SA521430937B1 - مشتقات بيرازولو بيريميدين كمثبط كيناز - Google Patents
مشتقات بيرازولو بيريميدين كمثبط كيناز Download PDFInfo
- Publication number
- SA521430937B1 SA521430937B1 SA521430937A SA521430937A SA521430937B1 SA 521430937 B1 SA521430937 B1 SA 521430937B1 SA 521430937 A SA521430937 A SA 521430937A SA 521430937 A SA521430937 A SA 521430937A SA 521430937 B1 SA521430937 B1 SA 521430937B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- prop
- ylamino
- pyrimidin
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical class C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 title abstract description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 317
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 260
- -1 Morpholino Morpholino Chemical group 0.000 claims description 196
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 175
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 97
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 70
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YQGZBDCYTRCIFU-OAHLLOKOSA-N S1C=NC2=C1C=C(C=C2)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O Chemical compound S1C=NC2=C1C=C(C=C2)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O YQGZBDCYTRCIFU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- CKGCVTWFRMYXQX-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NOC=1C CKGCVTWFRMYXQX-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 192
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 112
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 106
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 83
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 73
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 67
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 57
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical group CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 26
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NNC=1 AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N isobutyric aldehyde Natural products CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 16
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 15
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 14
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 14
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 12
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- ZJXIRDNUWLAVEN-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound N#CC(=C)C1CC1 ZJXIRDNUWLAVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CVCYZCBJCQXUCN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NOC=1 CVCYZCBJCQXUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XXHGDLJQCZLECB-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=N1 XXHGDLJQCZLECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTDGVNQSPAWHTH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2C=C1 DTDGVNQSPAWHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIXOQQFGNQTINA-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-trichloro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)Cl)Cl JIXOQQFGNQTINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- FLNMQGISZVYIIK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrazole Chemical compound CCN1C=CC=N1 FLNMQGISZVYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VHBIVWJGQIJXDT-FCONWMNKSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)CC VHBIVWJGQIJXDT-FCONWMNKSA-N 0.000 description 2
- MNOGNVQKYDUVPT-WPBGYSLVSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)NC=1C=NN(C=1)CC MNOGNVQKYDUVPT-WPBGYSLVSA-N 0.000 description 2
- PCUJMLFUSIIHIF-GANRHZMWSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound C1(CC1)/C=C(\C#N)/C(=O)N1C[C@@H](CCC1)SC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NN(C=1)CC)NC=C2 PCUJMLFUSIIHIF-GANRHZMWSA-N 0.000 description 2
- APRGCYZFBFESJB-YBYKNVHQSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC(S[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C(=C\C3CC3)\C#N)=C3C=NNC3=N2)C=N1 APRGCYZFBFESJB-YBYKNVHQSA-N 0.000 description 2
- NSKLSRIVMRNMHX-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-(1,2-oxazol-4-ylamino)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN([C@@H]1CCCN(C1)C(=O)C=C)C1=C2C(Cl)=NNC2=NC(NC2=CON=C2)=N1 NSKLSRIVMRNMHX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- PKQPBKAWRAGSIG-GOSISDBHSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C PKQPBKAWRAGSIG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- DACSNZIHKSVRCI-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O DACSNZIHKSVRCI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQMHIXRPQGPCNT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound CC=1C=C(N)SN=1 CQMHIXRPQGPCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMHRTDVNDXDBB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-4-amine Chemical compound CC=1ON=CC=1N QGMHRTDVNDXDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAJOVLXCIQOMGK-QGZVFWFLSA-N N-[3-[[4-[[(3R)-1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(#N)CC(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)NC=C2 GAJOVLXCIQOMGK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- IQWQJXPXGHABJJ-LJQANCHMSA-N N-[3-[[4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=C(C=CC=1)NC(=O)N1CCCC1)NC=C2 IQWQJXPXGHABJJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000006456 halo alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- CHZFIQDSXBKWDZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC(=C1)C#N CHZFIQDSXBKWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 WEHVQIQNGXWTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLTZQULOXSGVSY-BRVCPTFNSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopentylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CCCC1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 QLTZQULOXSGVSY-BRVCPTFNSA-N 0.000 description 1
- WZXQAPIVXGNZDH-AAWPKVBNSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-4,4-dimethylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)(C)C)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 WZXQAPIVXGNZDH-AAWPKVBNSA-N 0.000 description 1
- OHSDEEUOANVHEL-UJMHRVFCSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 OHSDEEUOANVHEL-UJMHRVFCSA-N 0.000 description 1
- OEMAIXLNSWDNOP-LEHPZIBWSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)NC=1C=NN(C=1)C1CC1 OEMAIXLNSWDNOP-LEHPZIBWSA-N 0.000 description 1
- CCGOBBZBTMSGEX-NQUDRAQSSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidine-1-carbonyl]-3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N([C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C1CC1)C)NC=1C=NN(C=1)CC CCGOBBZBTMSGEX-NQUDRAQSSA-N 0.000 description 1
- NPGXLMFITBXOFG-NQUDRAQSSA-N (E)-2-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidine-1-carbonyl]-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N([C@H]1CN(CCC1)C(=O)\C(\C#N)=C\C(C)C)C)NC=1C=NN(C=1)CC NPGXLMFITBXOFG-NQUDRAQSSA-N 0.000 description 1
- CJJXPLHLKUCTFU-WPBGYSLVSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC3=C(C(F)=CN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C(=C\C3CC3)\C#N)=N2)C=N1 CJJXPLHLKUCTFU-WPBGYSLVSA-N 0.000 description 1
- VCGOINNRBXPQEB-BRVCPTFNSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CCN1C=C(NC2=NC(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C(=C\C3CC3)\C#N)=C3C=CNC3=N2)C=N1 VCGOINNRBXPQEB-BRVCPTFNSA-N 0.000 description 1
- HQGBPLOEWLNAOB-WPBGYSLVSA-N (E)-3-cyclopropyl-2-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound C1(CC1)/C=C(\C#N)/C(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC1=C2C(=NC(=N1)NC=1C=NN(C=1)CC)NN=C2 HQGBPLOEWLNAOB-WPBGYSLVSA-N 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2N=CSC2=C1 FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPXVYOWIDXXAS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoroethyl)pyrazole Chemical compound FC(F)CN1C=CC=N1 PAPXVYOWIDXXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFYKIDODUCWXMR-GOSISDBHSA-N 1-[(3R)-3-[[2-(4-morpholin-4-ylanilino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O NFYKIDODUCWXMR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UHWIOYUNDHKAKM-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O UHWIOYUNDHKAKM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XVKGLUFLEWAAPW-LJQANCHMSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O XVKGLUFLEWAAPW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PXRNZLDXHBMQAL-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]but-2-yn-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C#CC)=O)F PXRNZLDXHBMQAL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OYXNZCKLNUECKG-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)F OYXNZCKLNUECKG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LJBNEBVTWOQSHN-QGZVFWFLSA-N 1-[(3R)-3-[[2-[[1-[2-(diethylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N(CCN1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)CC LJBNEBVTWOQSHN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MQJZVORPLIFHBW-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC MQJZVORPLIFHBW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUUGYWMCKFXZHR-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)C(C)C IUUGYWMCKFXZHR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SATCKSMUBBZEMS-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-propylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]sulfanyl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)S[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CCC SATCKSMUBBZEMS-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KMHHGCXCFPDSLQ-SNVBAGLBSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC=1C=NN(C=1)CC(F)F KMHHGCXCFPDSLQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SQXMYQFANPLIKC-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[3-chloro-6-[[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC(C)CN1C=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=N1 SQXMYQFANPLIKC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CBEIDCYLBGZCIP-OAHLLOKOSA-N 1-[(3R)-3-[[3-methyl-6-[[1-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C(C)C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2C)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O CBEIDCYLBGZCIP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FLYSMHZPSXRHSX-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)NC1=CC(=NS1)C FLYSMHZPSXRHSX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NEAMDMVEMJJVHV-PPUHSXQSSA-N 1-[(3R)-3-[[5-chloro-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]pent-2-yn-1-ol Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C=21)N[C@H]1CN(CCC1)C(C#CCC)O)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C NEAMDMVEMJJVHV-PPUHSXQSSA-N 0.000 description 1
- UKVBEWJWWSNVID-GFCCVEGCSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O UKVBEWJWWSNVID-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LOTDGVQVZCQURC-CQSZACIVSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-methylamino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N([C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)C LOTDGVQVZCQURC-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- QENMLOGBSAUZHO-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O QENMLOGBSAUZHO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MQEHWDOIVNFCTN-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(1-tert-butylpyrazol-4-yl)amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C(C)(C)(C)N1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O MQEHWDOIVNFCTN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PRJLVTFPDBLOES-CYBMUJFWSA-N 1-[(3R)-3-[methyl-[2-(1,2-oxazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CN([C@@H]1CCCN(C1)C(=O)C=C)C1=C2C=CNC2=NC(NC2=CON=C2)=N1 PRJLVTFPDBLOES-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- FSXOXGRPINGPPO-YPMHNXCESA-N 1-[(3R,4R)-3-[[6-[[1-(2,2-difluoroethyl)pyrazol-4-yl]amino]-3-methylsulfanyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-4-methylpiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound FC(CN1N=CC(=C1)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2SC)N[C@H]1CN(CC[C@H]1C)C(C=C)=O)F FSXOXGRPINGPPO-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- YWLZMOUAZWHRFP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpyrazole Chemical compound C1CC1N1N=CC=C1 YWLZMOUAZWHRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVVXXLYQIFVCA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound CC1=C(C)C(N)=CC=C1N GZVVXXLYQIFVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWXPIUBKDJMHE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2C(F)=C1 GIWXPIUBKDJMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- AACJEHBEHZOSLR-HTKOBJQYSA-N 2-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-5-fluoro-4-N-[(3R,4R)-4-methylpiperidin-3-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)N[C@H]1CNCC[C@H]1C AACJEHBEHZOSLR-HTKOBJQYSA-N 0.000 description 1
- KPLWWYUZVZOXNZ-LLVKDONJSA-N 2-[4-[[3-chloro-4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound ClC1=NNC2=C1C(N[C@@H]1CCCN(C1)C(=O)C=C)=NC(NC1=CN(CC#N)N=C1)=N2 KPLWWYUZVZOXNZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RWBGULYQUKXHJZ-SNVBAGLBSA-N 2-chloro-4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1C[C@@H](CCC1)NC=1C2=C(N=C(N=1)Cl)NC=C2C#N RWBGULYQUKXHJZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOQGBBHVRYTDX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C2C=CNC2=N1 HJOQGBBHVRYTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRNQKVAGAWDEE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CC(Cl)C(N)=O DDRNQKVAGAWDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIJMGVGJOUFCC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1N1CCOCC1 VMIJMGVGJOUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLPZAALXVQOBFB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-enenitrile Chemical compound CCC=C(C)C#N MLPZAALXVQOBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGIBHQUVCGEAC-UHFFFAOYSA-N 3-Fluoro-4-morpholinoaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 FQGIBHQUVCGEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVZHUGCSIMKFP-GFCCVEGCSA-N 3-[(3R)-3-[[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)NC=1N=C(C2=C(N=1)NC=C2F)N[C@H]1CN(CCC1)C(CC#N)=O HNVZHUGCSIMKFP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DSKKEOXRMGSCSN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCCN(C(O)=O)C1 DSKKEOXRMGSCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULRTQALTFBFGK-UXQCFNEQSA-N 3-chloro-6-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-4-N-[(3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-yl]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine hydrochloride Chemical compound CCN1C=C(C=N1)NC2=NC3=NNC(=C3C(=N2)N[C@H]4CNCC[C@H]4F)Cl.Cl JULRTQALTFBFGK-UXQCFNEQSA-N 0.000 description 1
- WCEWUMPVYRKQAR-HNCPQSOCSA-N 3-chloro-N-(1-ethylpyrazol-4-yl)-4-[(3R)-piperidin-3-yl]oxy-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-amine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)O[C@H]1CNCCC1)NC=1C=NN(C=1)CC WCEWUMPVYRKQAR-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHJKTMQDOYBLSR-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylprop-2-enenitrile Chemical compound N#CC=CC1CC1 AHJKTMQDOYBLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOTIUKDGJBXFLG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=CSN=1 WOTIUKDGJBXFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCCFLOQQACDOAX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=N1 WCCFLOQQACDOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAARCWOADCWLA-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCC1 URAARCWOADCWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KEQCALBHWWLEGG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-[3-(5-ethyl-6-methylsulfanyl-4-oxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)propyl]-6-methylsulfanylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CC(C(N(CC)C(SC)=N2)=O)=C2N1CCCN1C(N=C(SC)N(C2=O)CC)=C2C=N1 KEQCALBHWWLEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSFHACOKWGHCS-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NC2=C1C=CN2 CBSFHACOKWGHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJOUBPIMISBAJ-UHFFFAOYSA-N C(#N)CC(=O)O.C(#N)CC(=O)O Chemical compound C(#N)CC(=O)O.C(#N)CC(=O)O RUJOUBPIMISBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIRLGKJRPIOHE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C=O.CC(C)C=O Chemical compound CC(C)C=O.CC(C)C=O FNIRLGKJRPIOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNUILIDBPSZJJ-QGZVFWFLSA-N CC1=NN(C(C)=C1)C1=CC=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=C1 Chemical compound CC1=NN(C(C)=C1)C1=CC=C(NC2=NC3=C(C(Cl)=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=C1 VGNUILIDBPSZJJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 101100074846 Caenorhabditis elegans lin-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100387247 Drosophila melanogaster Gdh gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 101150013260 GLUD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100497386 Mus musculus Cask gene Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LAHFYMRKWVUORS-OCCSQVGLSA-N N-[(3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl]-3,6-dichloro-N-methyl-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)N(C1=C2C(=NC(=N1)Cl)NN=C2Cl)C LAHFYMRKWVUORS-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- GKYHQIJCPPONKU-GFCCVEGCSA-N N-methyl-2-[4-[[4-[[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]amino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound CNC(=O)CN1C=C(NC2=NC3=C(C=NN3)C(N[C@@H]3CCCN(C3)C(=O)C=C)=N2)C=N1 GKYHQIJCPPONKU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NDOYQDQYJODSNG-UHNVWZDZSA-N N[C@H]1CN(C(O)=O)CC[C@H]1F Chemical compound N[C@H]1CN(C(O)=O)CC[C@H]1F NDOYQDQYJODSNG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- NEEDEQSZOUAJMU-UHFFFAOYSA-N but-2-yn-1-ol Chemical compound CC#CCO NEEDEQSZOUAJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000998 lymphohematopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCCCC1 YKFLJYAKACCWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- JPJBURDLVZPQQP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-pyrazol-1-ylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCN1C=CC=N1 JPJBURDLVZPQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKWPXMDCPJEHS-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)prop-2-enamide Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 RRKWPXMDCPJEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTAQMNPVKRVFU-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)N2CCCC2)=C1 ZXTAQMNPVKRVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJASPDPXLKIZHB-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 PJASPDPXLKIZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWQPBHGXPDITK-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCCC2)=C1 IWWQPBHGXPDITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVAFOVHMAQVQBR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)N1CCCC1 GVAFOVHMAQVQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- HOFFSLMEBVXRBD-OAHLLOKOSA-N tert-butyl (3R)-3-[[2,5-dichloro-7-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1N=C(C2=C(N=1)N(C=C2Cl)COCC[Si](C)(C)C)N[C@H]1CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C HOFFSLMEBVXRBD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FXMYUTJHVWCWJE-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (3R)-3-[[3-chloro-6-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](CCC1)OC1=C2C(=NC(=N1)NC=1C=NN(C=1)CC)NN=C2Cl FXMYUTJHVWCWJE-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KHSSVDVPNKOZPY-NEEKEDPPSA-N tert-butyl (3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-[7-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H]([C@@H](CC1)C)N(C=1C2=C(N=C(N=1)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)N(C=C2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C KHSSVDVPNKOZPY-NEEKEDPPSA-N 0.000 description 1
- NDBIRBJECMBMNZ-SFYZADRCSA-N tert-butyl (3S,4R)-3-[(3,6-dichloro-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=NNC2=NC(=NC(=C21)N[C@H]1CN(CC[C@H]1F)C(=O)OC(C)(C)C)Cl NDBIRBJECMBMNZ-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- CVHJEFDRBTZVEL-SFYZADRCSA-N tert-butyl (3s,4r)-3-amino-4-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](F)[C@@H](N)C1 CVHJEFDRBTZVEL-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1 RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمشتق بيرازولو بيريميدين pyrazolopyrimidine ، أو ملح منه مقبول صيدلانياً. يمكن استخدام المركب طبقاً للاختراع الحالي بصورة مفيدة للوقاية من أو معالجة أمراض مرتبطة بتأثيرات تثبيطية للكيناز kinase inhibitory.
Description
مشتقات بيرازولو بيريميدين كمثبط كيناز Pyrazolopyrimidine Derivatives as Kinase Inhibitor الوصف الكامل خلفية الاختراع ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم 521430937 والذي تم ايداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ 1440/3/20 ه ؛ الموافق 2018/11/28. يتعلق الاختراع الحالي بمشتق بيرازولو ببريميدين pyrazolopyrimidine يتسم بنشاط تثبيطي لكيناز kinase inhibitory بعملية لتحضيره وباستخدامه. jus البروتين Protein kinase هو إتزيم يحفز فسفتة catalyzes phosphorylation الوحدات البنائية من البروتينات الأخرى» ويلعب دوراً Lela في مسارات تنبيغ الإشارة والتي تنبغ الإشارات خارج الخلية مع النواة. إضافياً؛ فهو يشترك في العديد من الأمراض في الجسم الحي. في بداية أو عند تطوير المرض الالتهابي inflammatory disease « مرض المناعة الذاتية autoimmune disease 0 « المرض الانقسامى proliferative disease أو مرض فرط الانقسامية hyperproliferative disease ؛ و/ أو مرض تتدخل فيه المناعة؛ هناك أدلة مختلفة على أن الخلايا التائية T-cells أو LAN اللمفاوية التائية T-lymphocytes والخلايا البائية B-cells أو LAY اللمفاوية البائية B-lymphocytes تلعب دوراً هاماً. كيناز جانوس Janus kinase (تتم الإشارة إليه هنا فيما بعد على أنه (JAK هو كيناز 5 تيروسين للبروتين السيتويلازمي cytoplasmic protein tyrosine kinase الذي يلعب أدوراً محورية في تنظيم وظيفة الخلية في النظام اللمفاوي- المكون تلدم lympho—hematopoietic system . من المعروف أن السيتوكينات Cytokines تلعب دوراً Lela في تنظيم الالتهاب» المناعة ووظيفة الخلية الطبيعية؛ ويقوم JAK بتنشيط بروتينات aus STAT إشارة Signal Transducer 0 ومنشطات النسخ Activators of Transcription من خلال فسفتة التيروسين tyrosine
80000 لتوفير مسارات إرسال إشارة سريعة إلى السيتوكينات cytokines من المعروف أن إرسال إشارة JAK/STAT مرتبط بالحساسية allergies ¢ الريو asthma » أمراض المناعة الذاتية autoimmune diseases مثلاء رفض الازدراع transplant rejection « « التصلب الجانبي الضموري camyotrophic lateral sclerosis التصلب المتعدد multiple sclerosis 5 إلخ؛ السرطانات الصلبة solid cancers ؛ سرطانات blood cancers all Sle ابيضاض الدم leukemia ؛ ورم لمفاوي dymphoma إلخ. يتم تصنيف العائلة JAK إلى das) أعضاء: 1 JAK 3 JAK 2 (JAK و4 JAK تتزاوج أعضاء العائلة JAK مع بعضها البعض للتدخل في الإشارات من مجموعة السيتوكينات. فهي تتضمن JAK و JAK مرتبطين بإرسال إشارة عامل نمو مكوّن للدم؛ وتكون توليفة من TYK2 JAK2 5 0 هامة من أجل إرسال إشارة إنترفيرون وتساهم في تحمل العائل. يمكن ل 8142/ل حث فقر cal قلة الصفيحات الدموية؛ قلة الكريات البيضاء»؛ بصفة خاصة عند مشاركته في إرسال إشارة عامل النمو المكوّن للدم والتسبب في التثبيط المفرط. وجد أن التعبير عن (JAK2 JAK و1762 يتم انتشاره على نطاق واسع؛ بينما يتم تقييد التعبير عن JAKS مع الخلايا اللمفاوية ويرتبط مع إرسال الإشارة من أجل سلاسل جاما المشتركة؛ أعضاء المستقبلات IL-2 4حالء «IL-9 «IL-7 15-اا و21-ا؛ تحديداً السلسلة جامل المشتركة من العائلة JL-2 بمجردٍ ارتباط السيتوكين» يحمل المستقبل 2163 /ل المجاور بالقرب منه؛ والذي يحث الفسفتة الذاتية autophosphorylation للطرف C من السلسلة PB نتيجة ll فهو يسبب تنشيط البروتين STAT وهي خطوة هامة في إعادة إرسال الإشارة إلى النواة. يتحكم JAKS في مسارات إشارة السيتوكينات cytokines المتنوعة من خلال هذه العملية. 0 هذا يجعل JAKS مستهدف جذاب للكبح المناعي 1]1717107051001786551017. تلعب الخلايا البائية دوراً Lala في تطوير أمراض المناعة الذاتية و/ أو الالتهابية. تكون العوامل العلاجية التي أساسها البروتين والتي تقلل الخلايا edad على سبيل المثال ريتوكسان Rituxan ؛ فعّالة في الأمراض الالتهابية التي يحثها جسيم مضاد ذاتي مثلا التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis بالتالي؛ تكون مثبطات كيناز البروتين التي تلعب دوراً في تنشيط خلية
بائية هي عوامل علاجية مفيدة لعلاج الأمراض التي تتدخل فيها الخلايا dal على سبيل المثال؛ لإنتاج الأجسام المضادة الذاتية autoantibodies . تنبيغ الإشارة من خلال مستقبل الخلية البائية (BCR) 8 cell receptor ينظم العديد من استجابات الخلية (dll) متضمنة الانقسام والتمييز إلى خلايا تنتج أجسام مضادة ناضجة. يكون BCR 5 عبارة عن عنصر تنظيمي هام لنشاط خلية بائية؛ ويمكن أن يسبب تنبيغ الإشارة غير الطبيعي تشكيل أجسام مضاد ذاتية مسببة للمرض ينتج عنها مجموعة من أمراض المناعة الذاتية و/ أو الالتهابية وانقسام خلية بائية بدون قيود. كيناز تيروسين لبروتون Bruton's tyrosine kinase (المشار إليه هنا فيما بعد على أنه >611) هو منظم هام لتطوير» تنشيط إرسال الإشارة وبقاء الخلايا LAL على قيد الحياة. يشارك 0 816 في مسارات تنبيغ الإشارة التي Tan عن طريق ريط مركبات ترابطية خارج الخلية متنوعة مع مستقبلات سطح خلايا خاصة بها. بعد ريط مستقبل مستضد الخلية البائية cell antigen 8 (BCR) receptor يتطلب نشاط BTK عن طريق العمل المتزامن لكينازات تيروسين البروتين Lyn وكالا5 لحث تحريك كالسيوم يتدخل فيه إنزيم فوسفو ليباز .C~y2 phospholipase بالتالي» يمكن أن يكون تثبيط BTK عبارة عن طريقة علاجية مفيدة في إعاقة عملية بدء أمراض تتدخل فيها خلية بائية. كما هو مذكور أعلاه؛ يلعب كيناز جانوس Janus kinase وأنواع الكيناز التي أساسها TEC TEC-based kinases دوراً هاماً في تنشيط الخلايا التائية و/ أو الخلايا البائية المشتركة في تطوير الأمراض الالتهابية inflammatory diseases ¢ أمراض المناعة الذاتية autoimmune diseases » الأمراض الانقسامية proliferative diseases أو أمررض فرط 0 الاتقسامية hyperproliferative diseases « وأمراض تتدخل فيها مناعة ذاتية immunity .mediated diseases بالتالي؛ يمكن أن يكون تطوير المواد التي تثبط بفعالية هذه الأمراض مفيداً كعامل علاجي ذي صلة. تتضمن الأمثلة الخاصة على الأمراض التي يمكن علاجها والوقاية منها سرطان cancer « رفض الغريسة «transplant rejection التصلب المتعدد multiple sclerosis التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis ¢ التهاب المفاصل الصدفي psoriatic arthritis 5 « الصدفية 050118515 الريو asthma » التهاب الجلد التحسسي
allergic dermatitis ؛ التهاب الجلد التأتبي atopic dermatitis « إكزيما eczema « أمراض السكر diabetes من النوع ا مضاعفات مرض السكر diabetic complication ؛ التهاب القولون التقرحى Ulcerative colitis ؛ مرض كرون Crohn's disease ؛ اضطراب الغدة الدرقية المناعى الذاتى autoimmune thyroid disorder « إزالة الشعر الجهازي systemic depilation 5 « عرض شوجرين «Sjogren's syndrome إلخ. تمت الموافقة حالياً على مثبط كيناز (JAK3 kinase inhibitor توفاسيتينيب tofacitinib (CP-690550) (Pfizer Inc.) وتم تسويقه لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. إضافة لذلك؛ يكون مثبط كيناز BTK إيبروتينيب (Pharmacyclics) ibrutinib (001-32765) في مرحلة سريرية؛ لكن تم تسجيل آثار جانبية حادة مثلا الطفح الجلدي والإسهال في الفئات السريرية. 0 بالتالي» هناك dala لتطوير مادة أكثر ثباتاً وأكثر فاعلية تثبط JAK و/ أو Nat « if) BTK Expert Opin Investig Drugs. ¢Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24 ¢Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4 ¢2014 Aug 23(8) 1067-77 الطلب الدولي رقم: €2002/096909 الطلب الدولي رقم: 2010/009342(- بالتالي؛ fe المخترعون الحاليون على مركب جديد له نشاط تثبيطي ممتاز كمثبط كيناز» بالتالي يكتمل الاختراع الحاليى. بصفة خاصة؛ توضح مركبات الاختراع الحالى ألفة ل JAK و/ أو BTK تتسم المركبات المنتمية للاختراع الحالي بذاتها بصورة أساسية بنشاط تثبيطي للكيناز لكنها لا تستبعد إمكانية إظهار تأثير فارماكولوجي في صورة عامل فعّال بواسطة بيئة جسم خاصة أو عن طريق منتجات من العملية الأيضية؛ بعد الامتصاص في الجسم. الوصف العام للاختراع 0 يكون غرض الاختراع الحالي هو توفير مشتق بيرازولو بيريميدين pyrazolopyrimidine يتسم بنشاط تثبيطي لكيناز» ويعملية لتحضيره. يكون غرض آخر للاختراع الحالي هو توفير تركيبة دوائية مشتملة على مشتق بيرازولو بيريميدين كمقوم نشط.
لتحقيق الأغراض المذكورة أعلاه؛ يوفر الاختراع الحالي مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 1 التالية؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً: [الصيغة الكيميائية 1] Ra JG: ير دي ل 0 0 A Fy > A N H 5 فى الصيغة الكيميائية 1؛ 1+ هى بنزوثيازول benzothiazolyl » إيزوثيازول isothiazolyl ؛ إيزوكسازوليل isoxazolyl phenyl (us » ¢ أو بيرازوليل pyrazolyl ؛ حيث تكون 1+ غير مستبدلة؛ أو بها استبدال بمجموعة استبدال تم اختيارها من المجموعة المتكونة من ببرازينيل piperazinyl غير مستبدل أو بها استبدال بألكيل alkyl 01-4 ؛ بنزيل benzyl 0 غير مستبدلة أو بها استبدال بألكوكسى alkoxy 01-4 ؛ واحدة أو اثنتين من ألكيل alkyl 1-4© غير مستبدل أو بها استبدال بمورفولينو 2(C1-4 ليكلا(-١ل » morpholino - (N(C1-4 alkyl)2 ألكوكسي «C1-4 alkoxy سيانو cyano » أو —CONH (ألكيل (C1-4 ~-CONH(C1-4 alkyl) ؛ هالو ألكيل ¢C1-4 haloalkyl a R2 هيدروجين hydrogen ألكيل alkyl 61-4 ؛ أو هالوجين halogen ¢ R315 هي ألكيل alkyl 1-4© غير مستبدلة أو بها استبدال بسيانو «cyano أو هالوجين halogen ؛ ألكينيل alkynyl 62-6 غير مستبدلة أو بها استبدال بواحدة أو اثنتين من البدائل التى تم اختيارها على حدة من المجموعة المتكونة من سيانو cyano ¢ سيكلو ألكيل cycloalkyl 0-6 ؛ «~N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 Js) -N أو ألكينيل alkynyl 62-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بسيكلو ألكيل «C3-6 cycloalkyl aX 0 084 أي N
حيث تكون R4 هى هيدروجين hydrogen ألكيل alkyl 61-4 ؛ أو هالوجين halogen « X2 هى ذا انث حيث تكون RS هى هيدروجين chydrogen ألكيل alkyl 61-4 ؛ ألكوكسى Cl- alkoxy 4» هالو ألكيل haloalkyl 01-4؛ هالوجين halogen ؛ سيانو cyano » أو ألكيل ثيو (C1-4 alkylthio 5
أو 0 (NR6 هي X3 «C1-4 alkyl أو ألكيل hydrogen حيث تكون 6 هى هيدروجين و «N أو «CH هى X4 .NH هى رابطة؛ أو X5
بصورة مفضلة؛ تكون 1+ هي فينيل phenyl « حيث تكون 1+ هي ببرازينيل piperazinyl بها استبدال بألكيل alkyl 01-4؛ مورفولينو morpholino ؛ -00- (مورفولينو) -00- Jus) —NHCO ¢-N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 Jsih-N ¢(morpholino) 02-4) - tNHCO(C2-4 alkenyl) 100ل (بيروليدينيل) (الا11011010/ام)100ل-؛ ألكوكسى alkoxy C1-4 بها استبدال ب ل١-(ألكيل alkyl)2 2(C1-4 1)61-4-؛ فينوكسي
phenoxy 5 ؛ بيرازوليل pyrazolyl غير مستبدلة أو بها استبدال بواحدة أو اثنتين من ألكيل alkyl 01-4 ؛ أو بيروليدينيل .pyrrolidinyl بصورة مفضلة أكثر ¢ تكون a R3 ألكينيل alkynyl 62-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بسيانو cyano ¢ أو ألكينيل alkynyl 62-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بسيانو cyano أو ل١-(الكيل .~N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 بصورة مفضلة؛ تكون R1 هي بيرازوليل pyrazolyl « حيث تكون RT هي بنزيل benzyl
0 استبدال بألكوكسى 1-4© 0«*7»ال2؛ أو واحدة أو اثنتين من ألكيل 61-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بمورفولينو morpholino ؛ ل١-(ألكيل ¢=N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 ألكوكسي 61-4 لالم»مالة؛ سيانو cyano » أو 11ل00-(الكيل 61-4)؛ هالو ألكيل haloalkyl C1- ¢4 سيكلو ألكيل cycloalkyl 03-6 ؛ أو تتراهيد tetrahydropyranyl Juhu . بصورة
مفضلة أكثرء تكون R3 هى ألكينيل C2-4 alkynyl غير مستبدلة أو بها استبدال بسيانو cyano أول!-(الكيل ¢--N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 أو ألكينيل .C2-4 alkynyl بصورة مفضلة؛ تكون R1 هى بنزوثيازول benzothiazolyl غير مستبدلة؛ إيزوتيازول isothiazolyl بها استبدال بألكيل alkyl 01-4؛ أو أيزوكسازوليل isoxazolyl غير مستبدلة. بصورة مفضلة أكثرء تكون R3 هى ألكينيل alkynyl 62-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بسيانو cyano أول1-(الكيل <-N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 أو ألكينيل .C2-4 alkynyl بصورة مفضلة تكون R1 هي بنزوتيازوليل benzothiazolyl غير مستبدلة؛ أيزو قيازوليل isothiazolyl بها استبدال بألكيل «C1-4 alkyl 0 أيزوكسازوليل isoxazolyl غير مستبدلة أو بها استبدال بألكيل «C1-4 alkyl بيرازوليل pyrazolyl بها استبدال ببنزيل benzyl استبدال بألكوكسى 01-4 alkoxy واحدة أو اثنتين من ألكيل alkyl 61-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بمورفولينو morpholino « ١١-(الكيل -N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 ألكوكسي 61-4 calkoxy سيانو cyano ؛ أو - 60111 (الكيل 61-4)؛ هالو ألكيل 61-4 ¢haloalkyl سيكلو ألكيل cycloalkyl 03-6؛ أو 5 تتراهيدروبيرانيل tetrahydropyranyl ؛ أو فينيل phenyl بها استبدال ب ببرازينيل piperazinyl بها استبدال بألكيل «C1-4 alkyl مورفولينو morpholino « -00- -(مورفولينو morpholino )؛ مورفولينو morpholino وهالوجين -NHCO ¢-N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 ليكلأ(-١ل « halogen (لكينيل (C2-4 ¢-NHCO(C2-4 alkenyl) 100ل - (بيروليدينيل) (الا1101010/ام)100ل-؛ ألكوكسى C1-4 alkoxy 20 بها استبدال ب ل١-(ألكيل alkyl)2 2(C1-4 1)01-4-؛ فينوكسي phenoxy ؛ بيرازوليل pyrazolyl غير مستبدلة أو بها استبدال بواحدة أو اثنتين من ألكيل Cl— 4« أو بيروتيدينيل pyrrolidinyl ؛ بصورة مفضلة؛ تكون R2 هى هيدروجين hydrogen ميثيل methyl « أو فلور fluoro .
بصورة مفضلة؛ تكون R3 هى (—=CH=CHCH3 (~CH=CH2 «~CH2CN (~CH2CI - «(cyclopentyl)-C(CN)=CH «C(CN)=CHCH(CH3)2 — «~G(CN)=CHCH(CH3)2 «~C(CN)=CHC(CH3)3 «(cyclopropyl)C(CN)=CH - (C=CCH3 02661126113 -. أو cyclopropyl)-C=C- (. بصورة مفضلة تكون X1 هى «CH أو .N بصورة مفضلة؛ تكون X2 هي «CRS وتكون RS هي هيدروجين hydrogen ميثيل methyl « fluoro la » كلور chloro ؛ سيانو cyano » أو ميثيل ثيو methylthio . بصورة مفضلة؛ تكون X3 هى «N(CH3) «NH 5 أو 0 بصورة مفضلة؛ تكون XA هي لا وتكون 75 هي رابطة؛ أو تكون 244 هي «CH وتكون X5 0 هي NH بصورة مفضلة؛ يتم تمثيل المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 بالصيغة الكيميائية 1-1 التالية: [الصيغة الكيميائية 1-1[ ارك QL N As NTN 8 8 فى الصيغة الكيميائية 1-1؛ 5 تتكون -NHCO(C2-4 alkenyl) (C2-4 Jasl)-NHCO a R' ؛ 111060 (بيروليدينيل) <-NHCO(pyrrolidinyl) أو بيرازوليل pyrazolyl غير مستبدلة أو مستبدلة مه مع اثنتين من ألكيل 01-4؛ تكون R3 هى ألكيل 61-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بسيانو cyano ؛ أو ألكينيل alkynyl 62-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بسيانو cyano أو ل١-(ألكيل -N (C1-4 (C1-4 alkyl) 0
— 0 1 — بصورة مفضلة؛ يتم تمثيل المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 بالصيغة الكيميائية 2-1 التالية: [الصيغة الكيميائية 2-1[ A RX Rs II R’ | 0 QT فى الصيغة الكيميائية 2-1 تكون X1 هى «CH أو «N Ros هى piperazinyl dah غير مستبدلة أو بها استبدال بألكيل alkyl 01-4؛ مورفولينو morpholino » -00- (مورفولينو) (00ا01010000)-60- ؛ ل١-(الكيل (C1-4 2 2 61-4)ل-؛ الكوكسي 1-4© alkoxy غير مستبدلة أو بها استبدال ب SSN ¢=N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 فينوكسي phenoxy ؛ بيرازوليل pyrazolyl غير مستبدلة أو بها استبدال بواحدة أو اثنتين من ألكيل ¢C1-4 أو بيروليدينيل pyrrolidinyl « و a RS هيدروجين hydrogen أو هالوجين halogen . بصورة مفضلة؛ يتم تمثيل المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 بالصيغة الكيميائية 3-1 التالية: [الصيغة الكيميائية 3-1[ Ra HN Rs 1 N ; DR © وك ار NY ١ SAL ro HM فى الصيغة الكيميائية 3-1 تكون X1 هى «CH أو «N
— 1 1 — تكون Ra هى بنزيل غير مستبدلة أو بها استبدال بألكوكسى alkoxy 01-4؛ ألكيل alkyl 61-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بمورفولينو 2(C1-4 ليكلأ(-١ل » morpholino - 2 61-4)ل؛ الكوكسي alkoxy 01-4؛ سيانو cyano » أو 11ل001-(الكيل -1© —CONH(C1-4 alkyl) (4 ؛ هالو ألكيل 61-4 ¢haloalkyl سيكلى ألتكيل cycloalkyl €C3-6 5 أو تترا ua روبيرانيل tetrahydropyranyl «
«C1-4 أو ألكيل hydrogen هى هيدروجين Rb ليكلأ(-١ل أو cyano غير مستبدل أو بها استبدال بسيانو 62-4 alkynyl هي ألكينيل R3 02-4؛ و alkynyl أو ألكينيل «~N(C1-4 alkyl)2 2(C1-4 . halogen أو هالوجين hydrogen هيدروجين a RS
0 تكون الأمثلة التمثيلية للمركبات المتمثلة بالصيغة الكيميائية التالية كما يلى: (R)-1-(3—(2—(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)-N-(3-(4-(1-acryloylpiperidin—3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—2-ylamino)phenyl)pyrrolidine—1-carboxamide,
(S)-N—(3-(4—(1-acryloylpiperidin-3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin—2-ylamino)phenyl)pyrrolidine—1-carboxamide, (R)-1-(3—(2-(4-morpholinophenylamino)—-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—-4- ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—]1-one, (R)=1-(3-(2—(4~(pyrrolidin—1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, 0 (R)-1-(3-(2-(4-(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenylamino)—7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one,
— 1 2-
R)-1-(3-(2—-(4—(2—(diethylamino)ethoxy)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3- (R)=1=(3=(2~(4=(2~ ) ) ) d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one,
R)-1-(3-(2—-(4—(morpholine-4-carbonyl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3— (R)=1=(3=(2~(4~( ) ) d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)-1-(3—(2-(4—(dimethylamino)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3—- 5 d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)-1-(3-(2-(3-(3,5—dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenylamino)—7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one,
S)-1-(3—(2-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ (S)=1=(3-(2=(4~( ) ) d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, 0 (R)~-1-(3-(2-(benzo[d]thiazol-6-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—]1-one, (R)-1-(3—(2-(4-phenoxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—]1-one, (R)-1-(3-(2—(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)-1-(3-(2-(1-(2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one, (R)-1-(3-(2—(1~(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, 0 (R)=1-(3-(2-(1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one,
(R)-1-(3-(2—(1~(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one, (R)-1-(3-(2—(1-(2—(diethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one, (R)-1-(3-(2-(1-(3—-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- 5 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one, (R)-1-(3-(2—(1~-ethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)-1-(3-(2-(1,3—dimethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, 0 (R)~-1-(3-(2-(isoxazol-4~-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4- ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—]1-one, (R)-2-(4-(4-(1-acryloylpiperidin—3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin-2-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)-N-methylacetamide, (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- 5 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)but-2-yn-1-one, (R)-N-(3-(4-(1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—2-ylamino)phenyl)acrylamide, 1-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(2-(4-(4-methylpiperazin—-1- yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin-1- 0 yl)prop—2-en—]1-one,
3-((3R,4R)-4-methyl-3—(methyl(2-(4-(4-methylpiperazin—1- yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)- 3—oxopropanenitrile,
N-(3-(2-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-ylamino)cyclohexyl)acrylamide, 5 (R)=1-(3-(6—(4—(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3-(6—(1-(2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-1-(3-(6—(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)-1-(3-(6—(1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)~-1-(3—(6—(1—(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one, 5 (R)-2-(4-(4—(1-acryloylpiperidin-3-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—-6-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)-N-methylacetamide, (R)-1-(3—(5—chloro-2-(4—-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one, (R)-1-(3—(5-chloro-2-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- 0 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one,
(R)=1-(3-(5—chloro-2-(1~(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—1-one, (R)=1-(3-(5—chloro-2-(1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-
TH-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, (R)~-1-(3-(5-chloro-2~-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 5
TH-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, (R)=1-(3-(5—chloro-2-(1-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-
TH-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, (R)~-1-(3-(3—chloro-6-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin-1-yl)prop—2-en—-1-one, 0 (R)-1-(3—-(3-chloro-6-(4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1- yl)phenylamino)-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1- yl)prop—2-en—]1-one, (R)=1-(3-(3—chloro-6-(1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, 15 (R)~-1-(3-(3—chloro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)~-1-(3-(3-chloro-6-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-2-(4-(4-(1-acryloylpiperidin—3-ylamino)-3-chloro-1H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-ylamino)—1H-pyrazol-1-yl)-N- methylacetamide,
(R)~-1-(3-(3—chloro-6-(1-(tetrahydro—2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4- ylamino)—-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2- en—]1-one, (R)~1-(3-(3-chloro-6-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one, 5 (R)~-1-(3-(3—chloro-6-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)~-1-(3-(3-chloro-6-(1-propyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-2-(4-(4-(1-acryloylpiperidin—3-ylamino)-3-chloro-1H- 0 pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—6-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)acetonitrile, (R)~-1-(3-(6—(1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-3-chloro-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)~-1-(3-(3-chloro-6-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, 15 (R)~1-(3-(3-chloro-6-(1-isobutyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-1-(3—(3—chloro-6-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, (R)~-1-(3-(3-chloro-6-(1-(2-(diethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4- 0 ylamino)—-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2- en—]1-one,
(R)~1-(3-(3—chloro-6-(1-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, (R)~1-(3-(3—chloro-6-(isoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)=2-(4~-((4-((1-acryloylpiperidin—3-ylyamino)-5-chloro-7H- 5 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—2-yl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-N- methylacetamide, (R)~-1-(3—((5—chloro—-2-((4-morpholinophenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)—1-(3—((5-chloro-2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yljamino)-7H- 0 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3—((5—chloro-2~((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1- 15 one, (R)=1-(3-((6—((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3=((6—((1—(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, 0 (R)=1-(3-((6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one,
(R)=1-(3—((5—chloro—-2-((4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3—((5—chloro-2~((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3=((2—((1~(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-chloro-7H- 5 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3-((6—((1~(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1- one, (R)=1-(3=((6—((1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-yljamino)-1H- 10 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3=((6—((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3=((6—((1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one, 5 (R)=1-(3—((2—((3—methylisothiazol-5-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, 1-((3S,4R)=3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—-4-yl)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)prop—2-en-1-one, 1-((35,4R)=3—((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—-4-yl)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)prop—2-en-1-one,
(R)-1-(3-((2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-methyl-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)-1-(3—((2—((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-methyl-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)-1-(3—((2-((4—(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)amino)-5- 5 methyl-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en— 1-one, (R)-1-(3—((2—(benzo[d]thiazol-6-ylamino)-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-1-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- 0 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3—((5—fluoro—-2~((3-methylisothiazol-5-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, 1-((3R,4R)-3-((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en—- 5 1-one, (R)-1-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yljthio)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, 1-((35,4R)=3—((2—((1~-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro—7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)-4—fluoropiperidin—1-yl)prop-2-en-1- 0 one,
(R)=1-(3=((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1- one, (R)-4-((1-acryloylpiperidin-3-yl)amino)-2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile, 5 (R)-4-((1-acryloylpiperidin—3-yl)amino)-2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol- 4-yl)amino)—-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile, (R)-1-(3—((3—chloro-6—((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en—1- one, 10 (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, 1-((3R,4R)-3-((3—-chloro—-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylyamino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en— 1-028, 15 1-((3R,4R)-3~((3-chloro—6—((1-(2,2-difluoroethyl)—1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—]1-one, 1-((3R,4R)—-3—((3—chloro-6—-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop— 0 2—-en—-1-one,
(R)—1-(3—((5-chloro-2-((1-(2-(diethylamino)ethyl)—1H-pyrazol-4- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2- en—]1-one, (R)=1-(3~((5—chloro-2~(isoxazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidin—-1-yl)prop-2-en-1-one, 5 (R)=1-(3~((5—chloro-2~((2-fluoro-4-morpholinophenyl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3~((5—chloro-2~((3-fluoro-4-morpholinophenyl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)-1-(3—((5—chloro—-2-((5-methylisoxazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3—((5—chloro-2~((1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylyamino)~7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1- one, (R)-1-(3—((2—((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, (R)-1-(3—((2-(isoxazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—-4- yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3-((2-((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- 0 one,
(R)=1-(3=((2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)=1-(3=((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, 1-((3R,4R)-3—((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4— 5 d]pyrimidin—4-yljamino)-4-methylpiperidin—-1-yl)prop-2-en—-1-one, 1-((3R,4R)-3~((2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-yljamino)-4-methylpiperidin—-1-yl)prop-2-en—-1-one, (R)-1-(3—((3—chloro-6—((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin-1-yl)prop-2-en—1-one, 0 (R)-1-(3—((5—chloro—-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yljthio)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-1-(3—((3-chloro-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl\amino)-1H- 5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3=((6—((1~(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-chloro-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—4-yljthio)piperidin-1-yl)prop—2-en—-1-one, 0
(R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—-1-yl)prop—-2- en—]1-one, (R)=1-(3~((3—chloro-6—((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one, 5 (R)~-1-(3—((3—chloro-6-(isoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)~-1-(3-(3—chloro-6-(5-methylisoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, (R)-1-(3—((3—chloro—-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 10 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1- one, (R)-1-(3—((3—chloro—-6-(isoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one, 1-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—((1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4- 5 yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—]1-one, 1-((3R,4R)-3—((3—-chloro—6—((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en— 1-006, 20 1-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—((1-(2-(diethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—]1-one,
1-((3R,4R)-3~((3-chloro—6—((1—-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—]1-one, 1-((3R,4R)-3—((3—-chloro—6-((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en—- 5 1-one, 1-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—-((1-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—]1-one, 2-(4-((4-(((3R.,4R)-1-acryloyl-4-methylpiperidin—3-yl)amino)-3-chloro- 0 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)acetonitrile, 1-((3R,4R)—-3—((3—chloro—6—((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—]1-one, 1-((3R,4R)-3—((3—chloro-6—((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 5 pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en— 1-one, (R)-1-(3—((6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—-(methylthio)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en—1- one, 20 (R)=-1-(3-((6~(isoxazol-4-ylamino)-3-(methylthio)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one,
(R)-1-(3—((6—((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—(methylthio)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1- one, 1-((3R,4R)-3-((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-(methylthio)- 1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—-4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop— 5 2—-en—-1-one, 1-((3R,4R)-3—((6—((1-(2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3- (methylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylpiperidin- 1-yl)prop—2-en—1-one, 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-acryloyl-4-methylpiperidin-3-yl)amino)-3- 0 (methylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—6-yl)amino)-1H-pyrazol-1- yl)acetonitrile, 1-((3R,4R)-3—((6—((1—cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3- (methylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylpiperidin- 1-yl)prop—2-en-1-one, 5 (R)—1-(3—((5—chloro—-2-((3—methylisothiazol-5-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one,
R)-1-(3—((5—chloro-2—(pyridin—-3—ylamino)—7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin— (R)-1-(3—(( (Py y ) ]مامد لام Ipy 4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—-2-en-1-one, 3-((3S,4R)-3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)-3- oxopropanenitrile,
-111-(200100(ال-8201-4لام-11 - الام1-2/610010))-3-0010190-6))-3)-2- ل( ا) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)-3-oxopropanenitrile, (R,E)-1-(3—((5—chloro—2-((4—(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-
TH-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin—1-yl)but-2-en-1-one, 1-((R)-3—((5—chloro—2-((4-(4-methylpiperazin—-1-yl)phenyl)amino)-7H- 5 pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)-3-cyclopropylprop-2- yn-1-ol, 1-((R)—3—((5—chloro-2-((4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)pent-2-yn-1-ol, 1-((R)—3—((5—chloro-2-((4—(4-methylpiperazin—1-yl)phenyl)amino)-7H- 0 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)but-2-yn-1-ol, (R)=1-(3=((6—((1—(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3=((6—((1-(2-(diethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one, 5 (R)~-1-(3-((6~(isoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidin—1-yl)prop—-2-en-1-one, (R)-1-(3—((3—chloro—-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidin-1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-4—((1-acryloylpiperidin-3-yl)oxy)-2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4- 0 yl)amino)—7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile,
(R)-4—((1-acryloylpiperidin—3-yl)oxy)-2-((1-(2,2-difluoroethyl)-1H- pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile, (R)-4—((1-acryloylpiperidin-3-yl)oxy)-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4- yl)amino)—7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile, (R)-1-(3—((2-((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3=((2—((4-morpholinophenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)oxy)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one, (R)-1-(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yljamino)-1H- pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one, 0 (R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile, (R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)oxy)piperidine-1-carbonyl)-3- 5 cyclopropylacrylonitrile, (R,E)-4—-((1-(2-cyano-4-methylpent-2-enoyl)piperidin—-3-yl)oxy)-2- ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidine—5- carbonitrile, (R,E)—-4—((1-(2-cyano-3-cyclopropylacryloyl)piperidin-3-yl)oxy)-2-((1- 0 ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5- carbonitrile,
(R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidine—1-carbonyl)-4-methylpent-
2—enenitrile, 1-((3R,4R)-3-((3—-chloro—-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylyamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)-4-methylpiperidin-1- 5 yl)prop—2-en—]1-one, (E)-2-((35,4R)-3~((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carbonyl)-4- methylpent-2-enenitrile, (E)-2—-((3S,4R)-3—((3—chloro—6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile, (R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-4- methylpent-2-enenitrile, 5 (R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-4,4- dimethylpent-2-enenitrile, (R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-3- 0 cyclopropylacrylonitrile,
(R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-3- cyclopentylacrylonitrile, (R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine-1-carbonyl)-3- 5 cyclopropylacrylonitrile, (R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile, (R,E)-2-(3—((3—chloro—6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidine—1-carbonyl)-4- methylpent-2-enenitrile, (E)-2-((3R,4R)~3~((3—chloro-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile, 15 (E)-2-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yljamino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidine—1-carbonyl)-4- methylpent-2-enenitrile, (R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidine—1—carbonyl)acrylonitrile, 0 (R,E)—2-(3—((2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-4-methylpent-2-enenitrile,
(R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)acrylonitrile, (R,E)—2-(3—((2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin-4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)-4-methylpent-2-enenitrile, (R,E)—-3-cyclopropyl-2-(3—((6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)\amino)-1H- 5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)acrylonitrile, (R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)acrylonitrile, (R,E)—-2—(3—((5—chloro-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—-1-carbonyl)-3- 0 cyclopropylacrylonitrile, (R,E)—-2—(3—((5—chloro-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-4-methylpent- 2—enenitrile, (R,E)-2—(3—((5—chloro-2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- 5 pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile, (R,E)—-2—(3—((5—chloro-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—-4-yljthio)piperidine—1—-carbonyl)-4-methylpent-2- enenitrile, 20 (R,E)-2—(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile,
(R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5- fluoro—7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1- carbonyl)acrylonitrile, 2-chloro-1-((3R,4R)-3—((3—chloro-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4- yl)amino)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin-1- 5 yl)ethan-1-one, (R)=1-(3-((6—((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3- methyl-1H-pyrazolo[3,4~-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2- en—]1-one, (R)-1-(3—((6-((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl-1H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-1-(3—((6—((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)=1-(3=((6—((1—(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl-1H- pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one, 5 (R)=1-(3-((6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-1-(3—((6—((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—(methylthio)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)—1-(3=((6—((1—(2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3- 0 (methylthio)-1H-pyrazolo[3,4~-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1- yl)prop—2-en—]1-one,
(R)-1-(3—((6—((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—(methylthio)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one, (R)-1-(3—((6—((1-(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—(methylthio)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en—1- one, and 5 1-((3S,4R)-3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yljamino)-4-fluoropiperidin—1-yl)prop—2-en— 1-one. إضافة لذلك؛ قد توجد مركبات الاختراع في شكل Old بصفة خاصة أملاح مقبولة صيدلانياً.
0 بالنسبة للأملاح؛ يمكن استخدام أملاح مستخدمة بصفة شائعة في المجال؛ مثلا أملاح إضافة حمض متشكلة بواسطة أحماض حرة مقبولة صيدلانياً بدون تحديد. يشير المصطلح "ملح مقبول LY aa حسب الاستخدام هنا إلى أي ملح إضافة عضوي أو غير عضوي من المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1؛ (Ally يكون تركيزها غير سام نسبياً وضار لمريض وتنشط بفعالية ولا تتسبب آثارها الجانبية في تدهور الفاعلية المفيدة للمركبات المذكورة أعلاه.
يمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً بواسطة الطرق التقليدية باستخدام أحماض غير عضوية أو عضوية. على سبيل (JB) يمكن تحضير الملح المقبول صيدلانياً عن طريق إذابة المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 في مذيب عضوي قابل للمزج في الماء؛ مثلا أسيتون acetone « ميثانول methanol « إيثانول ethanol أو أسيتونتريل acetonitrile ؛ تليها إضافة حمض عضوي organic acid أو حمض غير عضوي inorganic acid ؛ وترشيح filtering
0 وتجفيف drying البلورات المترسبة crystals 06010118160. بطريقة بديلة؛ قد يتم تحضيره عن طريق إزالة مذيب أو كمية فائتضة من حمض من خليط التفاعل المضاف إليه الحمض تحت ضغط منخفض»؛ يليها تجفيف المادة المتبقية؛ أو عن طريق إضافة مذيب عضوي مختلف وبعدئذ ترشيح الملح المترسب.
في هذا الوقت؛ قد تتضمن الأملاح المفضلة أملاح مشتقة من حمض هيدروكليوريك hydrochloric acid ؛ حمض هيدرويروميك hydrobromic acid ؛ حمض كبريتيك sulfuric acid « حمض فوسفوريك phosphoric acid ؛ حمض نيتريبك Nitric acid ؛ حمض أسيتيك acetic acid ؛ حمض جليكوليك glycolic acid » حمض لاكتيك lactic acid « حمض بيروفيك pyruvic acid ¢ حمض مالونيك Malonic acid ؛ حمض سكسينيك succinic acid « حمض غلوتاريك glutaric acid » حمض فوماريك fumaric acid « حمض ماليك malic acid « حمض ماندليك mandelic acid « حمض طرطريك tartaric acid « حمض ستربك Citric acid ¢ حمض أسكوربيك ascorbic acid ¢ حمض بالمتيك palmitic 0 ؛ حمض مالئيك maleic acid ؛ حمض هيدروكسي مالئيك hydroxymaleic acid « 0 حمض بنزويك benzoic acid ؛ حمض هيدروكسي بنزويك hydroxybenzoic acid « حمض (us أستيك phenylacetic acid « حمض سيناميك cinnamic acid ¢ حمض ساليسيليك salicylic acid « حمض ميثان سلفونيك methanesulfonic acid « حمض بنزين سلفونيك benzenesulfonic acid أو حمض طولوين سلفونيك .toluenesulfonic acid قد يتم استخدام ملح غير مقبولة صيدلانياً أو مادة منحلة من المركب ذو الصيغة الكيميائية 1 في 5 صورة مركب وسطي عند تحضير مركب الصيغة الكيميائية 1؛ أو الملح المقبول صيدلانياً أو المادة المنحلة solvate منه. لا يتضمن المركب من الصيغة الكيميائية 1 طبقاً للاختراع الحالي أملاح منه مقبولة صيدلانياً فقطء لكن Load كل المواد المنحلة والهيدرات hydrates التي يمكن تحضيرها منه؛ ويتضمن كل الأيزومرات الفراغية 51660150107615الممكنة أيضاً. قد يتم تحضير المادة المنحلة؛ الهيدرات 0 والأيزومر الفراغي Stereoisomer من مركب الصيغة الكيميائية 1 ويتم استخدامهم من مركب الصيغة الكيميائية 1 باستخدام الطرق الشائعة. إضافة لذلك؛ قد يتم تحضير المركب من الصيغة الكيميائية 1 طبقاً للاختراع الحالي سواء في شكل بلوري أو في شكل غير بلوري؛ veg تحضير المركب من الصيغة الكيميائية 1 في شكل بلوري؛ قد يتم اختيارياً تميه أو انحلاله. في الاختراع الحالي؛ قد لا يتضمن المركب من الصيغة الكيميائية 1 5 ميدرات متكافئة العناصر فقط؛» لكن أيضاً مركب محتوي على كميات مختلفة من الماء. تتضمن
— 4 3 — المادة المنحلة للمركب من الصيغة الكيميائية 1 طبقاً للإختراع كل من المواد المنحلة متكافئة العناصر والمواد المنحلة غير متكافئة العناصر. علاوة على ذلك على سبيل المثال» يمكن للاختراع الحالي إنتاج المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 من خلال برنامج التفاعل 1 المذكور أدناه. [برنامج التفاعل 1] 8 ا لاا د الس يع اا COE EW ER ER ER ) . ل ا 1 Lo aN ay Cea Co Cn . : : . . . . . . . . . . . . . . | ْ : ل 0 Binge i 0 . | ّ| ٍ ب : co Hae Big FSO | ST Co 3 | ا 0 CE a Bry 8 : ي008 So opr ; & 1 : Co Hoge FE I CB de Cede ogi eT 3 Ek Re لذ اال : بيد مجر ب se eg Co | ا ال“ ب ا ا اال heigl A الا ا x 3 ا ا ا Pols : . 4 11 3 5“ 3 : ]| > جيرج 3 ب ٍ 1 1 . 3 Fv Ra . Cte Cea oo co sags oo 2 oo ١ wel oT : : ا ب ال الا ٍِ #6 1 5 BE . Reno oo So Co Rem : RRR Ringe Cw SoH Coo A OR بم ب ole اا ا ارو اس ا ب ل : hg i : . ل 1 : : ْ 8 8 3 . : . J Rey ; Co 0 : FE ) A Ree Ky CTs fd Mn eed M لي NE AN a Seg 1 : 1 0 Wy La RS Nt 0 Co } . $ ةا Meo 1a : Nay Co Yoo (في برنامج التفاعل 1 تكون X1 إلى 3 و 41 إلى R3 كما تحددت مسبقاء وعندما تكون X4 هى ل تكون X5 هى رابطة ٠ وعندما تكون X4 هى «CH تكون X5 هى (NH وتكون > هى هالوجين halogen ؛ بصورة مفضلة»؛ تكون 2 هى كلور chloro 0 1 الخطوة 1 هي خطوة تحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 3-1 عن طريق تفاعل مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 1-1 مع مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 2-1. يفضل إجراء التفاعل
في وجود “NN داي أيزو بروبيل إيثيل أمين N,N-diisopropylethylamine عند درجة حرارة الغرفة إلى درجة حرارة عالية؛ ويفضل أن يكون المذيب هو إيثانول ethanol الخطوة 2 هي خطوة تحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 4-1 عن طريق إزالة مجموعة حماية من مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 3-1. يفضل إجراء التفاعل في ظل شرط حمض هيدروكلوربك hydrochloric acid (يفضل» شرط 6 عياري حمض هيدروكلوربك)؛ يفضل أن يكون المذيب هو ميثانول. الخطوة 3 هي خطوة تحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 5-1 عن طريق تفاعل مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 4-1 مع كلوريد أسيل- chloride R3 الإ43-80. يفضل إجراء التفاعل عند -20"متوية إلى صفر"مئوية في ظل شروط تراي Ji) أمين triethylamine أو 0 هيدروجين كريونات الصوديوم hydrogencarbonate 500000. إضافة «IA يفضل أن يكون المذيب هو داي كلورو ميثان dichloromethane أو محلول مختلط من تترا هيدروفيران Log tetrahydrofuran بطريقة بديلة؛ يمكن إجراء الخطوة 3 عن طريق تفاعل حمض كريوكسيلي- R3-carboxylic 800 R3 بدلا من كلوريد أسيل- .R3-acyl chloride R3 في هذه الحالة؛ يفضل إجراء التفاعل في ظل شروط =NGN داي أيزو بروبيل إيثيل أمين NON diisopropylethylamine 5 « 1- [مكرر (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]- -١11 3¢2¢1= ترايازولو[5.4- 0] بيريدينيوم 3- أوكسيد هيكسافلوروفوسفات -1 [bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3- hexafluorophosphate 01006 عند درجة حرارة الغرفة؛ ويفضل أن يكون المذيب هو تترا هيدروفيران tetrahydrofuran أو 1:1 داي ميثيل فورماميد .N,N-dimethylformamide 0 تكون الخطوة 4 هي خطوة تحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 1 عن طريق تفاعل مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 5-1 مع [RI-NH2 يفضل إجراء التفاعل عند درجة حرارة عالية في ظل شروط حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid ؛ وبفضل أن يكون المذيب هو 2- بيوتانول .2-butanol
— 6 3 — إضافة لذلك؛ كما هو موضح في برنامج التفاعل المذكور أعلاه؛ بداية من المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 3-1؛ يمكن تحضير المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 6-1؛ المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 7-1 والمركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 بهذا الترتيب؛ وتكون كل من الخطوات 4 2 3 هي نفس الخطوات الموصوفة أعلاه؛ باستثناء المواد المتفاعلة. علاوة على ذلك؛ على سبيل (JB يمكن للاختراع الحالي إنتاج المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 من خلال برنامج التفاعل 2 المذكور أدناه. [برنامج التفاعل 2] ا : ٍ : :1 . . . . . . . . . . : : : : 5 i. } A : . . 3 . . . 0 . . 0 . . : 3 : ان 1 . yay ب : اا اا اا : ا ا ا ا ا ا ا ا ا ا هه ا ا Le : Bee : 8 . . . : 3 Rage ° Co | . ¥ ب sr he E : 0 : Co rt RS PE 0 3 : " ٍ 0 ; : | . Cy : للستي با ااه ا ات REE a 0 Ne CE hE eee 17 ley Te Er Comes TT ويك 0 I i ا - © ف : 1 2 ¥ ا حا ٍ + . CARY a a Co ERT 3 Rp ’ > 2 2 : NE 3 0" ) oo : ; مضي . Ce : ا 1 : 7 9 es FE a Co as Ie Re : 8: - : 0 B J . ا WT ee : ب" ٍْ ٍ بلسي } msn : ٍ 58 ا ٍ اجا يتنب م" 4 oo hg 0 5 ب" Lo fi, ا اا الاق Bugg ا 8ش SiN GF my SH اا Te CEE Cae oY Cy oo (في برنامج التفاعل 2؛ تكون XT إلى X3 و81 إلى 43 كما تحددت مسبقاً؛ وعندما تكون X4 10 هى ل تكون X5 هى رابطة ٠ وعندما تكون X4 هى «CH تكون X5 هى .NH تكون Y هى 4- ise بنزيل سلفونيل d—methylbenzyl sulfonyl أو 2-(تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي ميثان 2~(trimethylsilyl)ethoxymethyl ؛ تكون 2 هى هالوجين» وفضل أن تكون > هي كلور). الخطوة 5 هى خطوة تحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 9-1 عن طريق تفاعل مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 1-1 مع مركب متمثل بالصيغة الكيمياثية 8-1. يفضل إجراء التفاعل
— 3 7 —
عند درجة حرارة من jim 06° أو أقل في ظل شرط قاعدي؛ ويفضل أن يكون المذيب هو
أسيتون أو NN داي ميثيل فورماميد N,N-dimethylformamide
الخطوة 1 هي خطوة لتحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 10-1 من المركب المتمثل
بالصيغة الكيميائية 9-1؛ وهو نفس المركب في الخطوة 1 من برنامج التفاعل 1 باستثناء المواد المتفاعلة.
الخطوة 6 هي خطوةٍ تحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 11-1 عن طريق تفاعل مركب
متمثل بالصيغة الكيميائية 10-1 مع 41-10112. يفضل إجراء التفاعل عند درجة حرارة من
0مثوية إلى 120"مئوية في ظل شرط مركب ترابطي» حفاز بلاديوم وقاعدة؛ ويفضل أن يكون
المذيب هو 4.1- ديوكسان.
0 الخطوة 2 هي خطوة لتحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 12-1 من المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 11-1؛ وهو نفس المركب في الخطوة 2 من برنامج التفاعل 1 باستثناء المواد المتفاعلة. الخطوة 3 هي خطوة لتحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 13-1 من المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 12-1 وهو نفس المركب في الخطوة 3 من برنامج التفاعل 1 باستثناء المواد
5 المتفاعلة. الخطوة 7 هي خطوة تحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 1 عن طريق YA) من مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 13-1. عندما تكون ١7 هي 4- ميثيل بنزيل سلفونيل -4
sulfonyl الإ10602/ا0161؛ يفضل إجراء التفاعل عند درجة حرارة من 40"مثوية إلى 60"مئوية في ظل شرط قاعدي؛ ويفضل أن يكون المذيب هو ميثانول. إضافياً» عند تكون AY 2-(تراي
0 ميثيل سيليل) إيثوكسي ميثان 2—(trimethylsilyl)ethoxymethyl ؛ يفضل إجراء التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في ظل شروط حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid يفضل أن يكون المذيب هو داي كلورو ميثان .dichloromethane إضافة لذلك؛ يوفر الاختراع Mall عملية لتحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 15-1 التالية كما هو موضح في برنامج التفاعل التالي 3 عندما تكون X2 هي CRS وتكون 45 هي
— 3 8 — هالوجين. يمكن استخدام المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 15-1 في صورة المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1-1 في برامج التفاعل 1 و2. [برنامج التفاعل 3]
SR
CL a IT ا T By
Or oo اا
Lag TIN SRE ال ل الاي ١-١ 0 اا الأسطة 5 (في برنامج التفاعل 3 تكون 61ل و45 كما تحددت مسبقاً؛ وتكون 2 هي هالوجين» وبفضل أن تكون > هي كلور). الخطوة 8 هي خطوة تحضير مركب متمثل بالصيغة الكيميائية 15-1 من المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 14-1. يفضل إجراء التفاعل عند درجة حرارة الغرفة إلى 45°60 فى وجود =N هالو سكسيناميد» Juang أن يكون المذيب هو لا:- داي ميثيل فورماميد لاا .dimethylformamide 0 إضافياً؛ يوفر الاختراع Mall تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج أمراض مرتبطة بتأثيرات تثبيطية للكيناز» تشمل المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ هيدرات » مادة منحلة أو أيزومر منه في صورة مقوم نشط. في هذه الحالة؛ تتضمن الأمراض مرتبطة بتأثيرات تثبيطية للكيناز أمراض التهابية؛ abel مناعة ذاتية؛ أمراض انقسامية أو أمراض فرط الانقسامية؛ وأمراض تتدخل فيه المناعة. حسب الاستخدام هناء يشير المصطلح 'وقاية من" إلى أي عمل لتأخير أو تثبيط حدوث؛ انتشار أو عودة الأمراض المذكورة أعلاه عن طريق إعطاء التركيبة ads للاختراع الحالي؛ وتشير 'معالجة" إلى أي عمل لتحسين أو تغيير أعراض الأمراض المذكورة أعلاه للأفضل عن طريق إعطاء التركيبة من الاختراع الحالي.
يمكن صياغة التركيبة الصيدلانية طبقاً للإختراع الحالي في أنواع للإعطاء بالفم أو عن غير الطريق المعوي طبقاً للمارسة صيدلانية قياسية. قد تحتوي هذه الصياغات على مواد إضافة مثلا مادة حاملة؛ مادة مساعدة أو مادة تخفيف مقبولة صيدلانياً بالإضافة إلى المقوم النشط. تتضمن المواد الحاملة المناسبة؛ على سبيل المثال» محلول ملحي فيزيولوجي physiological saline 5 ؛ بولي إيثيلين جليكول polyethylene glycol ؛ إيثانول» cw) نباتي؛ وأيزوبروييل
ميريستات cisopropyl myristate إلخ. تتضمن المواد المخففة؛ على سبيل (JB لاكتوز 686 ديكستروز dextrose « سكروز sucrose « مانيتول Mannitol « سورييتول sorbitol « سليلوز cellulose و/ أو جليسين glycine إلخ؛ لكن بدون تحديد. (Lilia) يمكن إذابة المركبات من الاختراع الحالي في الزيوت؛ بروبيلين جليكول propylene glycol أو مذيبات
0 أخرى مستخدمة شيوعاً في تحضير محاليل للحقن. علاوة على ذلك؛ يمكن صياغة مركبات الاختراع الحالي في صورة مراهم أو كريمات للإعطاء الموضعي. قد تتضمن أشكال الجرعة الصيدلانية مركبات من الاختراع الحالي باستخدام المركبات في شكل الأملاح المقبولة صيدلانياً أو مواد منحلة منهاء وباستخدام المركبات بمفردها أو كتوليفة و/ أو خليط مناسب معاً مع المركبات النشطة صيدلانياً الأخرى.
يمكن صياغة مركبات الاختراع الحالي في محاليل للحقن عن طريق إذابة؛ تعليق أو استحلاب المركبات في مذيب قابل للذوبان في الماء مثلا محلول ملحي طبيعي؛ 75 ديكستروز dextrose أو مذيب غير مائي مثلا جليسريد حمض دهني تخليقي synthetic fatty acid glyceride « إستر حمض دهني fatty acid ester عالي أو بروبيلين جليكول .propylene glycol قد تتضمن صياغات الاختراع الحالي مواد إضافة تقليدية مثلا مثبتات solubilizers ¢ عوامل
0 متساوية التوتر isotonic agents « عوامل تعليق suspending agents « عوامل استحلاب emulsifying agents ؛ مثبتات Stabilizers ومواد حافظة preservatives قد تختلف جرعة مفضلة من مركب الاختراع الحالي طبقاً لحالة ووزن مربض؛ شدة المرض؛ نوع العقار» وطريقة ومدة الإعطاء؛ لكن قد يتم اختيارها بشكل مناسب من قبل هؤلاء المهرة في المجال. لتحقيق التأثيرات المرغوب؛ مع ذلك؛ قد يتم إعطاء مركب من الاختراع الحالي يومياً عند
— 0 4 — جرعة 0.0001 إلى 100 مجم/ كجم (وزن الجسم)؛ ويبفضل 0.001 إلى 100 مجم/ كجم (وزن الجسم) ٠ قد يتم الإعطاء مرة يومياً أو في جرعات مقسمة كل يوم من خلال طريقة إعطاء بالفم أو عن غير الطريق المعوي. على أساس طريقة الإعطاء؛ قد تحتوي التركيبة على المركب من الاختراع الحالي بكمية من 0.001 إلى 799 بالوزن» يفضل 0.01 إلى 790 بالوزن. قد يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية طبقاً للاختراع الحالي إلى كائنات ثديية مثلا edn فأر» حيوان
أليف ¢ إنسان ؛ من خلال طرق مختلفة. قد يتم J لإعطاء من خلال كل الطرق الممكنة؛ على سبيل Jad بالفم oral « بالمستقيم Jala » rectal الوريد intravenous ¢ داخل العضل intramuscular ؛ تحت الجلد subcutaneous ؛ داخل بطانة الرحم intra—endometrial « بالحقن داخل بطين الدماغ .intracerebroventricular injection
0 التأثيرات المميزة يمكن بصورة مفيدة استخدام المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 طبقاً للاختراع الحالي أو ملح مقبول صيدلانياً؛ هيدرات؛ sale منحلة؛ أو أيزومر die من أجل الوقاية من أو معالجة أمراض مرتبطة بتأثيرات تثبيطية للكيناز. الوصف التفصيلىي:
5 أدناه؛ يتم وصف الاختراع الحالي بمزيد من التفاصل عن طريق الأمثلة. مع ذلك؛ يتم توفير هذه الأمثلة من أجل الأغراض التوصيحية dad ولا يجب تفسيرها على أنها تقييد لنطاق الاختراع الحالى بهذه الأمثلة. مثال تحضيري 1: تحضير (5)-1-(3-(2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل أمينو) = 7- بيرولو[0-3.2] بيربميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
0 -010]2,3:ل/ام-1 ا 7-(0100 680/18 (ا/1-7 -821١61أم ال4-021)-4)-2)-3)-1- )1 d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one
— 1 4 — HN Ol NE ET © nS N (J N خطوة 1: تحضير +- بيوتيل (4ا)-3-((2- كلورو - [d=3¢2] slg 5m —TH بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين -1- كربوكسيلات tert-butyl (R)-3—((2-chloro—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine—-1-carboxylate 5 بعد إذابة =4e2 داي كلورو — [d=3¢2] slg ym —TH بيريميدين 2,4-dichloro—TH- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine )500 مجم» 2.7 مللي مول) في إيثانول ethanol )10 ملليلتر)» يضاف إليه ~NeN داي أيزوبروبيل إيثيل أمين N,N- diisopropylethylamine (695 ميكرولتر :4 مللي مول) وأ- بيوتيل- (4ا)-3- أمينوببريدين - 1- كريوكسيلات tert- butyl-(R)-3-aminopiperidin-1-carboxylate 0 )639.3 مجم؛ 4 (Ale مول). بعد تقليب خليط التفاعل عند 110"مثوية لمدة 12 ساعة؛ يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (900 مجمء الإنتاجية: 798( 1H NMR (500MHz, CDCI3) § 7.06(s, 1H), 6.38(s, 1H), 4.24-4.20(m, 5 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.80-3.30(m, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.80- 1.75(m, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.43(s, 9H)
خطوة 2: تحضير (8)-2- كلورو- !1- (بيبريدين-3- يل)- TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين - 4- هيدروكلوريد أمين (R)—2-chloro-N-(piperidin—-3-yl)-"7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine hydrochloride 5 إلى +- بيوتيل-(8)-3-((2-كلورو- —TH بيرولو[0-3.2] بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين - 1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3—((2-chloro—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4— yl)amino)piperidin—1-carboxylate (474 مجم» 1.4 Ae مول)» تتم إضافة 6 عياري محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid (5 ملليلتر؛ كمية فائضة) مذابة في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل aig 0 إجراء التفاعل اللاحق بدون عزل. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.11(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.52-4.49(m, 11 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.19- 2.16(m, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.90-1.77(m, 2H) خطوة 3: تحضير (54)-1-(3-((2- كلورو- [d=32] slg yu —TH بيربميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)—-1-(3—((2-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1- yl)prop—2-en—-]1-one بعد إذابة =2-(R) كلورو N= (بيبريدين-3- يل)- [A=3¢2] slo pm —TH بيريميدين -4- هيدروكلوريد أمين (R)—2-chloro—N-(piperidin—-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3- hydrochloride 0 01001010-4-800106/ا0[0 )500 مجم» 1.7 مللي (Use في داي كلوروميثان dichloromethane (10 ملليلتر)» يضاف تراي إيثيل أمين triethylamine )725.3 Ale 5.2 «ily Sua مول) عند صفر"مئوية Manag يتم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد «sls Kia 155( Acryloyl chloride (sb SY) 1.9 مللي مول) إلى خليط التفاعل؛ يليها التقليب عند gid jin لمدة ساعة واحدة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها
بكبريتات المغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدئتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (250 مجم؛ الإنتاجية: 766). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.02(s, 1H), 6.92-6.86(m, 1H), 6.57) 1H), 5.73-5.68(m, 1H), 4.60-4.28(m, 2H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.25- 5 2.96(m, 2H), 2.14-2.12(m, 1H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.81-1.78(m, 1H), 1.67-1.63(m, 1H) خطوة 4. تحضير (5)-1-(3-(2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل أمينو) -117- بيرولو[1-3.2] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=-1-(3—(2—(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one تتم إذابة (©)-1-(3-((2-كلورو shen ~HT— ]4-302[ بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين- 1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1—(3~((2—chloro—7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-one )27 مجم» 0.09 Ak مول) و4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين 4-(4-methylpiperazin—1-yljaniline )11.5 مجم 0.06 Ak مول) في 2- بيوتانول 2-butanol )2 ملليلتر). تتم إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid )6.9 ميكرولتر» 0.07 مللي مول) إليه ويتفاعل خليط التفاعل عند 110”مئوية لمدة 12 ساعة؛ Bang يتم تركيز المذيب. يتعادل خليط التفاعل عن طريق إضافة 7 عياري محلول أمونيا مذاب في إيثانول؛ وبعدئذ يتم عزل المادة المتبقية بواسطة 0 تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (2.3 مجمء الإنتاجية: 76.4( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.55-7.52(m, 2H), 6.92-90(m, 2H), 6.84-6.50(m, 2H, 6.41(s, 1H), 6.28-6.03(m, 1H), 5.80-5.46(m, 1H), 4.20-4.06(m, 3H), 3.16-3.13(m, 5H), 2.67-2.63(m, 5H), 2.38(s, 3H), 2.15-2.02(m, 1H), 1.91-1.89(m, 1H), 1.72-1.59(m, 2H)
مثال 2. تحضير (8)-ل1-(3-(4-(1- أكربلويل ببريدين-3- يل أمينو) —HT= بيرولو[0-3.2] بيربميدين -2- يل أمينو) فينيل) بيروليدين-1- كربوكساميد (R)-N-(3-(4-(1-acryloylpiperidin—3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—2-ylamino)phenyl)pyrrolidine—1-carboxamide SO TR lj»
HS N
0.1 © خطوة 1. تحضير 4.2- داي كلورو -7- توسيل -H7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين 2,4—dichloro—7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3—-d]pyrimidine بعد إذابة 4.2- داي كلورو- [d=3¢2] slg 0 —TH بيريميدين )3 جم؛ 16 مللي مول) في أسيتون acetone )20 مليلتر)؛ يضاف al) 4- كلوريد ميثيل بنزين سلفونيل -4 methylbenzenesulfonyl chloride 0 )4.6 جم؛ 23.9 Me مول). بعد التبريد إلى صفر”مئوية؛ تتم ببطء إضافة بالتنقيط ل 2 جزيئي جرامي من محلول هيدروكسيد الصوديوم (12 ملليلتر) ويعدئذ يتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (780 مجم؛ الإنتاجية: 2.9( 15 11 NMR (500MHz,CD30D) ة 8.12(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 6.68(d, 1H), 2.43(s, 3H) خطوة 2. تحضير +- بيوتيل- (4)-3-((2-كلورو-7- توسيل- [d=3:2] dom =TH بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين -1- كريوكسيلات
tert-butyl-(R)-3—((2-chloro—7- tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—-4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate بعد إذابة 4.2- داي كلورو-7- توسيل- sh pe =TH ]0-32[ بيربميدين )500 مجم؛ 1.5 Ale مول) في إيثانول ethanol )10 ملليلتر)؛ يضاف “NN a) داي أيزوبروبيل إيثيل أمين N,N- diisopropylethylamine 5 )382 ميكرولتر» 2.2 مللي مول) ts بيوتيل- (4ا)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات (322 مجم؛ 1.6 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 4a’ 110 لمدة 12 deli ويعدئذ يتم عزل الطبقة العضوية تتم معالجتها بكبريتات المغتسيوم Magnesium sulfate « ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان ) 1 68 مجم 4 ا لإنتاجية . 792( . NMR (500MHz, CDCI3) § 8.10(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.31-7.23(m, 0 11 4H), 4.17-4.13(m, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.45-3.35(m, 3H), 2.40(s, 3H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.60-1.55(m, 2H), 1.40- 1.37(m, 9H) خطوة 3. تحضير لا-(3- نيتروفينيل) بيروليدين-1- كريوكساميد N—(3-nitrophenyl)pyrrolidine—1-carboxamide 5 بعد إذابة 1- أيزوسياناتو-3- نيتريل بنزين (1 جم» 6.1 Me مول) في تترا هيدروفيران tetrahydrofuran tetrahydrofuran )10 ملليلتر)» يضاف إليه بيروليدين )0.6 ملليلترء 3 مللي مول). يسمح لخليط التفاعل بالتفاعل لمدة ساعة واحدة ويعدئذ تركيز المذيب تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب 0 العنوان )1.3 can الإنتاجية: 789). 1H), 7.85-7.81(m, 2H), 7.49) ,8.47)5 ه 1H NMR (500MHz, CD30D) 1H), 3.49-3.47(m, 4H), 1.98(s, 4H) خطوة 4. تحضير ل1-(3- أمينو فينيل) بيروليدين-1- كريوكساميد
N—(3—aminophenyl)pyrrolidine—1-carboxamide بعد إذابة ا1-(3- نيتروفينيل) بيروليدين-1- كربوكساميد )1.3 جم؛ 5.5 مللي مول) في ميثانول methanol (30 ملليلتر)؛ يضاف إليه نيكل راني فائض وبتم استبداله مع غاز هيدروجين. يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة؛ يتم الترشيح من خلال مرشح سيليت؛ وبتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على مركب العنوان (1.1 جم الإنتاجية: 7100(
11 NMR (500MHz, CD30D) 6 6.88-6.85(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.61(d, 1H), 6.31(d, 1H), 3.18(s, 4H), 1.83(s, 4H) 3-((2-((3-(بيروليدين -1- كربوكساميدو) فينيل) أمينو)- ~(R) خطوة 5. تحضير +- بيوتيل- بيرولو[8-3»2بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين -1- كريوكسيلات “HT — توسيل -7
tert-butyl-(R)-3—-((2-((3—(pyrrolidin—1-carboxamido)phenyl)amino)-7- 0 tosyl-"7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carboxylate بعد إذابة +- بيوتيل- =(R) 3-((2- كلورو-7- توسيل -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات (200 مجم؛ 0.4 مللي مول) في 4:.1- ديوكسان لامائي )2 ملليلتر)؛ يضاف إليه ل١-(3- أمينوفينيل) بيروليدين-1- كريوكساميد )73.8 مجم؛ 0.4 مللي
15 مول)ء؛ أسيتات بلاديوم (4 مجم؛ 0.02 مللي مول)؛ 4 - مكرر -99- داي ميثيل زانثين )20.8 مجم؛ 0.04 مللي مول) وكريونات سيزيوم )1 .234 مجم؛ 0.7 مللي مول). يتم تفاعل خليط التفاعل عند 120"مثوية لمدة 30 دقيقة باستخدام ميكروويف. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان
(778.2 مجم؛ الإنتاجية: 190( 20 11 NMR (500MHz, CDCI3) &§ 8.57(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.59-7 1H), 7.22-7.18(m, 2H), 6.91-6.89(m, 2H), 6.51(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.72-3.69(m, 1H), 3.47-3.39(m, TH), 2.33(m, 3H), 1.95-1.90(m, 6H), 1.69-1.64(m, 2H), 1.59-1.56(m, 1H), 1.44-1.36(m, 9H)
خطوة 6. تحضير —(R) ل1-(3-((4-(ببربدين-3- يل أمينو)-7- توسيل HT بيرولو[3.2- 0إبيريميدين-2- يل) أمينو) بيروليدين-1- كريوكساميد هيدروكلوريد (R)=N—-(3—((4-(piperidin-3-ylamino)—-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin— 2-yl)amino)phenyl) pyrrolidine—-1-carboxamide hydrochloride إلى + بيوتيل- (8)- 3-((2-((3-(بيروليدين-1- كريوكساميدو) أمينو)-7- توسيل HT
[d-3 2] lg m بيربميدين -4- يل) أمينو) TOR 1- كريوكسيلات )90 1 (ade 3 .0 مللي مول)؛ تتم إضافة 6 عياري محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid )5 ملليلترء كمية فاتضة). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل ويتم إجراء التفاعل اللاحق بدون عزل.
1H NMR (500MHz, CD30D) ة 8.38(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.47-7.44(m, 0 2H), 7.38-7.36(m, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 6.98-6.86(m, 3H), 3.69- 3.66(m, 1H), 3.48-3.39(m, 5H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.82-2.80(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.16-2.14(m, 1H), 2.06-1.98(m, 7H), 1.79-1.75(m, 1H) -H7- ببربدين-3- يل أمينو)-7- توسيل SL ل1-(3-((4-(1- —(R) خطوة 7. تحضير
5 بيرولو[0-3.2إبيربميدين-2- يل) أمينو) فينيل) بيروليدين-1- كريوكساميد (R)=N—(3—((4-(1-acryloylpiperidin-3-yl)amino)-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3~ d)pyrimidin—2-yl)amino)phenyl)pyrrolidine—1-carboxamide بعد إذابة ~N=(R) 3-((4-(بيبربدين-3- يل أمينو)-7- توسيل slg 0 ~HT~ ]4-32[ بيربميدين -2- يل) أمينو) فينيل) بيروليدين-1- كربوكساميد هيدروكلوريد )160 مجم؛ 0.3 مللي
20 مول) في داي كلورو ميثان dichloromethane )10 ملليلتر)؛ يضاف إليه تراي إيثيل أمين triethylamine )110 ميكرولترء 0.8 (Ale مول) عند صفر”مئوية ويتم التقليب لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد الأكربلويل Acryloyl chloride (60.6 ميكرولتر؛ 0.4 مللي مول) إلى خليط التفاعل؛ يليها التقليب عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدئتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل
المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (250 مجم؛ الإنتاجية: 766.9). NMR (500MHz, CD30D) § 8.13(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.31-6.99(m, 11 5H), 6.85-6.45(m, 2H), 6.30-5.94(m, 1H), 6.80-5.32(m, 1H), 4.30- 4.07(m, 2H), 3.45(s, 4H), 3.20-3.16(m, 2H), 3.10-2.70(m, 1H), 2.33(s, 5 3H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.94(s, 4H), 1.89-1.87(m, 1H), 1.75-1.57(m, 2H) خطوة 8. تحضير —(R) ل1-(3-((4-(1- SL ببربدين-3- يل أمينو) —HT- بيرولو[3.2- 0إبيريميدين -2- يل أمينو) فينيل) بيروليدين-1- كربوكساميد (R)=N—-(3-((4-(1-acryloylpiperidin-3-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- 0 d)pyrimidin—2-ylamino)phenyl)pyrrolidine—-1-carboxamide تتم إذابة -N—(R) 3-((4-(1- أكريلو بيبريدين-3- يل) أمينو)-7- توسيل -47ا- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-2- يل) أمينو) فينيل) بيروليدين-1- كربوكساميد (25 مجم؛ 0.04 Ale مول) في ميثانول methanol )1 ملليلتر). تتم إضافة هيدروكسيد البوتاسيوم (4.5 مجم Me 0.08 5 مول) إلى خليط التفاعل ويتم التقليب عند 50"مئوية لمدة 12 ساعة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبربتات المغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (2 مجم؛ الإنتاجية: 711.1). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.09(s, 1H), 7.18-7.12(m, 3H), 7.10- 6.43(m, 2H, 6.43(s, 1H), 6.31-6.00(m, 1H), 5.81-5.41(m, 1H), 4.21- 0 4.16(m, 1H), 3.52-3.41(m, 4H), 3.43-3.17(m, 2H), 3.19-3.00(m, 1H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.93-1.92(m, 4H), 1.82-1.80(m, 1H), 1.79-1.59(m, 2H)
مثال 3. تحضير (5)-ل-(3-(4-(1- أكريلويل ببربدين-3- يل أمينو) [d=3¢2] gu —HT- بيربميدين -2- يل أمينو) فينيل) بيروليدين -1- كربوكساميد؛ (S)~N—-(3-(4—(1-acryloylpiperidin-3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—2-ylamino)phenyl)pyrrolidine—1-carboxamide i HN TT 0 حص لا ل يا كيم “لمم 0
يتم تحضير مركب العنوان (10 cane الإنتاجية: 725.3) بنفس الطريقة كما في المثال 2؛ باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل- (4ا)-3- أمينو ببربدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل- (5)-3- أمينو ببربدين-1- كريوكسيلات في المثال 2. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.09(s, 1H), 7.18-7.12(m, 3H), 7.10- 6.43(m, 2H, 6.43(s, 1H), 6.31-6.00(m, 1H), 5.81-5.41(m, 1H), 4.21- 0 4.16(m, 1H), 3.52-3.41(m, 4H), 3.43-3.17(m, 2H), 3.19-3.00(m, 1H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.93-1.92(m, 4H), 1.82-1.80(m, 1H), 1.79-1.59(m, 2H) Jl 4. تحضير (4)-1-(3-(2-(4- مورفولينو فينيل أمينو) -17!- بيرولو[4-3.2] 5 بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3—(2-(4-morpholinophenylamino)—-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—-4- ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one
HN LC N NE 07 ”مك > حل يتم تحضير مركب العنوان (9.6 مجم الإنتاجية: 20 %( بنفس الطريقة كما في المثال 1 باستثناء أن يتم استخدام 4- مورفولينو أنيلين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل)- أنيلين في المثال 1 IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.55-7.50(m, 2H), 6.90-6.88(m, 2H), 5 6.74-6.63(m, 2H), 6,54(s, 1H), 6.41-6.02(m, 1H), 5.80-5.45(m,1HO, 4.21-4.05(m, 2H), 3.83-3.81(m, 4H), 3.05-3.03(m, 4H), 2.79-2.73(m, 3H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.75-1.59(m, 2H) مثال 5 تحضير ()-1-(3-(2-(4- بيروليدين-1- يل) فينيل أمينو) [d=3¢2] slg yu -H7- 0 بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- «Osh (R)=1-(3-(2—(4~(pyrrolidin—1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one NE بس HN “an aL) يتم تحضير مركب العنوان )5.6 مجم الإنتاجية: 11.9 0 بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام 4- (بيروليدين-1- يل) أنيلين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل)- أنيلين في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) § 7.45-7.36(m, 2H), 6.85-6.50(m, 4H), 11 6.47(s, 1H), 6.39-6.05(m, 1H), 5.85-5.54(m, 1H), 4.21-4.08(m, 2H),
— 1 5 — 3.26-3.05(m, 6H), 2.20-2.13(m, 1H), 2.00-1.98(m, 4H), 1.92-1.90(m, 1H), 1.76-1.58(m, 3H) متال 6. تحضير gla =5¢3)-4)-2)-3)-1-(R) ميثيل-11١- بيرازول-1- يل) فينيل أمينو) -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- «Os (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenylamino)-7H- 5 pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—-1-one N NS أ =N HNN NN 0 QLD ً ها يتم تحضير مركب العنوان (17.3 مجم الإنتاجية: 34( بنفس الطريقة كما في ol JU باستثناء أن يتم استخدام 4- (563- داي ميثيل- HI بيرازول-1- يل) أنيلين بدلا من 4-(4-
.1 ميثيل ببرازين-1- يل)- أنيلين في المثال 0 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.86-7.84(m, 2H), 7.24-7.23(m, 2H), 7.04-6.68(m, 2H), 6.44(s, 1H), 6.24-6.01(m, 2H), 5.76-5.50(m, 1H), 4.35-4.11(m, 2H), 3.50-2.74(m, 3H), 2.20(s, 6H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.87-1.60(m, 3H)
مثال 7. تحضير (4ا-1-(3-(2-(4-(2- (داي Jil أمينو) إثيوكسي) فينيل أمينو) -H7- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ -11010]2,3/-1 7-(1110 01161212 (/10207 (121110/ا01611)-2)-4)-2)-3)-1-() d]pyrimidin—-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one
-2 5 — سابك HN TT ASC NT J 0 ماله ل HN OH يتم تحضير مركب العنوان (10 مجم؛ الإنتاجية: 19 0 بنفس الطريقة كما في المثال 1؛ باستثناء أن يتم استخدام 4- (2- (داي إيثيل أمينو) إيثوكسي) أنيلين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل)- أنيلين في المثال 1. IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.54-7.50(m, 2H), 6.85-6.82(m, 2H), 5 6.74-6.50(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.30-6.06(m, 1H), 5.80-5.46(m, 1H), 4.21-4.06(m, 4H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.92-2.90(m, 3H), 2.72-2.66(m, 5H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.91-1.88(m, 1H), 1.85-1.59(m, 2H), 1.12- 1.05(m, 6H) Ji 0 8. (4ا)-1-(3-(2-(4- (مورفولينو-4- كربونيل) فينيل أمينو) [d-3¢2] lg yu —HT- بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- coh (R)=1-(3-(2—(4—(morpholine-4~-carbonyl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one Wh 0 0 JD An جل لجا oJ H 5 يتم تحضير مركب العنوان (6.9 مجم؛ الإنتاجية: 13.3 0 بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام (4- أمينو فينيل) (مورفولينو) ميثانون بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين - 1- يل)- أنيلين في المثال 1.
-5 3 — 1H NMR (500MHz, CD30D) § 7.84-7.79(m, 2H), 7.34-7.33(m, 2H), 6.82-6.80(m, 1H), 6.64-6.55(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.27-6.03(m, 1H), 5.80-5.46(m, 1H), 4.40-4.16(m, 2H), 3.68-3.57(m, 9H), 3.16-3.11(m, 1H), 2.90-2.73(m, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 2.15-1.93(m, 1H), 1.85- 1.61(m, 2H) 5 [d-3¢2] lg —HT- مثال 9: تحضير (4ا)-1-(3-(2-(4- (داي ميثيل أمينو) فينيل أمينو)
Off بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- (R)-1-(3—(2-(4—(dimethylamino)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one ساك لا TL DE ©
NN N
H 10 1 Jal يتم تحضير مركب العنوان )1 .8 مجم الإنتاجية: 18.4 0 بنفس الطريقة كما في داي ميثيل بنزين-4.1- داي أمين بدلا من 4-(4- ميثيل =NeN باستثناء أن يتم استخدام .1 ببرازين-1- يل)- أنيلين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.48-7.43)0, 2H), 6.83-6.47(m, 4H), 6.40(s, 1H), 6.27-6.02(m, 1H), 5.78-5.46(m, 1H), 4.21-4.10(m, 2H), 5 3.26-3.07(m, 2H), 2.84(s, 6H), 2.80-2.74(m, 1H), 2.14-2.13(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.62-1.55(m, 2H) مثال 10. تحضير (4ا)-1-(3-(2-(3-(5:3- داي ميثيل-11١- بيرازول-1- يل) فينيل بيرولو[0-3.2] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- -١17- أمينو) «yl 20
— 5 4- -1ا7-(0100 1602م( ال-1 -ا820لام-1 1 - الاط3,.,5-01018)-3)-2)-3)-1-(م) pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
HIN 0 NS 0
ASI aL H H 1 Jal يتم تحضير مركب العنوان )9.8 مجم الإنتاجية: 19.6 0 بنفس الطريقة كما في -4(-4 بيرازول-1- يل) أنيلين بدلا من —H1 باستثناء أن يتم استخدام 3-(5:3- داي ميثيل- 5 .1 ميثيل ببرازين-1- يل)- أنيلين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.19-8.17(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 6.90-6.88(m, 1H), 6.64-6.55(m, 2H), 6.44-6.42(m, 1H), 6.23-6.03(m, 2H), 5.85-5.55(m, 1H), 4.36-4.00(m, 2H), 3.67- 3.40(m, 1H), 3.16-3.13(m, 1H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 10 3H), 2.18-2.05(m, 1H), 1.86-1.48(m, 3H) -H7- أمينو) Jud مثال 11. تحضير (5)-1-(3-(2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (S)-1-(3-(2—(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one 5 ~~ N ب HIN J wx
Ln rr سي N ©
ALL
يتم تحضير مركب العنوان )9.8 مجم الإنتاجية: 19.6 0 بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل- (4ا)-3- أمينو ببربدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل- (5)-3- أمينو ببربدين-1- كريوكسيلات في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.58-7.51(m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 11 6.50-6.41(m, 2H), 6.28-6.03 (m, 1H), 5.80-5.46(m, 1H), 4.20-4.06(m, 5 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.12(m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.15- 2.02(m, 1H), 1.91-1.89(m, 2H), 1.72-1.59(m, 2H) مثال 12. تحضير (4ا)-1-(3-(2- بنزو [d] ثيازول-6- يل أمينو) [d=3¢2] gu —HT- بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3-(2-(benzo[d]thiazol-6-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 0 ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one HN © NS 8/ rn A ONT TN لح = H يتم تحضير مركب العنوان (7.5 مجم الإنتاجية: 729.8( بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام بنزو [d] ثيازول-6- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين1- يل) أنيلين في المثال 1. 8.97(s, 1H), 8.80(d, 1H), 7.87(d, 1H), ه 1H NMR (500MHz, CD30D) 7.62-7.56(m, 1H), 6.81-6.43(m, 3H), 6.27-5.93(m, 1H), 5.80-5.33(m, 1H), 4.28-4.23(m, 2H), 3.26-2.74(m, 3H), 2.20-2.14(m, 1H), 1.94- 1.93(m, 1H), 1.68-1.63(m, 2H) مثال 13. تحضير ()-1-(3-(2-(4- فينوكسي فينيل أمينو) —HT- بيرولو[4-3.2] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
— 6 5 — (R)-1-(3-(2-(4-phenoxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one سبد © HN 0 0 TCD يتم تحضير مركب العنوان )6 مجم الإنتاجية: 712.2( بنفس الطريقة كما في المثال 1؛ باستثناء أن يتم استخدام 4- فينوكسي أنيلين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.37-7.35(m, 2H), 7.29-7.28(m, 2H), 11 7.12-7.10(m, 2H, 7.03-6.98(m, 3H), 6.71-6.49(m, 2H), 6.37-6.10(m, 1H), 5.70-5.58(m, 1H), 4.22-4.19(m, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 2.89- 1H), 2.59-2.54(m, 2H), 2.07-2.05(m, 1H), 1.85-1.81(m, 1H), ,)2.78 1.79-1.53(m, 2H) 10 مثال 14. تحضير (58)-1-(3-(2-(1- ميثيل- —H1 بيرازول-4- يل أمينو) -47ا- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- «Osh (R)-1-(3-(2—(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one ST NTN بر أ No JA N H H 15 يتم تحضير مركب العنوان )10 cane الإنتاجية: 728.6( بنفس الطريقة كما في المثال 1؛ باستثناء أن يتم استخدام 1- ميثيل- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.89(d, 1H), 7.59(d, 1H), 6.84-6.52(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.25-6.07(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.22-4.16(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.27-2.80(m, 2H), 2.17-2.14(m, 1H), 1.93-1.91(m, 1H), 1.76-1.61(m, 2H) بيرازول-4- يل -١11 تحضير (4ا)-1-(3-(2-(1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- .15 Ji 5 بيرولو[0-3.2] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- -١17- أمينو) «yl (R)-1-(3-(2-(1-(2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)—7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one لك جز
Of بحب لأس يرن
N x أ ! >
JA, N
H H 10 ol يتم تحضير مركب العنوان (14 مجم الإنتاجية: 730.9( بنفس الطريقة كما في المتال -4(-4 بيرازول-4- أمين بدلا من -١11 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- .1 ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.12-7.99(m, 1H), 7.61-7.52(m, 1H), 6.83-6.52(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.26-6.05(m, 2H) 5.79-5.50(m, 1H), 5 4.48-4.43(m, 2H), 4.24-4.21(m, 1H), 4.11-4.08(m, 2H), 3.16-3.11(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.73-1.61(m, 2H) - بيرازول-4- يل أمينو) HI مثال 16. تحضير (8)-1-(3-(2-(1- داي فلورو ميثيل)- بيرولو[3»2-ل] بيربميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ -7 (ممنصةال-4-ا220 لام-1١1 - (الاطا0110010102)-1)-2)-3)-1-(م) -711- 0 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
— 8 5- ne HN TY 0 ير ا يي 2 N-N F~ 3 يتم تحضير مركب العنوان (7 cane الإنتاجية: 724.2) بنفس الطريقة كما في المثال 1؛ باستثناء أن يتم استخدام 1-(داي فلورو ميثيل)- 111- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين- 1- يل) أنيلين في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) § 8.39(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.36-7.34)0 5 11 2H, 7.22-7.0.2(m, 1H), 6.77-6.57(m, 2H), 6.41(s, 1H), 6.25-6.06 (m, 1H), 5.78-5.52(m, 1H), 4.12-4.08(m, 2H), 3.16-3.14(m, 1H), 2.72- 2.65(m, 1H), 2.19-2.17(m, 1H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.82-1.73(m, 1H), 1.64-1.61(m, 2H) مثال 17. تحضير (48ا)-1-(3-(2-(1-(2- ميثوكسي إيثيل)- —H1 بيرازول-4- يل أمينو) - 7- بيرولو[3»2-ل] بيربميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)=1-(3-(2-(1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—-1-one HN Gl wx 0 ١ 1 HNN N ه22 N~N تمسر
يتم تحضير مركب العنوان (6.5 مجم الإنتاجية: 1 21# بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2- ميثوكسي إيثيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) 6 8.00(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.74-6.52(m, 11 2H, 6.41(s, 1H), 6.26-6.06(m, 1H), 5.78-5.51(m, 1H), 4.23-4.19(m, 5 3H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.16-3.14(m, 1H), 2.18-2.17(m, 1H), 1.96-1.93(m, 1H), 1.65-1.63(m, 2H) مثال 18. تحضير (8)-1-(3-(2-(1-(2- مورفولينو إيثيل)- HI بيرازول-4- يل أمينو) - 7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)=1-(3—-(2—(1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- 0 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one HN iQ NS 0 رو ino N A ب N رح لا J 0 يتم تحضير مركب العنوان (17.5 cane الإنتاجية: 734.3( بنفس الطريقة كما في المثال 1؛ باستثناء أن يتم استخدام 1-(2- مورفولينو إيثيل)- HI بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.98(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.73-6.56(m, 11 2H, 6.41(s, 1H), 6.40-6.07(m, 1H), 5.78-5.51(m, 1H), 4.23-4.18(m,
4H), 3.65-3.64(m, 4H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.78-2.71(m, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.18-2.13(m, 1H), 1.94-1.92(m, 1H), 1.62-1.60(m, 2H) مثال 19. تحضير (8)-1-(3-(2-(1-(2- (داي إيثيل أمينو) إيثيل)- 111- بيرازول-4- يل بيرولو[3.2-ل] بيربميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- -١17- أمينو) «yl 5 (R)-1-(3-(2—(1-(2—(diethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—-1-one
HN a wx oO
LOD
H
&
N ™ { ™N يتم تحضير مركب العنوان (4.5 مجم الإنتاجية: 10 %( بنفس الطريقة كما في المثال 1 باستثناء بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل —H1 أن يتم استخدام 1-(2-(داي إيثيل أمينو) إيثيل- 0 .1 ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(d, 1H), 7.56(d, 1H), 6.74-6.57(m, 2H, 6.42(s, 1H), 6.41-6.08(m, 1H), 5.78-5.52(m, 1H), 4.25-4.19(m, 4H), 3.31-3.12(m, 1H), 3.02-2.92(m, 2H), 2.66-2.60(m, 6H), 2.20- 2.17(m, 1H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.71-1.59(m, 2H), 5 1.34-1.29(m, 4H) مثال 20. تحضير (8)-1-(3-(2-(1-(3- ميثوكسي بنزيل)- 111- بيرازول-4- يل أمينو) «Osh بيرولو[3.2-ل] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- -117-
— 6 1 — (R)=1-(3-(2-(1-(3—-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—-1-one
HN a wx 0 مال يم يرم TN ©
N-N a 0" /ُ يتم تحضير مركب العنوان (9 مجم الإنتاجية: 717.6) بنفس الطريقة كما في المثال 1؛ باستثناء ise -4(-4 بيرازول-4- أمين بدلا من “HI أن يتم استخدام 1-(3- ميثوكسي بنزيل)- 5 .1 ببرازين -1- يل) أنيلين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) 6 8.09(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.85-6.78(m, 3H), 6.76-6.70(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.21-6.18(m, 1H), 5.73-5.71(m, 1H), 5.24-5.19 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.83-3.75(m, 1H), 3.38-3.01(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.92- 0 1.87(m, 1H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.69-1.49(m, 2H) مثال 21. تحضير (4ا)-1-(3-(2-(1- إيقيل- -١11 بيرازول-4- يل أمينو) -H7- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- «Osh (R)-1-(3-(2-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one 5
HN LC N TT
3 ا Eg الب .
N 5 ol JU يتم تحضير مركب العنوان )5 1 مجم الإنتاجية: 736.6( بنفس الطريقة كما في باستثناء أن يتم استخدام 1- إيثيل- 111- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- .1 يل) أنيلين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.96(d, 1H), 7.52(d, 1H), 6.73-6.52(m, 5 2H), 6.39(s, 1H), 6.26-6.06(m, 1H), 5.78-5.51(m, 1H), 4.23-4.21(m, 3H), 4.20-4.07(m, 3H), 3.28-3.08(m, 1H), 2.16-2.14(m, 1H),1.92~ 1.90(m, 1H), 1.61-1.59(m, 1H), 1.39-1.23(m, 2H) —H7- بيرازول-4- يل أمينو) —H1 مثال 22. تحضير ()-1-(3-(2-(3:1- داي ميثيل- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ 0 (R)-1-(3-(2—(1,3—-dimethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one
HN L N NE
0 ا ~~
NN N
>
N-N
— 3 6- يتم تحضير مركب العنوان (5. 3 مجم الإنتاجية: 78.5( بنفس الطريقة كما في المتال ol باستثناء أن يتم استخدام 3.1- داي ميثيل- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.83(d, 1H), 6.73-6.56(m, 2H), 6.55(s, 11 1H), 6.40-6.39(m, 1H), 5.35-5.33(m, 1H), 4.18-4.10(m, 3H), 3.76(s, 5 3H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.19-2.17(m, 1H), 2.16-2.14(m, 1H), 1.95-1.90(m, 1H), 1.78-1.70(m, 1H), 1.65-1.60(m, 2H) مثال 23. تحضير (8)-1-(3-(2-(أيزوكسازول-4- يل أمينو) -117- بيرولو[4-3:2] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3-(2~(isoxazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- 0 ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one HN O NS 0 يد ا ا مر ض يا HNT ONT > N-O يتم تحضير مركب العنوان (4.5 مجم الإنتاجية: 11.8 0 بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام ايزوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) § 9.04(d, 1H), 8.49(d, 1H), 6.78-6.57(m, 11 2H), 6.43-6.12(m, 1H), 5.56-5.34(m, 1H), 4.18-4.12(m, 3H), 3.25- 3.16(m, 1H), 2.20-2.16(m, 1H), 1.93-1.91(m, 1H), 1.79-1.74(m, 1H), 1.71-1.60(m, 2H)
-4 6 — مثال 24. تحضير (8)-2-(4-(4-(1- أكربلويل ببريدين-3- يل أمينو) ~HT= بيرولو[3.2- [d بيريميدين -4- يل أمينو)- “HL بيرازول-1- يل)- -١! ميثيل أسيتاميد (R)-2-(4-(4-(1-acryloylpiperidin—3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin— 2-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)-N-methylacetamide HY Cl Tx O )0 HN NT TH 2
N-N eo
HN
\ 5 1 يتم تحضير مركب العنوان (9. 11 مجم الإنتاجية: 740.2( بنفس الطريقة كما في المثال -4 ميثيل أسيتاميد بدلا من =N باستثناء أن يتم استخدام 4(2- أمينو- 11ا- بيرازول-1- يل)- .1 ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال -4( 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.96-7.90(m, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 6.86-6.50(m, 1H), 6.27-6.09(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.42-4.29(m, 0 2H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.97-3.41(m, 3H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.93- 1.86(m, 2H), 1.64-1.60(m, 1HO, 1.45-1.40(m, 3H) بيرازول-4- يل HL مثال 25. تحضير ()-1-(3-(2-(1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- بيرولو[3:2-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بيوت-2- ين-1- -١17- أمينو) أون 5 (R)-1-(3-(2-(1-(2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)—7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)but-2-yn-1-one
— 5 6 — eh 2 جز OF HN N 7 أ N ال مال H H خطوة 1. تحضير —t بيوتيل (8)-3-((2- 5,08 = slg 30 —TH ]4-32[ بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- كربوكسيلات tert-butyl-(R)-3—((2-chloro—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine—-1-carboxylate 5 بعد إذابة 2 - داي كلورو — [d-3 2] slg yu -7TH بيريميدين )500 ‘pda 2.7 مللي مول) في إيثانول «(lille 10) ethanol يضاف إليه =NGN داي أيزوبروبيل إيثيل أمين NON= diisopropylethylamine )695 ميكرولتر؛ 4 مللي (Use و+- بيوتيل- (8)-3- أمينوببريدين - 1- كريوكسيلات tert-butyl-(R)-3-aminopiperidin—1-carboxylate )639.3 مجم 0 4 مكافيء). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مثوية لمدة 12 Jie pg dele الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبربتات المغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (900 مجم الإنتاجية: 798). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.06(s, 1H), 6.38), 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.80-3.30(m, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.80- 5 1.75(m, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.43(s, 9H) خطوة 12 تحضير (8)-2- كلورو- ~N (بيبريدين-3- يل)- [A-302] sls pm =H بيريميدين - 4- أمين —7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-4-amine (ال-010811010-3)-ل2-01010-1- (6ا) 0 إلى +- بيوتيل- ()-3-((2-كلورو - 711- بيرولو[0-3:2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين - 1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3—((2-chloro—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4—
yl)amino)piperidin—1-carboxylate (474 مجم» 1.4 (Je Al تتم إضافة 6 عياري محلول حمض هيدروكلوربك hydrochloric acid (5 ملليلتر؛ كمية فائضة) مذابة في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتعادل خليط التفاعل مع محلول بيكربونات الصوديوم المشبع. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم Magnesium sulfate 5 ؛ ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان
بدون عزل. IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.11(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.52- 40 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.19- 2.16(m, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.90-1.77(m, 2H)
خطوة 3: تحضير (8)-1-(3-((2- كلورو- ls pos =TH ]32-[ ببريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- Ol (R)-1-(3—((2-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine—4-yl)amino)piperidin- 1-yh)but-2-yn—-]1-one بعد إذابة 2- حمض بيوتينويك )84.1 cane 0-2 مللي مول) في تترا هيدروفيران
tetrahydrofuran tetrahydrofuran 5 )3 ملليلتر)؛ يضاف إليه NN داي أيزو Jug إيثيل أمين N,N-diisopropylethylamine )69.2 مجم؛ 0.4 (Ale مول) و1- [مكرر (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]- 111- 3:2:1- ترايازول[5+4- ©] بيربدينيوم 3- أوكسيد هيكسافلوروفوسفات )90.6 مجم؛ 0.2 Ale مول) وبتم التقليب لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة (4)-2- كلورو- ل١- (بيبريدين-3- يل)- =TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين-3- أمين (50 مجم؛ 0.2 مللي مول) إلى
0 خليط التفاعل هذاء يليها التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبربتات المغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (49 مجم الإنتاجية: 777.8).
1H NMR (500MHz, CD30D) § 7.03-7.01(m, 1H), 6.61-6.55(m, 1H), 4.45-3.83(m, 3H), 3.65-3.58(m, 1H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.92-1.90(m, 2H), 1.85-1.79(m, 3H), 1.67-1.58(m, 1H) خطوة 4. تحضير (4ا)-1-(3-(2-(1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- —H1 بيرازول-4- يل أمينو) -١17- بيرولو[1-3.2] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(2-(1-(2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)—7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)but-2-yn-1-one تتم إضافة (5)-1-(3-((2-كلورو —HT= بيرولو[0-3+2] بيربميدين-4- يل أمينو) ببريدين - 1- يل) بروب-2- ين-1- أون (25 مجم؛ 0.08 مللي مول) 2¢2- داي فلورو إيثيل- 11+- بيرازول-4- أمين (7.2 Ale 0.05 cane مول) في 2- بيوتانول 2-butanol )2 ملليلتر). تتم إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid )4.8 ميكرولتر» 0.06 مللي مول) إلى خليط التفاعل ويتفاعل عند 110”متوية لمدة 5 ساعات؛ ويعدتذ يتم تركيز المذيب. يتعادل خليط التفاعل هذا عن طريق إضافة 7 عياري محلول أمونيا مذاب في ميثانول methanol . يتم 5 1 عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان ) 1 . 5 مجم 4 الإنتاجية: 724.3). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.08(s, 1H), 7.65-7.50(m, 1H), 6.76- 6.73(m, 1H), 6.44-6.38(m, 1H), 6.30-6.06(m, 1H), 5.60-4.29(m, 6H), 3.29-3.15(m, 1H), 2.15-2.11(m, 1H). 2.04-2.00(m, 1H), 1.94-1.91(m, 1H), 1.85-1.65(m, 4H) 0 مثال 26. تحضير (4ا)-ل1-(3-(4-(1-(2- سيانو أسيتيل) ببريدين-3- يل أمينو) -H7- بيرولو[3.2-ل0] بيريميدين-2- يل أمينو) فينيل) أكريلاميد (R)-N-(3-(4-(1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—2-ylamino)phenyl)acrylamide
— 8 6 — HIN en 0 ل an N Qj N HW» H خطوة 1. تحضير ]- بيوتيل- (4ا)-3-((2-كلورو- [d=3¢2] sig ym 7H بيريميدين -4- (J أمينو) ببريدين -1- كربوكسيلات tert-butyl-(R)-3—((2-chloro—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine—-1-carboxylate 5 بعد إذابة 2 - داي كلورو — [d-3 2] slg yu -7TH بيريميدين )500 ‘pda 2.7 مللي مول) في إيثانول «(lille 10) ethanol يضاف إليه =NGN داي أيزوبروبيل إيثيل أمين NON= diisopropylethylamine )695 ميكرولتر؛ 4 مللي مول) و+- بيوتيل-()-3- أمينو ببريدين-1 - كريوكسيلات (639.3 مجم؛ 4 مكافيء). يتم تقليب خليط Je lal) عند 10 1 مثوية لمدة 12 ساعة؛ ويعدئذ يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغتنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (900 cane الإنتاجية: 798). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.06(s, 1H), 6.38), 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.80-3.30(m, 3H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.80- 1.75(m, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.43(s, 9H) 5 خطوة 2 تحضير (6ا)-2- كلورو- ل١-(ببريدين-3- يل)- =TH بيرولو[1-3.2] بيريميدين- 4- أمين (R)—2~-chloro-N-(piperidin—3-yl)~7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-amine
إلى +- بيوتيل (8)-3-((2- كلورو- 711- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين - 1- كربوكسيلات )474 مجم؛ 1.4 lle مول)؛ تتم إضافة 6 عياري محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid (5 ملليلتر؛ كمية فائضة) مذابة في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتعادل خليط التفاعل مع محلول بيكريونات الصوديوم المشبع. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate «
ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان بدون عزل. IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.11(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.52- 40 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.19- 2.16(m, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.90-1.77(m, 2H)
خطوة 3: تحضير (8)-1-(3- كلورو- =TH بيرولو[0-3+2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- Ol (R)~1~-(3~-chloro—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1- yl)prop—2-en—-]1-one بعد إذابة حمض سيانو أسيتيك )40.6 مجم؛ 0.4 مللي مول) في تترا هيدروفيران
tetrahydrofuran tetrahydrofuran 5 )3 ملليلتر)؛ يضاف إليه NN داي أيزو Jug إيثيل أمين N,N-diisopropylethylamine )140 ميكرولتر» 0.8 Ale مول) و1 - [مكرر (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]- 111- 3:2.1- ترايازول[5+4- 0 بيريدينيوم 3- أوكسيد هيكسافلوروفوسفات )181.3 مجم؛ 0.4 (Ale مول) وبتم التقليب لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة ()-2- كلورو- ل١- (بيبريدين-3- يل)- 711- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-3- أمين )100
0 مجم؛ 0.3 مللي مول) إلى خليط التفاعل هذا aig التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate « ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (49 مجم الإنتاجية: 777.8).
-7 0 — 1H NMR (500MHz, CD30D) § 6.99(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.20-4.00(m, 2H), 3.84-3.62(m, 1H), 3.48-3.41(m, 1H), 2.97(s, 2H), 2.10(s, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.72-1.70(m, 1H)
N-(3-nitrophenyl)acrylamide نيتروفيئيل) أكربلاميد —3)-N خطوة 4: تحضير tetrahydrofuran مللي مول) في تترا هيدروفيران 2.2 aa 300( تتم إذابة 3- نيترو أنيلين 5 tetrahydrofuran )3 ملليلتر) يضاف إليه تراي إيثيل أمين triethylamine )450 ميكرولترء 3 مللي مول)؛ يتم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق. بعد التبريد عند صفر مئوية؛ تتم إضافة كلوريد الأكريلويل Ale 3.3 «ily Sue 260( Acryloyl chloride مول)؛ يليه التقليب لمدة ساعتين. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate « 0 ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان )365 جم الإنتاجية: 787( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.70(s, 1H), 7.98-7.93(m, 2H), 7.59- 7.55(m, 1H), 6.45-6.42(m, 2H), 5.83(s, 1H) خطوة 5: تحضير =3)=N أمينوفيثيل) أكربلاميد N-(3-aminophenyl)acrylamide 5 تتم إذابة ا1-(3- نيتروفينيل) أكريلاميد )365 Ale 1.9 cane مول) في إيثانول ethanol )3 ملليلتر) ٠ تتم إضافة كلوريد القصدير )857 مجم «3.8 مللي مول) إليه ودتم تقليب الخليط عند 0مثوية لمدة ساعتين ويعدئد يتعادل مع 1 عياري محلول هيدروكسيد الصوديوم. يتم استخلاص خليط التفاعل مع داي كلوروميثان dichloromethane ويركز تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان (300.3 مجم الإنتاجية: 798( 1H NMR (500MHz, CD30D) 8 7.47(s, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.01(t, 0 1H), 6.74(d, 1H), 6.45-6.42(m, 1H), 6.30-6.21(m, 1H), 5.74-5.72 (m, 1H)
— 1 7- خطوة 6: ()-ل1-(3-(4-(1-(2- سيانو أسيتيل) ببريدين-3- يل أمينو) ~H7- بيرولو[32-ل] بيريميدين-2- يل أمينو)- فينيل) أكريلاميد (R)-N-(3-(4-(1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—2-ylamino)phenyl)acrylamide 5 تتم إذابة (©)-1-(3-((2- كلورو- —TH بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين- 1- يل) بروب-2- ين-1- أون )25 مجم؛ 0.08 مللي (Use ول1-(3- أمينوفينيل) أكريلاميد )7.2 مجم؛ 0.05 مللي مول) في 2- بيوتانول 2-butanol (2 ملليلتر). تتم إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid (4.8 ميكرولتر؛ 0.06 مللي مول) إلى خليط التفاعل ويتفاعل عند 110”مئوية لمدة 5 ساعات؛ ويعدئذ يتم تركيز المذيب. يتعادل خليط التفاعل عن 0 طريق إضافة 7 عياري محلول أمونيا مذاب في ميثانول methanol . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان ) 1 . 5 {pds الإنتاجية: 3 724( . IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.22-7.21(m, 1H), 7.19-7.18(m, 1H), 7.15-7.14(m, 1H), 6.97-7.95(m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.47-6.42(m, 2H), 6.37-6.31(m, 1H), 5.76-5.73(m, 1H), 5.49(s, 1H), 4.59-4.52(m, 1H), 4.40-4.34(m, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.44(s, 2H), 2.81-2.74(m, 1H), 15 2.17-2.15(m, 1H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.85-1.83(m, 1H), 1.73-1.60(m, 2H) مثال 27: تحضير 3R))=1 45)-4- ميثيل-3- (ميثيل(2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل أمينو) -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- as -1 0 1-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(2-(4-(4-methylpiperazin—-1- yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1- yl)prop—2-en—-]1-one
— 2 7 — 1 ري LO > ~~ ! HNN N (J MN خطوة 1. تحضير 4.2- داي كلورو -7- توسيل -H7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين 2,4—dichloro—7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3—-d]pyrimidine تتم إذابة 4.2- (gla كلورو- [d=3¢2] slg pm —TH بيريميدين )3 can 15.9 مللي (Ise و4 كلوريد طولوين سلفونيل )3.7 جم؛ 23.9 مللي (se في أسيتون acetone )20 ملليلتر)؛ يضاف إليه كلوريد ميثيل بنزين سلفونيل (4.6 جم؛ 23.9 lle مول). بعد التبريد إلى صفر”مئوية؛ تتم ببطء إضافة بالتنقيط ل 2 جزيئي جرامي من محلول هيدروكسيد الصوديوم (12 ملليلتر)؛ يتم التقليب لمدة ساعتين؛ ويعدئذ يتم الترشيح من خلال أسيتون acetone للحصول على مركب العنوان (2.9 مجم الإنتاجية: 80). 8.12(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 0 ة 1H NMR (500MHz, CD30D) 6.68(d, 1H), 2.43(s, 3H) خطوة 2: تحضير 3R))=iign —t 4ا4)-3-((2-كلورو-7- توسيل- [d=3¢2] dg ym =TH بيريميدين -4- يل)(ميثيل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات -1010]2,3-010/11001010-4/ام-1 7 -ال2-001010-7-105))-3-(4ا4 tert-butyl (3R, yl)(methyl)amino)-4-methylpiperidine-1-carboxylate 5 تتم إذابة 22.+4- داي كلورو-7- توسيل- =TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين (5. 1 جم؛ 5.1 مللي مول) -1-(4R «3R) بنزيل -لااء4- داي ميثيل ببريدين -3- أمين (965 مجم؛ 5.1 مللي
مول) في إيثانول ethanol )20 ملليلتر). يضاف إليه بالتنقيط ~NeN داي أيزوبروبيل إيثيل أمين N,N- diisopropylethylamine )4.2 جم؛ 30.6 مللي مول) وبتم التفاعل عند 110"مثوية لمدة 12 ساعة؛ ويعدئذ يتم التركيز تحت ضغط منخفض؛ وبتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (1.3 جمء الإنتاجية: 785( 1H NMR (500MHz, CD30D) 8 8.18(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.37-7.22(m, 5
TH), 6.62(s, 1H), 3.76-3.51(m, 2H), 3.49-3.31(m, 3H), 2.89-2.45(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.35-2.13(m, 1H), 1.70-1.56(m, 3H), 0.88(s, 3H) خطوة 3: تحضير +- بيوتيل-((34» 414)-4- ميثيل- 3- (ميثيل )4)=2= (ميثيل ببرازين-1- يل) بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- —TH فينيل) أمينو)-7- توسيل- 0 كربوكسيلات tert-butyl (3R,4R)-4-methyl-3—-(methyl(2-(4-(4-methylpiperazin—1- yl)phenyl)amino)—7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate تتم إذابة —t بيوتيل =2))=3-(4R (3R) كلورو-7- توسيل- —TH بيرولو[2+.0-3] بيريميدين - 4- يل) (ميثيل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات )100 مجم؛ 0.3 مللي مول)؛ أسيتات البلاديوم )3.04 مجم؛ 0.02 (dso Me 5.4- مكرر (داي فينيل فوسفينو)-9:9- داي ميثيل زانثين )7.87 مجم؛ 0.01 مللي (Use 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين )53.26 مجم؛ 0.2 مللي مول) وكريونات السيزيوم )184 مجم؛ 0.6 مللي مول) في ديوكسان (1 ملليلتر)؛ وبتم تفاعل الخليط عند 120"مئوية باستخدام جهاز ميكروويف لمدة 30 دقيقة. يتم عزل 0 الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (75 مجم الإنتاجية: 765). NMR (500MHz, CD30D) 6 7.93(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.31-7.22(m, 11 4H), 7.20-7.16(m, 4H), 6.98(d, 2H), 6.12(d, 1H), 3.50(s, 2H), 3.32-
-4 7- 3.31(m, 1H), 3.15(s, 4H), 2.72(t, 1H), 2.68), 3H), 2.69(s, 4H), 2.65(d, 1H), 2.51(s, 1H), 2.43(s, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.20(s, 1H), 1.85(s, 1H), 1.56(s, 1H), 0.89(d, 3H) خطوة 4: تحضير +- بيوتيل-((314؛ 414)-4- ميثيل -3- (ميثيل (2-((4-(4- ميثيل ببرازين- 1- يل) فينيل) أمينو) -117- بيرولو[3:2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- tert-butyl (3R,4R)-4-methyl-3—-(methyl(2-((4-(4-methylpiperazin—1- yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1- carboxylate 0 بعد إذابة —t بيوتيل —4-(4R 3R) ميثيل-3- (ميثيل(2- (4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل فينيل) أمينو)-7- توسيل- 711- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات )00 1 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ميثان )3 ملليلتر) ¢ يضاف إليه هيدركسيد البوتاسيوم (16 مجم؛ 0.4 مللي مول). بعد التفاعل عند 70”مئوية لمدة 12 ساعة؛ تتم إزالة الميثانول ؛ وتتم إضافة الماء وإيثير Su الإيثيل ٠ يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات 5 المغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (80 مجمء الإنتاجية: 788( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.58(d, 2H), 7.32-7.29(m, 4H), 7.24- 7.22(m, 1H), 6.94(d, 2H), 6.77(d, 1H), 6.56(d, 1H), 3.50(s, 2H), 3.33- 3.30(m, 1H), 3.15(s, 4H), 2.72(t, 1H), 2.70(s, 4H), 2.67(d, 1H), 2.52(s, 0 1H), 2.45(s, 1H), 2.37(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.23(s, 1H), 1.87(s, 1H), 1.57(s, 1H), 0.88), 3H) خطوة 5: تحضير -N4 ميثيل- =4)=4)-N2 ميثيل ببرازين-1-) فينيل)- —(4R 3R)-N4 die -4 ببربدين-3- يل)- —TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين -4.2- داي أمين
— 5 7- N4-methyl-N2-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyl)-N4—((3R,4R)-4- methylpiperidin—3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2,4—-diamine بعد إذابة —t بيوتيل (3R) 4)-4- ميثيل-2-((4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل فينيل) أمينو) - [d-3 2] lg m -H7 بيريميدين =4— يل) أمينو) TOR 1- كريوكسيلات )70 (ade 1 .0 مللي مول) في ميثانول methanol « تتم إضافة كمية فائضة 710 بالوزن من كربون البلاديوم ويتم استبداله مع غاز الهيدروجين. بعد التقليب لمدة 5 ساعات؛ يتم ترشيح خليط التفاعل من خلال مرشح سيليت. يتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على مركب العنوان (65 مجم؛ الإنتاجية: 798( IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.71(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.93(d, 1H), 6.47(d, 1H), 3.37-3.33(m, 2H), 3.16(s, 4H), 2.74(t, 1H), 2.72(s, 4H),
2.66(d, 1H), 2.54(s, 1H), 2.42(s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.24(s, 10 1H), 1.88(s, 1H), 0.99(d, 3H)
خطوة 6. تحضير =4=(4R 3R))=1 ميثيل-3- (ميثيل(2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل أمينو) -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- 1- أون
1-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(2-(4-(4-methylpiperazin-1- 5 yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1- yl)prop—2-en—-]1-one تتم إذابة —N4 ميثيل- =4)-4)-N2 ميثيل ببرازين -1- يل) فينيل)- —4-(4R 3R))-N4 ميثيل ببريدين -3- يل)- -TH بيرولو[0-3.2] بيربميدين -42- داي أمين (40 مجم؛ 0.1
0 مللي مول) في داي كلوروميثان dichloromethane (1 ملليلتر) يضاف إليه تراي إيثيل أمين triethylamine )40 ميكرولترء 0.3 Me مول)؛ وبتم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق. بعد التبريد إلى صفر"مئوية؛ تتم إضافة كلوريد الأكربلويل Acryloyl chloride (8 ميكرولتر» 0.1 مللي مول) يليه التقليب لمدة Cie . يتم عزل الطبقة العضوية تتم معالجتها بكبريتات المغتسيوم
-7 6 — ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية « Magnesium sulfate .)723 بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (11 مجم الإنتاجية: 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.16), 2H), 7.09(s, 1H), 6.98(d, 2H), 6.83-6.39(m, 2H), 6.345-6.19(m, 1H), 5.77-5.65(m, 1H), 4.76(s, 1H), 3.81-3.77(m, 2H), 3.68-3.63(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.22(s, 4H), 2.64(s, 5 4H), 2.37(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.64(s, 1H), 1.59(s, 1H), 0.99-0.97(m, 3H) ميثيل-3- (ميثيل(2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) ~4-(4R 3R))=3 مثال 128 تحضير فينيل أمينو) -117- بيرولو[3.2-ل] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل)-3- أوكسو بروبان نتريل 0 3-((3R,4R)-4-methyl-3—(methyl(2-(4-(4-methylpiperazin—1- yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)- 3—oxopropanenitrile
Ol
NY “Sr en
O
N° حت +٠ oe
HN ONT ا )0 N 5 خطوة 1 تحضير 4¢2= داي كلورو-7- توسيل = HT بيرولو[0-3.2] بيريميدين 2,4-dichloro—7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine
— 7 7- تتم إذابة 4.2- (gla كلورو- [d=3¢2] 51g 5m —TH بيريميدين )3 جم؛ 15.9 مللي مول) و4- كلوريد طولوين سلفونيل (3.7 (Ae 23.9 can مول) في أسيتون acetone )20 مليلتر). بعد التبريد إلى صفر”مئوية؛ تتم ببطء إضافة بالتنقيط ل 2 جزيئي جرامي من محلول هيدروكسيد الصوديوم (12 ملليلتر)؛ يليها التقليب لمدة ساعتين؛ وبعدئذ يتم الغسل والترشيح مع أسيتون acetone 5 للحصول على مركب العنوان )2.9 مجم الإنتاجية: 780).
11 NMR (500MHz, CD30D) 6 8.12(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 6.68(d, 1H), 2.43(s, 3H) [d=3¢2] slg yu -7TH خطوة 2: تحضير ]- بيوتيل-(4ا3؛ 4ا4)-3-((2- كلورو-7- توسيل- بيريميدين -4- يل)(ميثيل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات
tert-butyl (3R, 4R)-3—((2—chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4— 0 yl)(methyl)amino)—-4-methylpiperidine—1-carboxylate تتم إذابة 22.+4- داي كلورو-7- توسيل- =TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين (5. 1 جم؛ 5.1 مللي مول) -1-(4R «3R) بنزيل -لااء4- داي ميثيل ببريدين -3- أمين (965 مجم؛ 5.1 مللي مول) في إيثانول ethanol )20 ملليلتر). يضاف ad) بالتنقيط “NN داي أيزوبروبيل إيثيل أمين
«oa 4.2) N,N- diisopropylethylamine 5 30.6 مللي مول) ويتفاعل الخليط عند 4532110 لمدة 12 ساعة؛ ويعدئذ يتم التركيز تحت ضغط منخفض»؛ وبتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان )3 ٠ 1 جم؛ ا لإنتاجية . 85 7( . 8.18(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.37-7.22(m, ة NMR (500MHz, CD30D) 11 TH), 6.62(s, 1H), 3.76-3.51(m, 2H), 3.49-3.31(m, 3H), 2.89-2.45(m,
1H), 2.38(s, 3H), 2.35-2.13(m, 1H), 1.70-1.56(m, 3H), 0.88(s, 3H) 0 خطوة 3: تحضير —t بيوتيل =4=(4R 3R) ميغيل -3- (ميثيل (2-((4-(4- dis ببرازين-1- يل) فينيل) أمينو)-7- توسيل- 71- بيرولو[3.2-] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1-
tert-butyl (3R,4R)-4-methyl-3—-(methyl(2-((4-(4-methylpiperazin—1- yl)phenyl)amino)—7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate بعد إذابة +- بيوتيل (3R) ©4)-3-((2- كلورو-7- توسيل- TH بيرولو[3.2-ل] بيريميدين - 4- يل) (ميثيل) أمينو)-4- ميثيل ببربدين-1- كريوكسيلات (100 مجم؛ 0.3 مللي مول)؛ أسيتات البلاديوم )3.04 مجم؛ 0.02 (dso Me 5.4- مكرر (داي فينيل فوسفينو)-9:9- داي ميثيل زانثين )7.87 مجم؛ 0.01 مللي (Use 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين )53.26 cons 0.2 مللي مول) وكريونات السيزيوم )184 مجم؛ 0.6 مللي مول) في ديوكسان (1 ملليلتر)؛ ويتم تفاعل الخليط عند 120"مئوية باستخدام جهاز ميكروويف لمدة 30 دقيقة. يتم عزل 0 الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (75 مجم الإنتاجية: 765). NMR (500MHz, CD30D) 6 7.93(d, 2H), 7.64(d, 1H), 7.31-7.22(m, 11 4H), 7.20-7.16(m, 4H), 6.98(d, 2H), 6.12(d, 1H), 3.50(s, 2H), 3.32- 3.31(m, 1H), 3.15(s, 4H), 2.72(t, 1H), 2.68(s, 3H), 2.69(s, 4H), 2.65(d, 5 1H), 2.51(s, 1H), 2.43(s, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.20(s, 1H), 1.85(s, 1H), 1.56(s, 1H), 0.89(d, 3H) خطوة 4: تحضير —t بيوتيل--(314؛ 414)-4- ميثيل -3- (ميغيل (2-((4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل) أمينو) —HT— بيرولو[3:2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (3R,4R)-4-methyl-3—-(methyl(2-((4—(4-methylpiperazin-1- 0 yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1- carboxylate بعد إذابة —t بيوتيل 3R) 414)-4- ميثيل-3- (ميثيل(2- ((4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل) أمينو)-7- توسيل- —TH بيرولو[1-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1-
-7 9 — كريوكسيلات )00 1 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ميثان )3 ملليلتر) ¢ يضاف إليه هيدركسيد البوتاسيوم (16 Ae 0.4 cone مول). بعد التفاعل عند 70”مثوية لمدة 12 ساعة» تتم إزالة الميثانول ؛ وتتم إضافة الماء وإيثير Su الإيثيل ٠ يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على 80 مجم (الإنتاجية: 788) من مركب العنوان )30 مجم؛ الإنتاجية: 788( 11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.58(d, 2H), 7.32-7.29(m, 4H), 7.24- 7.22(m, 1H), 6.94(d, 2H), 6.77(d, 1H), 6.56(d, 1H), 3.50(s, 2H), 3.33- 3.30(m, 1H), 3.15(s, 4H), 2.72(t, 1H), 2.70(s, 4H), 2.67(d, 1H), 2.52(s, 1H), 2.45(s, 1H), 2.37(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.23(s, 1H), 1.87(s, 1H), 0 1.57(s, 1H), 0.88(d, 3H) خطوة 5: تحضير =N4 ميثيل- =4)=4)-N2 ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل)- 3R)=N4 4)-4- ميثيل [d=3¢2]- pay بيربميدين -42- داي أمين
N4-methyl-N2-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyl)-N4—((3R,4R)-4- methylpiperidin—[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine 5 بعد إذابة +- بيوتيل ~4-(4R (3R) ميثيل-3- (ميثيل (2-((4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل) أمينو) = —HT بيرولو[3:2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات (70 cane 0.1 مللي مول) في ميثانول methanol « تتم إضافة كمية فائضة 710 بالوزن من كربون البلاديوم ويتم استبداله مع غاز الهيدروجين. يتم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 ساعات؛ يرشح من 0 خلال مرشح سيليت؛ ويتم تركيز ناتج الترشيح للحصول على مركب عنوان )65 ene الإنتاجية: (798 IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.71(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.93(d, 1H), 6.47(d, 1H), 3.37-3.33(m, 2H), 3.16(s, 4H), 2.74(t, 1H), 2.72(s, 4H),
— 0 8 — 2.66(d, 1H), 2.54(s, 1H), 2.42(s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.88(s, 1H), 0.99(d, 3H) خطوة 6. تحضير =4=(4R 3R))=-3 ميثيل-3- (ميثيل(2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) -١17- (sud Jud بيرولو[3:2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل)-3- أوكسو برويان نتريل 2-(4-(4-methylpiperazin—-1- الاط028)-3- الا4-0081-(4ا4را3))-3 yl)phenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidin7-1- yl)-3-oxopropanenitrile بعد إذابة —N4 ميثيل- =4)=4)-N2 ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل)- —4-(4R 3R))-N4 ميثيل [d=3¢2]- ppm بيريميدين -42- داي أمين (50 مجم؛ 1 .0 مللي مول) و2- aan سيانو أسيتيك (20.1 ane 0.1 مللي مول) في تترا هيدروفيران tetrahydrofuran « يضاف إليه 1-[مكرر (داي ميثيل أمينو) ميثيلين]- 3+2:1-111- ترايازولو[0-5.4] بيريدينيوم 3- أوكسي هيكسا فلوروفوسفات )9 89 مجم 3 1 . 0 مللي مول) ولا —N« داي أيزوبروييل Cli) أمين )30.6 ميكرولتر؛» 0.2 (Ale مول). يتم تقليب الخليط لمدة 20 ساعة وبعدئذ تتم إضافة الماء 5 ويثير ثنائي الإيثيل. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium 386 ؛ ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (9 مجم الإنتاجية: 720). NMR (500MHz, CD30D) 6 7.49(d, 2H), 6.93(d, 2H), 6.91(d, 1H), 11 6.49(d, 1H),4.09-4.01(dd, 1H), 3.89-3.82(m, 1H), 3.72-3.60(m, 1H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.16(s, 4H), 2.64(s, 4H), 2.46(s, 1H), 0 2.35(s, 3H), 2.19(s, 2H), 1.89-1.75(m, 1H), 1.69-1.55(m, 2H), 1.13- 1.09(m, 3H) مثال 29: تحضير ل1-(3-(2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) Jud أمينو) -H7- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) سيكلو هيكسيل) أكريلاميد
— 8 1 —
N-(3-(2-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—-4-ylamino)cyclohexyl)acrylamide 4
HN uF
C0 bo
HNN N
()
N
} يتم تحضير مركب العنوان )4 مجم الإنتاجية: 717.4( بنفس الطريقة كما في المثال 1؛ باستثناء -3-)( بيوتيل- —t بيوتيل-(3- أمينو سيكلو هيكسيل) كربونات بدلا من ~t أن يتم استخدام 5 .1 أمينو ببربدين-1- كريوكسيلات في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.55(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.92(d, 1H), 6.84-6.69(m, 1H), 6.47-6.30(m, 1H), 6.28-6.23(m, 1H), 5.65-5.63(m, 1H), 4.45(s,1H), 3.16(s, 4H), 3.09-2.98(m1 3H), 2.64-2.61(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.08-2.01(m, 1H), 1.92-1.91(m, 1H), 1.75-1.62(m, 2H) 0 -H1 متال 30: تحضير (4ا)-1-(3-(6-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل أمينو)- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(6—(4—(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one
NTN HN © NS “A 0 ل °
NN N
H 15
-2 8 — sshd 1: تحضير +- بيوتيل (4ا)-3-((6- كلورو - —H1 بيرازولو[4-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- كربوكسيلات tert-butyl (R)-3—((6—chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate 5 بعد إذابة 6¢4= (gla كلورو- [d=43] slg sha ~HI بيربميدين )1 جم؛ 5.3 مللي مول) في
إيثانول «(lille 10) ethanol يضاف إليه =NGN داي أيزوبروبيل إيثيل أمين NON= diisopropylethylamine (695 ميكرولتر» 7.9 مللي مول) ts بيوتيل -(4ا)-3- أمينوببريدين - 1- كريوكسيلات 3-8001000102611010-1-0681600/1816- (6ا) -التأناط-16:1 (1.3 جم؛ 6.35 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مئوية لمدة 12 ساعة؛ يتم عزل
0 الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان )1.2 can الإنتاجية: 762.9). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.11(s, 1H), 4.26-4.07(m, 1H), 3.98- 3.90(m, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.16-3.10(m, 2H), 2.10-2.05(m, 1H),
1.87-1.75(m, 1H), 1.71-1.58(m, 2H), 1.45-1.34(m, 9H) 5 (بيبريدين-3- يل)- 11ا- بيرازولو[3:+1-4] —N كلورو- —6-(R) خطوة 2: تحضير بيريميدين-4- هيدروكلوريد أمين (R)-6-chloro—N—(piperidin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4—amine hydrochloride
إلى +- بيوتيل-()-3-((6-كلورو = —HI بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين - 1- كريوكسيلات )500 (ade 1.4 مللي مول) تتم إضافة 6 عياري محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid (5 ملليلتر؛ كمية فائضة) مذابة في ميثانول methanol .
— 8 3 —
بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل وبتم إجراء التفاعل
gM بدون عزل.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.17(s, 1H), 4.55-4.51(m, 1H), 3.68-
3.65(m, 2H), 3.16-2.92(m, 2H), 2.21-2.10(m, 2H), 1.98-1.83(m, 2H) بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -4- يل) أمينو) HI = خطوة 3: تحضير (4ا)-1-(3-((6- كلورو 5
ببربيدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
(R)~1-(3—((6—chloro—-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—
1-yl)prop-2-en-]1-one
بعد إذابة —6-(R) كلورو "N= (بيبريدين -3- يل)- “HT بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -4-
0 ميدروكلوريد أمين )421 (Ae 1.5 cane مول) في داي كلوروميثان dichloromethane )10 ملليلتر)؛ يضاف تراي إيثيل أمين «ily Kia 608.8) triethylamine 4.4 مللي مول) عند صفر"مئوية»؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد الأكربلويل Acryloyl 6 (124.2 ميكرولتر؛ 1.5 مللي مول) إلى خليط التفاعل ويتم التقليب عند صفر Lf لمدة ساعة واحدة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium
sulfate 5 ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم Jie المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان )130 مجم الإنتاجية: 729.3).
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.10(s, 1H), 6.88-6.77(m, 1H), 6.19- 6.16(m, 1H), 5.76-5.64(m, 1H), 4.47-4.24(m, 2H), 4.10(d, 1H), 3.98(d, 1H), 3.21-3.06(m, 1H), 2.17(s, 1H), 1.94-1.91(m, 1H), 1.83-1.79(m,
1H), 1.67-1.64(m, 1H) 0 خطوة 4. تحضير (5)-1-(3-(6-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل ~H1-( sual بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- Ol
-4 8 — (R)-1-(3-(6—(4—(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one تتم إذابة (©)-1-(3-((6-كلورو-111- بيرولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون )30 مجم؛ 0.1 مللي مول) و4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين 4-(4-methylpiperazin—1-yljaniline 5 )12.5 مجم» 0.07 مللي مول) في 2- بيوتانول 2-butanol )2 ملليلتر). تتم إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid )6 ميكرولتر؛ 0.08 Ae مول) إلى خليط lbs deli) التفاعل عند 110"مثوية لمدة 12 ساعة؛ وبعدئذ يتم تركيز المذيب. يتعادل خليط التفاعل عن طريق إضافة 7 عياري محلول أمونيا مذاب في ميثانول methanol . يتم Jie المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (6.6 مجم الإنتاجية: %24.4( NMR (500MHz, CD30D) § 7.90-7.88(m, 1H), 7.59-7.53(m, 2H), 11 6.96-6.91(m, 2H), 6.90-6.49(m, 1H), 6.31-6.05(m, 1H), 5.84-5.48(m, 1H), 4.43-4.20(m, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.18-3.13(m, 4H), 2.75- 2.773(m, 2H), 2.62-2.54(m, 5H), 2.32(s, 3H), 2.17-2.10(m, 1H), 1.99- 1.88(m, 1H), 1.80-1.67(m, 2H) 5 مثال 31: تحضير (7)-1-(3-(6-(1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- 111- بيرازول-4- يل أمينو)- —H1 بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(6-(1-(2,2—difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one 0 لكل مز حب" HN سم © بحت N— N™ مض 7 y ال الج H H
— 8 5- يتم تحضير مركب العنوان (9.3 مجم الإنتاجية: 728.2( بنفس الطريقة كما في المثال -4(-4 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2:2- داي فلورو إيثيل)-11١- بيرازول-4- أمين بدلا من .30 ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال
IH NMR (500MHz, CD30D) 6 8.12-8.5(m, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65- 7.55(m, 1H), 6.89-6.50(m, 1H), 6.27-6.07(m, 2H), 5.80-5.55(m, 1H), 5 4.58-4.45(m, 2H), 4.28-4.20(m, 1H), 4.11-4.03(m, 1H), 3.20-3.16(m, 2H), 2.75-2.69(m, 1H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.78- 1.62(m, 2H) “HI بيرازول-4- يل أمينو)- —H1 مثال 32: تحضير (54)-1-(3-(6-(1- ميثيل- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 0 (R)-1-(3-(6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one . N° Sy.
NL Lo N
JA, N
H H
30 يتم تحضير مركب العنوان )5.2 مجم الإنتاجية: 12.8 0 بنفس الطريقة كما في المثال بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- -١11 باستثناء أن يتم استخدام 1- ميثيل- 5 .30 Jia يل) أنيلين في 11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.95(d, 2H), 7.55(s, 1H), 6.86-6.56(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.53(m, 1H), 4.26-4.20(m, 1H), 4.09(d, 2H), 3.82(s, 3H), 3.22-3.16(m, 1H), 2.23-2.17(m, 1H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.80-1.71(m, 1H), 1.67-1.60(m, 2H) 0
— 6 8 — مثال 33: تحضير (4ا)-1-(3-(6-(1- إيقيل- —H1 بيرازول-4- يل أمينو)- -H1 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(6—(1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4~- d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one جاب 1 جد د لمر أ لا N وخ H H 5 يتم تحضير مركب العنوان (7.5 مجم الإنتاجية: 17.9 0 بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام 1- إيثيل- 111- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 30. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.57(d, 1H), 11 6.86-6.57(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.54(m, 1H), 4.27-4.21(m, 0 1H), 4.14-4.07(m, 2H), 3.45-3.36(m, 1H), 3.22-3.16(m, 2h), 2.20- 2.17(m, 1H), 1.97-1.94(m, 1H), 1.80-1.72(m, 1H), 1.68-1.61(m, 2H), 1.46-1.41(d, 3H) متال 34: تحضير (4ا)-1-(3-(6-(1- (داي فلورو ميثيل)- HI بيرازول-4- يل أمينو)- -HL 5 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(6—(1—(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en-1-one اا 0 كي ب e N 5. © ON إر Nd ١! N و حال H H
يتم تحضير مركب العنوان (7.5 مجم الإنتاجية: 17.9 0 بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام 1-(داي فلورو ميثيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 30. 1H NMR (500MHz, CD30D) § 8.42(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.50-7.26(m, 1H), 6.85-6.61(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.55(m, 5 1H), 4.29-4.21(m, 1H), 4.09-4.04(m, 2H), 3.50-3.44(m, 1H), 2.21- 2.17(m, 1H), 1.94-1.80(m, 1H), 1.71-1.66(m, 3H) مثال 35: تحضير (4ا)-2-(4-(4-(1- أكربلويل ببريدين-3- يل أمينو)- -H1 بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-6- يل أمينو)- HI بيرازول-1- يل)- =N ميثيل أسيتاميد (R)—2-(4-(4-(1-acryloylpiperidin—3-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—6-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)-N-methylacetamide HN a NS O Pe HN ONT TN 22 N-N eo HN \ يتم تحضير مركب العنوان )12.4 مجم الإنتاجية: 726.6) بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام 2-(4- أمينو- 111- بيرازول-1-يل)-لا- ميثيل أسيتاميد بدلا من 4- (4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jaa) 30. NMR (500MHz, CD30D) 6 8.10(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.65-7.59(m, 11 1H), 6.84-6.60(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.78-5.55(m, 1H), 4.79-
— 8 8 — 4.77(m, 2H), 4.28-4.21(m, 1H), 4.07-4.05(m, 1H), 3.49-3.13(m, 2H), 2.76(d, 3H), 2.17-2.13(m, 1H), 1.94-1.82(m, 1H), 1.80-1.61(m, 3H) مثال 36. تحضير (8)-1-(3-(5- كلورو-2-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل أمينو)- 711- بيرولو[0-3:2] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—(5—chloro-2-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H- 5 pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—-1-one TNT HN 0 wx LN o OL خطوة 1. تحضير 2 - تراي كلورو -H7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين 2,4,5—trichloro—7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidine 10 بعد إذابة 42— داي كلورو- —TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين )3 جم»؛ 16 مللي “Ny (Use كلورو سكسيناميد (2.6 جم» 19.2 (Ale مول) في NN داي ميثيل فورماميد -لا,ل! dimethylformamide )20 ملليلتر)؛ يتم تقليب الخليط عند صفر مئوية لمدة 8 ساعات. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate « ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان )2.6 مجم الإنتاجية: 472.5( 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 6 13.07(s, 1H), 7.94(s, 1H) خطوة 2: تحضير ]- (R)= sign 3-))5:2= داي [d=3¢2] slg yu -7TH — 5 5S بيريميدين- 4- يل) أمينو) ببريدين-1- كربوكسيلات (R)—tert-butyl 3—((2,5-dichloro—7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine—1-carboxylate 0
— 9 8 — بعد إذابة 5¢4¢2= تراي كلورو- =TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين )2.6 جم؛ 116 مللي مول) في إيثانول ethanol )25 ملليلتر)؛ يضاف إليه =NeN داي أيزوبروبيل إيثيل أمين NN= diisopropylethylamine )3 ملليلتر» 17.4 (Use le و+- بيوتيل-()-3- أمينو ببربدين- 1- كريوكسيلات )2.8 جم؛ 13.9 مللي مول). بعد تقليب خليط التفاعل عند 10 1 مثوية لمدة 12 ساعة؛ يتم Jie الطبقة العضوبة؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate
» ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (3.5 can الإنتاجية: 777.4). NMR (500MHz, DMSO-d6) § 6.96(s, 1H), 6.09(bs, 1H), 4.14(bs, 11 1H), 3.60-3.30(m, 4H), 1.98-1.15(m, 13H)
خطوة 3: تحضير =52-(R) داي كلورو - ل١-(ببريدين-3- يل)- =TH بيرولو[4-3.2] بيريميدين -4- هيدروكلوريد الأمين (R)-2,5-dichloro—N-(piperidin—3-yl)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-amine hydrochloride إلى ~t =(R) بيوتيل -3-((5:2- داي كلورو- TH = بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو)
Ton 15 1- كريوكسيلات )5 .3 مجم 9 مللي مول) ‘ تتم إضافة 6 عياري محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid )15 ملليلترء كمية فائضة) مذابة في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يركز خليط التفاعل ويتم التفاعل اللاحق بدون عزل. 12.2(bs, 1H), 9.53-9.51(m, 1H), 9.10- ة NMR (500MHz, DMSO-d6) 11
9.08(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.63-6.61(m, 1H), 4.48-4.47(m, 1H), 3.29- 0 3.27(m, 1H), 3.17-3.14(m, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 2.71-2.69(m, 1H), 1.95-1.94(m, 1H), 1.85-1.84(m, 1H), 1.79-1.72(m, 2H) بيريميدين -4- يل) [d=32] slg pm —TH — كلورو (gla =5:2)) خطوة 4: تحضير (4ا)-1-(3- أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
— 0 9 — (R)-1-(3—((2,5-dichloro—7H-pyrrolo ]2,3-0[ pyrimidin—4- yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one بعد إذابة (©)-5.2- داي كلورو = ل١-(ببريدين-3- يل)- sham —TH ]4-362[ بيربميدين-4- هيدروكلوريد الأمين (3.4 cane 10.5 مللي مول) في محلول مختلط من تترا هيدروفيران tetrahydrofuran 5 : ماء مقطر 3: 1؛ تتم إضافة بيكربونات الصوديوم (2.6 جم 31.4 مللي مول) عند صفر"مئوية وبتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. تتم إضاقة كلوريد الأكربلويل Acryloyl 6 (1.3 ميكرولترء 10.5 Ale مول) إلى خليط التفاعل وبتم التقليب عند صفر مئوية لمدة ساعة واحدة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium 386 ؛ ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود 0 كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (2.7 جم الإنتاجية: 787.1). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) § 12.1(bs, 1H), 7.34-7.32(m, 1H), 6.81- 6.79(m, 1H), 6.42-6.40(m, 1H), 5.68-5.59(m, 1H), 4.16-3.33(m, 4H), 3.10-3.02(m, 1H), 1.94-1.83(m, 2H), 1.66-1.50(m, 2H) خطوة 5: تحضير (4ا)-1-(3-(5- كلورو -2-(4- die ببرازين-1- يل) فينيل أمينو) -H7- 5 بيرولو[0-3»2] بيربميدين-2- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(5-chloro-2-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one تتم إذابة (©)-1-(3-((5.2- داي كلورو- slg ps TH 0-32[ بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون )200 Ale 0.6 cane مول) و4-(4- ميثيل ببرازين- (L-1 0 أنيلين 4-(4-methylpiperazin—1-yl)aniline )75 مجم 0.4 مللي مول) في 2- بيوتانول 2-butanol )15 مليلتر). تتم إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid )36 ميكرولتر؛ 0.5 (Ale مول) إلى خليط التفاعل؛ يليها التفاعل عند 8110 لمدة 12 ساعة؛ ويعدئذ يتم تركيز المذيب. يتعادل خليط التفاعل عن طريق إضافة 7 عياري محلول أمونيا
-9 1 — المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف Jie ويتم « methanol مذاب في ميثانول (79.6 للحصول على مركب العنوان (4 مجم؛ الإنتاجية:
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.56-7.51(m, 2H), 6.95-6.91(m, 2H), 6.86-6.49(m, 2H), 6.26-6.04(m, 1H), 5.79-5.43(m, 1H), 4.39-4.25(m, 1H), 3.93-3.80(m, 1H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.50-3.31(m, 1H), 3.13- 5 3.12(m, 4H), 2.67-2.66(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.91- 1.84(m, 2H), 1.66-1.59(m, 1H) بيرازول-4- يل أمينو)- ~H1 مثال 37: تحضير (8)-1-(3-(5- كلورو-2-(1- إيثيل- بيرولو[0-3:2] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -711 (R)-1-(3—(5—chloro-2-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin—-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one { ha
N 5. 0
N N { اص يمال حال N
H
36 الإنتاجية: 723.5( بنفس الطريقة كما في المثال cane 33.1) يتم تحضير مركب العنوان بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- ~HI باستثناء أن يتم استخدام 1- إيثيل- .36 يل) أنيلين في المثال 5 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.94-7.91(m, 1H), 7.54-7.50(m, 1H), 6.85-6.52(m, 2H), 6.25-6.06(m, 1H), 5.78-5.48(m, 1H), 4.39-4.28(m, 1H), 4.10(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91-3.82(m, 1H), 3.71-3.60(m, 2H), 3.44-3.31(m, 1H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.66-1.59(m, 1H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H) 0
-2 9 — مثال 38: تحضير (4ا)-1-(3-(5- كلورو-2-(1- (داي فلورو ميثيل)- HI بيرازول-4- يل أمينو)- 711- بيرولو[1-3.2] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~-1-(3—(5-chloro-2~-(1~(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one 5 co Of TT حلم لهج NP N ب H H يتم تحضير مركب العنوان )6.6 مجم الإنتاجية: 726.7( بنفس الطريقة كما في المثال 36« باستثناء أن يتم استخدام 1-(داي فلورو ميثيل- 11- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36.
IH NMR (500MHz, CD30D) ه 8.38-8.36(m, 1H), 7.76-7.73(m, 1H), 10 7.50-7.21(m, 1H), 6.85-6.50(m, 2H), 6.24-6.06(m, 1H), 5.78-5.51(m, 1H), 4.36-4.27(m, 1H), 3.86-3.62(m, 3H), 3.50-3.45(m, 1H), 2.10- 2.08(m, 1H), 1.89-1.87(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H) بيرازول-4- يل HI (4ا)-1-(3-(5- كلورو-2-(1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- :39 Jt أمينو)- —TH بيرولو[3»2-ل] بيربميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3-(5—chloro-2-(1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- TH-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en-]1-one
— 3 9 — يك Sr OF HN Sg NE N- N= © حت Nd N وال ال H H يتم تحضير مركب العنوان )54.7 cane الإنتاجية: 732.6( بنفس الطريقة كما في المثال 36 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- -١11 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36. IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.08-8.00(m, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 5 6.85-6.52(m, 2H), 6.25-5.99(m, 2H), 5.78-5.49(m, 1H), 4.47-4.44(m, 2H), 4.34-4.27(m, 1H), 3.88-3.86(m, 1H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.44- 3.40(m, 1H), 2.10-2.07(m, 1H), 1.85-1.84(m, 2H), 1.70-1.59(m, 1H) مثال 40: (4ا)-1-(3-(5- كلورو-2-(1-(2- مورفولينو إيثيل)- HI بيرازول-4- يل 0 أمينو)- —TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(5—chloro-2-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- TH-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one WO TR .6 : كوي
N-N يخس NN od 15 يتم تحضير مركب العنوان )5.2 مجم؛ الإنتاجية: 18.4 0 بنفس الطريقة كما في JE 36 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2- مورفولينو إيثيل)- HI بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36.
— 9 4- 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.97-7.94(m, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 6.85-6.55(m, 1H), 6.25-6.05(m, 1H), 5.78-5.48(m, 1H), 4.34-4.21(m, 4H), 3.95-3.80(m, 1H), 3.75-3.60(m, 6H), 2.79(t, J=6.5Hz, 3H), 2.60- 2.40(m, 4H), 2.09-2.06(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 2.03-2.00(m, 2H) -4- بيرازول “HI ميوكسي بنزيل)- -3(-1(-2- 55S مثال 41: تحضير (4ا)-1-(3-(5- 5 يل أمينو)- 711- بيرولو[0-3:2] بيربميدين -4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~-1-(3—(5-chloro-2~-(1-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- TH-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one HN Ca wT
SS ©
HNN N
0S
N-N = نبت OMe 10 36 JE يتم تحضير مركب العنوان (4.4 مجم الإنتاجية: 15.4 0 بنفس الطريقة كما في -4(-4 بيرازول-4- أمين بدلا من -١11 باستثناء أن يتم استخدام 1-(3- ميثوكسي بنزيل)- .36 ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.03-7.92(m, 1H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 6.86-6.45(m, 6H), 6.24-6.00(m, 1H), 5.80-5.45(m, 15 1H), 5.27-5.25(m, 2H), 4.30-4.18(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.70-3.40(m, 3H), 1.84-1.79(m, 2H), 1.63-1.59(m, 1H) مثال 42: تحضير (8)-1-(3-(3- كلورو-6-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل أمينو)- 1- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
— 5 9 — (R)-1-(3-(3—chloro-6-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one N 7 HN ’ 0 wr بح SOL NN 1 خطوة 1: تحضير 6¢43— تراي كلورو -11"- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين 3,4,6-trichloro—1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 5 تتم إذابة 6.4- (gla كلورو- [d=43] slg sha —HI بيريميدين )5 aa 26.5 مللي مول) “Ny كلورو سكسيناميد )5.3 جم» 39.7 مللي مول) في NN داي ميثيل فورماميد NON= dimethylformamide )50 ملليلتر)؛ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة؛ يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate « ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (3.3 جم الإنتاجية: 756). خطوة 2: تحضير +- بيوتيل-(4ا) 3-((6:3- داي كلورو- —H1 بيرازولو[41-4.3] بيريميدين - 4- يل) أمينو) ببريدين-1- كربوكسيلات tert-butyl (R)-3-((3,6—dichloro—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4- yl)amino)piperidine—1-carboxylate 5 بعد إذابة 643 تراي كلورو — 11!- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين )3.3 جم؛ 14.8 مللي مول) في إيثانول ethanol (50 ملليلتر)؛ يضاف إليه =NeN داي أيزوبروبيل إيثيل أمين NN= diisopropylethylamine )3.9 ملليلتر» 22.2 مللي مول) وأ- بيوتيل-(4)-3- sud ببريدين-1 - كريوكسيلات )1 .3 جم؛ 15.6 مللي مول) . يتم تقليب خليط التفاعل عند 10 Lge] 0 المدة 3 ساعات؛ ويعدئذ يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم
— 9 6 — ترشح ويعدتذ تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتبقية « Magnesium sulfate . (275 . 8 بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (3. 4 جم؛ الإنتاجية: 11 NMR (500MHz, CD30D) § 4.30-4.25(m, 1H), 3.76-3.74(m, 1H), 3.52-3.51(m, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 2.00-1.98—(m, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.65-1.60(m, 1H), 1.45-1.34(m, 9H) 5
خطوة 3: تحضير (4ا)-6:3- داي كلورو = لا (ببريدين-3- يل)- [d=43] slg3hm —H1 بيريميدين-4- أمين (R)-3,6-dichloro-N~(piperidin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4- amine
إلى ~t بيوتيل (8)-3-((6:3- داي كلورو = HL بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) Ton 1- كريوكسيلات )3 .4 مجم؛ 11.2 مللي مول)؛ تتم إضافة 6 عياري محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid )30 ملليلترء كمية فائضة) مذابة في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يركز خليط التفاعل ويتم التفاعل اللاحق بدون عزل.
11 NMR (500MHz, CD30D) § 4.40-4.36(m, 1H), 3.44-3.40(m, 1H), 5 2.99-2.96(m, 1H), 2.74-2.66(m, 2H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.89-1.81(m, 1H), 1.76-1.68(m, 1H) -4- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين —H1 - خطوة 4: تحضير (4ا)-1-(3- ((6:3- داي كلورو يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
(R)-1-(3—((3,6—dichloro—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4- 0 yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one بعد إذابة (©)-6.3- داي كلورو = ل١-(ببريدين-3- يل)- 111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين - 4- أمين (4 (Ae 12.4 can مول) في محلول مختلط من تترا هيدروفيران tetrahydrofuran :
ماء مقطر 1:3« تتم إضافة بيكريونات الصوديوم ) 3.1 جم؛ 3.7 مللي مول) عند -20”مثوية ويعدئذ يتم التقليب لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد الأكربلويل Acryloyl chloride (4.1 ملليلتر؛ 13 (Me مول) إلى خليط التفاعل ويعدئذ يتم التقليب عند -20"مئوية لمدة 30 دقيقة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات المغنسيوم magnesium sulfate « ترشح ويعدئذ تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان )4 جم؛ الإنتاجية: 795.2). NMR (500MHz, CD30D) § 6.86-6.78(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 11 5.78-5.68(m, 1H), 4.55-4.03(m, 3H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 2.12-2.00(m, 1H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.73-1.68(m, 1H) 0 خطوة 5: تحضير (4ا)-1-(3-(3- كلورو-6-(4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) فينيل أمينو)- 1- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~1-(3-(3—chloro-6-(4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one تتم إذابة (©-1-(3-((6:3- داي كلورو- [d=4e3] 53 ~H1 بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1 - يل) بروب-2- ين-1 - أون )30 (pd 0.09 مللي مول) و4-(4- ميثيل ببرازين- 1- يل) أنيلين 4-(4-methylpiperazin—1-yljaniline )11.2 مجم؛ 0.06 مللي مول) في 2- بيوتانول 2-butanol )2 ملليلتر). تتم إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك trifluoroacetic «iy Su 5.6) acid 0.07 مللي مول) إلى ناتج التفاعل؛ يليها التفاعل عند 110”مثوية لمدة 2 ساعة؛ ويعدئذ يتم تركيز المذيب. يتعادل خليط التفاعل عن طريق إضافة 7 عياري محلول 0 أمونيا مذاب في ميثانول methanol . يتم عزل sald) المتبقية بواسطة تحليل عمود كروماتوجراف للحصول على مركب العنوان (15 مجم الإنتاجية: 7 #51( IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.57-7.52(m, 2H), 6.92-6.90(m, 2H), 6.83-6.50(m, 1H), 6.28-6.07(m, 1H), 5.80-8.51(m, 1H), 4.40-3.88(m,
— 8 9 — 3H), 3.66-3.39(m, 2H), 3.13(s, 4H), 2.63(s, 4H), 2.35(s, 3H), 2.08- 2.00(m, 1H), 1.91-1.84(m, 2H), 1.63-1.60(m, 1H) مثال 43: تحضير (4ا)-1-(3-(3- كلورو -6-(4-(53- داي ميثيل- -١11 بيرازول-1- يل) فينيل أمينو)- 11ا- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(3—chloro-6-(4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenylamino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one =N WO VS ١ A =“ N .1 يتم تحضير مركب العنوان )1 .6 مجم الإنتاجية: 721( بنفس الطريقة كما في المثال 42 0 باستثناء أن يتم استخدام 4-(5:3- داي ميثيل- —H1 بيرازول-1- يل) أنيلين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jaa 42. NMR (500MHz, CD30D) § 7.91-7.87(m, 2H), 7.30-7.28(m, 2H), 11 6.89-6.62(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H), 6.03(s, 1H), 5.79-5.58(m, 1H), 4.43-4.34(m, 1H), 4.01-3.87(m, 2H), 3.70-3.42(m, 2H), 2.20(s, 6H), 2.15-2.11(m, 1H),1.95-1.85(m, 2H), 1.70-1.64(m, 1H) 5 مثال 44: تحضير (8)-1-(3-(3- كلورو-6-(1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- ~HL بيرازول- 4- يل أمينو)- HL بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—(3—chloro-6—(1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 1H-pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—-1-one 0
يك جز a MNS oN TT N~ NE 9 خخ NH JL N H ب يتم تحضير مركب العنوان )10.1 مجم الإنتاجية: 737.4) بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(22- داي فلورو إيثيل- -١11 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.08-8.04(m, 1H), 7.65-7.61(m, 1H), 5 6.86-6.60(m, 1H), 6.27-6.01(m, 2H), 5.80-5.48(m, 1H), 4.58-4.30(m, 4H), 3.95-3.82(m, 1H), 3.65-3.38(m, 2H), 2.09-2.05(m, 1H), 1.92- 1.85(m, 2H), 1.73-1.65(m, 1H) مثال 45: تحضير (8)-1-(3-(3- كلورو-6-(1- ميثيل- "HI بيرازول-4- يل أمينو)- 0 11 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—(3—chloro—-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one ne >> A 1 ,\ “ص N° . N ب > N AA N H 1 يتم تحضير مركب العنوان )1 .10 مجم الإنتاجية: 35.7( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1- ميثيل- -١11 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.92(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.86-6.56(m, 1H), 6.26-6.10(m, 1H), 5.79-5.57(m, 1H), 4.43-4.29(m, 2H), 3.98-
3.56(m, 5H), 3.46-3.41(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.91-1.86(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H) مثال 46: تحضير (8)-1-(3-(3- كلورو-6-(1- إيثيل- ~H1 بيرازول-4- يل أمينو)- 1- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—(3—chloro—-6—(1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- 5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one oh { NT Sys © ب N خض 7 y ال الجا H 3
يتم تحضير مركب العنوان )11.2 مجم الإنتاجية: 738.6) بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1- إيثيل- 111- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1-
.42 يل) أنيلين في المثال 0 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.96(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.86-6.56(m, 1H), 6.27-7.09(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.42-4.29(m, 2H), 4.14- 4.09(m, 2H), 3.97-3.86(m, 1H), 3.66-3.41(m, 2H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.70-1.60(m,1H), 1.43(s, 3H)
مثال 47: تحضير (4ا)-2-(4-(4-(1- أكربلويل ببريدين-3- يل أمينو)-3- ,4 — —HI بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-6- يل أمينو)- HI بيرازول-1- يل)- =N ميثيل أسيتاميد (R)—2-(4-(4-(1-acryloylpiperidin-3-ylamino)-3—-chloro—1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—6-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)-N-methylacetamide
يك Sit حص ال يرن مس N Dh © No ١ LN JA H 1 يتم تحضير مركب العنوان )11.9 مجم الإنتاجية: 737.2) بنفس الطريقة كما في المثال 42؛ باستثناء أن يتم استخدام 2-(4- -١11 = sud بيرازول-1- يل)-ل1- ميثيل أسيتاميد بدلا من 4- (4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42.
IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.06-8.02(m, 1H), 7.64-7.60(m, 1H), 5 6.85-6.60(m, 1H), 6.26-6.09(m, 1H), 5.79-5.50(m, 1H), 4.78(s, 2H), 4.42-4.32(m, 2H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.81-3.41(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.92-1.84(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H) “HI بيران -4- يل)- —2H = مثال 48: تحضير (4ا)-1-(3-(3- كلورو-6-(1- (تترا هيدرو 0 بيرازول-4- يل أمينو)- 111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~-1-(3-(3—chloro-6-(1-(tetrahydro—2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4- ylamino)—-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2- en—1-one ب a كيم رز N= 5. © Nd tJ N JL H H 15 يتم تحضير مركب العنوان (79.3 مجم الإنتاجية: 780.9( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(تترا هيدرو - 211- بيران-4- يل)- —HL بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.03(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.86-6.62(m, 1H), 6.27-6.09(m, 1H), 5.87-5.58(m, 1H), 4.38-4.32(m, 3H), 4.11- 3.86(m, 4H), 3.59-3.44(m, 3H), 2.15-2.00(m, 5H), 1.92-1.87(m, 2H), 1.66-1.64(m, 1H) بيرازول-4- يل HI مثال 49: تحضير (4ا)-1-(3-(3- كلورو-6-(1- سيكلو بروييل- 5 أمينو)- 111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~1-(3-(3-chloro-6-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—-2-en-1-one < ohn
N 5. © ل ١! ل Ja H H 10 42 يتم تحضير مركب العنوان )20.2 مجم الإنتاجية: 739.4) بنفس الطريقة كما في المثال بروبيل-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- -١11 باستثناء أن يتم استخدام 1- سيكلو- .42 يل) أنيلين في المثال 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.00(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.86-6.61(m, 1H), 6.26-6.10(m, 1H), 5.79-5.58(m, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 3.97- 5 3.85(m, 1H), 3.57(s, 1H), 3.45(s, 1H), 2.11(s, 1H), 1.87-1.67(m, 2H), 1.66(s, 1H), 1.32-1.28(m, 2H), 1.05(d, 4H) بيرازول-4- يل “HI مثال 50: تحضير ()-1-(3-(3- كلورو-6-(1- أيزوبروييل- أمينو)- 111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 0
(R)—-1-(3—(3—chloro—6-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one Tx ايم كه © .ا N 8 [ر ! NL N با ال H 5 يتم تحضير مركب العنوان )5 cane الإنتاجية: £17( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1- أيزوبروبيل- HI بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.86-6.67(m, 1H), 6.26-6.09(m, 1H), 5.80-5.57(m, 1H), 4.47-4.31(m, 2H), 3.97- 3.85(m, 2H), 3.59-3.45(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.91-1.87(m, 2H), 1.73-1.66(m, 1H), 1.48(s, 6H) 0 مثال 51: تحضير 1-(R) -(3-(3- كلورو-6-(1 - بروييل- -H1 بيرازول -4- يل أمينو)- 1- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—(3-chloro—-6-(1-propyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one Ch HN SET / © . ل N vo . H H 15 يتم تحضير مركب العنوان )47.7 مجم الإنتاجية: 748.7) بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1- بروييل- HI بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين- 1- يل) أنيلين في المثال 42.
11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.96(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.87-6.63(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H), 5.80-5.57(m, 1H), 4.43-4.30(m, 2H), 4.11- 3.87(m, 3H), 3.66-3.44(m, 2H), 2.15-2.00(s, 1H), 1.90-1.84(m, 5H), 1.70-1.65(m, 1H), 0.90-0.87(m, 3H) —H1 مثال 52: تحضير (4ا)-2-(4-(4- (1- أكربلول ببريدين-3- يل أمينو)-3- كلورو- 5 بيرازولو[0-4.3] بيربميدين -4- يل أمينو)- 111- بيرازول-1- يل) أسيتونتريل (R)—2-(4-(4-(1-acryloylpiperidin-3-ylamino)-3—-chloro—1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—6-ylamino)-1H-pyrazol-1-yl)acetonitrile a 5 NY ' © TT
N oS ©
No ١ | N
JA N
H
42 يتم تحضير مركب العنوان )52.9 مجم الإنتاجية: 753.9) بنفس الطريقة كما في المثال 0 -4(-4 بيرازول-1- يل) أسيتونيتريل بدلا من “HL باستثناء أن يتم استخدام 2-(4- أمينو- .42 Jaa ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.16-8.10(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 6.85-6.65(m, 1H), 6.28-6.10(m, 1H), 5.81-5.58(m, 1H), 5.30-5.26(m, 2H), 4.58-4.39(m, 2H), 3.96-3.82(m, 1H), 3.68-3.44(m, 2H), 2.15- 5 2.05(m, 1H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H) بيرازول-4- يل أمينو)-3- —H1 بيوتيل- —t -1( مثال 53: تحضير (4ا)-1-(3-(6- كلورو - 111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—(6—(1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-3-chloro-1H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one
ايا م N De © ل ل ! NL NI NTN H 2 يتم تحضير مركب العنوان (27.3 مجم الإنتاجية: 2 51( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(1- بيوتيل)- —H1 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.05(s, 1H), 7.61), 1H), 6.85-6.61(m, 5 1H), 6.26-6.09(m, 1H), 5.79-5.58(m, 1H), 4.37-4.31(m, 1H), 3.97- 3.84(m, 1H), 3.62-3.477(m, 1H), 2.09-2.07(m, 1H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.56(s, 9H), 1.34-1.28(m, 3H) مثال 54: تحضير (8)-1-(3-(3- كلورو-6-(1-(2- مورفولينو إيثيل)- HL بيرازول-4- 0 يل أمينو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3-(3—chloro-6-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one 0 ما HN a / © محص N N° خخ NH JA, 3 H 15 يتم تحضير مركب العنوان (42 مجم الإنتاجية: 769( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2- مورفولينو إيثيل)- HI بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.98(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.85-6.62(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.40-4.35(m, 2H), 4.28- 4.22(m, 2H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.66(s, 4H), 3.51-3.42(m, 2H), 2.79) 2H), 2.48(s, 4H), 2.13-2.07(m, 1H), 1.91-1.86(m, 2H), 1.65-1.23(m, 2H) 5 بيرازول-4- يل HT مثال 55: تحضير (8)-1-(3-(3- كلورو-6-(1- أيزوبيوتيل- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- -١11-)ونيمأ أون (R)—-1-(3—(3—chloro—6—(1-isobutyl-1H-pyrazol-4-ylamino)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one 0
HIND Ch NR
N مذ N HNN N و2 الإنتاجية: 723.6) بنفس الطريقة كما في المثال 42؛ cane 12.6( يتم تحضير مركب العنوان بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل —H1 باستثناء أن يتم استخدام 1- أيزوبيوتيل- .42 ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1H NMR (500MHz, CD30D) § 7.95(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.87-6.62(m, 5 1H), 6.28-6.11(m, 1H), 5.81-5.57(m, 1H), 4.44-4.29(m, 2H), 3.67- 3.94(m, 1H), 3.88(d, 2H), 3.65-3.41(m, 2H), 2.15-2.11(m, 2H), 1.93- 1.87(m, 2H), 1.65-1.63(m, 1H), 0.91-0.90(d, 6H)
مثال 56: تحضير (4ا)-1-(3-(3- كلورو -6-(1-(2622- تراي فلورو إيثيل)- “HI بيرازول-4- يل أمينو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(3—chloro-6-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one 5 صا بن * oe H a N ON © i N NY AL H H يتم تحضير مركب العنوان )55.8 مجم الإنتاجية: 7256.9( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2:22- تراي فلورو إيثيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4- (4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.16-8.10(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 10 6.87-6.65(m, 1H), 6.28-6.10(m, 1H), 5.81-5.59(m, 1H), 4.93-4.91(m, 2H), 4.78-4.29(m, 2H), 3.95-3.54(m, 2H), 3.44-3.38(m, 1H), 2.09- 2.05(m, 1H), 1.89-1.75(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H) مثال 57: تحضير (4ا)-1-(3-(3- كلورو-6-(1-(2- (داي إيثيل أمينو) إيثيل)- HI 5 بيرازول-4- يل أمينو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ -8201-4:/ام-111 - (الاطا© (200100الإ061)-2)-1)-3-001010-6)-3)-1-(م) ylamino)—-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2- en—-1-one
won Hn 0 2 يحي { x J) يتم تحضير مركب العنوان (27.8 مجم الإنتاجية: 747.6) بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2-(داي إيثيل أمينو) إيثيل)- “HI بيرازول-4- أمين بدلا من 4- (4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) § 8.03(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.86-6.12(m, 5 1H), 6.26-6.10(m, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 4.43-4.30(m, 3H), 3.97- 3.86(m, 2H), 3.42(d, 4H), 3.21-3.17(m, 2H), 2.86-2.83(m, 2H), 2.10(s, 1H), 2.03-2.01(m, 2H), 1.67(s, 1H), 1.61-1.15(m, 6H) مثال 58: تحضير (4ا)-1-(3-(3- 5,5 -6-(1-(3- ميثوكسي بنزيل)- “HI بيرازول-4- 0 يل أمينو)-11!- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين -4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-(3—chloro—6-(1-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-ylamino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one y OQ ص HNN SE 0 ااه ا ال خا TNT TN يزيم © - يم 2
يتم تحضير مركب العنوان (23.4 cane الإنتاجية: 738.4( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(3- ميثوكسي بنزيل)- -١11 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jaa 42. NMR (500MHz, CD30D) 6 8.04(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25(t, 1H), 11 6.85-6.59(m, 4H), 6.24-6.08(m, 1H), 5.77-5.56(m, 1H), 4.33-4.23(m, 5 3H), 3.75(s, 3H), 3.67-3.44(m, 2H), 2.03(s, 1H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.63-1.60(m, 1H) مثال 59: تحضير (4)-1-(3-(3- كلورو-6- (أيزوكسازول-4- يل أمينو)- “HI بيرازولو[0-4.31] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)—1-(3—(3—chloro-6—(isoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one HN 0 NS 0 N° Sy rs ض يا HNT ONT 2
O-N 42 الإنتاجية: 749.6( بنفس الطريقة كما في المثال cane 23.1) يتم تحضير مركب العنوان باستثناء أن يتم استخدام أيزو أوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين .42 في المثال 5 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 9.04(s, 1H), 8.49(s, 1H), 6.85-6.62(m, 1H), 6.27-6.11(m, 1H), 5.80-5.58(m, 1H), 4.37-4.29(m, 2H), 3.97- 3.95(m, 1H), 3.68-3.48(m, 2H), 2.10(s, 1H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.66- 1.65(m, 1H)
مثال 60: تحضير (4)-2-(4-((4-((1- dish I ببريدين-3- يل) أمينو)-5- كلورو- ~TH بيرولو[3»2-ل] بيريميدين-2- يل) أمينو)- HI بيرازول-1- يل)-ل١- ميثيل أسيتاميد -5-001010-711-(200100(ال-10-3 0108110 الا1-801/10))-4))-4)-2- لما pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—2-yl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)-N- methylacetamide 5 HN Sy TY 0 حصت لا rd HNT ONT TH A N-N - يتم تحضير مركب العنوان )5.9 مجم الإنتاجية: 722.8( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 2-(4- أمين- 11ا- بيرازول-1- يل)-ل!- ميثيل إسيتاميد بدلا من 4- (4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36. IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.98-8.05(m, 1H), 7.57-7.62(m, 1H), 10 6.52-6.86(m, 2H), 6.07-6.24(m, 1H), 5.50-5.77(m, 1H), 4.76-4.78(m, 2H), 4.25-4.50(m, 2H), 3.83-3.90(m, 1H), 3.78-3.80(m, 1H), 3.59- 3.68(m, 1H), 3.39-3.48(m, 1H), 2.75(s, 3H), 1.95-2.01(m, 1H), 1.85- 1.87(m, 1H), 1.58-1.68(m, 1H) Ji 5 61: تحضير =5))=3)-1-(R) كلورو-2-((4- مورفولينوفينيل) أمينو)- -7H pu 1 ]0-362[ بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~-1-(3—((5—chloro—-2-((4-morpholinophenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
ب ANY > ns rs ~~ no N 0 0 «36 يتم تحضير مركب العنوان (7.4 مجم الإنتاجية: 727.2( بنفس الطريقة كما في المثال باستثناء أن يتم استخدام 4- مورفولينو أنيلين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في .36 المثال IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.51-7.55(m, 2H), 6.89-6.90(m, 2H), 5 6.46-6.85(m, 2H), 6.03-6.25(m, 1H), 5.45-5.80(m, 1H), 3.96-4.18(m, 1H), 3.88-3.94(m, 1H), 3.80-3.82(m, 4H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.53~ 3.66(m, 1H), 3.41-3.50(m, 1H), 3.35-3.40(m, 1H), 3.00-3.05(m, 4H), 1.97-2.02(m, 1H), 1.83-1.85(m, 1H), 1.59-1.65(m, 1H)
0 مثال 62: تحضير =5))=3)-1-(R) 5,5 -1))=2— سيكلويروييل- HI بيرازول-4- يل) أمينو)- —TH بيرولو[3:2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -711-(200100(ال-8201-4لام-11 -الام1-0/610010))-5-0010190-2))-3)-1 ل( ا) pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one
Q
HY TS 1
NW N rd يضم NT TH >
N ™ 36 JE يتم تحضير مركب العنوان (7.2 مجم الإنتاجية: 729.8( بنفس الطريقة كما في بروبيل-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- -١11 باستثناء أن يتم استخدام 1- سيكلو- .36 يل) أنيلين في المثال
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.97-7.93(m, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 5 6.84-6.52(m, 2H), 6.24-6.06(m, 1H), 5.77-5.50(m, 1H), 4.31-4.27(m, 1H), 3.93-3.37(m, 5H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 1.55- 1.70(m, 1H), 1.03-0.98(m, 4H) بيرازول-4- يل) —HI مثال 63: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو-2-((1- أيزو بيوتيل- أمينو)- 711- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- 0 أون (R)=1-(3—((5—chloro-2~((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one HAD a TT 0
NST rd حيسم ONT TN ث5 ب
يتم تحضير مركب العنوان (4.9 مجم الإنتاجية: 19.6 0 بنفس الطريقة كما في JE 36 باستثناء أن يتم استخدام 1- أيزوبيوتيل- —H1 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36. NMR (500MHz, CD30D) § 7.93-7.88(m, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 11 6.89-6.53(m, 2H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.51(m, 1H), 4.38-3.42(m, 5 TH), 2.18-2.08(m, 3H), 1.90-1.84(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H) مثال 64: تحضير ()-1-(3-((3- كلورو-6-((1-(داي فلورو ميثيل)- HI بيرازول-4- يل) أمينو)- —H1 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- 1- أون (R)-1-(3—((3—chloro-6-((1-(difluoromethyl)—-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 0 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en-1-one د أن HN أ NTN يسن A N-N 2 F يتم تحضير مركب العنوان (24 مجم الإنتاجية: 736.9( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1- (داي فلوروميثيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. NMR (500MHz, CD30D) § 8.40(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.50-7.24(m, 11 1H), 6.85-6.60(m, 1H), 6.26-6.06(m, 1H), 5.80-5.54(m, 1H), 4.29- 4.20(m, 1H), 4.08-4.04(m, 2H), 3.52-3.42(m, 1H), 2.21-2.15(m, 1H), 1.96-1.80(m, 2H), 1.70-1.63(m, 1H)
مثال 65: تحضير ()-1-(3-((6-((1- أيزو بيوتيل- 41ا- بيرازول-4- يل) أمينو)- ~H1 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((6—((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one NS 1 ا HN OC © HNN N 2 مز
يتم تحضير مركب العنوان (26 مجم الإنتاجية: 1 49 بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام 1- أيزوبيوتيل- —H1 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 30. IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(m, 2H), 7.58(d, 1H), 6.72-6.60(m, 1H), 6.25-6.13(m, 1H), 5.73-5.61(m, 1H), 4.45-4.27(m, 2H), 3.69- 0 3.94(m, 1H), 3.87(d, 2H), 3.68-3.41(m, 2H), 2.17-2.13(m, 2H), 1.93- 1.89(m, 2H), 1.67-1.64(m, 1H), 0.92-0.90(d, 6H) Ji 66: تحضير (8)-1-(3-((6-((0-1- بيوتيل)- —H1 بيرازول-4- يل) أمينو)- ~H1 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((6—((1—(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one ne BS ow > بحص لم حا يري NT يا هي A 30 يتم تحضير مركب العنوان (27 مجم الإنتاجية: 09)))” بنفس الطريقة كما في المثال بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل —H1 بوتيل)- —t) -1 باستثناء أن يتم استخدام .30 ببرازين -1- يل) أنيلين في المثال
IH NMR (500MHz, CD30D) 6 8.07(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 5 6.84-6.57(m, 1H), 6.25-6.08(m, 1H), 5.80-5.59(m, 1H), 4.42-4.34(m, 1H), 3.98-3.83(m, 1H), 3.62-3.50(m, 1H), 2.12-2.09(m, 1H), 1.99- 1.85(m, 2H), 1.57(s, 9H), 1.35-1.29(m, 3H) بيرازول-4- يل) أمينو)- "HI مثال 167 تحضير (8)-1-(3-((6-((1-سيكلو بروييل- بيرازولو [0-4.3] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون HL 0 (R)- 1- (3 - ((6- (( 1-cyclopropyl-1H-pyrazol —4-yl)a m ino)— 1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
HN Gh NS 0 الا SYN jon
HNT ONT ON
2 4 -
يتم تحضير مركب العنوان (26 مجم الإنتاجية: 09)))” بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام 1- سيكلو- -١11 بروبيل-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 30. 1H NMR (500MHz, CD30D) § 8.02(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.91(d, 1H), 6.81-6.51(m, 1H), 6.27-6.12(m, 1H), 5.78-5.53(m, 1H), 4.26-4.10(m, 5 1H), 3.98-3.84(m, 1H), 3.56(s, 1H), 3.48(s, 1H), 2.18(s, 1H), 1.89- 1.65(m, 2H), 1.67(s, 1H), 1.32-1.21(m, 2H), 1.04(d, 4H) متال 68: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو -2-((4-(مورفولينو-4- كريونيل) فينيل) أمينو)- —TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((5—chloro-2-((4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)amino)-7H- 0 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one HN a TT 0 جات اله ف NT TN حيسي NT ض 0 L_o يتم تحضير مركب العنوان (2.5 مجم؛ الإنتاجية: 78.7( بنفس الطريقة كما في المتال 36« باستثناء أن يتم استخدام (4- أمينو فينيل) (مورفولينو) ميثانون) بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين- 1- يل) أنيلين في المثال 36. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.85-7.81(m, 2H), 7.36-7.34(m, 2H), 11 6.86-6.54(m, 2H), 6.26-6.04(m, 1H), 5.79-5.47(m, 1H), 4.38-4.31(m,
1H), 3.93-3.46(12H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.88-1.86(m, 1H), 1.67- 1.59(m, 1H) مثال 169 تحضير (©)-1-(3-((5- كلورو-2-((1- ميثيل- HL بيرازول-4- يل) أمينو)- - بيرولو[0-3»2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((5—chloro-2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- 5 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one Ql HNN SM 0 ب ا Ji الب 3 N-N \ يتم تحضير مركب العنوان )1 .2 مجم الإنتاجية: 79.3( بنفس الطريقة كما في المثال 36 باستثناء أن يتم استخدام 1- ميثيل- 111- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- 0 يل) أنيلين في المثال 36. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.92-7.87(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 11 6.83-6.51(m, 2H), 6.25-6.06(m, 1H), 5.78-5.49(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 3.93-3.45(m, 6H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.88~ 1.86(m, 1H), 1.68-1.59(m, 1H) - مثال 70: تحضير (4ا)-1-(3-((2-((1- (- بيوتيل)- -١11 بيرازول-4- يل) أمينو)- 7- pu 1 ]0-362[ بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((2—((1—(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-chloro-7H- pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one
N : 11 نا HN > ~™ لم خط يا NT حلمم & سل MN يتم تحضير مركب العنوان )1 .5 مجم الإنتاجية: 720.4( بنفس الطريقة كما في المثال 36 باستثناء أن يتم استخدام 1- —t) بيوتيل)- 11- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36. IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.04-8.02(m, 1H), 7.58-7.56(m, 2H), 5 6.82-6.55(m, 2H), 6.23-6.05(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.35-3.62(m, 4H), 3.54-3.44(m, 1H), 2.08-2.00(m, 2H), 1.95-1.78(m, 1H), 1.88~ 1.85(m, 1H), 1.56(s, 9H) مثال 71: تحضير =1))=6))=3)=1~(R) (نترا هيدرو - =2H بيران-4- يل)- HI بيرازول- 0 4- يل) أمينو)- 111- بيرازولو[1-4.3] بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3-((6—((1~(tetrahydro—-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en-1-one TT ار HAD Sr © a N 2 N=N
يتم تحضير مركب العنوان (22 مجم الإنتاجية: 739.2( بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام 1- (تترا هيدرو - 211- بيران-4- يل)- —HL بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 30. 1H NMR (500MHz, CD30D) § 8.05(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.86-6.57(m, 1H), 6.26-6.06(m, 1H), 5.79-5.54(m, 1H), 4.31-4.21(m, 5 1H), 4.10-4.04(m, 4H), 3.59-3.53(m, 2H), 3.18(t, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 2.03(s, 4H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.56-32(m, 2H) مثال 72: تحضير (8)-1-(3-((6-((1- (2- مورفولينو إيثيل)- “HI بيرازول-4- يل) أمينو)- 11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- 0 أون (R)=1-(3=((6—((1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one OQ TT 0 حت ااي حر يا “يم "لام 2
2 )0 يتم تحضير مركب العنوان (21 مجم الإنتاجية: %35( بنفس الطريقة كما في المثال 30 5 باستثناء أن يتم استخدام 1- (2- مورفولينو إيثيل)- HL بيرازول-4- أمين في المثال 30. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.01(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.85-6.58(m, 1H), 6.27-6.07(m, 1H), 5.79-5.54(m, 1H), 4.22-4.21(m, 2H), 4.11-4.05(m, 2H), 3.66(s, 4H), 3.43-3.43(m, 1H), 2.79(t, 1H),
2.48(s, 4H), 2.20-2.17(m, 1H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.66-1.64(m, 1H), 1.63-1.61(m, 2H) -H1 بيرازول-4- يل) أمينو)- —HI متال 73: (4ا)-1-(3-((6-((1- بروبيل- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-((6—((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
HN TR
رت ا ©
HNN N
A
- 1 يتم تحضير مركب العنوان (21 مجم الإنتاجية: 1 743( بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام 1- بروييل- 11- بيرازول-4- أمين في المثال 30. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.57(d, 1H), 0 6.86-6.59(m, 1H), 6.27-6.08(m, 1H), 5.79-5.55(m, 1H), 4.27-4.21(m, 1H), 4.05-4.03(m, 2H), 3.44-3.16(m, 2H), 2.19-2.17(m, 1H), 1.95- 1.93(m, 1H), 1.84-1.80(m, 2H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.65-1.60(m, 2H), 0.91-0.90(m, 3H) _مثال 74: تحضير ()-1-(3-((6-((1- (2- ميثوكسي إيثيل)- “HL بيرازول-4- يل) أمينو)- 41ا- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
(R)=1-(3=((6—((1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
HN Ol TT 0 6. ١ _} N
NT N
( -N 0 \ يتم تحضير مركب العنوان )20 مجم الإنتاجية: 737.7) بنفس الطريقة كما في المثال .30 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2- ميثوكسي إيثيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين في المثال 5 1H NMR (500MHz, CD30D) § 8.02(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.59(d, 1H), 6.85-6.57(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.53(m, 1H), 4.26-4.22(m, 3H), 4.07-4.05(m, 3H), 3.72-3.70(m, 2H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.40- 3.22(m, 2H), 2.19-2.17(m, 1H), 2.01-1.95(m, 1H), 1.80-1.71(m, 1H), 1.67-1.56(m, 2H) 10 —HT7- مثال 75: تحضير (54)-1-(3-((2-((3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو) بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون [0-362] 1 pu (R)-1-(3—((2—((3—methylisothiazol-5-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-]1-one
HN @ NE 0 صم > 8 اب N
H 15
خطوة 1: تحضير 4.2- داي كلورو -7- توسيل -H7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين 2,4-dichloro—7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine بعد إذابة 4+2- داي كلورو -17- بيرولو[3:2-ل] بيريميدين )3 جم؛ 16 مللي مول) في أسيتون acetone )20 ملليلتر)؛ يضاف إليه 4- ميثيل بنزين سلفونيل كلوريد )4.6 جم؛ 23.9 مللي مول). بعد التبريد إلى صفر”مئوية؛ تتم ببطء إضافة محلول هيدروكسيد صوديوم 2 مولار (12 ملليلتر) بالتنقيط ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (2.9 جم؛ الإنتاجية: 780). 1H NMR (500MHz,CD30D) 6 8.12(d, 2H), 7.76(d, 1H), 7.37(d, 2H), 0 6.68(d, 1H), 2.43(s, 3H) خطوة 2: تحضير ]- بيوتيل ()-3-((2- كلورو -7- توسيل [d=3¢2] slg -H7- بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين -1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3—((2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine—1-carboxylate 5 بعد إذابة 4¢2— داي كلورو-7- توسيل [d=3¢2] slg pm -١17- بيريميدين (500 مجم؛ 1.5 Me مول) في إيثانول ethanol )10 ملليلتر)؛ يضاف إليه لا:11- ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين )382 ميكرولترء 2.2 مللي مول) وأ- بيوتيل -3-(R) أمينو اا 1- كريوكسيلات (322 مجم؛ 1.6 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مثوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة 0 العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate « ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان ) 1 68 مجم الإنتاجية: 792).
NMR (500MHz, CD30D) 6 8.10(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.31-7.23(m, 11 4H), 4.17-4.13(m, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.45-3.35(m, 3H), 2.40(s, 3H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.60-1.55(m, 2H), 1.40- 1.37(m, 9H) خطوة 3: تحضير ~t بيوتيل ()-3-((2-((2- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو)-7- توسيل -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- كربوكسيلات tert-butyl (R)-3—((2-((3-methylisothiazol-5-yl)amino)-7-tosyl-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carboxylate بعد إذابة —t بيوتيل =2))=3-(R) كلورو -7- توسيل [d=32] slg pm —HT= بيريميدين-4- يل) أمينو) Torn 1- كريوكسيلات (300 مجم؛ 06 مللي مول) في ترت- بوتانول لامائي )2 ملليلتر)؛ يضاف إليه 3- ميثيل أيزوثيازول-5- أمين (67.7 cane 0.6 مللي مول)؛ تريس SUE) بنزيليدين أسيتون) ثنائي بلاديوم )27 مجم؛ 0.03 Ae مول)؛ 2'- ثنائي سيكلوهكسيل فوسفينو —6¢42'— ثلاثي أيزوبروييل ثنائي Jud )3 28 مجم؛ 0.06 مللي مول)؛ وكريونات بوتاسيوم potassium carbonate (163.9 مجم؛ 1.2 Ale مول). بعدئذ؛ يتم تفاعل الخليط 5 عند 110"مئوية لمدة 12 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )223 مجم؛ الإنتاجية: 764.5). NMR (500MHz, CD30D) 6 8.04(d, 2H), 7.35-7.28(m, 3H), 6.72(s, 11 1H), 6.59(s, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 4.05-3.80(m, 2H), 3.20-2.80(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.15-2.12(m, 1H), 2.00-1.80(m, 1H), 0 1.75-1.67(m, 2H), 1.10-1.00(m, 9H) خطوة 4: تحضير ~t بيوتيل (©)-3-((2-((2- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو) “HT بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كربوكسيلات
tert-butyl (R)-3—((2-((3—methylisothiazol-5-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidine—]1-carboxylate تتم إذابة +- بيوتيل (©)-3-((2-((3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو)-7- توسيل HT بيرولو[2؛ [d-3 بيربميدين -4- يل) أمينو) ببربدين-- 1- كريوكسيلات (22 1 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ميثانول methanol )1 ملليلتر). تتم إضافة هيدروكسيد بوتاسيوم Potassium
12 مجم؛ 0.4 مللي مول) إلى خليط التفاعل ثم يقلب عند 50"مئوية لمدة 23.5) hydroxide « magnesium sulfate الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Jie ساعة. يتم ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف (766.5 لتحصل على مركب العنوان (60 مجم؛ الإنتاجية:
1H NMR (500MHz, CD30D) § 6.84(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.48(s, 1H), 10 4.50-4.25(m, 1H), 4.10-3.90(m, 1H),3.80-3.70(m, 1H), 3.20-2.70(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.75-1.70(m, 2H), 1.64-1.23(m, 9H) -17- خطوة 5: تحضير (4)-2ل1-(3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل)-4ل-(ببريدين -3- يل)
5 بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4+2- ثنائي أمين هيدروكلوريد (R)—-N2—-(3-methylisothiazol-5-yl)-N4—(piperidin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin—2,4-diamine hydrochloride إلى +- بيوتيل (8)-3-((2-((2- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو) [d=32] sh 0 ~HT= بيريميدين - 4- يل) أمينو) ببريدين - 1- كريوكسيلات )60 مجم؛ 0.14 مللي مول) تتم إضافة
0 محلول حمض هيدروكلوربك hydrochloric acid 6 عياري )2 ملليلتر؛ (Uni مذاب في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى التفاعل اللاحق بدون عزل. 1H NMR (500MHz, CD30D) § 6.84(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.43(s, 1H), 4.50-4.25(m, 1H), 4.10-3.90(m, 1H),3.80-3.70(m, 1H), 3.20-2.70(m,
2H), 2.31(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.75-1.70(m, 2H) خطوة 6: تحضير ()-1-(3-((2-((3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو) “HT pu 1 ]0-362[ بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)—1-(3—((2—((3—methylisothiazol-5-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one بعد إذابة =3)-N2-(R) ميثيل أيزوثيازول-5- يل)-14- (ببريدين-3- يل) -117- [d=3¢2] slg بيريميدين -4+2- ثنائي أمين هيدروكلوريد )34.5 cane 0.07 مللي مول) في محلول مخلوط بنسبة 1:3 من تترا هيدروفيران tetrahydrofuran : ماء مقطر (2.5 ملليلتر)؛ 0 يضاف all بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate (16.8 مجمء 0.07 مللي مول) عند - 0 مئثوية ثم يقلب لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد Acryloyl chloride sb SI )6.3 «ily Sue 0.07 مللي مول) ببطء بالتنقيط إلى خليط التفاعل؛ ثم يقلب عند -20"مئوية لمدة ساعة واحدة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )3 مجم؛ الإنتاجية: 78.6( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 6.85(s, 1H), 6.84-6.48(m, 3H), 6.27- 6.05(m, 1H) 5.78-5.55(m, 1H), 4.59-4.49(m, 1H), 4.17-4.07(m, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.27-2.15(m, 1H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.79-1.59(m, 1H) 0 مثال 76: تحضير 1-((44:35)-3-((2-((1- إيغيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو) -H7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3S,4R)=3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—-4-ylj)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)prop-2-en-1-one
نا HN SN TT 1 N © © NL | N ب H يتم تحضير مركب العنوان )15.5 مجم الإنتاجية: 736.6) بطريقة مماثلة كما في المثال 1؛ باستثناء استخدام 1- إيثيل-11١- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) أنيلين» و+- بيوتيل (48.35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل ()-3- أمينو ببريدين- 1- كريوكسيلات في المثال 1. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.89(d, 1H), 7.50(d, 1H), 6.85-6.75(m, 11 2H), 6.46(s, 1H), 6.28-6.14(m, 1H), 5.81-5.62(m, 1H), 5.12-5.02(m, 1H), 4.80-4.30(m, 2H), 4.09-4.03(m, 3H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.14- 3.05(m, 1H), 2.21-2.18(m, 1H), 1.96-1.85(m, 1H), 1.43-1.39(m, 3H) 0 مثال 77: تحضير 1-((4+4:35)-3-((6-((1- إيثيل-11- بيرازول-4- يل) أمينو)-1 -H بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -4- يل) أمينو)-5- فلورو ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3S,4R)-3—((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—-4-ylj)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)prop-2-en-1-one 0 N : HNY = 1 مض د N™ NTN , ا ]| nN ١ N وال حال H H يتم تحضير مركب العنوان )1 .7 مجم؛ الإنتاجية: 20 بطريقة مماثلة كما في المثال 30 باستثناء استخدام 1- إيثيل-11١- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) أنيلين» و+- بيوتيل (48.35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل ()-3- أمينو ببريدين- 1- كريوكسيلات في المثال 30.
IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(m, 2H), 7.54(d, 1H), 6.86-6.60(m, 1H), 6.29-6.15(m, 1H), 5.81-5.79(m, 1H), 5.09(d, 1H), 4.72-4.25(m, 2H), 4.13-4.03(m, 3H), 3.57-3.45(m, 1H), 3.21-3.08(m, 1H), 2.22- 2.18(m, 1H), 1.94-1.86(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H)
مثال 78: تحضير (4)-1-(3-((2-((1- سيكلويروييل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-5- ميثيل -117- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-((2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-methyl-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one WO Tx <
N A © ب بال" N يحل H 10 خطوة 1: تحضير +- بيوتيل (4ا)-3-((2- كلورو-5- ميثيل [d=3:2] dsm —HT= بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- كربوكسيلات tert-butyl (R)-3—((2-chloro—5-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate 5 بعد إذابة 42~ داي كلورو-5- ميثيل —HT— بيرولو[1-3.2] بيريميدين )300 مجم؛ 1.5 مللي مول) في إيثانول ethanol )10 ملليلتر)؛ يضاف إليه —NeN ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين )695 (Ale 2.2 lg Sue مول) —ts بيوتيل - (4ا)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات )356.9 ميكرولتر؛ 1.8 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مثوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت 0 ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (461.6 مجم الإنتاجية: 785.3).
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 6.84(s, 1H), 4.57-4.50(m, 1H), 3.63- 3.61(m, 1H), 3.44-3.34(m, 1H), 3.03-2.93(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.17- 2.15(m, 1H), 2.09-2.06(m, 1H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.50-1.30(m, 9H) [d=3:2] gm —HT= خطوة 2: تحضير (4ا)-2- كلورو-5- ميثيل-ل١-(ببريدين-3- يل) بيريميدين-4- أمين هيدروكلوريد 5
(R)—2~-chloro-5-methyl-N-(piperidin—3-yl)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin- 4-amine hydrochloride بيريميدين-4- يل) [d=32] sho pn -117- بيوتيل (4)-3-((2- كلورو -5- ميثيل —t إلى أمينو) ببريدين- 1- كريوكسيلات )0. 461 مجم؛ 1.3 مللي مول) تتم إضافة محلول حمض
0 هيدروكلوريك hydrochloric acid 6 عياري (2 ملليلترء فائض) مذاب في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى التفاعل اللاحق بدون عزل. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 6.84(s, 1H), 4.57-4.50(m, 1H), 3.63- 3.61(m, 1H), 3.44-3.34(m, 1H), 3.03-2.93(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.17-
2.15(m,1H), 2.09-2.06(m, 1H), 1.98-1.86(m, 2H) 5 خطوة 3: تحضير (4ا)-1-(3-((2- كلورو-5- ميثيل = [d=3¢2] lg pm HT بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -2,3-010/11001010-4] 010 الام - ا 7 -الاطا2-001010-5-02))-3)-1 ل( ا) yl)amino)piperidin—I-yl)prop—-2-en—1-one
20 بعد إذابة (4ا)-2- كلورو -5- ميثيل-ل١-(ببريدين-3- يل) [d=3¢2] slo pm —HT= بيريميدين- 4- أمين هيدروكلوريد )387.8 مجم؛ 1.3 مللي مول) في محلول مخلوط بنسبة 1:3 من تترا هيدروفيران tetrahydrofuran : ماء مقطر (4 ملليلتر)؛ يضاف dd) بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate )323.4 مجم؛ 3.9 مللي مول) عند -20 "مئوية ثم يقلب لمدة 30
دقيقة. تتم إضافة كلوريد أكريلويل Acryloyl chloride )121.4 ميكرولتر؛ 1.4 مللي مول) ببطء بالتنقيط إلى خليط التفاعل؛ ثم يقلب عند -20"مئوية لمدة ساعة واحدة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان
(761 مجم ؛ الإنتاجية: 210.4( 5 11 NMR (500MHz, CD30D) § 6.88-6.76(m, 2H), 6.24-6.14(m, 1H), 5.78-5.65(m, 1H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.20-3.62(m, 3H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.37(d, 3H), 2.11-2.00(m, 1H), 1.89-1.84(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H)
خطوة 4: تحضير (4)-1-(3-((2-((1- ~H1=Uug sl بيرازول-4- يل) أمينو)-5- ميثيل -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- يل-1- أون (R)-1-(3-((2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-methyl-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-yl-1-one
تتم إذابة -2))-3)-1-(R) كلورو-5- ميثيل -117- [d=3e2] slg pm بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون )30 cane 0.09 مللي مول) و1- سيكلويروييل-11ا- بيرازول-4- أمين )9.6 مجم؛ 0.08 مللي مول) في 2- بوتانول 2-butanol (2 ملليلتر). تتم إضافة حمض ثلاثي فلورو أستيك Trifluoroacetic acid )5.8 ميكرولتر؛ 0.08 مللي مول) إلى خليط «Je lal) متبوعا بالتفاعل عند 120 “مئوية لمدة 3 ساعات؛ ثم يركز المذيب . يتم تعادل
0 خليط التفاعل بإضافة محلول أمونيا 7 عياري مذاب في ميثانول methanol ؛ وتعزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (3.6 مجم الإنتاجية: 711.3( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.95(d, 1H), 7.49(s, 1H), 6.90-6.48(m, 2H), 6.26-6.05(m, 1H), 5.49-5.50(m, 1H), 4.33-4.31(m, 1H), 4.03-
3.80(m, 2H), 3.54-3.38(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.13-2.06(m, 1H), 1.95- 1.85(m, 2H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.04-0.92(m, 4H) مثال 79: تحضير ()-1-(3-((2-((1- ~HI=0il بيرازول-4- يل) أمينو)-5- ميثيل - 7- بيرولو[0-3:2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-((2-((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-methyl-7H- 5 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one CA NS ( N 2. © NL \ ~ | NI N H يتم تحضير مركب العنوان )2.8 مجم الإنتاجية: 78.43) بطريقة مماثلة كما في المثال 78 باستثناء أن يستخدم 1- ال 1 - بيرازول -4- أمين بدلا من 1- سيكلويروييل- -H1
.78 بيرازول-4- أمين في المثال 0 11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.91(d, 1H), 7.51(d, 1H), 6.90-6.48(m, 2H), 6.27-6.05(d, 1H), 5.80-5.50(d, 1H), 4.36-4.32(d, 2H), 4.15- 4.09(m, 2H), 4.00-3.56(m, 3H), 2.32(s, 3H), 2.15-2.11(m, 1H), 1.94- 1.85(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.44-1.40(m, 3H)
Jie 5 80. تحضير ()-1-(3-((2-((4-(5:3- ثنائي ميثيل-11١- بيرازول-1- يل) فنيل) أمينو)-5- ميثيل -17!- بيرولو[0-3.2] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((2-((4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)amino)-5- methyl-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—
1-006 20 hn
NON 0 مجه يتم تحضير مركب العنوان )1 .7 مجم الإنتاجية: 1 رحس بطريقة مماظة كما في المثال 78 باستثناء أن يستخدم 4-(5.3- ثنائي ميثيل-11١- بيرازول-1- يل) أنيلين بدلا من 1- سيكلويروييل- 1- بيرازول-4- أمين في المثال 78.
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.86-7.82(m, 2H), 7.25-7.23(m, 2H), 5 6.85-6.54(m, 2H), 6.26-6.01(m, 2H), 5.78-5.48(m, 1H), 4.36-4.34(m, 2H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.48-3.39(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.22(s, 6H), 2.18-2.15(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H) -H7- ثيازول-6- يل أمينو)-5- ميثيل [d] مثال 81: تحضير (4ا)-1-(3-((2-(بنزو 0 بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~1-(3—((2—(benzo[d]thiazol-6-ylamino)-5-methyl-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one ne Tx N rd 0 \ ا ب <I N H H يتم تحضير مركب العنوان )2.6 مجم الإنتاجية: 10 %( بطريقة مماثلة كما في المثال 718 5 باستثناء أن يستخدم بنزو[ك] ثيازول-6- أمين بدلا من 1- سيكلوبروييل-111- بيرازول-4- أمين في المثال 785. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.98(s, 1H), 8.79-8.73(m, 1H), 7.88~ 7.86(m, 1H), 7.68-7.57(m, 1H), 6.85-6.56(m, 3H), 6.30-5.97(m, 1H),
5.79-5.34(m, 1H), 4.37-4.27(m, 1H), 4.02-3.85(m, 1H), 3.60-3.48(m, 2H), 2.89-2.77(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.92-1.86(m, 1H), 1.77-1.67(m, 2H) مثال 82: تحضير ()-1-(3-((2-((1- ~HI=0il بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو - 117- بيرولو[1-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3=((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one SW NS 71 © كرتا N NL ~ | NTN جلي H خطوة 1: تحضير 4.2- داي كلورو -5- 518 5 [d-3 2] slg yu TH= بيريميدين 0 101010 لا0[-1/1010]2,3م-1ا2,4-0101010-5-10010-7 بعد إذابة 4.2- داي كلورو -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين )200 مجم؛ 1.06 مللي مول) في أسيتونيتريل (5 ملليلتر)؛ يضاف إليه 1- كلورو ميثيل-4- فلورو-4+1- ثنائي أزونيابيسيكلو[2- 2-2[ أوكتان مكرر (تترا فلورو بورات) )0. 1 36 مجم؛ 6. 1 مللي مول) وحمض أستيك ) 1 ملليلتر). يتم تسخين الخليط عند 80"مثوية ويقلب لمدة 24 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم 5 معالجتها بكبربتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان (70 1 مجم؛ الإنتاجية: 780.1). 1H NMR (500MHz,CD30D) 6 7.36(s, 1H) خطوة 12 تحضير 442- داي كلورو-5- فلورو-7-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل) -H7- 20 بيرولو[2؛ [d-3 بيريميدين
(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H- -2))-2,4-01601010-5-10010-7 pyrrolo[2,3-d]pyrimidine بعد إذابة 4.2- داي كلورو-5- 5,518 = HT بيرولو[0-3.2] بيريميدين )100 pas 0.05 مللي مول) في -NN ثنائي ميثيل فورماميد 2)N,N-dimethylformamide ملليلتر)» يضاف إليه هيدريد صوديوم sodium hydride (29.1 مجم 0.7 (Ale مول) ثم يقلب لمدة 30 دقيقة. إلى خليط التفاعل تتم إضافة 2-(كلورو ميثوكسي) إيثيل) ثلاثي ميثيل سيلان (127 ميكرولتر» 7 مللي مول) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبربتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان )7 . 38 1 مجم 0 الإنتاجية: 785.1). 7.56(s, 1H), 5.59(s, 2H), 3.57). 2H), ة NMR (500MHz,CD30D) 11 0.90(t, 2H), 0.00(s, 9H) خطوة 3: تحضير +- بيوتيل (4ا)-3-((2- كلورو-5- فلورو-7-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل) = —HT بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3—((2—chloro-5-fluoro-7—-((2~-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 5 TH-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carboxylate بعد إذابة 4.2- داي كلورو-5- فلورو-7-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيتوكسي) ميثيل) HT [d=3¢2] slg ym بيريميدين (138.7 cane 0.4 مللي مول) في إيثانول ethanol )100 ملليلتر)؛ يضاف إليه !ا1- ثنائي أيزويروبيل إيثيل أمين (107.8 ميكرولتر؛ 0.6 مللي مول) و+- بيوتيل ()-3- أمينو Ton 1- كريوكسيلات (9. 123 مجم 06 مللي مول) . يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مثئوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح وتركز تحت ضغط منخفض. يتم Jie المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (109.2 مجم الإنتاجية: 753.2).
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.01(s, 1H), 5.44(s, 2H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.93-3.90(m, 1H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.53(t, 2H), 3.20-3.13(m, 2H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.80-1.77(m, 2H), 1.60-1.57(m, 1H), 1.50- 1.38(m, 9H), 0.88(t. 2H), 0.00(s, 9H)
خطوة 4: تحضير —t بيوتيل (5)-3-((2-((1- إيثيل-11!- بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو-7-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل) -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3-((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yljamino)-5-fluoro-7-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)~7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—-4-
yl)amino)piperidine—1-carboxylate 0 بعد إذابة ~t بيوتيل (85)-3-((2- كلورو-5- فلورو-7-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل) -117- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات )109.2 مجم؛ 0.2 مللي (Use في ترت- بوتانول لامائي (2 مليلتر)؛ يضاف إليه 1- إيقيل-11)- بيرازول-4- أمين (20.2 مجم؛ 0.2 مللي مول)؛ تريس (ثنائي بنزبليدين أسيتون) ثنائي بلاديوم 5 (8.3 مجم؛ 0.01 Me مول)؛ 2- ثنائي سيكلوهكسيل فوسفينو -2 .644" ثلاثي أيزوبروبيل ثنائي فنيل )8.7 Ale 0.02 ane مول) وكربونات بوتاسيوم potassium carbonate cane 50.3) 0.47 مللي مول). يتم تقليب الخليط عند 110"مئوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم Jie المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان 0 (670 مجم الإنتاجية: 765). IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.96(s, 1H), 7.58(s, 1H) 6.63(s, 1H), 5.42(s, 2H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.22-4.11(m, 3H), 3.82-3.80(m, 1H), 3.70-3.41(m, 3H), 3.20-2.92(m, 1H), 2.04-2.00(m, 1H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.57-1.25(m, 13H), 0.90(t, 2H), 0.00(s, 9H)
خطوة 5: تحضير (8)-112-(1- إيثيل-11!- بيرازول-4- يل)-5- فلورو-14!-(ببريدين-3- يل) -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4+2- (SUE أمين هيد روكلوريد (R)-N2-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluoro—-N4-(piperidin—-3-yl)—7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2,4—diamine hydrochloride إلى + بيوتيل (8©)-3-((2-((1- إيثيل-11)- بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو-7-((2-
(ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل) -117- بيرولو[0-3.2] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببربدين -1- كريوكسيلات )67 مجم 5 1 0 مللي مول) تتم إضافة محلول حمض هيد روكلوريك hydrochloric acid 6 عياري )3 lll « فائض) مذاب في ميثانول methanol . بعد التقليب عند 60"مئوية إلى 70"مئوية لمدة ساعتين» يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى التفاعل
0 اللاحق بدون عزل. NMR (500MHz, CD30D) § 8.05-7.40(m, 3H), 6.90-6.40(m, 1H), 11 6.30-6.03(m, 1H), 5.85-5.55(m, 1H), 4.70-2.90(m, 7H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.95-1.70(m, 2H), 1.69-1.55(m, 1H), 1.50-1.35(m, 3H) ssha 6: تحضير (4)-1-(3-((2-((1- ~H1-di) بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو -
HT 5 بيرولو [0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3=((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one بعد إذابة ~1)-N2-(R) إيثيل-11)- بيرازول-4- يل)-5- 558 Nd (ببريدين-3- يل) - [d-3 2] lg m -H7 بيربميدين -4.2- Su أمين هيدروكلوريد (5. 67 (ada 0.2 مللي مول)
20 في محلول مخلوط بنسبة 1:3 من تترا هيدروفيران tetrahydrofuran : ماء مقطر )4 ملليلتر)؛ يضاف إليه بيكربونات صوديوم sodium bicarbonate )44.7 مجم؛ 0.5 مللي مول) عند - 0 مثوية وبقلب الخليط لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد أكربلويل Acryloyl chloride )15.1 ميكرولتر» 0.2 (Use Ale ببطء بالتنقيط إلى خليط التفاعل ويقلب عند -20"مئوية لمدة ساعة واحدة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate «
ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (4.3 مجم؛ الإنتاجية: 1 .76( 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.00-7.97(m, 1H), 7.57-7.45(m, 1H), 6.90-6.40(m, 1H), 6.27-6.05(m, 1H), 5.79-5.48(m-2H), 4.23-4.01(m, 4H), 3.93-3.83(m, 2H), 2.99-2.97(m, 1H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.91- 5 1.75(m, 2H), 1.70-1.61(m, 1H), 1.44-1.37(m, 3H) مثال 83: تحضير =3))=2-5))-3)-1-(R) ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو) ~H7- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((5—2-((3—-methylisothiazol-5-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one 0
HN Q Tx 0 لم N يحل N
H
يتم تحضير مركب العنوان )2 مجم الإنتاجية: 41.4( بطريقة مماثلة كما في المثال 82« باستثناء أن يستخدم 3- ميثيل أيزوثياول-5- أمين بدلا من 1- إيثيل-11!- بيرازول-4- أمين في المثال .82
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.75-7.6(m, 1H), 6.85-6.63(m, 2H), 5 6.30-6.05(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.57-4.45(m, 1H), 4.27-4.15(m, 1H), 3.90-3.86(m, 2H, 3.70-3.54(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.25-2.20(m, 1H), 2.16-2.00(m, 1H), 1.89-1.72(m, 2H), 1.65-1.50(m, 3H) مثال 84: تحضير ~H1-dil =1))=-2))-3-(4R3R))=1 بيرازول-4- يل) أمينو)-5- 0 فورو -147- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
1-((3R,4R)-3~((2~((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en- 1-one
JQ
1 HN Sg NE
N AS ©
Ns > NTH
H
بيريميدين [d=3¢2] lg yu —HT— خطوة 1: تحضير 4.2- داي كلورو-5- فلورو 5 2,4-dichloro—-5-fluoro—7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine بيرولو[0-3.2] بيريميدين )200 مجم؛ 1.06 مللي مول) في -١17- بعد إذابة 4.2- داي كلورو كلورو ميثيل-4- فلورو-4:1- ثنائي أزونيابيسيكلو[2- -1 al] أسيتونيتريل (5 ملليلتر)؛ يضاف 1) مللي مول) وحمض أستيك 1.6 cane 561.6( أوكتان مكرر (تترا فلورو بورات ]2-2 0 مليلتر). يتم تسخين الخليط عند 80*مئوية ling لمدة 24 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبربتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان (70 1 مجم؛ الإنتاجية: 780.1). 1H NMR (500MHz,CD30D) 6 7.36(s, 1H) خطوة 2: تحضير 2 - داي كلورو -5- فلورو-7- توسيل -H7- بيرولو[0-3.2] بيربميدين 2,4-dichloro-5-fluoro—7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidine بعد إذابة 4.2- داي كلورو -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين )309.4 مجم؛ 1.8 مللي مول) في داي كلورو ميثان dichloromethane )30 ملليلتر)؛ يضاف إليه 4- ثنائي ميثيل أمينو بيربدين )8 .43 مجم؛ 0.4 مللي مول) وثلاثي إيثيل أمين )499.8 مجم؛ 3.6 مللي مول) ثم 0 يقلب sad 30 دقيقة. تتم إضافة 4- ميثيل بنزين سلفونيل كلوريد )393.1 cane 2.1 مللي مول)
إلى خليط celal) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان (363 cane الإنتاجية: 756.2). 8.07(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.45(d, 1H), 5 ة IH NMR (500MHz,CD30D)
2.42(s, 3H) —HT7= كلورو -5= فلورو-7- توسيل =2))=3-(4R3R) خطوة 3: تحضير +- بيوتيل بيرولو[2+.3-ل] بيربميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببربدين-1- كربوكسيلات tert-butyl (3R,4R)-3~((2-chloro-5-fluoro—7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3~
d]pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylpiperidine—1-carboxylate 0 بعد إذابة 4+2- داي كلورو-5- فلورو-7- توسيل [d=32] sks 0 ~HT= بيربميدين )100 Me 0.3 ane مول) في إيثانول ethanol )3 ملليلتر)؛ يضاف إليه لا:1- ثنائي أيزوبروييل إيثيل أمين (72.5 ميكرولتر؛ 2.2 Ae مول) و]- بيوتيل —3-(4R3R) أمينو -4- ميثيل ببريدين-1 - كريوكسيلات )89.3 مجم؛ 0.3 مللي مول) . يتم تقليب خليط التفاعل عند
15 110 “مثوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان ) 21 1 مجم الإنتاجية: J 1 8 7( . NMR (500MHz, CD30D) 6 8.01(d, 1H), 7.44-7.40(m, 3H), 4.59- 11 4.50(m, 1H), 4.48-4.03(m, 3H), 2.98-2.82(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.10-
2.00(m, 1H), 1.70-1.61(m, 1H), 1.58-1.36(m, 4H), 1.00-0.80(m, 9H) 0 خطوة 4: تحضير —t بيوتيل —1))=2))-3-(4R3R) إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)- 5- فلورو-7- توسيل “HT بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1-
tert-butyl (3R,4R)-3-((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7- tosyl-"7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidine-1- carboxylate بعد إذابة —t بيوتيل =2))=3-(4R3R) كلورو -5- فلورو-7- توسيل [d=3¢2] slg ym —HT= بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات )100 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ترت- بوتانول لامائي )2 ملليلتر)؛ يضاف إليه 1- إيثيل-11١- بيرازول-4- أمين (21.3 cane 2 مللي مول)؛ تربس (ثنائي بنزيليدين أسيتون) ثنائي بلاديوم )8.5 Ale 0.01 cane مول)؛ 2- ثنائي سيكلوهكسيل فوسفينو-2'+64'4'- ثلاثي Jug pol ثنائي فنيل (8.9 مجم؛ 0.2 Ale مول) وكربونات بوتاسيوم Ale 0.4 ane 51.5) potassium carbonate مول)؛ متبوعا 0 بالتفاعل عند 100"مئوية لمدة 12 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم Jie المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )58.3 مجم الإنتاجية: 751.1). 1H NMR (500MHz, CD30D) § 8.55(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.02(s, 1H), 4.60-4.55(m, 1H), 4.21-4.07(m, 4H), 2.95- 2.778(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.57-1.32(m, 8H), 0.98- 5 0.86(m, 9H) خطوة 5: تحضير —t بيوتيل =1))-2))-3-(4R3R) إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)- 5- فلورو -117- بيرولو[4-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (3R,4R)-3-((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro- 0 TH-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin-4-yl)Jamino)-4-methylpiperidine—1- carboxylate تتم إذابة —t بيوتيل ~H1=-di) =1))=2))=3-(4R3R) بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو- 7- توسيل -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1-
كربوكسيلات )58.3 مجم؛ 0.1 مللي مول) في ميثانول methanol (2 ملليلتر). تتم إضافة هيدروكسيد بوتاسيوم Potassium hydroxide )10.7 مجم؛ 0.2 مللي مول) إلى خليط التفاعل ثم يقلب عند 50"مئوية لمدة 5 ساعات. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم Jie المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (28.6 مجم؛ الإنتاجية: 765.5). NMR (500MHz, CD30D) § 7.90(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.50(s, 1H), 11 4.59-4.50(m, 1H), 4.27-4.07(m, 3H), 3.16-2.85(m, 2H), 2.07-2.00(s, 1H), 1.63-1.61(m, 1H), 1.46-1.28(m, 7H), 1.15-1.00(m, 9H) خطوة 6: تحضير —=1)-N2 إيثيل-11١- بيرازول -4- يل)-5- 5,588 —4-(4R3R))=N4- 0 ميثيل ببريدين-3- يل) -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-42- ثنائي أمين هيدروكلوريد N2-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-fluoro-N4-((3R,4R)-4- methylpiperidin—-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2,4-diamine hydrochloride إلى +- بيوتيل ~H1=-da) ~1))=2))-3-(4R3R) بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو - HT 5 بيرولو[0-3.2] بيربميدين -4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات )28.6 (ane 0.06 مللي مول) تتم إضافة محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid 6 عياري (Lil «slike 2) مذاب في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 (did يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى التفاعل اللاحق بدون عزل. NMR (500MHz, CD30D) § 7.96-7.88(m, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 11 4.22-4.20(m, 2H), 4.10-4.05(m, 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.16-3.11(m, 0 1H), 2.32-2.20(m, 1H), 1.98-1.94(m, 1H), 1.78-1.73(m, 1H) 1.48- 1.46(m, 3H), 1.30-1.25(m, 1H), 1.15-1.05(m, 4H)
خطوة 7: تحضير 1-((44:34)-3-((2-(1- إيقيل-11١- بيرازول -4- يل) أمينو)-5-
فلورو-771 بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- يل) بروب-2-
ين-1- أون
1-((3R,4R)-3—((2—((1-ethyl-1H- pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H-
pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en- 5
1-one
بعد إذابة 2ل1-(1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل)-5- 588 5 Hise =4=(4R3R))=N4=
ببريدين -3- يل) [d=3¢2] slg yu -H7- بيربميدين -42- ثناتي أمين هيدروكلوريد (22.5 مجم
6 مللي مول) في محلول مخلوط بنسبة 1:3 من تترا هيدروفيران tetrahydrofuran : ماء 10 مقطر (4 ملليلتر)؛ يضاف إليه بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate )14.4 مجم 0.2
Ale مول) عند -20"مثوية ويقلب الخليط saad 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد أكريلويل الإ0ا/801/
- مول) ببطء بالتنقيط إلى خليط التفاعل ثم يقلب عند Ae 0.07 ميكرولتر» 5.1) chloride
0 مئوية لمدة ساعة واحدة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم
Magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة 1 عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان (5. 3 مجم؛ الإنتاجية: 14.9 %(
11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.01-7.80(m, 1H), 7.72-7.58(m, 2H),
6.86-6.35(m, 1H), 6.20-6.00(m, 1H), 5.85-5.45(m, 1H), 4.58-4.30(m,
2H), 4.22-4.14(m, 2H), 3.84-3.83(m, 2H), 2.95-2.78(m, 1H), 2.18-
2.12(m, 1H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.46-1.41(m, 3H), 1.31-1.28(m, 1H), 0.95-0.88(m, 3H) 0
مثال 85: تحضير (8)-1-(3-((2-((1- إيثيل-11- بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو -
7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
(R)-1-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H-
pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yljthio)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one
SE ns { N N DR ~ | ب N A N H H يتم تحضير مركب العنوان )4.1 cane الإنتاجية: 719.9( بطريقة مماثلة كما في المثال 84« باستثناء أن يستخدم +- بيوتيل (5)-3- مركابتويبريدين-1- كريوكسيلات بدلا من - بيوتيل —3-(4R3R) أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال 84. IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.09-8.05(m, 1H), 7.85-7.50(m, 2H), 5 6.85-6.60(m, 1H), 6.28-6.11(m, 1H), 5.80-5.58(m, 1H), 4.60-4.00(m, 4H), 3.80-3.50(m, 2H), 3.48-3.38(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.90- 1.75(m, 2H), 1.72-1.58(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H) مثال 86: تحضير 1-((44:35)-3-((2-((1- ~H1-dil بيرازول-4- يل) أمينو)-5- 0 فورو -17)- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3S,4R)-3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)prop-2-en-1- one RG. Sg NE "يري 1 N ATS © ب بال N ب H 15 يتم تحضير مركب العنوان )7.9 cane الإنتاجية: 722.2( بطريقة مماثلة كما في المثال 84« باستثناء أن يستخدم +- بيوتيل —3-(4R3R) أمينو-4- فلورو ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من —t بيوتيل =3-(4R3R) أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- كربوكسيلات في المثال 64.
11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.00-7.98(m, 1H), 7.57-7.41(m, 2H), 6.95-6.85(m, 1H), 6.27-6.15(m, 1H), 5.89-5.81(m, 1H), 5.07-4.97(m, 1H), 4.58-4.40(m, 1H), 4.22-4.06(m, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.44- 3.34(m, 1H), 3.00-2.98(m, 1H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.93-1.85(m, 1H), 1.46-1.33(m, 3H) 5 —- مثال 87: تحضير (()-1-(3-((2-((1- إيئيل-11+- بيرازول -4- يل) أمينو)-5- فلورو بيرولو[4-3:2] بيريميدين -4- يل)(ميثيل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- -7 أون (R)=1-(3=((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- 0 one ( WO NS
N 0. ©
N \ ~
NI N
H
«84 JE يتم تحضير مركب العنوان (7.9 مجم الإنتاجية: 722.2( بطريقة مماظة كما في —t باستثناء أن يستخدم - بيوتيل (8)-3- (ميثيل أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من .54 أمينو -4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال —3-(4R3R) بيوتيل 5 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.95-7.61(m, 3H), 6.85-6.80(m, 1H), 6.25-6.05(m, 1H), 5.75-5.60(m, 1H), 4.68-4.58(m, 1H), 4.22-4.12(m, 3H), 3.85-3.75(m, 1H), 3.16-3.07(m, 3H), 2.70-2.55(m, 1H), 2.00- 1.97(m, 1H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.44-1.33(m, 3H) مثال 88: تحضير (4ا)-4-((1- أكريلويل ببربدين-3- يل) أمينو)-2-((1- إييل-41- 0 بيرازول-4- يل) أمينو) -117- بيرولو[0-3:2] بيريميدين -5- كريونيتريل
(R)-4-((1-acryloylpiperidin-3-yl)amino)-2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile Ne NE 1 N G8 0 لجل يال" NTN حل H خطوة 1: تحضير ]- بيوتيل (4ا)-3-((2- كلورو-5- سيانو [d=3:2] dsm —HT= بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3—((2-chloro-5-cyano—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—-4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate 1.4 بيرولو[0-3.2] بيريميدين -5- كربونيتريل (300 مجم؛ —HT— بعد إذابة 4¢2— داي كلورو ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين —NeN ملليلتر)؛ يضاف إليه 3( ethanol مول) في إيثانول le
)5 .369 ميكرولترء 2.1 مللي مول) وأ- بيوتيل ()-3- أمينو ببربدين-- 1- كريوكسيلات )425.2 مجم؛ 2.1 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مئوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate « ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (305 مجم؛ الإنتاجية: 0/7
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.83(m, 1H),4.35-4.20(m, 1H), 3.73- 5 3.59(m, 2H), 3.56-3.52(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.35-1.15(m, 9H) [d=3¢2] slg yu —HT7- خطوة 2: تحضير (4ا)-2- كلورو-4-(ببريدين-3- يل أمينو) بيريميدين -5- كربونيتريل هيدروكلوريد
(R)—-2-chloro-4~(piperidin—3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5- 0 carbonitrile hydrochloride
إلى +- بيوتيل (4ا)-3-((2- كلورو-5- سيانو -117- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين- 1- كريوكسيلات )308 مجم؛ 0.8 مللي مول) تتم إضافة محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid 6 عياري (5 lll ¢ فائض) مذاب في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى النتفاعل اللاحق بدون عزل. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.83(m, 1H),4.35-4.20(m, 1H), 3.73- 3.59(m, 2H), 3.56-3.52(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H) خطوة 3: تحضير (54)-4-((1- أكربلويل ببريدين-3- يل) أمينو)-2- كلورو ~H7— 0 بيرولو[0-3.2] بيريميدين -5- كربونيتريل (R)-4-((1-acryloylpiperidin—3-yl)amino)—-2-chloro-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine—5—carbonitrile بعد إذابة (©)-2- كلورو-4-(ببريدين-3- يل أمينو) -117- sls ]0-302[ بيريميدين-5- كربونيتريل هيدروكلوريد )252.8 مجم؛ 0.8 مللي مول) في محلول مخلوط بنسبة 1:3 من تترا 5 ميدروفيران tetrahydrofuran : ماء مقطر (4 ملليلتر)؛ يضاف ad) بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate (203.4 مجم؛ 2.4 مللي مول) عند -20"مئوية ويقلب الخليط لمدة 0 دقيقة. تتم إضافة كلوريد أكريلويل Acryloyl chloride )68.9 ميكرولتر» 0.9 Ak مول) ببطء Lally إلى خليط التفاعل ويقلب عند -20"مثوية لمدة ساعة واحدة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط 0 منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (130 مجم؛ الإنتاجية: 748.6). NMR (500MHz, CD30D) 6 7.83(d, 1H), 6.84-6.75(m, 1H), 6.20- 11 6.13(m, 1H), 5.74-5.64(m, 1H), 4.41-4.03(m, 2H), 3.94-3.65(m, 2H),
3.44-3.34(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.89-1.83(m, 2H), 1.80-1.75(m, 1H) خطوة 4: تحضير (4ا)-4-((1- أكريلويل ببريدين-3- يل) أمينو)-2-((1- إيثيل -11- بيرازول-4- يل) أمينو) -١17- بيرولو[0-3.2] بيربميدين-5- كربونيتريل (R)-4—((1-acryloylpiperidin-3-yl)amino)-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4- 5 yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile تتم إذابة (©)-4-((1- أكريلويل ببريدين-3- يل) أمينو)-2- كلورو [d-3¢2] slg —HT= بيريميدين -5- كربونيتريل )30 مجم 0.09 مللي مول) و1- إيثيل-111- بيرازول-4- أمين )8 .7 مجم؛ 0.7 مللي مول) في 2- بوتانول 2-butanol )2 ملليلتر). تتم إضافة حمض ثلاثي 0 فلورو أستيك Trifluoroacetic acid )6.4 ميكرولتر» 0.08 مللي مول) إلى خليط التفاعل» متبوعا بالتفاعل عند 120 “مئوية لمدة 3 ساعات؛ ثم يركز المذيب . يتم تعادل خليط التفاعل بإضافة محلول أمونيا 7 عياري مذاب في ميثانول methanol « وتعزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان )5.5 مجم الإنتاجية: 719.6). IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.95(d, 1H), 7.56-7.50), 2H), 6.90- 6.52(m, 1H) 6.25-6.04(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.35-4.25(m, 1H), 5 4.14-4.11(m, 2H), 3.93-3.85(m, 1H), 3.80-3.65(m, 1H), 3.59-3.28(m, 2H), 2.23-2.13(m, 1H), 1.90-1.79(m, 2H), 1.68-1.66(m, 1H), 1.44- 1.36(m, 3H) مثال 89: تحضير (4ا)-4-((1- أكريلويل ببريدين-3- يل) أمينو)-2-((1 - سيكلويروييل- -HL 0 بيرازول-4- يل) أمينو) —HT- بيرولو[0-3.3] بيريميدين-5- كربونيتريل (R)-4-((1-acryloylpiperidin-3-yl)amino)-2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol- 4-yl)amino)—-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile
SL NE < N ATS © ب NL NSN N H يتم تحضير مركب العنوان )2.8 مجم الإنتاجية: 78.43( بطريقة مماثلة كما في المثال 88« باستثناء أن يستخدم 1- سيكلويروبيل-11!- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- إيثيل-11١- بيرازول -4- أمين في المتال 88. NMR (500MHz, CD30D) 6 8.00(s, 1H), 7.53-7.51(m, 2H), 685- 5 11 6.51(m, 1H), 6.24-6.04(m, 1H), 5.77-5.50(m, 1H), 4.41-3.95(m, 2H), 3.85-3.45(m, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.87-1.80(m, 3H), 1.70-1.67(m, 1H), 1.05-1.04(m, 4H) مثال 90: تحضير ()-1-(3-((3- كلورو-6-((1-(2:2- ثنائي فلورو إيثيل)-11)- 0 بيرازول-4- يل) HI (sud بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون هيدروكلوريد (R)=1-(3—((3—chloro-6-((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 1H-pyrazolo[3 ,4—d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperid in—1 —yl)prop—2-en- 1-one hydrochloride ld HNY SR ب N N HCl ٍ رح لل" H : 15 بعد إذابة (4)-1-(3-(3- 9,58 -2¢2)=1)=6— ثنائي فلورو إيثيل)-11١- بيرازول-4- يل HI (sud بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~-1-(3—(3-chloro-6-(1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-
ylamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2- Jill) en—1-one 44( )30 مجم؛ 0.07 مللي مول) في إيثيل أسيتات ethyl acetate « يضاف ad) محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid 2 عياري )3 sills ¢ فاتض) مذاب في ثنائي إيثيل إثير. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ يتم تركيز خليط التفاعل لنحصل على مركب العنوان )28 مجم الإنتاجية: 782.3).
11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.10-8.04(m, 1H), 7.68-7.63(m, 1H), 6.87-6.50(m, 1.H), 6.28-6.15(m, 2H), 6.04-5.80(m, 1H), 4.58-4.53(m, 3H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.05-.3.90(m, 2H), 3.44-3.40(m, 1H) 2.15- 2.13(m, 1H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.66-1.64(m, 1H)
0 مثال 91: تحضير (48)-1-(3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل- —H1 بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((3—chloro—-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one hydrochloride NE لبك 1
NEYO ب( gee HCI
H 15 يتم تحضير مركب العنوان )2.8 cane الإنتاجية: 78.43( بنفس الطريقة كما في المثال 90 باستثناء أن يتم استخدام (54)-1-(3-(3- كلورو-6-(1- إيثيل- 11ا- بيرازول-4- يل أمينو)- —H1 بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (مثال 46( بدلا من (8)-1-(3-(3- كلورو-6-(1-(22- داي فلورو إيثيل)- “HT
0 بيرازول-4- يل أمينو)- 111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون في المثال 90.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.07(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.86-6.81(m, 1H), 6.27-6.15(m, 1H) 5.81-5.58(m, 1H) 4.37-4.30(m, 2H), 4.11- 4.06(m, 2H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.43-3.39(m, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.70-1.63(m, 1H), 1.46-1.40(m, 3H) مثال 92: تحضير -3—(4R 3R))-1 ((3- كلورو-6-((1- إيثيل- —HI بيرازول-4- يل) أمينو)- HI بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين -1- يل) بروب- 2- ين-1- أون -111-(80100(الإ-18201-4لام-11-الا1©-1))-3-01010-6))-3-( 4م ا3))-1 pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en— 1-006 10 >. _ HNN a NS
N 5. © nN | ١ [ر N الى حال N
H H
42 JE يتم تحضير مركب العنوان )5.7 مجم الإنتاجية: 726.6( بنفس الطريقة كما في باستثناء أن يتم استخدام 1- إيثيل- 111- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- -+ أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من -3-)45 3R) يل) أنيلين» و+- بيوتيل .42 ييوتيل ()-3-أمينو ببريدين - 1- كريوكسيلات في المثال 5 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.96(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.90-6.46(m, 1H), 6.20-6.01(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.68-4.58(m, 2H), 4.46- 4.39(m, 2H), 4.16-4.13(m, 2H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.89-2.85(m, 1H),2.25-2.15(m,1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.46-1.44(m, 3H), 1.05(d, 3H)
مثال 93: تحضير 3R))=1 414)-3- ((3- كلورو -2:2)=1))=6= (gla فلورو إيثيل)- “HIT بيرازول-4- يل) أمينو)- HI بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببربدين- 1- يل) بروب-2- ين-1- أون -18201-4/ا111-0- (الا2,2-0111001061)-1))-3-001010-6))-3- (كا4م ا3))-1 yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin-1- 5 yl)prop—2-en—-]1-one Irs, Gl : Sg TT ين جل 0 مح FN N ١ | N ل AA N H H يتم تحضير مركب العنوان (5. 31 مجم الإنتاجية: 766.4( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل 3R) 454)-3- أمينو)-4- ميثيل ببربدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل -3-(R) أمينو ببريدين-1 _ كريوكسيلات؛ و1 -(22- داي فلورو إيتيل)- 1- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.05(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.90-6.45(m, 1H), 6.30-6.01(m, 2H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.67-4.39d(m, 5H), 3.16- 2.84(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.76-1.73(m, 1H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.30-1.25(m, 1H), 1.04(d, 3H) 5 مثال 94: تحضير =3-(4R 3R))-1 ((3- كلوورو-6-((1- سيكلويروييل- -١11 بيرازول- 4- يل) أمينو)- 111- بيرازولو[4-4:3] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3R,4R)—-3—((3—chloro-6—-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop— 0 2-en—1-one
0 3 HN a
N De ©
Nd ١ _] N
AA N
H H
42 يتم تحضير مركب العنوان )30 مجمء الإنتاجية: 766.1( بنفس الطريقة كما في المثال أمينو-4- ميثيل ببربدين -1- كريوكسيلات -3-)414 3R) باستثناء أن يتم استخدام +- بيوتيل بدلا من 4- بيوتيل (©)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ وسيكلوبروبيل- 11- بيرازول-4- .42 Jaa أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في 5 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.89-6.43(m, 1H), 6.20-6.01(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.69-4.10(m, 3H), 3.60- 3.58(m, 1H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.15-2.85(m, 1H), 2.23-2.19(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.46-1.41(m, 1H), 1.08-1.00(m, 7H) مثال 95: تحضير (8)-1-(3-((5- كلورو-2-((1- داي إيثيل أمينو) إيثيل)- “HIT بيرازول-4- يل) أمينو)- =H بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)—1-(3—((5-chloro-2-((1-(2-(diethylamino)ethyl)—1H-pyrazol-4- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2- en-1-one 5 a نا جح رج رب HNY جا N 55 0 رص N N N ال ال H H
يتم تحضير مركب العنوان (4.5 cane الإنتاجية: 718.6) بنفس الطريقة كما في المثال 36؛ باستثناء أن يتم استخدام 1-(2-(داي (sued di) إيثيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4- (4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36. NMR (500 MHz, CD30D) 6 7.98-7.92(m, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 11 6.82-6.55(m, 2H), 6.25-6.06(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.34-3.40(m, 5 TH), 3.00-2.97(m, 2H), 2.68-2.61(m, 4H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.90- 1.87(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.08-1.02(m, 6H) مثال 96: تحضير (4ا-1-(3-((5- كلورو -2- (أيزوكسازول-4- يل أمينو) إيثيل)- TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((5—chloro-2-(isoxazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-]1-one HN a TT 0 رص ِ HNN N 35 N-O يتم تحضير مركب العنوان )8.3 مجم؛ الإنتاجية: 742.8( بنفس الطريقة كما في المثال 36 باستثناء أن يتم استخدام أيزو أوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36. 9.03(s, 1H), 5.48). 1H), 6.90-6.53(m, ة NMR (500 MHz, CD30D) 11 2H), 6.25-6.08(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 3.90- 3.70(m, 2H), 3.60-3.40(m, 1H) , 2.13-2.00(m, 2H), 1.92-1.73(m, 1H), 1.72-1.55(m, 1H)
مثال 97: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو -2-((2- فلورو -4- مورفينو فينيل) أمينو)- 7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -711-0/01010]2,3-(800100ال[-150*3201-4)-5-001010-2))-3)-1-(6ا) d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-]1-one Cl HN ST 0 جحت اا rd HN” NT TN (J) 5 0 يتم تحضير مركب العنوان (4. 11 مجم؛ الإنتاجية: 745.8( بنفس الطريقة كما في المثال 36« باستثناء أن يتم استخدام 2- فلورو-4- مورفولينو أنيلين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36. NMR (500MHz, CD30D) § 8.00-7.90(m, 1H), 7.08-6.51(m, 4H), 11 6.25-6.05(m, 1H), 5.80-5.45(m, 1H), 4.35-4.10(m, 2H), 3.85-3.70(m, 0 4H), 3.65-3.35(m, 3H), 3.25-3.00(m, 4H), 2.15-1.95(m, 1H), 1.90- 1.70(m, 1H), 1.63-1.54(m, 2H) مثال 98: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو -2-((3- فلورو -4- مورفينو فينيل) أمينو)- 7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((5—chloro-2~((3-fluoro-4-morpholinophenyl)jamino)-7H- 5 pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one
©.
HNN SS Ts و ال N
F
J
0 36 JE يتم تحضير مركب العنوان (6.9 مجم الإنتاجية: 727.8( بنفس الطريقة كما في باستثناء أن يتم استخدام 3- فلورو-4- مورفولينو أنيلين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) .36 أنيلين في المثال
IH NMR (500MHz, CD30D) 6 7.84-7.72(m, 1H), 7.27-7.18(m, 1H), 5 6.98-6.90(m, 1H), 6.87-6.50(m, 2H), 6.28-6.00(m, 1H), 5.80-5.43(m, 1H), 4.48-3.90(m, 2H), 3.85-3.77(m, 4H), 3.76-3.58(m, 2H), 3.52- 3.33(m, 1H), 3.02-2.95(m, 4H), 2.15-2.00(m, 1H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.70-1.55(m, 1H) أمينو)- (J مثال 99: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو-2-((5- ميثيل أيزو أوكسازول-4- 0 «Os بيرولو[0-3.2] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- -1 (R)=1-(3~((5—chloro-2~((5-methylisoxazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
Q
LES
~~,
HNN N
ب O-N
يتم تحضير مركب العنوان )7.6 مجم الإنتاجية: 237.7( بنفس الطريقة كما في JE 36
باستثناء أن يتم استخدام 5- ميثيل أيزوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1-
يل) أنيلين في المثال 36.
11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.75-8.65(m, 1H), 6.90-6.50(m, 2H),
6.25-6.04(m, 1H), 5.80-5.52(m, 1H), 4.35-4.20(m, 1H), 3.90-3.60(m, 5
2H), 3.55-3.35(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.05(m, 1H), 1.90-1.75(m,
2H), 1.70-1.60(m, 1H)
متال 100: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو -2-((1- إيثيل- —HI بيرازول-4- يل) أمينو)-
1 - بيرولو[0-3.2] بيربميدين -4- يل)(ميثيل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- 0 أون
(R)-1-(3—((5—chloro—-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-
pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-
one
{ ne NE
N N= 0 ذخ | لا ,على الى ال H H
15 يتم تحضير مركب العنوان )1 .9 مجم؛ الإنتاجية: 742.6( بنفس الطريقة كما في JE 36
باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل =3—-(R) (ميثيل أمينو) ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من -t
بيوتيل (8©)-3- sid ببريدين-1- كربوكسيلات؛ و1- إيثيل- HL بيرازول-4- أمين بدلا من
die -4(-4 ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.90-7.75(m, 1H), 7.48)5, 1H), 6.90- 6.60(m, 1H), 6.40-6.10(m, 2H), 5.80-5.60(m, 1H), 4.70-4.50(m, 2H), 0
4.20-4.00(m, 3H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.30-3.20(m, 3H), 2.20-2.10(m, 3H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.45-1.35(m, 1H) مثال 101: تحضير (1-8-(3-((2-((1- إيثيل- ~H1 بيرازول-4- يل) أمينو)- =TH بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل)(ميثيل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((2-((1—ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- 5 d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one LO AS A Ts ~~ HNN N © N-N م يتم تحضير مركب العنوان )8.2 مجم الإنتاجية: 1.4 4( بنفس الطريقة كما في المثال 1 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل (58)-3- (ميثيل أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من !- 0 بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ و1- إيثيل- “HL بيرازول-4- أمين بدلا من 4-- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. 1H NMR (500MHz, CDCI3) & 9.09(s, 1H), 7.77)5, 1H), 7.46(s, 1H), 6.66-6.61(m, 2H), 6.34-6.31(m, 3H), 5.67-5.65(m, 1H), 4.76-4.75(m, 2H), 4.15-4.07(m, 3H), 3.28(s, 3H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.81-2.50(m, 1H), 2.10-1.87(m, 5H), 1.69-1.63(m, 1H) 5 مثال 1102 تحضير (8)-1-(3-((2- (إيزوكسازول-4-يلامينو) ~HT~ بيرولو [0-2.3 ] بيربميدين -4-يل) (ميثيل) أمينو) بيبيريدين-1-يل) بروب-2- ين-1- أون -10-4 1110 لا2,3-0[0] 11-0119010 7-(20100ال7[-4-ا150*320)-2))-3)- 1ل( ) yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one
OO NE ~ 0 صو ِ HNN N 2 0-1 يتم تحضير مركب العنوان )8.7 مجم الإنتاجية: 747.3( بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل =3—-(R) (ميثيل أمينو) ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من -t بيوتيل ()-3- sud ببربدين-1- كريوكسيلات؛ وأيزوأوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.94(s, 1H), 8.47(s, 1H), 6.83-6.74(m, 2H), 6.52-6.51(m, 1H), 6.27-6.17(m, 1H), 5.79-5.66(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.14(s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.03-2.02(m, 3H), 1.61-1.60(m, 4H) مثال 103: تحضير =2:2)1))=2))=3)-1-(R) داي فلورو إيقيل)- —HI بيرازول-4- يل) 0 أمينو)- 711- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين -4- يل)(ميثيل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3-((2-((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1- one NY O NE ~ 0 6 صو ِ HNN N 2 ار" F 15
يتم تحضير مركب العنوان )8.7 مجم الإنتاجية: 740.6( بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل =3—-(R) (ميثيل أمينو) ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من -t بيوتيل ()-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات»؛ و1-(262- داي فلورو إيثيل)- “HI بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1.
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.97-7.96(m, 1H), 7.57-7.56(m, 1H), 5 6.85-6.79(m, 2H), 6.49-6.48(m, 1H), 6.27-6.10(m, 2H), 5.80-5.62(m, 1H), 4.73-4.60(m, 1H), 4.45-4.44(m, 2H), 4.17-4.14(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.11-2.93(m, 2H), 2.03-2.02(m, 3H), 1.70-1.60(m, 2H) -7H بيرازول-4- يل) أمينو)- —HI مثال 104: تحضير (4ا)-1-(3-((2- ((1- إييل- 0 بيرولو[01-3.2] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3=((2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin-4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one Ts أن +
N DR
N > ٍ ِ رص JA N
H H
1 Jal يتم تحضير مركب العنوان )5.9 مجم الإنتاجية: 729.9( بنفس الطريقة كما في باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات» و1- إيثيل- 11- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.59-7.58(m, 1H), 6.92- 6.90(m, 1H), 6.85-6.45(m, 1H), 6.28-6.02(m, 2H), 5.80-5.43(m, 1H), 4.66-4.25(m, 1H), 4.20-4.00(m, 3H), 3.90-3.45(m, 2H), 3.40-3.20(m, 0
1H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.50- 1.40(m, 3H) مثال 105: تحضير =6))=3)-1-(R) ((1- إيثيل- 11- بيرازول-4- يل) أمينو)- ~H1 بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -1/:382010]3,4م-111-(800100(ال8201-4-7:/-1 1 - الا1-21))-6))-3)-1-() d]pyrimidin-4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one Ts نا + جك N N N ~ ا ِ يلا JA N H H يتم تحضير مركب العنوان )8.4 مجم الإنتاجية: 742.2( بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- 0 بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ و1- إيثيل- 11- بيرازول-4- أمين بدلا من die -4(-4 ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 30. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.20-8.10(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.90-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.60- 6.35(m, 1H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.90-3.35(m, 3H), 2.28-2.20(m, 1H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H) 5 مثال 106: تحضير 3R))~1 414)-3-((6-((1- إيقيل- —H1 بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- 1- أون 1-((3R,4R)-3-((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylyamino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one 0
نا N : HN® AN 1 مض د ص كلا ٍ ١ | N ليلا MA N H H يتم تحضير مركب العنوان )8.2 مجم الإنتاجية: 1.6 4( بنفس الطريقة كما في المثال 30 باستثناء أن يتم استخدام +- بيوتيل 3R) 414)-3- أمينو-4- ميثيل ببربدين -1- كريوكسيلات بدلا من +- بيوتيل (5)-3- gud ببريدين-1- كريوكسيلات» و1- إيثيل- 111- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jaa 30. NMR (500MHz, CD30D) § 8.05-7.90(m, 2H), 7.60-7.55(m, 1H), 11 6.88-6.33(m, 1H), 6.20-5.90(m, 1H), 5.75-5.30(m, 1H), 4.70-4.35(m, 3H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.04-2.80(m, 1H), 2.25-2.10(m, 1H), 1.90- 1.75(m, 1H), 1.70-1.40(m, 5H), 1.10-1.00(m, 3H) Jie 0 107: تحضير 3R))-1 44)-3-((2-((1- إيثيل- HI بيرازول-4- يل) أمينو)- 71- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3R,4R)-3~((2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~ d]pyrimidin—-4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en-]1-one 0 . N
HNY AN
مض د 1 . NEN
N, ١ | N
A N
H : 15 يتم تحضير مركب العنوان )5.7 مجم الإنتاجية: 728.8( بنفس الطريقة كما في Jal 1 باستثناء أن يتم استخدام +- بيوتيل 3R) 414)-3- أمينو-4- ميثيل ببربدين -1- كريوكسيلات
بدلا من 4- بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ و1- إيثيل- 11- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 1. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.89(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.88-6.30(m, 3H), 6.30-5.30(m, 2H), 4.60-4.30(m, 3H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.95- 3.35(m, 1H), 2.98-2.13(m, 2H), 1.88-1.55(m, 2H), 1.50-1.40(m, 3H), 5 1.10-1.00(m, 3H) Jie 108: تحضير (48)-1-(3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل- ~H1 بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((3—chloro—-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—4-yljthio)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one 0 " QO > ا( صر N N و N
NN N
H H
يتم تحضير مركب العنوان (9.3 مجم الإنتاجية: 97]))) بنفس الطريقة كما في JE 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- بيوتيل (©)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات» و1-(2:2- داي فلورو إيثيل- 141- بيرازول- 4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jad) 42. 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.20-8.05(m, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 6.88-6.45(m, 1H), 6.30-6.00(m, 2H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.65-4.30(m, 3H), 4.28-4.00(m, 1H), 3.92-3.60(m, 2H), 3.50-3.31(m, 1H), 2.25- 2.18(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.73-1.65(m, 1H) بيرازول-4- يل) أمينو)- ~H1 مثال 109: تحضير ()-1-(3-((5- كلورو-2-((1- إيثيل- 20 1 - بيرولو[0-3.2] بيربميدين -4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
(R)=1-(3—((5—chloro-2~((1-ethyl-1H-pyrazol-4-ylyamino)~7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yljthio)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one — SA ol S
N N <<
N N صو
JA N
H H
36 JE يتم تحضير مركب العنوان )8.2 مجم الإنتاجية: 8))) بنفس الطريقة كما في باستثناء أن يتم استخدام +- بيوتيل (5)-3- ميركابتو ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من —t بيوتيل (5)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ و1- إيثيل- -١11 بيرازول-4- أمين بدلا من die -4(-4 ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 36. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 6.90- 6.88(m, 1H), 6.87-6.50(m, 1H), 6.26-6.08(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.70-4.30(m, 1H), 4.25-4.15(m, 3H), 3.92-3.80(m, 1H), 3.70-3.15(m, 0 2H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.73-1.65(m, 1H), 1.50- 1.40(m, 3H) Jus 110: تحضير (4ا)-1-(3-((3- كلورو-6-((1- سيكلو بروييل- -١11 بيرازول-4- يل) أمينو)- 711- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((3—chloro-6-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)\amino)-1H- 5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one
SETS © .5 HN N > N- "> يتم تحضير مركب العنوان (4.4 مجم الإنتاجية: 19.7 0 بنفس الطريقة كما في JE 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من -t بيوتيل (5)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات»؛ و1- سيكلويروبيل- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jad) 42. NMR (500MHz, CD30D) § 8.13-8.00(m, 1H), 7.65-7.55(m, 1H), 11 6.88-6.45(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.82-5.50(m, 1H), 4.68-4.50(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 4.10-3.97(m, 1H), 3.92-3.80(m, 1H), 3.48- 3.31(m, 1H), 2.28-2.15(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.75-1.60(m, 1H), 1.13-1.00(m, 4H) 0 Js 111: تحضير (4ا)-1-(3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل- —HI بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one AQ NE Cl © .5 لر ١ N وكين > N-N 15 سكا
يتم تحضير مركب العنوان (7.5 مجم الإنتاجية: 734.5( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ و1- إيثيل- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من die -4(-4 ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.10-7.93(m, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 5 6.88-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.65-3.30(m, 6H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.78- 1.62(m, 1H), 1.50-1.40(m, 3H) مثال 112: تحضير =6))=3)~1~(R) ((0-1- بيوتيل)- —H1 بيرازول-4- يل) أمينو)-3- 0 كلورو - 11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((6—((1—(tert-butyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—-chloro-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one LO > ]© أ يا 7ل" لم
ا N- 5 يتم تحضير مركب العنوان )10.3 مجم الإنتاجية: 744.7) بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ و1-(- بيوتيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jad) 42.
11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.20-8.05(m, 1H), 7.72-7.65(m, 1H), 6.88-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.70-3.30(m, 4H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.78- 1.66(m, 1H), 1.59(s, 9H)
مثال 113: تحضير (4ا)-1-(3-((3- كلورو-6-((1- أيزو - بيوتيل- —HI بيرازول-4- يل) أمينو)- —HT بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين -4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one SINT
0 N De N [ر ١ N ال 5 مب“ N- 10 يتم تحضير مركب العنوان (4.7 مجم الإنتاجية: 720.4( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- بيوتيل (©)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ و1- أيزو بيوتيل- 111- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. NMR (500MHz, CD30D) § 8.10-7.95(m, 1H), 7.72-7.65(m, 1H), 5 11 6.88-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.70-3.35(m, 6H), 2.28-2.10(m, 2H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.78- 1.66(m, 1H), 0.92-0.85(m, 6H)
مثال 114: تحضير (4ا)-1-(3-((3- كلورو-6-((2622- تراي فلورو إيثيل)- “HI بيرازول-4- يل) أمينو)- —HT بيرازولو[3.+4-4] بيريميدين -4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2- 5 en—-1-one SUNT pel HN™ NT TN 35 N-N \—CF, يتم تحضير مركب العنوان )1 .10 مجم الإنتاجية: 5 741( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- بيوتيل ()-3- أمينو ببريدين -1- كريوكسيلات؛ و1-(2:2:2- تراي فلورو إيتيل)- -H1 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jaa) 42. NMR (500MHz, CD30D) § 8.22-8.10(m, 1H), 7.80-7.70(m, 1H), 11 6.88-6.50(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.82-5.50(m, 1H), 4.90-4.85(m, 2H), 4.45-3.30(m, 4H), 2.28-2.15(m, 1H), 2.08-1.99(m, 1H), 1.97- 1.80(m, 2H), 1.78-1.65(m, 1H) 5 مثال 115: تحضير (4ا)-1-(3-((3- كلورو -6-((1- بروييل- “HI بيرازول-4- يل) أمينو)- 111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
(R)-1-(3—((3—chloro—-6—((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)—-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one LO T= AT ص يتم تحضير مركب العنوان )9.8 مجم الإنتاجية: 743.8( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- بيوتيل (5)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات» و1- بروبيل- “HI بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. NMR (500MHz, CD30D) § 8.10-7.95(m, 1H), 7.70-7.60(m, 1H), 11 6.90-6.50(m, 1H), 6.30-6.05(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.42-4.20(m, 1H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.95-3.60(m, 2H), 3.50-3.30(m, 1H), 2.28- 10 2.20(m, 1H), 2.08-1.80(m, 4H), 1.77-1.50(m, 2H), 0.96-0.81(m, 3H) مثال 116: تحضير: (4ا)-1-(3-((3- كلورو-6- (أيزو أوكسال-4- يل أمينو)- -H1 بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -82010]3,4:/ام-111-(1210100لا-1508201-4)-3-001010-6))-3)-1-(م) d]pyrimidin-4-yl)thio)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one 5 SY Ng NE Ia) HN” "NT TN 2 0-1
يتم تحضير مركب العنوان )9.8 مجم الإنتاجية: 1 .748( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل ()-3- ميركابتو ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من 1- بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ وأيزوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. NMR (500MHz, CD30D) 6 9.20-9.10(m, 1H), 8.56(s, 1H), 6.90- 5 11 6.53(m, 1H), 6.30-6.10(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.70-3.62(m, 5H), 2.00-1.80(m, 1H), 1.79-1.65(m, 2H), 1.63-1.55(m, 1H) -١11- مثال 117: تحضير (4ا)-1-(3-(3- كلورو -6- (5- ميثيليزوكسازول-4-يلامينو)
Ol بيرازولو [0-3:4 ] بيريميدين-4-يلامينو) بيبيريدين-1-يل) بروب-2- ين-1- (R)=1-(3-(3—chloro-6-(5-methylisoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—4-ylamino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one
HN QQ Tx 5. ©
HNN N
ب 0-1 يتم تحضير مركب العنوان (4.2 مجم الإنتاجية: 720.8( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 5- ميثيل أيزوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- .42 يل) أنيلين في المثال 5 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.70-8.66(m, 1H), 6.84-6.61(m, 1H), 6.26-6.11(m, 1H), 5.79-5.59(m, 1H), 4.32-4.28(m, 1H), 3.96-3.84(m, 2H), 3.63-3.43(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.65-1.63(m, 1H)
متال 118: تحضير (4ا)-1-(3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل- —HI بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[4-4.3] بيريميدين-4- يل) (ميثيل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1- 5 one نا NE رك ال © .5 HNN N 2 N-N م يتم تحضير مركب العنوان (9.5 مجم الإنتاجية: 744.3( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل =3—-(R) (ميثيل أمينو) ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من -t 0 بيوتيل (8)-3- أمينو ببربدين-1- كربوكسيلات؛ و1- إيثيل- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من die -4(-4 ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.91(s, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 6.83~ 11 6.67(m, 1H), 6.24-6.13(m, 1H), 5.77-5.64(m, 1H), 4.74-4.52(m, 2H), 4.11-4.09(m, 3H), 3.24(s, 3H), 3.10-2.62(m, 2H), 2.00-1.92(m, 3H), 1.63-1.62(m, 1H), 1.43(t, 3H) 5 مثال 119: تحضير (4ا)-1-(3- ((3-كلورو -6- (إيزوكسازول-4-يلامينو)) -١11- بيرازولو [0-34 ] بيربميدين-4-يل) (ميثيل) أمينو) بيبربدين-1-يل) بروب-2- ين-1- Ol (R)-1-(3—((3—chloro—-6-(isoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one
~ LO TT
Or
HN” "NT TN 2
O-N 42 JE يتم تحضير مركب العنوان )8.7 مجم الإنتاجية: 743.3( بنفس الطريقة كما في -t (ميثيل أمينو) ببربدين-- 1- كريوكسيلات بدلا من =3—-(R) بيوتيل —t باستثناء أن يتم استخدام بيوتيل (©)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ وأيزوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في المثال 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 9.03(s, 1H), 8.51), 1H), 6.84-6.72(m, 1H), 6.24-6.16(m, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 4.82-4.56(m, 2H), 4.21- 4.13(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.11-2.99(m, 1H), 2.05-1.94(m, 3H), 1.61- 1.60(m, 2H) 0 مثال 120: تحضير 3R))-1 4ا4)-3-((3- 99S -6-((1-(2:2:2- تراي فلورو إيثيل)- 1- بيرازول-4- يل) أمينو)- 11!- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببربيدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3R,4R)-3~((3-chloro—6—((1-(2,2,2~trifluoroethyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop-2-en-1-one 5
QQ
LN
عع HNN خخ د ركف 5. ©
N | ١ | N
AA N
H H
يتم تحضير مركب العنوان )1 .8 مجم الإنتاجية: 733.4( بنفس الطريقة كما في JE 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(22:2- تراي فلورو إيثيل)- -١11 بيرازول-4- أمين بدلا 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين؛ و+- بيوتيل (3R) :48)-3- أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل (5)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) § 8.11(s, 1H), 7.67(s, 1H), 6.86-6.42(m, 5 1H), 6.20-6.02(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.66-4.38(m, 2H), 4.21- 4.11(m, 1H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.12-2.85(m, 1H), 2.19-2.14(m, 2H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H) Ji 0 121: تحضير 3R))-1 4ا4)-3-((3- كلورو -6-((1-((1- بروبيل- -١11 بيرازول- 4- يل) أمينو)- —H1 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -4- يل) أمينو)-4- dine ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3R,4R)-3—((3—-chloro—6—((1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en— 1-006 15 OQ جا HN a Tx
N oS ©
N, ١ [ر N
JAA N
H H
42 JE يتم تحضير مركب العنوان )1 .7 مجم الإنتاجية: 1 :32 بنفس الطريقة كما في بيرازول-4- أمين بدلا 4-(4- ميثيل ببرازين-1- “HT باستثناء أن يتم استخدام 1- بروبيل- -+ يل) أنيلين» و+- بيوتيل (38؛ 4)-3- أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من .42 ييوتيل ()-3- أمينو ببريدين - 1- كريوكسيلات في المتال 0
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.95(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.86-6.42(m, 1H), 6.19-6.01(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.68-4.12(m, 3H), 4.08- 4.05(m, 2H), 3.40-3.36(m, 1H), 3.12-2.84(m, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 1.87-1.83(m, 2H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H), 0.95-0.89(m, 3H) 5 مثال 122: تحضير 1-((4ا3؛ 4ا4)-3-((3- كلورو-6-((1-(2- (داي إيثيل أمينو) إيثيل)- ine بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- -١11 بيرازول-4- يل) أمينو)- -1 ببربيدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—((1-(2-(diethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4- ylyamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylpiperidin-1- 0 yl)prop—2-en—-]1-one \ ,, - - جا HNY SNE, TT
N 6. © الال" JL ل 7لا
H H
42 JE يتم تحضير مركب العنوان (6.4 مجم الإنتاجية: 725.7( بنفس الطريقة كما في -4(-4 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2-(داي إيثيل أمينو) إيثيل)- 11!- بيرازول-4- أمين بدلا أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- -3-)485 3R) ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين؛ و+- بيوتيل 5 .42 كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل (5)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.02(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.87-6.43(m, 1H), 6.20-6.02(m, 1H), 5.77-5.42(m, 1H), 4.71-4.20(m, 5H), 3,39- 3.35(m, 1H), 3.15-3.00(m, 3H), 2.90-2.85(m, 1H), 2.78-2.63(m, 4H), 2.20-2.17(m, 1H), 1.78-1.75(m, 1H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.45-1.41(m, 0 1H), 1.13-1.10(m, 4H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H)
مثال 123: تحضير 3R))-1 4ا4)-3-((3- كلورو-6-((1-(2- مورفولينو إيثيل)- —H1 بيرازول-4- يل) أمينو)- HI بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببربدين- 1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3R,4R)-3~((3-chloro—6—((1—-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin-1- 5 yl)prop—2-en—-]1-one 0 وه لي ب خض صر رك “لد جا
N 5. ©
N, ١ _[ ار JA N
H H
يتم تحضير مركب العنوان )12.4 مجم الإنتاجية: 748.2( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(2- مورفولينو إيثيل)- 1 - بيرازول-4- أمين بدلا 4-(4- ميثيل 0 برازين-1- يل) أنيلين» و1- بيوتيل gid —3-(4R 3R) -4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من -t بيوتيل -3-(R) أمينو ببربدين - 1- كريوكسيلات في Jud 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.00(s, 1H), 7.63(s, 1H), 6.87-6.44(m, 1H), 6.21-6.02(m, 1H), 5.76-5.42(m, 1H), 4.70-4.24(m, 5H), 3.69- 3.63(m, 4H), 3.40-3.38(m, 1H), 3.12-2.85(m, 1H), 2.81-2.75(m, 2H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.19-2.17(m, 1H), 2.03-2.02(m, 1H), 1.76-1.74(m, 5 1H), 1.44-1.40(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H) مثال 124: تحضير 3R))-1 4ا4)-3-((3- كلورو-6-((1- أيزوديوتيل- 1- بيرازول-4- يل) أمينو)- 11!- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين -4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
1-((3R,4R)-3—((3—-chloro—6-((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop-2-en— 1-one
QO p= HN a Tx
N oS © ل ١ _[ ا JA, N
H H
42 JE يتم تحضير مركب العنوان )8.3 مجم؛ الإنتاجية: 736.2( بنفس الطريقة كما في 5 باستثناء أن يتم استخدام 1- أيزوبيوتيل- 111- بيرازول-4- أمين بدلا 4-(4- ميثيل ببرازين- 1- يل) أنيلين» و+- بيوتيل 3R) 48)-3- أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل (4ا)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات في المثال 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.94(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.87-6.43(m, 1H), 6.20-6.02(m, 1H), 5.78-5.42(m, 1H), 4.69-4.11(m, 3H), 3.90- 0 3.89(d, J = 5 Hz, 2H), 3.40-3.35(m, 1H), 3.14-2.83(m, 1H), 2.18- 2.11(m, 2H), 1.75-1.73(m, 1H), 1.48-1.41(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5
Hz, 3H), 0.94-0.93(d, J = 5 Hz, 6H) “HI مثال 125: تحضير 1-((4ا3؛ 4ا4)-3-((3- كلورو-6-((1-(3- ميثوكسي بنزبل)- بيرازول-4- يل) أمينو)- 111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببربدين- 1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—-((1-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—-]1-one
OQ ز جراد 0ن N oS © ١ | N للا JL N H H يتم تحضير مركب العنوان )9.8 مجم الإنتاجية: 237.7( بنفس الطريقة كما في JE 42 باستثناء أن يتم استخدام 1-(3- ميثوكسي بنزيل)- —H1 بيرازول-4- أمين بدلا 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين» و+- بيوتيل 3R) 45)-3- أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل (5)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال 42. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.28- 11 1H), 6.88-6.80(m, 3H), 6.87-6.43(m, 1H), 6.19-6.00(m, 1H), 5.75- 5.38(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.71-4.11(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.32-3.30(m, 1H), 3.14-2.83(m, 1H), 2.18-2.06(m, 1H), 1.75-1.72(m, 1H), 1.60- 1.58(m, 1H), 1.02-1.01(d, J = 5 Hz, 3H) 10 مثال 1126 تحضير 2-(4-((4-(((38» .48)-1- أكريلويل-4- ميثيل ببريدين-3- يل) أمينو)-3- كلورو - —H1 بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين -6- يل) أمينو)- HI بيرازول-1- يل) أسيتونيتريل 2-(4-((4-(((3R,4R)~1~-acryloyl-4-methylpiperidin—3-yl)amino)—-3-chloro—- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—6-yl)amino)-1H-pyrazol-1-yl)acetonitrile 5 QO N : NC— HN SE YTS N 5. © nN, | ١ _[ N JA N H H يتم تحضير مركب العنوان )1 .4 مجم الإنتاجية: 18.7 0 بنفس الطريقة كما في JE 42 باستثناء أن يتم استخدام 2-(4- أمينو- —H1 بيرازول-1- يل) أسيتونيتريل بدلا 4-(4- ميثيل
أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات -3-)485 3R) ببرازين-1- يل) أنيلين» و+- بيوتيل .42 Jud أمينو ببربدين - 1- كريوكسيلات في -3-(R) بيوتيل -t بدلا من 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.12(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.87-6.42(m, 1H), 6.18-6.01(m, 1H), 5.77-5.41(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.76-4.10(m, 3H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.15-2.84(m, 1H), 2.20-2.19(m, 1H), 1.76- 5 1.74(m, 1H), 1.50-1.41(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H) —H1 كلورو-6-((1-(داي فلورو ميثيل)- =3))=3-(4R 3R))-1 مثال 1127 تحضير بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببربدين- HI بيرازول-4- يل) أمينو)- يل) بروب-2- ين-1- أون -1 1-((3R,4R)-3—((3—chloro—6—((1—-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4- 0 yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—-]1-one
Ih, بح HN رك yr
N 6. © nN | ١ [ر N
JA N
H H
42 يتم تحضير مركب العنوان (10.2 مجم الإنتاجية: 1 45( بنفس الطريقة كما في المثال بيرازول-4- أمين بدلا 4-(4- ميثيل -١11 فلوروميثيل- glo -1 باستثناء أن يتم استخدام 5 أمينو-4- ميثيل ببريدين-1- كريوكسيلات -3-)485 3R) ببرازين-1- يل) أنيلين» و+- بيوتيل .42 Jud أمينو ببربدين - 1- كريوكسيلات في -3-(R) بيوتيل -t بدلا من 11 NMR (500MHz, CD30D) ه 8.40(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.40) J = 60
Hz, 1H), 6.87-6.41(m, 1H), 6.19-6.00(m, 1H), 5.76-5.41(m, 1H), 4.75- 4.11(m, 3H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.13-2.82(m, 1H), 2.20-2.19(m, 1H), 0 1.76-1.74(m, 1H), 1.47-1.40(m, 1H), 1.05-1.04(d, J = 5 Hz, 3H)
مثال 128: تحضير 3R))=1 4ا4)-3-((3- كلورو-6-((1- ميثيل- -١11 بيرازول-4- يل) أمينو)- HI بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين -1- يل) بروب- 2- ين-1- أون 1-((3R,4R)-3-((3—-chloro—6-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yljamino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en—- 5 1-one OQ N . HNY SNE mT \ N Sr © N | ١ | ١ AA N H H يتم تحضير مركب العنوان )5 مجم الإنتاجية: 738.5( بنفس الطريقة كما في المثال 42 باستثناء أن يتم استخدام +- بيوتيل 3R) 414)-3- أمينو-4- ميثيل ببربدين -1- كريوكسيلات بدلا 1- بيوتيل -3-(R) أمينو ببريدين-1 - كريوكسيلات؛ | - ميثيل - -H1 بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل ببرازين-1- يل) أنيلين في Jad) 42. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.91(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.87-6.41(m, 1H), 6.19-6.00(m, 1H), 5.77-5.40(m, 1H), 4.69-4.38(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.40-3.37(m, 1H), 3.12-2.83(m, 1H), 2.20-2.17(m, 1H), 2.03- 2.02(m, 1H), 1.75-1.73(m, 1H), 1.50-1.40(m, 1H), 1.05-1.04(d, J=5 15 Hz, 3H) مثال 129: تحضير (4)-1-(3-((6-((1- سيكلويروييل-11!- بيرازول-4- يل) أمينو)-3- Jie) ثيو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- 1- أون (R)-1-(3—((6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—(methylthio)- - 0 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en-1-one
جا < N > بال" NSN N H خطوة 1: تحضير —t بيوتيل (4ا)-3-((6- كلورو -3- (ميثيل ثيو)-11١- بيرازولو[4-4+3] بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين -1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3—((6—chloro—-3—(methylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-yl)amino) piperidine—1-carboxylate 5 بعد إذابة 64- داي كلورو-3-(ميثيل —H1=(58 بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين )300 مجم؛ 1.3 le مول) في إيثانول ethanol (3 ملليلتر)؛ يضاف إليه —NeN ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين )4 333 ميكرولترء 1.9 مللي مول) وأ- بيوتيل ()-3- أمينو ببربدين-- 1- كريوكسيلات )383.4 مجم؛ 1.9 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مئوية لمدة 12 ساعة. يتم 0 عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (403.2 مجم؛ الإنتاجية: 779.4). NMR (500MHz, CD30D) § 4.77-4.59(m, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 11 3.86-3.65(m, 2H), 3.54-3.51(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.75-1.66(m, 2H), 1.43-1.22(m, 9H) 5 خطوة 12 تحضير ~6-(R) كلورو-3- (ميثيل ثيو)-١-(ببريدين -3- يل)-11ا- بيرازولو[4.3- [d بيريميدين -4- أمين هيدروكلوريد (R)-6-chloro-3~-(methylthio)-N-(piperidin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4~ d]pyrimidin—4—amine hydrochloride إلى ]- بيوتيل (4)-3-((6- كلورو -3- (ميثيل ~H1- (0d بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أمينو) Ton 1- كريوكسيلات )2 .403 مجم 1 مللي مول) تتم إضافة محلول aan
هيدروكلوريك hydrochloric acid 6 عياري (2 ملليلتر؛ كمية فائضة) مذاب في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى التفاعل اللاحق بدون عزل. NMR (500MHz, CD30D) § 4.60-4.57(m, 1H), 3.64-3.61(m, 1H), 11 3.44-3.34(m, 1H), 3.16-2.97(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.20-2.07(m, 2H), 5 1.98-1.80(m, 2H) خطوة 3: تحضير (8)-1-(3-((6- كلورو-3-(ميثيل ثيو)-11- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين - 4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)—1-(3—((6—chloro—-3—(methylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4- yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-1-one 0 بعد إذابة (5)-6- كلورو-3- (ميثيل ثيو)-١- (ببريدين -3- يل)-111- بيرازولو [d=43] بيريميدين -4- أمين هيدروكلوريد )339.6 Ale 1 cane مول) في محلول مخلوط بنسبة 1:3 من تترا هيدروفيران tetrahydrofuran : ماء مقطر (4 ملليلتر)؛ يضاف dd) بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate )255.3 مجم؛ 1.1 مللي مول) عند -20*مثوية ويقلب الخليط لمدة دقيقة. تتم إضافة كلوريد أكريلويل sly Sue 86.4) Acryloyl chloride ¢ 1.1 مللي مول) ببطء بالتنقيط إلى خليط التفاعل ثم يقلب عند -20"مئوية لمدة ساعة واحدة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض . يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان (207 cana الإنتاجية: 758.1). 6.83-6.72(m, 1H), 6.22-6.12(m, 1H), 0 ة 1H NMR (500MHz, CD30D) 5.78-5.62(m, 1H), 4.79-4.26(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.80-3.60(m, 3H), 2.57(d, 3H), 2.11-1.93(m, 2H), 1.88-1.72(m, 2H)
خطوة 4: تحضير (46ا)-1-(3-((6-((1- سيكلويروييل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-3- (ميثيل ثيو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- 1- أون (R)—1-(3—((6—((I-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)—-3-(methylthio)- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one 5 يتم إذابة (©)-1-(3-((6- كلورو-3-(ميثيل ثيو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون )30 مجم 0.09 Ae مول) و1- سيكلوبروييل-11ا- بيرازول -4- أمين (9.6 224( 0.08 Ae مول) في 2- بوتانول -2 butanol )2 ملليلتر). تتم إضافة حمض ثلاثي فلورو أستيك Trifluoroacetic acid )5.2
0 ميكرولتر» 0.07 Me مول) إلى خليط (deli متبوعا بالتفاعل عند 120"متوية لمدة 3 ساعات؛ ثم يركز المذيب. يتم تعادل خليط التفاعل بإضافة محلول أمونيا 7 عياري مذاب في ميثانول methanol . يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (16.9 مجم؛ الإنتاجية: 758.9). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.00(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.86-6.52(m,
1H), 6.25-6.05(m, 1H), 5.78-5.50(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.20- 15 4.11(m, 1H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.65-3.58(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.08- 2.05(m, 1H), 1.93-1.85(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H), 1.07-1.00(m, 4H) مثال 130: تحضير (8)-1-(3-((6-(أيزوكسازول-4- يل أمينو)-3- (ميثيل ثيو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
(R)-1-(3—((6-(isoxazol-4-ylamino)-3—(methylthio)-1H-pyrazolo[3,4- 0 d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
Q HNN Samar < N | > بال" N يحض H يتم تحضير مركب العنوان )9.5 cane الإنتاجية: 748.9( بطريقة مماثلة كما في المثال 129 باستثناء أن يستخدم أيزوكسازول-4- أمين بدلا من 1- سيكلوبروييل- 11ا- بيرازول-4- أمين في المثال 129. IH NMR (500MHz, CD30D) § 9.10-9.00(m, 1H), 8.52-8.45(m, 1H), 5 6.90-6.50(m, 1H), 6.30-6.02(m, 1H), 5.80-5.50(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.20-3.40(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.97-1.60(m, 3H) Jus 131: تحضير (5)-1-(3-((6-((1- —HI=-dil بيرازول-4- يل) أمينو)-3- (ميثيل ~H1-(55 0 بيرازولو[4-4.3] بيريميدين-4- يل)(ميثيل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- 1- أون (R)-1-(3—((6—((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—(methylthio)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1- one Q SN May xX 1 N 8. © N | ~ بال N ب H 15 يتم تحضير مركب العنوان (6.4 مجم الإنتاجية: 728.9( بطريقة مماثلة كما في المثال 129« باستثناء استخدام +- بيوتيل (©)-3- (ميثيل أمينو) ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من —t بيوتيل
-1 ببريدين-1- كريوكسيلات؛ و1- إيثيل-11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من sud -3-)( .129 سيكلويروييل- 1- بيرازول-4- أمين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.98-7.90(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 6.85-6.57(m, 1H), 6.22-6.05(m, 1H), 5.77-5.55(m, 1H), 4.70-4.40(m, 2H), 4.20-4.05(m, 3H), 3.40-2.60(m, 5H), 2.54(s, 3H), 2.10-1.85(m, 5 3H), 1.70-1.50(m, 1H), 1.45-1.35(m, 3H) إيثيل-11- بيرازول-4- يل) أمينو)-3- —1))=6))-3-(4R3R))~1 مثال 132: تحضير (ميثيل ثيو)-11!- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون 1-((3R,4R)-3~((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—(methylthio)- - 0 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin—1-yl)prop- 2-en—-1-one
JG
: N —, HN me
N DE © لا ١ | N
AA N
H H
(129 الإنتاجية: 745.8( بطريقة مماثلة كما في المثال cane 10.1) يتم تحضير مركب العنوان أمينو-4- ميثيل ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من =3-(4R3R) باستثناء استخدام +- بيوتيل 5 بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ و1- إيثيل-11ا- بيرازول-4- أمين بدلا -+ .129 من 1- سيكلوبرويبيل-11ا- بيرازول-4- أمين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.15-7.90(m, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 6.90-6.38(m, 1H), 6.20-5.90(m, 1H), 5.80-5.30(m, 1H), 4.80-4.35(m, 3H), 4.20-4.07(m, 2H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.10-2.70(m, 1H), 2.54- 0
2.40(m, 3H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.50-1.38(m, 4H), 1.10-0.98(m, 3H) مثال 133: تحضير 1-((3-414:314-((6-((1-(22- ثنائي فلورو إيثيل)-11١- بيرازول- 4- يل) أمينو)-3- (ميثيل ثيو)-11١- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -3-(200100(ال-8201-4لام- 1 - (الا2,2-0110106)-1))-6))-3-( 4م ا3))-1 (methylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)-4-methylpiperidin- 1-yl)prop-2-en-]1-one 4,
GQ
جل HNY aor
F N 6. 0 ل ١ | N
A N
H H
يتم تحضير مركب العنوان )5.2 مجم؛ الإنتاجية: 6. 721( بطريقة مماثلة كما في المثال 129« باستثناء استخدام —t بيوتيل =3-(4R3R) أمينو-4- ميثيل ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من -١11-)ليثيإ بيوتيل ()-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ و1-(262- ثنائي فلورو —t بيرازول-4- أمين بدلا من 1- سيكلويروييل-11ا- بيرازول-4- أمين في المثال 129. 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.10-8.00(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 6.90-6.35(m, 1H), 6.30-5.90(m, 2H), 5.80-5.30(m, 1H), 4.75-4.35(m, 5 5H), 4.20-3.30(m, 1H), 3.10-2.80(m, 1H), 2.50-2.40(m, 3H), 2.20- 2.10(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.10-1.00(m, 3H) مثال 1134 تحضير 2-(4-((4-(((48:35)-1- أكريلويل-4- ميثيل ببريدين-3- يل) أمينو)-3- (ميثيل ثيو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-6- يل) أمينو)-111- بيرازول-1- يل) أسيتونيتريل
2-(4-((4-(((3R,4R)~1-acryloyl-4-methylpiperidin-3-yl)amino)-3- (methylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—6-yl)amino)-1H-pyrazol-1- yl)acetonitrile
OQ
: N
NC— HN guar
N oS ©
N a ~ N
JA, N
H H
«129 يتم تحضير مركب العنوان (10.3 مجم؛ الإنتاجية: 745.5( بطريقة مماثلة كما في المثال 5 أمينو-4- ميثيل ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من =3-(4R3R) بيوتيل —t باستثناء استخدام بيوتيل (©)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ و2-(4- أمينو-111- بيرازول-1- يل) -+ .129 بيرازول-4- أمين في المتال -H1 أسيتونيتريل بدالا من 1- سيكلويروييل- 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.20-8.10(m, 1H), 7.72-7.62(m, 1H), 6.90-6.35(m, 1H), 6.20-5.90(m, 1H), 5.80-5.35(m, 1H), 5.28(s, 2H), 0 4.80-4.35(m, 3H), 4.20-3.30(m, 1H), 3.13-2.75(m, 1H), 2.50-2.40(m, 3H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.20-1.10(m, 3H) مثال 1135 تحضير 1-((414:314)-3-((6-((1- سيكلويروييل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-3- (ميثيل ثيو)-11١- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين- يل) بروب-2- ين-1- أون -1 5 1-((3R,4R)-3—((6—((1—cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3- methylthio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidin— ( ) ) ) 1-yl)prop-2-en-]1-one
OQ
: N 3 HN Small
N 5. ©
NL ١ [ر ١
AA N
H H
«129 يتم تحضير مركب العنوان )5.2 مجم الإنتاجية: 6. 721( بطريقة مماظة كما في المثال أمينو-4- ميثيل ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا =3-(4R3R) باستثناء أن يستخدم +- بيوتيل .129 من ]- بيوتيل (4)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال
IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.10-7.90(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 5 6.90-6.35(m, 1H), 6.20-5.95(m, 1H), 5.80-5.35(m, 1H), 4.80-4.10(m, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.40-2.75(m, 2H), 2.50-2.40(m, 3H), 2.25- 2.18(m, 1H), 1.80-1.40(m, 2H), 1.10-1.00(m, 7H) بيرازول-4- يل) —HI=di) -1(-6- مثال 136: تحضير 3-((414:35)-3-((3- كلورو أمينو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4-4- فلورو ببريدين-1- يل)-3- 0 أوكسو بروبين نيتريل 3-((3S,4R)-3—((3—chloro-6- —(1-ehtyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yljamino)-4-4-fluoropiperidin—1-yl)-3- oxopropenenitrile
QQ
HNY ST
N -5 SS 0 ا 0
H H 15 بيرولو[0-3.2] بيريميدين -H1 — خطوة 1: تحضير 2 - ثلاتي كلورو 2,4,5—trichloro—1H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidine
يتم إذابة 4.2- (gla كلورو -17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين (5 Ae 26.6 aa مول) “Ny كلورو سكسينيميد (5.3 مجم؛ 39.9 (Me مول) في =NN تنائي ميثيل فورماميد -لا,ل! dimethylformamide (50 ملليلتر) ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان
)5.5 جم؛ الإنتاجية: 793.4). 1H NMR (500MHz, CD30D) § 7.54(s, 1H) خطوة 2: تحضير ]- بيوتيل (4ا)-3-((5:2- داي كلورو [d=3¢2] gym —HT= بيريميدين- 4- يل) أمينو)- ببريدين-1- كريوكسيلات
tert-butyl (R)-3—((2,5-dichloro—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)- 0 piperidine—1-carboxylate بعد إذابة 5¢4¢2= ثلاثي كلورو-11ا- [d=3¢2] slg ym بيربميدين )2.2 جم؛ 9.9 مللي مول) في ~NeN ثنائي Jie فورماميد «N,N-dimethylformamide يضاف إليه هيدريد صوديوم sodium hydride )262 مجم؛ 10.9 A مول) بالتنقيط عند صفر*متوية. بعد التقليب لمدة
5 30 دقيقة؛ تتم إضافة (2-(كلورو ميثوكسي) إيثيل) ثلاثي ميثيل سيلان )1.7 alll « 9.89 Abe مول) بالتنقيط ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات و30 دقيقة. بعدئذ؛ يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات صوديوم sodium sulfate ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )2 جم؛ الإنتاجية: 23
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.74(s, 1H), 5.60-5.59(m, 2H), 3.59- 0 3.58(m, 2H), 0.91-0.89(m, 2H), 0.01(m, 9H) بيوتيل 5¢2))=3= 512( كلورو-7-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) ~t ~(R) خطوة 3: تحضير بيرولو[4-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- كريوكسيلات TH (ise إيثوكسي)
(R)-tert-butyl 3—((2,5-dichloro—7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carboxylate تتم إذابة 4- بيوتيل (8)-3-((5.2- داي كلورو -147- بيرولو[3»2-ل] بيريميدين-4- يل) ؛- بيوتيل 3- أمينو ~(R) أمينو)- ببريدين-1- كريوكسيلات )2 جم؛ 5.7 مللي مول)؛
ببريدين-1- كريوكسيلات (1.4 Ma 3.97 can مول) ولاءا١- ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين )1.5 ملليلترء 5.96 مللي مول) في إيثانول ethanol )30 ملليلتر)؛ ثم يقلب عند 105*مثوية لمدة 7 ساعات. لاحقاء يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (2.2 جمء الإنتاجية: 774.4( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.24(s, 1H), 5.48-5.43(m, 2H), 4.30-
4.10(m, 1H), 3.80-3.50(m, 5H), 2.08-1.90(m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 0 1.79-1.70 (m, 1H), 1.69-1.60(m, 1H), 1.57-1.01(m, 10H), 0.90- 0.81(m, 2H), 0.01(m, 9H)
خطوة 4: تحضير 4- بيوتيل (8)-3-((5- كلورو-2-((3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو)- 7-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل) -117- بيرولو[0-3:2] بيريميدين-4- يل)
5 أمينو) ببريدين-1- كربوكسيلات tert-butyl (R)-3—((5-chloro—-2-((3—-methylisothiazol-5-yl)amino)-7—-((2- (trimethyl- silyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—-4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate تتم إذابة ~t ~(R) بيوتيل 5¢2))=3= داي 50518 7 ((2- (ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي)
0 ميثيل)-771 بيرولو[1-3:2] بيربميدين -4- يل) أمينو) ببربدين-1- كربوكسيلات (200 (ane 9 مللي مول)؛ 3- ميثيل أيزوثيازول-5- أمين )39.8 مجم؛ 0.35 مللي مول)؛ تريس (ثنائي بنزيليدين أسيتون) ثنائي بلاديوم )18 Ale 0.002 cane مول)؛ 2- ثنائي سيكلوهكسيل فوسفينو-2'ء6'4'- ثلاثي أيزوبروبيل ثنائي فنيل )18.5 cane 0.39 مكافئ)؛ وكريونات بوتاسيوم potassium carbonate )118 مجم؛ 0.86 مكافئ) في +- بوتانول» ويقلب الخليط
عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة؛ متبوعا بالتقليب عند 105"مئوية لمدة 24 ساعة. (Ban يتم ترشيح محلول التفاعل خلال سليت أثناء إذابته في ميثانول Methanol ثم يعزل بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (120 مجمء الإنتاجية: 752( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.00(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.52-6.48(m, 2H), 4.55-4.20(m, 1H), 4.08-3.85(m, 1H), 3.70-3.50(m, 4H), 2.33 (s, 5 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.98-1.55 (m, 3H), 1.50-1.10 (m, 9H), 0.91- 0.83(m, 2H), 0.01(m, 9H) -3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل)-04!- (ببريدين =3)=N2= خطوة 5: تحضير (4)-5- كلورو بيرولو[3.2-ل] بيربميدين-4+2- ثنائي أمين -١17- يل) (R)-5-chloro-N2—(3-methylisothiazol-5-yl)-N4—(piperidin-3-yl)-7H- 0 rimidine-2,4-diamine -ل/ا0[-11010]2,3/ام بعد إذابة —t بيوتيل (©)-3-((5- كلورو-2-((3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو)-7-((2- (ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل) -١17- بيرولو[3:2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات )567 مجم؛ 1.76 مللي (Use في داي كلورو ميثان dichloromethane 15 يضاف ]4 حمض ثلاثي فلورو أستيك Trifluoroacetic acid )1.5 ملليلتر) بالتنقيط ويقلب الخليط عند 60"مئوية لمدة 12 ساعة. بعد التحقق من تبدد المادة البادئة بواسطة (TLC يتم تعادل خليط التفاعل مع بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate وستخلص مع إيثيل أسيتات ethyl acetate و120]. يتم تجفيف الطبقة العضوية مع كبريتات صوديوم ثم تركز تحت ضغط مخفض لنحصل على مركب العنوان (100 مجمء الإنتاجية: .)220 0
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.05-6.92(m, 1H), 6.60-6.50(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.90-1.72(m, 2H), 1.71- 1.54(m, 2H)
خطوة 6: تحضير (4)-1-(3-((5- كلورو-2-((3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل) أمينو) —HT7- pu 1 ]0-362[ بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((5—chloro—-2-((3-methylisothiazol-5-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin —4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—1-one بعد إذابة (©)-5- )5 -12-(3- ميثيل أيزوثيازول-5- يل)-114- (ببريدين-3- يل) -147- بيرولو[0-3.2] بيربميدين -42- ثنائي أمين (40 مجم؛ 0.11 مللي مول) في محلول مخلوط بنسبة 3:20 من تترا هيدروفيران (H20: tetrahydrofuran يضاف إليه بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate )27.7 مجم؛ 0.33 مكافئ) عند Lgl jaa ثم يقلب لمدة 15 دقيقة. تتم إضافة كلوريد أكربلويل «jal Sie 8.9) Acryloyl chloride 0.11 مكافئ) إلى خليط 0 التفاعل ثم يقلب عند صفر*مئوية لمدة 15 دقيقة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (4.2 مجم؛ الإنتاجية: 79.2( 1H NMR (500MHz, CD30D) § 6.88-6.50(m, 3H), 6.35-6.02(m, 1H), 5.80-5.45(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 3.90-3.75(m, 2H), 3.65-3.50(m, 5 1H), 2.3 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.99-1.60(m, 4H) Jie 137: تحضير (48)-1-(3-((5- كلورو-2- (بيريدين-3- يل أمينو) HT بيرولو[3.2- [d بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)—1-(3—((5—chloro—-2—(pyridin-3-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin— 4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—-2-en—-1-one 0 HN 0 : re N™ ~~ .- NG N ل الج H H
يتم تحضير مركب العنوان )33.1 مجم الإنتاجية: 723.5) بطريقة مماثلة كما في المثال 136؛ باستثناء أن يستخدم بيريدين -3- أمين بدلا من 3- ميثيل أيزوثيازول -5- أمين في المثال 136. NMR (500MHz, CD30D) § 8.95-8.88(m, 1H), 8.35-8.23(m, 1H), 11 8.10-8.00(m, 1H), 7.38-7.27(m, 1H), 7.02-6.50(m, 2H), 6.30-6.00(m, 1H), 5.80-5.40(m, 1H), 4.70-4.55(m, 1H), 4.40-4.27(m, 1H), 3.90- 5 3.40(m, 3H), 2.15-1.55(m, 4H) مثال 138: تحضير =3))-3-(4R:3S))-3 5,5 -1))=6— إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) HI (sud بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- يل)-3- أوكسو lg نيتريل 3-((3S,4R)-3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)-3- oxopropanenitrile he HN SE en ( NL o WN NTH _ H خطوة 1: تحضير 6¢43— ثلاتي كلورو -١11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين 3,4,6-trichloro—1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine 5 تتم إذابة 6.4- داي 55 —HI= بيرازولو[0-4.3] بيريميدين )5 جم» 26.5 مللي مول) “Ny كلورو سكسينيميد (5.3 جم» 39.7 مللي مول) في -NN تنائي ميثيل فورماميد -لا,ل! 5000060706 ملليلتر)؛ ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة saad 24 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت 0 ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (3.3 جم الإنتاجية: £56(
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 6 13.07(s, 1H), 7.94(s, 1H) خطوة 2: تحضير ]- بيوتيل (44:35)-3-((6:3- داي كلورو-11١- بيرازولو[4-4.3] بيربميدين -4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (3S,4R)-3—((3,6-dichloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4- yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carboxylate 5 بعد إذاية 6¢4¢3— ثلاثي كلورو -١11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين (350 مجم؛ 1.5 مللي مول) في إيثانول ethanol )50 ملليلتر)؛ يضاف إليه ~NeN ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين )391.8 ميكرولتر» 2.3 مللي ts (Use بيوتيل (48.35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات (490.9 مجم؛ 2.3 Ale مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"منوية لمدة 12 0 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate « ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان (350 مجم؛ الإنتاجية: 0/7 NMR (500MHz, CD30D) § 5.10-5.00(m, 1H), 4.58-4.50(m, 1H), 11 3.85-3.80(m, 1H), 3.26-3.16(m, 3H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.46(s, 9H) خطوة 3: تحضير (414:35)-3-(3- كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات -111-(80100(الإ-8201-4لام-1 1 -الاط©-1))-3-01010-6)-3-(35,414) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carboxylate يتم إذابة —t بيوتيل =6:3))-3-(4R38) داي [d=43] dyin —H1= 55S بيربميدين -4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1 - كريوكسيلات (50 1 مجم؛ 0.4 مللي مول) و1- إيئيل- -H1 بيرازول-4- أمين )31.6 مجم؛ 0.3 Me مول) في 2- بوتانول 2-butanol (3 ملليلتر). تتم إضافة حمض ثلاثي فلورو أستيك Trifluoroacetic acid )26.2 ميكرولتر؛ 0.3 ملي مول) إلى خليط «Je lal) متبوعا بالتفاعل عند 120 “مئوية لمدة 5 ساعات؛ ثم يركز المذيب . يتم تعادل
خليط التفاعل بإضافة محلول أمونيا 7 عياري مذاب في ميثانول methanol . يتم عزل المادة
المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )49.8 مجم الإنتاجية:
(736.8
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H) 7.56(s, 1H), 5.10-5.00(m,
1H), 4.55-4.35(m, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.16- 5
2.95(m, 1H), 2.20-1.85(m, 3H), 1.46-1.22(m, 12H)
خطوة 4: تحضير 3- كلورو-6ل1-(1- ~H1-di) بيرازول-4- ~4~(4R38))-N4~(ds
فلورو ببريدين-3- يل)-11- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-6+4- ثنائي أمين هيدروكلوريد
3-chloro-N6—-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-N4-((3S,4R)-4-fluoropiperidin- 3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4,6-diamine hydrochloride 0
إلى =3)-3-(4R3S) كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-1 -H
بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات (45 مجم؛
9 مللي مول) تتم إضافة محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid 6 عياري )2
بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة . methanol مذاب في ميثانول (Lil «slike دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى التفاعل اللاحق بدون عزل. 5
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H) 7.56(s, 1H), 5.10-5.00(m,
1H), 4.55-4.35(m, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.16-
2.95(m, 1H), 2.20-1.85(m, 3H), 1.46-1.39(m, 3H)
خطوة 5: تحضير 3-((414:35)-3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) 0 أمينو)-11)- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- يل)-3-
أوكسو بروبين نيتريل
3-((3S,4R)-3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)-3- oxopropenenitrile بعد إذابة 2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid )20.9 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ل08ل- ثنائي ميثيل فورماميد 2)N N-dimethylformamide ملليلتر)؛ يضاف إليه 1-[مكرر (ثنائي ميثيل أمينو) ميثيلين]-3+2:1-111- ترايازولو[0-5.4] بيريدينيوم 3- أكسيد هكسا فلورو فوسفات )93.5 مجم؛ 0.3 مللي مول)؛ !:!1- ثنائي أيزويروبيل إيثيل أمين )51.6 ميكرولتر؛ 6 مللي مول) و3- كلورو -106-(1- إيثيل-11)- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -6.4- ثنائي أمين هيدروكلوريد (85.3 (Ae 0.2 cane مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة 0 المدة 24 ساعة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium 386 ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (60 مجم الإنتاجية: 165.5( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.95(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.07-5.05(m, 1H), 4.49-4.37(m, 1H), 4.17-4.13(m, 2H), 3.59-3.40(m, 2H), 3.16- 2.94(m, 1H), 2.80(s, 2H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.46- 5 1.43(m, 3H) مثال 139: تحضير (4)-3-(3-((3- كلورو-6-((1- ~H1=dus psi بيرازول-4- يل) أمينو)-11)- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل)-3- أوكسو بروبان تيتريل (R)=3—(3—((3—chloro—-6-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 0 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)-3-oxopropanenitrile
HN® Ql en < N Se © ١ N لم J ١ H يتم تحضير مركب العنوان (7.9 مجم الإنتاجية: 7 بطريقة مماظة كما في المثال 138 باستثناء استخدام —t بيوتيل ()-3- أمينو ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل (48.39)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ و1- سيكلوبروبيل-11)- بيرازول- 4- أمين بدلا من 1- إيثيل-111- بيرازول-4- أمين في المثال 138. (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.59 (s, 8.00 ه IH NMR (500MHz, CD30D) 1H), 4.50-4.00 (m, 3H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.20- (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.72-7.60 (m, 3H) 2.01 Jus 140: تحضير (ER) -1-)5))=3= كلورو-2-((4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) فنيل) 0 أمينو) -117- بيرولو[0-3+2] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بوت-2- ين-1- أون (R,E)-1-(3—((5—chloro—2-((4—-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyl)amino)- TH-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)but-2-en-1-one O NS ~ Ler يتا QS 5 يتم تحضير مركب العنوان )11.6 مجم الإنتاجية: 745.7) بطريقة مماثلة كما في المثال 138( باستثناء استخدام 2 - داي كلورو -H7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين بدلا من 4- داي كلورو-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين» +- بيوتيل =3-(R) أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل =3-(4R38) أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات» 4-(4- ميثيل
بيبرازين-1- يل) أنيلين بدلا من 1- إيثيل-11- بيرازول-4- أمين؛ وحمض ()- بوت-2- نويك بدلا من 2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid في المثال 138. IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.65-7.50(m, 2H), 6.90-6.80(m, 2H), 6.78-6.70(m, 1H), 6.65-6.45(m, 1H), 6.20-6.10(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.85-3.40(m, 3H), 3.20-3.05(m, 4H), 2.70-2.55(m, 4H), 2.35(s, 5 3H), 2.10-1.50(m, 8H) Jb 141: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو -2-((4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) فنيل) -١17- (ud بيرولو[0-3+2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل)-3- سيكلوبروبيل بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((5—chloro—-2-((4—(4-methylpiperazin—1-yl)phenyl)amino)-7H- 0 pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)-3-cyclopropylprop-2- yn—-1-one = Ol rs . Fn 0 ا N° ™~ N TL I$ يتم تحضير مركب العنوان )7.8 مجم الإنتاجية: 729.3( بطريقة مماظة كما في المثال 138 باستثناء استخدام 4.2- داي كلورو = —HT بيرولو[1-3.2] بيريميدين بدلا من 6.4- داي كلورو-11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين؛ ؟- بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل =3-(4R38) أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات» 4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) أنيلين بدلا من 1- إيثيل-11!- بيرازول-4- أمين» و3- سيكلوبروبيل حمض بروبيوليك بدلا من 2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid في المثال 138. IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.60-7.50(m, 2H), 7.00-6.90(m, 2H), 0 6.80-6.70(m, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 4.10-3.80(m, 2H), 3.60-3.35(m,
1H), 3.20-3.10(m, 4H), 2.70-2.60(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.10- 4H), 1.15-0.40(m, 5H) مثال 142: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو -2-((4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) فنيل) أمينو) -117- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بنت-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((5—chloro—2-((4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyl)amino)-7H- 5 pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)pent-2-yn—]1-one =
SN HNN © _ رمت 750
A
يتم تحضير مركب العنوان (7.5 مجم الإنتاجية: 728.9( بطريقة مماظة كما في المثال 138 باستثناء استخدام 4.2- داي كلورو -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين بدلا من 6¢4= داي 0 كلورو-11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين؛ - بيوتيل =3—(R) أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل =3-(4R38) أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات» 4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) أنيلين بدلا من 1- إيثيل-11)- بيرازول-4- أمين» وحمض بنت-2- ينويك بدلا من 2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid في المثال 138.
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.60-7.50(m, 2H), 6.97-6.90(m, 2H), 6.80-6.70(m, 1H), 4.40-3.80(m, 4H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.20-3.10(m, 15 4H), 2.70-2.60(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.12-1.45(m, 6H), 1.25-0.80(m, 3H) مثال 143: تحضير (4ا)-1-(3-((5- كلورو -2-((4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) فنيل) أمينو) -17!- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بوت-2- ين-1- 0 أون
(R)-1-(3—((5—chloro—2-((4-(4-methylpiperazin—1-yl)phenyljamino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)but-2-yn-1-one = O 7 ~ © يتم تحضير مركب العنوان (6.2 مجم الإنتاجية: 724.3( بطريقة مماثلة كما في المثال 138« باستثناء استخدام 2 - داي كلورو -H7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين بدلا من 4- داي كلورو-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين» +- بيوتيل =3-(R) أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل =3-(4R38) أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات» 4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) أنيلين بدلا من 1- إيثيل-11!- بيرازول-4- أمين» وحمض بوت-2- ينويك بدلا من 2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid في المثال 138.
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.60-7.50(m, 2H), 7.00-6.90(m, 2H), 10 6.78-6.70(m, 1H), 4.40-3.70(m, 4H), 3.60-3.40(m, 1H), 3.20-3.10(m, 4H), 2.70-2.60(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.15-1.55(m, 7H) مثال 144: تحضير (4)-1-(3-((6-((1-(22+2- ثلاثي فلورو إيثيل)-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- 1- أون -111-(800110(ا2201-4-27الام- 1 - (الاط2,2,2-111100102)-1))-6))-3)-1-() pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
T= ب خلا 0 N DS لاا [ر ١ HNN N © WN -N F يتم تحضير مركب العنوان )5.3 مجم الإنتاجية: 724.5( بطريقة مماثلة كما في المثال 30 باستثناء أن يستخدم 1-(2:2:2- ثلاثي فلورو إيثيل)-11!- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) أنيلين في المثال 30. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.20-8.01 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69- 5 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.28-6.07 (m, 1H), 5.80-5.51 (m, 7.60 1H), 4.27-4.02 (m, 4H), 3.50-3.16 (m, 1H), 2.67-2.15 (m, 2H), 1.97- (m, 1H), 1.79-1.72 (m,1 H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H) 1.92 مثال 145: تحضير (4ا)-1-(3-((6-((1-(2- (ثنائي إيثيل أمينو) إيتيل)-11١- بيرازول -4- 0 يل) أمينو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين- 1- أون (R)=1-(3=((6—((1-(2-(diethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-]1-one
TY ب حلي or HNT NTN -N ( 0 يتم تحضير مركب العنوان )4.9 مجم الإنتاجية: 721.7) بطريقة مماثلة كما في المثال 30 باستثناء أن يستخدم 1-(2-(ثنائي إيثيل أمينو) إيتيل)- 1- بيرازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) أنيلين في المثال 30. IH NMR (500MHz, CD30D) § 8.03-7.99(m, 2H), 7.61-7.60(m, 1H), 5 6.85-6.58(m, 1H), 6.26-6.07(m, 1H), 5.79-5.54(m, 1H), 4.25-4.20(m, 3H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.27-3.17(m, 1H), 3.06-2.99(m, 2H), 2.72- 2.66(m, 4H), 2.20-2.15(m, 2H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.80-1.66(m,2H), 1.10(t, 6H) 0 مثال 146: تحضير ()-1-(3-((6- (أيزوكسازول-4- يل أمينو)-1 —H بيرازولو[0-4+3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)~-1-(3-((6~(isoxazol-4-ylamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one ne TT أ يا NT يسن 2 O-N
يتم تحضير مركب العنوان )1 .7 مجم الإنتاجية: 239.9( بطريقة مماظة كما في المتال 30 باستثناء أن يستخدم أيزوكسازول-4- أمين بدلا من 4-(4- ميثيل بيبرازين-1- يل) أنيلين. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 9.07(s, 1H), 8.51-8.50(m, 1H), 7.94- 7.92(m, 1H), 6.85-6.55(m, 1H), 6.27-6.09(m, 1H), 5.79-5.56(m, 1H), 4.27-4.04(m, 3H), 3.48-3.20(m, 2H), 2.20-2.16(m, 2H), 1.80-1.61(m, 5 2H) مثال 147: تحضير (8)-1-(3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل-111- بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidin-1-yl)prop-2-en—-1-one 0
OV TN TT
5. ©
HNN N
A
N-N م خطوة 1: تحضير 6¢43— ثلاتي كلورو -١11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين 3,4,6—trichloro—1H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidine تتم إذابة 6.4- داي كلورو-11!- [d=4¢3] slg hn بيريميدين )2.5 جم؛ 13.3 مللي مول) -Ny 5 كلورو سكسينيميد )2.7 جم؛ 19.9 (Ale مول) في NN ثنائي ميثيل فورماميد -لا,ل! 30)dimethylformamide ملليلتر)؛ ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة saad 24 ساعة. يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (0. 1 جم الإنتاجية: £56(
خطوة 2: تحضير 6¢4¢3— ثلاتي كلورو-1 -((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إينوكسي) ميثيل)- -H1 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين 3,4,6-trichloro—1—-((2~-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazolo[3,4- d]pyrimidine 5 تتم إذابة 6¢4¢3— ثلاتي كلورو -١11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين (3. 1 جم؛ 5.8 مللي مول)
في NN ثنائي ميثيل فورماميد N,N-dimethylformamide )10 ملليلتر)؛ يضاف al هيدريد صوديوم sodium hydride )207.1 مجم؛ 8.6 مكافئ) ثم يقلب لمدة 30 دقيقة. إلى خليط التفاعل تتم إضافة (2-(كلورو ميثوكسي) إيثيل) ثلاثي ميثيل سيلان -2) (chloromethoxy)ethyljtrimethylsilane )840 ميكرولترء؛ 5.8 Ale مول)»؛ متبوعا
0 بالتفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ يضاف إليه ماء ويستخلص مع إيثيل أسيتات ethyl acetate . يتم تجفيف الطبقة العضوية المعزولة فوق كبريتات مغنسيوم over AY anhydrous magnesium sulfate ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم Jie المادة المتخلفة الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (1.6 جم الإنتاجية: 781). NMR (500MHz, CDCI3) § 5.69(s, 2H), 3.66(t, 2H), 0.92) 2H), - 11
0.05(s, 9H) 5 خطوة 3: تحضير —t بيوتيل —6:3))-3-(R) داي كلورو - 1 -((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-11)- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3—((3,6—dichloro-1—-((2—(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidine—1-carboxylate
20 تتم إذابة —t بيوتيل (4)-3- هيدروكسي ببريدين-1- كربوكسيلات )800 مجم؛ 2.26 مللي مول) في تترا هيدروفيران tetrahydrofuran tetrahydrofuran )10 ملليلتر) ثم يبرد إلى صفر "مئوية في حمام ثلج. تتم إضافة هيدريد صوديوم sodium hydride )303.2 مجم» 4.52 مللي مول) إلى خليط التفاعل ثم يقلب لمدة 30 دقيقة. لاحقاء تتم إضافة 6.4.3- ثلاثي كلورو- 1-((2- (ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-11ا- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين (1.3 جم؛ 2
مكافئ) ثم يقلب لمدة ساعتين» يضاف إليه ماء ويستخلص مع إيثيل أسيتات ethyl acetate . يتم تجفيف الطبقة العضوية المعزولة فوق كبربتات مغنسيوم لامائي over anhydrous magnesium sulfate ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم salad) Jie المتخلفة الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (1.3 جم الإنتاجية: 167.7( 1H NMR (500MHz, CDCI3) § 5.64(s, 2H), 5.47-5.35(m, 1H), 4.02- 5
4.00(m, 1H), 3.77-3.74(m, 2H), 3.64(t, 2H), 3.51-3.40(m, 1H), 3.21(s, 1H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.61(s, 1H), 1.44-1.21(m, 10H), 0.92(t, 2H), - 0.05(s, 9H) خطوة 14 تحضير 4- بيوتيل (8©)-3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل-111- بيرازول-4- يل)
0 أمينو)-1-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-11)- بيرازولو[0-4:3] بيربميدين -4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كربوكسيلات tert-butyl (R)-3—((3—chloro-6—-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4- yl)oxy)piperidine—1-carboxylate
بعد إذابة ~t بيوتيل =6:3))=3—(R) داي كلورو-1-((2-(ثلاثي ميثيل سيليل) إيتوكسي) ميثيل)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كريوكسيلات (250 مجم؛ 0.48 مللي مول) في ترت- بوتانول )3 ملليلتر)؛ يضاف ad) 1- إيثيل-111- بيرازول- 4- أمين )64 cane 0.53 مللي مول)؛ تريس SE) بنزبليدين أسيتون) ثنائي بلاديوم )44.9 Me 0.024 cane مول)؛ 2- ثنائي سيكلوهكسيل فوسفينو -2 +644" ثلاثي أيزوبروييل ثنائي
0 فنيل )23.8 مجم؛ 0.048 مللي مول)؛ وكربونات بوتاسيوم potassium carbonate )135.4 مجم؛ 0.96 Me مول) ثم يتفاعل عند 110”مئوية لمدة 12 ساعة؛ يضاف إليه ماء وستخلص مع إيثيل أسيتات ethyl acetate . يتم تجفيف الطبقة العضوية المعزولة فوق كبريتات مغنسيوم لامائي over anhydrous magnesium sulfate ثم تركز تحت ضغط
منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب
العنوان )182 مجم؛ الإنتاجية: 762.5(
11 NMR (500MHz, CDCI3) § 7.54(s, 1H), 7.30-7.06(m, 1H), 5.54(s,
1H), 5.21(s, 1H), 4.17-4.12(m, 2H), 3.98-3.68(m 2H), 3.64(t, 2H),
3.46-3.45(m, 1H), 3.21-3.20(m, 1H), 2.12-1.96(m, 3H), 1.60-1.22(m, 5
13H), 0.92(t, 2H), -0.05(s, 9H)
sshd 5: تحضير +- بيوتيل (4ا)-3-((3- كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل)
أمينو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين -4- يل) أوكسي) ببريدين -1- كربوكسيلات
tert-butyl (R)-3—((3-chloro—-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidine—1-carboxylate 0
بعد إذابة +- بيوتيل (8)-3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل-111- بيرازول-4- يل) أمينو)-1-
((2- (ثلاثي ميثيل سيليل) إيثوكسي) ميثيل)-11- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -4- يل) أوكسي)
ببريدين -1- كريوكسيلات )182 مجم» 0.30 Ale مول) في تترا هيدروفيران tetrahydrofuran
tetrahydrofuran )2 ملليلتر)؛ يضاف إليه فلوريد تترا بوتيل أمونيوم (2 ملليلتر» كمية فائضة) ثم يقلب sad 20 ساعة. تتم بعدئذ إضافة ماء وستخلص مع Ji) أسيتات ethyl acetate . يتم
تجفيف الطبقة العضوية المعزولة فوق كبريتات مغنسيوم لامائي over anhydrous
magnesium sulfate ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم salad) Jie المتخلفة الناتجة بواسطة
عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )126 مجم؛ الإنتاجية: 787.5).
1H NMR (500MHz, CDCI3) § 7.56 (s, 1H), 7.29-7.05(m, 1H), 5.19¢s, 1H), 3.95-3.65(m 2H), 3.64(t, 2H), 3.46-3.45(m, 1H), 3.23-3.20(m, 20
1H), 2.10-1.94(m, 3H), 1.59-1.20(m, 13H)
خطوة 6: تحضير (8)-3- 5,8 —1)N= إيثيل-111- بيرازول-4- يل)-4- (ببريدين -3- يل
أوكسي)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-6- أمين هيدروكلوريد
(R)—3-chloro-N-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-4—(piperidin—3-yloxy)-1H- pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—6—amine hydrochloride تتم إذابة +- بيوتيل (©)-3-((3- كلورو-6-((1- "HI=0il بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببربدين-1- كربوكسيلات (126 Ale 0.27 ane مول) في 1- دايوكسان (0.5 ملليلتر)؛ متبوعا بإضافة HCI 4 عياري في دايوكسان )3 ملليلتر؛ كمية فائضة). يتم بعدئذ تقيب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يتم تركيز منتج Je lal) لتحصل على مركب العنوان )1 .98 مجم الإنتاجية: 100 %( NMR (500MHz, CDCI3) § 7.58 (s, 1H), 7.25-7.06(m, 1H), 5.24(s, 11 1H), 3.94-3.64(m, 5H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.25-3.20(m, 1H), 2.12- 1.96(m, 3H), 1.60-1.22(m, 4H) 10 خطوة 7: تحضير (4ا)-1-(3-((3- كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidin—1-yl)prop-2-en—]1-one 15 بعد إذابة (5)-3- 0 —1)~N—5 إيثيل-111- بيرازول-4- يل)-4- (ببريدين -3- يل أوكسي)-11)- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-6- أمين هيدروكلوريد )30 مجم؛ 0.07 مللي مول) في 1120:1115 = 1:3 )0.3/1 ملليلتر)» يضاف إليه بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate )20.7 مجم؛ 0.22 Ale مول) عند -20"مثوية ثم يقلب لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد أكريلويل Acryloyl chloride (8 ميكرولتر؛ 0.8 Ale مول) إلى خليط التفاعل؛ متبوعا بالتقليب عند -20"مثوية لمدة ساعة واحدة؛ يضاف إليه ماء وستخلص مع إيثيل أسيتات ethyl acetate . يتم تجفيف الطبقة العضوية المعزولة فوق كبريتات مغنسيوم لامائي over anhydrous magnesium sulfate ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم Jie المادة المتخلفة الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )4.9 مجم الإنتاجية: 715.3).
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.05(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.85-6.55(m, 1H), 6.17-6.04(m, 1H), 6.01-5.72(m, 1H), 5.61-5.44(m, 2H), 4.30- 4.28(m, 1H), 4.17-4.13(m,2H), 3.75-3.68(m, 2H), 2.09-2.01(m, 3H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.47-1.44(m, 3H) مثال 148: تحضير (8)-4-((1- أكريلويل ببريدين-3- يل) أوكسي)-2-((1- سيكلوبروبيل- 5 بيريميدين -5- كربونيتريل [d=3¢2] slg pm -117- بيرازول-4- يل) أمينو) -1 (R)-4-((1-acryloylpiperidin—3-yl)oxy)—-2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile
LL NS
0
NES or
HN NT TN
©
J -N 147 يتم تحضير مركب العنوان )7.8 مجم؛ الإنتاجية: 237.5( بطريقة مماظة كما في المثال 10 باستثناء استخدام 1- سيكلوبروييل-111- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- إيثيل-111- بيرازول- بيرولو[0-3.2] بيريميدين -5- كريونيتريل -H7- داي كلورو -4¢2 4 ¢ Cal -4 .147 بدلا من 6:4.3- ثلاثي كلورو-11١- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) § 8.02-8.01(m, 1H), 7.58-7.55(m, 1H), 6.80-6.40(m, 1H), 6.13-5.92(m, 1H), 5.72-5.36(m, 2H), 4.70-4.10(m, 5 2H), 3.73-3.57(m, 3H), 2.13-2.07(m, 3H), 1.66-1.65(m, 1H), 1.09- 1.01(m, 4H) مثال 1149 تحضير (8)(-4-((1- أكريلويل ببريدين-3- يل) أوكسي)-2-((1-(2.2- ثنائي فلورو إيثيل)-111- بيرازول-4- يل) أمينو) -117- بيرولو[0-3:2] بيريميدين -5- كربونيتريل
(R)-4—((1-acryloylpiperidin—3-yl)oxy)-2-((1-(2,2-difluoroethyl)-1H- pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile LL Tx 0 ور ١ HN N © -N "لل" F يتم تحضير مركب العنوان )9 مجم الإنتاجية: 740.5( بطريقة مماثلة كما في المثال 147 باستثناء استخدام 1-(2:2- ثنائي فلورو “HI (Ji) بيرازول-4- أمين بدلا من 1- إيثيل- 1- بيرازول-4- أمين في المثال 147( و4.2- داي كلورو -17)- بيرولو[0-3.2] بيريميدين -5- كربونيتريل بدلا من 6:4:3- ثلاثي كلورو-11!- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين في الخطوة 2. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.06(s, 1H), 7.67-7.58(m, 2H), 6.80- 6.39(m, 1H), 6.14-6.11(m, 1H), 5.94-5.40(m, 1H), 5.37-5.35(m, 1H), 0 4.53-4.47(m, 2H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.78-3.55(m, 2H), 3.30- 3.23(m,2H), 2.11-2.00(m, 3H), 1.65-1.64(m, 1H) مثال 150: تحضير —1))=4-(R) أكريلويل ببريدين-3- يل) أوكسي)-2-((1- إيثيل -11]- بيرازول-4- يل) أمينو) -117- sl pm ]0-362[ بيريميدين -5- كربونيتريل (R)-4—((1-acryloylpiperidin-3-yl)oxy)-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4- 5 yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidine-5-carbonitrile
LL NS HNN N و2 N-N — يتم تحضير مركب العنوان (4.3 مجم الإنتاجية: 1 721( بطريقة مماظة كما في المثال 147 باستثناء استخدام 4.2- داي كلورو -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-5- كربونيتريل بدلا من 3 ثلاثي كلورو-11!- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين في المثال 147. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.98(s, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 6.81- 5 11 6.41(m, 1H), 6.13-5.92(m, 1H), 5.72-5.39(m, 2H), 4.25-4.09(m, 4H), 3.85-3.55(m, 3H), 2.20-2.00(m, 3H), 1.66-1.65(m, 1H), 1.46-1.44(m, 3H) Jus 151: تحضير ()-1-(3-((2-((1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو) ~H7- 0 بيرولو[0-3»2] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((2—((1—ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidin—1-yl)prop-2-en-]1-one iQ NE 0 0 و ٍ NTN لين 2 N-N سم يتم تحضير مركب العنوان )5.9 مجم الإنتاجية: 7230.9( بطريقة مماثلة كما في المثال 147 باستثناء استخدام 4.2- (gla كلورو -17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين بدلا من 6:4.3- ثلاثني كلورو-11!- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين في المثال 147.
11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.98-7.96(m, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 6.84-6.50(m, 2H), 6.25-6.05(m, 2H), 5.70-5.47(m, 2H), 4.16-4.12(m, 4H), 3.77-3.59(m ,2H), 2.03-1.92(m, 3H), 1.66-1.64(m, 1H), 1.47- 1.44(m,3H) [d=3¢2] lg yu —HT- مثال 152: تحضير (4ا)-1-(3-((2-((4- مورفولينو فنيل) أمينو) 5 بيربميدين -4- يل) أوكسي) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)=1-(3=((2—((4-morpholinophenyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-ylyoxy)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one
LO Tx 0 ب ا N ry
HN” “NTN 0 0 0 يتم تحضير مركب العنوان )7.2 مجم الإنتاجية: 732.3) بطريقة مماثلة كما في المثال 147 باستثناء استخدام 4- مورفولينو أنيلين بدلا من 1- إيثيل-11!- بيرازول-4- أمين» و4:2- داي كلورو -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين بدلا من 6.4.3 ثلاثي كلورو-11- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين في JE 147 IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.57-7.55(m, 2H), 6.93-6.91(m, 2H), 6.84-6.83(m, 1H), 6.26-6.03(m, 2H), 6.00-5.75(m, 1H), 5.61-5.44(m, 5 1H), 5.35-5.34(m, 1H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.83-3.81(m, 4H), 3.75- 3.72(m, 2H), 3.05-3.04(m, 4H), 2.07-1.94(m, 3H), 1.70-1.60(m, 1H)
مثال 153: تحضير (4)-1-(3-((3- كلورو -6-((1- سيكلويروبيل 11-7 بيرازول-4- يل) HI (sud بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -111-(200100(ال-8201-4لام-11 - الام1-2/610010))-3-001010-6))-3)-1 ل( ا) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one 5 TT ل ov Or يا HN” NT ه22 -N ب يتم تحضير مركب العنوان (7.5 مجم الإنتاجية: 2 بطريقة مماظة كما في المثال 147 باستثناء أن يستخدم 1- سيكلوبروبيل-11١- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- إيثيل-111- بيرازول-4- أمين في Jaa 147. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.01(s, 1H), 7.58-7.57(m, 1H), 7.60- 0 7.50(m, 1H), 6.17-6.01(m, 2H), 5.74-5.58(m, 1H), 4.32-4.29(m, 2H), 3.69-3.58(m, 3H), 2.07-1.99(m, 3H), 1.66-1.64(m, 1H), 1.09-1.00(m, 4H) مثال 154: تحضير =3))=3)-2—(EcR) كلورو-6-((1- سيكلويروييل-11!- بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[1-4.3] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كربونيل)-3- سيكلوبروبيل أكربلونيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile
8ع 0 2 جل or HN” NTN 22 4 -N
خطوة 1: تحضير (8)-3- =1)=N= 5 )5IS سيكلوبروبيل -111- بيرازول-4- يل)-4-(ببريدين -
3- يل أوكسي)-11)- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-6- أمين هيد روكلوريد
(R)-3-chloro—N-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(piperidin—3-yloxy)-
1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-6—amine hydrochloride 5
يتم تحضير مركب العنوان (102.5 مجم الإنتاجية: 745.8( بطريقة مماثلة كما في المثال
7).,؛ باستثناء أن يستخدم 1- سيكلوبروييل-11١- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- إيثيل-11]-
بيرازول-4- أمين في Jaa 147.
1H NMR (500MHz, CD30D) ه 8.25(s, 1H), 7.88), 1H), 5.61) 1H), 3.73-3.71(m, 2H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.52-3.49(m, 2H), 3.24-3.18(m, 0
1H), 2.26-2.19(m, 1H), 1.96-1.93(m, 1H), 1.19-1.13(m, 4H)
خطوة 2: تحضير =3))=3)-1-(R) كلورو-6-((1- سيكلويروييل-11١- بيرازول-4- يل)
HI (sud بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1-
أون (R)-1-(3—((3—chloro-6-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)\amino)-1H- 5
pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidin—1-yl)prop-2-en—]1-one
بعد إذابة (©)-3- 51 =1)=N= سيكلوبروييل-11- بيرازول-4- يل)-4-(ببريدين -3- يل
أوكسي)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -6- أمين هيدروكلوريد (85.3 مجم؛ 0.24 مللي
مول)؛ و2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid )20 مجم؛ 0.24 Ale مول) في
!1- ثنائي ميثيل فورماميد N,N-dimethylformamide (2 ملليلتر)؛ يضاف ad) 1-[مكرر (ثنائي ميثيل أمينو) ميثيلين]-362:1-111- ترايازولو[0-5.4] بيريدينيوم 3- أوكسيد هكسا فلورو فوسفات )112.2 (Me 0.36 cane مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate « ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (72 مجم؛ الإنتاجية: 765.5). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.21), 1H), 7.84(s, 1H), 5.60(s, 1H), 3.73-3.71(m, 2H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.31(s, 2H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.24-2.18(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.15-1.10(m 4H) 0 خطوة 3: تحضير (:5)-2-(3-((3- كلورو-6-((1- سيكلويروبيل-111- بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كريونيل)-3- سيكلوبروبيل أكربلونيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)oxy)piperidine-1-carbonyl)-3- 5 cyclopropylacrylonitrile بعد إذابة (5)-1-(3-((3- كلورو -6-((1- سيكلوبروبيل ١117 بيرازول-4- يل) أمينو)- 1- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون )50 مجم؛ 0.12 مللي مول) في ميثانول methanol ؛ يضاف ad) ببريدين (23 «lg Kae 0 0.23 مللي مول) وسيكلوبرويان كربالد هيد alg Su 13.2( cyclopropanecarbaldehyde « 8 مللي مول). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (9.6 مجم؛ الإنتاجية: 733.2).
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.07(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.27-6.24(m, 1H), 5.48(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.61-3.51(m, 2H), 2.12-2.01(m, 3H), 1.76-1.70(m, 3H), 1.13-1.03(m, 6H), 0.99-0.89(m, 3H) مثال 1155 تحضير (5:6)-2-(3- ((3- كلورو 6 ((1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[4.3-] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كريونيل)-3- 5 سيكلوبروبيل أكربلونيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile
CK ov لزعل ل
Sr ©
HNN N
N-N سم يتم تحضير مركب العنوان )11.2 مجم الإنتاجية: 746.3( بطريقة مماثلة كما في المثال 154؛ باستثناء أن يستخدم 1- ال 1 - بيرازول -4- أمين بدلا من 1- سيكلويروييل- -H1 بيرازول-4- أمين في المتال 154. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.03(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.27-6.25(m, 1H), 5.49(s, 1H), 4.63-4.41(m, 2H), 3.65-3.45(m, 2H), 2.13-2.03(m, 15 4H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.32(s, 3H), 1.13-0.89(m, 4H) سيانو-4- ميثيل بنت-2- نويل) ببريدين-3- يل) =2)-1))=4- (ER) متال 156: تحضير أوكسي)-2-((1 - إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو) -17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-5- كريونيتريل
(R,E)-4-((1-(2-cyano-4-methylpent-2-enoyl)piperidin—3-yljoxy)—-2—-((1- ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine—5-carbonitrile 0 CN
ON en جلي NX ال+ HN LX ©
BE
154 الإنتاجية: 715.3( بطريقة مماثلة كما في المثال cane 4.5) يتم تحضير مركب العنوان باستثناء استخدام (8)-4-((1-(2- سيانو أستيل) ببربدين-3- يل) أوكسي)-2-((1- إيثيل- 5 بيرازول-4- يل) أمينو) -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-5- كريونيتريل بدلا من -1 أمينو)-11)- (Us كلورو-6-((1- سيكلوبروبيل-111- بيرازول-4- ~3))-3)-2-(E<R) بيرازولو[4:3-ل] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كريونيل)-3- سيكلويروبيل بدلا من سيكلويرويان كربالدهيد isobutyraldehyde كربونيتريل» وأيزوبوتيرالد هيد cyclopropanecarbaldehyde 0 في المثال 154. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.62-7.61(m, 2H), 6.92- 6.52(m, 1H), 5.51(s, 1H), 4.50-3.90(m, 4H), 3.63-3.54(m, 1H), 3.02- 2.81(m 1H), 2.55-2.03(m, 4H), 1.72-1.71(m, 1H), 1.45(t, 3H), 1.16- 1.15(m, 3H), 0.89-0.88(m, 3H) 15 مثال 157: تحضير (ER) ~2)=1))=4= سيانو-3- سيكلوبروبيل أكربلويل) ببربدين-3- يل) أوكسي)-2-((1- إيثيل-11!- بيرازول-4- يل) أمينو) -117- بيرولو[1-3:2] بيريميدين-5- كربونيتريل (R,E)-4—((1-(2-cyano-3-cyclopropylacryloyl)piperidin—3-yl)oxy)-2-((1- ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine—5-carbonitrile
ري “CN 0 0 ,~~ HNN N يه N-N نم يتم تحضير مركب العنوان )5.3 مجم الإنتاجية: 716.8) بطريقة مماثلة كما في المثال 154؛ باستثناء أن يستخدم (©)-4-((1-(2- سيانو أستيل) ببريدين-3- يل) أوكسي)-2-((1- إيثيل- 1- بيرازول-4- يل) أمينو) -117- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-5- كربونيتريل بدلا من =3))-3)-2-(ER)) 5 كلوورو-6-((1- سيكلو برويبيل-1 -H بيرازول-4- يل) أمينو)-1 -H بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كريونيل)-3- سيكلويروبيل أكربلونيتريل في المثال 154. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.98(s, 1H), 7.60-7.59(m, 2H), 6.69- 6.22(m, 1H), 5.49-5.45(m, 1H), 4.56-4.44(m, 1H), 4.37-4.00(m, 3H), 3.51-3.00(m, 2H), 2.15-2.13(m, 3H), 1.33-1.32(m, 1H), 1.50-1.54(m, 10 3H), 1.01-0.89(m, 5H) مثال 158: تحضير (ER) -2-)3))=3— كلورو-6-((1- سيكلوبروييل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أوكسي) ببريدين-1- كريونيل)-4- ميثيل بنت-2- ين نيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 5 pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)oxy)piperidine—1-carbonyl)-4-methylpent- 2-enenitrile
ال N x 8 ob 3 PA Sr © HNN? N ه22 -N 4 يتم تحضير مركب العنوان (11.8 مجم الإنتاجية: 747.4) بطريقة مماثلة كما في المثال 154( باستثناء أن يستخدم أيزوبوتيرالد هيد isobutyraldehyde بدلا من سيكلويروبان كربالدهيد cyclopropanecarbaldehyde في المتال 154. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.07(s, 1H), 7.58-7.57(m, 1H), 6.80- 5 6.60(m, 1H), 5.54(s, 1H), 4.38-3.90(m, 2H), 3.61-3.45(m, 3H), 3.02- 2.60(m, 1H), 2.13-2.03(m, 3H), 1.73-1.72(m, 1H), 1.15-1.13(m, 4H), 1.07-1.04(m, 6H) Jus 159: تحضير =3))=3-(4R3R))=1) كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) 0 أمينو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين -4- يل)(ميثيل) أمينو)-4- ميثيل ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (1-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)-4-methylpiperidin—-1- yl)prop—2-en—-]1-one QO . N { ONY NG NE N oS ©
N, | ١ [ر N
JA, N
H : 15 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -١11- خطوة 1: تحضير 6¢43— ثلاتي كلورو
3,4,6—trichloro—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine تتم إذابة 6¢4— (gla كلورو-11- بيرازولو[3»+0-4] بيريميدين )1 جم» 5.3 مللي مول)» “Ny كلورو سكسينيميد (1 can 7.9 مللي مول) في ~NeN ثنائي ميثيل فورماميد -لا,لا dimethylformamide (15 ملليلتر)» ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة sad 8 ساعات. تتم إضافة ماء منقى حتى تتشكل بلورات؛ ثم يقلب لمدة 10 دقائق. بعد ذلك؛ تتم إضافة ماء منقى حتى تظهر كمية كبيرة من البلورات؛ متبوعا بالترشيح أثناء الغسل مع ماء منقى. تتم إذابة المادة الصلبة المرشحة في كمية فائضة من إيثيل أسيتات ethyl acetate وداي كلورو ميثان ©010010000©0806؛ تتم معالجتها بكبريتات صوديوم sodium sulfate ؛ تغسل مع إيثيل أسيتات ethyl acetate وترشح. يتم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض لنحصل على 0 مركب العنوان (1.1 can الإنتاجية: 793.4). خطوة 2: تحضير —1-(4R3R))=N بنزيل-4- ميثيل ببريدين-3- يل)-6:3- داي كلورو- -N ميثيل-111- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-4- أمين N-((3R,4R)-1-benzyl-4-methylpiperidin—3-yl)-3,6—dichloro-N-methyl- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4—-amine 15 بعد إذابة -1-(4R3R) بنزيل-لا:.4- ثنائي ميثيل ببريدين-3- أمين ثنائي هيدروكلوريد )195.5 مجم؛ 0.6 مللي مول) في إيثانول ethanol )5 ملليلتر)؛ يضاف ad) لا:ا- ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين (350.8 «ily Soe 2 مللي مول) بالتنقيط Cling الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تتم إضافة 6.4.3- ثلاثي كلورو-11- بيرازولو[4-4.3] بيريميدين )50 cone 0.4 مللي مول)؛ يتم رفع درجة الحرارة إلى 100"مئوية ويجرى تقليب إضافي لمدة ساعتين. 0 بعد ذلك؛ يرشح المحلول تحت ضغط منخفض» وتعزل المادة المتخلفة الناتجة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (45.1 مجم الإنتاجية: 724.9( IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.32-7.21(m, 5H), 5.11-5.07(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.52-3.48(m, 2H), 2.98-2.70(m, 2H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.73-1.72(m, 2H), 0.95-0.94(d, J = 5 Hz, 3H)
خطوة 3: تحضير —1-(4R3R))=N4 بنزيل -4- die ببريدين-3- يل)-3- كلورو-16ل]- (1- إيثيل-111- بيرازول-4- يل)-814- ميثيل-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -6.4- ثنائي أمين N4-((3R,4R)~1-benzyl-4-methylpiperidin—3-yl)-3-chloro-N6-(1-ethyl- 1H-pyrazol-4-yl)-N4-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6—-diamine 5 يتم إذابة —1-(4R3R))-N بنزيل-4- ميثيل ببريدين-3- يل)-6:3- داي كلورو =N= ميثيل- 1- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين -4- أمين )54.5 مجم؛ 0.1 مللي مول) و1- إيثيل-11- بيرازول-4- أمين )11.5 Me 0.1 cane مول) في 2- بوتانول 2-butanol (2 ملليلتر). تتم إضافة حمض ثلاثي فلورو أستيك Trifluoroacetic acid (9.5 ميكرولتر؛ 0.1 Ae مول) إلى 0 خليط التفاعل؛ متبوعا بالتفاعل عند 190 "مثوية لمدة 15 ساعة؛ ثم تركز المادة المتفاعلة. يتم تعادل خليط التفاعل بإضافة محلول أمونيا 7 عياري مذاب في ميثانول methanol ؛ وتعزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (10.4 مجم؛ الإنتاجية: 716.1( 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.91(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.35-7.21(m, 5H), 5.04-5.01(m, 1H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.54-3.50(m, 5 2H), 3.01-2.77(m, 2H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.76- 1.74(m, 2H), 1.47-1.42(m, 3H), 0.95-0.94(d, J = 5 Hz, 3H) خطوة 14 تحضير 3- 558 ~1)-NG— إيثيل-111- بيرازول-4- يل)-114- ميقيل-4ل- —4-(4R3R)) ميثيل ببريدين-3- يل)-11- [d=43] sls ha بيريميدين -6.4- ثنائي أمين 3—chloro-N6-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-N4-methyl-N4-((3R,4R)-4- 0 methylpiperidin—3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine—4,6—diamine تتم إذابة —1-(4R3R))-N4 بنزيل -4- ميثيل ببريدين-3- يل)-3- كلورو -116-(1- إيثيل- 1- بيرازول -4- يل)-814- ميثيل-11- [d=43] slg ha بيريميدين -6.4- ثنائي أمين )10.4 مجم؛ 0.02 مللي مول) في ميثانول methanol )1 ملليلتر)؛ يضاف إليه Pd/C )3
مجم) وغاز 12. يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ويرشح خلال سليت. يتم تركيز المادة المرشحة لنحصل على مركب العنوان )9 مجم الإنتاجية: 7100). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.91(s, 1H), 7.57(s, 1H), 5.04-5.01(m, 1H), 4.49-4.41(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.12-2.72(m, 2H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.20-2.01(m, 2H), 1.60-1.58(m, 2H), 1.48-1.43(m, 3H), 0.90- 5
0.89 (d, J = 5 Hz, 3H) بيرازول-4- يل) ~H1=-dil -1((-6- كلورو =3))=3-(4R3R))=1 خطوة 5: تحضير أمينو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل)(ميثيل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون
1-((3R,4R)-3—((3—-chloro-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- 0 pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)-4-methylpiperidin—1- [82010]3,4-0لام yl)prop—2-en—-]1-one تتم إذابة 3- كلورو —1)-N6- إيثيل-11- بيرازول-4- يل)-84- ~(4R3R))=N4=dise 4- ميثيل ببريدين -3- يل)- [d—4¢3] 553m -H1 بيريميدين =0¢4— Su أمين )9 مجم؛
5 0.02 مللي مول) في محلول مخلوط من 1:3 من تترا هيدروفيران ١120: tetrahydrofuran )1 ملليلتر)؛ يضاف إليه بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate )5.8 مجم 0.07 مللي مول) عند صفر "مئوية ثم يقلب لمدة 10 دقائق. تتم إضافة كلوريد أكربلويل Acryloyl chloride )1.9 ميكرولتر» 0.02 (Use Ale ببطء بالتنقيط إلى خليط التفاعل؛ ثم يقلب عند صفر "مئوية لمدة 10 دقائق. يتم Jie الطبقة العضوبة؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium
sulfate 0 ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )4.7 ane الإنتاجية: 745.9). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.91(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.88-6.78(m, 1H), 6.24-6.20(m, 1H), 5.78-5.71(m, 1H), 4.99-4.92(m, 1H), 4.24- 4.21(m, 1H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.60-3.56(m, 1H),
3.37(s, 3H), 2.44-2.42(m, 1H), 2.20-2.19(m, 1H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.46-1.44(m, 3H), 1.07-1.06(d, J = 5 Hz, 3H) متال 160: تحضير =3))-3-(4R3S5))-2-(E) كلورو-6-((1- إييل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-11!- بيرازولو[4-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- كريونيل)- 4- ميثيل بنت-2- ين نيتريل (E)-2-((35,4R)~3—((3—chloro-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carbonyl)-4- methylpent-2-enenitrile CN 0“ V N AA HNY Ng 4 N N ~~ NN N H H خطوة 1: تحضير 6:4.3- ثلاثي 5,08 ~H1= بيرازولو[0-4.3] بيريميدين 3,4,6—trichloro—1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine تتم إذابة 6:4- داي —HI— 5 51S بيرازولو[4:3-ل] بيريميدين )10 جم؛ 53 مللي “Ns (Use كلورو سكسينيميد (10.6 مجم» 79.4 (Me مول) في —NN تنائي ميثيل فورماميد -لا,ل! (alll 100) dimethylformamide ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. يتم Jie 5 الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (6.6 جم الإنتاجية: £56( 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 6 13.07(s, 1H), 7.94(s, 1H) خطوة 2: تحضير ]- بيوتيل (44:35)-3-((6:3- داي كلورو-11١- بيرازولو[4-4.3] 0 بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات
tert-butyl (3S,4R)-3—((3,6-dichloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—-4- yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carboxylate بعد إذاية 6¢4¢3— ثلاثي كلورو -١11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين (700 مجم؛ 3 مللي مول) في ميثانول methanol (100 ملليلتر) يضاف إليه —NeN ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين (783.6 ميكرولتر؛ 4.6 مللي (Use و+- بيوتيل (44:35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات )981.8 مجم؛ 4.6 (Ale مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مثوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate « ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان (700 مجم؛ الإنتاجية: 0/7
IH NMR (500MHz, CD30D) § 5.10-5.00(m, 1H), 4.58-4.50(m, 1H), 10 3.85-3.80(m, 1H), 3.26-3.16(m, 3H), 2.10-1.89(m, 2H), 1.46(s, 9H) تحضير (44:35)-3-(3- كلورو-6-((1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)- :3 sshd بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات -1 -111-(80100(الإ-8201-4لام-1 1 -الاط©-1))-3-01010-6)-3-(35,414) pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carboxylate 5 تتم إذابة (458.38)-4-((6:3- داي كلورو-11)- بيرازولو[4.31-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)- 4- فلورو ببريدين-1 - كريوكسيلات )300 (pd 0.8 مللي مول) | - إيقيل- 1 -H بيرازول- 4- أمين )63.2 مجم؛ 0.6 Ak مول) في 2- بوتانول 2-butanol (6 ملليلتر). تتم إضافة حمض ثلاثي فلورو أستيك Trifluoroacetic acid (52.4 ميكرولتر؛ 0.6 مللي مول) إلى 20 خليط «Je lal) متبوعا بالتفاعل عند 120 “مئوية لمدة 5 ساعات؛ ثم يركز المذيب . يتم تعادل خليط التفاعل بإضافة محلول أمونيا 7 عياري مذاب في ميثانول methanol ؛ وتعزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )99.6 cane الإنتاجية: 736.8(
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H) 7.56(s, 1H), 5.10-5.00(m,
1H), 4.55-4.35(m, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.16-
2.95(m, 1H), 2.20-1.85(m, 3H), 1.46-1.22(m, 12H)
خطوة 4: تحضير 3- كلورو-6ل1-(1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل)-114-((35:؟٠4)-4-
فلورو ببريدين-3- يل)-11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-6+4- ثنائي أمين هيدروكلوريد
3-chloro-N6—-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-N4-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-
3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-diamine hydrochloride
إلى -3)-3-(4R(38) كلورو-6-((1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) ~H1-( sual
بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات )90 مجم؛ 0 0.18 مللي مول) تتم إضافة محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid 6 عياري )4
ملليلترء كمية فائضة) مذاب في ميثانول methanol . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة
0 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى التفاعل اللاحق بدون عزل.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H) 7.56(s, 1H), 5.10-5.00(m,
1H), 4.55-4.35(m, 1H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.90-3.50(m, 2H), 3.16- 2.95(m, 1H), 2.20-1.85(m, 3H), 1.46-1.39(m, 3H) 5
خطوة 5: تحضير 3-((414:35)-3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل)
HI (sud بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- يل)-3-
أوكسو بروبين نيتريل
3-((3S,4R)-3—((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4—-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidin-1-yl)-3- 0
oxopropenenitrile
بعد إذابة 2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid )41.8 مجم؛ 0.4 مللي مول) في
~NGN ثنائي ميثيل فورماميد N N-dimethylformamide (4 ملليلتر)؛ يضاف إليه 1-[مكرر
(ثنائي ميثيل أمينو) ميثيلين]-3+2:1-111- ترايازولو[0-5.4] بيريدينيوم 3- أكسيد هكسا فلورو فوسفات )187 cane 0.6 مللي مول)؛ !ا:!1- ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين (103.2 ميكرولتر؛ 2 مللي مول) و3- كلورو -106-(1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل)-114-((35:+414)-4- فلورو ببريدين-3- يل)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-6.4- ثنائي أمين هيدروكلوريد (170.6 مجم؛ 0.4 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )120 مجم الإنتاجية: 765.5). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.95(s, 1H), 7.61(s, 1H), 5.07-5.05(m, 1H), 4.49-4.37(m, 1H), 4.17-4.13(m, 2H), 3.59-3.40(m, 2H), 3.16- 0 2.94(m, 1H), 2.80(s, 2H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.10-1.90(m, 2H), 1.46- 1.43(m, 3H) خطوة 6: تحضير =3))=3-(4R3S))-2-(E) كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول -4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين -1- كريونيل)-4- 5 ميثيل بنت-2- ين نيتريل (E)-2-((35,4R)~3—((3—chloro-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carbonyl)-4- methylpent-2-enenitrile بعد إذابة 3-((454:35)-3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) ~H1-( sued 0 بيرازولو[0-43] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- يل)-3- أوكسو بروبين نيتربل )25 مجم؛ 0.06 (Ale مول) في ميثانول methanol ؛ يضاف إليه ببريدين )11.1 ميكرولتر؛ 0.08 مللي مول) وأيزوبوتيل ألدهيد isobutylaldehyde )67.7 مجم 0.08 مللي مول). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ يتم Jie الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم
Jie المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )4.8 مجم؛ الإنتاجية: 717.1). 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.98(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.71(d, 1H), 5.18-5.09(m, 1H), 4.82-4.60(m, 1H), 4.35-4.25(m, 1H) 4.16-4.12(m, 2H), 4.08-3.80(m, 1H), 3.70-3.50(m, 1H), 3.22-320(m, 1H), 2.85- 5 2.65(m, 1H), 2.30-2.00(m, 1H), 1.89-1.74(m, 1H), 1.58-1.54(m, 3H), 1.19-1.13(m, 6H). مثال 161: تحضير =3))=3-(4R38))-2—(E) كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول -4- يل) أمينو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- فلورو ببريدين-1- كربونيل)- 0 3- سيكلويروبيل أكريلونيتريل (E)-2-((35,4R)~3—((3—chloro-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile “0 CN ( HN Sg) جل 0 بالل Js | N
N” NTH
H
5 يتم تحضير مركب العنوان (3.6 cane الإنتاجية: 712.9( بطريقة مماثلة كما في المثال 160( باستثناء أن يستخدم سيكلويرويان كربالد هيد Ya cyclopropanecarbaldehyde من أيزوبوتيل ألدهيد 150517181061706 في المثال 160. H NMR (500MHz, 0030( § 8.01(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.70-6.55(m, 1H), 4.65-4.58(m, 1H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.51- 3.44(m, 1H), 2.22-2.00(m, 2H), 1.89-1.58(m, 2H), 1.46-1.43(m, 3H). 0 1.28-1.18(m, 1H), 0.98-0.90(m, 4H)
مثال 162: تحضير (4ا:5)-2-(3-((3- كلورو-6-((1- سيكلوبروييل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[8-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كربونيل)-4- ميثيل بنت-2- ين نيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine-1-carbonyl)-4- 5 methylpent-2-enenitrile (JR
HN الب PSA
Sr ©
HNN N
لي 4 -N يتم تحضير مركب العنوان )7 cane الإنتاجية: 728.2( بطريقة مماثلة كما في المثال 160( باستثناء استخدام 1- سيكلوبروييل-111- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- إيثيل-111- بيرازول- coal -4 0 و1- بيوتيل (4ا)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل —(4R3S) 3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات في المثال 160. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.96(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.96-6.65(m, 1H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.59-3.48(m, 1H), 2.20(s, 1H), 1.92(s, 1H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.71-1.69(m, 2H), 1.606-1.59 (m, 2H), 1.65- 1.05(m, 6H), 0.92-0.89(m, 4H) 5 مثال 163: تحضير (ER) -2-)3))=3— كلورو-6-((1- سيكلوبروييل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كربيونيل)-4:4- ثنائي ميثيل بنت-2- ين نيتربل
tert-butyl (R)-3-aminopiperidine—1-carboxylate instead of tert-butyl (3S,4R)-3—amino-4-fluoropiperidine—1-carboxylate CN © AK الي HNN Or HN” NTN 22 -N ب يتم تحضير مركب العنوان (9.7 مجم الإنتاجية: 1 38٠ بطريقة مماثلة كما في المثال 160« باستثناء استخدام +- بيوتيل (8)-3- أمينو ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل —3-(4R:3S) أمينو -4- فلورو Torn 1- كريبوكسيلات؛ alley هيد بدلا من أيزودوتيرالد هيد ؛ و1- سيكلوبروبيل-111- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- إيثيل-11ا- بيرازول-4- أمين في المثال 160. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.98(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.92-6.62(m, 1H), 4.38(s, 1H), 3.61-3.55(m, 2H), 2.15(s, 1H), 2.19-1.99(m, 2H), 10 1.98-1.94(m, 1H), 1.89-1.82(m, 2H), 1.76-1.68(m, 1H), 1.39-1.31(m, 9H), 1.09-0.99(m, 4H) مثال 164: تحضير (ER) -2-)3))=3= كلورو-6-((1- HI =u pel بيرازول -4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- كريونيل)-3- 5 سيكلويروبيل dois Sl (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-4,4- dimethylpent-2-enenitrile
CN 0 HN SAA or HN" NTN A يتم تحضير مركب العنوان )11.6 مجم؛ الإنتاجية: 747.2( بطريقة مماثلة كما في المثال 160( باستثناء استخدام —t بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل (488.35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ سيكلويروبان كربالد هيد cyclopropanecarbaldehyde 5 بدلا من أيزوبوتيرالدهيد» و1- سيكلويروييل-11١- بيرازول- 4- أمين بدلا من 1- إيثيل-11ا- بيرازول-4- أمين في المثال 160. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.65-6.34(m, 1H), 4.57(s, 1H), 4.35(s, 1H), 2.07(s, 1H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.92- 1.88(m, 2H), 1.85-1.83(m, 1H), 1.76(s, 1H), 1.52-1.48(m, 2H), 1.20- 1.15(m, 2H), 1.08-1.03(m, 4H), 0.99-0.87(m, 4H) 0 مثال 165: تحضير (ER) -3))=3)=2= 558 -6-((1- سيكلوبروبيل -١11- بيرازول-4- يل) أمينو)-11١- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريونيل)-3- سيكلوينتيل أكريلونيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carbonyl)-3- 5 cyclopropylacrylonitrile
CN © HNN 2 ALO Sal HN NTN ه22 J يتم تحضير مركب العنوان )8.7 مجم؛ الإنتاجية: 733.5( بطريقة مماثلة كما في المثال 160( باستثناء استخدام +- بيوتيل ()-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من - بيوتيل (48:35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ سيكلوبنتان كربالدهيد بدلا من أيزوبوتيرالدهيد؛ و1- سيكلوبروييل-11!- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- إيثيل-111- بيرازول- 4- أمين في المثال 160. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.00-6.65 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.62-3.57 (m, 5H), 2.19-1.88 (m, 5H), 1.74-1.28 (m, 8H), 0.91-0.88 (m, 5H)
Jie 0 166: تحضير (ER) -2-)3))=3= كلورو-6-((1- —HI-di) بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كربونيل)-3- سيكلوبروبيل أكربلونيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-3-
cyclopropylacrylonitrile 5
CN 0 كل HN Sg أ HNN? N ه22 PE يتم تحضير مركب العنوان )8.9 مجم؛ الإنتاجية: 736.9( بطريقة مماثلة كما في المثال 160( باستثناء استخدام —t بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من —t بيوتيل (48:35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات»؛ وسيكلوبرويان كربالدهيد cyclopropanecarbaldehyde 5 بدلا من أيزودوتيرالد هيد isobutyraldehyde في المثال 10. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.60-6.30(m, 1H), 4.36-4.35(m, 1H), 4.14-4.13(m, 2H), 3.79-3.477(m, 3H), 2.13~ 2.02(m, 2H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.73-1.72(m, 2H), 1.48-1.40(m, 3H), 1.20-0.80(m, 4H) 0 مثال 167: تحضير (ER) -2-)3))=3= كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل)(ميثيل) أمينو) ببريدين -1- كريونيل)-3- سيكلوبروبيل أكريلونيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidine-1-carbonyl)-3—- 5 cyclopropylacrylonitrile
الى N > : rs © HNN N © N-N سم يتم تحضير مركب العنوان )1 .6 مجم الإنتاجية: 724.8( بطريقة مماثلة كما في المثال 160« باستثناء استخدام —t بيوتيل (©)-3-(ميثيل أمينو) ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من —t بيوتيل (48:35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ وسيكلويرويان كربالد هيد cyclopropanecarbaldehyde 5 بدلا من أيزودوتيرالد هيد isobutyraldehyde في المثال 160. 1H NMR (500MHz, CD30D) § 7.94(s, 1H), 7.58(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.61-4.55(m, 2H), 4.14-3.98(m, 3H), 3.30-3.26(m, 3H), 2.19-2.03(m, 5H), 1.71-1.60(m, 2H), 1.45(t, 3H), 0.89-0.88(m, 4H) 0 مثال 168: تحضير (ER) -2-)3-))3= كلورو-6-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل)(ميثيل) (sual ببريدين-1- كربونيل)-4- ميثيل بنت-2- ين نيتريل (R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)(methyl)amino)piperidine—1-carbonyl)-4- methylpent-2-enenitrile 5 (JR
SN 2 AS
Sr ©
HNN N
2
N-N م
يتم تحضير مركب العنوان (4.9 مجم؛ الإنتاجية: 719.7( بطريقة مماثلة كما في المثال 160؛ باستثناء أن يستخدم —t بيوتيل (8)-3- (ميثيل أمينو) ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من +- بيوتيل -3-)4٠|4:35( أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال 160. 11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.95(s, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 6.90- 6.60(m,1H), 4.58-4.56(m, 2H), 4.15-4.12(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.23- 5 3.20(m, 1H), 2.05-2.01(m, 3H), 1.97-1.94(m, 1H), 1.85-1.60(m, 2H), 1.45(t, 3H), 1.14-1.00(m, 6H) مثال 169: تحضير =3))-3-(4R3R))-2—(E) كلورو-6-((1- إييل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كربونيل)- 0 3- سيكلوبروبيل أكربلونيتريل (E)-2—-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile “0 oN
HN Sg حلي ل يتم تحضير مركب العنوان (11.1 مجم؛ الإنتاجية: 744.9( بطريقة مماثلة كما في المثال 160؛ باستثناء استخدام —t بيوتيل =3-(4R3R) أمينو-4- ميثيل ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل (418:35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ وسيكلوبرويان كربالدهيد cyclopropanecarbaldehyde بدلا من أيزودوتيرالد هيد isobutyraldehyde في المتال 10.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.96(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 4.64-4.63(m, 1H), 4.32-4.31(m, 1H), 4.15-4.13(m, 2H), 3.33~ 3.32(m, 1H), 2.98-2.96(m, 1H), 2.22-2.02(m, 3H), 1.90-1.57(m, 4H), 1.45(t, 3H), 1.08-1.00(m, 6H) كلورو-6-((1- إييل-11١- بيرازول-4- =3))-3-(4R3R))-2~(E) مثال 170: تحضير 5 يل) أمينو)-111- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين-1- كربونيل)- ميثيل بنت-2- ين نيتريل -4 (E)-2—-((3R,4R)-3~((3—chloro-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-methylpiperidine—1-carbonyl)-4- methylpent-2-enenitrile 0 [7A 0 CN
HNN a Pa 0
N De ١ [ر كك N 2
N-N م (160 يتم تحضير مركب العنوان )10.7 مجم الإنتاجية: 743.1( بطريقة مماثلة كما في المثال أمينو-4- ميثيل ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا =3-(4R3R) باستثناء أن يستخدم +- بيوتيل .160 أمينو -4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال —3-(4R38) من +- بيوتيل 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 6.70- 5 6.40(m, 1H), 4.44-4.40(m, 2H), 4.15-4.13(m, 2H), 3.46-3.37(m, 1H), 3.09-3.08(m, 1H), 2.56-2.55(m, 1H), 2.23-2.20(m, 1H), 2.19-2.17(m, 1H), 1.89-1.80(m, 1H), 1.70-1.51(m, 2H), 1.45-1.40(m, 3H), 1.08- 1.01(m, 5H), 0.91-0.88(m, 3H)
مثال 171: تحضير (4ا:)-3- سيكلويروييل-2-(3-((2-((1- إيقيل-11١- بيرازول -4- يل) أمينو) -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريونيل) أكريلونيتريل (R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)acrylonitrile CR AA ابح يرن 1 N DR 0 اد إ “+ N N زم حال H H 5
يتم تحضير مركب العنوان )8.9 مجم الإنتاجية: 1 .740( بطريقة مماثلة كما في المثال 160« باستثناء استخدام 4.2- (gla كلورو ١177 بيرولو[0-3.2] بيريميدين بدلا من 64:3 ثلاثي كلورو-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين» +- بيوتيل =3-(R) أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل (48.35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ وسيكلوبروبان
0 كربالدهيد cyclopropanecarbaldehyde بدلا من أيزوبوتيرالد هيد isobutyraldehyde في المثال 160. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.91(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.74(d, J = 3.5 11 Hz, 1H), 6.57-6.14(m, 2H), 4.27-4.24(m, 1H), 4.14-4.11(m, 2H), 4.05- 3.59(m, 3H), 2.15-2.10(m, 1H), 2.03-1.98(m, 2H), 1.82-1.59(m, 4H),
1.45-1.42(m, 3H), 1.51-1.32(m, 1H), 0.66-0.24(m, 2H) 5 مثال 172: تحضير =1))=2))=3)=2-(ER) إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو) -١17- بيرولو[3:2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين -1- كريونيل)-4- ميثيل بنت-2- ين نيتريل (R,E)—2-(3—((2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3~- d]pyrimidin—-4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)-4-methylpent-2-enenitrile
بع HNN N AN ( 0 N N= حخ يلا JA N H H يتم تحضير مركب العنوان (4.3 مجم الإنتاجية: 19.1 0 بطريقة مماثلة كما في المثال 160« باستثناء استخدام 4.2- داي كلورو -١17- بيرولو[0-3.2] بيريميدين بدلا من 6.4:3- EH كلورو-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين» و+- بيوتيل =3-(R) أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من +- بيوتيل =3—-(4R:38) أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال 160. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.90(s, 1H), 7.53(s, 1H), 6.86-6.53(m, 11 2H), 6.41(d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.69-4.64(m, 1H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.96-3.52(m, 3H), 2.14-2.11(m, 1H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.86-1.58(m, 3H), 1.46-1.42(m, 3H), 1.18-1.13(m, 2H), 1.11- 1.00(m, 2H), 0.74-0.72(m, 1H) 10 مثال 1173 تحضير (4اء)-3- سيكلويروييل-2-(3-((2-((1- ~HI-Jdi بيرازول-4- يل) أمينو) -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين -1- كريونيل) أكريلونيتريل (R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)acrylonitrile ل عل N لاج { N N° 0 .- لل JA, N H 15 يتم تحضير مركب العنوان (10.8 مجم الإنتاجية: 746.9) بطريقة مماثلة كما في المثال 160( باستثناء استخدام 2 - داي كلورو -H7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين بدلا من 3 +- ثلاتي كلورو -11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين» —t بيوتيل (4ا)-3- مركابتو ببريدين-1- كريوكسيلات
بيوتيل (48:35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ وسيكلوبروبان ~t بدلا من في isobutyraldehyde أيزوبوتيرالد هيد («Yu cyclopropanecarbaldehyde كربالدهيد 160 المثال 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.92(d, J = 3.5
Hz, 1H), 6.54-6.02(m, 2H), 4.31-4.29(m, 1H), 4.15-4.12(m, 2H), 4.05- 5 3.47(m, 3H), 2.25-2.18(m, 1H), 2.03-1.57(m, 5H), 1.46-1.43(m, 3H), 1.16-1.01(m, 2H), 0.84-0.12(m, 2H) -H7- مثال 174: تحضير (4ا:)-2-(3-((2-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو) بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- كربونيل)-4- ميثيل بنت-2- ين نيتريل (R,E)—2-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3- 0 d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine-1-carbonyl)-4-methylpent-2-enenitrile
CN gw N PIA \ DR 0 7 م ™
N N | م وال حال N
H H
(160 يتم تحضير مركب العنوان )10.8 مجم الإنتاجية: 746.3( بطريقة مماثلة كما في المثال بيرولو[2؛0-3] بيريميدين بدلا من 6:4.3- ثلاثني -١17- باستثناء استخدام 4.2- داي كلورو كلورو-141- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين» و+- بيوتيل (8)-3- أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات 5 .160 أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال =3—(4R38) بيوتيل —t بدلا من 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 6.12(s, 1H), 7.00-6.90(m, 1H), 6.60-6.10(m, 2H), 4.40-4.20(m, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.90- 3.770(m, 2H), 3.50-3.32(m, 1H), 2.30-2.15(m, 1H), 2.10-1.80(m, 3H), 1.79-1.50(m, 2H), 1.50-1.40(m, 3H), 1.20-0.90(m, 2H), 0.85-0.10(m, 0 2H)
مثال 175: تحضير (4ا:)-3- سيكلويروييل-2-(3-((6-((1- إيقيل-11١- بيرازول -4- يل) أمينو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كربونيل) أكريلونيتريل (R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1-carbonyl)acrylonitrile ان HNN N AN { N Sr © N [ر N, | ١ N زم حال H H 5
يتم تحضير مركب العنوان (7.3 مجم الإنتاجية: 232.7( بطريقة مماثلة كما في المثال 160« باستثناء استخدام 6.4- داي كلورو-11١- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين بدلا من 6.4:3- ثلاثي كلورو-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين» +- بيوتيل =3-(R) أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من ~t بيوتيل (4835)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين -1- كريوكسيلات؛ وسيكلوبروبان
0 كربالدهيد cyclopropanecarbaldehyde بدلا من أيزوبوتيرالد هيد isobutyraldehyde في المثال 160. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.57(s, 1H), 11 6.57-6.10(m, 1H), 4.27-4.24(m, 1H), 4.15-4.12(m, 2H), 4.02-3.44(m, 3H), 2.15-2.11(m, 1H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.84-1.57(m, 4H), 1.46-
1.43(m, 3H), 1.18-1.14 (m, 1H), 0.74-0.28(m, 2H) 5 مثال 1176 تحضير —3-(ER) سيكلويروييل-2-(3-((6-((1- ~HI-A8) بيرازول -4- يل) أمينو)-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين -1- (Aig) أكربلونيتريل (R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)acrylonitrile
َع لزعل مام ام N Sr © N [ر N, ١ A N H يتم تحضير مركب العنوان )11.1 مجم الإنتاجية: 747.8( بطريقة مماثلة كما في المثال 160( باستثناء استخدام 6.4- داي كلورو-11!- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين بدلا من 6:4.3- ثلاثني كلورو-111- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين؛ —t بيوتيل ~3=(R) مركابتو ببريدين-1- كريوكسيلات بدلا من ~t بيوتيل (48:35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ وسيكلوبروبان كربالدهيد («Yu cyclopropanecarbaldehyde أيزوبوتيرالد هيد isobutyraldehyde في المثال 160 1H NMR (500MHz, CD30D) § 8.10-7.60(m, 3H), 6.40-6.00(m, 1H), 4.40-4.25(m, 2H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.05-3.30(m, 3H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.05-1.50(m, 4H), 1.49-1.40(m, 3H), 0.80-0.10(m, 4H) 10 مثال 177: تحضير (4ا50)-2- (3- ((5- كلورو 2 ((1- إيثيل ١117 بيرازول .4 يل) أمينو) -117- بيرولو[0-3.2] بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- كريونيل)-3- سيكلوبروبيل أكربلونيتريل (R,E)-2-(3—((5—chloro-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine-1-carbonyl)-3—- 5 cyclopropylacrylonitrile A { aor
يتم تحضير مركب العنوان )8.5 مجم الإنتاجية: 735.4( بطريقة مماثلة كما في المثال 160« باستثناء استخدام 4.2- داي كلورو -١17- بيرولو[2؛0-3] بيريميدين بدلا من 6:4.3- ثلاثني كلورو-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين» +- بيوتيل =3-(R) أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات بدلا من ~t بيوتيل (48:35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ وسيكلوبروبان كربالدهيد («Yu cyclopropanecarbaldehyde أيزوبوتيرالدهيد. NMR (500MHz, CD30D) § 7.95-7.88(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 11 6.80-6.70(m, 1H), 6.50-6.00(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.35-4.00(m, 3H), 4.00-3.40(m, 2H), 2.15-1.50(m, 6H), 1.50-1.40(m, 3H), 1.20- 0.95(m, 2H), 0.80-0.10(m, 2H) 0 مثال 178: تحضير (ER) -2-)3-))5= 5,58 -2-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) (ud -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- كربونيل)-4- ميثيل بنت- 2- ين نيتريل (R,E)-2-(3—((5—chloro-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1—-carbonyl)-4-methylpent- 2-enenitrile 5 (JR HN SN ASA { و7 N N NN N H H يتم تحضير مركب العنوان (4.5 مجم الإنتاجية: 18.8 0 بطريقة مماثلة كما في المثال 160« باستثناء استخدام 4.2- داي كلورو -١17- بيرولو[2؛0-3] بيريميدين بدلا من 6:4.3- ثلاثني كلورو-11!- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين» و+- بيوتيل =3-(R) أمينو ببريدين-1- كربوكسيلات 0 بدلا من —t بيوتيل —3-(4R:38) أمينو -4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال 160.
11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.95-7.88(m, 1H), 7.60-7.50(m, 1H), 6.90-6.50(m, 2H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.25-4.00(m, 2H), 3.98-3.40(m, 3H), 2.70-2.50(m, 1H), 2.15-1.50(m, 5H), 1.48-1.40(m, 3H), 1.20- 0.55(m, 6H)
مثال 179: تحضير (ER) -2-)3-))5= 5,58 -2-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو) -١17- بيرولو[0-3+2] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- كريونيل)-3- سيكلويروبيل أكربلونيتريل (R,E)-2-(3—((5—chloro-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3—-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)-3-
cyclopropylacrylonitrile 0 CN 0 عل 2 اللي { N. ١ N يكل H H يتم تحضير مركب العنوان (6.4 مجم الإنتاجية: 725.7( بطريقة مماثلة كما في المثال 160« باستثناء استخدام 4.2- داي كلورو -١17- بيرولو[2؛0-3] بيريميدين بدلا من 6:4.3- ثلاثني كلورو-111- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين» +- بيوتيل (8)-3- مركابتو ببريدين-1- كربوكسيلات 5 بدلا من +- بيوتيل ~3-(4R3S) أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ وسيكلوبروبان كربالدهيد («Yu cyclopropanecarbaldehyde أيزوبوتيرالدهيد. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.93-6.88(m, 1H), 6.45-5.98(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.04- 3.60(m, 3H), 2.30-2.17(m, 1H), 2.05-1.50(m, 5H), 1.49-1.40(m, 3H), 1.20-0.93(m, 2H), 0.75-0.20(m, 2H) 0
مثال 180: تحضير (5:4)-2-(3-((5- كلورو -2-((1- إيثيل-111- بيرازول-4- يل) أمينو) -117- بيرولو[3.2-ل] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين -1- كريونيل)-4- ميثيل بنت- 2- ين نيتريل (R,E)-2-(3—((5—chloro-2-((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-yljthio)piperidine—1—-carbonyl)-4-methylpent-2- 5 enenitrile (J A PA 2 اد 4 N rd 0 ١ ليل N زم حال H H يتم تحضير مركب العنوان )10.4 مجم؛ الإنتاجية: 741.7( بطريقة مماثلة كما في المثال 160( باستثناء استخدام 4.2- (gla كلورو ١177 بيرولو[0-3.2] بيريميدين بدلا من 64:3 ثلاثي 0 كلورو-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين» و1- بيوتيل (4)-3- مركابتو ببربدين-1- كريوكسيلات بدلا من ]- بيوتيل —3-(4R:3S) أمينو -4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات في المثال 160. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 6.70-6.48(m, 1H), 4.50-4.38(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.04- 3.85(m, 2H), 3.50-3.35(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.08-1.70(m, 5H), 5 1.62-1.50(m, 1H), 1.49-1.40(m, 3H), 1.25-0.98(m, 3H), 0.75-0.55(m, 2H) مثال 181 تحضير (4ا50)-2- (3- ((3- كلورو 6- ((1- إيثيل ١11 بيرازول -4- يل) أمينو)-111- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببريدين-1- كربونيل)-3- سيكلوبروبيل 0 أكربلونيتريل
(R,E)-2-(3—((3—chloro—-6—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)thio)piperidine—1-carbonyl)-3- cyclopropylacrylonitrile CN 0 جل Ny { NIL 5. 0 N لم N H H يتم تحضير مركب العنوان )7.6 مجم؛ الإنتاجية: 730.6( بطريقة مماثلة كما في المثال 160«
باستثناء استخدام -t بيوتيل ()-3- مركابتو Ton 1- كريوكسيلات بدلا من -t بيوتيل (48.35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كربوكسيلات؛ وسيكلويروبان كربالدهيد cyclopropanecarbaldehyde بدلا من أيزودوتيرالد هيد isobutyraldehyde في المتال 160.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.05(s, 1H), 7.65(s, 1H), 6.55-6.20(m, 0 1H), 4.45-4.25(m, 2H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.04-3.65(m, 2H), 2.30- 2.20(m, 1H), 2.08-1.55(m, 8H), 1.20-0.90(m, 2H), 0.80-0.20(m, 2H) بيرازول-4- يل) ~HI-Jdi مثال 1182 تحضير (4اء)-3- سيكلويروييل-2-(3-((2-((1- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- كربونيل) —HT— أمينو)-5- فلورو
5 أكربلونيتريل (R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5- fluoro—7H-pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine—1- carbonyl)acrylonitrile
0 CN
HN SE Ne
HNN N
هه لاحاار__ خطوة 1: تحضير ()-3-(3-((2-((1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو - 7- بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل)-3- أوكسو برويان نيتريل (R)-3-(3—((2—((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5-fluoro-7H- pyrrolo[2,3—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)-3—-oxopropanenitrile 5 بعد إذابة 2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid )83.6 مجم؛ 0.8 مللي مول) في :!1- ثنائي ميثيل فورماميد 8)N,N-dimethylformamide ملليلتر)؛ يضاف إليه 1-[مكرر (ثنائي ميثيل أمينو) ميثيلين]-3+2:1-111- ترايازولو[0-5.4] بيريدينيوم 3- أكسيد هكسا فلورو فوسفات (374 مجم؛ 1.2 مللي مول)؛ NN ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين (206.4 ميكرولتر» 0 2.4 مللي مول) و(4ا)-082-(1- إيثيل-11١- بيرازول-4- يل)-5- فلورو -14١1-(ببريدين -3- يل) -117- بيرولو[0-3.2] بيربميدين-4+2- ثنائي أمين هيدروكلوريد (الخطوة 5 من المثال 82( )341.2 مجم؛ 0.8 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )240 مجم الإنتاجية: 764.9). 11 NMR (500MHz, CD30D) § 7.97-7.45(m, 3H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.90-3.79(m, 2H), 3.70-3.60(m, 3H), 2.18-1.75(m, 4H), 1.73-1.50(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2H)
خطوة 2: تحضير (4اء.)-3- سيكلويروييل-2-(3-((2-((1- إيقيل-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو —HT— بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- كربونيل) أكربلونيتريل (R,E)-3-cyclopropyl-2-(3—((2—((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5- fluoro—7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidine-1- 5 carbonyl)acrylonitrile
HT بيرازول-4- يل) أمينو)-5- فلورو ~HI=Uid -1((-2((-3(-3-)8( بعد إذابة بيرولو[0-3.2] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل)-3- أوكسو برويان نيتريل (50 مجم؛ يضاف إليه ببريدين (22.2 ميكرولتر؛ 0.16 مللي « methanol مللي مول) في ميثانول 2 مول) وسيكلوبرويان كربالدهيد cyclopropanecarbaldehyde (135.4 مجم؛ 0.16 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان (9.6 مجم؛ الإنتاجية: 717.1).
IH NMR (500MHz, CD30D) § 7.97-7.45(m, 3H), 6.55-6.25(m, 1H), 5 4.30-4.20(m, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.90-3.79(m, 2H), 3.70-3.60(m, 1H), 2.18-1.75(m, 4H), 1.73-1.50(m, 2H), 1.45-1.38(m, 3H), 1.20- 1.00(m, 4H) مثال 183: تحضير 2- كلورو-1-((454:35)-3-((3- كلورو-6-((1- إيثيل-11ا- 0 بيرازول-4- يل) أمينو)-11)- بيرازولو[4.3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو)-4- ميثيل ببريدين - 1- يل) إيثان-1- أون 2-chloro-1-((3R,4R)-3—((3—chloro-6-((1-ethyl-1H-pyrazol-4- yl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)yamino)-4-methylpiperidin—-1- yl)ethan-1-one
ورك 0 “ HNN Ng Yc ( N ا > بال" N يحض H يتم تحضير مركب العنوان (4.7 مجم الإنتاجية: 15.5 0 بطريقة مماظة كما في المثال 138 باستثناء استخدام —t بيوتيل =3-(4R3R) أمينو-4- ميثيل ببربدين-1- كربوكسيلات بدلا من (48.35)-3- أمينو-4- فلورو ببريدين-1- كريوكسيلات؛ و2- كلورو حمض أستيك بدلا من 2- سيانو حمض أستيك 2-cyanoacetic acid في المثال 138. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.00(s, 1H), 7.59(s, 1H), 4.79-4.39(m, 3H), 4.23-4.12(m, 3H), 4.03-3.98(m, 2H), 3.16-2.92(m, 1H), 2.25- 2.15(m, 1H), 1.89-1.77(m, 1H), 1.62-1.60(m, 1H), 1.46-1.44(m, 3H), 1.07-1.04(m, 3H) Jie 10 184: تحضير =2:2)=1))=6))-3)-1-(R) ثنائي فلورو —HI=(dil بيرازول-4- يل) أمينو)-3- ميثيل -111- بيرازولو[8-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب- 2- ين-1- أون (R)=1-(3-((6—((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en-1-one rl HN SN TT ب NL ~ N N يلض H 15 sshd 1: تحضير +- بيوتيل (4ا)-3-((6- كلورو-3- ميثيل-11١- بيرازولو[4-4+3] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين -1- كريوكسيلات
tert-butyl (R)-3—((6-chloro-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate بعد إذابة 6.4- داي كلورو -3- ميثيل-11١- بيرازولو[0-4+3] بيريميدين (300 مجم؛ 1.5 Ale مول) في إيثانول ethanol )10 ملليلتر)؛ يضاف إليه —NN ثنائي أيزوبروبيل إيثيل أمين (695 ميكرولترء 2.2 مللي مول) وأ- بيوتيل -3-(R) أمينو اا 1- كريوكسيلات (355 مجم؛ 1.8 (Me مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند 110"مثوية لمدة 12 ساعة؛ ثم تعزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم magnesium sulfate ؛ ترشح ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لنحصل على مركب العنوان )414.5 مجم الإنتاجية: 776.3).
IH NMR (500MHz, CD30D) § 4.59-4.50(m, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 10 3.93-3.89(m, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.19-3.17(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.88-1.77(m, 2H), 1.63-1.30(m, 10H) [d=de3] 4530 ~H1=(ds -3-نيديربب(-١ل-ليثيم خطوة 2: تحضير (8)-6- كلورو-3- بيربميدين -4- أمين هيدروكلوريد (R)-6-chloro-3-methyl-N- (piperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4- 5 d]pyrimidine—4-amine hydrochloride إلى + بيوتيل (©)-3-((6- كلورو-3- ميثيل ~H1- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -4- يل) أمينو) Ton 1- كريوكسيلات )5 .414 مجم 1.1 مللي مول) تتم إضافة محلول aan هيدروكلوريك hydrochloric acid 6 عياري (2 ملليلتر؛ كمية فائضة) مذاب في ميثانول methanol 0 . بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛ يتم تركيز خليط التفاعل ويجرى التفاعل اللاحق بدون عزل. NMR (500MHz, CD30D) § 4.71-4.65(m, 2H), 3.61-3.59(m, 1H), 11 3.40-3.34(m, 1H), 3.07-2.97(m, 2H), 2.69-2.66(m, 2H), 2.17-2.09(m, 2H), 1.98-1.87(m, 2H)
خطوة 3: تحضير (4ا)-1-(3-((6- كلورو-3- —HT= Jie بيرازولو[1-4.3] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((6—chloro-3-methyl-7H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidin—4- yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en-1-one 5 بعد إذابة —6-(R) كلورو-3- ميثيل-لا-(ببريدين-3- يل)-11- بيرازولو[3.+4-4] بيريميدين- 4- أمين هيدروكلوريد في محلول مخلوط بنسبة 1:3 من تترا هيدروفيران tetrahydrofuran : ماء مقطر (4 ملليلتر)؛ يضاف إليه بيكريونات صوديوم sodium bicarbonate )349.9 مجم 2 مللي (ge عند -20"مثوية؛ ثم يقلب لمدة 30 دقيقة. تتم إضافة كلوريد أكريلويل Acryloyl chloride )131.4 ميكرولتر» 1.5 Ale مول) ببطء بالتنقيط إلى خليط التفاعل؛ ثم 0 يقلب عند -20"مثوية لمدة ساعة واحدة. يتم عزل الطبقة العضوية؛ تتم معالجتها بكبريتات مغنسيوم Magnesium sulfate ؛ ترشح؛ ثم تركز تحت ضغط منخفض. يتم عزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف لتحصل على مركب العنوان )4 . 265 مجم أ لإنتاجية : 756.4( 1H NMR (500MHz, CD30D) § 6.91-6.79(m, 1H), 6.25-6.17(m, 1H), 5.79-5.70(m, 1H), 4.37-4.30(m, 2H), 4.18-4.15(m, 1H), 3.54-3.48(m, 5 1H), 3.20-2.96(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.15-2.13(m, 1H), 2.10-1.82(m, 2H), 1.70-1.65(m, 1H) خطوة 4: تحضير (4ا)-1-(3-((6-((1-(22- Al فلورو إيثيل)-11١- بيرازول-4- يل) أمينو)-3- ميثيل-11!- بيرازولو[4+3-ل] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب- 2- ين-> 1 - أون (R)=1-(3-((6—((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl- 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en-1-one يتم إذابة (5)-1-(3-((6- كلورو-3- ميثيل —HT= بيرازولو[4-4.3] بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون )30 Ae 0.09 cane مول) و1-(22- ثنائي
فلورو إيثيل)-11!- بيرازول-4- أمين )10.0 مجم؛ 0.07 Ae مول) في 2- بوتانول -2 butanol )2 ملليلتر). تتم إضافة حمض ثلاثي فلورو أستيك Trifluoroacetic acid )6.6 ميكرولتر» 0.09 Me مول) إلى خليط التفاعل؛ متبوعا بالتفاعل عند 120*متوية لمدة 3 ساعات؛ ثم يركز المذيب. يتم تعادل خليط التفاعل بإضافة محلول أمونيا 7 عياري مذاب في ميثانول methanol ؛ وتعزل المادة المتخلفة بواسطة عمود كروماتوجراف dani] على مركب العنوان (16.7 مجم الإنتاجية: 755.3). 8.05(d, 1H), 7.61(d, 1H), 6.87-6.53(m, ه NMR (500MHz, CD30D) 11 1H), 6.28-6.11(m, 2H), 6.08-5.54(m, 1H), 4.58-4.32(m, 4H), 4.05- 3.95(m, 2H), 3.50-3.12(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.15-2.11(m, 1H), 1.95- 1.86(m, 2H), 1.65-1.63(m, 1H)56 0 Jie 185: تحضير (8)-1-(3-((6-((1- إيثيل- —HL بيرازول-4- يل) أمينو)-3- ميثيل- 1- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-((6—((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one HN NS 1 NN ب NL SN N H 15 يتم تحضير مركب العنوان )21.9 cane الإنتاجية: 779.3( بنفس الطريقة كما في المثال 184 باستثناء أن يتم استخدام 1- إيثيل- HT بيرازول-4- أمين بدلا من 1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- 11- بيرازول-4- أمين في المثال 184. NMR (500MHz, CD30D) 6 7.95(d, 1H), 7.54(d, 1H), 6.87-6.55(m, 11 1H), 6.28-6.08(m, 1H), 5.81-5.54(m, 1H), 4.51-3.92(m, 5H), 3.50- 0
3.18(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.96-1.89(m, 2H), 1.64-
1.62(m, 1H)
Ji 186: تحضير ()-1-(3-((6-((1- أيزوبيوتيل- 11ا- بيرازول-4- يل) أمينو)-3-
ميثيل- ~HI بيرازولو[1-4.3] بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1-
5 أون
(R)=1-(3-((6—((1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl-1H-
pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one
حلا >
N ا > بالل NSN N H
يتم تحضير مركب العنوان (19.4 مجم الإنتاجية: 765.5( بنفس الطريقة كما في المثال 184« 0 باستثناء أن يتم استخدام 1- أيزوبيوتيل- HI بيرازول-4- أمين بدلا من 1-(2:2- داي فلورو
إيتيل)- 1 - بيرازول -4- أمين في المثال 184.
11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.93(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.87-6.55(m,
1H), 6.29-6.09(m, 1H), 5.81-5.56(m, 1H), 4.52-3.93(m, 3H), 3.87-
3.85(m, 2H), 3.50-3.15(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.16-2.08(m, 2H), 1.93- 1.87(m, 2H). 1.63-1.61(m, 1H), 0.90(s, 6H) 5
مثال 187: تحضير (5)-1-(3-((6-((0-1- بيوتيل)- 11ا- بيرازول-4- يل) أمينو)-3-
ميثيل- ~HI بيرازولو[1-4.3] بيربميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1-
أون
-111 - الا3-00281-(800100(ال4-7-ا1820لام-111-(الأنا-1611)-1))-6))-3)-1-(م) pyrazolo[3,4—d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en-1-one 0
ne bi هد N 2. © N ا > NL ae يتم تحضير مركب العنوان )17.8 مجم الإنتاجية: 1 .760( بنفس الطريقة كما في المثال 184« باستثناء أن يتم استخدام 1-(1- بيوتيل)- “HI بيرازول-4- أمين بدلا من 1-(2:2- داي فلورو إيتيل)- —H1 بيرازول-4- أمين في المثال 184. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.04(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.85-6.58(m, 5 1H), 6.27-6.06(m, 1H), 5.80-5.54(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.06- 4.04(m, 1H), 3.90-3.87(m, 1H), 3.45-3.22(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.12- 2.09(m, 1H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.63-1.50(m, 10H) مثال 188: تحضير (4)-1-(3-((6-((1- سيكلويروييل- “HI بيرازول-4- يل) أمينو)-3- 0 ميثيل- 11- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-((6-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-methyl-1H- pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop-2-en—-]1-one hn < oN بال NSN N H 5 يتم تحضير مركب العنوان )21.9 cane الإنتاجية: 779.3( بنفس الطريقة كما في المثال 184 باستثناء أن يتم استخدام 1- سيكلو بروبيل- 11- بيرازول-4- أمين بدلا من 1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- 1- بيرازول-4- أمين في المثال 184.
1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.87-6.55(m, 1H), 6.27-6.08(m, 1H), 5.80-5.54(m, 1H), 4.48-3.91(m, 3H), 3.57- 3.56(m, 1H), 3.50-3.22(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.20-2.11(m, 1H), 1.97- 1.87(m, 2H), 1.65-1.63(m, 1H), 1.04-1.00(m, 4H) بيرازول-4- يل) أمينو)-3-(ميثيل —H1 مثال 189: تحضير (4)-1-(3-((6-((1- إيثيل- 5 شيو)- 111- بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3—((6—((1—-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3—(methylthio)-1H- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one بيب 1 قير "لا ><
N ae ©
NL ~ N يحض N
H 10 129 الإنتاجية: 779.6( بنفس الطريقة كما في المثال cane 20.4) يتم تحضير مركب العنوان —H1 بيرازول-4- أمين بدلا من 1- سيكلو بروييل- -١11 باستثناء أن يتم استخدام 1- إيثيل- .129 بيرازول-4- أمين في المثال 11 NMR (500MHz, CD30D) 6 7.97(s, 1H), 7.56(d, 1H), 6.90-6.50(m, 1H), 6.26-6.08(m, 1H), 5.80-5.55(m, 1H), 4.38-4.30(m, 1H), 4.15- 5 4.07(m, 2H), 3.95-3.79(m, 2H) 3.59-3.50(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.15- 2.08(m, 1H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H), 1.44-1.40(m, 3H) داي فلورو إيثيل)- 111- بيرازول-4- يل) =2:2)=1))=6))=3)1~(R) مثال 190: تحضير بيرازولو[4-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) —H1 أمينو)-3- (ميثيل ثيو)- بروب-2- ين-1- أون 0
(R)=1-(3-((6—((1-(2,2-difluoroethyl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3- (methylthio)-1H-pyrazolo[3,4~-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-
yl)prop—2-en—-]1-one rl a HNY ar
N rt © NL ~ | MN 6 يتم تحضير مركب العنوان )1 .16 مجم؛ الإنتاجية: 257.9( بنفس الطريقة كما في المثال 129« باستثناء أن يتم استخدام 1-(2:2- داي فلورو إيثيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- سيكلو بروييل- 11ا- بيرازول-4- أمين في المثال 129. NMR (500MHz, CD30D) § 8.06(d, 1H), 7.63(d, 1H), 6.85-6.50(m, 11 1H), 6.26-6.04(m, 2H), 5.79-5.52(m, 1H), 4.52-4.477(m, 2H), 4.38- 4.33(m, 2H), 3.96-3.90(m, 1H), 3.79-3.77(m, 1H), 3.55-3.48(m, 1H), 0 2.52(s, 3H), 2.09-2.07(m, 1H), 1.93-1.81(m, 2H), 1.75-1.70(m, 1H) مثال 191: تحضير ()-1-(3-((6-((1- ميثيل- ~H1 بيرازول-4- يل) أمينو)-3- (ميثيل ثيو)- —H1 بيرازولو[4-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببريدين -1- يل) بروب-2- ين-1- أون 5 -1- رمن الاط08)-3-(80100(ا4-7-ا820لام- 1 -الاطا1-08))-6))-3)-1-()
pyrazolo[3,4-d]pyrimidin—4-yl)amino)piperidin—1-yl)prop—2-en—1-one . اي
N ~~ :
X يحض N
H
يتم تحضير مركب العنوان )10.6 مجم الإنتاجية: 742.7) بنفس الطريقة كما في المثال 129 باستثناء أن يتم استخدام 1- ميثيل- —H1 بيرازول-4- أمين بدلا من 1- سيكلو بروييل- —H1 بيرازول -4- أمين في المثال 129. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.54(s, 1H), 7.92(s, 1H), 6.86-6.52(m, 1H), 6.25-6.04(m, 1H), 5.79-5.49(m, 1H), 4.36-4.19(m, 1H), 3.84- 5 3.775(m, 4H), 3.60-3.54(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.95- 1.84(m, 2H), 1.75-1.70(m, 1H) مثال 192: تحضير (1-8-(3-((6-((1- (- بيوتيل)- —H1 بيرازول-4- يل) أمينو)-3- (ميثيل ثيو)- HI بيرازولو[0-4.3] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- 10 ين-1- أون -(10طالاط08)-3-(801100(ال-4-ا820ل/ام-11-(الأنا-1611)-1))-6))-3)-1-(م) 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)prop—2-en-1-one av ohn 0
N 8. 1 IN
SN N
H
يتم تحضير مركب العنوان )16.8 مجم الإنتاجية: 5 761( بنفس الطريقة كما في المثال 129« باستثناء أن يتم استخدام 1-(1- بيوتيل)- 11ا- بيرازول-4- أمين بدلا من 1- سيكلو بروبيل- 1- بيرازول-4- أمين في المثال 129. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 8.06(s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.85-6.55(m, 1H), 6.24-6.04(m, 1H), 5.79-5.50(m, 1H), 4.37-4.35(m, 1H), 3.88~ 3.48(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.93-1.84(,m, 2H), 1.70- 1.65(m, 1H), 1.57(s, 9H) 0
مثال 193: تحضير 1-((35؛ 4ا4)-3-((3- كلورو -6-((1-(1- إيتيل- -١11 بيرازول-4- يل) أمينو)- 11!- بيرازولو[4.3-ل] بيربميدين -4- يل) أمينو)-4- فلورو ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون -111-(800100(ال18201-4-27/ام-ا 1 -الا1-61))-3-001010-6))-3-(4ا35,4))-1 pyrazolo[3,4~d]pyrimidin—4-yl)amino)-4-fluoropiperidin—1-yl)prop-2-en- 5 1-one 0 AN رج HNY SE - N oS 0 N رص إ ا ب N لا 7م MA H H يتم تحضير مركب العنوان )8.2 مجم الإنتاجية: 8))) بنفس الطريقة كما في JE 46 باستثناء أن يتم استخدام —t بيوتيل (35؛ =3-(4R أمينو-4- فلوروببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidine-1-carboxylate 0 بدلا من —t بيوتيل ()-3- أمينو ببريدين-1- كريوكسيلات tert-butyl (R)-3-aminopiperidine—1- carboxylate في المثال 46. 1H NMR (500MHz, CD30D) 6 7.99(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.85-6.70(m, 1H), 6.31-6.27(m, 1H), 5.83-5.65(m, 1H), 5.15-5.05(m, 1H), 4.58- 4.25(m, 1H), 4.13-4.03(m, 3H), 3.60-3.43(m, 1H), 3.34-3.05(m, 2H), 5 2.22-2.15(m, 1H), 2.01-1.90(m, 2H), 1.43-1.42(m, 3H) مثال تجريبي 1: قياس نشاط تثبيطي لإتزيم 3 BTK JAK يتم قياس النشاطات التثبيطية لكيناز JAKS و8116 من أجل المركبات التي تم تحضيرها في الأمثلة المذكورة أعلاه من خلال تحليل في المعمل على المنصة .ADP Glow (Glo) 0 بصفة خاصة؛ يتم قياس النشاطات التثبيطية لكيناز 3>ا/ل BTK باستخدام مجموعة اختبار كيناز (Promega, /9441( JAK3 ومجموعة اختبار كيناز (Promega, /9071( BTK
All يتم شراءها من Promega يتم تخفيف 163ل /ل و8114 بشربين تم تنقيتهما وناتجين عن معاودة ا لاتحاد الجيني مع 1 X محلول عازل للتفاعل كيناز :JAK3) 40 مللي جزيني جرامي 1115-0 رقم هيدروجيني 7.5» 20 مللي جزبثي جرامي 1/9012 0.1 مجم/ ملليلتر BSA و50 ميكروجزيئي جرامي :BTK [DTT 40 مللي > جرامي «Tris—ClI رقم هيدروجيني 7.5 20 مللي Avs جرامي 1/9012 0.1 مجم/ ملليلتر Me 2 (BSA جزيئي جرامي 2 و50 ميكروجزيئي جرامي (DTT وتتم إضافتهم إلى طبق به 96 عين (63ا8ل: تركيز نهائي 4 نانوجرام JS تفاعل/ 116 8: تركيز نهائي 8 نانوجرام JS تفاعل). تتم dallas المركبات لتكون في النهاية عبارة عن محلول DMSO Sls بنسبة 71؛ ومجموعة من الركائز المحتوية على ATP (63اف/ل: تركيز نهائي 5 ميكروجزيئي جرامي/ 116 8: تركيز نهائي 10 ميكروجزيئي 0 جرامي) و0.2 ميكروجرام/ ميكرولتر بولي (Tyrl «Glud) ببتيد (تركيز نهائي ل JAK3 و5116) بإجمالي 25 ميكرولتر من المواد المتفاعلة إلى طبق به 96 عين لبدء التفاعل الإنزيمي. بعد التحضين (30"مئوية) لمدة ساعة واحدة؛ تتم إضافة حجم مكافيء (25 ميكرولتر بكل تفاعل) من ADP Glo وبتم التحضين (30"مثوية) لمدة 40 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعدئذ؛ تتم إضافة عامل كاشف كيناز (50 ميكرولتر بكل تفاعل) ويتم التحضين )5°30( لمدة 30 دقيقة عند 5 درجة حرارة الغرفة. يتم قياس نشاط كيناز بواسطة لمعان كيميائي طبقاً إلى تعليمات مجموعة اختبار كيناز ¢ADP Glo وبتم حساب النشاط التثبيطي للمركبات طبقاً إلى للاختراع الحالي. من أجل تحليل النتائج لكل مركب؛ يتم استخدام برنامج ميكروسوفت إكسل؛ ang حساب القيم ١050 بواسطة برنامج 5190180101. يتم توضيح النتائج في الجداول 1 إلى 5 أدناه. [جدول 1] BTK ١050 JAK3 0 BTK ١050 JAK3 IC50 رقم المثال |(نانوجزيئي ag) ارقم المثاك casi) Gas) جرامي) جرامي) جرامي) جرامي)
3 تثبيط ]78.9 تثبيط عند 100 عند 100 2 27 22 نانوجزيئي | انانوجزيثئي جرامي جرامي 2 تثبيط 7301 تثبيط عند 100 عند 100 3 23 13.9 نانوجزيئي | انانوجزيثئي جرامي جرامي 0 3 تثبيط عند 100 24.6 76.7 25 11.2 نانوجزيئي جرامي 3 تثبيط عند 100 4.6 26 39.2 نانوجزيئي جرامي 48 تثبيط 748 تثبيط عند 1 عند 1 7 5 14 27 ميكروجزيئي اميكروجزيئي جرامي جرامي 1.3 14.3 28 185.5 3 تثير عند 1
ميكروجزيئي جرامي 1 تثبيط عند 1 3.9 20.5 29 66.2 ميكروجزيئي جرامي 48 تثبيط 723.7 تثبيط 6 تتثبيط عند 100 عند 100 عند 100
نانوجزيئي | انانوجزيثئي نانوجزيئي جرامي جرامي جرامي 6 تثبيط 726.5 تثبيط عند 100 عند 100 11 31 3.4 2.2 نانوجزيئي | انانوجزيثئي جرامي جرامي 4 تثبيط 1 تثبيط عند عند 1 essa 13 |33 4.9 1.6 ميكروجزيئي جرامي جرامي
نا شان شلا نك شنا ذل [جدول 2]
BTK IC50| JAK3 0 BTK IC50| JAK3 IC50 |(نانوجزيئي as رقم المثال |(نانوجزيئي |انوجزيئي اقم المثال جرامي) جرامي) جرامي) جرامي) ee د إن ا ا إن ا إن oo
ا ا ا ا ا ا ا A 0 ]3 [جدول 8714 ١050 JAK3 0 BTK IC50| JAK3 0 |(نانوجزيئي any FA ag) as] رقم المثال جرامي) جرامي) جرامي) جرامي) ب د
I 4
=
E
— [4 [جدول
JAK3 JAK3 BTK IC50 BTK IC50 IC50 IC50 رقم المثال (نانوجزيئي ارقم المثال (نانوجزيني (نانوجزيئي (نانوجزيئي جرامي) جرامي) جرامي) جرامي) ew A 1
]5 [جدول JAK3 JAK3
BTK IC50 BTK IC50
IC50 IC50 رقم المثال (نانوجزيئي ارقم المثال (نانوجزيني (نانوجزيئي (نانوجزيئي جرامي) جرامي) جرامي) جرامي)
Ae ew
Fs BL
- 7 "| لل
Claims (9)
- عناصر الحماية
- .١ مركب متمثل بالصيغة الكيميائية ١ التالية؛ أو ملح die مقبول صيدلانياً: [الصيغة الكيميائية ]١ يها 0 ليل X3 X35 Rj NTN Ri rs في الصيغة الكيميائية ١؛ 1اهي بنزوتيازول «Benzothiazolyl إيزوتيازول cIsothiazolyl أو إيزوكسازوليل
- .Isoxazolyl غير مستبدلة؛ أو بها استبدال بمجموعة استبدال تم اختيارها من المجموعة RT حيث تكون غير Benzyl ؛ بنزيل 61-4 Alkyl المتكونة من ببرازبنيل غير مستبدل أو بها استبدال بألكيل 01-4 Alkyl ؛ واحدة أو اثنتين من ألكيل 01-4 AlKOXy مستبدلة أو بها استبدال بألكوكسي 0 غير مستبدل أو بها استبدال بمورفولينو Morpholino ؛ ل١-(ألكيل Alkyl 2)01-4؛ ألكوكسي «C1-4 Alkoxy سيانو Cyano ؛ أو —CONH (ألكيل 61-4)؛ هالو ألكيل C1- Haloalkyl 4؛ سيكلو ألكيل ¢C3-6 Cycloalkyl مورفولينو Morpholino ؛ -0©-(مورفولينو ¢(Morpholino مورفولينو Morpholino وهالوجين Alkyl ليكلأ(-١ل ¢ Halogen 2)61-4؛ ¢(C2-4 Alkenyl Just) -NHCO 1100ل (بي روليدينيل ¢(Pyrrolidinyl ألكوكسي Alkoxy 5 61-4 غير مستبدلة أو بها استبدال ب ل (ألكيل Alkyl 2)01-4؛ أريل أوكسي Aryloxy 06-10 ؛ بيرازوليل Pyrazolyl غير مستبدلة أو بها استبدال بواحدة أو اثنتين من ألكيل Alkyl 01-4)؛ بيروليدينيل Pyrrolidinyl ؛ تترا هيدروبيرائيل Tetrahydropyranyl ؛ وهالوجين Halogen « R2 هي هيدروجين (Hydrogen ألكيل Alkyl 01-4؛ أو هالوجين ‘Halogen 20
- R3 هي Alkenyl Justi 62-6 غير مستبدلة أو بها استبدال بواحدة أو اثنتين من البدائل التي تم اختيارها على حدة من المجموعة المتكونة من سيانو «Cyano سيكلوالكيل Cycloalkyl -03 6 5 - ألكيل Alkyl) 2)01-4؛ أو ألكينيل Alkenyl 02-4 غير مستبدلة أو بها استبدال بسيكلواًلكيل «C3-6 Cycloalkyl XI 5 084 أي لا حيث تكون R4 هي هيدروجين (Hydrogen ألكيل Alkyl 01-4؛ أو هالوجين Halogen 2 هي ذخان حيث تكون RS هي هيدروجين (Hydrogen ألكيل Alkyl 01-4؛ الكوكسي Alkoxy 01-4؛ هالو ألكيل Haloalkyl 01-4؛ هالوجين (Halogen سيانو «Cyano أو ألكيل ثيو Alkylthioc1-4 0 X3 هي (NRO اوكسجين oxygen (0) او كبريت (S) sulfur ¢ حيث تكون RE هي هيدروجين Hydrogen أو ألكيل «C1-4 Alkyl 4 هي SICH لاء و X5 هي رابطة أو NH 15
- ". المركب أو ملح die مقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث تكون RL هي بنزوثيازول Benzothiazolyl غير مستيدلة؛ إيزوتيازول الاا5011820ا بها استبدال بألكيل Alkyl 01-4 ؛ أو إيزوكسازول Isoxazolyl غير مستبدلة أو بها استبدال بألكيل .C1-4 Alkyl 0 ©. المركب أو ملح منه مقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية Cua) تكون 42 هي هيدروجين (Hydrogen ميثيل (Methyl أو فلور .Fluoro
- ؛. المركب أو ملح منه مقبول صيدلانياً lice لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون R3 هي : ~CH2CI, ~CH2CN, ~CH=CH2, ~CH=CHCH3, ~C(CN)=CHCH(CH3)2, - C(CN)=CH(cyclopentyl), —~C(CN)=CH(cyclopropyl), -C(CN)=CHC(CH3)3, 25
- or -020- ,02001120113 - ,0200113 - ,011011)0113(2-(0)011-
- .(cyclopropyl) 20 المركب أو ملح منه مقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية )0 حيث تكون XT هي CH أو N 5 1 المركب أو ملح منه مقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية )¢ حيث تكون X2 هي (CRS وتكون RS هى هيدروجين (Hydrogen ميثيل (Methyl فلور (Fluoro كلور «Chloro سيانو <Cyano أو (iw فيو .Methylthio 10 LY المركب أو ملح die مقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية )0 حيث تكون X3 هي (NH (N(CH3) اوكسجين oxygen (0) او كبريت sulfur (5) . 2A المركب أو ملح منه مقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية ٠؛ حيث تكون Xd هي !ا؛ وتكون هي رابطة.
- 9. المركب أو ملح die مقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم اختيار المركب المتمثل بالصيغة الكيميائية 1 من المجموعة المتكونة من: 12( (8)-1-(3-(2- بنزو [0] ثيازول-6- يل أمينو) -117- بيرولو[0-3:2] بيريميدين -4- 0 يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3-(2-(benzo[d]thiazol-6-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—-4- ylamino)piperidin—1-yl)prop-2-en—]1-one, 23( (8)-1-(3-(2-(أيزوكسازول-4- يل أمينو) -117- بيرولو[0-3.2] بيريميدين -4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3—(2—-(isoxazol-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin—4- 5 ylamino) piperidin —1-yl)prop-2-en-1-one,59( (8)-1-(3-(3- كلور و-6-(أيزوكسازول-4- يل أمينو)- ~H1 بيرازولو[0-4.31] بيريميدين-4- يل أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)=1-(3-(3—-Chloro-6-(lsoxazol-4-Ylamino)-1H-Pyrazolo[3,4~- D]Pyrimidin—-4-Ylamino)Piperidin—1-YI)Prop-2-En-1-One, =3))-2))-3)-1-(R) (75 5 ميثيل إيزوثيازول -5- يل) أمينو) -117- بيرولو[0-3.2] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3—((2-((3-Methylisothiazol-5-YI)Amino)-7H-Pyrrolo[2,3- D]Pyrimidin—4-Yl)Amino)Piperidin-1-YI)Prop-2-En-1-One, [D] 532) -2))-3)-1-(R) (81 ثيازول-6-يل أمينو)-5- ميثيل = [D-3¢2] slg ym —HT 0 بيربميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3-((2—(Benzo[D]Thiazol-6-Ylamino)-5-Methyl-7H- Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin—4-Yl)Amino)Piperidin—1-Yl)Prop—-2-En—-1-One, dine =3))-2-5))-3)-1-(R) (83 إيزوثيازول -5- (da أمينو) [D-3¢2] slg ym —HT= بيريميدين -4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3—((5-Fluoro—2-((3-Methylisothiazol-5-YI)Amino)-7H- 15 Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin—4-Yl)Amino)Piperidin—1-Yl)Prop—-2-En—-1-One, 96( (8)-1-(3-((5- كلور -2-(أيزوكسازول-4- يل أمينو) إيثيل)- ~TH بيرولو[0-3:2] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)=1-(3—((5—Chloro-2~(Isoxazol-4-Ylamino)-7H-Pyrrolo[2,3~ D]Pyrimidin—4-Yl)Amino)Piperidin-1-YI)Prop-2-En-1-One, 0 =5))-3)-1~(R) (99 كلور و-2-((5- ميثيل أيزو أوكسازول-4- يل) أمينو)- =TH بيرولو[0-3.2] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)—1-(3—((5-Chloro-2—((5-Methylisoxazol-4-Yl)Amino)-7H- Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin—4-Yl)Amino)Piperidin—1-Yl)Prop—-2-En—-1-One, -1))-2))-3)-1-(R) (102 5 إيثيل- ~H1 بيرازول-4- يل) أمينو)- [D-3¢2] slg ym —TH بيريميدين-4- يل)(ميثيل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛(R)-1-(3—((2—(Isoxazol-4-Ylamino)—7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin- 4-Y1)(Methyl)Amino)Piperidin—1-Yl)Prop-2-En-1-One, 116( (8)-1-(3-((3- كلور و-6-(أيزو أوكسال-4- يل أمينو)- ~H1 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3—((3-Chloro-6-(Isoxazol-4-Ylamino)-1H-Pyrazolo[3,4- 5 D]Pyrimidin—-4-Y1)Thio)Piperidin—1-YI)Prop-2-En-1-One, 117( (8)-1-(3-((3- كلور و-6-(أيزوكسازول- 4- يل أمينو)- ~H1 بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)-1-(3-(3-Chloro-6—(5-Methylisoxazol-4-Ylamino)-1H- Pyrazolo[3,4-D]Pyrimidin—4-Ylamino)Piperidin-1-Yl)Prop-2-En-1-One, 0 -3))-3)-1~(R) (119 كلور و-6-((1- إيقيل- HI بيرازول-4- يل) أمينو)-3- “HI بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) ثيو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)=1-(3—((3—Chloro—6—(Isoxazol-4-Ylamino)-1H-Pyrazolo[3,4~- D]Pyrimidin—4-YI)(Methyl)Amino)Piperidin—1-Yl)Prop-2-En—-1-One, 5 130( (8)-1-(32-((6- (أيزوكسازول-4- يل أمينو)-3- (ميثيل 58( HI بيرازولو[0-4.3] بيريميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون (R)-1-(3-((6—(Isoxazol-4-Ylamino)-3-(Methylthio)-1H- Pyrazolo[3,4-D]Pyrimidin—4-Yl)Amino)Piperidin—1-Yl)Prop-2-En—1-One, =5))-3)-1-(R) (136 كلور و-2-((2- ميثيل إيزوثيازول —5-Isothiazolyl يل) أمينو) 0 -117- بيرولو[0-3.2] بيربميدين-4- يل) أمينو) ببربدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون؛ (R)—1-(3—((5—-Chloro-2-((3-Methylisothiazol-5-YI)Amino)-7H- Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin—4-YI)Amino)Piperidin—1-Yl)Prop—2-En-1-One, و 146( (8)-1-(3-((6- (أيزوكسازول-4- يل أمينو)-11١- بيرازولو[0-4.3] بيريميدين -4- يل) أمينو) ببريدين-1- يل) بروب-2- ين-1- أون(R)-1-(3-((6—(Isoxazol-4-Ylamino)-1H-Pyrazolo[3,4-D]Pyrimidin- -4=Yl)Amino)Piperidin—1-YI)Prop-2-En-1-One LY تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج مرض التهابي Inflammatory Disease « مرض مناعة ذاتية Autoimmune Disease « مرض تكائري Proliferative Disease « مرض فرط التكائر Hyperproliferative Disease « مرض تتدخل فيه المناعة Immunity Mediated Disease « سرطان Cancer أو ورم Tumor « تشمل المركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 9 أو ملح منه مقبول صيدلانياً.الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20160083050 | 2016-06-30 | ||
| PCT/KR2017/006980 WO2018004306A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-30 | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA521430937B1 true SA521430937B1 (ar) | 2022-12-25 |
Family
ID=60785389
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA518400547A SA518400547B1 (ar) | 2016-06-30 | 2018-11-28 | مشتقات بيرازولو بيريميدين كمثبط كيناز |
| SA521430937A SA521430937B1 (ar) | 2016-06-30 | 2018-11-28 | مشتقات بيرازولو بيريميدين كمثبط كيناز |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA518400547A SA518400547B1 (ar) | 2016-06-30 | 2018-11-28 | مشتقات بيرازولو بيريميدين كمثبط كيناز |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10961247B2 (ar) |
| EP (2) | EP3478687B1 (ar) |
| JP (2) | JP2019519579A (ar) |
| KR (1) | KR102329162B1 (ar) |
| CN (2) | CN109311896B (ar) |
| AU (1) | AU2017287762C1 (ar) |
| BR (1) | BR112018074621B1 (ar) |
| CA (1) | CA3025636C (ar) |
| CL (1) | CL2018003511A1 (ar) |
| CO (1) | CO2018013293A2 (ar) |
| DO (1) | DOP2018000275A (ar) |
| EC (1) | ECSP18093777A (ar) |
| IL (1) | IL263306B (ar) |
| MX (2) | MX2018016287A (ar) |
| MY (1) | MY191110A (ar) |
| PE (1) | PE20190811A1 (ar) |
| PH (1) | PH12018502507A1 (ar) |
| RU (1) | RU2714206C1 (ar) |
| SA (2) | SA518400547B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201811470PA (ar) |
| WO (1) | WO2018004306A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201808431B (ar) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200036004A (ko) | 2017-08-01 | 2020-04-06 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | Jak 키나아제 억제제로서 피라졸로 및 트리아졸로 비시클릭 화합물 |
| KR102577241B1 (ko) * | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체 |
| KR102577242B1 (ko) * | 2017-12-28 | 2023-09-11 | 주식회사 대웅제약 | 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체 |
| RS63515B1 (sr) * | 2017-12-28 | 2022-09-30 | Daewoong Pharmaceutical Co Ltd | Derivat oksi-fluoropiperidina kao inhibitor kinaze |
| CN108586341B (zh) * | 2018-05-25 | 2020-05-08 | 天津商业大学 | 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途 |
| AU2019317625A1 (en) * | 2018-08-10 | 2021-02-18 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrimidine ITK inhibitors |
| WO2020154350A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors |
| AU2020242723B2 (en) * | 2019-03-18 | 2021-12-16 | Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | BTK inhibitor, pharmaceutically acceptable salt, polymorph and application thereof |
| CN110317176A (zh) * | 2019-07-04 | 2019-10-11 | 沈阳药科大学 | 2-氨基嘧啶类化合物及其用途 |
| CN114901659A (zh) | 2019-11-26 | 2022-08-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物 |
| CN115244055A (zh) * | 2020-01-21 | 2022-10-25 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并五元环类衍生物及其应用 |
| CN113214265B (zh) * | 2020-01-21 | 2023-07-07 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并五元环类化合物 |
| WO2021147952A1 (zh) * | 2020-01-21 | 2021-07-29 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并吡咯类化合物 |
| CN111620878A (zh) * | 2020-06-10 | 2020-09-04 | 中国药科大学 | 吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用 |
| CN115916747A (zh) * | 2020-07-01 | 2023-04-04 | 四川海思科制药有限公司 | 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用 |
| WO2022062601A1 (zh) * | 2020-09-22 | 2022-03-31 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并吡咯类化合物 |
| CN114315838A (zh) * | 2020-09-30 | 2022-04-12 | 江苏先声药业有限公司 | 嘧啶并吡咯类化合物 |
| WO2022140246A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
| WO2023242597A1 (en) * | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Amphista Therapeutics Limited | Bifunctional molecules for targeted protein degradation |
| CN115368366A (zh) * | 2022-08-02 | 2022-11-22 | 江苏省中医药研究院 | 嘧啶并吡唑类化合物及其应用 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| MXPA04009243A (es) | 2002-04-12 | 2005-06-08 | Pfizer | Uso de ligandos para el receptor ep4 en el tratamiento de enfermedades vinculadas a il-6. |
| CA2615291A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
| DK3184526T3 (en) | 2005-12-13 | 2019-01-14 | Incyte Holdings Corp | PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS A JANUS-KINASE INHIBITOR |
| EP2081435B1 (en) | 2006-09-22 | 2016-05-04 | Pharmacyclics LLC | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| MX2010000617A (es) | 2007-07-17 | 2010-05-17 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos. |
| WO2009026107A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase inhibitors |
| CA2703125C (en) | 2007-10-25 | 2012-08-28 | David J. Guerin | Pyrazinyl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines, compositions thereof, and their use in the treatment of cancer |
| CN102066338A (zh) | 2008-04-22 | 2011-05-18 | 波托拉医药品公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
| PE20091846A1 (es) * | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
| CN102159214A (zh) | 2008-07-16 | 2011-08-17 | 药品循环公司 | 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
| JP5918693B2 (ja) | 2009-05-05 | 2016-05-18 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法 |
| US8785639B2 (en) | 2009-12-01 | 2014-07-22 | Abbvie Inc. | Substituted dihydropyrazolo[3,4-D]pyrrolo[2,3-B]pyridines and methods of use thereof |
| CA2803056C (en) * | 2010-06-23 | 2017-05-16 | Hanmi Science Co., Ltd. | Fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
| WO2013040863A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors |
| JP6469567B2 (ja) * | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
| BR112015021677A2 (pt) | 2013-03-05 | 2017-07-18 | Hoffmann La Roche | inibidores de tirosina quinase de bruton |
| EP3019496B1 (en) | 2013-07-11 | 2019-09-11 | ACEA Therapeutics, Inc. | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
| BR112016005881A2 (pt) | 2013-09-18 | 2017-09-12 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | composto, composição farmacêutica e uso do composto |
| PT3077395T (pt) * | 2013-12-05 | 2018-01-03 | Pfizer | Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo e pirrolo[2,3-d]piridinilo acrilamidas |
| CN105777756B (zh) * | 2014-07-02 | 2019-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
| CN105315285B (zh) * | 2014-07-25 | 2017-12-08 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 |
| KR101710127B1 (ko) | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
| CN105732637B (zh) | 2014-12-30 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
| US10913744B2 (en) | 2015-02-13 | 2021-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | LRRK2 inhibitors and methods of making and using the same |
-
2017
- 2017-06-30 AU AU2017287762A patent/AU2017287762C1/en active Active
- 2017-06-30 MY MYPI2018002167A patent/MY191110A/en unknown
- 2017-06-30 BR BR112018074621-5A patent/BR112018074621B1/pt active IP Right Grant
- 2017-06-30 EP EP17820582.9A patent/EP3478687B1/en active Active
- 2017-06-30 MX MX2018016287A patent/MX2018016287A/es unknown
- 2017-06-30 SG SG11201811470PA patent/SG11201811470PA/en unknown
- 2017-06-30 EP EP21190933.8A patent/EP3950691A1/en active Pending
- 2017-06-30 US US16/304,798 patent/US10961247B2/en active Active
- 2017-06-30 CA CA3025636A patent/CA3025636C/en active Active
- 2017-06-30 CN CN201780039336.0A patent/CN109311896B/zh active Active
- 2017-06-30 PE PE2018003174A patent/PE20190811A1/es unknown
- 2017-06-30 KR KR1020170083259A patent/KR102329162B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-30 MX MX2021009378A patent/MX2021009378A/es unknown
- 2017-06-30 CN CN202110351304.2A patent/CN113135920A/zh active Pending
- 2017-06-30 RU RU2019102376A patent/RU2714206C1/ru active
- 2017-06-30 WO PCT/KR2017/006980 patent/WO2018004306A1/en unknown
- 2017-06-30 JP JP2018568407A patent/JP2019519579A/ja active Pending
-
2018
- 2018-11-27 IL IL263306A patent/IL263306B/en active IP Right Grant
- 2018-11-27 PH PH12018502507A patent/PH12018502507A1/en unknown
- 2018-11-28 SA SA518400547A patent/SA518400547B1/ar unknown
- 2018-11-28 SA SA521430937A patent/SA521430937B1/ar unknown
- 2018-12-07 CO CONC2018/0013293A patent/CO2018013293A2/es unknown
- 2018-12-07 CL CL2018003511A patent/CL2018003511A1/es unknown
- 2018-12-10 DO DO2018000275A patent/DOP2018000275A/es unknown
- 2018-12-13 ZA ZA2018/08431A patent/ZA201808431B/en unknown
- 2018-12-18 EC ECSENADI201893777A patent/ECSP18093777A/es unknown
-
2020
- 2020-06-04 JP JP2020097918A patent/JP7084961B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA521430937B1 (ar) | مشتقات بيرازولو بيريميدين كمثبط كيناز | |
| US11225478B2 (en) | P2X7 modulators | |
| KR102592083B1 (ko) | 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체 | |
| JP7032535B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノ－フルオロピペリジン誘導体 | |
| ES2654288T3 (es) | Moduladores de P2X7 | |
| SA520412334B1 (ar) | مشتقات أمينو-ميثيل ببريدين بوصفها مثبط كيناز | |
| NZ748746B (en) | Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor |