KR20220034827A - 인플루엔자 바이러스 감염의 치료에 유용한 화합물 - Google Patents

인플루엔자 바이러스 감염의 치료에 유용한 화합물 Download PDF

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KR20220034827A
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시아오린 하오
진푸 양
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난징 젱시앙 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 인플루엔자 바이러스 복제를 억제할 수 있고, 따라서 인플루엔자 바이러스로 인한 바이러스 감염의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 인플루엔자 바이러스로 인한 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.

Description

인플루엔자 바이러스 감염의 치료에 유용한 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 7월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/872,998 및 2019년 12월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/944,309를 우선권 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 일반적으로 바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
인플루엔자는 전세계적으로 가을 및 겨울에 매년 발병한다. 인플루엔자는 전형적으로 3 내지 7일 지속되는 열을 동반한 자기-제한성 호흡기 질병을 유발한다. 인플루엔자 백신의 이용가능성에도 불구하고, 전세계에 걸쳐 추정상 10억 사례의 인플루엔자가 존재하고, 3-5백만명은 중증 사례이며, 290000-650000명은 매년 인플루엔자-관련 호흡기 사망으로 이어진다 (WHO: Global Influenza Strategy 2019-2030 and Iuliano AD et al. Lancet. 2018, 391, 1285-300).
인플루엔자 바이러스는 단일-가닥, 음성-센스 RNA 게놈을 함유하는 외피보유 바이러스인 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 과에 속한다. 2가지 부류의 항-인플루엔자 바이러스 요법인 M2 이온-채널 억제제 및 뉴라미니다제 억제제가 통상적으로 지난 수십년간 이용가능하였다. 그러나, M2 이온-채널 억제제에 대한 내성이 널리 관찰되어 왔고, 뉴라미니다제 억제제에 대한 항바이러스 내성의 출현은 여전히 위협이다. 매트릭스 단백질 2 (M2) 억제제인 리만타딘 및 아만타딘은 M2 양성자 채널을 폐쇄함으로써 인플루엔자 A 바이러스 복제를 억제하지만, 인플루엔자 B 바이러스에 대한 활성은 결여되어 있다 (Gu R, Liu LA, Wei D, Trends Pharmacol Sci 2013, 34, 571).
인플루엔자 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위해 추가의 효과적인 항바이러스제가 필요하다. 엔도뉴클레아제 활성을 갖는 인플루엔자 바이러스 RNA - 의존성 RNA 폴리머라제 (RdRp)는 세포 mRNA의 캡핑된 5'-말단의 절편을 절단하고, 이들을 사용하여 "캡-탈취"로 공지된 과정인 바이러스 mRNA의 전사를 프라이밍한다. PA, PB1 및 PB2 서브유닛으로 구성된 리보핵단백질 복합체는 "캡-탈취" 과정을 담당하고 그에 필수적이다. 인플루엔자 바이러스 폴리머라제 복합체는 인플루엔자 바이러스 감염의 치료를 위한 소분자 억제제에 대한 표적으로서 상당한 주목을 받았다 (Stevaert, A. & Naesens, L, Medicinal Research Reviews 2016, 36, 1127-1173). 2018년에, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 (CEN) 억제제인 발록사비르 마르복실 (조플루자)은 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B의 치료를 위해 미국 및 일본에서 승인되었다. 발록사비르 마르복실은 가수분해를 통해 그의 활성 형태인 발록사비르로 전환되는 전구약물이다. 발록사비르는 인플루엔자 바이러스 폴리머라제 산성 (PA) 단백질 엔도뉴클레아제를 억제하여 바이러스 RNA 합성을 억제한다. 그러나, 2상 시험에서 수용자의 2.2% 및 3상 시험에서 수용자의 약 10%에서, 인플루엔자 균주는 I38T/M/F 돌연변이체로 인해 내성이 되었다 (Shinya O et al., Scientific Reports 2018, 8, 9633). 또한, 발록사비르 마르복실 및 그의 활성 성분 발록사비르는 불량한 경구 이용률을 갖는다.
따라서, 개선된 제약 및/또는 생물학적 특성을 갖는 신규 치료제를 개발할 시급한 필요성이 있다.
도 1a 및 도 1b는 인플루엔자 바이러스 PR/8/34 마우스 모델에서의 항바이러스 효능을 예시한다. 화합물 B-1, 화합물 C-1, 오셀타미비르 포스페이트 또는 비히클을 투여한 경우에서, 도 1a는 체중 변화를 나타내고, 도 1b는 퍼센트 생존을 나타낸다.
[발명의 내용]
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다.
Figure pct00001

여기서 R1, R2, R3, R4, m, n, p, 및 G은 본원에 상술된 바와 같다.
한 측면에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00002

여기서 R1, R2, R3, R4, m, n, p, 및 G는 본원에 상술된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 본원에 상술된 바와 같은 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물이다.
또 다른 측면에서, 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, (A) 본원에 상술된 화합물, 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물; 및 (B) 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본원에 상술된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물 및 임의로 사용 지침서를 포함하는 키트가 또한 제공된다.
본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 의약으로서 사용하기 위해 제공된다. 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 또한 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위해 제공된다.
본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 우수한 약동학적 특성 및 생물학적 활성을 나타낸다. 예를 들어, 시노몰구스 원숭이에서 약동학적 파라미터에 대한 음식물 영향은 없다: 공복 및 섭식 원숭이의 경구 생체이용률은 둘 다 50% 초과이다. 따라서, 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 큰 이점을 나타낸다.
정의
본원에 사용되는 경우에, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 단수형 용어의 사용은 하나 이상을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 용량, 양 또는 중량%와 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 용량, 양 또는 중량%로부터 얻어지는 것과 동등한 약리 효과를 제공하는 것으로 통상의 기술자들에게 인식되는 용량, 양 또는 중량%를 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 및 "대략"은, 값과 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 값의 ±15% 이내, ±10% 이내, ±5% 이내, ±4% 이내, ±3% 이내, ±2% 이내, ±1% 이내, 또는 ±0.5% 이내의 변동을 고려한다. 본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체를 나타내는 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에 사용된 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 쇄 또는 그의 조합을 지칭하고 이를 포함한다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함). 특정한 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C20 알킬"), 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C10 알킬"), 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C6-C10 알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C6 알킬"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C2-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것 ("C1-C4 알킬")이다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 1가 탄화수소 구조를 지칭하고 이를 포함한다 (즉, C3-C10은 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미함). 시클로알킬은 1개의 고리, 예컨대 시클로헥실 또는 다중 고리, 예컨대 아다만틸로 이루어질 수 있다. 1개 초과의 고리를 포함하는 시클로알킬은 융합, 스피로 또는 가교, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정한 시클로알킬 기는 3 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 것들이다. 바람직한 시클로알킬은 3 내지 8개의 환상 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C8시클로알킬"), 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖거나 ("C3-C6시클로알킬"), 또는 3 내지 4개의 환상 탄소 원자를 갖는 ("C3-C4시클로알킬") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 10개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 질소, 황, 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 포화이지만 방향족은 아닌 기를 지칭한다. 헤테로사이클은 단일 고리 또는 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 축합된 고리를 포괄한다. 융합된 고리계에서, 1개 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며 단 부착 지점은 비-방향족 고리를 통한 것이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)가 임의로 산화되어 N-옥시드, 술피닐, 술포닐 모이어티를 제공한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 원자 번호 9 내지 85를 갖는 17족 시리즈의 원자를 지칭한다. 바람직한 할로 기는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 라디칼을 포함한다. 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용하여 지칭될 수 있고, 예를 들어 디할로아릴, 디로알킬, 트리할로아릴 등은 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하며, 이는 동일한 할로겐일 수 있으나 반드시 그러할 필요는 없고; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범주 내에 있다. 각각의 수소가 할로 기로 대체된 알킬 기는 "퍼할로알킬"로 지칭된다. 바람직한 퍼할로알킬 기는 트리플루오로메틸 (-CF3)이다.
"제약상 허용되는 염"은 유리 (비-염) 화합물의 생물학적 활성의 적어도 일부를 보유하고, 약물 또는 제약으로서 개체에게 투여될 수 있는 염이다. 이러한 염은, 예를 들어 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등에 의해 형성된 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기와 배위되는 경우에 형성된 염을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 염을 제조하는데 사용될 수 있는 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 제조 공정에서 계내 제조될 수 있거나 또는 유리 산 또는 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 각각 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 후속 정제 동안 단리함으로써 제조될 수 있다.
"제약상 허용되는 담체"는 대상체에게 비독성인, 활성 성분 이외의 제약 제제 내의 성분을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제와 같은 약물 또는 제약품의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 비제한적으로 결합제, 붕해제, 코팅제, 압착/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여를 위한 용액, 저작성 정제를 위한 물질, 감미제 또는 향미제, 현탁화/겔화제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 임의의 물질을 포함하여, 다양한 물질이 용어 부형제에 의해 포괄될 수 있다. 결합제는, 예를 들어 카르보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅제는, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 겔란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅제 등을 포함하고; 압착/캡슐화 보조제는, 예를 들어 탄산칼슘, 덱스트로스, 프룩토스 dc (dc = "직접 압착가능"), 허니 dc, 락토스 (무수물 또는 1수화물; 임의로 아스파르탐, 셀룰로스, 또는 미세결정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스 등을 포함하고; 붕해제는, 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐, 겔란 검, 소듐 스타치 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션은, 예를 들어 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하고; 저작성 정제를 위한 물질은, 예를 들어 덱스트로스, 프룩토스 dc, 락토스 (1수화물, 임의로 아스파르탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁화/겔화제는, 예를 들어 카라기난, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미제는, 예를 들어 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 습식 과립화제는, 예를 들어 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미세결정질 셀룰로스 등을 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은, 비제한적으로, 1개 이상의 입체중심의 키랄성, 또는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 시스 또는 트랜스 배위와 관련된 것과 같은, 구성성분 원자의 입체이성질체 생성성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 예를 들어, 유익한 또는 목적하는 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 질환으로 인한 증상의 감소, 질환을 앓고 있는 자의 삶의 질의 증대, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량의 감소, 질환의 진행의 지연, 및/또는 개체의 생존 연장.
본원에 사용된, 화합물 또는 그의 염 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 유익하거나 목적하는 결과를 일으키기에 충분한 양이다. 예방적 사용의 경우, 유익하거나 목적하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상, 질환의 발생 동안 나타나는 그의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함한 질환의 위험을 제거 또는 감소시키는 것, 그의 중증도를 경감시키는 것, 또는 그의 발병을 지연시키는 것과 같은 결과를 포함한다. 치료적 사용의 경우, 유익하거나 목적하는 결과는 질환으로부터 유발된 1종 이상의 증상을 호전, 완화, 경감, 지연 또는 감소시키는 것, 질환을 앓고 있는 자의 삶의 질을 증대시키는 것, 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 예컨대 표적화를 통해 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 화합물 또는 그의 염 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 예방적 또는 치유적 치료를 직접적으로 또는 간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 화합물 또는 그의 염 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 달성되지 않을 수 있는 것으로 의도되고 이해된다. 따라서, "유효 투여량"은 1종 이상의 치료제의 투여와 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하는 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 유효량으로 주어진 것으로 고려될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간을 포함한 포유동물이다. 대상체는 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함한다. 일부 실시양태에서 대상체는 인간이다.
달리 언급되지 않는 한, "실질적으로 순수한"은 10% 이하의 불순물을 함유하는 조성물, 예컨대 약 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에 기재된 측면 및 변형은 또한 측면 및 변형으로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원 전반의 모든 참고문헌, 예컨대 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
여기서
각각의 R1은 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 할로, Me, CN, 및 P(O)Me2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
G는 H이거나, 또는 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR'R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 H, 할로, CN, OH, NH2, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00004
여기서 R1, R2, R3, R4, m, n, p, 및 G는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00005
여기서 R1, n, 및 G는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 화학식 (I-3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00007
여기서 G는 화학식 (I)에 대해 본원에 상술된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00008
여기서
각각의 R1은 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 P(O)Me2 또는 P(O)Et2이고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
G는 H이거나, 또는 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR'R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 H, 할로, CN, OH, NH2, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00009
여기서 R1, R2, R3, R4, m, n, p, 및 G는 화학식 (II)에 대해 본원에 상술된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00010
여기서 R1, n, R3 및 G는 화학식 (II)에 대해 본원에 상술된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II-3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00011
여기서 R3 및 G는 화학식 (II)에 대해 본원에 상술된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 G는 수소이거나 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (II), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00012
.
제약 조성물 및 제제
본원에 상술된 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물의 제약 조성물이 본 개시내용에 포함된다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 상술된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 한 측면에서, 제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예컨대 무기 또는 유기 산으로 형성된 염이다. 제약 조성물은 경구, 협측, 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체는 한 측면에서 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물은 본원에 상술된다. 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물, 예컨대 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 상술된 바와 같은 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다.
하나의 변형에서, 본원의 화합물은 개체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형에서, 본 개시내용은 본원에 상술된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 또 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 제약 조성물 및 화합물을 투여하는 방법은 본원에 상술된 임의의 화합물 또는 그의 형태에 적합하다.
본원에 상술된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 포함한 임의의 이용가능한 전달 경로를 위해 제제화될 수 있다. 화합물 또는 그의 염은 적합한 담체와 제제화되어 정제, 캐플릿, 캡슐 (예컨대 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카쉐, 트로키, 로젠지, 검, 분산액, 좌제, 연고, 습포제 (찜질제), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기), 겔, 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는 전달 형태를 제공할 수 있다.
본원에 기재된 1종의 또는 여러 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 활성 성분으로서의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 염을 제약상 허용되는 담체, 예컨대 상기 언급된 것들과 조합함으로써, 제제, 예컨대 제약 제제의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료 형태 (예를 들어, 경피 패치 vs. 경구 정제)에 따라, 담체는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 제약 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 재-습윤제, 에멀게이터, 감미제, 염료, 조정제, 및 삼투압의 조정을 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 화합물을 포함하는 제제는 또한 가치있는 치료적 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수 있다. 제약 제제는 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제제는 예를 들어 본원에 참조로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 일반적으로 허용되는 경구 조성물, 예컨대 정제, 코팅된 정제 및 경질 또는 연질 쉘의 겔 캡슐, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 개체에게 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아레이트 또는 그의 염 등이다. 연질 쉘을 갖는 겔 캡슐을 위한 허용되는 담체는 예를 들어 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 제약 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 재-습윤제, 에멀게이터, 감미제, 염료, 조정제, 및 삼투압의 조정을 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 중 임의의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물은 기재된 임의의 투여 형태의 정제로 제제화될 수 있고, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 정제로서 제제화될 수 있다.
사용 방법 및 용도
본원에 개시된 바와 같은 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 수화물, 용매화물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 조합물 이외에도, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 그를 사용하는 방법을 포함한다.
모든 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 및 (II-3)을 포함하는, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물은 본원에 제공된 데이터에 의해 나타낸 바와 같이 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제 기능의 억제제이고, 이들은 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제한다. 따라서, 이들 화합물은 인간에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 및 (II-3)의 화합물을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 투여하고, 임의로 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 투여하는 제약 조성물을 제공한다. 화합물은 제약상 허용되는 염 및 수화물로서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인플루엔자 A, B 또는 C의 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물 또는 그의 임의의 아속 또는 종, 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 A, B 또는 C에 감염된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 대상체는 인간이지만, 본 발명의 화합물 및 방법은 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C 뿐만 아니라 다른 인플루엔자 바이러스에 걸리는 다른 종의 치료에 적합하다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 그의 용매화물은 하기 제공된 시험 데이터에 의해 나타낸 바와 같이 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제 또는 방지하는 능력 및 약물 특성을 나타내고, 따라서 인플루엔자 바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C의 복제를 억제하는 요법에 대해 지시된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인플루엔자 바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C로 인한 감염, 특히 인플루엔자 바이러스 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 대상체에서의 감염의 치료에 유용하다. 예를 들어, 인플루엔자 감염에 의해 크게 악화될 수 있는 자가면역 또는 호흡기 질환과 관련된 기존 상태를 갖는 대상체는 인플루엔자 감염의 증상을 나타내기 전에 본 발명의 방법 또는 화합물로 치료될 수 있다. 다른 측면에서, 치료를 위한 대상체는 인플루엔자 감염과 일치하는 증상을 갖는 것으로 진단된 대상체이다. 추가 측면으로서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 치료제로서의 용도를 제공한다. 특히, 화합물은 인플루엔자 바이러스 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C를 갖거나 또는 특히 가질 위험이 높은 대상체를 치료하는데 사용하기에 적합하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인플루엔자 바이러스로 인한 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 바이러스로 인한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물은 경구로 투여된다. 추가 측면에서, 질환은 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C로부터 선택된다. 방법은 전형적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 유효량의 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 임의의 적합한 방법, 예컨대 본원에 기재된 방법에 의해 투여될 수 있고, 투여는 의사에 의해 선택될 수 있는 간격으로 반복될 수 있다. 일부 측면에서, 화합물 또는 제약 조성물은 경구로 투여된다.
따라서, 추가 측면으로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물의 용도를 제공한다. 특정한 측면에서, 의약은 인플루엔자 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제(들)와 동시에 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나 또는 치료제(들)와 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과의 사용에 적합한 치료제(들)는 인플루엔자 바이러스에 대해 활성인 항바이러스제, 예컨대 오셀타미비르, 페라미비르, 자나미비르 및 라니나미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 및 아다만탄 예컨대 아만타딘 및 리만타딘을 포함한다. 추가적으로, 화합물은 M2 단백질 억제제, 폴리머라제 억제제, PB2 억제제, 파비피라비르, 플루다제, 베라프로스트, 뉴젠(Neugene)®, 리바비린, 플루 미스트 쿼드리발런트(Flu Mist Quadrivalent)®, 플루아릭스(Fluarix)® 쿼드리발런트, 플루존(Fluzone)® 쿼드리발런트, 플루셀박스(Flucelvax)® 및 플루블록(FluBlok)®과 조합될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 및 적어도 또 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다.
본 발명은 또한 인플루엔자 바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C로 인한 바이러스 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 치료제를 제공하며, 여기서 치료제는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 인플루엔자 바이러스, 특히 인플루엔자, 예컨대 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C로 인한 바이러스 감염을 치료하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 인플루엔자 바이러스, 특히 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 또는 인플루엔자 C로 인한 바이러스 감염을 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물로 치료되었다.
한 측면에서, 조합 치료제는 인플루엔자 바이러스로 인한 감염을 치료하는데 유용하다고 일컬어지는 항바이러스제, 예컨대 뉴라미니다제 억제제, 예컨대 오셀타미비르, 페라미비르, 자나미비르 및 라니나미비르, 및 아다만탄 예컨대 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된다.
인간에서의 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 유효 용량은 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하기 위해 의사 또는 임상의에 의해 결정된다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명은 추가로 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (II-1), (II-2), 또는 (II-3)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 방법의 실시에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 어느 하나 또는 본 발명의 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 조합물은 관련 기술분야에 공지된 통상의 허용되는 방법 중 임의의 것을 통해 단독으로 또는 조합하여 투여된다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구로 (예를 들어, 협강), 설하로, 비경구로 (예를 들어, 근육내로, 정맥내로 또는 피하로), 직장으로 (예를 들어, 좌제 또는 세척액에 의해), 경피로 (예를 들어, 피부 전기천공) 또는 흡입에 의해 (예를 들어, 에어로졸에 의해), 및 정제 및 현탁액을 비롯한 고체, 액체 또는 기체 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속 요법으로 단일 단위 투여 형태로 또는 단일 용량 요법으로 자유롭게 수행될 수 있다. 치료 조성물은 또한 친지성 염 예컨대 파모산과 함께 오일 에멀젼 또는 분산액의 형태 또는 피하 또는 근육내 투여를 위한 생분해성 지속-방출 조성물의 형태일 수 있다.
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 화합물의 용량은 특정한 화합물 또는 그의 염, 투여 방법 및 치료될 특정한 질환에 따라 달라질 수 있다. 화합물의 유효량은, 한 측면에서, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중; 일부 실시양태에서, 약 0.05 내지 10.0 mg/kg 체중, 및 일부 실시양태에서, 약 0.10 내지 1.4 mg/kg 체중의 1일 용량일 수 있다. 70 kg 사람에게 투여하기 위해, 일부 실시양태에서, 투여량 범위는 1일 약 0.7 내지 7000 mg; 일부 실시양태에서, 1일 약 3.5 내지 700.0 mg, 및 일부 실시양태에서, 1일 약 7 내지 100.0 mg일 것이다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 인자, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 작용제의 약동학, 치료될 질환의 중증도 및 경과, 대상체의 건강 상황, 상태, 및 체중을 고려하여, 상용 방법, 예컨대 모델링, 용량 증량, 또는 임상 시험에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 1일 약 0.1 mg 내지 10 g의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 예시적인 투여량 범위는 1일 약 5 mg 내지 약 500 mg이고, 예시적인 정맥내 투여의 투여량은 1일 약 5 mg 내지 약 500 mg이며, 각각은 약동학에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 개체에게 유효 투여 요법에 따라 바람직한 기간 또는 지속기간, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 (이는 일부 변형에서 개체의 삶의 지속기간 동안일 수 있음) 투여될 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다. 화합물은 개체에게 소정 기간에 걸쳐 연속적으로 (예를 들어, 적어도 1일 1회) 투여될 수 있다. 투여 빈도는 또한 1일 1회 미만, 예를 들어 약 매주 1회 투여일 수 있다. 투여 빈도는 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회일 수 있다. 투여 빈도는 또한 '휴약기' (예를 들어, 7일 동안 1일 1회 투여, 이어서 7일 동안 투여 없음, 이를 임의의 14일 기간, 예컨대 약 2개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 그 초과 동안 반복함)를 포함하여 간헐적일 수 있다. 임의의 투여 빈도는 본원에 기재된 임의의 화합물을 본원에 기재된 임의의 투여량으로 사용할 수 있다.
제조 물품 및 키트
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염, 조성물, 및 적합한 포장에서의 본원에 기재된 단위 용량을 포함하는 제조 물품을 또한 제공한다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 본원에 기재된 임의의 방법에 사용된다. 적합한 포장은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 자(jar), 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
본 개시내용은 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는, 본 개시내용의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공한다. 키트는 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 하나의 변형에서, 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한다. 키트는 본원에 기재된 용도 중 어느 하나 이상에 사용될 수 있고, 따라서, 본원에 기재된 질환의 치료에 대한 지침서를 함유할 수 있다.
키트는 일반적으로 적합한 포장을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 교차-반응성 및 보관 수명이 허용된다면 일부 성분은 1개의 용기 내에 조합될 수 있다.
키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 그 초과 중 임의의 것과 같은 연장된 기간 동안 개체의 유효 치료를 제공하기 위해, 충분한 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및/또는 본원에 상술된 질환 (예를 들어, 고혈압)에 유용한 제2 제약 활성 화합물을 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용 지침서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
본 발명의 방법의 성분(들)의 사용과 관련하여, 지침서를 함유하는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용되지만, 키트는 일련의 지침서, 일반적으로 서면 지침서를 임의로 포함할 수 있다. 키트에 포함된 지침서는 일반적으로 성분 및 그의 개체에의 투여에 관한 정보를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 셀레늄 및/또는 포스핀 함유 화합물을 제공한다.
그 중 하기 실시양태가 제공된다:
실시양태 1. 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure pct00013
여기서
R1은 독립적으로 H 및/또는 플루오로로부터 선택되고, n = 0-4이고;
R2는 독립적으로 H 및/또는 플루오로로부터 선택되고, n = 0-4이고;
R3은 H, F, Cl, Br, Me, CN, 및 P(O)Me2로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 Me 및/또는 플루오로로부터 선택되고, p = 0-3이고;
G는 H이거나, 또는 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-OC(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; 각각의 R은 H, 할로, CN, OH, 아미노, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; 각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, G = H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, G = C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR이고, 여기서 각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; 각각의 R은 H, 할로, CN, OH, 아미노, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; 각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, G = C(O)R, C(O)OR, C(R')2-O-C(O)R, 및 C(R')2-O-C(O)OR이고, 여기서 각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3 - C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; 각각의 R은 H, 할로, CN, OH, 아미노, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; 각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, G = C(O)R, C(O)OR, CH2-O-C(O)R, 및 CH2-O-C(O)OR이고, 여기서 각각의 R은 C1-C5 알킬로부터 선택된 기이고, 각각의 R은 H, 할로, CN, OH, 아미노로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, 화학식 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
Figure pct00014
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, R1이 독립적으로 H 및/또는 플루오로로부터 선택되고, n = 0-4이고; R2가 독립적으로 H 및/또는 플루오로로부터 선택되고, n = 0-4이고; R3이 H, F, Cl, Br, Me, CN, 및 P(O)Me2로부터 선택되고; G가 H이거나 또는 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3 - C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; 각각의 R은 H, 할로, CN, OH, 아미노, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; 각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, 화학식 C의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
Figure pct00015
R1은 독립적으로 H 및/또는 플루오로로부터 선택되고, n = 0-4이고; G는 H이거나, 또는 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3 - C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; 각각의 R은 H, 할로, CN, OH, 아미노, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; 각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
Figure pct00016
G는 H이거나, 또는 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3 - C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 기이고; 각각의 R은 H, 할로, CN, OH, 아미노, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; 각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, G = C(O)R, C(O)OR, CH2-O-C(O)R, 및 CH2-O-C(O)OR이고, 여기서 각각의 R은 C1-C5 알킬로부터 선택된 기이고, 각각의 R은 H, 할로, CN, OH, 아미노로부터 선택된 1개 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
실시양태 11. 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 12. 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자를 치료하는 방법.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있으며, 이는 예시로서 제공된 것이고 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
실시예
합성 실시예
하기 사용된 시약 및 용매화물은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다. 1H NMR 스펙트럼을 배리안 III 플러스 300 MHz 상에서 기록하고, TMS를 내부 표준으로서 사용하였다. 유의한 피크는 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선), 헤르츠 (Hz)의 커플링 상수(들) 및 양성자의 수의 순서로 표로 나타낸다. 질량 분광측정법 결과는 질량 대 전하의 비, 이어서 괄호 안의 각각의 이온의 상대적 존재비로서 보고되고, 전기분무 이온화 (ESl) 질량 분광측정법 분석은 애질런트(Agilent) LC/MSD 1200 시리즈 (칼럼: 웰크롬(Welchrom) XB-C18 (50·4.6 mm, 5 μm); T = 30℃; 유량= 1.5 ml/분. 검출된 파장: 214 nm에서 사중극자 질량 분광계 상에서 수행하였다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 에틸 아세테이트 (EA 또는 EtOAc), 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘, 포름산 (FA) 등을 포함한, 그와 함께 기재된 반응의 조건 하에 불활성인 용매를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매화물은 불활성 유기 용매화물이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 및 아르곤 하에 수행된다.
