JP5876026B2 - ＪＡＮＵＳキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン - Google Patents

ＪＡＮＵＳキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン Download PDF

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発明の分野
本発明は、Janus キナーゼの活性を調節し、Janus キナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用なヘテロアリール置換ピロロ[2,3-b]ピリジンおよびヘテロアリール置換ピロロ[2,3-b]ピリミジンを提供する。
発明の背景
タンパク質キナーゼ(PK)は、多様な重要な生物学的過程、例えば特に細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織修復および再生を制御する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(即ち基質)のリン酸化の触媒を介してその生理機能を発揮し、それによって様々な生物学的状況において基質の細胞活性を調節する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主においてより特化した役割も果たしている。タンパク質キナーゼのサブセット(発癌性タンパク質キナーゼとも称される)は、制御を失うと、腫瘍形成および増殖を引き起こし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する(非特許文献１)。これまで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および創薬のためのもっとも大きく、もっとも魅力的なタンパク質標的の群を表している。
タンパク質キナーゼは 受容体型および非受容体型に分類できる。受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、および細胞内部分を有するが、非受容体チロシンキナーゼは完全に細胞内である。RTKに媒介されるシグナル伝達は、典型的には特異的増殖因子 (リガンド)との細胞外相互作用によって惹起され、典型的には、続いて受容体二量体化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体トランスリン酸化が起こる。結合部位がしたがって細胞内シグナル伝達分子のために作られ、適当な細胞応答、例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化を促進する一連の細胞質内シグナル伝達分子との複合体形成を導く。
現在、少なくとも19種類の異なるRTK サブファミリーが同定されている。HER サブファミリーと称される１つのRTKサブファミリーには、EGFR、HER2、HER3およびHER4が含まれ、上皮増殖因子(EGF)、TGF-α、アンフィレギュリン、HB-EGF、ベータセルリンおよびヘレグリンといったリガンドに結合する。インスリンサブファミリーと称されるRTKの第二のファミリーには、INS-R、IGF-1R およびIR-Rが含まれる。「PDGF」サブファミリーと称される第三のファミリーは、PDGF アルファおよびベータ受容体、CSFIR、c-kitおよびFLK-IIを含む。FLK サブファミリーと称されるもう一つのRTKのサブファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン-受容体胎児肝 キナーゼ-1(KDR/FLK-1)、胎児肝キナーゼ 4 (FLK-4) およびfms-様チロシンキナーゼ 1 (flt-1)を含む。RTKの２つのその他のサブファミリーは、FGF 受容体ファミリー (FGFR1、FGFR2、FGFR3 およびFGFR4) およびMet サブファミリー (c-Met、Ron および Sea)と名付けられている。タンパク質キナーゼの詳細な議論については、例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照。
非受容体型チロシンキナーゼも多数のサブファミリーから構成され、Src、Btk、Abl、Fak、およびJakが含まれる。これらサブファミリーのそれぞれは多数のメンバーにさらに分類することが出来、それらはしばしば発癌と関連している。Src ファミリーは、例えばもっとも大きく、特に Src、Fyn、Lck および Fgrを含む。これらキナーゼの詳細な議論については、非特許文献３参照。
かなりの数のチロシンキナーゼ(受容体および非受容体の両方)が癌と関連している(非特許文献４参照)。臨床研究により、チロシンキナーゼの過剰発現または制御不能は予後的価値もあり得ることが示唆されている。例えば、RTKのHER ファミリーのメンバーは、乳癌、結腸直腸癌、頭頸部癌および肺癌の予後不良と関連づけられてきた。c-Kit チロシンキナーゼの突然変異は、胃腸間質性腫瘍の生存の低下と関連している。急性骨髄性白血病において、Flt-3 突然変異は疾患のない人生がより短くなることを予測する。腫瘍血管新生に重要なVEGFR 発現は肺癌におけるより低い生存率と関連している。Tie-1 キナーゼ発現は胃癌における生存と逆の相関を有する。BCR-Abl 発現は慢性骨髄性白血病における応答の重要な予測因子であり、Src チロシンキナーゼは結腸直腸癌のすべての段階の予後不良の指標である。
免疫系は損傷および病原体からの脅威に応答する。サイトカインは、実質的にすべての細胞タイプにおいて生理応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。例えば、サイトカインは、敗血症に対する宿主炎症反応に関与する経路の多くを制御する。サイトカインは細胞分化、増殖および活性化に影響を及ぼし、炎症誘発性および抗炎症反応の両方を調節することができ、宿主が適切に病原体に反応することを可能とする。
サイトカインのその細胞表面受容体への結合は、細胞外シグナルを核に伝達する細胞内シグナル伝達カスケードを開始させ、最終的には遺伝子発現の変化をもたらす。タンパク質チロシンキナーゼのJanus キナーゼファミリー(JAK)およびシグナル伝達性転写因子(STAT)が関与する経路は広範なサイトカインのシグナル伝達に関与している。一般に、サイトカイン受容体は固有のチロシンキナーゼ活性を有さないため、受容体-関連キナーゼがリン酸化カスケードを伝播することを必要とする。JAKはこの機能を満たす。サイトカインはその受容体に結合し、受容体二量体化を引き起こし、これによってJAKが互いに、そしてサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化することが可能になる。かかるホスホチロシンモチーフを認識するSTATが受容体に動員され、JAK-依存的チロシンリン酸化事象によってそれ自体が活性化される。活性化すると、STATは受容体から解離し、二量体化し、核に移動して特異的DNA部位に結合し、転写を変化させる(非特許文献５)。
JAK ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。現在、４つの既知の哺乳類 JAK ファミリーメンバーが存在する: JAKl (Janus キナーゼ- 1としても知られる)、JAK2 (Janus キナーゼ-2としても知られる)、JAK3 (Janus キナーゼ、白血球; JAKL; L-JAKおよびJanus キナーゼ-3としても知られる)およびTYK2 (タンパク質-チロシンキナーゼ 2としても知られる)。JAK タンパク質はサイズが120〜140 kDaの範囲であり、７つの保存されたJAK ホモロジー (JH) ドメインを含む; それらの１つは機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは制御機能を果たす可能性がある、および/または、STATのためのドッキング部位として作用する可能性がある偽キナーゼドメインである(非特許文献５、前掲)。
JAKl、JAK2およびTYK2は遍在性に発現しているが、JAK3はナチュラルキラー (NK)細胞に優先的に発現しているが休止T細胞には発現していないと報告されており、リンパ系活性化における役割が示唆される (非特許文献６)。
サイトカインに刺激される免疫および炎症反応は正常の宿主防御に寄与しているだけでなく、疾患の病状においても役割を果たしている: 病状、例えば、重症複合免疫不全症(SCID)は免疫系の機能低下および抑制に起因し、機能亢進性または不適切な免疫/炎症反応は自己免疫疾患の病状、例えば、関節リウマチおよび乾癬性関節炎、喘息および全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、I型糖尿病、重症筋無力症、甲状腺炎、免疫グロブリン腎症(mmunoglobulin nephropathies)、心筋炎ならびに強皮症および骨関節炎といった病気に寄与する(非特許文献７)。さらに、自己免疫および免疫不全疾患の併発を伴う症候群は非常に一般的である(非特許文献８)。したがって、治療薬は免疫および炎症経路の増強または抑制を典型的には目的としている。
JAK ファミリーメンバーの発現の欠損は疾患状態に関連している。Jakl-/- マウスは出生時に発育が止まり、育てることが出来ず、周産期に死亡する (非特許文献９)。 Jak2-/- マウス胚は貧血性であり、交尾後約12.5日で最終的な赤血球形成が起こらないために死亡する。JAK2-欠損線維芽細胞はIFNアルファ/ベータには応答するがIFNガンマに応答せず、IL-6には影響はない。特定の群のサイトカイン受容体のシグナル伝達におけるJAK2 機能は最終的な赤血球形成に必要である(非特許文献１０；非特許文献１１)。JAK3は BおよびT リンパ球の正常の発達および機能に役割を果たしているようである。JAK3の突然変異がヒトにおける常染色体劣性重症複合免疫不全症 (SCID)の原因であると報告されている(非特許文献１２)。
JAK/STAT 経路、特にJAK ファミリーの４つのすべてのメンバーが、喘息性応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、およびその他の関連する下気道の炎症性疾患の病原に役割を果たしていると考えられている。例えば、喘息を特徴づける不適切な免疫応答はT ヘルパー 2 (Th2)細胞と称されるCD4+ T ヘルパー細胞のサブセットによって編成される。サイトカイン 受容体 IL-4を介するシグナル伝達はJAKl およびJAK3を刺激してSTAT6を活性化し、IL- 12を介するシグナル伝達はJAK2および TYK2の活性化、次いでSTAT4のリン酸化を刺激する。STAT4およびSTAT6はCD4+ T ヘルパー 細胞分化の複数の側面を制御する(非特許文献１３)。さらに、TYK2-欠損マウスはTh2 細胞媒介アレルギー性気管支炎が増強されることが判明した (非特許文献１４)。さらに、JAK キナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが上気道の炎症性疾患または症状、例えば、古典的なアレルギー反応であるにしろないにしろ、鼻および副鼻腔(例えば、鼻炎、副鼻腔炎)に影響する疾患または症状と関連している。
JAK/STAT 経路はまた、眼の炎症性疾患/症状、例えばこれらに限定されないが、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、および慢性アレルギー応答においても役割を果たしていると考えられてきた。それゆえ、JAK キナーゼの阻害は、これら疾患の治療的処置において有益な役割を有しうる。
JAK/STAT 経路、特に、JAK3はまた、免疫系の癌においても役割を果たす。成人T細胞白血病/リンパ腫 (ATLL)において、ヒト CD4+ T細胞は形質転換表現型を獲得し、これはJAKおよびSTATの恒常的リン酸化の獲得と相関する事象である。さらにJAK3およびSTAT- 1、STAT-3、およびSTAT-5 活性化および細胞周期進行の間の関係が、ヨウ化プロピジウム染色および試験した４名のATLL患者の細胞におけるブロモデオキシウリジン取り込みによって示された。これらの結果は、JAK/STAT活性化が白血病細胞の複製と関連していること、およびJAK/STAT 阻害を目的とする治療アプローチが腫瘍増殖を停止させうることを意味する (非特許文献１５)。
JAK キナーゼのレベルでのシグナル伝達の阻害により、ヒトの癌の治療の進展が期待される。シグナル伝達因子 gpl30を活性化する、インターロイキン 6 (IL-6) ファミリーのサイトカインは、ヒト 多発性骨髄腫 (MM)細胞の主な生存および増殖因子である。gp 130のシグナル伝達にはJAKl、JAK2およびTyk2ならびに 下流エフェクターSTAT3 および分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路が関与すると考えられている。JAK2 阻害剤 チロホスチン AG490で処理されたIL-6-依存的MM 細胞株では、JAK2 キナーゼ 活性および ERK2およびSTAT3 リン酸化が阻害された。さらに、細胞増殖が抑制され、アポトーシスが誘導された(非特許文献１６)。しかし、場合によっては、AG490は腫瘍細胞の休止状態を誘導し得、実際に死亡から保護する。
癌におけるJAK/STATの活性化は、サイトカイン刺激 (例えば、IL-6またはGM-CSF) あるいはJAK シグナル伝達の内在性抑制因子、例えば SOCS (抑制因子またはサイトカインシグナル伝達)またはPIAS (活性化STATのタンパク質阻害剤) (非特許文献１７)の減少を含む複数の機構によって起こりうる。重要なことに、STAT シグナル伝達、ならびにその他の JAKの下流の経路(例えば、Akt)の活性化が、多くの癌のタイプにおける不良な予後と相関づけられている(非特許文献１８)。 さらに、JAK/STATを介してシグナル伝達する循環サイトカインレベルの上昇は、悪液質および/または慢性疲労において原因となる役割を果たしていると考えられるため、患者の健康に悪影響を与えうる。したがって、JAK 阻害は潜在的抗腫瘍活性の範囲を超える理由により癌患者の治療において有効であり得る。悪液質の兆候は、満腹因子であるレプチンがJAKを介してシグナル伝達するという認識によりさらに機械論的な支持を得る可能性がある。
Janus キナーゼ 3 (JAK3)の薬理学的標的化を用いて同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患 (GVHD)の制御が成功している。サイトカイン受容体のシグナル伝達におけるその関与に加えて、JAK3は末梢血単球のCD40 シグナル伝達経路にも関与している。骨髄樹状細胞 (DC)のCD40-誘導性成熟の際に、JAK3 活性が誘導され、同時刺激分子発現、IL- 12 産生の上昇、および強力な同種刺激能力が観察される。合理的に設計されたJAK3 阻害剤 WHI-P- 154はDCを未成熟レベルに停止させるこれらの効果を妨げ、これはチロシンキナーゼ JAK3を標的化する免疫抑制療法が骨髄細胞の機能にも影響を与えうることを示唆する(非特許文献１９)。マウスモデル系において、JAK3は自己免疫インスリン依存的 (1型) 真性糖尿病の治療の重要な分子標的であることが示された。合理的に設計された JAK3 阻害剤 JANEX-Iは強力な免疫調節活性を示し、自己免疫 1型糖尿病のNOD マウスモデルにおける糖尿病の発症を遅延させた (非特許文献２０)。
JAK2 チロシンキナーゼの阻害が骨髄増殖性疾患患者に有益であり得るということが示唆されてきた (非特許文献２１)。骨髄増殖性疾患 (MPD)には真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)および全身性マスト細胞疾患 (SMCD)が含まれる。骨髄増殖性疾患 (例えば PV、ETおよびMMM)は造血前駆細胞における後天性体細胞性突然変異により起こると考えられているが、これら疾患の遺伝的基礎は知られていない。しかし、PV患者の大多数および ETおよび MMM患者のかなりの数からの造血細胞がJAK2 チロシンキナーゼにおいて回帰体細胞性活性化突然変異を有していることが報告されている。低分子阻害剤によるJAK2V617F キナーゼの阻害が造血細胞の増殖阻害を導くことも報告されており、JAK2 チロシン キナーゼがPV、ETおよびMMM患者の薬理学的阻害の有望な標的であることが示唆される。
JAKキナーゼの阻害は、皮膚免疫障害、例えば、乾癬、および皮膚感作を患う患者においても治療的利益を有することが予測される。乾癬のもっとも一般的な形態である尋常性乾癬において、活性化T リンパ球が疾患およびそれに伴う乾癬性プラークの維持に重要であることが一般に受け入れられている(Gottlieb、A.B.、et al、Nat Rev Drug Disc、4:19-34)。乾癬性プラークはかなりの免疫浸潤物(immune infiltrate)、例えば、白血球および単球、ならびにケラチノサイト増殖が増加した複数の表皮層を含む。乾癬における免疫細胞の最初の活性化は不明な機構により起こるが、維持は様々なケモカインおよび増殖因子(JCI、113:1664-1675)に加えて多数の炎症性サイトカインに依存すると考えられている。それらの多く、例えば、インターロイキン-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18、および-23 ならびにGM-CSFおよびIFNgはJanus (JAK) キナーゼを介してシグナル伝達する(非特許文献２２)。したがって、JAK キナーゼレベルでのシグナル伝達の阻害は乾癬またはその他の皮膚の免疫障害を患う患者に治療的利益をもたらしうる。
患者によっては特定の治療薬が免疫反応、例えば、発疹または下痢を起こしうることが知られている。例えば、いくつかの新しい標的化抗癌剤、例えばイレッサ、エルビタックス、およびタルセバの投与により患者によってはざ瘡様発疹が起こった。別の例としては局所的に用いられたいくつかの治療薬が皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性感作(allergic contact sensitization)を誘導する。患者のなかには、これら免疫反応が厄介にすぎないものもあるが、なかには、免疫反応、例えば、発疹または下痢の結果治療が継続できなくなるものもある。これら免疫反応の推進力は現在まだ完全には解明されていないが、これら免疫反応はおそらく免疫浸潤物(immune infiltrate)と関連している。
Janusキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤は広く探索されており、いくつかの刊行物が有効な化合物のクラスを報告している。例えば、特定の阻害剤は、特許文献１、特許文献２；特許文献３；特許文献４；および特許文献５に報告されている。ヘテロアリール置換ピロールおよびその他の化合物は特許文献５および特許文献６に報告されている。
国際出願公開第99/65909号パンフレット 米国特許出願公開第2004/0198737号明細書 国際出願公開第2004/099204号 国際出願公開第2004/099205号 国際出願公開第2004/72063号 国際出願公開第99/62908号
Blume-Jensen P et al、Nature 2001、411(6835):355-365 Manning、G. et al.、Science. 2002、298(5600):1912-1934 Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993、8(8):2025-31 Madhusudan S、Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibotors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004、37(7):618-35 Scott、M. J.、C. J. Godshall、et al. (2002). "Jaks、STATs、Cytokines、and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9 Kawamura、M.、D. W. Mc Vicar、et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK、a Janus family protein-thyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8 Ortmann、R. A.、T. Cheng、et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcrption: their roles in cytokine signalling、development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32 Candotti、F.、L. Notarangelo、et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signalling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9 Rodig、S. J.、M. A. Meraz、et al. (1998). "Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83 Neubauer、H.、A. Cumano、et al. (1998). Cell 93(3): 397-409 Parganas、E.、D. Wang、et al. (1998). Cell 93(3): 385-95 Candotti、F.、S. A. Oakes、et al. (1997). "Structural and functional basis for J AK3 -deficient severe combined immunodeficiency ." Blood 90(10): 3996-4003 Pernis、A. B. and P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signalling in asthema." J Clin Invest 109(10): 1279-83 Seto、Y.、H. Nakajima、et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83 Takemoto、S.、J. C. Mulloy、et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902 De Vos、J.、M. Jourdan、et al. (2000). "JAK2 throsine kinase inhibotor tyrphostin AG490 downregulates the mytogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8 Boudny、V.、and Kovarik、J.、Neoplasm. 49:349-355、2002 Bowman、T.、et al. Oncogene 19:2474-2488、2000 Saemann、M. D.、C. Diakos、et al. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of Tcell hyporeacivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9 Cetkovic-Cvrlje、M.、A. L. Dragt、et al. (2003). "Targeting JAK3 with JANEX-I for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25 Levin、et al.、Cancer Cell、vol. 7、2005: 387-397 Adv Pharmacol. 2000;47: 113-74
したがって、数例を挙げると、臓器移植のための免疫抑制剤として、および自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、I型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、アルツハイマー病)、機能亢進炎症反応を伴う疾患 (例えば、湿疹)、アレルギー、癌 (例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫)、およびいくつかのその他の治療薬によって起こる免疫反応(例えば、発疹または接触性皮膚炎または下痢)の予防および治療薬として作用するキナーゼ、例えば、Janus キナーゼを阻害する新規または改善された薬剤が要求され続けている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこれらの要求およびその他の目的に関する。
発明の概要
本発明は、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する:
Figure 0005876026
 ［式中、構成メンバーは以下に定義する］。
本発明はさらに、式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、JAKと、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、JAKの活性を調節する方法を提供する。
本発明はさらに、治療上有効量の式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者におけるJAK 活性と関連する疾患の治療方法を提供する。
本発明はさらに、治療における使用のための式Iの化合物を提供する。
本発明はさらに、治療における使用のための医薬の調製のための式 Iの化合物を提供する。
詳細な説明
本発明は、とりわけ、１以上の JAKの活性を調節し、例えば、JAK 発現または活性に関連する疾患の治療において有用な化合物を提供する。本発明の化合物は式 Iを有し、その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグも含まれる:
Figure 0005876026
 ［式中:
A1およびA2は、独立にCおよびNから選択される;
T、U、およびVは、独立にO、S、N、CR5、およびNR6から選択される;
ここでA1、A2、U、T、およびV によって形成される5員環は芳香族である;
Xは、NまたはCR4;
Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、-D1-D2-D3-D4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Zは、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
ここでZがHの場合、nは1;
あるいは-(Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子、と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい;
Wは、C1-8 アルキレニル、C2-8 アルケニレニル、C2-8 アルキニレニル、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2、またはS(O)2NRc’;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、独立に以下から選択される： H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9およびR10は、独立に以下から選択される： H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル;
あるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R11およびR12は、独立に Hおよび-E1-E2-E3-E4から選択される;
D1およびE1は、独立に 非存在 または独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D2およびE2は、独立に非存在、または、独立にC1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)r-O-( C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-S-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-NRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-COO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-CONRe-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SO2-(C1-6 アルキレン)s、(C1-6 アルキレン)r-SONRe-(C1-6 アルキレン)s、および(C1-6 アルキレン)r-NReCONRf-(C1-6 アルキレン)sから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、およびC2-6 アルキニレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D3およびE3は、独立に 非存在、または、独立に C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい： ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-8 アルコキシアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルコキシ、アミノ、C1-6 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
D4 およびE4は、独立にH、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRd から選択され、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd;
Raは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rbは、H、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Ra’およびRa’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rb’およびRb’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc およびRdは、独立にH、Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、独立に以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい：Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキルおよびハロスルファニル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：Cy1、-(C1-6 アルキル)-Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、およびハロスルファニル;
Rc’およびRd’は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい ：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’’およびRd’’は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、またはC1-6 アルキル;
ReおよびRfは、独立に HおよびC1-6 アルキルから選択される;
Riは、H、CN、またはNO2;
mは、0または1;
nは、0または1;
pは、0、1、2、3、4、5、または6;
qは、0、1、2、3、4、5または6;
rは、0または1;および、
sは、0または1 ］。
ある態様において、XがN、nが 1、およびA1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
Figure 0005876026
 ;
Y は、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q以外である。
ある態様において、XがNである場合、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環はピロリル以外である。
ある態様において、XがCH、nが1、および A1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
Figure 0005876026
 ;
-(Y)n-Z は COOH以外である。
ある態様において、XがCH または C-ハロ、R1、R2、および R3 がそれぞれH、nが1、およびA1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
Figure 0005876026
 Yは(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q または(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q以外である。
ある態様において、Xが CHまたは C-ハロ、R1、R2、およびR3 がそれぞれ H、nが0、およびA1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
Figure 0005876026
 Z はCN、ハロ、またはC1-4 アルキル以外である。
ある態様において、XがCHまたはC-ハロ、R1、R2、およびR3 がそれぞれ H、nが1、およびA1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
Figure 0005876026
 Y は(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q または(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q以外である。
ある態様において、XがCH または C-ハロ、R1、R2、およびR3 がそれぞれH、n が 1、および A1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分が下記式を有する場合:
Figure 0005876026
 Y は(CR11R12)pNRc(CR11R12)q以外である。
ある態様において、XがCHまたは C-ハロおよびR1、R2、およびR3 がそれぞれHである場合、A1、A2、U、T、V、および-(Y)n-Zによって形成される部分は下記式以外を有する:
Figure 0005876026
ある態様において以下である:
Zは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい: ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
Qは、H、ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、NRc’’S(O)Rb’’、NRc’’S(O)2Rb’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’;
R1、R2、R3、およびR4は、独立に H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10から選択される;
R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R6は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
R7は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R8は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
R9 およびR10は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
あるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R11およびR12は、独立に H、ハロ、OH、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
Ra、Ra’およびRa’’は、独立に H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’およびRb’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい ：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc およびRdは、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’およびRd’は、独立に H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する： OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;
Rc’’およびRd’’は、独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル;および、
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4-、5-、6- または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する：OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル。
ある態様において、Xは、Nである。
ある態様において、Xは、CR4である。
ある態様において、A1は、Cである。
ある態様において、A1は、Nである。
ある態様において、A2は、Cである。
ある態様において、A2は、Nである。
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVの少なくとも１つはNである。
ある態様において、A1、A2、U、T、およびV によって形成される5員環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
ある態様において、 A1、A2、U、T、およびV によって形成される5員環は以下から選択される:
Figure 0005876026
 ［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
Figure 0005876026
 ;および、
cおよびc’は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの部位を示す］。
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
Figure 0005876026
 ［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
Figure 0005876026
 ; および
cおよび c’ は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの部位を示す］。
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
Figure 0005876026
 ［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
Figure 0005876026
 ; および、
cおよびc’ は、縮合 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の２つの部位を示す］。
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
Figure 0005876026
 ［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
Figure 0005876026
 ］。
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
Figure 0005876026
 ［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
Figure 0005876026
 ］。
ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される:
Figure 0005876026
 ［式中:
a は、部分-(Y)n-Zの結合部位を示す;
b は、以下のコア部分への結合部位を示す:
Figure 0005876026
 ］。
ある態様において、nは、0である。
ある態様において、nは、1である。
ある態様において、nは1であり、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレンまたは C2-8 アルケニレンは、1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい。
ある態様において、nは1であり、Yは、C1-8 アルキレン、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン は、1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい。
ある態様において、nは1であり、Yは、1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよいC1-8 アルキレンである。
ある態様において、nは1であり、Yは、1、2、または3の ハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、またはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよいエチレンである。
ある態様において、nは1 であり、Yは、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、または(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)qである。
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立にD4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、または(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、またはシクロアルキレンは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、または(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、またはシクロアルキレンは独立にD4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、Yは、それぞれ、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される、1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、またはC2-8 アルキニレンである。
ある態様において、Yは、独立に -D1-D2-D3-D4から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキレンである。
ある態様において、Yは、独立にD4から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキレンである。
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン は、独立にハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、Yは、C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、(CR11R12)p-(C3-10 シクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(アリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10 ヘテロシクロアルキレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(ヘテロアリーレン)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、または(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)qであり、ここで該 C1-8 アルキレン、C2-8 アルケニレン、C2-8 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立にハロ、OH、CN、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、pは、0である。
ある態様において、pは、1である。
ある態様において、p は、2である。
ある態様において、qは、0である。
ある態様において、qは、1である。
ある態様において、qは、2である。
ある態様において、pおよびqの一方は、0であり、pおよびqの他方は1、2、または3である。
ある態様において、Zは、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRdであり、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Z は、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Z は以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Z は、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Z はそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Z はそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5-または6-員環 ヘテロアリールである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Z は、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
ある態様において、Zはそれぞれ独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、およびS(O)2Rb。
ある態様において、Zは、少なくとも１つのCN基を含む少なくとも１つの置換基により置換されている。
ある態様において、Zは、それぞれ少なくとも１つの CNまたは C1-4 シアノアルキルにより置換されており、以下から選択される1、2、3、4、または5のさらなる置換基により置換されていてもよい、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、Zは、それぞれ少なくとも１つの CN またはC1-4 シアノアルキルにより置換されており、以下から選択される1、2、3、4、または5のさらなる置換基により置換されていてもよいC1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、- (Y)n-Z 部分は、i)該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) 該TまたはVのいずれかのR5またはR6 が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 4-から20-員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、- (Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) 該TまたはVのいずれかのR5またはR6 が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4-から8-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該4-から8-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は-(W)m-Qから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、- (Y)n-Z 部分は、i) 該部分が結合しているA2、ii) TまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii) 該TまたはVのいずれかのR5またはR6 が結合しているCまたはN原子と共にA1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した、6-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該 6-員環 アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよく：ハロ、CN、NO2、C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル：ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、C2-8 アルキニル、C1-8 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは1、2、または3の CNにより置換されていてもよい。
ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’。
ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’。
ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’。
ある態様において、Cy1およびCy2は、独立に以下から選択される1、2、3、4 または5の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルから独立に選択される: ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rb’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、およびS(O)2NRc’’Rd’’。
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、独立にH、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7 OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、およびS(O)2NR9R10 から選択される。
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、独立に H、ハロ、およびC1-4 アルキルから選択される。
ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、それぞれHである。
ある態様において、R1 は H、ハロ、またはC1-4 アルキルである。
ある態様において、R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10である。
ある態様において、R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、またはNR9R10である。
ある態様において、R5は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、または NR9R10である。
ある態様において、R5は、Hである。
ある態様において、R6は、HまたはC1-4 アルキルである。
ある態様において、R6は、Hである。
ある態様において、R11およびR12は、独立に H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル)Rb、およびS(O)2NRcRdから選択され、ここで該 C1-8 アルキル、C2-8 アルケニル、またはC2-8 アルキニルは以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい： ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 アルキル))Rb、およびS(O)2NRcRd。
ある態様において、R11およびR12は、独立に H、ハロ、OH、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、SCN、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
ある態様において、R11およびR12は、独立に H、ハロ、OH、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
ある態様において、化合物は 式 IaまたはIbを有する:
Figure 0005876026
ある態様において、化合物は式 IIを有する:
Figure 0005876026
ある態様において、化合物は式 IIIaまたはIIIbを有する:
Figure 0005876026
ある態様において、化合物は式 IVを有する:
Figure 0005876026
ある態様において、化合物は式 Vaを有する:
Figure 0005876026
ある態様において、化合物は式 Vbを有する:
Figure 0005876026
ある態様において、化合物は式 VIaを有する:
Figure 0005876026
ある態様において、化合物は式 VIbを有する:
Figure 0005876026
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
本明細書における様々な箇所において、結合置換基が記載される。それは特に結合置換基の前向きおよび後ろ向きの両方の形態を含む各結合置換基を意図している。例えば、-NR(CR’R’’)n-は、NR(CR’R’’)nおよび-(CR’R’’)nNR-の両方を含む。構造が明らかに結合基を要求している場合、基について列挙されたマーカッシュ型の可変部は結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を要求し、かかる可変部についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」を挙げている場合、「アルキル」または「アリール」は結合アルキレン基またはアリーレン基を、それぞれ表すと理解される。
「n-員環」という用語において、nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環シクロアルキル基の例である。
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約3の炭素原子を含みうる。結合アルキル基 は本明細書において「アルキレン」と称する。
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。結合アルケニル基は本明細書において「アルケニレン」と称する。
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。結合アルキニル基は、本明細書において「アルキニレン」と称する。
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「ハロスルファニル」は、１以上のハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル基の例としては、ペンタハロスルファニル基、例えばSF5が挙げられる。
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。結合アリール基は本明細書において「アリーレン」と称する。
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)の基でもスピロ環でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子はオキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、結合を共有する)１以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体等も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合していてもよい。結合シクロアルキル基は本明細書において「シクロアルキレン」と称する。
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、4〜 約14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。結合ヘテロアリール基は本明細書において「ヘテロアリーレン」と称する。
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基であって、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS原子によって置換されているものを含む非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環および多環(例えば、2、3 または4の縮合環を有する)系ならびにスピロ環を含む。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合しうる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は縮合芳香環の環形成原子を含むいずれの環形成原子を介して結合していてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。
ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重または三重結合を含む。結合ヘテロシクロアルキル基は本明細書において「ヘテロシクロアルキレン」と称する。
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本明細書において用いる、「アリールアルキル」は、アリールによって置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシルアルキル」はヒドロキシルにより置換されたアルキル基をいう。
本明細書において用いる場合、「シアノアルキル」は、シアノにより置換されたアルキル基をいう。シアノ基の炭素は典型的には炭素数が用語に先行する場合、カウントされない。例えば、シアノメチルは本明細書において C1 シアノアルキル基とみなされる。
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和化合物、ならびに無水および非溶媒和化合物の形態を含む。
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。
「周囲温度」および「室温」という表現は、本明細書において用いる場合、当該技術分野で理解されており、反応が実施される部屋のおよその温度、例えば、約20℃〜約 30℃の温度である反応温度などの温度を一般にいう。
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル (MeCN)などの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’sPhermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
合成
その塩を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
本発明の化合物の調製反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を当業者により選択することができる。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts、Protective Group in Organic Chemistry、3rd. Ed.、Wiley ＆ Sons、Inc, New York(1999)にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
反応は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
本発明の化合物は文献に公知の多数の調製経路にしたがって調製できる。本発明の化合物を調製する例示的な合成方法を以下のスキームに記載する。
スキーム 1に示すように、ピラゾール-含有コア 1-9 および 1-6はピロロ[2,3-b]ピリジンまたはピロロ[2,3-b]ピリミジン 1-1から出発して合成できる。化合物 1-1は酸化剤 、例えば、m-CPBAの使用により活性種 、例えば、N-オキシドアナログ (1-2)に変換できる。N-オキシド 1-2は、ハロゲン化試薬 、例えば、テトラメチルアンモニウムブロミドおよび無水メタンスルホン酸の組合せによりハロゲン化すると4-ハロ 化合物 1-3、例えば、4-ブロモ 化合物が得られ、N-オキシドは同時に還元される。化合物 1-3のアミン基は好適なアミン保護基により保護すると保護化合物 1-7が得られ、これを次にホウ酸 1-8とのSuzuki カップリングに供するとピラゾール-含有コア 1-9aが得られ、これをさらに試薬 L-(Y)n-Z (ここでL は脱離基)と反応させると本発明の化合物 1-9bが得られる。あるいは、N-オキシド 1-2をハロゲン化試薬 、例えば、MeSO2Clでハロゲン化すると4-ハロ 化合物 1-4、例えば、4-クロロ 化合物が得られ、N-オキシドは同時に還元される。4-ハロ 化合物 1-4をブロモ-置換ピラゾール化合物 1-5と 好適な条件下、例えば、加熱下でカップリングさせるとピラゾール-含有コア 1-6が得られ、これはいくつかのさらなる化学修飾に好適な官能基、例えば、ブロモまたはシアノを含みうる。
同様に、イミダゾールコア 1-11は4-ハロ 化合物 1-4をイミダゾール誘導体1-10と好適な条件下、例えば、加熱化でカップリングさせることにより合成でき、イミダゾール-含有コア 1-11が得られ、これはいくつかのさらなる化学修飾に好適な官能基、例えば、ブロモまたはシアノを含みうる。
Figure 0005876026
スキーム 2に示すように、ピラゾール-含有コア2-3、2-5および2-6はブロモ-置換ピラゾール 誘導体 2-1 (スキーム 1における化合物 1-6で、R5の一方がBr)から出発して合成できる。ブロモ-置換ピラゾール誘導体 2-1はホウ素含有芳香族種、例えば、芳香族 ホウ酸 2-2とSuzuki カップリングを用いてカップリングできる。 ここでArはアリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは１以上の置換基によって置換されていてもよく、置換基としては、例えばアルキル、アリール、CN、ニトロ、アルコキシ等が挙げられる。あるいは、アルケン-またはアルキン-含有化合物 、例えば、アルケン-含有 2-5はブロモ-置換ピラゾール誘導体 2-1と不飽和化合物、例えば、アルケン 2-4との金属触媒 、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)クロリドの存在下でのカップリングにより得られ、ここで、tは 0、1、2等であり得; Rは置換基、例えば、アルキル、アリール、CN、ニトロ、アルコキシ等であり得る。化合物 2-5のアルケン基を水素化により還元すると対応する化合物 2-6が得られる。
Figure 0005876026
スキーム 3に示すように、イミダゾール-含有コア3-7はN-保護 4-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジンまたはN-保護 4-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリミジン 3-1から出発して合成でき、ここでPは好適なアミン保護基 、例えば、{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル} (SEM)である。化合物 3-1 はグリニヤール試薬 、例えば、イソプロピル塩化マグネシウムと反応してイオン交換を介して芳香族 アニオンが得られる。次いでクロロアセチル-含有化合物 、例えば、2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド 3-2のアニオンへの付加により典型的にはクロロアセチル 誘導体 3-3が得られる。誘導体 3-3を有機酸塩 、例えば、セシウム塩 R5CO2Csと反応させると化合物 3-4が得られる。好適なアンモニア源 、例えば、酢酸アンモニウムの存在下で、化合物 3-4をアンモニアと好適な条件下、例えば、高温で反応させると化合物 3-5のイミダゾール環が形成される。イミダゾール誘導体 3-5の遊離アミン窒素はさらなる修飾、例えば、化合物 X-(Y)n-Zとの反応、ここでX は脱離基 、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードを経て、化合物 3-6が得られる。化合物 3-6の保護基を保護基の性質にしたがって適当な 方法で除去すると化合物 3-7が得られる。R、R5、および-(Y)n-Z基のなかに官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来ることに注意されたい。例えば、CN 基を加水分解するとアミド 基が得られ;カルボン酸はエステルに変換でき、さらに還元するとアルコールになり、これもさらに修飾できる。当業者であれば、適当なさらなる修飾を認識している。
Figure 0005876026
スキーム 4に示すように、N-保護クロロアセチル 誘導体 4-1から出発してチアゾール-含有コア4-3を合成でき、ここでPは好適なアミン保護基 、例えば、SEMである。化合物 4-1をチオアミド 4-2と反応させるとチアゾール環が形成され、次いでピロール環のアミン窒素のP 基の除去による脱保護により化合物 4-3が得られる。チアゾール化合物4-3の調製に有用な様々な チオウレア4-5 (化合物 4-2であって、-(Y)n-Zが NR’R’’;および R’およびR’’がH、アルキル、アリール等; または R’およびR’’がそれらが結合しているN原子と共にヘテロシクロアルキルを形成、と同等)は二級アミン4-4から作ることが出来る。二級アミン 4-4を1,1’-チオカルボニルジイミダゾールと反応させ; その結果得られる中間体をさらにアンモニアと反応させるとチオウレア 4-5が得られる。
Figure 0005876026
スキーム 5に示すように、チアゾール-含有コア 5-5はチアゾール 化合物 5-1 から出発して合成できる。化合物 5-1を 金属アルキル、例えば、n-ブチルリチウムとイオン交換を介して反応させると芳香族アニオンが in situで得られる。次いでホウ酸 トリメチル エステルの付加、次いで 加水分解により典型的にはホウ酸 5-2が得られる。ホウ酸 5-2はN-保護 4-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリジンまたはN-保護 4-ブロモ-ピロロ[2,3-b]ピリミジン 5-3とのSuzuki カップリングに供され、ここでPは 好適なアミン保護基、例えば、SEMである。カップリング生成物 5-4の保護基 Pは保護基の性質に応じて適当な方法により除去すると本発明の化合物5-5が得られる。
Figure 0005876026
スキーム 6に示すように、ピラゾール-含有化合物6-1はピラゾール NH 基上の適当な試薬による置換 によりさらに修飾できる。例えば、化合物 6-1、ここで Pは好適なアミン保護基、例えば、SEM、をL-(Y)n-Z、ここでLは脱離基 、例えば、ハロ、トリフラートなどと塩基性条件下で反応させると化合物 6-2が得られる。Y および/またはZ 基に官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ;カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらにアルコールへと還元できる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
さらに、化合物 6-1はアルケン 6-3 (ここでR’およびR’’は H、アルキル、シクロアルキル等であり得; Z’は電子吸引基 、例えば、エステルまたはCNであり得る) と反応させると化合物 6-4が得られる。さらに、アルケン 6-3のアルファ位(Z’に対してアルファ)に置換を施すと生成物の置換誘導体、6-4 が得られる(例えば、実施例68を参照)。
化合物 6-2 および 6-4を用いる保護基の性質に応じて適当な方法で脱保護するとその対応する脱保護対応物が得られる。
Figure 0005876026
スキーム 7に示すように、ブロモ ピラゾール 含有化合物 7-1をブチルリチウム等の試薬によるメタル化およびアルデヒドなどの求電子試薬との反応によりさらに修飾するとアルコール 含有化合物 7-2が得られ、これを脱保護すると式 7-3を有する本発明の化合物が得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
Figure 0005876026
スキーム 8に示すように、ピラゾール-含有化合物 8-4 および8-5 は適当な溶媒 、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)中でのN-保護 ブロモ 化合物 8-1とヒドラジンとの反応により調製でき、ヒドラジン中間体 8-2が得られる。ヒドラジノ中間体 8-2を8-3などの適当に置換された 1,3 ビス-アルデヒドと反応させるとピラゾール 含有化合物 8-4が得られる。Y および/または Z基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ; カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者であればさらに可能な修飾を認識している。
Figure 0005876026
スキーム 9に示すように、1,2,4-オキサジアゾール化合物 9-6 は、N-保護 ブロモ化合物 9-1から、ビス(トリブチル) パラジウム等の触媒の存在下でDMF中のシアン化亜鉛での処理により調製でき、N-保護 シアノ化合物 9-2が得られる。N-ヒドロキシ カルボキシイミダミド 化合物 9-3 はN-保護 シアノ 化合物 9-2とヒドロキシルアミン 塩酸塩とのエタノールなどの適当な溶媒および炭酸カリウムなどの塩基中、溶媒の沸点より低い温度での加熱により調製できる。N-保護 1,2,4-オキサジアゾール 化合物はN-ヒドロキシ カルボキシイミダミド 化合物 9-3の適当に置換された 酸クロリド 化合物 9-4によるピリジンなどの溶媒中、閉環の達成に十分な温度での処理により調製できる。 Y および/または Z基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ; カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
Figure 0005876026
スキーム 10に示すように、3-および4-アリールピラゾロ化合物10-9はそれぞれ 3-アリールピラゾロ 化合物 10-4 または4-アリール ピラゾロ 化合物 10-7 と適当に置換された前記のブロモ 化合物 10-8との反応により前記のように調製できる。3-アリール ピラゾロ 化合物 10-4 は適当に置換されたブロモなどのハロゲンを含むアリール基またはトリフラートとN-保護 ボロン酸またはボロン酸エステル ピラゾール 化合物 10-2との文献公知のSuzuki-条件下での反応により調製できる。10-3のN-保護基は上記のSEM等の基の除去についての文献公知の条件により除去できる。
4-アリールピラゾロ 化合物10-7 は、適当に置換された アセトフェノン 化合物 10-5 とDMF中の DMF アセタールとの加熱化での反応により調製でき、ジメチルアミノ化合物 10-6が得られる。4-アリールピラゾロ 化合物10-7 は、ジメチルアミノ化合物 10-6 の溶媒、例えば、エタノール中でのヒドラジンによる処理により調製できる。
Figure 0005876026
スキーム 11に示すように、置換ピラゾール 化合物 11-5 は様々な方法、例えば、保護基、例えば、SEMの化合物 11-4からの上記条件下での除去により調製できる。例えば、置換ピラゾール N-保護化合物 11-4 は、中間体 ピラゾール N-保護化合物 11-3と適当に置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、アルキル スルホナート、例えば、メシラートまたはトシラート、またはその他の好適な脱離基 Lとの、適当な溶媒 、例えば、MeCN、DMF またはテトラヒドロフラン(THF)中、塩基 、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下での反応により調製できる。N-アリール ピラゾール 11-4 (ここでY は芳香族) は、中間体 ピラゾール 11-3と適当に置換されたアリール ボロン酸との溶媒 、例えば、ジクロロメタン (DCM)、酢酸銅およびピリジン中での反応により調製できる。あるいはN-アリール ピラゾール 11-4 (ここでYは芳香族) は中間体 ピラゾール 11-3と適当に置換された アリール-フルオリドとの溶媒、例えば、DMF 中、昇温下での反応により調製できる。あるいは、置換ピラゾール 化合物 11-4 (ここでZは例えば、ニトリルまたはエステルなどの基、および Yは少なくとも２つの炭素) は中間体 ピラゾール 11-3と適当に置換された アクリラート、アクリロニトリル またはその他の
Michael-様アクセプターとの、溶媒 、例えば、DMF中塩基 、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(DBU)またはトリエチルアミン(TEA) の存在下、溶媒の沸点より低い温度での反応により調製できる。Y および/または Z基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ;カルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。
Figure 0005876026
スキーム 12に示すように、ピラゾール 12-1、ここで Pは好適なアミン保護基、例えば、SEM、はアルキン-含有コンジュゲートアクセプター、例えば、12-2、ここで Zは電子吸引基 (例えば、-CN) と所望により塩基 (DBUまたは K2CO3 等)の存在下で溶媒 、例えば、DMF または MeCN中で様々な時間反応させるとオレフィン含有 付加物12-3が得られる。式 12-3で表される化合物を保護基の性質に応じて適当な方法により脱保護すると本発明の化合物 12-4が得られる。
Figure 0005876026
スキーム 13に示すように、オキサゾール- またはチアゾール-含有化合物13-6はN-保護 4-クロロ-ピロロ[2,3-b]ピリミジン 13-1、ここで Pは好適なアミン保護基 、例えば、SEM、から出発して調製できる。式 13-2のオキサゾール-またはチアゾール-含有生成物は13-1と オキサゾールまたはチアゾールとのパラジウム-触媒カップリングにより調製できる。化合物13-2は金属アルキル 、例えば、n-ブチルリチウムと反応させると芳香族 アニオンが in situで得られ、これに低温で(好ましくは-78℃〜0℃)、その他の添加剤 、例えば、塩化亜鉛およびヨウ化銅(I)、ここでX1=O、の存在下で、好適な溶媒 、例えば、THF中でカルボン酸誘導体13-3 (ここでX1=Sの場合W = N(Me)(OMe); X1=O の場合W = Cl)を付加すると様々なケトン13-4が得られる。ケトン13-4は様々な試薬 、例えば、ジエチル (シアノメチル)ホスホナートまたはトリエチルホスホノアセテートと、塩基、例えば、カリウム tert-ブトキシドの存在下で反応し、次いで還元 (水素化またはハロゲン化銅触媒コンジュゲート還元を含む)、あるいは試薬 、例えば、トシルメチルイソシアニド と反応して、式 13-5の生成物が得られ、ここでZ は電子吸引基 、例えば、エステルまたは-CNである。R 基に官能基が存在する場合、または官能基がZ 基に含まれる場合、さらなる修飾を行うことが出来、かかる適当なさらなる修飾は当業者に認識される。化合物13-5を用いる保護基の性質に応じて適当な方法により脱保護すると対応する脱保護対応物13-6が得られる。
Figure 0005876026
スキーム 14に示すように、アミノチアゾール-含有コア 14-5は、チアゾール-含有コア 14-1、ここで Pは好適なアミン保護基、例えば、SEM、から出発して合成できる。化合物 14-1を金属アルキル 、例えば、n-ブチルリチウムで処理すると芳香族 アニオンがin situで得られ、これに求電子性ハロゲンの好適な源、例えば、四臭化炭素を付加するとハロゲン化誘導体 14-2が得られる。14-2の保護基 Pを保護基の性質に応じて適当な方法で除去すると生成物 14-3が得られる。化合物 14-3はアミン 14-4と高温で好適な溶媒、例えば、DMF中で反応させると本発明の化合物、14-5が得られる。
Figure 0005876026
スキーム 15に示すように、ピロール-含有コア15-4はN-保護 4-クロロ-ピロロ[2,3-b]ピリミジン 15-1、ここでP は好適なアミン保護基 、例えば、DEM (ジエトキシメチル)から出発して合成できる。化合物 15-1 は1-(トリイソプロピルシリル)ピロール-3-ボロン酸とSuzuki カップリング条件下で反応させると同時にピロール-脱保護コア 15-2が生じる。ピロール-含有化合物 15-2は電子吸引基 Z (例えば、-CN)を含むアルケン 15-3 と適当な塩基 (例えば、DBU) の存在下で様々な温度で (例えば室温から40℃) 反応させ、次いでin situまたは選択した保護基に好適な別々の脱保護工程により本発明の化合物 15-4が得られる。
Figure 0005876026
スキーム 16に示すように、16-6に示すようにスルホンまたはスルホキシド官能基を含有する置換ピラゾール化合物は様々な方法により例えば、適当に置換されたブロモチオフェニル エーテル 16-2から出発して調製できる。チオエーテル 16-2はチオフェノール 16-1のハロゲン化アルキル、メシラート等による塩基、例えば、DBU、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムを用いたアルキル化により容易に調製できる。シンナミルニトリル 16-3 は、Heck 化学等によりDMF中の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを適当な温度でアクリロニトリルとともに用いて調製できる。SEM 保護中間体 16-4 は、ピラゾールコアの16-3などの適当に置換されたα-β不飽和ニトリルへのMichael様付加について上記した方法により調製できる。スルホキシド 16-5、ここで n=1、およびスルホン 16-5、ここでn=2、は、m-クロロ過安息香酸 (MCPBA)等のチオ エーテル 16-4のDCM中の酸化についての文献周知の方法により調製できる。最終化合物16-6、ここで n= 0、1 または2、は、SEM 保護基の除去についての上記方法により調製できる。あるいは、硫黄酸化を合成スキームにおける置換の適合性に応じて化合物16-2または16-3に対して行うことが出来る。
Figure 0005876026
また、スキーム 17に示すように、スルホンアミド官能基を含有する置換ピラゾール 化合物、例えば、17-6 は様々な方法により調製できる。 例えば、適当に置換された ブロモ フェニルスルホンアミド 17-2、ここでRc およびRdは、好適な置換基、から出発して調製できる。化合物 17-2は、ブロモ フェニル塩化スルホニル 17-1と適当に置換されたアミン 、例えば、アニリン、または一級または二級アミンとの好適な溶媒、例えば、DCM、THFまたはピリジン中での反応により容易に調製できる。シンナミル ニトリル 17-3 は、Heck 化学等によりDMF中の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンをアクリロニトリルと共に用いて適当な温度で調製できる。最終化合物17-6、ここでRc およびRdは、スルホンアミド官能基の一部は、シンナミル ニトリル 17-3から出発してスキーム 16に記載と類似の方法により調製できる。
Figure 0005876026
また、スキーム 18に示すように、アルファ-アリルシクロペンチルメチレン官能基を含有する置換ピラゾール 化合物、例えば、18-8、は、例えば、ピラゾール18-3、ここでPは好適なアミン保護基 、例えば、SEMおよびXは、NまたはC、とシクロペンチルアクリラート エステル 18-4との反応により調製でき、エステル 18-5が得られる。エステル 18-5は次いで対応するアルデヒド、18-6に、例えばアルコールへの還元および中間体 アルコールのアルデヒドへの例えばSwern 酸化を介した選択的酸化との２段階工程により還元できる。アルデヒド、18-6は対応するオレフィン18-7に、例えばWittig 試薬との反応により変換できる。オレフィン 18-7を次いで上記のように脱保護すると式 18-7の化合物が得られる。中間体、18-4は、例えばスキーム 18に示すようにシクロペンチルアルデヒドから出発して調製できる。
Figure 0005876026
また、スキーム 19に示すように、シアノグアニジン 誘導体 19-6 は、置換ピラゾール化合物、例えば、ピラゾール 18-3、ここでPは好適な保護基 、例えば、SEM およびXは、N またはCから出発して調製できる。化合物 18-3は、例えば、対応する Boc保護ピペリドンのHorner-Wadsworth Emmons 反応により調製されたオレフィン 19-1と、好適な 塩基性触媒の存在下で、好適な溶媒中で、反応させると、19-2が得られる。中間体 19-2を好適な脱保護反応を用いて脱保護するとアミン 化合物 19-3が得られ、これを選択的にシアノイミドカーボネート 試薬 、例えば、19-4と、極性溶媒中、好適な温度、例えば、約 20℃で反応させるとシアノイミドカルバメート 、例えば、19-5が得られ、これを様々なアミンのいずれかと高温で反応させると生成物 19-6が得られる。
Figure 0005876026
中間体化合物 20-5および20-6 は、文献における様々な方法、例えば、スキーム 20に示す方法により調製できる。中間体 化合物 20-3 は、アルデヒド化合物 20-1と適当に置換された Wittig 試薬またはHornerEmmons 試薬との反応により調製でき、α-β不飽和エステル 20-3が得られる。あるいは、20-3は、パラジウム 試薬の存在下で高温で、適当に置換されたアリールブロミド20-2およびアクリルエステルとのHeck-様反応により調製できる。化合物 20-4 は、適当に置換された ピロール 18-3のMichael-様付加について上記した方法をα-β 不飽和 エステル 化合物 20-3に対して行って調製できる。アルデヒド 化合物 20-5 は、エステル 化合物 20-4の試薬、例えば、ジイソブチル アルミニウムヒドリドによる低温、例えば、約 -78℃での適当な 溶媒中での還元により調製できる。アルデヒド化合物 20-5は対応するアルコール化合物 20-6へ、試薬 、例えば、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムにより還元できる。あるいはアルコール 化合物 20-6 は、エステル 20-4の試薬、例えば、リチウム アルミニウムヒドリドでの適当な溶媒中適当な温度での還元により直接調製できる。
Figure 0005876026
化合物21-2および21-3 は、文献における様々な方法、例えば、スキーム 21に示す方法を用いて調製できる。オレフィン 化合物 21-1 は、アルデヒド化合物 20-5 と適当に置換された Wittig 試薬または HornerEmmons 試薬との、適当な 溶媒中の塩基 、例えば、水素化ナトリウム または カリウム t-ブトキシドを用いた、適当な温度での反応により調製できる。 オレフィン 化合物である化合物 21-1は例えば、文献周知の水素化条件を用いて、例えば、溶媒 、例えば、メタノール中の炭素上のパラジウムの存在下での水素により飽和化合物 21-2へと還元できる。アセチレン性化合物 21-3 は、上記方法または、アルデヒド 20-5と Bestmann-Ohira 試薬 (E. Quesada et al、Tetrahedron、62 (2006) 6673-6680)との文献に記載の反応により調製できる。あるいはスキーム 20におけるアルコール 化合物 20-6はアルデヒド 20-5へと文献周知の方法、例えばSwern酸化条件、次いでBestmann-Ohira 試薬との反応により酸化でき、ここでこの反応順序はワンポット２段階反応順序で行っても２つの別々の反応工程で行ってもよい。
Figure 0005876026
化合物 22-1および22-3 は、文献における様々な方法によって、例えば、スキーム 22に示す方法によって調製できる。酸素置換化合物 22-1 は、例えば、適当に置換されたアルコール 20-6 (スキーム 20)、ここでXは、N または C、および Pは保護基、と、塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび適当な試薬、例えば、ヨウ化アルキル、カーボネート、またはイソシアナートとの、好適な溶媒中での好適な温度での反応により調製できる。あるいは、化合物 20-6上のアルコール基を化合物22-2におけるように脱離基 LGに変換でき、ここで脱離基は、例えば、ブロミドまたはメシラートであり得る。化合物 22-2 は求核試薬、例えば、ナトリウム エトキシド (Nuc = エトキシ)との次の反応のための基質として作用する。
Figure 0005876026
本明細書に記載するスキームのすべてにおいて、官能基が置換基 、例えば、Y、Z、R、R1、R2、R5、などの上に存在する場合は、適当かつ所望の場合、さらなる修飾を行うことが出来ることに注意されたい。例えば、CN 基を加水分解するとアミド基が得られ; カルボン酸はエステルに変換でき、それをさらに還元するとアルコールとなり、それはさらに修飾できる。別の例において、OH 基はよりよい脱離基 、例えば、メシラートへと変換でき、これは例えば、CNによる求核置換に好適である。当業者はかかるさらなる修飾を認識している。
方法
本発明の化合物は、１以上の Janus キナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK ファミリーのキナーゼの１以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する１以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の式 Ia、Ib、またはIcの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
本発明の化合物が結合および/または調節するJAKにはJAK ファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。ある態様において、JAKは、JAKl、JAK2、JAK3またはTYK2である。ある態様において、JAKはJAKlまたはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK2である。ある態様において、JAK はJAK3である。
本発明の化合物は選択的であり得る。「選択的」とは、少なくとも１つのその他のJAKと比較してそれぞれより強い親和性または強度でJAKに結合または阻害する化合物を意味する。ある態様において、本発明の化合物は、JAK3および/またはTYK2よりもJAKlまたはJAK2に選択的な阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物はJAK2に選択的な阻害剤である(例えば、JAKl、JAK3 およびTYK2と比べて)。理論に拘束される意図はないが、JAK3の阻害剤は免疫抑制効果を導きうるため、JAK3よりもJAK2に選択的であって癌(例えば、多発性骨髄腫)の治療に有用な化合物は免疫抑制性副作用がより少ないというさらなる利点を与えうる。選択性は少なくとも約 5-倍、10-倍、少なくとも約 20-倍、少なくとも約 50-倍、少なくとも約 100- 倍、少なくとも約 200-倍、少なくとも約 500-倍または少なくとも約1000-倍であり得る。選択性は当該技術分野において常套の方法によって測定することができる。ある態様において、選択性は各酵素のKmにて試験することが出来る。ある態様において、本発明の化合物のJAK3に比べてJAK2への選択性は細胞内ATP濃度によって判定することが出来る。
本発明の別の側面は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を治療を必要とする個体に投与することによる個体 (例えば、患者)におけるJAK- 関連疾患または障害の治療方法に関する。JAK- 関連疾患はJAKの発現または活性、例えば過剰発現および/または異常活性レベルに直接的または間接的に関連しているあらゆる疾患、障害または症状を含みうる。JAK-関連疾患はまたJAK 活性を調節することにより予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含みうる。
JAK-関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶(例えば同種移植片拒絶および移植片対宿主病) が挙げられる。
JAK-関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺障害等が挙げられる。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫水疱性皮膚障害、例えば、尋常性天疱瘡 (PV)または水疱性類天疱瘡(BP)である。
JAK-関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。 JAK- 関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV I、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)およびヒト パピローマウイルス (HPV)による疾患が挙げられる。
JAK-関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば乾癬(例えば、尋常性乾癬)、アトピー性皮膚炎、発疹、皮膚刺激、皮膚感作 (例えば、接触性皮膚炎 またはアレルギー性接触性皮膚炎) が挙げられる。例えば、医薬を含む特定の物質は、局所投与されると、皮膚感作を引き起こしうる。ある態様において、少なくとも１つの本発明のJAK 阻害剤と、望ましくない感作を引き起こす薬剤との共投与または逐次投与は、かかる望ましくない感作または皮膚炎の治療に有用であり得る。ある態様において、皮膚障害は、少なくとも１つの本発明のJAK 阻害剤の局所投与により治療される。
さらなる態様において、JAK-関連疾患は、固形腫瘍を特徴とするもの (例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等)、血液癌(例えば、リンパ腫、白血病、例えば 急性リンパ芽球性白血病、または多発性骨髄腫)、および皮膚癌、例えば、皮膚 T-細胞リンパ腫 (CTCL)および皮膚 B-細胞リンパ腫を含む癌である。皮膚 T-細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。
JAK-関連疾患にはさらに、突然変異体 JAK2、例えば、偽-キナーゼドメインに少なくとも１つの突然変異を有するもの(例えば、JAK2V617F)の発現を特徴とするものも含まれる。
JAK-関連疾患はさらに、骨髄増殖性疾患(MPD)、例えば、真性多血症(PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis)(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群(HES)、全身性マスト細胞疾患 (SMCD)等を含みうる。
さらにJAK-関連疾患は炎症および炎症性疾患を含む。炎症性疾患の例としては、眼の炎症性疾患(例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患)、呼吸器の炎症性疾患(例えば、鼻および副鼻腔を含む上気道、例えば、鼻炎または副鼻腔炎あるいは下気道、例えば、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等)、炎症性筋疾患、例えば、心筋炎、およびその他の炎症性疾患が挙げられる。
本明細書に記載する JAK 阻害剤はさらに、虚血再灌流障害または炎症性虚血事象に関連する疾患または症状、例えば脳卒中または心停止の治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに、食欲不振、悪液質または疲労、例えば、癌に起因または関連するものの治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに低酸素症または星膠症に関連する症状、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性の治療にも有用であり得る。例えば、Dudley、A.C.et、al. Biochem. J. 2005、390(Pt 2):427-36およびSriram、K、et.,al. J. Biol. Chem.2004、279(19):19936-47. Epub2004 Mar 2を参照。
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、JAKと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、JAKを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、JAKを含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止);および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
併用療法
１以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびに Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤、例えば、WO 2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。１以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても連続的に投与してもよい。
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、レナリミド、およびDNA-傷害薬、例えば メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
Bcr-Abl 阻害剤の例としては、米国特許第5,521,184号、WO 04/005281、EP2005/009967、EP2005/010408、および米国特許出願60/578,491に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適な Flt-3 阻害剤の例としては、WO 03/037347、WO 03/099771、およびWO 04/046120に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適な RAF 阻害剤の例としては、WO 00/09495およびWO 05/028444 に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適な FAK 阻害剤の例としては、WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595、および WO 01/014402に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
ある態様において、１以上の本発明のJAK 阻害剤は、癌、例えば 多発性骨髄腫の治療において化学療法薬と組み合わせて用いることができ、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して治療応答を改善することが出来る。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン [MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド (ボルテゾミブ) が挙げられる。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる薬剤としては、Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果が本発明のJAK 阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の医薬、例えば、デキサメタゾンに対する耐性は本発明のJAK 阻害剤による治療により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。
ある態様において、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンは少なくとも１つの JAK 阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく間欠的に投与される。
さらなる態様において、１以上の本発明のJAK阻害剤とその他の治療薬の組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中および/または後に患者に投与することが出来る。
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
本発明は、１以上の医薬上許容される担体(賦形剤)と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、サシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約1000 mg (1g)、より通常には約100〜約500 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約0.1〜 約1000 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
本発明の組成物はさらに１以上のさらなる医薬品、例えば 化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上記の通りである。
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
「放射標識」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
本発明はさらに本発明の化合物に放射性同位体を導入する合成方法も含みうる。放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
本発明の標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、そのJAKと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってJAKへのその結合能力について評価することが出来る。別の例として、(標識)被験化合物は、JAKに結合することが知られている別の化合物(即ち、標準化合物)の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、JAKに対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
キット
本発明はまた、例えば、JAK -関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は本明細書に記載する少なくとも１つのアッセイにしたがってJAK 阻害剤であることが判明した。
実施例 1: 3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド
酢酸エチル (41 mL、0.42 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (4.90 g、0.0415 mol) の溶液に、酢酸エチル (27mL、0.28 mol)中のメタ-クロロ過安息香酸 (MCPBA; 9.3 g、0.054 mol) の溶液を0℃で添加した。反応混合物が固化したら ~20 mL MCPBA溶液を添加した。さらに~10 mL の酢酸エチルを溶液が結果として得られるように添加した。反応混合物を室温 (rt)まで昇温させ一晩撹拌し、次いで0℃に冷却し、ろ過し酢酸エチルで３回洗浄して10.94gの湿潤固体を得た。湿潤固体 (8.45 g) を次いで水 (35 mL)に懸濁し、懸濁液に13 mLの飽和Na2CO3を滴下し、その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0℃で冷却し、ろ過し水 (x4)で洗浄し、3.55 gの淡紫色固体を得、これを40℃で一晩乾燥させて所望の生成物 (2.47 g、44.4% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ8.2 (1H、d); 7.95 (1H、d); 7.5 (1H、d); 7.2 (1H、m); 6.65 (1H、d)MS (M+H)+: 136
工程 2. 4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
ジメチルホルムアミド (DMF) (13.3mL、0.172 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド (2.47 g、0.0184 mol)の桃色溶液に、メタン塩化スルホニル (4.0 mL、0.052 mol) を50℃で添加し、桃色が橙色に変化した。反応混合物を73℃で2時間加熱し、次いで40℃に冷却した。水 (35 mL) を添加し、その結果得られた懸濁液を0℃で冷却した。NaOH を添加し混合物のpHを約 7に調整した。混合物をろ過し、水 (x3) で洗浄し3.8 gの湿潤淡橙色固体を得、これを40℃で一晩乾燥させて生成物 (2.35 g、82.2% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.8 (1H、br); 8.21 (1H、d); 7.41(1H、d); 7.18 (1H、d); 6.61 (1H、d) MS (M+H)+: 153
工程 3. 4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.050 g、0.00033 mol)および4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール (0.10 g、0.00066 mol) の混合物を130℃で一晩加熱した。反応混合物を次いでカラムクロマトグラフィー (5% MeOH/DCM、0.5% NH4OHで溶出、シリカゲル)にかけて80 mg 淡黄色固体を得、これをMeOH(1.5 mL)で処理し、生成物を淡黄色固体 (44 mg、44% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD):δ8.32 (1H、s); 8.25 (1H、d); 7.6 (1H、s); 7.45 (1H、d); 7.37 (1H、d); 6.96 (1H、d); 2.4 (3H、s)MS (M+H)+: 276
工程 4. 3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル
1,2-ジメトキシエタン (0.3 mL、0.003 mol)および水 (0.3 mL、0.02 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.032 g、0.00012 mol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸 (0.027 g、0.00018 mol)、炭酸ナトリウム (0.032 g、0.00030 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7.0 mg、0.0000060 mol) の混合物を130℃で4時間加熱した(その結果液体が得られたが２層であった)。反応混合物を次いで室温 (rt)に冷却し、ろ過し水 (x2) およびジメチルエーテル (DME) (x2)で洗浄し、生成物を淡橙色固体 (15 mg、44% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ8.57 (1H、s); 8.31 (1H、d); 7.8 (2H、m); 7.75 (2H、m); 7.55 (1H、s); 7.45 (2H、m); 7.01 (1H、d); 2.6 (3H、s)MS (M+H)+: 299
実施例 2: (2E)-3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アクリロニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (100 mL、1 mol)中の実施例 1、工程 1に示す手順によって調製した1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド (8.0 g、0.060 mol) の溶液に、メタン無水スルホン酸 (20.8 g、0.119 mol、４部にわけて) を0℃で添加した。 混合物を0℃でさらに20分間撹拌し、次いでテトラメチルアンモニウムブロミド (23.0 g、0.149 mol)を添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌した。水 (0.1 L) を添加し、わずかな発熱が観察された。水中の水酸化ナトリウムの溶液 (12.5 M、12 mL) を添加し、混合物のpHを約 8に調整し、次いで ~0.25L の水を添加した。その結果得られた混合物をさらに2時間撹拌し、ろ過した。得られた固体を水 x3で洗浄し6.72 g の赤褐色固体を得、これを50℃で週末にわたり乾燥させて生成物 (5.75 g、49% 収率)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ10.8 (1H、br); 8.2 (1H、d); 7.41(1H、d); 7.19 (1H、d); 6.61 (1H、d)MS (M+H)+: 196
工程 2. 4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (62 mL、0.80 mol)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (6.2 g、0.031 mol) および[β-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (6.7 mL、0.038 mol) の溶液に、水素化ナトリウム(1.5 g、0.038 mol)を0℃で添加し、その結果得られた溶液は不透明となった。混合物をさらに4時間撹拌し、メチル tert-ブチル エーテル (MTBE) で希釈した。有機層を分離し、水 (x2) および塩水で連続的に洗浄した。有機相 を乾燥させ、減圧下で濃縮し14.1 g の生成物を淡橙色油状物として得た。油状物 を5-20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製生成物を無色油状物 (9.66 g 、94% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.2 (1H、d); 7.49 (1H、d); 7.19 (1H、d); 6.62 (1H、d); 5.78 (2H、s); 3.6 (2H、t); 0.98 (2H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 326
工程 3. (2E)-3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アクリロニトリル
DMF (0.15 mL、0.0019 mol)中の2-プロペンニトリル(0.043 mL、0.00065 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (0.0091 g、0.000013 mol)、4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.036 g、0.00013 mol)、およびテトラエチルアミン (TEA) (0.15 mL、0.0011 mol) の溶液を120℃でマイクロ波に2時間供した。溶液を次いで酢酸エチルで希釈し、水(x2)および塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、62 mg の生成物を橙色固体として得た。橙色固体を分取-LCMSにより精製し12 mg のオフホワイトの固体をトリフルオロ酢酸 (TFA) 塩として得、これをMTBE (1 mL)で処理し、精製生成物を淡緑色固体(60℃で4時間乾燥、9 mg 、28% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD): 2 :1 のトランス : シス異性体。トランスについて: δ8.95 (NH,1H、s); 7.75 (オレフィン、1H、d); 6.1 (オレフィン、1H、d); 2.45 (Me、3H、s)MS (M+H)+: 249
実施例 3: 3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]プロパンニトリル、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
メタノール (1 mL、0.02 mol) および1,2-ジクロロエタン (1 mL、0.01 mol)中の(2E)-3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アクリロニトリル、TFA 塩、(0.0050 g、0.000020 mol、実施例 2にしたがって調製)およびパラジウム (5.8 mg、0.0000054mol)の混合物を脱気し 次いで水素雰囲気下で 3時間撹拌した。反応混合物 を次いでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、8 mg の生成物をオフホワイトの固体として得た。粗物質を分取-LCMSにより精製し、5.1 mg の白色固体をTFA 塩として得、これをMTB(1 mL)で処理し、生成物を白色固体 (1.7 mg、34% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ8.52 (1H、s); 8.35 (1H、d); 7.72(1H、d); 7.6 (1H、s); 7.38 (1H、d); 6.96 (1H、d); 2.7-2.9 (4H、m); 2.4 (3H、s) MS (M+H)+: 251
実施例 13: 4-(4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
4-フェニル-1H-イミダゾール (0.24 g、0.0016 mol)中の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.050 g、0.00033 mol)の融解物を200℃で一晩加熱した。反応 を酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配し、分離し、有機相を塩水で洗浄した。有機層 を次いで 乾燥させ 、蒸発させて250 mgの橙色油状物を得た。油状物 を7% MeOH/DCM、0.7% NH4OHでのクロマトグラフィーにかけ、溶媒系中にサンプリングした。74 mg の生成物を橙色ガラス状物として収集した。ガラス状物を熱DCE (1.5 mL)で処理して 51 mgの褐色固体を得、これを60℃で4時間乾燥させて所望の生成物 (50 mg、59 収率)を得た。1H NMR (400 MHz、ジメチルスルホキシド(DMSO)): δ12.5(1H,S); 8.5 (1H、s); 8.4 (1H、s); 8.38 (1H、d); 7.8 (2H、m); 7.62 (1H、d); 7.4 (3H、m); 7.3 (1H、m); 6.81 (1H、d)MS (M+H)+: 260
実施例 14: [3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン
Figure 0005876026
工程 1. 3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
THF (1 mL、0.01 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.107 g、0.000263 mol)およびヘキサン (0.23 mL of 1.6M)中のn-ブチルリチウムの-70℃ 溶液に、0.5g の CO2 固体を添加した。15分後、反応をNH4Clでクエンチした。 酢酸エチルおよび水 を添加した。有機相を塩水で洗浄し、蒸発させて84 mgのオフホワイトのガラス状物/固体を得た。固体を50% 酢酸エチル/ヘキサン、0.5% AcOHでのクロマトグラフィーにかけ、シリカゲルでサンプリングし、40 mgの精製生成物を白色固体(37% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.5 (1H、d); 7.45 (1H、d); 7.25 (1H、d); 7.02 (1H、s); 6.6 (1H、d); 5.75 (2H、s); 3.6 (2H、t); 2.48 (3H、s); 0.98 (3H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 372
工程 2. 4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
THF (1 mL、0.01 mol)中の3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.040 g、0.00011 mol)(1:1のAcOH)およびN,N-カルボニルジイミダゾール (0.035 g、0.00021 mol) の溶液を1.2時間撹拌し、その後、ピペリジン (32 μL、0.00032 mol) を添加した。さらに2時間後、さらに一部のピペリジン (15 μL) を添加し、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物 を次いで酢酸エチルと水とに分配し、飽和NaHCO3および塩水で順に洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて49 mgの 粗生成物を橙色油状物/ガラス状物として得た。粗生成物を75-100%酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングした。25 mgの 精製生成物を無色 ガラス状物/油状物 (50% 収率)として収集した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.45 (1H、d); 8.23 (1H、s); 7.5 (1H、d); 7.4 (1H、d); 7.05 (1H、d); 5.8 (2H、s); 3.7 (4H、br); 3.6 (2H、t); 2.55 (3H、s); 1.7 (6H、br); 1.0 (3H、t); 0.0 (9H、s) MS (M+H)+: 439
工程 3.
3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン
TFA (1 mL、0.01 mol)中の4-[3-メチル-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.025 g、0.000057 mol) の溶液を1.5時間撹拌した。反応混合物 を次いで 濃縮しDCMと飽和NaHCO3 x2と塩水とに分配した。有機層 を次いで 乾燥させ、濃縮して 28 mg の生成物を白色泡状物として得た。泡状物 をメタノール (1 mL、0.02 mol)に溶解し、水中の水酸化アンモニウム(8.0M、1 mL) で1.5時間処理した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、24 mgの淡黄色ガラス状物を得た。ガラス状物をメチル t-ブチル エーテル (MTBE) で処理し、13 mgの白色固体を得、これをrtで週末にわたり乾燥させた。全部で 8 mg の生成物を乾燥後に得た (45% 収率)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.7 (1H、s); 8.4 (1H、d); 8.2 (1H、s); 7.42 (1H、d); 7.4 (1H、d); 6.99 (1H、d); 3.4-3.8(4H、br); 2.47 (3H、s); 1.5-1.8 (6H、br) MS (M+H)+: 309
実施例 15: [3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-フェニル-アミン
Figure 0005876026
工程 1. 3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
THF (2 mL、0.03 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.25 g、0.00061 mol)の -70℃ 溶液に、ヘキサン (0.54 mL)中の1.6 M n-ブチルリチウムを添加した。 10分後、DMF (120 μL、0.0015 mol) を添加した。反応をrtまで昇温させ一晩撹拌した。反応を次いで NH4Clでクエンチした。酢酸エチル/水を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して180 mgの橙色油状物を得た。粗生成物 を25% 酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングし、40 mgの 淡黄色油状物 (18% 収率)を収集した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.15 (1H、s); 8.7 (1H、s); 8.47 (1H、d); 7.58 (1H、d); 7.5 (1H、d); 7.05 (1H、d); 5.8 (2H、s); 3.63 (2H、t); 2.7 (3H、s); 0.98 (3H、t); 0.0 (9H、s) MS (M+H)+: 356
工程 2. N-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチルアニリン
DCM (1 mL、0.02 mol)中の3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (0.025 g、0.000070 mol)および アニリン (DCM中1M、0.070 mL) の溶液を、1分間撹拌した。 酢酸 (20 μL、0.0004 mol)、アニリン (DCM中1M、140 μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.022 g、0.00010 mol)を添加した。反応を一晩撹拌しDCMと飽和NaHCO3とに分配し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて21 mgの生成物を淡橙色ガラス状物(70% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.4 (1H、d); 8.15 (1H、s); 7.65 (1H、d); 7.35 (3H、m); 7.09 (1H、d); 6.82 (1H、m); 6.89 (2H、m); 5.8 (2H、s); 4.35 (2H、s); 3.6 (2H、t); 2.5 (3H、s); 0.99 (3H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 433
工程 3. [3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-フェニル-アミン
N-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチルアニリンの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (58% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.9 (1H、s); 8.38 (1H、d); 8.1 (1H、s); 7.4 (1H、d); 7.35 (1H、d); 7.3 (2H、m); 7.0 (1H、d); 6.79 (1H、m); 6.77 (2H、m); 4.25 (2H、s); 3.81 (1H、s); 2.41 (3H、s) MS (M+H)+: 303
実施例 25: 3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-シクロヘキサノール
Figure 0005876026
工程 1. 3-エトキシ-1-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘクス-2-エン-1-オール
Figure 0005876026
THF (1.5 mL、0.018 mol)中の4-(4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.11 g、0.00027 mol)の-75℃ 溶液にヘキサン (0.22 mL)中の1.6 M n-ブチルリチウムを添加した。反応混合物は暗橙色となった。~10 分後、エーテル (0.35mL)中の1.0 M マグネシウムジブロミドを添加した。さらに50分後、THF (~0.3 mL)中の3-エトキシ-2-シクロヘクスエン-1-オン (41.5 μL、0.000308 mol)の溶液を添加した。その結果得られた混合物を-40℃に~1時間かけて昇温し、NH4Clでクエンチした。次いで酢酸エチル/水 を添加した。有機相を塩水で洗浄し、濃縮して145mgの橙色油状物を得た。粗生成物 を0-50% 酢酸エチル/ヘキサン グラジエントでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングした。35mgの生成物を油状物(30% 収率)として収集した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.49 (1H、d); 8.38 (1H、s); 7.55 (1H、d); 7.4 (1H、d); 7.1 (1H、d); 6.0 (2H、s); 3.6 (2H、t); 2.81 (2H、m); 2.62 (3H、s); 2.58 (2H、m); 2.27 (2H、m); 1.0 (3H、t); 0.0 (9H、s) MS (M+H)+: 422
工程 2.
3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノール
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘクス-2-エン-1-オン (0.019 g、0.000045 mol)および炭素上のパラジウム (Pd/C) (0.018 g、0.000017 mol) の混合物を脱気し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。さらに48 mgの 10% Pd/C を添加し、水素雰囲気下で 8時間撹拌した。パラジウムをろ過し、ろ液をナトリウムテトラヒドロボラート (0.032 g、0.00084 mol)とともに 5時間撹拌した。反応 を分取-HPLCにより精製し5 mgの 所望の生成物を得た。MS (M+H)+: 426
工程 3. 3-[3-メチル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-シクロヘキサノール
3-[3-メチル-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]シクロヘキサノールの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (40% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.72 (1H、s); 8.35 (1H、d); 7.95 (1H、s); 7.41 (1H、d); 7.35 (1H、d); 7.02 (1H、d); 3.78 (1H、m); 2.6 (1H、m); 2.4 (3H、s); 1.2-2.4(8H、m)MS (M+H)+: 296
実施例 40: 4-[1-(3-メトキシ-1-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
工程 1. 4-[1-(3-メトキシ-1-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (1 mL、0.01 mol)中の3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (アルコール は実施例 58におけるエステルのDIBAL 還元により作った) (0.056 g、0.00014 mol))の 0℃ 溶液に、水素化ナトリウム (0.0107 g、0.000268 mol) を添加した。5分後、ヨウ化メチル (18 μL、0.00029 mol) を添加し、その結果得られた混合物を週末にわたり撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルと水とに分配し、分離し、有機相を塩水で洗浄した。有機相を濃縮して淡橙色油状物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.4 (1H、d); 8.3 (1H、s); 8.0 (1H、s); 7.65 (1H、d); 7.27 (1H、d); 6.8 (1H、d); 5.8 (2H、s); 4.7 (1H、m); 3.63 (2H、t); 3.2-3.4(2H、m); 3.38 (3H、s); 2.1-2.3 (2H、m); 1.7 (3H、d); 1.0 (2H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 400
工程 2. 4-[1-(3-メトキシ-1-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-[1-(3-メトキシ-1-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの脱保護を実施例14、工程 3 の手順にしたがって行い、所望の生成物 (25% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.0 (1H、s); 8.35 (1H、d); 8.18 (1H、s); 7.95 (1H、s); 7.41 (1H、d); 7.21 (1H、d); 6.75 (1H、d); 4.63 (1H、m); 3.15-3.4 (2H、m); 3.35 (3H、s); 2.21-2.05 (2H、m); 1.6 (3H、d) MS (M+H)+: 270
実施例 42: 4-[1-(1-メチル-3-ピラゾール-1-イル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
工程 1. 4-1-[1-メチル-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (1 mL、0.01 mol)中の3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート (実施例 59、工程 1のようにアルコールのメシル化により調製) (0.055 g、0.00012 mol)および1H-ピラゾール (0.025 g、0.00036 mol)の0℃ 溶液に水素化ナトリウム (0.014 g、0.00036 mol) を添加した。その結果得られた溶液を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと0.1 N HCl、水とに分配した。有機相を分離し塩水で洗浄した。有機層 を次いで 濃縮して49 mgの淡橙色ガラス状物 (87% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.4 (1H、d); 8.18 (1H、s); 7.99 (1H、s); 7.6 (1H、t); 7.5 (1H、d); 7.4 (1H、t); 7.27 (1H、d); 6.8 (1H、d); 6.3 (1H、m); 5.8 (2H、s); 4.2 (1H、m); 4.0-4.2 (2H、m); 3.61 (2H、t); 2.58 (2H、m); 1.65 (3H、d); 1.0 (2H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H)+: 436
工程 2. 4-[1-(1-メチル-3-ピラゾール-1-イル-プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-1-[1-メチル-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの脱保護を実施例 14、工程 3の手順にしたがって行い、所望の生成物 (38% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.7 (1H、s); 8.38 (1H、d); 8.1 (1H、s); 7.7(1H、s); 7.59 (1H、t); 7.4 (1H、d); 7.35 (1H、t); 7.21 (1H、d); 6.75 (1H、d); 6.25 (1H、m); 4.4 (1H、m); 3.9-4.15 (2H、m); 2.55 (2H、m); 1.63 (3H、d)MS (M+H)+: 306
表1における以下の化合物は 示されるように上記の手順と類似の方法により作った。 「精製 A」は、脱保護の後の生成物を以下の条件下で分取-HPLCにより精製したことを示す: C18、0.15% NH4OHを含有するMeCN/H2Oのグラジエントで溶出。
表1
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
実施例 46: 4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 4-(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
エタノール (6 mL、0.1 mol)中のトリメチル酢酸 (0.169 mL、0.00147 mol) の溶液に炭酸セシウム (0.24 g、0.00073 mol)を添加し、その結果得られた混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除きピバリン酸セシウムを得た。
DMF (1.8 mL、0.023 mol)中の2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (例えば、実施例50、工程 1のように調製) (0.054 g、0.00017 mol) の溶液にピバリン酸セシウム (0.0389 g、0.000166 mol)を添加し、反応を室温で16時間撹拌した。酢酸アンモニウム (0.45 g、0.0058 mol) を添加し、反応をマイクロ波で170℃に5分間加熱した。水を添加し、生成物 をMTBEで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (2.5% MeOH/DCM) により精製し4-(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (32 mg、52%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.31 (d、1H)、7.50 (s、1H)、7.40 (d、1H)、7.37 (d、1H)、6.94 (d、1H)、5.69 (s、2H)、3.52 (dd、2H)、1.46 (s、9H)、0.90 (dd、2H)、-0.08 (s、9H);MS(ES):371(M+1)
工程 2. 4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
DMF (3 mL、0.04 mol)中の4-(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.019 g、0.000051 mol)および炭酸カリウム (0.15g、0.0011 mol) の混合物にヨウ化メチル (0.01 mL、0.00015 mol) を２部に分けて48時間かけて添加した。水を次いで 添加し、生成物 をMTBEで抽出した。 合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (10 mg、51%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.37 (d、1H)、7.54 (d、1H)、7.44-7.22 (m、2H)、7.19 (d、1H)、5.78 (s、2H)、3.93 (s、3H)、3.60 (dd、2H)、1.61 (s、9H)、0.98 (dd、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):385(M+1)
工程 3.
TFA (3 mL、0.04 mol)中の4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.010 g、0.000026 mol)の溶液を2時間撹拌した。次いで 過剰の TFA を蒸発させ、残渣をメタノール (3 mL、0.07 mol)および NH4OH (1 mL)中で16時間撹拌した。溶媒を除き、生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し、4-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、トリフルオロ酢酸塩(9 mg、90%)を得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.24 (s、1H)、8.38 (br s、1H)、8.24 (s、1H)、7.70-7.63 (m、2H)、7.08 (br s、1H)、2.55 (s、3H)、1.51 (s、9H); MS(ES):255(M+1)
さらなるアナログを実施例 46に記載のものと類似の手順を用いて異なる出発物質、例えば、工程 1において代替のカルボン酸を用いて表２に示すように調製した。アナログが遊離塩基として得られた場合、生成物を分取-HPLC (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2O のグラジエントで溶出)により得た。結果を以下の構造にしたがって表２に要約する。
Figure 0005876026
表 2
Figure 0005876026
実施例 50: 4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン
THF (10 mL、0.123 mol)中の4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (2.05 g、0.00626 mol) の溶液に0℃でエーテル中のイソプロピル塩化マグネシウムの溶液(2.0 M、9.4 mL) を滴下した。混合物 を室温まで昇温させ4時間撹拌した。この混合物 を次いで カニューレを介してTHF (10 ml)中の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(2.84 g、0.0207 mol)の溶液に移した。30分の反応時間の後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (711 mg、35%)を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.56 (d、1H)、7.66 (d、1H)、7.60 (d、1H)、7.23 (d、1H)、5.80 (s、2H)、4.91 (s、2H)、3.60 (dd、2H)、0.98 (dd、2H)、0.01 (s、9H);MS(ES):325(M+1)
工程 2. 4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
エタノール (2 mL、0.03 mol)中の2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (0.050 g、0.00015 mol)およびベンゼンカルボチオアミド (0.031 g、0.00022 mol) の溶液を還流しながら1時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。酢酸エチルを添加し、その結果得られた固体をろ過により単離した。粗固体をTFAとともに1時間撹拌し、次いで 過剰の TFA を減圧下で除いた。粗残渣 を次いでNH4OH水溶液 およびMeOH とともに16時間撹拌した。溶媒を除き、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し、4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンをトリフルオロ酢酸塩 (11 mg、18%)として得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.01 (s、1H)、8.58 (s、1H)、8.39 (br s、1H)、8.13-8.07 (m、2H)、7.81 (d、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、7.62-7.52 (m、3H)、7.22 (d、1H);MS(ES):278(M+1)
実施例 51: N-メチル-N-プロピル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-アミン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. N-メチル-N-プロピルチオウレア
N-メチル-N-プロピルアミン (0.501 mL、0.00488 mol) をTHF (9 mL、0.1 mol)中の1,1’-チオカルボニルジイミダゾール (0.957 g、0.00537 mol) の溶液に添加し、その結果得られた 溶液を16時間撹拌した。反応混合物から中間体をシリカゲル クロマトグラフィー (DCM 中5% MeOH) により単離し、この中間体を アンモニア (MeOH 中7M 溶液) (6 mL)とともに48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。N-メチル-N-プロピルチオウレアをフラッシュカラムクロマトグラフィー (DCM 中4% MeOH)の後に得た。
工程 2.
エタノール (2 mL、0.03 mol)中の2-クロロ-1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)エタノン (0.050 g、0.00015 mol)およびN-メチル-N-プロピルチオウレア (0.030 g、0.00022 mol) の溶液を還流しながら2時間加熱した。次いで、エタノールを減圧下で除き、残渣を2 mL TFAに溶解し40分間撹拌した。過剰の TFA を減圧下で除き、残渣を3 mL のMeOHに溶解した。これに0.5mLのNH4OH および100 μLの エチレンジアミンを添加し、その結果得られた溶液を16時間撹拌した。溶媒を除き、次いで 水を添加し、白色沈殿を得、これを分取-HPLC (C18 、0.1% TFA を含有するACN/H2O のグラジエントで溶出) により精製し、N-メチル-N-プロピル-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩(39 mg、67%)として得た。1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ8.46-8.12 (br s、1H)、7.92 (br s、1H)、7.72 (s、1H)、7.63 (d、1H)、7.45 (br s、1H)、3.56 (t、2H)、3.20 (s、3H)、1.78 (dq、2H)、1.00 (t、3H);MS(ES):273(M+1)
さらなるアミノチアゾール アナログを異なる出発物質、例えば、工程 2において代替のチオウレアを用いて実施例 51に記載のものと類似の手順によって調製した。実施例 52および53において、実施例 51の手順により得られた白色沈殿をろ過により単離し、水で洗浄し、非常に減圧下で乾燥させてアナログを遊離アミンとして得た。 結果を以下の構造にしたがって表 3に要約する:
Figure 0005876026
表 3
Figure 0005876026
実施例 54: 4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. (2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸
エーテル (20 mL)中のヘキサン (1.6 M、2.1 mL)中のn-ブチルリチウムの溶液に-78℃で、エーテル (5 mL)中の2-フェニル-1,3-チアゾール (449 mg、0.00278 mol) の溶液を滴下した。混合物を1時間-78℃で撹拌し、次いでホウ酸 トリメチル エステル (0.949 mL、0.00835 mol)を添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ さらに40分間撹拌した。飽和 NH4Cl 水溶液、次いで 1.0 N HCl水溶液を添加した。酸性化した混合物を15分間撹拌し、所望の生成物を４部の15% イソプロパノールを含有するDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の (2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸を2-フェニル-1,3-チアゾールとの混合物として含有する566 mgの白色固体を得た。この混合物を工程 2にさらに精製せずに用いた。MS(ES):206(M+1)
工程 2.
DMF (4 mL、0.0516 mol)中の(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)ボロン酸 (75.0 mg、0.000366 mol) および 4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (80 mg、0.000244 mol)の混合物に水 (1 mL、0.0555 mol)中の炭酸カリウムの溶液 (101 mg、0.000732 mol)を添加した。混合物を窒素定常流で15分間パージした。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20 mg、0.000018 mol)を添加し、その結果得られた混合物 を125℃に30分間加熱した。生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し、主な成分として所望の生成物を含有する12 mgの黄色固体を得た。混合物をTFA (1 mL)中で1時間撹拌した。次いで過剰の TFA を減圧下で除き、その結果得られた残渣を2 mL MeOH、0.5 mL NH4OH および100 μL エチレンジアミンとともに16時間撹拌した。生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により単離し、4-(2-フェニル-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン トリフルオロ酢酸塩 (5mg、5%)を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ8.64 (s、1H)、8.34 (d、1H)、8.10-8.04 (m、2H)、7.73 (d、1H)、7.71 (d、1H)、7.56-7.51 (m、3H)、7.14 (d、1H);MS(ES):278(M+1)
実施例 55: エチル 2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート トリフルオロ酢酸塩(55a)および2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン酸 (55b)
Figure 0005876026
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (60 mg、0.00019 mol) をDMF (1.5 mL)に溶解し、溶液を冷浴を用いて0℃に冷却した。水素化ナトリウム (15 mg、0.00038 mol) を添加した。 10分間撹拌した後、2-ブロモ-2-メチル-プロパン酸 エチル エステル (42 μL、0.00028 mol) を添加した。冷浴を次いで除き、反応混合物を1時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物 を飽和 塩化アンモニウム 溶液でクエンチした。さらに水を添加し、生成物 をMTBEで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を2 mL TFAに溶解し1時間撹拌した。次いで 過剰の TFA を減圧下で除き、その結果得られた 残渣を0.6 mL NH4OH 溶液を含有する2 mL EtOH中で16時間撹拌した。揮発性物質を除き、混合物の精製を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)で行って、エチル 2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート トリフルオロ酢酸塩 (13 mg、17%)および2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン酸 (27 mg、53%)を得た:
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.03 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.31-8.19 (m、2H)、7.59 (t、1H)、7.48 (d、1H)、6.98 (br s、1H)、4.10 (q、2H)、1.84 (s、6H)、1.12 (t、3H);MS(ES):299(M+1)および、1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.04 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.26 (s、2H)、7.59 (br s、1H)、7.48 (d、1H)、6.99 (br s、1H)、1.83 (s、6H);MS(ES):271(M+H)
実施例 56: 2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド
Figure 0005876026
2 mLのDMF中の2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン酸 (23 mg、0.000085 mol)および N,N-カルボニルジイミダゾール(CDI) (21 mg、0.00013 mol) の混合物を3時間撹拌した。過剰の固体 NH4ClおよびTEA を混合物に添加し、これを3時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除き、粗残渣を分取-HPLC (C18 、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し次いで分取-HPLC (C18 、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)で再精製し、2-メチル-2-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンアミド (6 mg、26%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ11.63 (s、1H)、8.44 (s、1H)、8.16 (s、1H)、8.14 (s、1H)、7.47 (t、1H)、7.29 (d、1H)、7.21 (s、1H)、6.93 (s、1H)、6.80 (dd、1H)、1.77 (s、6H);MS(ES):270(M+1)
実施例 57: エチル 3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. エチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (220 mg、0.0006996 mol)および3-メチル-2-ブテノイック酸 エチル エステル (292 μL、0.00210 mol) をDMF (10 mL)に溶解した。炭酸セシウム(912 mg、0.00280 mol) を添加し、その結果得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物 をMTBEで数回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-60% EtOAc/ヘキサン) により精製し、エチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (244 mg、79%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.37 (d、1H)、8.11 (s、1H)、8.09 (s、1H)、7.45 (d、1H)、7.24 (d、1H)、6.79 (d、1H)、5.77 (s、2H)、4.10 (q、2H)、3.62 (dd、2H)、3.04 (s、2H)、1.88 (s、6H)、1.20 (t、3H)、0.98 (dd、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):443(M+1)
工程 2
エチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (20 mg、0.0000452 mol)を1 mL TFA中で1時間撹拌した。次いで 過剰の TFA を減圧下で除いた。残渣を0.5 mL NH4OHを含有する2 mL MeOH中で16時間撹拌した。揮発性物質の蒸発、次いで分取-HPLC (C18 、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)による精製により、エチル 3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート、トリフルオロ酢酸塩 (5 mg、26%)を得た。1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.19 (s、1H)、8.61 (br s、1H)、8.34-8.22 (br m、2H)、7.62 (br s、1H)、7.51 (br d、1H)、7.02 (br s、1H)、3.91 (q、2H)、2.96 (s、2H)、1.70 (s、6H)、1.02 (t、3H); MS(ES):313(M+1)
実施例 58: 3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
THF (5 mL、0.0616 mol)中のエチル 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (213 mg、0.000481 mol) の溶液に-78℃でDCM中の(1.00 M、1.1 mL) ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応混合物を3時間撹拌し、その時間の間に反応をゆっくりと-10℃まで昇温させた。混合物に -10℃で水中のK/Na 酒石酸四水和物を注意深く添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで３部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を２部の水および１部の塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (185 mg、96%)を得、これをさらに精製せずに用いた。こうして得られたアルコールの１部(15 mg、0.000037 mol)をTFA (1 mL) 中で2時間撹拌した。TFA を減圧下で除き、残渣を0.5 mL NH4OHを含有する2 mL MeOHとともに16時間撹拌した。揮発性物質を除き、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し3-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オールをトリフルオロ酢酸塩 (8.0 mg、57%)として得た。
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.17 (s、1H)、8.58 (br s、1H)、8.32-8.22 (br m、2H)、7.62 (br s、1H)、7.53 (br d、1H)、7.03 (br s、1H)、3.25 (t、2H)、2.07 (t、2H)、1.62 (s、6H);MS(ES):271(M+1)
実施例 59: 4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 4-メチル-4-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
TEA (38.0 μL、0.000273 mol)およびメタン塩化スルホニル (21.1 μL、0.000273 mol) を順に DCM (4 mL、0.05 mol)中の 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (実施例 58におけるように調製) (81mg、0.00020 mol) の溶液に0℃で添加した。 反応混合物を この温度で1.5時間維持し、次いで水の添加によりクエンチした。反応混合物 をDCMで４回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗 3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート (87 mg) を得た。MS(ES):479(M+1)
DMF (1 mL)中の3-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート (42 mg、0.000088 mol) およびシアン化カリウム (46 mg、0.000702 mol)の混合物 をマイクロ波反応器で30分間125℃で加熱し、次いでさらに30分間135℃で加熱した。混合物を次いで水で希釈し、生成物を３部の MTBEで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して61 mgの 粗 4-メチル-4-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリルを得、これをさらに精製せずに用いた。MS(ES):410(M+1)
工程 2.4-メチル-4-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル (57 mg、0.00014 mol)をDCM (4 ml)および TFA (1 mL)中で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を0.2 mL エチレンジアミンを含有する2 mL MeOH中で16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、生成物を反応混合物から分取-HPLC (C18 、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により単離し、4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリルをトリフルオロ酢酸塩 (10mg、18%)として得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.09 (s、1H)、8.58 (s、1H)、8.29 (s、1H)、8.25 (d、1H)、7.60 (t、1H)、7.48 (d、1H)、7.00 (br s、1H)、2.33-2.21 (m、4H)、1.61 (s、6H);MS(ES):280(M+1)
実施例 60: 4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンアミド トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
粗 4-メチル-4-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル (36 mg、0.000088 mol、実施例 59における調製を参照)をTFA (2 mL)中で1時間撹拌した。混合物を濃縮して過剰の TFAを除き、その結果得られた 残渣を0.5 mL NH4OHを含有する2 mL メタノール中で16時間撹拌した。生成物を分取-HPLC(C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し4-メチル-4-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンアミドをトリフルオロ酢酸塩 (21mg、58%)として得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.18 (s、1H)、8.60 (s、1H)、8.33-8.21 (m、2H)、7.62 (br s、1H)、7.53 (d、1H)、7.22 (br s、1H)、7.04 (br s、1H)、6.71 (br s、1H)、2.14-2.07 (m、2H)、1.86-1.79 (m、2H)、1.58 (s、6H);MS(ES):298(M+1)
実施例 61: (3S)-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル トリフルオロ酢酸塩および、(3R)-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
ACN中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.050 g、0.00016 mol)の溶液に2-ブテンニトリル (0.014 mL、0.00017 mol)およびDBU (0.029 mL、0.00020 mol) を添加した。その結果得られた混合物を16時間撹拌した。次いで揮発性物質を蒸発させ、残渣 を酢酸エチルに溶解し、その結果得られた溶液を連続的に1.0 N HCl、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。実質的に純粋な形態にてエナンチオマーを得るために、方法 A (以下参照)を用いた。
粗残渣 をTFA (7 mL、0.09 mol) に溶解し、溶液を1時間撹拌した。次いで過剰の TFAを蒸発させ、残渣 を次いでメタノール (4 mL、0.09 mol) 中のエチレンジアミン(0.1 mL、0.001 mol)とともに16時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル トリフルオロ酢酸塩 (35 mg、61%)を得た。
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.16 (s、1H)、8.73 (s、1H)、8.32 (s、1H)、8.28 (d、1H)、7.65-7.61 (m、1H)、7.48 (d、1H)、6.99 (d、1H)、4.86 (q、1H)、3.17 (d、2H)、1.57 (d、3H);MS(ES):252(M+1)
さらなるアナログをピラゾール環のアルキル化のための異なる出発物質を用いて実施例 61に記載のものと類似の手順によって調製した。例えば、α,β-不飽和ニトリルを (2E)-および(2Z)-ヘキセンニトリルについて以下に示すものと類似の手順により調製した: THF(24.2 mL)中の1.00 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に0℃で THF (30 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート(4.10 mL、0.025 mol) の溶液を滴下した。浴を除き、溶液を室温まで昇温させた。 室温に達した後、溶液を再び0℃に冷却しTHF (7 mL) 中の ブタナール (2.00 mL、0.023 mol) の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を３部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。これにより(2E)- および (2Z)-ヘキセンニトリルの両方を含有する1.6 gの粗混合物が得られ、これを次の アルキル化 工程にさらに精製せずに用いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ6.72 (dt、1H トランス オレフィン)、6.48 (dt、1H シスオレフィン)、5.34 (dt、1H トランス オレフィン)、5.31-5.30 (m、1H シスオレフィン)
実質的に純粋な形態にてエナンチオマーを得るのが望ましい場合、キラル分離を以下の方法のいずれかにより行った: A) 分離をシリカゲル クロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラル HPLC (OD-H カラム、ヘキサン中15% エタノールで溶出)により行った;B) 分離を分取キラル HPLC (OD-H カラム、ヘキサン中15% エタノールで溶出)により脱保護した遊離塩基に対して行った;C) 分離をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラルHPLC (AD-H カラム、ヘキサン中10% エタノールで溶出)により行った;D) 分離をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラルHPLC (AD-H カラム、ヘキサン中15% エタノールで溶出)により行った;E) 分離をシリカゲル クロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラル HPLC (OD-H カラム、ヘキサン中20% エタノールで溶出）により行った;または、F) 分離をシリカゲル クロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)の後、SEM-保護中間体に対して分取キラル HPLC (OD-H カラム、ヘキサン中30% エタノールで溶出)により行った。
OD-H カラムはChiral Technologies、IncからのChiralcel OD-H、3x25 cm、5 μmをいう。AD-H カラムはChiralTechnologies、Incからの ChiralPak AD-H、2x25 cm、5 μmをいう。結果を以下の表 4において化合物について要約する。
Figure 0005876026
 表 4
Figure 0005876026
実施例 65: (3R)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル トリフルオロ酢酸塩および、(3S)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
DMF (20 mL、0.2 mol)中の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.86 g、0.0056 mol)の溶液に0℃で数部において水素化ナトリウム (0.27 g、0.0067 mol)を添加した。反応混合物をさらに45分間撹拌し、次いでβ-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (1.2 mL、0.0067 mol)を滴下した。その結果得られた反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、油状物を得た。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-15% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し 4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.40 g、88%) を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.71 (s、1H)、7.46 (d、1H)、6.72 (d、1H)、5.71 (s、2H)、3.59 (dd、2H)、0.97 (dd、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):284(M+1)
工程 2. 4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
DMF (40 mL、0.5 mol)中の4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.4 g、0.0049 mol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.4 g、0.0074 mol) の混合物に、15 mL の水中の炭酸カリウム (2.0 g、0.015 mol) を添加した。混合物を窒素定常流で15分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.41 g、0.00036 mol) を添加し、反応 を125℃に30分間加熱した。混合物を放置して冷却し次いで 酢酸エチルで希釈した。希釈した反応混合物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し小体積の DMF (約 2-3 mL)中の溶液を得た。水を添加し、物質からフラスコの壁上にゴムを形成させた。次いで水 をデカントし、固体を酢酸エチルに溶解した。溶液 をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。生成物をエチル エーテルで処理し4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを白色粉末として得、これを減圧下で乾燥させた(1g、60%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ10.80 (br s、1H)、8.93 (s、1H)、8.46 (s、2H)、7.46 (d、1H)、6.88 (d、1H)、5.73 (s、2H)、3.61 (dd、2H)、0.98 (dd、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):316(M+1)
工程 3.
ACN (1 mL、0.02 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.050 g、0.00016 mol) の溶液に、ヘクス-2-エンニトリル (0.100g、0.00105 mol) (シスおよびトランス異性体の混合物として) を添加し、次いで DBU(60 μL、0.0004 mol) を添加した。その結果得られた混合物を室温で16時間撹拌した。ACN を減圧下で除いた。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、1.0 N HCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-70% EtOAc/ヘキサン) により精製し56 mgの 生成物を得、これを1:1 TFA/DCMとともに1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。その結果得られた生成物をエチレンジアミン (0.1 mL、0.001 mol) を含有するメタノール (4 mL、0.1 mol)ともに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物 を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘキサンニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。所望の場合、エナンチオマーを実施例61に記載の方法Aにより実質的に純粋な形態にて単離した。
1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ8.93 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.85 (d、1H)、7.28 (d、1H)、4.87-4.77 (m、1H)、3.26-3.05 (m、2H)、2.20-2.05 (m、1H)、2.00-1.86 (m、1H)、1.40-1.10 (m、2H)、0.95 (t、3H); MS(ES):281(M+1)
実施例 67: (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. (2E)-および(2Z)-3-シクロペンチルアクリロニトリル
THF (235 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に 0℃で THF (300mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート (39.9 mL、0.246 mol) の溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温し次いで0℃に再冷却し、その時点でTHF (60 mL) 中のシクロペンタンカルバルデヒド (22.0 g、0.224 mol)の溶液を滴下した。浴を除き、反応を周囲温度に昇温させ64時間撹拌した。混合物 をジエチル エーテルと水とに分配し、水相を３部の エーテル、次いで ２部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し24.4 g の オレフィン 異性体を含有する混合物を得、これをさらに精製せずに用いた (89%)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 6.69 (dd、1H、トランス オレフィン)、6.37 (t、1H、シスオレフィン)、5.29 (dd、1H、トランス オレフィン)、5.20 (d、1H、シスオレフィン)、3.07-2.95 (m、1H、シス生成物)、2.64-2.52 (m、1H、トランス 生成物)、1.98-1.26 (m、16H)
工程 2. (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
ACN (300 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (15.0 g、0.0476 mol) の溶液に、3-シクロペンチルアクリロニトリル (15 g、0.12mol) (シスおよびトランス異性体の混合物として)、次いで DBU (15 mL、0.10 mol) を添加した。その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。 ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を1.0 N HClで洗浄した。有機層を３部の 酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物 をシリカゲル クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント) により精製し粘性の透明のシロップを得、これをエタノールに溶解し、数回蒸発させて酢酸エチルを除き、19.4g のラセミ付加物 (93%)を得た。エナンチオマーを分取-HPLC、(OD-H、15% エタノール/ヘキサン)で分離し次の工程に別々に用いて対応する最終生成物を得た。分離したエナンチオマーのそれぞれから生じる最終生成物 (工程 3参照)は、活性のJAK 阻害剤であることが判明した;しかし分取-HPLCから溶出する第二のピークから生じる最終生成物はそのエナンチオマーよりも活性が高かった。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.85 (s、1H)、8.32 (s、2H)、7.39 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.68 (s、2H)、4.26 (dt、1H)、3.54 (t、2H)、3.14 (dd、1H)、2.95 (dd、1H)、2.67-2.50 (m、1H)、2.03-1.88 (m、1H)、1.80-1.15 (m、7H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):437 (M+1)
工程 3.
DCM (40 mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (6.5 g、0.015 mol、上記のように単離したRまたはS エナンチオマー) の溶液にTFA (16 mL) を添加し、これを6時間撹拌した。溶媒およびTFAを減圧下で除いた。残渣をDCMに溶解し、ロータリーエバポレーターを用いてさらに２回濃縮し可能な限りTFAを除いた。この後、残渣をメタノール (30 mL)中のエチレンジアミン (4 mL、0.06 mol)とともに一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、水を添加し、生成物を３部の酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー (メタノール/DCMのグラジエントで溶出)により精製した。その結果得られた混合物をさらに分取-HPLC/MS (C18 、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し生成物 (2.68 g、58%)を得た。
1H NMR (400 MHz、D6-dmso): δ 12.11 (br s、1H)、8.80 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.37 (s、1H)、7.60 (d、1H)、6.98 (d、1H)、4.53 (dt、1H)、3.27 (dd、1H)、3.19 (dd、1H)、2.48-2.36 (m、1H)、1.86-1.76 (m、1H)、1.68-1.13 (m、7H);MS(ES):307(M+1)
以下の表に示すさらなる アナログを、異なる出発物質、例えば、工程 3において異なるα,β-不飽和 ニトリルを用いて、例えば、実施例61および 65に記載のものと類似の手順によって調製した。エナンチオマーの実質的に純粋な形態への単離は先の表 4に記載した示したキラル分離方法 (A-F)により達成した。生成物が遊離アミンとして単離される場合、脱保護の後の生成物を、分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)ではなく、分取-HPLC (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2O のグラジエントで溶出)により精製した。これを「修飾 G」と称する。以下の構造にしたがって表５に結果を要約する。
Figure 0005876026
 表 5
Figure 0005876026
実施例 69: 4-{1-[(1S)-1-メチルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩および4-{1-[(1R)-1-メチルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
DMF (2 mL、0.02 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.050 g、0.00016 mol) の溶液を氷浴で冷却し、これに水素化ナトリウム (0.013 g、0.00032 mol) を添加した。その結果得られた混合物を10分間撹拌し、次いで2-ブロモペンタン (0.030 mL、0.00024 mol)を添加した。冷却浴を次いで除き、反応を室温で3時間撹拌した。その時点で さらに１部の 2-ブロモペンタン (0.015 mL、0.00012 mol) を添加した。45分後、水を添加し、反応混合物 を３部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をTFA (3 mL、0.04 mol) およびDCM (3 mL、0.05 mol)とともに 3.5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除いた。残渣 を次いでMeOH (4 mL) 中のNH4OH (1.5 mL) とともに16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取-HPLC (C18、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンをトリフルオロ酢酸塩 (25 mg、44%)として得た。
1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ8.83 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.43 (s、1H)、7.77 (d、1H)、7.24 (d、1H)、4.63-4.50 (m、1H)、2.07-1.91 (m、1H)、1.88-1.74 (m、1H)、1.58 (d、3H)、1.38-1.09 (m、2H)、0.93 (t、3H);MS(ES):256(M+1)
実質的に純粋な形態におけるエナンチオマーの単離はHPLC (OD-H、5% イソプロパノール/ヘキサンで溶出)を用いるラセミ 遊離塩基 (脱保護の後フラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離、MeOH/DCM グラジエントで溶出)の分離により達成した。
実施例 69a: 4-メチル-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. エチル 3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート
ACN (100 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (12.1 g、0.0384 mol)、2-ブテノイック酸、3-メチル-、エチル エステル (16.0 mL、0.115 mol)および DBU (14.3 mL、0.0959 mol) の溶液を還流しながら3.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (15.5 g、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.83 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.27 (s、1H)、7.37 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.66 (s、2H)、4.03 (q、2H)、3.54 (dd、2H)、2.98 (s、2H)、1.80 (s、6H)、1.13 (t、3H)、0.91 (dd、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):444(M+1)
工程 2. 3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール
THF (151 mL)中のエチル 3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノアート (15.4 g、0.0347 mol) の溶液に -78℃で DCM (84.5 mL)中の 1.00 M ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応をゆっくりと-10℃に昇温しながら2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いでカリウム ナトリウム 酒石酸四水和物および水で処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。 抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで 乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (13.8 g、99%) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.83 (s、1H)、8.38 (s、1H)、8.26 (s、1H)、7.38 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.67 (s、2H)、3.65 (dd、2H)、3.54 (dd、2H)、2.21 (t、2H)、1.72 (s、6H)、0.91 (dd、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):402(M+1)
工程 3. 3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール
TFA (20 mL)中の3-メチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (13.8 g、0.0344 mol) の溶液を1時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をメタノール (30 mL)、水酸化アンモニウム (30mL)、およびエチレンジアミン (8 mL) の混合物中で2時間撹拌した。混合物を次いで 濃縮し、残渣を水で希釈し数部の 15% IPA/CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し20 gの白色固体を得た。固体をエーテルで処理し、生成物をろ過により単離し、生成物を白色固体 (7.75 g、83%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.99 (s、1H)、8.83 (s、1H)、8.39 (s、1H)、8.28 (s、1H)、7.38 (dd、1H)、6.80 (dd、1H)、3.66 (t、2H)、2.72 (br s、1H)、2.22 (t、2H)、1.74 (s、6H);MS(ES):272(M+1)
工程 4. 3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート
DCM (300 mL)中の3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタン-1-オール (6.61 g、0.0244 mol) の溶液を0℃でTEA (3.74 mL、0.0268 mol)、次いでメタン塩化スルホニル (2.07 mL、0.0268 mol)で処理した。反応を1時間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (4.9 g、57%) を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-dmso): δ12.45 (s、1H)、9.50 (s、1H)、9.35 (s、1H)、8.83 (s、1H)、7.79 (dd、1H)、7.11 (dd、1H)、4.75 (t、1H)、3.30 (s、3H)、2.85 (t、1H)、1.75 (s、6H); MS(ES):254(M-CH3SO3H+1)
工程 5. 4-メチル-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブチル メタンスルホナート(2.97 g、8.50 mmol)、DMF (120 mL)およびシアン化ナトリウム (6.21 g、0.127 mol) を６つの20 mL マイクロ波容器に均一に分配し、このそれぞれをマイクロ波反応器で4000秒間125℃で加熱した。バイアルの内容を合わせて400 mL 水で希釈し５回 150 mL部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (1.40 g、59%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.52 (br s、1H)、8.83 (s、1H)、8.34 (s、1H)、8.29 (s、1H)、7.39 (dd、1H)、6.81 (dd、1H)、2.38 (dd、2H)、2.16 (dd、2H)、1.73 (s、6H);MS(ES):281(M+1)
表 5aにおけるアナログを実施例 69aに記載の上記方法にしたがって調製した。実施例69bについては、コンジュゲートアクセプターを用い、Perkin Trans. 1、2000、(17)、2968-2976に記載のように調製し、工程4&5を工程 3の前に行った。
表 5a
Figure 0005876026
実施例 69d: 3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. セネシオニトリル
THF (2.0 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃で THF (4 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (0.33 mL、2.06 mmol) の溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温した。反応 を次いで 再び0℃に冷却し アセトン (0.20 mL、2.81 mmol) を滴下した。冷却浴を次いで 除き、反応を室温まで昇温させ一晩撹拌した。反応 を水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに用いた (339 mg、67%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ5.10 (br s、1H)、2.05 (s、3H)、1.92 (s、3H)
工程 2. 3-メチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル
ACN (4 mL、0.08 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.216 g、0.684 mmol) の溶液に粗セネシオニトリル (0.111 g、1.37 mmol)、次いで DBU (200 μL、0.002 mol) を添加し、その結果得られた混合物 を60℃に23時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、希HClおよび塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、d6-dmso): δ8.83 (s、1H)、8.38 (s、1H)、8.28 (s、1H)、7.39 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.66 (s、2H)、3.54 (dd、2H)、3.08 (s、2H)、1.84 (s、6H)、0.91 (dd、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):397(M+1)
DCM中のこの生成物の溶液に0℃で全体積の20%を構成するのに十分なTFAを添加した。 溶液をこの温度で30分間撹拌し、次いで周囲温度で2時間 15分撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をメタノール (10 mL)およびエチレンジアミン(0.4 mL、0.006 mol)とともに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物 を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2O のグラジエントで溶出) により精製し生成物 (25 mg、14%)を得た。
1H NMR (300 MHz、d6-dmso): δ12.08 (s、1H)、8.68 (s、2H)、8.39 (s、1H)、7.59 (d、1H)、7.05 (d、1H)、3.32 (s、2H)、1.73 (s、6H);MS(ES):267(M+1)
表 5bにおける実施例 69e および 69fは上記実施例 69dに記載のものと類似の方法により調製し、公表された文献の手順または、工程 1における方法にしたがって調製した不飽和ニトリルを用いた。
表 5b
Figure 0005876026
さらなる アナログを実施例 69に記載のものと類似の手順によって、異なる出発物質 、例えば、求核置換工程のための代替のブロミドまたはメシラート 化合物を用いて調製した。遊離アミンが生成物として得られる場合、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (DCM 中5% メタノールで溶出) または 分取-HPLC (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)のいずれかより脱保護の後精製した。表 6に示す化合物について結果を要約する。
Figure 0005876026
表 6
Figure 0005876026
実施例 74: (2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 3-シクロペンチルプロプ-2-インニトリル
THF (5 mL)中のシクロペンチルアセチレン (0.50 g、5.3 mmol) の溶液に -78℃でヘキサン (2.23mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムを添加した。混合物を 15分間撹拌し、次いで THF (3 mL)中のシアン化フェニル (0.70 g、5.8 mmol)を滴下した。反応を室温に昇温した。反応混合物に6 N NaOHを注ぎ、混合物を5分間撹拌した。生成物 をジエチル エーテルで抽出した。抽出物を6 N NaOHおよび塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒 を減圧下で除き 生成物 (600 mg、95%)を得た。1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ2.81-2.68 (m、1H)、2.07-1.54 (m、8H)
工程 2. (2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル
DMF (8 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.40 g、1.2 mmol)および3-シクロペンチルプロプ-2-インニトリル (0.30 g、2.5 mmol)の混合物に炭酸カリウム (0.09 g、0.6 mmol) を添加した。混合物を35分間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび塩水で希釈し、水性部分を３体積の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で再び洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(290 mg、53%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.98 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.46 (s、1H)、7.42 (d、1H)、6.84 (d、1H)、5.67 (s、2H)、5.21 (s、1H)、3.64-3.55 (m、1H)、3.53 (t、2H)、2.13-2.01 (m、2H)、1.83-1.66 (m、4H)、1.57-1.46 (m、2H)、0.91 (t、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):435(M+1)
工程 3. (2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル
DCM (3 mL)およびTFA (2 mL)中の(2Z)-3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]アクリロニトリル (0.030 g、0.069 mol) の溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、生成物をTHF(1.5 mL)、50%水酸化ナトリウム水溶液 (0.75 mL) および 水 (0.75 mL)とともに2時間撹拌した。 反応混合物を濃HClの滴下により中性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により精製し所望の生成物 (16 mg、76%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-dmso): δ9.08 (s、1H)、8.74 (s、1H)、8.63 (s、1H)、7.66 (d、1H)、7.05 (d、1H)、5.82 (d、1H)、3.62-3.54 (m、1H)、2.00-1.90 (m、2H)、1.76-1.48 (m、6H);MS(ES):305(M+1)
実施例 75 : 3-シクロペンチリデン-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 3-シクロペンチリデン-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
ACN (10 mL)中の3-シクロペンチルプロプ-2-インニトリル (0.4 g、0.003 mol) の懸濁液に4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.53 g、1.7 mmol)およびDBU (0.33 mL、2.2 mmol) を添加した。この混合物を室温で 50分間撹拌した。反応混合物 を酢酸エチルと希HClとに分配した。 水性部分を分離し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を希HCl および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(540 mg、74%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.85 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.35 (s、1H)、7.40 (d、1H)、6.78 (d、1H)、5.67 (s、2H)、3.70 (s、2H)、3.54 (dd、2H)、2.55 (t、2H)、2.45 (t、2h)、1.85 (dddd、2H)、1.73 (dddd、2H)、0.91 (dd、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):435(M+1)
工程 2. 3-シクロペンチリデン-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
DCM (3 mL)および TFA (2 mL)中の3-シクロペンチリデン-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.030 g、0.069 mmol) の溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を50%水酸化ナトリウム水溶液 (0.75 mL)および水 (0.75 mL) およびTHF (1.5 mL)とともに2時間撹拌した。反応混合物を濃HClの滴下により中性にした。生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣 を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (7 mg、33%) を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-dmso): δ12.23-12.01 (br s、1H)、8.78 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.46 (s、1H)、7.60 (d、1H)、7.04 (d、1H)、3.95 (s、2H)、2.53 (t、2H)、2.42 (t、2H)、1.76 (dddd、2H)、1.65 (dddd、2H);MS(ES):305(M+1)
実施例 76: 3-メチル[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノプロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (3.00 g、0.0106 mol)および1,3-チアゾール (7.50 mL、0.106 mol) をN,N-ジメチルアセトアミド(40.0 mL) に溶解した。溶液を等部分に４つの20 mL マイクロ波容器に分配した。各反応容器に次いで酢酸カリウム (0.777 g、7.93 mmol) 次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.60 g、2.1 mmol)を添加した。各反応容器をマイクロ波反応器で200℃で30分間加熱した。反応を合わせて溶媒の大部分を減圧下で除いた。残渣を DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、所望の生成物 (2.25 g、64%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.99 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.72 (s、1H)、7.49 (d、1H)、6.91 (d、1H)、5.70 (s、2H)、3.56 (dd、2H)、0.93 (dd、2H)、-0.05 (s、9H);MS(ES):333(M+1)
工程 2. 4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ヘキサン (0.860 mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムをTHF (20 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (550 mg、0.0016 mol) の溶液に-78℃で滴下した。混合物を30分間 -78℃で撹拌し、次いで四臭化炭素(658 mg、0.00198 mol)をTHF (10 mL)中の溶液としてゆっくりと添加した。30分後、混合物 を少量の飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物 (387 mg、57%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.85 (s、1H)、8.33 (s、1H)、7.49 (d、1H)、6.83 (d、1H)、5.69 (s、2H)、3.55 (dd、2H)、0.92 (dd、2H)、-0.05 (s、9H);MS(ES):411、413(M+1)
工程 3. 4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
DCM (5.0 mL)およびTFA (1.0 mL)中の4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (370 mg、0.90 mmol)の溶液を室温で7時間撹拌した。混合物 を次いで 濃縮し、メタノール (2 mL) に再溶解し、エチレンジアミン(0.5 mL) を添加した。混合物を6時間 室温で撹拌した。混合物をDCM(10 mL)で希釈し、沈殿 をろ過により単離し、少量の DCMで洗浄し所望の生成物(182 mg、72%)を得た。
1H NMR (300 MHz、d6-dmso): δ8.74 (s、1H)、8.70 (s、1H)、7.76 (d、1H)、7.15 (d、1H);MS(ES):281,283(M+1)
工程 4. 3-メチル[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノプロパンニトリル
DMF (1.0 mL、0.013 mol)中の4-(2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (31 mg、0.11 mmol) および 3-(メチルアミノ)プロピオニトリル (103 μL、0.00110 mol) の溶液を90℃で2時間撹拌した。粗反応混合物 を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し再び分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.1% TFAを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩 (30 mg、68%)として得た。
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.25 (s、1H)、8.60 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.60 (dd、1H)、7.00 (dd、1H)、3.89 (t、2H)、3.20 (s、3H)、2.94 (t、2H);MS(ES):285(M+1)
実施例 77: (3S)-および(3R)-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. N-メトキシ-N-メチルブタンアミド
DCM (50 mL)中のブタン酸 (1.01 g、0.0115 mol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (1.12 g、0.0115 mol) の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (5.6 g、0.013 mol)および TEA (3.2 mL、0.023 mol) を添加した。 混合物を一晩 室温で撹拌した。溶液を次いで水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (エーテル/ヘキサン) により精製した。溶媒を除き(235 mbar/40℃) 生成物 (1.33g、88%) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ3.68 (s、3H)、3.18 (s、3H)、2.40 (t、2H)、1.74-1.59 (m、2H)、0.96 (t、3H)
工程 2. 1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン
ヘキサン (878 μL) 中の2.5 M n-ブチルリチウムをTHF (20 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (501 mg、1.37 mmol)の-78℃ 溶液にゆっくりと滴下した。45分後、N-メトキシ-N-メチルブタンアミド(0.360 g、2.74 mmol) を添加した。反応を -78℃ で30分間継続し、次いで室温に達しさせた。反応を飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により生成物 (235 mg、42%) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.93 (s、1H)、8.76 (s、1H)、7.52 (d、1H)、6.92 (d、1H)、5.71 (s、2H)、3.56 (dd、2H)、3.19 (t、2H)、1.92-1.77 (m、2H)、1.05 (t、3H)、0.93 (dd、2H)、-0.05 (s、9H);MS(ES):403(M+1)
工程 3. (2E)-および(2Z)-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘクス-2-エンニトリル
THF (4.0 mL)中のTHF (0.605 mL) 中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に0℃でジエチル シアノメチルホスホナート (0.102 mL、0.634 mmol) を滴下した。冷却浴 を除き、反応を室温に昇温した。 30分後、THF (3.0mL)中の1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン (232 mg、0.576 mmol) の溶液を滴下した。反応を2時間撹拌し、粗混合物 を次いで シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し生成物をオレフィン異性体の混合物(225 mg、92%)として得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3)、メジャーな異性体: δ8.89 (s、1H)、8.65 (s、1H)、7.52 (d、1H)、6.89 (d、1H)、6.35 (s、1H)、5.70 (s、2H)、3.56 (dd、2H)、2.96 (t、2H)、1.88-1.72 (m、2H)、1.08 (t、3H)、0.93 (dd、2H)、-0.07 (s、9H);MS(ES):426(M+1)
工程 4. (3S)-および(3R)-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル
酢酸銅一水和物 (0.7 mg、0.004 mmol)および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン) (2 mg、0.004 mol) をトルエン (0.24 mL)中で混合した。 PMHS(30 μL) を添加した。混合物を25 分間 室温で撹拌し、次いでトルエン (0.24 mL) 中の(2E)-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘクス-2-エンニトリル (51 mg、0.12 mol)を添加し、最後に、tert-ブチル アルコール (0.043 mL) を添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌した。粗混合物を フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により直接精製し所望の生成物(39 mg、76%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.87 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.48 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.69 (s、2H)、3.60-3.46 (m、3H)、2.99-2.82 (m、2H)、2.05-1.89 (m、2H)、1.50-1.34 (m、2H)、0.97 (t、3H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):428(M+1)
工程 5. (3S)-および(3R)-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル
TFA (1.0 mL) をDCM (4.0 mL)中の3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサンニトリル (36 mg、0.084 mmol) の溶液に添加し、混合物を室温で 3時間撹拌した。混合物を 濃縮し、メタノール (3mL) に再溶解し、それにエチレンジアミン (0.1mL) を添加した。2 時間の反応時間の後、混合物を 濃縮し分取-HPLC/MS(C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により直接精製し所望の生成物 (10 mg、40%) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ9.96 (br s、1H)、8.87 (s、1H)、8.54 (s、1H)、7.51-7.45 (m、1H)、6.90-6.86 (m、1H)、3.59-3.44 (m、1H)、3.01-2.82 (m、2H)、2.06-1.87 (m、2H)、1.51-1.34 (m、2H)、0.98 (t、3H);MS(ES):298(M+1)
実施例 78: (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
エタノール (10 mL)および酢酸エチル (10 mL) の混合物中の(2E)-および(2Z)-3-シクロペンチル-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]アクリロニトリル (199 mg、0.440 mmol) (例えば、実施例 77、工程1から 3におけるように調製)の溶液に触媒量の炭素上の10%パラジウムを添加した。 混合物を室温で 水素雰囲気下で一晩撹拌した。それを次いで50 PSI H2 に 反応が完了するまで供した。ろ過および溶媒の除去により油状物を得、これをDCM (4 mL)および TFA (1 mL)に溶解した。溶液を出発物質が消費されるまで撹拌し、混合物 を次いで 濃縮し、メタノール (3 mL) に再溶解し、これにエチレンジアミン (0.4 mL) を添加した。溶液を室温で 1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (36 mg、25%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ10.44 (br s、1H)、8.89 (s、1H)、8.56 (s、1H)、7.50 (dd、1H)、6.89 (dd、1H)、3.34 (dt、1H)、2.98 (dd、1H)、2.89 (dd、1H)、2.44-2.31 (m、1H)、2.07-1.96 (m、1H)、1.80-1.52 (m、5H)、1.40-1.24 (m、2H);MS(ES):324(M+1)
以下の表 5cの化合物を実施例 77、78 または86に記載のように、以下の表に示すように、異なるWeinreb アミド (実施例 77、工程 1におけるように調製)を用いて(ラセミ混合物として)調製した:
Figure 0005876026
表 5c
Figure 0005876026
実施例 84: (2S)-および(2R)-2-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. (2S)-および(2R)-2-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル
DMSO (5.0 mL)およびエタノール (61 μL) の混合物中の1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン (実施例 77におけるように調製)(101 mg、0.251 mmol)および p-トリルスルホニルメチルイソシアニド (147 mg、0.753 mmol) の混合物に THF (753μL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドを添加した。混合物を次いで45℃に2時間加熱した。室温に冷却した際に、混合物を飽和 塩化アンモニウム、次いで 水の添加によりクエンチした。生成物 をエーテルで抽出し、抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により生成物 (39 mg、25%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.88 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.50 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.70 (s、2H)、4.32 (dd、1H)、3.55 (dd、2H)、2.20-2.11 (m、2H)、1.71-1.57 (m、2H)、1.03 (t、3H)、0.93 (dd、2H);MS(ES):414(M+1)
工程 2. (2S)-および(2R)-2-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル
DCM (3 mL)およびTFA (0.5 mL)中の2-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンニトリル (59 mg、0.093 mmol) の溶液を室温で 4時間撹拌した。混合物を次いで 濃縮し、残渣 を次いでメタノール (3 mL)に溶解し、これにエチレンジアミン (0.3 mL) を次いで 添加した。溶液を室温で 40分間撹拌した。溶媒 を減圧下で除き、粗混合物 を分取-HPLC/MS(C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (20 mg、76%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.66 (br s、1H)、8.88 (s、1H)、8.54 (s、1H)、7.49 (dd、1H)、6.88 (dd、1H)、4.33 (dd、1H)、2.23-2.12 (m、2H)、1.75-1.60 (m、2H)、1.04 (t、3H);MS(ES):284(M+1)
実施例 85: (4S)-および(4R)-4-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘプタンニトリル
Figure 0005876026
THF (6.0 mL)中のホスホノ酢酸トリエチル (188 mg、0.838 mmol) の溶液に 0℃でTHF (840 μL)中の 1.0 M カリウム tert-ブトキシドを添加した。混合物 を次いで 室温まで昇温させ 次いで0℃に再冷却し、その時点で THF (4.0 mL) 中の1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタン-1-オン (実施例 77におけるように調製)(225 mg、0.559 mmol)を添加した。混合物を室温で 1.5時間撹拌し、その時点でそれを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物をオレフィン異性体の混合物として得た (222 mg、84%)。MS(ES):473(M+1)
(2E)-および(2Z)- 異性体の混合物(222 mg、0.470 mmol)としてのエチル 3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘクス-2-エノアートをエタノール (10 mL) に溶解し、触媒量の 10% Pd-C を添加した。 混合物をバルーンにより提供された水素雰囲気下で16時間撹拌した。減圧下でろ過および濃縮し、所望の生成物 (201 mg、90%)を得た。MS(ES):475(M+1)
THF (5.0 mL)中のエチル 3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサノアート (201 mg、0.423 mmol) の溶液に-78℃でDCM (1.06mL)中の 1.00 M ジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。 混合物をゆっくりと1.5 時間かけて-10℃に昇温させ、次いでカリウム ナトリウム 酒石酸四水和物、水、およびエーテルを添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで 層を分離し、水層 をさらに酢酸エチルで抽出した。 有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し所望の生成物 (176 mg、96%) を得た。 MS(ES):433(M+1)
TFA (2 mL)中の3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサン-1-オール (88 mg、0.20 mmol) の溶液を30分間撹拌した。TFA を次いで 蒸発させ残渣をエチレンジアミン (0.2 mL)および１滴の水を含有するメタノール (2 mL)中で30分間撹拌した。分取-HPLC/MS (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)による精製により所望の生成物 (36 mg、58%)を得た。MS(ES):303(M+1)
DCM (5 mL)中の3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ヘキサン-1-オール (36 mg、0.12 mmol) およびTEA (19.9 μL、0.143 mmol) の混合物に 0℃でメタン塩化スルホニル(11.0 μL、0.143 mmol) を添加した。10分間撹拌した後、溶液を濃縮し、DMSO (1.6 mL) に溶解し、シアン化ナトリウム(23 mg、0.48 mmol) を添加した。混合物 を次いで 125℃でマイクロ波で 30分間加熱した。混合物を次いで 分取-HPLC/MS (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) を用いて直接精製し所望の生成物 (10 mg、27%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.37 (br s、1H)、8.86 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.46 (dd、1H)、6.88 (dd、1H)、3.34-3.25 (m、1H)、2.47-2.30 (m、2H)、2.22-2.12 (m、2H)、1.95-1.71 (m、2H)、1.44-1.31 (m、2H)、0.94 (t、3H);MS(ES):312(M+1)
実施例 86: 3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンジニトリル
Figure 0005876026
工程 1. N-メトキシ-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-N-メチルアセトアミド
DCM (100 mL)中の[(4-メトキシベンジル)オキシ]酢酸 (Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters、2001、pp. 2837-2841) (6.86 g、0.0350 mol)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (3.41 g、0.0350 mol) の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (17 g、0.038 mol) 次いで TEA (9.7 mL、0.070 mol) を添加した。その結果得られた混合物を一晩 室温で撹拌した。溶液 を次いで水、0.5 MHCl、飽和 NaHCO3および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (エーテル/ヘキサン)により所望の生成物 (5.75 g、69%)を得た。
工程 2. 2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタノン
THF (70 mL)中の4-(1,3-チアゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.12 g、6.38 mmol) の溶液に-78℃で ヘキサン (3.06 mL) 中の2.5 M n-ブチルリチウムをゆっくりと滴下した。30分間撹拌した後、N-メトキシ-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-N-メチルアセトアミド (2.29 g、9.56 mmol) を添加した。反応を添加後-78℃で30分間続け、次いで 冷却浴 を除き、反応を飽和 塩化アンモニウムでクエンチしエーテルで抽出した。抽出物を 硫酸ナトリウムで 乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し所望の生成物(2.16 g、66%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.93 (s、1H)、8.72 (s、1H)、7.53 (d、1H)、7.37 (d、2H)、6.91 (d、2H)、6.89 (d、1H)、5.70 (s、2H)、5.00 (s、2H)、4.70 (s、2H)、3.81 (s、3H)、3.56 (dd、2h)、0.93 (dd、2H)、-0.05 (s、9H);MS(ES):511(M+1)
工程 3. (2E)-および(2Z)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブト-2-エンニトリル
THF (30 mL)中のTHF (4.44 mL)中の1 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に0℃でジエチル シアノメチルホスホナート(820 mg、0.0046 mol) を滴下した。浴を除き、反応を室温に昇温した。30分後、THF (20 mL)中の2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]エタノン (2.16 g、0.00423 mol) の溶液を滴下した。反応を 1時間撹拌し、次いで少量の 飽和 塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。0-35% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物をオレフィン 異性体の混合物 としてほぼ等量ずつ得た(1.76 g、78%)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.90 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.71 (s、1H)、8.67 (s、1H)、7.50 (d、2H)、7.35 (dd、2H)、7.31 (dd、2H)、6.92 (dd、2H)、6.90 (dd、2H)、6.86 (d、2H)、6.62 (s、1H)、6.10 (t、1H)、5.70 (s、4H)、4.75 (s、2H)、4.72 (d、2H)、4.64 (s、4H)、3.82 (s、3H)、3.81 (s、3H)、3.56 (dd、2H)、3.55 (dd、2H)、0.96-0.90 (m、4H)、-0.05 (s、9H)、-0.054 (s、9H); MS(ES):534(M+1)
工程 4. 4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンニトリル
(2E)-および(2Z)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブト-2-エンニトリル (880 mg、1.6 mmol) をエタノール (20 mL)および酢酸エチル (20 mL) の混合物に溶解した。触媒量の 10% Pd-C を添加した。 混合物を50 PSI の水素下で振盪した。混合物を ろ過し、減圧下で濃縮し 所望の生成物 (0.85 g、99%)を得た。 MS(ES):536(M+1)
工程 5. 3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンジニトリル
DCM (10 mL)中の4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンニトリル (251 mg、0.468 mmol)をジクロロジシアノキノン (DDQ) (434 mg、1.87 mmol)、次いで 水 (376 μL) で処理した。 1.5 時間後、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水 を添加し、反応 を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し粗生成物を得、これを さらに精製せずに用いた。
DCM (12 mL)中の上記調製の 4-ヒドロキシ-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ブタンニトリルの溶液を0℃で 順にTEA (130 μL、0.94 mmol)およびメタン塩化スルホニル (73 μL、0.94 mmol)で処理した。 1 時間の反応時間の後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を次いで DMSO (5 mL) に溶解し、シアン化ナトリウム(110 mg、2.3 mmol) を添加した。30分後、混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。 濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)による精製により所望の生成物 (14 mg、7%)を得た。MS(ES):425(M+1)
TFA (0.6 mL) を含有するDCM (3 mL)中の3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]ペンタンジニトリル (14 mg、0.033 mmol) の溶液を4時間撹拌した。混合物を次いで 濃縮し、残渣をメタノール(2 mL)に再溶解し、それにエチレンジアミン (0.4 mL) を次いで添加した。1 時間の反応時間の後、生成物を分取-HPLC/MS (C18、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し所望の生成物 (6 mg、62%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-dmso): δ12.27 (br s、1H)、8.84 (s、1H)、8.76 (s、1H)、7.75 (d、1H)、7.14 (d、1H)、4.14 (m、1H)、3.17 (d、4H);MS(ES):295(M+1)
実施例 87: (3R)-3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル、および(3S)-3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチルアセトアミド (8.0 mL)中の4-クロロ-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.440 g、1.55 mmol)、1,3-オキサゾール (0.306 mL、4.65 mmol)、酢酸カリウム (0.456 g、4.65 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.179 g、0.155 mmol) の混合物を200℃にマイクロ波反応器で30分間加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣を DCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) により生成物 (330 mg、67%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.96 (s、1H)、8.21 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.54 (d、1H)、7.08 (d、1H)、5.76 (s、2H)、3.60 (t、2H)、0.98 (t、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):317(M+1)
工程 2. シクロペンチル[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]メタノン
ヘキサン (1.6 M、0.30 mL)中のn-ブチルリチウムをTHF(10.0 mL)中の4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (140.0 mg、0.44 mmol)の-78℃ 溶液にゆっくりと滴下した。 20 分後、エーテル (0.53 mL)中の1.0 M 二塩化亜鉛を添加した。反応混合物 を次いで60分間 0℃で撹拌した。この後、ヨウ化銅(I) (84 mg、0.44 mmol) を添加し、この混合物を 10分間撹拌して放置した。シクロペンタンカルボニルクロリド (108 μL、0.885 mmol) を次いで添加した。反応を0℃でさらに1 時間撹拌し、その時点でそれを室温まで昇温させた。 反応 を飽和 NH4Cl 溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により生成物 (97 mg、53%) を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.96 (s、1H)、8.21 (s、1H)、7.56 (d、1H)、7.22 (d、1H)、5.76 (s、2H)、3.60 (t、2H)、3.56 (t、1H)、2.23-1.56 (m、8H)、0.98 (t、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):413(M+1)
工程 3. (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル
THF (0.355 mL)およびTHF (3 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でジエチルシアノメチルホスホナート (66 mg、0.37 mmol) を滴下した。冷浴を除き、反応 を室温に昇温した。30分後、THF (2.0 mL)中のシクロペンチル[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]メタノン (1.40E2 mg、0.338 mmol) の溶液を滴下した。 3 時間の反応時間の後、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により所望の生成物をオレフィン 異性体の混合物 (89 mg、60%)として得た。MS(ES):436(M+1)
トルエン (0.40 mL、0.0038 mol)中の酢酸銅一水和物 (4.0 mg、0.020 mmol)および(オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン) (11 mg、0.020 mmol) の混合物に PMHS (50 μL) を添加した。その結果得られた混合物を25 分間 室温で撹拌し、次いでトルエン(0.40 mL)中の (2E)-および(2Z)-3-シクロペンチル-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]アクリロニトリル (88 mg、0.20 mmol)、次いで tert-ブチルアルコール (0.072 mL)を添加した。室温で16 時間反応に失敗した後、さらなる酢酸銅、一水和物および (オキシジ-2,1-フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン) (それぞれ0.10 mol当量) を添加し、反応混合物 を60℃で16時間加熱した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)にかけ所望の生成物 (21 mg、23%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.96 (s、1H)、8.02 (s、1H)、7.56 (d、1H)、7.10 (d、1H)、5.76 (s、2H)、3.60 (t、2H)、3.38-3.30 (m、1H)、3.03 (dd、1H)、2.95 (dd、1H)、2.60-2.40 (m、1H)、2.10-2.00 (m、1H)、1.85-1.15 (m、7H)、0.98 (t、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):438(M+1)
工程 4. (3R)-および(3S)-3-シクロペンチル-3-[5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル
DCM (0.2 mL)中の3-シクロペンチル-3-[5-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロパンニトリル (20.0 mg、0.0457 mmol) の溶液をTFA (0.1 mL)とともに6時間撹拌した。溶媒を除き、その結果得られた残渣を一晩メタノール (0.2 mL)中のエチレンジアミン (0.1 mL)とともに撹拌した。溶媒 を減圧下で除いた。所望の生成物(5.3 mg、38%)を分取-HPLC/MS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出)により得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.25 (br s、1H)、8.90 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.50 (d、1H)、7.06 (d、1H)、3.36-3.28 (m、1H)、2.98 (dd、1H)、2.90 (dd、1H)、2.51-2.38 (m、1H)、2.08-1.96 (m、1H)、1.80-1.51 (m、5H)、1.44-1.30 (m、2H); MS(ES):308(M+1)
以下の表 5dの化合物も上記実施例 87の手順にしたがってラセミ混合物として調製した。
表 5d
Figure 0005876026
実施例 90: 5-(メチルチオ)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. (2E)-5-(メチルチオ)ペント-2-エンニトリル
THF (10 mL、0.1 mol)中の[クロロ(トリフェニル)ホスホラニル]ACN (2.5 g、0.0073 mol)の0℃ の混合物にTEA (2.0 mL、0.014 mol) を添加し、その結果得られた混合物を30分間撹拌した。氷浴 を30分間除き、次いで 混合物を 再び0℃に冷却し、THF (1 mL、0.02 mol)中の3-(メチルチオ)-プロパノール (0.68 mL、0.0072 mol) の溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。水 を添加し、混合物を ろ過した。ろ液を 水 x3および塩水で洗浄した。有機相 を乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションにより除き2.1 gの オフホワイトの固体を得た。 固体をMTBEで処理し、ろ過した。 ろ液を 1N HCl、水、飽和NaHCO3 および塩水で洗浄した。有機相 を乾燥させロータリーエバポレーターを用いて濃縮し0.62 g 橙色油状物 (44% 収率、トランス : シス ~ 2 : 1) を得た。
1H NMRトランスについて(400MHz、CDCl3): δ 6.68 (1H、m); 5.14 (1H、d); 2.6 (2H、m); 2.55 (2H、t); 2.1 (3H、s)
工程 2. 5-(メチルチオ)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
ACN (3 mL、0.06 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.30 g、0.00095 mol)、(2E)-5-(メチルチオ)ペント-2-エンニトリル (0.28 g、0.0016 mol) およびDBU (45 μL、0.00030 mol) の混合物を室温で5 日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き橙色油状物を得た。粗油状物を30-70 酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、0.35gの無色油状物 (83% 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.95 (1H、s); 8.41 (1H、s); 8.4 (1H、s); 7.48 (1H、d); 6.84 (1H、d); 5.75 (2H、s); 4.95 (1H、br); 3.6 (2H、t); 3.1 (2H、m); 2.58 (2H、m); 2.28 (2H、m); 2.1 (3H、s); 1.99 (2H、t); 0.0 (9H、s) MS (M+H): 443
工程 3. 5-(メチルチオ)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
THF (4 mL、0.05 mol)中の5-(メチルチオ)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル (0.35 g、0.00079 mol) の溶液および水 (4 mL)中の3.0 M HCl(HCl) を還流しながら一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き淡橙色油状物を得た。油状物をエタノール (3 mL、0.05 mol)および水 (1 mL)中の8.0 M 水酸化アンモニウム中で一晩撹拌した。反応を 濃縮し分取-LCMS (C18 カラム、0.15% NH4OHを含有するACN/H2Oのグラジエントで溶出) により精製し125 mgの白色泡状物を得た。白色泡状物をMTBE (~ 1.5 mL) で処理した。その結果得られた 固体をろ過し、洗浄し、乾燥させ 80 mg の生成物 (32% 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.38 (1H、s); 8.88 (1H、s); 8.39 (1H、s); 8.38 (1H、s); 7.44 (1H、d); 6.8 (1H、d); 5.75 (2H、s); 4.9 (1H、br); 3.05 (2H、m); 2.5 (2H、m); 2.23 (2H、d); 2.1 (3H、s)MS (M+H): 313
実施例 91: 5-(メチルスルフィニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
Figure 0005876026
ACN (1 mL、0.02 mol)中の5-(メチルチオ)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル (0.065 g、0.00021 mol)および過酸化水素 (0.022 mL、0.00023 mol)の溶液を一晩撹拌した。反応を 濃縮しHPLCにより精製し 21 mgの固体を得た。固体を MTBE (1 mL)/DCM (10 滴) で処理した。固体をろ過し、洗浄し 13 mgの白色固体 (20% 収率) を得、これを室温から 50℃で2時間乾燥させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.95 (1H、s); 8.85 (1H、s); 8.4 (2H、m); 7.4 (1H、d); 6.8 (1H、s); 4.9 (1H、br); 3.15 (2H、m); 3.0 (2H、m); 2.8-2.5 (2H、m); 2.6 (3H、s)MS (M+H): 329
実施例 92: 5-(メチルスルホニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル
Figure 0005876026
ACN (1 mL、0.02 mol)中の5-(メチルチオ)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンニトリル (0.040 g、0.00013 mol) および過酸化水素 (0.5 mL、0.005 mol) の溶液を一晩還流した。反応 をHPLCにより精製し16 mgの白色ガラス状物/固体を得、これを EtOH (~0.8 mL) で処理し13 mgの白色固体 (30% 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.75 (1H、s); 8.48 (1H、d); 8.4 (1H、d); 7.43 (1H、d); 6.8 (1H、s); 5.0 (1H、br); 3.4 (2H、m); 3.2-3.0 (2H、m); 2.8-2.5 (2H、m); 2.95 (3H、s)MS (M+H): 345
実施例 93: 4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブチロニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル
ACN (70 mL、1 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (6.9 g、0.022 mol)、(2E)-4,4,4-トリフルオロブト-2-エンニトリル (2.8 g、0.023 mol)および DBU (0.18mL、0.0012 mol) の混合物を20分間撹拌した。反応をろ過し、ろ液 をロータリーエバポレーションにより除き橙色油状物を得た。粗油状物を20-50% 酢酸エチル/ヘキサン でのクロマトグラフィーにかけ9.1 g の固体/油状物 (96% 収率) を得た。単一のエナンチオマー(ピーク 2)をキラル カラムクロマトグラフィー(OD-H カラム、30%EtOH/ヘキサン)により分離し、緑色がかった固体/ガラス状物 (3.3 g、32% 収率)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.93 (1H、s); 8.46 (1H、s); 8.45 (1H、s); 7.5 (1H、d); 6.85 (1H、d); 5.75 (2H、s); 5.2 (1H、m); 3.6 (2H、t); 3.7-3.3 (2H、m); 1.99 (2H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H): 438
工程 2. 4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピラゾール-1-イル]-ブチロニトリル
THF (35 mL、0.43 mol)中の工程 1からの4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル (3.1 g、0.0071 mol) の溶液および水 (35 mL)中の3.0 M HClを一晩還流しながら加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き、緑色がかった橙色油状物/ガラス状物を得た。油状物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3 (50 mL)とともに撹拌した。 水相 を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄しロータリーエバポレーションにより濃縮し、油状物/ガラス状物残渣を得た。残渣をエタノール (20mL、0.3 mol)および水 (10 mL)中の8.0 M 水酸化アンモニウム中で週末にわたり撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き淡橙色泡状物/固体を得た。粗物質を0-7% MeOH/DCM、0-0.7% NH4OHでのクロマトグラフィーにかけ 3 gの淡橙色 ペースト/固体を得た。固体を EtOHから再結晶させ1.6 g の オフホワイトの 結晶 (74% 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ 12.2 (1H、s); 8.95 (1H、s); 8.7 (1H、s); 8.5 (1H、s); 7.63 (1H、d); 6.96 (1H、d); 6.01 (1H、m); 3.7 (2H、m)MS (M+H): 306
以下の表 5eの化合物は「調製実施例番号」と示す列に示すように調製した。
表 5e
Figure 0005876026
実施例 97: 3-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)-シクロペンタン-カルボニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 3-(ジメトキシメチル)シクロペンタンカルバルデヒド
3-首丸底 フラスコ中に2-ノルボルネン (5.500 g、0.05841 mol) をDCM (198.0mL,)およびメタノール (38.5 mL) に溶解し、-78℃で冷却した。オゾンを反応に青色になるまで通気し-78℃ で30分間撹拌した。次いで 窒素 を20 分間通気し、p-トルエンスルホン酸 (0.95 g、0.0055 mol) を添加した。反応を20℃に昇温させ、90 分間撹拌した。反応に炭酸水素ナトリウム (1.67 g、0.0199 mol) を添加し、その結果得られた混合物を20℃で30分間撹拌し、ジメチルスルフィド (9.4 mL、0.13 mol) を添加した。反応を16時間撹拌しロータリーエバポレーションにより~50 mLに濃縮した。反応 をDCMで抽出し、有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で除いた。反応を高真空ポンプにて 135℃ (浴温度)で蒸留し生成物 (7.5 g)を ~2:1 のジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): 9.64 & 9.62(d、1H)、4.15 & 4.12 (s、1H)、3.35 & 3.34 (s、6H)、2.77 m、1H)、2.34 (m、1H)、1.35-2.00 (m、6H)
工程 2.
(2E,Z)-3-[3-(ジメトキシメチル)シクロペンチル]アクリロニトリル
THF (1.0 M、6,10 mL)中のt-BuOKの0 ℃ 溶液を含有するフラスコに、THF (8 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート(1.1 g、6.4 mmol) の溶液を添加した。冷却浴を除き、反応 を周囲温度に昇温し、次いでTHF (2 mL)中の3-(ジメトキシメチル)シクロペンタンカルバルデヒド (1.00 g、5.81 mmol) の溶液を滴下した。添加の完了のすぐ後、橙色ゲル様粒子が形成し始め、およそ1 時間後、反応はゼラチン状となった。反応を周囲温度で撹拌しながら16時間保持し、その時点で tlc が反応の完了を示した。反応 を水とEtOAcとに分配し、水相をさらなる EtOAcで洗浄した。合わせた有機相を水、次いで 飽和NaClで洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、その結果得られた残渣を6:1 ヘキサン:EtOAc + 1% TEAを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をE/Z 異性体の1:1 の混合物(760 mg、61%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ ビニル性プロトン6.69 (m、0.5H)、6.37 (m、0.5H)、5.32 (m、0.5H)、5.23 (m、0.5H)、アセタール メチンプロトン 4.14(m、1H)、メチル プロトン3.34 (s、6H)
工程 3. 3-[3-(ジメトキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
ACN (5 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (230 mg、0.74 mmol) の溶液に (2E,Z)-3-[3-(ジメトキシメチル)シクロペンチル]アクリロニトリル (289 mg、1.48 mmol)、次いで DBU (300 μL、2.0 mmol) を添加した。混合物を周囲温度で 16時間撹拌し、その時点で LCMSおよびTLC が反応の完了を示した。反応を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物 (293 mg、77%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.85 (s、1H)、8.31 (s、2H)、7.40 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.68 (s、2H)、4.28 (m、1H)、4.11 (m、1H)、3.54 (t、2H)、3.36 (s、1.5H)、3.34 (s、1.5H)、3.30 (s、1.5H)、3.26 (s、1.5H)、3.12 (m、1H)、2.94 (m、1H)、2.65 (m、1H)、2.34 (m、1H)、2.0-1.0 (m、6H)、0.92 (t、2H)、-0.56 (s、9H)MS (EI) m/z = 511.3 (M+H)
工程 4. 3-(3-ホルミルシクロペンチル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
THF (4.5 mL)中の3-[3-(ジメトキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (293 mg、0.574 mmol) の溶液に HCl水溶液 (1.0 M、1.5 mL) を添加した。反応を周囲温度で2.5 時間保持し、その時点でTLCおよび LCMSが対応するアルデヒドへの脱保護の完了を示した。反応 を水とEtOAcとに分配し、水相 をさらなる EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaHCO3、次いで 飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し、液を除いて乾燥させ、粗生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.69 (d、0.5H)、9.64 (d、0.5H)、8.85 (s、0.5H)、8.84 (s、0.5H)、8.35 (s、0.5H)、8.34 (s、0.5H)、8.32 (s、0.5H)、8.30 (s、0.5H)、7.41 (d、0.5H)、7.40 (d、0.5H)、6.80 (d、0.5H)、6.79 (d、0.5H)、5.68 (s、1H)、5.67 (s、1H)、4.32 (m、1H)、3.54 (m、2H)、3.14 (m、1H)、2.96 (m、2H)、2.76 (m、1H)、2.1-1.1 (m、6H)、0.92 (m、2H)、-0.058 (s、9H) MS (EI) m/z = 465.1 (M+H)
工程 5. 3-3-[(E,Z)-(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
CH3OH (5.0 mL、0.12 mol)中の3-(3-ホルミルシクロペンチル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (336 mg、0.000723 mol) の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩 (60 mg、0.00087 mol) およびKHCO3(110 mg、0.0011 mol) を添加し、反応を周囲温度で 16時間保持し、その時点でLCMS が反応の完了を示した。反応を 減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を水とEtOAcとに分配し、水相 をさらなる EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の反応に用いた。NMRはアルデヒド性プロトンの消失を示した。 MS (EI) m/z = 480.2 (M+H)
工程 6. 3-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)シクロペンタンカルボニトリル
ピリジン (1.2 mL)中の3-3-[(E,Z)-(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (324 mg、0.67 mmol) の溶液に、メタン塩化スルホニル (210 μL、2.7 mmol) を滴下した。反応 を60℃に2.5 時間加熱し、その時点で LCMS が反応の完了を示した。反応 を水とEtOAcとに分配し、水相 をさらなる EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで 0.1N HCl、次いで 飽和NaClで洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物 (164 mg、52%)として得た。ジアステレオマーを次いでキラル HPLCで分離し４つの異なるジアステレオマーを得、これらを脱保護工程に直接用いた。MS (EI) m/z = 462.1 (M+H)
工程 7. 3-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)-シクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテート
４つのジアステレオマーを次いで以下の代表的な方法で別々に脱保護した。CH2Cl2 (2.0 mL) に溶解した3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロペンタンカルボニトリル (35mg、0.076 mmol)にTFA (1.0 mL) を添加し、反応を周囲温度で2時間撹拌し、その時点で LCMSがN-ヒドロキシメチル中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き、残渣にメタノール (1.0 mL) 次いで エチレンジアミン (40 μL、0.61 mmol) を添加し、反応を16時間撹拌し、その時点で LCMS が反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣 を分取 LCMSにより精製し、生成物を TFA 塩として得た。 NOE 実験によりすべての異性体がシクロペンチル環上でシス幾何学であることを確認した。
異性体 1および 2: 1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.95 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.54 (s、1H)、7.86 (d、1H)、7.29 (d、1H)、4.72 (m、1H)、3.27 (m、1H)、3.19 (m、1H)、2.95 (m、1H)、2.72 (m、1H)、2.2-1.9 (m、4H)、1.67 (m、2H)異性体3 および 4: 1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.95 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.85 (d、1H)、7.28 (d、1H)、4.72 (m、1H)、3.27 (m、1H)、3.19 (m、1H)、3.05 (m、1H)、2.71 (m、1H)、2.44 (m、1H)、2.05 (m、1H)、1.92 (m、1H)、1.72 (m、1H)、1.58 (m、2H) MS (EI) m/z = 332.2 (M+H)
実施例 98: 3-[3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
 工程 1: 3-[3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
メタノール (280 μL)中の3-(3-ホルミルシクロペンチル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (50.0 mg、0.108 mmol) の溶液を0 ℃に冷却し、次いで ナトリウム テトラヒドロボラート (14 mg、0.37 mmol) を添加した。反応を0 ℃で10分間保持し、その時点で LCMSおよびTLC が反応の完了を示した。反応 を1N HCl (3 滴)およびメタノール(1 mL)の注意深い添加によりクエンチし、次いでNaHCO3水溶液およびCHCl3を添加した。相を分離し、水相をさらなる CHCl3で洗浄した。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物(37.4 mg、74%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.84 (s、1H)、8.31 (s、2H)、7.40 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.67 (s、2H)、4.29 (m、1H)、3.53 (m、1H)、3.53 (t、2H)、3.14 (m、1H)、2.95 (m、1H)、2.68 (m、1H)、2.2-1.0 (m、9H)、0.92 (t、2H)、-0.059 (s、9H)MS (EI) m/z = 467.2 (M+H)
工程 2. 3-[3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
CH2Cl2 (2.0 mL) に溶解した3-[3-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (60.4 mg、0.129 mmol)にTFA (1.0 mL) を添加し、反応を1時間撹拌し、その時点で LCMSがN-ヒドロキシメチル 中間体 (m/z = 367)への切断の完了を示した。シクロペンチル環のヒドロキシメチルのトリフルオロアセテートエステル も観察された(m/z =463)。溶媒を除き、残渣にメタノール (1.0mL) 次いで エチレンジアミン (80 μL、1.19 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を16時間撹拌し、その時点で LCMS が所望の生成物への反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣 をキラル HPLCにより精製し、４つの異なる ジアステレオマー(20.2 mgの４つの全部の異性体、46%)を得た。NOE 実験はすべての異性体がシクロペンチル環上でシス幾何学であることを示唆した。
異性体1および2: 1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.65 (s、1H)、8.62 (s、1H)、8.38 (s、1H)、7.50 (d、1H)、6.95 (d、1H)、4.51 (m、1H)、3.40 (m、2H)、3.22 (m、1H)、3.11 (m、1H)、2.61 (m、1H)、2.10 (m、1H)、1.94 (m、1H)、1.82 (m、1H)、1.6-1.4 (m、3H)、1.03 (m、1H)異性体 3および4: 1H NMR (400 MHz、CD3OD)：δ 8.66 (s、1H)、8.62 (s、1H)、8.37 (s、1H)、7.50 (d、1H)、6.95 (d、1H)、4.51 (m、1H)、3.46 (m、2H)、3.21 (m、1H)、3.11 (m、1H)、2.61 (m、1H)、2.22 (m、1H)、2.09 (m、1H)、1.71 (m、1H)、1.55-1.25 (m、3H)、1.04 (m、1H) MS (EI) m/z = 337.1 (M+H)
実施例 100: 1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール (100a)および2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2H-インダゾール (100b)
Figure 0005876026
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.078 g、0.00040 mol)および 1H-インダゾール (0.283g、0.00240 mol) を密封管で200℃ (油浴)で撹拌しながら一晩無水で加熱した。反応を 放置して室温に冷却し、粗生成物を0.2% TFAを含有する水/ACN グラジエントで溶出するC-18カラムでの分取-LCMSにより精製し、標題化合物 (0.015 gm、15%)を無定形白色固体として得た。
LC /MS (M+H)+ 2351H NMR (DMSO-d6) δ 12.01 (bs、1H)、9.17(s、1H)、8.31(s、1H)、7.73(d、1H、J=9.0)、7.67(m、2H)、7.58(m、1H)、7.28(m、1H)、7.07(m、2H)
実施例 106: 3-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 1-[2-Tトリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル
Figure 0005876026
4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.300 g、0.000917 mol) をDMF (6.5 mL、0.084 mol)に溶解し次いで シアン化亜鉛 (0.30 g、0.0026 mol) を添加した。溶液を窒素で脱気し次いで ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (0.1 g、0.0002 mol) を添加した。反応を密封しマイクロ波で100℃に30分間加熱した。反応を放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し、水、飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し油状物を得た。粗生成物 をヘキサン: 酢酸エチル グラジエントで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー (FCC) により精製し生成物 (0.25 gm)を無色油状物として得た。LC/M S (M+H)+ 2741H NMR (CDCl3) δ 8.22 (d、1H)、7.53(d、1H)、7.40(d、1H)、6.73(d、1H)、5.65(s、2H)、3.50(m、2H)、0.90(m、2H)、0.0(s、9H)
工程 2. N-ヒドロキシ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキシイミダミド
Figure 0005876026
1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル (0.05g、0.0002 mol) をエタノール (2.0 mL、0.034 mol) に溶解し、次いで ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.023 g、0.00033 mol)および炭酸カリウム (0.10 g、0.00073 mol) を添加した。反応 を還流しながら5時間加熱し、反応 を次いで 放置して室温まで冷却し、ろ過して固体を除いた。ろ液を濃縮し、生成物 0.06 gを黄色油状残渣として得た。LC/MS (M+H)+ 307
工程 3. 3-[3-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
粗生成物 N-ヒドロキシ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキシイミダミド (0.06 gm、0.0002 mol) をピリジン (1.0 mL、0.012 mol) に溶解し次いで 3-シアノベンゾイルクロリド (0.040 g、0.00024 mol) を室温で添加した。この混合物を1時間撹拌し油浴で80℃に加熱した。18時間の加熱後、反応を放置して室温まで冷却し 次いで ACNで希釈し減圧下で濃縮し3-[3-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル 0.08 gmをオフホワイトの残渣として得た。LC/M S (M+H)+ 418
工程 4. 3-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル
粗 3-[3-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル (0.08 g、0.0002 mol) を窒素下でTFA (3.0 mL、0.039 mol)に溶解し、次いで 60℃に加熱した。2時間の加熱後、反応を 放置して室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その結果得られた 残渣を メタノールで処理し、濃縮して可能な限りTFAを除いた。残渣をメタノール (2.0 mL、0.049 mol)および水酸化アンモニウム (1 mL) で処理した。この混合物を室温で 2時間撹拌し、反応 を次いで完了させた。反応を 減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを0.2% TFAを有するACN:水 グラジエントで溶出するC-18 カラムでの分取-HPLCにより精製し標題化合物 (0.025 gm、43%)を得た。
(M+H)+ 2881H NMR (DMSO-d6) δ 12.1 (bs、1H)、8.65(s、1H)、8.48(d、1H,J=6.4)、8.39(d、1H、J=4.8)、8.16(d、1H、J=6.4)、7.84(t、1H、J=6.4)、7.75(d、1H、J=4.8)、7.68(m、1H)、6.99 (m、1H)
実施例 107: 4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
工程 1. 4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
1-ベンゾチエン-2-イルボロン酸 (0.05 g、0.0003 mol) および4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.10 g、0.00031 mol) をトルエン (3.0 mL、0.028 mol)およびエタノール (1.0 mL、0.017 mol)中で合わせた。水 (1.0 mL)に溶解した炭酸カリウム (0.085 g、0.00062 mol)を次いで添加し、反応を窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.05 g、0.00004 mol) を添加し、反応を密封管中でマイクロ波で120℃に60 分間加熱した。これを 放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し水 2X、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し 4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.10 gm) を油状物として得た。LC /MS (M+H)+ 381
工程 2. 4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-(1-ベンゾチエン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を黄色粉末 (0.015 g、18%)として調製した。
LC /MS (M+H)+: 2511H NMR (DMSO-d6) δ 11.95 (bs、1H)、8.28(d、1H、J=5.4)、8.15(s、1H)、8.03(m、1H)、7.96(m、1H)、7.64(m、1H)、7.42(m、2H)、7.39(d、1H、J=5.4)、6.95(m、1H)
実施例 120: 4-フルオロ-2-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]フェノール
Figure 0005876026
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.050 g、0.00025 mol)および4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)フェノール (0.150 g、0.000842 mol)を無水で160℃に5時間加熱した。反応を放置して室温まで冷却し、残渣 を0.2% TFAを含有する水/ACN グラジエントで溶出するC-18 カラムでの分取-LCMSにより精製し標題化合物 (0.052 g、20%）を無定形 白色固体として得た。
LC /MS (M+H)+ 2951H NMR (DMSO-d6) δ 12.01 (bs、1H)、10.25(bs、1H)、8.81(s,1H)、8.35(d、1H、J= 5.5)、7.77(d、1H、J=9.5)、7.64(m、1H)、7.59(d、1H、J=5.5)、7.32(s、1H)、7.09(m、1H)、7.05(m、1H)、7.01(m、1H)
実施例 127: 4-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
工程 1. (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-オン
Figure 0005876026
1-[5-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン (0.20 mL、0.0013 mol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (0.17 mL、0.0013 mol) を密封管中で合わせマイクロ波で120℃に15分間加熱し、反応を 放置して冷却し、濃縮して残余の DMF アセタールを除き、(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-オン、0.32 gmを赤色油状物として得た。LC /MS (M+H)+: 244
工程 2: 3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール
Figure 0005876026
(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-オン (0.32 g、0.0013 mol) をエタノール (10.0 mL、0.171 mol)およびヒドラジン (0.24 mL、0.0078 mol) に窒素下で溶解し、還流しながら加熱した。反応をHPLC によりモニターしたところほとんどすぐに完了した。 混合物を 放置して室温まで冷却し、濃縮し 粗生成物を油状物として得た。生成物 を ヘキサン: 酢酸エチル グラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール を油状物 (0.25 g、89% )として得た。
LC /MS (M+H)+: 2131H NMR (CDCl3) δ 8.06 (s、1H)、7.99(d、1H、J=7.5)、7.66(d、1H、J= 2.4)、7.57(m、1H)、7.55(d、1H、J=7.5)、6.69(d、1H、J= 2.4)
工程 3. 4-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.028 g、0.00014 mol) および 3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール (0.03 g、0.0001 mol) を水を入れずに合わせた。反応を密封管中で油浴中で175℃で20分加熱し、粗生成物を得、これは黒色の粘稠のゴムであった。粗生成物を0.2% TFAを有する水:ACN グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLCにより精製し標題生成物 (0.025 gm、50%)を白色 無定形 固体として得た。
LC /MS (M+H)+: 3291H NMR (DMSO-d6) δ 11.95 (bs、1H)、8.83(d、1H、J=2.7)、8.31(m、3H)、7.75(m、2H)、7.60(m、2H)、7.35(d、1H、J=2.7)、7.14(m、1H)
実施例 128: 3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 3-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]ベンゾニトリル
3-アセチルベンゾニトリル (0.435 g、0.00300 mol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (0.400 mL、0.00301 mol) を合わせ、密封管中で120℃にマイクロ波で 15分間加熱した。反応 を次いで 放置して室温まで冷却し、3-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]ベンゾニトリルを赤-橙色結晶性物質として得た。LC /MS (M+H)+: 201
工程 2. 3-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル
3-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]ベンゾニトリル (0.600 g、0.00300 mol) をエタノール (20.0 mL、0.342 mol)およびヒドラジン (0.56 mL、0.018 mol) に窒素雰囲気下で溶解し室温で 1.5時間撹拌した。反応を 減圧下で濃縮し、暗色生成物を得、これを酢酸エチル-ヘキサン 1:1で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリルを油状物 (0.430g、84%)として得た。LC /MS (M+H)+: 170
工程 3. 3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.075 g、0.00038 mol)および 3-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル (0.161 g、0.000952 mol)を密封管中で160℃に18時間加熱した。その結果得られた生成物である、暗色の粘稠のゴムを0.2% TFAを有する水:ACN グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLC により精製し標題生成物 (0.030 g、27%)を白色 無定形 固体として得た。
LC /MS (M+H)+: 2861H NMR (DMSO-d6) δ 11.95 (bs、1H)、8.76(s、1H)、8.36(s、1H)、8.29(d、1H、J=7.5)、8.25(d、1H、J=5.0)、7.79(d、1H、J= 7.5)、7.62(t、1H、J= 7.5)、7.53(m、2H)、7.25(s、1H)、7.11(m、1H)
実施例 153: 3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (2.0 g、0.010 mol)およびDMF (30.0mL、0.387 mol) の溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム (320 mg、0.013 mol) (油状物中60%) を添加し、混合物を 10分間撹拌した。[β-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (2.4 mL、0.013 mol) を添加し、その結果得られた混合物を20分間 0℃で 2時間室温で撹拌した。反応を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾールを粗物質として得た。
LC/MS (M+H)+: 3251H NMR (CDCl3) δ 7.85 (s、1H)、7.80(s、1H)、5.45(s、2H)、3.55(t、2H)、1.35(s、12H)、0.95(t、2H)、0.0(s、9H)
工程 2. 3-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル
トルエン (2.0 mL、0.019 mol) およびエタノール (0.3 mL、0.005 mol)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾール (150.0 mg、0.0004625 mol)および3-ブロモベンゾニトリル (0.10 g、0.00056 mol) の混合物を水 (0.5 mL、0.03 mol)中の炭酸ナトリウム (98 mg、0.00092 mol) で処理した。混合物を窒素の通気により脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (53 mg、0.000046 mol)を添加し、窒素 を3分間通気した。反応をマイクロ波で80℃で30分間加熱し、次いで放置して室温まで冷却し水 および酢酸エチルで処理した。有機層を MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをEtOAc/ヘキサン (1:5) で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリルを油状物として得た。LC /MS (M+H)+: 300
工程 3. 3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
3-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル (110.0 mg、0.0003673 mol) の溶液をTFA (3.0 mL、0.039 mol) で処理し混合物をマイクロ波で120℃で3分間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、次いで 濃縮して粗残渣を得た。生成物 を0.2% TFAを含有する水/ACN グラジエントで溶出するC-18カラムでのHPLCにより精製し3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル トリフルオロアセテートを無定形 白色固体として得た。LC /MS (M+H)+: 170
工程 4. 3-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンゾニトリル
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (25.0 mg、0.000127 mol) および 3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル トリフルオロアセテート (23.6 mg、0.0000833 mol) の混合物を180℃で水を含めずに 一晩加熱した。粗残渣 を0.2% TFAを含有する水/ACN グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLCにより精製し標題化合物を無定形 白色固体として得た。
LC/MS (M+H)+: 2861H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (bs、1H)、9.18(s、1H)、8.42(s、1H)、8.28(s、1H)、8.25(d、1H、J=5.0)、8.07(d、1H、J=7.0)、7.64(d、1H、J=7.0)、7.56(t、1H、J= 7.0)、7.51(m、1H)、7.47(d、1H、J=5.0)、7.03(m,1H)
実施例 170: 2-[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンズオキサゾール
Figure 0005876026
工程 1. 4-ヒドラジノ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.98 g、0.00605 mol)にヒドラジン (11.0 mL、0.350 mol) を添加し、次いでメタノール (1.0 mL、0.025 mol) (溶解度を上げるために)を添加した。反応混合物を密封管中で97℃ (油浴)で18時間加熱した。 反応混合物を室温に冷却し、オフホワイトの固体 沈殿が形成した。固体をろ過し、冷水ですすぎ、乾燥させ 4-ヒドラジノ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.55gm) を明黄色固体として得た。
LC/MS (M+H)+:2791H NMR (DMSO-d6) δ 7.98(d、1H)、7.91(s、1H)、7.28(d、1H)、6.69(s、1H)、6.61(d、1H)、5.58(s、2H)、4.37(s、2H)、3.56(t、2H)、0.90(t、2H)、0.0(s、9H)
工程 2. 2-[1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンズオキサゾール
Figure 0005876026
トルエン (1.5 mL、0.014 mol)中の4-ヒドラジノ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.083 g、0.00030 mol)3782-117-1および1,3-ベンズオキサゾール-2-イルマロンアルデヒド (0.056 g、0.00030 mol)に分子ふるいを添加した。混合物を密封管中で 70℃ (油浴) で撹拌しながら 2時間加熱した。溶媒 を減圧下で除き、粗生成物 を酢酸エチル:ヘキサン3:7を用いるシリカでのFCC により精製し2-[1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンズオキサゾール(0.090gm) を油状物として得た。LC/MS (M+H)+: 432
工程 3.
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし 2-[1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンズオキサゾールを用いて、標題化合物を白色 無定形 粉末 (0.015 gm、18%)として調製した。
LC /MS (M+H)+:3021H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (bs、1H)、9.45(s,1H)、8.53(s、1H)、8.36(bs、1H)、7.7-7.6(m、2H)、7.65(d、1H)、7.56(bs、1H)、7.38-7.34(m、2H),7.01(d,1H)
実施例 172: シクロヘキシル[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
Figure 0005876026
工程 1. 4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.10 g、0.00558 mol)および4-ブロモ-1H-ピラゾール (1.2 g、0.0084 mol) の混合物を水を含めずに150℃で2時間加熱した。DMF を添加して粗残渣を溶解した。この残渣をEtOAcで処理し1N NaOHで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗 4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 残渣を得た。LC /MS (M+H)+: 263,265
工程 2. 4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (1.4 mL、0.0079 mol) の溶液を添加し20分間 0℃で撹拌した。反応 を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し粗物質を得た。生成物 をシリカゲル (EtOAc/ヘキサン、1/10)でのFCC により精製し、4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを固体生成物として得た。
LC /MS (M+H)+: 393、3941H NMR (CDCl3) δ 8.47(d、1H、J=7.0)、8.27(s、1H)、7.88(s、1H)、7.52(d、1H、J=4.5)、7.39(d、1H、J=7.0)、7.069(d、1H、J=4.5)、5.80(s、2H)、3.6(t、2H)、1.95(t、2H)、0.0(s、9H)
工程 3. シクロヘキシル[1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
Figure 0005876026
THF (2.0 mL、0.025 mol)中の4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (50.0 mg、0.000127 mol) の混合物を窒素雰囲気下で-78℃に冷却し水中の1.6 M n-ブチルリチウム (1.00 mL、0.0555 mol)を添加した。混合物を3分間撹拌した。反応 を水とEtOAcとに分配した。有機層を MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し シクロヘキシル[1-(1:5) 4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノールを粗 残渣として得た。LC /MS (M+H)+: 417
工程 4. シクロヘキシル[1-フェニルビニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、シクロヘキシル[1-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物を白色無定形粉末 (0.015 gm、18%)として調製した。
LC /MS (M+H)+: 297 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (bs、1H)、8.44(s、1H)、7.74(s、1H)、7.50(m、1H)、7.44(d、1H、J=6.5.70(s、1H)、5.37(s、1H)
実施例 173: 4-[4-(1-フェニルビニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
工程 1. 4-[4-(1-フェニルビニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
トルエン (2.00 mL、0.0188 mol)およびエタノール (0.50 mL、0.0086 mol)中の (1-フェニルビニル)ボロン酸 (24.0 mg、0.000162 mol)および4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (50.0 mg、0.000127 mol) の混合物を水 (1.00mL、0.0555 mol)中の炭酸カリウム (35 mg、0.00025 mol) で処理した。混合物 を窒素の通気により脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg、0.00001 mol) を添加し、窒素 を3分間通気した。反応を密封管中で マイクロ波で100℃で30分間加熱した。反応を放置して室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。合わせた有機層を MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗物質を得た。 粗生成物 をEtOAc/ヘキサン (1:5) で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し4-[4-(1-フェニルビニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを固体 残渣として得た。 LC /MS (M+H)+: 417
工程 2.
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-[4-(1-フェニルビニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を白色 無定形粉末 (0.015 gm、31%)として調製した。
LC /MS (M+H)+: 2871H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (bs、1H)、8.63(s、1H)、7.99(s、1H)、7.55(bs、1H)、7.48(m、2H)、7.43-7.37(m、5H)、7.01(m,1H)、5.70(s、1H)、5.37(s、1H)
実施例 200: 4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
工程 1. 4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.100 g、0.000306 mol) を、トルエン (3.0 mL、0.028 mol)およびエタノール (0.5 mL、0.008 mol)中の1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.113 g、0.000398 mol) と合わせた。水 (1.0mL、0.056 mol) に溶解した炭酸カリウム (0.084 g、0.00061 mol) を添加し、反応混合物を窒素で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.080 g、0.000069 mol) を添加し、再び混合物 を窒素で5分間脱気した。反応を密封管中で 100℃にマイクロ波で30分間加熱した。反応を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濃縮し粗残渣を得た。生成物 を酢酸エチル:ヘキサン 3:7を用いるシリカゲルでのFCCにより精製し、 4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 0.092g を半固体残渣として得た。LC /MS (M+H)+: 405
工程 2. 4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を白色無定形粉末(0.054 gm)として調製した。
LC /MS (M+H)+: 2751H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (bs、1H)、8.80(s、1H)、8.25(vbs、1H)、8.23(s、1H)、7.63(s、1H)、7.49(bs、1H)、7.4-7.2(m、5H)、6.99(s、1H)、5.42(s、2H)
実施例 201 : 4-[1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
工程 1. 1-(2-ナフチルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.10 g、0.00052 mol) を、ACN (3.0 mL、0.057 mol)中のナフタレン、2-(ブロモメチル)- (0.12g、0.00057 mol) と窒素下で室温で合わせた。次いで 炭酸セシウム (0.50 g、0.0015 mol) を添加し、反応を1時間撹拌した後完了した。これを酢酸エチルと塩水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し 1-(2-ナフチルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 0.17 gmを油状物として得た。
LC/MS (M+H)+: 3351H NMR (CDCl3) δ 7.89 (s、1H)、7.79-7.84(m、3H)、7.69(bs、2H)、7.49-7.4(m、2H)、7.46-7.33(m、1H)、5.47(s、2H)、1.31(s、12H)
工程 2. 4-[1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.06 g、0.0002 mol)および1-(2-ナフチルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.074 g、0.00022 mol) をトルエン (2.0 mL、0.019 mol) およびエタノール (1.0 mL、0.017 mol) 中で合わせ、次いで 炭酸カリウム (0.063g、0.00046 mol、1 mL 水中) を添加した。反応混合物 を窒素で脱気し、次いで テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.02 g、0.00002 mol) を添加し、管中で密封し120℃にマイクロ波で30分間加熱した。これを 放置して冷却し、次いで酢酸エチルと塩水とに分配した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し 4-[1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 0.08 g、を油状残渣として得た。LC /MS (M+H)+: 455
工程 3
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-[1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を白色 無定形粉末 (0.053 g、88%)として調製した。
LC /MS (M+H)+: 3251H NMR (DMSO-d6) δ 12.0(bs、1H)、8.79(s、1H)、8.24(s、1H)、8.19(d、1H、J=5.7)、7.82(m、4H)、7.56(m、1H)、7.43(m、4H)、6.92(m、1H)、5.54(s、2H)
実施例 219: 4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
工程 1. 1-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.07 g、0.0003 mol) および フェニルボロン酸 (0.083 g、0.00068 mol) をDMF (1.50 mL、0.0194 mol) 中で合わせた。 次いで二酢酸銅(II) (0.010 g、0.000055 mol)およびピリジン (0.069 mL、0.00085 mol)を添加した。反応を 開いた管中で 80℃ で40分間加熱した。反応をHPLCにより完了し、放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し 1-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール0.09 gmを油状残渣として得た。LC/MS (M+H)+: 271
工程 2. 4-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例 201、工程B およびCと類似の手順を用いて、ただし、1-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、標題化合物 を白色 無定形粉末 (0.015 gm、18%)として調製した。
LC/MS (M+H)+: 2611H NMR (DMSO-d6) δ 12.05 (bs、1H)、9.23(s、1H)、8.53(s、1H)、8.31(m、1H)、8.01(m、2H)、7.63(m、1H)、7.57-7.52 (m、3H)、7.36(m、1H)、7.13(m、1H)
実施例 231: 3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
Figure 0005876026
4-ブロモ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.20 g、0.00061 mol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.15 g、0.00079 mol) をDMF (5.0 mL、0.064 mol) 中で合わせ、次いで1 mL 水中の炭酸カリウム (0.25 g、0.0018 mol)を添加した。反応を窒素で脱気し、次いで テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.08 g、0.00007 mol) を添加し、密封管中で反応 を油浴で120℃に加熱した。反応を30分間加熱し、放置して冷却し、次いで 酢酸エチルで処理した。反応混合物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ 、濃縮し 油状物を得た。 生成物 をヘキサン:酢酸エチル グラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し、4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.13 gm、70%) を結晶性白色粉末として得た。
LC /MS (M+H)+: 3151H NMR (DMSO-d6) δ 13.35 (bs、1H)、8.59(bs、1H)、8.32(d、1H、J=8.5)、8.26(bs、1H)、7.76(d、1H、J=6.0)、7.45(d、1H、J=8.5)、7.01(d、1H、J=6.0)、5.73(s、2H)、3.61(t、2H)、0.92(t、2H)、0.0(s、9H)
工程 2. 3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.025 g、0.000080 mol)および(3-シアノフェニル)ボロン酸 (0.023 g、0.00016 mol) をDMF (1.50 mL、0.0194 mol)中で合わせた。 次いで二酢酸銅(II) (0.002 g、0.00001 mol)およびピリジン (0.019 mL、0.00024 mol)を添加した。反応を開いた管中で125℃で 40分間加熱し、放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し 3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル (0.025 gm、92%) を油状残渣として得た。LC /MS (M+H)+: 316
工程 3
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリルを用いて、標題化合物を白色 結晶性 粉末 (0.012 gm、60%)として調製した。
LC/MS (M+H)+: 286 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.05 (bs、1H)、9.32(s、1H)、8.59(m、1H)、8.55(m、1H)、8.36(m、1H)、8.30(d、1H、J=5.2)、7.83(m、1H)、7.75(m、1H)、7.63(m、1H)、7.51(d、1H、J=5.2)、7.12(m、1H)
実施例 250: 4-{1-[(1R)-1-メチルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (250a) および4-{1-[(1S)-1-メチルブチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (250b)
Figure 0005876026
工程 1. 4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (50 mg、0.0002 mol) (実施例 231、工程 1参照) をDMF (2 mL、0.02 mol) に溶解し0℃で冷却した。この溶液を 水素化ナトリウム (7.0 mg、0.00029 mol)(60%油状物中) で処理し15分間撹拌した。混合物を次いで2-ブロモペンタン (40 mg、0.0002 mol) で処理し5時間撹拌した。反応を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し 粗生成物 4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを油状物として得た。LC/MS (M+H)+: 286
工程 2. 4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いて、標題化合物 を白色 無定形粉末 (0.025 gm、60%)として調製した。
LC /MS (M+H)+: 255 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (bs、1H)、8.66(s、1H)、8.27(bs、1H)、8.25(s、1H)、7.62(m、1H)、7.49(m、1H)、7.02(m、1H)、4.46(m、1H)、1.9-1.8(m、1H)、1.7-1.6(m、1H)、1.47(d、3H)、1.2-1.0(m、2H)、0.83(t、3H)
工程 3.エナンチオマーの分離
工程 2からの4-[1-(1-メチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンのエナンチオマーの分離をイソプロパノール:ヘキサン グラジエントで溶出するOD-H カラムを用いるキラル カラム 分取 HPLC 分離によって行い、標題化合物を無定形 白色 残渣として得た。
LC /MS (M+H)+: 255 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.21 (bs、1H)、8.66(s、1H)、8.27(bs、1H)、8.25(s、1H)、7.62(m、1H)、7.49(m、1H)、7.02(m、1H)、4.46(m、1H)、1.9-1.8(m、1H)、1.7-1.6(m、1H)、1.47(d、3H)、1.2-1.0(m、2H)、0.83(t、3H)
実施例 286: 4-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 4-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005876026
乾燥DMF (1.0 mL、0.013 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.050 g、0.00016 mol) (実施例 231、工程 1参照)および炭酸セシウム (0.10 g、0.00032 mol) の混合物に3-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル(0.043 g、0.00032 mol)を添加した。反応混合物を密封管中で120℃に5.5 時間加熱した。反応を放置して冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、4-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリルを粗 生成物として得た。LC /MS (M+H)+: 430
工程 2. 4-メチル-3-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
実施例 106、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-メチル-3-[4-(1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリルを用いて標題化合物 を白色無定形 粉末 (0.037 gm、88%)として調製した。
LC /MS (M+H)+: 3001H NMR (DMSO-d6) δ 12.19 (bs、1H)、8.98(s、1H)、8.57(s、1H)、8.31(d、1H、J=7.0)、8.08(s、1H)、7.89(d、1H、J=10)、7.66(d、1H、J=10)、7.63(m、1H)、7.55(d、1H)、7.07(m、1H)、2.4(s、3H)
さらなる本発明の実施例の化合物を以下の表 7、8、9、10、および11に提供する。表 7、8、9、10、および11に列挙する化合物はエナンチオマーが特に示されていない限り、ラセミである。
表 7
Figure 0005876026
Figure 0005876026
表 8
Figure 0005876026
Figure 0005876026
表 9
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
表 10
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
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Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
表 11
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
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Figure 0005876026
実施例 407: 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジニトリル
Figure 0005876026
工程 1: ジメチル 3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジオアート
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (31.0 g、0.0983 mol)をACN (620 mL、12 mol) に懸濁し、DBU (9.3 mL、0.062 mol) を窒素下で添加した。反応 を65℃に加熱し、ジメチル (2E)-ペント-2-エンジオアート (16 mL、0.12 mol) を5 mL部ずつ 2時間かけて添加した。一晩撹拌した後、反応を 完了した。反応を 放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮し暗色 油状物を得た。 油状物 を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を 1.0 N HCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで 濃縮し暗色 油状物を得た。粘稠性の 油状物をエチル エーテル 3X 500 mLで処理し暗色 沈殿を得た。油状物を酢酸エチルで処理し、固体を形成させた。固体を収集し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させ ジメチル 3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジオアートを白色粉末 (29.5 gm、64%)として得た。
LC /MS (M+H)+: 4741H NMR (DMSO-d6) δ 9.1 (s,1H)、9.02 (s,1H)、8.65 (s、1H)、8.11 (d、1H)、7.42(d、1H)、5.78(s、2H)、5.27(m、1H)、3.65(m、8H)、3.15(m、4H)、0.95(t、2H)、0.1(s、9H)
工程 2: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン二酸
ジメチル 3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジオアート (43.0 g、0.0908 mol) をメタノール (271.2 mL、6.695 mol)に溶解し、水 (125 mL) に溶解した水酸化リチウム 一水和物 (15 g、0.36 mol)を添加した。反応を室温で 2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除き、その結果得られた水層を氷浴で冷却した。溶液を1N HClで酸性 pH~4 にし、白色沈殿を得た。固体 沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥させ 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン二酸を白色 結晶性 粉末 (31.8 gm、80%)として得た。
LC /MS (M+H)+: 4461H NMR (DMSO-d6) δ8.85(s、1H)、8.75(s、1H)、8.42(s、1H)、7.85(d、1H)、7.17(d、1H)、5.71(s、2H)、5.18(m,1H)、3.65(t、2H)、3.05(m,4H)、0.92(t、2H)、0.1(s、9H)
工程 3: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジアミド
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン二酸 (31.80 g、0.07137 mol) をDMF (636 mL、8.21 mol) に氷浴中で冷却した 窒素下で溶解し、CDI(34.7 g、0.214 mol) を添加した。この混合物を 30分間放置して撹拌し次いで室温に昇温させた。2時間 撹拌後、アンモニア (12.2 g、0.714 mol) を溶液に 30分間通気し、濁った 懸濁液を得た。反応混合物を 濃縮し、DMF (~200 mL)をいくらか除き、次いで 水をゆっくりと添加し白色 沈殿を得た。この混合物を 氷浴中で冷却し、固体 沈殿を収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジアミドを白色粉末 (29.0 gm、91%)として得た。
LC /MS (M+H)+: 4441H NMR (DMSO-d6) δ 8.85(s、1H)、8.59(s、1H)、8.40(s、1H)、7.87(d,1H)、7.75(s,2H)、7.15(d、1H)、6.95(s、2H)、5.73(s、2H)、5.29(m,1H)、3.63(t、2H)、2.82(m、2H)、2.73(m、2H)、0.90(t、2H)、0.1(s、9H)
工程 4: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジニトリル
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジアミド (29.0 g、0.0654 mol) を部分的にDMF (200 mL、2 mol)、DCM (200 mL、3 mol)およびTEA (36 mL、0.26 mol)に溶解し、氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。トリクロロアセチルクロリド (15 mL、0.14 mol) を滴下したところ、反応が暗色 溶液となった。これを0℃で1/2 時間撹拌した。反応 を次いで 濃縮して DCMを除き、その結果得られた DMF 溶液を水で希釈し、生成物を沈殿させた。固体 沈殿を 収集し、水で洗浄し 暗色 固体を得た。固体を次いで DCMに溶解し塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、非常に暗色の油状の残渣を得た。残渣をDCMで処理し、ヘキサンを溶液がわずかに濁るまで添加した。これを室温で撹拌して3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジニトリルを白色針状 結晶(22.7 gm、85%)として沈殿させた。
LC /MS (M+H)+: 4081H NMR (DMSO-d6) δ 9.07(s、1H)、8.87(s、1H)、8.59(s、1H)、7.88(d、1H)、7.19(d、1H)、5.75(s、2H)、5.30(m,1H)、3.62(t、2H)、3.40(m、4H)、0.91(t、2H)、0.10(s、9H)
工程 5: 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジニトリル
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジニトリル (10.0 g、0.0245 mol) をACN (200 mL、3.83 mol)および 水 (20 g、1.1 mol) に室温で溶解した。これにリチウム テトラフルオロボラート(23.0 g、0.245 mol) を添加し、濁った 溶液を得た。反応を還流しながら加熱しHPLCによりモニターした。24時間の加熱後、反応を 放置して室温まで冷却し 次いで 氷浴中で冷却した。これに、水酸化アンモニウム (23 mL、0.59 mol) をゆっくりと添加した。反応 を室温まで昇温させた。18時間撹拌した後、反応を水で希釈し、減圧下で濃縮し、ACNを除き、沈殿を得た。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させ 標題化合物をオフホワイトの固体 (6. 2 gm、91%)として得た。
LC /MS (M+H)+: 2781H NMR (DMSO-d6) δ 8.9(s、1H)、8.72(s,1H)、8.43(s、1H)、7.59(d、1H)、6.92(d、1H)、5.21(m,1H)、3.25(m、4H)
実施例 421: 5-{2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}-ピリジン-2-カルボニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 3-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
TFA (3.0 mL、0.039 mol) および DCM (3.0 mL、0.047 mol)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (実施例61について記載の方法と類似の方法により調製) (0.070 g、0.00014 mol) を室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣 をメタノール (4.0 mL、0.099 mol)およびエチレンジアミン (0.07 mL、0.001 mol) に溶解した。反応混合物を室温で 一晩撹拌した。溶媒 を減圧下で除き、粗生成物 を水酸化アンモニウムでpH=10に緩衝したACN; 水グラジエントで溶出する分取 HPLCにより精製し、3-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを白色粉末(35mg,69%)として得た。
LCMS (M+1)+:3501H NMR (DMSO-d6)δ 12.21 (b,1H)、9.00 (s,1H)、8.78 (s,1H)、8.62 (s,1H)、8.58 (s,1H)、8.00(m,1H)、7.70(m,2H)、7.00(s,1H)、6.22(m,1H)、3.90(m,1H)、3.78(m,1H)
工程 2: 5-2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルピリジン-2-カルボニトリルトリフルオロアセテート
DMF (1.0 mL、0.013 mol)中の3-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.025 g、0.000071 mol)およびシアン化亜鉛 (0.08 g、0.0007 mol) の混合物を窒素で脱気した。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.04 g、0.00004 mol) を添加し、その結果得られた混合物を再び窒素で脱気した。反応混合物を密封管中で170℃ で15分間マイクロ波(Personal Chemistry)で加熱した。室温まで冷却後、固体をろ過し、DMFですすぎ、合わせた溶媒を減圧下で濃縮した。 残渣をヘキサン (3x) で処理し、ヘキサン洗浄液を捨てた。粗生成物 を0.2% TFA を含有するACN; 水グラジエントで溶出する分取 HPLCにより精製し標題化合物を白色粉末 (16 mg、49.27%)として得た。
LCMS (M+1)+: 3411H NMR (DMSO-d6) δ 12.50(b,1H)、9.05(s,1H)、8,89(s,1H)、8,80(s,1H)、8.58(s,1H)、8.18(m,2H)、7.78(s,1H)、7.05(s,1H)、6.20(m,1H)、3.90(m,1H)、3.77(m,1H)
実施例 428: 4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘプタンジニトリル
Figure 0005876026
工程 1: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジオール
実施例 407に記載のように実質的に調製したジエチル 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタンジオアート(0.80 g、0.0016 mol)をTHF (40 mL、0.49 mol)に溶解し、氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。この混合物に、THF (3.2 mL)中の1.0 M テトラヒドロアルミン酸リチウムをゆっくりと添加した。反応を1時間撹拌し、氷でクエンチし、酢酸エチルと1 N HClとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、アンバー色の油状物を得た。生成物 を酢酸エチル: メタノール グラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジオールを透明の粘稠性の 油状物 (0.51 gm、76%)として得た。
LC /MS (M+H)+: 4181H NMR (DMSO-d6) δ、8.85(s、1H)、8.41(s、1H)、8.37(s、1H)、7.45(d,1H)、6.83(d、1H)、5.73(s、2H)、4.91(m、1H)、3.75(m,2H)、3.59(m、2H)、3.45(m,2H)、2.18(m、4H)、0.95(m,2H)、0.1(s、9H)
工程 2: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジイル ジメタンスルホナート
DCM (2 mL、0.03 mol)中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジオール (50 mg、0.0001 mol) の混合物を0℃で冷却した。この混合物に、TEA (50 μL、0.0004 mol) を添加した。反応を 15分間撹拌した。メタン塩化スルホニル (23 μL、0.00030 mol) を添加し、その結果得られた混合物を1時間撹拌した。水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジイル ジメタンスルホナート (57 mg、80 %)を油状物として得た。 MS(ES): 574 (M+1)
工程 3: 4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘプタンジニトリル
DMSO (1 mL、0.01 mol)中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジイル ジメタンスルホナート (57 mg、0.000099 mol)の混合物に、シアン化ナトリウム (10 mg、0.0003 mol) を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物 を60℃で1時間加熱した。 水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘプタンジニトリル (40 mg、90 %)を油状物として得た。MS(ES): 436 (M+1)
工程 4: 4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ヘプタンジニトリル
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を白色 無定形固体として調製した(17 mg、60%)。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.75 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.4 (s、1H)、7.6 (d、1H)、7.0 (d、1H)、4.5 (m、1H)、2.35 (m、4 H)、2.2 (m、4H)MS(ES): 306 (M+1)
実施例 429: 3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
工程 1: (2Z&E)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)アクリロニトリル
Figure 0005876026
THF (2.7 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの混合物に0℃で (水-氷浴、窒素雰囲気下) THF (4.0 mL、0.049 mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート (0.48 mL、0.0030 mol)を滴下した。反応混合物を室温に昇温し、次いで0℃に冷却し次いで THF (1.0 mL、0.012 mol)中の 5-ブロモニコチンアルデヒド (0.5 g、0.003 mol)を滴下した。室温で20 時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗 生成物を暗色 油状物として得た。粗生成物 を酢酸エチル-ヘキサン 3:7を 溶出液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しシスおよびトランス異性体 (2)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)アクリロニトリルの混合物をオフホワイトの固体 (268 mg、47.69%)として得た。
LCMS (M+1)+ : 209,2111H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.75(s,1H)、8.62(s,1H)、7.90(s,1H)、7.40(d,1H)、6.00(d、1H)
工程 2: 3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
1.0 mLの乾燥ACN 中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.200 g、0.000634 mol)にDBU (0.10 mL、0.00067 mol) を添加し、次いで1.0 mL のACN中の(2Z&E)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)アクリロニトリル (0.234 g、0.00112 mol)を添加した。反応混合物を67℃で4時間撹拌した。冷却して、混合物 を希塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物 を酢酸エチル : ヘキサン (7:3)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルをオフホワイトの固体 (225 mg、67.66%)として得た。
LCMS (M+1)+:524,526: 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.90(s、1H)、8.80(s、1H)、8.70(s、1H)、8.42(s、1H)、8.40(s、1H)、8.00(s、1H)、7.50(d、1H)、6.82(d、1H)、5.81(m、1H)、5.75(s、2H)、3.70(m,1H)、3.60(m、2H)、3.42(m、1H)、1.00(m、2H)、0.08(s、9H)
工程 3: 3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
DCM (9.0 mL、0.14 mol)およびTFA (9.0 mL、0.12 mol)中の3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.220 g、0.000419 mol) を室温で 1時間撹拌した。反応を 濃縮して残渣を得た。 この 粗中間体をメタノール (12 mL、0.30 mol)およびエチレンジアミン(0.2 mL、0.003 mol) に溶解し 、一晩 室温で撹拌した。反応を減圧下で濃縮し 粗生成物を得、これを水酸化アンモニウムで緩衝した (pH=10) 水 : ACN グラジエントで溶出する分取 HPLCにより精製し3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを無定形 白色粉末 (118 mg、71.36%)として得た。
LCMS (M+1)+:394,396 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 12.05(bs,1H)、8.98(s、1H)、7.0(s、1H)、6.50(m、2H)、8.50(s、1H)、8.10(s、1H)、7.80(s、1H)、6.98(s、1H)、6.21(m、1H)、3.90(m、1H)、3.70(m、1H)
実施例 430: 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジオール
Figure 0005876026
SEM保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、ただし、実施例 428からの3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1,5-ジオールを用いて、標題化合物を白色 無定形 固体、(25 mg、70%)として調製した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.65 (s、1H)、8.6 (s、1H)、8.25 (s、1H)、7.6 (d、1H)、6.0 (d、1H)、4.6 (m、1H)、3.3 (m、2H)、3.2 (m、2H)、2.1 (m、2H)、1.9 (m、2H)MS(ES): 288 (M+1)
実施例 431: 5-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)ニコチノニトリル ビス(トリフルオロアセテート)
Figure 0005876026
3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.050 g、0.00013 mol)(実施例 429から)、DMF (2.0 mL、0.026 mol) およびシアン化亜鉛 (0.1 g、0.001 mol) のスラリーを窒素のパージにより脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.07 g、0.00006 mol) を添加し、その結果得られたスラリー を再び窒素で脱気した。反応を 密封し 170℃ で15分間マイクロ波 (Personal Chemistry)で加熱した。反応を放置して冷却し 、固体をろ過した。合わせたDMF画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサン2:8で処理し、次いでエチルエーテルで処理して副生物を除いた。粗生成物 を0.2% TFA を含有する水 : アセトニトリル グラジエントで溶出する分取HPLCにより精製しラセミ標題化合物 (43 mg、59.65%)を得た。
LCMS (M+1)+:341 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ12.60(bs、1H)、9.10(s、1H)、8.90(s、1H)、8.80(s、1H)、8.50(s、1H)、8.42(s、1H)、7.78(s、1H)、7.10(s、1H)、6.30(m、1H)、3.90(m、1H)、3.70(m、1H)
実施例 431R および実施例 431S
エナンチオマー、R-5-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-エチル)ニコチノニトリルおよびS-5-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-エチル)ニコチノニトリルをキラル カラム HPLCにより分離した。
実施例 467: 3-(3-アミノフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル ビス(トリフルオロアセテート)
Figure 0005876026
工程 1: 3-(3-ニトロフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
8.0 mLの乾燥ACN中の 4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.500 g、0.00158 mol)にDBU (0.24 mL、0.0016 mol) を添加し次いで2.0 mLのACN中の (2Z)-3-(3-ニトロフェニル)アクリロニトリル (0.36 g、0.0021 mol)を添加した。反応混合物 を67℃で18 時間加熱した。これを室温に冷却し、混合物 を希塩酸と 酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物 を酢酸エチル-ヘキサン 6:4を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3-(3-ニトロフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを暗色 橙色油状物(688 mg、88.65%)として得た。 LCMS (M+1)+:490
工程 2. 3-(3-アミノフェニル)-3-(4-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリル
3-(3-ニトロフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.630 g、0.00129 mol) をエタノール (65 mL、1.1 mol) に溶解し、窒素で脱気し、次いで パラジウム (0.55 g、0.0052 mol) (炭素上10%) を添加した。反応混合物を 再び窒素でパージし、それを次いでParr shaker 中で50 psi 水素で60 分間チャージした。反応混合物を ろ過し、濃縮し3-(3-アミノフェニル)-3-(4-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリルを無色油状物 (550 mg、95.92%)として得た。LCMS (M+1)+=460
工程 3. 3-(3-アミノフェニル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル ビス(トリフルオロアセテート)
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を白色 無定形固体 (18 mg、38%)として調製した。
LCMS (M+1)+=329: 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (b,1H)、9.00 (s,1H)、8.80 (s,1H)、8.50 (s,1H),7.78 (m,1H)、7.25( m,1H)、7.18(m,1H)、6.85(m,2H)、6.02 (m.1H)、3.78(m,1H)、3.60 (m,1H)
実施例 468: N-(3-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)フェニル)アセトアミド トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1 -(3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルフェニル)アセトアミド
乾燥DCM (1.0 mL、0.016 mol) 中の 3-(3-アミノフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.070 g、0.00015 mol) (実施例 467から)に TEA (0.042 mL、0.00030 mol) を添加した。反応 を氷浴で冷却し、アセチル クロリド (0.016 mL、0.00023 mol) を添加した。反応混合物を30分間撹拌し水で希釈し酢酸エチル (2x) で抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してN-(3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルフェニル)アセトアミドを無色油状物(65 mg、85.08%)として得た。LCMS(M+1)+= 502
工程 2 N-(3-2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルフェニル)アセトアミド トリフルオロアセテート
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を白色 無定形固体 (40 mg、68.9%)として調製した。
LCMS(M+1)+=3721H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (b,1H)、9.05 (s,1H)、8.79 (s,1H)、8.44 (s,1H)、7.85 (s,1H)、7.55 (s,1H)、7.48 (d,1H)、7.24 (m,1H)、7.10 (m,2H))、6.05 (m,1H)、3.70 (m,1H)、3.48 (m,1H)、1.98 (s,3H)
実施例 470: 4-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)チオフェン-2-カルボニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1 4-ブロモ-2-(ジエトキシメチル)チオフェン
エタノール (10 mL、0.2 mol)中の4-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒド (1.2 g、0.0063 mol) の混合物を塩化アンモニウム(0.42 g、0.0078 mol)およびオルトギ酸エチル (1.2 g、0.0078 mol) で処理した。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応 を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 4-ブロモ-2-(ジエトキシメチル)チオフェンを油状物 (1.3 g、81% )として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.22 (s、1H)、6.99 (s、1H)、5.68 (s、1H)、3.63 (q、4H) 1.24 (t、6H)
工程 2 5-(ジエトキシメチル)チオフェン-3-カルバルデヒド
エーテル (5 mL、0.05 mol) 中の4-ブロモ-2-(ジエトキシメチル)チオフェン (500 mg、0.002 mol) の溶液を-78℃で冷却した。この溶液に、ヘキサン (0.83 mL) 中の2.5 M n-ブチルリチウムを滴下した。反応を-78℃ で1時間撹拌した。反応に DMF (0.4 g、0.006 mol) を-78℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。反応を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー により精製し5-(ジエトキシメチル)チオフェン-3-カルバルデヒドを油状物 (170 mg、42.0%)として得た。1H NMRにより２つの異なるアルデヒドの位置異性体が形成され、分離しなかった;
（注：NMR シフトはメジャーな異性体 についてのみである) 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.85 (s、1H)、8.05、7.7 (s、1H)、7.45、7.15 (s、1H)、5.7 (s、1H)、3.65 (m、2H)、1.25 (m、2H)
工程 3 (2E)-3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエニル]アクリロニトリル
0℃に冷却したTHF (2 mL、0.02 mol)中のジエチル シアノメチルホスホナート (100 mg、0.0008 mol) の溶液にTHF (0.8 mL) 中の 1.0 M カリウム tert-ブトキシドを滴下した。 浴 を除き、反応 を室温に30分間昇温した。反応を0℃に冷却しTHF (2 mL、0.02 mol)中の 5-(ジエトキシメチル)チオフェン-3-カルバルデヒド (170mg、0.00079 mol) の溶液を滴下した。反応を 一晩 室温で撹拌した。反応を水と酢酸エチルとに分配した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を(酢酸エチル:ヘキサン、1:5)で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(2E)-3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエニル]アクリロニトリルを油状物 (160 mg、84.9%)として得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ7.4-7.0 (m、3H)、5.65 (m 1H)、4.2 (m、1H)、3.65 (m、4H)、1.25 (m、6H)
工程 4 3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
ACN (2 mL、0.04 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (200 mg、0.0007 mol) の溶液に、(2E)-3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエンイル]アクリロニトリル (160 mg、0.00067 mol)(位置異性体の混合物)、DBU (80 μL、0.0005 mol) を添加した。反応を一晩撹拌し、水を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。 合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を (50% EtOAc/ヘキサン)で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (160 mg、43%) を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.92 (s、1H)、8.41 (s、1H)、8.29 (b、1H)、7.45(d、1H)、7.41(d、1H)、7.15 (s、1H)、7.05 (d、1H)、6.82 (m、1H)、5.74 (d、2H)、3.74 (m、2H)、3.71 (m、8H)、3.59 (m、1H)、1.32 (m、4H)、0.95 (m、2H)、-0.08 (s、9H); MS(ES):553 (M+1)
工程 5 3-(5-ホルミル-3-チエニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
THF (1 mL、0.01 mol)中の3-[5-(ジエトキシメチル)-3-チエニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (70 mg、0.0001 mol) の溶液を水 (400 μL)中の1 M HClで処理した。反応を室温で撹拌した。水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-(5-ホルミル-3-チエニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを半固体残渣 (60 mg、98%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.96 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.44 (m、2H)、7.46 (1H)、5.73 (s、2H)、4.15 (m、1H)、3.73-3.43 (m、3H)、1.35 (m、1H)、1.01 (m、2H)、0.03 (s、9H); MS(ES): 479 (M+1)
工程 6: 5-[(E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-チエニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の3-(5-ホルミル-3-チエニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (65 mg、0.00014 mol) の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩 (11 mg、0.00016 mol)および炭酸水素カリウム(23mg、0.00023 mol) で処理した。反応を室温で 4時間撹拌した。水を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3-5-[(E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-チエニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを半固体 油状物 (60 mg、89.5%)として得た(粗生成物は オキシムの両方の異性体およびチオフェンの両方の位置異性体を含んでいた)。MS (ES): 494 (M+1)
工程 7: 4-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)チオフェン-2-カルボニトリル
ピリジン (1 mL、0.01 mol)中の3-5-[(E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-チエニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (70 mg、0.0001 mol) の混合物に、メタン塩化スルホニル (100 μL、0.001 mol) を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。水を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を0.1 N HCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し4-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)チオフェン-2-カルボニトリルを粗生成物 (30 mg、44%)として得た。 MS (ES): 476 (M+1)
工程 8: 4-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)チオフェン-2-カルボニトリル トリフルオロアセテート
DCM (2 mL、0.03 mol)およびTFA (1 mL、0.01 mol)中の4-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)チオフェン-2-カルボニトリル (50 mg、0.0001 mol) の混合物を1時間撹拌し た。出発物質 が消費され、所望のメチル ヒドロキシ 化合物が形成した。混合物を減圧下で濃縮してTFAを除いた。粗中間体 をメタノール (3 mL、0.07 mol) に溶解し エチレンジアミン (1 mL、0.01 mol) で処理した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を0.2% TFAを含有するACN: 水で溶出する分取 HPLCにより精製し２つの位置異性体である、標題化合物を無定形白色固体 (30 mg、60 %)として得た。
1H NMR (500 MHz、DMSO): δ8.95 (s、1H)、8.76 (s、1H)、8.48 (s、1H)、8.06 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.70 (d、1H)、7.05 (d、1H)、6.25 (m、1H)、3.80-3.60 (m、2H);MS (ES): 346 (M+1)
実施例 471 : 5-(2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)チオフェン-2-カルボニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
実施例 470からの第二の位置異性体として単離した、標題化合物 を無定形 白色固体 (4 mg、8%)として単離した。
1H NMR (500 MHz、DMSO): δ9.0 (s、1H0、8.75 (s、1H)、8.50 (s、1H)、7.95 (s、1H)、7.65 (s、1H)、7.45 (s、1H)、7.0 (d、1H)、6.45 (m、1H)、3.8 (dd、2 H); MS (ES): 346 (M+1)
実施例 472 : 3-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 3-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)安息香酸
メタノール (2 mL、0.05 mol)中のメチル 3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルベンゾアート (50 mg、0.0001 mol) (実施例 61におけるように調製) の溶液に水 (1 mL、0.06 mol)中の水酸化リチウム (1mg、0.0001 mol) をゆっくりと添加した。水 を添加しいくらか1N HClも溶液がわずかに酸性になるまで添加した。水層 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)安息香酸を粗残渣 (35 mg、72.0%)として得た。MS (ES): 489 (M+1)
工程 2: 3-[3-(モルホリン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
DMF (1 mL、0.01 mol)中の3-(2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチル)安息香酸 (40 mg、0.00008 mol) の溶液に、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスファート (36 mg、0.000095 mol)およびDIPEA (30 μL、0.0002 mol) を添加した。反応を10分間撹拌し次いで モルホリン (10 mg、0.00012 mol) を添加し、その結果得られた混合物を3時間撹拌した。水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3-[3-(モルホリン-1-イルカルボニル)フェニル]-3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを粗 (40 mg、88%) 生成物として得た。 MS (ES): 558 (M+1)
工程 3: 3-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を無定形 白色固体 (18 mg、50 %)として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ9.05 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.44 (s、1H)、7.85 (b、1H)、7.665 (s、1H)、7.55- 7.35 (m、3H)、7.15 (s、1H)、6.15 (m、1H)、3.85 (m、1H)、3.65-3.4 (m、6H)、3.25 (m、2H)、3.05 (m、1H);MS(ES): 428 (M+1)
実施例 482: 3-(5-フェニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 3-(5-フェニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
1,4-ジオキサン (2 mL、0.02 mol)中の3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (実施例 429から) (60 mg、0.0001 mol) の溶液に、水 (0.5 mL、0.03 mol)中のフェニルボロン酸 (15 mg、0.00012 mol)および炭酸水素ナトリウム (30 mg、0.0003 mol) を添加した。その結果得られた混合物を窒素を用いて脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg、0.00001 mol) を添加し、窒素 を反応に再び通気した。反応 を80℃で油浴中で 1時間加熱した。水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-(5-フェニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (50 mg、80%) を 粗 生成物として得た。 MS (ES): 522 (M+1)
工程 2: 3-(5-フェニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を無定形 白色固体 (20 mg、40 %)として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ9.15 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.80 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.45 (s、1H)、8.22 (s,1H)、7.85 (b、1H)、7.67 (m、2H)、7.45(m 2 H)、7.43 (m、1H)、7.15 (s、1H)、6.25 (m 1H)、3.95 (dd、1H)、3.80 (dd、1H)、3.0 (m、1H);MS (ES): 392.1 (M+1)
実施例 486: 3-(5-エチニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-イルプロパンニトリル
TEA (0.300 mL、0.00215 mol)中の3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (実施例 429から) (0.080 g、0.00015 mol) の溶液を窒素で脱気し、次いで ヨウ化銅(I) (0.005g、0.00003 mol)、(トリメチルシリル)アセチレン、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド を添加した。反応混合物を管内で密封し室温で一晩撹拌した。その結果得られた 黒色 溶液を水 (10 mL)とエチルエーテルとに分配した。有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-イルプロパンニトリルを黄色 油状物 (60 mg,72.6)として得た。LCMS (M+1)+:542)
工程 2: 3-(5-エチニルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-3-5-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-3-イルプロパンニトリル(0.050 g、0.000092 mol) をDCM (5.0 mL、0.078 mol) およびTFA (2.0 mL、0.026 mol) に溶解した。反応混合物を室温で90 分間撹拌し、減圧下で濃縮した。乾燥残渣をメタノールに溶解し、氷浴中で冷却しメタノール (10 mL、0.2 mol)中の水酸化カリウム (0.482 g、0.00859 mol)の溶液を添加した。反応溶液を30分間撹拌し、濃縮し、粗生成物 を0.2% TFAを有する水:ACN グラジエントで溶出する分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色 無定形固体 (15 mg、35.85%)として得た。
LCMS (M+1)+:340 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ12.1(bs、1H)、9.02(s、1H)、8.80(s、1H)、8.70(m、2H)、8.48(s、1H)、8.00(s、1H)、7.80(d、1H)、7.15(d、1H)、6.20(m、1H)、4.82(s、1H)、3.90(m、1H)、3.70(m、1H)
実施例 488: 3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
乾燥1,4-ジオキサン (1.60 mL、0.0205 mol) 中の実施例 429 工程 2からの 3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.130 g、0.000248 mol)に DIPEA (0.085 mL、0.00049 mol) を添加した。溶液 を窒素で脱気し、次いで(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (0.007 g、0.00001 mol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (0.0036 g、0.0000062 mol)、およびベンゼンチオール (0.025 mL、0.00025 mol)を添加した。再び溶液を窒素でパージした。反応混合物を密封管中で還流しながら3時間加熱した。反応混合物を 酢酸エチルで希釈し、水 (2X)、塩水 (1X) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン-酢酸エチル 9:1で処理し 3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (110 mg、80%) を得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 554.2
工程 2: 3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート
3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (0.110 g、0.000199 mol) をDCM (5.0 mL、0.078 mol)およびTFA (2.0 mL、0.026 mol) に溶解し、混合物を室温で 1時間撹拌した。溶媒 を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 をメタノール (5.0 mL、0.12 mol)に溶解し、エチレンジアミン (0.1 mL、0.002 mol) を添加した。この反応混合物を室温で 一晩撹拌した。混合物を 減圧下で濃縮し、粗生成物を LCMS ( pH=2)により精製し、標題化合物を無定形 固体 (62 mg、58.07%)として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ12.80 (s)、9.10 (s) 8.87(d)、8.60 (s)、8.50 (s)、8.43 (s)、7.82 (s)、7.78 (m)、7.39 (m)、7.25 (m)、7.18 (d)、6.20 (m)、3.84 (m)、3.70 (m)LC/MS (M+H)+: m/z = 424.15
実施例 491: 3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
工程 1: 4-(5-ブロモピリジン-3-イル)モルホリン
1,4-ジオキサン (8 mL、0.1 mol)中の [3,5-ジブロモピリジン (1000 mg、0.004 mol) の溶液に、モルホリン (400 mg、0.004 mol)およびナトリウム tert-ブトキシド (400 mg、0.004 mol) を添加した。反応を窒素で通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (200 mg、0.0002 mol) を添加し、窒素 を2-3分間通気した。混合物 を80℃で一晩加熱した。反応を 放置して室温まで冷却し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 粗残渣を得た。 粗生成物 を1:1、EtOAC:ヘキサンで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し4-(5-ブロモピリジン-3-イル)モルホリンを粘稠性 油状物 (400 mg、40 %)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.2 (s、1H)、8.1 (s、1H)、7.2 (s、1H)、3.8 (m、4H)、3.2 (m、4H)
工程 2: 5-モルホリン-4-イルニコチンアルデヒド
-78℃で冷却したエーテル (2 mL、0.02 mol)中の4-(5-ブロモピリジン-3-イル)モルホリン(100 mg、0.0004 mol) の溶液をヘキサン (0.2 mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムで処理し、1時間撹拌した。この混合物にDMF (0.5mL、0.006 mol) を滴下した。反応 を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 5-モルホリン-4-イルニコチンアルデヒド(70 mg、90%) を粗 生成物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ10.1 (s、1H)、8.0 (s、2H)、7.6 (s、1H)、3.8 (m、4H)、3.2 (m、4H)
工程 3: (2E)-3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)アクリロニトリル
0℃で冷却したTHF (2 mL、0.02 mol)中のジエチル シアノメチルホスホナート (70 mg、0.0004 mol) の溶液にTHF (0.50 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド を滴下をした。冷浴を除き、反応を室温に30 分かけて昇温した。反応を0℃に冷却しTHF (2 mL、0.02 mol)中の5-モルホリン-4-イルニコチンアルデヒド(70 mg、0.0004 mol) の溶液を滴下した。反応を室温で 4時間撹拌し、水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し (2E)-3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)アクリロニトリル (75 mg、100%) を異性体の混合物として得た。LC/MS: 216 (M+1)
工程 4: 3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
ACN (10 mL、0.2 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (120 mg、0.00038 mol) の溶液に、(2E)-3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)アクリロニトリル (70 mg、0.0003 mol) (異性体の混合物)、DBU (50 μL、0.0003 mol) を添加し、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウム で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (200 mg、100%) を粗 生成物として得た。 L/MS = 531 (M+1)
工程 5: 3-(5-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
SEM 保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物 を無定形 白色固体 (18 mg、50 %)として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.8 (s、1H)、8.6 (s、1H)、8.4 (s、1H)、8.2 (s、1H)、8.0 (s、1H)、7.6 (d、1H)、7.4 (m、1H)、6.9 (d、1H)、6 (m、1H)、3.8 (dd、1H)、3.7(m、4H)、3.6 (dd、1H)、3.1 (m、4 H); LC/MS: 401(M+1)
実施例 496: 3-[5-(フェニルスルフィニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルおよび実施例 497: 3-[5-(フェニルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
THF (1.0 mL、0.012 mol)中の実施例 488、工程 2からの3-[5-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロアセテート(0.050 g、0.000093 mol)の溶液に、MCPBA (0.022 g、0.00013 mol) (0.031g の水中77%) を水 氷浴中で添加した。反応混合物を 1時間 室温で撹拌した。粗生成物をLCMS(pH=10)により精製した。２つのピークを収集した:
# 1 ：3-[5-(フェニルスルフィニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (8 mg、19.57%)を得た。1H NMR (400 MHz、DMSO): δ12.1 (s)、8.89 (d)、8.80 (d)、8.70 (s)、8.62 (s)、8.40 (s)、8.19 (s)、7.70 (m)、7.58 (s)、7.42 (m)、6.90 (s)、6.20 (m)、3.82 (m)、3.65 (m)LC/MS (M+H)+: m/z = 440.0
# 2 ：3-[5-(フェニルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (21 mg、50%)を得た。 1H NMR (400 MHz、DMSO): δ12.1 (s)、9.10 (s)、8.86 (m)、8.61(s)、8.40 (m)、7.98 (m)、7.62 (m)、7.58 (m)、6.90 (s)、6.20 (m)、3.82 (m)、3.65 (m) LC/MS (M+H)+: m/z = 456.0
実施例 498: 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1-オール
Figure 0005876026
工程 1: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール
ACN (2 mL、0.04 mol)およびDBU (50 μL、0.0003 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (100 mg、0.0003 mol) の溶液に、1ml ACN 中の(2E)-ペント-2-エナール (4.0E1 mg、0.00048 mol) を滴下した。反応を1時間撹拌し、次いで 水 を添加し、その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗物質を水和生成物形態として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 400
工程 2: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1-オール
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の[3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (50 mg、0.0001 mol) の混合物をナトリウム テトラヒドロボラート (8mg、0.0002 mol) で処理した。混合物を室温で 1時間撹拌し、次いで水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 所望の生成物を油状物として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 402
工程 3:
SEM 保護基の除去について実施例 61 と類似の手順を用いて標題化合物 を無定形 白色固体 (6 mg、20 %)として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.65 (d、1H)、8.60 (d、1H)、7.55 (s、1H)、6.95 (s、1H)、4.50 (b、1H)、4.4 (m、1H)、3.4 (m、1H)、3.2 (m、1H)、2.1 (m、1H)、1.8-2.0 (m、3H)、0.7(t、3H);LC/MS (M+H)+: m/z = 272
実施例 499: メチル 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンチル カーボネート
Figure 0005876026
工程 1: メチル 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンチル カーボネート
ピリジン (1 mL、0.01 mol)中の実施例 498 工程 2からの[3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタン-1-オール (50 mg、0.0001 mol) の溶液に、メチル クロロホルメート (30 μL、0.0003 mol) を添加した。反応を3時間撹拌し、水 を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1N HCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮しメチル 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンチル カーボネートを半固体 残渣 (30 mg、50%)として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 460
工程 2:
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を 無定形 白色固体 (8 mg、20 %)として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ12.0 (b、1H)、8.65 (d、1H)、8.35 (s、1H)、7.65 (b、1H)、7.600 (s、1H)、7.0 (s、1H)、4.4 (m、1H)、4.0 (m、1H)、3.8 (m、1H)、3.6 (s、3H)、2.1 (m、1H)、2.2 (m、1H)、1.95 (m、2H)、0.75 (t、3H);LC/MS (M+H)+: m/z = 330
実施例 500(a): (1E)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール オキシム
Figure 0005876026
工程 1: (1E)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール オキシム
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の実施例 498、工程 2からの3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (60 mg、0.0002 mol) の溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (16 mg、0.00022 mol)および炭酸水素カリウム(22mg、0.00022 mol) を添加した。反応を室温で 2時間撹拌し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し (1E)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール オキシムを半固体 残渣 (50 mg、80%)として得た。 LC/MS (M+H)+: m/z = 415
工程 2:
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて 標題化合物 を無定形 白色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ12.0 (b、1H)、8.6 (m、2H)、8.2 (m、1H)、7.5 (d、1H)、7.1および 6.5 (t、1H)、4.6 (m、1H)、4.4 (m、1H)、2.6-2.8 (m、2H)、1.8 (m、2H)、0.65 (t、3H);LC/MS (M+H)+: m/z = 285
実施例 501(a): (1E)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール O-メチルオキシムおよび実施例 502(a): (1Z)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール O-メチルオキシム
Figure 0005876026
工程 1: (1E)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール O-メチルオキシムおよび(1Z)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール O-メチルオキシム
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (70 mg、0.0002 mol) の溶液にメトキシルアミン 塩酸塩 (19 mg、0.00022 mol)および炭酸水素カリウム (22 mg、0.00022 mol) を添加した。反応を室温で 2時間撹拌し、水を添加し、生成物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール O-メチルオキシムを 粗 生成物の異性体混合物 (70 mg、90%)として得た。 LC/MS (M+H)+: m/z = 429
工程 2:
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形 白色固体 (4 mg、25 %)として単離した。
異性体 1、1H NMR (400 MHz、DMSO): δ 8.7 (s、2H)、8.3 (s、1H)、7.6 (s、1H)、7.3 (t、1H)、7.0 (s、1H)、4.6(m、1H)、3.3 (s、3H)、2.8 (m、2H)、1.9 (m、2H)、0.8 (t、3H);LC/S (M+H)+: m/z = 299異性体 2 (3 mg、22%)、1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.7 (s、2H)、8.3 (s、1H)、7.6 (s、1H)、7.0 (s、1H)、6.7 (t、1H)、4.5(m、1H)、3.3 (s、3H)、2.8-3.0 (m、2H)、1.9 (m、2H)、0.8 (t、3H);LC/MS (M+H)+: m/z = 299
実施例 503: 4-[1-(4,4-ジブロモ-1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 4-[1-(4,4-ジブロモ-1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
0℃で冷却したDCM (4 mL、0.06 mol)中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (300 mg、0.0008 mol) の溶液に、トリフェニルホスフィン (800 mg、0.003 mol)および四臭化炭素 (500 mg、0.002 mol) を添加した。反応を0℃で10分間撹拌し、水 を添加し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物 を分取-LCMS (ACN、水、NH4OH) により精製し4-[1-(4,4-ジブロモ-1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを無定形固体 (50 mg、10%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.9 (s、2H)、8.4 (s、1H)、8.3 (s、1H)、7.4 (m、1H)、7.3 (s、1H)、6.9 (m、1H)、6.4 (m、1H)、5.7 (s、2H)、4.2 (m、1H)、3.6 (m、2H)、2.8 (m、2H)、2.1 (m、1H)、2.0 (m、1H)、1.0 (m、5H)LC/MS (M+H)+: m/z = 556
工程 2:
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形 白色固体 (8 mg、40 %) として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.8 (s、2H)、8.4 (s、1H)、7.7 (b、1H)、7.2 (b、1H)、6.5 (t、1H)、4.4 (m、1H)、2.6 (m、2H)、1.8 (m、2H)、0.8 (t、3H);LC/MS (M+H)+: m/z =: 426
実施例 506: 4-[1-(1-エチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 4-[1-(1-エチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
THF (1 mL、0.01 mol)中の4-[1-(4,4-ジブロモ-1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (20 mg、0.00004 mol) (実施例 503 工程 1から) の溶液を-78℃でヘキサン (0.032 mL)中の2.5 M n-ブチルリチウムで処理した。混合物を-78℃ で1時間、次いで 室温で 1時間撹拌した。反応 を水 (1 mL、0.06 mol)および 1N HClでクエンチした。反応 を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し4-[1-(1-エチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを半固体 (12 mg、80%)として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 396
工程 2:
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形 白色固体 (4 mg、30 %)として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ12.2 (b、1H)、8.8 (s、2H)、8.4 (s、1H)、7.6 (s、1H)、7.1 (s、1H)、4.4 (m、1H)、2.8 (m、3H)、1.9 (m、2H)、0.8 (t、3H);LC/MS(M+H)+: m/z = 266
実施例 516: (R)-3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル、および(S)-3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
工程 1: 1-ブロモ-3-(エチルチオ)ベンゼン
ヨードエタン (0.46 mL、0.0058 mol) を3-ブロモチオフェノール(0.50 mL、0.0048 mol)、ACN (7.11 mL、0.136 mol)および炭酸カリウム (2.0g、0.014 mol) の懸濁液に添加した。反応を 2時間室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ろ過して固体を除いた。 反応を 減圧下で濃縮し 1-ブロモ-3-(エチルチオ)ベンゼンを無色油状物として得た。1.0 gm、100%
工程 2: 1-ブロモ-3-(エチルスルホニル)ベンゼン
MCPBA (2.37 g、10.6 mmol) を0℃に冷却したDCM (10 ml、156 mmol)中の1-ブロモ-3-(エチルチオ)ベンゼン (1.00 g、4.80 mmol) の溶液に添加した。反応を1時間撹拌し、次いで水で希釈し酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた粗 残渣 をヘキサン: 酢酸エチル グラジエントによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し1-ブロモ-3-(エチルスルホニル)ベンゼンを無色油状物として得た。
1.1 gm 92%1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.09(m、1H)、7.85(d,1H)、7.78(d、1H) 7.45(t,1H)、3.14(q、2H)、1.25(t、3H)
工程 3: (2E &Z)-3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]アクリロニトリル
1-ブロモ-3-(エチルスルホニル)ベンゼン (1.3 g、0.0052 mol) をDMF (15.0 mL、0.194 mol) に溶解し、2-プロペンニトリル (0.68 mL、0.010 mol)、TEA (1.4 mL、0.010 mol)およびトリフェニルホスフィン(0.23 g、0.00089 mol) を添加した。その結果得られた 溶液 を窒素で脱気し、酢酸パラジウム (0.07 g、0.0003 mol) を添加した。再び反応 を窒素で脱気し次いで密封管中で110℃に8時間加熱した。反応をHPLCにより完了し、次いで放置して室温まで冷却し 次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をヘキサン; 酢酸エチル グラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し (2E&Z)-3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]アクリロニトリルをアンバー色の油状物 (1.1 gm、92%)として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 222
工程 4: 3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
(2E&Z)-3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]アクリロニトリル (1.0 g、0.0045 mol) を、ACN (10.0 mL、0.191 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.3 g、0.0041 mol)および DBU (0.61 mL、0.0041 mol)と窒素下で室温で合わせた。反応を室温で24時間撹拌した。これを酢酸エチルと水とに分配し、0.1N HCl を添加し、pH を7に調整した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し粗油状物を得た。生成物をヘキサン: 酢酸エチル グラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し 、3-[3-(エチルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル を油状物 (1.5 gm、68%)として得た。LC/MS (M+H)+: m/z = 537
油状物はラセミ体であり、これをキラル カラムクロマトグラフィー (Chiracel OD-H、エタノール: メタノール: ヘキサン 30:30:40で溶出、Rt 13.2 および 17.1 分) で分離し２つのエナンチオマーをそれぞれガラス状物 (0.51 gm)として得た。
LC/MS (M+H)+: m/z = 537 1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.89(s、1H)、8.45(s、1H)、8.35(s,1H)、8.09(s、1h)、8.05(d、1H)、7.75(d、1H)、7.71(t、1H)、7.45(d、1H)、6.83(d、1H)、5.85(t、1H)、5.75(s、2H)、3.78-3.42(m、4H)、3.18(m、2H)、1.35(t、3H)、0.97(t、2H)、0.05(s、9H)
工程 5:
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を調製し、異性体 #1 を無定形 白色固体 (300 mg、80 %)として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ9.1 (s、1H)、8.8 (s、1H)、8.5 (s、1H)、8.0 (s、1H)、7.6-7.9 (m、4H)、7.1 (s、1H)、6.3 (m、1H)、3.9 (m、1H)、3.7 (m、1H) 3.2 (q、2H)、1.0 (t、3H);MS(ES) (M+H)+: m/z = 407
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を調製し異性体 #2を無定形 白色固体 (300 mg、80 %)として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO): δ9.1 (s、1H)、8.8 (s、1H)、8.5 (s、1H)、8.0 (s、1H)、7.6-7.9 (m、4H)、7.1 (s、1H)、6.3 (m、1H)、3.9 (m、1H)、3.7 (m、1H) 3.2 (q、2H)、1.0 (t、3H); MS(ES) (M+H)+: m/z = 407
実施例 526: 4-[1-(1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
工程 1: 4-[1-(1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
THF (2 mL、0.02 mol)中のメチルトリフェニルホスホニウム ブロミド (100 mg、0.0004 mol)の氷冷溶液に、トルエン (0.8 mL)中の 0.5 M カリウム ビス(トリメチルシリル)アミドを添加した。混合物を0℃の氷浴で1時間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ペンタナール (80 mg、0.0002 mol) (実施例 498から) で処理した。反応を-78℃ で撹拌し、徐々に室温に一晩昇温した。 反応 を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し 4-[1-(1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン 150 mgを粗 生成物として得た。LC/MS = 398 (M+1)
工程 2: 4-[1-(1-エチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
SEM 保護基の除去について実施例 61と類似の手順を用いて、標題化合物 を無定形 白色固体 (25 mg、1%)として単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.6 (s、2H)、8.2 (s、1H)、7.4 (s、1H)、6.9 (s、1H)、5.8 (m、1H)、5.0 (dd、2H)、4.2 (m、1H)、2.4-2.6 (m、2H)、1.7-1.9 (m、2H)、0.6 (t、3H);LC/MS: 268 (M+1)
実施例 500: (3R)-および(3S)-4,4,4-トリフルオロ-3-[3-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピロール-1-イル]ブタンニトリル
Figure 0005876026
工程 1. 4-クロロ-7-(ジエトキシメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.00 g、0.0130 mol)およびオルトギ酸エチル (25 mL、0.15 mol) の混合物を還流しながら2時間加熱した。溶媒を 蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶出)により精製し所望の生成物 (1.13 g、34%) を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.63 (s、1H)、7.58 (d、1H)、6.71 (s、1H)、6.65 (d、1H)、3.77-3.67 (m、2H)、3.58-3.49 (m、2H)、1.23 (t、3H)、1.23 (t、3H)
工程 2. 7-(ジエトキシメチル)-4-(1H-ピロール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
1,2-ジメトキシエタン (15 mL)および水 (3 mL)中の4-クロロ-7-(ジエトキシメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.13 g、0.00442 mol)および1-(トリイソプロピルシリル)-3-ボロン酸 (1.00 g、0.00374 mol)および炭酸ナトリウム(0.396 g、0.00374 mol)の脱気溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.22 g、0.00019 mol)を添加した。この混合物を周囲温度で 2時間撹拌し、次いで4時間還流しながら加熱した。混合物 を次いで 冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶出) により精製し残渣を油状物として得た。 ACN を残渣に添加し、沈殿した生成物をろ過し少量の ACNで洗浄した(165 mg、13%)。
1H NMR (400 MHz、D6-dmso): δ11.44 (br s、1H)、8.66 (s、1H)、7.80-7.78 (m、1H)、7.58 (d、1H)、7.03 (d、1H)、6.94 (dd、1H)、6.90 (dd、1H)、6.75 (s、1H)、3.74-3.65 (m、2H)、3.59-3.50 (m、2H)、1.15 (t、6H);MS(ES): M+H = 287
工程 3.
ACN (1 mL)中の7-(ジエトキシメチル)-4-(1H-ピロール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.125 g、0.436 mmol) および 4,4,4-トリフルオロブト-2-エンニトリル (0.0476 mL、0.480 mmol) の溶液にDBU (0.0653 mL、0.436 mmol) を添加した。TFA (0.5 mL) を添加し、混合物を1時間撹拌した。 TFAおよび溶媒 を減圧下で除いた。残渣を分取-HPLC/MS (C-18 、0.15% NH4OHを含有するH2O/ACNのグラジエントで溶出)により精製し生成物 (102 mg、76%)を得た。所望の場合、エナンチオマーをキラル HPLC (AD-H、20% EtOH/ヘキサン)により実質的に純粋な形態に分離した。
1H NMR (300 MHz、D6-dmso): δ 12.05 (br s、1H)、8.65 (s、1H)、8.04 (s、1H)、7.56 (dd、1H)、7.21 (t、1H)、7.02 (dd、1H)、6.93 (dd、1H)、5.89-5.74 (m、1H)、3.95 (dd、1H)、3.66 (dd、1H);MS(ES): M+H = 306
表 12におけるアナログは同じ手順にしたがって、異なるコンジュゲートアクセプターを用いて、ただし、工程 3においてコンジュゲート添加において反応を40℃で3 日間行ってラセミ形態にて調製した。
表 12
Figure 0005876026
Figure 0005876026
表 13の以下の化合物は「調製方法」と示す列に示すように調製し、特定の例示的合成手順の詳細は以下の表 13に提供する。
表 13
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
実施例 649: 3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
Figure 0005876026
工程 1: 4-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]モルホリン
1.0 mlの THF中のモルホリン (0.19 mL、0.0022 mol) を氷浴中で冷却した乾燥 4.0 mLの THF中の3-ブロモベンゼン塩化スルホニル(0.3 mL、0.002 mol)および TEA (0.30 mL、0.0022 mol)の溶液に滴下した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで0.05N HClと酢酸エチルとに分配した。有機層を 水 (2X)、および塩水 (1X) で洗浄し、次いで 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し 次いで減圧下で濃縮し 4-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]モルホリンを白色 結晶性 生成物 (470 mg、78%)として得た。 LCMS (M+H)+: m/z = 306、308
工程 2: (2E&Z)-3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]アクリロニトリル
4-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]モルホリン (0.250 g、0.000816 mol) を乾燥DMF (2.5 mL、0.032 mol) に溶解し、混合物 を窒素流を用いて脱気した。この混合物に TEA (0.23 mL、0.0016 mol)、2-プロペンニトリル (0.11 mL、0.0016 mol)、酢酸パラジウム (0.011 g、0.000049 mol)およびトリフェニルホスフィン (0.0364 g、0.000139 mol)を添加し、再び 混合物 を窒素で脱気した。反応混合物を密封管中で110℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、0.05N HClと酢酸エチルとに分配した。 有機層を水 (2X)、および塩水 (1X)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、(2E&Z)-3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]アクリロニトリルを油状物 (0.240gm、85%)として得、これはシスおよびトランス異性体の混合物であった。 LCMS (M+H)+: m/z = 279
工程 3: 3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
乾燥ACN (2.0 mL、0.038 mol)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.100 g、0.000317 mol)および(2E&Z)-3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]アクリロニトリル (0.097 g、0.00035 mol) の混合物にDBU (0.095 mL、0.00063 mol) を添加し、その結果得られた混合物を室温で 一晩撹拌した。 反応混合物 を次いで水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水 (2X)、および塩水 (1X)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し 次いで 減圧下で濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物 を酢酸エチル-ヘキサン (6:4) を溶出液として用いるシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し3-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリルを粘稠性 油状物 (62 mg、32.94%)として得た。 LCMS (M+H)+: m/z = 594
工程 4:
SEM保護の除去について実施例 61と類似の手順を用いて標題化合物を 無定形 白色固体 (30 mg、63.84%)として単離した。
LCMS (M+H)+: m/z = 464 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.88 (s)、8.62 (s)、8.1(s)、7.78(m)、7.70(m)、7.58(m)、6.95(m)、6.20(m)、3.84(m)、3.70(m),3.45(m)、2.78(m)
実施例 679: シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル
Figure 0005876026
工程 1: 4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール .
エチル 4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート (2.0 g、0.012 mol) をエーテル (20.0 mL) に溶解し次いで0℃で冷却した。混合物にエーテル (20 mL) 中の 1 M テトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し 、その結果得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応 を水 (2 mL)および1 N NaOH (2mL)でクエンチし、エーテル (100 mL) を添加した。沈殿した固体をろ過し、残渣を次の反応に用いた。
1H NMR(CDCl3):δ 4.02 および 3.75 (m、1H)、3.45-3.61 (m、2H)、2.02 (m、2H)、1.84 (m、1H)、1.52-1.80 (m、2H)、1.44 (m、1H)、1,32 (m、2H)、1.03 (m、1H)
工程 2: 4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキサノール
4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール (2.0 g、0.015 mol) をピリジン (15.0 mL) に溶解し、混合物を0℃に冷却した。反応にトリフェニルメチルクロリド (4.7 g、0.017 mol) を添加し、その結果得られた混合物を0℃ で2時間そして25℃ で6時間撹拌した。反応 を次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4) 次いで 減圧下で濃縮した。反応を30%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけシス異性体 (0.74 g)およびトランス 異性体 (2.72 g) を得た。
シス異性体1H NMR(CDCl3):δ 7.52 (m、6H)、7.27 (m、9H)、3.98 (m、1H)、2.93 (m、2H)、1.21-1.68 (m、9H);トランス 異性体1H NMR(CDCl3):δ 7.44 (m、6H)、7.20-7.31 (m、9H)、3.54 (m、1H)、2.88 (m、2H)、1. 98 (m、2H)、1.88 (m、2H)、1.60 (m、1H)、0.99-1.37 (m、4H)
工程 3: トランス-4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキシル メタンスルホナート
トランス-4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキサノール (2.72 g、0.00730 mol) をクロロホルム (30.0 mL)に溶解し、混合物を0℃で冷却した。この混合物にTEA (1.4 mL、0.010 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.68 mL、0.0088 mol) を添加し、その結果得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。
1H NMR (CDCl3):δ 7.43 (m、6H)、7.20-7.31 (m、9H)、4.57 (m、1H)、3.00 (m、3H)、2.90 (m、2H)、2.16 (m、2H)、1.93 (m、2H)、1.09-1.60 (m、5H)
工程 4: 7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-4-(1-シス-4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]
ピリミジン (1.5 g、0.0048 mol)を水素化ナトリウム (0.34 g、0.0086 mol)およびトランス-4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキシル メタンスルホナート (3.00 g、0.00666 mol)と混合し混合物を-78℃に冷却した。この混合物に DMF (8.3 mL) を添加し、混合物を25℃に昇温させ20 分間撹拌した。昇温した混合物を55℃ で48時間撹拌した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4) 次いで 減圧下で濃縮した。濃縮物を40%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+H)+: 6701H NMR(CDCl3):δ 8.89 (s、1H)、8.27 (s、1H)、8.24 (s、1H)、6.84-7.51 (m、10H)、6.87 (d、1H)、5.73 (s、2H)、4.39 (m、1H)、3.60 (m、2H)、3.12 (m、2H)、1.76-2.11 (m、9H)、0.96 (m、2H)、0.00 (s、9H)
工程 5: シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメタノール
7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-4-(1-シス-4-[(トリチルオキシ)メチル]シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.3 g、0.0004 mol) をメタノール (7.0 mL)およびTHF (2.0 mL、0.025 mol) に溶解し1,4-ジオキサン (0.5 mL) 中の4.0 M HClを添加した。反応 を次いで25℃ で2時間撹拌した。TLC 分析は出発物質が存在しないことを示し、LCMS 分析は生成物の存在を示した。反応 を飽和 NaHCO3 溶液 に添加し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAc を溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+H)+: 4281H NMR (CDCl3):δ 8.89 (s、1H)、8.37 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.44 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.73 (d、2H)、4.41 (m、1H)、3.51-3.71 (m、4H)、2.31 (m、2H)、2.08 (m、3H)、1.70-1.93 (m、4H)、0.98 (m、2H)、0.00 (s、9H)
工程 6: シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメタノール をクロロホルム(3.00 mL) に溶解し0℃に冷却した。反応に TEA (0.10 mL、0.00072 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.05 mL、0.0006 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌し、その時点で LCMS 分析 は混合物中に主に生成物が存在することを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。LC/MS (M+H)+: 506
工程 7: シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート (0.10 g、0.00020 mol)およびシアン化ナトリウム (0.050 g、0.0010 mol)およびDMSO (1.0 mL) を混合した。混合物を60℃で24 時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaCl で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+H)+: 4371H NMR(CDCl3):δ 8.90 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.45 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.73 (S、2H)、4.43 (m、1H)、3.60 (m、2H)、2.45(d、2H、J = 7.6 Hz)、2.37 (m、2H)、2.10 (m、4H)、1.70-1.93 (m、3H)、0.98 (m、2H)、0.00 (s、9H)
工程 8: シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル (0.080 g、0.00018 mol)およびTFA (0.50 mL、0.0065 mol) をDCM (3.00 mL、0.0468 mol)に添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をロータリーエバポレーションにより濃縮し、濃縮物をメタノール (3.0 mL、0.074 mol)に溶解し、水酸化アンモニウム(0.5 mL、0.01 mol) を添加した。この反応を25℃で6時間撹拌し、その時点で LCMS 分析 は出発物質が存在しないことを示した。反応を5% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。
LC/MS (M+H)+:3071H NMR(CD3OD):δ 8.64 (s、1H)、8.55 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.50 (d、1H)、6.96 (d、1H)、4.42 (m、1H)、2.61(d、2H、J = 8.0 Hz)、2.27 (m、2H)、1.70-2.15 (m、7H)
実施例 680: シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル チオシアナート
Figure 0005876026
工程 1: シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル チオシアナート
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート (0.10 g、0.00020 mol) をDMSO (1.00 mL)にカリウムチオシアナート (0.082 g、0.00084 mol)とともに溶解した。反応を68℃で4 日間加熱し、その時点でLCMS 分析は生成物/出発物質比が~4:1であることを示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を1:1 EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+H)+: 4691H NMR(CDCl3):δ 8.89 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.45 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.73 (S、2H)、4.45 (m、1H)、3.60 (m、2H)、3.05 (m、2H)、2.37 (m、2H)、2.10 (m、4H)、1.70-1.93 (m、3H)、0.98 (m、2H)、0.00 (s、9H)
工程 2: シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル チオシアナート)
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル チオシアナートをメタノール (2.0 mL、0.049 mol) およびDCM (2.0 mL、0.031 mol) に溶解し、TFA (0.5 mL、0.006 mol) を添加した。その結果得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。 TLC 分析 は出発物質が存在しないことを示し、LCMS 分析は生成物を示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物を2% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+H)+:3391H NMR(CD3OD) δ 8.65 (s、1H)、8.55 (s、1H)、8.31 (s、1H)、7.50 (d、1H)、6.96 (d、1H)、4.43 (m、1H)、3.20 (d、2H、J = 7.6 Hz)、2.24 (m、2H)、1.80-2.17 (m、7H)
実施例 681: N-5-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリミジン-2-アミン トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート (124.56 mg、0.00024 mol)、および 5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (43.00 mg、0.0003702 mol) をDMF (1.20 mL)に溶解し、炭酸カリウム (0.122 g、0.000887 mol) を添加した。反応を50℃で18時間撹拌し、その時点で LCMS はほぼ反応が完了し、生成物が存在することを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+H)+: 5261H NMR(CDCl3):δ 8.90 (s、1H)、8.40 (s、1H)、8.30 (s、1H)、7.45 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.73 (S、2H)、4.45 (brs、2H)、4.41 (m、1H)、3.60 (m、2H)、3.22 (d、2H、J=7.2 Hz)、2.29 (m、2H)、1.70-2.10 (m、7H)、0.98 (m、2H)、0.00 (s、9H)
工程 2: 5-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン (9a) をTFA (1 mL) に溶解し、2時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し TFAを除いた。 残渣 をメタノール (1 mL) に溶解し、水酸化アンモニウム(1 mL)を添加した。溶液を一晩撹拌した。LCMS は脱保護が完了したことを示した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生成物 を30mm x 100mm C18 カラム; 11%CH3CN-H2O (0.1%TFA) 1.5 分、〜 33% 6 分; 60 mL/分; 検出器設定 m/z 396; 保持時間、5.5分 (2 ラン)を用いる分取-LCMSにより単離した。溶出液 を凍結乾燥させた。 収量 21 mg (ジ-TFA 塩)。
LC/MS (M+H)+:3961H NMR (d6-DMSO) d 12.9 (br s、1H、NH); 8.9 (2singlets、2H); 8.5 (s、1H); 7.9 (m、1H); 7.3 (m、1H); 4.4 (m、1H、NCH); 3.1 (d、2H); 2.2 (m、2H); 1.9 (m、3H); 1.7 (m、2H); 1.6 (m、2H)MS(ES) 396 (M+1)
実施例 682: N-5-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリミジン-2-アミントリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: N-5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリミジン-2-アミン
バイアル [A]中で、5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン (0.047 g、0.000089 mol)を1,4-ジオキサン (1.00 mL、0.0128 mol)中の2-クロロピリミジン (0.011 g、0.000096 mol)とともにマイクロ波反応器で150℃で40分間加熱した。LCMS 分析は反応が起こっていないことを示した。反応に2-クロロピリミジン(0.020 g、0.00017 mol) および炭酸セシウム (0.033 g、0.00010 mol)およびヨウ化銅(I) (4.00 mg、0.0000210mol) を添加し、この混合物 を115℃で3時間加熱し、その時点で LCMS 分析 は出発物質が存在せず、主に生成物が存在することを示した。反応を2% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+1)+:6041NMR(CDCl3): 8.89 (s、1H)、8.82 m、2H)、8.43 (s、1H)、8.30 (s、1H)、7.44 (d、1H)、7.23 (m、1H)、7.03 (br s、2H)、6.88 (d、1H)、5.73 (s、2H)、4.40 (m、1H)、3.60 (m、2H)、3.35 (d、2H)、2.34 (m、2H)、1.80-2.15 (m、7H)、0.98 (m、2H)、0.00 (s、9H)
工程 2: N-5-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリミジン-2-アミン
N-5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリミジン-2-アミン (0.024 g、0.000040 mol)をDCM (4.00 mL) に溶解しTFA (0.50 mL、0.0065 mol) を添加した。反応を25℃で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣 をメタノール (3.00mL) に溶解し 、濃縮し、水酸化アンモニウム (0.50 mL) を添加した。この反応を25℃ で2時間撹拌し、その時点で LCMS 分析はほとんど生成物であることを示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 、濃縮物 を分取LCにより精製し生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
LC/MS (M+H)+:4741H NMR(CD3OD) δ 8.87 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.81 (s、1H)、8.79 (s、1H)、8.45 (s、1H)、7.85 (d、1H)、7.34 (m、2H)、4.43 (m、1H)、3.20 (d、2H、J = 7.6 Hz)、2.24 (m、2H)、1.80-2.17 (m、7H)
実施例 683: 3-シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルプロパンニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル)エタノール
Itagaki、Noriaki; Kimura、Mari; Sugahara、Tsutomu; Iwabuchi、Yoshiharu.(Organic Letters 2005; 7(19);4181-4183.) の手順にしたがって調製したエチル 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イルアセテート (3.40g、0.0149 mol)をエーテル (30.00 mL) に溶解し、混合物を0℃に冷却した。反応にエーテル (15.0 mL)中の 1.00 M テトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、その結果得られた混合物を0℃で60 分間そして25℃で2時間撹拌した。反応を 冷却し、水 (0.40 mL、0.022 mol)、次いで 1.00 M 水酸化ナトリウム (0.40 mL) を添加した。反応 にエーテル (100.00 mL)を次いで 添加し、沈殿した固体をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し生成物を得た。
1H NMR(CDCl3): 3.94 (s、4H)、3.67 (t、2H)、1.20-1.80 (m、11H)
工程 2: 4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン
2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル)エタノール (2.70 g、0.0145 mol) をアセトン (10.00mL)に溶解し、THF (10.00 mL) および6.00 M HCl (6.00 mL) を添加した。反応を25℃で16時間撹拌し、NaHCO3 溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の反応にさらに精製せずに用いた。
1H NMR(CDCl3): 3.75 ( m、2H)、2.36 (m、4H)、1.20-2.13 (m、7H)
工程 3: 4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール
4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノン (2.00 g、0.0141 mol) をエーテル (30.00 mL) に溶解し0℃で冷却した。反応にエーテル (14.1 mL) 中の 1.0 M テトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、その結果得られた混合物を0℃で2時間そして25℃で16時間撹拌した。反応にTHF(20.00 mL)を添加し、この混合物を0℃で冷却し次いで 水 (0.40 mL、0.022 mol)、次いで 1.00 M 水酸化ナトリウム (0.40mL) を添加した。反応にエーテル (100.00mL)を次いで 添加し、その結果得られた混合物を10分間撹拌し、次いで ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を次の反応にさらに精製せずに用いた。
1H NMR(CDCl3): 3.96 および3.57 (m、1H) マイナーおよびメジャー CHOH (~1:5 比) 3.70(m、2H)、0.94-2.02 (m、11H)
工程 4: 4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキサノール
4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール (先の反応からの粗生成物)(1.88 g、0.0130 mol) をピリジン (20.00 mL) に溶解し0℃で冷却した。反応にトリフェニルメチルクロリド (4.0 g、0.014 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間そして25℃で16時間撹拌した。反応を ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ (30%EtOAc/ヘキサン) トランス 異性体 (1.98 g)を得た。
1H NMR(CDCl3): 7.42-7.45 (m、6H)、7.20-7.30 (m、9H)、3.50 (m、1H)、3.07 (m、2H)、1.93 (m、2H)、1.66 (m、2H)、1.17-1.60 (m、5H)、0.89 (m、2H)
工程 5: トランス-4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキシル メタンスルホナート
トランス-4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキサノール (1.95 g、0.00504 mol) をクロロホルム (40.00 mL) に溶解し混合物を0℃に冷却した。反応に TEA (0.98 mL、0.0071 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.47 mL、0.0060 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間 撹拌した。反応 を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4) 、減圧下で濃縮した。
1H NMR(CDCl3): 7.41-7.45 (m、6H)、7.20-7.32 (m、9H)、4.55 (m、1H)、3.07 (m、2H)、2.10 (m、2H)、1.70 (m、2H)、1.20-1.60 (m、5H)、0.95 (m、2H)
工程 6: 7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-4-(1-シス-4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.0 g、0.0032 mol) を水素化ナトリウム(0.23 g、0.0058 mol) およびトランス-4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキシル メタンスルホナート(2.10 g、0.00452 mol)と混合し、この混合物を-78℃に冷却した。反応に DMF (6.00 mL) を添加し、この混合物を25℃に昇温させ、次いで20 分間撹拌した。反応を55℃で48時間撹拌し、その時点で LCMS 分析はほとんど生成物であることを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和 NaClで洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4) 、減圧下で濃縮した。濃縮物を40% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+H)+:6841H NMR(CDCl3): 8.89 (s、1H)、8.35 (br s、1H)、8.30 (s、1H)、7.50 (m、6H)、7.44 (d、1H)、7.27-7.32 (m、9H)、6.87 (d、1H)、5.73 (s、2H)、4.33 (m、1H)、3.60 (m、2H)、3.17 (t、2H)、1.50-2.25 (m、11H). 0.98 (m、2H)、0.00(s、9H)
工程 7: 2-シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエタノール (7b)
7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-4-(1-シス-4-[2-(トリチルオキシ)エチル]シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1.45 g、0.00212 mol) をメタノール (30.00 mL)およびTHF (10.00 mL) に溶解し1,4-ジオキサン (2.00 mL)中の 4.0 M HClを添加した。 混合物を25℃で2時間撹拌し、その時点で、TLC 分析は出発物質が存在しないことを示し、LCMS 分析は生成物の存在を示した。反応 を飽和 NaHCO3 溶液に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いる シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LC/MS (M+H)+: 442
工程 8: 2-シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエチル メタンスルホナート (8b)
2-シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエタノール (0.89 g、0.0020 mol) をDCM (12.00 mL、0.1872 mol) に溶解し0℃で冷却した。反応に TEA (0.43 mL、0.0031 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.19 mL、0.0024 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は主に生成物が存在することを示した。反応 を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4) 、減圧下で濃縮した。LC/MS (M+H)+:5201H NMR(CDCl3): 8.90 (s、1H)、8.38 (br s、1H)、8.31 (s、1H)、7.45 (d、1H)、6.88 (d、1H)、5.73 (s、2H)、4.40 (m、1H)、4.27 (t、2H)、3.60 (m、2H)、3.07 (s、3H)、1.60-2.40 (m、11H). 0.98 (m、2H)、0.00(s、9H)
工程 9: 3-シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルプロパンニトリル トリフルオロアセテート(9b)
2-シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエチル メタンスルホナート(0.075 g、0.00014 mol) をDMSO (1.50 mL) に溶解し シアン化ナトリウム(0.035 g、0.00072 mol) を添加した。反応を40℃で16時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応 を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を 水および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣 をDCM (3.00 mL)に溶解し TFA (0.50 mL、0.0065 mol) を添加した。この混合物を 25℃で16時間撹拌し、その時点でLCMS 分析はほとんどヒドロキシメチル 中間体であることを示した。混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 をメタノール (3.00 mL) に溶解し 、濃縮し、水酸化アンモニウム (0.50 mL) を添加した。反応を25℃ で3時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応 を次いで ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 を分取LCにより精製し生成物をTFA 塩 (47.8 mg)として得た。
LC/MS (M+H)+:3211H NMR(CD3OD): 8.86 (s、1H)、8.81(s、1H)、8.44 (s、1H)、7.84 (d、1H)、7.31 (d、1H)、4.48 (m、1H)、2.51 (m、2H)、2.28 (m、2H)、2.00 (m、2H)、1.80 (m、5H)、1.67 (m、2H)
実施例 684: 5-[(2-シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
2-シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルエチル メタンスルホナート(0.060 g、0.00012 mol) を5-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール(0.020 g、0.00017 mol)および炭酸カリウム(0.024 g、0.00017 mol)とともにDMF (1.31 mL) に溶解した。この混合物 を40℃ で18 時間で加熱し、その時点で LCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。 反応をEtOAcで希釈し、ろ過し、次いで ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣 をDCM (3.60 mL) に溶解しTFA (0.60mL、0.0078 mol) を添加した。この混合物を25℃で5 時間撹拌し、次いで ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣 をメタノール (3.60 mL) に溶解し、濃縮し、水酸化アンモニウム (0.60 mL) を添加し、この混合物を25℃で2時間撹拌した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物 を分取LCにより精製し、生成物を得た。
LC/MS (M+H)+:4101H NMR(CD3OD): 8.85 (s、1H)、8.80(s、1H)、8.44 (s、1H)、7.83 (d、1H)、7.30 (d、1H)、4.46 (m、1H)、3.17 (m、2H)、2.27 (m、2H)、2.00 (m、2H)、1.62-1.90 (m、7H)
実施例 685: 4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン (2.00 g、0.0128 mol) をエーテル (50 mL) に溶解し、混合物を0℃に冷却した。反応にエーテル (7.0 mL) 中の1 M テトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌しその時点で TLC 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を次いで 水 および1 N NaOH (各0.5 mL) でクエンチし、次いで ろ過した。ろ過した固体をエーテルで洗浄し合わせたエーテルろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し生成物を得た。
NMR (CDCl3): 3.94 (m、4H)、3.81 (m、1H)、1.79-1.92 (m、4H)、1.54-1.70 (m、4H)
工程 2: 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル メタンスルホナート
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール (0.40 g、0.0025 mol) をクロロホルム (10.0 mL) に溶解しその結果得られた混合物を0℃で冷却した。混合物にTEA (0.49 mL、0.0035 mol)およびメタン塩化スルホニル (0.23 mL、0.0030 mol) を添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和 NaCl で洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。 粗生成物を 次の反応にさらに精製せずに用いた。
1H NMR(CDCl3): 4.85 (m、1H)、3.95 (m、4H)、3.02 (s、3H)、1.98-2.05 (m、4H)、1.82-1.89 (m、2H)、1.61-1.70 (m、2H)
工程 3: 4-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル メタンスルホナート (0.50 g、0.0015 mol)、4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.36 g、0.0011 mol)および水素化ナトリウム (0.082 g、0.0020 mol) の混合物 を-78℃で冷却し、DMF (2.0 mL) を添加した。反応を25℃に昇温させ 、次いで20 分間撹拌し次いで 55℃に24 時間加熱した。反応 を次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和 NaClで洗浄し、次いで 乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物 を1:1 EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。
LC/MS (M+H)+:4561H NMR(CDCl3): 8.89 (s、1H)、8.35 (s、1H)、8.30 (s、1H)、7.44 (d、1H)、6.87 (d、1H)、5.73 (s、2H)、4.38 (m、1H)、4.06 (s、4H)、3.60 (m、2H)、2.22-2.31 (m、4H)、2.00 (m、2H)、1.86 (m、2H)、0.98 (m、2H)、0.00(s、9H)
工程 4: 4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン
4-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デス-8-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.13 g、0.00467 mol)に、アセトン (85 mL)次いで水 (4.0 mL)中の 12 M HClを添加した。反応を室温で撹拌した。1時間後、LCMS 分析は66%の反応を示した。 4時間後、HPLC は80%の反応を示した。20時間後、HPLCは変化を示さなかった(SEMの減少を示さなかった)。反応混合物を過剰の 飽和NaHCO3に入れてクエンチした。アセトン をロータリーエバポレーションにより除いた。その結果得られた水性バイカーボネートおよび白色固体の混合物を次いで EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaClとともに振盪し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して乾燥させ、2.0 g の粗生成物を得た。 TLC (5% iPrOH-40% EtOAc-ヘキサン): 生成物 Rf 0.12 (ケタール 0.22)。粗生成物をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。使用したのは、40g カラム; 流速 40 mL/分; [A= 2%iPrOH-ヘキサン] [B= 6% iPrOH-50%EtOAc/ヘキサン]; A、2 分; グラジエント〜 B 25分、次いで B 10分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 1.3 gの白色固体を得た。HPLC 方法: Zorbax SB C18、5 μm、15 cm、35℃、流速 1.2 mL/分、10% CH3CN-H2O (0.05% TFA)、〜100% CH3CN、9.0分; 終止時間 12.3 分; 検出器 268 nm; 保持時間 出発物質、7.4 分; 生成物、6.9 分(UV max 220、268、300、322 nm)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.8 (s、1H); 8.3 (m、2H); 7.4 (d、1H); 7.3 (s、1H); 6.8 (d、1H); 5.7 (s、2H); 4.7 (m、1H、NCH); 3.6 (t、2H); 2.3-2.5(m、8H); 0.9 (t、2H); -0.1 (s、9H)MS(ES) 412 (M+1)
工程 5: 4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル
THF (1.90 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に0℃で THF (4 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (321 μL、0.00198 mol)の溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでそれをTHF(5 mL)中の4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン (743 mg、0.00180 mol) の溶液に0℃で 窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。反応を1.5 時間室温で撹拌した。 LCMS 分析は所望の生成物への明らかな変換を示した。反応混合物に、次いで水およびEtOAcを添加し、相を分離し、水相 をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いで Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、0.76 gの白色 結晶性 固体 (TLC (EtOAc) Rf 0.33) を得た。生成物 をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。使用したのは、40g カラム; 流速 40 mL/分; [A= ヘキサン] [B= EtOAc]; A、2分; グラジエント 〜 B、20分。ロータリーエバポレーションにより0.70 gの白色 結晶性 固体 (89% 収率)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.9 (s、1H); 8.3 (s、2H); 7.4 (d、1H); 7.3 (s、1H); 6.9 (d、1H); 5.7 (s、2H); 5.3 (s、1H、オレフィン); 4.5 (m、1H、NCH); 3.6 (m、2H); 3.2 (m、1H); 2.7 (m、1H); 2.5 (m、4H); 2.1 (m、2H); 1.0 (m、2H); -0.1 (s、9H) MS(ES) 435 (M+1)
工程 6: 4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル
TFA (0.5 mL、0.006 mol)および 4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル (22.7 mg、0.0000522mol) の溶液を1.5時間撹拌した。 溶液を次いで ロータリーエバポレーターを用いて濃縮しTFAを除いた。LCMS 分析はヒドロキシメチル 中間体、M+H 335、への変換を示した。メタノール を添加し;メタノール混合物をロータリーエバポレーターを用いて再び濃縮した。その結果得られた 残渣 をメタノール (1 mL) に溶解し、水酸化アンモニウム (0.25 mL、0.0064 mol) を添加した。その結果得られた溶液を16時間撹拌した。LCMS 分析は脱保護が完了したことを示した。溶液 を次いで ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。 生成物を以下を用いる分取-HPLCにより単離した：30 mm x 100 mm C18 カラム; 18% CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1分、〜 35%、6分; 60 mL/分; 検出器設定 254nm; 保持時間、4.4分。溶出液を凍結乾燥させて 7.6 mgの白色固体 (TFA 塩; ラセミ; 34.6%)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.9 (br s、1H、NH); 8.9 (s、2H); 8.5 (s、1H); 7.8 (m、1H); 7.3 (m、1H); 5.6 (s、1H、オレフィン); 4.6 (m、1H、NCH); 2.8 (m、1H); 2.6 (m、1H); 2.5 (m、2H); 2.3 (m、2H) 2.0 (m、2H)MS(ES) 305 (M+1)
実施例 686: シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルバルデヒド オキシム
DMSO (0.3 mL、0.004 mol)中の硫黄トリオキシド-ピリジン複合体 (53.4 mg、0.000336 mol)の溶液をDCM (0.3 mL、0.004 mol)中のシス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメタノール (57.4 mg、0.000134 mol)およびTEA (56.1 μL、0.000403 mol) の溶液に-10℃で添加した。混合物を激しく10-20℃で1時間撹拌した。LCMS 分析はアルデヒドへの変換を示した。混合物 を次いで氷水に注ぎDCMで抽出した。抽出物を 10 % クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により57 mgの残渣を得た。
その結果得られた 残渣にヒドロキシルアミン-HCl (50mg)、1 mL 20% K2CO3、および3 mL MeOH を添加し、この混合物をLCMS が対応するオキシム、M+H441、への変換を示すまで室温で撹拌した。生成物 を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した：30 mm x 10、0 mm、C18 カラム; 30% CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1 分、〜 60% 、6 分; 60 mL/分; 検出器設定 m/z 441;保持時間、6.0分。 凍結乾燥させて17.4 mgの白色固体を得た。
工程 2: シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボニトリル
[A] シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルバルデヒド オキシム (11.0 mg、0.0000250 mol) をピリジン (0.25 mL、0.0031 mol) に溶解し、ベンゼン塩化スルホニル (10.0 μL、0.0000784 mol) を添加し、その結果得られた混合物を室温で撹拌した。 15時間撹拌した後、LCMS 分析は生成物、M+H 423、の形成を示した。生成物 を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した：19 mm x 100 mm C18 カラム; 45% CH3CN-H2O (0.1% NH4OH)、1分、〜 75% 、6分; 30 mL/分; 検出器設定 m/z 423;保持時間、4.8分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 8 mgの 所望の生成物を得た。
生成物 をTFA (0.25 mL) に溶解し、2時間撹拌した。溶液を ロータリーエバポレーターを用いて濃縮しTFAを除いた。メタノール を添加し、混合物を再び濃縮した。 LCMSはヒドロキシメチル 中間体 (M+H 323)への明らかな変換を示した。残渣 をメタノール (1 mL) に溶解し、水酸化アンモニウム (0.25 mL) を添加した。溶液を0.5時間撹拌し、その時点で、LCMS は脱保護 の完了を示し、所望の生成物 M+H 293が得られた。混合物 を次いでロータリーエバポレーションにより濃縮し、生成物 を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した：19 mmx 100 mm C18 カラム; 15% CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.5分、〜 30%、6分; 30 mL/分; 検出器設定 m/z 293;保持時間、5.2分。溶出液を凍結乾燥させ 5.5 mg の生成物をTFA 塩として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.82 (br s、1H、NH); 8.87 (s、1H); 8.85 (s、1H); 8.48 (s、1H); 7.82 (m、1H); 7.24 (m、1H); 4.40 (m、1H、NCH); 3.22 (m、1H); 2.05 (m、6H); 1.79 (m、2H)MS(ES) 293 (M+1)
実施例 687: 2-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)スルフィニル]ベンゾニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 4-[1-(シス-4-[(2-ブロモフェニル)チオ]メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
この化合物を実施例 686[A]におけるように (シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチルメタンスルホナートから調製した。収率73%。生成物を以下のHPLC 方法を用いて精製した: Zorbax SB C18、5 μm、15cm、35 C、流速 1.2 mL/分、10% CH3CN-H2O (0.05% TFA)、〜100% CH3CN 、9.0分; 終止時間 12.3 分; 検出器 254 nm; 保持時間 出発メシラート、7.5分; 生成物、9.9分 (UV max 215、258、300、& 326 nm)。TLC: Rf 0.335% EtOAc/5% iPrOH/ヘキサンを使用。生成物 を30% EtOAc/5% iPrOH/ヘキサンを用いる自動 シリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (s、1H); 8.31 (s、1H); 8.26 (s、1H); 7.55 (m、1H); 7.39 (d、1H); 7.27 (m、2H); 7.03 (m、1H); 6.82 (d、1H); 5.67 (s、2H); 4.34 (m、1H、NCH); 3.55 (m、2H); 2.98 (d、2H); 2.28 (m、2H); 2.02 (m、3H); 1.83 (m、4H); 0.92 (m、2H); -0.06 (s、9H)MS(ES) 598/600 1:1 (M+1)
工程 2: 2-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]ベンゾニトリル
4-[1-(シス-4-[(2-ブロモフェニル)チオ]メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (62.7 mg、0.000105 mol)、シアン化亜鉛 (123 mg、0.00105 mol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (30.2 mg、0.0000262mol)をDMF (3 mL)中で撹拌し 、溶液に 窒素を流した。溶液を次いで100℃に25分マイクロ波反応器で加熱した。LCMS および HPLC 分析は> 90% 反応を示した。生成物を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した：30 mmx 100 mm C18 カラム; 52%CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1.5分、〜75% 、6 分; 60 mL/分; 検出器設定 545 nm。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 37 mgの2-シアノフェニルスルフィド TFA 塩を得た。 HPLC 方法: Zorbax SB C18、5 μm、15 cm、35 C、流速 1.2 mL/分、10% CH3CN-H2O (0.05% TFA)、〜 100% CH3CN 、9.0分; 終止時間 12.3 分; 検出器 265 nm; 保持時間 出発物質、9.9分; 生成物、8.9分。MS(ES) 545 (M+1)
工程 3: 2-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)スルフィニル]ベンゾニトリル
TFA (1 mL)中の2-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]ベンゾニトリル (30.6 mg、0.0000562 mol) の溶液を2時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、TFAを除いた。メタノール を添加し、混合物を再び濃縮した。その結果得られた 残渣 をメタノール (1 mL)に溶解し、水酸化アンモニウム (1 mL) を添加した。その結果得られた 溶液を一晩撹拌し、その時点でHPLC は脱保護が完了したことを示した。生成物 を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した： 19 mm x 100 mm C18 カラム; 30% CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.5分、〜59% 、6分; 30 mL/分; 検出器設定 m/z 415nm; 保持時間、4.7 分。溶出液を ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し36 mgのスルフィド TFA 塩、無色 ガラス状物質を得た。
NMR (d6-DMSO) δ 12.82 (br s、1H、NH); 8.84 (2 singlets、2H); 8.45 (s、1H); 7.8 (m、2H); 7.64 (m、2H); 7.34 (td、1H); 7.24 (s、1H); 4.39 (m、1H、NCH); 3.23 (d、2H); 2.19 (m、2H); 1.89 (m、3H); 1.72 (m、4H) MS(ES) 415 (M+1)
この物質 を次いでCH2Cl2に溶解し0℃ に冷却した。 冷却した混合物にMCPBA(12.9mg、0.0000562 mol) を添加し、その結果得られた混合物を1時間撹拌した。LCMS は生成物への変換を示し、スルフィドは残っていなかった。反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、生成物を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した： 19 mm x 100 mm C18 カラム; 18% CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.0分、〜 35% 、6分; 30 mL/分; 検出器設定 m/z 431nm; 保持時間、5.6 分。生成物 を溶出液から凍結乾燥により単離した。得られたのは27.6 mgのTFA 塩であった。HPLC 方法は以下の通り: Zorbax SB C18、5 μm、15 cm、35℃、流速 1.2 mL/分、10% CH3CN-H20 (0.05% TFA)、〜 100% CH3CN 、9.0分; 終止時間 12.3 分; 検出器 268 nm; 保持時間 出発物質、5.6分; スルホキシド、4.8分; スルホン、5.2分; MCPBA、6.0分。
1H NMR (CDCl3) δ 12.1 (br s、1H、NH); 9.0 (s、1H); 8.9 (s、1H); 8.3 (s、1H); 8.1 (m、1H); 7.9 (m、1H); 7.8 (m、1H); 7.6 (m、2H); 7.0 (m、1H); 4.4 (m、1H、NCH); 3.1 (dd、1H); 2.9 (dd、1H); 2.5 (m、1H); 2.3 (m、1H); 2.3-1.7 (m、7H) MS(ES) 431 (M+1)
実施例 688: 2-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)スルホニル]ベンゾニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
2-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)スルフィニル]ベンゾニトリル (17.2 mg、0.0000400 mol) (21 mg TFA 塩)をDCM (10 mL)に溶解し0℃に冷却した。この混合物にMCPBA (18 mg、0.0000800 mol) を添加した。その結果得られた混合物を1時間 0℃で次いで 16 時間室温で撹拌した。HPLCおよび LCMS は 80面積% 生成物、および3 面積% スルホキシドを示した。MCPBA を飽和NaHCO3洗浄を用いて除き、その結果得られた洗浄した混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。生成物 を以下を用いる分取-HPLC MS により単離した： 19 mmx 100 mm C18 カラム; 23%CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1.0分、〜43% 、6分; 30 mL/分; 検出器設定 m/z 447nm; 保持時間、5.1分。生成物 を溶出液から凍結乾燥により単離した。得られたのは5 mgの TFA 塩であった。
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.70 (br s、1H、NH); 8.83 (s、1H); 8.82 (s、1H); 8.41 (s、1H); 8.21 (dd、1H); 8.16 (dd、1H); 8.01 (td、1H); 7.95 (td、1H); 7.78 (s、1H); 7.19 (s、1H); 4.34 (m、1H、NCH); 3.62 (d、2H); 2.28 (m、1H); 2.10 (m、2H); 1.90 (m、2H); 1.72 (m、4H) MS(ES) 447 (M+1)
実施例 689: 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン
ACN (6 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (309 mg、0.980 mmol) の溶液に2-シクロヘキセン-1-オン (190 μL、01.96 mmol)、次いで DBU (40 μL、0.3 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を1時間撹拌し、その時点で LCMSは付加の完了を示した。混合物を 減圧下で濃縮し、粗生成物 をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物 (397 mg、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.84 (s、1H)、8.27 (s、1H)、8.25 (s、1H)、7.45 (d、1H)、6.79 (d、1H)、5.67 (s、2H)、4.61 (m、1H)、3.55 (m、2H)、3.05-2.90 (m、2H)、 2.45-2.30 (m、4H)、2.05 (m、1H)、1.90 (m、1H)、0.92 (m、2H)、-0.06 (s、9H)MS (EI) m/z = 412.2 (M+H)
工程 2: (2E,Z)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル
THF (1.0 M、0.255 mL、0.255 mmol) 中のt-BuOK の溶液に0℃で THF (0.6 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート (43 μL、0.27 mmol) の溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでTHF (0.34 mL) 中の3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン (100.0 mg、0.2430 mmol) の溶液を滴下した。添加が完了した後、冷却浴 を除き、反応を周囲温度で 16時間保持し、その時点でLCMS は 付加の完了を示し、所望の生成物をEおよび Z 異性体の混合物(87.9 mg、83%)として得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.84 (s、0.5H)、8.83 (s、0.5 H)、8.27 (d、1H)、8.25 (s、1H)、7.40 (s、0.5H)、7.39 (s、0.5H)、6.81 (d、0.5H)、6.79 (d、0.5H)、5.67 (s、2H)、5.28 (s、0.5H)、5.24 (s、0.5H)、4.4 (m、1H)、3.55 (m、2H)、3.1-2.8 (m、2H)、2.5-2.1 (m、6H)、0.92 (m、2H)、-0.06 (s、9H) MS (EI) m/z = 435.2 (M+H)
工程 3: 3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル
(2E、Z)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル (42.0mg、0.0966 mmol)にTHF (0.5 mL)を添加した。その結果得られた溶液を-78℃に冷却し、次いでTHF (120 μL、0.12 mmol) 中の 1.0 M L-Selectride（登録商標）を滴下した。反応を-78℃で1時間保持し、その時点で LCMS は還元の完了を示した。反応を-78℃で 飽和NH4Cl水溶液および EtOAcの添加によりクエンチし、次いで周囲温度に昇温させた。相を分離し、水相 をさらなる EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで 飽和 NaClで洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物 (26.5 mg、63%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.84 (s、1H)、8.32 (s、1H)、8.25 (s、1H)、7.39 (d、1H)、6.81 (d、1H)、5.67 (s、2H)、4.53 (m、1H)、3.52 (m、2H)、2.6-1.4 (m、11H)、0.92 (m、2H)、-0.06 (s、9H) MS (EI) m/z = 437.2 (M+H)
工程 4: 3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル トリフルオロアセテート
3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルアセトニトリル (30.1 mg、0.0689 mmol)にDCM (1.0 mL)およびTFA (1.0mL) を添加した。その結果得られた混合物を1時間 周囲温度で撹拌し、その時点でLCMS はN-ヒドロキシメチル 中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き、残渣に メタノール (1.0 mL) 次いで エチレンジアミン (37 μL、0.55 mmol) を添加し、その後、反応を5 時間撹拌し、その時点でLCMS が反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣 を分取 LCMSにより精製し、生成物を TFA 塩 (24 mg、83%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.91 (s、1H)、8.82 (s、1H)、8.45 (s、1H)、7.84 (s、1H)、7.31 (s、1H)、4.69 (s、1H)、2.58 (d、2H)、2.5-1.5 (m、9H) MS (EI) m/z = 307.10 (M+H)
実施例 690: 5-({シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}チオ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン ビス(トリフルオロアセテート)
Figure 0005876026
工程 1: トランス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール
THF (5 mL)中の4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン (662 mg、1.61 mmol) の溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロアルミン酸リチウム(THF 中2M、0.804 mL、1.61 mmol) をゆっくりと添加した。混合物をLCMSが還元の完了を示すまでゆっくりと 周囲温度に昇温させた。反応を0℃に冷却し、水 (0.5 mL)の滴下でクエンチした。DCMを添加し、混合物を1時間 周囲温度で撹拌し、その後沈殿した固体をろ過により除いた。ろ液を減圧下で濃縮し白色固体 (0.63g、99%)を得た。固体 の HPLC はトランス 対シス生成物のおよそ4:1の比を示した。Tlc (6:3:1 EtOAc:ヘキサン:イソプロパノール) はシス生成物についてRf 0.25をトランス 生成物について0.18を示した。生成物 をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、230 mgの 純粋なトランス アルコールおよび 25 mg の 純粋なシスアルコール、および 350 mgの混合異性体を回収した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.83 (s、1H)、8.27 (s、1H)、8.24 (s、1H)、7.39 (d、1H)、6.81 (d、1H)、5.67 (s、2H)、4.24 (m、1H)、3.79 (m、1H)、3.54 (m、2H)、2.28 (m、2H)、2.17 (m、2H)、1.94 (m、2H)、1.53 (m、2H)、0.92 (m、2H)、-0.06 (s、9H) MS (EI) m/z = 414 (M+H)
工程 2: トランス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル メタンスルホナート
トランス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール (154 mg、0.372 mmol)に DCM (1.0 mL) およびTEA (73 μL、0.52 mmol) を添加した。その結果得られた溶液を 次いで0℃に冷却し、メタン塩化スルホニル (34 μL、0.45 mmol) を添加した。反応を2時間保持し、その時点で tlc および LCMS が反応の完了を示した。反応を水とDCMとに分配し、相を分離し、水相 をさらなる 溶媒で抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和 NaClで洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた (173 mg、95%)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.83 (s、1H)、8.24 (s、2H)、8.24 (s、1H)、7.39 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.67 (s、2H)、4.77 (m、1H)、4.27 (m、1H)、3.54 (m、2H)、3.06 (s、3H)、2.36 (m、4H)、2.03 (m、2H)、1.82 (m、2H)、1.53 (m、2H)、0.92 (m、2H)、-0.06 (s、9H) MS (EI) m/z = 492.1 (M+H)
工程 3: 5-({シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}チオ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン ビス(トリフルオロアセテート)
DMF (800 μL)中のトランス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル メタンスルホナート (42 mg、0.085 mmol)の溶液に 3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-チオール (30 mg、0.26 mmol) および K2CO3 (36 mg、0.26 mmol) を添加した。反応を密封し100℃で 2時間保持し、その時点でLCMS は所望の生成物への変換を示した。反応を水で希釈し、連続的にエーテル、酢酸エチル、および 3:1 クロロホルム：イソプロピル アルコールで抽出した。合わせた有機相を水、次いで 飽和 NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し5-({シス-4-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}チオ)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン (27.3 mg、63%)を得た。生成物に DCM (0.5 mL) および TFA (0.5 mL) を添加し、反応を 1時間周囲温度で撹拌し、その時点で LCMS がN-ヒドロキシメチル 中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き残渣に メタノール (1.0 mL) 次いで NH4OH (0.3 mL) を添加し、反応を 16時間撹拌し、その時点でLCMSが脱保護の完了を示した。溶媒を除き、残渣 を分取 LCMSにより精製し、生成物をビス-TFA 塩 (15.1 mg、29%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.77 (s、1H)、8.72 (s、1H)、8.37 (s、1H)、7.74 (d、1H)、7.21 (d、1H)、4.40 (m、1H)、3.97 (m、1H)、2.25(m、2H)、2.04 (m、6H)MS (EI) m/z = 382.2 (M+H)
実施例 691: N-{5-[({シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}メチル)チオ]-4H-1,2 ,4-トリアゾール-3-イル}メタンスルホンアミド トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1. N-5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメタンスルホンアミド
5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン (30.00 mg、5.706E-5 mol) をDCM (2.00 mL、0.0312 mol) と TEA (0.024 mL、0.00017 mol) に溶解し、0℃で冷却した。反応に メタン塩化スルホニル (0.0066 mL、0.000086 mol) を添加しその結果得られた混合物を0℃ で60 分間撹拌し、その時点でLCMS 分析はほとんど生成物であることを示した。反応をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LC/MS (M+1)+:604
工程 2. N-5-[(シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメタンスルホンアミド
1-首丸底 フラスコ [A]中に、N-5-[(シス-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシルメチル)チオ]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメタンスルホンアミド (0.025 g、0.000041 mol)をDCM (3.00 mL、0.0468 mol) に溶解し、TFA (mL、0.006 mol) を添加した。反応を25℃で16時間撹拌し、その時点でLCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、メタノール (2.00 mL、0.0494 mol) に溶解し水 (0.2 mL)中の16 M アンモニアを添加した。反応を25℃で3時間撹拌し 、その時点で LCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し分取LCにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
LC/MS (M+1)+:4741H NMR(CD3OD): 8.87 (s、1H)、8.82 (s、1H)、8.45 (s、1H)、7.85 (d、1H)、7.33 (d、1H)、4.48 (m、1H)、3.36 (s、3H)、3.23 (d、2H)、2.30 (m、2H)、2.04 (m、3H)、1.85 (m、4H)
実施例 692: [シス-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル
Figure 0005876026
1H-1,2,4-トリアゾール (91.0 mg、0.00132 mol)、DBU (174 μL、0.00070 mol)、[A] 4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシリデンアセトニトリル (86.4 mg、0.000199 mol)、およびACN (2.0 mL)を室温で撹拌した。4日後、LCMS は約 58 面積％の生成物 (２つのピーク、M+H 504、比 1:1)を示した。反応中のDBUを TFAにより中和した。生成物 を以下を用いる分取-HPLCにより単離した：30 mm x 100 mm C18 カラム; 32% CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1 分、〜 47% 、6分; 60 mL/分; 検出器設定 254 nm; 保持時間、5.1(A)& 5.4 (B) 分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 22 mgの (A) および 36 mgの (B) を得た。
脱保護:生成物を別々にTFA (0.5 mL)に溶解し、1時間撹拌した。 LCMSは ヒドロキシメチル誘導体 (M+H 404)への変換を示した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮してTFAを除いた。メタノール を添加し、その結果得られた混合物を再び濃縮した。 その結果得られた 残渣 をメタノール (1 mL)に溶解し、水酸化アンモニウム (0.25 mL)を添加した。溶液を0.5時間撹拌した。 LCMSは脱保護 (M+H 374)の完了を示し、混合物 を次いでロータリーエバポレーションにより濃縮し、各異性体 を以下を用いる分取-HPLC MS により単離した： 19 mm x 100 mm C18 カラム; 15% CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.5分、〜32% 、6分; 30 mL/分; 検出器設定 m/z 374;保持時間、4.5分 (A) & 4.7分(B) 。溶出液を凍結乾燥させた。収率 13 mg 異性体 A および 24 mg 異性体 B (TFA 塩、白色固体)。NMR 分析 (NOE & COSYを含む)は構造予測と一致し、A=シス、B=トランスであった。
NMR (d6-DMSO) δ シス: 12.94 (br s、1H、NH); 8.95 (s、1H); 8.87 (s、1H); 8.81 (s、1H); 8.42 (s、1H); 8.14 (s、1H); 7.85 (m、1H); 7.22 (m、1H); 4.48 (m、1H、NCH); 3.12 (s、2H); 2.84 (m、2H); 2.07 (m、4H); 1.69 (m、2H)MS(ES) 374 (M+1) トランス: 12.85 (br s、1H、NH); 8.94 (s、1H); 8.89 (s、1H); 8.84 (s、1H); 8.47 (s、1H); 8.11 (s、1H); 7.84 (m、1H); 7.26 (m、1H); 4.50 (m、1H、NCH); 3.48 (s、2H); 2.42-2.10 (m、8H) MS(ES) 374 (M+1)
実施例 705: 3-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル-ベンゾニトリル トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: 3-{1-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル}ベンゾニトリル
Figure 0005876026
ヘキサン (0.31 mL)中の1 M ジイソブチル水素化アルミニウムをDCM (3 mL、0.05 mol)中のメチル 3-(3-シアノフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート (100 mg、0.0002 mol) (実施例 712、工程 1と類似の手順を用いて調製) の溶液に滴下し、混合物を-78℃に冷却した。反応混合物を-78℃で4時間撹拌し、その後冷メタノール (3 mL、0.07 mol) でクエンチした。反応を0℃に昇温させ、炭酸カリウム (60 mg、0.0004 mol)および Bestmann-Ohira 試薬 (1.5 eq、57 mg) (E. Quesada et al、Tetrahedron、62 (2006)6673-6680) を添加した。反応を室温で 一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和 NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル (EtOAC/ヘキサン 1:3 〜1:1) を用いて精製し、所望の生成物、3-{1-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル}ベンゾニトリル (40 mgの 混合物) を得た。m/z = 469 (M+1)
工程 2: 3-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イルベンゾニトリルトリフルオロアセテート
実施例 712、工程 4と類似の手順を用いて、標題化合物(4.5 mg、46%) を 無定形 白色固体として調製した。
1H NMR (500 MHz、DMSO): δ12.5 (b、1H)、9 (s、1H)、8.8 (s、1H)、8.4 (s、1H)、8 (s、1H)、7.8 (m 2H)、7.7 (s、1H)、7.6 (m、1H)、7 (m、1H)、5.9 (m、1H)、3.4 (dd、1H)、3.2 (dd、1H)、2.9 (s、1H) m/z = 339 (M+1)
実施例 706: 3-{1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-イン-1-イル}ベンズアルデヒド トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
実施例 705の手順を用いて、標題化合物を 二次生成物 (4.5 mg、46%)として調製し無定形白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ10 (s、1H)、9 (s、1H)、8.8 (s、1H)、8.4 (s、1H)、8 (s、1H)、7.9 (m 1H)、7.8 (m、1H)、7.7 s、1H)、7.6 (m、1H)、7.1 (s、1H)、5.9 (m、1H)、3.4 (dd、1H)、3.2 (dd、1H)、2.9 (s、1H) m/z = 342
実施例 712: 4-[1-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロアセテート
Figure 0005876026
工程 1: メチル 3-フェニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート
Figure 0005876026
ACN (2 mL、0.04 mol)中のメチル (2E)-3-フェニルアクリラート(500 mg、0.003 mol) の溶液 を ゆっくりとACN (2 mL、0.04 mol)および DBU (500 μL、0.003 mol) 中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.5 g、0.002 mol) の溶液に添加した。反応を室温で週末にわたり撹拌した。反応を水とEtOAcとに分配した。有機層を 飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し油状物を得た。生成物 をEtOAc/ヘキサン (1:2 〜1:1)を用いるシリカゲルでのFCCにより精製し、メチル 3-フェニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート (500 mg、70%) を半固体残渣として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.9 (s、1H)、8.4 (s、2H)、7.4 (m、5H)、6.8 (d、1H)、6 (m、1H)、5.7 (s、2H)、3.7-3.8 (m、3H)、3.6 (m、2H)、2.2 (m、1H)、1.4 (m、2H)、1.1 (m、2H)、0.02 (s、9H)m/z = 478 (M+1)
工程 2: 3-フェニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール
Figure 0005876026
ヘキサン (1 M、0.69 mL)中のジイソブチル水素化アルミニウムをDCM (3 mL、0.05 mol)中のメチル 3-フェニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート (150 mg、0.00031 mol) の溶液に添加し、混合物を-78℃に窒素雰囲気下で冷却した。 反応を1時間 -78℃で撹拌し、4時間室温まで昇温させた。反応 をメタノール (100 μL)、飽和 塩化アンモニウム (100 μL) でクエンチし、次いで 酢酸エチルで処理し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を 濃縮し 3-フェニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール (130 mg、92%)を油状物として得た。 m/z = 450 (M+1)
工程 3: 4-[1-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
水素化ナトリウム (9.6 mg、0.00040 mol) をDMF (3 mL、0.04 mol)中の3-フェニル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール (120 mg、0.00027 mol) の溶液に添加し、混合物を0℃に冷却した。反応を20分間撹拌し、ヨウ化メチル (22 μL、0.00035 mol) を添加した。反応を室温まで昇温させ一晩撹拌した。反応 を水とEtOAcとに分配した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し 4-[1-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (100 mg、88%)を半固体として得た。 m/z = 464 (M+1)
工程 4: 4-[1-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸 (2 mL、0.02 mol) をDCM (3 mL、0.05 mol)中の4-[1-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (80 mg、0.0002 mol)の混合物に室温で添加した。2時間の撹拌後、出発物質 が消費され、反応溶液を 濃縮して TFAを除いた。粗反応をメタノール (3 mL、0.07 mol) で希釈し、エチレンジアミン (0.3 mL、0.004 mol) で室温で処理した。反応混合物を18時間撹拌し、濃縮し、0.2%TFAを含有するACN: 水 グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLCを用いて精製し、標題化合物 (43 mg、60%) を白色 無定形 固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.9 (s、1H)、8.8 (s、1H)、8.4 (s、1H)、7.8 (s、1H)、7.4 (m、1H)、7.3 (m、5H)、7.2 (b、1H)、5.7 (m、1H)、3.3 (m、1H)、3.2 (s、3H)、2.7 (m、1H)、2.4 (m、1H)m/z = 334 (M+1)
実施例 715: 3-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-エン-1-イルベンゾニトリルトリフルオロアセテート
Figure 0005876026
DMF (2 mL、0.02 mol) 中の[4-1-[1-(3-ブロモフェニル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (20 mg、0.00005 mol)およびシアン化亜鉛 (60mg、0.0005 mol) の混合物を窒素流で脱気した。混合物 を次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40 mg、0.00003 mol) で処理し、再び窒素で脱気し、次いでマイクロ波反応器で170℃で15分間加熱した。反応を放置して冷却し、ろ過し ACN/水/TFA グラジエントで溶出する C-18 カラムでのHPLCにより精製し標題化合物 (10 mg、40%)を白色 無定形固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.9 (s、1H)、8.8 (s、1H)、8.4 (s、1H)、7.9 (s、1H)、7.8 (m、3H)、7.6 (m、1H)、7.1 (b、1H)、5.6-5.8 (m、2H)、5.1 (d、1H)、5 (d、1H)、3.3 (m、1H)、3 (m、1H) m/z = 341 (M+1)
実施例 716: 4-1-[1-(3-ブロモフェニル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
工程 1: 3-(3-ブロモフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール
Figure 0005876026
ヘキサン (1 M、4 mL)中のジイソブチル水素化アルミニウムをDCM (6 mL、0.09 mol)中のエチル 3-(3-ブロモフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート (600 mg、0.001 mol)の-78℃ 溶液に添加した。4時間撹拌後、反応を冷メタノール (300 μL) でクエンチし、次いで 飽和 塩化アンモニウム (500 μL) を添加し、その結果得られた 溶液を1時間撹拌した。反応を水とEtOAcとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物 をヘキサン: EtOAc、(2:1 〜1:2) で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し3-(3-ブロモフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (400 mg、70%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.9 (s、1H)、8.9 (s、1H)、8.4 (s、2H)、7.6 (d、1H)、7.5 (d、1H)、7.4 (d、1H)、7.3-7.4 (m、2H)、6.8 (d、1H)、6.1 (m、1H)、5.7 (s、2H)、4 (m、1H)、3.6 (m、2H)、3.3 (dd、1H)、1.0 (m、2H)、0.01(s、9H) m/z = 526、528 (M+1)
工程 2: 4-1-[1-(3-ブロモフェニル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
THF (!M、200 μL) 中のカリウム tert-ブトキシドをTHF (2mL、0.02 mol)中のメチルトリフェニルホスホニウム ヨウ化物 (80 mg、0.0002 mol) の溶液に0℃で添加した。反応を室温で 1時間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。THF (2 mL、0.02 mol) 中の3-(3-ブロモフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (90 mg、0.0002 mol)を滴下した。反応 を徐々に室温まで昇温させた。 反応 を水とEtOAcとに分配した。有機層を飽和 NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し油状物を得た。生成物 をEtOAc:ヘキサン、(1:1) で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し4-1-[1-(3-ブロモフェニル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (35 mg、40%)を油状物として得た。m/z = 524、526 (M+1)
工程 3: 4-1-[1-(3-ブロモフェニル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例 712、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-1-[1-(3-ブロモフェニル)ブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを用いて 標題化合物 (10 mg、30%) を白色 無定形 固体として調製した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.9(s,1H)、8.8(s,1H)、8.4(s,1H)、7.8(s,1H)、7.7(s,1H)、7.5 (m,2H)、7.3(m,1H)、7.1(s,1H)、5.7(m,2H)、5.2(d,1H)、5.0(d,1H)、3.2(m,1H)、3.0(m,1H)m/z = 394、396 (M+1)
実施例 717: 3-(4,4-ジフルオロ)-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-エン-1-イルベンゾニトリル
Figure 0005876026
工程 1: 4-{1-[1-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
N,N-ジメチルアセトアミド (2 mL、0.02 mol)中の3-(3-ブロモフェニル)-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (0.05 g、0.00009 mol) の溶液に THF (0.7 mL)中のトリフェニルホスフィン(0.1 g、0.0006 mol)、ジブロモジフルオロメタン (50 uL、0.0006 mol) および 0.76 M 亜鉛を添加した。反応を室温で18時間撹拌した。 反応 を水とEtOAcとに分配した。有機層を飽和 NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し油状物を得た。 生成物 をEtOAc、ヘキサン (1:2) で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し4-{1-[1-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (20 mg、40%)を透明油状物として得た。 m/z = 560、562 (M+1)
工程 2: 4-1-[1-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
実施例 712、工程 4と類似の手順を用いて、ただし、4-{1-[1-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを用いて、化合物 4-1-[1-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (30 mg、99%)を油状物として調製した。m/z = 430、432 (M+1)
工程 3: 3-4,4-ジフルオロ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブト-3-エン-1-イルベンゾニトリル
Figure 0005876026
DMF (2 mL、0.02 mol)中の4-1-[1-(3-ブロモフェニル)-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (30 mg、0.00007 mol) およびシアン化亜鉛 (80mg、0.0007 mol) の混合物を窒素で脱気した。混合物 を次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50 mg、0.00004 mol)で処理し、窒素で脱気し、次いでマイクロ波で 170℃で15分間加熱した。 反応 を次いで 放置して冷却し、ろ過しACN/水/TFA グラジエントで溶出するC-18 カラムでのHPLCにより精製し、標題化合物 (10 mg、30%) を白色 無定形 固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ8.9 (s、1H)、8.7 (s、1H)、8.4 (s、1H)、7.9 (s、1H)、7.7 -7.8 (m、3H)、7.5 (m、1H)、7.1 (m、1H)、5.7 (m、1H)、4.3-4.4 (m、1H)、3.1 (m、1H)、2.9 (m、1H)m/z = 377 (M+1)
表 14における以下の化合物は「調製実施例番号」と示す列に示したように調製し、特定の例示的合成手順の詳細は以下の表 14に示す。
表 14
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
Figure 0005876026
* 実施例 731の工程 1は以下のように改変した: Ph3Pおよび CF2Br2 をDMAC中で0℃で合わせ、次いでLCMSによって判定してイリド形成が完了するまで室温まで昇温させた。イリドの溶液を次いで 再び0℃に冷却し、アルデヒドおよび亜鉛 をイリド溶液に添加し反応を ゆっくりと室温まで昇温させた。
実施例 727: 4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1: (2E)-3-シクロペンチルアクリル酸
ピリジン (1.25 mL)中のマロン酸 (1.06 g、10.2 mol) の溶液にピペリジン(0.15 mL)およびシクロペンタンカルバルデヒド (1.00g、10.2 mmol) を添加した。混合物 を40℃に2時間加熱し、次いで室温で 16時間撹拌した。混合物 を次いで 氷浴中で冷却し、2N HClを添加して酸性にした。生成物 をエーテルで抽出した。エーテル抽出物をHCl水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除き生成物 (1.30 g、77%)を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ7.06 (dd、1H)、5.80 (dd、1H)、2.70-2.54 (m、1H)、1.93-1.32 (m、8H); MS(ES):141(M+H)
工程 2. メチル (2E)-3-シクロペンチルアクリラート
DCM (65 mL)中の(2E)-3-シクロペンチルアクリル酸 (1.3 g、9.3 mmol) の溶液に0℃で塩化オキサリル (3.1 mL、37 mmol) を滴下した。結果として得られた溶液を0℃で40分間、次いで 室温で 2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ (2E)-3-シクロペンチルアクリロイル クロリドを無色 液体として得た。この(2E)-3-シクロペンチルアクリロイル クロリド (0.75 g、4.7 mol) の一部をメタノール (10mL) に溶解し、その結果得られた 溶液を2時間撹拌した。溶媒を 蒸発させ生成物 (700 mg、96%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ6.94 (dd、1H)、5.79 (dd、1H)、3.71 (s、3H)、2.66-2.50 (m、1H)、1.92-1.27 (m、8H)
工程 3. メチル 3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート
ACN (100 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (2.9 g、9.2 mmol)およびメチル (2E)-3-シクロペンチルアクリラート (1.70 g、11.0 mmol) の溶液に、DBU (2.7 mL、18 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を96 時間撹拌した。 ACN を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 を酢酸エチルに溶解した。この溶液を1.0 N HCl、次いで 塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-70% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (2.73 g、63%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.84 (s、1H)、8.28 (s、2H)、7.39 (d、1H)、6.81 (d、1H)、5.67 (s、2H)、4.46 (dt、1H)、3.60 (s、3H)、3.54 (t、2H)、3.18 (dd、1H)、2.89 (dd、1H)、2.59-2.42 (m、1H)、1.95-1.80 (m、1H)、1.75-1.10 (m、7H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):470(M+H)
工程 4. 3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール
THF (5.0 mL)中のメチル 3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパノアート (0.501 g、1.07 mmol) の溶液に -78℃でDCM (2.35 mL) 中の 1.00 M ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応を2 時間にわたって徐々に-10℃に昇温させながら撹拌した。この温度で、さらに１部のDCM (1.50 mL) 中の 1.0 M ジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。反応がLCMSにより完了したと判定されたら、酒石酸K/Na飽和 溶液、次いで エーテルを添加した。その結果得られた混合物を2時間 室温で撹拌した。有機層を分離し水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き粘稠性油状物を得、これをさらに精製せずに用いた。MS(ES):442(M+H)
DCM (10.0 mL)中の塩化オキサリル (0.108 mL、1.28 mmol) の溶液に -78℃でDMSO (151 μL、2.13 mmol)を添加した。5分間撹拌後、DCM (3.00 mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1-オール (471 mg、1.07 mmol)を添加した。混合物を30分間 -78℃で撹拌した。TEA (594 μL、4.26 mmol) を次いで添加した。その結果得られた混合物 を次いで30 分間かけて室温まで昇温させた。水 を添加し、層を 分離した。有機層を連続的に0.1 N HCl、水、飽和炭酸水素ナトリウム 溶液、および塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中の0-60% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (384 mg、82%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ9.73 (s、1H)、8.87 (s、1H)、8.71 (br s、1H)、8.30 (s、1H)、7.47 (br s、1H)、6.88 (br s、1H)、5.69 (s、2H)、4.66-4.49 (m、1H)、3.54 (t、2H)、3.40 (ddd、1H)、2.95 (ddd、1H)、2.55-2.44 (m、1H)、2.01-1.21 (m、8H)、0.98 (t、2H)、0.00 (s、9H);MS(ES):440(M+H)
工程 5. 4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
THF (2.0 mL)中のTHF (0.207 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でトリフェニルメチルホスホニウム ブロミド (77.8 mg、0.218 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を室温に昇温し、放置して30分間撹拌した。THF (2.0 mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (0.100 g、0.228 mmol) の溶液を添加した。30分後、混合物 を飽和塩化アンモニウム 溶液の添加によりクエンチし、生成物 を次いでエーテルで抽出した。エーテル 抽出物 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-40% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (40 mg、44%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.84 (s、1H)、8.26 (s、1H)、8.19 (br s、1H)、7.40 (s、1H)、6.83 (br s、1H)、5.67 (s、2H)、5.60 (ddt、1H)、5.01 (dq、1H)、4.97-4.93 (m、1H)、3.99 (dt、1H)、3.54 (t、2H)、2.79-2.60 (m、2H)、2.60-2.40 (m、1H)、1.99-1.89 (m、1H)、1.75-1.41 (m、5H)、1.37-1.12 (m、2H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):438(M+H)
工程 6. 4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (13 mg、0.030 mmol) をDCM (3 mL)に溶解し、TFA (0.5 mL) を添加した。その結果得られた 溶液を室温で 3時間撹拌した。溶媒 を減圧下で除いた。残渣 をTHF (2 mL) に溶解し、6 N NaOH (1 mL) を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS(C18 、0.1% TFAを含有するH2OおよびACNのグラジエントで溶出) による精製により生成物(10mg、80%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.73 (s、1H)、8.88 (s、2H)、8.43 (s、1H)、7.79 (t、1H)、7.19 (dd、1H)、5.60 (ddt、1H)、5.00-4.93 (m、1H)、4.91-4.87 (m、1H)、4.23 (dt、1H)、2.76-2.59 (m、2H)、2.47-2.34 (m、1H)、1.92-1.82 (m、1H)、1.68-1.22 (m、6H)、1.21-1.09 (m、1H);MS(ES):308(M+H)
実施例 729: 4-[1-(1-シクロペンチル-2-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 4-[1-(1-シクロペンチル-2-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩
DCM (1 mL)中の4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (実施例 727、工程 5にて調製) (54.0 mg、0.123 mmol)の溶液を0℃に維持した過剰の CH2N2の新たに調製したエーテル溶液に添加した。酢酸パラジウム (10.0 mg、0.044 mol) を添加した。2時間放置後、過剰の CH2N2 を酢酸の添加によりクエンチした。溶液 を次いでさらなるDCMで希釈し、連続的に飽和 炭酸水素ナトリウム 溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS (C18 、0.1% TFAを含有する H2OおよびACNのグラジエントで溶出)による精製により生成物 (13 mg、18%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ9.05 (s、1H)、8.81 (d、1H)、8.35 (s、1H)、7.59 (t、1H)、7.03 (t、1H)、5.76 (s、2H)、4.10 (t、1H)、3.59 (t、2H)、2.57-2.36 (m、1H)、2.15-2.00 (m、1H)、2.00-1.83 (m、1H)、1.79-1.40 (m、6H)、1.37-1.09 (m、2H)、0.97 (t、2H)、0.55-0.26 (m、3H)、0.07- -0.15 (m、11H);MS(ES):452(M+H)
工程 2. 4-[1-(1-シクロペンチル-2-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
4-[1-(1-シクロペンチル-2-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩 (13 mg、0.023 mol)を室温でTFA (1.5 mL) を含有するDCM (2 mL) の溶液中で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣をTHF (3 mL)に再び溶解し、6N NaOH (2 mL) を添加した。1時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS (C18 、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出)による精製により生成物 (9 mg、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.75 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.47 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.22 (s、1H)、4.19 (dt、1H)、2.43-2.29 (m、1H)、2.03-1.92 (m、1H)、1.88-1.76 (m、1H)、1.68-1.37 (m、5H)、1.35-1.08 (m、3H)、0.43-0.26 (m、2H)、0.24-0.13 (m、1H)、0.07- -0.03 (m、1H)、-0.14- -0.24 (m、1H);MS(ES):322(M+H)
実施例 730: 4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
メタノール (2.0 mL)中の炭酸カリウム (38.4 mg、0.278 mmol) の混合物に 0℃でメタノール (1.0mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (実施例 727、工程 4におけるように調製)(61.0 mg、0.139 mmol) の溶液、次いでメタノール (1.0 mL)中のジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート (40.0 mg、0.208 mmol) の溶液を添加した。混合物を ゆっくりと周囲温度に昇温させ16時間撹拌した。 混合物 を次いで水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除き、生成物を得、これをさらに精製せずに用いた (52 mg、86%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.85 (s、1H)、8.47 (s、1H)、8.29 (s、1H)、7.41 (d、1H)、6.84 (d、1H)、5.67 (s、2H)、4.14 (ddd、1H)、3.53 (t、2H)、2.90 (ddd、1H)、2.79 (ddd、1H)、2.66-2.49 (m、1H)、1.98 (t、1H)、2.00-1.88 (m、1H)、1.78-1.44 (m、5H)、1.39-1.11 (m、2H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):436(M+H)
工程 2. 4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
DCM (3 mL) およびTFA (1 mL)中の4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (52 mg、0.12 mmol) の溶液を2時間撹拌した。 溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた残渣 をTHF (3 mL) に溶解し、6N NaOH (2 mL) を添加した。1時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS (C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) による精製により生成物 (30 mg、60%)を得た。
1H NMR (300 MHz、d6-DMSO): δ12.72 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.47 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.19 (s、1H)、4.34 (dt、1H)、2.97-2.69 (m、3H)、2.50-2.32 (m、1H)、1.93-1.77 (m、1H)、1.70-1.09 (m、7H);MS(ES):306(M+H)
実施例 731: 4-[1-(1-シクロペンチルブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
4-[1-(1-シクロペンチルブト-3-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩 (実施例 729において調製) (20 mg、0.048 mmol) をメタノール (2 mL)に溶解し、触媒量の 5% Pd-C を添加した。混合物を添付のバルーンを介して1気圧の水素下で撹拌した。2 時間後、混合物を ろ過し分取-HPLC/MS(C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) により精製し生成物 (14mg、69%) を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.73 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.83 (s、1H)、8.45 (s、1H)、7.79 (t、1H)、7.20 (d、1H)、4.11 (dt、1H)、2.43-2.26 (m、1H)、2.02-1.70 (m、3H)、1.68-1.35 (m、4H)、1.33-0.89 (m、5H)、0.83 (t、3H);MS(ES):310(M+H)
実施例 732: 4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチルアセトアミド (3.6 mL)中の3-シクロペンチル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパナール (実施例 727、工程 4におけるように調製) (181 mg、0.41 mmol) の溶液にトリフェニルホスフィン (294 mg、1.12 mmol) 次いでジブロモジフルオロメタン (235 mg、1.12 mmol) を添加した。Rieke（登録商標）亜鉛 (1.8 mLの、50 ml THF中2.5 gの懸濁液) を次いで一部ずつ添加した。その結果得られた混合物を室温で4.5 時間撹拌した。混合物を珪藻土でろ過した。ろ液を エーテルと水とに分配した。エーテル 層を水および塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-30% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (104 mg、53%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.91 (s、1H)、8.51 (br s、1H)、8.34 (s、1H)、7.51 (d、1H)、6.93 (d、1H)、5.74 (s、2H)、4.05 (ddd、1H)、4.04-3.96 (m、1H)、3.60 (t、2H)、2.78-2.62 (m、2H)、2.58-2.45 (m、1H)、2.07-0.87 (m、10H)、0.00 (s、9H); MS(ES):474(M+H)
工程 2. 4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
DCM (3 mL)およびTFA (1.5 mL)中の4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (41 mg、0.086 mmol) の溶液を2時間 室温で撹拌した。溶液 を次いで 減圧下で濃縮した。その結果得られた 残渣をTHF (3 mL)に再び溶解し、6N NaOH (2 mL) を添加した。 1時間撹拌後、混合物 を水と酢酸エチルとに分配した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS(C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出)による精製により所望の生成物 (39 mg、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.72 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.83 (s、1H)、8.45 (s、1H)、7.80 (t、1H)、7.18 (d、1H)、4.32 (ddt 1H)、4.20 (dt、1H)、2.72-2.37 (m、3H)、1.95-1.81 (m、1H)、1.69-1.06 (m、7H); MS(ES):344(M+H)
例えば、実施例 737、工程 3 で用いたようなコンジュゲートアクセプターが市販されていない場合、かかる化合物は以下のエチル (2E)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)アクリラートの手順にしたがって作成した (実施例 733の調製に向けて)。
エチル (2E)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)アクリラートの調製:
Figure 0005876026
工程 A: テトラヒドロフラン-3-カルバルデヒド
DCM (20 mL)中のデス-マーチンペルヨージナン (3.37 g、7.95 mmol) の溶液にテトラヒドロフラン-3-イルメタノール (0.701 mL、7.23 mmol) を添加した。反応を周囲温度で 2時間撹拌し、溶媒 を次いで 減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (DCMを溶出液として使用)により生成物を透明油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.65 (d、1H)、4.12-4.07 (m、1H)、3.92-3.85 (m、2H)、3.80-3.73 (m、1H)、3.10-3.02 (m、1H)、2.26-2.10 (m、2H)
工程 B: エチル (2E)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)アクリラート
0℃のDMF (15.0 mL) (THFも使用可能)中の水素化ナトリウム (ミネラルオイル中60%)(382 mg、9.40 mmol) の混合物に、ホスホノ酢酸トリエチル (1.72 mL、8.68 mmol) を滴下し、結果として得られた混合物を室温に昇温し30分間撹拌し、次いで再び0℃に冷却し、その時点でDMF (4.0 mL)中のテトラヒドロフラン-3-カルバルデヒド (724 mg、7.23 mmol) の溶液を滴下した。その結果得られた混合物をこの温度で1.5時間撹拌し、その時点で 混合物を水で希釈し、生成物 をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-40% 酢酸エチルグラジエントで溶出) により生成物 (640 mg、52%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ6.87 (dd、1H)、5.86 (dd、1H)、3.96-3.88 (m、2H)、3.81 (dd、1H)、3.53 (dd、1H)、3.04-2.93 (m、1H)、2.20-2.10 (m、1H)、2.03 (s、3H)、1.79 (dq、1H)
実施例 736: 4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
4-[1-(1-シクロペンチル-4,4-ジフルオロブト-3-エン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩 (実施例 731におけるように調製)(20.0 mg、0.041 mmol) をメタノール (3 mL) に溶解し、触媒量のC上 5% Pdを添加した。 混合物を室温で添付のバルーンにより提供された水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を ろ過し分取-HPLC/MS (C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) により精製し生成物 (4mg、21%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO)δ12.74 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.48 (s、1H)、7.80 (t、1H)、7.20 (dd、1H)、6.05 (tt、1H)、4.17 (dt、1H)、2.47-2.34 (m、1H)、2.14-1.08 (m、12H);MS(ES):346(M+H)
実施例 737: 3-(1-メチルシクロペンチル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1. 1-メチルシクロペンタンカルバルデヒド
DCM (47 mL)中のシクロペンタンカルバルデヒド (1.00 mL、9.36 mmol) の溶液に0℃で 固体 カリウム tert-ブトキシド (1.44 g、12.2 mmol) を一部ずつ添加し 次いで ヨウ化メチル (1.7 mL、28 mmol)を一部ずつ添加した。 0℃で30分後、反応混合物 を室温まで昇温させその温度で16時間撹拌した。混合物を塩水に注ぎ、層を 分離した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、さらに精製せずに工程 2に用いた。
工程 2: (2Z)-および(2E)-3-(1-メチルシクロペンチル)アクリロニトリル
THF (9.36 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシド の溶液に 0℃でTHF (10 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート(1.59 mL、9.81 mmol) の溶液を滴下した。冷却浴を除き、反応 を室温に昇温し次いで0℃に再冷却し、その時点でTHF (2 mL)中の1-メチルシクロペンタンカルバルデヒド (1.0 g、工程1で生成) の溶液を滴下した。浴を除き、反応を周囲温度で 3時間撹拌した。混合物に水およびエチル エーテルを添加した。 水層をさらにエチル エーテルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下でシリカゲルに吸着させた。 フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-10% 酢酸エチルのグラジエントで溶出) により生成物をヘキサンとの混合物としてを得、この生成物をさらに精製せずに工程 3に用いた。
工程 3: 3-(1-メチルシクロペンチル)-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩
ACN (3 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.134 g、0.426 mmol) の混合物に(2Z)-および(2E)-3-(1-メチルシクロペンチル)アクリロニトリル (0.12 g、0.9 mmol) の混合物、次いで DBU (0.13 mL、0.90 mmol) を添加した。反応 を60℃に6時間加熱した。ACN を減圧下で除いた。酢酸エチル、次いで 0.1 N HClを添加した。 水層を３部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をDCM (8 mL)中のTFA (2 mL)と 2時間撹拌することにより脱保護した。溶媒およびTFAを減圧下で除いた。THF(8 mL) を用いて残渣を溶解し、水 (8 mL) 中の6.0 M 水酸化ナトリウムを添加した。反応をこの塩基性混合物中で2時間撹拌した。酢酸エチルを用いて生成物を抽出した。合わせた抽出物を 乾燥させ (Na2SO4)、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS(C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) による精製により生成物(44 mg、24%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ 12.71 (s、1H)、9.00 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.51 (s、1H)、7.81 (s、1H)、7.18 (s、1H)、4.72 (dd、1H)、3.47 (dd、1H)、3.21 (dd、1H)、1.74-1.51 (m、6H)、1.44-1.32 (m、1H)、1.09-1.00 (m、1H)、0.97 (s、3H);MS(ES):321(M+H)
実施例 739: 1-2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロプロパンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程1: 1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル
THF (12.0 mL)中のエチル 1-シアノシクロプロパンカルボキシラート (801 mg、5.76 mmol) をリチウム テトラヒドロボラート(251 mg、11.5 mmol) で処理した。 溶液 を1.5時間還流しながら加熱した。室温に冷却し、反応 を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、透明油状物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた(482 mg、86%)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ3.61 (s、2H)、1.27 (dd、2H)、0.98 (dd、2H)
工程2: 1-ホルミルシクロプロパンカルボニトリル
デス-マーチンペルヨージナン (1.11 g、2.62 mmol) をDCM (12 mL) に溶解し、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル (231 mg、2.38 mmol) を添加した。反応を 周囲温度で 1時間撹拌した。混合物 を次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-80% 酢酸エチルのグラジエントで溶出) により精製し生成物 (106 mg、46%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ9.35 (s、1H)、1.79-1.74 (m、4H)
工程 3: 1-[(E)-2-シアノビニル]シクロプロパンカルボニトリル
THF (1.12 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でTHF (2 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (210 mg、1.2 mmol) の溶液をゆっくりと滴下した。冷浴 を除き、反応 を周囲温度に昇温した。溶液を次いで 再び0℃に冷却し、THF (1.0 mL)中の1-ホルミルシクロプロパンカルボニトリル (101 mg、1.06 mmol) の溶液を滴下した。冷浴 を除き、反応を3時間周囲温度で撹拌した。混合物 を次いでエーテルおよび水で希釈し、エーテル 溶液を 分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-60% エチルエーテルのグラジエントで溶出)により生成物 (24 mg、19%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ5.94 (d、1H)、5.82 (d、1H)、1.80 (dd、2H)、1.39 (dd、2H)
工程 4: 1-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロプロパンカルボニトリル
ACN (2 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (61.4 mg、0.195 mmol)および1-[(E)-2-シアノビニル]シクロプロパンカルボニトリル (23 mg、0.19 mmol) の溶液にDBU (58 uL、0.39 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を16時間撹拌した。 ACN を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を1.0 N HCl、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-80% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (49 mg、58%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ8.85 (s、1H)、8.43 (s、1H)、8.34 (s、1H)、7.43 (d、1H)、6.80 (d、1H)、5.68 (s、2H)、3.54 (dd、1H)、3.51 (dd、1H)、3.36 (dd、1H)、1.62 (ddd、1H)、1.45 (ddd、1H)、1.34 (ddd、1H)、1.25 (ddd、1H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):434(M+H)
工程 5: 1-2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロプロパンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
1-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロプロパンカルボニトリル (48mg、0.11 mmol)をDCM (3 mL) および TFA (2 mL) の混合物中で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をTHF (3 mL)に再溶解した。6N NaOH (2 mL) を添加し、その結果得られた混合物を周囲温度で 3時間撹拌した。粗反応混合物 を酢酸エチルと水とに分配した。層を 分離し、有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。分取-HPLC/MS (C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出)による精製により生成物 (20 mg、43%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.74 (s、1H)、8.99 (s、1H)、8.88 (s、1H)、8.60 (s、1H)、7.83 (t、1H)、7.17 (dd、1H)、4.55 (dd、1H)、3.66 (dd、1H)、3.54 (dd、1H)、1.55-1.30 (m、4H);MS(ES):304(M+H)
実施例 740: N-[(1-2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
Figure 0005876026
工程 1: メチル 1-シアノシクロペンタンカルボキシラート
アセトン (50 mL)中の酢酸、シアノ-、メチルエステル (2.66 mL、30.3 mmol)および1,4-ジブロモブタン(3.62 mL、30.3 mmol) の溶液に、炭酸カリウム(8.37 g、60.6 mmol) を添加した。 反応を 周囲温度で 16時間撹拌した。反応を珪藻土でろ過し、濃縮した。その結果得られた残渣をエーテルと飽和 NH4Cl 溶液とに分配し、水層をさらに２部のエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-30% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (2.92 g、63%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ3.82 (s、3H)、2.30-2.21 (m、4H)、1.93-1.82 (m、4H)
工程 2: メチル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルシクロペンタンカルボキシラート
メタノール (100 mL)中のメチル 1-シアノシクロペンタンカルボキシラート (1.26 g、8.22 mmol) の溶液にコバルト ジクロリド (2.1 g、16.0 mmol) を添加した。紫色混合物を氷水浴で冷却した。ナトリウム テトラヒドロボラート (3.11 g、82.2 mmol) を注意深く (発熱性)一部ずつ添加し、黒色混合物を得た。添加が完了すると、冷却をやめ、反応を40分間窒素下で撹拌し、反応 を1N HCl (700 ml)の注意深い添加によりクエンチした。メタノール を減圧下で除き、溶液を次いで濃NH4OH(aq)の添加によりアルカリ性 (pH ~ 9) にした。 混合物 をDCM (6 回)で抽出し、合わせた DCM 抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し粗生成物を明黄色 油状物として得た。このDCM (50 ml)中の粗アミンにジ-tert-ブチルジカーボネート (1.31 g、6.01 mmol)を添加し、反応を25℃で30分間撹拌した。反応を水で希釈し酢酸エチル で３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。粗残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物 (1.5 g、71%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ5.03 (s、1H)、3.69 (s、3H)、3.26 (d、2H)、2.02-1.33 (m、17H)
工程 3: tert-ブチル [1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチルカルバメート
THF (25.0 mL)中のメチル 1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチルシクロペンタンカルボキシラート (1.50 g、5.83 mmol) の溶液に -78℃で DCM (17.5mL)中の1.0 M ジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応を2時間 ゆっくりと-10℃に昇温しながら撹拌した。酒石酸K/Naの飽和 溶液、次いで エーテルを添加した。この混合物を 30分間 周囲温度で撹拌し、有機層を分離し水および塩水で洗浄した。有機層 を次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き生成物 (1.03 g、77%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ4.90 (br s、1H)、3.27 (s、2H)、3.06 (d、2H)、1.5-1.17 (m、8H)、1.44 (s、9H)
工程 4: tert-ブチル [(1-ホルミルシクロペンチル)メチル]カルバメート
DCM (30.0 mL)中の塩化オキサリル (456 μL、5.38 mmol) の溶液に-78℃でDMSO (637 μL、8.97 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を5分間撹拌した。DCM (10.0 mL)中のtert-ブチル [1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチルカルバメート (1.03 g、4.48 mmol)を添加し、その結果得られた混合物を30分間 -78℃で撹拌した。TEA (2.50 mL、17.9 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を周囲温度 に30 分間かけて昇温させた。水を添加した。 有機相を 0.1 N HCl、水、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で順に洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、生成物 (957 mg、94%) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ9.39 (s、1H)、4.94 (br s、1H)、3.25 (d、2H)、1.89-1.46 (m、8H)、1.41 (s、9H)
工程 5: tert-ブチル (1-[(E)-2-シアノビニル]シクロペンチルメチル)カルバメートおよび tert-ブチル (1-[(Z)-2-シアノビニル]シクロペンチルメチル)カルバメート
THF (4.4 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でTHF (6.0 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (820 mg、4.6 mmol) の溶液を滴下した。冷浴を除き、反応 を周囲温度に昇温した。混合物 を次いで 再び0℃に冷却しTHF (4.0 mL)中のtert-ブチル [(1-ホルミルシクロペンチル)メチル]カルバメート (952 mg、4.19mmol) の溶液を滴下した。反応を周囲温度に昇温させ、昇温した混合物を16時間撹拌した。反応混合物 を次いでエーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および塩水で順に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで ろ過し、溶媒 を減圧下で除き、生成物 (1.05 g、99%)を(E)および(Z) 異性体の混合物として得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ6.71 (d、1H、E)、6.46 (d、1H、Z)、5.36 (d、1H、Z)、5.36 (d、1H、E)、4.70 (br s、1H、Z)、4.51 (br s、1H、E)、3.25 (d、2H、Z)、3.18 (d、2H、E)、1.88-1.48 (m、8H (E)および 8H (Z))、1.43 (s、9H (E) および 9H (Z));MS(ES):151(M+H-Boc)
工程 6: tert-ブチル [(1-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロペンチル)メチル]カルバメート
ACN (10 mL)中の4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (355 mg、1.12 mmol)およびtert-ブチル (1-[(E)-2-シアノビニル]シクロペンチルメチル)カルバメートと tert-ブチル (1-[(Z)-2-シアノビニル]シクロペンチルメチル)カルバメートとの異性体の混合物(329 mg、1.31 mmol) の溶液に DBU (0.168 mL、1.12 mmol)を添加した。その結果得られた混合物を周囲温度で 3時間撹拌し、次いで60℃に2.5 時間加熱した。ACN を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-55% 酢酸エチルで溶出) により精製し、生成物 (350 mg、55%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.85 (s、1H)、8.37 (br s、1H)、8.34 (s、1H)、7.41 (d、1H)、6.82 (d、1H)、5.68 (s、2H)、5.37 (br s、1H)、4.52 (dd、1H)、3.54 (t、2H)、3.40 (dd、1H)、3.23 (dd、1H)、3.08 (d、1H)、2.90 (dd、1H)、1.84-1.47 (m、8H)、1.45 (s、9H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):566(M+H)
工程 7: N-[(1-2-シアノ-1-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロペンチル)メチル]ベンズアミド
DCM (5 mL) および TFA (5 mL)中のtert-ブチル [(1-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルシクロペンチル)メチル]カルバメート (175 mg、0.309 mmol) の溶液を3時間撹拌し、溶媒を次いで減圧下で除いた。その結果得られた 残渣をTHF (3 mL)および 6N NaOH (3 mL) の混合物中で3時間撹拌した。THF を減圧下で除き、水 (10mL) を添加した。 混合物 を15% イソプロパノールを含有する数部の DCMで抽出した。合わせた抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。MS(ES):336(M+H)
DCM (1.0 mL)中の3-[1-(アミノメチル)シクロペンチル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (31 mg、0.060 mmol)およびベンゾイル クロリド (7.0 μL、0.060 mol) の溶液に、TEA (17 μL、0.12 mmol) を添加した。 15分後、溶媒を減圧下で除き、混合物を分取-HPLC/MS (C18 、0.1% TFAを含有するH2O およびACNのグラジエントでまず溶出、次いで0.15% NH4OHを含有するH2O およびACNのグラジエントで溶出するクロマトグラフィー精製) により精製し、生成物 (7mg、27%) を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.12 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.68 (s、1H)、8.55 (s、1H)、8.41 (s、1H)、7.92-7.87 (m、2H)、7.60 (d、1H)、7.59-7.48 (m、3H)、7.02 (d、1H)、4.83 (dd、1H)、3.52-3.45 (m、2H)、3.42 (dd、1H)、3.27 (dd、1H)、2.06-1.95 (m、1H)、1.68-1.12 (m、7H); MS(ES):440(M+H)
実施例 741: 3-1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1: 1-(ヒドロキシメチル)シクロペンタンカルボニトリル
THF (7 mL)中のメチル 1-シアノシクロペンタンカルボキシラート (実施例 740、工程 1において調製) (500 mg、3.0 mmol) の混合物をリチウム テトラヒドロボラート(100 mg、6.0 mmol) で処理した。 その結果得られた 溶液 を還流しながら3時間加熱し、次いで周囲温度で 16時間撹拌した。混合物 を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、次いで ろ過し、溶媒 を減圧下で除き、生成物 (387 mg、95%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ3.62 (s、2H)、2.39-1.60 (m、8H)
工程 2: 1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンタンカルボニトリル
DMF (4 mL)中の1-(ヒドロキシメチル)シクロペンタンカルボニトリル (0.30 g、2.0 mmol) の溶液に水素化ナトリウム (ミネラルオイル中60%分散液、0.101 g、2.52 mol) を添加した。 その結果得られた混合物を20 分間撹拌し、次いでベンジル ブロミド (0.28 mL、2.4 mmol)を添加した。反応を周囲温度で64時間撹拌した。さらなる 水素化ナトリウム (ミネラルオイル中60%分散液、0.060 g、1.5 mmol) および ベンジルブロミド (0.18 mL、1.5 mmol) を添加し、反応をさらに 30 分間撹拌した。水、次いで 塩水を次いで混合物に添加し、水層 を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を次いで 減圧下で除いた。その結果得られた 残渣に水を添加した。生成物 をジエチル エーテルでの抽出により単離した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-30% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により 生成物 (330 mg、64%) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ7.40-7.27 (m、5H)、4.62 (s、2H)、3.44 (s、2H)、2.18-2.03 (m、2H)、1.90-1.62 (m、6H)
工程 3: 1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンタンカルバルデヒド
トルエン (5 mL) 中の1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンタンカルボニトリル (0.16 g、0.75 mmol)を含有する混合物に0℃でヘキサン(0.8 mL) 中の1.0 M ジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。反応を0℃で1.5時間撹拌し、その時間の間に出発ニトリル が消費された。 反応を-78℃に冷却しメタノールの添加によりクエンチした。混合物を周囲温度に昇温し、3 N HCl を添加した。45分間撹拌後、固体 NaCl を添加し、混合物 を３部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 乾燥させ (Na2SO4)、ろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0-30% 酢酸エチルのグラジエントで溶出)により生成物 (20 mg、12%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ9.60 (s、1H)、7.38-7.26 (m、5H)、4.52 (s、2H)、3.54 (s、2H)、2.00-1.89 (m、2H)、1.66-1.46 (m、6H)
工程 4: (2E)-および(2Z)-3-1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチルアクリロニトリル
THF (1 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート(18 μL、0.11 mmol)の撹拌溶液に、THF (0.10 mL)中の 1.0 M カリウム tert-ブトキシドを添加した。その結果得られた混合物を30 分間撹拌し、その後 THF(1 mL)中の1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンタンカルバルデヒド (0.020 g、0.092 mmol) の溶液を添加した。その結果得られた混合物を 16時間撹拌した。水 を次いで反応に添加し、その結果得られた混合物 を３部の エチル エーテルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムからデカントし、溶媒 を減圧下で除き生成物を得、これを さらに精製せずに次の コンジュゲート付加 工程に用いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ7.37-7.27 (m、5H)、6.80 (d、1H (E))、6.59 (d、1H (Z))、5.34 (d、1H (E))、5.33 (d、1H (Z))、4.53 (s、2H (Z))、4.50 (s、2H (E))、3.45 (s、2H (Z))、3.31 (s、2H (E))、1.80-1.55 (m、8H); MS(ES)=242(M+H)
工程 5: 3-1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチル-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩
ACN (1.5 mL)中の (2E)-および(2Z)-3-1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロペンチルアクリロニトリル (工程 4において生成)および 4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.037 g、0.12 mmol) の混合物にDBU (18 μL、0.12 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を周囲温度で 3時間撹拌し、次いで60℃に28 時間加熱した。反応混合物を ジエチル エーテルおよび0.1 N HClで希釈した。層を 分離し、水層 を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒 を減圧下で除いた。その結果得られた残渣 をDCM (3 mL)およびTFA (0.75 mL) に溶解し、この溶液を 3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 をTHF (5 mL)および水 (3 mL)中の 6.0 M 水酸化ナトリウムに溶解し、2時間撹拌した。反応混合物 を３部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒 を減圧下で除いた。粗混合物 を分取-HPLC/MS(C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) により精製し凍結して所望の生成物 (10 mg、２工程にわたって20%) を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ12.71 (br s、1H)、8.99 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.80 (s、1H)、7.38-7.23 (m、5H)、7.19-7.16 (m、1H)、4.92 (dd、1H)、4.50 (d、1H)、4.44 (d、1H)、3.49 (dd、1H)、3.35 (d、1H)、3.23 (dd、1H)、3.05 (d、1H)、1.92-1.82 (m、1H)、1.66-1.27 (m、7H);MS(ES):427(M+H)
実施例 742: 3-[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005876026
工程 1: ベンジル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
THF (37 mL)中の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン-3-カルボン酸 (1.0 g、4.0 mmol) の溶液に 0℃でTHF (16.4 mL)中の1.0 M ボランの溶液を滴下した、反応 を室温まで昇温させ 、16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、10% HCl (50 mL) を添加した。添加後、混合物 をDCMで抽出し、抽出物を飽和 NaHCO3 溶液および塩水で順に洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。生成物を さらに精製せずに次の酸化 工程に用いた。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ7.39-7.26 (m、5H)、5.11 (s、2H)、3.61-3.31 (m、5H)、3.18 (dt、1H)、2.75 (br s、0.45H)、2.59 (br s、0.45H)、2.49-2.31 (m、1H)、2.19 (br s、0.1H)、2.05-1.89 (m、1H)、1.77-1.58 (m、1H);MS(ES):236(M+H)
工程 2: ベンジル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシラート
DMSO (597 μL、8.42 mmol) をDCM (25 mL)中の塩化オキサリル (427μL、5.05 mmol)の溶液に-78℃で添加した。5分後、ベンジル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(工程 1において生成) を添加し、反応を30分間 -78℃で続けた。TEA (2.3 mL、17 mmol) を次いで 添加した。その結果得られた混合物 を次いで30 分間かけて室温まで昇温させた。水を次いで 添加した。層を 分離し、有機相を 0.1 N HCl、水、飽和 NaHCO3、および塩水で順に洗浄した。有機相を次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除き生成物 (0.82 g、２工程にわたって88%) を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ9.68 (d、1H)、7.38-7.28 (m、5H)、5.13 (s、2H)、3.79 (dd、1H)、3.65-3.35 (m、3H)、3.11-2.99 (m、1H)、2.32-2.04 (m、2H)
工程 3: ベンジル 3-[(E)-2-シアノビニル]ピロリジン-1-カルボキシラートおよびベンジル 3-[(Z)-2-シアノビニル]ピロリジン-1-カルボキシラート
THF (4.40 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でTHF (6.0 mL)中のジエチル シアノメチルホスホナート (820 mg、4.6 mmol) の溶液を滴下した。冷浴 を除き、反応 を室温に昇温し、15分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し 、THF (4.00 mL)中のベンジル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシラート (0.82 g、2.3 mmol) の溶液を滴下した。冷却をやめ、反応を16時間 周囲温度で撹拌した。混合物をエーテルおよび水で希釈し、層を 分離し、有機層を水、次いで 塩水で洗浄し、次いで 硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒 を減圧下で除いた。その結果得られた残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-35% 酢酸エチルのグラジエントで溶出) により精製し生成物をE およびZ 異性体の混合物(246 mg、42%)として得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 7.41-7.27 (m、5H)、6.70-6.58 (m、0.3H (E))、6.38 (dt、0.7H (Z))、5.50-5.30 (m、1H)、5.14 (s、2H)、3.79-3.11 (m、5H)、2.27-2.06 (m、1H)、1.90-1.70 (m、1H);MS(ES):279(M+Na)
工程 4: ベンジル 3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルピロリジン-1-カルボキシラート
ACN (13 mL)中のベンジル 3-[(E)-2-シアノビニル]ピロリジン-1-カルボキシラートおよびベンジル 3-[(Z)-2-シアノビニル]ピロリジン-1-カルボキシラート (241 mg、0.940 mmol) およびDBU (234 μL、1.57 mmol) の混合物に 4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (250 mg、0.78 mmol) を添加した。混合物を周囲温度で 3時間撹拌した。溶媒 を減圧下で除いた。その結果得られた 残渣 を酢酸エチルに溶解し、有機層を1N HCl、水、飽和 NaHCO3、および塩水で順に洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒 を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中0-100%[5% MeOH/DCM] のグラジエントで溶出)での精製により生成物をジアステレオマーの混合物(400 mg、89%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3 ジアステレオマーの混合物):δ8.85 (s、1H)、8.35-8.28 (m、2H)、7.42-7.25 (m、6H)、6.80-6.76 (m、1H)、5.69-5.66 (m、2H)、5.15-5.04 (m、2H)、4.46-4.32 (m、1H)、3.84-3.84 (m、6H)、3.54 (t、2H)、2.26-2.13 (m、1H)、1.84-1.54 (m、2H)、0.95-0.89 (m、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):572(M+H)
工程 5. 3-ピロリジン-3-イル-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル
ベンジル 3-2-シアノ-1-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エチルピロリジン-1-カルボキシラート (161 mg、0.282 mmol) をメタノール (5 mL) に溶解し、触媒量の 5%Pd-C を添加した。懸濁液をバルーンにより提供された水素雰囲気下で周囲温度で 1時間撹拌した。触媒量の10% Pd-C を次いで 添加し、反応を2時間 バルーンにより提供された水素雰囲気下で撹拌した。混合物を次いで ろ過し、分取-HPLC/MS(C18、0.15% NH4OHを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出) により精製し、生成物をジアステレオマーの混合物(57 mg、46%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、ジアステレオマーの混合物): δ 8.84 (s、1H)、8.34-8.32 (m、2H)、7.40 (d、1H)、6.81-6.78 (m、1H)、5.67 (s、2H)、4.38 (dt、1H)、3.54 (t、2H)、3.30-1.38 (m、9H)、0.92 (t、2H)、-0.06 (s、9H);MS(ES):438(M+H)
工程 6: 3-[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル トリフルオロ酢酸塩
DCM (1.0 mL)中の3-ピロリジン-3-イル-3-[4-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンイル)1H-ピラゾール-1-イル]プロパンニトリル (25 mg、0.057 mmol)およびTEA (10 μL、0.074 mmol) の溶液に0℃でメタン塩化スルホニル (6 μL、0.074 mmol) を添加した。反応を周囲温度に達するまで放置し、16時間撹拌した。溶媒の半分を減圧下で除き、TFA (1 mL) をバイアルに添加した。1時間 室温で撹拌後、溶媒を減圧下で除き、その結果得られた 残渣をTHF (0.5 mL)中で再構成した。これに6 N NaOH (1 mL)を添加し、この溶液を2時間撹拌した。反応混合物 を５部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 乾燥させ (Na2SO4)、デカントし、濃縮した。分取-HPLC/MS (C18、0.1% TFAを含有するH2Oおよび ACNのグラジエントで溶出)を用いて生成物 (16 mg、57%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO、ジアステレオマーの混合物): δ 12.69 (s、1H)、8.98 (s、0.5H)、8.95 (s、0.5H)、8.84 (s、1H)、8.53-8.51 (m、1H)、7.80-7.77 (m、1H)、7.16-7.13 (m、1H)、4.86-4.75 (m、1H)、3.55-3.48 (m、1H)、3.42-3.08 (m、4H)、2.99-2.91 (m、1H)、2.90 (s、1.5H)、2.85 (s、1.5H)、2.16-2.07 (m、1H)、1.82-1.70 (m、1H)、1.64-1.48 (m、1H);MS(ES):386(M+H)
実施例 743: N’-シアノ-4-(シアノメチル)-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシイミダミド
Figure 0005876026
工程 1: tert-ブチル 4-(シアノメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート
THF (10.1 mL)中の1.0 M カリウム tert-ブトキシドの溶液に 0℃でTHF (20 mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート (1.66 mL、0.0102 mol) の溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでTHF(30 mL)中のtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシラート(2.00 g、0.0100 mol) の溶液に添加し、0℃で窒素雰囲気下で撹拌した。添加が完了した後、冷浴を除き、反応を 放置して1.0時間20℃で撹拌した。 LCMS 分析は所望の生成物を示し、出発物質は残っていないことを示した。HPLC は生成物 UVmax を 200 & 230 nmにて示した。水およびEtOAc を反応混合物に添加した。相を 分離し、水相 をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで 飽和 NaClで洗浄し、次いで Na2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、2.5 g の生成物を黄色 油状物として得た。TLC(25% EtOAc/ヘキサン) Rf 0.22。生成物 をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。以下を用いた：40g カラム; 流速 40 mL/分; [A= ヘキサン] [B=EtOAc]. A、4分; グラジエント 〜20% B、30分。 44 mL 画分を収集した。 生成物は21-27分に溶出していた。画分を濃縮し、0.67 gの白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.19 (s、1H); 3.51 (m、4H); 2.56 (t、2H); 2.33 (t、2H); 1.50 (s、9H) MS(ES) 245 (M+Na、弱い; ベース(base) ピーク M+H-56 =167)
工程 2: tert-ブチル 4-(シアノメチル)-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート
4-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.840 g、2.66 mmol) をACN (20 mL) およびDBU (398 μL、2.66 mmol) の混合物中のスラリーとし、tert-ブチル 4-(シアノメチレン)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.651 g、2.93 mmol) を添加した。ピラゾールは20℃では溶解しなかったが、混合物を40℃ に1時間加熱したところ溶液が形成した。LCMS およびHPLC 分析 は生成物への約 20%の変換を示した。混合物を40-45℃で一晩撹拌した。HPLC は60 面積％の生成物を示した。ACNをロータリーエバポレーターにより20℃で除いた。その結果得られた 残渣に飽和 NaHCO3およびEtOAc を添加した。有機層をさらなる飽和NaHCO3水溶液とともに振盪し、次いで 乾燥させ (Na2SO4)、ロータリーエバポレーターに供して1.6gの褐色油状物 残渣を得た。 TLC(60% EtOAc/ヘキサン): 生成物 Rf = 0.25。生成物 を以下を用いるシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した： 40g カラム、流速40 mL/分; [A= ヘキサン] [B= EtOAc]. A、3分; グラジエント 〜100% B、50分。 44 mL 画分を収集した。生成物は24-29分にて溶出していた; ピラゾールは39-46 分;および オレフィン は13-15分。 溶媒を減圧下で除き、適当な 画分を得た；0.27 g オレフィン; 0.30 g ピラゾール;および収量0.67 g の生成物、これらはすべて 白色固体として単離した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (s、1H); 8.42 (s、1H); 8.33 (s、1H); 7.40 (d、1H); 6.79 (d、1H); 5.67 (s、2H); 3.94 (m、2H); 3.54 (m、2H); 3.07 (m、2H); 2.90 (s、2H); 2.72 (m、2H); 2.08 (m、2H); 1.45 (s、9H); 0.91 (m、2H); -0.06 (s、9H) MS(ES) 538 (M+H)
工程 3: 4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-4-イルアセトニトリル
tert-ブチル 4-(シアノメチル)-4-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(0.670 g、1.24 mmol) をTFA (5.0 mL、65 mmol) に溶解し、1.3時間撹拌した。LCMS はヒドロキシメチル中間体、M+H 338、への変換を示した。溶液を濃縮してTFAを除いた。 メタノール をその結果得られた 残渣に添加し、その結果得られた混合物を 濃縮した。その結果得られた残渣 をメタノール (10 mL)に溶解し水 (1.66 mL)中の 15.0 M 水酸化アンモニウムを添加した。その結果得られた溶液を2時間撹拌した。 LCMSおよび HPLC 分析は脱保護の完了を示した。混合物を濃縮した。トルエンをその結果得られた 残渣に添加し、その結果得られた混合物を濃縮して白色半固体を得た。この中間体生成物のほとんどを次の工程に用いた。残りを以下を用いる分取-HPLCにより精製した：30 mmx 100 mm C18 カラム; 8% ACN-H2O (0.1% NH4OH)、1.0分、〜27% 、6分; 60 mL/分; 検出器設定 m/z 308;保持時間、5.4分。純粋な生成物を含有する管を合わせ、凍結乾燥させ13.6 mg の生成物を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.07 (s、1H); 8.68 (s、1H); 8.62 (s、1H); 8.36 (s、1H); 7.54 (d、1H); 7.00 (d、1H); 3.16 (s、2H); 2.87 (m、2H); 2.55 (m、4H); 1.94 (m、2H)MS(ES) 308 (M+H)
工程 4: メチル N-シアノ-4-(シアノメチル)-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルビミドチオアート
4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-4-イルアセトニトリル (361 mg、1.17 mmol)およびN-シアノ-S,S’-ジメチルジチオイミドカーボネート (344 mg、2.35 mmol) をイソプロピル アルコール (2.5 mL)およびDMSO (2.5mL) に20℃で溶解した。16時間の反応時間の後、LCMS 分析は以下の存在を示した：いくらかの生成物、M+H 406、;試薬、M+H 147; およびピペリジン、M+H 308。HPLC 分析は約 2%の反応を示した。HPLC 方法は以下の通りであった: Zorbax SB C18、5μm、15 cm、35℃、流速 1.2 mL/分、5% ACN-H2O (0.05% TFA)、1.5分、〜100% ACN、15.0分; 検出器設定 324、225、および 265 nm。保持時間は以下の通りであった：出発物質は4.9分 (UV max 224、262、292、& 325nm); 生成物、6.5分 (UV max 226、262、290、& 324nm); および試薬、7.7分(UV max265nm)。生成物にTEA (327 μL、2.35 mmol)を添加し、その結果得られた混合物を室温で撹拌した。3時間撹拌後、HPLCおよび LCMS 分析は60%の反応を示した。生成物および未反応の ピペリジンを以下を用いる分取-HPLCで単離した： 30 mm x 100 mm C18 カラム; 5%ACN-H2O (0.1%TFA)、1.0分、〜 35% 、6分; 60 mL/分; 検出器設定 326 nm。 保持時間は以下の通りであった：生成物は5.9分; および出発ピペリジンは3.5-4.3分。生成物を 凍結乾燥させ 301 mgの白色固体をTFA 塩として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.85 (s、1H); 9.01 (s、1H); 8.90 (s、1H); 8.59 (s、1H); 7.85 (m、1H); 7.30 (m、1H); 4.23 (m、2H); 3.35 (m、2H); 3.30 (s、2H); 2.78 (m、2H); 2.68 (s、3H); 2.16 (m、2H)MS(ES) 406 (M+H)
工程 5: N’-シアノ-4-(シアノメチル)-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシイミダミド
メチル N-シアノ-4-(シアノメチル)-4-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルビミドチオアート(41.3 mg、0.102 mmol) (53 mg TFA塩) をイソプロピル アルコール (4.00mL)中の2.0 M アンモニアに溶解した。その結果得られた混合物 を100℃に1時間マイクロ波反応器で加熱した。HPLC および LCMSによる分析は60%の反応を示し、予測されたM+H 375 (50 面積％) を得た。この混合物に 2 mL の7 N NH3/MeOHを添加した。その結果得られた混合物 を120℃で1時間加熱した。HPLC および LCMS 分析は出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物 を以下を用いる分取-HPLC MSにより単離した：30 mm x 100 mm C18 カラム、溶媒 グラジエントで溶出; 10%ACN-H2O (0.1%TFA)、1.5分、〜30% 、6分; 60mL/分; 検出器設定 m/z 375; 保持時間、4.7分。溶出液 を凍結乾燥させ 11.7 mg の生成物 TFA 塩を白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.69 (s、1H、NH); 8.92 (s、1H); 8.81 (s、1H); 8.51 (s、1H); 7.75 (m、1H); 7.22 (m、1H); 7.18 (s、2H、NH2); 3.84 (m、2H); 3.23 (s、2H); 2.99 (m、2H); 2.60 (m、2H); 1.97 (m、2H)MS(ES) 375 (M+H)
実施例 744: 4-1-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
工程1: (3R)-4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタナール
Figure 0005876026
DCM (10 mL、0.2 mol) 中の(3R)-4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル (1.06 g、0.00243 mol) (実施例 93、工程1参照)の-70℃ 溶液に、DCM (4.8 mL)中の1.0 M ジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。その結果得られた混合物を3時間撹拌し、この時間の間に-70から-25℃に昇温させ、その後反応を再び-70℃に冷却した。メタノール(1.5 mL、0.037 mol)、次いで水 (15 mL) 中の2.0 M HClを添加した。不溶性物質 を次いで反応混合物からろ過した。有機ろ液を水中2.0 M HCl、水および飽和NaCl水溶液で順に洗浄した。洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し 0.58 gの粗生成物を淡黄色 泡状物/固体として得た。粗生成物 を0-80% 酢酸エチル/ヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、精製生成物 (0.9 g) を淡橙色油状物 (47% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 9.85 (1H、s); 8.95 (1H、s); 8.5 (1H、s); 8.4 (1H、s); 7.5 (1H、d); 6.85 (1H、d); 5.75 (2H、s); 5.5 (1H、m); 4.0 (1H、dd); 3.6 (2H、t); 3.3 (1H、dd); 1.99 (2H、t); 0.0 (9H、s) MS (M+H): 440
工程2: 4-1-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
メタノール (2 mL、0.05 mol)中の4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタナール (0.138 g、0.000314 mol)、メタノール (1 mL)中の7.0 M アンモニア、エタンジアール(0.5 mL、0.004 mol)および酢酸 (20 uL、0.0004 mol) の溶液を100ワットのマイクロ波に80℃に60 分間供した。マイクロ波反応の後、酢酸エチル/水 を添加した。有機相を 分離し、飽和 NaHCO3および飽和 NaClで洗浄した。洗浄した有機相 を乾燥させ、濃縮し (ロータリーエバポレーター) 196 mgの 粗生成物 を橙色 ガラス状物として得た。 粗生成物 を0-100% 酢酸エチル/ヘキサンによるクロマトグラフィーより精製し、57 mgの 精製生成物をオフホワイトの固体 (38% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.91 (1H、s); 8.4 (1H、s); 8.2 (1H、s); 7.5 (1H、d); 7.0 (2H、s); 6.83 (1H、d); 5.75 (2H、s); 5.62 (1H、m); 4.15 (1H、dd); 3.8 (1H、dd); 3.6 (2H、t); 1.99 (2H、t); 0.0 (9H、s)MS (M+H): 478
工程3: 4-1-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
1,2-ジクロロエタン (1 mL、10 mmol) および TFA (0.5mL、6 mmol)中の4-1-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル-7-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (0.055 g、0.12 mmol) の溶液を一晩撹拌した。反応を濃縮して橙色油状物を得た。油状物をメタノール (1 mL、20 mmol) および水 (1 mL)中8.0 M 水酸化アンモニウム中で4時間撹拌した。この混合物を次いで 濃縮して、粗生成物を橙色 ガラス状物/固体として得た。粗生成物を分取-HPLC (pH10)により精製し28 mgの 精製生成物を無色 ガラス状物として得、これを 2-メトキシ-2-メチルプロパン (1 mL、8 mmol) で処理し、次いで ろ過し、洗浄し、15 mg の生成物を白色固体 (38% 収率)として得、これを次いで 室温-50℃で3時間乾燥させた。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ 12.13 (1H、s); 11.89 (1H、s); 8.65 (1H、s); 8.37 (1H、s); 7.6 (1H、d); 6.95 (1H、d); 6.92 (1H、d); 5.91 (1H、m); 3.78 (1H、dd); 3.47 (H、dd)MS (M+H): 348
実施例 745: 4-(1-(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
Figure 0005876026
工程 1: (3R)-4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンチオアミド
Figure 0005876026
エタノール (0.5 mL、8 mmol)中の五硫化リン(0.46 g、1.0 mmol)の懸濁液を1時間撹拌した。(3R)-4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンニトリル (0.15 g、0.50 mmol) (実施例 93参照) を添加し、その結果得られた混合物 を密封バイアルで80℃で0.5時間加熱し、その反応の間に混合物は黄色 溶液となった。反応を一晩加熱した。 反応を 次いで室温に冷却した。水(1 g、60 mmol) および酢酸エチル を混合物に添加した。有機相を 分離し、飽和 NaHCO3および 飽和NaCl水溶液で洗浄した。洗浄した有機相を次いで 乾燥させ、濃縮し387 mgの粗 生成物を白色 ガラス状物/油状物として得た。粗生成物 を0-10% MeOH/DCM、0-1%NH4OHでのクロマトグラフィーにかけ0.13 gの精製生成物を白色固体 (76% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.7 (1H、s); 8.5 (1H、s); 8.3 (1H、s); 7.4 (1H、d); 7.0 6.75 (1H、d); 5.82 (1H、m); 3.75 (1H、dd); 3.2 (1H、dd) MS (M+H): 341
エタノール (1 mL、0.02 mol)および1,2-ジクロロエタン (1 mL、0.01 mol)中の (3R)-4,4,4-トリフルオロ-3-[4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタンチオアミド (0.038 g、0.00011 mol)、クロロアセトン(15 uL、0.00019 mol)の懸濁液を還流しながら一晩加熱した。この後、反応混合物を ろ過して不溶性物質を除いた。ろ液をMeOH (1 mL) およびDMF (1 mL) に溶解しpH10で分取-HPLCにより精製し、6 mgの 精製生成物を無色 ガラス状物/油状物として得、これを次いでMTBE/ヘキサンで処理し40℃で一晩乾燥させ5.2 mgの 精製生成物をオフホワイトの固体 (13% 収率)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.11 (1H、s); 8.88 (1H、s); 8.42 (1H、s); 8.38 (1H、s); 7.45 (1H、d); 6.79 (1H、s); 6.65 (1H、d); 5.41 (1H、m); 4.15 (1H、dd); 3.75 (H、dd); 2.18 (3H、s)MS (M+H): 379
実施例 Aインビトロ JAK キナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物をPark etal.、AnalyticalBiochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJAK標的の阻害活性について試験した。N-末端Hisタグを備えたヒトJAK1 (a.a. 837-1142)、Jak2 (a.a. 828-1132)およびJak3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)によって検出した。化合物のIC50を100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJaklについては 90 μM、Jak2については30 μM、Jak3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40 分間行い、HTRF シグナルを Fusion プレートリーダー(Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。上記いずれかのJAK 標的についてのIC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなした。
実施例 B細胞アッセイ
本明細書に記載の１以上の化合物をJAK標的の阻害活性について少なくとも１つの以下の細胞アッセイにしたがって試験した。
増殖についてサイトカインおよびしたがってJAK /STAT シグナル伝達に依存する癌細胞株を、6000 細胞/ウェル (96 ウェルプレート形式) で RPMI 1640、10% FBS、および1 nG/mLの適当なサイトカインに播いた。化合物をDMSO/培地 (終濃度 0.2% DMSO)中で細胞に添加し、37℃、5% CO2で72 時間インキュベートした。細胞生存率に対する化合物の効果をCellTiter-Glo Luminescent-Cell Viability Assay(Promega) を用いて評価し、次いでTopCount (Perkin Elmer、Boston、MA)で定量した。化合物の潜在的なオフターゲット効果をJAK非駆動細胞株を用いて並行して測定し、アッセイの読み取りは同じであった。JAK駆動増殖についての選択性に関してIC50 が10 μM以下の化合物を活性であるとみなした。すべての実験は二連で行った。
上記細胞株は、JAK キナーゼまたは潜在的な下流の基質、例えば STAT タンパク質、Akt、Shp2またはErkのリン酸化に対する化合物の効果を調べるのにも用いることが出来る。これらの実験は一晩のサイトカイン飢餓の後に行うことが出来、次いで化合物 (2 時間以下)とともに短時間プレインキュベーションし、そしておよそ 1 時間以下サイトカインで刺激する。タンパク質を細胞から抽出し、当業者に周知の技術、例えば、リン酸化タンパク質と全タンパク質とを識別できる抗体を用いるウェスタンブロッティングまたは ELISAにより分析する。これらの実験は、腫瘍細胞生存生物学または炎症性疾患のメディエーターに対する化合物の活性を調べるために正常または癌細胞を用いることが出来る。例えば、後者に関しては、サイトカイン、例えば IL-6、IL-12、IL-23、またはIFNを用いて JAK 活性化を刺激し、STAT タンパク質のリン酸化を導き、転写プロファイル(アレイまたはqPCR技術によって評価)、またはタンパク質、例えば IL-17の生成および/または分泌を導く可能性がある。化合物がこれらサイトカインに媒介される効果を阻害する能力を当業者に周知の技術を用いて測定することが出来る。
本明細書に記載する化合物は突然変異体 JAK、例えば、骨髄増殖性障害においてみられるJAK2V617F 突然変異に対するその効力および活性を評価するために設計された細胞モデルにおいて試験することも出来る。これらの実験では野生型または突然変異体 JAK キナーゼが異所的に発現する血液系列のサイトカイン依存細胞(例えば BaF/3)をしばしば用いる (James、C.、et al. Nature434:1144-1148; Staerk、J.、et al. JBC 280:41893-41899)。 エンドポイントには、化合物の細胞生存、増殖、および リン酸化 JAK、STAT、Akt、またはErk タンパク質に対する効果が含まれる。
本明細書に記載する特定の化合物はT-細胞増殖を阻害するその活性について評価され、またすることが出来る。例えばアッセイとしては第二サイトカイン(即ち、JAK) 駆動増殖アッセイおよび免疫抑制または免疫活性化の阻害の簡便化アッセイが考えられる。以下はかかる実験をどのようにして行うことが出来るかの簡単な説明である。末梢血単核細胞(PBMC)をヒト全血サンプルからFicollHypaque 分離方法を用いて調製し、T-細胞 (画分 2000) をPBMCから水簸によって得ることが出来る。新たに単離したヒトT-細胞は、培地 (10% ウシ胎児血清、100 U/ml ペニシリン、100 μg/ml ストレプトマイシンを追加したRPMI 1640)中 2 x 106 細胞/mlの密度で37℃で2日間維持することが出来る。IL-2 に刺激される細胞増殖分析については、T-細胞をまずフィトヘマグルチニン (PHA) 終濃度10 μg/mLで72時間処理する。PBSで１回洗浄した後、6000 細胞/ウェルを96-ウェルプレートに播き、100 U/mL ヒト IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot、Israel) の存在下で培地中で様々な濃度の化合物で処理する。プレートを37℃で72時間インキュベートし、増殖指数を製造業者が推奨するプロトコール(Promega;Madison、WI)にしたがってCellTiter-Glo 発光試薬を用いて評価する。
実施例 Cインビボ抗腫瘍抗力
本明細書に記載する化合物は、免疫低下マウスにおいてヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することが出来る。例えば、INA-6 形質細胞腫細胞株の腫瘍原性変異体を用いてSCID マウスの皮下に接種することが出来る (Burger、R.、et al. Hematol J. 2:42-53、2001)。腫瘍担持動物を次いで薬剤または媒体処理群に無作為に分け、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内、または植え込み型のポンプを用いる持続注入のいずれかによって投与すればよい。腫瘍増殖をノギスを用いて経時的に追跡する。さらに、腫瘍サンプルを上記(実施例 B)のように分析のために処理の開始から一定時間後に回収し、化合物の、JAK 活性および下流のシグナル伝達経路に対する効果を評価することが出来る。さらに、化合物の選択性を、その他の既知のキナーゼ (例えば Bcr-Abl)によって駆動される異種移植腫瘍モデル、例えば K562 腫瘍モデルを用いて評価することが出来る。
実施例 Dマウス皮膚接触遅延型過敏症応答試験
本明細書に記載する化合物をT細胞誘導性(driven)マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(JAK 標的を阻害する)効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症 (DTH) 応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のT-リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなす(Immunol Today.1998 Jan;19(1):37-44)。マウス DTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物(infiltrate)、炎症性サイトカインの随伴上昇、および ケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH 応答の有効な阻害剤である(AgentsActions. 1993 Jan;38(1-2):116-21)。
0および1日目に、Balb/c マウスを剪毛した腹部への抗原2,4,ジニトロ-フルオロベンゼン (DNFB)の局所塗布により感作させる。5日目に、技術者用マイクロメーターを用いて耳の厚さを測定する。この測定を記録し、ベースラインとして用いる。動物の両方の耳をDNFB合計20μL (10 μLを内側耳介、10 μLを外側耳介) 0.2%濃度の局所塗布により攻撃する。攻撃の24〜72時間後、耳を再び測定する。被験化合物による処理は、感作および攻撃相(-1〜7日目)にわたって、または攻撃相の前およびその間にわたって (4日目〜7日目の通常午後)施した。被験化合物での(様々な濃度での)処理は全身的または局所的投与とした(耳に対する処理の局所塗布)。被験化合物の有効性は無処理の状態と比較しての耳の膨潤の低下によって示す。20%以上の低下をもたらす化合物を有効であるとみなした。いくつかの実験では、マウスに攻撃を与えたが感作しなかった (ネガティブコントロール)。
被験化合物の(JAK -STAT 経路の活性化を阻害する) 阻害効果は免疫組織化学分析により確認できる。JAK -STAT 経路の活性化は、機能的な転写因子の形成および転位置をもたらす。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の上昇は、耳における特有の発現プロファイル変化をもたらすはずであり、それを調べて定量することが出来る。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片 (DTH モデルにおいて攻撃相の後に収集) をリン酸化 STAT3 (クローン58E12、Cell Signaling Technologies)と特異的に相互作用する抗体を用いた免疫組織化学分析に供する。マウスの耳を被験化合物、媒体、またはデキサメタゾン (乾癬についての臨床的に有効な処理)で処理するかあるいは比較のためにDTHモデルにおいてまったく処理をしない。被験化合物およびデキサメタゾンは定性的および定量的に類似の転写変化をもたらし得、被験化合物とデキサメタゾンはともに浸潤細胞の数を減らすことが出来る。被験化合物の全身および局所投与の両方が阻害効果、即ち、浸潤細胞の数の低下および転写変化の阻害をもたらすことが出来る。
実施例 Eインビボ抗炎症活性
本明細書に記載する化合物は単回または複合炎症応答を再現するよう設計したげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価することが出来、また実際に評価した。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防的または治療的に投与された化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルには、これらに限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント-誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体-誘導性関節炎が挙げられる。自己免疫疾患、例えばこれらに限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作 (喘息)、狼瘡、または大腸炎も本明細書に記載する化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルは研究分野でよく確立されており、当業者であれば精通している (Current Protocols in Immunology、Vol 3.、Coligan、J.E. et al、Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225、Inflammation Protocols.、Winyard、P.G. and Willoughby、D.A.、Humana Press、2003.)。
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および非特許文献を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。

Claims (9)

  1. 関節リウマチおよび乾癬から選択される疾患の処置用医薬組成物であって、式:
    Figure 0005876026
     ［式中:
    T、U、およびVは独立にO、S、N、CR5、およびNR6から選択される;
    ここで、炭素原子、窒素原子、U、T、およびVによって形成される5員環は芳香族;
    XはNまたはCR4;
    nは0;
    Zはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、各々は以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
    Cy1は独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、各々は以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、CN、NO2、ORa''、SRa''、C(O)Rb''、C(O)NRc''Rd''、C(O)ORa''、OC(O)Rb''、OC(O)NRc''Rd''、NRc''Rd''、NRc''C(O)Rb''、NRc''C(O)ORa''、S(O)Rb''、S(O)NRc''Rd''、S(O)2Rb''、およびS(O)2NRc''Rd'';
    R4はH;
    R5はH、ハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
    R6はH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、またはS(O)2NR9R10;
    R7はH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
    R8はH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル;
    R9およびR10は独立にH、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される;
    またはR9およびR10はそれらが結合しているN原子と共に4-、5-、6-または7-員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
    R11およびR12は独立にH、ハロ、OH、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される;
    RaおよびRa''は独立にH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル;
    RbおよびRb''は独立にH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル;
    RcおよびRdは独立にH、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
    またはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子と共に4-、5-、6-または7-員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それは以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル;
    Rc''およびRd''は独立してH、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル;
    またはRc''およびRd''はそれらが結合しているN原子と共に4-、5-、6-または7-員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それは以下から独立に選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル;
    pは0、1、2、3、4、5、または6;および
    qは0、1、2、3、4、5または6]
    の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
  2. XがNである、請求項1の医薬組成物。
  3. Zがハロ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1の医薬組成物。
  4. Zが、ハロ、C 1-4 アルキル、C 2-4 アルケニル、C 2-4 アルキニル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 ヒドロキシアルキル、C 1-4 シアノアルキル、Cy 1 、CN、NO 2 、OR a 、SR a 、C(O)R b 、C(O)NR c R d 、C(O)OR a 、OC(O)R b 、OC(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c C(O)NR c R d 、NR c C(O)OR a 、S(O)R b 、S(O)NR c R d 、S(O) 2 R b 、NR c S(O) 2 R b 、およびS(O) 2 NR c R d から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい、O原子、N原子およびS原子から独立に選択される１〜２個の環形成ヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項1の医薬組成物。
  5. 化合物が式:
    Figure 0005876026
     の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項1、3および4のいずれかの医薬組成物。
  6. 化合物が式IV:
    Figure 0005876026
     の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項1、3および4のいずれかの医薬組成物。
  7. 局所投与に好適なものである、請求項1〜6のいずれかの医薬組成物。
  8. 該疾患が乾癬である、請求項1〜7のいずれかの医薬組成物。
  9. 該疾患が関節リウマチである、請求項1〜6のいずれかの医薬組成物。
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