RU2714206C1 - Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы - Google Patents
Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2714206C1 RU2714206C1 RU2019102376A RU2019102376A RU2714206C1 RU 2714206 C1 RU2714206 C1 RU 2714206C1 RU 2019102376 A RU2019102376 A RU 2019102376A RU 2019102376 A RU2019102376 A RU 2019102376A RU 2714206 C1 RU2714206 C1 RU 2714206C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- pyrazol
- pyrimidin
- prop
- piperidin
- Prior art date
Links
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- -1 -N(C1-4 alkyl)2 Chemical group 0.000 claims abstract description 331
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 29
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 28
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 362
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 62
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- OEMAIXLNSWDNOP-LEHPZIBWSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 OEMAIXLNSWDNOP-LEHPZIBWSA-N 0.000 claims description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KMHHGCXCFPDSLQ-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)F KMHHGCXCFPDSLQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 5
- JTJMYOZGMXEWAR-AKXCLDFRSA-N (E)-2-[(3S,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-fluoropiperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)NC=1C=NN(C=1)CC JTJMYOZGMXEWAR-AKXCLDFRSA-N 0.000 claims description 4
- XVKGLUFLEWAAPW-LJQANCHMSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O XVKGLUFLEWAAPW-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- CMBHHCXWYCGVDX-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC CMBHHCXWYCGVDX-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 4
- XGMBQZBEWIQEPF-QGZVFWFLSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=C1 XGMBQZBEWIQEPF-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- VXERAOIJRTXUDF-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-(1,2-oxazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NOC=1 VXERAOIJRTXUDF-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- PKQPBKAWRAGSIG-GOSISDBHSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C PKQPBKAWRAGSIG-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 4
- UKVBEWJWWSNVID-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O UKVBEWJWWSNVID-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- QVBFLMJVCHWCRG-GOSISDBHSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O QVBFLMJVCHWCRG-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 4
- XCKCZMCADLMAKW-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-3-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)F XCKCZMCADLMAKW-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- DIJAUENVMNFRPE-OCCSQVGLSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(=N2)N(C)[C@H]2CN(CC[C@H]2C)C(=O)C=C)C=N1 DIJAUENVMNFRPE-OCCSQVGLSA-N 0.000 claims description 4
- PUHMJJZWNUCDCT-XXBNENTESA-N 1-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C[C@H]1[C@H](CN(CC1)C(C=C)=O)N(C=1C2=C(N=C(N=1)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)NC=C2)C PUHMJJZWNUCDCT-XXBNENTESA-N 0.000 claims description 4
- QPALBRZZBZDTEB-CQSZACIVSA-N 2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2C#N QPALBRZZBZDTEB-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- GAJOVLXCIQOMGK-QGZVFWFLSA-N N-[3-[[4-[[(3R)-1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(#N)CC(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)NC=C2 GAJOVLXCIQOMGK-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- QWTRYSUWHRECDK-MEDHRJKHSA-N (E)-1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]but-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(\C=C\C)=O)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C QWTRYSUWHRECDK-MEDHRJKHSA-N 0.000 claims description 3
- QLTZQULOXSGVSY-BRVCPTFNSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopentylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CCCC1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 QLTZQULOXSGVSY-BRVCPTFNSA-N 0.000 claims description 3
- URHGDBZVVKBBMF-UJMHRVFCSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 URHGDBZVVKBBMF-UJMHRVFCSA-N 0.000 claims description 3
- OHSDEEUOANVHEL-UJMHRVFCSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 OHSDEEUOANVHEL-UJMHRVFCSA-N 0.000 claims description 3
- UZAMBIPSHBJWQR-LEHPZIBWSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 UZAMBIPSHBJWQR-LEHPZIBWSA-N 0.000 claims description 3
- CCGOBBZBTMSGEX-NQUDRAQSSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N([C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)C)NC=1C=NN(C=1)CC CCGOBBZBTMSGEX-NQUDRAQSSA-N 0.000 claims description 3
- NPGXLMFITBXOFG-NQUDRAQSSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N([C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)C)NC=1C=NN(C=1)CC NPGXLMFITBXOFG-NQUDRAQSSA-N 0.000 claims description 3
- PPTAYUYLSHIVEN-UJMHRVFCSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)CC PPTAYUYLSHIVEN-UJMHRVFCSA-N 0.000 claims description 3
- VVHVBGGWKDGWBV-FCONWMNKSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)CC VVHVBGGWKDGWBV-FCONWMNKSA-N 0.000 claims description 3
- VHBIVWJGQIJXDT-FCONWMNKSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)CC VHBIVWJGQIJXDT-FCONWMNKSA-N 0.000 claims description 3
- ZYGSAIOEZWHNPW-WPBGYSLVSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)CC ZYGSAIOEZWHNPW-WPBGYSLVSA-N 0.000 claims description 3
- MNOGNVQKYDUVPT-WPBGYSLVSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)NC=1C=NN(C=1)CC MNOGNVQKYDUVPT-WPBGYSLVSA-N 0.000 claims description 3
- GEJPAHVUBAZXIB-YBYKNVHQSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)S[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)CC GEJPAHVUBAZXIB-YBYKNVHQSA-N 0.000 claims description 3
- ASXUIOWATVXGRX-YBYKNVHQSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)S[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)NC=1C=NN(C=1)CC ASXUIOWATVXGRX-YBYKNVHQSA-N 0.000 claims description 3
- YBIBKRUORNCGAF-UGIDETKXSA-N (E)-2-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)CC YBIBKRUORNCGAF-UGIDETKXSA-N 0.000 claims description 3
- DPPORYFHDUHJLY-CDBBLFNESA-N (E)-2-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)NC=1C=NN(C=1)CC DPPORYFHDUHJLY-CDBBLFNESA-N 0.000 claims description 3
- DROXKYPJTDETJT-AKXCLDFRSA-N (E)-2-[(3S,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-fluoropiperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)CC DROXKYPJTDETJT-AKXCLDFRSA-N 0.000 claims description 3
- VCGOINNRBXPQEB-BRVCPTFNSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C(=C\C3CC3)\C#N)=C3C=CNC3=N2)C=N1 VCGOINNRBXPQEB-BRVCPTFNSA-N 0.000 claims description 3
- PCUJMLFUSIIHIF-GANRHZMWSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound C1(CC1)/C=C(\C#N)/C(=O)N1C[C@@H](CCC1)SC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2 PCUJMLFUSIIHIF-GANRHZMWSA-N 0.000 claims description 3
- HQGBPLOEWLNAOB-WPBGYSLVSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound C1(CC1)/C=C(\C#N)/C(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC1=C2C(=NC(=N1)NC=1C=NN(C=1)CC)NN=C2 HQGBPLOEWLNAOB-WPBGYSLVSA-N 0.000 claims description 3
- APRGCYZFBFESJB-YBYKNVHQSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC(S[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C(=C\C3CC3)\C#N)=C3C=NNC3=N2)C=N1 APRGCYZFBFESJB-YBYKNVHQSA-N 0.000 claims description 3
- AUKHIAKBSVKEHQ-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-(1,3-benzothiazol-6-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound S1C=NC2=C1C=C(C=C2)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O AUKHIAKBSVKEHQ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- ALPMXIJUPSHHFU-LJQANCHMSA-N 1-[(3R)-3-[[2-(4-morpholin-4-ylanilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O ALPMXIJUPSHHFU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- ISBBHVJMHRPGOJ-GOSISDBHSA-N 1-[(3R)-3-[[2-(4-pyrrolidin-1-ylanilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1(CCCC1)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O ISBBHVJMHRPGOJ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- FVIWPVTZMJFIBG-OAHLLOKOSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N([C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)C FVIWPVTZMJFIBG-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- BUAHNPQMVQZWMQ-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)O[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O BUAHNPQMVQZWMQ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- WQECALQWKCOSIU-HXUWFJFHSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)anilino]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=NN(C(=C1)C)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O WQECALQWKCOSIU-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- MIVSZSGFPOLFJW-LJQANCHMSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O MIVSZSGFPOLFJW-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- NEBZXRIRDHFGPU-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N([C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)C)F NEBZXRIRDHFGPU-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- NKMZMYBZBSNUBN-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COCCN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O NKMZMYBZBSNUBN-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- NZXXIWSVVINBQB-QGZVFWFLSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1CCN(CC1)CCN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O NZXXIWSVVINBQB-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- JMHRTCGJMCDNRD-GOSISDBHSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC=1C=C(CN2N=CC(=C2)NC=2N=C(C3=C(N=2)NC=C3)N[C@H]2CN(CCC2)C(C=C)=O)C=CC=1 JMHRTCGJMCDNRD-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- OJBVTLRMTUYEKC-SECBINFHSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-(1,2-oxazol-4-ylamino)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NOC=1 OJBVTLRMTUYEKC-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- AVCYWWZSVZNBSJ-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-(1,2-oxazol-4-ylamino)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NOC=1 AVCYWWZSVZNBSJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- WSKQFBAJCUSAFG-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 WSKQFBAJCUSAFG-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- XEJWUNZHFFCYCM-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C XEJWUNZHFFCYCM-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- IUUGYWMCKFXZHR-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C(C)C IUUGYWMCKFXZHR-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- FKSUZDDCQKYNDJ-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-propylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCC FKSUZDDCQKYNDJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- JYKFMRUYKJKTCA-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)(F)F JYKFMRUYKJKTCA-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- SQXMYQFANPLIKC-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC(C)CN1C=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=N1 SQXMYQFANPLIKC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- DOKPRPNQFLNORR-SECBINFHSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(difluoromethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C(F)F DOKPRPNQFLNORR-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- QBOIBBBYWJLYNM-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CCOCC1 QBOIBBBYWJLYNM-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- QJORGGWPAWDNRO-OAHLLOKOSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-[2-(diethylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCN(CC)CC QJORGGWPAWDNRO-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- WRFJWCTVLFGDFY-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[3-methylsulfanyl-6-(1,2-oxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O WRFJWCTVLFGDFY-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- GNMCEICOXLTMCM-MRXNPFEDSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylanilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCOCC1)F GNMCEICOXLTMCM-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- HKPSTIOXMRBTFB-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC HKPSTIOXMRBTFB-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- FLYSMHZPSXRHSX-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=CC(=NS1)C FLYSMHZPSXRHSX-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- CKGCVTWFRMYXQX-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NOC=1C CKGCVTWFRMYXQX-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- XHWUUOIEEWKCCB-GOSISDBHSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1 XHWUUOIEEWKCCB-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- ILLPIKJJGYAYLB-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)F ILLPIKJJGYAYLB-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- MOIWQCXOFGXYFZ-MRXNPFEDSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[[1-[2-(diethylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCN(CC)CC MOIWQCXOFGXYFZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- WMIVQWTUYOVVDY-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O WMIVQWTUYOVVDY-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXBNCLATVJVKJ-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O ZMXBNCLATVJVKJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- LOTDGVQVZCQURC-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N([C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)C LOTDGVQVZCQURC-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- DACSNZIHKSVRCI-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O DACSNZIHKSVRCI-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- QENMLOGBSAUZHO-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O QENMLOGBSAUZHO-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- GOICLYWJDVFFFR-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-propylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CCCN1C=C(NC2=NC3=C(C=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=N1 GOICLYWJDVFFFR-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- HUXMQKDELRJABT-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-tert-butylpyrazol-4-yl)amino]-3-chloro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC(C)(C)N1C=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=N1 HUXMQKDELRJABT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- SCXSBRUCJIXANN-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)F SCXSBRUCJIXANN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- BRVQGXDQVCBJKA-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C(C)C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O BRVQGXDQVCBJKA-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- SBSWQVHKYPYFOU-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1CCC(CC1)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O SBSWQVHKYPYFOU-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- OSBXNTUYKRXCAJ-YPMHNXCESA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC OSBXNTUYKRXCAJ-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 3
- GTTMDBVWPJMCFY-PWSUYJOCSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C GTTMDBVWPJMCFY-PWSUYJOCSA-N 0.000 claims description 3
- BVAYFKLEFFIQKN-OCCSQVGLSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-propylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CCCN1C=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@H]3CN(CC[C@H]3C)C(=O)C=C)=N2)C=N1 BVAYFKLEFFIQKN-OCCSQVGLSA-N 0.000 claims description 3
- UQOBNHQKEOWPGC-PWSUYJOCSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)F UQOBNHQKEOWPGC-PWSUYJOCSA-N 0.000 claims description 3
- CBIGFVBPBCQAGY-WBVHZDCISA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCN1CCOCC1 CBIGFVBPBCQAGY-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 3
- HVTBPZGGFULHHG-KOLCDFICSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(difluoromethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C(F)F HVTBPZGGFULHHG-KOLCDFICSA-N 0.000 claims description 3
- YDXQKKWTGYNIKS-BEFAXECRSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)OC YDXQKKWTGYNIKS-BEFAXECRSA-N 0.000 claims description 3
- XWBBTDWYFLLURW-DOMZBBRYSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O XWBBTDWYFLLURW-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 3
- SGTDSQGAEAWFTM-OCCSQVGLSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC3=C(C(SC)=NN3)C(N[C@H]3CN(CC[C@H]3C)C(=O)C=C)=N2)C=N1 SGTDSQGAEAWFTM-OCCSQVGLSA-N 0.000 claims description 3
- FSXOXGRPINGPPO-YPMHNXCESA-N 1-[(3R,4R)-3-[[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)F FSXOXGRPINGPPO-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 3
- XVKGLUFLEWAAPW-IBGZPJMESA-N 1-[(3S)-3-[[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O XVKGLUFLEWAAPW-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- WNIUGDUMLMYFBP-OCCSQVGLSA-N 1-[(3S,4R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC3=C(C(F)=CN3)C(N[C@H]3CN(CC[C@H]3F)C(=O)C=C)=N2)C=N1 WNIUGDUMLMYFBP-OCCSQVGLSA-N 0.000 claims description 3
- IOJAVMLZYQERBQ-NEPJUHHUSA-N 1-[(3S,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC IOJAVMLZYQERBQ-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 3
- YIGVVPMJPXJTDY-MRXNPFEDSA-N 2-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-4-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]oxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1)NC=C2C#N YIGVVPMJPXJTDY-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- XJTGGWJJJUHEMZ-CQSZACIVSA-N 2-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1)NC=C2C#N XJTGGWJJJUHEMZ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- OQEHEHLSAFSNPV-OAHLLOKOSA-N 2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-4-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]oxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2C#N OQEHEHLSAFSNPV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- FZXCSXUDVMAMEL-LLVKDONJSA-N 2-[4-[[3-chloro-4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]pyrazol-1-yl]-N-methylacetamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC1=C2C(=NC(=N1)NC=1C=NN(C=1)CC(=O)NC)NN=C2Cl FZXCSXUDVMAMEL-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- KPLWWYUZVZOXNZ-LLVKDONJSA-N 2-[4-[[3-chloro-4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound ClC1=NNC2=C1C(N[C@@H]1CCCN(C1)C(=O)C=C)=NC(NC1=CN(CC#N)N=C1)=N2 KPLWWYUZVZOXNZ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- CQHWZCBABHZYEB-YPMHNXCESA-N 2-[4-[[3-chloro-4-[[(3R,4R)-4-methyl-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)NC1=C2C(=NC(=N1)NC=1C=NN(C=1)CC#N)NN=C2Cl CQHWZCBABHZYEB-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 3
- YFXNKJMOSRJFEG-OCCSQVGLSA-N 2-[4-[[4-[[(3R,4R)-4-methyl-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)NC1=C2C(=NC(=N1)NC=1C=NN(C=1)CC#N)NN=C2SC YFXNKJMOSRJFEG-OCCSQVGLSA-N 0.000 claims description 3
- MAISEFJAAIILEY-GFCCVEGCSA-N 2-[4-[[5-chloro-4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]-N-methylacetamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC(=O)NC)NC=C2Cl MAISEFJAAIILEY-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- CQSAMRRIWHJVQQ-CQSZACIVSA-N 2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-4-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]oxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC(F)F)NC=C2C#N CQSAMRRIWHJVQQ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- XMNLKDYUAKXQET-PWSUYJOCSA-N 2-chloro-1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound ClCC(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)NC1=C2C(=NC(=N1)NC=1C=NN(C=1)CC)NN=C2Cl XMNLKDYUAKXQET-PWSUYJOCSA-N 0.000 claims description 3
- XMEYPCBOPQUUOH-XXBNENTESA-N 3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound C[C@H]1[C@H](CN(CC1)C(CC#N)=O)N(C=1C2=C(N=C(N=1)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)NC=C2)C XMEYPCBOPQUUOH-XXBNENTESA-N 0.000 claims description 3
- QBHNCXBUGDVIFV-NEPJUHHUSA-N 3-[(3S,4R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-fluoropiperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(CC#N)=O)NC=1C=NN(C=1)CC QBHNCXBUGDVIFV-NEPJUHHUSA-N 0.000 claims description 3
- MIALLHBGKPASGK-DDBXPCSUSA-N 4-[(3R)-1-[(E)-2-cyano-3-cyclopropylprop-2-enoyl]piperidin-3-yl]oxy-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(#N)/C(/C(=O)N1C[C@@H](CCC1)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2C#N)=C\C1CC1 MIALLHBGKPASGK-DDBXPCSUSA-N 0.000 claims description 3
- QCNMMTKCCXUHNX-RISCZKNCSA-N ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 QCNMMTKCCXUHNX-RISCZKNCSA-N 0.000 claims description 3
- WKOVSNWWVKCJJX-PWSUYJOCSA-N ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)(F)F Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)(F)F WKOVSNWWVKCJJX-PWSUYJOCSA-N 0.000 claims description 3
- VDQBRDHRYIFVHB-WBVHZDCISA-N ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCN(CC)CC Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCN(CC)CC VDQBRDHRYIFVHB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 3
- WHRLSVPBNKAHJE-LLVKDONJSA-N ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)(F)F Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)(F)F WHRLSVPBNKAHJE-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- STERUBKURVYFLY-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]cyclohexyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(C)CCN(CC1)C1=CC=C(NC2=NC(=C3C=CNC3=N2)NC2CC(NC(=O)C=C)CCC2)C=C1 STERUBKURVYFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQWQJXPXGHABJJ-LJQANCHMSA-N N-[3-[[4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=C(C=CC=1)NC(=O)N1CCCC1)NC=C2 IQWQJXPXGHABJJ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- IQWQJXPXGHABJJ-IBGZPJMESA-N N-[3-[[4-[[(3S)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=C(C=CC=1)NC(=O)N1CCCC1)NC=C2 IQWQJXPXGHABJJ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- GKYHQIJCPPONKU-GFCCVEGCSA-N N-methyl-2-[4-[[4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound CNC(=O)CN1C=C(NC2=NC3=C(C=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=N1 GKYHQIJCPPONKU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- ZPDHVAANRIDDBS-CYBMUJFWSA-N N-methyl-2-[4-[[4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC(=O)NC)NC=C2 ZPDHVAANRIDDBS-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- YQGZBDCYTRCIFU-OAHLLOKOSA-N S1C=NC2=C1C=C(C=C2)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O Chemical compound S1C=NC2=C1C=C(C=C2)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O YQGZBDCYTRCIFU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- HLVOGZWHLWBGAT-GANRHZMWSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)S[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C HLVOGZWHLWBGAT-GANRHZMWSA-N 0.000 claims description 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MIEJSPISAIBISA-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O MIEJSPISAIBISA-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- ZWWGHIPOCTZQHH-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O ZWWGHIPOCTZQHH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- QUPCFZYJJQMZMW-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-tert-butylpyrazol-4-yl)amino]-5-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)(C)(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2Cl)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O QUPCFZYJJQMZMW-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- SPAWRPQBSKFHAA-LJQANCHMSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=NN(C(=C1)C)C=1C=C(C=CC=1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O SPAWRPQBSKFHAA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- UZZNLZWPWDOQLI-LJQANCHMSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=NN(C(=C1)C)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O UZZNLZWPWDOQLI-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- LKARNFLTHYJQLG-HXUWFJFHSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N(CCOC1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)CC LKARNFLTHYJQLG-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- PXRNZLDXHBMQAL-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]but-2-yn-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C#CC)=O)F PXRNZLDXHBMQAL-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- OYXNZCKLNUECKG-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)F OYXNZCKLNUECKG-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- LJBNEBVTWOQSHN-QGZVFWFLSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-[2-(diethylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N(CCN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)CC LJBNEBVTWOQSHN-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- WRSLSUNBSRLTTM-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)F WRSLSUNBSRLTTM-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- WMZLDFWSWOAUNR-OAHLLOKOSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-(2-fluoro-4-morpholin-4-ylanilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)F WMZLDFWSWOAUNR-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- VNTZQGLUVPQHRC-LCQOSCCDSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]but-2-yn-1-ol Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C#CC)O)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C VNTZQGLUVPQHRC-LCQOSCCDSA-N 0.000 claims description 2
- XBTXQBXZRIJGLX-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[[1-(difluoromethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C(F)F XBTXQBXZRIJGLX-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- JXKNTERSIABGCP-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[5-fluoro-2-[(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=CC(=NS1)C JXKNTERSIABGCP-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- WZLFCUSZQIFNKP-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O WZLFCUSZQIFNKP-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- SUESIELJEBPVAB-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O SUESIELJEBPVAB-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- GCYRBMDXOBCEEK-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-tert-butylpyrazol-4-yl)amino]-3-chloro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)(C)(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2Cl)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O GCYRBMDXOBCEEK-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- GEYQIJXTEBKENW-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-tert-butylpyrazol-4-yl)amino]-3-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)(C)(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O GEYQIJXTEBKENW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- MQEHWDOIVNFCTN-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-tert-butylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)(C)(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O MQEHWDOIVNFCTN-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- DHMFIIOPPWOEOC-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)F DHMFIIOPPWOEOC-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- UUOIWGSPEIKLCV-CJNGLKHVSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC3=C(C=CN3)C(N[C@H]3CN(CC[C@H]3C)C(=O)C=C)=N2)C=N1 UUOIWGSPEIKLCV-CJNGLKHVSA-N 0.000 claims description 2
- VBIJQMXPBDSDGJ-DOMZBBRYSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O VBIJQMXPBDSDGJ-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 2
- NSBCDCFIXFFGGR-CABCVRRESA-N 1-[(3S,4R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC3=C(C=CN3)C(N[C@H]3CN(CC[C@H]3F)C(=O)C=C)=N2)C=N1 NSBCDCFIXFFGGR-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 2
- OHLAFWJVMDINNB-KGLIPLIRSA-N 1-[(3S,4R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-fluoropiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(C=C)=O OHLAFWJVMDINNB-KGLIPLIRSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NONQAKWUTFTDMS-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-one Chemical compound O=[C]C#C NONQAKWUTFTDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCUXSOBPRRIORD-BRVCPTFNSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C XCUXSOBPRRIORD-BRVCPTFNSA-N 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 246
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 139
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 97
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 89
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 67
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 67
- AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 60
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HENLKZLWIDJRSC-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazol-4-amine Chemical compound CCN1C=C(N)C=N1 HENLKZLWIDJRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical group CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- KMSWFVSXBMWVIT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpyrazol-4-amine Chemical compound C1=C(N)C=NN1C1CC1 KMSWFVSXBMWVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- JIXOQQFGNQTINA-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-trichloro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)Cl)Cl JIXOQQFGNQTINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CVHJEFDRBTZVEL-SFYZADRCSA-N tert-butyl (3s,4r)-3-amino-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](F)[C@@H](N)C1 CVHJEFDRBTZVEL-SFYZADRCSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LMAYRTOWGOVCOR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NN(CC(F)F)C=1 LMAYRTOWGOVCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 13
- NVDQWJTWJOLALV-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](S)C1 NVDQWJTWJOLALV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 13
- CTYPROOLWJDUTA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=NNC2=N1 CTYPROOLWJDUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 12
- OWWPBKGSGNQMPL-BDAKNGLRSA-N tert-butyl (3r,4r)-3-amino-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]1N OWWPBKGSGNQMPL-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 12
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 11
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 11
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- NSCPBTIPYNIMHM-BDAKNGLRSA-N (3r,4r)-1-tert-butyl-4-methylpiperidin-3-amine Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(C)(C)C)C[C@@H]1N NSCPBTIPYNIMHM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- CVCYZCBJCQXUCN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NOC=1 CVCYZCBJCQXUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTDGVNQSPAWHTH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2C=C1 DTDGVNQSPAWHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGUQYNMBZJPCLA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)CN1C=C(N)C=N1 SGUQYNMBZJPCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1C=C(N)C=N1 LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JPUFJDDEDJUDHE-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)(C)N1C=C(N)C=N1 JPUFJDDEDJUDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- AMDUVBKOPJXBBN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound C1=C(N)C=NN1CCN1CCOCC1 AMDUVBKOPJXBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JYZVNUKJBUJJIK-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NN(C(F)F)C=1 JYZVNUKJBUJJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MYWKBSDFHUDPSG-BDAKNGLRSA-N butyl (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound N[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(=O)OCCCC MYWKBSDFHUDPSG-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- CWKKCWFXWWPOSH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CN2N=CC(N)=C2)=C1 CWKKCWFXWWPOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWQSJRTXOKYCHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethyl]pyrazol-4-amine Chemical compound CCN(CC)CCN1C=C(N)C=N1 MWQSJRTXOKYCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMDDBNVQWLCYMJ-UHFFFAOYSA-N 1-propylpyrazol-4-amine Chemical compound CCCN1C=C(N)C=N1 DMDDBNVQWLCYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUKWSCQSOXCSES-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(Cl)=CNC2=N1 YUKWSCQSOXCSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FRUYIVIAILMCPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopyrazol-1-yl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CN1C=C(N)C=N1 FRUYIVIAILMCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQMHIXRPQGPCNT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound CC=1C=C(N)SN=1 CQMHIXRPQGPCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- RAMCFWPYSSWWNG-XLIONFOSSA-N tert-butyl (3R,4R)-3-[[2-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)N(C)C=1C2=C(N=C(N=1)Cl)N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 RAMCFWPYSSWWNG-XLIONFOSSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJJXPLHLKUCTFU-WPBGYSLVSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC3=C(C(F)=CN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C(=C\C3CC3)\C#N)=N2)C=N1 CJJXPLHLKUCTFU-WPBGYSLVSA-N 0.000 description 3
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- HKUMVDKIWIQQCL-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 HKUMVDKIWIQQCL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- CBCWPIIHOMLTHS-DOMZBBRYSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O CBCWPIIHOMLTHS-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- GBGLPMUAQOPSLG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(F)=CNC2=N1 GBGLPMUAQOPSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTJZAFFKLILORJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C#N)=CNC2=N1 PTJZAFFKLILORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMHXCZMZXXAHRY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopyrazol-1-yl)acetonitrile Chemical compound NC=1C=NN(CC#N)C=1 XMHXCZMZXXAHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JULRTQALTFBFGK-UXQCFNEQSA-N 3-chloro-6-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-4-N-[(3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-yl]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine hydrochloride Chemical compound CCN1C=C(C=N1)NC2=NC3=NNC(=C3C(=N2)N[C@H]4CNCC[C@H]4F)Cl.Cl JULRTQALTFBFGK-UXQCFNEQSA-N 0.000 description 3
- BKLODFMZXGBJAE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)aniline Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(N)C=C1 BKLODFMZXGBJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNFIGKKSNUIKPA-SSDOTTSWSA-N ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CNCCC1 Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CNCCC1 BNFIGKKSNUIKPA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- NDBIRBJECMBMNZ-SFYZADRCSA-N tert-butyl (3S,4R)-3-[(3,6-dichloro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(=O)OC(C)(C)C)Cl NDBIRBJECMBMNZ-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- NVKDDQBZODSEIN-OCCSQVGLSA-N (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound C1C[C@@H](C)[C@@H](NC)CN1CC1=CC=CC=C1 NVKDDQBZODSEIN-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZXQAPIVXGNZDH-AAWPKVBNSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-4,4-dimethylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)(C)C)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 WZXQAPIVXGNZDH-AAWPKVBNSA-N 0.000 description 2
- FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2N=CSC2=C1 FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LURMHCWOXHNATM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound COCCN1C=C(N)C=N1 LURMHCWOXHNATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZZNBQLBGSVOOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-amine Chemical compound C1=C(N)C=NN1C1CCOCC1 GZZNBQLBGSVOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYLAPPDFIDBGGC-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O KYLAPPDFIDBGGC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- DJXKPVCJOOTGHU-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O DJXKPVCJOOTGHU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- MIAKWWNJXPFGAN-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=NSC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O MIAKWWNJXPFGAN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- MQJZVORPLIFHBW-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC MQJZVORPLIFHBW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- RFVISNXBGCPGAV-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC RFVISNXBGCPGAV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VBYVZKYMBLYIDO-HIFRSBDPSA-N 1-[(3R,4R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC(C)CN1C=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@H]3CN(CC[C@H]3C)C(=O)C=C)=N2)C=N1 VBYVZKYMBLYIDO-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIWXPIUBKDJMHE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2C(F)=C1 GIWXPIUBKDJMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMJVJWMDRRRRHH-FYZOBXCZSA-N 2,5-dichloro-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2Cl)N[C@H]1CNCCC1 GMJVJWMDRRRRHH-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- AACJEHBEHZOSLR-HTKOBJQYSA-N 2-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-5-fluoro-4-N-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)N[C@H]1CNCC[C@H]1C AACJEHBEHZOSLR-HTKOBJQYSA-N 0.000 description 2
- NGAQSSXZGARIKS-HNCPQSOCSA-N 2-N-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)-4-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NSC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CNCCC1 NGAQSSXZGARIKS-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- ZPCCDJKBCGVQLK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichloro-5-fluoropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=C(F)C2=C1Cl ZPCCDJKBCGVQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWBGULYQUKXHJZ-SNVBAGLBSA-N 2-chloro-4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)Cl)NC=C2C#N RWBGULYQUKXHJZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- UHIMDCSODTVHLD-DDWIOCJRSA-N 2-chloro-4-[[(3R)-piperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C#N)N[C@H]1CNCCC1 UHIMDCSODTVHLD-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- NXLDPZCWYNPIIR-DDWIOCJRSA-N 2-chloro-5-methyl-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CNCCC1 NXLDPZCWYNPIIR-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- JOJCPRABAKOLSE-OGFXRTJISA-N 2-chloro-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.Clc1nc(N[C@@H]2CCCNC2)c2cc[nH]c2n1 JOJCPRABAKOLSE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- KAEYCMNBTPOCQN-RXMQYKEDSA-N 3,6-dichloro-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound Clc1[nH]nc2nc(Cl)nc(N[C@@H]3CCCNC3)c12 KAEYCMNBTPOCQN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- HNVZHUGCSIMKFP-GFCCVEGCSA-N 3-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)N[C@H]1CN(CCC1)C(CC#N)=O HNVZHUGCSIMKFP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- YLZWPQQPLQVLBL-PWSUYJOCSA-N 3-chloro-6-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-4-N-methyl-4-N-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N([C@H]1CNCC[C@H]1C)C)NC=1C=NN(C=1)CC YLZWPQQPLQVLBL-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 2
- XATFAVHHHJQHKF-RFVHGSKJSA-N 3-chloro-N-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-4-[(3R)-piperidin-3-yl]oxy-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-amine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CNCCC1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 XATFAVHHHJQHKF-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 2
- WCEWUMPVYRKQAR-HNCPQSOCSA-N 3-chloro-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-4-[(3R)-piperidin-3-yl]oxy-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-amine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CNCCC1)NC=1C=NN(C=1)CC WCEWUMPVYRKQAR-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVMADKPQARKNA-APWZRJJASA-N 4-N-[(3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-3-chloro-6-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-4-N-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)N(C1=C2C(=NC(=N1)NC=1C=NN(C=1)CC)NN=C2Cl)C ATVMADKPQARKNA-APWZRJJASA-N 0.000 description 2
- MVZUAORBOULFMK-UTKZUKDTSA-N 4-N-methyl-2-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-4-N-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CN(C=1C2=C(N=C(N=1)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)NC=C2)[C@H]1CNCC[C@H]1C MVZUAORBOULFMK-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 2
- FKDNWCJCFJPHEL-OAHLLOKOSA-N 4-[(3R)-1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-yl]oxy-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(#N)CC(=O)N1C[C@@H](CCC1)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2C#N FKDNWCJCFJPHEL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGYDTHXPDUNOGM-SECBINFHSA-N 5-chloro-2-N-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)-4-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CNCCC1)NC1=CC(=NS1)C BGYDTHXPDUNOGM-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- QGMHRTDVNDXDBB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-4-amine Chemical compound CC=1ON=CC=1N QGMHRTDVNDXDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVKCSGQPSPDQV-OGFXRTJISA-N 6-chloro-3-methyl-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2C)N[C@H]1CNCCC1 VGVKCSGQPSPDQV-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- VWGQHHIBORHYDM-FYZOBXCZSA-N 6-chloro-3-methylsulfanyl-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CNCCC1 VWGQHHIBORHYDM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- AWNVXGHRLSBLIN-FYZOBXCZSA-N 6-chloro-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CNCCC1 AWNVXGHRLSBLIN-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VGNUILIDBPSZJJ-QGZVFWFLSA-N CC1=NN(C(C)=C1)C1=CC=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=C1 Chemical compound CC1=NN(C(C)=C1)C1=CC=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=C1 VGNUILIDBPSZJJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- OSUBWVSIEXUIFM-GNAFDRTKSA-N Cl.N1(CCCC1)C(=O)NC1=CC(=CC=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)N[C@H]1CNCCC1 Chemical compound Cl.N1(CCCC1)C(=O)NC1=CC(=CC=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)N[C@H]1CNCCC1 OSUBWVSIEXUIFM-GNAFDRTKSA-N 0.000 description 2
- QYYHALVTRYYZPI-CYBMUJFWSA-N ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NC=CC=1 Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NC=CC=1 QYYHALVTRYYZPI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAHFYMRKWVUORS-OCCSQVGLSA-N N-[(3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-3,6-dichloro-N-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)N(C1=C2C(=NC(=N1)Cl)NN=C2Cl)C LAHFYMRKWVUORS-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- RRKWPXMDCPJEHS-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 RRKWPXMDCPJEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXTAQMNPVKRVFU-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)N2CCCC2)=C1 ZXTAQMNPVKRVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJASPDPXLKIZHB-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 PJASPDPXLKIZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWWQPBHGXPDITK-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCCC2)=C1 IWWQPBHGXPDITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- HJOKRHIZCHXTPX-CJNGLKHVSA-N tert-butyl (3R,4R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2F HJOKRHIZCHXTPX-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 2
- ANPNUAXSEQPZCY-QAPCUYQASA-N tert-butyl (3R,4R)-3-[[2-chloro-5-fluoro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)NC=1C2=C(N=C(N=1)Cl)N(C=C2F)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ANPNUAXSEQPZCY-QAPCUYQASA-N 0.000 description 2
- AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIMZULZARYKRGA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[(3,4,6-trichloropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methoxy]ethyl]silane Chemical compound ClC1=NN(C2=NC(=NC(=C21)Cl)Cl)COCC[Si](C)(C)C OIMZULZARYKRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTHLBLFAYZQBM-HCCKASOXSA-N (2R)-2-chloro-N-piperidin-3-yl-2,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-amine Chemical compound Cl[C@H]1N(C=C2C(=N1)NC=C2)NC1CNCCC1 LGTHLBLFAYZQBM-HCCKASOXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CVQNXCBXFOIHLH-DAIKJZOUSA-N (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[C@@H](C)[C@@H](NC)CN1CC1=CC=CC=C1 CVQNXCBXFOIHLH-DAIKJZOUSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RLYNGYDVXRKEOO-XQHVRGAUSA-N (e)-but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O.C\C=C\C(O)=O RLYNGYDVXRKEOO-XQHVRGAUSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AXLKRXWNAFFPDB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=NN(C)C=C1N AXLKRXWNAFFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXLDVHECBHMRI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NN(CC(F)(F)F)C=1 FDXLDVHECBHMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXKXKHGNZCMNGV-MRVPVSSYSA-N 1-[(3R)-3-[(2,5-dichloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2Cl)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O OXKXKHGNZCMNGV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OWJAEZBZYQJPBS-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[(2-chloro-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O OWJAEZBZYQJPBS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JBWICIJEYDSVPN-SECBINFHSA-N 1-[(3R)-3-[(2-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O JBWICIJEYDSVPN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MNCFWIOYGZNADW-SSDOTTSWSA-N 1-[(3R)-3-[(3,6-dichloro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)Cl MNCFWIOYGZNADW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KEXRKWVCHNAGBT-MRVPVSSYSA-N 1-[(3R)-3-[(6-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O KEXRKWVCHNAGBT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VCUZIZFFMOLCRB-SECBINFHSA-N 1-[(3R)-3-[(6-chloro-3-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NC(=C2C(N1)=NN=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O VCUZIZFFMOLCRB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VRPZFDNNYCWHJW-MRVPVSSYSA-N 1-[(3R)-3-[(6-chloro-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O VRPZFDNNYCWHJW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XKCVLQUUOZOCQD-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1N=C(C(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)C XKCVLQUUOZOCQD-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- UHWIOYUNDHKAKM-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O UHWIOYUNDHKAKM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NDNVMUDLCIVUEN-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)N([C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)C NDNVMUDLCIVUEN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QMJHIWQIPSPBPN-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O QMJHIWQIPSPBPN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BWVUHOFBASJRGL-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O BWVUHOFBASJRGL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NDWBUHNJHOUAIV-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-(difluoromethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)F NDWBUHNJHOUAIV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JIZKOUPLABEGGJ-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N([C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)C)NC=1C=NN(C=1)CC JIZKOUPLABEGGJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NUCFLTZHNOBXPX-RFVHGSKJSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one hydrochloride Chemical compound CCN1C=C(C=N1)NC2=NC3=NNC(=C3C(=N2)N[C@@H]4CCCN(C4)C(=O)C=C)Cl.Cl NUCFLTZHNOBXPX-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- SATCKSMUBBZEMS-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-propylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCC SATCKSMUBBZEMS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TWKKGXWXXFABFL-HNCPQSOCSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one hydrochloride Chemical compound C=CC(=O)N1CCC[C@H](C1)NC2=NC(=NC3=NNC(=C32)Cl)NC4=CN(N=C4)CC(F)F.Cl TWKKGXWXXFABFL-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- BJWBTJSQOJWVHQ-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(C)C BJWBTJSQOJWVHQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LEAMLSPRJCUXGC-OAHLLOKOSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCN1CCOCC1 LEAMLSPRJCUXGC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- RGEDADHWCUYEEQ-MRXNPFEDSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)OC RGEDADHWCUYEEQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- CBEIDCYLBGZCIP-OAHLLOKOSA-N 1-[(3R)-3-[[3-methyl-6-[[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C(C)C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O CBEIDCYLBGZCIP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XDIVBMYMXPAMOW-QGZVFWFLSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-(4-morpholin-4-ylanilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1 XDIVBMYMXPAMOW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YCJNFHDASBGPGP-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 YCJNFHDASBGPGP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- UCRWRFXHUKPBEH-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N([C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)C)NC=1C=NN(C=1)CC UCRWRFXHUKPBEH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- CRAVWPRBHDITTR-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC CRAVWPRBHDITTR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- UPIXXARGUADGPQ-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C UPIXXARGUADGPQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QXGMHJOLEJCJEE-LJQANCHMSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]but-2-yn-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C#CC)=O)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C QXGMHJOLEJCJEE-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OKNOMBZPAHBAOI-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(C)C OKNOMBZPAHBAOI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RRIJEQWBYCPYKV-MRXNPFEDSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCN1CCOCC1 RRIJEQWBYCPYKV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YPCIHFNGHFKCPP-QGZVFWFLSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC1=CC(=CC=C1)OC YPCIHFNGHFKCPP-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XYVCBLUEHSZJDW-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[6-(1,2-oxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O XYVCBLUEHSZJDW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CTLAGFKOZPODTI-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-3-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O CTLAGFKOZPODTI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RIHTZQJHQIRQHY-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-3-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O RIHTZQJHQIRQHY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- XZMKGSTUSNODJO-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)(F)F XZMKGSTUSNODJO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XICBMFKNSOJVSG-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COCCN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O XICBMFKNSOJVSG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RGNMSHQIJKPYHD-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-(difluoromethyl)pyrazol-4-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)F RGNMSHQIJKPYHD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MHMBPCLQHLYVFI-MRXNPFEDSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[[1-[2-(diethylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N(CCN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)CC MHMBPCLQHLYVFI-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXNVHXUPNHOPP-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrazol-4-amine Chemical compound CC(C)N1C=C(N)C=N1 OEXNVHXUPNHOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPYVRKJOFGHQI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 YXPYVRKJOFGHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LROWEZVGWZYLFJ-HNCPQSOCSA-N 2-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-5-fluoro-4-N-[(3R)-piperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)N[C@H]1CNCCC1 LROWEZVGWZYLFJ-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- VMIJMGVGJOUFCC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1N1CCOCC1 VMIJMGVGJOUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRSKQVOVMVSME-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)aniline Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=CC(N)=C1 KXRSKQVOVMVSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FQGIBHQUVCGEAC-UHFFFAOYSA-N 3-Fluoro-4-morpholinoaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 FQGIBHQUVCGEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXKNFVESDPLBW-LLVKDONJSA-N 3-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(CC#N)=O)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 JSXKNFVESDPLBW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJODLTUIUAZITN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylprop-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CC1CC1 IJODLTUIUAZITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYWHRLGFPXMJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-methyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(C)=NNC2=N1 WAVYWHRLGFPXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTUMETGAACPORE-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-3-methylsulfanyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C(SC)=NNC2=N1 OTUMETGAACPORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVIRLNTJFTJSY-DDBXPCSUSA-N 4-[(3R)-1-[(E)-2-cyano-4-methylpent-2-enoyl]piperidin-3-yl]oxy-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(#N)/C(/C(=O)N1C[C@@H](CCC1)OC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2C#N)=C\C(C)C UUVIRLNTJFTJSY-DDBXPCSUSA-N 0.000 description 1
- LFJGGGIWERIGNX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethoxy]aniline Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=C(N)C=C1 LFJGGGIWERIGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAARCWOADCWLA-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCC1 URAARCWOADCWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003727 ADP Glo Kinase Assay Methods 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GTLWORCOXMJDEP-OAHLLOKOSA-N C(C)(C)(C)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N1)Cl)N(C=C2Cl)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N1)Cl)N(C=C2Cl)COCC[Si](C)(C)C GTLWORCOXMJDEP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UVWBZWAIYFQEHE-CQSZACIVSA-N C(C)(C)(C)N1C[C@@H](CCC1)OC1=C2C(=NC(=N1)Cl)N(N=C2Cl)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)N1C[C@@H](CCC1)OC1=C2C(=NC(=N1)Cl)N(N=C2Cl)COCC[Si](C)(C)C UVWBZWAIYFQEHE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- HZYXJAKGXNPIEJ-UHFFFAOYSA-N C(OC(C)(C)C)(OC1CC(CCC1)N)=O Chemical compound C(OC(C)(C)C)(OC1CC(CCC1)N)=O HZYXJAKGXNPIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000039990 IL-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069192 IL-2 family Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004527 Interleukin-21 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017411 Interleukin-21 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010782 Interleukin-7 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038498 Interleukin-7 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010682 Interleukin-9 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038414 Interleukin-9 Receptors Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NDOYQDQYJODSNG-UHNVWZDZSA-N N[C@H]1CN(C(O)=O)CC[C@H]1F Chemical compound N[C@H]1CN(C(O)=O)CC[C@H]1F NDOYQDQYJODSNG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIENFCDNOMCBEO-MRXNPFEDSA-N O1CCN(CC1)CCN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O Chemical compound O1CCN(CC1)CCN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O WIENFCDNOMCBEO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000042834 TEC family Human genes 0.000 description 1
- 108091082333 TEC family Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1(C(C)C)CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DVZDPTFQTJOVLE-XXBNENTESA-N tert-butyl (3R,4R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)N(C=C2F)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DVZDPTFQTJOVLE-XXBNENTESA-N 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидиновому производному общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью в отношении JAK3 и BTK, а также к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле I R1 представляет собой бензотиазолил, изотиазолил, изоксазолил, фенилил или пиразолил; где R1 является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из пиперазинила, незамещенного или замещенного C1-4 алкилом; бензила, замещенного C1-4 алкокси; одной или двух C1-4 алкильных групп, незамещенных или замещенных морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкила; C3-6 циклоалкила; морфолино; -CO-(морфолино); морфолино и галогена; -N(C1-4 алкил)2; -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); C1-4 алкокси, незамещенного или замещенного группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолила, незамещенного или замещенного одной или двумя C1-4 алкильными группами; пирролидинила; и тетрагидропиранила; R2 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген; R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано или галогеном; C2-6 алкенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, C3-6 циклоалкила и -N(C1-4 алкил)2; или C2-4 алкинил, незамещенный или замещенный C3-6 циклоалкилом, Xl представляет собой CR4 или N, где R4 представляет собой водород, X2 представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород, C1-4 алкил, галоген, циано или C1-4 алкилтио, X3 представляет собой NR6, O или S, где R6 представляет собой водород или C1-4 алкил, X4 представляет собой CH или N, и X5 представляет собой связь или NH. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 194 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидиновому производному, обладающему ингибирующей активностью в отношении киназ, к способу его получения и к его применению.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназа представляет собой фермент, который катализирует фосфорилирование специфических остатков других белков и играет важную роль в путях сигнальной трансдукции, которые передают внеклеточные сигналы в ядро. Кроме того, она вовлечена в различные заболевания in vivo. Существует множество свидетельств того, что при начале или развитии воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, пролиферативного заболевания или гиперпролиферативного заболевания и/или иммуноопосредованного заболевания Т-клетки (или Т-лимфоциты) и В-клетки (или В-лимфоциты) играют важную роль.
Янус киназа (далее указана как "JAK") представляет собой цитоплазматическую протеинтирозинкиназу, которая играет решающую роль в регуляции клеточной функции в лимфогемопоэтической системе. Известно, что цитокины играют важную роль в регуляции воспаления, иммунитета и нормальной клеточной функции, и что JAK активирует STAT (передатчики сигнала и активаторы транскрипции) белки посредством фосфорилирования тирозина, чтобы обеспечить быстрые сигнальные пути к цитокинам. Известно, что JAK/STAT сигнализация связана с аллергией, астмой, аутоиммунными заболеваниями (например, отторжением трансплантата, ревматоидным артритом, амиотрофическим боковым склерозом, рассеянным склерозом и т.д.), солидными раковыми опухолями, раковыми заболеваниями крови (например, лейкозом, лимфомой и т.д.).
JAK семейство подразделяется на четыре члена: JAK 1, JAK 2, JAK 3 и TYK 2. Члены JAK семейства объединяются друг с другом попарно, чтобы опосредовать сигналы от разных цитокинов. Эти объединения включают JAK2 и JAK1, ассоциированные с передачей сигналов гемопоэтических факторов роста, а комбинация TYK2 и JAK2 является важной для передачи сигналов интерферона и способствует сопротивляемости хозяина. JAK2 может индуцировать анемию, тромбоцитопению, лейкопению, особенно когда она участвует в передаче сигналов гемопоэтических факторов роста и вызывает чрезмерное ингибирование.
Было обнаружено, что экспрессия JAK1, JAK2 и TYK2 широко распространена, тогда как экспрессия JAK3 ограничивается лимфоцитами и связана с сигналами для общих гамма-цепей, членов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 рецепторов, в частности, общей гамма-цепи IL-2 семейства. Как только цитокин связывается, рецептор достигает близости с JAK3, которая индуцирует автофосфорилирование C-конца β-цепи. В результате это вызывает активацию STAT белка, что является важным шагом в ретрансмиссии сигнала в ядро. JAK3 контролирует сигнальные пути различных цитокинов через этот процесс. Это делает JAK3 привлекательной мишенью для иммуносупрессии.
В-клетки играют важную роль в развитии аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белка, которые уменьшают В-клетки, например, Ритуксан, эффективны при аутоантитело-индуцированных воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Таким образом, ингибиторы протеинкиназы, которые играют роль в активации В-клеток, являются полезными терапевтическими средствами для лечения В-клеточно-опосредованных заболеваний, например, для продукции аутоантител.
Сигнальная трансдукция через B-клеточный рецептор (BCR) регулирует различные В-клеточные ответы, включая пролиферацию и дифференцировку в зрелые антитело-продуцирующие клетки. BCR является важным регуляторным элементом В-клеточной активности, и аномальная сигнальная трансдукция может вызывать образование патогенных аутоантител, приводя к множеству аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний и пролиферации дерегулированной В-клетки.
Тирозинкиназа Брутона (далее указана как "BTK") является важным регулятором развития, активации, сигнализации и выживания В-клеток. BTK участвует в путях сигнальной трансдукции, инициированных связыванием различных внеклеточных лигандов с их клеточно-поверхностными рецепторами. После лигирования B-клеточного рецептора (BCR) антигена активность BTK путем совместного действия протеинтирозинкиназ Lyn и Syk требуется для индукции фосфолипаза C-γ2-опосредованной мобилизации кальция. Таким образом, ингибирование BTK может быть полезным терапевтическим подходом для блокирования начального процесса В-клеточно-опосредованных заболеваний.
Как указано выше, Янус киназы и киназы семейства TEC играют важную роль в активации Т-клеток и/или В-клеток, вовлеченных в развитие воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний или гиперпролиферативных заболеваний и иммуноопосредованных заболеваний. Поэтому разработка веществ, которые эффективно ингибируют эти заболевания, в качестве соответствующего терапевтического средства может быть полезной. Конкретные примеры заболеваний, которые можно лечить и предотвращать, включают рак, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, астму, аллергический дерматит, атопический дерматит, экзему, диабет I типа, диабетическое осложнение, язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное расстройство щитовидной железы, системную депиляцию, синдром Шегрена и т.п.
Ингибитор JAK3 киназы тофацитиниб (CP-690550) (Pfizer Inc.) в настоящее время одобрен и продается для лечения ревматоидного артрита. Кроме того, ингибитор BTK киназы ибрутиниб (PCI-32765) (Pharmacyclics) находится в клинической стадии, но в клинических случаях сообщалось о серьезных побочных эффектах, таких как кожная сыпь и диарея. Таким образом, существует потребность в разработке более стабильного и эффективного вещества, которое ингибирует JAK и/или BTK (см., Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342).
Поэтому авторами настоящего изобретения было найдено новое соединение, обладающее превосходной ингибирующей активностью в качестве ингибитора киназы, таким образом, было создано настоящее изобретение. Более определенно, соединения по настоящему изобретению демонстрируют сродство к JAK и/или BTK. Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, сами обладают преимущественно киназа-ингибирующей активностью, но не исключают возможности проявления фармакологического действия в качестве эффективного средства посредством специфической среды организма или продуктов метаболического процесса после абсорбции в организм.
Подробное описание изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретение является обеспечение пиразолопиримидинового производного, обладающего ингибирующей активностью в отношении киназ, и способа его получения.
Еще одной целью настоящего изобретение является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей пиразолопиримидиновое производное в качестве активного ингредиента.
техническое решение
Для достижения указанных выше целей настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль:
[Химическая формула 1]
в химической формуле 1:
R1 представляет собой C6-10 арил; или C2-10 гетероарил, содержащий один-три из N, O или S;
где R1 является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из пиперазинила, незамещенного или замещенного C1-4 алкилом; бензила, незамещенного или замещенного C1-4 алкокси; одной или двух C1-4 алкильных групп, незамещенных или замещенных морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкила; C3-6 циклоалкила; морфолино; -CO-(морфолино); морфолино и галогена; -N(C1-4 алкил)2; -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); C1-4 алкокси, незамещенного или замещенного группой -N(C1-4 алкил)2; C6-10 арилокси; пиразолила, незамещенного или замещенного одной или двумя C1-4 алкильными группами; пирролидинила; тетрагидропиранила; и галогена,
R2 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;
R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано или галогеном; C2-6 алкенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, C3-6 циклоалкила и -N(C1-4 алкил)2; или C2-4 алкинил, незамещенный или замещенный C3-6 циклоалкилом,
Xl представляет собой CR4 или N,
где R4 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген,
X2 представляет собой CR5 или N,
где R5 представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген, циано или C1-4 алкилтио,
X3 представляет собой NR6, O или S,
где R6 представляет собой водород или C1-4 алкил,
X4 представляет собой CH или N, и
X5 представляет собой связь или NH.
Предпочтительно, R1 представляет собой бензотиазолил, изотиазолил, изоксазолил, фенил, пиразолил или пиридинил.
Предпочтительно, R1 представляет собой фенил, где R1 представляет собой пиперазинил, замещенный C1-4 алкилом; морфолино; -CO-(морфолино); -N(C1-4 алкил)2; -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); C1-4 алкокси, замещенный группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолил, незамещенный или замещенный одной или двумя C1-4 алкильными группами; или пирролидинил. Более предпочтительно, R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано группой, или C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой.
Предпочтительно, R1 представляет собой пиразолил, где R1 представляет собой бензил, замещенный C1-4 алкокси группой; одну или две C1-4 алкильные группы, незамещенные или замещенные морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкил; C3-6 циклоалкил; или тетрагидропиранил. Более предпочтительно, R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой; или C2-4 алкинил.
Предпочтительно, R1 представляет собой незамещенный бензотиазолил, изотиазолил, замещенный C1-4 алкилом, или незамещенный изоксазолил. Более предпочтительно, R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой; или C2-4 алкинил.
Предпочтительно, R1 представляет собой
незамещенный бензотиазолил;
изотиазолил, замещенный C1-4 алкилом;
изоксазолил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом;
пиразолил, замещенный бензилом, замещенным C1-4 алкокси, одной или двумя C1-4 алкильными группами, незамещенными или замещенными морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом или тетрагидропиранилом;
фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным C1-4 алкилом, морфолино, -CO-(морфолино), морфолино и галогеном, -N(C1-4 алкил)2, -NHCO(C2-4 алкенил), -NHCO(пирролидинил), C1-4 алкокси, замещенным группой -N(C1-4 алкил)2, фенокси, пиразолилом, незамещенным или замещенным одной или двумя C1-4 алкильными группами, или пирролидинилом; или
незамещенный пиридинил.
Предпочтительно, R2 представляет собой водород, метил или фтор.
Предпочтительно, R3 представляет собой -CH2Cl, -CH2CN, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C(CN)=CH(циклопентил), -C(CN)=CH(циклопропил), -C(CN)=CHC(CH3)3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 или -C≡C-(циклопропил).
Предпочтительно, X1 представляет собой CH или N.
Предпочтительно, X2 представляет собой CR5, и R5 представляет собой водород, метил, фтор, хлор, циано или метилтио.
Предпочтительно, X3 представляет собой NH, N(CH3), S или O.
Предпочтительно, X4 представляет собой N, и X5 представляет собой связь; или X4 представляет собой CH, и X5 представляет собой NH.
Предпочтительно, соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
в химической формуле 1-1:
R' представляет собой -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); или пиразолил, незамещенный или замещенный двумя C1-4 алкильными группами,
R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано группой; или C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N (C1-4 алкил) группой.
Предпочтительно, соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-2:
[Химическая формула 1-2]
в химической формуле 1-2:
X1 представляет собой CH или N,
R' представляет собой пиперазинил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом; морфолино; -CO-(морфолино); -N(C1-4 алкил)2; C1-4 алкокси, незамещенный или замещенный группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолил, незамещенный или замещенный одной или двумя C1-4 алкильными группами; или пирролидинил, и
R5 представляет собой водород или галоген.
Предпочтительно, соединение химической формулы 1, представлено следующей химической формулой 1-3:
[Химическая формула 1-3]
в химической формуле 1-3:
X1 представляет собой CH или N,
Ra представляет собой бензил, незамещенный или замещенный C1-4 алкокси группой; C1-4 алкил, незамещенный или замещенный морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкил; C3-6 циклоалкил; или тетрагидропиранил,
Rb представляет собой водород или C1-4 алкил,
R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой; или C2-4 алкинил, и
R5 представляет собой водород или галоген.
Репрезентативные примеры соединений, представленных химической формулой 1, являются следующими:
1) (R)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
2) (R)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид,
3) (S)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид,
4) (R)-1-(3-(2-(4-морфолинофениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
5) (R)-1-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
6) (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
7) (R)-1-(3-(2-(4-(2-(диэтиламино)этокси)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
8) (R)-1-(3-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
9) (R)-1-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
10) (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
11) (S)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
12) (R)-1-(3-(2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
13) (R)-1-(3-(2-(4-феноксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
14) (R)-1-(3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
15) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
16) (R)-1-(3-(2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
17) (R)-1-(3-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
18) (R)-1-(3-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
19) (R)-1-(3-(2-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
20) (R)-1-(3-(2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
21) (R)-1-(3-(2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
22) (R)-1-(3-(2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
23) (R)-1-(3-(2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
24) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид,
25) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-он,
26) (R)-N-(3-(4-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,
27) 1-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
28) 3-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил,
29) N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)циклогексил)акриламид,
30) (R)-1-(3-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
31) (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
32) (R)-1-(3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
33) (R)-1-(3-(6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
34) (R)-1-(3-(6-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
35) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид,
36) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
37) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
38) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
39) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
40) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
41) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
42) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
43) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
44) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
45) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
46) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
47) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид,
48) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
49) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
50) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
51) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
52) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил,
53) (R)-1-(3-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
54) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
55) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
56) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
57) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
58) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
59) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
60) (R)-2-(4-((4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид,
61) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
62) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
63) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
64) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
65) (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
66) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
67) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
68) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
69) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
70) (R)-1-(3-((2-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
71) (R)-1-(3-((6-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
72) (R)-1-(3-((6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
73) (R)-1-(3-((6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
74) (R)-1-(3-((6-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
75) (R)-1-(3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
76) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
77) 1-((3S,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
78) R)-1-(3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп -2-ин -1-он,
79) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
80) (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
81) (R)-1-(3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
82) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
83) (R)-1-(3-((5-фтор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
84) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
85) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
86) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
87) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
88) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
89) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
90) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
91) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
92) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
93) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
94) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
95) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
96) (R)-1-(3-((5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
97) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((2-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
98) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
99) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((5-метилизоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
100) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
101) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
102) (R)-1-(3-((2-изоксазол-4-иламино)-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
103) (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
104) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
105) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
106) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
107) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
108) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
109) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
110) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
111) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
112) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
113) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
114) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
115) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
116) (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
117) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(5-метилизоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
118) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
119) (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
120) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
121) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
122) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
123) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
124) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
125) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
126) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил,
127) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
128) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
129) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
130) (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
131) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
132) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
133) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
134) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил,
135) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
136) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
137) (R)-1-(3-((5-хлор-2-(пиридин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
138) 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил,
139) (R)-3-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил,
140) (R,E)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он,
141) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-циклопропилпроп-2-ин-1-ол,
142) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пент-2-ин-1-ол,
143) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-ол,
144) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
145) (R)-1-(3-((6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
146) (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
147) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
148) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
149) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
150) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
151) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
152) (R)-1-(3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
153) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
154) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
155) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
156) (R,E)-4-((1-(2-циано-4-метилпент-2-еноил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
157) (R,E)-4-((1-(2-циано-3-циклопропилакрилоил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
158) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
159) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
160) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
161) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
162) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
163) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрил,
164) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
165) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопентилакрилонитрил,
166) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
167) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
168) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
169) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
170) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
171) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
172) (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
173) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
174) (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
175) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
176) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
177) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
178) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
179) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
180) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
181) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
182) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
183) 2-хлор-1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он,
184) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
185) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
186) (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
187) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
188) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
189) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
190) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
191) (R)-1-(3-((6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
192) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, и
193) 1-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме солей, в частности, фармацевтически приемлемых солей. В качестве солей, без ограничения, можно использовать соли, обычно используемые в данной области, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ в контексте настоящей заявки относится к любой органической или неорганической аддитивной соли соединения, представленного химической формулой 1, концентрация которой относительно не токсична и безвредна для пациента и которая эффективно активируется, а побочные эффекты которой не ухудшают полезную эффективность вышеуказанных соединений.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить обычными способами с использованием неорганических или органических кислот. Например, фармацевтически приемлемую соль можно получить путем растворения соединения, представленного химической формулой 1, в смешивающемся с водой органическом растворителе, например, ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, с последующим добавлением органической кислоты или неорганической кислоты, фильтрованием и сушкой осажденных кристаллов. Альтернативно, ее можно получить удалением растворителя или избыточного количества кислоты из реакционной смеси, в которую добавили кислоту, при пониженном давлении с последующей сушкой остатка или путем добавления другого органического растворителя и затем фильтрования осажденной соли. На данном этапе предпочтительные соли могут включать соли, образованные из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пирувиновой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или толуолсульфоновой кислоты и т.п.
Не являющуюся фармацевтически приемлемой соль или сольват соединения химической формулы 1 можно использовать в качестве промежуточного соединения при получении соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата.
Соединение химической формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением включает не только его фармацевтически приемлемые соли, но и все сольваты и гидраты, которые могут быть получены из этого соединения, а также включает все возможные стереоизомеры. Для получения сольватов, гидратов и стереоизомеров соединения химической формулы 1 и их применения можно использовать общеизвестные способы.
Кроме того, соединение химической формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением можно получить либо в кристаллической форме, либо в некристаллической форме, и когда соединение химической формулы 1 получают в кристаллической форме, оно, необязательно, может быть гидратировано или сольватировано. В настоящем изобретении соединение химической формулы 1 может включать не только стехиометрический гидрат, но и соединение, содержащее различные количества воды. Сольват соединения химической формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением включает как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.
Кроме того, в качестве примера, настоящее изобретение может обеспечивать получение соединения, представленного химической формулой 1, в соответствии со Схемой реакций 1, представленной ниже.
[Схема реакций 1]
(на Схеме реакций 1: X1 - X3 и R1 - R3 имеют значения, определенные выше, и, когда X4 представляет собой N, X5 представляет собой связь, и, когда X4 представляет собой CH, X5 представляет собой NH, и Z представляет собой галоген. Предпочтительно Z представляет собой хлор)
Стадия i представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-3, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-1, с соединением, представленным химической формулой 1-2. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии N,N-диизопропилэтиламина при температуре от комнатной температуры до высокой температуры, и растворитель предпочтительно представляет собой этанол.
Стадия ii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-4, путем удаления защитной группы из соединения, представленного химической формулой 1-3. Реакцию предпочтительно осуществляют с использованием хлористоводородной кислоты (предпочтительно, 6 N раствора хлористоводородной кислоты), и растворитель предпочтительно представляет собой метанол.
Стадия iii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-5, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-4, с хлорангидридом R3-карбоновой кислоты. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от -20°C до 0°C в условиях использования триэтиламина или гидрокарбоната натрия. При этом растворитель предпочтительно представляет собой дихлорметан или смешанный раствор тетрагидрофурана и воды. Альтернативно, стадию iii можно осуществить путем взаимодействия R3-карбоновой кислоты вместо хлорангидрида R3-карбоновой кислоты. В этом случае реакцию предпочтительно осуществляют в условиях использования N,N-диизопропилэтиламина, гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида при комнатной температуре, и растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.
Стадия iv представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-5, с R1-NH2. Реакцию предпочтительно осуществляют при высокой температуре в условиях использования трифторуксусной кислоты, и растворитель предпочтительно представляет собой 2-бутанол.
Кроме того, как показано на Схеме реакций 1 выше, исходя из соединения, представленного химической формулой 1-3, соединение, представленное химической формулой 1-6, соединение, представленное химической формулой 1-7, и соединение, представленное химической формулой 1, могут быть получены в указанном порядке, и каждая из стадий iv, ii и iii является такой, как описано выше, за исключением взаимодействующих веществ.
Кроме того, в качестве примера, настоящее изобретение может обеспечивать получение соединения, представленного химической формулой 1, в соответствии со Схемой реакций 2, представленной ниже.
[Схема реакций 2]
(на Схеме реакций 2: X1 - X3 и R1 - R3 имеют значения, определенные выше, и, когда X4 представляет собой N, X5 представляет собой связь, и, когда X4 представляет собой CH, X5 представляет собой NH. Y представляет собой 4-метилбензилсульфонил или 2-(триметилсилил)этоксиметил, Z представляет собой галоген, и предпочтительно Z представляет собой хлор)
Стадия v представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-9, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-1, с соединением, представленным химической формулой 1-8. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре 0°C или ниже в щелочных условиях, и растворитель предпочтительно представляет собой ацетон или N,N-диметилформамид.
Стадия i представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-10, из соединения, представленного химической формулой 1-9, которая является такой же, как Стадия i Схемы реакций 1, за исключением взаимодействующих веществ.
Стадия vi представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-11, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-10, с R1-NH2. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 100°C до 120°C в условиях использования лиганда, палладиевого катализатора и основания, и растворитель предпочтительно представляет собой 1,4-диоксан.
Стадия ii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-12, из соединения, представленного химической формулой 1-11, которая является такой же, как Стадия ii Схемы реакций 1, за исключением взаимодействующих веществ.
Стадия iii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-13, из соединения, представленного химической формулой 1-12, которая является такой же, как Стадия iii Схемы реакций 1, за исключением взаимодействующих веществ.
Стадия vii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1, путем удаления Y из соединения, представленного химической формулой 1-13. Когда Y представляет собой 4-метилбензилсульфонил, реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 40°C до 60°C в щелочных условиях, и растворитель предпочтительно представляет собой метанол. Кроме того, когда Y представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил, реакцию предпочтительно осуществляют при комнатной температуре с использованием трифторуксусной кислоты. Растворитель предпочтительно представляет собой дихлорметан.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения, представленного следующей химической формулой 1-15, как показано на следующей Схеме реакций 3, когда X2 представляет собой CR5 и R5 представляет собой галоген. Соединение, представленное химической формулой 1-15, можно использовать как соединение, представленное химической формулой 1-1 на Схемах реакций 1 и 2.
[Схема реакций 3]
(на Схеме реакций 3: X1 и R5 имеют значения, определенные выше, и Z представляет собой галоген. Предпочтительно Z представляет собой хлор)
Стадия viii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-15, из соединения, представленного химической формулой 1-14. Реакцию предпочтительно осуществляют при комнатной температуре до 60°C в присутствии N-галогенсукцинимида, и растворитель предпочтительно представляет собой N,N-диметилформамид.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, ассоциированных с ингибирующими киназу действиями, включающей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер в качестве активного ингредиента.
В этом случае, заболевания, которые ассоциированы с ингибирующими киназу действиями, включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, пролиферативные заболевания или гиперпролиферативные заболевания и иммуноопосредованные заболевания.
В контексте настоящей заявки термин ʺпрофилактикаʺ относится к любому действию для задержки или ингибирования возникновения, распространения или рецидива указанных выше заболеваний путем введения композиции по настоящему изобретению, а ʺлечениеʺ относится к любому действию по улучшению или изменению симптомов вышеуказанных заболеваний в лучшую сторону путем введения композиции по настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть сформулирована для перорального или парентерального введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Такие композиции могут содержать добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель, в дополнение к активному ингредиенту.
Подходящие носители включают, например, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропилмиристат и т.п. Разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин и т.п., но не ограничиваются этим. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, обычно используемых для получения инъекционных растворов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы в виде мазей или кремов для местного применения.
Фармацевтические лекарственные формы соединений по настоящему изобретению могут включать использование соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и использование только соединений или в виде комбинации и/или подходящей смеси вместе с другими фармацевтически активными соединениями.
Соединения по настоящему изобретению можно сформулировать в виде инъекционных растворов путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединений в водорастворимом растворителе, таком как нормальный физиологический раствор, 5% раствор декстрозы, или неводном растворителе, такой как синтетический глицерид жирной кислоты, сложный эфир высшей жирной кислоты или пропиленгликоль. Композиции по настоящему изобретению могут включать обычные добавки, такие как солюбилизирующие вещества, изотонические агенты, суспендирующие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы и консерванты.
Предпочтительная доза соединения по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от состояния и массы тела пациента, тяжести заболевания, типа лекарственного средства и пути и продолжительности введения, но ее может соответствующим образом выбрать специалист в данной области. Однако для достижения желаемых эффектов соединение по настоящему изобретению можно вводить ежедневно в дозе от 0,0001 до 100 мг/кг (массы тела), и предпочтительно от 0,001 до 100 мг/кг (массы тела). Введение можно осуществлять один раз в день или в виде дробных доз каждый день пероральным или парентеральным путем. В зависимости от способа введения композиция может содержать соединение по настоящему изобретению в количестве от 0,001 до 99% масс., предпочтительно от 0,01 до 60% масс.
Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно вводить млекопитающим, таким как крыса, мышь, домашнее животное, человек, различными путями. Введение можно осуществлять всеми возможными способами, например, пероральным, ректальным, путем внутривенной, внутримышечной, подкожной, интраэндометриальной, интрацеребровентрикулярной инъекции.
Полезные эффекты
Соединение, представленное химической формулой 1 в соответствии с настоящим изобретением, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или изомер могут быть полезными для использования для профилактики или лечения заболеваний, которые ассоциированы с ингибирующими киназу действиями.
Подробное описание вариантов осуществления
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно при помощи примеров. Однако эти примеры представлены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример получения 1: получение 1(R)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение
трет-
бутил (R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 2,7 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 4,0 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (639,3 мг, 4,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 110°C в течение 12 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (900,0 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,06(с, 1H), 6,38(с, 1H), 4,24-4,20(м, 1H), 3,84-3,82(м, 1H), 3,80-3,30(м, 3H), 2,01-1,90(м, 1H), 1,80-1,75(м, 1H), 1,65-1,55(м, 2H), 1,43(с, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (474,0 мг, 1,4 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,11(д, 1H), 6,63(д, 1H), 4,52-4,49(м, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,37-3,34(м, 1H), 3,02-2,90(м, 2H), 2,19-2,16(м, 1H), 2,12-2,09(м, 1H), 1,90-1,77(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид(500,0 мг, 1,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,0 мл), затем добавляли триэтиламин (725,3 мкл, 5,2 ммоль) при 0°C и затем смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (155,0 мкл, 1,9 ммоль), с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (250,0 мг, выход: 66,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,02(с, 1H), 6,92-6,86(м, 1H), 6,57(с, 1H), 5,73-5,68(м, 1H), 4,60-4,28(м, 2H), 4,06-4,02(м, 1H), 3,25-2,96(м, 2H), 2,14-2,12(м, 1H), 1,92-1,88(м, 1H), 1,81-1,78(м, 1H), 1,67-1,63(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-он (27,0 мг, 0,09 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (11,5 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,9 мкл, 0,07 ммоль) и осуществляли взаимодействие реакционной смеси при 110°C в течение 12 часов и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,3 мг, выход: 6,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,55-7,52(м, 2H), 6,92-90(м, 2H), 6,84-6,50(м, 2H, 6,41(с, 1H), 6,28-6,03(м, 1H), 5,80-5,46(м, 1H), 4,20-4,06(м, 3H), 3,16-3,13(м, 5H), 2,67-2,63(м, 5H), 2,38(с, 3H), 2,15-2,02(м, 1H), 1,91-1,89(м, 1H), 1,72-1,59(м, 2H)
Пример 2: получение (R)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида,
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 g, 16,0 ммоль) растворяли в ацетоне (20,0 мл), затем добавляли 4- метилбензолсульфонилхлорид (4,6 g, 23,9 ммоль). После охлаждения до 0°C медленно добавляли по каплям раствор 2 M гидроксида натрия (12,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 80,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(д, 2H), 7,76(д, 1H), 7,37(д, 2H), 6,68(д, 1H), 2,43(с, 3H)
Стадия 2: получение
трет-
бутил-
(R)
-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин 382,0 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (322,0 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (681,0 мг, выход: 92,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10(д, 1H), 7,39(д, 1H), 7,31-7,23(м, 4H), 4,17-4,13(м, 1H), 3,70-3,60(м, 1H), 3,45-3,35(м, 3H), 2,40(с, 3H), 1,95-1,85(м, 1H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,60-1,55(м, 2H), 1,40-1,37(м, 9H)
Стадия 3: получение N-(3-нитрофенил)пирролидин-1-карбоксамида
1-Изоцианато-3-нитробензол (1,0 г, 6,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл), затем добавляли пирролидин (0,6 мл, 7,3 ммоль). Реакционной смеси давали прореагировать в течение 1 часа и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 89,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,47(с, 1H), 7,85-7,81(м, 2H), 7,49(т, 1H), 3,49-3,47(м, 4H), 1,98(с, 4H)
Стадия 4: получение N-(3-аминофенил)пирролидин-1-карбоксамида
N-(3-нитрофенил)пирролидин-1-карбоксамид(1,3 г, 5,5 ммоль) растворяли в метаноле (30,0 мл), затем добавляли избыточное количество никеля Ренея и загружали сосуд газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход: 100,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,88-6,85(м, 1H), 6,74(с, 1H), 6,61(д, 1H), 6,31(д, 1H), 3,18(с, 4H), 1,83(с, 4H)
Стадия 5: получение
трет-
бутил-(
R)-
3-((2-((3-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил-(R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (200,0 мг, 0,4 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (2,0 мл), затем добавляли N-(3-аминофенил)пирролидин-1-карбоксамид (73,8 мг, 0,4 ммоль), ацетат палладия (4,0 мг, 0,02 ммоль), 4,5-бис-9,9-диметилксантен (20,8 мг, 0,04 ммоль) и карбонат цезия (234,1 мг, 0,7 ммоль). Осуществляли взаимодействие реакционной смеси при 120°C в течение 30 минут с использованием микроволнового облучения. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (190,0 мг, выход: 78,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,57(с, 1H), 7,98(д, 1H), 7,59-7,55(м, 1H), 7,22-7,18(м, 2H), 6,91-6,89(м, 2H), 6,51(с, 1H), 6,30(с, 1H), 3,72-3,69(м, 1H), 3,47-3,39(м, 7H), 2,33(м, 3H), 1,95-1,90(м, 6H), 1,69-1,64(м, 2H), 1,59-1,56(м, 1H), 1,44-1,36(м, 9H)
Стадия 6: получение (R)-N-(3-((4-(пиперидин-3-иламино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид гидрохлорида
К трет-бутил-(R)-3-((2-((3-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (190,0 мг, 0,3 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,38(с, 1H), 8,02(д, 2H), 7,47-7,44(м, 2H), 7,38-7,36(м, 1H), 7,32-7,28(м, 1H), 6,98-6,86(м, 3H), 3,69-3,66(м, 1H), 3,48-3,39(м, 5H), 2,98-2,94(м, 1H), 2,82-2,80(м, 1H), 2,43(с, 3H), 2,16-2,14(м, 1H), 2,06-1,98(м, 7H), 1,79-1,75(м, 1H)
Стадия 7: получение (R)-N-(3-((4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d)пиримидин-2-ил)амино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида
(R)-N-(3-((4-(пиперидин-3-иламино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид гидрохлорид (160,8 мг, 0,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,0 мл), затем добавляли триэтиламин (110,0 мкл, 0,8 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (60,6 мкл, 0,4 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (250,0 мг, выход: 66,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,13(с, 1H), 7,96(д, 1H), 7,31-6,99(м, 5H), 6,85-6,45(м, 2H), 6,30-5,94(м, 1H), 6,80-5,32(м, 1H), 4,30-4,07(м, 2H), 3,45(с, 4H), 3,20-3,16(м, 2H), 3,10-2,70(м, 1H), 2,33(с, 3H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,94(с, 4H), 1,89-1,87(м, 1H), 1,75-1,57(м, 2H)
Стадия 8: получение (R)-N-(3-((4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d)пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида
(R)-N-(3-((4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d)пиримидин-2-ил)амино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид (25,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (1,0 мл). К реакционной смеси добавляли гидроксид калия (4,5 мг, 0,08 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,0 мг, выход: 11,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,09(с, 1H), 7,18-7,12(м, 3H), 7,10-6,43(м, 2H, 6,43(с, 1H), 6,31-6,00(м, 1H), 5,81-5,41(м, 1H), 4,21-4,16(м, 1H), 3,52-3,41(м, 4H), 3,43-3,17(м, 2H), 3,19-3,00(м, 1H), 2,89-2,76(м, 1H), 2,11-2,07(м, 1H), 1,93-1,92(м, 4H), 1,82-1,80(м, 1H), 1,79-1,59(м, 2H)
Пример 3: получение (S)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида,
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 25,3%) получали таким же способом, как в Примере 2, за исключением того, что трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил(S)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 2.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,09(с, 1H), 7,18-7,12(м, 3H), 7,10-6,43(м, 2H, 6,43(с, 1H), 6,31-6,00(м, 1H), 5,81-5,41(м, 1H), 4,21-4,16(м, 1H), 3,52-3,41(м, 4H), 3,43-3,17(м, 2H), 3,19-3,00(м, 1H), 2,89-2,76(м, 1H), 2,11-2,07(м, 1H), 1,93-1,92(м, 4H), 1,82-1,80(м, 1H), 1,79-1,59(м, 2H)
Пример 4: получение (R)-1-(3-(2-(4-морфолинофениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
Указанное в заголовке соединение (9,6 мг, выход: 20,0%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-морфолиноанилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,55-7,50(м, 2H), 6,90-6,88(м, 2H), 6,74-6,63(м, 2H), 6,54(с, 1H), 6,41-6,02(м, 1H), 5,80-5,45(м,1H0, 4,21-4,05(м, 2H), 3,83-3,81(м, 4H), 3,05-3,03(м, 4H), 2,79-2,73(м, 3H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,94-1,90(м, 1H), 1,75-1,59(м, 2H)
Пример 5: получение (R)-1-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,6 мг, выход: 11,9%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-(пирролидин-1-ил)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,45-7,36(м, 2H), 6,85-6,50(м, 4H), 6,47(с, 1H), 6,39-6,05(м, 1H), 5,85-5,54(м, 1H), 4,21-4,08(м, 2H), 3,26-3,05(м, 6H), 2,20-2,13(м, 1H), 2,00-1,98(м, 4H), 1,92-1,90(м, 1H), 1,76-1,58(м, 3H)
Пример 6: получение (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (17,3 мг, выход: 34,0%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,86-7,84(м, 2H), 7,24-7,23(м, 2H), 7,04-6,68(м, 2H), 6,44(с, 1H), 6,24-6,01(м, 2H), 5,76-5,50(м, 1H), 4,35-4,11(м, 2H), 3,50-2,74(м, 3H), 2,20(с, 6H), 2,00-1,92(м, 1H), 1,87-1,60(м, 3H)
Пример 7: получение (R)-1-(3-(2-(4-(2-(диэтиламино)этокси)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,0 мг, выход: 19,0%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-(2-(диэтиламино)этокси)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,54-7,50(м, 2H), 6,85-6,82(м, 2H), 6,74-6,50(м, 2H), 6,40(с, 1H), 6,30-6,06(м, 1H), 5,80-5,46(м, 1H), 4,21-4,06(м, 4H), 3,20-3,10(м, 1H), 2,92-2,90(м, 3H), 2,72-2,66(м, 5H), 2,20-2,15(м, 1H), 1,91-1,88(м, 1H), 1,85-1,59(м, 2H), 1,12-1,05(м, 6H)
Пример 8: получение (R)-1-(3-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,9 мг, выход: 13,3%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что (4-аминофенил)(морфолино)метанон использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,84-7,79(м, 2H), 7,34-7,33(м, 2H), 6,82-6,80(м, 1H), 6,64-6,55(м, 1H), 6,44(с, 1H), 6,27-6,03(м, 1H), 5,80-5,46(м, 1H), 4,40-4,16(м, 2H), 3,68-3,57(м, 9H), 3,16-3,11(м, 1H), 2,90-2,73(м, 1H), 2,20-2,17(м, 1H), 2,15-1,93(м, 1H), 1,85-1,61(м, 2H)
Пример 9: получение (R)-1-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,1 мг, выход: 18,4%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что N,N-диметилбензол-1,4-диамин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,48-7,43(м, 2H), 6,83-6,47(м, 4H), 6,40(с, 1H), 6,27-6,02(м, 1H), 5,78-5,46(м, 1H), 4,21-4,10(м, 2H), 3,26-3,07(м, 2H), 2,84(с, 6H), 2,80-2,74(м, 1H), 2,14-2,13(м, 1H), 1,94-1,90(м, 1H), 1,62-1,55(м, 2H)
Пример 10: получение (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 19,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,19-8,17(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 7,35-7,31(м, 1H), 6,90-6,88(м, 1H), 6,64-6,55(м, 2H), 6,44-6,42(м, 1H), 6,23-6,03(м, 2H), 5,85-5,55(м, 1H), 4,36-4,00(м, 2H), 3,67-3,40(м, 1H), 3,16-3,13(м, 1H), 2,77-2,74(м, 1H), 2,28(с, 3H), 2,24(с, 3H), 2,18-2,05(м, 1H), 1,86-1,48(м, 3H)
Пример 11: получение (S)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 19,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (S)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,58-7,51(м, 2H), 6,92-6,86 (м, 2H), 6,50-6,41(м, 2H), 6,28-6,03 (м, 1H), 5,80-5,46(м, 1H), 4,20-4,06(м, 2H), 3,72-3,66 (м, 2H), 3,12(м, 4H), 2,65 (м, 4H), 2,36(с, 3H), 2,15-2,02(м, 1H), 1,91-1,89(м, 2H), 1,72-1,59(м, 2H)
Пример 12: получение (R)-1-(3-(2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 29,8%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что бензо[d]тиазол-6-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,97(с, 1H), 8,80(д, 1H), 7,87(д, 1H), 7,62-7,56(м, 1H), 6,81-6,43(м, 3H), 6,27-5,93(м, 1H), 5,80-5,33(м, 1H), 4,28-4,23(м, 2H), 3,26-2,74(м, 3H), 2,20-2,14(м, 1H), 1,94-1,93(м, 1H), 1,68-1,63(м, 2H)
Пример 13: получение (R)-1-(3-(2-(4-феноксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,0 мг, выход: 12,2%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-феноксианилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,37-7,35(м, 2H), 7,29-7,28(м, 2H), 7,12-7,10(м, 2H, 7,03-6,98(м, 3H), 6,71-6,49(м, 2H), 6,37-6,10(м, 1H), 5,70-5,58(м, 1H), 4,22-4,19(м, 1H), 3,28-3,25(м, 1H), 2,89-2,78(м, 1H), 2,59-2,54(м, 2H), 2,07-2,05(м, 1H), 1,85-1,81(м, 1H), 1,79-1,53(м, 2H)
Пример 14: получение (R)-1-(3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,0 мг, выход: 28,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89(д, 1H), 7,59(д, 1H), 6,84-6,52(м, 2H), 6,40(с, 1H), 6,25-6,07(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,22-4,16(м, 2H), 3,81(с, 3H), 3,27-2,80(м, 2H), 2,17-2,14(м, 1H), 1,93-1,91(м, 1H), 1,76-1,61(м, 2H)
Пример 15: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (14,0 мг, выход: 30,9%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12-7,99(м, 1H), 7,61-7,52(м, 1H), 6,83-6,52(м, 2H), 6,40(с, 1H), 6,26-6,05(м, 2H) 5,79-5,50(м, 1H), 4,48-4,43(м, 2H), 4,24-4,21(м, 1H), 4,11-4,08(м, 2H), 3,16-3,11(м, 1H), 2,16-2,13(м, 1H), 1,95-1,89(м, 1H), 1,73-1,61(м, 2H)
Пример 16: получение (R)-1-(3-(2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход: 24,2%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,39(д, 1H), 7,76(д, 1H), 7,36-7,34(м, 2H, 7,22-7,0,2(м, 1H), 6,77-6,57(м, 2H), 6,41(с, 1H), 6,25-6,06 (м, 1H), 5,78-5,52(м, 1H), 4,12-4,08(м, 2H), 3,16-3,14(м, 1H), 2,72-2,65(м, 1H), 2,19-2,17(м, 1H), 1,96-1,92(м, 1H), 1,82-1,73(м, 1H), 1,64-1,61(м, 2H)
Пример 17: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,5 мг, выход: 27,1%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(д, 1H), 7,55(д, 1H), 6,74-6,52(м, 2H, 6,41(с, 1H), 6,26-6,06(м, 1H), 5,78-5,51(м, 1H), 4,23-4,19(м, 3H), 4,15-4,10(м, 1H), 3,71-3,67 (м, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,16-3,14(м, 1H), 2,18-2,17(м, 1H), 1,96-1,93(м, 1H), 1,65-1,63(м, 2H)
Пример 18: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (17,5 мг, выход: 34,3%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(д, 1H), 7,55(д, 1H), 6,73-6,56(м, 2H, 6,41(с, 1H), 6,40-6,07(м, 1H), 5,78-5,51(м, 1H), 4,23-4,18(м, 4H), 3,65-3,64(м, 4H), 3,30-3,16 (м, 1H), 2,78-2,71(м, 3H), 2,46 (с, 4H), 2,18-2,13(м, 1H), 1,94-1,92(м, 1H), 1,62-1,60(м, 2H)
Пример 19: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 10,0%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-(диэтиламино)этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(д, 1H), 7,56(д, 1H), 6,74-6,57(м, 2H, 6,42(с, 1H), 6,41-6,08(м, 1H), 5,78-5,52(м, 1H), 4,25-4,19(м, 4H), 3,31-3,12(м, 1H), 3,02-2,92(м, 2H), 2,66-2,60(м, 6H), 2,20-2,17(м, 1H), 2,00-1,92(м, 1H), 1,80-1,72(м, 2H), 1,71-1,59(м, 2H), 1,34-1,29(м, 4H)
Пример 20: получение (R)-1-(3-(2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,0 мг, выход: 17,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,09(д, 1H), 7,57(д, 1H), 7,23-7,22 (м, 1H), 6,85-6,78(м, 3H), 6,76-6,70(м, 2H), 6,40(с, 1H), 6,21-6,18(м, 1H), 5,73-5,71(м, 1H), 5,24-5,19 (м, 2H), 4,13-4,11 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,83-3,75(м, 1H), 3,38-3,01(м, 1H), 2,07-2,01(м, 1H), 1,92-1,87(м, 1H), 1,86-1,71(м, 1H), 1,69-1,49(м, 2H)
Пример 21: получение (R)-1-(3-(2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (15,0 мг, выход: 36,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(д, 1H), 7,52(д, 1H), 6,73-6,52(м, 2H), 6,39(с, 1H), 6,26-6,06(м, 1H), 5,78-5,51(м, 1H), 4,23-4,21(м, 3H), 4,20-4,07(м, 3H), 3,28-3,08(м, 1H), 2,16-2,14(м, 1H),1,92-1,90(м, 1H), 1,61-1,59(м, 1H), 1,39-1,23(м, 2H)
Пример 22: получение (R)-1-(3-(2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (3,5 мг, выход: 8,5%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1,3-диметил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,83(д, 1H), 6,73-6,56(м, 2H), 6,55(с, 1H), 6,40-6,39(м, 1H), 5,35-5,33(м, 1H), 4,18-4,10(м, 3H), 3,76(с, 3H), 3,22-3,16(м, 1H), 2,22(с, 3H), 2,19-2,17(м, 1H), 2,16-2,14(м, 1H), 1,95-1,90(м, 1H), 1,78-1,70(м, 1H), 1,65-1,60(м, 2H)
Пример 23: получение (R)-1-(3-(2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 11,8%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,04(д, 1H), 8,49(д, 1H), 6,78-6,57(м, 2H), 6,43-6,12(м, 1H), 5,56-5,34(м, 1H), 4,18-4,12(м, 3H), 3,25-3,16(м, 1H), 2,20-2,16(м, 1H), 1,93-1,91(м, 1H), 1,79-1,74(м, 1H), 1,71-1,60(м, 2H)
Пример 24: получение (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида
Указанное в заголовке соединение (11,9 мг, выход: 40,2%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96-7,90(м, 1H), 7,57-7,50(м, 1H), 6,86-6,50(м, 1H), 6,27-6,09(м, 1H), 5,80-5,56(м, 1H), 4,42-4,29(м, 2H), 4,14-4,09(м, 2H), 3,97-3,41(м, 3H), 2,15-2,09(м, 1H), 1,93-1,86(м, 2H), 1,64-1,60(м, 1H0, 1,45-1,40(м, 3H)
Пример 25: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
Стадия 1: получение
трет-
бутил-(R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 2,7 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 4,0 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (639,3 мг, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (900,0 мг, выход: 98%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,06(с, 1H), 6,38(с, 1H), 4,24-4,20(м, 1H), 3,84-3,82(м, 1H), 3,80-3,30(м, 3H), 2,01-1,90(м, 1H), 1,80-1,75(м, 1H), 1,65-1,55(м, 2H), 1,43(с, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
К трет-бутил-(R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (474,0 мг, 1,4 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,11(д, 1H), 6,63(д, 1H), 4,52- 4,49(м, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,37-3,34(м, 1H), 3,02-2,90(м, 2H), 2,19-2,16(м, 1H), 2,12-2,09(м, 1H), 1,90-1,77(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
2-Бутеновую кислоту (84,1 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (69,2 мг, 0,4 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (90,6 мг, 0,2 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. К этой реакционной смеси добавляли (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-3-амин (50,0 мг, 0,2 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (49,0 мг, выход: 77,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,03-7,01(м, 1H), 6,61-6,55(м, 1H), 4,45-3,83(м, 3H), 3,65-3,58(м, 1H), 2,94-2,80(м, 1H), 2,15-2,09(м, 1H), 1,92-1,90(м, 2H), 1,85-1,79(м, 3H), 1,67-1,58(м, 1H)
Стадия 4: получение R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
(R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-он (25,0 мг, 0,08 ммоль) и 2,2-дифторэтил-1H-пиразол-4-амин (7,2 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (4,8 мкл, 0,06 ммоль) и осуществляли взаимодействие при 110°C в течение 5 часов и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, выход: 24,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,08(с, 1H), 7,65-7,50(м, 1H), 6,76-6,73(м, 1H), 6,44-6,38(м, 1H), 6,30-6,06(м, 1H), 5,60-4,29(м, 6H), 3,29-3,15(м, 1H), 2,15-2,11(м, 1H). 2,04-2,00(м, 1H), 1,94-1,91(м, 1H), 1,85-1,65(м, 4H)
Пример 26: получение (R)-N-(3-(4-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида
Стадия 1: получение
трет-
бутил-(R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 2,7 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 4,0 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (639,3 мг, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (900,0 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,06(с, 1H), 6,38(с, 1H), 4,24-4,20(м, 1H), 3,84-3,82(м, 1H), 3,80-3,30(м, 3H), 2,01-1,90(м, 1H), 1,80-1,75(м, 1H), 1,65-1,55(м, 2H), 1,43(с, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
К трет-бутил-(R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (474,0 мг, 1,4 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,11(д, 1H), 6,63(д, 1H), 4,52- 4,49(м, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,37-3,34(м, 1H), 3,02-2,90(м, 2H), 2,19-2,16(м, 1H), 2,12-2,09(м, 1H), 1,90-1,77(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Цианоуксусную кислоту (40,6 мг, 0,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (140 мкл, 0,8 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]-пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (181,3 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. К этой реакционной смеси добавляли (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (100,0 мг, 0,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (49,0 мг, выход: 77,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,99(д, 1H), 6,45(д, 1H), 4,20-4,00(м, 2H), 3,84-3,62(м, 1H), 3,48-3,41(м, 1H), 2,97(с, 2H), 2,10(с, 1H), 1,85-1,82(м, 1H), 1,72-1,70(м, 1H)
Стадия 4: получение N-(3-нитрофенил)акриламида
3-Нитроанилин (300,0 мг, 2,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), затем добавляли триэтиламин (450,0 мкл, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После охлаждения до 0°C добавляли акрилоилхлорид (260,0 мкл, 3,3 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (365,0 мг, выход: 87,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,70(с, 1H), 7,98-7,93(м, 2H), 7,59-7,55(м, 1H), 6,45-6,42(м, 2H), 5,83(с, 1H)
Стадия 5: получение N-(3-аминофенил)акриламида
N-(3-нитрофенил)акриламид (365,0 мг, 1,9 ммоль) растворяли в этаноле (3,0 мл). К смеси добавляли хлорид олова (857,0 мг, 3,8 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов и затем нейтрализовали 1 N раствором гидроксида натрия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300,3 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,47(с, 1H), 7,26-7,23(м, 1H), 7,01(т, 1H), 6,74(д, 1H), 6,45-6,42(м, 1H), 6,30-6,21(м, 1H), 5,74-5,72 (м, 1H)
Стадия 6: получение (R)-N-(3-(4-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида
(R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (25,0 мг, 0,08 ммоль) и N-(3-аминофенил)акриламид (7,2 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (4,8 мкл, 0,06 ммоль) и осуществляли взаимодействие при 110°C в течение 5 часов и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, выход: 24,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,22-7,21(м, 1H), 7,19-7,18(м, 1H), 7,15-7,14(м, 1H), 6,97-7,95(м, 1H), 6,79(с, 1H), 6,47-6,42(м, 2H), 6,37-6,31(м, 1H), 5,76-5,73(м, 1H), 5,49(с, 1H), 4,59-4,52(м, 1H), 4,40-4,34(м, 1H), 3,95-3,87(м, 1H), 3,44(с, 2H), 2,81-2,74(м, 1H), 2,17-2,15(м, 1H), 2,01-1,96(м, 1H), 1,85-1,83(м, 1H), 1,73-1,60(м, 2H)
Пример 27: получение 1-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 г, 15,9 ммоль) и 4-толуолсульфонилхлорид (3,7 г, 23,9 ммоль) растворяли в ацетоне (20,0 мл). После охлаждения до 0°C медленно добавляли по каплям раствор 2 M гидроксида натрия (12,0 мл), перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали с использованием ацетона с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 80,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(д, 2H), 7,76(д, 1H), 7,37(д, 2H), 6,68(д, 1H), 2,43(с, 3H)
Стадия 2: получение
трет-
бутил (3R, 4R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1,5 г, 5,1 ммоль) и (3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амин (965,0 мг, 5,1 ммоль) растворяли в этаноле (20,0 мл). К смеси добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (4,2 г, 30,6 ммоль) и осуществляли взаимодействие при 110°C в течение 12 часов, затем концентрировали при пониженном давлении и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 85,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,18(д, 2H), 7,45(д, 1H), 7,37-7,22(м, 7H), 6,62(с, 1H), 3,76-3,51(м, 2H), 3,49-3,31(м, 3H), 2,89-2,45(м, 1H), 2,38(с, 3H), 2,35-2,13(м, 1H), 1,70-1,56(м, 3H), 0,88(с, 3H)
Стадия 3: получение
трет-
бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоль), ацетат палладия (3,04 мг, 0,02 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7,87 мг, 0,01 ммоль), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (53,26 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (184 мг, 0,6 ммоль) растворяли в диоксане (1,0 мл) и смесь подвергали взаимодействию при 120°C с использованием микроволнового устройства в течение 30 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг, выход: 65,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93(д, 2H), 7,64(д, 1H), 7,31-7,22(м, 4H), 7,20-7,16(м, 4H), 6,98(д, 2H), 6,12(д, 1H), 3,50(с, 2H), 3,32-3,31(м, 1H), 3,15(с, 4H), 2,72(т, 1H), 2,68(с, 3H), 2,69(с, 4H), 2,65(д, 1H), 2,51(с, 1H), 2,43(с, 1H), 2,35(с, 3H), 2,27(с, 3H), 2,20(с, 1H), 1,85(с, 1H), 1,56(с, 1H), 0,89(д, 3H)
Стадия 4: получение
трет-
бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,2 ммоль) растворяли в метаноле (3,0 мл), затем добавляли гидроксид калия (16 мг, 0,4 ммоль). После взаимодействия при 70°C в течение 12 часов метанол удаляли и добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг, выход: 88,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,58(д, 2H), 7,32-7,29(м, 4H), 7,24-7,22(м, 1H), 6,94(д, 2H), 6,77(д, 1H), 6,56(д, 1H), 3,50(с, 2H), 3,33-3,30(м, 1H), 3,15(с, 4H), 2,72(т, 1H), 2,70(с, 4H), 2,67(д, 1H), 2,52(с, 1H), 2,45(с, 1H), 2,37(с, 3H), 2,29(с, 3H), 2,23(с, 1H), 1,87(с, 1H), 1,57(с, 1H), 0,88(д, 3H)
Стадия 5: получение N4-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамина
трет-Бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (70,0 мг, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли избыточное количество 10% масс. палладия на углероде и атмосферу заменяли газообразным водородом. После перемешивания в течение 5 часов реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,71(д, 2H), 6,94(д, 2H), 6,93(д, 1H), 6,47(д, 1H), 3,37-3,33(м, 2H), 3,16(с, 4H), 2,74(т, 1H), 2,72(с, 4H), 2,66(д, 1H), 2,54(с, 1H), 2,42(с, 1H), 2,36(с, 3H), 2,30(с, 3H), 2,24(с, 1H), 1,88(с, 1H), 0,99(д, 3H)
Стадия 6: получение 1-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
N4-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин (40 мг, 0,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,0 мл), добавляли триэтиламин (40,0 мкл, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После охлаждения до 0°C добавляли акрилоилхлорид (8,0 мкл, 0,1 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (11,0 мг, выход: 23,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,16(д, 2H), 7,09(с, 1H), 6,98(д, 2H), 6,83-6,39(м, 2H), 6,345-6,19(м, 1H), 5,77-5,65(м, 1H), 4,76(с, 1H), 3,81-3,77(м, 2H), 3,68-3,63(м, 2H), 3,36(с, 3H), 3,22(с, 4H), 2,64(с, 4H), 2,37(с, 3H), 2,24(с, 1H), 1,64(с, 1H), 1,59(с, 1H), 0,99-0,97(м, 3H)
Пример 28: получение 3-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 г, 15,9 ммоль) и 4-толуолсульфонилхлорид (3,7 г, 23,9 ммоль) растворяли в ацетоне (20,0 мл). После охлаждения до 0°C медленно добавляли по каплям раствор 2 M гидроксида натрия (12,0 мл), с последующим перемешиванием в течение 2 часов, и затем промывали и фильтровали с ацетоном с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 80,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(д, 2H), 7,76(д, 1H), 7,37(д, 2H), 6,68(д, 1H), 2,43(с, 3H)
Стадия 2: получение
трет-
бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1,5 г, 5,1 ммоль) и (3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амин (965,0 мг, 5,1 ммоль) растворяли в этаноле (20,0 мл). Добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (4,2 г, 30,6 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при 110°C в течение 12 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 85,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,18(д, 2H), 7,45(д, 1H), 7,37-7,22(м, 7H), 6,62(с, 1H), 3,76-3,51(м, 2H), 3,49-3,31(м, 3H), 2,89-2,45(м, 1H), 2,38(с, 3H), 2,35-2,13(м, 1H), 1,70-1,56(м, 3H), 0,88(с, 3H)
Стадия 3: получение
трет-
бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоль), ацетат палладия (3,04 мг, 0,02 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7,87 мг, 0,01 ммоль), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (53,26 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (184 мг, 0,6 ммоль) растворяли в диоксане (1,0 мл), затем смесь подвергали взаимодействию при 120°C с использованием микроволнового устройства в течение 30 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг, выход: 65%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93(д, 2H), 7,64(д, 1H), 7,31-7,22(м, 4H), 7,20-7,16(м, 4H), 6,98(д, 2H), 6,12(д, 1H), 3,50(с, 2H), 3,32-3,31(м, 1H), 3,15(с, 4H), 2,72(т, 1H), 2,68(с, 3H), 2,69(с, 4H), 2,65(д, 1H), 2,51(с, 1H), 2,43(с, 1H), 2,35(с, 3H), 2,27(с, 3H), 2,20(с, 1H), 1,85(с, 1H), 1,56(с, 1H), 0,89(д, 3H)
Стадия 4: получение
трет-
бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (100,0 мг, 0,2 ммоль) растворяли в метаноле (3,0 мл), затем добавляли гидроксид калия (16,0 мг, 0,4 ммоль). После взаимодействия при 70°C в течение 12 часов метанол удаляли и добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением 80,0 мг (выход: 88,0%) указанного в заголовке соединения (80,0 мг, выход: 88,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,58(д, 2H), 7,32-7,29(м, 4H), 7,24-7,22(м, 1H), 6,94(д, 2H), 6,77(д, 1H), 6,56(д, 1H), 3,50(с, 2H), 3,33-3,30(м, 1H), 3,15(с, 4H), 2,72(т, 1H), 2,70(с, 4H), 2,67(д, 1H), 2,52(с, 1H), 2,45(с, 1H), 2,37(с, 3H), 2,29(с, 3H), 2,23(с, 1H), 1,87(с, 1H), 1,57(с, 1H), 0,88(д, 3H)
Стадия 5: получение N4-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-[2,3-d]пиримидин-2,4-диамина
трет-Бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (70,0 мг, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли избыточное количество 10% масс. палладия на углероде и атмосферу заменяли газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,71(д, 2H), 6,94(д, 2H), 6,93(д, 1H), 6,47(д, 1H), 3,37-3,33(м, 2H), 3,16(с, 4H), 2,74(т, 1H), 2,72(с, 4H), 2,66(д, 1H), 2,54(с, 1H), 2,42(с, 1H), 2,36(с, 3H), 2,30(с, 3H), 2,24(с, 1H), 1,88(с, 1H), 0,99(д, 3H)
Стадия 6: получение 3-((3R,4R)-4-метил-3-(метил 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин7-1-ил)-3-оксопропаннитрила
N4-Метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин (50,0 мг, 0,1 ммоль) и 2-цианоуксусную кислоту (20,1 мг, 0,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране, затем добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксигексафторфосфат (89,9 мг, 0,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (30,6 мкл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 часов и затем добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,0 мг, выход: 20,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,49(д, 2H), 6,93(д, 2H), 6,91(д, 1H), 6,49(д, 1H),4,09-4,01(дд, 1H), 3,89-3,82(м, 1H), 3,72-3,60(м, 1H), 3,58-3,52(м, 1H), 3,34(с, 3H), 3,16(с, 4H), 2,64(с, 4H), 2,46(с, 1H), 2,35(с, 3H), 2,19(с, 2H), 1,89-1,75(м, 1H), 1,69-1,55(м, 2H), 1,13-1,09(м, 3H)
Пример 29: получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)циклогексил)акриламида
Указанное в заголовке соединение (4,0 мг, выход: 17,4%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что трет-бутил (3-аминоциклогексил)карбонат использовали вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,55(д, 2H), 6,94(д, 2H), 6,92(д, 1H), 6,84-6,69(м, 1H), 6,47-6,30(м, 1H), 6,28-6,23(м, 1H), 5,65-5,63(м, 1H), 4,45(с,1H), 3,16(с, 4H), 3,09-2,98(м1 3H), 2,64-2,61(м, 4H), 2,33(с, 3H), 2,08-2,01(м, 1H), 1,92-1,91(м, 1H), 1,75-1,62(м, 2H)
Пример 30: получение (R)-1-(3-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение
трет-
бутил (R)-3-((6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (1,0 г, 5,3 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695 мкл, 7,9 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (1,3 г, 6,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход: 62,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,11(с, 1H), 4,26-4,07(м, 1H), 3,98-3,90(м, 1H), 3,70-3,65(м, 1H), 3,16-3,10(м, 2H), 2,10-2,05(м, 1H), 1,87-1,75(м, 1H), 1,71-1,58(м, 2H), 1,45-1,34(м, 9H)
Стадия 2: получение (R)-6-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (500,0 мг, 1,4 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,17(с, 1H), 4,55-4,51(м, 1H), 3,68-3,65(м, 2H), 3,16-2,92(м, 2H), 2,21-2,10(м, 2H), 1,98-1,83(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-6-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид (421,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,0 мл), затем добавляли триэтиламин (608,8 мкл, 4,4 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (124,2 мкл, 1,5 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (130,0 мг, выход: 29,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10(с, 1H), 6,88-6,77(м, 1H), 6,19-6,16(м, 1H), 5,76-5,64(м, 1H), 4,47-4,24(м, 2H), 4,10(д, 1H), 3,98(д, 1H), 3,21-3,06(м, 1H), 2,17(с, 1H), 1,94-1,91(м, 1H), 1,83-1,79(м, 1H), 1,67-1,64(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,10 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (12,5 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,0 мкл, 0,08 ммоль), с последующим взаимодействием при 110°C в течение 12 часов и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (6,6 мг, выход: 24,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90-7,88(м, 1H), 7,59-7,53(м, 2H), 6,96-6,91(м, 2H), 6,90-6,49(м, 1H), 6,31-6,05(м, 1H), 5,84-5,48(м, 1H), 4,43-4,20(м, 1H), 4,07-4,05(м, 1H), 3,18-3,13(м, 4H), 2,75-2,73(м, 2H), 2,62-2,54(м, 5H), 2,32(с, 3H), 2,17-2,10(м, 1H), 1,99-1,88(м, 1H), 1,80-1,67(м, 2H)
Пример 31: получение (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,3 мг, выход: 28,2%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12-8,5(м, 1H), 7,91(с, 1H), 7,65-7,55(м, 1H), 6,89-6,50(м, 1H), 6,27-6,07(м, 2H), 5,80-5,55(м, 1H), 4,58-4,45(м, 2H), 4,28-4,20(м, 1H), 4,11-4,03(м, 1H), 3,20-3,16(м, 2H), 2,75-2,69(м, 1H), 2,20-2,15(м, 1H), 1,94-1,80(м, 1H), 1,78-1,62(м, 2H)
Пример 32: получение (R)-1-(3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 12,8%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(д, 2H), 7,55(с, 1H), 6,86-6,56(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,53(м, 1H), 4,26-4,20(м, 1H), 4,09(д, 2H), 3,82(с, 3H), 3,22-3,16(м, 1H), 2,23-2,17(м, 1H), 1,96-1,92(м, 1H), 1,80-1,71(м, 1H), 1,67-1,60(м, 2H)
Пример 33: получение (R)-1-(3-(6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 17,9%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,57(д, 1H), 6,86-6,57(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,54(м, 1H), 4,27-4,21(м, 1H), 4,14-4,07(м, 2H), 3,45-3,36(м, 1H), 3,22-3,16(м, 2h), 2,20-2,17(м, 1H), 1,97-1,94(м, 1H), 1,80-1,72(м, 1H), 1,68-1,61(м, 2H), 1,46-1,41(д, 3H)
Пример 34: получение (R)-1-(3-(6-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,5 мг, выход: 14,7%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,42(с, 1H), 7,93(д, 1H), 7,79(д, 1H), 7,50-7,26(м, 1H), 6,85-6,61(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,55(м, 1H), 4,29-4,21(м, 1H), 4,09-4,04(м, 2H), 3,50-3,44(м, 1H), 2,21-2,17(м, 1H), 1,94-1,80(м, 1H), 1,71-1,66(м, 3H)
Пример 35: получение (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида
Указанное в заголовке соединение (12,4 мг, выход: 26,6%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,65-7,59(м, 1H), 6,84-6,60(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,78-5,55(м, 1H), 4,79-4,77(м, 2H), 4,28-4,21(м, 1H), 4,07-4,05(м, 1H), 3,49-3,13(м, 2H), 2,76(д, 3H), 2,17-2,13(м, 1H), 1,94-1,82(м, 1H), 1,80-1,61(м, 3H)
Пример 36: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение 2,4,5-трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 г, 16,0 ммоль) и N-хлорсукцинимид (2,6 г, 19,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20,0 мл), затем смесь перемешивали при 0°C в течение 8 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход: 72,5%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,07(с, 1H), 7,94(с, 1H)
Стадия 2: получение (R)-
трет-
бутил 3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4,5-Трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (2,6 г, 11,6 ммоль) растворяли в этаноле (25,0 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,0 мл, 17,4 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (2,8 г, 13,9 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 110°C в течение 12 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход: 77,4%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 6,96(с, 1H), 6,09(шир.с, 1H), 4,14(шир.с, 1H), 3,60-3,30(м, 4H), 1,98-1,15(м, 13H)
Стадия 3: получение (R)-2,5-дихлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К (R)-трет-бутил 3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (3,5 г, 9,0 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (15,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,2(шир.с, 1H), 9,53-9,51(м, 1H), 9,10-9,08(м, 1H), 7,34(с, 1H), 6,63-6,61(м, 1H), 4,48-4,47(м, 1H), 3,29-3,27(м, 1H), 3,17-3,14(м, 1H), 3,08-3,02(м, 1H), 2,71-2,69(м, 1H), 1,95-1,94(м, 1H), 1,85-1,84(м, 1H), 1,79-1,72(м, 2H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((2,5-дихлор-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-2,5-Дихлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид (3,4 г, 10,5 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода, добавляли бикарбонат натрия (2,6 г, 31,4 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (1,3 мл, 10,5 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход: 87,1%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,1(шир.с, 1H), 7,34-7,32(м, 1H), 6,81-6,79(м, 1H), 6,42-6,40(м, 1H), 5,68-5,59(м, 1H), 4,16-3,33(м, 4H), 3,10-3,02(м, 1H), 1,94-1,83(м, 2H), 1,66-1,50(м, 2H)
Стадия 5: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (200,0 мг, 0,6 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (75,0 мг, 0,4 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (15,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (36,0 мкл, 0,5 ммоль), с последующим взаимодействием при 110°C в течение 12 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, выход: 9,6%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,56-7,51(м, 2H), 6,95-6,91(м, 2H), 6,86-6,49(м, 2H), 6,26-6,04(м, 1H), 5,79-5,43(м, 1H), 4,39-4,25(м, 1H), 3,93-3,80(м, 1H), 3,70-3,63(м, 2H), 3,50-3,31(м, 1H), 3,13-3,12(м, 4H), 2,67-2,66(м, 4H), 2,37(с, 3H), 2,08-2,02(м, 1H), 1,91-1,84(м, 2H), 1,66-1,59(м, 1H)
Пример 37: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (33,1 мг, выход: 23,5%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94-7,91(м, 1H), 7,54-7,50(м, 1H), 6,85-6,52(м, 2H), 6,25-6,06(м, 1H), 5,78-5,48(м, 1H), 4,39-4,28(м, 1H), 4,10(кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,91-3,82(м, 1H), 3,71-3,60(м, 2H), 3,44-3,31(м, 1H), 2,09-2,01(м, 1H), 1,88-1,84(м, 2H), 1,66-1,59(м, 1H), 1,43(т, J=7,0 Гц, 3H)
Пример 38: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,6 мг, выход: 26,7%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,38-8,36(м, 1H), 7,76-7,73(м, 1H), 7,50-7,21(м, 1H), 6,85-6,50(м, 2H), 6,24-6,06(м, 1H), 5,78-5,51(м, 1H), 4,36-4,27(м, 1H), 3,86-3,62(м, 3H), 3,50-3,45(м, 1H), 2,10-2,08(м, 1H), 1,89-1,87(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H)
Пример 39: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (54,7 мг, выход: 32,6%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,08-8,00(м, 1H), 7,62-7,55(м, 1H), 6,85-6,52(м, 2H), 6,25-5,99(м, 2H), 5,78-5,49(м, 1H), 4,47-4,44(м, 2H), 4,34-4,27(м, 1H), 3,88-3,86(м, 1H), 3,65-3,62(м, 2H), 3,44-3,40(м, 1H), 2,10-2,07(м, 1H), 1,85-1,84(м, 2H), 1,70-1,59(м, 1H)
Пример 40: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 18,4%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,94(м, 1H), 7,57-7,55(м, 1H), 6,85-6,55(м, 1H), 6,25-6,05(м, 1H), 5,78-5,48(м, 1H), 4,34-4,21(м, 4H), 3,95-3,80(м, 1H), 3,75-3,60(м, 6H), 2,79(т, J=6,5Гц, 3H), 2,60-2,40(м, 4H), 2,09-2,06(м, 1H), 1,67-1,59(м, 1H), 2,03-2,00(м, 2H)
Пример 41: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,4 мг, выход: 15,4%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03-7,92(м, 1H), 7,57-7,53(м, 1H), 7,23-7,21(м, 1H), 6,86-6,45(м, 6H), 6,24-6,00(м, 1H), 5,80-5,45(м, 1H), 5,27-5,25(м, 2H), 4,30-4,18(м, 1H), 3,75(с, 3H), 3,70-3,40(м, 3H), 1,84-1,79(м, 2H), 1,63-1,59(м, 1H)
Пример 42: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (5,0 г, 26,5 ммоль) и N-хлорсукцинимид (5,3 г, 39,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход: 56,0%).
Стадия 2: получение
трет-
бутил (R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
3,4,6-Трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (3,3 г, 14,8 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,9 мл, 22,2 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (3,1 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, выход: 75,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,30-4,25(м, 1H), 3,76-3,74(м, 1H), 3,52-3,51(м, 2H), 3,45-3,40(м, 1H), 2,00-1,98-(м, 1H), 1,92-1,85(м, 1H), 1,80-1,75(м, 1H), 1,65-1,60(м, 1H), 1,45-1,34(м, 9H)
Стадия 3: получение (R)-3,6-дихлор-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
К трет-бутил (R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (4,3 г, 11,2 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (30,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,40-4,36(м, 1H), 3,44-3,40(м, 1H), 2,99-2,96(м, 1H), 2,74-2,66(м, 2H), 2,10-2,04(м, 1H), 1,89-1,81(м, 1H), 1,76-1,68(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-3,6-дихлор-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (4,0 г, 12,4 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофурана и дистиллированной воды, добавляли бикарбонат натрия (3,1 г, 3,7 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (4,1 мл, 13,0 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 30 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, выход: 95,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,86-6,78(м, 1H), 6,22-6,17(м, 1H), 5,78-5,68(м, 1H), 4,55-4,03(м, 3H), 3,71-3,66(м, 1H), 3,58-3,50(м, 1H), 2,12-2,00(м, 1H), 1,93-1,84(м, 2H), 1,73-1,68(м, 1H)
Стадия 5: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (11,2 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К этому взаимодействующему веществу добавляли трифторуксусную кислоту (5,6 мкл, 0,07 ммоль), с последующим взаимодействием при 110°C в течение 12 часов, и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг, выход: 51,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,57-7,52(м, 2H), 6,92-6,90(м, 2H), 6,83-6,50(м, 1H), 6,28-6,07(м, 1H), 5,80-8,51(м, 1H), 4,40-3,88(м, 3H), 3,66-3,39(м, 2H), 3,13(с, 4H), 2,63(с, 4H), 2,35(с, 3H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,91-1,84(м, 2H), 1,63-1,60(м, 1H)
Пример 43: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,1 мг, выход: 21,0%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91-7,87(м, 2H), 7,30-7,28(м, 2H), 6,89-6,62(м, 1H), 6,27-6,10(м, 1H), 6,03(с, 1H), 5,79-5,58(м, 1H), 4,43-4,34(м, 1H), 4,01-3,87(м, 2H), 3,70-3,42(м, 2H), 2,20(с, 6H), 2,15-2,11(м, 1H),1,95-1,85(м, 2H), 1,70-1,64(м, 1H)
Пример 44: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,1 мг, выход: 37,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,08-8,04(м, 1H), 7,65-7,61(м, 1H), 6,86-6,60(м, 1H), 6,27-6,01(м, 2H), 5,80-5,48(м, 1H), 4,58-4,30(м, 4H), 3,95-3,82(м, 1H), 3,65-3,38(м, 2H), 2,09-2,05(м, 1H), 1,92-1,85(м, 2H), 1,73-1,65(м, 1H)
Пример 45: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,1 мг, выход: 35,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,92(с, 1H), 7,55(с, 1H), 6,86-6,56(м, 1H), 6,26-6,10(м, 1H), 5,79-5,57(м, 1H), 4,43-4,29(м, 2H), 3,98-3,56(м, 5H), 3,46-3,41(м, 1H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,91-1,86(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Пример 46: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (11,2 мг, выход: 38,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,86-6,56(м, 1H), 6,27-7,09(м, 1H), 5,80-5,56(м, 1H), 4,42-4,29(м, 2H), 4,14-4,09(м, 2H), 3,97-3,86(м, 1H), 3,66-3,41(м, 2H), 2,10-2,05(м, 1H), 1,93-1,86(м, 2H), 1,70-1,60(м,1H), 1,43(с, 3H)
Пример 47: получение (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида
Указанное в заголовке соединение (11,9 мг, выход: 37,2%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,06-8,02(м, 1H), 7,64-7,60(м, 1H), 6,85-6,60(м, 1H), 6,26-6,09(м, 1H), 5,79-5,50(м, 1H), 4,78(с, 2H), 4,42-4,32(м, 2H), 3,96-3,88(м, 1H), 3,81-3,41(м, 2H), 2,74(с, 3H), 2,25-2,10(м, 1H), 1,92-1,84(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Пример 48: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (79,3 мг, выход: 80,9%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03(с, 1H), 7,59(с, 1H), 6,86-6,62(м, 1H), 6,27-6,09(м, 1H), 5,87-5,58(м, 1H), 4,38-4,32(м, 3H), 4,11-3,86(м, 4H), 3,59-3,44(м, 3H), 2,15-2,00(м, 5H), 1,92-1,87(м, 2H), 1,66-1,64(м, 1H)
Пример 49: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (20,2 мг, выход: 39,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-цикло-1H-пропил-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,54(с, 1H), 6,86-6,61(м, 1H), 6,26-6,10(м, 1H), 5,79-5,58(м, 1H), 4,37-4,30(м, 1H), 3,97-3,85(м, 1H), 3,57(с, 1H), 3,45(с, 1H), 2,11(с, 1H), 1,87-1,67(м, 2H), 1,66(с, 1H), 1,32-1,28(м, 2H), 1,05(д, 4H)
Пример 50: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5 мг, выход: 17,0%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-изопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,86-6,67(м, 1H), 6,26-6,09(м, 1H), 5,80-5,57(м, 1H), 4,47-4,31(м, 2H), 3,97-3,85(м, 2H), 3,59-3,45(м, 1H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,91-1,87(м, 2H), 1,73-1,66(м, 1H), 1,48(с, 6H)
Пример 51: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (47,7 мг, выход: 48,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-пропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,87-6,63(м, 1H), 6,27-6,10(м, 1H), 5,80-5,57(м, 1H), 4,43-4,30(м, 2H), 4,11-3,87(м, 3H), 3,66-3,44(м, 2H), 2,15-2,00(с, 1H), 1,90-1,84(м, 5H), 1,70-1,65(м, 1H), 0,90-0,87(м, 3H)
Пример 52: получение (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила
Указанное в заголовке соединение (52,8 мг, выход: 53,9%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,16-8,10(м, 1H), 7,68-7,63(м, 1H), 6,85-6,65(м, 1H), 6,28-6,10(м, 1H), 5,81-5,58(м, 1H), 5,30-5,26(м, 2H), 4,58-4,39(м, 2H), 3,96-3,82(м, 1H), 3,68-3,44(м, 2H), 2,15-2,05(м, 1H), 1,89-1,85(м, 2H), 1,75-1,69(м, 1H)
Пример 53: получение (R)-1-(3-(6-(1-
трет-
бутил-1H-пиразол-4-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (27,3 мг, выход: 51,2%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,85-6,61(м, 1H), 6,26-6,09(м, 1H), 5,79-5,58(м, 1H), 4,37-4,31(м, 1H), 3,97-3,84(м, 1H), 3,62-3,47(м, 1H), 2,09-2,07(м, 1H), 1,97-1,84(м, 2H), 1,56(с, 9H), 1,34-1,28(м, 3H)
Пример 54: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (42,0 мг, выход: 69,0%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,85-6,62(м, 1H), 6,27-6,10(м, 1H), 5,80-5,56(м, 1H), 4,40-4,35(м, 2H), 4,28-4,22(м, 2H), 3,92-3,85(м, 1H), 3,66(с, 4H), 3,51-3,42(м, 2H), 2,79(т, 2H), 2,48(с, 4H), 2,13-2,07(м, 1H), 1,91-1,86(м, 2H), 1,65-1,23(м, 2H)
Пример 55: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (12,6 мг, выход: 23,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,87-6,62(м, 1H), 6,28-6,11(м, 1H), 5,81-5,57(м, 1H), 4,44-4,29(м, 2H), 3,67-3,94(м, 1H), 3,88(д, 2H), 3,65-3,41(м, 2H), 2,15-2,11(м, 2H), 1,93-1,87(м, 2H), 1,65-1,63(м, 1H), 0,91-0,90(д, 6H)
Пример 56: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (55,8 мг, выход: 56,9%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,16-8,10(м, 1H), 7,68-7,63(м, 1H), 6,87-6,65(м, 1H), 6,28-6,10(м, 1H), 5,81-5,59(м, 1H), 4,93-4,91(м, 2H), 4,78-4,29(м, 2H), 3,95-3,54(м, 2H), 3,44-3,38(м, 1H), 2,09-2,05(м, 1H), 1,89-1,75(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Пример 57: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (27,8 мг, выход: 47,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03(с, 1H), 7,64(с, 1H), 6,86-6,12(м, 1H), 6,26-6,10(м, 1H), 5,80-5,56(м, 1H), 4,43-4,30(м, 3H), 3,97-3,86(м, 2H), 3,42(д, 4H), 3,21-3,17(м, 2H), 2,86-2,83(м, 2H), 2,10(с, 1H), 2,03-2,01(м, 2H), 1,67(с, 1H), 1,61-1,15(м, 6H)
Пример 58: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (23,4 мг, выход: 38,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,04(с, 1H), 7,61(с, 1H), 7,25(т, 1H), 6,85-6,59(м, 4H), 6,24-6,08(м, 1H), 5,77-5,56(м, 1H), 4,33-4,23(м, 3H), 3,75(с, 3H), 3,67-3,44(м, 2H), 2,03(с, 1H), 1,88-1,80(м, 2H), 1,63-1,60(м, 1H)
Пример 59: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (23,1 мг, выход: 49,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,04(с, 1H), 8,49(с, 1H), 6,85-6,62(м, 1H), 6,27-6,11(м, 1H), 5,80-5,58(м, 1H), 4,37-4,29(м, 2H), 3,97-3,95(м, 1H), 3,68-3,48(м, 2H), 2,10(с, 1H), 1,95-1,84(м, 2H), 1,66-1,65(м, 1H)
Пример 60: получение (R)-2-(4-((4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида
Указанное в заголовке соединение (5,9 мг, выход: 22,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98-8,05(м, 1H), 7,57-7,62(м, 1H), 6,52-6,86(м, 2H), 6,07-6,24(м, 1H), 5,50-5,77(м, 1H), 4,76-4,78(м, 2H), 4,25-4,50(м, 2H), 3,83-3,90(м, 1H), 3,78-3,80(м, 1H), 3,59-3,68(м, 1H), 3,39-3,48(м, 1H), 2,75(с, 3H), 1,95-2,01(м, 1H), 1,85-1,87(м, 1H), 1,58-1,68(м, 1H)
Пример 61: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,4 мг, выход: 27,2%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 4-морфолиноанилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,51-7,55(м, 2H), 6,89-6,90(м, 2H), 6,46-6,85(м, 2H), 6,03-6,25(м, 1H), 5,45-5,80(м, 1H), 3,96-4,18(м, 1H), 3,88-3,94(м, 1H), 3,80-3,82(м, 4H), 3,70-3,78(м, 1H), 3,53-3,66(м, 1H), 3,41-3,50(м, 1H), 3,35-3,40(м, 1H), 3,00-3,05(м, 4H), 1,97-2,02(м, 1H), 1,83-1,85(м, 1H), 1,59-1,65(м, 1H)
Пример 62: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,2 мг, выход: 29,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-цикло-1H-пропил-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,93(м, 1H), 7,49-7,45(м, 1H), 6,84-6,52(м, 2H), 6,24-6,06(м, 1H), 5,77-5,50(м, 1H), 4,31-4,27(м, 1H), 3,93-3,37(м, 5H), 2,08-2,05(м, 1H), 1,80-1,90(м, 1H), 1,55-1,70(м, 1H), 1,03-0,98(м, 4H)
Пример 63: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг, выход: 19,6%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93-7,88(м, 1H), 7,55-7,51(м, 1H), 6,89-6,53(м, 2H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,51(м, 1H), 4,38-3,42(м, 7H), 2,18-2,08(м, 3H), 1,90-1,84(м, 1H), 1,70-1,55(м, 1H)
Пример 64: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (24,0 мг, выход: 36,9%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,40(с, 1H), 7,79(д, 1H), 7,50-7,24(м, 1H), 6,85-6,60(м, 1H), 6,26-6,06(м, 1H), 5,80-5,54(м, 1H), 4,29-4,20(м, 1H), 4,08-4,04(м, 2H), 3,52-3,42(м, 1H), 2,21-2,15(м, 1H), 1,96-1,80(м, 2H), 1,70-1,63(м, 1H)
Пример 65: получение (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (26,0 мг, выход: 49,1%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(м, 2H), 7,58(д, 1H), 6,72-6,60(м, 1H), 6,25-6,13(м, 1H), 5,73-5,61(м, 1H), 4,45-4,27(м, 2H), 3,69-3,94(м, 1H), 3,87(д, 2H), 3,68-3,41(м, 2H), 2,17-2,13(м, 2H), 1,93-1,89(м, 2H), 1,67-1,64(м, 1H), 0,92-0,90(д, 6H)
Пример 66: получение (R)-1-(3-((6-((1-(
трет-
бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (27,0 мг, выход: 50,9%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(д, 1H), 8,06(д, 1H), 7,90(д, 1H), 6,84-6,57(м, 1H), 6,25-6,08(м, 1H), 5,80-5,59(м, 1H), 4,42-4,34(м, 1H), 3,98-3,83(м, 1H), 3,62-3,50(м, 1H), 2,12-2,09(м, 1H), 1,99-1,85(м, 2H), 1,57(с, 9H), 1,35-1,29(м, 3H)
Пример 67: получение (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (26,0 мг, выход: 50,9%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-цикло-1H-пропил-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02(д, 1H), 8,00(с, 1H), 7,91(д, 1H), 6,81-6,51(м, 1H), 6,27-6,12(м, 1H), 5,78-5,53(м, 1H), 4,26-4,10(м, 1H), 3,98-3,84(м, 1H), 3,56(с, 1H), 3,48(с, 1H), 2,18(с, 1H), 1,89-1,65(м, 2H), 1,67(с, 1H), 1,32-1,21(м, 2H), 1,04(д, 4H)
Пример 68: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (2,5 мг, выход: 8,7%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что (4-аминофенил)(морфолино)метанон использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,85-7,81(м, 2H), 7,36-7,34(м, 2H), 6,86-6,54(м, 2H), 6,26-6,04(м, 1H), 5,79-5,47(м, 1H), 4,38-4,31(м, 1H), 3,93-3,46(12H), 2,10-1,95(м, 2H), 1,88-1,86(м, 1H), 1,67-1,59(м, 1H)
Пример 69: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (2,1 мг, выход: 9,3%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,92-7,87(м, 1H), 7,52-7,45(м, 1H), 6,83-6,51(м, 2H), 6,25-6,06(м, 1H), 5,78-5,49(м, 1H), 4,60-4,50(м, 1H), 4,39-4,27(м, 1H), 3,93-3,45(м, 6H), 2,10-2,02(м, 2H), 1,88-1,86(м, 1H), 1,68-1,59(м, 1H)
Пример 70: получение (R)-1-(3-((2-((1-(
трет-
бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,1 мг, выход: 20,4%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,04-8,02(м, 1H), 7,58-7,56(м, 2H), 6,82-6,55(м, 2H), 6,23-6,05(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,35-3,62(м, 4H), 3,54-3,44(м, 1H), 2,08-2,00(м, 2H), 1,95-1,78(м, 1H), 1,88-1,85(м, 1H), 1,56(с, 9H)
Пример 71: получение (R)-1-(3-((6-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (22,0 мг, выход: 39,2%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амин использовали в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,60(д, 1H), 6,86-6,57(м, 1H), 6,26-6,06(м, 1H), 5,79-5,54(м, 1H), 4,31-4,21(м, 1H), 4,10-4,04(м, 4H), 3,59-3,53(м, 2H), 3,18(т, 1H), 2,20-2,17(м, 1H), 2,03(с, 4H), 1,95-1,93(м, 1H), 1,79-1,70(м, 1H), 1,56-32(м, 2H)
Пример 72: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (21,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,60(д, 1H), 6,85-6,58(м, 1H), 6,27-6,07(м, 1H), 5,79-5,54(м, 1H), 4,22-4,21(м, 2H), 4,11-4,05(м, 2H), 3,66(с, 4H), 3,43-3,43(м, 1H), 2,79(т, 1H), 2,48(с, 4H), 2,20-2,17(м, 1H), 1,79-1,67(м, 1H), 1,66-1,64(м, 1H), 1,63-1,61(м, 2H)
Пример 73: получение (R)-1-(3-((6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (21,0 мг, выход: 43,1%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-пропил-1H-пиразол-4-амин использовали в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(д, 1H), 7,90(с, 1H), 7,57(д, 1H), 6,86-6,59(м, 1H), 6,27-6,08(м, 1H), 5,79-5,55(м, 1H), 4,27-4,21(м, 1H), 4,05-4,03(м, 2H), 3,44-3,16(м, 2H), 2,19-2,17(м, 1H), 1,95-1,93(м, 1H), 1,84-1,80(м, 2H), 1,79-1,67(м, 1H), 1,65-1,60(м, 2H), 0,91-0,90(м, 3H)
Пример 74: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (20,7 мг, выход: 37,7%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,59(д, 1H), 6,85-6,57(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,53(м, 1H), 4,26-4,22(м, 3H), 4,07-4,05(м, 3H), 3,72-3,70(м, 2H), 3,48-3,44(м, 1H), 3,40-3,22(м, 2H), 2,19-2,17(м, 1H), 2,01-1,95(м, 1H), 1,80-1,71(м, 1H), 1,67-1,56(м, 2H)
Пример 75: получение (R)-1-(3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 г, 16,0 ммоль) растворяли в ацетоне (20,0 мл), затем добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (4,6 г, 23,9 ммоль). После охлаждения до 0°C медленно по каплям добавляли 2 M раствор гидроксида натрия (12,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 80,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(д, 2H), 7,76(д, 1H), 7,37(д, 2H), 6,68(д, 1H), 2,43(с, 3H)
Стадия 2: получение
трет-
бутил (R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (382,0 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (322,0 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (681,0 мг, выход: 92,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10(д, 1H), 7,39(д, 1H), 7,31-7,23(м, 4H), 4,17-4,13(м, 1H), 3,70-3,60(м, 1H), 3,45-3,35(м, 3H), 2,40(с, 3H), 1,95-1,85(м, 1H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,60-1,55(м, 2H), 1,40-1,37(м, 9H)
Стадия 3: получение
трет-
бутил (R)-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (300,0 мг, 0,6 ммоль) растворяли в безводном трет-бутаноле (2,0 мл), затем добавляли 3-метилизотиазол-5-амин (67,7 мг, 0,6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (27 мг, 0,03 ммоль), 2'-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (28,3 мг, 0,06 ммоль) и карбонат калия (163,9 мг, 1,2 ммоль). Затем смесь подвергали взаимодействию при 110°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (223,0 мг, выход: 64,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,04(д, 2H), 7,35-7,28(м, 3H), 6,72(с, 1H), 6,59(с, 1H), 4,40-4,28(м, 1H), 4,05-3,80(м, 2H), 3,20-2,80(м, 2H), 2,36(с, 3H), 2,33(с, 3H), 2,15-2,12(м, 1H), 2,00-1,80(м, 1H), 1,75-1,67(м, 2H), 1,10-1,00(м, 9H)
Стадия 4: получение
трет-
бутил (R)-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (R)-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (122,0 мг, 0,2 ммоль) растворяли в метаноле (1,0 мл). К реакционной смеси добавляли гидроксид калия (23,5 мг, 0,4 ммоль) и затем перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (60,0 мг, выход: 66,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,84(с, 1H), 6,53(с, 1H), 6,48(с, 1H), 4,50-4,25(м, 1H), 4,10-3,90(м, 1H),3,80-3,70(м, 1H), 3,20-2,70(м, 2H), 2,31(с, 3H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,90-1,80(м, 1H), 1,75-1,70(м, 2H), 1,64-1,23(м, 9H)
Стадия 5: получение (R)-N2-(3-метилизотиазол-5-ил)-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (60,0 мг, 0,14 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,84(с, 1H), 6,53(с, 1H), 6,48(с, 1H), 4,50-4,25(м, 1H), 4,10-3,90(м, 1H),3,80-3,70(м, 1H), 3,20-2,70(м, 2H), 2,31(с, 3H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,90-1,80(м, 1H), 1,75-1,70(м, 2H)
Стадия 6: получение (R)-1-(3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-N2-(3-метилизотиазол-5-ил)-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид (34,5 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (2,5 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (16,8 мг, 0,07 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (6,3 мкл, 0,07 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,0 мг, выход: 8,6%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,85(с, 1H), 6,84-6,48(м, 3H), 6,27-6,05(м, 1H) 5,78-5,55(м, 1H), 4,59-4,49(м, 1H), 4,17-4,07(м, 1H), 3,25-3,15(м, 2H), 2,31(с, 3H), 2,27-2,15(м, 1H), 2,03-1,89(м, 2H), 1,79-1,59(м, 1H)
Пример 76: получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (15,5 мг, выход: 36,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89(д, 1H), 7,50(д, 1H), 6,85-6,75(м, 2H), 6,46(с, 1H), 6,28-6,14(м, 1H), 5,81-5,62(м, 1H), 5,12-5,02(м, 1H), 4,80-4,30(м, 2H), 4,09-4,03(м, 3H), 3,51-3,43(м, 1H), 3,14-3,05(м, 1H), 2,21-2,18(м, 1H), 1,96-1,85(м, 1H), 1,43-1,39(м, 3H)
Пример 77: получение 1-((3S,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, выход: 20,0%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что использовали 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(м, 2H), 7,54(д, 1H), 6,86-6,60(м, 1H), 6,29-6,15(м, 1H), 5,81-5,79(м, 1H), 5,09(д, 1H), 4,72-4,25(м, 2H), 4,13-4,03(м, 3H), 3,57-3,45(м, 1H), 3,21-3,08(м, 1H), 2,22-2,18(м, 1H), 1,94-1,86(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 78: получение (R)-1-(3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение
трет-
бутил (R)-3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (300,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N- диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (356,9 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (461,6 мг, выход: 85,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,84(с, 1H), 4,57-4,50(м, 1H), 3,63-3,61(м, 1H), 3,44-3,34(м, 1H), 3,03-2,93(м, 2H), 2,42(с, 3H), 2,17-2,15(м, 1H), 2,09-2,06(м, 1H), 1,98-1,86(м, 2H), 1,50-1,30(м, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-5-метил-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил -(R)-3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (461,6 мг, 1,3 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,84(с, 1H), 4,57-4,50(м, 1H), 3,63-3,61(м, 1H), 3,44-3,34(м, 1H), 3,03-2,93(м, 2H), 2,42(с, 3H), 2,17-2,15(м,1H), 2,09-2,06(м, 1H), 1,98-1,86(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-l-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-2-хлор-5-метил-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид (387,8 мг, 1,3 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (323,4 мг, 3,9 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (121,4 мкл, 1,4 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (210,4 мг, выход: 61,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,88-6,76(м, 2H), 6,24-6,14(м, 1H), 5,78-5,65(м, 1H), 4,34-4,27(м, 1H), 4,20-3,62(м, 3H), 3,26-3,16(м, 1H), 2,37(д, 3H), 2,11-2,00(м, 1H), 1,89-1,84(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ил-1-она
(R)-1-(3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-l-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин (9,6 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (5,8 мкл, 0,08 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 3 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,6 мг, выход: 11,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(д, 1H), 7,49(с, 1H), 6,90-6,48(м, 2H), 6,26-6,05(м, 1H), 5,49-5,50(м, 1H), 4,33-4,31(м, 1H), 4,03-3,80(м, 2H), 3,54-3,38(м, 3H), 2,32(с, 3H), 2,13-2,06(м, 1H), 1,95-1,85(м, 2H), 1,75-1,67(м, 1H), 1,04-0,92(м, 4H)
Пример 79: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (2,8 мг, выход: 8,43%) получали таким же способом, как в Примере 78, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 78.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(д, 1H), 7,51(д, 1H), 6,90-6,48(м, 2H), 6,27-6,05(д, 1H), 5,80-5,50(д, 1H), 4,36-4,32(д, 2H), 4,15-4,09(м, 2H), 4,00-3,56(м, 3H), 2,32(с, 3H), 2,15-2,11(м, 1H), 1,94-1,85(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,44-1,40(м, 3H)
Пример 80: получение (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, выход: 25,1%) получали таким же способом, как в Примере 78, за исключением того, что 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)анилин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 78.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,86-7,82(м, 2H), 7,25-7,23(м, 2H), 6,85-6,54(м, 2H), 6,26-6,01(м, 2H), 5,78-5,48(м, 1H), 4,36-4,34(м, 2H), 3,84-3,82(м, 1H), 3,48-3,39(м, 2H), 2,35(с, 3H), 2,22(с, 6H), 2,18-2,15(м, 1H), 1,92-1,83(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Пример 81: получение (R)-1-(3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (2,6 мг, выход: 10,0%) получали таким же способом, как в Примере 78, за исключением того, что бензо[d]тиазол-6-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 78.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,98(с, 1H), 8,79-8,73(м, 1H), 7,88-7,86(м, 1H), 7,68-7,57(м, 1H), 6,85-6,56(м, 3H), 6,30-5,97(м, 1H), 5,79-5,34(м, 1H), 4,37-4,27(м, 1H), 4,02-3,85(м, 1H), 3,60-3,48(м, 2H), 2,89-2,77(м, 1H), 2,35(с, 3H), 2,15-2,00(м, 1H), 1,92-1,86(м, 1H), 1,77-1,67(м, 2H)
Пример 82: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (200 мг, 1,06 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5,0 мл), затем добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (561,6 мг, 1,6 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл). Смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (170,0 мг, выход: 80,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,36(с, 1H)
Стадия 2: получение 2,4-дихлор-5-фтор-7-((2- (триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (100,0 мг, 0,5 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), затем добавляли гидрид натрия (29,1 мг, 0,7 ммоль) и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (127,0 мкл, 0,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (138,7 мг, выход: 85,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,56(с, 1H), 5,59(с, 2H), 3,57(т. 2H), 0,90(т, 2H), 0,00(с, 9H)
Стадия 3: получение
трет-
бутил (R)-3-((2-хлор-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (138,7 мг, 0,4 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (107,8 мкл, 0,6 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (123,9 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (109,2 мг, выход: 53,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,01(с, 1H), 5,44(с, 2H), 4,25-4,20(м, 1H), 3,93-3,90(м, 1H), 3,66-3,60(м, 1H), 3,53(т, 2H), 3,20-3,13(м, 2H), 2,05-2,00(м, 1H), 1,80-1,77(м, 2H), 1,60-1,57(м, 1H), 1,50-1,38(м, 9H), 0,88(t. 2H), 0,00(с, 9H)
Стадия 4: получение
трет-
бутил (R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((2-хлор-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (109,2 мг, 0,2 ммоль) растворяли в безводном трет-бутаноле (2,0 мл), затем добавляли 1-этил-1H-пиразол-4-амин (20,2 мг, 0,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (8,3 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (8,7 мг, 0,02 ммоль) и карбонат калия (50,3 мг, 0,4 ммоль). Смесь подвергали взаимодействию при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (67,0 мг, выход: 65,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,58(с, 1H) 6,63(с, 1H), 5,42(с, 2H), 4,59-4,55(м, 1H), 4,22-4,11(м, 3H), 3,82-3,80(м, 1H), 3,70-3,41(м, 3H), 3,20-2,92(м, 1H), 2,04-2,00(м, 1H), 1,77-1,70(м, 2H), 1,57-1,25(м, 13H), 0,90(т, 2H), 0,00(с, 9H)
Стадия 5: получение (R)-N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (67,0 мг, 0,15 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (3,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при температуре от 60°C до 70°C в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05-7,40(м, 3H), 6,90-6,40(м, 1H), 6,30-6,03(м, 1H), 5,85-5,55(м, 1H), 4,70-2,90(м, 7H), 2,15-2,00(м, 1H), 1,95-1,70(м, 2H), 1,69-1,55(м, 1H), 1,50-1,35(м, 3H)
Стадия 6: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-(пиперидин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид (67,5 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4,0 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (44,7 мг, 0,5 ммоль) при -20°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (15,1 мкл, 0,2 ммоль) и перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,3 мг, выход: 6,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00-7,97(м, 1H), 7,57-7,45(м, 1H), 6,90-6,40(м, 1H), 6,27-6,05(м, 1H), 5,79-5,48(м-2H), 4,23-4,01(м, 4H), 3,93-3,83(м, 2H), 2,99-2,97(м, 1H), 2,15-2,00(м, 1H), 1,91-1,75(м, 2H), 1,70-1,61(м, 1H), 1,44-1,37(м, 3H)
Пример 83: получение (R)-1-(3-((5-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (2,0 мг, выход: 1,4%) получали таким же способом, как в Примере 82, за исключением того, что 3-метилизотиазол-5-амин использовали вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 82.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,75-7,6(м, 1H), 6,85-6,63(м, 2H), 6,30-6,05(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,57-4,45(м, 1H), 4,27-4,15(м, 1H), 3,90-3,86(м, 2H, 3,70-3,54(м, 1H), 2,32(с, 3H), 2,25-2,20(м, 1H), 2,16-2,00(м, 1H), 1,89-1,72(м, 2H), 1,65-1,50(м, 3H)
Пример 84: получение 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (200 мг, 1,06 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5,0 мл), затем добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (561,6 мг, 1,6 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл). Смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (170,0 мг, выход: 80,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,36(с, 1H)
Стадия 2: получение 2,4-дихлор-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (369,4 мг, 1,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (30,0 мл), затем добавляли 4-диметиламинопиридин (43,8 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламин (499,8 мг, 3,6 ммоль) и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (393,1 мг, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (363,0 мг, выход 56,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(д, 1H), 7,92(с, 1H), 7,45(д, 1H), 2,42(с, 3H)
Стадия 3: получение
трет-
бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (100,0 мг, 0,3 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (72,5 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (89,3 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (121,0 мг, выход: 81,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01(д, 1H), 7,44-7,40(м, 3H), 4,59-4,50(м, 1H), 4,48-4,03(м, 3H), 2,98-2,82(м, 2H), 2,41(с, 3H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,70-1,61(м, 1H), 1,58-1,36(м, 4H), 1,00-0,80(м, 9H)
Стадия 4: получение
трет-
бутил (3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (100,0 мг, 0,2 ммоль) растворяли в безводном трет-бутаноле (2,0 мл), затем добавляли 1-этил-1H-пиразол-4-амин (21,3 мг, 0,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (8,5 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (8,9 мг, 0,2 ммоль) и карбонат калия (51,5 мг, 0,4 ммоль), с последующим взаимодействием при 100°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (58,3 мг, выход: 51,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55(с, 1H), 7,94(д, 1H), 7,62(с, 1H), 7,30(д, 1H), 7,02(с, 1H), 4,60-4,55(м, 1H), 4,21-4,07(м, 4H), 2,95-2,78(м, 2H), 2,34(с, 3H), 2,06-2,00(м, 1H), 1,57-1,32(м, 8H), 0,98-0,86(м, 9H)
Стадия 5: получение
трет-
бутил (3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (3R,4R)-3-[(2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (58,3 мг, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли гидроксид калия (10,7 мг, 0,2 ммоль) и затем перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (28,6 мг, выход: 65,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90(с, 1H), 7,55(с, 1H), 6,50(с, 1H), 4,59-4,50(м, 1H), 4,27-4,07(м, 3H), 3,16-2,85(м, 2H), 2,07-2,00(с, 1H), 1,63-1,61(м, 1H), 1,46-1,28(м, 7H), 1,15-1,00(м, 9H)
Стадия 6: получение N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорида
К трет-бутил (3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилату (28,6 мг, 0,06 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96-7,88(м, 1H), 7,69-7,63(м, 2H), 4,22-4,20(м, 2H), 4,10-4,05(м, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,16-3,11(м, 1H), 2,32-2,20(м, 1H), 1,98-1,94(м, 1H), 1,78-1,73(м, 1H) 1,48-1,46(м, 3H), 1,30-1,25(м, 1H), 1,15-1,05(м, 4H)
Стадия 7: получение 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H- пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид (22,5 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4,0 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (14,4 мг, 0,2 ммоль) при -20°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (5,1 мкл, 0,07 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,5 мг, выход: 14,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01-7,80(м, 1H), 7,72-7,58(м, 2H), 6,86-6,35(м, 1H), 6,20-6,00(м, 1H), 5,85-5,45(м, 1H), 4,58-4,30(м, 2H), 4,22-4,14(м, 2H), 3,84-3,83(м, 2H), 2,95-2,78(м, 1H), 2,18-2,12(м, 1H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,46-1,41(м, 3H), 1,31-1,28(м, 1H), 0,95-0,88(м, 3H)
Пример 85: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,1 мг, выход: 19,9%) получали таким же способом, как в Примере 84, за исключением того, что трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата в Примере 84.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,09-8,05(м, 1H), 7,85-7,50(м, 2H), 6,85-6,60(м, 1H), 6,28-6,11(м, 1H), 5,80-5,58(м, 1H), 4,60-4,00(м, 4H), 3,80-3,50(м, 2H), 3,48-3,38(м, 1H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,90-1,75(м, 2H), 1,72-1,58(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 86: получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,9 мг, выход: 22,2%) получали таким же способом, как в Примере 84, за исключением того, что трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата в Примере 84.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00-7,98(м, 1H), 7,57-7,41(м, 2H), 6,95-6,85(м, 1H), 6,27-6,15(м, 1H), 5,89-5,81(м, 1H), 5,07-4,97(м, 1H), 4,58-4,40(м, 1H), 4,22-4,06(м, 2H), 3,87-3,84(м, 1H), 3,44-3,34(м, 1H), 3,00-2,98(м, 1H), 2,20-2,15(м, 1H), 1,93-1,85(м, 1H), 1,46-1,33(м, 3H)
Пример 87: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,9 мг, выход: 22,2%) получали таким же способом, как в Примере 84, за исключением того, что трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата в Примере 84.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95-7,61(м, 3H), 6,85-6,80(м, 1H), 6,25-6,05(м, 1H), 5,75-5,60(м, 1H), 4,68-4,58(м, 1H), 4,22-4,12(м, 3H), 3,85-3,75(м, 1H), 3,16-3,07(м, 3H), 2,70-2,55(м, 1H), 2,00-1,97(м, 1H), 1,69-1,65(м, 2H), 1,44-1,33(м, 3H)
Пример 88: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Стадия 1: получение
трет-
бутил (R)-3-((2-хлор-5-циано-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил (300,0 мг, 1,4 ммоль) растворяли в этаноле (3,0 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (369,8 мкл, 2,1 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (425,2 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (308 мг, выход: 57,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,83(м, 1H),4,35-4,20(м, 1H), 3,73-3,59(м, 2H), 3,56-3,52(м, 1H), 2,13-2,02(м, 1H), 1,89-1,78(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H), 1,35-1,15(м, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-4-(пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((2-хлор-5-циано-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (308,0 мг, 0,8 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,83(м, 1H),4,35-4,20(м, 1H), 3,73-3,59(м, 2H), 3,56-3,52(м, 1H), 2,13-2,02(м, 1H), 1,89-1,78(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H)
Стадия 3: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