실시예 1
12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-1)의 합성
Figure pct00017
4,5-디플루오로-3-히드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (3)의 합성
Figure pct00018
THF (15 mL) 중 LDA (4.8 g, 0.045 mol)의 용액에 THF (5 mL) 중 3,4-디플루오로벤조산 (3 g, 0.019 mol)의 용액을 -40℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, DMF (3.45 g, 0.047 mol)를 천천히 첨가하고, 물 중 6 mol/L 염산 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 유기 층 및 수성 층을 분리하였다. 수득된 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켜 조 화합물 3 (3.55 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS 계산치: 186; MS 실측치: 185 ([M - H]-).
4,5-디플루오로-3-(페닐셀라닐)이소벤조푸란-1(3H)-온 (5)의 합성
Figure pct00019
톨루엔 (20 mL) 중 화합물 3 (3.5 g, 19 mmol)의 용액에 화합물 4 (2 g, 12.5 mmol) 및 D-캄포르술폰산 (0.7 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 5℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 수용액 (7 mL, 2 M)을 반응 용액에 첨가하였다. 온도를 25℃로 상승시켰다. 반응 용액을 톨루엔 (30 mL)으로 추출하였다. 수득된 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA =5:1)에 의해 정제하여 화합물 5 (3 g, 수율 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.48-7.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 6.97 (s, 1H). MS 계산치: 326; MS 실측치: 325 ([M - H]-).
3,4-디플루오로-2-((페닐셀라닐)메틸)벤조산 (7)의 합성
Figure pct00020
톨루엔 (20 mL) 중 염화알루미늄 (0.8 g, 414 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 이어서, 톨루엔 (3 mL) 중 화합물 6 (0.8 g, 6 mmol)을 반응 용액에 적가하고, 온도를 25℃로 상승시켰다. 톨루엔 (5 mL) 중 화합물 5 (1.5 g, 4.6 mmol)의 용액을 반응 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 15% 수성 황산 (5 mL)을 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 7 (2 g)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS 계산치: 328; MS 실측치: 327 ([M-H]-).
7,8-디플루오로디벤조[b,e]셀레네핀-11(6H)-온 (8)의 합성
Figure pct00021
폴리인산 (20 g)을 80℃에서 교반하고, 화합물 7 (2 g, 4.6 mmol)을 여기에 첨가하였다. 온도를 120℃로 상승시키고, 반응을 3시간 동안 유지하였다. 반응 용액을 80℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 추가로 30℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 증류시킨 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA =50:1)에 의해 정제하여 화합물 8 (560 mg, 수율 36%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 3H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 4.04 (s, 2H); MS 계산치: 310; MS 실측치: 311 ([M+H]+).
7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-올 (9)의 합성
Figure pct00022
2-프로판올 (5 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 화합물 8 (560 mg, 1.8 mmol)의 용액에 NaOH (2 mg) 및 NaBH4 (24 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시켰다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 물 및 HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 6~7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA (30 mL)로 추출하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE: EA = 10:0~10:1)에 의해 정제하여 화합물 9 (460 mg, 수율 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.68 - 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.21 - 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.49 - 2.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H); MS 계산치: 312; MS 실측치: 311 ([M - H]-).
7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일 메탄술포네이트 (10)의 합성
Figure pct00023
DCM (15 mL) 중 화합물 9 (200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (194 mg, 1.9 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 MsCl (111 mg, 0.96 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, HCl (1N, 10 ml*3), 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하여 조 화합물 10 (175 mg)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
7-(벤질옥시)-12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (12)의 합성
Figure pct00024
MeCN (10 mL) 중 화합물 10 (130 mg, 0.397 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (82 mg, 0.596 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 조 화합물 11 (232 mg, 0.596 mmol, JP5971830B1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조됨)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EA (30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 농축시켜 화합물 12 (85 mg, 수율 34.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 계산치: 621; MS 실측치: 622 ([M + H]+).
12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-1)의 합성
Figure pct00025
NMP (1.5 mL) 중 화합물 12 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 LiCl (34 mg, 0.8 mmol)을 80℃에서 밤새 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 A-1 (P1, 7 mg 및 P2, 7 mg)의 2종의 분획을 담황색 고체로서 수득하였다. A-1-P1 및 A-1-P2 각각은 둘 다 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
A-1-P1: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.31-7.22 (m, 2H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08-6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H). LCMS [이동상: 6분에 95% 물 (0.1% TFA) 및 5% 아세토니트릴 → 5% 물 (0.1% TFA) 및 95% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 >95%임, Rt = 3.604분; MS 계산치: 531; MS 실측치: 532 ([M+1]+).
A-1-P2: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.36-7.18 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.20-6.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.45-5.41(m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H). LCMS [이동상: 6분에 70% 물 (0.1% TFA) 및 30% 아세토니트릴 → 30% 물 (0.1% TFA) 및 70% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 >96%임, Rt = 3.276분; MS 계산치: 531; MS 실측치: 532 ([M+1]+).
입체이성질체의 혼합물 (예를 들어 거울상이성질체의 쌍 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함)을 임의의 적합한 방법, 예컨대 비제한적으로 키랄 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분리한 경우, 생성된 개별 입체이성질체 또는 혼합물에 순차적 표지 (예를 들어, P1, P2 등)가 할당될 것이고, 그의 순서는 HPLC 칼럼으로부터 이성질체가 용리된 순서를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본 실시예에서, A-1의 혼합물을 HPLC에 의해 분리하는 경우, 부분입체이성질체의 제1-용리 혼합물을 "P1"로 표지하고, 부분입체이성질체의 제2-용리 혼합물을 "P2"로 표지한다. "P1" 및 "P2"에 대한 절대 입체화학은 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
화합물 A-2 내지 A-9의 합성
화합물 A-2 내지 A-9를 A-1과 유사한 방식으로 상응하는 출발 물질 치환된 2-포르밀벤조산으로부터 합성하였다.
Figure pct00026
일부 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다:
8-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-2),
7-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-3),
8,9-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-4),
10-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-5),
6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-6),
7,8,10-트리플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-7),
7,10-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-8), 및
9-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-9).
실시예 2
(R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-1)의 합성
Figure pct00027
(R)-7-(벤질옥시)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (11-R)의 합성
Figure pct00028
화합물 11 (7.0 g, 21.4 mmol)을 키랄 HPLC: 60-40% CO2, 용매 (MeOH), 칼럼 (IA)을 사용하여 분리하였다. 피크 1을 수집하여 11-R (3.2 g, 수율 45.7%)을 수득하였다.
(R)-7-(헥실옥시)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (13)의 합성
Figure pct00029
THF (12 mL) 중 헥산-1-올 (5.5 g, 55 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (3.7 mL, 3.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 헥산-1-올 (5.5 g, 55 mmol) 중 화합물 11-R (3.0 g, 9.17 mmol)의 현탁액에 첨가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (1N)에 의해 pH7로 켄칭하고, EtOAc (20 mL*3)로 추출하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 화합물 13 (2.3 g, 수율 78.2%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS 계산치: 321; MS 실측치: 322 ([M+H]+).
11-R로부터의 화합물 13의 합성의 상기 설명은 iPrMgCl 이외에 다른 시약, 예컨대 Li 염 또는 K 염에 의해 촉매될 수 있다. 예를 들어, LDA (리튬 디이소프로필아미드), 알콕시 Li 염 또는 K 염, LHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드), 또는 KHMDS (포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드)를 화합물 11-R의 화합물 13으로의 전환에 적용하였다.
Figure pct00030
(R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-(헥실옥시)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (14)의 합성
Figure pct00031
EA (12 mL) 중 화합물 13 (1.7 g, 5.29 mmol)의 현탁액에 헥산 (3.5 mL), 화합물 9 (1.65 g, 5.3 mmol), T3P (6.75 g, 10.6 mmol), MeSO3H (1.7 g, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하고, LCMS는 대부분의 화합물 13을 화합물 14로 전환시켰음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA (30 mL)로 희석하고, pH>8이 될 때까지 20% NaOH를 첨가하고, EA로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC (0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 14 (1.06 g, 수율 32.6%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS 계산치: 615; MS 실측치: 616 ([M+H]+).
(R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-1)의 합성
Figure pct00032
NMP (5 mL) 중 화합물 14 (1.06 g, 1.72 mmol)의 현탁액에 LiCl (724 mg, 17.2 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 HPLC (0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 B-1 (367 mg, 86.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.41-7.30 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.61-5.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.31-5.27 (dd, J = 2Hz 및 12.4Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.13-4.10 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H). LCMS [이동상: 6분에 80% 물 (0.1% TFA) 및 20% 아세토니트릴 → 30% 물 (0.1% TFA) 및 70% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 >98%임, Rt = 3.793분; MS 계산치: 531; MS 실측치: 532 ([M+1]+).
화합물 B-2 내지 B-9의 합성
화합물 B-2 내지 B-9를 화합물 B-1과 유사한 방식으로 수득하였다.
Figure pct00033
일부 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다:
(R)-12-((S)-8-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-2),
(R)-12-((S)-7-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-3),
(R)-12-((S)-8,9-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-4),
(R)-12-((S)-10-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-5),
(R)-12-((S)-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-6),
(R)-12-((S)-7,8,10-트리플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-7),
(R)-12-((S)-7,10-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-8), 및
(R)-12-((S)-9-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-9).
실시예 3
메틸 2-((((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메톡시)아세테이트 (C-1)의 합성
Figure pct00034
DMA (10 mL) 중 화합물 B-1 (400 mg, 0.75 mmol)의 현탁액에 클로로메틸 메틸 카르보네이트 (187 mg, 1.5 mmol), K2CO3 (210 mg, 1.5 mmol), KI (125 mg, 0.75 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EA (20 mL)로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 C-1 (237 mg, 50.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.36-7.34 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, J = 8Hz, 1H), 7.13-6.84 (m, 5H), 6.18-6.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.18-5.15 (dd, J = 2.8Hz 및 12.8Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H). LCMS [이동상: 6분에 70% 물 (0.1% TFA) 및 30% 아세토니트릴 → 30% 물 (0.1% TFA) 및 70% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 >97%임, Rt = 3.424분; MS 계산치: 619; MS 실측치: 620 ([M+1]+).
화합물 C-2 내지 C-9의 합성
화합물 C-2 내지 C-9를 화합물 C-1과 유사한 방식으로 수득하였다.
Figure pct00035
일부 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다:
(((R)-12-((S)-8-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-2),
(((R)-12-((S)-7-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-3),
(((R)-12-((S)-8,9-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-4),
(((R)-12-((S)-10-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-5),
(((R)-12-((S)-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-6),
(((R)-6,8-디옥소-12-((S)-7,8,10-트리플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-7),
(((R)-12-((S)-7,10-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-8), 및
(((R)-12-((S)-9-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-9).
실시예 4
화합물 D-1 내지 D-9의 합성
화합물 D-1 내지 D-9를 하기 조건에 따라 수득하였다: 화합물 B-1 (0.10 mmol) 및 탄산칼륨 (138 mg, 0.22 mmol)의 수성 (1.0 mL) 현탁액에 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (34 mg, 0.10 mmol) 및 디클로로메탄 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 상응하는 아이오다이드 (0.22 mmol)의 디클로로메탄 (0.5 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00036
일부 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다:
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 에틸 카르보네이트 (D-1),
1-(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)에틸 메틸 카르보네이트 (D-2),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 아세테이트 (D-3),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 이소프로필 카르보네이트 (D-4),
(R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일 아세테이트 (D-5),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 (2-메톡시에틸) 카르보네이트 (D-6),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 L-발리네이트 (D-7),
1-(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)에틸 L-발리네이트 (D-8), 및
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 L-류시네이트 (D-9).
실시예 5
7-(벤질옥시)-9-브로모-12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (15)
Figure pct00037
단계 1. EA (3.2 mL) 중 화합물 11 (150 mg, 0.458 mmol)의 현탁액에 헥산 (1.25 mL)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, T3P (1.5 g, 2.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-올 (175 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하고, MeSO3H (80 mg, 0.83 mmol), EA (0.5 mL) 중 7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-올 (178 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하고, LCMS는 대부분의 화합물 11이 사라졌음을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA (30 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 MTBE (10 mL) 및 PE (20 mL)로 슬러리로 만들고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 7-(벤질옥시)-12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (205 mg, 수율 78.1%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS 계산치: 573; MS 실측치: 574 (M + H+).
단계 2. CCl4 (10 mL) 및 DMF (0.2 mL) 중 7-(벤질옥시)-12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (50 mg, 0.087 mmol)의 혼합물에 NBS (31 mg)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상에서 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 15 (20 mg, 수율 35.3%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 또 다른 배치와 합하고, 총 65mg의 화합물 15를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.62-7.60 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 9H), 7.32-7.04 (m, 5H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.39-6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 2H), 4.46-5.40 (m, 2H), 5.23-5.18 (m, 3H), 5.02 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.09-3.71 (m, 6H), 3.43-3.23 (m, 4H), 2.95-2.72 (m, 2H). LCMS [이동상: 6분에 60% 물 (0.1% TFA) 및 40% 아세토니트릴 → 50% 물 (0.1% TFA) 및 50% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 >96%임, Rt = 3.385분; MS 계산치: 651, 653; MS 실측치: 652, 654 (M+1+).
실시예 6
12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (E-1a 및 E-1b)
Figure pct00038
단계 1: 7-(벤질옥시)-12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (16a 및 16 b)
튜브에 1,4-디옥산 (8 mL) 중 화합물 15 (46 mg, 0.071 mmol)의 용액, Cs2CO3 (205 mg, 0.63 mmol), 디메틸 포스핀 옥시드 (112 mg, 1.42 mmol), KI (60 mg, 0.36 mmol), Pd(OAc)2 (24 mg, 0.107 mmol) 및 Xantphos (88 mg, 0.152 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 3분 동안 버블링하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 95℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응물을 농축시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, EA (10 mL*3)로 추출하고, 정제용-TLC (PE: EA=1:2)에 의해 정제하여 화합물 16a (5 mg, 수율 10.9%) 및 화합물 16b (10 mg, 수율 21.8%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 계산치: 649; MS 실측치: 650 ([M + H]+. 이 실시예에서, 입체이성질체의 혼합물을 HPLC로 분리하고, 제1-용리 혼합물을 "16a"로 표지하고, 제2-용리 혼합물을 "16b"로 표지하였다. 16a 및 16b 각각은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
단계 2: 12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (E-1a 및 E-1b)의 합성
NMP (1.5 mL) 중 16a (5 mg, 0.0077 mmol)의 용액에 LiCl (7.2 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA)에 의해 직접 정제하여 화합물 E-1a (2.7 mg, 수율 52.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.41 - 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.44-5.26 (dd, J = 2 Hz, 1H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.07-4.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.96-3.92 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 3.68- 3.54 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H),2.82-2.75(m,1H),1.56-1.52 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.40-1.36 (d, J = 14 Hz, 3H). LCMS [이동상: 6분에 95% 물 (0.1% TFA) 및 5% 아세토니트릴 → 5% 물 (0.1% TFA) 및 95% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 >97%임, Rt = 3.567분; MS 계산치: 559; MS 실측치: 560 ([M+1]+).
NMP (1.5 mL) 중 화합물 16b (10 mg, 0.015 mmol)의 용액에 LiCl (7.2 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA)에 의해 직접 정제하여 화합물 E-1b (4.4 mg, 수율 43.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.73 - 7.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 4H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.51-5.47 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 3H), 4.16-4.13 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.81- 3.70 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H),3.18-3.11(m,1H),1.66-1.63 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.46-1.42 (d, J = 14 Hz, 3H). MS 계산치: 559; MS 실측치: 560 ([M + H]+). LCMS [이동상: 6분에 80% 물 (0.1% TFA) 및 20% 아세토니트릴 → 30% 물 (0.1% TFA) 및 70% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 >98%임, Rt = 3.271분; MS 계산치: 559; MS 실측치: 560 ([M+1]+).
16a 및 16b와 유사하게, E-1a 및 E-1b 각각은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
실시예 7
(R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (E-1c)의 합성
Figure pct00039
단계 1. (((R)-9-브로모-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (18)의 합성
DMF (30 mL) 중 화합물 17 (6 g, 10.5 mmol, 상업적으로 입수가능함)의 용액에 NBS (2.8 g, 15.7 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (120 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 18 (7.1 g, 수율 100%)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS 계산치: 649; MS 실측치: 650 ([M+H]+).
단계 2. (R)-9-브로모-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (19)의 합성
NMP (36 mL) 중 화합물 18 (6.0 g, 9.2 mmol)의 현탁액에 LiCl (3.8 g, 92 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 조 화합물 19 (5.2 g)를 연한색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS 계산치: 560; MS 실측치: 561 ([M+H]+).
단계 3. (R)-7-(벤질옥시)-9-브로모-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (20)의 합성
DMA (50 mL) 중 화합물 19 (5.2 g, 9.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.54 g, 18.4 mmol), KI (1.53 g, 9.2 mmol), BnBr (3.15 g, 18.4 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 20 (4.9 g, 81.8%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS 계산치: 651; MS 실측치: 652 ([M+H]+).
단계 4. (R)-7-(벤질옥시)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (21)의 합성
MeCN (90 mL) 중 화합물 20 (2.0 g, 3.07 mmol)의 용액에 디메틸포스핀 옥시드 (2.78 g, 35.6 mmol), TEA (2.2 g, 21.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (500 mg)를 첨가하고, 반응물을 N2로 3회 채웠다. N2 하에, 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물로 희석하고, EA (50 mL *3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 화합물 21 (1.8 g, 수율 90 %)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 계산치: 649; MS 실측치: 650 ([M+H]+).
단계 5. (R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (E-1c)의 합성
NMP (7 mL) 중 화합물 21 (2 g, 3 mmol)의 현탁액에 LiCl (1.3 g, 30 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 정제용 HPLC (0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 E-1c (1.1 g, 63.8%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.39 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.43-5.39 (dd, J = 2.4 Hz 및 14 Hz, 1H), 4.59-4.55 (dd, J = 2.8 Hz 및 10 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H)), 3.77- 3.67 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H),3.10-3.03 (m,1H),1.46-1.43 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.23-1.19 (d, J = 14.4 Hz, 3H). LCMS [이동상: 6분에 80% 물 (0.1% TFA) 및 20% 아세토니트릴 → 30% 물 (0.1% TFA) 및 70% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 >98%임, Rt = 3.184분; MS 계산치: 559; MS 실측치: 560 ([M+1]+).
화합물 E-2 내지 E-10의 합성
화합물 E-2 내지 E-10을 하기 조건에 따라 수득하였다: 화합물 E-1c (0.10 mmol)의 수성 (1.0 mL) 현탁액 및 탄산칼륨 (138 mg, 0.22 mmol)에 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (34 mg, 0.10 mmol) 및 디클로로메탄 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 상응하는 아이오다이드 (0.22 mmol)의 디클로로메탄 (0.5 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00040
일부 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다:
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 에틸 카르보네이트 (E-2),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (E-3),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 아세테이트 (E-4),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 이소프로필 카르보네이트 (E-5),
(R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일 아세테이트 (E-6),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 (2-메톡시에틸) 카르보네이트 (E-7),
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 L-발리네이트 (E-8),
1-(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)에틸 L-발리네이트 (E-9), 및
(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 L-류시네이트 (E-10).
실시예 8
(R)-9-(디에틸포스포릴)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]-티에핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (F-1)의 합성
Figure pct00041
단계 1: MeCN (9 mL) 중 화합물 20 (200 mg, 0.307 mmol)의 용액에 디에틸포스핀 옥시드 (390 mg, 3.68 mmol), TEA (220 mg, 2.18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg)를 첨가하고, N2로 3회 채웠다. N2 하에, 반응물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 증발 건조시키고, 물로 희석하고, EA (5 mL *3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 화합물 22 (150 mg, 수율 72.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 계산치: 677; MS 실측치: 678 ([M+H]+).
단계 2: NMP (1 mL) 중 화합물 22 (150 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 LiCl (93 mg, 2.2 mmol)을 첨가한 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 직접 정제용 HPLC (0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 F-1 (77 mg, 59.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50-7.47 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.59-4.55 (dd, J = 2.8 Hz 및 9.6 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H),3.09-3.02 (m, 1H),1.79-1.70 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 3H), 0.70-0.62 (m, 3H). LCMS [이동상: 6분에 70% 물 (0.1% TFA) 및 30% 아세토니트릴 → 40% 물 (0.1% TFA) 및 60% 아세토니트릴, 최종적으로 이들 조건 하에 0.5분 동안] 순도는 > 99%임, Rt = 2.864분; MS 계산치: 587; MS 실측치: 588 ([M+1]+).
생물학적 실시예
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
실시예 9:
본원에 기재된 시험 검정을 사용하여, 본 발명의 대표적인 화합물을 시험관내 검정에 의해 시험하였다.
인플루엔자 바이러스 캡-의존성 엔도뉴클레아제 (CEN) 억제 검정
검정 완충제 2 용액 (20 mM 트리스, 150 mM NaCl, 2 mM MnCl2, 10 mM β-메르캅토에탄올, 0.2% 트리션-X100, pH 7.9), 6 x 화합물 작업 용액 및 100 nM의 인플루엔자 바이러스 CEN PAn 효소 작업 용액 (2x)을 제조하였다. 효소 작업 용액 9μL을 384-웰 플레이트 (코닝(Corning), 3676)의 각각의 웰에 첨가한 다음, 6 x 화합물 작업 용액 3μL을 384-웰 플레이트의 표시된 웰에 첨가하고, 200 g, 실온에서 60초 동안 원심분리한 다음, 플레이트를 25℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 결과는 하기 표 1에 제시된다.
하기 절차는 광으로부터 보호되어야 한다:
600 nM의 인플루엔자 PA ssDNA 기질_2 작업 용액 (3x)을 제조하였다.
3x 기질 작업 용액 6μL을 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 37℃에서 반응을 시작하고, 4시간 동안 인큐베이션하였다.
Ex/Em = 485 nm/535 nm에서 빅터 니보(Victor Nivo) 마이크로플레이트 판독기에 의해 데이터를 수집하였다.
데이터 분석을 하기와 같이 수행하였다:
Z' 인자 = 1-3*(SDMax+SDMin)/(평균Max-평균Min)
CVMax = (SDMax/평균Max)*100%
CVMin = (SDMin/평균Min)*100%
S/B= 신호/배경
비히클 대조군 (Max):0.1% DMSO
양성 대조군 (Min): 1,000nM의 발록사비르 산
IC50 값에 대한 계산식:
Y=하부 + (상부-하부)/(1+10^((로그IC50-X)*힐기울기))
X: 화합물의 로그 값; Y: 억제%
표 1에 열거된 바와 같이, 대표적인 화합물 (전구약물 C-1 제외)은 캡 의존성 엔도뉴클레아제 활성에 대한 강력한 억제 효과를 나타냈다.
표 1. 캡 의존성 엔도뉴클레아제의 효소적 활성에 대한 억제 효력
Figure pct00042
시험관내 항바이러스 활성
MDCK 세포를 96웰 플레이트에 15,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 다음날, 연속 희석된 화합물 및 바이러스를 세포에 첨가하였다. 생성된 배양물을 바이러스 대조군 (바이러스로 감염된 세포, 화합물 처리 없음)에서의 바이러스 감염이 유의한 세포변성 효과 (CPE)를 나타낼 때까지 35℃ 또는 37℃ 및 5% CO2에서 추가로 5일 동안 유지하였다. 화합물의 항바이러스 활성을 바이러스 대조군에 의해 정규화된 각각의 농도에서의 바이러스-유도된 CPE의 보호에 기초하여 계산하였다.
화합물의 세포독성을 동일한 조건 하에, 그러나 바이러스 감염 없이 병행하여 평가하였다. 세포 생존율을 제조업체의 매뉴얼에 따라 CCK8로 측정하였다.
화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 각각 % 억제 및 % 생존율로서 표현하고, 하기 식을 사용하여 계산한다:
억제 (%) = (미가공 데이터CPD - 평균VC) / (평균CC - 평균VC)*100
생존율 (%)= (미가공 데이터CPD - 평균MC) / (평균CC - 평균MC)*100
미가공 데이터CPD는 샘플-처리된 웰의 값을 나타내고; 평균VC, 평균CC 및 평균MC는 각각 바이러스 대조군, 세포 대조군 (바이러스 감염 또는 화합물 처리가 없는 세포) 및 배지 대조군 (배지 단독) 웰의 평균 값을 나타낸다.
EC50 및 CC50 값을 방정식 "로그(억제제) vs. 반응 -- 가변 기울기"로 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 데이터는 표 2에 열거된다. 대표적인 화합물, 특히 B-1은 강력한 항바이러스 활성을 나타내고, 세포독성을 거의 나타내지 않았다.
표 2. 시험관내 항바이러스 활성 및 세포독성
Figure pct00043
실시예 10
생체내 항바이러스 활성
6~8주령의 Balb/c 마우스를 본 연구에 사용하였다. 인플루엔자 바이러스 PR/8/34 희석제를 피펫으로 피펫팅하고, 접종일 (제0일)에 동물을 깊게 마취시킨 후에 비강내 경로를 통해 50 μL/동물로 1,000 PFU의 양으로 접종하였다. B-1 투여 용액을 5% DMSO/40% PEG400/55% 물 중에서 0.5 mg/mL로 제조하였다. C-1 투여 용액을 5% DMSO/40% PEG400/55% 물 중에서 0.15 mg/mL 및 0.5 mg/mL로 제조하였다. 오셀타미비르 포스페이트 투여 용액을 PBS X1 중에서 1 mg/ml로 제조하였다. 비히클은 5% DMSO/40% PEG400/55% 물 용액이었다. B-1, C-1, 오셀타미비르 포스페이트 또는 비히클을 10 mL/kg/일로 제1일에서 제7일까지 BID (8/16시간)의 요법에 따라 PO 경로를 통해 투여하였으며, 제1 용량은 바이러스 접종 후 24시간에 제공하였다. 동물 체중 및 생존을 제0일 내지 제14일에 연속적으로 모니터링하였다. 그 체중의 35% 초과가 감량된 동물은 안락사시키고, 사망수에 포함시킬 것이다. 동물의 체중 및 생존율을 통계적으로 분석하여 인플루엔자 마우스 감염 모델에서 B-1, C-1, 오셀타미비르 포스페이트 및 비히클의 생체내 효능을 평가하였다. 결과를 도 1a 및 도 1b에 요약하였다.
비히클 군의 경우, 인플루엔자 바이러스 PR/8/34의 감염은 실질적인 체중 감소를 일으켰고, 모든 마우스는 제8일에 사망하였다. C-1의 처리는 체중 감소에서 유의한 용량-의존성 개선을 가져왔다. 5 mg/kg의 C-1 처리에서의 체중 감소는 최소였다. 유사하게, 5 mg/kg의 B-1의 처리는 또한 최소 체중 감소와 함께 강력한 항바이러스 효능을 나타냈다. B-1 및 C-1 처리군의 모든 마우스는 연구 내내 생존하였다. 오셀타미비르의 처리는 체중 감소의 실질적인 개선을 초래하지 않았고, 60% 마우스가 사망하였다.
실시예 11
대표적인 화합물의 약물 대사 및 약동학의 연구를 수행하였다.
간 마이크로솜 안정성
간 마이크로솜 검정을 사용하여 A-1-P2의 대사 안정성을 평가하였다. 1 μM 농도의 A-1-P2를 보조-인자로서의 NADPH 및 UDPGA의 존재 하에 0.5 mg/mL 간 마이크로솜과 함께 0, 15, 30, 45 및 60분 동안 인큐베이션하였다. 37℃, 5% CO2 및 포화 습도에서 인큐베이션을 수행하였다. 화합물의 소멸을 LC/MS/MS에 의해 모니터링하고, t1/2 및 고유 클리어런스를 화합물의 소멸로부터 계산하였다. 특정 실시양태에서, 상이한 종에서의 A-1-P2의 결정된 t1/2 및 고유 클리어런스는 본원의 표 3에 기재되어 있다.
표 3. A-1-P2의 간 마이크로솜 안정성
Figure pct00044
래트에서의 약동학
B-1을 비-공복 수컷 SD 래트 (6-8주령, 200-300 그램, 각 군당 3마리의 동물)에게 0.25 mg/kg의 정맥내 (IV) 볼루스 및 3 mg/kg의 경구 위관영양 (PO)을 통해 투여하였다. C-1을 3 mg/kg으로 경구 위관영양을 통해 3마리의 비-공복 수컷 SD 래트에게 투여하였다. 혈액 샘플 (각각의 시점에 ~0.2 mL)을 IV 투여의 경우 투여 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후에 및 PO 투여의 경우 투여 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후에 경정맥을 통해 항응고제로서 칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산 (K2EDTA)을 함유하는 튜브 내로 수집하였다. 이어서, 혈액 샘플을 4℃에서 냉장된 원심분리기에서 5분 동안 원심분리하였다. 생성된 혈장 샘플을 LC/MS/MS를 사용하여 분석하여 B-1의 농도를 결정하였다. 윈논린(WinNonlin) (포에닉스(Phoenix)™, 버전 8.0) 소프트웨어를 사용한 비-구획 모델을 사용하여 약동학 (PK) 파라미터를 계산하였다. PK 결과는 표 4에 열거되어 있다. 래트에서 B-1의 경구 위관영양 투여 후 B-1의 경구 생체이용률은 14%이고; 전구약물 C-1의 경구 위관영양 투여 후 B-1의 경구 생체이용률은 30%이다. 대조적으로, 래트에서의 발록사비르의 경구 생체이용률은 발록사비르의 경구 투여 후 0.69%이고, 래트에서의 발록사비르의 경구 생체이용률은 그의 전구약물 발록사비르 마르복실의 투여 후 9.8-14.7%이다 (발록사비르 마르복실 NDA 문서).
표 4. SD 래트에서의 PK 파라미터
Figure pct00045
마우스에서의 약동학
B-1을 수컷 CD-1 마우스 (4-6주령, 20-30 그램, 각 군당 3마리의 동물)에게 1 mg/kg의 정맥내 (IV) 볼루스 및 10 mg/kg의 경구 위관영양 (PO)을 통해 투여하였다. C-1을 3마리의 수컷 CD-1 마우스에게 경구 위관영양을 통해 10 mg/kg으로 투여하였다. 모든 동물은 투여 전에 음식물 및 물에 자유롭게 접근하였다. 혈액 샘플 (각각의 시점에 ~0.03 mL)을 IV 투여의 경우 투여 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후에 및 PO 투여의 경우 투여 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후에 경정맥을 통해 항응고제로서 소듐 헤파린을 함유하는 튜브 내로 수집하였다. 이어서, 혈액 샘플을 4℃에서 냉장된 원심분리기에서 5분 동안 원심분리하였다. 생성된 혈장 샘플을 LC/MS/MS를 사용하여 분석하여 B-1의 농도를 결정하였다. 윈논린 (포에닉스™, 버전 8.0) 소프트웨어를 사용한 비-구획 모델을 사용하여 약동학 (PK) 파라미터를 계산하였다. PK 결과는 표 5에 열거되어 있다. 마우스에서 B-1의 경구 위관영양 투여 후 B-1의 경구 생체이용률은 35%이고; 전구약물 C-1의 경구 위관영양 투여 후 B-1의 경구 생체이용률은 55%이다.
표 5. 수컷 CD-1 마우스에서의 PK 파라미터
Figure pct00046
원숭이에서의 약동학
B-1을 수컷 시노몰구스 원숭이 (2-5세, 2-5 kg, 각 군당 3마리의 동물)에게 0.25 mg/kg의 정맥내 (IV) 볼루스 및 1 mg/kg의 경구 위관영양 (PO)을 통해 투여하였고; IV 군의 동물은 음식물 및 물에 자유롭게 접근하였고 (비-공복), PO 군의 동물은 투여 전에 밤새 금식시켰다 (공복). C-1을 수컷 시노몰구스 원숭이 (공복 또는 비-공복, 각 군당 3마리)에게 경구 위관영양을 통해 1 mg/kg으로 투여하였다. 혈액 샘플 (각각의 시점에 ~0.5 mL)을 IV 투여의 경우 투여 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후 및 PO 투여의 경우 투여 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후에 항응고제로서 칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산 (K2EDTA)을 함유하는 튜브 내로 경정맥을 통해 수집하였다. 이어서, 혈액 샘플을 2-8℃에서 냉장된 원심분리기에서 10분 동안 원심분리하였다. 생성된 혈장 샘플을 LC/MS/MS를 사용하여 분석하여 B-1의 농도를 결정하였다. 윈논린 (포에닉스™, 버전 6.1) 소프트웨어를 사용한 비-구획 모델을 사용하여 약동학 (PK) 파라미터를 계산하였다. PK 결과는 표 6에 열거된다. 원숭이에서 B-1의 경구 위관영양 투여 후 B-1의 경구 생체이용률은 27%이다. 전구약물 C-1의 경구 위관영양 투여 후 B-1의 경구 생체이용률은 공복 및 비-공복 조건에서 각각 57% 및 53%이고; 섭식 조건은 C-1의 경구 흡수에 영향을 미치지 않았다. 한편, 그의 전구약물 발록사비르 마르복실의 투여 후 발록사비르의 경구 생체이용률은 섭식 조건에 의해 크게 영향을 받았다. 발록사비르의 경구 생체이용률은 비-공복 및 공복 원숭이에게 발록사비르 마르복실을 경구 투여한 후에 각각 10.5-11.5% 및 50.6%였다 (발록사비르 마르복실 NDA 문서).
표 6. 시노몰구스 원숭이에서의 PK 파라미터
Figure pct00047
셀레늄 원자의 혼입은 유리한 약동학적 및 생물학적 특성을 유도하였다. 래트에게 B-1 및 C-1을 경구 투여한 후, B-1의 경구 생체이용률은 각각 14% 및 30%였다. B-1 및 C-1의 경구 생체이용률은 CD-1 마우스에서 각각 35% 및 55%였다. 원숭이에서 B-1의 경구 생체이용률은 B-1의 경구 투여 후 27%였다. 공복 및 비-공복 원숭이에게 전구약물 C-1의 경구 위관영양 투여 후 B-1의 경구 생체이용률은 각각 57% 및 53%였고; 섭식 조건은 C-1의 경구 흡수에 영향을 미치지 않았다. 또한, B-1 및 C-1 둘 다는 도 1a 및 도 1b에 예시된 바와 같이 인플루엔자 바이러스 PR/8/34 마우스 모델에서 강력한 항바이러스 활성을 나타냈다.
실시예 12
C-1의 독성 연구를 스프라그 돌리 (SD) 래트에서 수행하였다. 20, 100 및 500 mg/kg의 C-1 또는 비히클 (DI수 중 0.5% w/v CMC-Na 및 0.1% v/v 트윈-80)을 7일 동안 1일 1회 스프라그 돌리 래트 (7-9주, 수컷의 경우 각각 약 250-300 그램 및 암컷의 경우 각각 약 200-250 그램)에게 경구 위관영양을 통해 투여하였다. 각각의 용량 군에서 8마리의 암컷 및 8마리의 수컷을 사용하였다. 모든 용량 수준에서 C-1-관련 독성 소견 (비정상적 임상 관찰, 체중의 변경, 음식 소비의 변화 및 육안 병리상태의 변화 포함)은 관찰되지 않았다. C-1은 내약성이 우수하였고, 최대 허용 용량 (MTD)은 스프라그 돌리 래트에서 500 mg/kg/일 초과였다.
본 발명은 상기 기재된 개시내용의 특정한 실시양태 및 측면으로 제한되지 않으며, 특정한 실시양태 및 측면의 변형이 이루어질 수 있고, 여전히 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 인용되거나 의존하는 모든 문헌은 명백하게 참조로 포함된다.

Claims (25)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
    Figure pct00048

    여기서
    각각의 R1은 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로, Me, CN, 및 P(O)Me2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    G는 H이거나, 또는 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR'R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 H, 할로, CN, OH, NH2, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I-1)의 화합물:
    Figure pct00049

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I-2)의 화합물:
    Figure pct00050

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (I-3)의 화합물:
    Figure pct00051

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, G가 C(O)R, C(O)OR, C(R')2-O-C(O)R, 및 C(R')2-O-C(O)OR로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서, G가 C(O)R, C(O)OR, CH2-O-C(O)R, 및 CH2-O-C(O)OR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, C1-C6 알킬은 H, 할로, CN, OH, 및 NH2로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
    Figure pct00052
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, F, Cl, Br, Me, CN, 및 P(O)Me2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 P(O)Me2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  12. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물:
    12-(7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-1),
    8-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-2),
    7-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-3),
    8,9-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-4),
    10-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-5),
    6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-6),
    7,8,10-트리플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-7),
    7,10-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-8),
    9-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (A-9),
    (R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-1),
    (R)-12-((S)-8-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-2),
    (R)-12-((S)-7-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-3),
    (R)-12-((S)-8,9-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-4),
    (R)-12-((S)-10-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-5),
    (R)-12-((S)-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-6),
    (R)-12-((S)-7,8,10-트리플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-7),
    (R)-12-((S)-7,10-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-8)
    (R)-12-((S)-9-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (B-9),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-1),
    (((R)-12-((S)-8-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-2),
    (((R)-12-((S)-7-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-3),
    (((R)-12-((S)-8,9-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-4),
    (((R)-12-((S)-10-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-5),
    (((R)-12-((S)-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-6),
    (((R)-6,8-디옥소-12-((S)-7,8,10-트리플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-7),
    (((R)-12-((S)-7,10-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-8),
    (((R)-12-((S)-9-플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (C-9),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 에틸 카르보네이트 (D-1),
    1-(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)에틸 메틸 카르보네이트 (D-2),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 아세테이트 (D-3),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 이소프로필 카르보네이트 (D-4),
    (R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일 아세테이트 (D-5),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 (2-메톡시에틸) 카르보네이트 (D-6),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 L-발리네이트 (D-7),
    1-(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)에틸 L-발리네이트 (D-8), 및
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]셀레네핀-11-일)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 L-류시네이트 (D-9) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  13. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
    Figure pct00053

    여기서
    각각의 R1은 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 P(O)Me2 또는 P(O)Et2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 C3-C6 시클로알킬을 형성하고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    G는 H이거나, 또는 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR'R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    각각의 R은 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 고리원으로서 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R의 C1-C6 알킬, 페닐, 피리딜, C3-C6 시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 H, 할로, CN, OH, NH2, C1-C3 알킬, 페닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R'는 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 (II-3)의 화합물:
    Figure pct00054

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, G가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, G가 C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')2-O-C(O)R, C(R')2-O-C(O)OR, 및 C(R')2-O-C(O)NR로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  17. 제16항에 있어서, G가 C(O)R, C(O)OR, C(R')2-O-C(O)R, 및 C(R')2-O-C(O)OR로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  18. 제17항에 있어서, G가 C(O)R, C(O)OR, CH2-O-C(O)R, 및 CH2-O-C(O)OR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 C1-C6 알킬이고, C1-C6 알킬은 H, 할로, CN, OH, 및 NH2로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  19. 제13항, 제14항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, G가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
    Figure pct00055
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 P(O)Me2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  21. 제13항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물:
    (R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (E-1),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 에틸 카르보네이트 (E-2),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 메틸 카르보네이트 (E-3),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 아세테이트 (E-4),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 이소프로필 카르보네이트 (E-5),
    (R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일 아세테이트 (E-6),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 (2-메톡시에틸) 카르보네이트 (E-7),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 L-발리네이트 (E-8),
    1-(((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)에틸 L-발리네이트 (E-9),
    (((R)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-9-(디메틸포스포릴)-6,8-디옥소-3,4,6,8,12,12a-헥사히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)옥시)메틸 L-류시네이트 (E-10), 및
    (R)-9-(디에틸포스포릴)-12-((S)-7,8-디플루오로-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-7-히드록시-3,4,12,12a-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[3,4-c]피리도[2,1-f][1,2,4]트리아진-6,8-디온 (F-1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  23. 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물, 또는 제22항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자를 치료하는 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인플루엔자를 치료하기 위한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물 또는 제약 조성물.
  25. 인플루엔자의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물 또는 제22항의 제약 조성물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3142030A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds useful to treat influenza virus infections
AU2022205484A1 (en) * 2021-01-08 2023-08-24 Medshine Discovery Inc. Pyridone multiple-membered ring derivatives and use thereof
TW202308646A (zh) * 2021-05-10 2023-03-01 大陸商南京征祥醫藥有限公司 治療流感化合物的晶型及應用
CN114790214B (zh) * 2021-06-11 2024-01-26 南京征祥医药有限公司 含硒抗流感化合物及其中间体吡啶并三嗪二酮衍生物和二氢二苯并硒平衍生物的制备方法
WO2023072292A1 (zh) * 2021-11-01 2023-05-04 南京知和医药科技有限公司 一种高效抗病毒化合物及其用途
CN115947737B (zh) * 2022-01-26 2023-11-28 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种含硒化合物及其用途
CN114891025B (zh) * 2022-03-09 2023-12-15 南京征祥医药有限公司 一种含硒抗流感药物的制备方法
WO2024007997A1 (zh) * 2022-07-05 2024-01-11 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 吡啶酮多并环类衍生物的晶型及其制备方法
WO2024074080A1 (zh) * 2022-10-08 2024-04-11 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种抗流感病毒衍生物及其用途
CN117003771B (zh) * 2022-11-09 2024-02-02 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 一种抗流感病毒衍生物及其用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5971830B1 (ja) 2015-04-28 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
PL3428170T3 (pl) * 2015-04-28 2021-05-31 Shionogi & Co., Ltd Pochodna policyklicznego pirydonu o działaniu przeciwgrypowym i jej prolek
SG11201804348SA (en) * 2015-12-15 2018-06-28 Shionogi & Co Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug
CA3033180C (en) * 2016-08-10 2022-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical compositions containing substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrug thereof
TWI785116B (zh) * 2017-09-18 2022-12-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 流感病毒複製抑制劑及其用途
CN109503625A (zh) 2018-01-19 2019-03-22 赵蕾 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
CA3142030A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds useful to treat influenza virus infections

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