JPH02124881A - 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、次式 （式中、＊はそれを付したＣが不整炭素原子であること
を示す。〕 であられされる光学活性テトラヒドロフラン−２カルボ
ン酸のラセミ化方法に関する。

［従来の技術］ テトラヒドロフラン−２−カルボン酸には２種の光学活
性体か存在し、そのうちのく＋）体が、ペネム系抗生物
質の側鎖中間体として有用である。

従って、工業的にはラセミ体として製造されるテトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸を、光学分割をして利用し
ている。　その光学分割は、３ｅｌａｎ（ｌｅｒらによ
ってはじめて行なわれ（Ｃａｎ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　　６ユ、１３８３　（１９８’３）
）だが、分割剤として高価なプルシンとエフェドリンを
用いている。

一方の光学活性体を分割した残りの対掌体は、ラセミ化
して再度光学分割することにより利用度を高めることが
有利であるから、ラセミ化技術の確立が要望されていた
。　しかし、これまでに、光学活性なテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を効果的にラセミ化する方法は知ら
れていない。

種々のカルボン酸のうちたとえばアミノ酸類は、アルカ
リ性媒体中で加熱すればラセミ化することが知られてい
るが、その方法をテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
に適用してみても、ラセミ化の速度は極めて遅く、実用
にはほど遠い。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、このような技術の現状を打開して、光
学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化
を工業的に有利に行なう方法を提供することにある。

（課題を解決するための手段］ 本発明の光学活性テトラヒドロフラン−２−力ルポン酸
のラセミ化方法は、この物質を、強塩基の存在下、１０
０℃以上の温度に加熱することからなる。

強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
強アルカリ、とくに前者が効果的である。

アルカリ金属塩でも、炭酸塩や重炭Ｍ塩のような弱アル
カリは効果が低い。　ナトリウムやカリウムのメトキシ
ドまたはエトキシドのようなアルコラードも効果はある
が、反応媒体として無水の有機溶媒を使うことになり、
工業的実施には不利になる。

こうした強塩基の使用量は、原料である光学活性テトラ
ヒドロフラン−２−カルボン酸に対して、一般に１．５
当量以上必要であり、好ましくは２゜０〜２．５当量使
用する。

反応媒体は、極性の溶媒であれば何でもよいが、水が最
も使いやすい。　ただし、ラセミ化反応が速やかに進行
する高い温度で実施するには、加圧を必要とする。　そ
こで、沸点が１００℃を超える有機溶媒、たとえばエチ
レングリコール（沸点１９７．６℃）を使用し、沸点以
下の温度に、または沸点に加熱して（この場合は還流下
に反応を進めることになる）、常圧で実施することもで
きる。　なお、溶媒中にメタノール、エタノール、２−
プロパツールのような低級アルコールが混在していても
、ラセミ化反応には支障ない。

溶媒として水を使用した場合、水酸化アルカリの濃度は
、１０〜７０％の範囲からえらぶ。　好ましくは、３０
〜６０％である。

反応温度は、ラセミ化反応の速度を実用的なレベルに到
達させることと、反応容器の耐圧などの制約を考え合わ
せると、１４０〜１６０℃程度が適当である。

［作　用］ ラセミ化の反応開溝としては、テトラヒドロフラン−２
−カルボン酸の２−位の不整炭素原子に結合している水
素原子を塩基が引き扱いてカルバニオンを生成させ、こ
れがプロトンと再結合する際にラセミ体となることが考
えられる。

不整炭素原子に隣接している酸素原子の存在が、塩基に
よる水素引恢きを抑制していると思われるが、構造があ
る程度類似しているアミノ酸やオキシ酸が弱いアルカリ
性でも比較的容易にラセミ化するのに対して、テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸が著しく強い塩基と高温度
ではじめてラセミ化するということは、予想外であった
。

強塩基として水酸化アルカリを使用した場合でも、前記
したように媒体中１０％以上の濃度で存在させるべきで
ある。　一方、７０％を超える高濃度にしても、かえっ
てラセミ化に不利になる。

これは媒体中の自由水の割合が減少するためであろう。

前記したような反応条件において、光学活性テトラビト
ロフラン−２−カルボン酸が、分解そのほかの好ましく
ない副反応を起すことなくラセミ化できることは、本発
明者らがはじめて得た知見である。

［実施例］ 次に、実施例を示して本発明を具体的に説明する。

以下の例において、ラセミ化率はつぎのように定義され
る。

ラセミ化率（％）一 実施例１〜４ テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ体を光学
分割しく±）体を取得した残りのｍ液から回収した、主
として（−）体からなるテトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸〔α）ｏ−９，５゜（Ｃ＝１　、　ＣＨＣＮ　、
）の１０３　（８６，２ｍｍｏｌ）を原料とし、４９％
水酸化ナトリウム水溶液１７゜６ｙ（ＮａＯＨが２１５
．５ｍｍｏｌ、カルボン酸に対するモル比２．５〉とと
もに、容ｆｆ１１００ｄのステンレス鋼製反応管に入れ
て密閉し、それぞれ異なる条件で加熱してラセミ化反応
を行なった。

反応終了後、混合液に水３０３を加え、塩酸酸性にした
のち、メチルイソブチルケトン溶媒で数回抽出した。　
右は層を集めて溶媒を留去し、ラセミ化したテトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸を得た。

収率およびラセミ化率を、反応条件とともに下に示す。

Ｎｏ　温度時間収率〔α〕　ラセミ化 Ｃ℃）　　（ｈｒ）　　Ｃ％）ピ〕率［％〕１　１００
　２３　　８７　−６．６　３０．５２　１２０　　１
０　　８７　−２．８　７０．５実施例５ （−〉−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸〔α）、
−９，０’　　（Ｃ＝１．ＣＨＣＮ　３）の１０７を原
料とし、４９％水酸化ナトリウム水溶液を１４．１９　
（ＮａＯｌ−１が１７２．７ｍｍｏｌ、−Ｅ／Ｌ。

比２．０）使用し、反応条件を１４０℃Ｘ５ｈｒとした
ほかは、実施例１〜４と同様に操作した。

１辞られたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、収
率９３％、〔α）５３−０．７°　（Ｃ＝１゜ＣＨ（、
ｆｆ３）であって、ラセミ化率９２％と算出された。

実施例６ ４９％水酸化ナトリウム水溶液の量を、カルボン酸に対
づ−るモル比か１．５となるように１０゜６３（ＮａＯ
Ｈが１２９．９ｍｍ０１）使用シテ、実施例５を繰り返
した。

ラセミ化したテ１〜ラヒドロフランー２−カルボン酸は
、収率９５％、（α〕。−３．３°　（Ｃ＝１　、　Ｃ
ｌ−ＩＣ．Ｑ　３）で、ラセミ化率は６３％であった。

実施例７ 強塩基として９５％粒状水酸化す１〜リウム９。

１　’ｊ　（２　１　６．　１ｍｍｏｌ）を、水５．３
７とともに用いたほかは、実施例５と同様に操作した。

ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、
収率８６％、〔α）、−０．８°　（Ｃ＝１、ＣＨＣｆ
Ｊ３）で、ラセミ化率９１％であった。

実施例８，９ 水酸化ナトリウム水溶液の濃度を下記のように低くして
、実施例５と同８な処理を繰り返した。

ラセミ化テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の収率、
ラセミ化率はつぎのとおりであった。

、。　ＮａＯＨ＠　　収　率　（α〕０ラセミ化濃度〔
％）　（ｓ）　（％）　じ〕　率〔％〕８　　　３０　
　　　２８．７　　９０　　　−３．４　　　　６２（
２１５，３ｍｍ０１） ９　　　１５　　　　５７．５　　８９　−　６．２　
　　　３１（２１５，６ｍｍｏｌ　） 実施例１０ 水酸化ナトリウムに代えて水酸化カリウムを用い、ラセ
ミ化を試みた。　４９％水溶液を２４゜７９　（ＫＯＨ
の２１６．　１　ｍｍｏｌ、’ｊＪ　／Ｌ／　ホ”ＪＰ
ｉｔ　ニ対するモル比２．５）を使用したほかは、実施
例３と同様に処理した。

ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボンｅは（
α〕Ｐ　　０．７°　（Ｃ＝１．ＣＨＣ，Ｉｌ　３）で
、収率７４％、ラセミ化率９２％であった。

（発明の効果１ 本発明の方法によれば、光学活性テトラヒドロフラン−
２−カルボン酸を、誘導イ本とすることなくそのまま、
簡単な操作でラセミ化することができる。　使用する薬
剤は安価であり、反応条件はとりたてて苛酷ではないか
ら、反応装置も一応の耐食性と耐圧性をそなえたものを
用いれば足り、コストは低い。

ラセミ化は、前記したように、ラセミ体の光学分割によ
り光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を取得
する操作を組み合わせて実施するのが常であるから、ラ
セミ化の対象となる光学活性体は多くの場合、塩の形を
とっている。　本発明は、その塩からテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を分離して行なってよいことはもち
ろん、塩のまま処理することもでき、工業的実施に好都
合である。

得られたラセミ体は、再び光学分割を行なって、前記し
た抗生物質の側鎖中間体などに有用な光学活性体を取１
ｑする原料にすることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を
   、強塩基の存在下、１００℃以上の温度に加熱すること
   からなる光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
   のラセミ化方法。 （２）強塩基として水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
   ウムを使用し、これを光学活性テトラヒドロフラン−２
   −カルボン酸に対し１．５〜２．５当量、反応媒体中の
   濃度１０〜７０重量％、好ましくは３０〜６０重量％存
   在させて実施する請求項１のラセミ化方法。（３）媒体
   として水を用い、温度１４０〜１６０℃で加圧下に実施
   する請求項１または２のラセミ化方法。 （４）媒体として沸点が１００℃を超える有機溶媒を使
   用し、溶媒の沸点またはそれ以下の温度で常圧下に実施
   する請求項１または２のラセミ化方法。