KR20170007331A - Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태 - Google Patents

Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia를 가진 JAK1 저해제뿐만 아니라 상기 저해제의 신규한 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00129
.

Description

JAK1 저해제 및 그의 신규한 형태를 제조하는 방법{PROCESSES OF PREPARING A JAK1 INHIBITOR AND NEW FORMS THERETO}
본 출원은 일련번호 제61/986,738호(출원일: 2014년 4월 30일) 및 일련번호 제61/986,789호(출원일: 2014년 4월 30일)의 우선권의 유익을 주장하며, 이들의 각각은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
기술 분야
본 발명은 JAK1 저해제뿐만 아니라 해당 저해제의 신규한 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제(PK)는 세포 성장, 생존, 분화, 기관 형성, 형태발생, 신혈관 형성, 조직 수복, 및 재생 등을 비롯하여 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나제는 또한, 암을 비롯하여 다수의 인간 질환에서 특수화된 역할을 하기도 한다. 사이토카인, 저분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질은 패혈증에 대한 숙주 염증반응에 관여하는 많은 경로를 조절한다. 사이토카인은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 주고, 그리고 숙주가 병원체에 대해 적절하게 반응하게 하도록 하는 친-염증성 및 항-염증성 반응을 모두 조절할 수 있다. 광범위한 사이토카인의 신호전달은 단백질 타이로신 키나제의 야누스 키나제 패밀리(JAK) 및 신호 변환 및 전사의 활성화(STAT)를 수반한다. 4가지 공지된 포유류 JAK가 있다: JAK1(야누스 키나제-1), JAK2, JAK3(또한 야누스 키나제, 백혈구; JAKL; 및 L-JAK로도 공지됨), 및 TYK2(단백질-타이로신 키나제 2).
사이토카인-자극 면역 및 염증 반응은 질환의 발병에 기여한다: 중증 복합 면역결핍증(SCID)과 같은 병리는 면역계의 억제가 원인인 반면, 과활성 또는 부적절한 면역/염증 반응은 자가면역 질환(예컨대, 천식, 전신성 홍반루푸스, 갑상선염, 심근염), 그리고 피부경화증 및 골관절염과 같은 질병의 병리에 기여한다(Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
JAK의 발현에서의 결함은 수많은 질환 상태와 연관된다. 예를 들어, Jak1-/- 마우스는 출생시 한 배 새끼 중 가장 작으며, 양육하는 데에 실패하고 주산기에 사망한다(Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- 마우스 배아는 빈혈이 있고 명확한 적혈구 생성의 부재로 인하여 성교 후 약 제12.5일에 사망한다.
JAK/STAT 경로, 그리고 특히 4가지 JAK 모두는 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 그리고 하부 기도의 다른 관련 염증성 질환의 발병에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. JAK를 통해 신호를 보내는 다수의 사이토카인은 고전적으로 알러지 반응이든 아니든 간에, 상부 호흡관의 염증성 질환/질병, 예를 들어, 코와 부비강에 영향을 주는 것들(예컨대, 비염 및 부비강염)과 연관되어 왔다. JAK/STAT 경로는 눈의 염증성 질환/질병 그리고 만성 알러지 반응에도 또한 연관되어 왔다.
암에서 JAK/STAT의 활성화는 사이토카인 자극(예컨대, IL-6 또는 GM-CSF)에 의해 또는 JAK 신호전달의 내생 억제자, 예컨대 SOCS(억제제 또는 사이토카인 신호전달) 또는 PIAS(활성화된 STAT의 단백질 저해제)에서의 감소에 의해 일어날 수 있다(Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). JAK 하류의 다른 경로(예컨대, Akt)뿐만 아니라, STAT 신호전달의 활성화는 많은 암 유형에서의 불량한 예후와 관련되어 왔다(Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). JAK/STAT를 통해 신호를 보내는 순환 사이토카인의 상승된 수준은 악액질 및/또는 만성 피로에서 인과 관계의 역할을 한다. 따라서, JAK 저해는 잠재적인 항-종양 활성 너머까지 미친다는 이유로 암 환자에게 이로울 수 있다.
JAK2 타이로신 키나제는 골수증식성 장애, 예컨대, 진성 적혈구증가증(PV), 진성고혈소판증(ET), 골수양화생을 동반한 골수섬유증(MMM)을 가진 환자에게 이로울 수 있다(Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). JAK2V617F 키나제의 저해는 조혈 세포의 증식을 감소시키고, 이는 PV, ET 및 MMM을 가진 환자에서 약학 저해를 위한 잠재적인 표적으로서 JAK2를 암시한다.
JAK의 저해는 피부 면역 장애, 예컨대 건선, 및 피부 감작으로부터 고통받는 환자에게 이로울 수 있다. 건선의 지속은 다양한 케모카인 및 성장 인자 외에도 다수의 염증 사이토카인에 의존하는 것으로 간주되고(JCI, 113:1664-1675), 이들 중 다수가 JAK를 통해 신호를 보낸다(Adv Pharmacol . 2000;47:113-74).
따라서, 면역 및 염증 경로의 증대 또는 억제(예컨대 기관 이식을 위한 면역억제제)를 목표로 하는 새롭고 더욱 효과적인 의약품을 개발하기 위해 자가면역 질환, 과활성 염증 반응(예컨대, 습진)과 관련 있는 질환, 알러지, 암(예컨대, 전립선암, 백혈병, 다발성 골수종), 그리고 다른 치료제에 의해 야기되는 몇몇 면역 반응(예컨대, 피부 발진 또는 접촉성 피부염 또는 설사)의 예방 및 치료를 위한 작용제뿐만 아니라, JAK와 같은 키나제를 저해하는 새로운 또는 개선된 작용제가 지속적으로 요구된다. 본 발명의 화합물, 그리고 이의 조성물 및 본 명세서에서 설명된 방법은 이들 요구 및 다른 목적을 지향한다.
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00001
,
상기 방법은 제1 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 Ib의 화합물을 강염기와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
.
본 출원은 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 무수 형태를 제공한다.
본 출원은 또한 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 1수화물 형태를 제공한다.
본 출원은 화학식 Ia의 화합물의 합성에서 유용한 각종 중간체를 추가로 제공한다.
도 1은 실시예 9의 화합물의 DSC 서모그램(thermogram) 특징을 나타낸 도면.
도 2는 실시예 9의 화합물의 TGA 서모그램 특징을 나타낸 도면.
도 3은 실시예 9의 화합물의 XRPD 패턴 특징을 나타낸 도면.
도 4는 실시예 10의 화합물의 DSC 서모그램 특징을 나타낸 도면.
도 5는 실시예 10의 화합물의 TGA 서모그램 특징을 나타낸 도면.
도 6은 실시예 10의 화합물의 XRPD 패턴 특징을 나타낸 도면.
도 7은 실시예 9의 화합물의 증기 흡착/탈착 등온곡선(제1 사이클) 특징을 나타낸 도면.
도 8은 실시예 9의 화합물의 증기 흡착/탈착 등온곡선(제4 사이클) 특징을 나타낸 도면.
도 9는 동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption: DVS) 연구 전후의 실시예 9의 화합물의 XRPD 패턴 오버레이(overlay)를 나타낸 도면.
도 10은 75% 상대 습도 및 40℃에서 설정된 항습 챔버(humidity chamber) 내에서 5일 후의 실시예 9의 화합물의 XRPD 패턴 특징을 나타낸 도면.
도 11은 75% 상대 습도 및 40℃에서 설정된 항습 챔버 내에서 5일 후의 실시예 9의 화합물의 TGA 서모그램 특징을 나타낸 도면.
도 12는 75% 상대 습도 및 40℃에서 설정된 항습 챔버 내에서 5일 후의 실시예 9의 화합물의 DSC 서모그램을 나타낸 도면.
도 13은 90% 상대 습도 및 30℃에서 설정된 항습 챔버 내에서 7일 후의 실시예 9의 화합물의 XRPD 패턴 특징을 나타낸 도면.
도 14는 90% 상대 습도 및 30℃에서 설정된 항습 챔버 내에서 7일 후의 실시예 9의 화합물의 TGA 서모그램을 나타낸 도면.
도 15는 90% 상대 습도 및 30℃에서 설정된 항습 챔버 내에서 7일 후의 실시예 9의 화합물의 DSC 서모그램을 나타낸 도면.
본 발명은, 특히, 하기 화학식 Ia의 화합물인 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴뿐만 아니라 화학식 Ia의 화합물의 신규한 형태를 제조하기 위한 중간체 및 방법을 제공한다:
Figure pct00003
.
화학식 Ia의 화합물은 해당 화합물의 무수 및 수화된 형태를 포함한다. 예를 들어, 본 출원은 화학식 Ia의 화합물의 신규한 무수 형태 및 신규한 1수화물 형태를 제공한다. 1수화물 형태는 하기 화학식 II를 갖는다:
Figure pct00004
.
본 출원은 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 무수 형태를 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 실질적으로 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 결정성이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 약 185℃에서 개시(onset)를 지닌 흡열 피크를 가진 시차주사열량측정 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 약 190℃에서 흡열 피크를 가진 시차주사열량측정(differential scanning calorimetry: DSC) 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 200℃까지 약 1.25%의 중량 손실을 갖는 열중량 분석(TGA) 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 약 8.8°, 약 10.5°, 약 16.3°, 약 17.5°, 약 19.1°, 약 21.2°, 약 24.0° 및 약 26.4°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 약 8.8°, 약 10.5°, 약 16.3°, 약 17.5°, 약 19.1°, 약 21.2°, 약 24.0° 및 약 26.4°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 약 8.8°, 약 10.5°, 약 16.3°, 약 17.5°, 약 19.1°, 약 21.2°, 약 24.0° 및 약 26.4°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 약 8.8°, 약 10.5°, 약 16.3°, 약 17.5°, 약 19.1°, 약 21.2°, 약 24.0° 및 약 26.4°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는, 약 8.8°, 약 16.3°, 약 19.1°, 약 24.0° 및 약 26.4°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 증기 흡착/탈착 등온곡선을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무수 형태는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 증기 흡착/탈착 등온곡선을 갖는다.
본 출원은 또한 하기 화학식 II의 화합물인 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 1수화물의 1수화물 형태를 제공한다:
Figure pct00005
.
몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 5%의 수분 함량을 지닌다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 실질적으로 단리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 결정성이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 69℃에서 개시를 지닌 흡열 피크를 가진 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 106℃에서 흡열 피크를 가진 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 131℃에서 개시를 지닌 흡열 피크를 가진 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 140℃에서 흡열 피크를 가진 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 5%에서 약 150℃까지의 중량 손실을 가진 TGA 서모그램을 특징으로 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 TGA 서모그램을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 8.5°, 약 8.7°, 약 14.6°, 약 15.1°, 약 19.4°, 약 25.1° 및 약 26.5°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 1개의 XRPD 피크를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 8.5°, 약 8.7°, 약 14.6°, 약 15.1°, 약 19.4°, 약 25.1° 및 약 26.5°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 2개의 XRPD 피크를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 8.5°, 약 8.7°, 약 14.6°, 약 15.1°, 약 19.4°, 약 25.1° 및 약 26.5°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 약 8.5°, 약 8.7°, 약 14.6°, 약 15.1°, 약 19.4°, 약 25.1° 및 약 26.5°로부터 선택된, 2-쎄타에 관하여, 적어도 4개의 XRPD 피크를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1수화물 형태는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
반사의 XRPD 패턴(피크)은 특정한 결정질 형태의 지문으로 전형적으로 간주된다. XRPD 피크의 상대적인 강도는, 특히, 샘플 제조 기술, 결정 입도 분포, 사용된 여러 가지 여과기, 샘플 고정 절차, 및 이용되는 특정한 기기에 따라서 광범위하게 달라질 수 있다는 점이 잘 공지된다. 몇몇 경우에, 기기의 유형 또는 설정에 따라서, 새로운 피크가 관찰될 수도 있고 그리고 기존의 피크가 사라질 수도 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "피크"는 적어도 약 4%의 최대 피크 높이/강도의 상대적인 높이/강도를 갖는 반사를 나타낸다. 더욱이, 기기 변차 및 다른 요인은 2-세타 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 피크 배치, 예컨대, 본 명세서에서 보고된 것들은 약 0.2°(2-세타) 플러스 또는 마이너스만큼 달라질 수 있고, 그리고 본 명세서에서 XRPD의 맥락에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적으로" 및 "약"은 상기-언급된 변차를 아우르는 것으로 의도된다.
동일한 방식으로, DSC, TGA, 또는 다른 열 실험과 관련된 온도 수치는 기기, 특정한 설정, 샘플 제조 등에 따라서 약 ±3℃ 달라질 수 있다. 따라서, 도면들 중 어느 하나에 나타낸 바와 같이 "실질적으로" DSC 서모그램을 갖는 것으로 본 명세서에서 보고된 결정질 형태 또는 용어 "약"은 이러한 변차를 수용하는 것으로 이해된다.
본 출원은 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 무수 형태를 형성하는 방법을 추가로 제공하되, 해당 방법은,
(i) 하기 화학식 II의 화합물:
Figure pct00006
과 제1 용매 성분을 포함하는 제1 혼합물에 n-헵탄을 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 용매 성분은 에틸 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제1 용매 성분은 메탄올을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은, (i) 전에:
(ii) 메탄올에 화학식 II의 화합물을 용해시켜 화학식 Ia의 화합물과 메탄올을 포함하는 제2 용매 성분을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 단계;
(iii) 제2 혼합물을 연마 여과시키는 단계; 및
(iv) 제2 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 약 60℃ 내지 약 75℃의 온도에서 제1 혼합물을 가열하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 에틸 아세테이트 및 메탄올의 적어도 일부를 증류를 통해서 제거하여 증류를 통해서 상기 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다.
본 출원은 추가로 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00007
상기 방법은 제1 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 Ib의 화합물을 강염기와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00008
.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기는 알콕사이드 염기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기는 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기는 칼륨 tert-뷰톡사이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제1 용매 성분은 아이소프로필 알코올을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제1 용매 성분은 아이소프로필 알코올 및 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기와 조성물의 반응은 약 실온의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1 당량의 화학식 Ib의 화합물을 기준으로 약 0.05 내지 약 0.15 당량의 강염기가 이용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Ib의 화합물은 상기 화학식 Ib의 화합물의 상기 강염기와의 상기 반응 전에 화학식 Ib의 화합물 및 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물 중에 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Ib의 화합물과 반응하는 강염기는 제1 강염기라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물로서 제조된다:
Figure pct00009
.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조성물은, C1-6 알킬옥소늄 시약 및 제2 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 IIIa의 화합물 및 하기 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00010
.
Figure pct00011
몇몇 실시형태에 있어서, 반응 전에, 화학식 IV의 화합물이 제2 용매 성분 중에서 상기 C1-6 알킬옥소늄 시약과 반응한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, C1 -6 알킬옥소늄 시약은 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제2 용매 성분은 에탄올을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제2 용매 성분은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제2 용매 성분은 에탄올 및 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 환류 하의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물의 1당량의 조합된 양을 기준으로 약 2 내지 약 4 당량의 화학식 IV의 화합물이 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물의 1당량의 조합된 양을 기준으로 약 2 내지 약 4 당량의 알킬옥소늄 시약이 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물은, 수소첨가용 촉매 및 제3 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 Va의 화합물 및 하기 화학식 Vb의 화합물을 포함하는 조성물을 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00012
.
몇몇 실시형태에 있어서, 수소첨가용 촉매는 탄소 상 팔라듐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제3 용매 성분은 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 35℃의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 Va의 화합물 및 화학식 Vb의 화합물을 포함하는 조성물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Va의 화합물 및 화학식 Vb의 화합물의 총 질량을 기준으로 약 5 내지 약 15 중량%의 수소첨가용 촉매가 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Va의 화합물 및 화학식 Vb의 화합물을 포함하는 조성물은 3차 아민 염기 및 제4 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
식 중, X는 할로기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 염은, 하기 화학식 VIa의 염이다:
Figure pct00015
.
몇몇 실시형태에 있어서, X는 클로로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 3차 아민 염기는 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물의 반응에 존재하는 3차 아민 염기는 제1의 3차 아민 염기라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제4 용매 성분은 N,N-다이메틸폼아마이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 약 65℃ 내지 약 75℃의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 VI의 화합물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 염은 하기 화학식 VIa의 염이고:
Figure pct00016
;
제4 용매 성분은 N,N-다이메틸폼아마이드이며;
3차 아민 염기는 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민이고; 그리고
X는 클로로이다.
본 출원은 추가로 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 탈보호 조건 하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하여 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00017
식 중, P1은 아민 보호기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 탈보호 조건은 화학식 VIII의 화합물을 강산과 반응시키는 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강산은 HCl이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물과 반응하는 강산은 제1 강산이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 VIII의 화합물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물은, 강염기 및 제5 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00018
식 중,
Figure pct00019
는 시스- 또는 트랜스-결합을 나타내고; 그리고 P1은 아민 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기는 C1 -6 알콕사이드 염기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 알콕사이드 염기는 알칼리 금속 C1 -6 알콕사이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 알콕사이드 염기는 나트륨 메톡사이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기는 촉매량으로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 촉매량은 1 당량의 화학식 IX의 화합물을 기준으로 약 0.010 내지 약 0.020 당량의 강염기를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IX의 화합물의 반응에 존재하는 강염기는 제2 강염기라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제5 용매 성분은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 약 0℃ 내지 5℃의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 IX의 화합물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IX의 화합물은 강산 및 제6 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 X의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00020
식 중,
Figure pct00021
는 시스- 또는 트랜스-결합을 나타내고; 그리고 P1은 아민 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강산은 p-톨루엔설폰산이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강산은 촉매량으로 존재한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 촉매량은 1 당량의 화학식 X의 화합물을 기준으로 약 0.005 내지 약 0.015 당량의 강산을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물의 반응에 존재하는 강산은 제2 강산이라 지칭한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제6 용매 성분은 메탄올을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강산의 존재 하에 화학식 X의 화합물의 반응은 약 실온의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X의 화합물은,
(i) 제7 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XII의 화합물:
Figure pct00022
을 위티그 시약(Wittig reagent)과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되되, 여기서 상기 위티그 시약은 강염기의 존재 하에 화학식 XXI의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00023
식 중, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고; 그리고
P1은 아민 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, (i) 전에, 화학식 XXI의 화합물이 상기 제2 용매 성분 중에서 강염기와 반응한다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 에틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기는 칼륨 tert-뷰톡사이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XXI의 화합물의 반응에 존재하는 강염기는 염기로서 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제7 용매 성분은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 시행한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 XII의 화합물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약 1.0 내지 약 2.0 당량의 화학식 XXI의 화합물이 1 당량의 화학식 XII의 화합물을 기준으로 이용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00024
식 중, P1은 아민 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 산화는 화학식 XIII의 화합물에 제1 산화제를 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제1 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 자유 라디칼(TEMPO)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제1 산화제의 첨가는 테트라-N-뷰틸암모늄 클로라이드의 존재 하에 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제1 산화제의 첨가는 약 실온의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 산화는 상기 제1 혼합물에 염기 및 제2 산화제를 첨가하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제2 산화제는 N-할로숙신이미드 화합물이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제2 산화제는 N-클로로숙신이미드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XIII의 화합물은 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트 및 제8 용매 성분의 존재 하에 화학식 XV의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
식 중, P1은 아민 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제8 용매 성분은 아세톤을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 약 실온의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XV의 화합물은 환원제 및 제9 용매 성분의 존재 하에 화학식 XVI의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00027
식 중, P1은 아민 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 붕수소화리튬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XVI의 화합물의 반응에 존재하는 환원제는 제1 환원제라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제9 용매 성분은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 XVI의 화합물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VIII의 화합물은 수소첨가용 촉매 및 제10 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XVII의 화합물을 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00028
식 중, P1은 아민 보호기이다.
화학식 XVII에서의
Figure pct00029
기는 CN기가 피란 고리의 산소에 대해서 E 또는 Z일 수 있는 것을 나타낸다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 수소첨가용 촉매는 탄소 상 팔라듐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약 5 내지 약 15 중량%의 수소첨가용 촉매가 화학식 XVII의 화합물의 총 질량을 기준으로 이용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제10 용매 성분은 메탄올을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XVII의 화합물은,
(i) 제11 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XVIII의 화합물:
Figure pct00030
을 위티그 시약과 반응시키는 단계에 의해 제조되되, 여기서 상기 위티그 시약은 하기 화학식 XXII의 화합물을 강염기와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00031
식 중,
Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
Y-는 할라이드 이온이며; 그리고
P1은 아민 보호기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Y-는 Cl-이다
몇몇 실시형태에 있어서, Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 n-뷰틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기는 칼륨 tert-뷰톡사이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강염기는 리튬 헥사메틸다이실라자이드이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XXII의 화합물과 반응하는 강염기는 제4 강염기라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제11 용매 성분은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제11 용매 성분은 N,N-다이메틸아세트아마이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제11 용매 성분은 테트라하이드로퓨란 및 N,N-다이메틸아세트아마이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XVIII의 화합물은 약 유기산(weak organic acid) 및 제12 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XIX의 화합물을 반응시키는 단계에 의해 형성된다:
Figure pct00032
식 중, P1은 아민 보호기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약 유기산은 아세트산이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제12 용매 성분은 톨루엔을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 환류 하의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 XIX의 화합물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XIX의 화합물은,
(i) 아민 염기 및 제13 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XXIV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성된다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
식 중
Ra2는 C1 -4 알콕시이고;
X1은 할로이며; 그리고
P1은 아민 보호기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XXIII의 화합물은 에틸 클로로폼에이트이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 아민 염기는 N-메틸몰폴린이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XX의 화합물의 반응에 존재하는 아민 염기는 제2의 3차 아민 염기라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제13 용매 성분은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응은 약 0℃의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응시키는 단계는 화학식 XX의 화합물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 화학식 XXIV의 화합물을 환원제로 환원시키는 단계를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 수소화붕소나트륨이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환원제는 제14 용매 성분에 용해된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XXIV의 화합물의 환원에 존재하는 환원제는 제2 환원제라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제14 용매 성분은 다이글라임을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 환원은 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도에서 시행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 환원시키는 단계는 화학식 XXIV의 화합물의 반응이라 지칭된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조성물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 및 하기 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물:
Figure pct00036
을 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸:
Figure pct00037
또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물을 반응시키는 단계는 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물을 반응시키는 단계는 제15 용매 성분의 존재 하에 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제15 용매 성분은 메탄올을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸은 (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온:
Figure pct00038
을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시킴으로써 제조된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1 당량의 (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온을 기준으로 약 1 당량의 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트가 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온의 반응은 약 실온에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온의 반응은 제16 용매 성분의 존재 하에 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제16 용매 성분은 무수 다이클로로메탄을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸을 형성하는 단계 및 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸을 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물과 반응시키는 단계는 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸의 단리 없이 동일 용기에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조성물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물:
Figure pct00039
을 (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트:
Figure pct00040
와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물을 반응시키는 단계는 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물은 제17 용매 성분을 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제17 용매 성분은 에탄올을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물의 반응 전에, (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트가 제18 용매 성분 중에 용해된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제18 용매 성분은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물을 반응시키기 전에, 화학식 IIIa의 화합물, 화학식 IIIb의 화합물 및 제17 용매 성분을 포함하는 조성물이 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도에서 가열된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트는 강산의 존재 하에 (R)-1-사이아노에틸 아세테이트:
Figure pct00041
를 에탄올과 반응시킴으로써 제조된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-1-사이아노에틸 아세테이트와 에탄올의 반응에 이용되는 강산은 염화수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1 당량의 (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트를 기준으로 약 2.9 내지 약 3.1 당량의 에탄올이 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-1-사이아노에틸 아세테이트와 에탄올이 배합되어 에탄올 혼합물을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강산이 에탄올 혼합물에 형성되어 추가의 혼합물을 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 강산은 약 -45℃ 내지 약 -35℃의 온도에서 첨가된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 에탄올 혼합물에 강산을 첨가하여 추가의 혼합물을 형성하는 것은 해당 추가의 혼합물을 실온으로 가열하는 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-1-사이아노에틸 아세테이트는 (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트:
Figure pct00042
를 염화시아누르산과 반응시킴으로써 형성된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1 당량의 (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트를 기준으로 약 0.4 내지 약 0.5 당량의 염화시아누르산이 사용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트의 반응 전에, (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트를 제19 용매 성분과 혼합한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제19 용매 성분은 N,N-다이메틸폼아마이드를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트의 반응 전에, 염화시아누르산이 제20 용매 성분에 용해된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제20 용매 성분은 2-메톡시-2-메틸프로판을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트의 반응은 약 실온에서 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트는 제3의 3차 아민 염기의 존재 하에 (R)-2-하이드록시프로판아마이드:
Figure pct00043
를 염화아세틸로 보호함으로써 제조된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제3의 3차 아민 염기는 4-메틸몰폴린이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1 당량의 (R)-2-하이드록시프로판아마이드를 기준으로 약 1 내지 약 1.1 당량의 염화아세틸이 이용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 보호는 제20-제1 용매 성분의 존재 하에 수행된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 제20-제1 용매 성분은 테트라하이드로퓨란을 포함한다.
본 출원은 추가로 화학식 Ia의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
따라서, 본 출원은 화학식 VIII의 화합물을 제공한다:
Figure pct00044
식 중, P1은 아민 보호기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐이다.
본 출원은 또한 화학식 VIa의 염을 제공한다:
Figure pct00045
.
본 출원은 추가로 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00046
.
본 출원은 추가로 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00047
.
본 출원은 추가로 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00048
.
본 출원은 추가로 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00049
.
명확을 기하기 위하여 별개의 실시형태의 맥락에서 설명된, 본 발명의 소정의 특징은 단일 실시형태에서의 조합으로 또한 제공될 수 있다는 점이 인지된다(반면에 실시형태는 복합적으로 의존형으로 쓰여진 것처럼 조합되는 것으로 의도된다). 대조적으로, 간결성을 위하여 단일 실시형태의 맥락에서 설명된, 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 또한 제공될 수 있다.
본 명세서 내 다양한 개소에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 이러한 군과 범위의 구성원의 각기 모든 개별적인 하위조합을 포함한다는 점이 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "위티그 시약"은 화학식 P(=O)(C1 -6 알콕시)2(C1-6 알킬-CN)의 포스폰산염 화합물의 반응에 의해 형성된 일라이드(ylide)를 지칭하며, 여기서 알콕시 및 알킬기는 강염기(예컨대, 칼륨 tert-뷰톡사이드)의 존재 하에 각각 1 내지 6개의 탄소를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "위티그 시약"은 강염기(예컨대, 칼륨 tert-뷰톡사이드)의 존재 하에 포스포늄염(예컨대, 사이아노메틸 (트라이메틸)포스포늄 클로라이드 또는 트라이뷰틸(사이아노메틸)포스포늄 클로라이드)의 반응에 의해 형성된 일라이드를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 병용하여 이용되는 용어 "Cn -m 알킬"은, n 내지 m개의 탄소 원자를 가지는, 직쇄이거나 분지될 수 있는 포화된 탄화수소기를 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 2-메틸-1-뷰틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등과 같은 화학기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 병용하여 이용되는 용어 "C1 -6 알콕시"는, 식 -O-알킬기의 기를 지칭하되, 여기서 알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), 뷰톡시(예컨대, n-뷰톡시, tert-뷰톡시) 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "C1 -6 알킬옥소늄 시약"은 식 (C1 -6 알킬)3O+의 기의 양이온을 가진 시약을 지칭하며, 여기서 C1 -6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 지칭한다. C1 -6 알킬옥소늄 시약의 예는 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(미어바인의 시약(Meerwein's reagent)), 트라이에틸옥소늄 헥사플루오로포스페이트, 트라이에틸옥소늄 헥사클로로안티모네이트 등을 포함한다. 반대 이온은 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트 및 헥사클로로안티모네이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 식 -NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "아민 염기"는 단일-치환된 아민기(즉, 1차 아민 염기), 이-치환된 아민기(즉, 2차 아민 염기), 또는 삼-치환된 아민기(즉, 3차 아민 염기)를 지칭한다. 단일-치환된 아민 염기의 예는 메틸 아민, 에틸 아민, 프로필 아민, 뷰틸 아민 등을 포함한다. 이-치환된 아민 염기의 예는 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민, 다이뷰틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 몰폴린 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 3차 아민은 화학식 N(R')3이며, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 C1 -6 알킬, 3 내지 10원 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 1 내지 10원 헤테로아릴, 및 5 내지 10원 아릴이되, 상기 3 내지 10원 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 1 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 아릴은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C1 -6 알킬기에 의해 임의로 치환된다. 3차 아민 염기의 예는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이아이소프로필아민, 트라이뷰틸아민, 트라이-tert-뷰틸아민, N,N-다이메틸에탄아민, N-에틸-N-메틸프로판-2-아민, N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민, N-메틸몰폴린 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "3차 아민 염기"는 화학식 N(R)3의 기를 지칭하되, 여기서 각각의 R은 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 병용하여 이용되는 용어 "사이클로알킬"은, 비-방향족 환형 탄화수소 모이어티를 나타내고, 이는 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 알켄일렌기를 임의로 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 단환식 또는 이환식인 3 내지 10원 사이클로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬은 3 내지 6 또는 3 내지 7 단환식 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬기는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로트라이엔일, 노보닐, 노피닐, 노카닐, 아다만틸 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 병용하여 이용되는 용어 "아릴"은, 예컨대, 제한 없이, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라센일, 페난트렌일 등과 같은 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴은 C6 -10 아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 나프탈렌 고리 또는 페닐 고리이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 페닐이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 병용하여 이용되는 용어 "헤테로아릴"은, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은 1 내지 9개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자 고리 구성원을 포함하는, 단환식 또는 이환식인 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 헤테로아릴기의 예는, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 아졸릴, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 퓨란, 티오펜, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈아이소옥사졸, 이미다조[1,2-b]티아졸, 또는 퓨린 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 병용하여 이용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 고리 구조의 일부로서의 하나 이상의 알켄일렌기 또는 알킨일렌기를 임의로 함유할 수 있고 그리고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 가진 비방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기가 1개 초과의 헤테로원자를 함유할 경우, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예컨대, 2, 3 또는 4개의 융합, 스피로환식 또는 브리지 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 2 내지 9개의 탄소 원자와, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 포함하는, 단환식 또는 이환식인 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 아제티딘, 아제판, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 티오몰폴린, 피란 및 2-옥소-1,3-옥사졸리딘 고리를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알칼리 금속"은 리튬, 나트륨 및 칼륨을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 병용하여 이용되는 "할로" 또는 "할로겐"은, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
"N-할로숙신이미드 화합물"의 예는, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-아이오도숙신이미드를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알콕사이드 염기"는 식 (C1-6 알킬)O-의 기를 가진 염기를 지칭하며, 여기서 C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 지칭한다. 알콕사이드 염기의 예는, 메톡사이드, 에톡사이드, 프로폭사이드, 아이소프로폭사이드, n-뷰톡사이드, 아이소-뷰톡사이드, tert-뷰톡사이드 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "알칼리 금속 알콕사이드"는 화학식 M(O-C1-6 알킬)의 기를 지칭하며, 여기서 M은 알칼리 금속(예컨대, 리튬, 나트륨 또는 칼륨)을 지칭하며 C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 지칭한다. 알칼리 금속 알콕사이드의 예는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 아이소프로폭사이드, 나트륨 tert-뷰톡사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "수소첨가용 촉매"는 수소첨가 반응(즉, 화합물과 수소 기체와의 반응)을 촉매하는데 적합한 금속(예컨대, 팔라듐, 니켈 또는 로듐) 촉매를 지칭한다. 수소첨가용 촉매의 예는 탄소 상 팔라듐, 린들러(Lindlar) 촉매(탄산칼슘 또는 황산바륨 상에 침착된 팔라듐), 윌킨슨(Wilkinson) 촉매, HRuCl(PPh3)3, RhCl(PPh3)3, [Rh(COD)Cl]2, [Ir(COD)(PMePh2)2]+, [Rh(1,5-사이클로옥타다이엔)(PPh3)2]+ , PtO2(아담스 촉매(adam's catalyst)), 탄소 상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 린들러 촉매(탄산칼슘 또는 황산바륨 상에 침착되고 그리고 납으로 처리된 팔라듐) 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 수소첨가용 촉매는 문헌[Nishimura, Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis, Edition 1, Wiley (April 17, 2001) 또는 Chaloner, Homogeneous Hydrogenation, Edition 1, Springer Netherlands (December 6, 2010)]에서 발견되는 것이며, 이들 문헌의 각각은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
적절한 P1 보호기는 문헌[Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696 내지 887 페이지(및, 특히 872 내지 887 페이지) (2007)](이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 나열된 아민용의 보호기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 아민 보호기는, 벤질옥시카보닐(Cbz), 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐(Troc), 2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐(Teoc), 2-(4-트라이플루오로메틸페닐설포닐)에톡시카보닐(Tsc), t-뷰톡시카보닐(BOC), 1-아다만틸옥시카보닐(Adoc), 2-아다만틸카보닐(2-Adoc), 2,4-다이메틸펜트-3-일옥시카보닐(Doc), 사이클로헥실옥시카보닐(Hoc), 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐(TcBOC), 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로벤질, 다이페닐-4-피리딜메틸, N',N'-다이메틸하이드라진일, 메톡시메틸, t-뷰톡시메틸(Bum), 벤질옥시메틸(BOM), 또는 2-테트라하이드로피라닐(THP), 트라이(C1 -4 알킬)실릴(예컨대, 트라이(아이소프로필)실릴), 1,1-다이에톡시메틸 또는 N-피발로일옥시메틸(POM)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
예시적인 산화제는 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane), 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 자유 라디칼(TEMPO), N-할로숙신이마이드(예컨대, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-아이오도숙신이미드) 등을 포함한다.
예시적인 환원제는 알칼리 금속 수소화붕소(예컨대, 붕수소화리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 등), 알칼리 금속 알루미늄 수소화물(예컨대, 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 알루미늄 수소화물), 수소 기체(예컨대, 탄소 상의 H2/Pd) 등을 포함한다.
예시적인 산은 무기 또는 유기 산일 수 있고, 그리고 강산 및 약산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 예시적인 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, p-톨루엔설폰산, 4-나이트로벤조산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 트라이플루오로아세트산 및 질산을 포함한다. 몇몇 약산은 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 타르타르산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 예시적인 강염기는, 수산화물, 알콕사이드, 금속 아마이드, 금속 수소화물, 금속 다이알킬아마이드 및 아릴아민을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며; 여기서 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t 뷰틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨염을 포함하고; 금속 아마이드는 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드 및 리튬 아마이드를 포함하며; 금속 수소화물은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬을 포함하고; 그리고 금속 다이알킬아마이드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 트라이메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아마이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다른 물질, 예컨대, 물 및 용매(예컨대, 수화물 및 용매화물)과 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리되는"이란, 화합물이 그 자체가 형성되거나 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적인 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물에서 강화된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%의 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물, 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리시키기 위한 방법은 해당 분야에서 일상적이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "반응하는"은 당업계에 알려진 바와 같이 이용되고, 일반적으로 화학적 또는 물리적 변형을 달성하기 위하여 분자 수준에서 상호작용을 허용하도록 하는 방식으로 화학적 시약을 함께 화합시키는 것을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응하는은 두 가지 시약을 내포하고, 여기서 1 이상의 당량의 제2 시약이 제1 시약에 관하여 이용된다. 본 명세서에서 기재된 방법의 반응시키는 단계는 확인된 생성물을 제조하는데 적합한 조건 하에서 그리고 일정 시간 동안 수행될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 방법의 반응은 유기 합성 분야에서 통상의 기술자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 동결 온도에서부터 용매의 끓는 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서, 출발 물질(반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매에서 또는 1종 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라서, 특정한 반응 단계를 위한 적합한 용매가 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 반응은, 예를 들어, 시약 중 적어도 하나가 액체 또는 기체인 경우 용매의 부재 하에 수행될 수 있다.
"용매 성분"은 한 가지 용매, 또는 두 가지 이상의 용매의 혼합물일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "용매 성분"이란 어구에 대한 접두사로서의 "제2", "제3," "제4" 등은 다수의 용매가 존재해야만 하는 것을 나타내지 않고 방법의 초기 또는 후기 단계에서 이용되는 기타 용매 성분들으로부터 용매 성분을 구별하는데 이용된다.
적절한 용매는 사염화탄소, 브로모다이클로로메탄, 다이브로모클로로메탄, 브로모폼, 클로로폼, 브로모클로로메탄, 다이브로모메탄, 뷰틸 클로라이드, 다이클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트라이클로로에틸렌, 1,1,1-트라이클로로에탄, 1,1,2-트라이클로로에탄, 1,1-다이클로로에탄, 2-클로로프로판, α,α,α-트라이플루오로톨루엔, 1,2-다이클로로에탄, 1,2-다이브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트라이클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이들의 혼합물 등과 같은 할로겐화 용매를 포함할 수 있다.
적절한 에터 용매는 다이메톡시메탄, 테트라하이드로퓨란, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 퓨란, 다이에틸 에터, 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 에틸렌 글라이콜 다이에틸 에터, 다이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(다이글라임), 다이에틸렌 글라이콜 다이에틸 에터, 트라이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 아니솔, t-뷰틸 메틸 에터, 이들의 혼합물 등을 포함한다.
적절한 양성자성 용매는, 예로서 그리고 제한 없이, 물, 메탄올, 에탄올, 2-나이트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 에틸렌 글라이콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-뷰틸 알코올, t-뷰틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 다이에틸렌 글라이콜, 1-, 2- 또는 3- 펜탄올, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 다이에틸렌 글라이콜 모노메틸 에터, 다이에틸렌 글라이콜 모노에틸 에터, 사이클로헥산올, 벤질 알코올, 페놀 또는 글라이세롤을 포함할 수 있다.
적절한 비양성자성 용매는, 예로서 그러나 제한 없이, 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA), 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온(DMPU), 1,3-다이메틸-2-이미다졸리딘온(DMI), N-메틸피롤리딘온(NMP), 폼아마이드, N-메틸아세트아마이드, N-메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 다이메틸 설폭사이드, 프로피오나이트릴, 폼산에틸, 아세트산메틸, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 아세트산에틸, 설폴란, N,N-다이메틸프로피온아마이드, 테트라메틸유레아, 나이트로메탄, 나이트로벤젠 또는 헥사메틸포스포라마이드를 포함할 수 있다.
적절한 탄화수소 용매는 벤젠, 사이클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난 또는 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 공기 중에서 혹은 불활성 분위기 하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 실질적으로 공기와 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 충분히 공지된 공기-민감성 합성 수법을 이용해서 수행될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물의 제조는, 예를 들어, 목적으로 하는 반응의 촉매작용 또는 산부가염 등과 같은 염 형태의 형성에 영향을 미치는 산 또는 염기의 부가를 포함할 수 있다.
예시적인 산은 무기 산 혹은 유기 산일 수 있다. 무기 산은 염산, 브로민수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기 산은 폼산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 4-나이트로젠조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산, 프로피올산, 뷰티르산, 2-뷰틴산, 아세트산 비닐, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함한다.
예시적인 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산나트륨을 포함한다. 몇몇 예시적인 강염기는, 수산화물, 알콕사이드, 금속 아마이드, 금속 수소화물, 금속 다이알킬아마이드 및 아릴아민을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서, 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-뷰틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨염을 포함하고; 금속 아마이드는 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드 및 리튬 아마이드를 포함하며; 금속 수소화물은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬을 포함하고; 금속 다이알킬아마이드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸, 트라이메틸실릴 및 사이클로헥실 치환된 아마이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨염을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 따른 화합물의 제조를 수행할 때, 통상의 단리 및 정제 작업, 예를 들어, 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등이 목적으로 하는 생성물을 단리하기 위하여 이용될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "실온"이란 표현은, 당업계에서 이해되며, 일반적으로 반응이 수행되는 실내의 온도 부근인 온도(예컨대, 반응 온도), 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 당업자가 용이하게 결정할 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, 시약 및 존재할 경우의 용매의 융점과 비점; 반응 열역학(예컨대, 격렬한 발열 반응은 저감된 온도에서 수행될 필요가 있을 수 있음); 및 반응의 동력학(예컨대, 고 활성 에너지 장벽은 상승된 온도를 필요로 할 수 있음)에 따라 좌우될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호(예컨대, 아민기의 보호 및 탈보호)를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 요구, 그리고 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 성질은, 예를 들어, 문헌[Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2007)](그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에서 찾아볼 수 있다. 본 명세서에 기재된 보호기에 대한 조정, 그리고 형성 및 분해 방법은 각종 치환체를 감안하여 필요에 따라서 조정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "탈보호 조건"이란 아민 보호기를 분해하는데 적합한 조건을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 탈보호 조건은 강산의 존재 하에, 강염기의 존재 하에, 환원제의 존재 하에, 또는 산화제의 존재 하에 보호기의 분해를 포함할 수 있다. 아민 보호기의 탈보호는, 문헌[Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 696 내지 887 페이지(및 특히 872 내지 887 페이지)(2007)](이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 있는 것들과 같이, 아민용의 특정 보호기의 제거를 위하여 당업계에서 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 처리는, 산성 조건(예컨대, 염산 또는 트라이플루오로아세트산) 하에 보호된 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 온도는 대략 실온, 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도이다.
당해 분야에서 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 반응이 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기공명 분광학(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광측정법(예컨대, UV-가시광선), 질량 분석법과 같은 분광수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피 방법에 의해 모니터링될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은, 본 명세서에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제, 또는 합병증 이 없이, 합리적인 유익/유해비와 상응하는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하는데 이용된다.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 또한 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모 화합물은 현존하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대, 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비-독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이런 염은 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이 둘의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 비-수성 매체, 예컨대, 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토나이트릴(ACN)이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), 이들 문헌의 각각은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 몇몇 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
방법
화학식 Ia의 화합물, 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴은, JAK1의 선택적 저해제이다. 화학식 Ia의 화합물은 JAK2에 비해서 우선적으로 JAK1을 저해한다(예컨대, JAK1/JAK2 IC50 비 > 10을 지닌다).
JAK1은, 조절 장애의 경우, 질환 상태로 되거나 질환 상태에 기여할 수 있는 다수의 사이토카인 및 성장 인자 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, IL-6 수준은 류머티스성 관절염에서 상승하여, 이 질환은 유해 효과를 갖는 것을 시사하였다(Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). IL-6 신호가, 적어도 부분적으로, JAK1을 통하기 때문에, JAK1 저해를 통해 직접 혹은 간접적으로 IL-6을 길항작용하는 것은 임상적 유익을 제공할 것으로 예상된다(Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008). 더욱이, 몇몇 암에서, JAK1은 돌연변이되어 구성적인 바람직하지 않은 종양 세포 성장 및 생존을 유발한다(Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et al.J Exp Med. 205:751-8, 2008). 다른 자가면역 질환 및 암에서, JAK1을 활성화시키는 염증성 사이토카인의 상승된 전신 수준은 또한 질환 및/또는 관련된 증상에 기여할 수도 있다. 따라서, 이러한 질환을 가진 환자는 JAK1 저해로부터 유익할 수 있다. JAK1의 선택적 저해제는 다른 JAK 키나제를 저해하는 불필요하면서도 잠재적으로 바람직하지 않은 효과를 피하면서 효과적일 수 있다.
다른 JAK 키나제에 대해서 JAK1의 선태적 저해제는 덜 선택적인 저해제에 비해서 다수의 치료적 이점을 가질 수 있다. JAK2에 대한 선택성에 관하여, 많은 중요한 사이토카인 및 성장 인자가, 예를 들어, 에리트로포이에틴(erythropoietin: Epo) 및 트롬보포이에틴(thrombopoietin: Tpo)을 비롯한 JAK2를 통해서 신호전달한다(Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo는 적혈구 생성을 위한 주된 성장 인자이고; 따라서 Epo-의존적 신호전달의 결핍은 저감된 수의 적혈구 및 빈혈증을 초래할 수 있다(Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). JAK2-의존적 성장 인자의 다른 예인 Tpo는 거핵구(이 세포로부터 혈소판이 생성됨)의 증식 및 성숙을 조절하는 중요한 역할을 한다(Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). 이와 같이, 저감된 Tpo 신호전달은 거핵구 수를 감소시키고(거핵구 감소증(megakaryo혈구감소증)), 순환하는 혈소판 수를 저하시킨다(혈소판 감소증). 이것은 바람직하지 않고/않거나 제어될 수 없는 출혈을 초래할 수 있다. 다른 JAK, 예컨대, JAK3 및 Tyk2의 저감된 저해는 또한 이들 키나제의 기능적 버전을 결여하는 인간이 이러한 증중의 복합된 면역결핍 혹은 면역글루불린 E 증후군 등과 같은 많은 병환으로 시달리는 것으로 밝혀졌으므로 바람직할 수도 있다(Minegishi, Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). 따라서 다른 JAK에 대한 저감된 친화도를 가진 JAK1 저해제는 면역 억제, 빈혈증 및 혈소판감소증을 내포하는 저감된 부작용에 관하여 덜-선택적인 저해제에 비해서 상당한 이점을 가질 것이다.
본 발명의 다른 양상은 JAK-연관 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 용량을 투여함으로써 개체(예컨대, 환자)에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관계한다. JAK-연관 질환은 과발현 및/또는 비정상적인 활성 수준을 비롯하여, JAK의 발현또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 질병을 또한 포함할 수 있다. JAK-연관 질환은 JAK 활성을 조절함으로써 예방되고, 개선되고, 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 질병을 또한 포함할 수 있다.
JAK 저해제는 각종 JAK-연관 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. JAK-연관 질환의 예는, 예를 들어, 장기 이식 거부(예컨대, 동종이식편 거부반응 및 이식편 대 숙주 질환)를 포함하는, 면역계와 관련된 질환을 포함한다. JAK-연관 질환의 추가의 예는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 건선, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신장병증, 심근염, 자가면역 갑상선 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 자가면역질환은 자가면역 수포성 피부 장애, 예컨대, 심상성 천포장(pemphigus vulgaris: PV) 또는 수포성 유천포창(bullous pemphigoid: BP)이다.
JAK-연관 질환의 추가의 예는 알러지성 병태, 예컨대, 천식, 음식 알러지, 습진성 피부염, 접촉 피부염, 아토피 피부염(아토피성 습진) 및 비염을 포함한다. JAK-연관 질환의 추가의 예는 바이러스 질환, 예컨대, 엡슈타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus: EBV), B형 감염, C형 감염, HIV, HTLV 1, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster Virus: VZV) 및 인간 유두종 바이러스(Human Papilloma Virus: HPV)를 포함한다.
JAK-연관 질환의 추가의 예는, 연골 변형과 연관된 질환, 예를 들어, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통성영양장애, 티에체 증후군, 늑골 관절병증, 변형성 지방병성 골관절염, 메셀레니병, 한디고두 질환, 섬유근육통으로 인한 퇴화, 전신 홍반성 낭창, 경피증 또는 강직 척추염을 포함한다.
JAK-연관 질환의 추가의 예는, 선천성 염색질융해, 연골이형성증, 및 가성연골무형성증(예컨대, 소이증, 에노티아(enotia), 및 골간단부 연골이형성증)을 포함하는 선천성 연골 기형을 포함한다.
JAK-연관 질환 또는 병태의 추가의 예는, 피부 장애, 예를 들어, 건선(예컨대, 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 민감화(예컨대, 접촉 피부염 또는 알러지성 접촉 피부염)을 포함한다. 예를 들면, 국소로 도포될 때 일부 의약품을 포함하는 어떤 물질은 피부 민감화를 야기시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 원치 않는 민감화를 야기하는 제제와 함께 본 발명의 적어도 하나의 JAK 저해제의 공-투여 또는 순차적인 투여는 그와 같은 원치 않는 민감화 또는 피부염을 치료하는데 도움이 될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 피부 장애는 본 발명의 적어도 하나의 JAK 저해제의 국소 투여에 의해 치료된다.
JAK-연관 질환 또는 병태의 추가의 예는, 고형 종양(예컨대, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 카포시 육종, 캐슬만병, 자궁 평활근육종, 흑색종 등), 혈액암(예컨대, 림프종, 백혈병, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia: AML) 또는 다발성 골수종), 및 피부암, 예를 들어, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma: CTCL) 및 피부 B-세포 림프종을 특징으로 하는 것들을 포함한다. CTCL의 예는 세자리 증후군(Sezary syndrome) 및 균상식육종을 포함한다. JAK-연관 질환 또는 병태의 기타 예는 폐 동맥 고혈압을 포함한다.
JAK-연관 질환 또는 병태의 다른 예는 염증-연관 암을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 염증성 장질환과 연관되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증성 장질환은 궤양성 대장염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증성 장질환은 크론병이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증-연관 암은 대장염-연관 암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 염증-연관 암은 결장암 또는 결장직장암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 암은 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST), 선암종, 작은 창자 암 또는 직장암이다.
JAK-연관 질환은 JAK2 돌연변이체, 예컨대, 가성-키나제 도메인(pseudo-kinase domain)에서 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 것들(예컨대, JAK2V617F); 가성-키나제 도메인 외부에 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 JAK2 돌연변이체; JAK1 돌연변이체; JAK3 돌연변이체; 에리트로포이에틴 수용체(erythropoietin receptor: EPOR) 돌연변이체의 발현; 또는 CRLF2의 탈조절된 발현을 특징으로 하는 것들을 더 포함할 수 있다.
JAK-연관 질환은 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder: MPD), 예컨대, 진성 적혈구증가증(PV), 진성 혈소판증가증(ET), 골수 화생을 지닌 골수섬유증(MMM), 일차 골수섬유증(primary myelofibrosis: PMF), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 만성 골수단구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML), 호산구과다 증후군(hypereosinophilic syndrome: HES), 전신 비만 세포 질환(systemic mast cell disease: SMCD) 등을 더 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골수증식성 장애는 골수섬유증(예컨대, 일차 골수섬유증(primary myelofibrosis: PMF) 또는 후 진성 적혈구증가증/진성 혈소판증가증 골수섬유증(후-PV/후-ET MF))을 더 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골수증식성 장애는 후-진성 혈소판증가증 골수섬유증(후-ET MF)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골수증식성 장애는 후 진성 적혈구증가증 골수섬유증(후-PV MF)이다.
JAK-연관 질환은 골수형성이상 증후군 (MDS)을 더 포함한다.
JAK 저해제는 골수형성이상 증후군 (MDS)의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데에 추가로 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 환자는 적혈구 세포 수혈 의존적이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 골수형성이상 증후군은 주요 골수성 세포 계통 중 하나 이상에서 효과 없는 조혈작용으로 특징지어지는 이종 및 클론 조혈 장애를 아우르는 것으로 의도된다. 골수형성이상 증후군은 골수 부전, 말초 혈액 혈구감소증, 그리고 급성 골수성 백혈병(AML)을 진행시키는 경향과 연관된다. 더욱이, 클론 세포유전 이상은 MDS를 가진 사례 중 약 50%에서 검출될 수 있다. 1997년도에, 혈액 병리학 협회(Society for Hematopathology: SH) 및 혈액 병리학 유럽 연합(European Association of Hematopathology: EAHP)과 협력하여 세계 보건 기구(World Health Organization: WHO)는 조혈 신생물에 대한 새로운 분류를 제안하였다(Harris, et al., J Clin Oncol 1999;17:3835-3849; Vardiman, et al., Blood 2002;100:2292-2302). MDS에 대하여, WHO는 프랑스-미국-영국 (FAB) 분류로부터의 형태학상 기준뿐만 아니라, 또한 MDS의 서브세트를 정의하는 편입된 이용가능한 유전적, 생물학적, 및 임상적 특징을 활용하였다(Bennett, et al., Br J Haematol 1982;51:189-199). 2008년도에, MDS의 WHO 분류(표 1)는 새로운 임상적 및 과학적 정보를 편입시킴으로써 단일 계열 형성이상의 정확하고 예측적으로 관련된 하위분류를 허용하도록 추가 개선되었다(Vardiman, et al., Blood 2009;114:937-951; Swerdlow, et al., WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon France: IARC Press; 2008:88-103; Bunning and Germing, "Myelodysplastic syndromes/neoplasms" in Chapter 5, Swerdlow, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (ed. 4th edition): Lyon, France: IARC Press;2008:88-103).
드노보(De Novo) 골수형성이상 증후군에 대한 2008 WHO 분류
아형 혈액 골수
단일계열 형성이상 불응성 혈구감소증(RCUD) 단일 또는 이중혈구감소증 1가지 세포주의 10% 이상에서의 이상형성, 5% 미만의 모세포
환상철적모구 불응성 빈혈(RARS) 빈혈, 모세포 없음 15% 이상의 적혈구 전구체 w/환상철적모구, 적혈구 형성이상 단독, 5% 미만의 모세포
다계열형성이상 불응성 혈구감소증 혈구감소증(들), < 1×109/L 단핵구 2가지 이상의 조혈계열에서의 10% 이상의 세포의 이상형성, ±15% 고리 환상철적모구, 5% 미만의 모세포
골수모세포가 증가된 불응성 빈혈-1(RAEB-1) 혈구감소증(들), ≤ 2% 내지 4% 모세포, < 1×109/L 단핵구 단일계열 또는 다계열 형성이상, 아우어 로드(Auer rod) 없음, 5% 내지 9%의 모세포
골수모세포가 증가된 불응성 빈혈-2(RAEB-2) 혈구감소증(들), ≤5% 내지 19% 모세포, < 1×109/L 단핵구 단일계열 또는 다계열 형성이상, ± 아우어 로드, 10% 내지 19%의 모세포
미분류된, 골수형성이상 증후군(MDS-U) 혈구감소증 단일계열 또는 형성이상 없지만 특징적인 MDS 세포유전학, 5% 미만의 모세포
(5q) 단독 결손과 연관된 MDS 빈혈, 정상 또는 증가된 혈소판 단일계열 적혈구. (5q) 단독 결손, 5% 미만의 모세포
몇몇 실시형태에 있어서, 본 출원은 골수형성이상 증후군(MDS)의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 증후군을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 환자에게 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하되, 여기서 상기 MDS는 단일계열 형성이상 불응성 혈구감소증(RCUD). 환상철적모구 불응성 빈혈(RARS), 다계열형성이상 불응성 혈구감소증, 골수모세포가 증가된 불응성 빈혈-1(RAEB-1), 골수모세포가 증가된 불응성 빈혈-2(RAEB-2), 미분류된, 골수형성이상 증후군(MDS-U), 및 (5q) 단독 결손과 연관된 MDS로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골수형성이상 증후군은 단일계열 형성이상 불응성 혈구감소증(RCUD)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골수형성이상 증후군은 환상철적모구 불응성 빈혈(RARS)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골수형성이상 증후군은 다계열형성이상 불응성 혈구감소증이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골수형성이상 증후군은 골수모세포가 증가된 불응성 빈혈-1(RAEB-1)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골수형성이상 증후군은 골수모세포가 증가된 불응성 빈혈-2(RAEB-2)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골수형성이상 증후군은 미분류된, 골수형성이상 증후군(MDS-U)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골수형성이상 증후군은 (5q) 단독 결손 골수형성이상 증후군이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골수형성이상 증후군은 적혈구생성-자극제에 대해 불응성이다.
JAK-연관 질환 또는 병태의 다른 예는 본 발명의 화합물의 투여에 의해 다른 의약품의 피부과 부작용을 개선하는 것을 포함한다. 예를 들어, 수많은 약제는 여드름모양 발진 또는 관련된 피부염으로서 나타날 수 있는 원치 않는 알러지성 반응을 야기한다. 그와 같은 원치 않는 부작용을 가진 약제의 예는 항-암 약물, 예컨대, 게피티닙, 세툭시맙, 에를로티닙 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 원치 않는 피부과 부작용을 갖는 약제와 함께 (예컨대, 동시에 또는 순차적으로) 전신으로 또는 국소로 투여(예컨대, 피부염의 부근으로 국재화)될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 의약품과 함께 국소로 투여될 수 있고, 여기서 다른 의약품은, 본 발명의 화합물의 부재 시 국소도 도포될 때, 접촉 피부염, 알러지성 접촉 민감화, 또는 유사한 피부 장애를 야기한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 및 피부염, 피부 장애, 또는 관련된 부작용을 야기할 수 있는 추가의 약제를 함유하는 국소 제형을 포함한다.
추가의 JAK-연관 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 예는 유육종증, 눈의 염증성 질환(예컨대, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 또는 관련된 질환), 호흡기(예컨대, 코 및 부비강, 예를 들어, 비염 또는 부비강염 또는 기관지염을 포함하는 상부 호흡기, 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함하는 하부 호흡기 등)의 염증성 질환, 염증성 근병증, 예를 들어, 심근염, 및 다른 염증성 질환을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 눈의 염증 질환은 눈꺼풀염이다.
추가의 JAK-연관 질환은 허혈 재관류 손상 또는 염증성 허혈성 사건, 예컨대 뇌졸중 또는 심장정지, 내독소-유도된 질환 상태(예컨대, 우회 수술 후의 합병증 또는 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태)와 관련된 질환 또는 병태, 식욕부진, 악액질, 피로, 예를 들어, 암으로부터 생기거나 그것과 연관된 것, 재협착증, 피부경화증, 섬유증, 저산소증 또는 성상교 세포증과 연관된 병태, 예를 들어, 당뇨 망막병증, 암, 또는 신경퇴행, 및 전신성 염증반응증후군(systemic inflammatory response syndrome: SIRS) 및 패혈성 쇼크 등과 같은 기타 염증성 질환을 포함한다.
기타 JAK-연관 질환은, 예컨대, 통풍, 및 양성 전립선 비대 또는 양성 전립선 과다형성으로 인한 증가된 전립선 크기뿐만 아니라, 골다공증, 골관절염 등과 같은 뼈 흡수 질환, 호르몬 불균형 및/또는 호르몬 요법, 자가면역 질환(예컨대 골성 유육종증), 또는 암(예컨대 골수종)과 연관된 뼈 흡수 질환을 포함한다.
또한 JAK-연관 질환은 건조 안구 장애를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "건조 안구 장애"는, 안구 건조를 "안구 표면의 잠재적 손상과 함께 불편 증상, 시각 장애, 및 눈물막 불안정성을 야기하는 눈물 및 안구 표면의 다인성 질환". 이것은 눈물막의 증가된 몰삼투압 및 안구 표면의 염증에 의해 동반된다"로서 규정하는 안구 건조 워크샵(Dry Eye Workshop: DEWS)의 최근 공식 보고에서 요약된 질환 상태를 포함하는 것으로 의도된다(문헌[Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007], 이것은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입되어 있다). 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 안구 장애는 수성 눈물-부족 안구 건조(aqueous tear-deficient dry eye: ADDE) 또는 증발성 안구 건조 장애, 또는 적절한 이들의 조합으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 안구 장애는 쇼그렌 증후군 안구 건조(Sjogren syndrome dry eye: SSDE)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 안구 장애는 비-쇼그렌 증후군 안구 건조(non-Sjogren syndrome dry eye: NSSDE)이다.
추가의 JAK-연관 질환은, 결막염, 포도막염(만성 포도막염 포함), 맥락막염, 망막염, 모양체염, 공막염, 상공막염 또는 홍채염을 포함한다. 기타 JAK-연관 질환은 바이러스성 감염, 예를 들어, 인플루엔자 및 SARS과 연관된 호흡기 기능장애 또는 부전을 포함한다.
병용 요법
1종 이상의 추가적인 약제, 예컨대, 화학치료제, 항-염증제, 스테로이드, 면역억제제, 뿐만 아니라 PI3Kδ, mTor, Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 저해제, 예컨대, WO 2006/056399에서 설명된 것들, 또는 다른 작용제는 JAK-연관 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위해 본 명세서에서 설명된 화합물과 병용하여 이용될 수 있으며, 상기 문헌은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 1종 이상의 추가적인 약제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
예시적인 화학치료제는 프로테오좀 저해제(예컨대, 보르테조밉(bortezomib)), 탈리도마이드, 레블리마이드(revlimid), 및 DNA-손상제, 예컨대, 멜팔란(melphalan), 독소루비신(doxorubicin), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 빈스크리스틴(vincristine), 에토포사이드(etoposide), 카르머스틴(carmustine) 등을 포함한다.
예시적인 스테로이드는 코르티코스테로이드, 예컨대, 덱사메타손(dexamethasone) 또는 프레드니손(prednisone)을 포함한다.
예시적인 Bcr-Abl 저해제는 미국 특허 번호 제5,521,184호, WO 04/005281, 및 미국 특허 일련 번호 제60/578,491호에서 설명된 부류 및 종류의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 상기 문헌은 모두 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
적합한 Flt-3 저해제의 예는 WO 03/037347, WO 03/099771, 및 WO 04/046120에서 개시된 바와 같은 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 상기 문헌은 모두 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
적합한 RAF 저해제의 예는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에서 개시된 바와 같은 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 상기 두 문헌은 모두 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
적합한 FAK 저해제의 예는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, 및 WO 01/014402에서 개시된 바와 같은 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 상기 문헌은 모두 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 IMiD, 항-IL-6 제제, 항-TNF-α 제제, 하이포메틸화제, 및 생물학적 반응 조절제(BRM)로부터 선택된다.
일반적으로, BRM은 질환을 치료하기 위해 살아있는 유기체에서 만들어지는 물질이며, 이는 신체에서 자연적으로 발생할 수 있거나 실험실에서 만들어질 수 있다. BRM의 예는 IL-2, 인터페론, 여러 가지 유형의 집락-자극 인자(CSF, GM-CSF, G-CSF), 단클론 항체, 예컨대, 압시시맙(abciximab), 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 리툭시맙(rituximab), 트라스투주맙(trasturzumab), 및 고용량 아스코르베이트를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항-TNF-α 작용제는 인플릭시맙(infliximab), 및 에타너셉트이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하이포메틸화제는 DNA 메틸전달효소 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, DNA 메틸전달효소 저해제는 5 아자시티딘 및 데시타빈으로부터 선택된다.
일반적으로, IMiD는 면역조절제이다. 몇몇 실시형태에서, IMiD는 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide), 포말리도마이드(pomalidomide), CC-11006 및 CC-10015로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는, 항-흉선세포 글로불린, 재조합 인간 과립구 집락-자극 인자(G CSF), 과립구-단핵구 CSF(GM-CSF), 적혈구 생성-자극제(ESA) 및 사이클로스포린으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 추가적인 JAK 저해제이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 JAK 저해제는 토파시티닙(tofacitinib) 또는 룩솔리티닙(ruxolitinib)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 발명의 화합물들 중 1종 이상은 특히 이마티닙(imatinib) 또는 다른 키나제 저해제에 대한 저항성이 있는 환자를 치료하기 위하여, 이마티닙을 비롯하여 1종 이상의 다른 키나제 저해제와 병용하여 이용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 적합한 화학치료제는 항대사물질 작용제, 토포아이소머라제 1 저해제, 백금 유사체, 탁산(taxane), 안트라사이클린(anthracycline), 및 EGFR 저해제, 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항대사물질 작용제는 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine), 및 플루오로유라실(5-FU)을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel), 아브락산(Abraxane)(등록상표)(주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자), 및 탁소테레(Taxotere)(등록상표)(도세탁셀(docetaxel))를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 백금 유사체는 옥살리플라틴(oxaliplatin), 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin)을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 토포아이소머라제 1 저해제는 이리노테칸(irinotecan) 및 토포테칸(topotecan)을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안트라사이클린은 독소루비신 또는 독소루비신의 리포좀 제제를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학치료제는 FOLFIRINOX(5-FU, 레코보린(lecovorin), 이리노테칸 및 옥살리플라틴이다. 몇몇 실시형태에서, 화학치료제는 젬시타빈 및 아브락산(Abraxane)(등록상표)(주사용 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 1종 이상의 JAK 저해제는 암, 예컨대, 다발성 골수종의 치료에서 화학치료제와 조합하여 이용될 수 있고, 그리고 이의 독성 효과의 악화 없이, 화학치료제 단독에 대한 반응과 비교하여 치료 반응을 개선시킬 수 있다. 예를 들어 다발성 골수종의 치료에서 이용되는 추가적인 약제학적 제제의 예는, 제한 없이, 멜팔란, 멜팔란 플러스 프레드니손[MP], 독소루비신, 덱사메타손, 및 벨케이드(Velcade)(보르테조밉)를 포함할 수 있다. 추가로 다발성 골수종의 치료에서 이용되는 첨가제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 저해제를 포함한다. 상가적 효과 또는 상승작용적 효과는 첨가제와 본 발명의 JAK 저해제를 병용하는 바람직한 결과이다. 추가로, 덱사메타손과 같은 제제에 대한 다발성 골수종 세포의 저항성은 본 발명의 JAK 저해제로의 치료 시 가역성이 될 수 있다. 제제는 단일 또는 지속적인 제형으로 본 화합물과 조합될 수 있고, 또는 제제는 분리된 제형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 적어도 하나의 JAK 저해제와 병용하여 환자에게 투여되고, 여기서 텍사메타손은 지속적으로 투여되는 것과는 대조적으로 간헐적으로 투여된다.
몇몇 추가적인 실시형태에서, 다른 치료제와 본 발명의 1종 이상의 JAK 저해제의 병용은 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전에, 동안에, 및/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 추가적인 치료제는 플루오시놀론 아세토나이드(레티세트(Retisert)(등록상표)), 또는 리멕솔론(rimexolone)(AL-2178, 벡솔(Vexol), 알콘사(Alcon))이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 치료제는 사이클로스포린(레스타시스(Restasis)(등록상표))이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 치료제는 코르티코스테로이드이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 코르티코스테로이드는 트리암시놀론(triamcinolone), 덱사메타손, 플루오시놀론(fluocinolone), 코르티손(cortisone), 프레드니솔론(prednisolone) 또는 플루메톨론(flumetholone)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 치료제는 데하이드렉스(Dehydrex)(상표명)(홀레스 랩스사(Holles Labs)), 시바마이드(Civamide)(오프코사(Opko)), 나트륨 히알루로네이트(비스메드(Vismed), 란티바이오(Lantibio)/TRB 케메디아(Chemedia)), 사이클로스포린(ST-603, 시리온 테라퓨틱스사(Sirion Therapeutics)), ARG101(T)(테스토스테론, 아르젠티스사(Argentis)), AGR1012(P)(아르젠티스사), 에카베트(ecabet) 나트륨(센주-이스타사(Senju-Ista)), 게파네이트(gefarnate)(산텐사(Santen)), 15-(s)-하이드록시에이코사테트라엔산(15(S)-HETE), 세빌레민(cevilemine), 독시사이클린(doxycycline)(ALTY-0501, 알라크리티사(Alacrity)), 미노사이클린(minocycline), 아이데스트린(iDestrin)(상표명)(NP50301, 나센트 파마슈티컬즈사(Nascent Pharmaceuticals)), 사이클로스포린 A(Nova22007, 노바갈리사(Novagali)), 옥시테트라사이클린(듀라마이신(Duramycin), MOLI1901, 란티바이오사(Lantibio)), CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-[6-[(3-아이오도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸-옥살란-2-카르바밀, 칸-파이트 바이오파마사(Can-Fite Biopharma)), 보클로스포린(voclosporin)(LX212 또는 LX214, 룩스 바이오사이온시스사(Lux Biosciences)), ARG103(아젠티스사(Agentis)), RX-10045(합성 레솔빈(resolvin) 유사체, 레솔빅스사(Resolvyx)), DYN15(다이나미스 테라퓨틱스사(Dyanmis Therapeutics)), 리보글리타존(rivoglitazone)(DE011, 다이이치 산코사(Daiichi Sanko)), TB4(리제넥스사(RegeneRx)), OPH-01(옵탈미스 모나코사(Ophtalmis Monaco)), PCS101(페리코르 사이언스사(Pericor Science)), REV1-31(에볼루테크사(Evolutec)), 라크리틴(Lacritin)(센주사(Senju)), 레바미피드(오츠카-노바티스사(Otsuka-Novartis)), OT-551(오테라사(Othera)), PAI-2(펜실베니아 대학 및 템플 대학), 필로카르핀(pilocarpine), 타크로리무스(tacrolimus), 피메크로리무스(pimecrolimus)(AMS981, 노바티스사), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 리툭시맙, 디쿠어포솔 테트라 나트륨(INS365, 인스파이어사(Inspire)), KLS-0611(키세이 파마슈티컬즈사(Kissei Pharmaceuticals)), 데하이드로에피안드로스테론, 아나킨라(anakinra), 에팔리주맙(efalizumab), 마이코페놀레이트 나트륨, 에타너셉트(Embrel(등록상표)), 하이드록시클로로퀸, NGX267(토레이파인스 테라퓨틱스사(TorreyPines Therapeutics)), 악템라(actemra), 젬시타빈, 옥살리플라틴, L-아스파라기나제 또는 탈리도마이드로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 치료제는, 예를 들어, WO 2006/056399(그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에서 설명된 것들과 같은 항-혈관신생제, 콜린 작용제, TRP-1 수용체 조절자, 칼슘 채널 차단제, 뮤신 분비촉진제, MUC1 자극제, 칼시뉴린 저해제, 코르티코스테로이드, P2Y2 수용체 작용제, 무스카린 수용체 작동제, mTOR 저해제, 또 다른 JAK 저해제, Bcr-Abl 키나제 저해제, Flt-3 키나제 저해제, RAF 키나제 저해제, 및 FAK 키나제 저해제이다. 몇몇 실시형태에서, 추가적인 치료제는 테트라사이클린 유도체(예컨대, 미노사이클린 또는 독시클린)이다. 몇몇 실시형태에서, 추가적인 치료제는 FKBP12에 결합한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 치료제는 알킬화제 또는 DNA 가교제; 항-대사물질/탈메틸화제(예컨대, 5-플루로유라실, 카페시타빈 또는 아자시티딘(azacitidine)); 항-호르몬 요법(예컨대, 호르몬 수용체 길항제, SERM, 또는 방향화효소 저해제); 유사분열 저해제(예컨대, 빈크리스틴 또는 파클리탁셀); 토포이소머라아제(I 또는 II) 저해제(예컨대 미톡산트론(mitoxantrone) 및 이리노테칸(irinotecan)); 세포사멸 유도제(예컨대, ABT-737); 핵산 요법(예컨대 안티센스 또는 RNAi); 핵 수용체 리간드(예컨대, 작동제 및/또는 길항제: 모두-트랜스 레티노산 또는 벡사로텐(bexarotene)); 후성적 표적제, 예컨대, 히스톤 데아세틸라아제 저해제(예컨대, 보리노스태트(vorinostat)), 하이포메틸화제(예컨대, 데시타빈); 단백질 안정도 조절자, 예컨대, Hsp90 저해제, 유비퀴틴 및/또는 유비퀴틴 유사 접합 또는 비접합 분자; 또는 EGFR 저해제(에를로티닙(erlotinib))이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 치료제(들)는 완화 점안약(또한 "인공 눈물"로도 공지됨)이고, 이는 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG400), 또는 카복시메틸 셀룰로스를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 인공 눈물은 눈물막의 감소된 습윤 및 윤활 능력을 보충함으로써 건성 안의 치료에 도움을 줄 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 추가적인 치료제는 무코 다당류 가수분해성(mucolytic) 약물, 예컨대, N-아세틸-시스테인이고, 이는 뮤코단백질과 상호작용할 수 있고, 따라서 눈물막의 점도를 감소시킨다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가적인 치료제는 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 스테로이드성 및 항-스테로이드성 항-염증제를 비롯한 항-염증제, 및 항-알러지제를 포함한다. 적합한 약물의 예는 아미노글리코사이드, 예컨대, 아미카신(amikacin), 젠타마이신(gentamycin), 토브라마이신(tobramycin), 스트렙토마이신(streptomycin), 네틸마이신(netilmycin), 및 카나마이신(kanamycin); 플루오로퀴놀론, 예컨대, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 레보플록사신(levofloxacin) 및 에녹사신(enoxacin); 나프티리딘(naphthyridine); 설폰아마이드(sulfonamide); 폴리믹신(polymyxin); 클로로암페니콜(chloramphenicol); 네오마이신(neomycin); 파라모마이신(paramomycin); 콜리스티메테이트(colistimethate); 바시트라신(bacitracin); 반코마이신(vancomycin); 테트라사이클린(tetracycline); 리팜핀(rifampin) 및 이의 유도체("리팜핀스"(rifampins)); 사이클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린(cephalosporin); 암포테리신(amphotericin); 플루코나졸(fluconazole); 플루사이토신(flucytosine); 나타마이신(natamycin); 미코나졸(miconazole); 키토코나졸(ketoconazole); 코르티코스테로이드; 디클로페낙(diclofenac); 플루르비프로펜(flurbiprofen); 케토롤락(ketorolac); 수프로펜(suprofen); 크로몰린(cromolyn); 로독사마이드(lodoxamide); 레보카바스틴(levocabastin); 나파졸린(naphazoline); 안타졸린(antazoline); 페니라민(pheniramine); 또는 아잘라이드 항생제를 포함한다.
약제학적 제제 및 제형
약품으로서 이용될 때, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약 분야에서 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 그리고 국소 또는 전신 치료가 바람직한지에 따라 그리고 치료되어야 할 부위에 따라 여러 가지 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국부 투여(경피, 표피, 눈 그리고 비강내, 질내 및 직장 전달을 비롯한 점막), 폐 투여(예컨대, 분무기에 의한 것을 비롯한 에어로졸 또는 분말의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 투여 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 기관내, 예컨대, 척추강내 또는 심실내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스(bolus) 용량의 형태로 될 수 있고, 또는 예를 들어, 지속적인 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국부 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적약, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등은 필수적이거나 바람직할 수 있다.
또한 본 발명은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 조합하여, 유효 성분으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 국부 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물을 만드는 것에 있어서, 유효 성분은 전형적으로, 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되고 또는 예를 들어, 캡슐, 사셰(sachet), 종이, 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 내포된다. 부형제가 희석제로서 역할을 할 때, 상기 부형제는 고형, 반-고형, 또는 액상 물질일 수 있으며, 이는 유효 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매체로서 역할을 한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지(lozenge), 사셰, 카시에제(cachet), 엘릭시르(elixir), 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액상 매체에서), 예를 들어 중량으로 최대 10%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태로 될 수 있다.
제제를 제조하는 것에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기에 앞서 적절합 입자 크기를 제공하기 위해 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 이는 200 메시(mesh) 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 제제에서 실질적으로 균등 분포, 예컨대 약 40 메시를 제공하기 위해 분쇄됨으로써 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 형태에 적합한 그리고 다른 제제 유형에 적합한 입자 크기를 얻기 위해 공지된 분쇄 절차, 예컨대 습식 분쇄(wet milling)를 이용하여 분쇄될 수 있다. 본 발명의 화합물의 잘게 분쇄된 (나노미립자) 제조물은 해당 분야에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있으며, 이에 대해서는, 예컨대, 국제 출원 번호 제WO 2002/000196호를 참고한다.
적합한 부형제의 몇 가지 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 에멀전화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 그리고 향미제. 해당 분야에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후 유효성분의 빠르고, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하기 위하여 본 발명의 조성물이 조제될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 규화된 미정질 셀룰로스(SMCC) 및 본 명세서에서 설명된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 규화된 미정질 셀룰로스는 약 98% 미정질 셀룰로스 및 약 2% 이산화규소 w/w를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에서 설명된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한 지속 방출형 조성물이다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에서 설명된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 미정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌 옥사이드에서 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에서 설명된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 미정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에서 설명된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 미정질 셀룰로스, 락토스 1수화물, 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트 또는 실리콘 디옥사이드를 추가로 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 미정질 셀룰로스는 아비셀(Avicel) PH102(상표명)이다. 몇몇 실시형태에서, 락토스 1수화물은 패스트플루(Fastflo) 316(상표명)이다. 몇몇 실시형태에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예컨대, 메토셀(Methocel) K4 M 프레미어(Premier)(상표명)) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예컨대, 메토셀 K00LV(상표명))이다. 몇몇 실시형태에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예컨대, 폴리옥스(Polyox) WSR 1105(상표명))이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 습식 조립법(wet granulation process)이 조성물을 제조하는데 이용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건식 조립법(dry granulation process)이 조성물을 제조하는데 이용된다.
조성물은 단위 제형으로 제조될 수 있고, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 더욱 통상적으로 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 유효 성분을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 투약량은 약 10㎎의 유효성분이다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 투약량은 약 50㎎의 유효 성분이다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 투약량은 약 25㎎의 유효 성분이다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상 및 다른 포유류에게 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 바람직한 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 유효 성분을 함유한다. 당업자라면 이것이 약 5㎎ 내지 약 10㎎, 약 10㎎ 내지 약 15㎎, 약 15㎎ 내지 약 20㎎, 약 20㎎ 내지 약 25㎎, 약 25㎎ 내지 약 30㎎, 약 30㎎ 내지 약 35㎎, 약 35㎎ 내지 약 40㎎, 약 40㎎ 내지 약 45㎎, 또는 약 45㎎ 내지 약 50㎎의 유효 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 50㎎ 내지 약 500㎎의 유효 성분을 함유한다. 당업자라면 이것이 약 50㎎ 내지 약 100㎎, 약 100㎎ 내지 약 150㎎, 약 150㎎ 내지 약 200㎎, 약 200㎎ 내지 약 250㎎, 약 250㎎ 내지 약 300㎎, 약 350㎎ 내지 약 400㎎, 또는 약 450㎎ 내지 약 500㎎의 유효 성분의 유효 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 500㎎ 내지 약 1,000㎎의 유효 성분을 함유한다. 당업자라면 이것이 약 500㎎ 내지 약 550㎎, 약 550㎎ 내지 약 600㎎, 약 600㎎ 내지 약 650㎎, 약 650㎎ 내지 약 700㎎, 약 700㎎ 내지 약 750㎎, 약 750㎎ 내지 약 800㎎, 약 800㎎ 내지 약 850㎎, 약 850㎎ 내지 약 900㎎, 약 900㎎ 내지 약 950㎎, 또는 약 950㎎ 내지 약 1,000㎎의 유효 성분을 함유하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것을 이해할 것이다.
활성 화합물은 광범위한 투약량에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로는 약제학적 유효량으로 투여된다. 하지만, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상 치료되는 증세, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별적인 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 비롯하여, 관련된 환경에 따라, 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
고형 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위하여, 주된 유효 성분은 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형 예비제형 조성물(solid preformulation composition)을 형성하기 위해 약제학적 부형제와 혼합된다. 이들 예비제형 조성물이 균질한 것으로서 나타날 때, 유효 성분은 전형적으로, 조성물이 동등하게 효과적인 단위 제형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 쉽게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 고르게 분산된다. 이후, 이 고형 예비제형는 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 설명된 유형의 단위 제형으로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 지속성 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 복합물이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 안쪽 투약 성분 또는 바깥쪽 투약 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자를 감싸는 형태일 수 있다. 이들 두 성분은 위에서의 분해에 저항하고 안쪽 성분이 십이지장 내로 완전하게 통과하도록 또는 방출을 지연시키도록 하는 역할을 하는 장용성 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 여러 가지 물질은 이러한 장용성 층 또는 코팅제에 이용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 폴리머산 그리고 셸락(shellac), 세틸 알코올, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 폴리머산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해 포함될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적절하게 풍미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 그리고 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩유와 같은 식용 가능한 오일로 풍미된 에멀전, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기성 용매, 또는 이들의 혼합물, 그리고 분말에서 용액 및 수용체를 포함한다. 액상 또는 고형 조성물은 상기 설명된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡 경로로 투여된다. 조성물은 불활성 기체의 용도에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있고 또는 분무 장치는 페이스 마스크 텐트(face masks tent), 또는 간헐적 양압 호흡(intermittent positive pressure breathing) 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 경구로 또는 코로 투여될 수 있다.
국소 제형은 1종 이상의 종래의 담체를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 연고는 물 그리고 예를 들어, 액상 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등에서 선택된 1종 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 1종 이상의 다른 성분, 예컨대 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합하여 물에 기초될 수 있다. 겔은 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 적절하게 조합하여, 아이소프로필 알코올 및 물을 이용하여 조제될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 국부 제제는 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5 중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 국부 제제는 선택적 징후, 예컨대 건선 또는 다른 피부 질병의 치료를 위한 설명서가 선택적으로 부착된, 예를 들어, 100g의 튜브에 적절하게 포장될 수 있다.
환자에게 투여된 화합물 또는 조성물의 양은 무엇이 투여되는가에 따라, 예방 또는 치료와 같이, 투여의 목적이 무엇인가에 따라, 환자의 상태가 어떤가에 따라, 투여 방식이 무엇인가에 따라 달라질 것이다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환으로 고통받고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증을 치료하거나 이의 증상을 적어도 부분적으로 저지하는 데에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 효과적인 용량은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 그리고 전반적인 상태 등과 같은 요인에 따라 주치의의 판단에 의한 것뿐만 아니라 치료되는 질환 상태에 좌우될 것이다.
환자에게 투여되어야 하는 조성물은 상기 설명된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있고, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 있는 그대로 이용되도록 포장될 수 있고, 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제조물은 투여에 앞서 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제조물의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9 그리고 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체, 또는 안정화제의 특정 용도는 약제학적 염의 형성을 야기할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투약량은 예를 들어, 치료가 행해지기 위한 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 그리고 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 내 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예컨대, 소수성), 및 투여 경로를 비롯하여 다수의 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 몇 가지 전형적인 용량 범위는 하루 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 체중이다. 몇몇 실시형태에서, 용량 범위는 하루 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선별된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로로서 이러한 변수에 좌우되기 쉽다. 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 파생된 용량-반응 곡선으로부터 효과적인 용량이 추정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 추가적인 약제, 예컨대, 화학치료제, 스테로이드, 항-염증 화합물, 또는 면역억제제를 추가로 포함할 수 있고, 이들의 예는 위에서 열거되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 안과 조성물로서 투여된다. 이에 따라, 몇몇 실시형태에서, 방법은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 안과적으로 허용 가능한 담체의 투여를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 안과 조성물은 액상 조성물, 반-고형 조성물, 삽입물, 필름, 마이크로입자 또는 나노입자이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안과 조성물은 액상 조성물이다. 몇몇 실시형태에서, 안과 조성물은 반-고형 조성물이다. 몇몇 실시형태에서, 안과 조성물은 국부 조성물이다. 국부 조성물은 액상 및 반-고형 조성물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에서, 안과 조성물은 국부 조성물이다. 몇몇 실시형태에서, 국부 조성물은 수성 용액, 수성 현탁액, 연고 또는 겔을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 안과 조성물은 눈 앞쪽에, 윗 눈꺼풀 아래에, 아랫 눈꺼풀 상에 그리고 컬드삭(cul-de-sac) 내에 국소적으로 적용된다. 몇몇 실시형태에서, 국부 조성물은 멸균된다. 멸균은 용액의 멸균 여과법과 같은 공지된 기술에 의해 또는 사용할 준비가 된 앰플내 용액의 가열에 의해 성취될 수 있다. 본 발명의 안과 조성물은 안과 제제의 제조에 적합한 약제학적 부형제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 부형제의 예는 보존제, 완충제, 킬레이트제, 항산화제 그리고 삼투압을 조절하기 위한 염이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안과적으로 허용 가능한 담체"는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하고 방출할 수 있는, 그리고 눈에 적합한 임의의 물질을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 안과적으로 허용 가능한 담체는 물 또는 수성 용액 또는 현탁액이지만 연고를 만드는 데에 이용되는 것들과 같은 오일 그리고 안구 삽입에서 이용되는 것과 같은 폴리머 매트릭스도 또한 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한 수성 현탁액일 수 있다. 연고 및 현탁액을 비롯하여, 액상 안과조성물은 선별된 투여 경로에 적합한 점도를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 안과 조성물은 약 1,000 내지 약 30,000 센티푸아즈(centipoise)의 범위의 점도를 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 계면활성제, 어쥬번트, 완충액, 항산화제, 긴장성 조정제, 보존제(예컨대, EDTA, BAK(염화벤잘코늄), 아염소산나트륨, 과붕산나트륨, 폴리쿼터륨(polyquaterium)-1), 증점제 또는 점도 조절제(예컨대, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리콜 400, 프로필렌 글리콜 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필-구아, 히알루론산, 및 하이드록시프로필 셀룰로스) 등 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 제제내 첨가물은 염화나트륨, 중탄산나트륨, 솔브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 클로르헥시딘, 캐스터 오일, 및 과붕산나트륨를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
수성 안과 조성물(용액 또는 현탁액)은 일반적으로, 생리학적으로 또는 안과적으로 해로운 요소를 함유하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 정제수 또는 탈이온수가 조성물에 이용된다. 생리학적으로 그리고 안과적으로 허용 가능한 pH 조정 산, 염기 또는 완충액을 첨가함으로써 pH가 약 5.0 내지 8.5의 범위 내에서 조정될 수 있다. 산의 안과적으로 허용 가능한 예는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등을 포함하고, 그리고 염기의 예는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 트로메타민, 트리스하이드록시메틸아미노-메탄을 포함한다. 염과 완충액은 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화암모늄 및 전술한 산과 염기의 혼합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 눈의 외부 표면과 접촉하는 치료제의 데포(depot)를 형성하거나 공급하는 단계를 수반한다. 데포는 눈물에 의해 빠르게 제거되지 않는 치료제의 공급원 또는 다른 눈 청소 기작(eye clearance mechanism)을 나타낸다. 이것은 지속적이고, 일관된 고농도의 치료제가 단일 적용에 의해 눈의 외부 표면 상의 유체에 존재하도록 한다. 임의의 이론에 한정되는 것 없이, 흡수와 침투는 용해된 약물 농도 및 약물 함유 유체와 외부 조직의 접촉 지속기간 모두에 좌우될 수 있다는 점이 간주된다. 약물이 안구 유체의 청소 및/또는 눈 조직 내로의 흡수에 의해 제거되므로, 더 많은 약물이 제공되고, 예컨대, 데포에서부터 보충된 안구 유체 내로 용해된다. 이에 따라, 데포의 용도는 더욱 불용성인 치료제에 대해 안구 조직의 로딩을 더욱 쉽게 촉진할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 데포는 최대 8시간 이상까지 남아있을 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 안과 데포 형태는 수성 폴리머 현탁액, 연고 및 고형 삽입물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안과 조성물은 연고 또는 겔이다. 몇몇 실시형태에서, 안과 조성물은 오일-기반 전달 비히클이다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 부형제 그리고 주로 0.1 내지 2%로서, 유효 성분이 첨가되는 석유 또는 라놀린 기제를 포함한다. 공통적인 기제는 광유, 석유 및 이의 조합물을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에서, 연고는 아랫 눈꺼풀 상에 리본으로 적용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안과 조성물은 안과 삽입물이다. 몇몇 실시형태에서, 안과 삽입물은 생물학적으로 불활성이고, 연질이고, 생분해성이고, 점탄성이고, 치료제에 노출 후 멸균에 대하여 안정하고, 공수 박테리아로부터의 감염에 저항성이 있고, 생분해성이고, 생체적합하며, 그리고/또는 점탄성이 있다. 몇몇 실시형태에서, 삽입물은 안과적으로 허용 가능한 매트릭스, 예컨대, 폴리머 매트릭스를 포함한다. 매트릭스는 전형적으로 폴리머이고 그리고 치료제는 일반적으로 그 안에서 분산되고 또는 폴리머 매트릭스에 결합된다. 몇몇 실시형태에서, 치료제는 공유 결합의 분해 또는 가수분해를 통하여 매트릭스로부터 천천히 방출될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 폴리머는 생분해성(용해성)이고 이의 용해율은 이 안에 분산된 치료제의 방출 속도를 조절할 수 있다. 또 다른 형태에서, 폴리머 매트릭스는 예컨대, 가수분해에 의해 파괴되어 그렇게 함으로써 이에 결합되거나 이 안에 분산된 치료제를 방출시키는 생체분해성 폴리머이다. 추가적인 실시형태에서, 매트릭스 및 치료제는 방출을 추가로 조절하기 위해 추가적인 폴리머성 코팅으로 둘러싸일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 삽입물은 폴리카프로락톤(PCL), 에틸렌/아세트산비닐 코폴리머(EVA), 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리우레탄, 나일론, 또는 폴리(dl-락티드-코-글리콜라이드)(PLGA), 또는 이들 중 어느 하나의 코폴리머와 같은 생체분해성 폴리머를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 치료제는 매트릭스 물질 내로 분산되고 또는 폴리머화에 앞서 매트릭스 물질을 만드는 데 이용된 모노머 조성물 사이로 분산된다. 몇몇 실시형태에서, 치료제의 양은 약 0.1 내지 약 50%, 또는 약 2 내지 약 20%이다. 추가적인 실시형태에서, 생체분해성 또는 생분해성 폴리머 매트릭스는 사용된 삽입물이 제거되어야 할 필요가 없도록 이용된다. 생체분해성 또는 생분해성 폴리머가 분해되거나 용해되면, 치료제가 방출된다.
추가적인 실시형태에서, 안과 삽입물은 문헌[Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., pages 12-17 (Jan. 2008)](이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에서 설명된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 폴리머를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 삽입물은 폴리비닐피롤리돈(PVP), 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머(예컨대, 롬사(Rohm) 또는 데구사사(Degussa)로부터의 폴리머의 유드리기트(Eudragit)(등록상표) 계열), 하이드록시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리(아미도아민) 덴드리머, 폴리(다이메틸 실록산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(비닐 알코올), 또는 폴리(프로필렌 푸마레이트)에서 선택된 폴리머를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 삽입물은 겔폼(Gelfoam)(등록상표) R을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 삽입물은 450 kDa-시스테인 접합체의 폴리아크릴산이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안과 조성물은 안과 필름이다. 이러한 필름에 적합한 폴리머는 Wagh 등(상기 참조)에서 설명된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에서, 필름은 에틸렌글리콜 다이메틸아크릴레이트와 가교된 메타아크릴산 그리고 N,N-다이에틸아크릴아마이드의 코폴리머로 만들어진 것들과 같은 소프트-컨택트 렌즈이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안과 조성물은 미소구체 또는 나노입자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 미소구체는 젤라틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 미소구체는 후안부에, 맥락막 공간내, 공막내, 유리체 내로 또는 망막하로 주사된다. 몇몇 실시형태에서, 미소구체 또는 나노입자는 Wagh 등(상기 참조)에서 설명된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 폴리머를 포함하며, 상기 문헌은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 몇몇 실시형태에서, 폴리머는 키토산, 폴리카복실산, 예컨대, 폴리아크릴산, 알부민 입자, 히알루론산 에스터, 폴리이타콘산, 폴리(뷰틸)시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(아이소뷰틸) 카프로락톤, 폴리(락트산-코-글리콜산), 또는 폴리(락트산)이다. 몇몇 실시형태에서, 미소구체 또는 나노입자는 고형 지질 입자를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안과 조성물은 이온-교환 수지를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 이온-교환 수지는 무기성 제올라이트 또는 합성 유기 수지이다. 몇몇 실시형태에서, 이온-교환 수지는 Wagh 등(상기 참조)(이 문헌은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에서 설명된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 상기 문헌은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 몇몇 실시형태에서, 이온-교환 수지는 부분적으로 분무된 폴리아크릴산이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 안과 조성물은 수성 폴리머 현탁액이다. 몇몇 실시형태에서, 치료제 또는 폴리머 현탁제는 수성 매체에서 현탁된다. 몇몇 실시형태에서, 수성 폴리머 현탁액은 그들이, 눈으로의 투여에 앞서 그들이 가진 점도를 눈에서와 동일한 또는 실질적으로 동일한 점도로 보유하도록 조제될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 그들은 눈물과 접촉 시 겔화가 증가되도록 조제될 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 또 다른 양상은 인간을 비롯한, 조직 샘플내 JAK를 국재화하고 이의 양을 평가하기 위하여, 그리고 표지된 화합물의 결합 저해로 JAK 리간드를 식별하기 위하여, 영상화(imaging) 기술에서뿐만 아니라 또한 시험관 내에서 그리고 생체 내에서의 검정에서 유용할 본 발명의 표지된 화합물(방사성-표지된, 형광-표지된 화합물 등)과 관련된다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 JAK 검정을 포함한다.
본 발명은 동위원소로-표지된 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 자연적으로 생성되는) 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종은 3H(또한 삼중 수소의 경우 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 즉각적인 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정한 적용에 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 JAK 표지화 및 경쟁 검정의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S를 혼입시키는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-이미징 적용의 경우 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성 핵종을 혼입시킨 화합물인 것으로 이해된다. 몇몇 실시형태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 1, 2 또는 3개의 중수소 원자를 혼입한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 내로 방사성-동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 유기 화합물 내로 방사성-동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법은 해당 분야에서 잘 공지되고, 그리고 해당 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물에 적용가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.
본 발명의 표지된 화합물은 화합물을 식별/평가하기 위해 스크리닝 검정에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 새롭게 합성된 또는 식별된, 표지된 화합물(즉, 시험 화합물)은 표지화의 추적을 통하여, JAK와 접촉할 때 이의 농도 변화를 모니터링함으로써 JAK에 결합하는 이의 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, (표지된) 시험 화합물은 JAK에 결합하는 것으로 공지된 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 이의 능력에 대해 평가될 수 있다. 이에 따라, JAK에 결합하는 것에 대해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 이의 결합 친화도와 직접적으로 연관성이 있다. 대조적으로, 몇 가지 다른 스크리닝 검정에서, 표준 화합물은 표지되고 시험 화합물은 표지되지 않는다. 이에 따라, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물과 시험 화합물 사이의 경쟁을 평가하기 위하여 모니터링되고, 따라서 시험 화합물의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.
키트
본 발명은 예를 들어, JAK-연관 질환 또는 장애, 예컨대, 암의 치료에서 유용한 약제학적 키트를 또한 포함하며, 상기 키트는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한 약제학적 조성물을 수용하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 해당 분야의 통상의 기술자에게 쉽게 명확해지는 바와 같이, 이러한 키트는 요망되는 경우, 예를 들어 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 가진 용기, 추가적인 용기 등과 같은 여러 가지 종래의 약제학적 키트 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 삽입물 또는 표지로서, 투여되어야 할 성분의 양, 투여를 위한 지침, 및/또는 성분을 혼합하기 위한 지침을 명시한 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
합성
화학식 Ia의 화합물은 상기 실시형태에 따라서 그리고 이하의 반응식 I 내지 III에 의해 더욱 예시된 바와 같이 합성될 수 있다. 반응식 I에서, 아민 염기(예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 (i) 및 (ii)의 친핵성 커플링은 화합물(iii-a)와 (iii-b)의 이성질체 혼합물을 제공한다. 수소첨가 조건 하에(예컨대, 수소 기체 및 수소 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐)의 존재 중) 나이트로기의 후속의 환원은 화합물(iv-a) 및 (iv-b)의 이성질체 혼합물을 제공한다. 알킬옥소늄 시약(예컨대, 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)의 존재 하에 (iv-a) 및 (iv-b)와 (R)-(+)-락타마이드와의 커플링 및 후속의 고리화는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 융합된-3환식 화합물의 혼합물을 제공한다. 역 라세미화 조건 하(예컨대, 강염기(예컨대, 칼륨 tert-뷰톡사이드)의 존재 중)의 후속의 반응은 화학식 Ia의 화합물인 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 단일 이성질체를 수득하며, 이것은 임의로 수화되어 화학식 II의 1수화물 화합물을 형성할 수도 있다.
Figure pct00050
반응식 II에서, 화학식 VI의 화합물이 생성될 수 있는데, 이는 환원제(예컨대, 붕수소화리튬)의 존재 중 (i)의 반응에 의해 아민-보호된 다이올(ii)를 제공하고, 이것은 2,2-다이메톡시프로판 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트의 존재 하에 비대칭으로 보호되어 옥사졸리딘(iii)을 형성한다. 산화 조건 하에 유리 알코올(iii)의 반응은 알데하이드(iv)를 제공하고, 이것은 이어서 변형된 위티그-아너 조건(modified Wittig-Horner condition) 하에(예컨대, 다이에틸 (사이아노메틸)포스포네이트 및 칼륨 tert-뷰톡사이드의 존재 중에) 반응하여 시스 - 및 트랜스- 이성질체(v)의 혼합물을 형성한다. 강산(예컨대, p-톨루엔설폰산)의 존재 하에 (v)의 탈보호는 화합물(vi)을 제공하고, 이것은 강염기(예컨대, 나트륨 메톡사이드)의 존재 하에 고리화되어 화합물(vii)의 아민-보호된 피란을 형성한다. 표준 조건 하(예컨대, 강산의 존재 중)의 탈보호는 아민염(viii)을 제공한다.
Figure pct00051
반응식 III에서, 화학식 VI의 화합물이 생성될 수 있다. 따라서, 카복실산(i)의 비대칭 카보닐 환원은 하이드록시-에스터 화합물(ii)을 제공하고, 이어서 약 유기산(예컨대, 아세트산)의 존재 중에 고리화되어 아미노-락톤(iii)을 형성한다. 변형된 위티그 조건 하(예컨대, 사이아노메틸 (트라이메틸)포스포늄 클로라이드 및 칼륨 tert-뷰톡사이드의 존재 중 또는 대안적으로 트라이뷰틸(사이아노메틸)포스포늄 클로라이드및 칼륨 tert-뷰톡사이드의 존재 중)의 (iii)의 반응은 (iv)의 시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물을 제공한다. 수소 기체 및 수소첨가용 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐)의 존재 중 알켄(iv)의 환원은 (v)의 R- 및 S-이성질체의 혼합물을 제공한다. 표준 조건 하(예컨대, 강산의 존재 중)의 아민의 탈보호는 아민염(vi)을 제공한다.
Figure pct00052
중간체 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸은, 예를 들어, 반응식 IV에 나타낸 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 보론-트라이할로겐 에터레이트(예컨대, BF3OEt2)의 존재 중 (R)-2-하이드록시프로판아마이드(i)와 2,2-다이메톡시프로판(i i)의 반응은 (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온(iii)을 제공한다. 화합물(iii)과 메틸화제(예컨대, Me3O+BF4 -)의 반응 및 염기(예컨대, 탄산나트륨)의 존재 중의 후속의 반응은 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸(v)을 제공한다.
Figure pct00053
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 혼합물은, 또한 예를 들어, 반응식 V에 나타낸 방법에 따라서 제조될 수 있다. (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온(i)은 먼저 메틸화제(예컨대, Me3O+BF4 -)와 반응하여 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸(ii)을 형성하고, 이어서 2-((2R,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(iii)의 혼합물과 반응하여 화학식 Ia 및 Ib의 혼합물(iv)을 제공한다.
Figure pct00054
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 혼합물은 또한, 예를 들어, 반응식 VI에 나타낸 방법에 따라서 제조될 수 있다. (R)-2-하이드록시프로판아마이드(i)는 먼저 표준 알코올 보호 조건(예컨대, 염화아세틸과의 반응) 하에 보호되어 (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(ii)를 형성하고, 이것은 이어서 염화시아누르산과 반응하여 (R)-1-사이아노에틸 아세테이트(iii)를 형성한다. 산 촉매(예컨대, 염화수소)의 존재 중 (iii)과 에탄올과의 후속의 반응은 (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트(iv)를 제공하고, 이것은 이어서 2-((2R,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(v)의 혼합물과 반응하여 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 혼합물(vi)을 형성한다.
Figure pct00055
실시예
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 더욱 상세히 기술될 것이다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 의도된 것은 아니다. 당업자라면 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 비임계적 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
제조된 화합물의 일부의 개방 접근 분취 LC-MS 정제를 워터스 질량 유도 분획화 시스템(Waters mass directed fractionation systems) 상에서 수행하였다.　이들 시스템의 작동을 위한 기본 장비 셋업, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 상세히 기재되어 있다. 예컨대, 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi . Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem., 6, 874-883 (2004)] 참조. 분리된 화합물에 전형적으로 이하의 조건 하에 순도를 위하여 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS)을 실시하였다: 기기; 애질런트 1100 시리즈(Agilent 1100 series), LC/MSD, 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire)(상품명) C18 5 Tm, 2.1 x 5.0 mm, 완충액: 이동상 A: 수중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토나이트릴 중 0.025% TFA; 구배 1.5 mL/분의 유량으로 3분에 2% 내지 80%.
제조된 화합물의 일부는 시차주사열량측정(DSC)을 이용해서 분석하였다. 전형적인 DSC 조건은 다음과 같다:
TA 기기 시차주사열량계, 오토샘플러를 구비한 모델 Q200. 온도 범위: 30 - 350℃; 온도 경사율(ramp rate): 10℃/분; 티제로(Tzero) 알루미늄 샘플 팬 및 뚜껑; 50 mL/분에서의 질소 기체 흐름.
제조된 화합물의 일부는 열중량 분석(TGA)을 이용해서 분석하였다. 전형적인 TGA 조건은 다음과 같다:
TA 기기 열중량 분석기, 모델 Q500. 온도 범위: 20℃ 내지 600℃; 온도 경사율: 20℃/분; 질소 퍼지 흐름: 40 mL/분; 밸런스 퍼지 흐름: 60 mL/분; 샘플 퍼지 흐름; 백금 샘플 팬.
퍼킨엘머(PerkinElmer) 열중량 분석기, 모델 피리스 1(Pyris 1). 온도 범위: 25℃ 내지 300℃; 온도 경사율: 10℃/분; 질소 퍼지 기체 유량: 60 mL/분; TGA 세라믹 도가니 샘플 홀더.
제조된 화합물의 일부는 X-선 분말 회절(XRPD)을 이용해서 분석하였다. 전형적인 XRPD 조건은 다음과 같다:
브루커 D2 페이저(Bruker D2 PHASER) X-선 분말 회절계 기기; X-선 방사선 파장: 1.05406Å CuKAI; X-선 파워: 30 KV, 10mA; 샘플 분말: 제로-배경 샘플 홀더 상에 분산됨; 일반적 측정 조건: 시작 각도 - 5도; 정지 각도 - 60도; 샘플링 - 0.015도; 스캔 속도 - 2도/분.
리가쿠 미니플렉스 X-선 분말 회절계(Rigaku MiniFlex X-ray Powder Diffractometer); X-선 방사선은 Kβ 필터를 이용하여 1.054056Å에서 구리 Cu로부터 유래한다; X-선 파워: 30 KV, 15 mA; 샘플 분말: 제로-배경 샘플 홀더 상에 분산됨. 일반적 측정 조건: 시작 각도 - 3도; 정지 각도 - 45도; 샘플링 - 0.02도; 스캔 속도 - 2도/분.
제조된 화합물의 일부는 동적 증기 흡착(DVS)을 이용해서 분석하였다. 전형적인 DVS 조건은 다음과 같다:
VTI 코포레이션으로부터의 SGA-100 대칭 증기 수착 분석기(Symmetric Vapor Sorption Analyzer). 수분 흡수 프로파일은 25%에서 95%까지의 RH에서의 제1 흡착에 의한 10% 상대 습도(RH) 증분에 이어서 95% 내지 5% RH까지의 10% 증분에서의 탈착의 4사이클에서 완결하였다. 평형화 표준은 180분의 최대 평형화 시간과 함께 5분에 0.0050 중량%였고; 데이터 로깅 간격(Data logging interval): 2.00분 또는 0.0100 중량%. 모든 흡착 및 탈착은 실온(25℃)에서 수행되었다. 예비 건조 단계는 적용되지 않았다.
제조된 화합물의 일부는 항습 챔버에서의 처리 후 분석하였다. 전형적인 항습 챔버 조건은 다음과 같다:
온도: 40℃; 상대 습도: 75%; 시간: 5일.
온도: 30℃; 상대 습도: 90%; 시간: 7일.
실시예 1. 2-((2R,5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 하이드로클로라이드 및 2-((2S,5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 하이드로클로라이드 (절차 1)
Figure pct00056
단계 1. (S)- tert - 뷰틸 1,5- 다이하이드록시펜탄 -2- 일카바메이트
Figure pct00057
오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍, 환류 응축기, 투입 깔때기 및 질소 유입구를 장비한 5-구, 5-L 둥근 바닥 플라스크에 붕수소화리튬(29.9g, 1.37 ㏖, 2.0 당량)을 실온에서 넣었다. 이 플라스크에 내부 온도를 40℃ 아래에서 유지하면서 테트라하이드로퓨란(THF, 1.12 L)을 주입하였다. 이어서 얻어진 용액을 이어서 0 내지 5℃로 냉각시키고 나서 THF(0.60 L) 중 (S)-다이메틸 2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)펜탄다이오에이트(189g, 0.687 ㏖)의 용액을 투입 깔때기를 통해서 50분을 넘는 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 점차로 가온시키고, 실온에서 17시간 교반하고 나서 15℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올(MeOH, 415 mL)을 이 반응 혼합물에 3시간에 걸쳐서 적가하여 잔류하는 붕수소화리튬을 반응중지시켰다. 메탄올의 첨가 동안, 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 반응중지된 반응 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시켜 용매의 대부분을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc, 350 mL) 및 물(300 mL)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하고 나서 소결된 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액의 두 상을 분액시키고, 수성 상을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 (S)-tert-뷰틸 1,5-다이하이드록시펜탄-2-일카바메이트(135g, 89.7%)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속의 반응에 이용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 3.18 (dt, J = 10.5, 6.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 11H), 1.22 - 1.16 (m, 1H) ppm.
단계 2. (S)- tert - 뷰틸 4-(3- 하이드록시프로필 )-2,2- 다이메틸옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍, 투입 깔때기 및 질소 유입구가 장비된 5-구, 5-L 둥근 바닥 플라스크에 (S)-tert-뷰틸 1,5-다이하이드록시펜탄-2-일카바메이트(105g, 0.479 ㏖) 및 아세톤(4.0 L)을 실온에서 넣었다. 이 용액을 이어서 2,2-다이메톡시프로판(64.8g, 0.622 ㏖, 1.3 당량) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(BF3-Et2O, 6.1 mL, 0.048 ㏖, 0.10 당량)로 순차 실온에서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 나서 트라이에틸아민(TEA, 40.0 mL, 0.287 ㏖, 0.60 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시켜 용매의 대부분을 제거하고, 잔사를 EtOAc(1000 mL) 및 물(200 mL)로 처리하였다. 두 상을 분액시키고, 유기 상을 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트로 구배 용출)에 의해 정제시켜 (S)-tert-뷰틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(95.0g, 76.5%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.39 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.66 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.24 (m, 18H) ppm.
단계 3. (S)- tert - 뷰틸 2,2- 다이메틸 -4-(3- 옥소프로필 ) 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00059
오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍, 투입 깔때기 및 질소 유입구가 장비 5-구 5-L 둥근 바닥 플라스크에 (S)-tert-뷰틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(110.0g, 0.424 ㏖) 및 다이클로로메탄(DCM, 1200 mL)을 실온에서 넣었다. 얻어진 용액을 이어서 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 자유 라디칼(TEMPO, 6.6g, 0.042 ㏖, 0.10 당량) 및 테트라-n-뷰틸암모늄 클로라이드(11.8g, 0.042 ㏖, 0.10 당량)로 실온에서 처리하고 나서 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨의 수성 용액(174g, 2.08 ㏖, 5.0 당량) 및 탄산칼륨의 수성 용액(28.7g, 0.208 ㏖, 0.50 당량)을 실온에서 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 격렬하게 교반하면서, N-클로로숙신이마이드(69.1g, 0.518 ㏖, 1.22 당량)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이어서 추가로 3시간 동안 실온에서 교반하고 나서 분액 깔때기기로 옮겼다. 두 상을 분액시키고, 수성 상을 DCM(250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조질의 (S)-tert-뷰틸 2,2-다이메틸-4-(3-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카복실레이트(109.1g, 100%)를 담등색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속의 반응에 이용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 4.01 - 3.60 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 15H) ppm.
단계 4. (S)- tert - 뷰틸 4-(4- 사이아노부트 -3-엔일)-2,2- 다이메틸옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00060
질소 분위기 하에 오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍 및 투입 깔때기가 장비된 3-구, 3-L 둥근 바닥 플라스크에 칼륨 tert-뷰톡사이드(THF 중 1M 용액, 1000 mL, 1.00 ㏖, 1.11 당량) 및 테트라하이드로퓨란(THF, 700 mL)을 실온에서 놓았다. 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 다이에틸 사이아노메틸포스포네이트(177.2g, 1.00 ㏖, 1.11 당량)를 투입 깔때기를 통해서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하고 후속의 반응을 위하여 용액 A로 표기하였다. 오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍, 투입 깔때기 및 질소 유입구가 장비된 5-구, 12-L 둥근 바닥 플라스크에 (S)-tert-뷰틸 2,2-다이메틸-4-(3-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카복실레이트(232.0g, 0.901 ㏖) 및 THF(3500 mL)를 실온에서 넣었다. 얻어진 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 용액 B로서 표기하였다. 이어서, 내부 온도를 5℃ 아래에서 유지하면서 용액 B에 용액 A를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 점차로 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(500 mL)을 주입하고 두 상을 분액시켰다. 수성 상을 이어서 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 0 내지 30%의 에틸 아세테이트를 이용하는 구배 용출)에 의해 정제시켜 (S)-tert-뷰틸 4-(4-사이아노부트-3-엔일)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(179.0g, 70.8%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.84 (dt, J = 16.4, 6.8 Hz, 0.5H), 6.66 (dt, J = 10.9, 7.7 Hz, 0.5H), 5.83 - 5.51 (m, 1H), 3.92 - 3.49 (m, 3H), 2.35 - 2.05 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 15H).
단계 5. (S)- tert - 뷰틸 6- 사이아노 -1- 하이드록시헥스 -5-엔-2- 일카바메이트
Figure pct00061
오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍, 투입 깔때기 및 질소 유입구가 장비된 5-구, 5-L 둥근 바닥 플라스크에 (S)-tert-뷰틸 4-(4-사이아노부트-3-엔일)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트(179.0g, 0.638 ㏖) 및 메탄올(2000 mL)을 실온에서 넣었다. 얻어진 무색 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 나서 촉매량의 p-톨루엔설폰산(PTSA, 12.1g, 0.064 ㏖, 0.10 당량)으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 점차로 가온시키고, 추가로 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨의 수용액(100 mL)을 실온에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 감압에서 약 500 mL로 농축시켰다. 이어서 잔사를 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조질의 (S)-tert-뷰틸 6-사이아노-1-하이드록시헥스-5-엔-2-일카바메이트(144.2g, 94%)를 옅은 분홍색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속의 반응에 이용되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.72 (dt, J = 16.3, 6.9 Hz, 0.5H), 6.53 (dt, J = 10.9, 7.6 Hz, 0.5H), 5.51 - 5.08 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.83 - 3.34 (m, 3H), 2.49 (dt, J = 11.3, 5.9 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 6. (S)- tert - 뷰틸 6-( 사이아노메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3- 일카바메이트(시스 -이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00062
오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍, 투입 깔때기 및 질소 유입구가 장비된 5-구, 5-L 둥근 바닥 플라스크에 (S)-tert-뷰틸 6-사이아노-1-하이드록시헥스-5-엔-2-일카바메이트(173.0g, 0.720 ㏖) 및 테트라하이드로퓨란(1700 mL)을 실온에서 넣었다. 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고 나서, 내부 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 THF(90 mL) 중 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 0.5M 용액, 21.30 mL, 0.011 ㏖, 0.015 당량)의 용액을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 5℃ 이하에서 추가로 1시간 동안 교반하고 나서 이 반응 혼합물에 염수(500 mL) 및 tert-뷰틸 메틸 에터(TBME, 400 mL)를 순차 첨가하였다. 두 상을 분액시키고, 수성 상을 TBME(250 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조질의 (S)-tert-뷰틸 6-(사이아노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(173.0g, 100%)를 점성의 고체로서 제공하였다. 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물로서 얻어진 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.13 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 4.10 (ddd, J = 10.9, 4.7, 2.2 Hz, 0.5H), 3.89 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 3.72 (s, 0.5H), 3.66 - 3.57 (m, 1.5H), 3.56 - 3.49 (m, 0.5H), 3.03 (t, J = 10.8 Hz, 0.5H), 2.54 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 0.5H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 1.87 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 9H), 1.38 - 1.24 (m, 0.5H).
단계 7. 2-((2R,5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 하이드로클로라이드 및 2-((2S,5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 하이드로클로라이드 (트랜스-이성질체와 시스 -이성질체의 혼합물)
오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍, 투입 깔때기 및 질소 유입구가 장비된 5-구, 5-L 둥근 바닥 플라스크에 (S)-tert-뷰틸 6-(사이아노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일카바메이트(시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물, 173.0g, 0.720 ㏖) 및 다이클로로메탄(1730 mL)을 실온에서 넣었다. 얻어진 용액을 이어서 투입 깔때기를 통해서 1,4-다이옥산 중 4.0M 염화수소(HCl)의 용액(720 mL, 2.880 ㏖, 4.0 당량)으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 tert-뷰틸 메틸 에터(TBME, 1000 mL)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, TBME(280 mL)로 세척하고, 50℃에서 질소 스위핑으로 진공 오븐에서 건조시켜 2-((2R,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드 및 2-((2S,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(114.0g, 89.6%)를 트랜스-이성질체와 시스-이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 3H), 4.03 (ddd, J = 10.8, 4.5, 2.2 Hz, 0.5H), 3.92 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.51 (ddp, J = 8.8, 4.4, 2.1 Hz, 0.5H), 3.36 (s, 0.5H), 3.25 (s, 0.5H), 3.04 (s, 0.5H), 2.87 - 2.56 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 0.5H), 1.98 - 1.72 (m, 1.5H), 1.70 - 1.46 (m, 1.5H), 1.36 (qd, J = 13.2, 3.9 Hz, 0.5H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 118.48 (118.33), 72.52 (72.07), 67.75 (67.56), 45.53 (44.36), 28.59 (24.33), 26.78 (24.06), 23.42 (23.14) ppm; C7H12N2O에 대해서 계산된 LCMS: 140.2 (유리 아민), 확인치: 141 (M+ + H); 염비(유리 아민에 대한 HCl): 1.00.
실시예 2. 2-((2R,5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 하이드로클로라이드 및 2-((2S,5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 하이드로클로라이드 (절차 2)
Figure pct00063
단계 1. 메틸 (4S)-4-[( tert - 뷰톡시카보닐 )아미노]-5- 하이드록시펜타노에이트
Figure pct00064
테트라하이드로퓨란(600 mL) 중 (2S)-2-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (40.00g, 153.1 m㏖)의 용액을 실온에서 4-메틸몰폴린(17g, 168.1 m㏖, 1.1 당량)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각하고 나서, 에틸 클로로폼에이트(18g, 165.9 m㏖, 1.08 당량)로 적가 방식으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하고 나서 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 셀라이트 층을 THF(50 mL)로 세척하고, 맑은 여과액 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 냉각된 용액을 고체 NaBH4(3.00g, 79.3 m㏖, 0.52 당량)로 처리하고 나서 다이글라임(40 mL) 중 NaBH4(2.9g, 76.1 m㏖, 0.50 당량)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서 수성 1.0M HCl 용액(100 mL)으로 처리하였다. 이어서 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 무기 고체를 여과 제거하고 EtOAc(100 mL)로 헹구었다. 에틸 아세테이트(1100 mL)를 여과액에 첨가하고 여과액 용액을 합하여 감압 하에 농축시켜 용매(1200 mL)를 제거하였다. 나머지 혼합물을 이어서 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL) 및 물(2 X 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 이어서 감압 하에 농축시켜 조질의 메틸 (4S)-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-하이드록시펜타노에이트(37.9g)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속의 반응에 이용되었다.
단계 2. (S)- tert - 뷰틸 (6-옥소 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 카바메이트
Figure pct00065
톨루엔(600 mL) 및 아세트산(200 mL) 중 조질의 메틸 (4S)-4-[(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-하이드록시펜타노에이트(37.9g, 153.1 m㏖)의 용액을 60분 동안 가열 환류시켰다. 이어서 용매를 대기압에서 공비 증류에 의해 제거하였다. 공비 증류 동안, 추가량의 톨루엔(600 mL)을 도입하고, 총 1200 mL의 혼합된 용매를 제거하였다. 잔류 혼합물을 이어서 실온으로 3시간에 걸쳐서 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(100 mL)으로 세척하고, 40℃ 아래에서 감압 하에 건조시켜, 목적으로 하는 tert-뷰틸 [(3S)-6-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트(25g, 2단계에 대한 전체 수율 75%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.4, 4 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.22 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.86 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H); C10H17NO4에 대한 GCMS 계산치: 215.25; 확인치: 215.1.
단계 3. tert - 뷰틸 [(3S,6Z)-6-( 사이아노메틸렌 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일] 카바메이트 및 tert - 뷰틸 [(3S,6E)-6-( 사이아노메틸렌 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일] 카바메이트
Figure pct00066
방법 A.
N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAC, 50 ml) 중 사이아노메틸 (트라이메틸)포스포늄 클로라이드(8.8g, 58.06 m㏖, 1.25 당량)의 용액을 탈기시키고 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액을 이어서 THF 중 1.0M 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 용액(LHMDS, 53.4 mL, 53.4 m㏖, 1.15 당량)으로 0℃에서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고 나서 THF(40 mL) 중 tert-뷰틸 [(3S)-6-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트(10g, 46.46 m㏖)의 용액으로 0℃에서 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 물(100 mL)로 반응중지시키고 두 상을 분액하였다. 수성 상을 tert-뷰틸 메틸 에터(TBME, 2 X 150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(2 X 150 mL)로 세척하고 나서 감압 하에 농축시켜 조질의 목적으로 하는 생성물(11g, 99%)을 tert-뷰틸 [(3S,6Z)-6-(사이아노메틸렌)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트와 tert-뷰틸 [(3S,6E)-6-(사이아노메틸렌)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트의 혼합물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 및 분리 없이 후속의 반응에서 사용되었다. 개별의 이성질체의 분석 샘플은 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0 내지 30%의 t-뷰틸 메틸 에터(MTBE)를 이용하는 구배 용출)에 의해 얻었다.
(3 S ,6 E )-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82 (s, 1H), 4.67 (s, 1H). 4.12 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (dd,1H), 2.79 (dt, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.12 (dt, 1H), 1.69 (dt, 1H), 1.40 (s, 9H); C12H18N2O3에 대한 GCMS 계산치: 238.28; 확인치: 238.1.
(3 S ,6 Z )-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 1H), 4.48 (s,1H), 4.19 (dt, 1H), 3.95 (m, 2H). 2.48 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); C12H18N2O3에 대한 GCMS 계산치: 238.28; 확인치: 238.1.
방법 B.
THF(5.9 L) 중 트라이뷰틸(사이아노메틸)포스포늄 클로라이드(593g, 2.14 ㏖)의 혼합물을 고체 칼륨 tert-뷰톡사이드(220g, 1.97 ㏖)로 나누어서 0℃에서 5분에 걸쳐서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐서 점차적으로 가온시켰다. 얻어진 일라이드 용액을 이어서 고체로서의 (S)-tert-뷰틸 (6-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)카바메이트(184g, 0.855 ㏖)로 실온에서 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 가열하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. NMR 분석이 출발 물질이 소비된 것을 나타낸 경우, 이 반응 혼합물을 점차적으로 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 슬러리를 포화 수성 중탄산나트륨(5 L) 및 얼음(1000g)을 수용하는 50-L 분액 깔때기 내로 부었다. 에틸 아세테이트(6 L)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 두 층을 분액시키고, 수성 층을 EtOAc(3 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 염화나트륨(3 X 4 L)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 암흑색 오일을 DCM(500 mL)에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 20 내지 40%의 에틸 아세테이트를 이용하는 구배 용출)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(177g, 87% 수율)을 tert-뷰틸 [(3S,6Z)-6-(사이아노메틸렌)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트와 tert-뷰틸 [(3S,6E)-6-(사이아노메틸렌)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트의 혼합물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 및 분리 없이 후속의 반응에서 사용되었다. 두 이성질체의 분석적 샘플을 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중 0 내지 30%의 t-뷰틸 메틸 에터(TBME)를 이용한 구배 용출)에 의해 얻었다.
(3 S ,6 E )-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82(s, 1H), 4.67(s, 1H). 4.12(dd, 1H), 3.93(m, 1H), 3.81(dd,1H), 2.79 (dt, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.12(dt, 1H), 1.69(dt, 1H), 1.40 (s, 9H); C12H18N2O3에 대한 GCMS 계산치: 238.28; 확인치: 238.1.
(3 S ,6 Z )-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 1H), 4.48 (s,1H), 4.19 (dt, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); C12H18N2O3에 대한 GCMS 계산치: 238.28; 확인치: 238.1.
단계 4. tert - 뷰틸 [(3S,6S)-6-( 사이아노메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]카바메이트 및 tert - 뷰틸 [(3S,6R)-6-( 사이아노메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]카바메이트
Figure pct00067
메탄올(1.1 L) 중 tert-뷰틸 [(3S,6Z)-6-(사이아노메틸렌)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트 및 tert-뷰틸 [(3S,6E)-6-(사이아노메틸렌)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트(110g, 0.462 ㏖) 및 탄소 상 팔라듐(10 중량% Pd-C, 50% 습식, 14g)의 혼합물을, 수소 흡장이 중지될 때까지(4 내지 12시간) 20 psi에서 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(100g)를 통해 여과시키고, 셀라이트층을 메탄올(500 mL)로 세척하였다. 여과액을 합하여 감압 하에 농축시켜 조질의 환원 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다. 조질의 생성물을 감압 하에 톨루엔(2 x 500 mL) 및 n-헵탄(2 x 500 mL)에 의한 공비 증류에 의해 더욱 건조시켜 잔류 메탄올 및 물을 제거하여 tert-뷰틸 [(3S,6S)-6-(사이아노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트 및 tert-뷰틸 [(3S,6R)-6-(사이아노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트(111g, 거의 정량적 수율)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 및 분리 없이 후속의 반응에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3 , 두 부분입체이성질체의 혼합물로서) δ 5.15 (br s, 1 H), 4.29 (br s, 1 H), 4.14 - 4.07 (m, 1 H), 3.94 - 3.87 (m, 1 H), 3.77 - 3.44 (m, 5 H), 3.09 - 3.01 (m, 1 H), 2.58 - 2.49 (m, 4 H), 2.18 - 2.09 (m, 1 H), 2.05 - 1.95 (m, 1 H), 1.92 - 1.81 (m, 1 H), 1.76 - 1.51 (m, 5 H), 1.46 (s, 9 H), 1.44 (s, 9 H); C12H20N2O3에 대해서 계산된 GCMS: 240.30; 확인치: 240.1.
단계 5. 2-((2S,5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 하이드로클로라이드 및 2-((2R,5S)-5- 아미노테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나 이트릴 하이드로클로라이드
다이클로로메탄(2.44 L) 중 tert-뷰틸 [(3S,6S)-6-(사이아노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트 및 tert-뷰틸 [(3S,6R)-6-(사이아노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트(240g, 0.999 ㏖)의 용액을, 내부 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 1,4-다이옥산(1 L, 3.99 ㏖, 4.0 당량) 중 4M HCl의 용액으로 30분에 걸쳐서 적가 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 여과된 샘플의 1H NMR 분석이 반응이 완결된 것을 나타낸 경우, 이 반응 혼합물에 tert-뷰틸 메틸 에터(TBME, 675 mL)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 백색 고체를 질소의 블랭킷 하에 여과에 의해 수집하고, TBME(600 mL)로 세척하고, 질소의 블랭킷 하에 16시간 동안 진공 오븐 속에서 더욱 건조시켜 2-((2S,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드 및 2-((2R,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(151.7g, 86% 수율)를 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )(시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물) δ 8.31 (s, 3H), 4.03 (ddd, J = 10.8, 4.5, 2.2 Hz, 0.5H), 3.92 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.51 (ddp, J = 8.8, 4.4, 2.1 Hz, 0.5H), 3.36 (s, 0.5H), 3.25 (s, 0.5H), 3.04 (s, 0.5H), 2.87 - 2.56 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.7 Hz, 0.5H), 1.98 - 1.72 (m, 1.5H), 1.70 - 1.46 (m, 1.5H), 1.36 (qd, J = 13.2, 3.9 Hz, 0.5H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 118.48 (118.33), 72.52 (72.07), 67.75 (67.56), 45.53 (44.36), 28.59 (24.33), 26.78 (24.06), 23.42 (23.14) ppm; C7H12N2O에 대한 LCMS 계산치: 140.2 (유리 아민), 확인치: 141 (M+ + H); 염 비(유리 아민에 대한 HCl): 1.00.
실시예 3. 2-((2 R ,5 S )-5-(6- 나이트로티에노[3,2- b ]피리딘 -7- 일아미노 ) 테트라 하이드로-2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴 및 2-((2 S ,5 S )-5-(6- 나이트로티에노[3,2- b ]피리딘 -7- 일아미노 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴
Figure pct00068
N,N-다이메틸폼아마이드(DMF, 12.3 L) 중 2-((2S,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드 및 2-((2R,5S)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 하이드로클로라이드(2464g, 13.95 ㏖, 1.16 당량), 및 7-클로로-6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘(2581g, 12.02 ㏖)의 혼합물을 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 4897g, 46.13 ㏖, 3.84 당량)으로 실온에서 처리하였다. HPLC가 반응이 완결된 것을 나타낼 때까지 얻어진 반응 혼합물을 2 내지 6시간 동안 65 내지 75℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물에 55℃ 초과에서 물(36.9 L)을 첨가하여 조질의 목적으로 하는 생성물을 석출하고, 얻어진 혼합물을 15 내지 30℃로 점차로 냉각시키고 15 내지 30℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(36.9 L) 및 n-헵탄(30.8 L)으로 세척하고, 진공 오븐 속에서 45 내지 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 조질의 목적으로 하는 생성물(3550g, 92.8%)을 2-((2R,5S)-5-(6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 및 2-((2S,5S)-5-(6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 혼합물로서 제공하였으며, 이것은 반응 추가의 정제 및 분리 없이 후속의 반응에 사용되었다. 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체의 분석적 샘플을 칼럼 크로마토그래피 분리(SiO2, 헵탄 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트를 이용한 구배 용출)에 의해 얻었다.
(2R,5S)-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32 (ddq, J = 14.4, 10.1, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 10.9, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 9.2, 6.8, 4.5 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.0, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 191-1.81 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.30, 147.11, 145.78, 136.17, 125.59, 125.47, 118.47, 116.54, 71.79, 70.18, 50.25, 29.95, 29.18, 23.14 ppm; C14H14N4O3S (MW 318.3), LCMS (EI) m/e 319 (M+ + H).
(2S,5S)-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.1, 4.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 17.1, 7.0 Hz, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.40 (m, 2H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.15, 147.26, 145.49, 136.22, 125.56, 125.28, 118.16, 116.77, 72.53, 70.31, 47.99, 27.84, 25.08, 23.65 ppm; C14H14N4O3S (MW 318.3), LCMS (EI) m/e 319 (M+ + H).
실시예 4. 2-((2 R ,5 S )-5-(6- 아미노티에노[3,2- b ]피리딘 -7- 일아미노 ) 테트라하 이드로-2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴 및 2-((2 S ,5 S )-5-(6- 아미노티에노[3,2- b ]피리딘 -7- 일아미노 ) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴
Figure pct00069
2,2,2-트라이플루오로에탄올(8.1 L) 중 2-((2R,5S)-5-(6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 및 2-((2S,5S)-5-(6-나이트로티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(2000g, 6.28 ㏖)의 용액을 탄소 상 팔라듐(10 중량% Pd-C, 50% 습윤품, 200g)으로 실온에서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소 기체로 3회 재충전시키고 나서 수소 기체로 3회 재충전시켰다. 수소첨가 반응은 50 psi의 수소압에서 20 내지 35℃에서 시행하였다. HPLC가 반응이 완결된 것을 나타낸 경우, 압력을 대기압으로 감압시키고 나서 탈기시키고 질소로 3회 재충전시켰다. 이 혼합물을 이어서 셀라이트(667g)를 통해 여과시키고, 셀라이트층을 메탄올(8 L)로 헹구었다. 이어서 여과액을 감압 하에 50℃ 아래에서 농축시켜 목적으로 하는 조질의 생성물(2242g)을 2-((2R,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 혼합물로서 제공하였다. 잔류 용매가 함유된 발포물로서 얻어진 이 혼합물은 실리카겔 칼럼 상에서 분리될 수 없었고, 추가의 정제 없이 후속의 반응에서 사용되었다.
(2R,5S)-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06 - 3.77 (m, 2H), 3.55 (dtt, J = 8.7, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 150.28, 136.88, 134.86, 128.10, 124.86, 124.82, 118.55, 117.95, 72.14, 71.70, 49.30, 30.79, 29.74, 23.32 ppm; C14H16N4OS (MW 288.3), LCMS (EI) m/e 289 (M+ + H).
(2S,5S)-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.66 (dddd, J = 10.3, 7.2, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.7, 12.2, 4.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 150.81, 137.91, 135.84, 128.17, 125.36, 124.83, 118.71, 118.61, 72.37, 70.23, 46.81, 27.08, 24.94, 23.44 ppm; C14H16N4OS (MW 288.3), LCMS (EI) m/e 289 (M+ + H).
실시예 5. 2-((2 R ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H - 이미다조[4,5- d ]티에 노[ 3,2- b ]피리딘 -1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴 및 2-((2 S ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H -이미다조[4,5- d ] 티에노 [3,2- b ]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴
Figure pct00070
반응기 A에서, THF(10.1 L) 중 (R)-(+)-락타마이드(2045g, 22.96 ㏖, 3.0 당량)의 현탁액을 Et3O-BF4(4405g, 22.96 ㏖, 3.0 당량)로 -10 내지 0℃에서 처리하였다. 반응기 A 내의 얻어진 혼합물을 맑은 용액이 형성될 때까지 10℃ 아래에서 교반하였다. 반응기 B에서, 에탄올(66.2 L) 중 2-((2R,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 혼합물(2207g, 7.65 ㏖)을 가열 환류시켜, 맑은 용액을 제공하였다. 이어서 반응기 B 내의 혼합물을 환류 하에 유지하면서 반응기 A 내의 용액을 반응기 B 내의 혼합물에 점차로 첨가하였다. 반응기 B 내의 얻어진 반응 혼합물은, HPLC가 반응이 완결된 것을 나타낼 때까지 환류 하에 유지하였다. 반응기 B 내의 반응 혼합물을 이어서 10 내지 30℃로 냉각시키고 나서 중탄산나트륨의 수성 용액(664g, 7.4 L)을 점차로 첨가하였다. pH를 8 내지 9로 조절하기 위하여 수성 중탄산나트륨의 첨가 동안, 내부 온도를 35℃ 아래로 제어하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고 나서 셀라이트(1 kg)를 통해서 여과시켰다. 여과 후, 셀라이트층을 에탄올(5.0 L)로 헹구었다. 여과액을 합하여 감압 하에 60℃ 아래에서 농축시키고 다이클로로메탄(17.7 L)을 첨가하여 잔사를 용해시켰다. 얻어진 DCM 용액을 이어서 1N 수성 HCl 용액(19.0 L)으로 처리하여 수성 상의 pH를 1로 조절하였다. 이어서 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 두 상을 분액시키고, DCM상을 폐기하였다. 산성 수성 상을 이어서 DCM(8.6 L)으로 세척하였다. 두 상을 분액시키고, DCM상을 폐기하였다. 산성 수성 상을 이어서 에틸 아세테이트(30.6 L)로 처리하고 나서 고체 탄산나트륨(540g)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 수성상이 9 내지 10의 pH에 도달할 때까지 실온에서 교반하였다. n-헵탄(60.0 L)을 이어서 이 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(8.6 L) 및 n-헵탄(8.6 L)으로 세척하고 나서 메탄올과 DCM의 혼합물 중에 용해시켰다. MeOH와 DCM의 얻어진 용액을 이어서 실리카겔층을 통과시키고, 실리카겔층을 MeOH과 DCM의 혼합물(용적으로 1 대 9)로 세척하였다. 합한 용액을 감압 하에 농축시켜 혼합물 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 혼합물인 목적으로 하는 생성물의 제1 수확량(1450g)을 백색 발포물로서 제공하였다. 여과액의 두 상을 이어서 분액시키고, 수성 상을 DCM(2 X 25.0 L)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, DCM 중 0.5% 내지 7.5% MeOH를 이용한 구배 용출)에 의해 정제시켜 또한 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 혼합물로서의 목적으로 하는 생성물의 제2 수확량(515g; 총 1965g, 75%)을 백색 발포물로서 제공하였다. 두 부분입체이성질체의 혼합물은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리될 수 없었고, 추가의 분리 없이 후속 반응에 사용되었다.
(2R,5S)-이성질체에 대해서: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 157.95, 152.11, 141.57, 136.18, 135.24, 127.98, 126.79, 119.08, 116.12, 72.42, 68.87, 62.95, 51.67, 30.39, 28.44, 24.09, 22.36 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.4), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H).
(2S,5S)-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.00 (dq, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (dtd, J = 14.8, 10.8, 4.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CD3CN) δ 158.04, 152.88, 142.12, 136.81, 136.46, 127.44, 127.14, 119.04, 116.97, 70.00, 64.83, 64.03, 54.55, 28.06, 25.73, 22.46, 21.94 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.4), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H).
실시예 6. 2-((2 R ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H - 이미다조[4,5- d ]티에노 [3,2- b ]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴 1수화물 ( 조질의 생성물)
Figure pct00071
2-프로판올(IPA, 16 L) 중 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(800g, 2.34 ㏖)의 혼합물을 THF 중 1.0M 칼륨 tert-뷰톡사이드의 용액(234 mL, 0.234 ㏖, 0.10 당량)으로 실온에서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. HPLC가 염기-촉진 라세미화 반응이 완결된 것을 나타낸 경우, 이 반응 혼합물을 0.1M 수성 HCl 용액(대략 2.4 L)으로 처리하여 pH를 6 내지 7로 조절하였다. 이어서 이 혼합물을 감압 하에 50℃ 아래에서 농축시켜 IPA(대략 9.6 L)를 부분적으로 제거하고, 잔사를 물(10.5 L)로 실온에서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, IPA와 물의 혼합물(2.4 L, 용적으로 1 대 2)로 세척하고, 감압 하에 50℃ 아래에서 일정 중량으로 건조시켜 조질의 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 1수화물(657g, 78%)을 백색 결정으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 157.95, 152.11, 141.57, 136.18, 135.24, 127.98, 126.79, 119.08, 116.12, 72.42, 68.87, 62.95, 51.67, 30.39, 28.44, 24.09, 22.36 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.4), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H); KF에 의한 수분 함량: 5.15%.
실시예 7. 2-((2 R ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H - 이미다조[4,5- d ]티에노 [3,2- b ]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴 (무수 결정질 유리 염기)
Figure pct00072
메탄올(7 L) 중 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 1수화물(650g, 1.80 ㏖)의 용액을 연마 여과시키고 나서 대기압에서 농축시켜 메탄올(5 L)을 제거하였다. 얻어진 농축된 용액을 이어서 에틸 아세테이트(8.5 L)로 처리하고, 대기 증류를 계속하여 용매(5.3 L)를 제거하였다. n-헵탄(7.8 L)을 이어서 잔류 혼합물에 60 내지 75℃에서 점차로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온으로 점차로 냉각시키고 실온에서 적어도 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(2.0 L)으로 세척하고, 50℃ 아래에서 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 무수 결정질 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(586g, 95%)을 백색 결정으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 157.95, 152.11, 141.57, 136.18, 135.24, 127.98, 126.79, 119.08, 116.12, 72.42, 68.87, 62.95, 51.67, 30.39, 28.44, 24.09, 22.36 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.4), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H).
실시예 8. 2-((2 R ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H - 이미다조[4,5- d ]티에노 [3,2- b ]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴 1수화물
Figure pct00073
물(5.9 L) 중 무수 결정질 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(585g, 1.71 ㏖)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. XRPD가 무수 결정질 형태의 1수화물 결정질 형태로의 전환이 완결된 것을 확인한 경우, 고체를 여과에 의해 수집하고 물(2.9 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를, KF에 의해 분석된 수분 함량이 5 ± 0.3%가 될 때까지 필터로부터 진공을 빼거나 또는 진공 오븐에서 20 내지 50℃로 건조시켜 결정질 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 1수화물(602g, 98%)을 백색 결정으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 157.95, 152.11, 141.57, 136.18, 135.24, 127.98, 126.79, 119.08, 116.12, 72.42, 68.87, 62.95, 51.67, 30.39, 28.44, 24.09, 22.36 ppm; C17H18N4O2S에 대해 계산된 LCMS: 342.4, 확인치: 343 (M+ + H); 수분 함량: 5.15%.
실시예 9. 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 (무수 결정질 유리 염기)
Figure pct00074
메탄올(MeOH, 800 mL) 중 비정질 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(84.5g, 247 m㏖)의 용액을 연마 여과시키고 환류 응축기가 장비된 5-구 5 L 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 추가의 200㎖의 메탄올을 이용해서 필터 깔때기를 세척하였다. 얻어진 메탄올 용액에, 에틸 아세테이트(2000 mL)를 첨가하고, 얻어진 맑은 용액을 70℃로 30분에 걸쳐서 가열하였다. 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이어서 대기압에서 증류시켰다. 수집된 용매 혼합물이 1700 mL에 도달한 경우 추가의 2000 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 대기압 증류를 계속하였다. 전체 수집된 용매 혼합물이 4000 mL에(약 8시간에) 도달한 경우, 플라스크 내의 나머지 용액은 흐려졌고, 고체가 점차로 형성되었다. 대기압 증류는 전체 수집된 용매 화합물이 4250 mL이고 플라스크 내에 나머지 용매 혼합물, 주로 에틸 아세테이트가 약 750 mL가 될 때까지 계속하였다. n-헵탄(1150 mL)(EtOAc 대 n-헵탄 대략 1 대 1.5에서)을 대략 70℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 점차적으로 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 실온에서 추가로 2 내지 3시간 교반하여 결정화를 개시하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(2 x 300 mL)으로 세척하고, 50℃에서 진공 오븐 속에서 N2 스위핑으로 건조시켜 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(78.1g, 92.4%)을 백색의 무수 결정질 분말로서 수득하였다..
C17H18N4O2S (MW 342.42), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.30 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.56 (m, 1H), 2.19 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 157.95, 152.11, 141.57, 136.18, 135.24, 127.98, 126.79, 119.08, 116.12, 72.42, 68.87, 62.95, 51.67, 30.39, 28.44, 24.09, 22.36 ppm.; KF에 의한 수분 함량: 1.15중량%. 도 1에 도시된 DSC 서모그램은 185.05℃에서 개시(이것은 화합물 용융에 관련됨), 그리고 189.71℃에서 피크를 지닌 하나의 흡열 이벤트를 보였다. 약 260℃에서의 흡열 이벤트는 화합물의 분해와 연관되었다. 도 2에 도시된 TGA 서모그램은 200℃까지 1.25%의 중량 손실을 나타내었다. 상당한 중량 손실이 화합물의 분해로 인해 200℃를 넘는 온도에서 관찰되었다. XRPD 패턴이 표제의 화합물에 대해서 결정되었고, 도 3에 도시되어 있다. 2-쎄타 피크의 리스트는 이하의 표 2에 제공된다.
2- 쎄타 d (A) 순수
강도 		총
강도 		상대
강도 (%)
6.608 13.3654 608 931 2.7
8.802 10.0379 8330 8970 37.6
9.699 9.1114 1560 2280 7.0
10.016 8.8244 2260 3010 10.2
10.574 8.3595 6020 6800 27.2
13.207 6.6983 2970 3870 13.4
14.509 6.1000 1490 2560 6.7
15.092 5.8659 3980 5180 18.0
16.329 5.4241 21900 23300 98.8
16.889 5.2454 1350 2870 6.1
17.554 5.0482 5510 7120 24.9
18.017 4.9194 4010 5680 18.1
19.081 4.6474 11000 12800 49.6
19.726 4.4971 3490 5320 15.8
21.174 4.1927 7880 9770 35.6
21.648 4.1018 2740 4640 12.4
22.466 3.9544 1080 2980 4.9
23.387 3.8007 3290 5160 14.9
24.037 3.6993 12100 13900 54.7
25.096 3.5456 626 2370 2.8
26.204 3.3980 5000 6720 22.6
26.420 3.3708 6510 8220 29.4
26.858 3.3169 1190 2880 5.4
27.681 3.2201 1320 2970 6.0
27.933 3.1916 1200 2830 5.4
29.318 3.0439 1060 2600 4.8
31.169 2.8672 1510 2870 6.8
31.300 2.8555 1560 2910 7.1
33.466 2.6755 607 1730 2.7
35.550 2.5233 826 1820 3.7
40.831 2.2083 501 1450 2.3
41.961 2.1514 966 1920 4.4
44.759 2.0232 618 1520 2.8
51.694 1.7669 229 1020 1.0
실시예 10. 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 1수화물
Figure pct00075
환류 응축기, 열전쌍 및 자기 교반봉이 장비된 2-L 둥근 바닥 플라스크에 비정질 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(93.0g, 272 m㏖) 및 아이소프로필 알코올(IPA, 1116 mL)을 실온에서 주입하였다. 얻어진 현탁액을 50 내지 55℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 필터 깔때기를 통해서 50℃에서 연마 여과시켰다. 추가량의 아이소프로필 알코올(IPA, 47 mL)을 이용해서 필터 깔때기를 세척하였다. 합한 용액에 내부 온도를 45℃ 내지 50℃에서 유지하면서 물(930 mL)을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 백색 석출물이 물의 첨가 시 점차로 나타났다. IPA를 50℃에서 진공 하에 수욕을 이용하는 회전 증발에 의해 제거하였다. 증류 동안, 추가량의 물(1209 mL)을 첨가하여 혼합물의 총 중량을 약 1500 mL에서 유지하였다. 진공 증류 후, 얻어진 혼합물을 실온으로 점차로 냉각시키고, 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(186 mL)로 세척하고, 하우징 진공과 함께 실온에서 16시간 동안 필터 깔때기 상에서 건조시켜 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 1수화물(91.6g, 94%)을 백색 결정질 분말로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 157.95, 152.11, 141.57, 136.18, 135.24, 127.98, 126.79, 119.08, 116.12, 72.42, 68.87, 62.95, 51.67, 30.39, 28.44, 24.09, 22.36 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.42), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H). KF에 의한 수분 함량: 5.15중량%. 용융/분해 범위는 DSC에 의해 결정되었고, 도 4에 도시되어 있다. DSC 서모그램은 69.37℃에서 개시 그리고 106.41℃에서 피크를 지닌 하나의 탈수 흡열 이벤트에 이어서, 131.01℃에서 개시 그리고 139.99℃에서 피크를 가진 용융을 보였다. TGA 서모그램(도 5)은 150℃까지 4.9%의 중량 손실을 보였고, 이것은 1수화물의 수분 함량에 상당한다. 200℃ 후에 화합물이 분해되기 시작한다. XRPD 패턴이 표제의 화합물에 대해서 결정되었고, 도 6에 도시되어 있다. 2-쎄타 피크의 리스트는 이하의 표 3에 제공된다.
2- 쎄타 d (A) 순수
강도 		총
강도 		상대
강도 (%)
8.477 10.4224 28200 28700 91.9
8.678 10.1819 14500 15000 47.3
11.368 7.7776 2600 3320 8.5
13.150 6.7274 564 1320 1.8
13.568 6.5211 162 922 0.5
14.592 6.0656 23400 24300 76.1
15.064 5.8765 21200 22100 69.0
15.789 5.6082 9180 10100 29.9
16.917 5.2369 6130 7140 19.9
17.427 5.0846 3000 4020 9.8
18.599 4.7668 7670 8720 25.0
19.388 4.5747 20300 21400 66.2
20.160 4.4011 4640 5700 15.1
21.091 4.2089 6690 7710 21.8
21.463 4.1368 839 1840 2.7
22.460 3.9554 3070 4150 10.0
22.871 3.8853 1370 2510 4.5
23.366 3.8040 6710 7900 21.8
23.503 3.7822 8550 9750 27.8
24.518 3.6279 706 2000 2.3
25.065 3.5499 29900 31200 97.3
25.674 3.4670 3830 5200 12.4
25.878 3.4401 11100 12500 36.2
26.306 3.3857 12500 13900 40.7
26.547 3.3549 18100 19500 58.9
27.574 3.2323 6810 8210 22.2
28.299 3.1511 717 2100 2.3
28.625 3.1160 3130 4490 10.2
29.200 3.0559 1670 3000 5.4
29.828 2.9930 1100 2370 3.6
30.451 2.9332 3810 5010 12.4
30.715 2.9085 5430 6600 17.7
31.001 2.8823 1830 2960 6.0
31.335 2.8524 1820 2910 5.9
32.496 2.7531 420 1420 1.4
33.388 2.6815 4050 5030 13.2
34.026 2.6327 1220 2180 4.0
34.291 2.6130 861 1800 2.8
35.285 2.5416 724 1630 2.4
35.729 2.5111 1990 2900 6.5
36.639 2.4507 684 1590 2.2
36.931 2.4320 744 1640 2.4
37.470 2.3983 2760 3630 9.0
37.686 2.3850 1160 2020 3.8
39.059 2.3043 567 1430 1.8
39.713 2.2678 767 1680 2.5
40.791 2.2103 908 1870 3.0
41.862 2.1563 2100 3070 6.8
42.406 2.1298 511 1470 1.7
43.684 2.0704 531 1430 1.7
44.647 2.0280 1760 2680 5.7
45.207 2.0042 462 1430 1.5
45.857 1.9773 428 1430 1.4
47.419 1.9157 1510 2540 4.9
47.976 1.8947 1750 2780 5.7
48.744 1.8667 896 1890 2.9
49.480 1.8406 470 1420 1.5
51.479 1.7737 811 1630 2.6
52.307 1.7476 452 1270 1.5
53.685 1.7060 321 1130 1.0
실시예 11. 동적 증기 흡착
동적 증기 흡착(DVS) 연구는 고체 형태 전환뿐만 아니라 흡습성, 수화물 형성 및 탈수를 모니터링하기 위하여 실시예 9의 화합물에 대해서 수행되었다. 수분 장입 프로파일은 25%에서 95%까지의 RH의 제1 흡착에 의한 10% 상대 습도(RH) 증분에 이어서 95%에서 5%까지의 RH의 10% 증분의 탈착의 4 사이클에 완료되었다. 평형화 표준은 다음과 같았다: 180분의 최대 평형화 시간과 함께 5분의 0.0050 중량%. 모든 흡착 및 탈착이 실온(25℃)에서 수행되었다. 예비 건조 단계는 샘플에 대해서 적용되지 않았다. 무수 형태의 물 흡수는 85% RH 아래에서 느리고 85% RH 초과에서 빨랐다. DVS 전후의 XRPD 패턴의 변화는 고체 형태 변화를 시사한다. DVS 사이클 4 후, 무수 형태는 수화물 형태로 완전히 전환되었다. 분위기 저장 조건 하에서, 무수 형태는 물을 서서히 흡수하여 수화물 형태로 전환될 것이다. 수화물로부터 무수 형태로의 수소첨가 공정은 5% RH에서도 매우 느리다. 수화물 형태는 광범위한 습도 조건에서 물리적으로 안정적이다. 증기 흡착/탈착 등온곡선은 도 7 및 도 8에 도시되어 있다. DVS 전후의 XRPD 패턴 오버레이는 도 9에 도시되어 있다.
실시예 12. 항습 챔버 연구 A
실시예 9의 화합물을 40℃ 및 75% 상대 습도로 설정된 항습 챔버에 5일 동안 배치하였다. 얻어진 샘플을 도 10 내지 12에 나타낸 바와 같은 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 분석하였다. XRPD 데이터에 의거해서, 무수 결정질 유리 염기는 결정질 수화물 형태로 전환되었다. KF에 의한 수분 함량은 4.6%였고, TGA에 의해 관찰된 중량 손실은 5.01%였다.
실시예 13. 항습 챔버 연구 B
실시예 9의 화합물을 30℃ 및 90% 상대 습도(RH)로 설정된 항습 챔버에 7일 동안 배치하였다. 얻어진 샘플을 도 13 내지 15에 나타낸 바와 같은 XRPD, TGA 및 DSC에 의해 분석하였다. XRPD 데이터에 의거해서, 무수 결정질 유리 염기는 결정질 수화물 형태로 전환되었다. 30℃/90% RH 샘플의 XRPD 패턴은 무수 결정질 유리 염기 약물 물질의 수성 현탁액으로부터 얻어진 수화물 형태에 상당하였다. KF에 의한 수분 함량은 4.72%였고, TGA에 의해 관찰된 중량 손실은 5.05%였다.
실시예 14. (R)-4- 메톡시 -2,2,5- 트라이메틸 -2,5- 다이하이드로옥사졸
Figure pct00076
단계 1. (R)-2,2,5- 트라이메틸옥사졸리딘-4-온
Figure pct00077
아세톤 중 (2R)-2-하이드록시프로판아마이드(30g, 337 m㏖)의 용액에 2,2-다이메톡시프로판(51.8 mL, 421 m㏖, 1.25 당량) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(BF3-Et2O, 92.13 mL, 16.8 m㏖, 0.05 당량)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC가 반응이 완결된 것을 나타낸 경우, 용매를 35℃ 아래에서 감압 하에 제거하고, 잔사를 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE, 350 mL)에 첨가하였다. 이 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(NaHCO3) 용액(15 mL), 고체 중탄산나트륨(NaHCO3, 4g) 및 고체 황산나트륨(Na2SO4, 30g)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE, 50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액의 두 상을 분액시키고 유기 상을 물(30 mL)로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4, 20g)으로 건조시켰다. 건조제의 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 용매를 n-헥산으로 전환시켜 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, n-헥산으로 세척하고 건조시켜 목적으로 하는 생성물인 (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온(42g, 97%)을 백색 결정질 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.66 (s, 1H), 4.37 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CD2Cl2) δ 175.58 (s), 90.70 (s), 73.76 (s), 29.97 (s), 28.52 (s), 18.60 (s) ppm.
단계 2. (R)-4- 메톡시 -2,2,5- 트라이메틸 -2,5- 다이하이드로옥사졸
다이클로로메탄(DCM, 200 mL) 중 (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온(20g, 155 m㏖)의 용액에 트라이메톡소늄 테트라플루오라이드(Me3O+BF4 -, 24.1g, 155 m㏖, 1.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 1H-NMR이 반응이 완결된 것을 나타낸 경우, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(DCM, 100 mL)에 첨가하고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 이어서 내부 온도를 0 내지 5℃에서 유지하면서 2M 수성 탄산나트륨 용액(Na2CO3, 230 mL)으로 처리하였다. 두 상을 분액시키고, 유기 상을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4, 50g) 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 목적으로 하는 생성물인 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸(19g, 87%)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에 대해서 직접 사용될 수 있다. 순수한 목적으로 하는 생성물(12g; 50 mba에서 bp 50℃)은 진공 증류에 의해 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 4.58 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CD2Cl2) δ 169.80 (s), 103.90 (s), 75.08 (s), 56.46 (s), 30.50 (s), 28.69 (s), 20.07 (s) ppm.
실시예 15. 2-((2 R ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H -이미다조[4,5- d ] 티에노 [ 3,2- b ]피리딘 -1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴 및 2-((2 S ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H -이미다조[4,5- d ] 티 에노[ 3,2- b ]피리딘 -1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴의 대안적인 제조
Figure pct00078
플라스크에 (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온(6.7g, 52 m㏖), 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(Me3O+BF4 -, 7.7g, 52 m㏖) 및 무수 다이클로로메탄(DCM, 50 mL)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1H NMR이 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸의 형성이 완결된 것을 나타낼 경우, 이 반응 혼합물에 2-((2R,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 및 2-((2S,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(실시예 4, 5.0g, 17.3 m㏖)의 혼합물을 실온에서 주입하였다. 이어서 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고 증류시켜 용매를 메탄올(80 mL)로 전환하여 다이클로로메탄을 제거하였다. 이어서 얻어진 반응 혼합물을 65℃로 1.5시간 동안 가열하였다. HPLC가 반응이 완결된 것을 나타낸 경우, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(80 mL)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액(NaHCO3, 10 mL)에 이어서 고체 NaHCO3(11.6g, 139 m㏖)로 처리하고 나서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 액체를 여과시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액의 두 상을 분액시켰다. 유기 상을 물(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서 잔사를 0.1M 수성 염산(HCl)에 용해시키고, 얻어진 산성 수용액을 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 이어서 산성 수용액을 NaHCO3로 중화시켜 조질의 목적으로 하는 생성물을 석출시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적으로 하는 생성물(5.0g, 84% 수율)을 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 혼합물로서 제공하였다.
두 부분입체이성질체의 혼합물은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리 가능하지 않고, 추가의 분리 없이 후속 반응(예컨대, 실시예 6)에서 직접 사용되었다.
(2 R ,5 S )-이성질체에 대해서: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 157.95, 152.11, 141.57, 136.18, 135.24, 127.98, 126.79, 119.08, 116.12, 72.42, 68.87, 62.95, 51.67, 30.39, 28.44, 24.09, 22.36 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.4), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H).
(2 S ,5 S )-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.00 (dq, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (dtd, J = 14.8, 10.8, 4.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CD3CN) δ 158.04, 152.88, 142.12, 136.81, 136.46, 127.44, 127.14, 119.04, 116.97, 70.00, 64.83, 64.03, 54.55, 28.06, 25.73, 22.46, 21.94 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.4), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H).
실시예 16. 2-((2 R ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H -이미다조[4,5- d ] 티 에노[ 3,2- b ]피리딘 -1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴 및 2-((2 S ,5 S )-5-(2-(( R )-1-하이드록시에틸)-1 H -이미다조[4,5- d ] 티에노 [3,2- b ]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 아세토나이트릴의 대안적인 제조
Figure pct00079
단계 1. (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00080
질소 하에 환류 응축기, 질소 유입구, 열전쌍 및 자기 교반봉이 장비된 1-L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-하이드록시프로판아마이드(49.95g, 543.8 m㏖) 및 테트라하이드로퓨란(THF, 300 mL)을 실온에서 주입하였다. 얻어진 황색 용액을 빙수욕에 의해 0 내지 5℃로 냉각시키고 나서, 내부 온도를 20℃ 아래에서 유지하면서 염화아세틸(40.60 mL, 571.0 m㏖, 1.05 당량)을 주입하였다. 내부 온도가 5℃ 아래로 도로 떨어진 후에, 내부 온도를 10℃ 아래에서 유지하면서 4-메틸몰폴린(59.2 mL, 538.0 m㏖, 0.99 당량)을 주입하였다. 얻어진 반응 혼합물을 이어서 실온에서 4시간 동안 교반한 후 이 혼합물을 여과시켜 고체를 제거하였다. 이 고체를 THF(60 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 목적으로 하는 생성물을 제공하여, (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(75.0g, 105.2%)를 백색 내지 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 반응 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 4.84 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.29 (d, J = 7.6 Hz, 3 H) ppm.
단계 2. (R)-1- 사이아노에틸 아세테이트
Figure pct00081
질소 하에 환류 응축기, 질소 유입구, 열전쌍 및 자기 교반봉이 장비된 3-L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 조질의 (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(70.0g, 533.8 m㏖) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF, 280 mL)를 실온에서 주입하였다. 얻어진 옅은 황색 용액을 2-메톡시-2-메틸프로판(TBME, 600 mL) 중 염화시아누르산(44.0g, 240.0 m㏖)으로 실온에서 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과시키고 TBME(800 mL)로 세척하였다. 유기 여과액을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨 용액(NaHCO3, 200 mL), 물(4 × 200 mL) 및 염수(100 mL)로 순차 세척하였다. 이어서 얻어진 유기상을 무수 MgSO4(15g)로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조질의 목적으로 하는 생성물인 (R)-1-사이아노에틸 아세테이트(42.03g, 69.6%)를 무색 내지 옅은 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 후속의 반응에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.46 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.53 (d, J = 7.6 Hz, 3 H) ppm.
단계 3. (R)-에틸 2- 하이드록시프로판이미데이트
Figure pct00082
자기 교반봉이 장비된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 조질의 (R)-1-사이아노에틸 아세테이트(1.021g, 8.665 m㏖) 및 에탄올(EtOH, 1.518 mL, 26.0 m㏖)을 실온에서 주입하였다. 얻어진 용액을 이어서 -40℃로 냉각시키고 나서 염화수소(HCl) 기체 중에서 45초 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온으로 점차로 가온시켰다. 16시간 후에, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서 테트라하이드로퓨란(THF, 2.0 mL, 25 m㏖) 및 4-메틸몰폴린(0.865 mL, 7.87 m㏖)을 순차로 주입하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액 중의 조질의 목적으로 하는 생성물인 (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트는, 추가의 정제 없이 후속의 반응에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1 H), 4.52 - 4.40 (m, 3 H), 1.36 - 1.31 (m, 6 H) ppm.
단계 4. 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H- 이미다조[4,5-d]티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴 및 2-((2S,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d] 티에노 [3,2-b]피리딘-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 아세토나이트릴
질소 하 질소 유입구, 열전쌍 및 자기교반봉이 장비된 3-구 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 에탄올(EtOH, 4.0 mL) 중 2-((2R,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴 및 2-((2S,5S)-5-(6-아미노티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴(실시예 4, 0.30g, 1.04 m㏖)의 혼합물을 주입하였다. 이어서 이 혼합물을 80℃로 가열시켜 맑은 용액을 제공하고 나서 이전의 단계에서 생성된 THF 중 조질의 (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트의 용액을 에탄올 용액에 80℃에서 첨가하였다. HPLC에 의해 나타낸 바와 같이 1시간 후에 반응이 완결된 경우, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 목적으로 하는 생성물(0.3g, 84% 수율)을 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 2-((2S,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 혼합물로서 제공하였으며, 이것은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리 가능하지 않고, 추가의 분리 없이 후속 반응(예컨대, 실시예 6 참조)에 직접 사용되었다.
(2 R ,5 S )-이성질체에 대해서: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.65 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ 157.95, 152.11, 141.57, 136.18, 135.24, 127.98, 126.79, 119.08, 116.12, 72.42, 68.87, 62.95, 51.67, 30.39, 28.44, 24.09, 22.36 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.4), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H).
(2 S ,5 S )-이성질체에 대해서: 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.00 (dq, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.8, 9.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (dtd, J = 14.8, 10.8, 4.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (101 MHz, CD3CN) δ 158.04, 152.88, 142.12, 136.81, 136.46, 127.44, 127.14, 119.04, 116.97, 70.00, 64.83, 64.03, 54.55, 28.06, 25.73, 22.46, 21.94 ppm; C17H18N4O2S (MW 342.4), LCMS (EI) m/e 343 (M+ + H).
실시예 A: 시험관내 JAK 키나제 검정
본 명세서에서의 화합물을 문헌[Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에서 설명된 다음 시험관내 검정에 따라 JAK 표적의 저해제 활성에 대해 시험하였다. 곤충 세포에서 바큘로바이러스를 이용하여 인간 JAK1(a.a. 837-1142), JAK2(a.a. 828-1132) 및 JAK3(a.a. 781-1124)의 촉매 도메인을 발현시켰고 그리고 정제시켰다. 바이오틸화 펩타이드의 인산화를 측정함으로써 JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매 활성을 검정하였다. 균일 시간 분해 형광(homogenous time resolved fluorescence: HTRF)으로 인산화 펩타이드를 검출하였다. 100mM NaCl, 5mM DTT, 및 0.1㎎/mL(0.01%) BSA와 50 mM 트리스(pH 7.8) 완충액 내 효소, ATP 및 500nM 펩타이드를 함유하는 40μL 반응물에서 각각의 키나제에 대해 화합물의 IC50을 측정하였다. 1mM IC50 측정을 위하여, 반응에서 ATP 농도는 1mM이었다. 1시간 동안 실온에서 반응을 수행하였고, 이후 검정 완충액내 20μL 45mM EDTA, 300nM SA-APC, 6nM Eu-Py20으로 중단시켰다(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer), 매사추세츠주의 보스턴시에 소재). 유로퓸 표지된 항체에 결합하는 것은 40분 동안 일어났고 그리고 PHERA 스타 플레이트 판독기(star plate reader)(BMG, 노스캐롤라이나주의 케리시에 소재)에서 HTRF 신호를 측정하였다. 화학식 Ia의 화합물은 1mM ATP에서 실시예 A 검정에서 시험하였고, JAK2/JAK1비 > 10과 함께 100nM 이하의 JAK1에서의 IC50 및 1000nM 이하의 JAK2에서의 IC50을 가진 것으로 판명되었다.
실시예 B: 세포 검정
성장을 위해, 사이토카인에 좌우되고 따라서 JAK/STAT 신호 변환에 좌우되는 암 세포주를 RPMI 1640, 10% FBS, 및 1 nG/mL의 적절한 사이토카인에서 웰당 6000개 세포로 도말하였다(96 웰 플레이트 형식). 화합물을 DMSO/배지(최종 농도 0.2% DMSO) 내 세포에 첨가할 수 있고 그리고 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션할 수 있었다. 셀타이터-글로 발광 세포 생존력 검정(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)(프로메가사(Promega))에 이어서 탑카운트(TopCount)(퍼킨 엘머사, 매사추세츠주의 보스턴시에 소재) 정량을 이용하여 세포 생존력에 미치는 화합물의 효과를 평가한다. 비-JAK 유도 세포주를 이용하여 동일한 검정 판독과 병행하여 화합물의 잠재적인 오프-타겟(off-target) 효과를 측정한다. 전형적으로 모든 실험을 두 벌로 수행한다.
또한, JAK 키나제 또는 잠재적인 하류 기질, 예컨대, STAT 단백질, Akt, Shp2, 또는 Erk의 인산화에 미치는 화합물의 효과를 검사하는 데에 상기 세포주를 이용할 수 있다. 하룻밤 동안의 사이토카인 결핍, 그 다음 화합물과 간단한 사전인큐베이션(2시간 이하) 그리고 대략 1시간 이하의 사이토카인 자극에 따라 이들 실험을 수행할 수 있다. 이후 단백질을 세포로부터 추출하였고 그리고 인산화된 단백질과 완전한 단백질을 구별할 수 있는 항체를 이용한 웨스턴 블롯팅 또는 ELISA를 비롯하여 당해 분야에서 교육받은 통상의 기술자에게 익숙한 기술로 분석하였다. 이들 실험은 정상 세포 또는 암세포를 활용하여 종양 세포 생존 생물학 상에서 또는 염증 질환의 매개자 상에서 화합물의 활성을 조사할 수 있다. 예를 들어, 후자와 관련하여, STAT 단백질(들)의 인산화 그리고 잠재적으로는 전사 프로필(검정 또는 qPCR 기술에 의해 평가됨) 또는 IL-17과 같은 단백질의 생성 및/또는 분비를 야기하는 JAK 활성화를 자극하는 데에 IL-6, IL-12, IL-23, 또는 IFN과 같은 사이토카인을 이용할 수 있다. 당해 분야에서 교육받은 통상의 기술자에게 일반적인 기술을 이용하여 이들 사이토카인 매개된 효과를 저해하는 화합물의 능력을 측정할 수 있다. JAK2에 대한 화합물 효과를 평가하기 위하여, 1차 세포 또는 세포주를 GM-CSF 또는 Tpo 등과 같은 JAK2-의존적 인자로 자극시키고, 단백질을 세포로부터 추출하여 인산화 단백질과 총 단백질 간을 구별할 수 있는 항체를 이용해서 웨스턴 블롯 또는 ELISA를 비롯하여 당해 분야에서 교육받은 자에게 친속한 수법에 의해 분석할 수 있다.
돌연변이체 JAK, 예를 들어 골수 증식성 장애에서 발견되는 JAK2V617F 돌연변이에 대하여 이들의 능력 및 활성을 평가하도록 지정된 세포 모델에서 본 명세서에서의 화합물을 또한 시험할 수 있다. 이들 실험은 야생형 또는 돌연변이체 JAK 키나제가 이소성으로 발현되는 혈액학 계열의 사이토카인 의존 세포(예컨대, BaF/3)를 종종 활용한다(James, C., et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). 종점은 세포 생존, 증식, 및 인산화 JAK, STAT, Akt, 또는 Erk 단백질에 미치는 효과를 포함한다.
본 명세서에서 특정한 화합물을, T-세포 증식을 저해하는 이들의 활성에 대해 평가할 수 있다. 이러한 검정은 이차 사이토카인(즉, JAK) 유도 증식 검정 그리고 또한 면역 억제 또는 면역 활성화의 저해의 단순화 검정으로 간주할 수 있다. 다음은 이러한 실험이 어떻게 수행될 수 있는지에 대한 간략한 요약이다. 피콜 하이페크(Ficoll Hypaque) 분리법을 이용하여 인간의 전체 혈액 샘플로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 제조하고 그리고 세정(elutriation)으로 PBMC로부터 T-세포(분획 2000)를 얻을 수 있다. 새로 단리된 인간 T-세포를 최대 2일 동안 37℃에서 2 x 106개 세포/ml의 밀도로 배양 배지(10% 소태아 혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640)에서 유지시킬 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석을 위하여, 72시간 동안 10 μg/mL의 최종 농도에서 식물성 응집소 (PHA)로 T-세포를 일차 처리한다. PBS로 한번 세척한 후, 6000개의 세포/웰을 96-웰 플레이트에 도말하고 100 U/mL 인간 IL-2가 존재하는 배양 배지에서 상이한 농도의 화합물로 처리한다(프로스펙-타니 테크노젠사(ProSpec-Tany TechnoGene); 이스라엘의 레호보트시에 소재). 플레이트를 72시간 동안 37℃에서 인큐베이션하고 그리고 증식 지수는 제조업체 제안 프로토콜에 따라 셀타이터-글로 발광 시약을 이용하여 평가한다(프로메가사; 위스콘신주의 매디슨시에 소재).
실시예 C: 생체내 항종양 효능
면역 저하된 마우스에서의 인간 종양 이종 이식 모델에서 본 명세서에서의 화합물을 평가할 수 있다. 예를 들어, SCID 마우스를 피하로 접종하는데 INA-6 형질세포종 세포주의 발암성 변이체를 이용할 수 있다(Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). 이후 종양을 보유한 동물을 약물 또는 비히클 처리군으로 랜덤화할 수 있고 그리고 상이한 용량의 화합물을 경구, 복강내(i.p.) 또는 이식가능한 펌프를 이용한 지속적인 주입을 비롯한 다수의 통상적인 경로로 투여할 수 있다. 캘리퍼(caliper)를 이용하여 시간에 걸친 종양의 성장을 추적한다. 추가로, 상기(실시예 B) 설명된 바와 같은 분석을 위해 처리 시작 후 임의의 시간에 종양 샘플을 수확하여 JAK 활성 및 하류 신호전달 경로에 미치는 화합물 효과를 평가할 수 있다. 추가로, 다른 공지된 키나제(예컨대, Bcr-Abl)에 의해 유도되는 이종 이식 종양 모델, 예컨대, K562 종양 모델을 이용하여 화합물(들)의 선택성을 평가할 수 있다.
실시예 D: 쥣과 피부 접촉 지연 과민감성 반응 시험
또한 본 명세서에서의 화합물을 T-세포 유도된 쥣과 지연 과민성 시험 모델에서 이들의 효능(JAK 표적의 저해)에 대해 시험할 수 있다. 쥣과 피부 접촉 지연형 과민성(DTH) 반응을 임상적 접촉성 피부염, 및 다른 T-림프구 매개 피부 면역 장애, 예컨대, 건선의 유효한 모델인 것으로 간주한다(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). 쥣과 DTH는 면역 침윤, 염증성 사이토카인의 동반 증가, 그리고 케라틴 세포 과다증식을 비롯하여, 건선과 다수의 특징을 공유한다. 추가로, 임상에서 건선을 치료하는 데에 효과적인 많은 종류의 작용제는 또한, 마우스에서 DTH 반응의 효과적인 저해제이다(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
제0일 및 제1일에, Balb/c 마우스를 그들의 면도된 복부에 항원 2,4,다이나이트로-플루오로 벤젠(DNFB)의 국부적인 적용으로 감작한다. 제5일에, 엔지니어 마이크로미터를 이용하여 귀의 두께를 측정한다. 이 측정치를 기록하고 기준으로서 이용한다. 이후 동물의 양쪽 귀 모두를 0.2%의 농도에서 전체 20μL(내부 귓바퀴에 10μL 그리고 외부 귓바퀴에 10μL)로 DNFB를 국부적 적용하여 면역 공격한다. 면역 공격 후 24시간 내지 72시간에, 귀를 다시 측정한다. 감작 및 면역 공격 단계(마이너스 제1일 내지 제7일) 동안 내내 또는 면역 공격 단계(주로 제4일 내지 제7일의 오후)에 앞서 그리고 상기 단계 동안 내내 시험 화합물로의 처리가 이루어진다. (상이한 농도로) 시험 화합물의 처리는 전신적으로 또는 국부적으로 (귀에 국부적 적용으로 처리) 투여된다. 처리하지 않은 상황과 비교하여 귀의 부어오름의 감소로 시험 화합물의 효능이 나타난다. 20% 이상의 감소를 야기하는 화합물은 효과적인 것으로 간주하였다. 몇 가지 실험에서, 마우스에게 면역 공격을 하지만 감작하지는 않았다(음성 대조).
면역조직화학적 분석으로 시험 화합물의 저해 효과(JAK-STAT 경로의 활성화를 저해)를 확인할 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화는 기능적인 전사 인자의 형성 및 전좌를 야기한다. 추가로, 면역 세포의 유입 그리고 케라틴 세포의 증가된 증식은 또한, 조사되고 정량화될 수 있는 귀에서의 고유한 발현 프로필 변화를 제공하여야 한다. 인산화된 STAT3(클론 58E12, 셀 시그널링 테크놀로지즈사(Cell Signaling Technologies)과 특이적으로 상호작용하는 항체를 이용하여 포르말린 고정된 그리고 파라핀 내장된 귀 절편(DTH 모델에서 면역 공격 단계 후 수확됨)에 대해 면역조직화학적 분석을 하였다. 비교를 위해 DTH 모델에서 마우스 귀를 시험 화합물, 비히클, 또는 덱사메타손으로 처리(건선에 대해 임상적으로 효과적인 처리)하거나, 또는 어떠한 처리도 하지 않았다. 시험 화합물 및 덱사메타손은 정량적으로 그리고 정성적으로 유사한 전사 변화를 야기할 수 있고, 그리고 시험 화합물 및 덱사메타손 모두, 침윤 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 시험 화합물의 전신적 및 국부적 투여 모두, 저해 효과, 즉 침윤 세포 수의 감소 및 전사 변화의 저해를 야기할 수 있다.
실시예 E: 생체내 항염증 활성
단일 또는 복합 염증 반응을 모사하도록 제작된 설치류 또는 비-설치류 모델에서 본 명세서에서의 화합물을 평가할 수 있다. 예를 들어, 예방학적으로 또는 치료학적으로 투약된 화합물의 치료학적 잠재성을 평가하는데 관절염의 설치류 모델을 이용할 수 있다. 이들 모델은 마우스 또는 래트 콜라겐-유도된 관절염, 래트 애주번트-유도된 관절염, 및 콜라겐 항체-유도된 관절염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서의 화합물의 치료학적 잠재성을 평가하는 데에 다발성 경화증, 제I형-진성 당뇨병, 포도망막염, 갑상선염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신장병, 심근염, 기도 감작(천식), 루푸스, 또는 결장염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 자가면역 질환을 또한 이용할 수 있다. 이들 모델은 연구 공동체에서 잘 확립되고 그리고 당해 분야에서 교육받은 통상의 기술자에게 익숙하다(Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003).
실시예 F: 건성 안, 포도막염, 및 결막염의 치료를 위한 동물 모델
토끼 콘카나발린 A(ConA) 눈물샘 모델, 스코폴라민 마우스 모델 (피하 또는 경피), 보툴리눔(Botulinumn) 마우스 눈물샘 모델, 또는 안구 샘 기능장애를 야기하는 임의의 다양한 자발적 설치류 자가-면역 모델(예컨대, NOD-SCID, MRL/lpr 또는 NZB/NZW)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 당해 분야에서 교육받은 통상의 기술자에게 공지된, 건성 안의 하나 이상의 전임상 모델에서 작용제를 평가할 수 있다(Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 및 Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, 이들 각각은 이들 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨). 이들 모델에서 종점은 안구 샘 및 눈(각막 등)의 조직병리학, 그리고 가능한 대로, 눈물 생성을 측정하는 고전적인 쉬르머(Schirmer) 시험 또는 이의 변형된 버전(Barabino et al.)을 포함할 수 있다. 측정가능한 질환이 존재하기 전에 또는 후에 시작할 수 있는 (예컨대, 전신적 또는 국부적) 투여의 다수 경로를 통하여 투약함으로써 활성을 평가할 수 있다.
당해 분야에서 교육받은 통상의 기술자에게 공지된 포도막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 작용제를 평가할 수 있다. 이들은 실험적 자가면역 포도막염(EAU) 및 내독소 유도된 포도막염(EIU)의 모델을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. EAU 실험은 토끼, 래트, 또는 마우스에서 수행할 수 있고 그리고 수동 또는 능동 면역화를 수반할 수 있다. 예를 들면, 다수의 망막 항원 중 어느 하나를 관련 면역원에 대해 동물을 감작시키는 데에 이용할 수 있고 그리고 나서 동일한 항원으로 동물의 안구에 면역 공격할 수 있다. EIU 모델은 더욱 급성이고 그리고 아치사 용량으로 리포폴리사카라이드의 국소 투여 또는 전신 투여를 수반한다. EIU 및 EAU 모델 모두에 대한 종점은 안저 검사, 다른 것들 중에서도 조직병리학을 포함할 수 있다. 이들 모델은 문헌[Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, 이는 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)]에서 검토된다. 측정가능한 질환이 존재하기 전에 또는 후에 시작할 수 있는 (예컨대, 전신적 또는 국부적) 투여의 다수 경로를 통해 투약함으로써 활성을 평가한다. 상기 열거된 몇 가지 모델은 또한 공막염/상공막염, 맥락막염, 모양체염, 또는 홍채염을 발병시킬 수 있고 따라서 이들 질환의 치료학적 처리를 위한 화합물의 잠재적인 활성을 조사하는 데에서 유용하다.
또한, 당해 분야에서 교육받은 통상의 기술자들에게 공지된 결막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 작용제를 평가할 수 있다. 이들은 기니아-피그, 래트, 또는 마우스를 활용하는 설치류 모델을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 기니아-피그 모델은 능동 또는 수동 면역화 및/또는 난백 알부민 또는 돼지풀(ragweed)과 같은 항원을 이용한 면역 공격 프로토콜을 활용한 것들을 포함한다(문헌[Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113]에서 검토되고, 이는 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨). 래트와 마우스 모델은 일반적인 설계에서 기니아-피그에서의 것들과 유사하다(또한 Groneberg에 의해 검토됨). 측정가능한 질환이 존재하기 전에 또는 후에 시작할 수 있는 (예컨대, 전신적 또는 국부적) 투여의 다수 경로를 통해 투약함으로써 활성을 평가할 수 있다. 이러한 연구에 대한 종점은 예를 들어, 안구 조직, 예컨대, 결막의 조직학적, 면역학적, 생화학적, 또는 분자학적 분석을 포함할 수 있다.
실시예 G:　 골의 생체내 보호
당해 분야에서 교육받은 통상의 기술자에게 공지된 골감소증, 골다공증, 또는 골 흡수의 다양한 전임상 모델에서 화합물을 평가할 수 있다. 예를 들어, 골 재형성 및/또는 밀도의 징후 및 마커에 영향을 주는 화합물의 능력을 평가하는 데에 난소가 절제된 설치류를 이용할 수 있다(W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, 이는 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨). 대안적으로, 골감소증이 유도되는 요법(예컨대, 글루코코르티코이드)의 모델에서의 대조 또는 화합물 처리된 설치류에서 골 밀도 및 구조를 평가할 수 있다(Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; 및 상동. 58(11), 1674-1686, 이 둘 모두 이들 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨). 추가로, 골 흡수 및 밀도에 미치는 화합물의 효과는 상기(실시예 E) 논의된 관절염의 설치류 모델에서 평가 가능할 수 있다. 이들 모델 모두에 대한 종점은 변화할 수 있지만 골 재형성의 적절한 생화학적 마커 및 면역조직학뿐만 아니라 조직학적 및 방사선학적 평가를 종종 포함할 수 있다.
실시예 H: S100A9 형질전환 마우스 모델
S100A9 형질전환 마우스는 진행성 다계열 혈구감소증 및 MDS와 유사한 세포학적 형성이상의 발병을 수반하는 MDSC의 골수 축적을 나타낸다는 점이 이전에 보여졌다. 추가로, CD33 신호전달의 활성 면역수용체 타이로신-기반 활성화 모티프-포함(ITAM-포함) 어댑터 단백질(DAP12) 방해 또는 올-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid) 처리에 의한 MDSC의 초기 강요된 성숙은 혈액학적 표현형을 구제하였고 그리고 질환을 완화시켰다. 전임상 모델에서 MDS-유사 질환에서 JAK1 저해에 미치는 효과를 시험하는 데에 이 시스템이 유용할 수 있다(J. Clin. Invest., 123(11):4595-4611 (2013)). 이에 따라, JAK1 선별적 저해제는 경구 위관영양으로 투약된다. S100A9 형질전환 마우스에서 관찰되는 혈구감소증 및 세포학적 형성이상을 감소시키는 화합물의 능력을 모니터링한다.
본 명세서에서 설명된 것들 외에도, 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당해 분야의 통상의 기술자에게 명확해 것이다. 이러한 변형은 또한, 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 미국 시리얼 번호 제14/068,796호(출원일: 2013년 10월 31일)는 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 본 출원에서 인용된, 모든 특허, 특허 출원, 및 공개공보를 비롯한, 각각의 참고문헌은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.

Claims (84)

  1. 하기 화학식 Ia:
    Figure pct00083

    를 제조하는 방법으로서,
    제1 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 Ib의 화합물을 제1 강염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00084
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 강염기는 알콕사이드 염기인, 화학식 Ia의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 강염기는 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드인, 화학식 Ia의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 강염기는 칼륨 tert-뷰톡사이드인, 화학식 Ia의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ib의 화합물은, 상기 화학식 Ib의 화합물의 상기 강염기와의 상기 반응 전에 상기 화학식 Ib의 화합물 및 상기 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물 중에 존재하는, 화학식 Ia의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물로서 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00085
    .
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조성물은, C1 -6 알킬옥소늄 시약 및 제2 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 IIIa의 화합물 및 하기 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00086

    Figure pct00087
    .
  8. 제7항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물을 반응시키기 전에, 상기 화학식 IV의 화합물이 상기 제2 용매 성분의 존재 하에 상기 C1 -6 알킬옥소늄 시약과 반응하는, 화학식 Ia의 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 C1 -6 알킬옥소늄 시약은 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트인, 화학식 Ia의 제조방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물은, 수소첨가용 촉매 및 제3 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 Va의 화합물 및 하기 화학식 Vb의 화합물을 포함하는 조성물을 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00088
    .
  11. 제10항에 있어서, 상기 수소첨가용 촉매는 탄소 상 팔라듐인, 화학식 Ia의 제조방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 화학식 Va의 화합물 및 화학식 Vb의 화합물을 포함하는 조성물은 제1의 3차 아민 염기 및 제4 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00089

    Figure pct00090

    식 중,
    X는 할로기이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 염은 하기 화학식 VIa의 염인, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00091
    .
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, X는 클로로인, 화학식 Ia의 제조방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1의 3차 아민 염기는 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민인, 화학식 Ia의 제조방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 염은 하기 화학식 VIa의 염:
    Figure pct00092
    ;
    상기 제4 용매 성분은 N,N-다이메틸폼아마이드를 포함하고;
    상기 제1의 3차 아민 염기는 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민이며; 그리고
    X는 클로로인, 화학식 Ia의 제조방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 염은, 탈보호 조건 하에 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시켜 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00093

    식 중, P1은 아민 보호기이다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 탈보호 조건은 상기 화학식 VIII의 화합물을 제1 강산과 반응시키는것을 포함하는, 화학식 Ia의 제조방법.
  19. 제17항 또는 제18항 있어서, 상기 제1 강산은 HCl인, 화학식 Ia의 제조방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐인, 화학식 Ia의 제조방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물은 제2 강염기 및 제5 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00094

    식 중,
    Figure pct00095
    는 시스- 또는 트랜스-결합을 나타낸다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 제2 강염기는 C1 -6 알콕사이드 염기인, 화학식 Ia의 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 알콕사이드 염기는 나트륨 메톡사이드인, 화학식 Ia의 제조방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IX의 화합물은 제2 강산 및 제6 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 X의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00096

    식 중,
    Figure pct00097
    는 시스- 또는 트랜스-결합을 나타낸다.
  25. 제24항에 있어서, 상기 제2 강산은 p-톨루엔설폰산인, 화학식 Ia의 제조방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물은,
    (i) 제7 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XII의 화합물:
    Figure pct00098

    을 위티그 시약 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되고, 상기 위티그 시약은 제3 강염기의 존재 하에 하기 화학식 XXI의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00099

    식 중, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
  27. 제26항에 있어서, (i) 전에, 상기 화학식 XXI의 화합물이 상기 제7 용매 성분 중에서 상기 제3 강염기와 반응하는, 화학식 Ia의 제조방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, Ra 및 Rb는 각각 에틸인, 화학식 Ia의 제조방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 제3 강염기는 칼륨 tert-뷰톡사이드인, 화학식 Ia의 제조방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00100
    .
  31. 제30항에 있어서, 상기 산화는 상기 화학식 XIII의 화합물에 제1 산화제를 첨가하여 제1 혼합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 Ia의 제조방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 제1 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 자유 라디칼(TEMPO)인, 화학식 Ia의 제조방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 제1 산화제의 상기 첨가는 테트라-N-뷰틸암모늄 클로라이드의 존재 하에 수행되는, 화학식 Ia의 제조방법.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화는 상기 제1 혼합물에 염기 및 제2 산화제를 첨가하는 것을 포함하는, 화학식 Ia의 제조방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 제2 산화제는 N-할로숙신이미드 화합물인, 화학식 Ia의 제조방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 제2 산화제는 N-클로로숙신이미드인, 화학식 Ia의 제조방법.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIII의 화합물은, 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트 및 제8 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00101

    Figure pct00102
    .
  38. 제37항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물을 제1 환원제 및 제9 용매 성분의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00103
    .
  39. 제38항에 있어서, 상기 제1 환원제는 붕수소화리튬인, 화학식 Ia의 제조방법.
  40. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물은, 수소첨가용 촉매 및 제10 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XVII의 화합물을 수소 기체와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00104
    .
  41. 제40항에 있어서, 상기 수소첨가용 촉매는 탄소 상 팔라듐인, 화학식 Ia의 제조방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 화학식 XVII의 화합물은,
    (i) 제11 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XVIII의 화합물:
    Figure pct00105

    을 위티그 시약과 반응시키는 단계에 의해 제조되되, 상기 위티그 시약은 하기 화학식 XXII의 화합물을 제4 강염기와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00106

    식 중,
    Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
    Y-는 할라이드 이온이다.
  43. 제42항에 있어서, Y-는 Cl-인, 화학식 Ia의 제조방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 메틸인, 화학식 Ia의 제조방법.
  45. 제42항 또는 제43항에 있어서, Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 n-뷰틸인, 화학식 Ia의 제조방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제4 강염기는 칼륨 tert-뷰톡사이드인, 화학식 Ia의 제조방법.
  47. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제4 강염기는 리튬 헥사메틸다이실라자이드인, 화학식 Ia의 제조방법.
  48. 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XVIII의 화합물은, 약 유기산(weak organic acid)과 제12 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XIX의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00107
    .
  49. 제48항에 있어서, 상기 약 유기산은 아세트산인, 화학식 Ia의 제조방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 화학식 XIX의 화합물은,
    (1) 제2의 3차 아민 염기 및 제13 용매 성분의 존재 하에 하기 화학식 XX의 화합물을 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXIV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되는, 화학식 Ia의 제조방법:
    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    식 중,
    Ra2는 C1 -4 알콕시이고;
    X1은 할로이다.
  51. 제50항에 있어서, 상기 화학식 XXIII의 화합물은 에틸 클로로폼에이트인, 화학식 Ia의 제조방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 제2의 3차 아민 염기는 N-메틸몰폴린인, 화학식 Ia의 제조방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXIV의 화합물을 제2 환원제와 반응시키는 단계를 더 포함하는, 화학식 Ia의 제조방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 제2 환원제는 수소화붕소나트륨인, 화학식 Ia의 제조방법.
  55. 하기 화학식 Ia의 화합물의 무수 형태:
    Figure pct00111
    .
  56. 제55항에 있어서, 상기 무수 형태는 결정체인, 화학식 Ia의 화합물의 무수 형태.
  57. 제55항의 화학식 Ia의 화합물의 무수 형태를 형성하는 방법으로서,
    (i) 하기 화학식 II의 화합물과 제1 용매 성분을 포함하는 제1 혼합물에 n-헵탄을 첨가하는 단계를 포함하되, 상기 제1 용매 성분은 에틸 아세테이트를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 무수 형태를 형성하는 방법:
    Figure pct00112
    .
  58. 제57항에 있어서, 상기 제1 용매 성분은 메탄올을 더 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 무수 형태를 형성하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, (i) 전에:
    (ii) 메탄올에 상기 화학식 II의 화합물을 용해시켜 상기 화학식 Ia의 화합물과 메탄올을 포함하는 제2 용매 성분을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    (iii) 상기 제2 혼합물을 연마 여과시키는 단계; 및
    (iv) 상기 제2 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 상기 제1 혼합물을 형성하는 단계를 더 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 무수 형태를 형성하는 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 제1 혼합물을 약 60℃ 내지 약 75℃의 온도로 가열하는 단계를 더 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 무수 형태를 형성하는 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에틸 아세테이트 및 메탄올의 적어도 일부를 증류를 통해서 제거하여 증류를 통해서 상기 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 무수 형태를 형성하는 방법.
  62. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    Figure pct00113

    식 중, P1은 아민 보호기이다.
  63. 제62항에 있어서, P1은 t-뷰톡시카보닐인, 화합물.
  64. 하기 화학식 VIa의 염:
    Figure pct00114
    .
  65. 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00115
    .
  66. 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00116
    .
  67. 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00117
    .
  68. 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00118
    .
  69. 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 물을 포함하는 용매 성분에 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴의 무수 형태를 현탁시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00119
    .
  70. 제69항에 있어서, 상기 현탁은 약 실온에서 수행되는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 용매 성분은 물인, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  72. 하기 화학식 II의 화합물을 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴과 아이소프로판올 및 물을 포함하는 용매 성분을 포함하는 제1 혼합물로부터 단리시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00120
    .
  73. 제72항에 있어서, 상기 단리 전에,
    (a) 아이소프로판올을 포함하는 용매 성분 중에 2-((2R,5S)-5-(2-((R)-1-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토나이트릴을 용해시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 제2 혼합물에 물을 첨가하여 상기 제1 혼합물을 형성하는 단계를 더 포함하되, 상기 용매 성분은 아이소프로판올 및 물을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 단리 전에 상기 제1 혼합물로부터 상기 용매 성분의 적어도 일부를 제거하는 단계를 더 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  75. 제73항에 있어서, (a) 및 (b)는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행되는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  76. 제5항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조성물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 및 하기 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물:
    Figure pct00121

    을 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸:
    Figure pct00122

    또는 이의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸은 (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온:
    Figure pct00123

    을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시킴으로써 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 (R)-2,2,5-트라이메틸옥사졸리딘-4-온을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸을 형성하는 단계와 상기 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸을 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물과 반응시키는 단계는 (R)-4-메톡시-2,2,5-트라이메틸-2,5-다이하이드로옥사졸의 단리 없이 동일 용기에서 수행되는, 화학식 Ia의 제조방법.
  79. 제5항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 조성물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 및 하기 화학식 IIIb의 화합물을 포함하는 조성물:
    Figure pct00124

    을 (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트:
    Figure pct00125

    와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 (R)-에틸 2-하이드록시프로판이미데이트는 강산의 존재 하에 (R)-1-사이아노에틸 아세테이트:
    Figure pct00126

    를 에탄올과 반응시킴으로써 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법.
  81. 제80항에 있어서, (R)-1-사이아노에틸 아세테이트와 에탄올의 상기 반응에서 이용되는 상기 강산은 염화수소인, 화학식 Ia의 제조방법.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 (R)-1-사이아노에틸 아세테이트는 하기 (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트:
    Figure pct00127

    를 염화시아누르산과 반응시킴으로써 형성되는, 화학식 Ia의 제조방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 (R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일 아세테이트는, 제3의 3차 아민 염기의 존재 하에 (R)-2-하이드록시프로판아마이드:
    Figure pct00128

    를 염화아세틸로 보호시킴으로써 제조되는, 화학식 Ia의 제조방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 제3의 3차 아민 염기는 4-메틸몰폴린인, 화학식 Ia의 제조방법.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
HUE046493T2 (hu) 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
UA117572C2 (uk) * 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EP2945939B1 (en) 2013-01-15 2020-03-04 Incyte Holdings Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ES2707355T3 (es) 2013-03-06 2019-04-03 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
ME02763B (me) 2013-05-17 2018-01-20 Incyte Corp Derivati bipirazola kao inhibitori jak
CA3155500A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
MX2016002367A (es) 2013-08-23 2016-10-28 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim.
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
CA2947418A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
WO2018067422A1 (en) * 2016-10-03 2018-04-12 Congxin Liang Novel jak1 selective inhibitors and uses thereof
UA123972C2 (uk) * 2017-01-11 2021-06-30 Лео Фарма А/С Похідні аміноімідазопіридинів як інгібітори янус-кінази та їх фармацевтичне застосування
IL271606B1 (en) * 2017-06-21 2024-01-01 Minerva Neurosciences Inc Stomach-resistant controlled-release oral dosage forms
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
MX2020008521A (es) 2018-02-16 2020-12-03 Incyte Corp Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de trastornos relacionados con citocinas.
PE20210402A1 (es) 2018-03-30 2021-03-02 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de jak
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
WO2019200030A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
SG11202104321PA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Incyte Corp Combination therapy for treatment of hematological diseases
US11596632B2 (en) 2018-12-19 2023-03-07 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of gastrointestinal disease
CA3132371A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
TW202102222A (zh) 2019-03-19 2021-01-16 美商英塞特公司 白斑病之生物標記物
CA3142629A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Highlightll Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd Method for synthesizing furoimidazopyridine compound, polymorphic substance and polymorphic substance of salt
EP4248967A3 (en) * 2019-06-06 2023-10-11 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis method of furoimidazopyridine compound, crystal form of furoimidazopyridine compound, and crystal form of salt thereof
JP2022551649A (ja) 2019-10-10 2022-12-12 インサイト・コーポレイション 移植片対宿主病のバイオマーカー
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
JP2023506118A (ja) 2019-10-16 2023-02-15 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
AR122505A1 (es) 2020-06-02 2022-09-14 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN117043152A (zh) 2020-08-18 2023-11-10 因赛特公司 用于制备jak1抑制剂的方法和中间体
CR20230129A (es) 2020-08-18 2023-07-13 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
US20220202834A1 (en) 2020-12-04 2022-06-30 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
TW202237089A (zh) 2020-12-08 2022-10-01 美商英塞特公司 用於治療白斑病之ｊａｋ１途徑抑制劑
WO2022150676A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor
WO2023250316A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinocerebellar ataxia type 3
WO2024030600A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JP2513001B2 (ja) * 1988-11-01 1996-07-03 山川薬品工業株式会社 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法
JPH02225463A (ja) * 1989-02-27 1990-09-07 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ―アセチル―インドリン―２―カルボン酸エステルのラセミ化法
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
JP3178301B2 (ja) * 1994-08-08 2001-06-18 東レ株式会社 ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU5620299A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
PL202623B1 (pl) 2000-06-28 2009-07-31 Smithkline Beecham Plc Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
WO2002016370A1 (fr) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
MXPA04002243A (es) 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
DE60213842T2 (de) 2001-10-30 2007-09-06 Novartis Ag Staurosporin-derivate als hemmer der flt3-rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005123719A1 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101106983A (zh) 2004-11-24 2008-01-16 诺瓦提斯公司 JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
WO2007044050A2 (en) * 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
AU2007275577A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
AU2007338793B2 (en) 2006-12-20 2012-05-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
JP5492565B2 (ja) 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
JP2011525892A (ja) 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
CA2727036C (en) 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
HUE046493T2 (hu) 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PL2486041T3 (pl) 2009-10-09 2014-01-31 Incyte Holdings Corp Pochodne hydroksylowe, keto i glukuronidowe 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-1H-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu
KR20140015162A (ko) 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
EA023444B1 (ru) 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
MY172862A (en) 2011-03-10 2019-12-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivatives
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
UA117572C2 (uk) * 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
ES2707355T3 (es) 2013-03-06 2019-04-03 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
ME02763B (me) 2013-05-17 2018-01-20 Incyte Corp Derivati bipirazola kao inhibitori jak
CA3155500A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
AR097388A1 (es) * 2013-08-20 2016-03-09 Incyte Corp Beneficio de supervivencia en pacientes con tumores sólidos con niveles elevados de proteína c reactiva
PE20161388A1 (es) 2014-02-28 2016-12-28 Incyte Corp Inhibidores de la jak1 para el tratamiento de sindromes mielodisplasicos
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
CA2947418A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1

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