；緩衝劑(諸如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸)；增容劑(諸如甘露醇或甘胺酸)；螯合劑(諸如乙二胺四乙酸(EDTA))；複合劑(諸如咖啡因、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精)；填料；單醣；二醣；及其他碳水化合物(諸如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白質(諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白)；著色劑、調味劑及稀釋劑；乳化劑；親水性聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)；低分子量多肽；成鹽相對離子(諸如鈉)；防腐劑(諸如氯化苯銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、洛赫西定(chlorhexidine)、山梨酸或過氧化氫)；溶劑(諸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(諸如甘露醇或山梨糖醇)；懸浮劑；表面活性劑或潤濕劑(諸如普朗尼克(pluronic)、PEG、脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)、曲拉通(triton)、胺丁三醇(tromethamine)、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))；穩定性增強劑(諸如蔗糖或山梨糖醇)；張力增強劑(諸如鹼金屬鹵化物，較佳氯化鈉或氯化鉀；甘露醇、山梨糖醇)；遞送媒劑；稀釋劑；賦形劑及/或醫藥佐劑。(Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版, A. R. Gennaro編, Mack Publishing Company (1995))。在某些態樣中，調配物包含PBS；20 mM NaOAC，pH 5.2、50 mM NaCl；及/或10 mM NAOAC，pH 5.2、9%蔗糖。在某些態樣中，將由熟習此項技術者視例如預期投與途徑、遞送模式及所需劑量而定確定最佳醫藥組合物。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，同上。在某些態樣中，此類組合物影響抗IL-27抗體之物理狀態、穩定性、活體內釋放速率及/或活體內清除速率。

在某些態樣中，醫藥組合物中之主要媒劑或載劑在性質上為水性或非水性的。舉例而言，在某些態樣中，適合之媒劑或載劑為注射用水、生理鹽水溶液或人工腦脊髓液，可能補充有組合物中常見之用於非經腸投與之其他材料。在某些態樣中，鹽水包含等張磷酸鹽緩衝鹽水。在某些態樣中，與血清白蛋白混合之中性緩衝鹽水或鹽水為其他示例性媒劑。在某些態樣中，醫藥組合物包含約pH 7.0-8.5之Tris緩衝劑，或約pH 4.0-5.5之乙酸鹽緩衝劑。在一些態樣中，醫藥組合物進一步包含山梨糖醇或其適合之取代物。在某些態樣中，藉由將具有所需純度之所選組合物與視情況存在之調配劑(Remington's Pharmaceutical Sciences，同上)混合成凍乾餅狀物或水溶液形式來製備包含抗IL-27抗體之組合物以便儲存。另外，在某些態樣中，使用適當之賦形劑(諸如蔗糖)將包含抗IL-27抗體之組合物調配成凍乾產物。

在某些態樣中，醫藥組合物經選擇用於非經腸遞送。在某些態樣中，組合物經選擇用於吸入或用於通過消化道(諸如經口)遞送。此類醫藥學上可接受之組合物之製備在熟習此項技術者之能力範圍內。

在某些態樣中，調配物組分以投與位點可接受之濃度存在。在某些態樣中，緩衝劑用於將組合物維持在生理pH值或在稍低之pH值，典型地在約5至約8之pH值範圍內。

在某些態樣中，當考慮非經腸投與時，治療性組合物呈包含含抗IL-27抗體之醫藥學上可接受之媒劑之無熱原、非經腸可接受之水溶液的形式。在某些態樣中，用於非經腸注射之媒劑為無菌蒸餾水，其中將抗IL-27抗體調配成無菌、等張溶液且適當保存。在某些態樣中，製備涉及將所需分子與諸如可注射微球、生物可侵蝕粒子、聚合物(諸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂質體之劑一起調配，從而可提供產物之控制或持續釋放，產物可接著經由貯庫注射進行遞送。在某些態樣中，亦使用透明質酸。透明質酸(當存在時)可具有促進在循環中保持持續之作用。在某些態樣中，可植入藥物遞送裝置用於引入所需分子。

在某些態樣中，醫藥組合物經調配用於吸入。在某些態樣中，抗IL-27抗體經調配呈用於吸入之乾燥粉末形式。在某些態樣中，使用推進劑調配包含抗IL-27抗體之吸入溶液用於氣溶膠遞送。在某些態樣中，溶液為霧化的。PCT申請案第PCT/US94/001875號中進一步描述經肺投與，該申請案描述化學修飾蛋白之經肺遞送。

在某些態樣中，本文所揭示之醫藥組合物經調配用於經口投與。在一些態樣中，醫藥組合物為經口投與。在某些態樣中，在存在或不存在通常用於固體劑型(諸如錠劑及膠囊)之混配之彼等載劑的情況下調配以此方式投與之抗IL-27抗體。在某些態樣中，將膠囊設計成當在胃腸道中生物可用性最佳化且系統前降解最小化時釋放製劑之活性部分。在某些態樣中，包括至少一種其他劑以促進抗IL-27抗體之吸收。在某些態樣中，亦使用稀釋劑、調味劑、低熔點蠟、植物油、潤滑劑、懸浮劑、錠劑崩解劑及黏合劑。

在某些態樣中，醫藥組合物涉及有效量之於與適合於製造錠劑之無毒賦形劑之混合物中之抗IL-27抗體。在某些態樣中，藉由將錠劑溶解於無菌水或另一適當媒劑中，將溶液製備成單位劑型。在某些態樣中，適合之賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉或碳酸氫鈉、乳糖或磷酸鈣；或黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；或潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。

其他醫藥組合物對熟習此項技術者而言將為顯而易見的，包括涉及含抗IL-27抗體之持續或控制遞送調配物的調配物。在某些態樣中，用於調配多種其他持續或控制遞送構成部分(諸如脂質體載劑、生物可侵蝕微粒或多孔珠粒及貯庫注射劑)之技術亦為熟習此項技術者已知的。參見例如PCT申請案第PCT/US93/00829號，該申請案描述用於遞送醫藥組合物之多孔聚合微粒之控制釋放。在某些態樣中，持續釋放製劑可包括呈成形物品形式之半透性聚合物基質，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質可包括聚酯、水凝膠、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號及EP 058,481)、L-麩胺酸及γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman等人, Biopolymers, 22:547-556 (1983))、聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯) (Langer等人, J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 (1981)及Langer, Chem. Tech., 12:98- 105 (1982))、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人，同上)或聚D(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988)。在某些態樣中，持續釋放組合物亦可包括脂質體，其可藉由此項技術中已知之若干方法中之任一者來製備。參見例如Eppstein等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688-3692 (1985)；EP 036,676；EP 088,046及EP 143,949。

用於活體內投與之醫藥組合物通常為無菌的。在某些態樣中，此藉由經無菌過濾膜過濾來實現。在某些態樣中，在組合物經凍乾之情況下，使用此方法滅菌在凍乾及復原之前或之後進行。在某些態樣中，用於非經腸投與之組合物以凍乾形式或以溶液形式儲存。在某些態樣中，通常將非經腸組合物放入具有無菌存取孔之容器，例如具有可用皮下注射針頭刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶。

在某些態樣中，在已調配醫藥組合物後，將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體形式或以脫水或凍乾粉末形式儲存於無菌小瓶中。在某些態樣中，此類調配物以即用形式或以在投與前復原之形式(例如凍乾)儲存。

在某些態樣中，提供套組用於產生單劑量投與單元。在某些態樣中，套組包括具有乾燥蛋白質之第一容器及具有水性調配物之第二容器。在某些態樣中，包括包含單室及多室預填充注射器(例如液體注射器及凍乾注射器(lyosyringe))之套組。實例

雖然已參考特定態樣描述本揭示案，但熟習此項技術者應理解，在不背離本揭示案之真實精神及範圍之情況下可作出各種改變且可取代等效物。此外，可進行許多修改以使特定情況、材料、物質組成、方法、方法步驟適應於本揭示案之目標、精神及範圍。所有此類修改旨在在本揭示案之範圍內。實例 1 ：在患有未經治療之局部晚期或轉移性肝細胞癌之患者中阿特珠單抗及貝伐單抗與抗 IL-27 抗體或安慰劑之組合的隨機化 2 期試驗

隨機化2期試驗將用於評估在患有一綫晚期或轉移性肝細胞癌(HCC)之患者中，與安慰劑與阿特珠單抗加貝伐單抗之組合相比，針對IL-27之完全人類IgG1阻斷抗體(「抗IL-27抗體」)與阿特珠單抗(TECENTRIQ ^®)加貝伐單抗(AVASTIN ^®)之組合的功效及安全性。

在安全性引入30個將接受開放標籤抗IL-27抗體+阿特珠單抗+貝伐單抗之患者之後，將以1:1配置將患者隨機化至2個實驗組中之一者。中心處理配置/隨機化將使用相互作用反應技術(Interactive Response Technology，IRT)進行。登記在實驗組A中之患者(n為約52)將接受抗IL-27抗體+阿特珠單抗+貝伐單抗。登記在實驗組B中之患者(n為約52)將接受安慰劑+阿特珠單抗+貝伐單抗。

患者將保持使用研究藥物(定義為抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗、貝伐單抗)長達2年或直至出現所記錄之疾病進展或不可接受之毒性。

在安全性引入中將登記三十個患者以評估三重組合之初步安全性、耐受性及活性。在安全性引入期間將按48小時交錯進行患者給藥，且所有患者將在21天週期之第1天每3週一次(3週使用一次)靜脈內(IV)接受抗IL-27抗體+阿特珠單抗+貝伐單抗。將在約20至60分鐘輸注持續時間內首先投與10 mg/kg (靜脈內)之抗IL-27抗體。在30分鐘之觀察期之後，可投與其他研究藥物；阿特珠單抗1200 mg (靜脈內)應在貝伐單抗15 mg/kg (靜脈內)之前投與。阿特珠單抗輸注首次輸注應進行歷時60±15分鐘，且接著後續輸注30±10分鐘(若耐受)。阿特珠單抗輸注與開始貝伐單抗輸注之間應存在最少5分鐘。貝伐單抗輸注首次輸注應進行歷時90±15分鐘，第二次輸注60分鐘，且後續輸注30±10分鐘(若耐受)。

在安全性引入期間，頭6個患者將接受1個週期之三重組合，在此期間將在安全性評估中應用安全性停止法則。若此6個患者中2個或更多個經歷≥3級之相關有害事件(AE；除了以下列舉之毒性)、造成參與者在第1個週期內停止治療之任何治療相關毒性或延長之延遲(定義為在起始第2個週期時因毒性而延遲＞14天)，則將停止試驗以進行安全性考察，且考慮以降低劑量之抗IL-27抗體結合阿特珠單抗加貝伐單抗評估另外6個患者。若＜2個患者經歷如安全性停止法則所定義之≥3級之相關AE、造成參與者在第1個週期內停止治療之任何治療相關毒性或延長之延遲(定義為在起始第2個週期時因毒性延遲＞14天)，則研究將進行至隨機化階段。

以下被認為至少可能與研究治療有關之毒性將不被認為滿足安全性停止法則之準則：在3天內因應於支持治療之任何≥3級之事件(例如噁心、嘔吐及腹瀉)；持續＜7天之≥3級之事件(例如疲勞)；持續任何持續時間之≥3級之事件，若其可用治療控制(例如高血壓)；持續＜14天之≥3級之事件(例如蛋白尿)；持續任何持續時間之≥3級之事件，若對於胰臟炎為無症狀/未顯示胰臟炎臨床跡象(例如無症狀澱粉酶/脂酶升高)；持續任何持續時間之≥3級之事件，若可用治療(諸如甲狀腺補充劑或β阻斷劑)控制(例如甲狀腺功能異常，包括甲狀腺機能減退或甲狀腺機能亢進)；在7天內≥3級之事件在進行治療(亦即類固醇)之情況下恢復至1級(例如皮疹)；持續任何持續時間之≤2級之事件(例如脫髮)；或臨床上不顯著、可治療或可逆之非血液學實驗室異常(例如肝功能測試、電解質、尿酸等)。

為使得被認為對於安全性引入來說可評估，患者必須在考察期(第1天至第21天=第1個週期)內已完成至少50%之所有3種藥物之規定劑量且在第1個週期內不能因除藥物相關AE外之原因停止治療。舉例而言，在第1個週期內因進展性疾病(PD)或因患者或醫師偏好停止研究治療但未經歷≥3級之相關毒性之患者將被認為對於安全性引入來說不為完全可評估的且將被替換。『相關』毒性定義為由研究者評估為可能、或許或明確與任何研究藥物有關之彼等毒性。

患者將每3週接受一次抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗及貝伐單抗，直至出現所記錄之PD或至C35發生不可接受之毒性。抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗及/或貝伐單抗之劑量可在±3天時間窗內投與；否則，其應跳過彼週期。

抗IL-27抗體藥物產品為無菌過濾液體，無菌填充至一次性有塞玻璃小瓶中且用翻轉密封件密封且儲存在-20℃下。對於靜脈內輸注，優良製造規範藥物產品於20 mM組胺酸、8%蔗糖、0.02%聚山梨醇酯80，pH 5.5中在50 mg/mL之目標濃度(100 mg之標稱劑量)下含有至少2.0 mL。測試所有批次之藥物產品以確保產品身分、強度、品質、純度及效能。藥物產品將在靜脈內輸注之前在作為稀釋劑之生理鹽水(0.9%，注射用氯化鈉，美國藥典)中稀釋。

抗IL-27抗體以由主辦者供應之靜脈內輸注物之形式以每公斤體重10 mg之劑量投與。安慰劑為於靜脈內輸注袋中之生理鹽水(0.9%，注射用氯化鈉，美國藥典)。諸多個位點將以與其將輸注於生理鹽水中稀釋之抗IL-27抗體相同之方式遞送生理鹽水之靜脈內輸注物。

在首次投與抗IL-27抗體/安慰劑(第1個週期第1天(C1D1))時，不需要輸注前用藥。若在任何劑量下記錄了≥1級之輸注相關AE，則在彼患者之所有後續劑量中，應投與退熱劑(經口乙醯胺酚650至1000 mg)及抗組織胺(經口或靜脈內苯海拉明(diphenhydramine) 25至50 mg或等效物)作為預先藥物。

具有≥2級之輸注相關反應(IRR)之患者亦應在所有後續輸注中預先使用糖皮質激素(靜脈內，20 mg地塞米松(dexamethasone)或80 mg甲基潑尼松龍(methylprednisolone))。

在安全性引入與隨機化階段中，將在基綫處且在此後每9週(±7天)在試驗持續時間內進行使用電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描之疾病反應評估，或直至疾病進展、患者退出或起始其他抗癌療法。亦將進行其他疾病評估，諸如集中身體檢查及α-胎兒蛋白(AFP)監測。

所有潛在患者均將經歷篩選評估以確定研究合格性。未通過篩選準則之患者可隨後在初始篩選期(亦即自第一劑量起≤30天)內再篩選以證實合格。 納入準則：

將針對各個潛在患者考察納入及排除準則。所有患者必須滿足以下納入準則： 1. 在簽署知情同意書當天患者之年齡必須≥18歲。 2. 在肝硬化患者中，患者必須具有不可切除之局部晚期或轉移性HCC，且藉由組織學/細胞學或在臨床上藉由美國肝臟疾病研究協會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)準則(參見附錄1)證實診斷。未患肝硬化之患者需要組織學確認診斷。 3. 患者不能有過針對不可切除之局部晚期或轉移性HCC之先前系統性治療。 4. 患者必須患有BCLC B期(不適於經導管動脈化療栓塞術)或C期疾病。 5. 患者必須患有蔡爾德-皮尤(Child-Pugh) A類疾病。 6. 患者必須具有≥1處根據RECIST v1.1之可量測病變及≥1處根據mRECIST之可量測目標病變(更多細節參見附錄2)。病變應適合重複量測。a)對於mRECIST，以下準則適用：i.肝臟目標病變≥1.0 cm (對於典型病變(亦即動脈增強病變)，此應屬於存活腫瘤，而對於非典型病變，應使用最長直徑)。ii.非肝臟目標病變可包括以下：淋巴結(LN)病變量測之短軸≥1.5 cm，除非其為肝門LN，肝門LN之短軸應≥2.0 cm。非結節病變量測之最長直徑≥1.0 cm。骨骼病變為不合格的。b)先前用輻射或其他形式之局部療法治療之病變要被指定為目標病變必須顯示PD放射照相證據。 7. 患者必須具有0或1之東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group)體能狀態。 8. 患者必須具有指示充足器官功能之實驗室值(參見表3)。表3：指示充足器官功能之實驗室值

系統 / 參數	實驗室值
血液學
絕對嗜中性球計數(ANC)	≥1500/µL (1.5 × 10 ⁹/L)
絕對淋巴細胞計數(ALC)	≥500/µL (0.5 × 10 ⁹/L)
血小板	≥75,000/µL (75 × 10 ⁹/L)，無血小板輸注
血紅蛋白	≥9.0 g/dL (必須在前2週內在沒有堆積紅血細胞輸注之情況下滿足準則。參與者可使用穩定劑量之紅細胞生成素(≥約3個月)。)
腎臟
肌酐或CrCl (肌酐清除率) * (亦可使用GFR代替肌酐或CrCl) *CrCl應使用科-戈二氏公式(Cockcroft-Gault formula)計算：(140-年齡[歲] ×體重[kg])/血清肌酐(mg/dL) × 72	≤1.5 ×正常值上限(ULN)或對於肌酐水準＞1.5機構ULN之患者，≥50 mL/min
針對蛋白尿之尿分析	蛋白尿＞2+ (起始研究治療之前7天內)。若在基綫處蛋白尿≥2+，則患者應經歷24小時尿液收集且必須展示在24小時內蛋白質＜1 g。
肝臟
總膽紅素	≤ 3 × ULN
天冬胺酸轉胺酶(血清麩胺酸草乙酸轉胺酶) (AST(SGOT))及丙胺酸轉胺酶(血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶) (ALT(SGPT))	≤ 5 × ULN
鹼性磷酸酶	≤ 5 × ULN
血清白蛋白	≥ 2.8 g/dL (≥ 28 g/L)
凝血
國際標準化比率(INR)或凝血酶原時間(PT) 活化部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)	≤2 × ULN，除非患者正在接受抗凝療法。對於接受抗凝療法之患者，PT、aPTT或INR應在抗凝劑之治療範圍內。
內分泌
鈣	離子鈣≤1.5 mmol/L，鈣≤12 mg/dL，且校正血清鈣＜ULN

9. 對於具有生育潛能之女性(WCBP)：患者必須在第一劑量之研究藥物之前1週內血清β人類絨毛膜促性腺素妊娠測試為陰性(WCBP定義為尚未經歷手術絕育或在沒有替代醫學原因之情況下尚未自然經絕連續≥12個月之性成熟女性)。 10. WCBP患者在其正在接受研究藥物時及最後劑量之任何研究藥物之後6個月必須願意避免異性性交或使用可接受之節育方法。持續不進行異性戀活動之WCBP免除避孕要求。然而，女性患者必須仍經歷如評估時程中所描述之妊娠測試(表5)。 11. 男性患者在其正在接受研究藥物時及最後劑量之任何研究藥物之後6個月必須願意避免與具有生育潛能之配偶或妊娠配偶的異性性交或使用可接受之節育方法，以避免暴露胚胎。男性在此相同時間內必須避免捐獻精子。無精症男性患者免除避孕要求。 12. 患者必須能夠遵守試驗訪視時程及所有方案要求。 13. 患者必須在進行任何篩選程序之前提供簽名且記錄日期之機構審查委員會/獨立倫理委員會批准之知情同意書。 排除準則：

若患者滿足以下準則中之任一者，則其應自試驗中排除： 1. 患者當前正在參與或參與過研究藥劑之試驗或在第一劑量之研究治療之前4週內用過研究裝置。 2. 患者先前接受了抗白介素(IL)-27抗體(Ab)或抗IL-27靶向療法。 3. 患者接受了針對不可切除或轉移性疾病之先前系統性療法，除非該先前系統性療法係在發展復發性或轉移性疾病之前＞1年出於新輔助、輔助或根治性目的投與(局部疾病)。 4. 患者在＞1年前接受了先前局部、新輔助或輔助抗癌療法，但在先前抗癌療法後任何非免疫相關AE (irAE)均尚未消退至根據NCI-CTCAE 5.0版或更高版本≤1級及/或在先前免疫檢查點抑制劑療法後任何irAE尚未完全消退，有以下例外：a)具有脫髮、外周神經病變、穩定甲狀腺功能障礙、≤2級之受控制皮疹及使用穩定劑量之補充劑的≤2級之電解質異常的非irAE之患者為合格的，即使此等AE尚未消退至根據NCI-CTCAE 5.0版或更高版本≤1級。b)具有以下臨床穩定或臨床不顯著之irAE的患者為合格的：受控制之甲狀腺病症、白斑病、無症狀澱粉酶/脂酶升高、使用胰島素之1型糖尿病、≤2級之受控制皮疹及使用穩定劑量之補充劑的≤2級之電解質異常。c)具有來自過去之療法的其他臨床穩定或不顯著之AE的患者在主辦者許可之情況下可為合格的。d)因≥3級之irAE而停止先前治療之患者被排除，即使該事件已消退。 5. 患者具有已知纖維板層HCC組織學、肉瘤樣HCC或混合型膽管癌及HCC。 6. 患者具有中度或重度腹水。 7. 患者具有需要週期性排液程序(每月一次或更頻繁)之不受控制之胸膜滲出液、心包滲出液或腹水。具有留置導管(例如PleurX™)之患者為合格的。 8. 患者具有肝性腦病史或當前患肝性腦病。 9. 患者因造影劑過敏或其他禁忌而不能經歷使用三相CT或MRI之疾病評估。 10. 患者具有符合≥50%肝臟由HCC腫瘤占據之成像發現。 11. 患者具有未經治療或未徹底治療之伴有出血或高出血風險之靜脈曲張。患者必須經歷食管、胃、十二指腸鏡檢查(EGD)，且必須在登記之前根據本地照護標準對所有尺寸之靜脈曲張(小至大)進行評估及治療。在起始研究治療6個月內已經歷EGD之患者不需要重複該程序。 12. 患者對任何單株抗體療法或研究藥物中之任何賦形劑具有4級過敏或過敏性反應史。 13. 在起始研究治療之前28天內，患者已經歷除用於診斷外之重大手術程序，或預期在試驗期間需要重大手術程序。 14. 在隨機化之前4週內，患者尚未完全自手術切除或消融恢復。 15. 患者具有有症狀或未經治療之腦轉移或軟腦膜癌病。先前針對腦轉移治療之患者必須自完成放射治療起≥28天，且跟蹤成像顯示沒有進展，且沒有持續類固醇需求。 16. 患者接受了先前同種異體造血細胞移植或實體腫瘤器官移植。 17. 患者在28天內接受了先前放射療法或在起始研究治療之前60天內接受了腹部/骨盆放射療法。對骨骼病變之姑息輻射(放射療法≤2週)進行7天清洗為容許的。 18. 患者接受了先前放射療法且具有任何持續之輻射相關毒性、持續之皮質類固醇需求或放射性肺炎史。 19. 患者具有活動性之包括但不限於以下之自體免疫疾病或免疫缺陷或自體免疫疾病或免疫缺陷史：重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、炎性腸道疾病、抗磷脂抗體症候群、韋格納氏肉芽腫病(Wegener granulomatosis)、舍格倫症候群(Sjögren syndrome)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)或多發性硬化，有以下例外：a)使用甲狀腺替代激素之具有自體免疫相關甲狀腺功能減退史之患者適合進行研究。b)使用胰島素方案之具有受控制之1型糖尿病之患者適合進行研究。c)患有僅具有皮膚病表現之濕疹、銀屑病、慢性單純性苔癬或白斑病之患者(亦即排除具有銀屑病性關節炎之患者)適合進行研究，前提條件為滿足所有以下條件：皮疹必須覆蓋＜10%之體表面積。疾病在基綫處完全受控制且僅需要低效能表面皮質類固醇。在先前12個月內未發生需要補骨脂素加紫外綫A輻射、胺甲喋呤、類視黃醇、生物劑、經口鈣調磷酸酶抑制劑或高效能或經口皮質類固醇之基礎疾患之急性加重。 20. 患者患有需要慢性類固醇療法(亦即每天＞10 mg之潑尼松或其等效物)之醫學疾患或預期在用研究藥物治療期間需要系統性免疫抑制藥物，有以下例外：a)替代療法(例如甲狀腺素、胰島素或針對腎上腺或垂體不足之生理皮質類固醇替代療法)為允許的。b)接受急性、低劑量系統性免疫抑制劑藥物或一次脈衝劑量之系統性免疫抑制劑藥物之患者(例如使用針對造影劑過敏的皮質類固醇48小時)為合格的。c)因慢性阻塞性肺病或哮喘接受皮質類固醇或因立位低血壓接受低劑量皮質類固醇之患者為合格的。 21. 患者具有特發性肺纖維化、機化性肺炎(例如閉塞性細支氣管炎)、藥物誘導之肺炎或特發性肺炎之歷史或在篩選性胸部CT掃描時具有活動性肺炎之證據。輻射區域中有放射性肺炎(纖維化)史為容許的，只要消退/無症狀。 22. 患者具有需要活性抗微生物治療之不受控制之感染。 23. 患者患有活動性結核病。 24. 患者在第一劑量之研究治療之前4週內已接受活疫苗或活減毒疫苗或預期在阿特珠單抗治療期間或在最後劑量之阿特珠單抗之後5個月內需要此類疫苗。投與死疫苗及批准之COVID-19疫苗為允許的。 25. 患者具有已知活動性HIV感染。 26. 患者具有已知B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染，除了受控制之活動性HBV或完全治療之HCV感染，其為合格的且定義如下：a)對於具有活動性HBV之患者，受控制之疾病被視為在篩選期內HBV DNA＜500 IU/mL且在試驗時間長度內願意繼續抗病毒治療。在進入試驗之前，患者必須使用抗HBV治療(根據本地照護標準；例如恩替卡韋(entecavir))最少14天。b)對於HCV患者，僅被認為完全治療且不再需要抗病毒療法來控制之治癒之疾病或HCV為容許的。c)確定為HCV RNA陽性及B型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性之具有HCV及HBV共感染之患者為不合格的；然而，HCV Ab+且HBV核心抗體陽性但HBsAg-之患者不被認為具有共感染且為合格的。 27. 患者具有未充分控制之動脈高壓(定義為收縮壓[BP]≥150 mmHg及/或舒張BP≥100 mmHg)。為達成合格準則而進行之抗高血壓療法為容許的。若一個階段之BP讀數為排斥的，則可使用2個階段3次BP讀數之平均值來滿足合格性。 28. 患者具有先前高血壓危象或高血壓性腦病之歷史。 29. 患者在起始研究治療之前6個月內有過顯著血管病(例如需要手術修復之主動脈瘤或當前外周動脈血栓形成)。 30. 患者在起始研究治療之前1個月內有過咯血(定義為每次發作≥2.5 mL之亮紅血液)之歷史。 31. 患者顯示出血素質或顯著凝血病之證據(在不存在治療性抗凝作用之情況下)。 32. 患者當前正在使用或最近(第一劑量之研究治療10天內)使用了阿司匹林(≥325毫克/天)或用雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)或西洛他唑(cilostazol)治療。 33. 患者當前正在接受使用非類固醇消炎藥(NSAID)之慢性每天治療。為使醫學疾患(諸如頭痛或發熱)症狀緩解偶爾使用NSAID為允許的。 34. 患者當前正在使用或最近(在開始研究治療之前10天內)出於治療(與預防相對比)目的使用了完全劑量經口或非經腸抗凝劑或血栓溶解劑。因開放靜脈通路裝置而進行預防性抗凝作用為允許的，前提條件為在起始研究治療之前14天內藥劑之活性使得國際標準化比率≤1.5×正常值上限且活化部分促凝血酶原激酶時間在正常限值內。在預防性使用抗凝劑或血栓溶解療法時，可使用如根據局部標記所描述之批准之劑量。 35. 在第一劑量之貝伐單抗之前3天內，患者有過核心活組織切片檢查或其他微小手術程序，排除放置血管通路裝置。 36. 在起始研究治療之前6個月內，患者有過腹部或氣管食管瘻、胃腸道(GI)穿孔或腹腔內膿腫之歷史。 37. 在起始研究治療之前6個月內，患者有過腸梗阻及/或GI阻塞(包括與基礎疾病有關之亞阻塞疾病)之臨床跡象或症狀之歷史或需要常規非經腸水合作用、非經腸營養或管飼。若在初始診斷時具有亞阻塞症候群/腸梗阻之跡象/症狀之患者已接受確定之(手術)治療以使症狀消退，則其可登記。 38. 患者顯示藉由穿刺術或當前手術程序未得到解釋之腹部游離空氣之證據。 39. 患者具有嚴重、不癒合或開裂傷口、活動性潰瘍或未經治療之骨折。 40. 患者具有涉及主要氣道或血管之轉移性疾病或中心定位之大體積之縱隔腫瘤團塊(自隆綫≤30 mm)。具有門靜脈或肝靜脈血管侵犯之患者為合格的。 41. 在起始研究治療之前6個月內，患者有過腹內炎性過程(包括但不限於消化性潰瘍疾病、憩室炎或結腸炎)之歷史。 42. 在篩選之前2年內，患者有過除具有可忽略之死亡風險之彼等惡性腫瘤外之另一種惡性腫瘤，包括但不限於非黑素瘤皮膚癌、低風險局部化或治癒之前列腺癌、導管原位癌或子宮頸原位癌。 43. 在篩選之前6個月內，患者有過顯著心血管疾病(諸如中風、不穩定心絞痛、心肌梗塞或需要用藥或機械控制之室性心律不整)之歷史。 44. 患者具有≥II級之已知紐約心臟協會充血性心臟衰竭(New York Heart Association congestive heart failure)。 45. 患者具有另一不穩定或嚴重不受控制之醫學疾患(例如不穩定心臟功能、不穩定肺部疾患或不受控制之糖尿病)或在研究者之判斷中將使患者與其參與試驗相關之風險增加之任何重要醫學疾病或異常實驗室發現。

將獲得各患者之完整病史，包括人口資料、癌症史及所有先前治療及治療結果(亦即最佳反應)之記錄。疾病表徵包括但不限於蔡爾德-皮尤得分及BCLC階段。

在篩選時，將評估伴隨及先前用藥及程序，包括前30天(對活減毒疫苗為前6週)內已發生之所有用藥/程序。此外，應根據先前程序捕獲過去任何時間之任何癌症治療程序(例如輻射、手術切除)。將在所有患者訪視時通過安全性跟蹤進行自最後一次訪視起伴隨用藥或程序之任何變化之評估。

在篩選時將進行完整身體檢查且將包括生命徵象(體溫、血壓[坐5分鐘]、脈博率及呼吸率)、身高及體重以及系統性身體檢查；此將構成基綫檢查。若生命徵象在單次訪視期間需要重複，則應相隔約5分鐘進行評估。篩選時臨床顯著之發現應記錄為病史。

在篩選後，身體檢查將為症狀引導的且將包括評估疾病相關系統及捕獲生命徵象。應在給藥前在各個週期之第1天取得患者體重以計算在彼週期要投與之抗IL-27抗體/安慰劑及貝伐單抗之適當劑量。或者，除了存在＞5%之改變，否則在整個研究中位點可遵循其使用第1個週期第1天(C1D1)之體重比劑量之機構實踐。雖然第1天身體檢查必須親自或根據機構標準進行，但所有其他訪視日之身體檢查可遵循機構程序藉由遠程醫療(telemedicine)來進行。

症狀引導之身體檢查的結果將用於評估疾病反應。相較於基綫之任何新的臨床顯著異常均應記錄為AE。

若篩選時之身體檢查在第一劑量(C1D1)之7天內進行，則可使用篩選評估且不需要重複。在所有後續週期中，症狀引導之身體檢查應在給藥之前48小時時間窗內進行。

東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態將在篩選時且連續地在研究治療期內以及EoT訪視及30天安全性跟蹤訪視時進行評估。在篩選時亦將進行標準12導聯心電圖(ECG)，並且進行食管、胃、十二指腸鏡檢查(EGD)、臨床實驗室測試(例如WCBP中之血清妊娠測試、血液化學及肝功能測試、血液學測試、空腹脂質組、凝血量測、完全尿分析、甲狀腺功能測試及α胎兒蛋白量測)、HIV及肝炎測試及使用三相電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)之腫瘤評估以定量疾病負荷。

另外，若適用，則需要具有在登記之前18個月內收集之相關病變報告之檔案腫瘤組織。新獲得之先前未經照射之腫瘤病變的核心或切除之活組織切片檢查為視情況存在的且對於檔案組織而言為較佳的。可在中心實驗室或特化實驗室供應商處對檔案腫瘤組織/新鮮腫瘤活組織切片組織樣品進行分析。

將在表4中所示之時間點收集藥物代謝動力學(PK)樣品。將針對抗IL-27抗體及阿特珠單抗濃度對血清樣品進行分析。除表4中所列之彼等樣品外，應在任何不尋常安全性事件(亦即類型及嚴重程度不同於在抗IL-27抗體、阿特珠單抗或貝伐單抗使用設置中所預期之AE)之時間抽取另一PK樣品。應在任何不尋常安全性事件(亦即類型及嚴重程度不同於在抗IL-27抗體、阿特珠單抗或貝伐單抗使用設置中所預期之AE)之時間抽取另一血液樣品用於抗IL-27抗體/安慰劑PK及抗藥物抗體(ADA)評估。在第4個週期之後，僅應在第8個週期、第12個週期及第16個週期之第1天以及治療結束時收集阿特珠單抗PK及ADA樣品。表 4.藥物代謝動力學及抗藥物抗體(ADA)評估之時程：抗IL-27抗體/安慰劑+阿特珠單抗+貝伐單抗，每3週一次給藥

週期	天	預定時間點	抗IL-27抗體/安慰劑PK樣品	阿特珠單抗 PK樣品	抗IL-27抗體/安慰劑ADA樣品	阿特珠單抗 ADA樣品
1	1	輸注前	X	X	X	X
		輸注後即刻(+ 30 min)	X	X
2及3	1	輸注前	X	X	X	X
4	1	輸注前	X	X	X	X
		輸注後即刻(+ 30 min)	X
5及之後	1	輸注前	X	X	X	X
治療結束	--	--	X	X	X	X

亦將收集樣品用於生物標記物分析以研究抗IL-27抗體在分子及細胞層面之生物效應，並且評估標記物及免疫細胞群體之變化可如何與暴露及臨床結果相關。將收集血清用於EBI3生物標記物及細胞介素/趨化介素/可溶性因子量測。將收集全血及外周血單核細胞(PBMC)用於免疫表型分型及免疫監測。生物標記物評估之目標為提供用於臨床試驗之支持資料。某些情況下可能會因實際或戰略原因(例如樣品數目不充足、阻礙分析之樣品品質問題等)決定停止收集、不進行或停止分析。因此，可根據主辦者之判斷省去樣品收集及/或分析。

在任何不尋常安全性事件(亦即類型及嚴重程度不同於在抗IL-27抗體、阿特珠單抗或貝伐單抗使用之設置中所預期之AE)時可尋求(在可行時)其他生物標記物樣品。

在篩選時或在C1D1給藥之前將自所有患者收集經頰拭子用於藥物基因體學評估(表3)。此樣品可用於研究生殖系DNA中之多態性如何影響抗IL-27抗體之PK及代謝，以及對抗IL-27抗體之臨床反應。此樣品亦可充當生殖系DNA對照，以幫助解釋獲自患者腫瘤樣品之測序及基因拷貝數目變化資料。

在使用研究治療時將針對毒性對患者進行連續監測。有害事件嚴重程度將使用國家癌症研究所有害事件通用毒性標準(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE) 5.0版或更高版本進行評估。若患者具有特定嚴重程度之AE或被認為至少可能與研究藥物(抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗及/或貝伐單抗)有關之AE，則將進行劑量修改。

歸因於抗IL-27抗體之血液學毒性可需要劑量保持、劑量修改或停止抗IL-27抗體/安慰劑。在嗜中性球減少症之情況下，對於單一溫度＞38.3℃ (101℉)或持續溫度≥38℃ (100.4℉)持續＞1小時之3級事件(絕對嗜中性球計數(ANC) ＜1000/μL；1×10 ⁹/L)，應保持抗IL-27抗體/安慰劑劑量直至毒性恢復至基綫且接著恢復為降低之劑量。若≥3級之嗜中性球減少症復發，則應永久停止抗IL-27抗體/安慰劑。對於持續≥7天及/或因感染而變複雜之4級嗜中性球減少症(ANC＜500/μL；＜0.5×10 ⁹/L)，且對於具有危及生命之結果之4級嗜中性球減少症，應停止抗IL-27抗體/安慰劑。

在具有相關臨床顯著出血之3級低血小板計數或具有任何持續出血之4級低血小板計數之情況下亦應停止抗IL-27抗體/安慰劑。對於4級貧血、任何4級或復發性3級血液學毒性，亦推薦停止抗IL-27抗體/安慰劑。對於非復發性3級或無法忍受的或復發性2級血液學毒性，應保持抗IL-27抗體/安慰劑治療，直至症狀消退至基綫且接著恢復為降低之劑量。

若重度(≥3級)血液學毒性被認為係免疫相關的，則可使用類固醇來管理。應儘一切努力排除其他原因，諸如轉移、敗血病及/或感染。應考慮相關診斷研究(諸如外周血塗片、網織紅細胞計數、乳酸脫氫酶、結合珠蛋白、骨髓活體組織檢查或庫姆氏測試(Coomb’s test)等)來證實診斷。無論病原學如何，均應向主辦者報告AE。

假如發生不可能之重度骨髓抑制，若在臨床上可行，則應進行骨髓活體組織檢查來幫助確定因果性。

在肝臟毒性；3級或4級電解質紊亂；3級或4級胃腸道症狀；2級至4級肺炎、結腸炎或腎炎；3級或4級皮膚毒性；4級輸注相關反應(IRR)；3級或4級內分泌病；其他4級或復發性3級非血液學毒性；及一些研究者認為需要降低劑量之2級或3級AE之一些案例中亦應拒絕給予抗IL-27抗體/安慰劑治療或停止或降低劑量。另外，若由於研究藥物相關毒性存在＞42天之治療延遲或若在最後劑量之抗IL-27抗體/安慰劑之後不能使皮質類固醇劑量逐漸減少至每天＜10 mg之潑尼松或其等效物持續＞42天，則應停止抗IL-27抗體/安慰劑。

在任何等級/嚴重程度之IRR的情況下，應即刻中斷抗IL-27抗體/安慰劑輸注以管理症狀。IRR之管理可能需要降低輸注速率，或停止抗IL-27抗體/安慰劑治療。對於1至2級(輕度或中度)反應，在反應症狀消退後，輸注應恢復為不超過發生反應之速率的一半。若患者不經歷任何其他反應症狀，則輸注速率遞增可以臨床適當之增量及間隔恢復至每小時100 mL之最大速率。對於3級(重度)反應，在反應症狀消退後，應以不超過發生反應之速率的一半重新開始輸注，且在第二次發生≥3級之IRR後應永久停止抗IL-27抗體/安慰劑。對於4級(危及生命)之反應，應永久停止抗IL-27抗體/安慰劑。對於任何等級之IRR，不建議抗IL-27抗體/安慰劑之劑量降低。

對於使用抗IL-27抗體/安慰劑之具有≥2級之IRR之任何患者，在所有後續輸注中應預先使用類固醇。

當有指示時，抗IL-27抗體/安慰劑之劑量應自10 mg/kg之初始劑量降至7.5 mg/kg。需要＞1之劑量水準降低或需要保持抗IL-27抗體/安慰劑＞42天之任何患者將永久停止抗IL-27抗體/安慰劑。因毒性而具有劑量降低之患者可不再逐漸增加劑量。

阿特珠單抗將在各個21天週期之第1天以1200 mg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。貝伐單抗將在各個21天週期之第1天以15 mg/kg之固定劑量藉由靜脈內輸注投與。不允許對阿特珠單抗或貝伐單抗進行劑量修改，但可在醫學監查員批准之情況下因毒性或出於除毒性外之原因而暫停。

若任何研究藥物被拒絕給予或停止，則可繼續使用其他研究藥物，只要如研究者根據醫學判斷所確定患者正在經歷臨床益處即可。

所有患者將具有在最後劑量之研究藥物(抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗或貝伐單抗，以較遲者為準)之後30天(+5天)之安全性跟蹤訪視以及90 (+5)天之長期跟蹤訪視。若可能，則此訪視應在起始任何後續抗癌療法之前進行。在停止治療之後，此時繼續經歷毒性之患者將繼續至少每月被跟蹤，直至消退或研究者之臨床判斷確定預期不再改善。因抗IL-27抗體/安慰劑及貝伐單抗之治療中斷持續＞42天及阿特珠單抗持續＞12週而停止所有研究藥物之患者不需要安全性跟蹤訪視。然而，此等患者必須完成長期跟蹤訪視且將針對存活被跟蹤。

對於長期安全性跟蹤，將在最後劑量之抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗或貝伐單抗(以較遲者為準)之後90 (+5)天報告SAE。在最後劑量之抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗或貝伐單抗(以較遲者為準)之後90天，將跟蹤妊娠事件。可親自或藉由電話進行長期跟蹤報告。

對於存活跟蹤，將自隨機化起每6個月跟蹤所有患者之存活持續4年。此評估可藉由電話調查或醫學圖表考察進行。將收集關於起始其他抗癌療法之資訊，包括起始日期、療法類型及治療時之反應。

將自簽署ICF時起即刻報告SAE直至最後劑量之抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗或貝伐單抗(以較遲者為準)之後90天的長期跟蹤訪視，或直至患者已被視為篩選未通過。在AE報告期完成之後的任何時間，若研究者發覺研究者認為與任何研究藥物有關之SAE，則必須報告事件。

自完成初始篩選評估之時起至安全性跟蹤訪視或最後劑量之抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗或貝伐單抗(以較遲者為準)之後30天應監測非嚴重AE。

將在中心實驗室進行針對抗IL-27抗體/安慰劑之ADA分析以進行免疫原性測試。收集此評估之時間點詳述於表2中。除所列舉之彼等樣品以外，在任何不尋常安全性事件(亦即，類型及嚴重程度不同於在抗IL-27抗體、阿特珠單抗或貝伐單抗使用之設置中所預期之AE)之時，可尋求另一ADA樣品(可行時)。抗IL-27抗體或阿特珠單抗ADA測試陽性之患者將在整個研究中進行測試或直至EoT訪視。

評估至少包括胸部、腹部及骨盆之三相CT或MRI掃描。若臨床上有指示或若區域為已知疾病之位點，則可進行其他掃描(例如腦MRI)。若臨床上有指示，則MRI可被取代，但針對個別患者所選擇之用於評估各疾病位點之模式在整個研究持續時間內應為相同的。所概述之頻率為參與研究之最低要求。若患者出於除疾病進展外之原因停止且在30天內未曾進行先前評估，則將亦在治療結束時進行成像。

對於經歷目標反應或使用療法時發生進展且在進展後繼續治療之患者，應在隨後最少4週且最多9週進行驗證性掃描。患者將預期繼續遵循如評估時程(表3)中所概述之反應評估時程。

目標反應之局部評估將使用RECIST 1.1及mRECIST以及臨床決策來評估。此等評估將在使用治療時或在治療停止之後進行，直至患者經歷PD或停止研究。

注意，在用免疫調節劑(諸如抗IL-27抗體及阿特珠單抗)治療之患者中可能會發生假性進展或延遲反應，且因此若患者願意且治療研究者同意患者得到臨床益處且症狀未日益增加，則患者可在進展後繼續使用治療。

若研究者認為在臨床上適當且安全，則患者可在放射學進展後繼續使用治療。為繼續研究疾病進展後療法，必須滿足以下準則：不存在指示疾病之臨床顯著進展的症狀及跡象，研究項目之ECOG體能狀態沒有下降，且不存在需要急迫醫學干預之症狀性快速疾病進展。

在繼續放射學進展後研究療法之前，患者將再次同意且被充分告知替代可用食品及藥物管理局批准之療法、潛在臨床風險及益處，且患者可放棄此等選擇繼續接受可能不提供其他臨床益處之研究產品。

進展後保持使用研究之患者應在隨後至少4週但不超過9週之後進行驗證性掃描。

若研究者或主辦者認為在醫學上必需或若為患者之意願，則患者應停止研究藥物。治療停止定義為任何患者停止接受研究藥物(抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗及/或貝伐單抗)且不在42天內重新開始使用抗IL-27抗體/安慰劑或貝伐單抗或在12週內重新開始使用阿特珠單抗。停止研究治療不代表退出試驗。當停止最後研究藥物時，所有患者均應經歷安全性跟蹤訪視。

患者將出於以下原因中之任一者停止所有研究藥物：需要永久停止所有研究藥物之AE、疾病進展、不遵守方案、研究者判定(要記錄之特定論證)、患者懷孕、患者失去跟蹤、主辦者終止研究或患者自願退出。

導致停止研究藥物之AE將被跟蹤，直至消退至基綫或直至事件被視為穩定或慢性的。出於任何原因停止用任何研究藥物治療但自剩餘藥物中之1者或兩者得到臨床益處(目標反應或穩定疾病)之患者可根據研究者及主辦者之判斷繼續接受彼等研究藥物。

治療結束(EoT)訪視應在患者停止最後研究藥物之後7天內進行。在前30天內進行之疾病反應評估在EoT時不需要重複。先前在前2週內進行之其他評估在EoT時不需要重複。

所有患者將具有在最後劑量之研究藥物(抗IL-27抗體/安慰劑、阿特珠單抗或貝伐單抗，以較遲者為準)之後30 (+5)天之安全性跟蹤訪視以及90 (+5)天之長期跟蹤訪視。若可能，則此訪視應在起始任何後續抗癌療法之前進行。此訪視至少應包括收集AE/SAE及伴隨用藥/程序。若患者不需要與任何新的或持續之AE有關之實驗室及/或其他程序(在此情況下將需要診所訪視)，則此可藉由打電話來進行。

對於因抗IL-27抗體/安慰劑及貝伐單抗治療中斷持續＞42天及阿特珠單抗持續＞12週而停止研究藥物之患者，應儘快完成EoT訪視。此等患者不需要進行安全性跟蹤訪視；然而，此等患者必須完成長期跟蹤訪視且將針對存活而被跟蹤。

患者可在任何時間出於任何原因自願退出研究，而不會使權利受到損害。在以下原因中之任一者之情況下，患者將退出研究：患者死亡、患者失去跟蹤、主辦者終止研究或患者自願同意退出。若患者同意退出總體研究參與過程(而不僅退出研究藥物)，則不應進行進一步評估，且不應試圖收集其他資料。

在研究治療期內，將按臨床指示容許血細胞輸注(堆積紅血細胞或血小板)，但不容許出於使患者能夠滿足納入準則之目的而進行輸注。患者亦不接受此方案中未指定之任何其他抗癌療法、其他研究性藥劑或免疫療法。禁止之用藥包括具有產品標籤中所包括之抗癌活性的草藥療法/中醫學；用作抗癌療法之皮質類固醇；系統性免疫刺激劑；系統性免疫抑制藥物；華法林(Warfarin)或Coumadin®樣抗凝劑；未分餾肝素或低分子量肝素抗凝劑，除了用於預防性用途之局部標籤建議劑量或在靜脈血栓栓塞事件(視等級而定)之情況下；NSAID，除了慢性低劑量阿司匹林或用於為使醫學疾患之症狀緩解而進行間歇性或短期經口攝入；及疫苗，除了衛生局批准之COVID-19疫苗。

草藥療法為警告療法且不建議使用，因為其PK型態、安全性型態及藥物-藥物相互作用潛能通常未知。然而，可根據研究者之判斷使用不旨在用於治療癌症之草藥療法。

另外，系統性皮質類固醇及TNFα抑制劑可潛在地減輕阿特珠單抗之有益免疫學效應。因此，在將常規地投與系統性皮質類固醇或TNFα抑制劑之情況下，應考慮替代物(例如抗組織胺)。若替代物不可行，則可在主辦者批准之情況下根據研究者之判斷投與系統性皮質類固醇及TNFα抑制劑。

根據主辦者之判斷且若研究者感到患者在其他疾病位點得到臨床益處/疾病控制，則針對症狀性或進展中之單發性病變(包括腦)之放射療法可為允許的。

可根據研究者之判斷給予被認為係患者福祉所必需(包括抗微生物預防及生長因子支持)且預期不妨礙研究藥物之評估的任何其他用藥。

在試驗時，支持照護藥物(例如雙膦酸鹽或RANK配位體抑制劑)為允許的。

具有活動性B型肝炎之患者應根據本地照護標準用適當抗病毒藥物治療。

目標及終點：試驗之主要功效目標為評估如藉由PFS所量測，與安慰劑與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合相比抗IL-27抗體與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合的功效。試驗之主要功效終點為PFS，其定義為如藉由研究者根據實體腫瘤反應評估準則1.1版(RECIST v1.1)進行之考察所確定，自隨機化至發生進展性疾病(PD)或因任何原因死亡(以先發生者為準)之時間。

次要功效目標為評估與安慰劑與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合相比抗IL-27抗體與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合之功效的其他度量。此目標之終點為PFS，其定義為自隨機化至發生PD或因任何原因死亡(以先發生者為準)之時間，如藉由研究者根據HCC改良之RECIST (mRECIST)進行之考察所確定；目標反應率(ORR)，如藉由研究者根據RECIST v1.1或HCC mRECIST進行之考察所確定；反應持續時間(DoR)，其定義為自初始記錄目標反應至PD或因任何原因死亡(以先發生者為準)之時間，如藉由研究者根據RECIST v1.1或HCC mRECIST進行之考察所確定；疾病控制率(DCR)，其定義為經歷最佳之完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)之總反應之患者的比例；至進展之時間(TTP)，其定義為自隨機化至發病進展之時間，如藉由研究者根據RECIST v1.1或HCC mRECIST進行之考察所確定；總存活期(OS)，其定義為自隨機化至因任何原因死亡之時間；至反應之時間，其定義為自隨機化至初始記錄目標反應之時間，如藉由研究者根據RECIST v1.1或HCC mRECIST進行之考察所確定；及使用療法之時間，其定義為自隨機化至最後一次治療之時間。

另一次要功效目標為根據血清愛潑斯坦-巴爾病毒誘導基因3 (EBI3)水準，評估與安慰劑與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合相比抗IL-27抗體與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合之功效。此目標之終點為根據血清EBI3濃度之PFS、ORR、TTP及OS。

安全性目標為評估與安慰劑與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合相比抗IL-27抗體與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合的安全性及耐受性。安全性終點藉由根據NCI-CTCAE 5.0版或更高版本之AE之性質、頻率及嚴重程度以及AE之時間來確定。

免疫原性目標為表徵抗IL-27抗體及阿特珠單抗之免疫原性及探索免疫原性與功效、安全性及藥物代謝動力學(PK)結果之間的潛在相關性。免疫原性終點為使用抗IL-27抗體抗藥物抗體(ADA)之發生率、使用阿特珠單抗ADA之發生率以及功效、安全性及PK終點。

藥物代謝動力學目標為表徵抗IL-27抗體當與阿特珠單抗+貝伐單抗組合給予時之PK型態及探索來自藥物相互作用的潛在PK影響。藥物代謝動力學終點藉由抗IL-27抗體之血清濃度及阿特珠單抗之血清濃度來確定。

探索性生物標記物目標為鑑定及評估反應、耐藥性及/或安全性之潛在血液或組織生物標記物及評估抗IL-27抗體與阿特珠單抗+貝伐單抗之組合對外周血免疫細胞子集及循環細胞介素及趨化介素之影響。一個探索性生物標記物終點為所選基於血液之生物標記物及腫瘤組織生物標記物之評估，其可包括細胞介素、免疫細胞群體子集列舉及評估、程式化死亡-配位體1 (PD-L1)表現、基因及蛋白質表現水準、DNA突變及拷貝數變異及基綫水準及此等標記物之變化與臨床結果(例如PFS、ORR)之相關性。第二探索性生物標記物終點藉由根據流式細胞術及基因表現之外周血免疫細胞群體之變化來確定。

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Claims

一種刺激個體中之免疫反應之方法，該方法包括向該個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗(atezolizumab)，及(iii)貝伐單抗(bevacizumab)；其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包括向該個體投與(i)結合人類IL-27之抗體或其抗原結合部分(「抗IL-27抗體」)，(ii)阿特珠單抗，及(iii)貝伐單抗；其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列之重鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列之重鏈CDR2、含有SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之重鏈CDR3、含有SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR1、含有SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR2及含有SEQ ID NO: 15中所示之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
如請求項1或2之方法，其中該抗IL-27抗體以至少約0.003 mg/kg至至少約20 mg/kg之劑量投與。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以至少約0.003 mg/kg、至少約0.006 mg/kg、至少約0.009 mg/kg、至少約0.03 mg/kg、至少約0.06 mg/kg、至少約0.09 mg/kg、至少約0.3 mg/kg、至少約0.6 mg/kg、至少約0.9 mg/kg、至少約1.0 mg/kg、至少約2 mg/kg、至少約3 mg/kg、至少約4 mg/kg、至少約5 mg/kg、至少約6 mg/kg、至少約7 mg/kg、至少約8 mg/kg、至少約9 mg/kg、至少約10 mg/kg、至少約11 mg/kg、至少約12 mg/kg、至少約13 mg/kg、至少約14 mg/kg、至少約15 mg/kg、至少約16 mg/kg、至少約17 mg/kg、至少約18 mg/kg、至少約19 mg/kg或至少約20 mg/kg之劑量投與。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體約每週投與一次，約每兩週投與一次，約每三週投與一次，約每四週投與一次，約每6週投與一次，約每8週投與一次，或約每12週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體約每兩週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體約每三週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體約每四週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約0.3 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約1 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約3 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約6 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每兩週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每四週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至18中任一項之方法，其中阿特珠單抗以固定劑量投與。
如請求項1至19中任一項之方法，其中阿特珠單抗以至少約600 mg、至少約620 mg、至少約70 mg、至少約80 mg、至少約90 mg、至少約100 mg、至少約640 mg、至少約660 mg、至少約680 mg、至少約700 mg、至少約720 mg、至少約740 mg、至少約760 mg、至少約780 mg、至少約800 mg、至少約820 mg、至少約840 mg、至少約860 mg、至少約880 mg、至少約900 mg、至少約920 mg、至少約940 mg、至少約960 mg、至少約980 mg、至少約1000 mg、至少約1020 mg、至少約1040 mg、至少約1060 mg、至少約1080 mg、至少約1100 mg、至少約1120 mg、至少約1140 mg、至少約1160 mg、至少約1180 mg、至少約1200 mg、至少約1220 mg、至少約1240 mg、至少約1260 mg、至少約1280 mg、至少約1300 mg、至少約1320 mg、至少約1340 mg、至少約1360 mg、至少約1380 mg、至少約1400 mg、至少約1420 mg、至少約1440 mg、至少約1460 mg、至少約1480 mg、至少約1500 mg、至少約1520 mg、至少約1540 mg、至少約1560 mg、至少約1580 mg、至少約1600 mg、至少約1620 mg、至少約1640 mg、至少約1660 mg、至少約1680 mg、至少約1700 mg、至少約1720 mg、至少約1740 mg、至少約1760 mg、至少約1780 mg、至少約1800 mg、至少約1820 mg、至少約1840 mg、至少約1860 mg、至少約1880 mg、至少約1900 mg、至少約1920 mg、至少約1940 mg、至少約1960 mg、至少約1980 mg或至少約2000 mg之固定劑量投與。
如請求項1至20中任一項之方法，其中阿特珠單抗約每週投與一次，約每兩週投與一次，約每三週投與一次，或約每四週投與一次。
如請求項1至21中任一項之方法，其中阿特珠單抗(i)以約840 mg之固定劑量約每兩週投與一次，(ii)以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次，或(iii)以約1680 mg之固定劑量約每四週投與一次。
如請求項1至22中任一項之方法，其中阿特珠單抗以至少約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次。
如請求項1至23中任一項之方法，其中貝伐單抗以至少約0.003 mg/kg、至少約0.006 mg/kg、至少約0.009 mg/kg、至少約0.03 mg/kg、至少約0.06 mg/kg、至少約0.09 mg/kg、至少約0.3 mg/kg、至少約0.6 mg/kg、至少約0.9 mg/kg、至少約1.0 mg/kg、至少約2 mg/kg、至少約3 mg/kg、至少約4 mg/kg、至少約5 mg/kg、至少約6 mg/kg、至少約7 mg/kg、至少約8 mg/kg、至少約9 mg/kg、至少約10 mg/kg、至少約11 mg/kg、至少約12 mg/kg、至少約13 mg/kg、至少約14 mg/kg、至少約15 mg/kg、至少約16 mg/kg、至少約17 mg/kg、至少約18 mg/kg、至少約19 mg/kg、至少約20 mg/kg、至少約21 mg/kg、至少約22 mg/kg、至少約23 mg/kg、至少約24 mg/kg、至少約25 mg/kg或至少約30 mg/kg之劑量投與。
如請求項1至24中任一項之方法，其中貝伐單抗約每週投與一次，約每兩週投與一次，約每三週投與一次，或約每四週投與一次。
如請求項1至25中任一項之方法，其中貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中： (i) 該抗IL-27抗體以約0.3 mg/kg之劑量約每三週投與一次； (ii) 阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中： (i) 該抗IL-27抗體以約1 mg/kg之劑量約每三週投與一次； (ii) 阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且 (iii) 貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中： (i) 該抗IL-27抗體以約3 mg/kg之劑量約每三週投與一次； (ii) 阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且 (iii) 貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中： (i) 該抗IL-27抗體以約6 mg/kg之劑量約每三週投與一次； (ii) 阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且 (iii) 貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中： (i) 該抗IL-27抗體以約10 mg/kg之劑量約每三週投與一次； (ii) 阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且 (iii) 貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中： (i) 該抗IL-27抗體以約13 mg/kg之劑量約每三週投與一次； (ii) 阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且 (iii) 貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中： (i) 該抗IL-27抗體以約16 mg/kg之劑量約每三週投與一次； (ii) 阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且 (iii) 貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至26中任一項之方法，其中： (i) 該抗IL-27抗體以約20 mg/kg之劑量約每三週投與一次； (ii) 阿特珠單抗以約1200 mg之固定劑量約每三週投與一次；且 (iii) 貝伐單抗以約15 mg/kg之劑量約每三週投與一次。
如請求項1至34中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗在相同日期投與。
如請求項1至35中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗同時投與。
如請求項1至35中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體、阿特珠單抗及貝伐單抗依序投與。
如請求項1至35中任一項之方法，其中首先投與該抗IL-27抗體，其次投與阿特珠單抗，且第三投與貝伐單抗。
如請求項1至35中任一項之方法，其中首先投與阿特珠單抗，其次投與貝伐單抗，且第三投與該抗IL-27抗體。
如請求項1至34中任一項之方法，其中(i)該抗IL-27抗體及(ii)阿特珠單抗及貝伐單抗在不同日期投與。
如請求項1至40中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有與SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變區。
如請求項1至41中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區。
如請求項1至42中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有與SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變區。
如請求項1至43中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。
如請求項1至44中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 11中所示之胺基酸序列的重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 19中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。
如請求項1至45中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該抗IL-27抗體包含含有SEQ ID NO: 25中所示之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列的輕鏈。
如請求項1至50中任一項之方法，其中該個體患有癌症。
如請求項2至51中任一項之方法，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)。
如請求項2至52中任一項之方法，其中該癌症為晚期的。
如請求項2至53中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期的。
如請求項2至54中任一項之方法，其中該癌症為轉移性的。
如請求項2至55中任一項之方法，其中該癌症為難治的。
如請求項2至56中任一項之方法，其中該癌症為未經治療的。
如請求項2至57中任一項之方法，其中該癌症為未經治療之局部晚期或轉移性肝細胞癌。