(R)-2-хлор-4-(пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил гидрохлорид (252,8 мг, 0,8 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4,0 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (203,4 мг, 2,4 ммоль) при -20°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (68,9 мкл, 0,9 ммоль) и перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (130,0 мг, выход: 48,6%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,83(д, 1H), 6,84-6,75(м, 1H), 6,20-6,13(м, 1H), 5,74-5,64(м, 1H), 4,41-4,03(м, 2H), 3,94-3,65(м, 2H), 3,44-3,34(м, 1H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,89-1,83(м, 2H), 1,80-1,75(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
(R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (7,8 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,4 мкл, 0,08 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 3 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг, выход: 19,6%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(д, 1H), 7,56-7,50(м, 2H), 6,90-6,52(м, 1H) 6,25-6,04(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,35-4,25(м, 1H), 4,14-4,11(м, 2H), 3,93-3,85(м, 1H), 3,80-3,65(м, 1H), 3,59-3,28(м, 2H), 2,23-2,13(м, 1H), 1,90-1,79(м, 2H), 1,68-1,66(м, 1H), 1,44-1,36(м, 3H)
Пример 89: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение (2,8 мг, выход: 8,43%) получали таким же способом, как в Примере 88, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 88.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,53-7,51(м, 2H), 6,85-6,51(м, 1H), 6,24-6,04(м, 1H), 5,77-5,50(м, 1H), 4,41-3,95(м, 2H), 3,85-3,45(м, 2H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,87-1,80(м, 3H), 1,70-1,67(м, 1H), 1,05-1,04(м, 4H)
Пример 90: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он гидрохлорида
(R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 44) (30,0 мг, 0,07 ммоль) растворяли в этилацетате, затем добавляли 2,0 N раствор хлористоводородной кислоты (3,0 мл, избыточное количество), растворенной в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг, выход: 82,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-8,04(м, 1H), 7,68-7,63(м, 1H), 6,87-6,50(м, 1.H), 6,28-6,15(м, 2H), 6,04-5,80(м, 1H), 4,58-4,53(м, 3H), 4,36-4,30(м, 1H), 4,05-,3,90(м, 2H), 3,44-3,40(м, 1H) 2,15-2,13(м, 1H), 1,98-1,86(м, 2H), 1,66-1,64(м, 1H)
Пример 91: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение (2,8 мг, выход: 8,43%) получали таким же способом, как в Примере 90, за исключением того, что (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 46) использовали вместо R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в Примере 90.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(с, 1H), 7,96(с, 1H), 6,86-6,81(м, 1H), 6,27-6,15(м, 1H) 5,81-5,58(м, 1H) 4,37-4,30(м, 2H), 4,11-4,06(м, 2H), 3,92-3,82(м, 1H), 3,43-3,39(м, 2H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,90-1,80(м, 2H), 1,70-1,63(м, 1H), 1,46-1,40(м, 3H)
Пример 92: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,7 мг, выход: 26,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,59(с, 1H), 6,90-6,46(м, 1H), 6,20-6,01(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,68-4,58(м, 2H), 4,46-4,39(м, 2H), 4,16-4,13(м, 2H), 3,16-3,12(м, 1H), 2,89-2,85(м, 1H),2,25-2,15(м,1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,46-1,44(м, 3H), 1,05(д, 3H)
Пример 93: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (31,5 мг, выход: 66,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(с, 1H), 7,65(с, 1H), 6,90-6,45(м, 1H), 6,30-6,01(м, 2H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,67-4,39d(м, 5H), 3,16-2,84(м, 1H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,76-1,73(м, 1H), 1,49-1,41(м, 1H), 1,30-1,25(м, 1H), 1,04(д, 3H)
Пример 94: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (30,0 мг, выход: 66,1%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,89-6,43(м, 1H), 6,20-6,01(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,69-4,10(м, 3H), 3,60-3,58(м, 1H), 3,39-3,37(м, 1H), 3,15-2,85(м, 1H), 2,23-2,19(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,46-1,41(м, 1H), 1,08-1,00(м, 7H)
Пример 95: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 18,6%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98-7,92(м, 1H), 7,58-7,56(м, 1H), 6,82-6,55(м, 2H), 6,25-6,06(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,34-3,40(м, 7H), 3,00-2,97(м, 2H), 2,68-2,61(м, 4H), 2,08-2,02(м, 2H), 1,90-1,87(м, 1H), 1,67-1,59(м, 1H), 1,08-1,02(м, 6H)
Пример 96: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,3 мг, выход: 42,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,03(с, 1H), 8,48(с, 1H), 6,90-6,53(м, 2H), 6,25-6,08(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,40-4,20(м, 2H), 3,90-3,70(м, 2H), 3,60-3,40(м, 1H), 2,13-2,00(м, 2H), 1,92-1,73(м, 1H), 1,72-1,55(м, 1H)
Пример 97: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (11,4 мг, выход: 45,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 2-фтор-4-морфолиноанилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00-7,90(м, 1H), 7,08-6,51(м, 4H), 6,25-6,05(м, 1H), 5,80-5,45(м, 1H), 4,35-4,10(м, 2H), 3,85-3,70(м, 4H), 3,65-3,35(м, 3H), 3,25-3,00(м, 4H), 2,15-1,95(м, 1H), 1,90-1,70(м, 1H), 1,63-1,54(м, 2H)
Пример 98: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,9 мг, выход: 27,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 3-фтор-4-морфолиноанилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,84-7,72(м, 1H), 7,27-7,18(м, 1H), 6,98-6,90(м, 1H), 6,87-6,50(м, 2H), 6,28-6,00(м, 1H), 5,80-5,43(м, 1H), 4,48-3,90(м, 2H), 3,85-3,77(м, 4H), 3,76-3,58(м, 2H), 3,52-3,33(м, 1H), 3,02-2,95(м, 4H), 2,15-2,00(м, 1H), 1,90-1,75(м, 2H), 1,70-1,55(м, 1H)
Пример 99: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((5-метилизоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,6 мг, выход: 37,7%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 5-метилизоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,75-8,65(м, 1H), 6,90-6,50(м, 2H), 6,25-6,04(м, 1H), 5,80-5,52(м, 1H), 4,35-4,20(м, 1H), 3,90-3,60(м, 2H), 3,55-3,35(м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,16-2,05(м, 1H), 1,90-1,75(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H)
Пример 100: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,1 мг, выход: 42,6%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90-7,75(м, 1H), 7,48(с, 1H), 6,90-6,60(м, 1H), 6,40-6,10(м, 2H), 5,80-5,60(м, 1H), 4,70-4,50(м, 2H), 4,20-4,00(м, 3H), 3,70-3,60(м, 1H), 3,30-3,20(м, 3H), 2,20-2,10(м, 3H), 2,10-1,90(м, 2H), 1,65-1,50(м, 2H), 1,45-1,35(м, 1H)
Пример 101: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг, выход: 41,4%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,09(с, 1H), 7,77(с, 1H), 7,46(с, 1H), 6,66-6,61(м, 2H), 6,34-6,31(м, 3H), 5,67-5,65(м, 1H), 4,76-4,75(м, 2H), 4,15-4,07(м, 3H), 3,28(с, 3H), 3,07-2,98(м, 1H), 2,81-2,50(м, 1H), 2,10-1,87(м, 5H), 1,69-1,63(м, 1H)
Пример 102: получение
(
R)-1-(3-((2-изоксазол-4-иламино)-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг, выход: 47,3%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и изоксазол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,94(с, 1H), 8,47(с, 1H), 6,83-6,74(м, 2H), 6,52-6,51(м, 1H), 6,27-6,17(м, 1H), 5,79-5,66(м, 1H), 4,60(с, 1H), 4,14(с, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,03-2,02(м, 3H), 1,61-1,60(м, 4H)
Пример 103: получение (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг, выход: 40,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,96(м, 1H), 7,57-7,56(м, 1H), 6,85-6,79(м, 2H), 6,49-6,48(м, 1H), 6,27-6,10(м, 2H), 5,80-5,62(м, 1H), 4,73-4,60(м, 1H), 4,45-4,44(м, 2H), 4,17-4,14(м, 1H), 3,30(с, 3H), 3,11-2,93(м, 2H), 2,03-2,02(м, 3H), 1,70-1,60(м, 2H)
Пример 104: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,9 мг, выход: 29,9%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,59-7,58(м, 1H), 6,92-6,90(м, 1H), 6,85-6,45(м, 1H), 6,28-6,02(м, 2H), 5,80-5,43(м, 1H), 4,66-4,25(м, 1H), 4,20-4,00(м, 3H), 3,90-3,45(м, 2H), 3,40-3,20(м, 1H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,90-1,75(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 105: получение (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,4 мг, выход: 42,2%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,10(м, 1H), 7,83(с, 1H), 7,64(с, 1H), 6,90-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,60-6,35(м, 1H), 4,30-4,00(м, 3H), 3,90-3,35(м, 3H), 2,28-2,20(м, 1H), 1,97-1,80(м, 2H), 1,77-1,65(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 106: получение 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг, выход: 41,6%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05-7,90(м, 2H), 7,60-7,55(м, 1H), 6,88-6,33(м, 1H), 6,20-5,90(м, 1H), 5,75-5,30(м, 1H), 4,70-4,35(м, 3H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,04-2,80(м, 1H), 2,25-2,10(м, 1H), 1,90-1,75(м, 1H), 1,70-1,40(м, 5H), 1,10-1,00(м, 3H)
Пример 107: получение 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,7 мг, выход: 28,8%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89(с, 1H), 7,56(с, 1H), 6,88-6,30(м, 3H), 6,30-5,30(м, 2H), 4,60-4,30(м, 3H), 4,20-4,10(м, 2H), 3,95-3,35(м, 1H), 2,98-2,13(м, 2H), 1,88-1,55(м, 2H), 1,50-1,40(м, 3H), 1,10-1,00(м, 3H)
Пример 108: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,3 мг, выход: 39,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,05(м, 1H), 7,75-7,68(м, 1H), 6,88-6,45(м, 1H), 6,30-6,00(м, 2H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,65-4,30(м, 3H), 4,28-4,00(м, 1H), 3,92-3,60(м, 2H), 3,50-3,31(м, 1H), 2,25-2,18(м, 1H), 1,95-1,80(м, 2H), 1,73-1,65(м, 1H)
Пример 109: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг, выход: 37,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,60-7,58(м, 1H), 6,90-6,88(м, 1H), 6,87-6,50(м, 1H), 6,26-6,08(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,70-4,30(м, 1H), 4,25-4,15(м, 3H), 3,92-3,80(м, 1H), 3,70-3,15(м, 2H), 2,25-2,18(м, 1H), 1,95-1,75(м, 2H), 1,73-1,65(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 110: получение R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,4 мг, выход: 19,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,13-8,00(м, 1H), 7,65-7,55(м, 1H), 6,88-6,45(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,82-5,50(м, 1H), 4,68-4,50(м, 1H), 4,40-4,20(м, 1H), 4,10-3,97(м, 1H), 3,92-3,80(м, 1H), 3,48-3,31(м, 1H), 2,28-2,15(м, 1H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,95-1,80(м, 2H), 1,75-1,60(м, 1H), 1,13-1,00(м, 4H)
Пример 111: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 34,5%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,93(м, 1H), 7,70-7,60(м, 1H), 6,88-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,65-3,30(м, 6H), 2,28-2,20(м, 1H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,95-1,80(м, 2H), 1,78-1,62(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 112: получение (R)-1-(3-((6-((1-(
трет-
бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,3 мг, выход: 44,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,05(м, 1H), 7,72-7,65(м, 1H), 6,88-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,70-3,30(м, 4H), 2,28-2,20(м, 1H), 2,08-1,98(м, 1H), 1,97-1,80(м, 2H), 1,78-1,66(м, 1H), 1,59(с, 9H)
Пример 113: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,7 мг, выход: 20,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,95(м, 1H), 7,72-7,65(м, 1H), 6,88-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,70-3,35(м, 6H), 2,28-2,10(м, 2H), 2,08-1,98(м, 1H), 1,97-1,80(м, 2H), 1,78-1,66(м, 1H), 0,92-0,85(м, 6H)
Пример 114: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,1 мг, выход: 41,5%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,22-8,10(м, 1H), 7,80-7,70(м, 1H), 6,88-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,82-5,50(м, 1H), 4,90-4,85(м, 2H), 4,45-3,30(м, 4H), 2,28-2,15(м, 1H), 2,08-1,99(м, 1H), 1,97-1,80(м, 2H), 1,78-1,65(м, 1H)
Пример 115: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 43,8%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-пропил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,95(м, 1H), 7,70-7,60(м, 1H), 6,90-6,50(м, 1H), 6,30-6,05(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,42-4,20(м, 1H), 4,10-4,00(м, 2H), 3,95-3,60(м, 2H), 3,50-3,30(м, 1H), 2,28-2,20(м, 1H), 2,08-1,80(м, 4H), 1,77-1,50(м, 2H), 0,96-0,81(м, 3H)
Пример 116: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 48,1%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и изоксазол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,20-9,10(м, 1H), 8,56(с, 1H), 6,90-6,53(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,70-3,62(м, 5H), 2,00-1,80(м, 1H), 1,79-1,65(м, 2H), 1,63-1,55(м, 1H)
Пример 117: получение
(
R)-1-(3-(3-хлор-6-(5-метилизоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,2 мг, выход: 20,8%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 5-метилизоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,70-8,66(м, 1H), 6,84-6,61(м, 1H), 6,26-6,11(м, 1H), 5,79-5,59(м, 1H), 4,32-4,28(м, 1H), 3,96-3,84(м, 2H), 3,63-3,43(м, 2H), 2,40(с, 3H), 2,10-2,04(м, 1H), 1,92-1,83(м, 2H), 1,65-1,63(м, 1H)
Пример 118: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,5 мг, выход: 44,3%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,57-7,55(м, 1H), 6,83-6,67(м, 1H), 6,24-6,13(м, 1H), 5,77-5,64(м, 1H), 4,74-4,52(м, 2H), 4,11-4,09(м, 3H), 3,24(с, 3H), 3,10-2,62(м, 2H), 2,00-1,92(м, 3H), 1,63-1,62(м, 1H), 1,43(т, 3H)
Пример 119: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг, выход: 43,3%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и изоксазол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,03(с, 1H), 8,51(с, 1H), 6,84-6,72(м, 1H), 6,24-6,16(м, 1H), 5,78-5,67(м, 1H), 4,82-4,56(м, 2H), 4,21-4,13(м, 1H), 3,31(с, 3H), 3,11-2,99(м, 1H), 2,05-1,94(м, 3H), 1,61-1,60(м, 2H)
Пример 120: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,1 мг, выход: 33,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,11(с, 1H), 7,67(с, 1H), 6,86-6,42(м, 1H), 6,20-6,02(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,66-4,38(м, 2H), 4,21-4,11(м, 1H), 3,39-3,35(м, 1H), 3,12-2,85(м, 1H), 2,19-2,14(м, 2H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,61-1,56(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 121: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, выход: 32,1%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-пропил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,86-6,42(м, 1H), 6,19-6,01(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,68-4,12(м, 3H), 4,08-4,05(м, 2H), 3,40-3,36(м, 1H), 3,12-2,84(м, 1H), 2,20-2,17(м, 1H), 1,87-1,83(м, 2H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,61-1,56(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H), 0,95-0,89(м, 3H)
Пример 122: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,4 мг, выход: 25,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02(с, 1H), 7,64(с, 1H), 6,87-6,43(м, 1H), 6,20-6,02(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,71-4,20(м, 5H), 3,39-3,35(м, 1H), 3,15-3,00(м, 3H), 2,90-2,85(м, 1H), 2,78-2,63(м, 4H), 2,20-2,17(м, 1H), 1,78-1,75(м, 1H), 1,61-1,58(м, 1H), 1,45-1,41(м, 1H), 1,13-1,10(м, 4H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 123: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (12,4 мг, выход: 48,2%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,63(с, 1H), 6,87-6,44(м, 1H), 6,21-6,02(м, 1H), 5,76-5,42(м, 1H), 4,70-4,24(м, 5H), 3,69-3,63(м, 4H), 3,40-3,38(м, 1H), 3,12-2,85(м, 1H), 2,81-2,75(м, 2H), 2,50-2,45(м, 4H), 2,19-2,17(м, 1H), 2,03-2,02(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,44-1,40(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 124: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,3 мг, выход: 36,2%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94(с, 1H), 7,60(с, 1H), 6,87-6,43(м, 1H), 6,20-6,02(м, 1H), 5,78-5,42(м, 1H), 4,69-4,11(м, 3H), 3,90-3,89(д, J=5 Гц, 2H), 3,40-3,35(м, 1H), 3,14-2,83(м, 1H), 2,18-2,11(м, 2H), 1,75-1,73(м, 1H), 1,48-1,41(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H), 0,94-0,93(д, J=5 Гц, 6H)
Пример 125: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 37,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,60(с, 1H), 7,28-7,25(м, 1H), 6,88-6,80(м, 3H), 6,87-6,43(м, 1H), 6,19-6,00(м, 1H), 5,75-5,38(м, 1H), 5,27(с, 2H), 4,71-4,11(м, 3H), 3,76(с, 3H), 3,32-3,30(м, 1H), 3,14-2,83(м, 1H), 2,18-2,06(м, 1H), 1,75-1,72(м, 1H), 1,60-1,58(м, 1H), 1,02-1,01(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 126: получение 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила
Указанное в заголовке соединение (4,1 мг, выход: 18,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил) ацетонитрил вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(с, 1H), 7,69(с, 1H), 6,87-6,42(м, 1H), 6,18-6,01(м, 1H), 5,77-5,41(м, 1H), 5,28(с, 2H), 4,76-4,10(м, 3H), 3,41-3,37(м, 1H), 3,15-2,84(м, 1H), 2,20-2,19(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,50-1,41(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 127: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,2 мг, выход: 45,1%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-дифторметил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,40(с, 1H), 7,79(с, 1H), 7,40(т, J=60 Гц, 1H), 6,87-6,41(м, 1H), 6,19-6,00(м, 1H), 5,76-5,41(м, 1H), 4,75-4,11(м, 3H), 3,41-3,37(м, 1H), 3,13-2,82(м, 1H), 2,20-2,19(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,47-1,40(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 128: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,0 мг, выход: 38,5%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-метил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,87-6,41(м, 1H), 6,19-6,00(м, 1H), 5,77-5,40(м, 1H), 4,69-4,38(м, 3H), 3,85(с, 3H), 3,40-3,37(м, 1H), 3,12-2,83(м, 1H), 2,20-2,17(м, 1H), 2,03-2,02(м, 1H), 1,75-1,73(м, 1H), 1,50-1,40(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 129: получение (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение
трет-
бутил (R)-3-((6-хлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
4,6-Дихлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (300,0 мг, 1,3 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (333,4 мкл, 1,9 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (383,4 мг, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (403,2 мг, выход: 79,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,77-4,59(м, 1H), 4,30-4,25(м, 1H), 3,86-3,65(м, 2H), 3,54-3,51(м, 1H), 2,59(с, 3H), 2,05-1,92(м, 2H), 1,75-1,66(м, 2H), 1,43-1,22(м, 9H)
Стадия 2: получение (R)-6-хлор-3-(метилтио)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((6-хлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (403,2 мг, 1,0 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,60-4,57(м, 1H), 3,64-3,61(м, 1H), 3,44-3,34(м, 1H), 3,16-2,97(м, 1H), 2,62(с, 3H), 2,20-2,07(м, 2H), 1,98-1,80(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((6-хлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-6-хлор-3-(метилтио)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид (339,6 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (255,3 мг, 1,1 ммоль) при -20°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (86,4 мкл, 1,1 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (207,0 мг, выход 58,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,83-6,72(м, 1H), 6,22-6,12(м, 1H), 5,78-5,62(м, 1H), 4,79-4,26(м, 1H), 4,10-4,02(м, 1H), 3,80-3,60(м, 3H), 2,57(д, 3H), 2,11-1,93(м, 2H), 1,88-1,72(м, 2H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((6-((l-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((6-хлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин (9,6 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (5,2 мкл, 0,07 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 3 часов, и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (16,9 мг, выход: 58,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,54(с, 1H), 6,86-6,52(м, 1H), 6,25-6,05(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,36-4,30(м, 1H), 4,20-4,11(м, 1H), 3,90-3,74(м, 2H), 3,65-3,58(м, 2H), 2,52(с, 3H), 2,08-2,05(м, 1H), 1,93-1,85(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,07-1,00(м, 4H)
Пример 130: получение (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 48,9%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,10-9,00(м, 1H), 8,52-8,45(м, 1H), 6,90-6,50(м, 1H), 6,30-6,02(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,40-4,25(м, 1H), 4,20-3,40(м, 4H), 2,51(с, 3H), 2,10-1,98(м, 1H), 1,97-1,60(м, 3H)
Пример 131: получение (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,4 мг, выход: 28,9%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98-7,90(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 6,85-6,57(м, 1H), 6,22-6,05(м, 1H), 5,77-5,55(м, 1H), 4,70-4,40(м, 2H), 4,20-4,05(м, 3H), 3,40-2,60(м, 5H), 2,54(с, 3H), 2,10-1,85(м, 3H), 1,70-1,50(м, 1H), 1,45-1,35(м, 3H)
Пример 132: получение 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,1 мг, выход: 45,8%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,15-7,90(м, 1H), 7,62-7,55(м, 1H), 6,90-6,38(м, 1H), 6,20-5,90(м, 1H), 5,80-5,30(м, 1H), 4,80-4,35(м, 3H), 4,20-4,07(м, 2H), 3,40-3,20(м, 1H), 3,10-2,70(м, 1H), 2,54-2,40(м, 3H), 2,20-2,10(м, 1H), 1,80-1,70(м, 1H), 1,50-1,38(м, 4H), 1,10-0,98(м, 3H)
Пример 133: получение 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 21,6%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-8,00(м, 1H), 7,70-7,62(м, 1H), 6,90-6,35(м, 1H), 6,30-5,90(м, 2H), 5,80-5,30(м, 1H), 4,75-4,35(м, 5H), 4,20-3,30(м, 1H), 3,10-2,80(м, 1H), 2,50-2,40(м, 3H), 2,20-2,10(м, 1H), 1,80-1,40(м, 2H), 1,10-1,00(м, 3H)
Пример 134: получение 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила
Указанное в заголовке соединение (10,3 мг, выход: 45,5%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,10(м, 1H), 7,72-7,62(м, 1H), 6,90-6,35(м, 1H), 6,20-5,90(м, 1H), 5,80-5,35(м, 1H), 5,28(с, 2H), 4,80-4,35(м, 3H), 4,20-3,30(м, 1H), 3,13-2,75(м, 1H), 2,50-2,40(м, 3H), 2,25-2,18(м, 1H), 1,80-1,40(м, 2H), 1,20-1,10(м, 3H)
Пример 135: получение 1-((3R,4R)-3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 21,6%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,90(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 6,90-6,35(м, 1H), 6,20-5,95(м, 1H), 5,80-5,35(м, 1H), 4,80-4,10(м, 3H), 3,60-3,50(м, 1H), 3,40-2,75(м, 2H), 2,50-2,40(м, 3H), 2,25-2,18(м, 1H), 1,80-1,40(м, 2H), 1,10-1,00(м, 7H)
Пример 136: получение 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6- -(1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропеннитрила
Стадия 1: получение 2,4,5-трихлор-1H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (5,0 г, 26,6 ммоль) и N-хлорсукцинимид (5,3 г, 39,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, выход: 93,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,54(с, 1H)
Стадия 2: получение
трет-
бутил (R)-3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-пиперидин-1-карбоксилата
2,4,5-Трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (2,2 г, 9,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде, затем добавляли по каплям гидрид натрия (262,0 мг, 10,9 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (1,7 мл, 9,89 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут. Затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход: 58,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,74(с, 1H), 5,60-5,59(м, 2H), 3,59-3,58(м, 2H), 0,91-0,89(м, 2H), 0,01(м, 9H)
Стадия 3: получение (R)-
трет-
бутил 3-((2,5-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 5,7 ммоль), (R)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат (1,4 г, 3,97 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 мл, 5,96 ммоль) растворяли в этаноле (30,0 мл) и затем перемешивали при 105°C в течение 7 часов. Затем остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход: 74,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,24(с, 1H), 5,48-5,43(м, 2H), 4,30-4,10(м, 1H), 3,80-3,50(м, 5H), 2,08-1,90(м, 1H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,79-1,70 (м, 1H), 1,69-1,60(м, 1H), 1,57-1,01(м, 10H), 0,90-0,81(м, 2H), 0,01(м, 9H)
Стадия 4: получение
трет-
бутил (R)-3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
(R)-трет-бутил 3-((2,5-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (200,0 мг, 0,39 ммоль), 3-метилизотиазол-5-амин (39,8 мг, 0,35 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (18,0 мг, 0,002 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил (18,5 мг, 0,39 экв.) и карбонат калия (118,0 мг, 0,86 экв.) растворяли в трет-бутаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, с последующим перемешиванием при 105°C в течение 24 часов. Затем реакционный раствор фильтровали через целит, растворяя его в метаноле, и затем выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (120,0 мг, выход: 52,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,00(с, 1H), 6,56(с, 1H), 6,52-6,48(м, 2H), 4,55-4,20(м, 1H), 4,08-3,85(м, 1H), 3,70-3,50(м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,10-2,00(м, 2H), 1,98-1,55 (м, 3H), 1,50-1,10 (м, 9H), 0,91-0,83(м, 2H), 0,01(м, 9H)
Стадия 5: получение (R)-5-хлор-N2-(3-метилизотиазол-5-ил)-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамина
трет-Бутил (R)-3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (567,0 мг, 1,76 ммоль) растворяли в дихлорметане, затем добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. После исчезновения исходного вещества, согласно данным ТСХ, реакционную смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом и H2O. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100,0 мг, выход: 29,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,05-6,92(м, 1H), 6,60-6,50(м, 1H), 4,40-4,20(м, 1H), 3,33-3,25(м, 1H), 2,98-2,90(м, 1H), 2,70-2,55 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 3H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,90-1,72(м, 2H), 1,71-1,54(м, 2H)
Стадия 6: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-5-хлор-N2-(3-метилизотиазол-5-ил)-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин (40,0 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 20:3 смешанном растворе тетрагидрофуран:H2O, затем добавляли бикарбонат натрия (27,7 мг, 0,33 экв.) при 0°C и затем перемешивали в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (8,9 мкл, 0,11 экв.) и затем перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,2 мг, выход 9,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,88-6,50(м, 3H), 6,35-6,02(м, 1H), 5,80-5,45(м, 1H), 4,60-4,50(м, 1H), 3,90-3,75(м, 2H), 3,65-3,50(м, 1H), 2,3 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,99-1,60(м, 4H)
Пример 137: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-(пиридин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (33,1 мг, выход: 23,5%) получали таким же способом, как в Примере 136, за исключением того, что пиридин-3-амин использовали вместо 3-метилизотиазол-5-амина в Примере 136.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,95-8,88(м, 1H), 8,35-8,23(м, 1H), 8,10-8,00(м, 1H), 7,38-7,27(м, 1H), 7,02-6,50(м, 2H), 6,30-6,00(м, 1H), 5,80-5,40(м, 1H), 4,70-4,55(м, 1H), 4,40-4,27(м, 1H), 3,90-3,40(м, 3H), 2,15-1,55(м, 4H)
Пример 138: получение 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (5,0 г, 26,5 ммоль) и N-хлорсукцинимид (5,3 г, 39,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 56,0%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,07(с, 1H), 7,94(с, 1H)
Стадия 2: получение
трет-
бутил (3S,4R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
3,4,6-Трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (350,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (391,8 мкл, 2,3 ммоль) и трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (490,9 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (350,0 мг, выход: 57,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 5,10-5,00(м, 1H), 4,58-4,50(м, 1H), 3,85-3,80(м, 1H), 3,26-3,16(м, 3H), 2,10-1,89(м, 2H), 1,46(с, 9H)
Стадия 3: получение (3S,4R)-3-(3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3S,4R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (150,0 мг, 0,4 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (31,6 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (3,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (26,2 мкл, 0,3 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 5 часов, и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (49,8 мг, выход: 36,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H) 7,56(с, 1H), 5,10-5,00(м, 1H), 4,55-4,35(м, 1H), 4,16-4,09(м, 2H), 3,90-3,50(м, 2H), 3,16-2,95(м, 1H), 2,20-1,85(м, 3H), 1,46-1,22(м, 12H)
Стадия 4: получение 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин гидрохлорида
К (3S,4R)-3-(3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (45,0 мг, 0,09 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H) 7,56(с, 1H), 5,10-5,00(м, 1H), 4,55-4,35(м, 1H), 4,16-4,09(м, 2H), 3,90-3,50(м, 2H), 3,16-2,95(м, 1H), 2,20-1,85(м, 3H), 1,46-1,39(м, 3H)
Стадия 5: получение 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропеннитрила
2-Цианоуксусную кислоту (20,9 мг, 0,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), затем добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида (93,5 мг, 0,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (51,6 мкл, 0,6 ммоль) и 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин гидрохлорид (85,3 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (60,0 мг, выход: 65,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,61(с, 1H), 5,07-5,05(м, 1H), 4,49-4,37(м, 1H), 4,17-4,13(м, 2H), 3,59-3,40(м, 2H), 3,16-2,94(м, 1H), 2,80(с, 2H), 2,25-2,15(м, 1H), 2,10-1,90(м, 2H), 1,46-1,43(м, 3H)
Пример 139: получение (R)-3-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила
Указанное в заголовке соединение (7,9 мг, выход: 35,7%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00 (с, 1H), 7,58-7,54 (м, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,50-4,00 (м, 3H), 3,64-3,59 (м, 2H), 3,19-3,14 (м, 2H), 2,20-2,01 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 3H), 1,72-7,60 (м, 3H)
Пример 140: получение (R,E)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (11,6 мг, выход: 45,7%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и (E)-бут-2-еновую кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,65-7,50(м, 2H), 6,90-6,80(м, 2H), 6,78-6,70(м, 1H), 6,65-6,45(м, 1H), 6,20-6,10(м, 1H), 4,40-4,20(м, 1H), 3,85-3,40(м, 3H), 3,20-3,05(м, 4H), 2,70-2,55(м, 4H), 2,35(с, 3H), 2,10-1,50(м, 8H)
Пример 141: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-циклопропилпроп-2-ин-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,8 мг, выход: 29,3%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и 3-циклопропилпропиоловую кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,60-7,50(м, 2H), 7,00-6,90(м, 2H), 6,80-6,70(м, 1H), 4,40-4,20(м, 2H), 4,10-3,80(м, 2H), 3,60-3,35(м, 1H), 3,20-3,10(м, 4H), 2,70-2,60(м, 4H), 2,36(с, 3H), 2,10-1,50(м, 4H), 1,15-0,40(м, 5H)
Пример 142: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пент-2-ин-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 28,9%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и пент-2-иновую кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,60-7,50(м, 2H), 6,97-6,90(м, 2H), 6,80-6,70(м, 1H), 4,40-3,80(м, 4H), 3,60-3,40(м, 1H), 3,20-3,10(м, 4H), 2,70-2,60(м, 4H), 2,30(с, 3H), 2,12-1,45(м, 6H), 1,25-0,80(м, 3H)
Пример 143: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
Указанное в заголовке соединение (6,2 мг, выход: 24,3%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и бут-2-иновую кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,60-7,50(м, 2H), 7,00-6,90(м, 2H), 6,78-6,70(м, 1H), 4,40-3,70(м, 4H), 3,60-3,40(м, 1H), 3,20-3,10(м, 4H), 2,70-2,60(м, 4H), 2,37(с, 3H), 2,15-1,55(м, 7H)
Пример 144: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,3 мг, выход: 24,5%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,01 (м, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 6,86-6,80 (м, 1H), 6,28-6,07 (м, 1H), 5,80-5,51 (м, 1H), 4,27-4,02 (м, 4H), 3,50-3,16 (м, 1H), 2,67-2,15 (м, 2H), 1,97-1,92 (м, 1H), 1,79-1,72 (м,1 H), 1,61-1,60 (м, 1H), 1,31-1,27 (м, 1H)
Пример 145: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг, выход: 21,7%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03-7,99(м, 2H), 7,61-7,60(м, 1H), 6,85-6,58(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,54(м, 1H), 4,25-4,20(м, 3H), 4,08-4,05(м, 2H), 3,27-3,17(м, 1H), 3,06-2,99(м, 2H), 2,72-2,66(м, 4H), 2,20-2,15(м, 2H), 2,03-1,95(м, 1H), 1,80-1,66(м,2H), 1,10(т, 6H)
Пример 146: получение (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, выход: 39,9%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,07(с, 1H), 8,51-8,50(м, 1H), 7,94-7,92(м, 1H), 6,85-6,55(м, 1H), 6,27-6,09(м, 1H), 5,79-5,56(м, 1H), 4,27-4,04(м, 3H), 3,48-3,20(м, 2H), 2,20-2,16(м, 2H), 1,80-1,61(м, 2H)
Пример 147: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (2,5 г, 13,3 ммоль) и N-хлорсукцинимид (2,7 г, 19,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход: 56,0%).
Стадия 2: получение 3,4,6-трихлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
3,4,6-Трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин(1,3 г, 5,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10,0 мл), затем добавляли гидрид натрия (207,1 мг, 8,6 экв.) и затем перемешивали в течение 30 минут. К этой реакционной смеси добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (840,0 мкл, 5,8 ммоль), с последующим взаимодействием при комнатной температуре в течение 3 часов, затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход: 81,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,69(с, 2H), 3,66(т, 2H), 0,92(т, 2H), -0,05(с, 9H)
Стадия 3: получение
трет-
бутил (R)-3-((3,6-дихлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (800,0 мг, 2,26 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране(10,0 мл) и затем охлаждали до 0°C на ледяной бане. К реакционной смеси добавляли гидрид натрия (303,2 мг, 4,52 ммоль) и затем перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 3,4,6-трихлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (1,3 г, 2,0 экв.) и затем перемешивали в течение 2 часов, затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 67,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,64(с, 2H), 5,47-5,35(м, 1H), 4,02-4,00(м, 1H), 3,77-3,74(м, 2H), 3,64(т, 2H), 3,51-3,40(м, 1H), 3,21(с, 1H), 2,02-1,98(м, 2H), 1,61(с, 1H), 1,44-1,21(м, 10H), 0,92(т, 2H), -0,05(с, 9H)
Стадия 4: получение
трет-
бутил (R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((3,6-дихлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (250,0 мг, 0,48 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (3,0 мл), затем добавляли 1-этил-1H-пиразол-4-амин (64. мг, 0,53 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (44,9 мг, 0,024 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил (23,8 мг, 0,048 ммоль) и карбонат калия (135,4 мг, 0,96 ммоль) и затем осуществляли взаимодействие при 110°C в течение 12 часов, затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (182,0 мг, выход: 62,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,54(с, 1H), 7,30-7,06(м, 1H), 5,54(с, 1H), 5,21(с, 1H), 4,17-4,12(м, 2H), 3,98-3,68(м 2H), 3,64(т, 2H), 3,46-3,45(м, 1H), 3,21-3,20(м, 1H), 2,12-1,96(м, 3H), 1,60-1,22(м, 13H), 0,92(т, 2H), -0,05(с, 9H)
Стадия 5: получение
трет-
бутил (R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (182,0 мг, 0,30 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), затем добавляли тетрабутиламмонийфторид (2,0 мл, избыточное количество) и затем перемешивали в течение 20 часов. Затем добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (126,0 мг, выход: 87,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,56 (с, 1H), 7,29-7,05(м, 1H), 5,19(с, 1H), 3,95-3,65(m 2H), 3,64(т, 2H), 3,46-3,45(м, 1H), 3,23-3,20(м, 1H), 2,10-1,94(м, 3H), 1,59-1,20(м, 13H)
Стадия 6: получение (R)-3-хлор-N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амин гидрохлорида
трет-Бутил (R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (126,0 мг, 0,27 ммоль) растворяли в 1,4 диоксане (0,5 мл), с последующим добавлением 4 N раствора HCl в диоксане (3,0 мл, избыточное количество). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный продукт концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (98,1 мг, выход: 100%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,58 (с, 1H), 7,25-7,06(м, 1H), 5,24(с, 1H), 3,94-3,64(м, 5H), 3,50-3,45(м, 1H), 3,25-3,20(м, 1H), 2,12-1,96(м, 3H), 1,60-1,22(м, 4H)
Стадия 7: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-3-хлор-N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амин гидрохлорид (30,0 мг, 0,07 ммоль) растворяли в ТГФ:H2O=3:1 (1,0/0,3 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (20,7 мг, 0,22 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (8,0 мкл, 0,8 ммоль), с последующим перемешиванием при -20°C в течение 1 часа, затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг, выход: 15,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(с, 1H), 7,62(с, 1H), 6,85-6,55(м, 1H), 6,17-6,04(м, 1H), 6,01-5,72(м, 1H), 5,61-5,44(м, 2H), 4,30-4,28(м, 1H), 4,17-4,13(м,2H), 3,75-3,68(м, 2H), 2,09-2,01(м, 3H), 1,67-1,65(м, 1H), 1,47-1,44(м, 3H)
Пример 148: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение (7,8 мг, выход: 37,5%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02-8,01(м, 1H), 7,58-7,55(м, 1H), 6,80-6,40(м, 1H), 6,13-5,92(м, 1H), 5,72-5,36(м, 2H), 4,70-4,10(м, 2H), 3,73-3,57(м, 3H), 2,13-2,07(м, 3H), 1,66-1,65(м, 1H), 1,09-1,01(м, 4H)
Пример 149: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение (9,0 мг, выход: 40,5%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 147 и 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина на Стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,06(с, 1H), 7,67-7,58(м, 2H), 6,80-6,39(м, 1H), 6,14-6,11(м, 1H), 5,94-5,40(м, 1H), 5,37-5,35(м, 1H), 4,53-4,47(м, 2H), 4,23-4,17(м, 1H), 3,78-3,55(м, 2H), 3,30-3,23(м,2H), 2,11-2,00(м, 3H), 1,65-1,64(м, 1H)
Пример 150: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение (4,3 мг, выход: 21,1%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,60-7,57(м, 2H), 6,81-6,41(м, 1H), 6,13-5,92(м, 1H), 5,72-5,39(м, 2H), 4,25-4,09(м, 4H), 3,85-3,55(м, 3H), 2,20-2,00(м, 3H), 1,66-1,65(м, 1H), 1,46-1,44(м, 3H)
Пример 151: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (5,9 мг, выход: 30,9%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98-7,96(м, 1H), 7,57-7,55(м, 1H), 6,84-6,50(м, 2H), 6,25-6,05(м, 2H), 5,70-5,47(м, 2H), 4,16-4,12(м, 4H), 3,77-3,59(м, 2H), 2,03-1,92(м, 3H), 1,66-1,64(м, 1H), 1,47-1,44(м,3H)
Пример 152: получение (R)-1-(3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,2 мг, выход: 32,3%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 4-морфолиноанилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,57-7,55(м, 2H), 6,93-6,91(м, 2H), 6,84-6,83(м, 1H), 6,26-6,03(м, 2H), 6,00-5,75(м, 1H), 5,61-5,44(м, 1H), 5,35-5,34(м, 1H), 4,08-4,05(м, 2H), 3,83-3,81(м, 4H), 3,75-3,72(м, 2H), 3,05-3,04(м, 4H), 2,07-1,94(м, 3H), 1,70-1,60(м, 1H)
Пример 153: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 35,2%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01(с, 1H), 7,58-7,57(м, 1H), 7,80-7,50(м, 1H), 6,17-6,01(м, 2H), 5,74-5,58(м, 1H), 4,32-4,29(м, 2H), 3,69-3,58(м, 3H), 2,07-1,99(м, 3H), 1,66-1,64(м, 1H), 1,09-1,00(м, 4H)
Пример 154: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Стадия 1: получение (R)-3-хлор-N-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амин гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение (102,5 мг, выход: 45,8%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,25(с, 1H), 7,88(с, 1H), 5,61(с, 1H), 3,73-3,71(м, 2H), 3,68-3,58(м, 1H), 3,52-3,49(м, 2H), 3,24-3,18(м, 1H), 2,26-2,19(м, 1H), 1,96-1,93(м, 1H), 1,19-1,13(м, 4H)
Стадия 2: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-3-хлор-N-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амин гидрохлорид (85,3 мг, 0,24 ммоль) и 2-цианоуксусную кислоту (20,0 мг, 0,24 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), затем добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида (112,2 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (72,0 мг, выход 65,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,21(с, 1H), 7,84(с, 1H), 5,60(с, 1H), 3,73-3,71(м, 2H), 3,68-3,58(м, 1H), 3,51-3,48(м, 2H), 3,31(с, 2H), 3,23-3,15(м, 1H), 2,24-2,18(м, 1H), 1,94-1,90(м, 1H), 1,15-1,10(м 4H)
Стадия 3: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
(R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (50,0 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли пиперидин (23,0 мкл, 0,23 ммоль) и циклопропанкарбальдегид (13,2 мкл, 0,18 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,6 мг, выход 33,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(с, 1H), 7,60(с, 1H), 6,27-6,24(м, 1H), 5,48(с, 1H), 4,57(с, 2H), 3,61-3,51(м, 2H), 2,12-2,01(м, 3H), 1,76-1,70(м, 3H), 1,13-1,03(м, 6H), 0,99-0,89(м, 3H)
Пример 155: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (11,2 мг, выход: 46,3%) получали таким же способом, как в Примере 154, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 154.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03(с, 1H), 7,62(с, 1H), 6,27-6,25(м, 1H), 5,49(с, 1H), 4,63-4,41(м, 2H), 3,65-3,45(м, 2H), 2,13-2,03(м, 4H), 1,69-1,59 (м, 3H), 1,32(с, 3H), 1,13-0,89(м, 4H)
Пример 156: получение (R,E)-4-((1-(2-циано-4-метилпент-2-еноил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 15,3%) получали таким же способом, как в Примере 154, за исключением того, что использовали (R)-4-((1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил вместо (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила и изобутиральдегид вместо циклопропанкарбальдегида в Примере 154.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,62-7,61(м, 2H), 6,92-6,52(м, 1H), 5,51(с, 1H), 4,50-3,90(м, 4H), 3,63-3,54(м, 1H), 3,02-2,81(м 1H), 2,55-2,03(м, 4H), 1,72-1,71(м, 1H), 1,45(т, 3H), 1,16-1,15(м, 3H), 0,89-0,88(м, 3H)
Пример 157: получение (R,E)-4-((1-(2-циано-3-циклопропилакрилоил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение (5,3 мг, выход: 16,8%) получали таким же способом, как в Примере 154, за исключением того, что (R)-4-((1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил использовали вместо ((R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила в Примере 154.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,60-7,59(м, 2H), 6,69-6,22(м, 1H), 5,49-5,45(м, 1H), 4,56-4,44(м, 1H), 4,37-4,00(м, 3H), 3,51-3,00(м, 2H), 2,15-2,13(м, 3H), 1,33-1,32(м, 1H), 1,50-1,54(м, 3H), 1,01-0,89(м, 5H)
Пример 158: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (11,8 мг, выход: 47,4%) получали таким же способом, как в Примере 154, за исключением того, что изобутиральдегид использовали вместо циклопропанкарбальдегида в Примере 154.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(с, 1H), 7,58-7,57(м, 1H), 6,80-6,60(м, 1H), 5,54(с, 1H), 4,38-3,90(м, 2H), 3,61-3,45(м, 3H), 3,02-2,60(м, 1H), 2,13-2,03(м, 3H), 1,73-1,72(м, 1H), 1,15-1,13(м, 4H), 1,07-1,04(м, 6H)
Пример 159: получение (1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (1,0 г, 5,3 ммоль) и N-хлорсукцинимид (1,0 г, 7,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Добавляли очищенную воду до тех пор, пока не образовались кристаллы, и затем перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли очищенную воду до образования большого количества кристаллов, с последующим фильтрованием при промывке очищенной водой. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в избыточном количестве этилацетата и дихлорметана, обрабатывали сульфатом натрия, промывали этилацетатом и фильтровали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход: 93,4%).
Стадия 2: получение N-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-3,6-дихлор-N-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
(3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амин дигидрохлорид (195,5 мг, 0,6 ммоль) растворяли в этаноле (5,0 мл), добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (350,8 мкл, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (50,0 мг, 0,4 ммоль), температуру повышали до 100°C и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Затем раствор фильтровали при пониженном давлении и полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (45,1 мг, выход: 24,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,21(м, 5H), 5,11-5,07(м, 1H), 3,69(с, 3H), 3,52-3,48(м, 2H), 2,98-2,70(м, 2H), 2,62-2,59(м, 1H), 2,25-2,14(м, 2H), 1,73-1,72(м, 2H), 0,95-0,94(д, J=5 Гц, 3H)
Стадия 3: получение N4-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина
N-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-3,6-дихлор-N-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (54,5 мг, 0,1 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (11,5 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (9,5 мкл, 0,1 ммоль), с последующим взаимодействием при 190°C в течение 15 часов, и затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (10,4 мг, выход: 16,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,57(с, 1H), 7,35-7,21(м, 5H), 5,04-5,01(м, 1H), 4,16-4,11(м, 2H), 3,63(с, 3H), 3,54-3,50(м, 2H), 3,01-2,77(м, 2H), 2,68-2,59(м, 1H), 2,28-2,12(м, 2H), 1,76-1,74(м, 2H), 1,47-1,42(м, 3H), 0,95-0,94(д, J=5 Гц, 3H)
Стадия 4: получение 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина
N4-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (10,4 мг, 0,02 ммоль) растворяли в метаноле (1,0 мл), затем добавляли Pd/C (3,0 мг) и добавляли газообразный H2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,0 мг, выход 100%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,57(с, 1H), 5,04-5,01(м, 1H), 4,49-4,41(м, 2H), 3,54(с, 3H), 3,12-2,72(м, 2H), 2,68-2,59(м, 1H), 2,20-2,01(м, 2H), 1,60-1,58(м, 2H), 1,48-1,43(м, 3H), 0,90-0,89 (д, J=5 Гц, 3H)
Стадия 5: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
3-Хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (9,0 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:H2O (1,0 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (5,8 мг, 0,07 ммоль) при 0°C и затем перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (1,9 мкл, 0,02 ммоль) и затем перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, выход: 45,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,88-6,78(м, 1H), 6,24-6,20(м, 1H), 5,78-5,71(м, 1H), 4,99-4,92(м, 1H), 4,24-4,21(м, 1H), 4,16-4,11(м, 2H), 3,92-3,87(м, 1H), 3,60-3,56(м, 1H), 3,37(с, 3H), 2,44-2,42(м, 1H), 2,20-2,19(м, 1H), 1,81-1,78(м, 2H), 1,46-1,44(м, 3H), 1,07-1,06(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 160: получение (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (10,0 г, 53,0 ммоль) и N-хлорсукцинимид (10,6 г, 79,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (6,6 г, выход: 56,0%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,07(с, 1H), 7,94(с, 1H)
Стадия 2: получение
трет-
бутил (3S,4R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
3,4,6-Трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (700,0 мг, 3,0 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (783,6 мкл, 4,6 ммоль) и трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (981,8 мг, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (700,0 мг, выход: 57,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 5,10-5,00(м, 1H), 4,58-4,50(м, 1H), 3,85-3,80(м, 1H), 3,26-3,16(м, 3H), 2,10-1,89(м, 2H), 1,46(с, 9H)
Стадия 3: получение (3S,4R)-3-(3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
(3S,4R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (300,0 мг, 0,8 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (63,2 мг, 0,6 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (6,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (52,4 мкл, 0,6 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 5 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (99,6 мг, выход: 36,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H) 7,56(с, 1H), 5,10-5,00(м, 1H), 4,55-4,35(м, 1H), 4,16-4,09(м, 2H), 3,90-3,50(м, 2H), 3,16-2,95(м, 1H), 2,20-1,85(м, 3H), 1,46-1,22(м, 12H)
Стадия 4: получение 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин гидрохлорида
К (3S,4R)-3-(3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (90,0 мг, 0,18 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (4,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H) 7,56(с, 1H), 5,10-5,00(м, 1H), 4,55-4,35(м, 1H), 4,16-4,09(м, 2H), 3,90-3,50(м, 2H), 3,16-2,95(м, 1H), 2,20-1,85(м, 3H), 1,46-1,39(м, 3H)
Стадия 5: получение 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропеннитрила
2-Цианоуксусную кислоту (41,8 мг, 0,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), затем добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида (187,0 мг, 0,6 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (103,2 мкл, 1,2 ммоль) и 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин гидрохлорид (170,6 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (120,0 мг, выход: 65,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,61(с, 1H), 5,07-5,05(м, 1H), 4,49-4,37(м, 1H), 4,17-4,13(м, 2H), 3,59-3,40(м, 2H), 3,16-2,94(м, 1H), 2,80(с, 2H), 2,25-2,15(м, 1H), 2,10-1,90(м, 2H), 1,46-1,43(м, 3H)
Стадия 6: получение (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропеннитрил (25,0 мг, 0,06 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли пиперидин (11,1 мкл, 0,08 ммоль) и изобутилальдегид (67,7 мг, 0,08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,8 мг, выход: 17,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,56(с, 1H), 6,71(д, 1H), 5,18-5,09(м, 1H), 4,82-4,60(м, 1H), 4,35-4,25(м, 1H) 4,16-4,12(м, 2H), 4,08-3,80(м, 1H), 3,70-3,50(м, 1H), 3,22-320(м, 1H), 2,85-2,65(м, 1H), 2,30-2,00(м, 1H), 1,89-1,74(м, 1H), 1,58-1,54(м, 3H), 1,19-1,13(м, 6H).
Пример 161: получение (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (3,6 мг, выход: 12,9%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что циклопропанкарбальдегид использовали вместо изобутилальдегида в Примере 160.
H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01(с, 1H), 7,60(с, 1H), 6,70-6,55(м, 1H), 4,65-4,58(м, 1H), 4,16-4,11(м, 2H), 3,94-3,90(м, 1H), 3,51-3,44(м, 1H), 2,22-2,00(м, 2H), 1,89-1,58(м, 2H), 1,46-1,43(м, 3H). 1,28-1,18(м, 1H), 0,98-0,90(м, 4H)
Пример 162: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход: 28,2%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,54(с, 1H), 6,96-6,65(м, 1H), 3,64-3,60(м, 2H), 3,59-3,48(м, 1H), 2,20(с, 1H), 1,92(с, 1H), 1,91-1,88(м, 2H), 1,71-1,69(м, 2H), 1,606-1,59 (м, 2H), 1,65-1,05(м, 6H), 0,92-0,89(м, 4H)
Пример 163: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (9,7 мг, выход: 38,1%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, пивалальдегид вместо изобутиральдегида и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,56(с, 1H), 6,92-6,62(м, 1H), 4,38(с, 1H), 3,61-3,55(м, 2H), 2,15(с, 1H), 2,19-1,99(м, 2H), 1,98-1,94(м, 1H), 1,89-1,82(м, 2H), 1,76-1,68(м, 1H), 1,39-1,31(м, 9H), 1,09-0,99(м, 4H)
Пример 164: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (11,6 мг, выход: 47,2%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,55(с, 1H), 6,65-6,34(м, 1H), 4,57(с, 1H), 4,35(с, 1H), 2,07(с, 1H), 2,06-1,99(м, 1H), 1,92-1,88(м, 2H), 1,85-1,83(м, 1H), 1,76(с, 1H), 1,52-1,48(м, 2H), 1,20-1,15(м, 2H), 1,08-1,03(м, 4H), 0,99-0,87(м, 4H)
Пример 165: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопентилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг, выход: 33,5%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, циклопентанкарбальдегид вместо изобутиральдегида и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,00-6,65 (м, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,62-3,57 (м, 5H), 2,19-1,88 (м, 5H), 1,74-1,28 (м, 8H), 0,91-0,88 (м, 5H)
Пример 166: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (8,9 мг, выход: 36,9%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,60-6,30(м, 1H), 4,36-4,35(м, 1H), 4,14-4,13(м, 2H), 3,79-3,47(м, 3H), 2,13-2,02(м, 2H), 1,95-1,89(м, 2H), 1,73-1,72(м, 2H), 1,48-1,40(м, 3H), 1,20-0,80(м, 4H)
Пример 167: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (6,1 мг, выход: 24,8%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,50(с, 1H), 4,61-4,55(м, 2H), 4,14-3,98(м, 3H), 3,30-3,26(м, 3H), 2,19-2,03(м, 5H), 1,71-1,60(м, 2H), 1,45(т, 3H), 0,89-0,88(м, 4H)
Пример 168: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг, выход: 19,7%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,63-7,59(м, 1H), 6,90-6,60(m,1H), 4,58-4,56(м, 2H), 4,15-4,12(м, 2H), 3,34(с, 3H), 3,23-3,20(м, 1H), 2,05-2,01(м, 3H), 1,97-1,94(м, 1H), 1,85-1,60(м, 2H), 1,45(т, 3H), 1,14-1,00(м, 6H)
Пример 169: получение (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (11,1 мг, выход: 44,9%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,60(с, 1H), 6,30-6,24(м, 1H), 4,64-4,63(м, 1H), 4,32-4,31(м, 1H), 4,15-4,13(м, 2H), 3,33-3,32(м, 1H), 2,98-2,96(м, 1H), 2,22-2,02(м, 3H), 1,90-1,57(м, 4H), 1,45(т, 3H), 1,08-1,00(м, 6H)
Пример 170: получение (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (10,7 мг, выход: 43,1%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,60-7,58(м, 1H), 6,70-6,40(м, 1H), 4,44-4,40(м, 2H), 4,15-4,13(м, 2H), 3,46-3,37(м, 1H), 3,09-3,08(м, 1H), 2,56-2,55(м, 1H), 2,23-2,20(м, 1H), 2,19-2,17(м, 1H), 1,89-1,80(м, 1H), 1,70-1,51(м, 2H), 1,45-1,40(м, 3H), 1,08-1,01(м, 5H), 0,91-0,88(м, 3H)
Пример 171: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (8,9 мг, выход: 40,1%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,54(с, 1H), 6,74(д, J=3,5 Гц, 1H), 6,57-6,14(м, 2H), 4,27-4,24(м, 1H), 4,14-4,11(м, 2H), 4,05-3,59(м, 3H), 2,15-2,10(м, 1H), 2,03-1,98(м, 2H), 1,82-1,59(м, 4H), 1,45-1,42(м, 3H), 1,51-1,32(м, 1H), 0,66-0,24(м, 2H)
Пример 172: получение (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (4,3 мг, выход: 19,1%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90(с, 1H), 7,53(с, 1H), 6,86-6,53(м, 2H), 6,41(д, J=3,5 Гц, 1H), 4,69-4,64(м, 1H), 4,32-4,23(м, 1H), 4,15-4,11(м, 2H), 3,96-3,52(м, 3H), 2,14-2,11(м, 1H), 2,04-1,95(м, 2H), 1,86-1,58(м, 3H), 1,46-1,42(м, 3H), 1,18-1,13(м, 2H), 1,11-1,00(м, 2H), 0,74-0,72(м, 1H)
Пример 173: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (10,8 мг, выход: 46,9%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,92(д, J=3,5 Гц, 1H), 6,54-6,02(м, 2H), 4,31-4,29(м, 1H), 4,15-4,12(м, 2H), 4,05-3,47(м, 3H), 2,25-2,18(м, 1H), 2,03-1,57(м, 5H), 1,46-1,43(м, 3H), 1,16-1,01(м, 2H), 0,84-0,12(м, 2H)
Пример 174: получение (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (10,8 мг, выход: 46,3%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 6,12(с, 1H), 7,00-6,90(м, 1H), 6,60-6,10(м, 2H), 4,40-4,20(м, 1H), 4,18-4,10(м, 2H), 3,90-3,70(м, 2H), 3,50-3,32(м, 1H), 2,30-2,15(м, 1H), 2,10-1,80(м, 3H), 1,79-1,50(м, 2H), 1,50-1,40(м, 3H), 1,20-0,90(м, 2H), 0,85-0,10(м, 2H)
Пример 175: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (7,3 мг, выход: 32,7%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,92(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,57-6,10(м, 1H), 4,27-4,24(м, 1H), 4,15-4,12(м, 2H), 4,02-3,44(м, 3H), 2,15-2,11(м, 1H), 2,04-1,97(м, 2H), 1,84-1,57(м, 4H), 1,46-1,43(м, 3H), 1,18-1,14 (м, 1H), 0,74-0,28(м, 2H)
Пример 176: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (11,1 мг, выход: 47,8%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,60(м, 3H), 6,40-6,00(м, 1H), 4,40-4,25(м, 2H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,05-3,30(м, 3H), 2,30-2,20(м, 1H), 2,05-1,50(м, 4H), 1,49-1,40(м, 3H), 0,80-0,10(м, 4H)
Пример 177: получение (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (8,5 мг, выход: 35,4%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида,
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95-7,88(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 6,80-6,70(м, 1H), 6,50-6,00(м, 1H), 4,40-4,30(м, 1H), 4,35-4,00(м, 3H), 4,00-3,40(м, 2H), 2,15-1,50(м, 6H), 1,50-1,40(м, 3H), 1,20-0,95(м, 2H), 0,80-0,10(м, 2H)
Пример 178: получение (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 18,8%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95-7,88(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 6,90-6,50(м, 2H), 4,40-4,30(м, 1H), 4,25-4,00(м, 2H), 3,98-3,40(м, 3H), 2,70-2,50(м, 1H), 2,15-1,50(м, 5H), 1,48-1,40(м, 3H), 1,20-0,55(м, 6H)
Пример 179: получение (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (6,4 мг, выход: 25,7%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,93-6,88(м, 1H), 6,45-5,98(м, 1H), 4,40-4,30(м, 1H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,04-3,60(м, 3H), 2,30-2,17(м, 1H), 2,05-1,50(м, 5H), 1,49-1,40(м, 3H), 1,20-0,93(м, 2H), 0,75-0,20(м, 2H)
Пример 180: получение (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Указанное в заголовке соединение (10,4 мг, выход: 41,7%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин и трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,93-6,89(м, 1H), 6,70-6,48(м, 1H), 4,50-4,38(м, 1H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,04-3,85(м, 2H), 3,50-3,35(м, 1H), 2,30-2,20(м, 1H), 2,08-1,70(м, 5H), 1,62-1,50(м, 1H), 1,49-1,40(м, 3H), 1,25-0,98(м, 3H), 0,75-0,55(м, 2H)
Пример 181: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Указанное в заголовке соединение (7,6 мг, выход: 30,6%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(с, 1H), 7,65(с, 1H), 6,55-6,20(м, 1H), 4,45-4,25(м, 2H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,04-3,65(м, 2H), 2,30-2,20(м, 1H), 2,08-1,55(м, 8H), 1,20-0,90(м, 2H), 0,80-0,20(м, 2H)
Пример 182: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Стадия 1: получение (R)-3-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила
2-Цианоуксусную кислоту (83,6 мг, 0,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8,0 мл), затем добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида (374,0 мг, 1,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (206,4 мкл, 2,4 ммоль) и (R)-N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-(пиперидин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид (Стадия 5 Примера 82) (341,2 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (240,0 мг, выход: 64,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,45(м, 3H), 4,30-4,20(м, 1H), 4,18-4,10(м, 2H), 3,90-3,79(м, 2H), 3,70-3,60(м, 3H), 2,18-1,75(м, 4H), 1,73-1,50(м, 2H), 1,45-1,38(м, 2H)
Стадия 2: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
(R)-3-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил (50,0 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли пиперидин (22,2 мкл, 0,16 ммоль) и циклопропанкарбальдегид (135,4 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,6 мг, выход: 17,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,45(м, 3H), 6,55-6,25(м, 1H), 4,30-4,20(м, 1H), 4,18-4,10(м, 2H), 3,90-3,79(м, 2H), 3,70-3,60(м, 1H), 2,18-1,75(м, 4H), 1,73-1,50(м, 2H), 1,45-1,38(м, 3H), 1,20-1,00(м, 4H)
Пример 183: получение 2-хлор-1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она
Указанное в заголовке соединение (4,7 мг, выход: 15,5%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и 2-хлоруксусную кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,59(с, 1H), 4,79-4,39(м, 3H), 4,23-4,12(м, 3H), 4,03-3,98(м, 2H), 3,16-2,92(м, 1H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,89-1,77(м, 1H), 1,62-1,60(м, 1H), 1,46-1,44(м, 3H), 1,07-1,04(м, 3H)
Пример 184: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: получение
трет-
бутил (R)-3-((6-хлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
4,6-Дихлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (300,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (355,0 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (414,5 мг, выход: 76,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,59-4,50(м, 1H), 4,30-4,24(м, 1H), 3,93-3,89(м, 1H), 3,72-3,67(м, 1H), 3,19-3,17(м, 1H), 2,59(с, 3H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,88-1,77(м, 2H), 1,63-1,30(м, 10H)
Стадия 2: получение (R)-6-хлор-3-метил-N- (пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((6-хлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (414,5 мг, 1,1 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,71-4,65(м, 2H), 3,61-3,59(м, 1H), 3,40-3,34(м, 1H), 3,07-2,97(м, 2H), 2,69-2,66(м, 2H), 2,17-2,09(м, 2H), 1,98-1,87(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((6-хлор-3-метил-7H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-6-хлор-3-метил-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (349,9 мг, 4,2 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (131,4 мкл, 1,5 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (265,4 мг, выход: 56,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,91-6,79(м, 1H), 6,25-6,17(м, 1H), 5,79-5,70(м, 1H), 4,37-4,30(м, 2H), 4,18-4,15(м, 1H), 3,54-3,48(м, 1H), 3,20-2,96(м, 1H), 2,58(с, 3H), 2,15-2,13(м, 1H), 2,10-1,82(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((6-хлор-3-метил-7H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин (10,6 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,6 мкл, 0,09 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 3 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (16,7 мг, выход: 55,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(д, 1H), 7,61(д, 1H), 6,87-6,53(м, 1H), 6,28-6,11(м, 2H), 6,08-5,54(м, 1H), 4,58-4,32(м, 4H), 4,05-3,95(м, 2H), 3,50-3,12(м, 1H), 2,5(с, 3H), 2,15-2,11(м, 1H), 1,95-1,86(м, 2H), 1,65-1,63(м, 1H)
Пример 185: получение (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (21,9 мг, выход: 79,3%) получали таким же способом, как в Примере 184, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амина в Примере 184.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(д, 1H), 7,54(д, 1H), 6,87-6,55(м, 1H), 6,28-6,08(м, 1H), 5,81-5,54(м, 1H), 4,51-3,92(м, 5H), 3,50-3,18(м, 2H), 2,49(с, 3H), 2,20-2,10(м, 1H), 1,96-1,89(м, 2H), 1,64-1,62(м, 1H)
Пример 186: получение (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (19,4 мг, выход: 65,5%) получали таким же способом, как в Примере 184, за исключением того, что 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амина в Примере 184.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93(д, 1H), 7,55(д, 1H), 6,87-6,55(м, 1H), 6,29-6,09(м, 1H), 5,81-5,56(м, 1H), 4,52-3,93(м, 3H), 3,87-3,85(м, 2H), 3,50-3,15(м, 2H), 2,49(с, 3H), 2,16-2,08(м, 2H), 1,93-1,87(м, 2H). 1,63-1,61(м, 1H), 0,90(с, 6H)
Пример 187: получение (R)-1-(3-((6-((1-(
трет-
бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (17,8 мг, выход: 60,1%) получали таким же способом, как в Примере 184, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амина в Примере 184.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,04(с, 1H), 7,59(с, 1H), 6,85-6,58(м, 1H), 6,27-6,06(м, 1H), 5,80-5,54(м, 1H), 4,36-4,30(м, 1H), 4,06-4,04(м, 1H), 3,90-3,87(м, 1H), 3,45-3,22(м, 2H), 2,49(с, 3H), 2,12-2,09(м, 1H), 2,00-1,85(м, 2H), 1,63-1,50(м, 10H)
Пример 188: получение (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (21,9 мг, выход: 79,3%) получали таким же способом, как в Примере 184, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амина в Примере 184.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,51(с, 1H), 6,87-6,55(м, 1H), 6,27-6,08(м, 1H), 5,80-5,54(м, 1H), 4,48-3,91(м, 3H), 3,57-3,56(м, 1H), 3,50-3,22(м, 3H), 2,50(с, 3H), 2,20-2,11(м, 1H), 1,97-1,87(м, 2H), 1,65-1,63(м, 1H), 1,04-1,00(м, 4H)
Пример 189: получение (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (20,4 мг, выход: 79,6%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,56(д, 1H), 6,90-6,50(м, 1H), 6,26-6,08(м, 1H), 5,80-5,55(м, 1H), 4,38-4,30(м, 1H), 4,15-4,07(м, 2H), 3,95-3,79(м, 2H) 3,59-3,50(м, 1H), 2,51(с, 3H), 2,15-2,08(м, 1H), 1,94-1,85(м, 2H), 1,75-1,69(м, 1H), 1,44-1,40(м, 3H)
Пример 190: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (16,1 мг, выход: 57,9%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,06(д, 1H), 7,63(д, 1H), 6,85-6,50(м, 1H), 6,26-6,04(м, 2H), 5,79-5,52(м, 1H), 4,52-4,47(м, 2H), 4,38-4,33(м, 2H), 3,96-3,90(м, 1H), 3,79-3,77(м, 1H), 3,55-3,48(м, 1H), 2,52(с, 3H), 2,09-2,07(м, 1H), 1,93-1,81(м, 2H), 1,75-1,70(м, 1H)
Пример 191: получение (R)-1-(3-((6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (10,6 мг, выход: 42,7%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,54(с, 1H), 7,92(с, 1H), 6,86-6,52(м, 1H), 6,25-6,04(м, 1H), 5,79-5,49(м, 1H), 4,36-4,19(м, 1H), 3,84-3,75(м, 4H), 3,60-3,54(м, 2H), 2,51(с, 3H), 2,15-2,05(м, 1H), 1,95-1,84(м, 2H), 1,75-1,70(м, 1H)
Пример 192: получение (R)-1-(3-((6-((1-(
трет-
бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (16,8 мг, выход: 61,5%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,06(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,85-6,55(м, 1H), 6,24-6,04(м, 1H), 5,79-5,50(м, 1H), 4,37-4,35(м, 1H), 3,88-3,48(м, 4H), 2,51(с, 3H), 2,09-2,00(м, 1H), 1,93-1,84(,м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,57(с, 9H)
Пример 193: получение 1-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг, выход: 37,8%) получали таким же способом, как в Примере 46, за исключением того, что трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 46.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,85-6,70(м, 1H), 6,31-6,27(м, 1H), 5,83-5,65(м, 1H), 5,15-5,05(м, 1H), 4,58-4,25(м, 1H), 4,13-4,03(м, 3H), 3,60-3,43(м, 1H), 3,34-3,05(м, 2H), 2,22-2,15(м, 1H), 2,01-1,90(м, 2H), 1,43-1,42(м, 3H)
Экспериментальный пример 1: Измерение ингибиторной активности в отношении ферментов JAK 3 и BTK
Ингибиторную активность в отношении JAK3 и BTK киназ измеряли для соединений, полученных в представленных выше Примерах, с использованием in vitro анализа на платформе ADP Glow (Glo).
В частности, ингибиторные активности в отношении JAK3 и BTK киназ измеряли с использованием набора для анализа JAK3 киназ (Promega, V9441) и набора для анализа BTK киназ (Promega, V9071), которые были закуплены у Promega. Рекомбинантные очищенные человеческие JAK3 и BTK разводили 1x буфером для киназной реакции (JAK3: 40 мМ Трис-Cl, pH 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл BSA и 50 мкМ DTT/BTK: 40 мМ Трис-Cl, pH 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл BSA, 2 мМ MnCl2 и 50 мкМ DTT) и добавляли в 96 луночный планшет (JAK3: конечная концентрация 4 нг на реакцию/BTK: конечная концентрация 8 нг на реакцию). Соединения обрабатывали таким образом, чтобы получить конечный водный раствор с 1% DMSO, и смесь субстратов, содержащую АТФ (JAK3: конечная концентрация 5 мкМ/BTK: конечная концентрация 10 мкМ) и 0,2 мкг/мкл Поли(Glu4, Tyr1)пептида (JAK3 и BTK конечная концентрация) в общем объеме взаимодействующих веществ 25 мкл добавляли в 96-луночный планшет, чтобы инициировать ферментную реакцию. После инкубации (30°C) в течение 1 часа добавляли эквивалентный объем (25 мкл на реакцию) ADP Glo и инкубировали (30°C) в течение 40 минут при комнатной температуре. Затем добавляли реагент для детекции киназы (50 мкл на реакцию) и инкубировали (30°C) в течение 30 минут при комнатной температуре. Киназную активность измеряли при помощи хемилюминесценции в соответствии с инструкциями, содержащимися в наборе для киназного анализа ADP Glo, и рассчитывали ингибиторую активность соединений в соответствии с настоящим изобретением. Для анализа результатов каждого соединения использовали Microsoft Excel и IC50 значения рассчитывали с использованием программы SigmaPlot. Результаты показаны в Таблицах 1-5 ниже.
Таблица 1 | |||||
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
1 | 3,73 | 10,7 | 21 | 0,4 | 4,5 |
2 | 8,9 | 27 | 22 | 17,3% ингибирование при 100 нМ | 8,9% ингибирование при 100 нМ |
3 | 28,2% ингибирование при 100 нМ | 30,0% ингибирование при 100 нМ | 23 | 0,9 | 13,9 |
4 | 6,9 | 26,7 | 24 | 0,4 | 15,3 |
5 | 24,6 | 76,7 | 25 | 11,2 | 39,3% ингибирование при 100 нМ |
6 | 4,6 | 9,6 | 26 | 39,2 | 10,3% ингибирование при 100 нМ |
7 | 5 | 14 | 27 | 32,8% ингибирование при 1 мкМ | 48,0% ингибирование при 1 мкМ |
8 | 1,3 | 14,3 | 28 | 185,5 | 3,3% ингибирование при 1 мкМ |
9 | 3,9 | 20,5 | 29 | 66,2 | 47,1% ингибирование при 1 мкМ |
10 | 32,8% ингибирование при 100 нМ | 23,7% ингибирование при 100 нМ | 30 | 52,6% ингибирование при 100 нМ | 6 |
11 | 36,0% ингибирование при 100 нМ | 26,5% ингибирование при 100 нМ | 31 | 3,4 | 2,2 |
12 | 1,3 | 10,6 | 32 | 10,7 | 2,8 |
13 | 0,4% ингибирование при 1 мкМ | 1% ингибирование при 1 мкМ | 33 | 4,9 | 1,6 |
14 | 1,1 | 19,2 | 34 | 3,4 | 2,1 |
15 | 0,3 | 7,2 | 35 | 5,2 | 2,1 |
16 | 0,4 | 10,1 | 36 | 1,1 | 16,5 |
17 | 0,6 | 11,8 | 37 | 0,1 | 2,5 |
18 | 0,3 | 8,8 | 38 | 0,1 | 4,3 |
19 | 0,5 | 8,7 | 39 | 0,1 | 1,9 |
20 | 0,7 | 9,5 | 40 | 0,2 | 1,8 |
Таблица 2 | |||||
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
41 | 0,5 | 1,8 | 61 | 1,1 | 1,7 |
42 | 5,1 | 3,2 | 62 | 0,2 | 1,7 |
43 | 9,9 | 6,7 | 63 | 0,3 | 1,7 |
44 | 0,3 | 2,5 | 64 | 0,7 | 1,7 |
45 | 0,7 | 2,9 | 65 | 5,5 | 1,7 |
46 | 0,6 | 2 | 66 | 3,7 | 1,7 |
47 | 1,1 | 5,2 | 67 | 5,7 | 1,7 |
48 | 0,4 | 0,9 | 68 | 0,7 | 12,1 |
49 | 0,7 | 0,9 | 69 | 0,3 | 8,6 |
50 | 0,8 | 1,8 | 70 | 0,2 | 2,3 |
51 | 0,8 | 1,8 | 71 | 2,8 | 1,3 |
52 | 0,2 | 0,8 | 72 | 2,2 | 1,1 |
53 | 1 | 0,9 | 73 | 4,4 | 1,1 |
54 | 0,7 | 1,8 | 74 | 5,4 | 1,7 |
55 | 1,3 | 1,2 | 75 | 0,2 | 4,1 |
56 | 0,3 | 1,8 | 76 | 0,3 | 1,0 |
57 | 0,4 | 1,8 | 77 | 6,0 | 1,1 |
58 | 0,5 | 1,8 | 78 | 0,7 | 11,5 |
59 | 1,4 | 1,8 | 79 | 0,4 | 9,2 |
60 | 0,2 | 1,7 | 80 | 8,4 | 33,3 |
Таблица 3 | |||||
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
81 | 3,8 | 25,5 | 103 | 1,3 | 21,0 |
82 | 0,3 | 0,9 | 104 | 0,3 | 2,7 |
83 | 1,2 | 3,4 | 105 | 3,6 | 1,9 |
84 | 3,8 | 6,6 | 106 | 54,8 | 1,8 |
85 | 1,5 | 2,2 | 107 | 3,7 | 7,8 |
86 | 0,4 | 1,0 | 108 | 0,6 | 1,3 |
87 | 16,4 | 42,2 | 109 | 0,3 | 2,0 |
88 | 0,2 | 1,1 | 110 | 1,7 | 1,4 |
89 | 0,138 | 0,864 | 111 | 1,1 | 1,3 |
90 | 0,5 | 1,0 | 112 | 1,6 | 1,8 |
91 | 1,1 | 1,1 | 113 | 2,8 | 2,3 |
92 | 4,5 | 2,1 | 114 | 0,9 | 2,3 |
93 | 2,0 | 1,3 | 115 | 1,7 | 2,0 |
94 | 4,5 | 1,7 | 116 | 19,5 | 25,3 |
95 | 0,5 | 5,9 | 117 | > 400 | 81,2 |
96 | 0,7 | 24,0 | 118 | 3,2 | 1,3 |
97 | > 80 | 707,7 | 119 | 32,5 | 11,1 |
98 | 2,4 | 14,1 | 120 | 7,8 | 7,5 |
101 | 1,8 | 7,4 | 121 | 18,0 | 4,9 |
102 | 13,2 | 146,1 | 122 | 8,1 | 6,0 |
Таблица 4 | |||||
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
123 | 7,9 | 5,8 | 143 | 19,3 | 165,1 |
124 | 8,4 | 3,5 | 144 | 1,4 | 1,5 |
125 | 20,4 | 8,2 | 145 | 1,7 | 1,4 |
126 | 2,9 | 1,2 | 146 | 7,4 | 1,4 |
127 | 43,1 | 1,5 | 147 | 1,4 | 2,1 |
128 | 14,6 | 5,8 | 148 | 0,3 | 1,6 |
129 | 42,3 | 2,3 | 149 | 0,2 | 1,6 |
130 | 9,0 | 1,1 | 150 | 0,3 | 1,6 |
131 | 24,5 | 1,6 | 151 | 0,4 | 3,0 |
132 | 25,5 | 2,1 | 152 | 2,0 | 4,5 |
133 | 16 | 1,6 | 153 | 1,6 | 2,2 |
134 | 17,7 | 1,8 | 154 | 54,2 | 2,5 |
135 | 42,3 | 2,3 | 155 | 53,7 | 2,2 |
136 | 0,1 | 1,1 | 156 | 0,5 | 1,1 |
137 | 2,6 | 19,6 | 157 | 0,6 | 1,4 |
138 | > 80 | 92,7 | 158 | 2,9 | 1,2 |
139 | > 80 | 142,8 | 159 | 27,1 | 4,5 |
140 | > 80 | 985,9 | 160 | 1,5 | 3,4 |
141 | 38,5 | 306,5 | 161 | 5,0 | 1,3 |
142 | 22,4 | 210,1 | 162 | 3,0 | 4,8 |
Таблица 5 | |||||
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
Пр.№ | JAK3 IC50 (нМ) |
BTK IC50 (нМ) |
163 | 2,7 | 1,2 | 179 | 1,1 | 8,3 |
164 | 8,8 | 2,2 | 180 | 1,5 | 3,1 |
165 | 2,2 | 1,9 | 181 | 30,2 | 2,2 |
166 | 5,6 | 1,2 | 182 | 2,3 | 2,1 |
167 | 43,1 | 1,5 | 183 | 0,8 | 1,6 |
168 | 18,0 | 4,3 | 184 | 4,4 | 1,4 |
169 | 240,9 | 2,2 | 185 | 15,1 | 2,1 |
170 | 11,4 | 2,9 | 186 | 18,0 | 1,6 |
171 | 0,9 | 2,2 | 187 | 14,6 | 1,8 |
172 | 0,9 | 1,6 | 188 | 23,5 | 2,9 |
173 | 1,0 | 6,0 | 189 | 3,4 | 0,721 |
174 | 0,7 | 2,0 | 190 | 2,0 | 0,760 |
175 | 14,9 | 1,4 | 191 | 4,2 | 0,760 |
176 | 42,1 | 3,0 | 192 | 3,0 | 0,726 |
177 | 0,4 | 1,2 | 193 | 0,5 | 0,9 |
178 | 0,5 | 0,9 |
Claims (244)
1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
в химической формуле 1:
R1 представляет собой бензотиазолил, изотиазолил, изоксазолил, фенилил или пиразолил;
где R1 является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из пиперазинила, незамещенного или замещенного C1-4 алкилом; бензила, замещенного C1-4 алкокси; одной или двух C1-4 алкильных групп, незамещенных или замещенных морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкила; C3-6 циклоалкила; морфолино; -CO-(морфолино); морфолино и галогена; -N(C1-4 алкил)2; -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); C1-4 алкокси, незамещенного или замещенного группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолила, незамещенного или замещенного одной или двумя C1-4 алкильными группами; пирролидинила; и тетрагидропиранила;
R2 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;
R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано или галогеном; C2-6 алкенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, C3-6 циклоалкила и -N(C1-4 алкил)2; или C2-4 алкинил, незамещенный или замещенный C3-6 циклоалкилом,
Xl представляет собой CR4 или N,
где R4 представляет собой водород,
X2 представляет собой CR5,
где R5 представляет собой водород, C1-4 алкил, галоген, циано или C1-4 алкилтио,
X3 представляет собой NR6, O или S,
где R6 представляет собой водород или C1-4 алкил,
X4 представляет собой CH или N, и
X5 представляет собой связь или NH.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R1 представляет собой незамещенный бензотиазолил;
изотиазолил, замещенный C1-4 алкилом;
изоксазолил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом;
пиразолил, замещенный бензилом, замещенным C1-4 алкокси, одной или двумя C1-4 алкильными группами, незамещенными или замещенными морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом или тетрагидропиранилом; или
фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным C1-4 алкилом, морфолино, -CO-(морфолино), морфолино и галогеном, -N(C1-4 алкил)2, -NHCO(C2-4 алкенил), -NHCO(пирролидинил), C1-4 алкокси, замещенным группой -N(C1-4 алкил)2, фенокси, пиразолилом, незамещенным или замещенным одной или двумя C1-4 алкильными группами, или пирролидинилом.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой водород, метил или фтор.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R3 представляет собой -CH2Cl, -CH2CN, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C(CN)=CH(циклопентил), -C(CN)=CH(циклопропил), -C(CN)=CHC(CH3)3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 или -C≡C-(циклопропил).
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X1 представляет собой CH или N.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X2 представляет собой CR5, и R5 представляет собой водород, метил, фтор, хлор, циано или метилтио.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X3 представляет собой NH, N(CH3), S или O.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X4 представляет собой N и X5 представляет собой связь, или X4 представляет собой CH и X5 представляет собой NH.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
в химической формуле 1-1:
R' представляет собой -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); или пиразолил, незамещенный или замещенный двумя C1-4 алкильными группами,
R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано группой; или C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил) группой.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-2:
[Химическая формула 1-2]
в химической формуле 1-2:
X1 представляет собой CH или N,
R' представляет собой пиперазинил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом; морфолино; -CO-(морфолино); -N(C1-4 алкил)2; C1-4 алкокси, незамещенный или замещенный группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолил, незамещенный или замещенный одной или двумя C1-4 алкильными группами; или пирролидинил, и
R5 представляет собой водород или галоген.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-3:
[Химическая формула 1-3]
в химической формуле 1-3:
X1 представляет собой CH или N,
Ra представляет собой бензил, замещенный C1-4 алкокси группой; C1-4 алкил, незамещенный или замещенный морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкил; C3-6 циклоалкил; или тетрагидропиранил,
Rb представляет собой водород или C1-4 алкил,
R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой; или C2-4 алкинил, и
R5 представляет собой водород или галоген.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение химической формулы 1 выбрано из группы, состоящей из:
1) (R)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
2) (R)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида,
3) (S)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида,
4) (R)-1-(3-(2-(4-морфолинофениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
5) (R)-1-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
6) (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
7) (R)-1-(3-(2-(4-(2-(диэтиламино)этокси)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
8) (R)-1-(3-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
9) (R)-1-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
10) (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
11) (S)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
12) (R)-1-(3-(2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
13) (R)-1-(3-(2-(4-феноксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
14) (R)-1-(3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
15) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
16) (R)-1-(3-(2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
17) (R)-1-(3-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
18) (R)-1-(3-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
19) (R)-1-(3-(2-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
20) (R)-1-(3-(2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
21) (R)-1-(3-(2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
22) (R)-1-(3-(2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
23) (R)-1-(3-(2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
24) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида,
25) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она,
26) (R)-N-(3-(4-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида,
27) 1-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
28) 3-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил,
29) N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)циклогексил)акриламида,
30) (R)-1-(3-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
31) (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
32) (R)-1-(3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
33) (R)-1-(3-(6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
34) (R)-1-(3-(6-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
35) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида,
36) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
37) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
38) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
39) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
40) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
41) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
42) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
43) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
44) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
45) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
46) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
47) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида,
48) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
49) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
50) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
51) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
52) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила,
53) (R)-1-(3-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
54) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
55) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
56) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
57) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
58) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
59) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
60) (R)-2-(4-((4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида,
61) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
62) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
63) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
64) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
65) (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
66) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
67) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
68) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
69) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
70) (R)-1-(3-((2-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
71) (R)-1-(3-((6-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
72) (R)-1-(3-((6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
73) (R)-1-(3-((6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
74) (R)-1-(3-((6-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
75) (R)-1-(3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
76) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
77) 1-((3S,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
78) (R)-1-(3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп -2-ин -1-она,
79) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
80) (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
81) (R)-1-(3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
82) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
83) (R)-1-(3-((5-фтор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
84) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
85) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
86) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
87) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
88) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
89) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
90) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
91) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
92) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
93) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
94) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
95) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
96) (R)-1-(3-((5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
97) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((2-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
98) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
99) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((5-метилизоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
100) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
101) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
102) (R)-1-(3-((2-изоксазол-4-иламино)-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
103) (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
104) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
105) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
106) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
107) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
108) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
109) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
110) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
111) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
112) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
113) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
114) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
115) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
116) (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
117) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(5-метилизоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
118) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
119) (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
120) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
121) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
122) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
123) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
124) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
125) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
126) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила,
127) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
128) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
129) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
130) (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
131) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
132) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
133) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
134) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила,
135) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
136) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
138) 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила,
139) (R)-3-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила,
140) (R,E)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,
141) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-циклопропилпроп-2-ин-1-ола,
142) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пент-2-ин-1-ола,
143) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-ола,
144) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
145) (R)-1-(3-((6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
146) (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
147) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
148) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
149) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
150) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
151) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
152) (R)-1-(3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
153) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
154) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
155) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
156) (R,E)-4-((1-(2-циано-4-метилпент-2-еноил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
157) (R,E)-4-((1-(2-циано-3-циклопропилакрилоил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
158) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
159) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
160) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
161) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
162) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
163) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрила,
164) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
165) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопентилакрилонитрила,
166) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
167) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
168) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
169) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
170) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
171) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
172) (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
173) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
174) (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
175) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
176) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
177) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
178) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
179) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
180) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
181) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
182) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
183) 2-хлор-1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она,
184) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
185) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
186) (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
187) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
188) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
189) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
190) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
191) (R)-1-(3-((6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
192) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и
193) 1-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении JAK3 и BTK, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1, 3 - 13 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2016-0083050 | 2016-06-30 | ||
KR20160083050 | 2016-06-30 | ||
PCT/KR2017/006980 WO2018004306A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-30 | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2714206C1 true RU2714206C1 (ru) | 2020-02-13 |
Family
ID=60785389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019102376A RU2714206C1 (ru) | 2016-06-30 | 2017-06-30 | Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10961247B2 (ru) |
EP (2) | EP3478687B1 (ru) |
JP (2) | JP2019519579A (ru) |
KR (1) | KR102329162B1 (ru) |
CN (2) | CN113135920A (ru) |
AU (1) | AU2017287762C1 (ru) |
BR (1) | BR112018074621B1 (ru) |
CA (1) | CA3025636C (ru) |
CL (1) | CL2018003511A1 (ru) |
CO (1) | CO2018013293A2 (ru) |
DO (1) | DOP2018000275A (ru) |
EC (1) | ECSP18093777A (ru) |
IL (1) | IL263306B (ru) |
MX (2) | MX2018016287A (ru) |
MY (1) | MY191110A (ru) |
PE (1) | PE20190811A1 (ru) |
PH (1) | PH12018502507A1 (ru) |
RU (1) | RU2714206C1 (ru) |
SA (2) | SA521430937B1 (ru) |
SG (1) | SG11201811470PA (ru) |
WO (1) | WO2018004306A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201808431B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11078206B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-08-03 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino-fluoropiperidine derivatives as kinase inhibitor |
US11407754B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-08-09 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted piperidines as kinase inhibitors |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112020002265A2 (pt) | 2017-08-01 | 2020-07-28 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | compostos pirazólicos e triazólicos bicíclicos como inibidores de jak quiinase |
TN2020000082A1 (en) * | 2017-12-28 | 2022-01-06 | Dae Woong Pharma | Oxy-fluoropiperidine derivative as kinase inhibitor |
CN108586341B (zh) * | 2018-05-25 | 2020-05-08 | 天津商业大学 | 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途 |
BR112021002479A2 (pt) * | 2018-08-10 | 2021-07-27 | Aclaris Therapeutics, Inc. | composto, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de itk ou jak3 em uma população de células, método para tratar um distúrbio mediado por itk ou jak3 em um indivíduo necessitando do mesmo e uso de um composto |
JP2022518741A (ja) | 2019-01-23 | 2022-03-16 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | JAKキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[1,5-a]ピリジン、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンおよびイミダゾ[1,5-a]ピラジン |
CA3109765A1 (en) * | 2019-03-18 | 2020-09-24 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Btk inhibitor, pharmaceutically acceptable salt, polymorph and application thereof |
CN110317176A (zh) * | 2019-07-04 | 2019-10-11 | 沈阳药科大学 | 2-氨基嘧啶类化合物及其用途 |
CN114901659A (zh) | 2019-11-26 | 2022-08-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物 |
CN113214265B (zh) * | 2020-01-21 | 2023-07-07 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并五元环类化合物 |
WO2021147952A1 (zh) * | 2020-01-21 | 2021-07-29 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并吡咯类化合物 |
WO2021147953A1 (zh) * | 2020-01-21 | 2021-07-29 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并五元环类衍生物及其应用 |
CN111620878A (zh) * | 2020-06-10 | 2020-09-04 | 中国药科大学 | 吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用 |
CN115916747A (zh) * | 2020-07-01 | 2023-04-04 | 四川海思科制药有限公司 | 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用 |
TW202214643A (zh) * | 2020-09-22 | 2022-04-16 | 大陸商江蘇先聲藥業有限公司 | 嘧啶并吡咯類化合物 |
CN114315838A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-12 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并吡咯类化合物 |
US20240100172A1 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-28 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
WO2023242597A1 (en) * | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Amphista Therapeutics Limited | Bifunctional molecules for targeted protein degradation |
CN115368366A (zh) * | 2022-08-02 | 2022-11-22 | 江苏省中医药研究院 | 嘧啶并吡唑类化合物及其应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2285527C2 (ru) * | 2002-04-12 | 2006-10-20 | Пфайзер Инк. | Использование лигандов рецептора ер4 для лечения опосредованных il-6 заболеваний |
WO2009131687A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
WO2010129053A2 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
WO2015083028A1 (en) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides |
US20160002243A1 (en) * | 2013-03-05 | 2016-01-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
EP1910358A2 (en) | 2005-07-14 | 2008-04-16 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
CN103214483B (zh) | 2005-12-13 | 2014-12-17 | 因塞特公司 | 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶 |
CN102887900B (zh) | 2006-09-22 | 2015-04-29 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2009026107A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase inhibitors |
US8183245B2 (en) | 2007-10-25 | 2012-05-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazine substituted pyrrolopyridines as inhibitors of JAK and PDK1 |
PE20091846A1 (es) * | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
EP3311818A3 (en) | 2008-07-16 | 2018-07-18 | Pharmacyclics, LLC | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
SG181147A1 (en) | 2009-12-01 | 2012-07-30 | Abbott Lab | Novel tricyclic compounds |
SG186378A1 (en) | 2010-06-23 | 2013-01-30 | Hanmi Science Co Ltd | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
CA2849169C (en) | 2011-09-22 | 2019-07-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors |
US20150166591A1 (en) * | 2012-05-05 | 2015-06-18 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for raf kinase mediated diseases |
SG11201600062RA (en) | 2013-07-11 | 2016-02-26 | Acea Biosciences Inc | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
EP3048105A4 (en) * | 2013-09-18 | 2017-05-17 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound inhibiting activities of btk and/or jak3 kinases |
WO2016000615A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Heteroaryl compounds and pharmaceutical applications thereof |
CN105315285B (zh) * | 2014-07-25 | 2017-12-08 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 |
KR101710127B1 (ko) | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
CN105732637B (zh) | 2014-12-30 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
WO2016130920A2 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same |
-
2017
- 2017-06-30 SG SG11201811470PA patent/SG11201811470PA/en unknown
- 2017-06-30 AU AU2017287762A patent/AU2017287762C1/en active Active
- 2017-06-30 JP JP2018568407A patent/JP2019519579A/ja active Pending
- 2017-06-30 WO PCT/KR2017/006980 patent/WO2018004306A1/en unknown
- 2017-06-30 KR KR1020170083259A patent/KR102329162B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-30 PE PE2018003174A patent/PE20190811A1/es unknown
- 2017-06-30 EP EP17820582.9A patent/EP3478687B1/en active Active
- 2017-06-30 MX MX2018016287A patent/MX2018016287A/es unknown
- 2017-06-30 CA CA3025636A patent/CA3025636C/en active Active
- 2017-06-30 CN CN202110351304.2A patent/CN113135920A/zh active Pending
- 2017-06-30 US US16/304,798 patent/US10961247B2/en active Active
- 2017-06-30 CN CN201780039336.0A patent/CN109311896B/zh active Active
- 2017-06-30 RU RU2019102376A patent/RU2714206C1/ru active
- 2017-06-30 MY MYPI2018002167A patent/MY191110A/en unknown
- 2017-06-30 EP EP21190933.8A patent/EP3950691A1/en active Pending
- 2017-06-30 MX MX2021009378A patent/MX2021009378A/es unknown
- 2017-06-30 BR BR112018074621-5A patent/BR112018074621B1/pt active IP Right Grant
-
2018
- 2018-11-27 PH PH12018502507A patent/PH12018502507A1/en unknown
- 2018-11-27 IL IL263306A patent/IL263306B/en active IP Right Grant
- 2018-11-28 SA SA521430937A patent/SA521430937B1/ar unknown
- 2018-11-28 SA SA518400547A patent/SA518400547B1/ar unknown
- 2018-12-07 CO CONC2018/0013293A patent/CO2018013293A2/es unknown
- 2018-12-07 CL CL2018003511A patent/CL2018003511A1/es unknown
- 2018-12-10 DO DO2018000275A patent/DOP2018000275A/es unknown
- 2018-12-13 ZA ZA2018/08431A patent/ZA201808431B/en unknown
- 2018-12-18 EC ECSENADI201893777A patent/ECSP18093777A/es unknown
-
2020
- 2020-06-04 JP JP2020097918A patent/JP7084961B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2285527C2 (ru) * | 2002-04-12 | 2006-10-20 | Пфайзер Инк. | Использование лигандов рецептора ер4 для лечения опосредованных il-6 заболеваний |
WO2009131687A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
WO2010129053A2 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
US20160002243A1 (en) * | 2013-03-05 | 2016-01-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2015083028A1 (en) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11078206B2 (en) | 2017-12-28 | 2021-08-03 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino-fluoropiperidine derivatives as kinase inhibitor |
US11407754B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-08-09 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted piperidines as kinase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2714206C1 (ru) | Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы | |
KR102592083B1 (ko) | 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 | |
EP3268000B1 (en) | Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors | |
JP7032535B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノ-フルオロピペリジン誘導体 | |
AU2018394996B2 (en) | Amino-methyl piperidine derivative as kinase inhibitor | |
KR20160144378A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물 | |
TW201309703A (zh) | 作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之新穎磺醯胺哌□衍生物及其醫藥用途 | |
NZ748746B (en) | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor |