TW202237089A - 用於治療白斑病之ｊａｋ１途徑抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本揭示案係關於JAK1途徑抑制劑及其治療白斑病之用途。

Description

用於治療白斑病之JAK1途徑抑制劑
本揭示案係關於JAK1途徑抑制劑及其治療白斑病之用途。
白斑病為一種慢性皮膚病，其特徵在於由於黑色素細胞之自體免疫性破壞而導致的皮膚斑塊脫色，且據估計影響0.5-2.0%全球人口(因地域而異)。男性及女性之白斑病患病率相似，且不存在已知的基於皮膚類型或種族之表現差異。平均發病年齡為20多歲，但可以發生在任何年齡。該疾病往往會隨著時間之推移而進展。15-25%白斑病患者亦傾向於患有至少一種其他自體免疫性疾病。非節段性白斑病為最常見亞型(高達90%之白斑病患者)，且其特徵在於對稱雙側白斑。白斑通常出現在手、腳及口周/面部。
由於心理社會因素，對於罹患白斑病之患者之生活品質有潛在重大影響。白斑病之長期性質及缺乏有效治療會對患者產生負面心理社會影響，與其他皮膚病一樣影響生活品質。諸如面部及手之美容敏感區域受累會對自尊產生重大影響，並最終與心理負擔及生活品質相關；累及體表面積超過25%之個體可能難以執行日常任務，如園藝、購物或服裝選擇，以及社交困難，如參加體育活動以及發起及維持浪漫關係。
臨床管理之目標在於阻止色素脫失且誘導色素再生。目前尚無藥物經批准用於治療白斑病患者。一般而言，一線治療由超說明書使用之局部皮質類固醇及鈣調磷酸酶抑制劑組成。二線治療由光電治療術(窄頻UVB及補骨脂素及UVA)及全身性皮質類固醇組成。不太常見的療法包括手術移植技術及脫色治療。因此，需要開發用於治療白斑病之新療法。本申請案解決了此需求及其他需求。
本文提供了用於治療有需要之受試者中之白斑病之方法，其包含向該受試者投與治療有效量之JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本文提供了一種JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療有需要之受試者中之白斑病。
本文提供了JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽製備用於治療有需要之受試者之白斑病的藥物的用途。
優先權聲明
本申請案主張2020年12月8日提交之美國臨時申請案第63/122,574號及2021年9月21日提交之美國臨時申請案第63/246,688號之優先權益，該等申請案之各者以全文引用方式併入本文。
本發明 尤其提供一種治療有需要之受試者中之白斑病之方法，其包含向該受試者投與治療有效量之JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，白斑病為非節段性白斑病。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療受試者之白斑病之方法，該方法包含向該受試者投與治療有效量之JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及Tyk2。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
在一些實施例中，白斑病為非節段性白斑病。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約5 mg至約95 mg之日劑量投與。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約15 mg、約45 mg、75 mg或約90 mg之日劑量投與。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與另外的治療劑組合投與。
在一些實施例中，另外的治療劑包含Janus激酶抑制劑。
在一些實施例中，Janus激酶抑制劑包含蘆可替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，投與包含投與JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施例中，白斑病為非節段性白斑病。非節段性白斑病與色素脫失斑塊位置中某種形式之對稱性有關。非節段性白斑病之類別包括全身性白斑病、普遍性白斑病、肢端性白斑病、黏膜白斑病及局灶性白斑病。在一些實施例中，白斑病為全身性白斑病。在一些實施例中，白斑病為普遍性白斑病。在一些實施例中，白斑病為肢端性白斑病。在一些實施例中，白斑病為黏膜白斑病。在一些實施例中，白斑病為局灶性白斑病。全身性白斑病為最常見之類別，影響約0.5%全球人口，平均發病年齡為約24歲，且男性及女性之發病率大致相同。雖然沒有種族差異，但對於膚色較深個體而言，此疾病可能更加明顯，且因此會造成情緒困擾。
在一些實施例中，白斑病為節段性白斑病。節段性白斑病在外觀、病因及患病率上都與非節段性白斑病不同。節段性白斑病往往會影響與脊髓背根相關之皮膚區域，且通常為單側的。節段性白斑病之傳播速度比非節段性白斑病快得多，且在不治療之情況下，節段性白斑病之病程更加穩定/靜止，且與自體免疫性疾病無關。
在一些實施例中，本文揭示之治療方法之功效可以使用各種指標基於相對於不同基線量測之變化百分比來建立。例如，可以使用脫色體表面積(BSA)(包括面部及非面部區域)之總%。可以 藉由Palmar方法如下評估BSA：受試者整個手掌表面(亦即手掌加5個手指)之近似大小應視為1% BSA，且受試者拇指之近似大小應視為0.1% BSA。
如本文所用，術語「面部」通常可定義為包括前額至原始髮際線、臉頰至下頜線垂直至下頜線以及橫向自嘴角到耳屏之區域。「面部」區域不包括嘴唇、頭皮、耳朵或頸部之表面區域，但包括鼻子及眼瞼。
在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之脫色總體表面積(T-BSA)減少約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之脫色面部體表面積(F-BSA)減少約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，可以使用白斑病面積評分指數(VASI)評估由白斑病引起之色素脫失所影響之區域。VASI係基於白斑病受累百分比(%BSA，使用Palmar方法)及白斑病病灶內色素脫失程度之綜合估計。在一些實施例中，可以 確定色素脫失程度且據估計為以下百分比中最接近者：0%、10%、25%、50%、75%、90%或100%。在100%色素脫失時，不存在色素；在90%時，存在色素斑點；在75%時，色素脫失面積超過著色面積；在50%時，色素脫失面積及著色面積相等；在25%時，著色面積超過色素脫失面積；在10%時，僅存在色素脫失斑點。在0%色素脫失時，不存在色素脫失。
在一些實施例中，然後藉由將面部白斑病受累百分比(%F-BSA)與白斑病病灶內之色素脫失程度相乘，並將所有病灶之值相加而得出面部白斑病面積評分指數(F-VASI)。
在一些實施例中，可以使用總身體VASI(T-VASI)量測功效，其藉由將總身體白斑病受累百分比(%T-BSA)與所有身體部位之白斑病病灶內之色素脫失程度相乘，並將所有部位之值相加而得出(可能之範圍，0到100)。出於T-VASI評估之目的，身體分為以下6個獨立且相互排斥之部位： (1)頭/頸部(包括頭皮)，(2)手，(3)上肢(包括腋窩且不包括手)，(4)軀幹(包括生殖器，不包括臀部)，(5)下肢(包括臀部，且不包括腳)，及(6)腳。
在一些實施例中，可以基於T-VASI相對於基線之變化百分比來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之T-VASI減少。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之T-VASI減少約50%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之T-VASI減少約75%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之T-VASI減少約90%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之T-VASI減少約40%至約90%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之T-VASI減少約50%至約95%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之T-VASI減少約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
在一些實施例中，可以基於在某一時間段內達成T-VASI減少約50%或更大之受試者之比例來評估功效。在一些實施例中，可以基於在某一時間段內達成T-VASI減少約50%或更大、約75%或更大或約90%或更大之受試者之比例來評估功效。
在一些實施例中，可以基於F-VASI相對於基線之變化百分比來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之F-VASI減少。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之F-VASI減少約50%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之F-VASI減少約75%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之F-VASI減少約90%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之F-VASI減少約40%至約90%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之F-VASI減少約50%至約95%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之F-VASI減少約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。
白斑病程度評分(VES)可以為表示身體整體白斑病受累的經過驗證之量度。VES使用19個獨立解剖區域之圖片來評估白斑病程度(%BSA)。
白斑病程度評分-加(VESplus)可以為表示身體整體白斑病受累的經過驗證之量度及評估毛囊周圍色素再生模式之量表。VESplus使用19個獨立區域之圖片來評估白斑病程度(%BSA)及其各自毛囊周圍色素再生模式，分為7個類別：0%、5%、10%、25%、50%、75%及90%。
在一些實施例中，可以使用VESplus基於白斑病程度及毛囊周圍色素再生模式之改善來評估功效。通常，VESplus使用BSA乘以毛囊周圍色素再生程度之計算。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之VESplus之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之VESplus為約50%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之VESplus為約75%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之VESplus為約90%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之VESplus為約50%至約90%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之VESplus為約5%至約75%或更大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之VESplus為約5%至約90%或更大。
在一些實施例中，可以基於面部靜態調查員總體評估(FSIGA)評分之改善來評估功效。面部白斑病之嚴重性可以使用具有5分量表的FSIGA進行評估(表1)。 表 1
評分 嚴重性 描述
0 清除 無白斑病之跡象
1 幾乎清除 可能存在主要位於額頭、眼周皮膚、嘴唇及/或有限區域之微弱、幾乎偵測不到之色素沉著損失；病灶內約90%色素沉著；並無或很少有Koebner現象、五彩紙屑樣或三色病變之跡象
2 輕度白斑病 可能存在主要位於額頭、眼周皮膚、嘴唇及/或有限區域之輕度色素沉著損失；病灶內約75%色素沉著；極少有Koebner現象、五彩紙屑樣或三色病變之跡象
3 中度白斑病 可能存在影響面部幾個大斑塊區域之中度色素沉著損失；病灶內約50%色素沉著；中等數量之Koebner現象、五彩紙屑樣或三色病變之跡象
4 重度白斑病 可能存在影響面部大部分區域之色素沉著大量損失；病灶內約25%或更少之色素沉著；Koebner現象、影響身體多個部位之五彩紙屑樣或三色病變之許多跡象
在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之FSIGA評分為清除(0)或幾乎清除(1)。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致FSIGA評分改善至少2分。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之FSIGA評分為清除(0)或幾乎清除(1)且改善至少2分。
在一些實施例中，可以基於靜態調查員總體評估(SIGA)評分之改善來評估功效。白斑病之嚴重性可以使用具有5分量表之SIGA進行評估(表2)。 表 2
評分 嚴重性 描述
0 清除 無白斑病之跡象
1 幾乎清除 主要位於手背、腳、骨性隆起及/或有限區域之微弱、幾乎偵測不到之色素沉著損失；病灶內約90%色素沉著；沒有或很少有Koebner現象之跡象，可能存在五彩紙屑樣或三色病變
2 輕度白斑病 主要位於手背、腳、骨性隆起及/或有限區域之輕度色素沉著損失；病灶內約75%色素沉著；沒有或很少有Koebner現象之跡象，可能存在五彩紙屑樣或三色病變
3 中度白斑病 影響身體幾個大斑塊區域之中度色素沉著損失；病灶內約50%色素沉著；中等數量之Koebner現象跡象，可能存在五彩紙屑樣或三色病變
4 重度白斑病 可能存在影響身體大部分區域之色素沉著大量損失；病灶內約25%或更少之色素沉著；Koebner現象、影響身體多個部位之五彩紙屑樣或三色病變之許多跡象
在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之SIGA評分為清除(0)或幾乎清除(1)。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致SIGA評分改善至少2分。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致SIGA評分改善至少1、2或3分。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之SIGA評分為清除(0)或幾乎清除(1)且改善至少2分。
白斑病之特徵在於功能性黑色素細胞逐漸損失，並伴有聽覺異常，包括與健康對照相比，患病率在4.0%至68.8%範圍內之感覺神經性聽力損失(SNHL)。在胚胎髮生期間，前體黑色素細胞(黑色素母細胞)遷移到真皮，且亦遷移到負責聽到高頻率的耳蝸底部。似乎內耳黑色素細胞對耳蝸毛細胞功能及正常聽力非常重要。患者可以在基線時進行SNHL評估以評估聽力，並在整個治療過程中確定與JAK1抑制劑例如化合物1 暴露有關之潛在聽力改善。在一些實施例中，可以基於受試者聽力之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之基線聽力參數之改善。
在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之基線聽力參數改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者之基線聽力參數改善約50%或更大。
在一些實施例中，可以基於受試者對顏色匹配問題之反應(亦即，患者報告之結果(PRO))之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對顏色匹配問題之反應之改善。對於顏色匹配問題，可以將當前受試者之面部影像(受試者可能會使用鏡子)展示給受試者以供參考，並要求受試者回答以下問題：「您治療到現在，在您經過治療的面部白斑病皮膚與正常面部皮膚之間，皮膚顏色匹配程度如何？」可能的反應為：(1)極好，(2)非常好，(3)好，(4)差，及(5)非常差。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致對顏色匹配問題改善至少2分。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致對顏色匹配問題改善至少1、2或3分。
在一些實施例中，可以基於受試者對基線面部照片之評估反應PRO之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對基線面部照片之評估反應之改善。白斑病可察覺性量表(VNS)為患者報告之白斑病治療成功之量度，其具有5分量表。可以將基線面部照片顯示給受試者以供參考，且可以為受試者提供鏡子以評估他們臉上之白斑病。可以要求受試者回答以下問題：「與治療前相比，現在白斑病有多明顯？」可能的反應為：(1)更明顯，(2)一樣明顯，(3)稍微不明顯，(4)不太明顯，以及(5)不再明顯。與治療前相比，現在白斑病有多明顯？反應：(1)更明顯，(2)一樣明顯，(3)稍微不明顯，(4)不太明顯，以及(5)不再明顯。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致VNS評分為4或5。
在一些實施例中，可以基於受試者對面部患者變化總體印像-白斑病(F-PaGIC-V)之反應PRO之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對F-PaGIC-V之反應之改善。F-PaGIC-V為對改善之評估。其為將基線時之白斑病區域與受試者經治療之面部白斑病區域進行比較之7分量表。將基線照片及當前受試者之面部影像(可為受試者提供鏡子)展示給受試者以供參考。可以要求受試者回答以下問題：自您在本研究中接受治療以來，您接受研究藥物治療後臉上之白斑病為：(1)改善非常大，(2)改善較大，(3)稍微改善，(4)並無變化，(5)稍微惡化，(6)惡化很多，以及(7)惡化非常大。在一些實施例中，本文所述之化合物1及/或使用方法導致F-PaGIC-V評分為1或2。
在一些實施例中，可以基於受試者對全身患者變化總體印像-白斑病(F-PaGIC-V)之反應PRO之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對T-PaGIC-V之反應之改善。T-PaGIC-V為對改善之評估。其為將基線時之白斑病區域與受試者經治療之全身白斑病區域進行比較之7分量表。可以要求受試者回答以下問題：自您在本研究中接受治療以來，您接受研究藥物治療後全身之白斑病為：(1)改善非常大，(2)改善較大，(3)稍微改善，(4)並無變化，(5)稍微惡化，(6)惡化很多，以及(7)惡化非常大。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致T-PaGIC-V評分為1或2。
在一些實施例中，可以基於受試者之自我評估白斑病程度評分(SA-VES)之改善PRO來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對SA-VES之反應相對於基線之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對SA-VES之反應相對於基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。自我評估白斑病程度評分(SA-VES)可以為一種經過驗證之工具，其允許患者在12個解剖區域中選擇疾病之程度(藉由影像呈現)。
在一些實施例中，可以基於受試者之白斑病生活品質(VitiQoL)之改善PRO來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對VitiQoL之反應相對於基線之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對VitiQoL之反應相對於基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。VitiQoL為15項生活品質評估，其要求受試者使用7分量表(「完全沒有」到「一直」)對過去一個月內其狀況之各個方面進行評分。
在一些實施例中，可以基於受試者之皮膚病生活品質指數(DLQI)之改善PRO來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對DLQI之反應相對於基線之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對DLQI之反應相對於基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。DLQI為10個問題的經過驗證之問卷，其用於量測在過去7天內，皮膚問題對受試者之影響程度。受試者可以用(1)非常多，(2)很多，(3)很少，或(4)完全沒有來回答問卷。問卷按以下6個標題進行分析：症狀及感受(問題1及2)；日常活動(問題3及4)；休閒(問題5及6)；工作及學校(問題7)；個人關係(問題8及9)；及治療(問題10)。
在一些實施例中，可以基於受試者之醫院焦慮及抑鬱量表(HADS)中之改善PRO來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對HADS之反應相對於基線之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對HADS之反應相對於基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。HADS為14項問卷，其用於評估個人目前正在經歷之焦慮及抑鬱程度。存在各自用於量測焦慮且用於量測抑鬱之7個問題，其中每個問題有4種可能的答案(答案評分為0、1、2或3)。分別計算焦慮及抑鬱之評分。
在一些實施例中，可以基於受試者之WHO-5之改善PRO來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對WHO-5之反應相對於基線之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對WHO-5之反應相對於基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。WHO-5可以為經過驗證、自我管理的5項問卷，其經設計以評估過去2週之心理健康狀況，可用作適當及不當治療作用之結果量度。問卷由5個陳述組成，受訪者根據以下量表對此等陳述進行評分：0=沒有；1=有時；2=少於一半時間；3=超過一半時間；4=大部分時間；5=一直。
原始評分藉由將範圍為0到25的5個答案之數字相加來計算，，其中0代表可能之最差生活品質，25代表可能之最佳生活品質。低於13之評分表示健康狀況不佳。
在一些實施例中，可以基於受試者之藥物治療滿意度問卷(TSQM)之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對TSQM之反應相對於基線之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對TSQM之反應相對於基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。TSQM可以為經過驗證之9項問卷，其使用過去2至3週之回憶期或自上次使用治療以來量測受試者對治療之滿意度。問卷對每個問題使用7分量表。
在一些實施例中，可以基於受試者之EQ-5D-5L問卷之改善來評估功效。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對EQ-5D-5L問卷之反應相對於基線之改善。在一些實施例中，本文所述之JAK1抑制劑(例如化合物1)及/或使用方法導致受試者對EQ-5D-5L問卷之反應相對於基線改善約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或約95%。EQ-5D-5L問卷為標準化的經過驗證之工具，其可用作健康結果之量度。EQ-5D-5L問卷將提供用於經濟模型及分析之資料，包括開發健康效用或品質調整壽命年(QALY)。EQ-5D-5L問卷由以下2部分組成：EQ-5D描述系統及EQ VAS。描述系統包含五個方面：活動能力、自我護理、日常活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱。
每個方面有5個等級：1級為「沒有問題」，2級為「輕微問題」，3級為「中度問題」，4級為「嚴重問題」，且5級為「極端問題」。EQ-5D-5L問卷之此部分提供了可用於生成健康狀況概況之描述性概況。例如，處於「健康狀態12345」之受試者在活動能力方面沒有問題、在自我護理(洗滌或穿衣)方面有輕微問題、在日常活動方面有中度問題、有嚴重疼痛或不適以及極度焦慮或抑鬱。基於健康狀態之社會偏好權重，可以為每個健康狀態分配一個匯總指數評分。此等權重有時稱為效用，通常用於計算QALY以用於健康經濟分析。健康狀態指數評分通常在小於0(其中0為相當於死亡之健康狀態值；負值表示比死亡更差之值)至1(完全健康之值)之範圍內，評分越高表示健康效用越高。健康狀態偏好通常代表國家或地區值觀，且因此可能因國家/地區而異。EQ VAS在垂直視覺模擬量表(0到100)上記錄受試者之自評健康狀況，其中端點被標記為「您可以想像到的最佳健康狀況」(100評分)及「您可以想像到的最差健康狀況」(0評分)。
本文所述之方法利用JAK1途徑抑制劑，特別為JAK1選擇性抑制劑。JAK1選擇性抑制劑為相對於其他Janus激酶優先抑制JAK1活性之化合物。JAK1在許多細胞介素及生長因子傳訊途徑中起著核心作用，當此等途徑失調時，會導致或促成疾病狀態。例如，罹患白斑病之患者中IL-6(促炎細胞介素)水準升高(Singh等人， Indian J Dermatology, 2012年1月-2月; 57(1): 12–14)。在其他自體免疫性疾病及癌症中，活化JAK1之炎症細胞介素之全身水準升高亦可能導致疾病及/或相關症狀。因此，患有白斑病之自體免疫性疾病之患者可能會受益於JAK1抑制。JAK1之選擇性抑制劑可為有效的，同時避免抑制其他JAK激酶之不必要及潛在不良影響。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及TYK2 (亦即，JAK1選擇性抑制劑)。例如，本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於JAK2、JAK3及TYK2中之一種或多種優先抑制JAK1。在一些實施例中，該等化合物相對於JAK2優先抑制JAK1(例如，具有JAK2/JAK1 IC 50比率＞1)。在一些實施例中，該等化合物或鹽對JAK1之選擇性相對於對JAK2之選擇性高約10倍。在一些實施例中，如藉由量測在1 mM ATP下之IC 50來計算的，該等化合物或鹽對JAK1之選擇性相對於對JAK2之選擇性高約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍(例如，參見實例A)。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表3中之化合物為選擇性JAK1抑制劑(相對於JAK2、JAK3及TYK2之選擇性)。藉由實例A之方法在1 mM ATP下獲得之IC 50值展示於表3中。
表3之化合物可以藉由例如在以下各者中描述之合成程序來製備：2011年3月9日提交之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日提交之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日提交之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日提交之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日提交之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日提交之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日提交之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日提交之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日提交之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日提交之美國專利公開案第2014/0005166號，該等申請案之各者以全文引用方式併入本文。 表 3
化合物 編號 製備 名稱 結構 JAK1 IC 50(nM) JAK2/ JAK1
1 US 2014/0343030 (實例7) 4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image001
 +++ ＞10
2 US 2011/0224190 (實例154) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺
Figure 02_image003
 + ＞10
3 US 2011/0224190 (實例85) [3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吖呾-3-基]乙腈
Figure 02_image005
 + ＞10
4 US 2011/0224190 (實例1) {1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image007
 + ＞10
5 US 2014/0121198 (實例20) ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈
Figure 02_image009
 ++ ＞10
6 US 2010/0298334 (實例2) a 3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure 02_image011
   		+ ＞10
7 US 2010/0298334 (實例13c) 3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure 02_image013
 + ＞10
8 US 2011/0059951 (實例12) 4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟芐腈
Figure 02_image015
 + ＞10
9 US 2011/0059951 (實例13) 4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟芐腈
Figure 02_image017
 + ＞10
10 US 2012/0149681 (實例7b) [ 反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)環丁基]乙腈
Figure 02_image019
 + ＞10
11 US 2012/0149681 (實例157) { 反式-3-(4-{[4-[(3-羥基吖呾-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image021
 + ＞10
12 US 2012/0149681 (實例161) { 反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image023
 + ＞10
13 US 2012/0149681 (實例162) { 反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈  
Figure 02_image025
 + ＞10
14 US 2012/0149682 (實例20) b 4-(4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈
Figure 02_image027
 + ＞10
15 US 2013/0018034 (實例18) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image029
 + ＞10
16 US 2013/0018034 (實例28) 4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺
Figure 02_image031
 + ＞10
17 US 2013/0018034 (實例34) 5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image033
 + ＞10
18 US 2013/0045963 (實例45) {1-( 順式-4-{[6-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image035
 + ＞10
19 US 2013/0045963 (實例65) {1-( 順式-4-{[4-[(乙基胺基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image037
 + ＞10
20 US 2013/0045963 (實例69) {1-( 順式-4-{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image039
 + ＞10
21 US 2013/0045963 (實例95) {1-( 順式-4-{[4-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image041
 + ＞10
22 US 2013/0045963 (實例95) {1-( 順式-4-{[4-{[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈
Figure 02_image043
 + ＞10
23 US 2014/0005166 (實例1) { 反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image045
 + ＞10
24 US 2014/0005166 (實例14) { 反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image047
 + ＞10
25 US 2014/0005166 (實例15) { 反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羥丙基]胺基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image049
 + ＞10
26 US 2014/0005166 (實例20) { 反式-3-(4-{[4-(2-羥乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈
Figure 02_image051
 + ＞10
+表示＜10 nM(對於檢定條件，參見實例A) ++表示≤ 100 nM(對於檢定條件，參見實例A) +++表示≤ 300 nM(對於檢定條件，參見實例A) a鏡像異構物1之資料 b鏡像異構物2之資料
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。化合物1及其鹽可以藉由例如2014年5月16日提交之US 9,382,231(參見例如實例7)中描述之程序製備，該專利以全文引用方式併入本文。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑選自以下各者中描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：2011年3月9日提交之美國專利公開案第2011/0224190號、2014年5月16日提交之美國專利公開案第2014/0343030號、2013年10月31日提交之美國專利公開案第2014/0121198號、2010年5月21日提交之美國專利公開案第2010/0298334號、2010年8月31日提交之美國專利公開案第2011/0059951號、2011年11月18日提交之美國專利公開案第2012/0149681號、2011年11月18日提交之美國專利公開案第2012/0149682號、2012年6月19日提交之美國專利公開案第2013/0018034號、2012年8月17日提交之美國專利公開案第2013/0045963號及2013年5月17日提交之美國專利公開案第2014/0005166號，該等申請案之各者以全文引用方式併入本文。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為式I化合物
Figure 02_image053
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CH； L為C(=O)或C(=O)NH； A為苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自視情況地經1或2個獨立選擇之R 1基團取代；且 各R 1獨立地為氟或三氟甲基。
在一些實施例中，式I化合物為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物為[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吖呾-3-基]乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為式II化合物
Figure 02_image055
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基或C 3-6環烷基-C 1-3烷基，其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基及C 3-6環烷基-C 1-3烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自氟、-CF 3及甲基之取代基來取代； R 3為H或甲基； R 4為H、F或Cl； R 5為H或F； R 6為H或F； R 7為H或F； R 8為H或甲基； R 9為H或甲基； R 10為H或甲基；且 R 11為H或甲基。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑為式III化合物
Figure 02_image057
III， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy 4為四氫-2H-哌喃環，其視情況經1或2個獨立地選自以下各者之基團取代：CN、OH、F、Cl、C 1-3烷基、C 1-3鹵烷基、氰基-C 1-3烷基、HO-C 1-3烷基、胺基、C 1-3烷胺基及二(C 1-3烷基)胺基，其中該C 1-3烷基及二(C 1-3烷基)胺基視情況經1、2或3個獨立地選自F、Cl、C 1-3烷基胺基磺醯基及C 1-3烷基磺醯基之取代基取代；且 R 12為-CH 2-OH、-CH(CH 3)-OH或-CH 2-NHSO 2CH 3。
在一些實施例中，式III化合物為((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羥乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約10 mg至約100 mg之日劑量投與。因此，在一些實施例中，選擇性JAK1途徑抑制劑以基於遊離鹼約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約1 mg至約100 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約10 mg至約80 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約90 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約75 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約45 mg之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約15 mg之日劑量投與。
術語「大約」係指「近似」(例如，加或減指示值之近似10%)。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽作為一種或多種緩釋劑型投與，每個緩釋劑型均包含JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為經口投與的。
本文描述之實施例意欲以任何合適組合來組合，如同此等實施例為多重從屬請求項一般(例如，與選擇性JAK1途徑抑制劑及其劑量相關之實施例、與本文中揭示之化合物之任何鹽形式相關之實施例、與各個類型之細胞介素相關性疾病或病症相關之實施例及與組合物及/或投與相關之實施例可以以任何組合方式組合)。
僅為了簡潔起見，在本文中未單獨列出所有可能之組合。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另有說明，否則所有立體異構物，例如鏡像異構物及非鏡像異構物均為預期的。含有經不對稱取代之碳原子之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何由非光學活性起始材料製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，例如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物許多幾何異構物亦可以存在於本文所述之化合物中，且所有此類穩定的異構物均包括在本發明中。描述了本揭示案之化合物之 順式及 反式幾何異構物，且其可作為異構物之混合物或單獨異構形式來分離。
在一些實施例中，化合物具有 (R)-組態。在一些實施例中，化合物具有 (S)-組態。
化合物之外消旋混合物之拆分可藉由此項技術中已知之任何多種方法進行。示例性方法包括使用對掌性拆分酸進行分級重結晶，該對掌性拆分酸為一種光學活性之成鹽有機酸。用於分級重結晶方法之合適拆分劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基芐胺之立體異構純形式(例如，S及R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之拆分亦可以藉由在填充有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合溶離溶劑組合物可由熟習此項技術者確定。
本文描述之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。質子轉移互變異構物之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。
本文所述之化合物亦可包括本揭示案之同位素標記之化合物。「同位素」或「放射性標記之」化合物為本揭示案之化合物，其中一或多個原子經具有與通常在自然界中發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本揭示案之化合物中之合適放射性核素包括但不限於 2H(亦寫為D，指代氘)、 3H(亦寫為T，指代氘)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。例如，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可藉由氘原子來置換(例如，式(I)、(II)或(III)或表3化合物之C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如–CD 3取代–CH 3)。如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素，除非該名稱指示特定立體異構物。除非另有說明，本文藉由名稱或結構標識為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質(諸如水及溶劑(例如，水合物及溶劑合物))一起發現，或可分離。
在一些實施例中，本文所述之化合物或其鹽實質上分離。「實質上分離」意指化合物至少部分或實質上與其形成或偵測之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所述之化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所述之化合物或其鹽之組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為在此項技術中例行的。
片語「醫藥學上可接受之」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」或「rt」為此項技術中所理解，且通常係指約為進行反應之房間溫度之溫度(例如反應溫度)，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將存在之酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)較佳。合適鹽之清單參見 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其各自以全文引用之方式併入本文中。
在本文中可互換使用之術語「受試者」、「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳地為人類。在一些實施例中，「受試者」、「個體」或「患者」需要該治療。
在一些實施例中，抑制劑以治療有效量投與。片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。
如本文所用，術語「治療」係指以下項中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中的疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理及/或症狀進一步發展)；(2)減輕疾病；例如，減輕正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中的疾病、疾患或病症(亦即逆轉該病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重性。
在一些實施例中，JAK1抑制劑可以在可能易患該疾病之個體中預防白斑病。術語「預防」係指在可能易患疾病但尚未經歷或表現出疾病之病理學或症狀學之患者中阻斷疾病之發生。 組合療法
本文所述之方法可進一步包含投與一種或多種另外的治療劑。該一或多種另外醫藥劑可同時或依序向患者投與。可以使用除化合物1以外之方法(例如，局部)投與一種或多種另外的治療劑。
在一些實施例中，另外的治療劑選自其他JAK抑制劑。其他JAK抑制劑可包括ATI-50002(JAK1/3選擇性)。其他JAK抑制劑可包括PF-06651600(JAK3選擇性)。其他JAK抑制劑可包括PF06700841(JAK1/TYK2選擇性)。其他JAK抑制劑可包括烏帕替尼(Upadacitinib)。其他JAK抑制劑可包括阿布昔替尼(Abrocitinib)(JAK1選擇性)。其他JAK抑制劑可包括賽度替尼(Cerdulatinib)(JAK1/SYK選擇性)。另外JAK抑制劑可包括Deucravacitinib(TYK2選擇性)。
在一些實施例中，另外的治療劑選自抗氧化劑。抗氧化劑可選自假過氧化氫酶、維生素E、維生素C、泛醌、硫辛酸、白絨水龍骨(Polypodium leucotomos)、過氧化氫酶/超氧化物歧化酶組合及銀杏(Ginkgo biloba)。在一些實施例中，抗氧化劑可進一步與光電治療術組合投與。在光電治療術期間或之前投與抗氧化劑旨在抵消UV輻射本身引起之氧化應激，從而提高光電治療術效果。
在一些實施例中，另外的治療劑為無翼相關整合位點(Wnt)促效劑。Wnt促效劑可包括SKL2001。
在一些實施例中，另外的治療劑為黑皮質素1受體(MC1R)促效劑。
在一些實施例中，另外的治療劑為炎症介質。炎症介質可包括前列腺素E2(PGE 2)及比馬前列素(前列腺素F2α之合成類似物)。
在一些實施例中，另外的治療劑為抗代謝物。抗代謝物可包括5-氟尿嘧啶。
在一些實施例中，另外的治療劑包括質體HSP70i基因療法。質體HSP70i基因療法可包括HSP70iQ435A。
在一些實施例中，另外的治療劑選自局部皮質類固醇、免疫調節劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑及光電治療術。在一些實施例中，另外療法為全身性類固醇或免疫抑制劑。
在一些實施例中，另外的治療劑包括類固醇(例如，經口投與之類固醇)，包括全身類固醇。類固醇治療可包括口服類固醇微脈衝療法(例如，使用貝皮質醇及/或地塞米松)。
在一些實施例中，局部皮質類固醇選自增效之二丙酸貝皮質醇、丙酸倍氯松、二乙酸二氟拉松酯、丙酸鹵倍他索安西奈德(halobetasol propionate amcinonide)、戊酸貝皮質醇、去氫氧迪皮質醇、二乙酸二氟拉松酯、丙酮氟洛皮質醇、哈西奈德(halcinonide)及丙酮特安皮質醇。
在一些實施例中，另外的治療劑包括免疫調節劑。免疫調節劑可包括PDE4抑制劑(例如，阿普司特(apremilast)(例如，口服)或克立硼羅(crisaborole)(例如，局部))。免疫調節劑可包括抗CD20療法(例如，奧法木單抗(ofatumumab))。免疫調節劑可包括抗CD19療法(例如，他法西他單抗(tafasitatamab))。免疫調節劑可包括抗IL15療法(例如，AMG714單株抗體)。免疫調節劑可包括抗IL36療法(例如，伊西多利單抗(imsidolimab)及司柏索利單抗(spesolimab))。免疫調節劑可包括抗TNFα療法(例如，依那西普(etanercept)及英夫利昔單抗(infliximab))。免疫調節劑可包括抗CD122療法。
在一些實施例中，免疫調節劑選自阿普司特、克立硼羅、afamelanotide、利妥昔單抗、奧法木單抗、他法西他單抗、米諾環素、拉坦前列素、鋅、託法替尼、AMG 714單株抗體、伊西多利單抗、司柏索利單抗環孢菌素、依那西普、英夫利昔單抗、環磷醯胺、環孢素、胺甲蝶呤及側氧基-二氫-吖啶乙酸鈉(ODHAA)。
在一些實施例中，鈣調神經磷酸酶抑制劑選自他克莫司(tacrolimus；FK-506)及吡美莫司(pimecrolimus)。
在一些實施例中，光電治療術包括暴露於紫外線(例如，準分子燈或雷射)。
在一些實施例中，另外的治療劑為Janus激酶抑制劑。在一些實施例中，Janus激酶抑制劑為蘆可替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，蘆可替尼為局部投與的。蘆可替尼之局部投與在例如2011年3月20日提交之美國專利公開案第2011/0288107號及Persaud等人，「Plasma pharmacokinetics and distribution of ruxolitinib into skin following oral and topical administration in minipigs」 Int J Pharm, 590:119889, 2020年11月30日, PMID: 32949620中進行了更詳細描述，其全部內容以引用方式併入本文。
在一些實施例中，另外的治療劑為IL-6拮抗劑或受體拮抗劑。在一些實施例中，IL-6受體拮抗劑為托珠單抗(tocilizumab)。
在一些實施例中，本文所述之方法可進一步包含與外科技術組合使用。在一些實施例中，外科技術包括外科皮膚移植。 醫藥調配物及劑型
當用作藥物時，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽可以醫藥組合物之形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且視需要局部治療抑或全身性治療及欲治療之區域而定，可藉由多種路徑投與。投與可為局部投與(包括透皮、表皮、眼科及黏膜投與，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺部投與(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內投與)、口服或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或註射或輸注；或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可呈單次濃注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注泵達成。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可以包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、泡沫劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或可需的。
本發明亦包括醫藥組合物，其包含作為活性成分之JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)。在一些實施例中，該組合物適用於局部投與。在製備本發明組合物時，活性成分通常與賦形劑混合、由賦形劑稀釋、或包封在此載劑內，呈例如膠囊、囊劑、紙或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液、以及無菌包裝散劑。
在製備調配物時，可以研磨活性化合物以提供適當粒徑，之後將其與其他成分組合。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨來調節粒徑，以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
可以使用已知研磨程序例如濕磨研磨JAK1途徑抑制劑，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。可以藉由此項技術已知之方法製備JAK1選擇性抑制劑之細分(奈米粒子)製劑，參見例如國際申請案第WO 2002/000196號。
組合物可以調配成單位劑型，各劑量含有一定量之呈遊離形式或鹽形式之活性成分。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類受檢者及其他哺乳動物的物理上離散之單位，各單位含有經計算以產生所需治療效果的預定量之活性材料以及合適的醫藥賦形劑。
在本發明之方法及用途中，可以使用相似劑量之本文所述之化合物。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學上有效之量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、選擇之投與路徑、投與之實際化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似情況。
為了製備固體組合物例如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組成物稱作均質時，活性成分通常均勻分散於組合物中，使得該組合物可容易地再分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。然後將該固體預調配物細分為上文所述類型之含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分的單位劑型。
可以將本發明之錠劑或丸劑包衣或以其他方式混配以提供具有延長作用之優點的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈位於前者之上之包膜形式。該兩種組分可以由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
可以摻入本發明之化合物及組合物以經口投與或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳液、以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液、及散劑。液體或固體組合物可包含如上文所述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸路徑投與組合物以產生局部或全身作用。可以藉由使用惰性氣體使組合物霧化。霧化溶液可以直接自霧化裝置吸進，或者霧化裝置可以連接到面罩、帷罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分之組合，該等其他組分例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及十六十八醇。可使用異丙醇及水，適當時與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合來調配凝膠劑。
向患者投與之化合物或組合物之量將根據所投與之藥物、所投與之目的(例如預防或治療)、患者之狀況、投與方式等而變化。在治療應用中，組合物可以足以治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀的量向已經罹患疾病之患者投與。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及主治醫生根據諸如疾病之嚴重性、患者之年齡、體重及一般狀況等因素所作出之判斷。
向患者投與之組合物可呈上文所述之醫藥組合物之形式。此等組合物可以藉由常規滅菌技術進行滅菌，或者可以進行無菌過濾。可包裝水溶液以按原樣使用或將其凍乾，將經凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常在3到11之間，更佳地5到9，最佳地7到8。應當理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致形成藥用鹽類。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療所欲達成之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。本文所述之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可以根據許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性( 例如疏水性)及投與路徑。劑量可能取決於以下變量，例如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與路徑。有效劑量可以由源自 活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線中推斷出。
本發明之組合物可進一步包括一種或多種另外藥劑，例如化學治療劑、類固醇、抗炎化合物或免疫抑制劑，其實例在本文中列出。 套組
本發明亦包含可用於例如治療及/或預防白斑病之套組，其包括一個或多個容器，該容器含有包含治療有效量之本文所述化合物之醫藥組合物。若期望，此類套組可進一步包括一或多種不同習知醫藥套組組件，諸如例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、另外容器等，如熟習此項技術者容易地清楚的。套組中亦可包括作為插頁或標籤之說明書，其指示欲投與之組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。 實例
將藉由具體實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明性目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地認識到可改變或修改以產生基本上相同結果之各種非關鍵參數。根據本文所述之至少一種分析，已發現實例之化合物為JAK抑制劑。 實例 A ： 活體外 JAK 激酶檢定
根據Park 等人, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104中描述之以下 活體外檢定來測試可用於治療細胞介素相關疾病或病症之JAK1途徑抑制劑對JAK靶標之抑制活性。使用桿狀病毒在昆蟲細胞中表現且純化具有N端His標籤之人類JAK1(a.a. 837-1142)、JAK2(a.a. 828-1132)及JAK3(a.a. 781-1124)之催化域。藉由量測生物素化肽之磷酸化來測定JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。藉由均相時間分辨螢光(HTRF)偵測磷酸化肽。在含有100 mM NaCl、5 mM DTT及0.1 mg/mL (0.01%) BSA之50 mM Tris (pH 7.8)緩衝液中，在含有酶、ATP及500 nM肽之40 μL反應物中，量測化合物對每種激酶之IC 50。對於1 mM IC 50量測，反應物中之ATP濃度為1 mM。使反應在室溫下進行1小時，且然後用檢定緩衝液(Perkin Elmer，Boston，MA)中之20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20終止。與銪標記之抗體結合40分鐘，並在Fusion讀板器(Perkin Elmer，Boston，MA)上量測HTRF訊號。在該檢定中測試表3中之化合物，並顯示出其IC 50值亦在表3中找到。 實例 B ：使用黑色素細胞增殖檢定及 20% CD8+ T 細胞條件培養基進行 活體外 JAK 激酶檢定
該檢定研究了使用CD8+ T細胞及黑色素細胞之活體外系統。該檢定測試了化合物1是否調節炎症反應以及此調節如何影響黑色素細胞生物學。
方法：CD8+ T細胞條件培養基步驟：購買來自外周血之正常人類CD8+ T細胞(STEMCELL Technologies)。在Incucyte活細胞分析系統(Essen Bioscience)內在活化及非活化條件下在37℃及5% CO 2下將該等細胞培養48小時。將經活化之T細胞在平底96孔板(Costar)中培養，該板首先在室溫下用10 ug/ml抗CD3(BD Biosciences)包被2小時，然後用PBS洗滌一次，之後添加細胞。使細胞在含有1 ug/ml抗CD28(BD Biosciences)之黑色素細胞生長培養基(NHM-GM，MatTek)中生長。將未經活化之T細胞以相同方式處理，不同之處在於它們在沒有抗CD3及抗CD28之單獨平板中培養。將各T細胞板在接種時用化合物1(1000、100或10 nM)或單獨培養基處理。每次處理一式三份進行。48小時後，將所有樣品(T細胞及培養基)轉移到新V型底板上，並以1300 RPM離心10分鐘。小心地自T細胞沉澱中收集上清液，以免干擾沉澱。使用新鮮上清液(CD8+ T細胞條件培養基)處理黑色素細胞。將剩餘量儲存在-80℃下，然後解凍，以用於藉由Luminex技術(定製Procarta 45-plex，Thermo Fisher Scientific)進行蛋白質分析。按照套組說明，使用Quantigene樣品處理套組試劑裂解經處理之CD8+ T細胞沉澱。將裂解物儲存在-80℃下，然後解凍，以用於藉由Luminex技術使用兩個定製Quantigene 80-Plexs-總共150個目標基因(Thermo Fisher Scientific)進行RNA分析。
黑色素細胞增殖步驟：購買自黑色供體之新生兒包皮表皮中分離之正常人黑色素細胞(MatTek)。按照製造商之說明將它們解凍並在37℃及5% CO 2下接種在平底96孔板(Costar)中之NHM-GM培養基中18小時。當用20% CD8+ T細胞條件培養基處理時，它們大約匯合10%(將25 ul條件培養基添加到100 ul已在孔中之NHM-GM中)。將細胞在Incucyte活細胞分析系統(Essen Bioscience)內在37℃及5% CO 2下培養48小時，每孔每3小時拍攝5張影像。48小時後，將所有上清液自黑色素細胞板轉移到新V型底板，並以1300 RPM離心10分鐘。收集上清液並儲存在-80℃下，然後解凍，以用於藉由Luminex技術(定製Procarta 45-plex，Thermo Fisher Scientific)進行蛋白質分析。按照套組說明，使用Quantigene樣品處理套組試劑裂解經處理之黑色素細胞。將裂解物儲存在-80℃下，然後解凍，以用於藉由Luminex技術使用兩個定製Quantigene 80-Plexs對總共150個目標基因(Thermo Fisher Scientific)進行RNA分析。使用Incucyte軟體分析Incucyte影像，並確定每次處理之黑色素細胞匯合百分比。
結果： 圖 1為描繪黑色素細胞增殖、匯合%與時間(小時)之圖。在轉移20%未經活化T細胞培養基後，化合物1不直接改變黑色素細胞增殖。與未經活化之條件相比，將來自經CD3/CD28活化之人類CD8+ T細胞之20%培養基添加到NHM-GM活體外培養物中可顯著抑制黑色素細胞增殖。將化合物1(1000nM)與經CD3/CD28活化之人類CD8+ T細胞共同培養，部分逆轉了經抑制之黑色素細胞增殖反應。此黑色素細胞增殖之改善為統計學上顯著的。與天然黑色素細胞增殖率相比，添加到 炎性培養基中之化合物1導致自發增殖顯著降低。其為自發性自然增殖反應之時間依賴性降低。
圖 2為描繪使用T細胞區室、蛋白質T細胞培養基(pg/ml)與特定JAK1依賴性細胞介素得到的，化合物1對JAK1依賴性細胞介素之作用之圖。與先前報導之資料一致，將化合物1與經CD3/CD28活化之人類CD8+ T細胞共同培養，抑制了依賴於JAK-STAT之炎性細胞介素。
圖 3A-3C為描繪使用T細胞區室、蛋白質T細胞培養基(pg/ml)與IL-8(A)、HGF(B)及LIF(C)得到的化合物1對生長因子及趨化介素之作用之圖。與經CD3/CD28活化之人類CD8+ T細胞共同培養之化合物1減少了幾種不必使用JAK1傳訊之另外介質。
圖 4為描繪使用黑色素細胞、蛋白質黑色素細胞培養基(pg/ml)與特定JAK1依賴性細胞介素得到的化合物1對JAK1依賴性細胞介素之作用之圖。化合物1減少依賴於JAK-STAT之炎性細胞介素。此等細胞介素中之一些在應激條件下經黑色素細胞上調(IFNγ、CXCL10、IL-6)。
圖 5A-5C為描繪使用黑色素細胞、蛋白質黑色素細胞培養基(pg/ml)與IL-8(A)、HGF(B)及LIF(C)得到的化合物1對生長因子及趨化介素之作用之圖。IL-8在應激條件下經黑色素細胞上調，且這在化合物1條件下增加。
討論：肝細胞生長因子(HGF)/間充質上皮轉化因子(c-MET)傳訊保護黑色素細胞免於凋亡並刺激它們增殖及運動。轉移經活化T細胞條件培養基後，黑色素細胞培養物上清液中之HCF濃度增加。化合物1顯著降低了HGF水準(~67%)，但增加了黑色素細胞增殖。根據資料(黑色素細胞及T細胞)，預期化合物1藉由傳訊機制降低HGF表現會對黑色素細胞增殖有害。
據報導，介白素8(IL-8/CXCL8)可藉由與其同源受體(CXCR1及CXCR2)結合來增強黑色素細胞對多種生長因子之增殖反應。IL-8之產生及CXCR1/2傳訊都與JAK1無關。CD8+ T細胞之化合物1處理略微降低了IL-8濃度(↓22%)，但是在黑色素細胞培養物中存在顯著增加(↑約450%)。基於資料(黑色素細胞及T細胞)，觀察到黑色素細胞培養物中IL-8水準之意外上調，此將增強增殖反應。
白血病抑制因子(LIF)增加原代黑色素細胞增殖及分化。LIF受體傳訊為JAK1依賴性的，因此預計化合物1會對黑色素細胞增殖產生不利影響。出乎意料地，黑色素細胞增殖增加。基於資料(T細胞)，LIF之中靶抑制與黑色素細胞增殖反應增強不匹配。
化合物1可以下調經CD8+活化之T細胞微環境中之炎性細胞介素。其允許黑色素細胞增殖正常化，並阻止黑色素細胞產生炎症介質。 實例 C ：化合物 1 之 2 期研究 研究設計
圖 6描繪了化合物1之功效及安全性之2期隨機、雙盲、安慰劑對照劑量範圍研究之概要。使用化合物1進行研究以治療患有非節段性白斑病之參與者。該研究可以包括白斑病參與者中之28週雙盲擴展期。參與者可以包括脫色面積≥8%總BSA、≥8 T-VASI、≥0.5%面部BSA及≥0.5 F-VASI之非節段性白斑病患者。參與者將基於總BSA受累(8-20%及＞20%)進行分層。在一些實施例中，參與者可以包括脫色面積≥5%總BSA，包括≥5 T-VASI、≥0.5%面部BSA及≥0.5 F-VASI之非節段性白斑病患者。參與者將基於總BSA受累(8-20%及＞20%)進行分層。該研究可以包括18至75歲之男性及女性。
24週安慰劑對照雙盲期將按1:1:1:1將大約160名參與者隨機分配到3個治療組(劑量A、劑量B或劑量C)或安慰劑組中之1組。28週雙盲擴展將包括所有成功完成安慰劑對照期之參與者。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約劑量B之日劑量投與。在一些實施例中，JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約劑量C之日劑量投與。主要終點為第24週總白斑病面積評分指數(T-VASI)相對於基線之變化百分比，且關鍵次要終點為第24週達成T-VASI50之參與者比例。在一些實施例中，該研究之結果將有助於告知將在第3期研究中評估之劑量選擇。
在一些實施例中，將參與者自研究中排除之標準包括以下任一種：其他皮膚色素脫失病症(例如，斑狀白化症、白色糠疹、麻風病、炎症後色素減退症、進行性斑樣色素減退症(progressive macule hypomelanosis)、貧血性母斑、化學性白皮症及花斑癬)；由研究者確定之篩查時甲狀腺功能不受控制(注意 ：若參與者有甲狀腺疾病史且正在接受治療，則參與者必須在第1天前至少三個月採用穩定甲狀腺方案)；使用雷射或基於光電之治療(光電治療術)，包括在第1天前之8週內使用日曬床；在第1天前4週內使用二羥基丙酮(通常存在於仿曬產品中)；目前或過去使用色素脫失劑對苯二酚之單芐基醚，包括Benoquin ®(莫諾苯宗(monobenzone))；黑色素細胞-角質細胞移植手術(MKTP)或其他白斑病手術治療史；篩選前之6個月內自發及顯著色素再生(例如，未經任何治療之色素再生，且由研究者確定數量顯著)；懷孕或正在考慮懷孕或哺乳之婦女；使用任何全身性或局部JAK或TYK2抑制劑(例如，蘆可替尼、託法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、來他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib)、阿布替尼(abrocitinib)、布雷波替尼(brepocitinib))治療白斑病或任何其他炎症疾患失效之病史；目前使用抗凝劑或已知會導致血小板減少症之藥物；肝炎：HBV或HCV感染或再活化風險之證據(參與者不能對於HBV DNA、HCV RNA、HBsAg或抗B型肝炎核心抗體呈陽性；但是之前並無HBV感染史並已接種HBV疫苗且具有針對HBV表面抗原之陽性抗體(抗-HBs+)作為先前暴露之唯一證據的參與者可以參與研究)；已知的HIV感染；已知對化合物1或化合物1之賦形劑有超敏反應或嚴重反應；研究人員認為參與者無法或不太可能遵守劑量安排表及研究評估；以及根據研究者之判斷，會干擾研究中之完全參與(包括研究藥物之投與及參加所需研究訪問)的任何狀況；對參與者構成重大風險或乾擾研究資料之解釋。
在一些實施例中，將參與者自研究中排除之標準包括具有併發疾患或其他疾病史之參與者，包括以下任一種：血小板減少症、凝血障礙、血小板功能障礙或血栓形成事件史；由研究者確定之除白斑病以外的任何臨床上顯著之醫學疾患，其未能藉由適當治療得到充分控製或可能干擾本研究之過程、嚴重性或評估；可能干擾本研究之過程、嚴重性或評估之任何其他活動性皮膚疾病或疾患；基於研究者之臨床評估，任何細菌、真菌或病毒感染使參與者成為不適合研究之候選者；當前帶狀疱疹感染、播散性單純疱疹病史或帶狀疱疹病史；在第1天之前5年內有惡性腫瘤病史，包括黑色素瘤、淋巴瘤及白血病，但成功治療之非轉移性皮膚鱗狀細胞癌、基底細胞癌或局部宮頸 原位癌除外；及白化病。
在一些實施例中，將參與者自研究中排除之標準包括在第1天(首次投與研究藥物)前之以下間隔內接受藥物或研究藥物：對於任何局部或全身JAK或TYK2抑制劑，＜12週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準；對於任何研究性或實驗性治療，＜12週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準；對於全身性免疫抑制或免疫調節生物藥物(例如，阿達木單抗(egadalimumab)、依那西普、英夫利昔單抗、戈利木單抗(golimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab)、優特克單抗(ustekinumab)、蘇金單抗(secukinumab)、博達路單抗(brodalumab)、伊西貝單抗(ixekizumab)、瑞莎珠單抗(risankizumab)、古塞奇尤單抗(gusekizumab)、比美吉珠單抗(bimekizumab)、伊卡利單抗(iscalimab)、貝邁奇單抗(bermekimab)、利妥昔單抗(rituximab)、阿那白滯素(anakinra))，＜12週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準；對於接種活疫苗，＜6週，或計劃在研究過程中或最後一劑研究藥物後6週內接種活疫苗；對於全身免疫抑制或免疫調節小分子藥物(例如，口服或註射皮質類固醇、甲胺蝶呤、環孢素、胺苯碸、硫唑嘌呤)，＜4週；對於任何口服或局部PDE-4抑制劑(例如，阿普司特、克立硼羅)，＜3週；對於白斑病病灶之任何外用藥物，＜2週；對於治療白斑病之任何OTC療法，＜2週；對於2週內或5個半衰期(若已知)內強烈及中度全身性CYP3A4抑制劑及強烈全身性CYP3A4誘導劑，＜2週或5個半衰期(若已知)，以較長者為準。實例包括但不限於以下藥物：紅黴素、利福平(rifampicin)/雷發平(rifampin)、塞普沙辛(ciprofloxacin)、一些唑類抗真菌藥(例如酮康唑(ketoconazole)、氟康那唑(fluconazole))、奈法唑酮(nefazodone)、聖約翰草(St. John's Wort)、地爾硫卓(diltiazem)、咪貝地爾(mibefradil)、維拉帕米(verapamil)、葡萄柚/葡萄柚汁、及酸橙；且對於抗血小板治療，＜1週。
在一些實施例中，將參與者自研究中排除之標準包括使用全身性免疫抑制或免疫調節小分子藥物注意：允許使用皮質類固醇吸入劑及鼻內噴霧劑；若研究者及申辦者認為可接受，則允許使用口服皮質類固醇治療非皮膚疾患(例如哮喘發作、支氣管炎)不超過7天；及允許在未接受白斑病治療之區域使用局部皮質類固醇治療除白斑病以外之皮膚病(例如特應性皮炎或牛皮癬)(除白斑病治療區域外，其他皮膚病之總BSA受累程度不得超過10%)。
在一些實施例中，將參與者自研究中排除之標準包括使用全身性免疫抑制或免疫調節小分子藥物，注意在研究者判斷下，允許低劑量乙醯水楊酸(≤100 mg QD)用於心血管預防目的。
在一些實施例中，將參與者自研究中排除之標準包括由以下至少一種定義之活動性或潛伏性或未充分治療之結核分枝桿菌(亦即，TB)感染之證據：在第1天前12週之時或之內進行之陽性QuantiFERON®-TB Gold In-Tube測試(QFT-GIT)或陽性Mantoux/PPD結核菌素皮膚測試為排除性的，且需要進行陰性測試才能獲得資格，除非此處描述之其他標準適用(注意建議有卡介苗疫苗接種史之參與者應使用QFT-GIT進行測試，因為Mantoux/PPD結核菌素皮膚測試可能因接種疫苗而呈陽性(注意，若參與者先前已接受經記錄之針對潛伏性或活動性TB感染之充分治療過程，則不需要QFT-GIT或Mantoux/PPD結核菌素皮膚測試))；未經治療或治療不當之潛伏性或活動性TB感染史；若參與者先前已經針對潛伏性(在原發性多藥TB耐藥率＜5%之部位使用異菸酸酊9個月或可接受之替代方案)或活動性(可接受之多藥方案)TB感染來接受了足夠療程，則不需要QFT-GIT或Mantoux/PPD結核菌素皮膚測試，但需要在第1天之3個月內進行胸片或其他適當診斷影像(注意，為了認為符合研究條件，X線照片必須由合格放射科醫生確定為活動性結核病感染陰性，且必須在第1天之前獲得對TB進行充分治療之證明文件及陰性胸片結果；及當前正在接受活動性TB感染治療之參與者。
在一些實施例中，自研究中排除之參與者之標準包括具有表4中定義之篩選時實驗室值之參與者： 表 4
實驗室參數 排除標準
血液學
a 血小板 ＜ 150 × 10 9/L
b 血紅蛋白 ＜ 10 g/L
c ANC ＜ 1.5 × 10 9/L
d WBC ≤ 3.0 × 10 9/L
肝
e ALT ≥ 2 × ULN
f AST ≥ 2 × ULN
g 總膽紅素 ≥ 1.5 × ULN (注意：除非臨床診斷為吉爾伯特症候群(Gilbert’s syndrome))
h 鹼性磷酸酶 ≥ 2× ULN
腎
j 血清肌酐 ＞ 1.25 x ULN
凝血
l PT(及經計算之INR) ＞ ULN
m INR ＞ ULN
實例 D ： 使用黑色素細胞增殖檢定及 20% CD8+ T 細胞條件培養基進行 活體外 JAK 激酶檢定
該檢定研究了使用CD8+ T細胞及黑色素細胞之活體外系統。該檢定測試蘆可替尼是否調節炎症反應以及此調節如何影響黑色素細胞生物學。
方法：CD8+ T細胞條件培養基步驟：購買來自外周血之正常人類CD8+ T細胞(STEMCELL Technologies)。在Incucyte活細胞分析系統(Essen Bioscience)內在活化及非活化條件下在37℃及5% CO 2下將該等細胞培養48小時。將經活化之T細胞在平底96孔板(Costar)中培養，該板首先在室溫下用10 ug/ml抗CD3(BD Biosciences)包被2小時，然後用PBS洗滌一次，之後添加細胞。使細胞在含有1 ug/ml抗CD28(BD Biosciences)之黑色素細胞生長培養基(NHM-GM，MatTek)中生長。將未經活化之T細胞以相同方式處理，不同之處在於它們在沒有抗CD3及抗CD28之單獨平板中培養。將各T細胞板在接種時用蘆可替尼(1000、100或10 nM)或單獨培養基處理。每次處理一式三份進行。48小時後，將所有樣品(T細胞及培養基)轉移到新V型底板上，並以1300 RPM離心10分鐘。小心地自T細胞沉澱中收集上清液，以免干擾沉澱。使用新鮮上清液(CD8+ T細胞條件培養基)處理黑色素細胞。將剩餘量儲存在-80℃下，然後解凍，以用於藉由Luminex技術(定製Procarta 45-plex，Thermo Fisher Scientific)進行蛋白質分析。按照套組說明，使用Quantigene樣品處理套組試劑裂解經處理之CD8+ T細胞沉澱。將裂解物儲存在-80℃下，然後解凍，以用於藉由Luminex技術使用兩個定製Quantigene 80-Plexs-總共150個目標基因(Thermo Fisher Scientific)進行RNA分析。
黑色素細胞增殖步驟：購買自黑色供體之新生兒包皮表皮中分離之正常人黑色素細胞(MatTek)。按照製造商之說明將它們解凍並在37℃及5% CO 2下接種在平底96孔板(Costar)中之NHM-GM培養基中18小時。當用20% CD8+ T細胞條件培養基處理時，它們大約匯合10%(將25 ul條件培養基添加到100 ul已在孔中之NHM-GM中)。將細胞在Incucyte活細胞分析系統(Essen Bioscience)內在37℃及5% CO 2下培養48小時，每孔每3小時拍攝5張影像。48小時後，將所有上清液自黑色素細胞板轉移到新V型底板，並以1300 RPM離心10分鐘。收集上清液並儲存在-80℃下，然後解凍，以用於藉由Luminex技術(定製Procarta 45-plex，Thermo Fisher Scientific)進行蛋白質分析。按照套組說明，使用Quantigene樣品處理套組試劑裂解經處理之黑色素細胞。將裂解物儲存在-80℃下，然後解凍，以用於藉由Luminex技術使用兩個定製Quantigene 80-Plexs對總共150個目標基因(Thermo Fisher Scientific)進行RNA分析。使用Incucyte軟體分析Incucyte影像，並確定每次處理之黑色素細胞匯合百分比。
結果： 圖 7為描繪黑色素細胞增殖、匯合%與時間(小時)之圖。與未經活化之條件相比，將來自經CD3/CD28活化之人類CD8+ T細胞之20%培養基添加到NHM-GM活體外培養物中可顯著抑制黑色素細胞增殖。蘆可替尼(1000 nM)與經CD3/CD28活化之人類CD8+ T細胞共同培養，似乎完全逆轉了經抑制之黑色素細胞增殖反應。此黑色素細胞增殖之改善為統計學上顯著的。與天然黑色素細胞增殖率相比，添加到 炎性培養基中之蘆可替尼導致自發增殖顯著降低。其為自發性自然增殖反應之時間依賴性降低。
圖 8為描繪使用T細胞區室、蛋白質T細胞培養基(pg/ml)與特定JAK1依賴性細胞介素得到的蘆可替尼(ruxolitinib)對JAK1依賴性細胞介素之作用之圖。與先前報導之資料一致，蘆可替尼與經CD3/CD28活化之人類CD8+ T細胞共同培養，抑制了JAK-STAT依賴之炎性細胞介素，但炎性細胞介素IL-2上調(對炎性細胞介素IL-4、IL-5(注意IL-5為JAK2/2)及IL-6似乎沒有影響)。
圖 9A-9B為描繪使用T細胞區室、蛋白質T細胞培養基(pg/ml)與IL-8(A)及LIF (B)得到的蘆可替尼對生長因子及趨化介素之作用之圖。與經CD3/CD28活化之人類CD8+ T細胞共同培養之蘆可替尼減少了幾種不必使用JAK1傳訊之另外介質。
圖 10為描繪使用黑色素細胞、蛋白質黑色素細胞培養基(pg/ml)與特定JAK1依賴性細胞介素得到的蘆可替尼對JAK1依賴性細胞介素之作用之圖。蘆可替尼減少依賴JAK-STAT之炎性細胞介素(對炎性細胞介素IL-13及IL-10似乎沒有影響)。此等細胞介素中之一些在應激條件下經黑色素細胞上調(IFNγ、CXCL10、IL-6)。
圖 11A-11B為描繪使用黑色素細胞、蛋白質黑色素細胞培養基(pg/ml)與IL-8(A)及LIF (B)得到的蘆可替尼對生長因子及趨化介素之作用之圖。IL-8在應激條件下經黑色素細胞上調，而在蘆可替尼條件下則降低。
討論：據報導，介白素8(IL-8/CXCL8)可藉由與其同源受體(CXCR1及CXCR2)結合來增強黑色素細胞對多種生長因子之增殖反應。IL-8之產生及CXCR1/2傳訊都與JAK1無關。蘆可替尼對CD8+ T細胞之處理略微降低了IL-8濃度。
白血病抑制因子(LIF)增加原代黑色素細胞增殖及分化。LIF受體傳訊為JAK1依賴性的，因此預計蘆可替尼會對黑色素細胞增殖產生不利影響。出乎意料地，黑色素細胞增殖增加。基於資料(T細胞)，LIF之中靶抑制與黑色素細胞增殖反應增強不匹配。
蘆可替尼可以下調經CD8+活化之T細胞微環境中之炎性細胞介素。其允許黑色素細胞增殖正常化，並阻止黑色素細胞產生炎症介質。
除本文所述之彼等修改之外，本發明之各種修改亦將為熟習此項技術者根據以上描述顯而易知。此類修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案皆以全文引用的方式併入本文中。
圖 1為描繪黑色素細胞增殖、匯合%與時間(小時)之圖。 圖 2為描繪使用T細胞區室、蛋白質T細胞培養基(pg/ml)與特定JAK1依賴性細胞介素得到的化合物1對JAK1依賴性細胞介素之作用之圖。 圖 3A-3C為描繪使用T細胞區室、蛋白質T細胞培養基(pg/ml)與IL-8(A)、HGF(B)及LIF(C)得到的化合物1對生長因子及趨化介素之作用之圖。 圖 4為描繪使用黑色素細胞、蛋白質黑色素細胞培養基(pg/ml)與特定JAK1依賴性細胞介素得到的化合物1對JAK1依賴性細胞介素之作用之圖。 圖 5A-5C為描繪使用黑色素細胞、蛋白質黑色素細胞培養基(pg/ml)與IL-8(A)、HGF(B)及LIF(C)得到的化合物1對生長因子及趨化介素之作用之圖。 圖 6描繪了化合物1之功效及安全性之2期隨機化、雙盲、安慰劑對照劑量範圍研究之概要。 圖 7為描繪黑色素細胞增殖、匯合%與時間(小時)之圖。 圖 8為描繪使用T細胞區室、蛋白質T細胞培養基(pg/ml)與特定JAK1依賴性細胞介素得到的蘆可替尼(ruxolitinib)對JAK1依賴性細胞介素之作用之圖。 圖 9A-9B為描繪使用T細胞區室、蛋白質T細胞培養基(pg/ml)與IL-8(A)及LIF (B)得到的蘆可替尼對生長因子及趨化介素之作用之圖。 圖 10為描繪使用黑色素細胞、蛋白質黑色素細胞培養基(pg/ml)與特定JAK1依賴性細胞介素得到的蘆可替尼對JAK1依賴性細胞介素之作用之圖。 圖 11A-11B為描繪使用黑色素細胞、蛋白質黑色素細胞培養基(pg/ml)與IL-8(A)及LIF (B)得到的蘆可替尼對生長因子及趨化介素之作用之圖。

Claims (22)

  1. JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療性治療受試者之白斑病之藥物中的用途。
  2. 如請求項1之用途，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及Tyk2。
  3. 如請求項1之用途，其中該JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之用途，其中該JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
  5. 如請求項1-4中任一項之用途，其中該白斑病為非節段性白斑病。
  6. 如請求項1-5中任一項之用途，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約5 mg至約95 mg之日劑量投與。
  7. 如請求項1-5中任一項之用途，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約15 mg、約45 mg、75 mg或約90 mg之日劑量投與。
  8. 如請求項1-7中任一項之用途，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與另外的治療劑組合投與。
  9. 如請求項8之用途，其中該另外的治療劑包含Janus激酶抑制劑。
  10. 如請求項9之用途，其中該Janus激酶抑制劑包含蘆可替尼(ruxolitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1-10中任一項之用途，其中該投與包含投與該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  12. 一種用於治療受試者之白斑病之方法，該方法包含向該受試者投與治療有效量之JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之方法，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽對JAK1之選擇性高於JAK2、JAK3及Tyk2。
  14. 如請求項12之方法，其中該JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項12之方法，其中該JAK1途徑抑制劑為4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-聯吡唑-1-基)吖呾-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺磷酸鹽。
  16. 如請求項12-15中任一項之方法，其中該白斑病為非節段性白斑病。
  17. 如請求項12-16中任一項之方法，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約5 mg至約95 mg之日劑量投與。
  18. 如請求項12-16中任一項之方法，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以基於遊離鹼約15 mg、約45 mg、75 mg或約90 mg之日劑量投與。
  19. 如請求項12-18中任一項之方法，其中該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與另外的治療劑組合投與。
  20. 如請求項19之方法，其中該另外的治療劑包含Janus激酶抑制劑。
  21. 如請求項20之方法，其中該Janus激酶抑制劑包含蘆可替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項12-21中任一項之方法，其中該投與包含投與該JAK1途徑抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
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