KR20140007431A

KR20140007431A - 몰리브도프테린 전구체 z 유도체들의 합성 방법

Info

Publication number: KR20140007431A
Application number: KR1020137023985A
Authority: KR
Inventors: 시앙티안 롱; 단메이 다이; 안드레아스 브루너; 데렉 케빈 와트; 케이스 클린치; 실비아 미르나 바스; 레이첼 안네 딕슨; 길리안 메리 리틀; 시릴 아벨 세바스티앙 란드로; 니콜라스 죠르쥬 르네 프로이시
Original assignee: 알렉시온 파마 인터내셔널 에스에이알엘
Priority date: 2011-02-18
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2014-01-17
Also published as: IL227917A0; ES2569252T3; JP5972911B2; US20140303367A1; SG192826A1; US20140323726A1; EP2675278B1; US9260462B2; AU2012219292B2; EP2675278A1; EA201391206A1; BR112013020864A2; CA2827679C; TW201241005A; NZ614009A; MX2013009501A; AR085291A1; CA2827679A1; CO7071121A2; JP2014510054A

Abstract

화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법이 제공된다. 또한 화학식(XIII)의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법이 제공된다. 또한, 화학식(I) 및 화학식(XIII)의 유용한 중간체, 유도체, 전구약물 및 약리학적으로 허용가능한 염, 솔베이트 및 하이드레트들이 제공된다. 이러한 화합물들은 몰리브덴 보조인자 결핍과 연관된 질병치료에 유용하다.

Description

몰리브도프테린 전구체 Z 유도체들의 합성 방법{METHODS FOR SYNTHESIZING MOLYBDOPTERIN PRECURSOR Z DERIVATIVES}

몰리브도프테린 유도체 전구체 Z의 제조를 위한 합성 방법 및 이에 유용한 신규한 합성 중간체들이 제공된다. 또한, 전구체 Z의 유용한 중간체, 유도체, 전구약물과 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물들이 제공된다. 이러한 화합물들은 무엇보다도 몰리브덴 보조인자 결핍과 연관된 질병을 치료하는데 유용하다.

본 출원은 2011년 2월 18일자로 출원된 미국 임시 출원 제61/444,399호, 2011년 6월 20일자로 출원된 제61/498,801호, 2011년 2월 18일자로 출원된 제61/444,280호, 2011년 6월 20일자로 출원된 제61/498,808, 2011년 2월 18일자로 출원된 제61/444,389호, 2012년 2월 15일자로 출원된 제61/599,314호를 기초로 우선권을 주장하며, 이들은 모두 본 출원에 전체로서 참조로 병합된다.

몰리브덴 보조인자(molybdenum cofactor: Moco) 결핍은 다면발현성 유전 장애이다. Moco는 흔히 몰리브도프테린(MPT)이라고 지칭되는 독특한 삼환 프테린(pterin) 잔기에 부착된 1 혹은 2의 디티올(dithiol)에 공유 결합된 몰리브덴으로 구성된다. Moco는 생합성 중간체 전구체 Z(cyclic pyranopterin monophosphate: cPMP), MPT, 및 아데닐화 MPT에 따른 4 단계로 구분될 수 있는 생합성 경로에 의해 합성된다. Moco 생합성효소 유전자에 대한 돌연변이는 몰리브덴 의존 효소들인 아황산 산화효소(sulfite-oxidase), 크산틴 산화환원 효소(xanthine oxidoreductase) 및 알데히드 산화효소의 생산 결핍을 초래한다. 이러한 3 종류의 보조인자-함유 효소들의 활성은 보조인자 결핍에 의해 손상되는 반면, 이 질병의 심각한 결과는 아황산 산화효소 활성의 손실로 추적될 수 있다. 인간 Moco 결핍은 희귀하지만 뇌 성장 약화, 난치료 발작, 수정체 탈구 및 정신 지체를 포함하는 심각한 신경학적 증상들을 수반하는 극심한 장애이다. 최근까지, 효과적인 치료법이 제안되지 않았고 Moco 결핍으로 고통받는 환자들은 영아 초기에 사망하였다.

Moco 생합성 경로 내에서 상대적으로 안정한 중간체인 몰리브도프테린 유도체 전구체 Z의 투여가 인간 Moco 결핍 및 변경된 Moco 합성과 연관된 관련 질병들에 대한 효과적인 치료 수단임이 밝혀졌다(미국 등록 특허 제7,504,095 참조). 그러나, 질병에 대한 대부분의 대상 요법들과 같이, 상기의 치료법은 치료 활성 제제의 접근성에 의해 제한된다.

전구체 Z(화학식(I) 및 (XIII)의 화합물)는 기존에 발효 공정들을 사용하여 제조되어 왔다. 그러나, 이러한 공정들은 안정성 문제, 낮은 수율을 가지며 대량 생산시 비용 제한적이다. 하기의 합성 공정들이 상기 발효 공정들에 대한 대안으로 제안된다.

아래 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 제조 공정이 제공된다.

상기 공정은 다음의 단계를 포함한다:

화학식(II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

R₁은 각각 독립적으로 수소(H) 또는 보호기이다

상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

일부 실시예들에 있어서, 상기 약리학적으로 허용가능한 염은 HCl염이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 약리학적으로 허용가능한 염은 HBr염이다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(II)의 화합물은 아래와 같다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(III)의 화합물은 보호된 혹은 탈보호된 갈락토오스(galactose), 만노오스(mannose), 글루코오스(glucose) 또는 굴로스(gulose)이다. 예를 들면, 상기 화학식(III)의 화합물은 아래와 같을 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 인접한 2개의 R₁기가 회합하여 이소프로필리딘 아세탈(isopropylidine acetal) 또는 벤질리딘 아세탈(benzylidine acetal) 잔기를 형성할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(II) 및 (III)의 화합물들 사이의 반응은 히드라진(hydrazine)의 존재하에서 상기 화학식(II) 및 (III)의 화합물들을 반응시키는 단계를 포함한다. 예를 들면, 상기 히드라진은 페닐히드라진 및 알킬히드라진으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 히드라진은 페닐히드라진이다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 인산화 단계는 상기 화학식(V)의 화합물을 P(V) 인산화제와 반응시키는 단계를 포함한다. 예를 들면, P(V) 인산화제는 POCl₃; H₃PO₄; PO(OBn)_xCl_3-x; Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂; 및 (BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 P(V) 인산화제는 POCl₃이다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 인산화 단계는 상기 화학식(V)의 화합물을 P(III) 포스피틸레이팅제(phosphitylating agent)와 반응시키는 단계를 포함한다. 예를 들면, 상기 포스피틸레이팅제는 P(OCH₂CH₂CN)₂Cl; P(OCH₂CH₂CN)(NPr₂-i)Cl; 및 시아노에틸-O-P[N(i-Pr)₂)]₂로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 인산화 단계는 수득되는 아인산염(phosphite)을 산화시켜 화학식(VI) 화합물의 인산염(phosphate)을 제조하는 단계를 더 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 산화 단계는 상기 화학식(VI)의 화합물을 RuO₄; Dess-Martin; DMSO/트리플릭 무수물(triflic anhydride); 및 PDC로 구성된 그룹에서 선택되는 산화제와 반응시키는 단계를 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물의 탈보호는 혐기성(anaerobic) 조건에서 수행된다.

또한. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정이 제공된다. 상기 공정은 하기의 단계를 포함한다.

화학식(II-A)의 화합물을 히드라진의 존재 하에 화학식 (III-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

상기 화학식(IV-A)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-A)의 화합물을 제조하는 단계;

R₁은 보호기이다.

상기 화학식(V-A)의 화합물을 인산화시켜 화학식 (VI-A)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(VI-A)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-A)의 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식(VII-A)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리하적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정이 추가적으로 제공된다. 상기 공정은 하기의 단계를 포함한다.

화학식(II-A)의 화합물을 히드라진의 존재하에 화학식(III-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV-A)의 화합물을 생성하는 단계; 상기 화학식(IV-A)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-B)의 화합물을 제조하는 단계;

R₁은 각각 독립적으로 보호기이다.

상기 화학식(V-B)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI-B)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(VI-B)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-B)의 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식(VII-B)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정이 추가적으로 제공된다. 상기 공정은 하기의 단계를 포함한다.

화학식(II)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 생성하는 단계;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.

상기 화학식(IX)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(X)의 화합물을 제조하는 단계;

R₃는 보호기이고, R₄는 수소 또는 보호기이다.

상기 화학식(X)의 화합물을 산화시켜 화학식 (XI)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(XI)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계; 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(V)의 화합물을 산화시켜 화학식(XII)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(XII)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

본 출원은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정을 제공한다. 상기 공정은 하기의 단계를 포함한다.

화학식(II)의 화합물을 화학식(XXII)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.

상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(II)의 화합물은 다음과 같다:

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XXII)의 화합물은 다음과 같다:

일부 실시예들에 있어서, 상기 인산화 단계는 상기 화학식(V)의 화합물을 P(V) 인산화제와 반응시키는 단계를 포함한다. 예를 들면, P(V) 인산화제는 POCl₃; H₃PO₄; PO(OBn)_xCl_3-x; Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂; 및 (BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 P(V) 인산화제는 Cl₂PO(OCH₃)이다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 산화 단계는 상기 화학식(VI)의 화합물을 RuO₄; Dess-Martin; DMSO/트리플릭 무수물; DMSO/TFAA; 및 PDC로 구성된 그룹에서 선택되는 산화제와 반응시키는 단계를 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화합식(VII)의 화합물을 탈보호시키는 단계는 혐기성 조건하에서 수행된다.

화학식(II-A)의 화합물을 염기의 존재하에

화합물(XXII-A)의 화합물과 반응시켜

화학식(IV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

상기 화학식(IV-A)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-C)의 화합물을 제조하는 단계;

R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다.

상기 화학식(V-C)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI-C)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(VI-C)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-C)의 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식(VII-C)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는단계.

본 출원은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 공정을 제공한다. 상기 공정은 하기의 단계를 포함한다.

화학식(XXIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 제조하는 단계;

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다, R₄는 수소 혹은 이탈기이다,

화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXV)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(XXV)의 화합물의 고리 형성을 촉매하여 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계; 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XXIII)의 화합물은 아래 화학식들로 표시되는 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

및

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XXIV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 화합물일 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XXV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시된다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시키는 단계는 혐기성 조건하에서 수행된다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XXIII)의 화합물은 아래 화학식으로 표시된다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XXIV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시된다.

일부 실시예들에 있어서, 이탈기는 토실레이트(tosylates), 브로실레이트(brosylates), 노실레이트(nosylates), 메실레이트(mesylates), 옥소늄(oxoniums), 트리플레이트(triflates), 노나플레이트(nonaflates), 및 트레실레이트( tresylates)로 구성된 그룹에서 선택된다.

화학식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 염을 제조하는 공정이 추가적으로 제공된다. 상기 공정은 하기의 단계를 포함한다.

화학식(XXIII-A)의 화합물을 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 생성하는 단계;

R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다. R₄는 수소 또는 이탈기이다.

화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(II-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

상기 화학식(XXV-A)의 화합물의 고리 형성을 촉매하여 화학식(IV-D)의 화합물을 생성하는 단계;

상기 화학식(IV-D)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-D)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(V-D)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI-D)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(VI-D)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-D)의 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식(VII-D)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

본 출원은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정을 제공한다. 상기 공정은 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계에 의해 제조될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제조하는 공정이 추가적으로 제공된다. 상기 공정은 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기에 설명된 공정들은 상기 화학식(I)의 화합물을 약리학적 조성물로 제형화시키는 단계를 포함한다.

상술한 공정들 중 임의의 공정에 의해 제조된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염이 추가적으로 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상술한 공정들 중 임의의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물이 제공된다.

본 출원은 또한 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태를 제조하는 공정을 제공한다.

상기 공정은 하기의 단계를 포함한다.

화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(XIII)의 화합물을 제조는 단계.

화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 제조 공정이 또한 제공된다. 상기 공정은 하기의 단계를 포함한다.

R₁ 및 R₂는 각각 수소 혹은 보호기이다.

R₃은 보호기이며, R₄는 수소 혹은 보호기이다.

상기 화학식(X)의 화합물을 산화시켜 화학식(XV)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(XV)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계.

화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 제조 공정이 추가적으로 제공된다. 상기 공정은 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계; 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

본 출원은 또한 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 제공한다. 상기 공정은 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계에 의해 제조된다.

화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태의 제조 공정이 또한 제공된다. 상기 공정은 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

본 출원은 또한 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 제조 공정을 제공한다. 상기 공정은 화학식(II)의 화합물을 화학식(XXII)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계; 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 제조 공정이 또한 제공된다. 상기 공정은 화학식(XXIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 생성하는 단계; 화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXV)의 화합물을 생성하는 단계; 상기 화학식(XXV)의 화합물의 고리 형성을 촉매하여 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계; 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상술한 공정들은 상기 화학식(XIII)의 화합물을 약리학적 조성물로 제형화하는 단계를 더 포함한다.

상술한 공정들 중 임의의 공정에 의해 제조된 화학식(XIII)의 화합물이 추가적으로 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 상술한 공정들 중 임의의 공정에 의해 제조된 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물이 제공된다.

본 출원은 또한 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태를 제공한다.

R₁은 각각 수소 또는 보호기이다. 예를 들면, 화학식(IV)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시될 수 있으며 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시될 수 있다.

화학식(V)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태가 또한 제공된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

예를 들면, 화학식(V)의 화합물은 아래 화학식들로 표시되는 화합물들 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 형태로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.

,및

일부 실시예들에 있어서, 화학식(V)의 화합물은 아래 화학식들로 표시되는 화합물들 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 형태로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물은 아래 화학식으로 표시된다.

화학식(VI)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태가 추가로 제공된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다. 예를 들면, 화학식(VI)의 화합물은 아래 화학식들로 표시되는 화합물들 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 형태로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다.

, 및

일부 실시예들에 있어서, 화학식(VI)의 화합물은 아래 화학식들로 표시되는 화합물들 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 아래 화학식으로 표시된다.

화학식(VII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태가 제공된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다. 예를 들면, 화학식(VII)의 화합물은 아래의 화학식들로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태로 구성된 그룹에서 선택된다.

, 및

일부 실시예들에 있어서, 화학식(VII)의 화합물은 아래의 화학식들로 표시되는 화합물들 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 형태로 구성된 그룹에서 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 아래 화학식으로 표시된다.

본 출원은 또한 화학식(XXIV)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정을 제공한다.

R₁은 각각 수소 혹은 보호기이다. 상기 방법은 화학식(XXIII)의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

R1은 수소 혹은 보호기이며, R4는 수소 혹은 이탈기이다.

도 1은 발효 공정으로부터 제조되고 정제된 합성 전구체 Z(cPMP) 및 전구체 Z를 사용하는 Moco의 인 비트로 합성을 설명하는 막대 그래프들이다.
도 2는 합성 전구체 Z(cPMP)로부터 MPT의 인 비트로 합성의 3회 반복에서의 데이터를 제공한다.
도 3은 E. coli를 사용한 발효 공정으로부터 제조되고 정제된 전구체 Z(cPMP)로부터 MPT의 인 비트로 합성의 3회 반복에서의 데이터를 제공한다.

명확성을 위해 개별적 실시예들로 설명되는 본 출원의 특정한 특징들은 단일 실시예에서의 조합으로 제공될 수도 있음을 이해할 수 있다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시예의 내용으로 설명된 본 출원의 다양한 특징들은 개별적으로 혹은 적절한 서브 조합으로 제공될 수도 있다.

다르게 정의되지 않는 한, 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어들은 본 출원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 출원에서 인용되는 모든 특허들, 출원들, 공개된 출원들 및 다른 공개문헌들은 본 출원에 전체로서 참조로 병합된다. 언급되는 용어들에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 다르게 진술되지 않는 한 본 섹션에서의 정의들이 우세하다.

"예를 들면" 및 "~와 같은"의 용어와 이의 문법적 균등물들에 대해, 명확히 다르게 진술되지 않는 한 " 및 제한 없이"가 붙는 것으로 이해된다. 본 출원에서 사용되는 용어"약"은 실험 오차에 기인한 변이들을 포함하는 것을 의미한다. 본 출원에 사용되는 모든 측정값들은 명확히 다르게 진술되지 않는 한, "약"이 명확히 사용되었는지 여부에 불문하고 "약"에 의해 조정됨을 이해할 수 있다. 본 출원에 사용되는, 단수 형태들은 문맥상 명확히 다르게 해석되지 않는 한 복수 형태를 포함한다.

용어"염"은 화합물의 임의의 이온 형태 및 일 이상의 반대 이온종들(양이온 및/또는 음이온)을 포함한다. 염은 또한 양쪽성 이온 화합물(즉, 일 이상의 양이온 및 음이온종을 포함하는 분자, 예를 들면 양쪽성이온 아미노산)을 포함한다. 염에 존재하는 반대 이온들은 임의의 양이온, 음이온 또는 양쪽성 이온 종들을 포함할 수 있다. 음이온들의 비제한적인 예들은, 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 요오드화물(iodide), 니트레이트(nitrate), 설페이트(sulfate), 비설페이트(bisulfate), 설파이트(sulfite), 비설파이트(bisulfite), 포스페이트(phosphate), 산 포스페이트(acid phosphate), 퍼클로레이트(perchlorate), 클로레이트(chlorate), 클로라이트(chlorite), 하이포클로라이트(hypochlorite), 퍼아이오데이트(periodate), 아이오데이트(iodate), 아이오다이트(iodite), 하이포아이오다이트(hypoiodite), 카르보네이트(carbonate), 비카르보네이트(bicarbonate), 이소이코티네이트(isonicotinate), 아세테이트(acetate), 트리클로로아세테이트(trichloroacetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 판토테네이트(pantothenate), 비타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말리에이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 트리플루오로메탄술포네이트(trifluoromethanesulfonate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate), p-트리플루오로메틸벤젠술포네이트(p-trifluoromethylbenzenesulfonate), 히드록사이드(hydroxide), 알루미네이트(aluminates), 및 보레이트(borates)를 포함한다. 양이온들의 비제한적인 예들은 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘과 같은 1가의 알칼리 금속 양이온들, 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨과 같은 2가의 토금속들을 포함한다. 또한 금, 은, 구리, 아연과 같은 전이금속 양이온들과 암모늄 염과 같은비금속 양이온들도 포함된다.

본 출원에 사용되는 용어"전구약물(prodrug)"은 개체에 투여시 대사 또는 화학 공정에 의해 화학적 전환이 일어나 예를 들면 본 출원에 설명되는 화합물들 및/또는 이들의 염 및/또는 이들의 솔베이트를 생성하는 화합물을 지칭한다. 용어 "전구 약물"은 예를 들면, 본 출원에서 설명되는 화합물들의 일 이상의 히드록시 그룹을 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 공정을 적용하여 알킬, 알콕시 또는 아릴 치환된 아실화제와 반응시켜 예를 들면, 대응되는 아세테이트, 피발레이트(pivalate), 메틸카르보네이트(methylcarbonates) 및 벤조에이트(benzoate)를 생성시킴에 의해 형성되는 에스테르 및 카르보네이트를 포함한다. 예를 들면, 카르복시 그룹을 함유하는 화합물들은 신체 내에서 가수분해되어 본 출원에서 제공되는 화합물들을 생성함에 의해 전구약물로 기능하는 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르를 형성한다. 이러한 전구약물들은 소화효소의 영향에 의해 다수의 가수분해가 일어나므로 경구적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 상황에서는 비경구 투여도 가능할 수 있다.

본 출원에 사용되는 용어 "솔베이트(solvate)"는 본 출원에서 제공되는 화합물 및 예를 들면, 에탄올과 같은 일 이상의 약리학적으로 허용가능한 용매 분자의 화학량론적 양을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 사용된다. 용어 "하이드레이트(hydrate)"는 상기 용매가 물인 경우 사용된다. 하이드레이트 및 솔베이트를 형성하고 확인하는 전형적인 방법은 본 출원에 전체로서 참조로 병합되는 K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, p202-209에 기술되어 있다.

파선과 볼드 결합(즉,

)으로 묘사되는 일 이상의 입체중심을 포함하는 화학구조는 화학 구조에 존재하는 입체중심(들)의 절대적인 입체화학을 지시하기 위해 사용된다. 본 출원에 사용되는, 단순한 라인으로 기호화된 결합들은 입체-선호를 나타내지 않는다. 다르게 지시되지 않는 한, 본 출원에 사용되는 일 이상의 입체중심을 포함하는 화학 구조들은 절대적 또는 상대적 입체화학을 지시하지 않고 화합물의 모든 가능한 입체이성질체 형태(예를 들면, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체) 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 단일 결합 또는 파선 및 적어도 하나의 추가적인 단순한 라인을 갖는 구조는 모든 가능한 부분입체이성질체의 일련의 단일 거울상 이성질체를 포괄한다.

화합물의 라세미 혼합물의 분리는 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법들 중 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학 활성인 키랄 분해 산, 염-형성 유기산을 사용하는 부분 재결정을 포함한다. 부분 재결정 방법을 위한 적절한 분해 제제는 예를 들면, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산(mandelic acid), 말산(malic acid), 락트산(lactic acid)과 같은 광학적으로 활성인 산들의 D 및 L 형태, 또는 캄포술폰산(camphorsulfonic acid)과 같은 다양한 광학 활성 캄포술폰산들을 포함한다. 부분 재결정 방법을 위한 다른 분해 제제들은 메틸벤질아민(methylbenzylamine) (예를 들면, S 및 R 형태, 또는 순수 부분입체이성질체 형태), 2-페닐클리신올(2-phenylglycinol), 노레페드린(norephedrine), 에페드린(ephedrine), N-메틸에페드린(N-methylephedrine), 시클로헥실에틸아민(cyclohexylethylamine), 1,2-디아미노시클로헥산(1,2-diaminocyclohexane) 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.

라세미 혼합물의 분해는 또한 광학적으로 활성인 분해 제제(예를 들면, 디니트로벤조일페닐글리신)로 충진된 컬럼 상에서의 용출에 의해 수행될 수 있다. 적절한 용출 용매 조성물들이 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 출원에 제공되는 화합물들은 또한 중간체 또는 최종 화합물들에서 일어나는 원자들의 모든 동위원소들을 포함할 수 있다. 동위원소들은 동일한 원자 번호를 가지나 다른 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소들은 수소, 삼중수소(tritium) 및 중수소(deuterium)을 포함한다.

본 출원에 사용되는 용어 "화합물"은 묘사되는 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질제, 토토머(tautomer) 및 동위원소들을 포함한다. 본 출원에서 하나의 특정 토토머 형태로 명칭 또는 구조에 의해 확인된 화합물들은 다르게 특정되지 않는 한 다른 토토머 형태도 포함하는 것으로 의도된다.

모든 화합물들 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염들은 물 및 용매와 같은 다른 물질들과 함께 발견될 수 있다(예를 들면, 하이드레이트 및 솔베이트).

일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 제공되는 화합물들 또는 이의 염들은 실질적으로 분리될 수 있다. "실질적으로 분리된"은 화합물이 최소한 부분적으로 또는 실질적으로 그것이 형성되거나 검출되는 환경으로부터 분리되는 것을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들면 본 출원에서 제공되는 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 출원에서 제공되는 화합물 또는 이의 염들의 중량비로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97% 또는 적어도 약 99%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 또는 이의 염들을 분리하는 방법은 당해 기술 분야에서 통상의 것이다.

어구 "약리학적으로 허용가능한"은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 혹은 합병증 없이 합리적인 이득/위험 비율에 상응하여 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용되는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제제 형태들을 지칭하기 위해 사용된다.

본 출원에 사용되는 표현 "주변 온도(ambient temperature)" 및 "상온(room temperature)"은 일반적으로 예들 들면 약 20^ㅇC 내지 약 30^ㅇC의 반응이 수행되는 방의 온도인 온도, 예를 들면 반응 온도를 지칭하는 것으로 이해된다.

본 출원에서 설명되는 화합물들의 약리학적으로 허용가능한 염들이 또한 제공된다. 본 출원에 사용되는 용어 "약리학적으로 허용가능한 염들"은 모체 화합물이 존재하는 산 혹은 염기 잔기를 그것의 염 형태로 전환하는 것에 의해 조정된 개시된 화합물들의 유도체를 지칭한다. 약리학적으로 허용가능한 염들의 비제한적인 예들은 아민과 같은 염기 잔여물의 미네랄 혹은 유기산염; 카르복실산과 같은 산성 잔여물의 알칼리 혹은 유기염 등을 포함한다. 본 출원에 제공되는 화합물들의 약리학적으로 허용가능한 염들은 형성된 모체 화합물의 종래의 비독성 염들, 예를 들면 비독성 무기 혹은 유기산을 포함한다. 본 출원에 제공되는 화합물들의 상기 약리학적으로 허용가능한 염들은 종래의 화학적 방법에 의해 염기 혹은 산성 잔기를 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은 화합물들의 자유산 혹은 자유염기 형태를 물, 혹은 유기 용매, 혹은 이들의 혼합물 내의 적절한 염기 혹은 산의 화학량론적 양을 반응시켜 제조될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 비수(non-aqueous) 매체가 사용될 수 있다. 적절한 염들의 리스트는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 찾을 수 있으며, 이들은 각각 전체로서 참조로 병합된다. 염 형태를 제조하는 종래의 방법들은 예를 들면 Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use, Wiley-VCH, 2002. 에 설명되어 있다.

합성

본 출원에 제공되는 화합물들과 이의 염들은 공지된 유기합성 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 가능한 다양한 합성 경로 중 임의의 경로에 따라 합성될 수 있다.

본 출원에 제공되는 화합물들을 제조하는 반응들은 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적절한 용매 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매들은 반응이 수행되는 온도, 예를 들면 상기 용매의 어는 점 내지 상기 용매의 끓는 점 사이의 온도에서 개시물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않는 것일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 2 이상의 용매의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 상기 특정 반응 단계에 적절한 용매들이 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 출원에 제공되는 화합물들의 제조는 다양한 화학 작용기들의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요 및 적절한 보호기들의 선택은 당업자에게 용이하게 결정될 수 있다. 보호기들의 화학은 예를 들면, Protecting Group Chemistry, 1st Ed., Oxford University Press, 2000; March's Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure, 5th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2001; and Peturssion, S. et al ., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry ,"J. Chem. Educ.,74(11), 1297 (1997) 등에서 기술하고 있다(이들 각각은 본 출원에 전체로서 참조로 병합된다).

반응들은 당해 기술분야에서 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 모니터될 수 있다. 예를 들면, 생성물의 형성은 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예를 들면, UV-가시광), 질량 분광 분석법, 혹은 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC), 액상 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피 방법과 같은 분광 수단들에 의해 모니터될 수 있다. 화합물들은 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)(" Preparative LC - MS Purification : Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al.,J. Combi. Chem. 6(6),874 (2004), 본 출원에 전체로서 참조로 병합됨) 및 정상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법들을 통해 당업자에 의해 정제될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및 다른 유용한 화합물들 및 중간체들이 스킴(scheme) 1에 도시된 바와 같이 형성될 수 있다. 예를 들면, 화학식(II)의 디아미노피리미디논(diaminopyrimidinone) 화합물을 화학식(III)의 보호(protection)된 혹은 탈보호(deprotection)된 헥소오스 당(hexose sugar)과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성한다. 화학식(IV)의 피페리진(piperizine) 고리의 고리 질소 원자들은 이어서 표준 조건을 사용하여 선택적으로 보호되어 화학식(V)의 유도체를 생성할 수 있다. 상기 화학식(V)의 화합물의 인산화(phosphorylation)는 화학식(VI)의 포스페이트 중간체를 제공할 수 있다. 상기 화학식(VI)의 포스페이트는 적절한 산화 조건에서 화학식(VII)의 디올로 전환될 수 있다. 최종적으로, 상기 화학식(VII)의 화합물은 탈보호되어 상기 화학식(I)의 화합물을 제공할 수 있다.

스킴 1

화학식( II )의 화합물

일부 실시예들에 있어서, 화학식(II)의 화합물의 제조가 수행된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소(H) 혹은 보호기(protection group)이다.

화학식(II)는 예를 들면, 2,5,6-트리아미노피리미딘-4(3H)-온 및 이의 염들과 유도체들을 포함할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식(II)의 화합물은 하이드로클로라이드 염의 형태로 존재할 수 있다.

도시된 바와 같이, 상기 화학식(II) 구조의 특정 작용기들(예를 들면, 아미노기, 피리미딘 고리의 2-위치, 및 3-위치에서의 고리 질소 원자)은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 비제한적인 예로서, 카르바메이트(carbamate), 아미드, N-알킬, 혹은 N-아릴-유도 보호기들을 포함하는 임의의 적절한 아미노 보호기들을 포함할 수 있다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

특히, 카르바메이트 보호기는 예를 들면, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(9-fluorenylmethyl carbamate, Fmoc), t-부틸 카르바메이트(t-butyl carbamate, Boc), 카르복시벤질 카르바메이트(carboxybenzyl carbamate, cbz), 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐 메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 카르바메이트(17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylmethyl carbamate, Tbfmoc), 2-클로로-3-인데닐메틸 카르바메이트(2-chloro-3-indenylmethyl carbamate, Climoc), 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트(2,7-di-t-butyl[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl carbamate, DBD-Tmoc), 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸 카르바메이트(1,1-dioxobenzo[b]thiophene-2-ylmethyl carbamate, Bsmoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(2,2,2-trichloroethyl carbamate, Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트(2-trimethylsilylethyl carbamate, Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트(2-phenylethyl carbamate, hZ), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트(DB-t-boc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(TCBoc), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카르바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트(t-Bumeoc), N-2-피발로일아미노-1,1-디메틸에틸 카르바메이트(N-2-pivaloylamino)-1,1-dimethylethyl carbamate), 2-[(2-니트로페닐)디티오]-1-페닐에틸 카르바메이트(NpSSPeoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, 1-아다만틸 카르바메이(1-adamantyl carbamate, 1-Adoc), 비닐 카르바메이트(Voc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트(Ipaoc), 4-니트로신나밀 카르바메이트(4-nitrocinnamyl carbamate, Noc), 3-(3'피리딜)프로프-2-엔일 카르바메이트(3-(3'pyridyl)prop-2-enyl carbamate, Paloc), 8-퀴놀릴 카르바메이트(8-quinolyl carbamate), 알킬디티오 카르바메이트, p-메톡시벤질 카르바메이트(Moz), p-니트로벤질 카르바메이트(Pnz), p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트(4-methylsulfinylbenzyl carbamate, Msz), 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트(Bmpc), 2-포스포노에틸 카르바메이트(Peoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르바메이트, 4-페닐아세톡시벤질 카르바메이트(PhAcOZ), 및 m-클로로-p-아실옥시벤질카르바메이트를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 카르바메이트 보호기는 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 및 카르복시벤질 카르바메이트(cbz)로부터 선택된다.

아미드 보호기는 예를 들면, 아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 펜트-4-엔아미드, 피콜린아미드(picolinamide), 3-피리딜카르복스아미드, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드), 4-클로로부탄아미드, 아세토아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드), 및 (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세트아미드를 포함한다.

화학식(II)의 화합물들은 Sharma et al ., Indian Journal of Chemistry , Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 43B, 385 (2004)에 기술된 방법과 같은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 2,5,6-트리아미노피리미딘-4(3H)-온은 스킴 2에 도시된 바와 같이 제조된다.

스킴 2

화학식(II)의 화합물들은 또한 토토머 구조 및 이의 염을 포함할 수 있다.

화학식( III )의 화합물

본 출원의 또 다른 실시예에서 화학식(III)의 화합물의 제조가 개시된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

화학식(III)은 예를 들면 보호된 혹은 탈보호된 헥소오스 당을 포함할 수 있다. 예를 들면, 화학식(III)의 헥소오스 당은 글루코오스(glucose), 만노오스(mannose), 갈락토오스(galactose), 알로오스(allose), 알트로오스(altrose), 굴로오스(gulose), 이도오스(idose), 탈로오스(talose) 및 이들의 유도체를 포함한다. 상기 헥소오스들은 D 또는 L 형태일 수 있다. 예를 들면, 하기의 헥소오스들은 화학식(III)의 범위 내에 포함된다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 헥소오스는 보호된 혹은 탈보호된 글루코오스 혹은 갈락토오스이다. 예를 들면, 상기 화학식(III)의 화합물은 보호된 혹은 탈보호된 갈락토오스(예를 들면, D-갈락토오스)일 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 헥소오스는 보호된 혹은 탈보호된 굴로오스 혹은 갈락토오스이다.

도시된 바와 같이, 상기 화학식(III)의 화합물은 유리당(free sugar)(즉, 탈보호된 모노사카라이드)의 형태일 수 있다. 이와는 달리, 화학식(III) 구조의 특정 히드록시기(예를 들면, 헥소오스의 3,4 및 5-위치에서의 히드록시기)는 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 비제한적인 예로서, 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들과 같이 임의의 적절한 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 상기 R₁ 보호기는 동일하거나 상이할 수 있다.

특히, 에테르 보호기는 메틸, 메톡시 메틸(MOM), 벤질옥시메틸(BOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM), 메틸티오메틸(MTM), 페닐티오메틸(PTM), 아지도메틸, 시아노메틸, 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸(EE), 페나실(phenacyl), 4-브로모페나실, 시클로프로필메틸, 알릴, 프로파질(propargyl), 이소프로필(isopropyl), 시클로헥실(cyclohexyl), t-부틸, 벤질, 2,6-디메틸벤질, 4-메톡시벤질(MPM-OAr), o-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-(디메틸아미노)카르보닐벤질, 4-메틸설피닐벤질(Msib), 9-안트릴메틸(9-anthrylmethyl), 4-피콜릴(4-picolyl), 헵타플루오로-p-톨릴, 테트라플루오로-4-피리딜, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 및 트리이소프로필실릴(TIPS) 보호기들을 포함할 수 있다.

에스테르 보호기는 아세톡시(OAc), 아릴 포르메이트, 아릴 아세테이트, 아릴 레불리네이트(aryl levulinate), 아릴 피발로에이트(aryl pivaloate), 아릴 벤조에이트, 및 아릴 9-플루오로에네카르복실레이트(fluoroenecarboxylate)를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 에스테르 보호기는 아세톡시기이다.

카르보네이트 보호기는 아릴 메틸 카르보네이트, 1-아다만틸 카르보네이트(Adoc-OAr), t-부틸 카르보네이트(BOC-OAr), 4-메틸설피닐벤질 카르보네이트(Msz-OAr), 2,4-디메틸펜트-3-일 카르보네이트(Doc-OAr), 아릴 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트, 아릴 비닐 카르보네이트, 아릴 벤질 카르보네이트 및 아릴 카르보네이트를 포함할 수 있다.

술포네이트 보호기는 아릴 메탄술포네이트, 아릴 톨루엔술포네이트, 및 아릴 2-포르밀벤젠술포네이트를 포함할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 R₁ 보호기는 t-부틸 카르바메이트(Boc)이다.

일부 실시예들에 있어서, 두 인접한 R₁기가 회합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성한다.

예를 들면, 상기 헥소오스 당의 4- 및 5-위치의 R₁기들은 결합하여 일 이상의 하기의 보호된 헥소오스들을 형성할 수 있다.

화학식(III)의 화합물들은 카르보하이드레이트 합성의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 출원에 전체로서 참조로 병합되는 The Organic Chemistry of Sugars , Taylor & Francis,2006, p. 181; 및 Peturssion, S. et al., J. Chem . Educ ., 74(11), 1297 (1997) 등에서 기술하는 바와 같이 카르보하이드레이트들을 보호하는 방법 역시 공지되어 있다.

당업자에게 이해되는 바와 같이, 또한 다음에 상술하는 바와 같이 상기 화학식(III) 구조의 입체화학은 화학식(I) 또는 화학식(XIII)의 합성에서의 후속 중간체들의 입체화학을 결정할 수 있다. 더욱이, 특정한 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(III)의 용해도를 향상시키고, 연속적인 반응 단계들의 입체특이성을 조절할 수 있다.

화학식( IV )의 화합물

재공되는 또 다른 실시예에 따르면, 화학식(IV) 화합물 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 또는 하이드레이트들의 제조와 연관된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

도시된 바와 같이, 상기 화학식(IV)의 화합물의 아미노 및 히드록시기들은 보호 혹은 탈보호 형태일 수 있다. 예를 들면, 탈보호된 형태에서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 2-아미노-6,7-디히드록시-8-(히드록시메틸)-5a,6,7,8,9a,10-헥사히드로-3H-피라노[3,2-g]프테리딘-4(5H)-온 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

상기 화학식(IV) 구조의 특정 아미노 및/또는 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 아미노 혹은 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 범위에 있는 아미노 보호기들은 비제한적인 예로서, 카르바메이트, 아미드, N-알킬, 혹은 N-아릴-유도 보호기들을 포함한다. 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

특히, 카르바메이트 보호기는 예를 들면, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 카르복시벤질 카르바메이트(cbz), 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐 메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 카르바메이트(Tbfmoc), 2-클로로-3-인데닐메틸 카르바메이트(Climoc), 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트(DBD-Tmoc), 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸 카르바메이트(Bsmoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트(hZ), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트(DB-t-boc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(TCBoc), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카르바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트(t-Bumeoc), N-2-피발로일아미노-1,1-디메틸에틸 카르바메이트, 2-[(2-니트로페닐)디티오]-1-페닐에틸 카르바메이트(NpSSPeoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, 1-아다만틸 카르바메이(1-Adoc), 비닐 카르바메이트(Voc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트(Ipaoc), 4-니트로신나밀 카르바메이트(Noc), 3-(3'피리딜)프로프-2-엔일 카르바메이트(Paloc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, p-메톡시벤질 카르바메이트(Moz), p-니트로벤질 카르바메이트(Pnz), p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트(Msz), 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트(Bmpc), 2-포스포노에틸 카르바메이트(Peoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르바메이트, 4-페닐아세톡시벤질 카르바메이트(PhAcOZ), 및 m-클로로-p-아실옥시벤질카르바메이트를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 카르바메이트 보호기는 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 및 카르복시벤질 카르바메이트(cbz)로부터 선택된다.

아미드 보호기는 예를 들면, 아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 펜트-4-엔아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드), 4-클로로부탄아미드, 아세토아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드), 및 (N'-디티오벤질옥시카르보닐아미노)아세트아미드를 포함할 수 있다.

에테르 보호기는 메틸, 메톡시 메틸(MOM), 벤질옥시메틸(BOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM), 메틸티오메틸(MTM), 페닐티오메틸(PTM), 아지도메틸, 시아노메틸, 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸(EE), 페나실, 4-브로모페나실, 시클로프로필메틸, 알릴, 프로파질, 이소프로필, 시클로헥실, t-부틸, 벤질, 2,6-디메틸벤질, 4-메톡시벤질(MPM-OAr), o-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-(디메틸아미노)카르보닐벤질, 4-메틸설피닐벤질(Msib), 9-안트릴메틸, 4-피콜릴, 헵타플루오로-p-톨릴, 테트라플루오로-4-피리딜, 트리메틸실릴(TMS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 및 트리이소프로필실릴(TIPS) 보호기들을 포함할 수 있다.

에스테르 보호기는 아세톡시(OAc), 아릴 포르메이트, 아릴 아세테이트, 아릴 레불리네이트, 아릴 피발로에이트, 아릴 벤조에이트, 및 아릴 9-플루오로에네카르복실레이트를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 에스테르 보호기는 아세톡시기이다.

일부 실시예들에 있어서, 두 인접한 R₁기가 회합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성한다. 예를 들면, 화학식(IV)의 헥소오스 고리 성분의 4- 및 5-위치의 R₁기들은 결합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(IV) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(IV)의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식(IV)의 화합물은 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성시킴으로써 제조될 수 있다.

위에서 정의된 바와 같이, R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

특히, 화학식(IV)의 화합물은원하는 고리화를 획득할 수 있다 특정 시약의 존재 하에 화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 시약은 당업자에게 용이하게 선택될 수 있으며, 예를 들면 치환된 또는 비치환된 히드라진을 포함할 수 있다. 적절한 히드라진 시약들의 비제한적인 예들은 페닐히드라진 및 알킬히드라진을 포함하며, 예를 들면 페닐히드라진 및 p-니트로페닐히드라진을 포함한다.

화학식(IV) 구조의 이성질체 형태가 화학식(I) 혹은 화학식(XIII) 합성의 연속적인 단계들에서 후속 중간체들의 입체특이성을 결정함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(IV)의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 하기의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들을 포함한다.

합성이 수행되는 동안, 상기 화학식(IV) 생성물의 입체화학은 상기 화학식(III)의 헥소오스의 C-3 및 C-4 위치에서의 입체화학을 조절함으로써 선택적으로 제어될 수 있다. 예를 들면, 당의 C-3 및 C-4 위치의 입체화학에 있어서 상이한 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 알로오스, 알트로오스, 굴로오스, 이도오스, 및 탈로오스 및 유도체들로부터 생성된 화학식(III)의 반응물들은 상기 화학식(IV)의 생성물의 서로 다른 이성질체 혼합물을 생성할 수 있다.

화학식(IV) 합성의 입체 선택성은 또한 상기 화학식(III) 화합물의 특정 위치에 벌키(bulky)한 보호기를 도입함으로써 제어될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식(III)의 당의 C-3, C-4 또는 C-5의 임의의 위치에 이소프로필리딘 아세탈을 도입하여 반응의 입체 선택성을 조절할 수 있다.

화학식(V)의 화합물

본 출원에 제공되는 또 다른 실시예는 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들의 제조와 연관된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

예를 들면, 상기 화학식(V)의 화합물은 화합물 (V-A), (V-B) 및 (V-C) 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

, 및

R₁은 수소 혹은 보호기이다. 상기 화학식(V)의 화합물은 또한, (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-아미노-6,7-디히드록시-8-(히드록시메틸)-4-옥소-5a,6,7,8,9a,10-헥사하이드로-3H-피라노[3,2-g]프테리딘-5(4H)-카르복실레이트 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물은 예를 들면, 하기의 화합물들 중 일 이상 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

예를 들면, 화학식(V)의 화합물은 하기의 화합물들 중 일 이상 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상술한 일 이상의 화합물들은 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi . Chem .6(6), 874 (2004), 본 출원에 전체로서 참조로 병합됨) 및 정상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법들을 통해 당업자에 의해 분리될 수 있다.

도시되는 바와 같이, 상기 화학식(V)의 구조의 특정한 아미노 및/또는 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 아미노 혹은 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 범위에 있는 아미노 보호기들은 비제한적인 예로서, 카르바메이트, 아미드, N-알킬, 혹은 N-아릴-유도 보호기들을 포함한다. 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

특히, 카르바메이트 보호기는 예를 들면, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 카르복시벤질 카르바메이트(cbz), 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐 메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 카르바메이트(Tbfmoc), 2-클로로-3-인데닐메틸 카르바메이트(Climoc), 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트(DBD-Tmoc), 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸 카르바메이트(Bsmoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트(hZ), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트(DB-t-boc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(TCBoc), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카르바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트(t-Bumeoc), N-2-피발로일아미노-1,1-디메틸에틸 카르바메이트, 2-[(2-니트로페닐)디티오]-1-페닐에틸 카르바메이트(NpSSPeoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, 1-아다만틸 카르바메이(1-Adoc), 비닐 카르바메이트(Voc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트(Ipaoc), 4-니트로신나밀 카르바메이트(Noc), 3-(3'피리딜)프로프-2-엔일 카르바메이트(Paloc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, p-메톡시벤질 카르바메이트(Moz), p-니트로벤질 카르바메이트(Pnz), p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트(Msz), 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트(Bmpc), 2-포스포노에틸 카르바메이트(Peoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르바메이트, 4-페닐아세톡시벤질 카르바메이트(PhAcOZ), 및 m-클로로-p-아실옥시벤질카르바메이트를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 카르바메이트 보호기는 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 및 카르복시벤질 카르바메이트(cbz) 보호기로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, 두 인접한 R₁기들이 회합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성한다. 예를 들면, 화학식(V)의 헥소오스 고리 성분의 4- 및 5-위치의 R₁기들은 결합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(V) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(V)의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식(V)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 생성함으로써 제조될 수 있다.

특히, 화학식(V)의 화합물은 N-5 위치에 상기 R₁ 보호기를 선택적으로 도입할 수 있는 임의의 시약 및 조건을 사용하여 화학식(IV)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 R1 보호기를 도입하기 위한 적절한 시약들 및 조건들은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc)가 E.Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," in The Peptides, S. Udenfriend and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, 1987, Vol. 9, page 1에서 보고되는 것처럼 활성화된 클로라이드 유도체를 사용하여 도입될 수 있다. t-부틸 카르바메이트(Boc)를 사용한 보호는 화학식(IV)의 화합물을 예를 들면, D. Tarbell et al., Proc . Natl . Acad . Sci., USA, 69, 730 (1972)에서 기술된 바와 같이 NaOH 수용액에서 (Boc)₂O와 반응시킴으로써 수행된다. 메틸 및 에틸 카르바메이트는 E.J.Coreyet al., Tetrahedron Lett., 19(12), 1051 (1978)에서 기술되는 바와 같이 용이하게 도입될 수 있다.

화학식(V) 구조의 이성질체 형태가 화학식(I) 혹은 화학식(XIII) 합성의 연속적인 단계들에서 후속 중간체들의 입체특이성을 결정함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(V)의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물은 하기의 이성질체를 포함한다.

추가적으로, 상기에 도시한 바와 같이 상기 화학식(V)의 화합물은 또한 토토머 구조 또는 이의 염을 포함할 수 있다.

화학식( VI )의 화합물

또 다른 실시예에서, 화학식(VI)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들이 제조된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다. 예를 들면, 상기 화학식(VI)의 화합물은 화합물(VI-A) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

R₁은 수소 혹은 보호기이다. 상기 화학식(VI)의 화합물은 또한, 예를 들면 하기의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 예를 들면, 화합물(VI-B) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 예를 들면, 화합물(VI-C) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 아래 화합물들 중 일 이상 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

예를 들면, 화학식(VI)의 화합물은 아래의 화합물들 중 일 이상 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 일 이상의 상기 화합물들은 고성능 액상 크로마토 그래피(HPLC)("Preparative LC - MS Purification : Improved Compound Specific Method Optimization " K.F. Blom, et al., J. Combi . Chem . 6(6), 874 (2004), 본 출원에 전체로서 참조로 병합됨) 및 정상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법들을 통해 당해 기술 분야에서 통상을 지식을 가진 자에 의해 분리될 수 있다.

도시되는 바와 같이, 상기 화학식(VI)의 구조의 특정한 아미노 및/또는 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 아미노 혹은 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 범위에 있는 아미노 보호기들은 비제한적인 예로서, 카르바메이트, 아미드, N-알킬, 혹은 N-아릴-유도 보호기들을 포함한다. 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(VI) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(VI)의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식(VI)의 화합물은 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 형태를 생성함으로써 제조될 수 있다.

위에서 정의한 바와 같이, R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

특히, 화학식(VI)의 화합물은 화학식(V)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물을 형성하기에 적합한 임의의 인산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 인산화제 및 조건들은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(VI)의 화합물은 화학식(V)의 화합물을 P(V) 인산화제로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 P(V) 인산화제들은 비제한적인 예로서, POCl₃, H₃PO₄, PO(OBn)_xCl_3-x, Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂, PO(OCH₃)_xCl_3-x, PO(OCH₃)Cl₂, PO(OCH₃)_xCl_3-x, PO(OCH₃)Cl₂, 및 (BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 P(V) 인산화제는 POCl₃이다.

일 실시예에 있어서, 인산화 반응은 화학식(V)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물이 생성될 수 있는 주변 온도에서 POCl₃로 처리함으로써 수행된다. 또 다른 실시예에 있어서, 화학식(VI)의 화합물은 60^ㅇC에서 POCl₃로 화학식(V)의 화합물을 처리함으로써 형성된다.

또한, 상기 인산화 반응은 화학식(V)의 화합물을 P(III) 포스피틸레이팅제(phosphitylating agent)로 처리하여 포스파이트(phosphite) 중간체를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 적절한 P(III) 포스피틸레이팅제는 예를 들면, P(OCH₂CH₂CN)₂Cl; P(OCH₂CH₂CN)(NPr₂-i)Cl; 및 시아노에틸-O-P[N(i-Pr)₂)]₂를 포함한다. P(III) 포스피틸레이팅제가 인산화를 위해 사용될 때, 후속 산화반응이 대응하는 포스페이트를 제공하기 위해 사용될 수 있다. P(III)제가 화학식(VI)의 화합물 합성에 적용되는 경우, Boc 또는 Cbz 기가 포스피틸레이션에 사용되는 기본적 환경에 기인하여 화학식(IV)의 화합물의 N-5위치의 R₁ 보호에 사용될 수 있다.

화학식(VI) 구조의 이성질체 형태가 화학식(I)의 합성의 연속적인 단계들의 입체특이성을 조절함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(VI)의 화합물의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 아래의 이성질체를 포함한다.

위에 도시한 바와 같이, 상기 화학식(VI)의 화합물은 또한 토토머 구조 혹은 이의 염을 포함할 수 있다.

화학식( VII )의 화합물

또 다른 실시예에 있어서, 화학식(VII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들이 제조된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다. 예를 들면, 상기 화학식(VII)의 화합물은 화합물(VII-A) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

R₁은 수소 혹은 보호기이다. 상기 화학식(VII)의 화합물은 또한, 예를 들면 아래의 화합물 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 화합물(VII-B) 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 화합물(VII-C) 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식(VII)의 화합물은 아래의 화합물들 중 일 이상 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

예를 들면, 화학식(VII)의 화합물은 아래의 화합물들 중 일 이상 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상술한 일 이상의 화합물들은 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)("Preparative LC - MS Purification : Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi . Chem .6(6), 874 (2004), 본 출원에 전체로서 참조로 병합됨) 및 정상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법들을 통해 당업자에 의해 분리될 수 있다.

도시되는 바와 같이, 상기 화학식(VII) 구조의 특정한 아미노 및/또는 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 아미노 혹은 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 범위에 있는 아미노 보호기들은 비제한적인 예로서, 카르바메이트, 아미드, N-알킬, 혹은 N-아릴-유도 보호기들을 포함한다. 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

에스테르 보호기는 아세톡시(OAc), 아릴 포르메이트, 아릴 아세테이트, 아릴 레불리네이트, 아릴 피발로에이트, 아릴 벤조에이트, 및 아릴 9-플루오로에네카르복실레이트를 포함할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(VII) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(VII) 화합물의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식(VII)의 화합물은 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.

위에 정의된 바와 같이, R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

이러한 합성에 있어서, 화학식(VII)의 화합물은 화학식(VII)의 디올을 선택적으로 형성하기에 적합한 임의의 산화제로 화학식(VI)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 산화제 및 조건들이 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(VII)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물을 RuO₄ ^-/NMO와 같은 루테늄 화합물로 처리하여 형성될 수 있다.

Dess-Martin 시약, DMSO/트리플릭 무수물(triflic anhydride), TFAA/DMSO, PDC, 과산화수소, 무기 과산화물, 질산, 니트레이트(nitrates), 클로라이트(chlorite), 클로레이트(chlorate), 퍼클로레이트(perchlorate), 하이포클로라이트(hypochlorite), 과산화물, 이오딘(iodine), 오존, 아산화질소, 산화은, 과망간염, 6가 크롬 화합물, 크롬산, 디크롬산, 삼산화 크롬, 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate), 과황산(persulfuric acid), 술폭사이드, 황산, Tollens 시약, 2,2'-디피리딜디설파이드(dipyridyldisulfide) (DPS), 및 4산화 오스뮴과 같은 다른 산화제들 또한 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 화합물(VI)의 피라진(pyrazine) 고리가 산화되지 않는 조건에서 수행된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 산화제는 RuO₄ ^-/NMO, Dess-Martin 시약, DMSO/트리플릭 무수물 및 PDC로부터 선택된다.

예를 들면, 상기 산화 반응은 화학식(VI)의 화합물을 화학식(VII)의 화합물이 제공될 수 있는 주변 온도에서 RuO₄ ^-/NMO로 처리함으로써 수행될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 화학식(VII)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물을 20-60^ㅇC의 온도 혹은 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 혹은 55^ㅇC 온도에서 RuO₄ ^-/NMO로 처리함으로써 형성된다.

화학식(VII)의 화합물은 탈수(dehydration)를 통해 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 탈수 반응을 위한 적절한 반응 조건은 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(VII)의 화합물은 농축 산 혹은 염기와 결합하여 화학식(XIV)의 화합물이 제조될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에 제공되는 임의의 산화 방법들은 반응 생성물을 탈수시켜 대응하는 케톤을 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다.

화학식(VII) 구조의 이성질체 형태가 화학식(I)의 합성의 연속적인 단계들의 입체특이성을 조절함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(VII)의 화합물의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 아래의 이성질체 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

위에 도시된 바와 같이, 상기 화학식(VII)의 화합물은 또한 토토머 구조 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

화학식(I)의 화합물

일부 실시예들에 있어서, 아래의 화학식(I)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염들과 하이드레이트들의 제조가 제공된다.

상기 화학식(I)의 화합물은 또한 토토머 구조 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

상기 화학식(I)의 화합물의 합성은 바람직하게는 원하는 입체화학을 수득하고 화학 합성 진행 중 파이란(pyran) 고리의 개방에 기인한 산화를 피하도록 수행된다.

상기 화학식(I)의 화합물은 예를 들면, 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호 시켜 화학식(I)의 화합물을 생성함에 의해 제조될 수 있다.

상기의 합성에서, 상기 탈보호는 예를 들면, 화학식(VII)의 화합물 상의 특정 아미노 및 히드록시 보호기들을 순차적 혹은 원-포트(one-pot)로 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 화학식(VII)의 화합물의 탈보호를 위한 적절한 시약 및 조건들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화합물(I)는 아세테이트, 이소프로필리딘 및 벤질리딘 보호기와 같은 히드록시 보호기들이 화학식(VII) 구조로부터 제거되는 조건들 하에서 화학식(VII)의 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있다. 상기 아세테이트기는 예를 들면, 메탄올 내의 염기로서 NaOMe 촉매를 사용하는 Zemplen 조건 하에서 분리될 수 있다. 벤질리덴 및 이소프로필리덴기들은 R.M. Hann et al., J. Am . Chem . Soc., 72, 561 (1950)에서 보고되는 바와 같이 수소화 또는 산성 가수분해를 통해 분리될 수 있다. 또 다른 실시예들에 있어서, 상기 탈보호가 수행되어 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 및 카르복시벤질 카르바메이트(cbz) 보호기들과 같은 아미노 보호기들이 상기 화학식(VII)의 화합물로부터 분리될 수 있다. 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc)는 E.Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," in The Peptides, S. Udenfriend and J. Meienhofer, Academic Press, New York, 1987, p. 1에서 기술되는 것처럼, 아민 염기(예를 들면, 피페리딘)로 온화한 조건에서 제거되어 자유 아민 및 디벤조풀벤을 제공할 수 있다. t-부틸 카르바메이트(Boc)는 산성 조건(예를 들면, 3M HCl in EtOAc)에서, Stahl et al., J. Org . Chem., 43, 2285 (1978)에서 보고되는 바와 같이 제거될 수 있다. 수소화는 카르복시벤질 카르바메이트(cbz) 보호기를 J. Meienhofer et al., Tetrahedron Lett ., 29, 2983 (1988)에서 기술된 바와 같이 제거하는데 사용될 수 있다.

화학식(I)의 산화를 방지하기 위해, 상기 탈보호는 혐기 조건에서 수행될 수 있다. 상기 탈보호는 주변 온도 혹은 20-60^ㅇC(예를 들면, 25, 30, 35, 40, 45, 50 혹은 55^ㅇC)의 온도에서 수행될 수 있다.

상기 화학식(I)의 화합물은 약리학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식(I)의 화합물은 HCl의 존재하에 결정화되어 화합물의 HCl 염 형태를 형성할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 화합물의 HBr 염의 형태로 결정화될 수 있다. 또한, 상기 화학식(I)의 화합물은 예를 들면, NaOH로 처리함에 의해 소듐 염으로서 침전시켜 분리될 수 있다. 상기 화학식(I)의 화합물은 특정 반응 및 저장 조건에 불안정할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 최종 용액은 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 산성화될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식(I)의 화합물은 용액에 저장되는 경우 산성 용액에 저장될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 예를 들면, 하기의 단계들에 의해 제조될 수 있다:

화학식(II-A)의 화합물을 히드라진의 존재하에 화학식(III-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

상기 화학식(IV-A)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식 (V-A)의 화합물을 제조하는 단계;

R₁은 위에서 정의된 바와 같이 보호기이다.

상기 화학식(V-A)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI-A)의 화합물을 제조하는 단계;

상기 화학식(VI-A)의 화합물을 산화시켜 화학식 (VII-A)의 화합물을 제조하는 단계; 및

예를 들면, 화학식(I)의 화합물은 스킴 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

스킴 3

또 다른 실시예에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 아래의 단계들에 의해 제조된다:

상기 화학식(IV-A)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-B)의 화합물을 제조하는 단계;

R₁은 위에서 정의된 바와 같이 각각 독립적으로 보호기이다.

상기 화학식(VII-B)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

예를 들면, 화학식(I)의 화합물은 스킴 4에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

스킴 4

이와는 달리, 화학식(I)의 화합물은 스킴 5에 도시된 바에 따라 형성될 수 있다. 화학식(II)의 디아미노피리미디논(diaminopyrimidinone) 화합물이 화학식(VIII)의 인산화된 헥소오스 당과 결합하여 화학식(IX)의 화합물을 생성할 수 있다, 피페리진 고리의 질소 원자들은 보호되어, 산화되어 화학식(XI)의 디올을 제공하는 화학식(X)의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 상기 화학식(XI)의 디올은 적절한 조건을 사용하여 탈보호되고 상기 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.

스킴 5

상기의 실시예에서, 반응의 개시 시점에서 포스페이트가 도입되어 합성의 후속 단계 진행 시, 피라노(pyrano) 및 퓨라노(furano) 이성질체들 사이의 원하지 않는 평형을 피할 수 있다. 예를 들면, 화학식(I)의 화합물은 스킴 6에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

스킴 6

화학식(I)의 화합물은 스킴 7에 도시된 바와 같이 형성될 수도 있다. 화학식(II)의 디아미노피리미디논 화합물은 화학식(III)의 화합물과 결합되어 화학식(IV)의 피페리진 유도체를 제공할 수 있다. 화학식(IV)의 화합물의 피페리진 고리의 질소 원자들은 표준 조건에서 보호되어 화학식(V)의 유도체를 제공할 수 있다. 상기 화학식(V) 구조는 산화되어 화학식(XII)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식(XII)의 화합물의 인산화는 화학식(VII)의 화합물을 제공한다. 상기 화학식(VII)의 화합물의 전체적인 탈보호는 상기 화학식(I)의 화합물을 제공할 수 있다.

스킴 7

예를 들면, 화학식(I)의 화합물은 스킴 8에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

스킴 8

다른 일 실시예에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 스킴 9에 도시된 바와 같이 형성될 수 있다. 화학식(II)의 디아미노피리미디논 화합물은 화학식(XVIII)의 2-카르보닐 헥소오스 빌딩 블록으로 축합되어 양호한 위치선택성을 갖는 화학식(XX)의 이민을 생성할 수 있다. 루이스 산(LA)(예를 들면, TMSOTf)에 의한 아노머(anomeric) 위치(아세테이트와 같은)에 작용기의 추가적인 활성화는 화학식(XXI)의 고리화된 화합물을 제공할 수 있다. 새롭게 생성된 글리코시딕(glycosidic) 결합은 수평(equatorial) 위치에 있을 수 있다. 화학식(XXI)의 화합물의 수소화는 화학식(IV)의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식(IV)의 화합물의 선택적인 보호는 산화되어 화학식(XII)의 화합물을 제공하는 화학식(V)의 화합물을 생성한다. 화학식(XII)의 화합물은 이어서 본 출원에 설명되는 바와 같이 처리되어 상기 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

스킴 9

예를 들면, 화학식(I)의 화합물은 스킴 10에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

스킴 10

이와는 달리, 상기 화학식(I)의 화합물은 스킴 11에 도시된 바와 같이 형성될 수 있다. 이의 합성에 있어서, 헥소오스 빌딩 블록에 의한 화학식(II)의 디아미노피리미디논의 고리화는 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 루이스산(LA)에 의한 활성화는 고리 생성물을 제공하고, 탈보호되어 탈보호된 케톤을 형성할 수 있다. 상기 케톤은 본 출원에서 설명되는 바와 같이 인산화 및/또는 전체적으로 탈보호되어 상기 화학식(I)의 화합물 또는 화학식(XIII)의 화합물을 생성할 수 있다.

스킴 11

예를 들면, 화학식(I)의 화합물은 스킴 12에 도시되는 바와 같이 제조될 수 있다.

스킴 12

대안적인 실시예에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 스킴 13에 도시되는 바와 같이 화합물 Z의 고리화 반응으로부터 제조될 수 있다.

스킴 13

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 스킴 14에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식(II)의 디아미노피리미디논 화합물은 화학식(XXII)의 화합물과 결합되어 화학식(IV)의 피페리진 유도체를 제공할 수 있다. 상기 화학식(IV) 화합물의 피페리진 고리의 질소 원자들은 표준 조건에서 보호되어 화학식(V)의 유도체를 제공할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 화학식(V)의 화합물은 인산화 전에 선택적인 탈보호가 수행될 수 있다. 예를 들면, 일 이상의 히드록시 잔기들이 인산화 전에 탈보호될 수 있다. 화학식(V)의 화합물의 인산화는 화학식(VI)의 화합물을 제공한다. 화학식(VI) 구조는 산화되어 화학식(VII)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 화학식(VII)의 화합물의 전체적인 탈보호는 상기 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

스킴 14

예를 들면, 화학식(I)의 화합물 혹은 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 하기에 설명되는 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식(II-A)의 화합물을

염기의 존재 하에 화학식(XXII-A)의 화합물과 반응시켜

화학식(IV-A)의 화합물을 생성한다;

상기 화학식(IV-A)의 화합물은 선택적으로 보호되어 화학식(V-C)의 화합물을 제조할 수 있다.

상술한 바와 같이, R₁은 각각 수소 혹은 보호기이다. 이어서, 상기 화학식(V-C)의 화합물은 인산화되어 화학식(VI-C)의 화합물을 제공할 수 있다.

이어서, 상기 화학식(VI-C)의 화합물은 산화되어 화학식(VII-C)의 화합물을 제조할 수 있다.

최종적으로, 상기 화학식(VII-C)의 화합물은 탈보호되어 화학식(I)의 화합물이 제조된다. 일부 실시예들에 있어서, 화합물(V-C), (VI-C) 및 (VII-C)의 피페리진 고리의 두 질소원자들이 R₁에 결합될 수 있다.

이와는 달리. 화학식(I)의 화합물은 스킴 15에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식(XXIII)의 화합물은 에폭시화되어 화학식(XXIV)의 화합물이 제공될 수 있다. 상기 화학식(XXIV)의 화합물은 화학식(II)의 화합물과 결합되어 화학식(XXV)의 화합물이 제조될 수 있다. 상기 화학식(XXV)의 화합물은 고리 닫힘 반응에 의해 화학식(IV)의 피페리진 유도체를 제공할 수 있다. 상기 화학식(IV)의 피페리진 고리의 질소 원자들은 표준 조건에서 보호되어 화학식(V)의 유도체를 생성할 수 있다. 화학식(V)의 화합물의 인산화는 화학식(VI)의 화합물을 제공한다. 화학식(VI) 구조는 산화되어 화학식(VII)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 화학식(VII)의 화합물은 전체적으로 탈보호되어 상기 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

스킴 15

예를 들면, 상기 화학식(I)의 화합물은 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 하기의 단계에 의해 제조될 수 있다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이며, R₄는 수소 혹은 이탈기이다.

상기 화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(II-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

R₁은 각각 수소 혹은 보호기이다.

상기 화학식(VI-D)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-D)의 화합물을 제조하는 단계;

최종적으로, 상기 화학식(VII-D)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계.

화학식( XII )의 화합물

또 다른 실시예에 있어서, 화학식(XII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들이 제공된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

도시되는 바와 같이, 상기 화학식(XII) 구조의 특정한 아미노 및/또는 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 아미노 혹은 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 범위에 있는 아미노 보호기들은 비제한적인 예로서, 카르바메이트, 아미드, N-알킬, 혹은 N-아릴-유도 보호기들을 포함한다. 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(XII) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(XII) 화합물의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식(XII)의 화합물은 화학식(V)의 화합물을 산화시켜 화학식(XII)의 화합물을 생성함에 의해 제조될 수 있다.

이러한 합성에 있어서, 화학식(XII)의 화합물은 화학식(XII)의 디올을 선택적으로 형성하기에 적합한 임의의 산화제로 화학식(V)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 산화제 및 조건들이 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(XII)의 화합물은 화학식(V)의 화합물을 RuO₄ ^-/NMO와 같은 루테늄 화합물로 처리하여 형성될 수 있다.

Dess-Martin 시약, DMSO/트리플릭 무수물, TFAA/DMSO, PDC, 과산화수소, 무기 과산화물, 질산, 니트레이트, 클로라이트, 클로레이트, 퍼클로레이트, 하이포클로라이트, 과산화물, 이오딘, 오존, 아산화질소, 산화은, 과망간염, 6가 크롬 화합물, 크롬산, 디크롬산, 삼산화 크롬, 피리디늄 클로로크로메이트, 과황산, 술폭사이드, 황산, Tollens 시약, 2,2'-디피리딜디설파이드(DPS), 및 4산화 오스뮴과 같은 다른 산화제들 또한 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 화합물(XII)의 피라진 고리가 산화되지 않는 조건에서 수행된다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 산화제는 RuO₄ ^-/NMO, Dess-Martin 시약, DMSO/트리플릭 무수물, TFAA/DMSO 및 PDC로부터 선택된다.

예를 들면, 상기 산화 반응은 화학식(V)의 화합물을 화학식(XII)의 화합물이 제공될 수 있는 주변 온도에서 RuO₄ ^-/NMO로 처리함으로써 수행될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 화학식(XII)의 화합물은 화학식(V)의 화합물을 20-60^ㅇC의 온도 (예를 들면, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 혹은 55^ㅇC 온도)에서 RuO₄ ^-/NMO로 처리함으로써 형성된다.

화학식(XII) 구조의 이성질체 형태가 화학식(I) 혹은 화학식(XIII)의 합성의 연속적인 단계들에서의 후속 중간체들의 입체특이성을 조절함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(XII)의 화합물의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

화학식( XIII )의 화합물

또 다른 실시예에 있어서, 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들이 제조된다.

또한, 화학식(XIII)의 화합물은 토토머 구조 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들을 포함한다.

상기 화학식(I)의 화합물은 화학식(XIII)의 화합물 및 물의 반응 생성물일 수 있다. 이와는 달리, 상기 화학식(XIII)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 탈수 생성물일 수 있다. 특정한 pH 및 조건에서 상기의 두 화합물들 사이에 생성된 평형 상태가 주어진 경우, 두 화함물들이 수용액 내에서 존재할 수 있다. 당업자라면 합성 조건(예를 들면, 물의 부존재 상태에서 작업)을 조절하여 화학식(XIII)의 케톤 종을 분리함으로써, 화학식(I)의 화합물의 존재를 제거하거나 감소시킬 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 생성하기 위한 상술한 방법들은 산화에 따른 제미날 디올(gem-diol)(예를 들면, 화학식(VII)의 화합물)을 생성할 수 있는 반면, 상기 방법들은 적절한 탈수 조건(예를 들면, 농축된 산 혹은 염기)을 개입시키는 추가적인 단계를 포함하여 케톤(예를 들면, 화학식(XIV)의 화합물)을 생성할 수 있다. 예를 들면, 상술한 전환은 스킴 16에 도시된 바와 같이 일어날 수 있다.

스킴 16

상기 케톤의 형성에 이어서, 하기에 설명되는 방법들의 나머지 단계들이 사용되어 화학식(XIII)의 화합물을 생성할 수 있다.

상기 화학식(XIII)의 화합물은 하기의 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 상기 화학식(XIII)의 화합물을 형성함에 의해 제조될 수 있다.

상기의 합성에서, 상기 탈보호는 예를 들면, 화학식(XIV)의 화합물의 특정 아미노 및 히드록시 보호기들을 순차적 혹은 원-포트로 탈보호시켜 상기 화학식(XIII)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 상기 화학식(XIV)의 화합물의 탈보호를 위한 적절한 시약 및 조건들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화합물(XIII)는 아세테이트, 이소프로필리딘 및 벤질리딘 보호기와 같은 히드록시 보호기들이 화학식(XIV) 구조로부터 제거되는 조건들 하에서 화학식(XIV)의 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있다. 상기 아세테이트기는 예를 들면, 메탄올 내의 염기로서 NaOMe 촉매를 사용하는 Zemplen 조건 하에서 분리될 수 있다. 벤질리덴 및 이소프로필리덴기들은 R.M. Hann et al., J. Am. Chem . Soc., 72, 561 (1950)에서 보고되는 바와 같이 수소화 또는 산성 가수분해를 통해 분리될 수 있다. 또 다른 실시예들에 있어서, 상기 탈보호가 수행되어 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 및 카르복시벤질 카르바메이트(cbz) 보호기들과 같은 아미노 보호기들이 상기 화학식(XIV)의 화합물로부터 분리될 수 있다. 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc)는 E.Atherton et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," in The Peptides, S. Udenfriend and J. Meienhofer, Academic Press, New York, 1987, p. 1에서 기술되는 것처럼, 아민 염기(예를 들면, 피페리딘)로 온화한 조건에서 제거되어 자유 아민 및 디벤조풀벤을 제공할 수 있다. t-부틸 카르바메이트(Boc)는 산성 조건(예를 들면, 3M HCl in EtOAc)에서, Stahl et al., J. Org . Chem., 43, 2285 (1978)에서 보고되는 바와 같이 제거될 수 있다. 수소화는 카르복시벤질 카르바메이트(cbz) 보호기를 J. Meienhofer et al., Tetrahedron Lett ., 29, 2983 (1988)에서 기술된 바와 같이 제거하는데 사용될 수 있다.

화학식(XIII)의 산화를 방지하기 위해, 상기 탈보호는 혐기 조건에서 수행될 수 있다. 상기 탈보호는 또한 주변 온도 혹은 20-60^ㅇC 또는 25, 30, 35, 40, 45, 50 혹은 55^ㅇC)의 온도에서 수행될 수 있다.

이와는 달리, 화학식(XIII)의 화합물들은 스킴 17에 도시되는 바와 같이 형성될 수 있다. 화학식(II)의 디아미노피리미디논 화합물이 화학식(VIII)의 인산화된 헥소오스 당과 결합되어 화학식(IX)의 화합물을 제공할 수 있다. 피페리진 고리의 질소 원자들은 보호되어, 산화되어 화학식(XV)의 디올을 제공할 수 있는 화학식(X)의 화합물을 생성할 수 있다. 상기 화학식(XV)의 디올은 이어서 적절한 조건들을 사용하여 탈보호되고 상기 화학식(XIII)의 화합물로 전환될 수 있다.

스킴 17

또 다른 실시예에 있어서, 화학식(XIII)의 화합물은 스킴 18에 도시되는 바와 같이 형성될 수 있다. 예를 들면, 화학식(II)의 디아미노피리미디논 화합물은 화학식(III)의 보호된 혹은 탈보호된 헥소오스 당과 반응하여 화학식(IV)의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 화학식(IV)의 피페리진 고리의 고리 질소 원자들은 표준 조건을 사용하여 선택적으로 보호되어 화학식(V)의 유도체를 제공할 수 있다. 상기 화학식(V)의 화합물의 인산화는 화학식(VI)의 포스페이트 중간체를 제공할 수 있다. 상기 화학식(VI)의 포스페이트는 적절한 산화 조건 하에서 화학식(XIV)의 케톤으로 전환될 수 있다. 최종적으로, 상기 화학식(XIV)의 화합물은 탈보호되어 상기 화학식(XIII)의 화합물을 생성할 수 있다.

스킴 18

이와는 달리, 상기 화학식(XIII)의 화합물은 스킴 19에 도시되는 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식(II)의 디아미노피리미디논 화합물은 화학식(XXII)의 화합물과 결합되어 화학식(IV)의 피페리진 유도체를 제공할 수 있다. 상기 화학식(IV)의 화합물의 피페리진 고리 질소 원자들은 표준 조건에서 보호되어 화학식(V)의 유도체를 생성할 수 있다, 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물에 인산화 전에 선택적 탈보호가 수행될 수 있다. 예를 들면, 일 이상의 히드록시 잔기들이 인산화 전에 탈보호될 수 있다. 화학식(V)의 화합물의 인산화는 화학식(VI)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 화학식(VI)의 구조는 산화되어 화학식(XIV)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 화학식(XIV) 화합물의 전체적인 탈보호에 의해 상기 화학식(XIII)의 화합물이 제공될 수 있다.

스킴 19

이와는 달리, 상기 화학식(XIII)의 화합물은 스킴 20에 도시되는 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식(XXIII)의 화합물은 에폭시화가 진행되어 화학식(XXIV)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 화학식(XXIV)의 화합물은 화학식(II)의 화합물과 결합되어 화학식(XXV)의 화합물이 제조될 수 있다. 상기 화학식(XXV)의 화합물은 고리 닫힘 반응이 진행되어 화학식(IV)의 피페리진 유도체가 제공될 수 있다. 상기 화학식(IV)의 화합물의 피페리진 고리의 질소 원자들은 표준 조건 하에서 보호되어 화학식(V)의 유도체를 생성할 수 있다. 화학식(V)의 화합물의 인산화는 화학식(VI)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 화학식(VI)의 구조는 산화되어 화학식(XIV)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 화학식(XIV)의 화합물의 전체적인 탈보호에 의해 상기 화학식(XIII)의 화합물이 제공될 수 있다.

스킴 20

상기 화학식(XIII)의 화합물은 약리학적으로 허용되는 염 형태로 분리될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식(XIII)의 화합물은 HCl의 존재하에 결정화되어 화합물의 HCl 염 형태를 형성할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XIII)의 화합물은 화합물의 HBr 염의 형태로 결정화될 수 있다. 또한, 상기 화학식(XIII)의 화합물은 예를 들면, NaOH로 처리함에 의해 소듐 염으로서 침전시켜 분리될 수 있다. 상기 화학식(XIII)의 화합물은 특정 반응 및 저장 조건에 불안정할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XIII)의 화합물을 포함하는 최종 용액은 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 산성화될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식(XIII)의 화합물은 용액에 저장되는 경우 산성 용액에 저장될 수 있다.

화학식( XIV )의 화합물

또 다른 실시예에 있어서, 화학식(XIV)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들이 제조된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

예를 들면, 상기 화학식(XIV)의 화합물은 화합물(XIV-A) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

R₁은 수소 혹은 보호기이다.

상기 화학식(XIV)의 화합물은 또한, 예를 들면 하기의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XIV)의 화합물은 화합물(XIV-B) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XIV)의 화합물은 화합물(XIV-C) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 화학식(XIV)의 화합물은 하기의 화합물들 중 일 이상 혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

예를 들면, 화학식(XIV)의 화합물은 하기의 화합물들 중 일 이상 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

도시되는 바와 같이, 상기 화학식(XIV)의 구조의 특정한 아미노 및/또는 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 아미노 혹은 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 범위에 있는 아미노 보호기들은 비제한적인 예로서, 카르바메이트, 아미드, N-알킬, 혹은 N-아릴-유도 보호기들을 포함한다. 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(XIV) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(XIV)의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

상기 화합물(XIV)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜

화학식(XIV)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.

위에서 정의된 바와 같이, R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다,

이러한 합성에 있어서, 상기 화학식(XIV)의 화합물은 화학식(XIV)의 케톤을 선택적으로 형성하기에 적합한 임의의 산화제로 화학식(VI)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 산화제 및 조건들이 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(XIV)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물을 RuO₄ ^-/NMO와 같은 루테늄 화합물로 처리하여 형성될 수 있다.

Dess-Martin 시약, DMSO/트리플릭 무수물, TFAA/DMSO, PDC, 과산화수소, 무기 과산화물, 질산, 니트레이트, 클로라이트, 클로레이트, 퍼클로레이트, 하이포클로라이트, 과산화물, 이오딘, 오존, 아산화질소, 산화은, 과망간염, 6가 크롬 화합물, 크롬산, 디크롬산, 삼산화 크롬, 피리디늄 클로로크로메이트, 과황산, 술폭사이드, 황산, Tollens 시약, 2,2'-디피리딜디설파이드(DPS), 및 4산화 오스뮴과 같은 다른 산화제들 또한 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 화합물(XIV)의 피라진 고리가 산화되지 않는 조건에서 수행된다. 특히, 상기 산화제는 RuO₄ ^-/NMO, Dess-Martin 시약, DMSO/트리플릭 무수물 및 PDC로부터 선택된다.

예를 들면, 상기 산화 반응은 상기 화학식(VI)의 화합물을 상기 화학식(XIV)의 화합물이 제공될 수 있는 주변 온도에서 RuO₄ ^-/NMO로 처리함으로써 수행될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 화학식(XIV)의 화합물은 상기 화학식(VI)의 화합물을 20-60^ㅇC의 온도, 또는 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 혹은 55^ㅇC의 온도에서 RuO₄ ^-/NMO로 처리함으로써 형성된다.

또한, 화학식(XIV)의 화합물은 화학식(VII)의 화합물을 탈수함으로써 제조될 수 있다. 이러한 탈수 반응의 적합한 반응 조건들은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(VII)의 화합물은 농축 산 혹은 염기와 결합되어 화학식(XIV)의 화합물이 제조될 수 있다.

화학식(XIV) 구조의 이성질체 형태가 화학식(XIII)의 합성의 연속적인 단계들에서의 후속 중간체들의 입체특이성을 조절함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(XIV)의 화합물의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일 실시예에 있어서, 상기 화학식(XIV)의 화합물은 하기의 이성질체를 포함한다.

상기 화학식(XIV)의 화합물은 하기의 토토머 구조 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수도 있다.

화학식( XXII )의 화합물

또 다른 실시예는 화학식(XXII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들과 연관된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

도시된 바와 같이, 상기 화학식(XXII)의 화합물의 히드록시기들은 보호된 혹은 탈보호된 형태일 수 있다. 예를 들면, 탈보호된 형태에 있어서, 상기 화학식(XXII)의 화합물은 화합물(XXII-A) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

상기 화학식(XXII) 구조의 특정한 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 두 인접한 R₁기가 회합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성한다. 예를 들면, 화학식(XXII)의 헥소오스 고리 성분의 4- 및 5-위치의 R₁기들은 결합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(XXII) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(XXII)의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식(XXII)의 화합물은 공지된 방법(예를 들면, Goswami, S.; Adak, A.K. Tetrahedron Lett. (2005), 46, 221-224 참조)으로 제조되거나 상업적으로 구매할 수 있다.

화학식(XXII) 구조의 이성질체 형태가 화학식(I) 혹은 화학식(XIII) 합성의 연속적인 단계들에서 후속 중간체들의 입체특이성을 결정함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(XXII)의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 상기 화학식(XXII)의 화합물은 하기의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들을 포함한다.

화학식(XXIII)의 화합물

또 다른 실시예는 화학식(XXIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들과 연관된다.

R₁은 각각 독립적으로 H 혹은 보호기이며, R₄는 수소 혹은 이탈기이다.

도시된 바와 같이, 상기 화학식(XXIII)의 화합물의 히드록시기들은 보호된 혹은 탈보호된 형태일 수 있다. 예를 들면, 탈보호된 형태에 있어서, 상기 화학식(XXIII)의 화합물은 2-(알릴옥시)-6-(히드록시메틸)테트라하이드로-2H-파이란-3,4,5-트리올 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

상기 화학식(XXIII) 구조의 특정한 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 두 인접한 R₁기가 회합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성한다. 예를 들면, 화학식(XXIII)의 헥소오스 고리 성분의 4- 및 5-위치의 R₁기들은 결합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성할 수 있다.

예를 들면, 화학식(XXIII)의 화합물은 화학식(XXIII-B)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염일 수 있다.

예를 들면, 화학식(XXIII)의 화합물은

또는

혹은 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(XXIII) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(XXIII)의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

상술한 바와 같이, R₄는 이탈기일 수 있다. 이러한 목적으로, R₄는 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 히드록시 이탈기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 히드록시 이탈기들의 비제한적인 예들은 토실레이트(tosylates), 브로실레이트(brosylates), 노실레이트(nosylates), 메실레이트(mesylates), 옥소늄(oxoniums), 트리플레이트(triflates), 노나플레이트(nonaflates), 및 트레실레이트(tresylates)를 포함할 수 있다.

화학식(XXIII)의 화합물은 공지된 방법으로 제조되거나 상업적으로 구매할 수 있다.

화학식(XXIII)의 이성질체 형태가 화학식(I) 혹은 화학식(XIII)의 합성의 연속적인 단계들에서의 후속 중간체들의 입체특이성을 조절함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(XXIII)의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일 실시예에 있어서, 상기 화학식(XXIII)의 화합물은 하기의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들을 포함한다.

화학식(XXIV)의 화합물

또 다른 실시예는 화학식(XXIV)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들과 연관된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

도시된 바와 같이, 상기 화학식(XXIV)의 화합물의 히드록시기들은 보호된 또는 탈보호된 형태일 수 있다. 예를 들면, 탈보호된 형태에 있어서, 상기 화학식(XXIV)의 화합물은 2-(알릴옥시)-4-(히드록시메틸)-3,7-디옥사비시클로[4.1.0]헵탄-5-올 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

상기 화학식(XXIV) 구조의 특정한 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

일부 실시예들에 있어서, 두 인접한 R₁기가 회합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성한다. 예를 들면, 화학식(XXIV)의 헥소오스 고리 성분의 4- 및 5-위치의 R₁기들은 결합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성할 수 있다.

예를 들면, 화학식(XXIV)의 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(XXIV) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(XXIV)의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식(XXIV)의 화합물은 화학식(XXIII)의 화합물을

염기와 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 형성함에 의해 제조될 수 있다.

위에서 정의된 바와 같이, R₁은 독립적으로 수소 혹은 보호기이며, R₄는 수소 혹은 이탈기이다.

이러한 합성에 있어서, 화학식(XXIV)의 화합물은 화학식(XXIV)의 에폭사이드를 선택적으로 형성하기에 적합한 임의의 염기와 화학식(XXIII)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 염기들 및 조건들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(XXIV)의 화합물은 화학식(XXIII)의 화합물을 수산화 나트륨과 같은 강염기로 처리하여 형성될 수 있다. 수산화 칼륨, 수산화 바륨, 수산화 세슘, 수산화 스트론튬, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 수산화 리튬, 수산화 루비듐, 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 소듐 아미드, 소듐 하이드라이드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 다른 염기들이 사용될 수도 있다.

예를 들면, 상기 반응은 화학식(XXIII)의 화합물을 약 0^ㅇC에서 유기 용매 내의 수산화 나트륨으로 처리한 후, 상온으로 승온시켜 하룻 밤 동안 반응시킴으로써 화학식(XXIV)의 화합물이 제공될 수 있다.

화학식(XXIV)의 이성질체 형태가 화학식(I) 혹은 화학식(XIII)의 합성의 연속적인 단계들에서의 후속 중간체들의 입체특이성을 조절함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(XXIV)의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일 실시예에 있어서, 상기 화학식(XXIV)의 화합물은 하기의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들을 포함한다.

화학식(XXV)의 화합물

또 다른 실시예는 화학식(XXV) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들과 연관된다.

R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

도시된 바와 같이, 상기 화학식(XXV)의 화합물의 히드록시기들은 보호된 혹은 탈보호된 형태일 수 있다. 예를 들면, 탈보호된 형태에 있어서, 상기 화학식(XXV)의 화합물은 6-(알릴옥시)-5-((2,4-디아미노-6-히드록시미리미딘-5-일)아미노)-2-(히드록시메틸)테트라하이드로-2H-파이란-3,4-디올 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

이와는 달리, 일 이상의 히드록시기들이 보호될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식(XXV)의 화합물은 6-(알릴옥시)-7-((2,4-디아미노-6-(벤질옥시)피리미딘-5-일)아미노)-2-페닐헥사하이드로피라노[3,2-d][1,3]디옥신-8-올과 같은 화학식(XXV-A)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

도시되는 바와 같이, 상기 화학식(XXV) 구조의 특정한 아미노 및/또는 히드록시기들은 R₁ 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 목적으로, R₁은 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 선택되는 임의의 적절한 아미노 혹은 히드록시 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 범위에 있는 아미노 보호기들은 비제한적인 예로서, 카르바메이트, 아미드, N-알킬, 혹은 N-아릴-유도 보호기들을 포함한다. 히드록시 보호기들의 비제한적인 예들은 에테르, 에스테르, 카르보네이트 혹은 술포네이트 보호기들을 포함한다. 상기 R₁ 보호기들은 동일하거나 상이할 수 있다.

특히, 카르바메이트 보호기는 예를 들면, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 카르복시벤질 카르바메이트(cbz), 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-(2-술포)플루오레닐 메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 카르바메이트(Tbfmoc), 2-클로로-3-인데닐메틸 카르바메이트(Climoc), 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트(DBD-Tmoc), 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸 카르바메이트(Bsmoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트(hZ), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트(DB-t-boc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(TCBoc), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카르바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트(t-Bumeoc), N-2-피발로일아미노-1,1-디메틸에틸 카르바메이트, 2-[(2-니트로페닐)디티오]-1-페닐에틸 카르바메이트(NpSSPeoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, 1-아다만틸 카르바메이(1-Adoc), 비닐 카르바메이트(Voc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트(Ipaoc), 4-니트로신나밀 카르바메이트(Noc), 3-(3'피리딜)프로프-2-엔일 카르바메이트(Paloc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, p-메톡시벤질 카르바메이트(Moz), p-니트로벤질 카르바메이트(Pnz), p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트(Msz), 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트(Bmpc), 2-포스포노에틸 카르바메이트(Peoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르바메이트, 4-페닐아세톡시벤질 카르바메이트(PhAcOZ), 및 m-클로로-p-아실옥시벤질카르바메이트를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 카르바메이트 보호기는 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), t-부틸 카르바메이트(Boc), 및 카르복시벤질 카르바메이트(cbz) 보호기로부터 선택된다.

일부 실시예들에 있어서, 두 인접한 R₁기가 회합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성한다. 예를 들면, 화학식(XXV)의 헥소오스 고리 성분의 4- 및 5-위치의 R₁기들은 결합하여 이소프로필리딘 아세탈, 벤질리딘 아세탈, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸(시클로헥실리덴 아세탈), 6,10-디옥사스피로[4.5]데칸(시클로펜틸리덴 아세탈), 또는 2-이소부틸-2-메틸-1,3-디옥산 잔기를 형성할 수 있다.

예를 들면, 화학식(XXV)의 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

특정 아미노 및 히드록시기들의 보호는 상기 화학식(XXV) 화합물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식(XXV)의 아세틸 유도체의 제조는 용해도를 향상시키고 생성물 분리 수율을 증가시킬 수 있다.

화학식(XXV)의 화합물은 화학식(XXIV)의 화합물을

화학식(II)의 화합물과 반응시켜

화학식(XXV)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다.

상기에 정의된 바와 같이, R₁은 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

이러한 합성에 있어서, 화학식(XXV)의 화합물은 화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 결합시켜 상기 화학식(XXV)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 적절한 반응 조건들이 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(XXV)의 화합물은 리튬 퍼클로레이트와 같은 산화제의 존재 하에 화학식(XXIV) 및 (II)의 화합물을 처리하여 형성될 수 있다. RuO₄ ^-/NMO, Dess-Martin 시약, DMSO/트리플릭 무수물, TFAA/DMSO, PDC, 과산화수소, 무기 과산화물, 질산, 니트레이트, 클로라이트, 클로레이트, 퍼클로레이트, 하이포클로라이트, 과산화물, 이오딘, 오존, 아산화질소, 산화은, 과망간염, 6가 크롬 화합물, 크롬산, 디크롬산, 삼산화 크롬, 피리디늄 클로로크로메이트, 과황산, 술폭사이드, 황산, Tollens 시약, 2,2'-디피리딜디설파이드(DPS), 및 4산화 오스뮴과 같은 다른 산화제들 또한 사용될 수 있다.

에를 들면, 상기의 산화 반응은 유기 용매 내에서 가열하면서(예를 들면, 약 90^ㅇC) 화학식(XXIV) 및 (II)의 화합물의 혼합물을 리튬 퍼클로레이트로 처리함으로써 수행되어 화학식(XXV)의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식(XXV) 구조의 이성질체 형태가 화학식(I) 또는 화학식(XIII)의 합성의 연속적인 단계들에서의 후속 중간체들의 입체특이성을 조절함을 이해할 수 있을 것이다. 이에 따라, 상기의 합성 단계에서 특정 이성질체가 분리될 수 있으며, 이와는 달리 화학식(XXV)의 이성질체 혼합물이 운반되어 합성의 후속 단계에서 분리될 수 있다.

일 실시예에 있어서, 상기 화학식(XXV)의 화합물은 하기의 이성질체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들 혹은 하이드레이트들을 포함한다.

이어서, 상기 화학식(XXV)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물을 생성하는데 사용될 수 있다. 화학식(IV)의 화합물은 화학식(XXV)의 화합물을

1,3-디메틸 바르비투르산(1,3-dimethylbarbituric acid)과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기에 정의된 바와 같이, R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다.

이러한 합성에 있어서, 화학식(IV)의 화합물은 화학식(XXV)의 화합물을 촉매의 존재 하에 1,3-디메틸 바르비투르산과 반응시켜 상기 화학식(IV)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 적절한 촉매 및 반응 조건들이 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식(XXV)의 화합물은 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재하에 화학식(XXIV) 및 (II)의 화합물을 처리하여 형성될 수 있다. 다른 촉매들 역시 사용될 수 있다.

제약적 제형들 및 투여 형태

제약품으로 적용될 경우, 본 출원에 제공되는 조성물들은 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물들은 제약 분야에서 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 국부적 혹은 전체적인 치료가 요구되는 지, 치료되어야 할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국부적(경피, 상피, 안구 및 비강 내, 질 및 직장 경로와 같은 점액막을 포함하는), 폐를 통해(예를 들면, 기관 내 혹은 비강 내로 네뷸라이저에 의한 파우더 혹은 에어로졸의 흡입 혹은 공기주입), 구강 혹은 장관외 적으로 수행될 수 있다. 장관외 투여는 정맥 주사, 동맥, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 혹은 주입; 또는 두개(intracranial), 예를 들면, 척수관 혹은 뇌실내의 투여를 포함한다. 장관외 투여는 단일 볼러스(bolus) 도즈 형태 혹은, 예를 들면, 연속적 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국부 투여를 위한 제약적 조성물 및 제형들은 경피용 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭(drop), 좌약, 스프레이, 액체 및 파우더를 포함할 수 있다. 종래의 제약적 캐리어들, 수용액, 파우더 혹은 오일 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.

본 출원은 또한, 일 이상의 제약적으로 허용가능한 캐리어들(부형제들)과 결합되어 본 출원에 제공되는 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물들을 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 조성물은 국부 투여에 적합하다. 본 출원에 제공되는 상기 조성물들을 제조함에 있어서, 상기 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제로 희석되거나, 예를 들면, 캡슐, 봉지, 종이 또는 다른 용기 형태의 캐리어 등에 의해 밀봉된다. 상기 부형제가 희석제로 기능하는 경우, 이는 고체, 반고체 혹은 액체 물질일 수 있으며, 이는 상기 활성 성분의 비히클(vehicle), 캐리어 혹은 매체로서 작용한다. 따라서, 상기 조성물들은 태블릿, 알약, 파우더, 캔디, 봉지, 봉인, 엘릭시르, 서스펜션, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 혹은 액체 매체로서), 예를 들면, 상기 활성 화합물의 중량비로 10%까지 함유하는 연고, 소프트 및 하드 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주입 용액 및 멸균 패키지 파우더의 형태일 수 있다.

제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분들과 결합되기 전에 분쇄되어 적절한 입자 사이즈로 제공될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200mesh 보다 작은 입자 사이즈로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 상기 입자 사이즈는 분쇄에 의해 조정되어 예를 들면, 약 40mesh의 제형으로 실질적으로 균일한 분포를 제공할 수 있다.

본 출원에 제공되는 상기의 화합물들은 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 공정을 사용하여 분쇄되어 태블릿 제형 및 다른 제형 타입들에 적절한 입자 사이즈를 수득할 수 있다. 본 출원에 제공되는 상기 화합물들의 정밀 분쇄(나노입자형) 제제들은 당해 기술 분야에서 공지된 공정(예를 들면, 국제 출원 제WO 2002/000196 참조)에 의해 제조될 수 있다.

적합한 부형제들의 예들은 락토오스(lactose), 덱스트로오스(dextrose), 수크로오스(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 녹말(starches), 아카시아 껌(gum acacia), 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 알지네이트(alginates), 트래거캔스(tragacanth), 젤라틴(gelatin), 칼슘 실리케이트(calcium silicate), 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 셀룰로오스(cellulose), 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스( methyl cellulose)를 포함한다. 상기 제형들은 추가적으로 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 웨팅제; 유화제 및 서스펜딩제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 착향제를 포함할 수 있다. 본 출원에 제공되는 상기 조성물들은 공지된 적용법에 의해 환자에게 투여 후 상기 활성 성분의 빠른, 지속적인 혹은 지연된 방출을 제공하기 위해 제형될 수 있다.

태블릿과 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약적 부형제와 혼합되어 본 출원에 제공되는 화합물의 균일상의 혼합물을 함유하는 고체 선제형 조성물을 형성할 수 있다. 균일상의 이러한 선제형 조성물 있어서, 상기 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체적으로 일정하게 분산되어 상기 조성물은 태블릿, 알약 및 캡슐과 같이 동등한 유효 유닛 도즈 형태로 용이하게 분할될 수 있다. 이러한 고체 선제형은 예를 들면, 본 출원에서 제공되는 상기 활성 성분의 약 0.1 내지 1000mg을 함유하는 상술한 타입의 유닛 도즈 형태로 분할된다.

본 출원에서 제공되는 태블릿 혹은 알약들은 코팅되거나 다른 방법으로 합성되어 연장된 효능의 이득을 제공하는 도즈 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 상기 태블릿 또는 알약은 내부 도즈 및 외부 도즈 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 밀봉하는 형태를 갖는다. 상기의 두 성분은 위에서의 분해에 저항하며, 상기 내부 성분이 십이지장 내부로 접촉하게 하거나 방출을 지연케 하는 장막에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질들이 이러한 장막들 또는 코팅들에 사용될 수 있으며, 이들 물질은 다양한 고분자 산 및 고분자 산과 쉘락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트의 혼합물과 같은 물질을 포함한다.

본 출원에서 제공되는 화합물들 및 조성물들이 경구 혹은 주사에 의한 투여를 위해 병합되는 액체 형태들은 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 혹은 유성 서스펜션, 및 목화씨 오일, 참기름, 코코넛 오일 혹은 땅콩 오일과 같은 식용 오일로 착향된 에멀젼과 엘릭시르 및 유사한 제약적 비히클을 포함한다.

일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 제공되는 상기 화합물들은 정맥 투여를 위해 제형된다. 주사용에 적합한 제약 조성물들은 멸균 수용액(수용성의) 혹은 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 간편한 제조를 위한 멸균 파우더를 포함할 수 있다. 정맥 투여를 위한 적절한 캐리어들은 생리 염수, 세균발생이 억제된 물, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ) 혹은 포스페이트 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어야 하며, 용이한 주사가 가능한 정도로 유체성이 있어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며 박테리아나 균류와 같은 미생물의 오염에 대항하여 보존되어야 한다. 상기 캐리어는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 혹은 분산액 매체일 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 사이즈를 유지함에 의해, 계면활성제를 사용함에 의해 적절한 유체성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 억제는 예를 들면, 파라벤(parabens), 클로로부탄올(chlorobutanol), 페놀, 아스코르브 산(ascorbic acid), 티메로살(thimerosal) 등 과 같은 다양한 항박테리아 및 항균류 제제에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우, 등장제들(isotonic agents), 예를 들면, 설탕, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알코올, 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직하다. 상기 주사 용액의 연장된 흡수력은 조성물 내에 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 달성 가능하다.

멸균 주사 용액은 상기 활성 화합물을 적절한 용매 내에 요구되는 양으로 상기에 나열한 일 이상의 요구되는 성분들의 조합과 병합하고 필터 멸균하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기 활성 성분을 기본적 분산 매체 및 상기에 나열한 요구되는 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내부로 병합함으로써 제조된다.

멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 파우더의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조이며, 이는 상기 활성 성분에 부가하여 상술한 멸균-필터된 용액으로부터의 추가적인 원하는 성분의 파우더를 생성한다.

흡입 및 흡기를 위한 조성물은 제약적으로 허용가능한 용액 및 서스펜션, 수성 혹은 유기 용매 또는 이들의 혼합물 및 파우더를 포함한다. 액체 및 고체 조성물은 전술한 바와 같은 적절한 제약적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 조성물은 국부 혹은 전체적 효과를 위해 경구 혹은 비강 호흡 경로로 투여된다. 조성물들은 비활성 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있고, 혹은 상기 분무 장치는 얼굴 마스크, 텐트, 혹은 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 서스펜션 혹은 파우더 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구적으로 혹은 비강으로 투여될 수 있다.

국부 제형(tropical formulation)은 일 이상의 기존의 캐리어를 함유할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 연고는 물 및 예를 들면, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바셀린 등으로부터 선택된 일 이상의 소수성 캐리어를 함유할 수 있다. 크림의 캐리어 조성물은 글리세롤 및 일 이상의 다른 성분들, 예를 들면 글리세린모노스테아레이트(glycerinemonostearate), PEG-글리세린모노스테아레이트(PEG-glycerinemonostearate) 및 세틸스테아릴 알콜(cetylstearyl alcohol)과 조합된 물에 기반할 수 있다. 젤(gels)은 예를 들면, 글리세롤, 히드록시에틸 셀룰로오스 등과 같은 다른 성분들과 적절히 조합된 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 국부 제형은 본 출원에서 제공되는 상기 화합물을 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 혹은 적어도 약 5wt%로 함유한다. 상기 국부 제형은 예를 들면, 선택적으로 선택 지시의 치료를 위한 지침들과 연관된 100g의 튜브에 적절히 패키지될 수 있다.

일 실시예에 있어서, 본출원에서 제공되는 상기 화합물들은 임플란트 및 마이크로인캡슐된 전달 시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같이, 신체로부터 빠른 소진에 대항하여 화합물을 보호하는 캐리어들과 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드(polyanhydrides), 폴리글리콜 산(polyglycolic acid), 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르(polyorthoesters) 및 폴리락트 산(polylactic acid)과 같은 생분해성, 생체양립성의 고분자들이 사용될 수 있다. 이러한 제형들은 표준적은 기술을 사용하여 혹은 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc. 로부터 상업적으로 획득 가능한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 리포솜 서스펜션(세포 항원에의 모노클로날 항체들로 선택된 세포들에 타켓팅된 리포솜을 포함)이 제약적으로 허용가능한 캐리어들로 사용될 수도 있다. 이들은 예를 들면, 미국튿록특허 제4,522,811에 설명되는 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

환자에게 투여된 조성물은 상술한 제약 조성물들의 형태일 수 있다. 이러한 조성물들은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균되거나 멸균 필터될 수 있다. 수용액이 그대로 사용되기 위해 패키지될 수 있으며, 동결 건조될 수도 있다. 동결 건조된 제제는 투여 전에 멸균 수용성 캐리어와 결합될 수 있다. 상기 조성물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 및 가장 바람직하게는 7 내지 8의 값을 가질 수 있다. 상술한 특정한 부형제, 캐리어 혹은 안정화제의 사용은 제약적인 염들의 형성을 유도함을 이해할 수 있을 것이다.

상기 조성물들은 유닛 도즈 형태(unit dosage form)로 제형될 수 있으며, 각 도즈는 액 5 내지 1000mg(1g), 보다 통상적으로 약 100 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 용어"유닛 도즈 형태"는 인간 개체 및 다른 포유류에 대해 단위 투여에 적절한 물리적으로 분리된 유닛을 지칭하며, 각 유닛은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 적절한 제약적 부형제와 연관되어 계산된 활성 물질의 소정의 양을 함유한다.

일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 제공되는 조성물들은 약 5 내지 50mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 이는 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 또는 약 45 내지 약 50mg의 활성 성분을 함유하는 조성물로 구현됨을 이해할 수 있을 것이다.

일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 제공되는 조성물들은 약 50 내지 500mg의 활성 성분을 함유한다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이는 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 150, 약 150 내지 약 200, 약 200 내지 250, 약 250 내지 300, 약 350 내지 400, 또는 약 450 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유하는 조성물로 구현됨을 이해할 수 있을 것이다.

일부 실시예들에 있어서, 본 출원에서 제공되는 조성물들은 약 500 내지 약 1000mg의 상기 활성 성분을 함유한다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 약 500 내지 약 550, 약 550 내지 약 600, 약 600 내지 약 650, 약 650 내지 약 700, 약 700 내지 약 750, 약 750 내지 약 800, 약 800 내지 약 850, 약 850 내지 약 900, 약 900 내지 약 950, 또는 약 950 내지 약 1000mg의 상기 활성 성분을 함유하는 조성물로 구현됨을 이해할 수 있을 것이다.

유사한 도즈형태가 본 출원에서 제공되는 방법들 및 용도들에서 설명된 화합물들로 사용될 수 있다.

상기 활성 화합물은 광범위한 투약에 있어서 효과적이며, 일반적으로 제약적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 그러나, 실제 투여되는 상기 화합물의 양은 치료되어야 하는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 심각성 정도 등을 포함하는 관련 환경에 따라 의사에 의해 통상적으로 결정됨을 이해할 수 있을 것이다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여 대상, 예방 혹은 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 변화될 수 있다. 치료 목적의 적용에 있어서, 조성물들은 이미 질병을 앓는 환자에게 치료에 충분한 양 또는 적어도 부분적으로 질병 및 그 합병증의 증상을 잡기 위한 양으로 투여될 수 있다. 유효 도즈량은 치료되는 질병 상태 뿐만 아니라 질병의 심각도, 연령, 체중 및 환자의 일반적 상태 등에 따라 참석 치료진의 판단에 따라 결정될 수 있다.

본 출원에 제공되는 치료 도즈 형태는 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 진단 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 내의 본 출원에 제공되는 화합물의 농도 비율은 도즈 형태, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 출원에 제공되는 상기 화합물은 장관외 투여를 위해 상기 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 수용성 생리 완충 용액 내에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 도즈 범위는 1일 당 체중의 약 1mg/kg 내지 약 1g/kg이다. 일부 실시예들에 잇어서, 상기 도즈 범위는 1일 당 체중의 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg이다. 상기 도즈량은 질병 및 장애의 진행 정도 및 타입, 특정 환자의 전체적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효율, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수들에 따라 결정될 수 있다. 유효 도즈량은 인 비트로 혹은 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도되는 도즈-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.

실시예

실시예 1. 전구체 Z(cPMP)의 제조

스킴 21

실험예

공기 민감성 반응이 아르곤 조건에서 수행되었다. 유기 용액은 무수 MgSO₄ 상에서 건조되었고, 용매는 감압 조건에서 증발되었다. 무수 및 크로마토그래피 용매들은 상업적으로 구매하였고(Sigma-Aldrich Fine Chemicals 사의 무수 등급 용매) 추가적인 정제없이 사용되었다. 박막 크로마토그래피(t.l.c)가 60F₂₅₄ 실리카 겔로 코팅된 유리 혹은 알루미늄 시트 상에서 수행되었다. 유기 화합물들은 UV-광 하에서 또는 H₂SO₄(2M) 수용액 내의 암모늄 몰리브데이트(5wt%) 및 세륨(IV) 설페이트·4H₂O, H₂SO₄(1M) 내의 I₂(0.2%) 및 KI(7%) 중 하나, 혹은 에탄올 내의 0.1% 닌히드린(ninhydrin)으로 디핑을 사용하여 시각화되었다. 크로마토그래피(플래쉬 컬럼)가 실리카 겔(40-63um) 상에서 또는 연속적인 농도구배 능력을 가진 자동화 시스템 상에서 수행되었다. 시각 로테이션은 1dm의 경로길이 및 10^-1degcm²g^-1 단위로 기록되었다. ¹H NMR 스펙트럼은 CDCl₃, CD₃OD(internal Me₄Si, δ0ppm) 또는 D₂O(HOD, δ4.79ppm)에서 측정되었고, ¹³C NMR 스펙트럼은 CDCl₃(중앙선, δ77.0ppm), CD₃OD (중앙선, δ49.0ppm) 또는 DMSO d₆(중앙선, δ39.7ppm), D₂O(내부 참조 없음 혹은internal CH₃CN, δ1.47ppm)에서 측정되었다. ¹H 및 ¹³C 공명의 기록은 2D(¹H-¹H DQF-COSY, ¹H-¹³C HSQC, HMBC) 및 DEPT 실험에 기반한다. ³¹P NMR은 202.3MHz에서 수행되었으며 참조 없이 기록되었다. 고해상도 전자스프레이 질량 스펙트럼(ESI-HRMS)은 Q-TOF Tandem Mass Spectrometer 상에서 기록되었다. 마이크로분석이 the Campbell Microanalytical Department, University of Otago, Dunedin, New Zealand에 의해 수행되었다.

A. (5aS,6R,7R,8R,9aR)-2-아미노-6,7-디히드록시-8-(히드록시메틸)-3H,4H,5H,5aH,6H,7H,8H,9aH,10H-피라노[3,2-g]프테리딘-4-온 모노 하이드레이트 (1)의 제조

2,5,6-트리아미노-3,4-디하이드로피리미딘-4-온 디하이드로클로라이드(Pfleiderer, W.; Chem. Ber. 1957, 90, 2272; Org. Synth. 1952, 32, 45; Org Synth.1963, Coll. Vol. 4, 245, 10.0 g, 46.7 mmol), D-갈락토오스 페닐히드라존(Goswami, S.; Adak, A.K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 221-224, 15.78 g, 58.4 mmol) 및 2-머캅토에탄올(1mL) 교반하고 가열하여 2시간 동안 MeOH-H₂O(400mL)의 1:1 혼합물 내에서 리플럭스(수조 온도 110^ㅇC)하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 디에틸 에테르(500mL)가 첨가되고, 플라스크를 흔들어 디에틸 에테르 층을 제거하였다. 상기의 공정은 디에틸 에테르(500mL)로 추가적으로 두 번 반복하였으며, 잔류하는 휘발성 물질은 증발시켰다. 메탄올(40mL), H₂O(40mL) 및 트리에틸아민(39.4 mL, 280mmol)이 연속적으로 첨가되고, 상기 화합물 1의 일부 밀리그램으로 씨딩되었다. 5 분후에 노란색 고체가 여과되고, 소량의 MeOH로 세척하고 건조되어 추가 사용에 적합한 순도의 화합물 1을 모노하이드레이트(5.05g, 36%)로 생성하였다. 분석을 위한 일부는 DMSO-EtOH 혹은 끓는 H₂O로부터 재결정되었다. MPt226 dec. [α]²⁰ +135.6 (c1.13, DMSO). ¹H NMR (DMSO d ₆ ):δ10.19(bs, exchanged D₂O, 1H), 7.29 (d, J=5.0Hz, slowly exchanged D₂O, 1H), 5.90 (s, exchanged D₂O, 2H), 5.33(d, J=5.4Hz, exchanged D₂O, 1H), 4.66(ddd, J ~5.0, ~1.3, ~1.3Hz, 1H), 4.59(t, J=5.6Hz, exchanged D₂O, 1H), 4.39(d, J=10.3Hz, exchanged D₂O, 1H), 3.80(bt, J ~1.8 Hz, exchanged D₂O, 1H), 3.70(m, 1H), 3.58(dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H), 3.53 (dt, J=10.7, 6.4 Hz, 1H), 3.43(ddd, J=11.2, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.35(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.04(br m, 1H). ¹³C NMR(DMSO d ₆ 중앙선 δ39.7): δ156.3(C), 150.4(C), 148.4(C), 99.0(C), 79.4(CH), 76.5(CH), 68.9(CH), 68.6(CH), 60.6(CH₂), 53.9(CH). Anal. calcd. for C₁₀H₁₅N₅O₅·H2O 39.60C, 5.65H, 23.09 N, found 39.64C, 5.71H, 22.83N.

B. 화합물 2(a 또는 b) 및 3(a, b 또는 c)의 제조

디-터트-부틸 디카르보네이트(10.33 g, 47.3mmol) 및 DMAP(0.321g, 2.63mmol)을 무수 THF(90mL) 내에서 Ar 조건 하에 50^ㅇC 온도로 화합물 1(1.5g, 5.26mmol)의 교반된 서스펜션에 첨가하였다. 20시간 후, 깨끗한 용액을 수득하였다. 용매는 증발되고 잔여물을 실리카 겔(그래디언트 0 내지 40%의 헥산 내 EtOAc) 상에서 크로마토그래프를 통해 두 생성물의 분획물을 생성하였다. 용출된 제1 생성물은 노란색 폼(foam)(1.46g)이었다. 생성물은 1H NMR에 의해 7개의 Boc 그룹을 갖는 주된 생성물을 함유하는 두 화합물들(2a 혹은 2b)의 혼합물로 관찰되었다. 샘플은 EtOAc-hexane을 통해 재결정되어 미세한 결정 고체로 2a 또는 2b를 수득하였다. MPt 189-191^oC. [α]²⁰ -43.6(c 0.99, MeOH). ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 5.71(t, J=1.7 Hz, 1H), 5.15(dt, J=3.5, ~ 1.0, 1H), 4.97(t, J=3.8, 1H), 4.35(br t, J= ~1.7, 1H), 4.09(m, 3H), 3.91(m, 1H), 1.55, 1.52, 1.51, 1.50, 1.45(5s, 45H), 1.40(s, 18H). ¹³C NMR(125.7MHz, CDCl₃): δ 152.84(C), 152.78(C), 151.5(C), 150.9(C), 150.7(2ㅧ C), 150.3(C), 149.1(C), 144.8(C), 144.7(C), 118.0(C), 84.6 (C), 83.6(C), 83.5(C), 82.7(3ㅧ C), 82.6(C), 76.3(CH), 73.0(CH), 71.4(CH), 67.2(CH), 64.0(CH₂), 51.4(CH), 28.1(CH₃), 27.8(2 x CH₃), 27.7(CH₃), 27.6(3ㅧ CH3). MS-ESI+ for C₄₅H₇₂N₅O₁₉ ⁺, (M+H)⁺, Calcd. 986.4817 found 986.4818. Anal. calcd. for C₄₅H₇₁N₅O₁₉ H₂O 54.39 C, 7.39H, 6.34N; found 54.66 C, 7.17 H, 7.05 N. 제2 분획물은 ¹H NMR에 의해 6개의 Boc 그룹을 갖는 생성물로서 노란색 폼(2.68g)으로 관찰되었다(3a, 3b 혹은 3c). 소량이 EtOAc-hexane을 통해 재결정되어 무색 결정을 수득하였다. [α]²⁰ -47.6(c, 1.17, CHCl3). ¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ 11.10 (br s, exchanged D₂O, 1H), 5.58 (t, J=1.8 Hz, 1H), 5.17(d, J=3.4 Hz, 1H), 4.97 (t, J=3.9 Hz, 1H), 4.62(s, exchanged D₂O, 1H), 4.16(dd, J=11.3, 5.9 Hz, 1H), 4.12(dd, J=11.3, 6.4Hz, 1H), 3.95(dt, J=6.1, 1.1Hz, 1H), 3.76(m, 1H), 1.51, 1.50, 1.49, 1.48, 1.46(5s, 54H). ¹³C NMR(125.7MHz, CDCl₃): δ156.6(C), 153.0(C), 152.9(C), 151.9(C), 150.6(C), 149.4(2ㅧ C), 136.2(C), 131.8(C), 116.9(C), 85.0(2ㅧ C), 83.3(C), 82.8(C), 82.49(C), 82.46(C), 73.3(CH), 71.5(CH), 67.2(CH), 64.5(CH₂), 51.3(CH), 28.0, 27.72, 27.68, 27.6(4ㅧ CH3). MS-ESI+ for C₄₀H₆₄N₅O₁₇ ⁺, (M+H)+ calcd. 886.4287, found 886.4289.

C. 화합물 4a, 4b 혹은 4c의 제조

단계 1

주로 화합물 2a 혹은 2b를 함유하는 B 로부터의 상술한 제1 분획물(1.46g, 1.481mmol)이 MeOH(29mL)에 용해되고, MeOH 내의 소듐 메톡사이드(1M, 8.14mL, 8.14mmol)가 첨가되었다. 20시간 동안 주변 온도에서 방치한 후, 용액은 Dowex 50WX8(H⁺) 레진으로 중화되었으며, 이어서 고체는 여과되고 용매는 증발되었다.

단계 2

주로 화합물 3a, 3b 혹은 3c를 함유하는 상술한 B로부터의 제2 분획물이 MeOH(54mL)에 용해되고, MeOH 내의 소듐 메톡사이드(1M, 12.10mL, 12.10mmol)가 첨가되었다. 20시간 동안 주변 온도에서 방치한 후, 용액은 Dowex 50WX8(H⁺) 레진으로 중화되었으며, 이어서 고체는 여과되고 용매는 증발되었다.

상술한 단계 1 및 단계 2의 생성물들은 결합되어 실리카 겔(그래디언트 0 내지 15% MeOH in CHCl₃) 상에서 크로마토그래피를 통해 크림색 고체(1.97g)로서 4a, 4b 혹은 4c를 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, DMSO d ₆ ):δ12.67(br s, exchanged D₂O, 1H), 5.48(d, J=5.2Hz, exchanged D₂O, 1H), 5.43(t, J=~1.9Hz, D₂O 교환 후 d, J=1.9 Hz, 1H), 5.00(br s, exchanged D₂O, 1H), 4.62(d, J=5.7 Hz, exchanged D₂O, 1H), 4.27(d, J=6.0Hz, exchanged D₂O, 1H), 3.89(dt, J=5.2, 3.8 Hz, D₂O 교환 후 t, J=3.9Hz, 1H), 3.62(dd, J=6.0, 3.7 Hz, D₂O 교환 후 d, J=3.7Hz, 1H), 3.52(m, 4H), 1.42(s, 9H), 1.41(s, 18H). ¹³C NMR(125.7MHz, DMSO d ₆ ): δ157.9(C), 151.1, (C), 149.8(2ㅧ C), 134.6(C), 131.4(C), 118.8(C), 83.5(2ㅧ C), 81.3(C), 78.2(CH), 76.5(CH), 68.1(CH), 66.8(CH), 60.6(CH₂), 54.4(CH), 27.9(CH₃), 27.6(2ㅧ CH3).MS-ESI+ for C₂₅H₄₀N₅O₁₁ ⁺, (M+H)+ calcd. 586.2719, found 586.2717.

D. 화합물 5a, 5b 혹은 5c의 제조

화합물 4a, 4b 혹은 4c(992mg, 1.69mmol)을 무수 피리딘에 용해시켜 농축하였다. 잔여물은 질소 분위기에서 무수 CH₂Cl₂(10mL) 및 피리딘(5mL)에 용해되고, 상기 용액은 아세토니트릴/드라이 아이스 수조 내에서 -42^ㅇC로 냉각되었다. 메틸 디클로로포스페이트(187uL, 1.86mmol)이 적하되어 첨가되고, 이 혼합물은 2시 20분 동안 교반되었다. 물(10mL)이 상기의 냉각 용액에 첨가되고 수조로부터 제거되어 에틸 아세테이트(50mL)로 희석되고, NaCl 용액(30mL)으로 포화시켰다. 유기 부분은 분리되어 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 결합된 수용액 부분은 에틸 아세테이트로 두 번 추출되고, 결합된 유기 부분은 MgSO₄로 건도 및 농축되었다. 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 내 2-20% 메탄올로 용출)에 의한 정제에 의해 5a, 5b 혹은 5c의 시클릭 메틸 포스페이트(731mg, 65%)를 수득하였다. ¹H NMR(500MHz, CDCl₃): δ11.72(bs, exchanged D₂O, 1H), 5.63(t, J=1.8 Hz, 1H), 5.41(s, exchanged D₂O, 1H), 4.95(d, J=3.2Hz, 1H), 4.70(dt, J=12.4, 1.8 Hz, 1H), 4.42(dd, J=22.1, 12.1Hz, 1H). 4.15(q, J=3.7 Hz, 1H), 3.82(s, 1H), 3.75(s, 1H), 3.58(d, J=11.7 Hz, 3H), 2.10(bs, exchanged D₂O, 1H + H₂O), 1.50(s, 9H), 1.46(s, 18H). ¹³C NMR(125.7 MHz, CDCl₃, 중앙선δ77.0): δ157.5(C), 151.2(C), 149.6(2 x C), 134.5(C), 132.3(C), 117.6(C), 84.7(2 x C), 82.8(C), 77.3(CH), 74.8(d, J=4.1Hz, CH), 69.7(CH₂), 68.8(d, J=4.1 Hz, CH), 68.6(d, J=5.9 Hz, CH), 56.0(d, J=7.4Hz, CH₃), 51.8(CH), 28.1(CH₃), 27.8(CH₃). MS-ESI+ for C₂₆H₄₀N₅NaO₁₃P⁺ (M+Na)₊, calcd. 684.2252, found 684.2251.

E. 화합물 6a, 6b 혹은 6c의 제조

화합물 5a, 5b 또는 5c(223mg, 0.34mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 CH₂Cl₂ (7mL) 내에 용해시켰다. 무수 DMSO(104uL, 1.46mmol)가 첨가되고 용액은 -78^ㅇC로 냉각되었다. 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(104uL, 0.74mmol)가 적하되어 첨가되고, 이 혼합물은 40분 동안 교반되었다. N,N-디이소프로필에틸아민(513uL, 2.94mmol)이 첨가되어 교반을 50분 동안 -78^ㅇC에서 지속하였다. 포화 NaCl 용액(20mL)이 첨가되고, 이 혼합물은 냉각 수조로부터 제거되고 CH₂Cl₂(30mL)로 희석되었다. 얼음 상태의 아세트산(170uL, 8.75mmol)이 첨가되고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층들은 분리되고, 수용액 상은 CH₂Cl₂(10mL)로 세척되었다. 결합된 유기 상들은 5% HCl 수용액, 3:1 포화 NaCl 수용액, 10% NaHCO₃ 용액 및 포화 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조 및 농축되어 화합물 6a, 6b 혹은 6c(228 mg)을 추가 사용을 위해 적절한 순도를 갖는 형태로 수득하였다. ¹H NMR (500MHz, CDCl₃): δ 5.86(m, 1 H), 5.07(m, 1 H), 4.70-4.64 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.27(m, 1H), 3.56(m, 4 H), 1.49(s, 9 H), 1.46(s, 18 H) ppm. ¹³C NMR (500MHz, CDCl₃):δ157.5(C), 151.1(C), 150.6(2C), 134.6(C), 132.7(C), 116.6(C), 92.0(C), 84.6(2C), 83.6(C), 78.0(CH), 76.0(CH), 70.4(CH₂), 67.9(CH), 56.2(CH₃) 56.0(CH), 28.2(3 CH₃), 26.8(6 CH₃) ppm. ³¹P NMR(500 MHz, CDCl₃): δ- 6.3 ppm.

F. 화합물 7의 제조:

(4aR,5aR,11aR,12aS)-1,3,2-디옥사포스포리노[4',5':5,6]피라노[3,2-g]프테리딘-10(4H)-온,8-아미노-4a,5a,6,9,11,11a,12,12a-옥타하이드로-2,12,12-트리히드록시-2-옥사이드

화합물 6a, 6b 혹은 6c(10mg, 14.8umol)을 건조 아세토니트릴(0.2mL)에 용해시키고 0^ㅇC로 냉각시켰다. 브로모트리메틸실란(19.2ul, 148umol)이 적하되어 첨가되고, 이 혼합물을 주변 온도로 승온시켜 침전이 형성되는 시간 동안 5 시간 교반하였다. HCl(aq)(10ul, 37%)가 첨가되고, 추가적으로 15분 동안 교반하였다. 상기의 혼합물을 15분 동안 원심분리하고(3000g) 수득된 침전물을 수집하였다. 아세토니트릴(0.5mL)이 첨가되어, 이 혼합물을 추가적으로 15분 원심분리하였다. 아세토니트릴 세척 및 원심분리가 추가로 2회 반복되고 수득되는 고체는 고 진ㄷ공 하에서 건조되어 화합물 7을 수득하였다(4mg, 75%). ¹H NMR(500MHz, D₂O): δ 5.22(d, J=1.6Hz, 1H), 4.34(dt, J=13, 1.6 Hz, 1H), 4.29-4.27(m, 1H), 4.24-4.18(m, 1H), 3.94(br m, 1H), 3.44(t, J=1.4Hz, 1H). ³¹P NMR (500MHz, D2O): δ-4.8 MS-ESI+ for C₁₀H₁₅N₅O₈P⁺, (M+H)⁺ calcd. 364.0653, found 364.0652.

실시예 2. 합성에 의해 제조된 전구체 Z(cPMP) 및 Moco의 인 비트로 합성에서 E.coli 로부터 제조된 것과의 비교

Moco의 인 비트로 합성을 합성 전구체 Z(cPMP) 및 E.coli로부터 정제된 cPMP 샘플을 사용하여 비교하였다. Moco 합성은 또한 정제된 성분 E.coli MPT 합성효소, 제피린(gephyrin), 몰리브데이트(molybdate), ATP, 및 아포-설파이트 산화효소(apo-sulfite oxidase)의 사용과 연관된다(미국 등록 특허 제7,504,095호 및 "Biosynthesis and molecular biology of the molybdenum cofactor (Moco)" in Metal Ions in Biological Systems, Mendel, Ralf R. and Schwarz, GInforma Plc, 2002, Vol. 39, pages 317-68. 참조). 상기의 분석은 cPMP의 MPT로의 전환, 재조합 제피린 및 ATP를 사용한 후속 몰리브데이트 삽입 및 최종적으로 인간 아포-설파이트 산화효소의 재구성에 기반한다.

도 1에 도시된 바와 같이, 합성 cPMP로부터의 Moco 합성이 확인되었으며, Moco 전환에 있어서 E.coli 정제된 cPMP와 비교하여 차이점이 발견되지 않았다.

실시예 3. 합성에 의해 제조된 전구체 Z(cPMP) 및 MPT의 인 비트로 합성에서 E.coli 로부터 제조된 것과의 비교

MPT의 인 비트로 합성을 합성 전구체 Z(cPMP) 및 E.coli로부터 정제된 cPMP 샘플을 사용하여 비교하였다. MPT 합성은 E.coli 로부터의 인 비트로 조합 MPT 합성효소의 사용과 연관된다(미국 등록 특허 제7,504,095호 및 "Biosynthesis and molecular biology of the molybdenum cofactor (Moco)" in Metal Ions in Biological Systems, Mendel, Ralf R. and Schwarz, GInforma Plc, 2002, Vol. 39, pages 317-68. 참조). 각 실험의 3회 반복이 수행되었으며, 이는 도 2 및 도 3에 도시된다.

도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 합성 cPMP로부터의 MPT 합성효소가 확인되었으며, MPT 전환에 있어서, E.coli 정제된 cPMP와 비교하여 뚜렷한 차이점이 발견되지 않았다. cPMP의 MPT로의 선형 전환이 모든 샘플들에서 관찰되어 합성 cPMP의 동일성이 확인된다(도 2 참조). 반복 실험들 사이의 미소한 차이는 간섭 발색단의 존재 시, 합성 cPMP의 부정확한 농도 결정에 기인한 것으로 판단된다.

실시예 4. 전구체 Z(cPMP)의 제조

A. 개시물질의 제조

스킴 22

B. 보호된 포스페이트의 도입

스킴 23

중간체[10]을 사용한(630mg) 시클릭 포스페이트의 형성은 원하는 생성물[11]을 1:1 부분입체이성질체의 혼합물로 생성하였다(494mg, 69%)

스킴 24

C. 분자의 산화 및 전체적인 탈보호

2차 알코올의 제미날-디올로의 산화는 중간체[12] 상에서는 성공적으로 수행되었으나, 산화된 생성물[13]은 상당한 불안정성을 보여 정제되지 못하였다. 이러한 이유로, 포스페이트의 탈보호가 산화 전에 시도되었다. 그러나, 중간체[11]의 TMSBr과의 반응은 분자의 완전한 탈보호를 일으켜 중간체[14]를 제공하였다. Dess-Martin 페리오디난(periodinane)을 사용하여 알코올의 제미날-디올로의 산화 시도는 방향족화된 프테리딘[15]를 생성하였다.

Dess-Martin 페리오디난에 의한 중간체[11]의 산화는 개시 물질, 산화된 생성물 및 일부 부산물의 혼합물을 생성하였다. 최종적으로, 중간체[11]은 실시예 1에서 설명한 방법으로 산화되었다. 상기의 처리 시, 단지 부분적 산화만이 관찰되어 [11]/[16]의 2:1 혼합물이 얻어졌다. 조 혼합물이 최종 탈보호에 제공되었다.

오프 화이트 고체가 수득되어 1H-NMR 및 HPLC-MS에 의해 분석되었다. 이러한 분석에 의해 cPMP가 탈보호된 전구체[11]에 따라 생성되었음이 확인되었다.

분석 HPLC 조건이 주요 불순물로부터 cPMP의 양호한 분리를 제공하였으므로, 상기의 방법은 최종 물질을 분리하기 위해 분취용 HPLC(prep-HPLC) 상에서 반복될 수 있을 것이다.

Claims

(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소(H) 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 하기의 화학식(I)의 화합물

을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항에 있어서, 상기 약리학적으로 허용 가능한 염은 HCl염인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화학식(II)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 상기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(III)의 화합물은 보호된 혹은 탈보호된 갈락토오스(galactose), 만노오스(mannose), 글루코오스(glucose) 또는 굴로스(gulose)인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(III)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 인접한 2개의 R₁기가 회합하여 이소프로필리딘 아세탈(isopropylidine acetal) 또는 벤질리딘 아세탈(benzylidine acetal) 잔기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (e) 단계는 히드라진(hydrazine)의 존재 하에서 상기 화학식(II)의 화합물 및 상기 화학식(III)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 7 항에 있어서, 상기 히드라진은 페닐히드라진 및 알킬히드라진으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 8 항에 있어서, 상기 히드라진은 페닐히드라진인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c) 단계의 인산화는 상기 화학식(V)의 화합물을 P(V) 인산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 10 항에 있어서, 상기 P(V) 인산화제는 POCl₃, H₃PO₄, PO(OBn)_xCl_3-x, Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂ 및 (BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 10 항에 있어서. 상기 P(V) 인산화제는 POCl₃인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c) 단계의 인산화는 상기 화학식(V)의 화합물을 P(III) 포스피틸레이팅제(phosphitylating agent)와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 13 항에 있어서, 상기 P(III) 포스피틸레이팅제는 P(OCH₂CH₂CN)₂Cl, P(OCH₂CH₂CN)(NPr₂-i)Cl 및 시아노에틸-O-P[N(i-Pr)₂)]₂로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 13 항에 있어서, 상기 (c) 단계의 인산화는 수득되는 아인산염(phosphite)을 산화시켜 화학식(VI) 화합물의 인산염(phosphate)을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (d) 단계는 상기 화학식(VI)의 화합물을 RuO₄, Dess-Martin, DMSO/트리플릭 무수물(triflic anhydride), 및 PDC로 구성된 그룹에서 선택되는 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물의 탈보호는 혐기성(anaerobic) 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물을 약리학적 조성물로 제형화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II-A)의 화합물을 히드라진의 존재 하에 화학식 (III-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

(b) 상기 화학식(IV-A)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-A)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 보호기이다)
(c) 상기 화학식(V-A)의 화합물을 인산화하여 화학식 (VI-A)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI-A)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-A)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 상기 화학식(VII-A)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II-A)의 화합물을 히드라진의 존재 하에 화학식 (III-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

(b) 상기 화학식(IV-A)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-B)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 보호기이다)
(c) 상기 화학식(V-B)의 화합물을 인산화시켜 화학식 (VI-B)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI-B)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-B)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e)상기 화학식(VII-B)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(IX)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(X)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₃은 보호기이고, R₄는 수소 또는 보호기이다)
(c) 상기 화학식(X)의 화합물을 산화시켜 화학식(XI)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식(XI)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)
(b) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(V)의 화합물을 산화시켜 화학식(XII)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(XII)의 화합물을 인산화하여 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
화학식(IV)의 화합물 또는 이의 약리적으로 허용 가능한 염.

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)
제 27 항에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 약리적으로 허용 가능한 염.
화학식(V)의 화합물 또는 이의 약리적으로 허용 가능한 염.

(R₁은 각각 독립적으로 수소(H) 또는 보호기이다)
제 29 항에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물들로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(V)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.

,

및
제 29 항에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물들로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(V)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
화학식(VI)의 화합물 또는 이의 약리적으로 허용 가능한 염.

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)
제 32 항에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물들로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(VI)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.

,

및
제 32 항에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물들로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(VI)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
화학식(VII)의 화합물 또는 이의 약리적으로 허용 가능한 염.

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)
제 35 항에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물들로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(VII)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.

,

및
제 35 항에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물들로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(VII)의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식 (III) 의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소(H) 또는 보호기이다)
(b) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(IX)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(X)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₃은 보호기이고, R₄는 수소 또는 보호기이다)
(c) 상기 화학식(X)의 화합물을 산화시켜 화학식(XV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식(XV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(III) 의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e)상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 생성하는 단계; 및

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 생성하는 단계; 및

(c) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 생성하는 단계; 및

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(c) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호하여 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호하여 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(R₁은 각각 독립적으로 수소(H) 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)에 의한 화합물을 제조 하는 단계; 및

(c) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소(H) 또는 보호기이다)

(b)상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(VIII) 의 화합물과 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 혹은 보호기이다)

(R₁과 R₂는 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(IX)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(X)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(X)의 화합물을 산화시켜 화학식(XV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식(XV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(c) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(XXII)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)
(b) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 상기 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55 항에 있어서, 상기 화학식(II)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(XXII)에 의한 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(c)의 인산화는 상기 화학식(V)의 화합물을 P(V) 인산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 58 항에 있어서, 상기 P(V) 인산화제는 POCl₃, PO(OCH₃)xCl₃-x, H₃PO₄, PO(OBn)_xCl₃-x, Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂ 및 (BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 58 항에 있어서, 상기 P(V) 인산화제는 Cl₂PO(OCH₃)인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(d)는 상기 화학식(VI)의 화합물을 TFAA/DMSO, RuO₄, 데스-마틴(Dess-Martin), DMSO/트리플릭 무수물 및 PDC 구성된 그룹에서 선택되는 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물의 탈보호는 혐기성(anaerobic) 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 아래의 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 55항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물을 약리학적 조성물로 제형화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II-A)의 화합물을 염기 조건하에 화학식(XXII-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

(XXII-A)

(b) 상기 화학식(IV-A)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-C)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)
(c) 상기 화학식(V-C)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI-C)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI-C)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-C)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 상기 화학식(VII-C)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(XXIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 제조하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이고, R₄는 수소 또는 이탈기이다)

(b) 상기 화학식(XXIV)의 화합물과 화학식(II)의 화합물을 반응시켜 화학식(XXV)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(XXV)의 화합물의 고리 형성을 촉매하여, 화학식(IV)의 화합물을 제조 하는 단계;

(d) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(e) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(f) 상기 화학식 (VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(g) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항에 있어서, 상기 화학식(XXIII)의 화합물은 아래 화학식들로 표시되는 화합물들로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.

및

.
제 69 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(XXIV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(II)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(XXV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (e) 단계는 상기 화학식(V)의 화합물을 P(V) 인산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 74 항에 있어서, P(V) 인산화제는 POCl₃. PO(OCH₃)_xCl_3-x, H₃PO₄, PO(OBn)_xCl_3-x, Cl₃CCH₂OP(O)Cl₂, 및 (BnO)₂P(O)OP(O)(OBn)₂로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 74 항에 있어서, 상기 P(V) 인산화제는 Cl₂PO(OCH₃)인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(f)는 상기 화학식(VI)의 화합물을 TFAA/DMSO, RuO₄, Dess-Martin, DMSO/트리플릭 무수물 및 PDC로 구성된 그룹에서 선택되는 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시키는 단계는 혐기성 조건하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(XXIII)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(XXIV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(XXV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(V)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(VII)의 화합물은 아래 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물을 약리학적 조성물로 제형화시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
제 69 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기는 토실레이트(tosylates), 브로실레이트(brosylates), 노실레이트(nosylates), 메실레이트(mesylates), 옥소늄(oxoniums), 트리플레이트(triflates), 노나플레이트(nonaflates) 및 트레실레이트( tresylates)로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(XXIII-A)의 화합물을 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이고, R₄는 수소 혹은 이탈기이다)

(b) 상기 화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(II-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXV-A)의 화합물을 생성하는 단계;

(c) 상기 화학식(XXV-A)의 화합물의 고리 형성을 촉매하여 화학식(IV-D)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(IV-D)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V-D)의 화합물을 제조하는 단계;

(e) 상기 화학식(V-D)의 화합물을 인산화하여 화학식 (VI-D)의 화합물을 제조하는 단계;

(f) 상기 화학식(VI-D)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII-D)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(g) 상기 화학식(VII-D)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(XXII)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(XXIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이고, R₄는 수소 또는 이탈기이다)

(b) 상기 화학식(XXIV)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXV)의 화합물을 생성하는 단계;

(c) 상기 화학식(XXV)에 의한 화합물의 고리 형성을 촉매하여, 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(e) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화하여 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(f) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(VII)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(g) 상기 화학식(VII)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염.
(a) 화학식(II)의 화합물을 화학식(XXII)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이다)

(b) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
(a) 화학식(XXIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 생성하는 단계;

(R₁과 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이고, R₄는 수소 또는 이탈기이다)

(b) 상기 화학식(XXIV)의 화합물을 화학식(II)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXV)의 화합물을 생성하는 단계;

(c) 상기 화학식(XXV)의 화합물의 고리 형성을 촉매하여 화학식(IV)의 화합물을 생성하는 단계;

(d) 상기 화학식(IV)의 화합물을 선택적으로 보호하여 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계;

(e) 상기 화학식(V)의 화합물을 인산화시켜 화학식(VI)의 화합물을 제조하는 단계;

(f) 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시켜 화학식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(g) 상기 화학식(XIV)의 화합물을 탈보호시켜 아래의 화학식으로 표시되는 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.
i) 제 1 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 23 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 24 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 25 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 26 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 55 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 68 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 69 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 88 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 39 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 40 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 44 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 45 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 46 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 91 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
i) 제 92 항의 공정에 의해 제조되는 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 ii) 약리학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약리학적 조성물.
화학식(XXIII)의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(XXIV)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정.

(R₄는 수소 혹은 이탈기이다)

(XXIV)
(R₁은 각각 수소 또는 보호기이다)