JP2513001B2 - 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 - Google Patents
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法Info
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
本発明は、次式 〔式中、＊はそれを付したＣが不整炭素原子であること
を示す。〕 であらわされる光学活性テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸のラセミ化方法に関する。
を示す。〕 であらわされる光学活性テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸のラセミ化方法に関する。
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸には２種の光学
活性体が存在し、そのうちの（＋）体が、ペネム系抗生
物質の側鎖中間体として有用である。従って、工業的に
はラセミ体として製造されるテトラヒドロフラン−２−
カルボン酸を、光学分割をして利用している。その光学
分割は、Belangerらによってはじめて行なわれ〔Can.J.
Chem.61,1383（1983）〕たが、分割剤として高価なブル
シンとエフエドリンを用いている。 一方の光学活性体を分割した残りの対掌体は、ラセミ
化して再度光学分割することにより利用度を高めること
が有利であるから、ラセミ化技術の確立が要望されてい
た。しかし、これまでに、光学活性なテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を効果的にラセミ化する方法は知ら
れていない。種々のカルボン酸のうちたとえばアミノ酸
類は、アルカリ性媒体中で加熱すればラセミ化すること
が知られているが、その方法をテトラヒドロフラン−２
−カルボン酸に適用してみても、ラセミ化の速度は極め
て遅く、実用にはほど遠い。
活性体が存在し、そのうちの（＋）体が、ペネム系抗生
物質の側鎖中間体として有用である。従って、工業的に
はラセミ体として製造されるテトラヒドロフラン−２−
カルボン酸を、光学分割をして利用している。その光学
分割は、Belangerらによってはじめて行なわれ〔Can.J.
Chem.61,1383（1983）〕たが、分割剤として高価なブル
シンとエフエドリンを用いている。 一方の光学活性体を分割した残りの対掌体は、ラセミ
化して再度光学分割することにより利用度を高めること
が有利であるから、ラセミ化技術の確立が要望されてい
た。しかし、これまでに、光学活性なテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を効果的にラセミ化する方法は知ら
れていない。種々のカルボン酸のうちたとえばアミノ酸
類は、アルカリ性媒体中で加熱すればラセミ化すること
が知られているが、その方法をテトラヒドロフラン−２
−カルボン酸に適用してみても、ラセミ化の速度は極め
て遅く、実用にはほど遠い。
本発明の目的は、このような技術の現状を打開して、
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ
化を工業的に有利に行なう方法を提供することにある。
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ
化を工業的に有利に行なう方法を提供することにある。
本発明の光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸のラセミ化方法は、この物質を、強塩基の存在下、10
0℃以上の温度に加熱することからなる。 強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
な強アルカリ、とくに前者が効果的である。アルカリ金
属塩でも、炭酸塩や重炭酸塩のような弱アルカリは効果
が低い。ナトリウムやカリウムのメトキシドまたはエト
キシドのようなアルコラートも効果はあるが、反応媒体
として無水の有機溶媒を使うことになり、工業的実施に
は不利になる。 こうした強塩基の使用量は、原料である光学活性テト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸に対して、一般に1.5
当量以上必要であり、好ましくは2.0〜2.5当量使用す
る。 反応媒体は、極性の溶媒であれば何でもよいが、水が
最も使いやすい。ただし、ラセミ化反応が速やかに進行
する高い温度で実施するには、加圧を必要とする。そこ
で、沸点が100℃を超える有機溶媒、たとえばエチレン
グリコール（沸点197.6℃）を使用し、沸点以下の温度
に、または沸点に加熱して（この場合は還流下に反応を
進めることになる）、常圧で実施することもできる。な
お、溶媒中にメタノール、エタノール、２−プロパノー
ルのような低級アルコールが混在していても、ラセミ化
反応には支障ない。 溶媒として水を使用した場合、水酸化アルカリの濃度
は、10〜70％の範囲からえらぶ。好ましくは、30〜60％
である。 反応温度は、ラセミ化反応の速度を実用的なレベルに
到達させることと、反応容器の耐圧などの制約を考え合
わせると、140〜160℃程度が適当である。
酸のラセミ化方法は、この物質を、強塩基の存在下、10
0℃以上の温度に加熱することからなる。 強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
な強アルカリ、とくに前者が効果的である。アルカリ金
属塩でも、炭酸塩や重炭酸塩のような弱アルカリは効果
が低い。ナトリウムやカリウムのメトキシドまたはエト
キシドのようなアルコラートも効果はあるが、反応媒体
として無水の有機溶媒を使うことになり、工業的実施に
は不利になる。 こうした強塩基の使用量は、原料である光学活性テト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸に対して、一般に1.5
当量以上必要であり、好ましくは2.0〜2.5当量使用す
る。 反応媒体は、極性の溶媒であれば何でもよいが、水が
最も使いやすい。ただし、ラセミ化反応が速やかに進行
する高い温度で実施するには、加圧を必要とする。そこ
で、沸点が100℃を超える有機溶媒、たとえばエチレン
グリコール（沸点197.6℃）を使用し、沸点以下の温度
に、または沸点に加熱して（この場合は還流下に反応を
進めることになる）、常圧で実施することもできる。な
お、溶媒中にメタノール、エタノール、２−プロパノー
ルのような低級アルコールが混在していても、ラセミ化
反応には支障ない。 溶媒として水を使用した場合、水酸化アルカリの濃度
は、10〜70％の範囲からえらぶ。好ましくは、30〜60％
である。 反応温度は、ラセミ化反応の速度を実用的なレベルに
到達させることと、反応容器の耐圧などの制約を考え合
わせると、140〜160℃程度が適当である。
ラセミ化の反応機構としては、テトラヒドロフラン−
２−カルボン酸の２−位の不整炭素原子に結合している
水素原子を塩基が引き抜いてカルバニオンを生成させ、
これがプロトンと再結合する際にラセミ体となることが
考えられる。 テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の化学構造は、
α−ヒドロキシカルボン酸に類似しているということが
できる。α−ヒドロキシカルボン酸のラセミ化は、α−
炭素原子にフェニル基が隣接しているマンデル酸では比
較的容易であり、少過剰量の水酸化アルカリの存在で進
行する。ところが、α−炭素原子とフェニル基との間に
メチレン結合が入った化合物、たとえば４−フェニル−
２−ヒドロキシブタン酸は、容易にラセミ化しない。 マンデル酸のラセミ化が容易であるのは、α−炭素す
なわち不整炭素に結合している水素原子が引き抜かられ
て生成したカルバニオンが、隣接するフェニル基によっ
て安定化されるためと考えられる。メチレン結合の介在
によりフェニル基の影響が弱まった化合物では、このよ
うな安定化機構は期待できず、ラセミ化は困難である。 上記のようにテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
構造が脂肪族α−ヒドロキシ酸に近く、フェニル基をも
たないから、ラセミ化が容易でないのは当然といえる。
この化合物が、かなり高い塩基濃度および高い温度を必
要とするとはいえ、水酸化アルカリの水溶液中でラセミ
化することは予想外であった。 強塩基として水酸化アルカリを使用した場合でも、前
記したように媒体中10％以上の濃度で存在させるべきで
ある。一方、70％を超える高濃度にしても、かえってラ
セミ化に不利になる。 これは媒体中の自由水の割合が減少するためであろ
う。 前記したような反応条件において、光学活性テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸が、分解そのほかの好まし
くない副反応を起すことなくラセミ化できることは、本
発明者らがはじめて得た知見である。
２−カルボン酸の２−位の不整炭素原子に結合している
水素原子を塩基が引き抜いてカルバニオンを生成させ、
これがプロトンと再結合する際にラセミ体となることが
考えられる。 テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の化学構造は、
α−ヒドロキシカルボン酸に類似しているということが
できる。α−ヒドロキシカルボン酸のラセミ化は、α−
炭素原子にフェニル基が隣接しているマンデル酸では比
較的容易であり、少過剰量の水酸化アルカリの存在で進
行する。ところが、α−炭素原子とフェニル基との間に
メチレン結合が入った化合物、たとえば４−フェニル−
２−ヒドロキシブタン酸は、容易にラセミ化しない。 マンデル酸のラセミ化が容易であるのは、α−炭素す
なわち不整炭素に結合している水素原子が引き抜かられ
て生成したカルバニオンが、隣接するフェニル基によっ
て安定化されるためと考えられる。メチレン結合の介在
によりフェニル基の影響が弱まった化合物では、このよ
うな安定化機構は期待できず、ラセミ化は困難である。 上記のようにテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
構造が脂肪族α−ヒドロキシ酸に近く、フェニル基をも
たないから、ラセミ化が容易でないのは当然といえる。
この化合物が、かなり高い塩基濃度および高い温度を必
要とするとはいえ、水酸化アルカリの水溶液中でラセミ
化することは予想外であった。 強塩基として水酸化アルカリを使用した場合でも、前
記したように媒体中10％以上の濃度で存在させるべきで
ある。一方、70％を超える高濃度にしても、かえってラ
セミ化に不利になる。 これは媒体中の自由水の割合が減少するためであろ
う。 前記したような反応条件において、光学活性テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸が、分解そのほかの好まし
くない副反応を起すことなくラセミ化できることは、本
発明者らがはじめて得た知見である。
次に、実施例を示して本発明を具体的に説明する。 以下の例において、ラセミ化率はつぎのように定義さ
れる。 実施例１〜４ テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ体を光
学分割し（＋）体を取得した残りの母液から回収した、
主として（−）体からなるテトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸▲〔α〕23 D▼−9.5°（Ｃ＝1,CHCl3）の10g
（86.2mmol）を原料とし、49％水酸化ナトリウム水溶液
17.6g（NaOHが215.5mmol、カルボン酸に対するモル比2.
5）とともに、容量100mlのステンレス鋼製反応管に入れ
て密閉し、それぞれ異なる条件で加熱してラセミ化反応
を行なった。 反応終了後、混合液に水30gを加え、塩酸酸性にした
のち、メチルイソブチルケトン溶媒で数回抽出した。有
機層を集めて溶媒を留去し、ラセミ化したテトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸を得た。 収率およびラセミ化率を、反応条件とともに下に示
す。 実施例５ （−）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸▲
〔α〕23 D▼−9.0°（Ｃ＝1,CHCl3）の10gを原料とし、
49％水酸化ナトリウム水溶液を14.1g（NaOHが172.7mmo
l、モル比2.0）使用し、反応条件を140℃×5hrとしたほ
か、実施例１〜４と同様に操作した。 得られたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、収
率93％、▲〔α〕23 D▼−0.7°（Ｃ＝1,CHCl3）であっ
て、ラセミ化率92％と算出された。 実施例６ 49％水酸化ナトリウム水溶液の量を、カルボン酸に対
するモル比が1.5となるように10.6g（NaOHが129.9mmo
l）使用して、実施例５を繰り返した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、収率95％、▲〔α〕23 D▼−3.3°（Ｃ＝1,CHCl3）
で、ラセミ化率は63％であった。 実施例７ 強塩基として95％粒状水酸化ナトリウム9.1g（216.1m
mol）を、水5.3gとともに用いたほか、実施例５と同様
に操作した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、収率86％、▲〔α〕23 D▼−0.8°（Ｃ＝1,CHCl3）
で、ラセミ化率91％であった。 実施例8.9 水酸化ナトリウム水溶液の濃度を下記のように低くし
て、実施例５と同様な処理を繰り返した。 ラセミ化テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の収
率、ラセミ化率はつぎのとおりであった。 実施例10 水酸化ナトリウムに代えて水酸化カリウムを用い、ラ
セミ化を試みた。49％水溶液を24.7g（KOHの216.1mmo
l、カルボン酸に対するモル比2.5）を使用したほかは、
実施例３と同様に処理した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
▲〔α〕23 D▼−0.7°（Ｃ＝1,CHCl3）で、収率74％、
ラセミ化率92％であった。
れる。 実施例１〜４ テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ体を光
学分割し（＋）体を取得した残りの母液から回収した、
主として（−）体からなるテトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸▲〔α〕23 D▼−9.5°（Ｃ＝1,CHCl3）の10g
（86.2mmol）を原料とし、49％水酸化ナトリウム水溶液
17.6g（NaOHが215.5mmol、カルボン酸に対するモル比2.
5）とともに、容量100mlのステンレス鋼製反応管に入れ
て密閉し、それぞれ異なる条件で加熱してラセミ化反応
を行なった。 反応終了後、混合液に水30gを加え、塩酸酸性にした
のち、メチルイソブチルケトン溶媒で数回抽出した。有
機層を集めて溶媒を留去し、ラセミ化したテトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸を得た。 収率およびラセミ化率を、反応条件とともに下に示
す。 実施例５ （−）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸▲
〔α〕23 D▼−9.0°（Ｃ＝1,CHCl3）の10gを原料とし、
49％水酸化ナトリウム水溶液を14.1g（NaOHが172.7mmo
l、モル比2.0）使用し、反応条件を140℃×5hrとしたほ
か、実施例１〜４と同様に操作した。 得られたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、収
率93％、▲〔α〕23 D▼−0.7°（Ｃ＝1,CHCl3）であっ
て、ラセミ化率92％と算出された。 実施例６ 49％水酸化ナトリウム水溶液の量を、カルボン酸に対
するモル比が1.5となるように10.6g（NaOHが129.9mmo
l）使用して、実施例５を繰り返した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、収率95％、▲〔α〕23 D▼−3.3°（Ｃ＝1,CHCl3）
で、ラセミ化率は63％であった。 実施例７ 強塩基として95％粒状水酸化ナトリウム9.1g（216.1m
mol）を、水5.3gとともに用いたほか、実施例５と同様
に操作した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、収率86％、▲〔α〕23 D▼−0.8°（Ｃ＝1,CHCl3）
で、ラセミ化率91％であった。 実施例8.9 水酸化ナトリウム水溶液の濃度を下記のように低くし
て、実施例５と同様な処理を繰り返した。 ラセミ化テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の収
率、ラセミ化率はつぎのとおりであった。 実施例10 水酸化ナトリウムに代えて水酸化カリウムを用い、ラ
セミ化を試みた。49％水溶液を24.7g（KOHの216.1mmo
l、カルボン酸に対するモル比2.5）を使用したほかは、
実施例３と同様に処理した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
▲〔α〕23 D▼−0.7°（Ｃ＝1,CHCl3）で、収率74％、
ラセミ化率92％であった。
本発明の方法によれば、光学活性テトラヒドロフラン
−２−カルボン酸を、誘導体とすることなくそのまま、
簡単な操作でラセミ化することができる。使用する薬剤
は安価であり、反応条件はとりたてて苛酷ではないか
ら、反応装置も一応の耐食性と耐圧性をそなえたものを
用いれば足り、コストは低い。 ラセミ化は、前記したように、ラセミ体の光学分割に
より光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を取
得する操作を組み合わせて実施するのが常であるから、
ラセミ化の対象となる光学活性体は多くの場合、塩の形
をとっている。本発明は、その塩からテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を分離して行なってよいことはもち
ろん、塩のまま処理することもでき、工業的実施に好都
合である。 得られたラセミ体は、再び光学分割を行なって、前記
した抗生物質の側鎖中間体などに有用な光学活性体を取
得する原料にすることができる。
−２−カルボン酸を、誘導体とすることなくそのまま、
簡単な操作でラセミ化することができる。使用する薬剤
は安価であり、反応条件はとりたてて苛酷ではないか
ら、反応装置も一応の耐食性と耐圧性をそなえたものを
用いれば足り、コストは低い。 ラセミ化は、前記したように、ラセミ体の光学分割に
より光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を取
得する操作を組み合わせて実施するのが常であるから、
ラセミ化の対象となる光学活性体は多くの場合、塩の形
をとっている。本発明は、その塩からテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を分離して行なってよいことはもち
ろん、塩のまま処理することもでき、工業的実施に好都
合である。 得られたラセミ体は、再び光学分割を行なって、前記
した抗生物質の側鎖中間体などに有用な光学活性体を取
得する原料にすることができる。
Claims (4)
- 【請求項１】光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸を、強塩基の存在下、100℃以上の温度に加熱する
ことからなる光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸のラセミ化方法。 - 【請求項２】強塩基として水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムを使用し、これを光学活性テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸に対し1.5〜2.5当量、反応媒体中の
濃度10〜70重量％、好ましくは30〜60重量％存在させて
実施する請求項１のラセミ化方法。 - 【請求項３】媒体として水を用い、温度140〜160℃で加
圧下に実施する請求項１または２のラセミ化方法。 - 【請求項４】媒体として沸点が100℃を超える有機溶媒
を使用し、溶媒の沸点またはそれ以下の温度で常圧下に
実施する請求項１または２のラセミ化方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27712988A JP2513001B2 (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 |
| EP89311134A EP0367515B1 (en) | 1988-11-01 | 1989-10-27 | Method of racemization of optically active tetrahydrofuran 2-carboxylic acid |
| DE1989620948 DE68920948T2 (de) | 1988-11-01 | 1989-10-27 | Verfahren zur Racemisierung von Tetrahydrfuran-2-carbonsäure. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27712988A JP2513001B2 (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02124881A JPH02124881A (ja) | 1990-05-14 |
| JP2513001B2 true JP2513001B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=17579195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27712988A Expired - Fee Related JP2513001B2 (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0367515B1 (ja) |
| JP (1) | JP2513001B2 (ja) |
| DE (1) | DE68920948T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4122218A1 (de) * | 1991-07-04 | 1993-01-07 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur herstellung optisch aktiver carbonsaeuren |
| DK1348684T3 (da) * | 2003-04-09 | 2006-07-03 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S)-indolin-2-carboxylsyre og anvendelse heraf til syntese af perindopril |
| JOP20190230A1 (ar) * | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| WO2014071031A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Incyte Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors |
| KR20170007331A (ko) * | 2014-04-30 | 2017-01-18 | 인사이트 코포레이션 | Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태 |
| CN113768934A (zh) | 2018-03-30 | 2021-12-10 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3954870A (en) * | 1970-05-11 | 1976-05-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of racemization of optically active amines |
| FR2351079A1 (fr) * | 1976-05-14 | 1977-12-09 | Roussel Uclaf | Procede de racemisation d'allethrolone optiquement active |
| US4613689A (en) * | 1985-08-30 | 1986-09-23 | Stauffer Chemical Company | Racemization of optically active compounds having a chlorine substituted chiral carbon atom |
-
1988
- 1988-11-01 JP JP27712988A patent/JP2513001B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-27 EP EP89311134A patent/EP0367515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 DE DE1989620948 patent/DE68920948T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68920948D1 (de) | 1995-03-16 |
| EP0367515A1 (en) | 1990-05-09 |
| EP0367515B1 (en) | 1995-02-01 |
| DE68920948T2 (de) | 1995-08-17 |
| JPH02124881A (ja) | 1990-05-14 |
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