JPH02124881A - 光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化方法 - Google Patents

光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化方法

Info

Publication number
JPH02124881A
JPH02124881A JP27712988A JP27712988A JPH02124881A JP H02124881 A JPH02124881 A JP H02124881A JP 27712988 A JP27712988 A JP 27712988A JP 27712988 A JP27712988 A JP 27712988A JP H02124881 A JPH02124881 A JP H02124881A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxylic acid
racemization
optically active
tetrahydrofuran
active tetrahydrofuran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP27712988A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2513001B2 (ja
Inventor
Hiroyuki Nohira
博之 野平
Akiko Takebayashi
竹林 晶子
Mutsumi Yuzawa
湯沢 睦
Masami Yajima
矢嶋 政巳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamakawa Yakuhin Kogyo KK
Unipres Corp
Original Assignee
Yamakawa Industrial Co Ltd
Yamakawa Yakuhin Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamakawa Industrial Co Ltd, Yamakawa Yakuhin Kogyo KK filed Critical Yamakawa Industrial Co Ltd
Priority to JP27712988A priority Critical patent/JP2513001B2/ja
Priority to DE1989620948 priority patent/DE68920948T2/de
Priority to EP89311134A priority patent/EP0367515B1/en
Publication of JPH02124881A publication Critical patent/JPH02124881A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2513001B2 publication Critical patent/JP2513001B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野1 本発明は、次式 (式中、*はそれを付したCが不整炭素原子であること
を示す。〕 であられされる光学活性テトラヒドロフラン−2カルボ
ン酸のラセミ化方法に関する。
[従来の技術] テトラヒドロフラン−2−カルボン酸には2種の光学活
性体か存在し、そのうちのく+)体が、ペネム系抗生物
質の側鎖中間体として有用である。
従って、工業的にはラセミ体として製造されるテトラヒ
ドロフラン−2−カルボン酸を、光学分割をして利用し
ている。 その光学分割は、3elan(lerらによ
ってはじめて行なわれ(Can。
J、 Chem、  6ユ、1383 (198’3)
)だが、分割剤として高価なプルシンとエフェドリンを
用いている。
一方の光学活性体を分割した残りの対掌体は、ラセミ化
して再度光学分割することにより利用度を高めることが
有利であるから、ラセミ化技術の確立が要望されていた
。 しかし、これまでに、光学活性なテトラヒドロフラ
ン−2−カルボン酸を効果的にラセミ化する方法は知ら
れていない。
種々のカルボン酸のうちたとえばアミノ酸類は、アルカ
リ性媒体中で加熱すればラセミ化することが知られてい
るが、その方法をテトラヒドロフラン−2−カルボン酸
に適用してみても、ラセミ化の速度は極めて遅く、実用
にはほど遠い。
[発明が解決しようとする課題] 本発明の目的は、このような技術の現状を打開して、光
学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化
を工業的に有利に行なう方法を提供することにある。
(課題を解決するための手段] 本発明の光学活性テトラヒドロフラン−2−力ルポン酸
のラセミ化方法は、この物質を、強塩基の存在下、10
0℃以上の温度に加熱することからなる。
強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
強アルカリ、とくに前者が効果的である。
アルカリ金属塩でも、炭酸塩や重炭M塩のような弱アル
カリは効果が低い。 ナトリウムやカリウムのメトキシ
ドまたはエトキシドのようなアルコラードも効果はある
が、反応媒体として無水の有機溶媒を使うことになり、
工業的実施には不利になる。
こうした強塩基の使用量は、原料である光学活性テトラ
ヒドロフラン−2−カルボン酸に対して、一般に1.5
当量以上必要であり、好ましくは2゜0〜2.5当量使
用する。
反応媒体は、極性の溶媒であれば何でもよいが、水が最
も使いやすい。 ただし、ラセミ化反応が速やかに進行
する高い温度で実施するには、加圧を必要とする。 そ
こで、沸点が100℃を超える有機溶媒、たとえばエチ
レングリコール(沸点197.6℃)を使用し、沸点以
下の温度に、または沸点に加熱して(この場合は還流下
に反応を進めることになる)、常圧で実施することもで
きる。 なお、溶媒中にメタノール、エタノール、2−
プロパツールのような低級アルコールが混在していても
、ラセミ化反応には支障ない。
溶媒として水を使用した場合、水酸化アルカリの濃度は
、10〜70%の範囲からえらぶ。 好ましくは、30
〜60%である。
反応温度は、ラセミ化反応の速度を実用的なレベルに到
達させることと、反応容器の耐圧などの制約を考え合わ
せると、140〜160℃程度が適当である。
[作 用] ラセミ化の反応開溝としては、テトラヒドロフラン−2
−カルボン酸の2−位の不整炭素原子に結合している水
素原子を塩基が引き扱いてカルバニオンを生成させ、こ
れがプロトンと再結合する際にラセミ体となることが考
えられる。
不整炭素原子に隣接している酸素原子の存在が、塩基に
よる水素引恢きを抑制していると思われるが、構造があ
る程度類似しているアミノ酸やオキシ酸が弱いアルカリ
性でも比較的容易にラセミ化するのに対して、テトラヒ
ドロフラン−2−カルボン酸が著しく強い塩基と高温度
ではじめてラセミ化するということは、予想外であった
強塩基として水酸化アルカリを使用した場合でも、前記
したように媒体中10%以上の濃度で存在させるべきで
ある。 一方、70%を超える高濃度にしても、かえっ
てラセミ化に不利になる。
これは媒体中の自由水の割合が減少するためであろう。
前記したような反応条件において、光学活性テトラビト
ロフラン−2−カルボン酸が、分解そのほかの好ましく
ない副反応を起すことなくラセミ化できることは、本発
明者らがはじめて得た知見である。
[実施例] 次に、実施例を示して本発明を具体的に説明する。
以下の例において、ラセミ化率はつぎのように定義され
る。
ラセミ化率(%)一 実施例1〜4 テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ体を光学
分割しく±)体を取得した残りのm液から回収した、主
として(−)体からなるテトラヒドロフラン−2−カル
ボン酸〔α)o−9,5゜(C=1 、 CHCN 、
)の103 (86,2mmol)を原料とし、49%
水酸化ナトリウム水溶液17゜6y(NaOHが215
.5mmol、カルボン酸に対するモル比2.5〉とと
もに、容ff1100dのステンレス鋼製反応管に入れ
て密閉し、それぞれ異なる条件で加熱してラセミ化反応
を行なった。
反応終了後、混合液に水303を加え、塩酸酸性にした
のち、メチルイソブチルケトン溶媒で数回抽出した。 
右は層を集めて溶媒を留去し、ラセミ化したテトラヒド
ロフラン−2−カルボン酸を得た。
収率およびラセミ化率を、反応条件とともに下に示す。
No 温度時間収率〔α〕 ラセミ化 C℃)  (hr)  C%)ピ〕率[%〕1 100
 23  87 −6.6 30.52 120  1
0  87 −2.8 70.5実施例5 (−〉−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸〔α)、
−9,0’  (C=1.CHCN 3)の107を原
料とし、49%水酸化ナトリウム水溶液を14.19 
(NaOl−1が172.7mmol、−E/L。
比2.0)使用し、反応条件を140℃X5hrとした
ほかは、実施例1〜4と同様に操作した。
1辞られたテトラヒドロフラン−2−カルボン酸は、収
率93%、〔α)53−0.7° (C=1゜CH(、
ff3)であって、ラセミ化率92%と算出された。
実施例6 49%水酸化ナトリウム水溶液の量を、カルボン酸に対
づ−るモル比か1.5となるように10゜63(NaO
Hが129.9mm01)使用シテ、実施例5を繰り返
した。
ラセミ化したテ1〜ラヒドロフランー2−カルボン酸は
、収率95%、(α〕。−3.3° (C=1 、 C
l−IC.Q 3)で、ラセミ化率は63%であった。
実施例7 強塩基として95%粒状水酸化す1〜リウム9。
1 ’j (2 1 6. 1mmol)を、水5.3
7とともに用いたほかは、実施例5と同様に操作した。
ラセミ化したテトラヒドロフラン−2−カルボン酸は、
収率86%、〔α)、−0.8° (C=1、CHCf
J3)で、ラセミ化率91%であった。
実施例8,9 水酸化ナトリウム水溶液の濃度を下記のように低くして
、実施例5と同8な処理を繰り返した。
ラセミ化テトラヒドロフラン−2−カルボン酸の収率、
ラセミ化率はつぎのとおりであった。
、。 NaOH@  収 率 (α〕0ラセミ化濃度〔
%) (s) (%) じ〕 率〔%〕8   30 
   28.7  90   −3.4    62(
215,3mm01) 9   15    57.5  89 − 6.2 
   31(215,6mmol ) 実施例10 水酸化ナトリウムに代えて水酸化カリウムを用い、ラセ
ミ化を試みた。 49%水溶液を24゜79 (KOH
の216. 1 mmol、’jJ /L/ ホ”JP
it ニ対するモル比2.5)を使用したほかは、実施
例3と同様に処理した。
ラセミ化したテトラヒドロフラン−2−カルボンeは(
α〕P  0.7° (C=1.CHC,Il 3)で
、収率74%、ラセミ化率92%であった。
(発明の効果1 本発明の方法によれば、光学活性テトラヒドロフラン−
2−カルボン酸を、誘導イ本とすることなくそのまま、
簡単な操作でラセミ化することができる。 使用する薬
剤は安価であり、反応条件はとりたてて苛酷ではないか
ら、反応装置も一応の耐食性と耐圧性をそなえたものを
用いれば足り、コストは低い。
ラセミ化は、前記したように、ラセミ体の光学分割によ
り光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸を取得
する操作を組み合わせて実施するのが常であるから、ラ
セミ化の対象となる光学活性体は多くの場合、塩の形を
とっている。 本発明は、その塩からテトラヒドロフラ
ン−2−カルボン酸を分離して行なってよいことはもち
ろん、塩のまま処理することもでき、工業的実施に好都
合である。
得られたラセミ体は、再び光学分割を行なって、前記し
た抗生物質の側鎖中間体などに有用な光学活性体を取1
qする原料にすることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸を
    、強塩基の存在下、100℃以上の温度に加熱すること
    からなる光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸
    のラセミ化方法。 (2)強塩基として水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
    ウムを使用し、これを光学活性テトラヒドロフラン−2
    −カルボン酸に対し1.5〜2.5当量、反応媒体中の
    濃度10〜70重量%、好ましくは30〜60重量%存
    在させて実施する請求項1のラセミ化方法。(3)媒体
    として水を用い、温度140〜160℃で加圧下に実施
    する請求項1または2のラセミ化方法。 (4)媒体として沸点が100℃を超える有機溶媒を使
    用し、溶媒の沸点またはそれ以下の温度で常圧下に実施
    する請求項1または2のラセミ化方法。
JP27712988A 1988-11-01 1988-11-01 光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化方法 Expired - Fee Related JP2513001B2 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27712988A JP2513001B2 (ja) 1988-11-01 1988-11-01 光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化方法
DE1989620948 DE68920948T2 (de) 1988-11-01 1989-10-27 Verfahren zur Racemisierung von Tetrahydrfuran-2-carbonsäure.
EP89311134A EP0367515B1 (en) 1988-11-01 1989-10-27 Method of racemization of optically active tetrahydrofuran 2-carboxylic acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27712988A JP2513001B2 (ja) 1988-11-01 1988-11-01 光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02124881A true JPH02124881A (ja) 1990-05-14
JP2513001B2 JP2513001B2 (ja) 1996-07-03

Family

ID=17579195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP27712988A Expired - Fee Related JP2513001B2 (ja) 1988-11-01 1988-11-01 光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化方法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0367515B1 (ja)
JP (1) JP2513001B2 (ja)
DE (1) DE68920948T2 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522014A (ja) * 2003-04-09 2006-09-28 レ ラボラトワール セルヴィエ S−インドリン−2−カルボン酸を合成する新規な方法、およびペリンドプリルの合成におけるその適用
JP2017514832A (ja) * 2014-04-30 2017-06-08 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation Jak1抑制剤を調製する方法及びその新しい形態
US10370387B2 (en) 2012-11-01 2019-08-06 Incyte Holdings Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors
JP2021100930A (ja) * 2009-01-15 2021-07-08 インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation Jak阻害剤および関連中間化合物の製造方法
US11304949B2 (en) 2018-03-30 2022-04-19 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4122218A1 (de) * 1991-07-04 1993-01-07 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur herstellung optisch aktiver carbonsaeuren

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954870A (en) * 1970-05-11 1976-05-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of racemization of optically active amines
FR2351079A1 (fr) * 1976-05-14 1977-12-09 Roussel Uclaf Procede de racemisation d'allethrolone optiquement active
US4613689A (en) * 1985-08-30 1986-09-23 Stauffer Chemical Company Racemization of optically active compounds having a chlorine substituted chiral carbon atom

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522014A (ja) * 2003-04-09 2006-09-28 レ ラボラトワール セルヴィエ S−インドリン−2−カルボン酸を合成する新規な方法、およびペリンドプリルの合成におけるその適用
JP2021100930A (ja) * 2009-01-15 2021-07-08 インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation Jak阻害剤および関連中間化合物の製造方法
US10370387B2 (en) 2012-11-01 2019-08-06 Incyte Holdings Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors
US11161855B2 (en) 2012-11-01 2021-11-02 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors
US11851442B2 (en) 2012-11-01 2023-12-26 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as JAK inhibitors
JP2017514832A (ja) * 2014-04-30 2017-06-08 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation Jak1抑制剤を調製する方法及びその新しい形態
US10450325B2 (en) 2014-04-30 2019-10-22 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor and new forms thereto
US11304949B2 (en) 2018-03-30 2022-04-19 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE68920948D1 (de) 1995-03-16
EP0367515B1 (en) 1995-02-01
DE68920948T2 (de) 1995-08-17
EP0367515A1 (en) 1990-05-09
JP2513001B2 (ja) 1996-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02124881A (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−2−カルボン酸のラセミ化方法
ATE37861T1 (de) Verfahren zur herstellung einer freien alpha-laminos|ure.
JPS6351136B2 (ja)
ATE187158T1 (de) Verfahren zur herstellung von cyclopropancarbonsäure und ihre derivaten
DE68901011D1 (de) Verfahren zur industrieproduktion der wasserloesungen von glyoxylsaeure.
US4237313A (en) Racemization of optically active α-substituted-α-phenylacetic acid derivatives
AU581185B2 (en) Process for the racemization of optically active aminoacids
JPH0586775B2 (ja)
US4950772A (en) Method of racemization of optically active tetrahydrofuran-2-carboxylic acid
JP2006028066A5 (ja)
JPS6014033B2 (ja) 4−メチルオキサゾ−ルの製造法
SU452096A3 (ru) Способ получени серусодержащих хиноксалинов
DE3878356D1 (de) Verfahren zur herstellung von cyclopentanon.
JPH0586941B2 (ja)
ATE49589T1 (de) Verfahren zur herstellung von alphahydroxyalkancarbons|uren.
SU426361A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ( + )-р-АМИНО- р-
JPH0827073A (ja) 光学活性αーアリールアルキルアミンのラセミ化方法
JP2006316027A (ja) 1,3−ジアルキル−2−イミダゾリジノン及びその精製方法
JPS5944354A (ja) 光学活性n−アセチル−メチオニンアミドのラセミ化法
JPS615047A (ja) 第一菊酸のラセミ化法
JPS6210039A (ja) 光学活性な4−ヒドロキシ−2−シクロペンテノンのラセミ化法
JPH11246472A (ja) 光学活性α−置換カルボン酸の製造方法
JPS53137912A (en) Preparation of cis-epoxysuccinic acid or cis-epoxysuccinate salt
JPH0769959A (ja) 2−ノルボルナノンの製造方法
DK225888A (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 5-chlor-2-methoxynicotinsyre ved chlorering af 2-methoxynicotinsyre

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees