PL225312B1 - Sposób otrzymywania nowych bicyklicznych iminocukrów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych bicyklicznych iminocukrówInfo
- Publication number
- PL225312B1 PL225312B1 PL408749A PL40874914A PL225312B1 PL 225312 B1 PL225312 B1 PL 225312B1 PL 408749 A PL408749 A PL 408749A PL 40874914 A PL40874914 A PL 40874914A PL 225312 B1 PL225312 B1 PL 225312B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- organic solvent
- mixture
- dimethyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- -1 dimethyltert-butylsilyl substituent Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OYYTWUSIDMJZCP-RKEPMNIXSA-N (3ar,6r,6ar)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-ol Chemical compound OC1O[C@H](CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 OYYTWUSIDMJZCP-RKEPMNIXSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCKIWUYUAHQIDT-UHFFFAOYSA-N 7-oxa-1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1CC2CCN1O2 LCKIWUYUAHQIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007518 monoprotic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 7
- HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N indolizidine Chemical compound C1CCCN2CCCC21 HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical class C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 150000000734 D-arabinose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DVKQBTLLIXGEPY-VPAKFMSCSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@H]1[C@@H]2[C@H]([C@@H]3C[C@@H](CC4(COC(OC4)(C)C)N13)O)OC(O2)(C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@H]1[C@@H]2[C@H]([C@@H]3C[C@@H](CC4(COC(OC4)(C)C)N13)O)OC(O2)(C)C DVKQBTLLIXGEPY-VPAKFMSCSA-N 0.000 description 2
- 150000001312 aldohexoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical class C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 150000000845 D-ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMCTCLPGNLZAP-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylpent-4-en-2-yl)hydroxylamine Chemical compound ONC(C)(C)CC=C GPMCTCLPGNLZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N aldehydo-D-idose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 150000001320 aldopentoses Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy nowych bicyklicznych iminocukrów, pochodnych indolizydyny lub chinolizydyny.
Znane inhibitory glikozydaz wykazują właściwości przeciwrakowe i przeciwwirusowe, znajdują również zastosowanie w terapii chorób związanych z dysfunkcją przetwarzania węglowodanów. Wśród licznych inhibitorów glikozydaz opisanych w literaturze znaczącą rolę pełnią iminocukry. W publikacjach D. Baumann et al. Eur. J. Org. Chem. 2008, 5289-5300 oraz J. Shao, J.-S. Yang J. Org. Chem. 2012, 77, 7891 opisano związki z grupy indolizydyn oraz chinolizydyn posiadające w pierścieniu sześcioczłonowym, w pozycji a w stosunku do atomu azotu, grupę metylową lub hydroksymetylową, wykazujące właściwości inhibitujące w stosunku do glikozydaz.
Doniesienia literaturowe odnośnie syntezy iminocukrów, pochodnych indolizydyny lub chinolizydyny posiadających w pierścieniu sześcioczłonowym pozycji a w stosunku do atomu azotu dwie grupy metylowe lub hydroksymetylowe są ograniczone. Opisano jedynie syntezę trzech pochodnych indolizydyny oraz jednej pochodnej chinolizydyny (W. Sas, P. Gębarowski Chem. Comm. 2001, 915; E. Mironiuk-Puchalska et.al. Tetrahedron 2013, 69, 9826, patent PL 216846). Wykorzystano w nich reakcję hydroksyloamin z odpowiednio zabezpieczonymi pochodnymi łatwo dostępnych cukrów tj. glukozy i mannozy. Jednak użycie pochodnych glukozy i mannozy umożliwia otrzymanie jedynie ograniczonej liczby iminocukrów o konfiguracji absolutnej determinowanej przez występującą w wyjściowych pochodnych ww. cukrów. Użycie innych aldoheksoz o przeciwnej konfiguracji absolutnej na węglach C2, C3 i C4 tj. D-gulozy i D-idozy byłoby zdecydowanie nieekonomiczne, gdyż ich ceny są nieporównywalnie wyższe.
Korzystną alternatywą wobec wymienionych aldoheksoz może być zastosowanie dostępnych aldopentoz tj. D-ksylozy, D-rybozy oraz L- lub D-arabinozy. Otrzymanie odpowiednio zabezpieczonych pochodnych wymienionych cukrów w prosty sposób możliwe jest jednak tylko w przypadku rybozy. W jednoetapowym procesie można otrzymać 2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozę (H. R. Moon et al. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13 1189), a następnie również w jednym etapie przekształcić ją w 5-Odimetylotertbutylosililo-2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozę (J. S. Yadav et al. Synlett 2007, 992). Te dwa związki zostały wykorzystane w sposobie według wynalazku jako substraty do syn tezy iminocukrów, pochodnych indolizydyny lub chinolizydyny.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze I,
w którym A oznacza CH2 lub CH(CH2OH) w pierścieniu pięcioczłonowym, albo A oznacza CH2CH(OH) w pierścieniu sześcioczłonowym, przy czym grupa CH2 jest połączona z atomem azotu, zaś R oznacza grupę metylową lub hydroksymetylową, według wynalazku charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie W-(2-metylopent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminę (w przypadku syntezy pochodnych dimetylowych) lub W-(5-allilo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-5-ylo)hydroksyloaminę (w przypadku syntezy pochodnych bis(hydroksymetylowych)) poddaje się reakcji z 2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozą lub 5-O-dimetylotertbutylosililo-2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozą otrzymując mieszaninę diastereoizomerycznych pochodnych 7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym II,
PL 225 312 B1
w którym R, R oznacza dwa podstawniki metylowe lub cykliczny podstawnik 3,3-dimetylo-2,4-dioksapentametylenowy, a R1 oznacza atom wodoru lub podstawnik dimetylotertbutylosililowy. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 70°C do 170°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a następnie rozdziela się mieszaninę produktów przez krystalizację z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalników organicznych, korzystnie heksanu, etanolu, lub mieszaniny heksan-octan etylu, lub chromatograficznie, uzyskując czyste diastereoizomery. W drugim etapie, w przypadku gdy w związku o wzorze II R1 oznacza wodór, związek ten poddaje się reakcji z nadjodanem sodu albo z chlorkiem tosylu w obecności tlenku dibutylocyny i trzeciorzędowej aminy, a w przypadku gdy w związku o wzorze II R1 oznacza podstawnik dimetylotertbutylosililowy związek ten poddaje się reakcji z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w obecności trzeciorzędowej aminy i 4-dimetyloaminopirydyny, po czym produkt poddaje się reakcji z wodorem wobec katalizatora metalicznego, korzystnie palladu osadzonego na węglu aktywnym w postaci zawiesiny w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu, następnie z wodno-alkoholowym roztworem mocnego kwasu i następnie, opcjonalnie, z zasadową żywicą jonowymienną, w alkoholu. W przypadku reakcji z chlorkiem tosylu, po etapie reakcji z wodorem, ogrzewa się produkt redukcji w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, w obecności aminy trzeciorzędowej.
Korzystnie w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się węglowodory, alkohole, chlorowcowęglowodory, etery, korzystnie toluen lub butanol.
Korzystnie reakcję z nadjodanem sodu prowadzi się w temperaturze od -5°C do 25°C, w mieszaninie woda-alkohol, korzystnie alkohol C1-C3.
Korzystnie reakcję z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i reakcję z chlorkiem tosylu prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie aprotonowym korzystnie w chlorku metylenu lub chloroformie, w temperaturze od -10°C do 65°C.
Korzystnie jako mocny kwas w roztworze wodno-alkoholowym stosuje się kwas jednoprotonowy, taki jak HCl, HBr, HCIO4, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, jednak do hydrolizy można użyć dowolnego mocnego kwasu.
Korzystnie ogrzewanie produktu reakcji z chlorkiem tosylu po etapie redukcji wodorem prowadzi się w temperaturze 40-100°C, jako rozpuszczalnik organiczny korzystnie stosuje się DMF, DMSO, acetonitryl, a jako aminę trzeciorzędową korzystnie stosuje się pirydynę, trietyloaminę.
W wyniku reakcji z wykorzystaniem nadjodanu otrzymuje się pochodne indolizyny o wzorze ogólnym I, w którym A oznacza CH2 w pierścieniu pięcioczłonowym, a R oznacza grupę metylową lub hydroksymetylową.
W wyniku reakcji z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym otrzymuje się pochodne indolizyny o wzorze ogólnym I, w którym A oznacza CH(CH2OH), a R oznacza grupę metylową lub hydroksymetylową.
W wyniku reakcji z chlorkiem tosylu otrzymuje się pochodne chinolizydyny o wzorze ogólnym I, w którym A oznacza CH2-CH(OH) w pierścieniu sześcioczłonowym, przy czym grupa CH2 jest połączona z atomem azotu, a R oznacza grupę metylową lub hydroksymetylową.
We wszystkich przypadkach można pominąć ostatni etap, tj. działanie zasadową żywicą jonowymienną, co pozwala na otrzymanie pochodnych indolizydyny lub chinolizydyny w postaci odpowiednich soli.
Zgodnie z wynalazkiem do syntezy nowych iminocukrów, pochodnych indolizydyny lub chinol izydyny, wykorzystuje się 2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozę oraz 5-O-dimetylotertbutylosililo-2,3-Oizopropylideno-D-rybofuranozę. Nieoczekiwanie okazało się, że w trakcie reakcji następuje epimeryzacja centrum chiralności na węglu C2 w części cukrowej nitronu powstającego przejściowo z pochodnej D-rybozy i odpowiedniej hydroksyloaminy. W wyniku reakcji, oprócz zaplanowanych pocho d4
PL 225 312 B1 nych iminocukrów posiadających konfigurację centrów chiralności odpowiadającą D-rybozie, otrzymuje się również odpowiednie związki posiadające konfigurację centrów chiralności odpowiadającą
D-arabinozie. Synteza tych ostatnich w wyniku reakcji z pochodną D-arabinozy byłaby z zastosowaniem użytej metodyki niemożliwa lub wymagałaby wieloetapowej syntezy odpowiednio zabezpieczonej pochodnej D-arabinozy. Dodatkowo cena D-arabinozy jest kilkukrotnie wyższa niż cena D-rybozy.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1. (1S,2R,7S,8aS)-5,5-dimetylooktahydroindolizyno-1,2,7-triol (wzór I, A = CH2,
R = CH3).
Etap 1. (R)-1-((4R,5S)-5-((2S,4S)-6,6-dimetylo-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-2-ylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)etano- 1,2-diol.
Odtlenioną i zamkniętą w atmosferze argonu mieszaninę N-(2-metylopent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminy (288 mg, 2,5 mmol) oraz 2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozy (380 mg, 2,0 mmol) w 5 ml toluenu mieszano w temperaturze 105°C przez 48 godz., po czym odparowano toluen, a z pozostałości usunięto smoliste zanieczyszczenia metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol 1:20, v/v) otrzymując żółto-brązowy olej, który rozpuszczono w niewielkiej ilości mieszaniny heksan/octan etylu 6:1, (v/v) i pozostawiono na dobę w temperaturze pokojowej. Oddzielono w ytworzone bezbarwne kryształy, a roztwór macierzysty poddano rozdziałowi metodą chromatografii cieczowej (heksan/octan etylu 4:1^1:1, v/v) otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (165 mg, 29%); 1H NMR (CDCfe, 500 MHz) δ ppm: 1,26 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,33 (d, 2J=11,4 Hz, 1H); 1,35 (s, 3H); 1,37 (s, 3H); 1,65 (dd, 2J= 12,2 Hz, 3J=7,8 Hz, 1H), 1,84 (ddd, 2J= 11,4 Hz, 3J=5,4 Hz, 4J=2,6 Hz, 1H); 2,02 (ddt, 2J= 12,2 Hz, 3J=5,6 Hz, J(3J=4J)=2,9 Hz, 1H); 3,61 (ddd, 3J= 10,9 Hz, 3J=7,8 Hz, 3J=3,8 Hz, 1H); 3,72 (dd, 3J= 11,0 Hz, 3J=5,8 Hz, 1H); 3,80 (ddd, 3J= 9,5 Hz, 3J=5,8 Hz, 3J=3,7 Hz, 1H); 3,88 (dd, 3J= 11,1 Hz,3J=3,8 Hz, 1H); 4,01 (dd, 3J= 10,1 Hz, 3J=5,3 Hz, 1H); 4,16 (dd, 3J= 9,5 Hz, 3J=5,4 Hz, 1H); 4,85 (t, 3J=5,5 Hz, 1H);
13C NMR (CDCis, 125 MHz) δ ppm: 24,6; 25,8; 28,3; 30,8; 36,2; 46,9; 59,3; 65,1; 68,8; 78,5; 79,3; 81,9; 108,8; HRMS: m/z obliczony dla C^H^NOs [M+H+] 288,18055, oznaczony 288,18009.
Etap 2. (3aR,8S,9aS,9bS)-2,2,6,6-tetrametylooktahydro-[1,3]dioksolo[4,5-a]indo-lizyno-8-ol.
Do schłodzonego w łaźni z lodem roztworu (R)-1-((4R,5S))-5-((2S,4S)-6,6-dimetylo-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-2-ylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)etano-1,2-diolu (290 mg, 1,01 mmol) w 6,2 ml metanolu wkroplono schłodzony roztwór nadjodanu sodu (166 mg, 0,78 mmol) w 3,8 ml w ody. Po upływie 40 min. przerwano reakcję dodając glikol etylenowy (25 μ^. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono metanolem, odfiltrowano osad, zaś przesącz zatężono na wyparce i rozpuszczono w 3 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 10% Pd/C (0,45 g) i prowadzono reakcję w atmosferze wodoru (30 bar H2) w temperaturze pokojowej. Po upływie 24 h przerwano reakcję, odfiltrowano zawiesinę Pd/C, przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (131 mg, 70%) 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm: 1,04 (s, 3H); 1,11 (q, J(2J=3J)=11,8 Hz, 1H); 1,12 (s, 3H); 1,28 (t, J(2J=3J)=12,3 Hz, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 1,68 (ddd, 2J= 12,5 Hz, 3J=4,3 Hz, 4J=1,9 Hz, 1H); 2,06-2,10 (m, 1H); 2,52 (dd, 2J= 9,8 Hz, 3J=3,8 Hz, 1H); 2,67 (ddd, 3J= 11,9 Hz, 3J=4,5 Hz, 3J=3,4 Hz, 1H); 3,22 (dd, 2J= 9,8 Hz, 3J=6,4 Hz, 1H); 3,78 (tt, 3J=11,5 Hz, 3J=4,6 Hz, 1H); 4,18 (dd, 3J= 7,0 Hz, 3J=5,1 Hz, 1H); 4,68 (td, 3J= 6,4 Hz, 3J=3,9 Hz, 1H);
13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm: 17,7; 25,4; 27,4; 30,2; 38,6; 46,9; 51,9; 53,9; 62,4; 66,5; 79,0; 85,6; 114,3; HRMS: m/z obliczony dla C13H24NO3 [M+H+] 242,17507, oznaczony 242,17468.
Etap 3. (1S,2R,7S,8aS)-5,5-dimetylooktahydroindolizyno-1,2,7-triol.
Do rozpuszczonego w 1 ml metanolu (3aR,8S,9aS,9bS)-2,2,6,6-tetrametylooktahydro-[1,3]dioksolo[4,5-a]indolizyno-8-olu (113 mg, 0,47 mmol) dodano 1 ml 5% kwasu solnego, mieszano przez 24 h, po czym zatężono mieszaninę, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny metanolizopropanol. Kryształy rozpuszczono w etanolu, a do roztworu dodano żywicy jonowymiennej Amberlit IRA-67 (1,89 g, 4,2 równoważnika) i pozostawiono w temp 2°C. Po 3 dniach zdekantowano roztwór i zatężono otrzymując produkt (76 mg, 80%). 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm: 1,05 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,16 (q, J(2J=3J)=11,5 Hz, 1H); 1,32 (t, J(2J=3J)=12,1 Hz, 1H);1,88 (ddd, 2J= 12,6 Hz, 3J=4,3 Hz, 4J= 1,8 Hz, 1H); 2,28 (ddt, 2J= 11,6 Hz, 3J=4,4 Hz, J(3J=4J)=2,2 Hz, 1H); 2,45 (dd, 2J= 11,1 Hz, 3J=3,5 Hz, 1H); 2,65 (tposz., 3J=9,5 Hz, 1H); 3,33 (dd, 2J= 11,2 Hz, 3J=6,8 Hz, 1H); 3,66 (dd, 3J= 8,7 Hz, 3J=6,6 Hz, 1H); 3,97 (tt, 3J=11,4 Hz, 3J=4,6 Hz, 1H); 4,68 (td, 3J= 6,6 Hz,3J=4,1 Hz, 1H);
13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm: 15,3; 28,4; 37,5; 46,9; 49,5; 51,8; 58,8; 66,0; 68,3; 75,3; HRMS: m/z obliczony dla C10H20NO3 [M+H+] 202,14380, oznaczony 202,14377.
PL 225 312 B1
P r z y k ł a d 2. (1S,2R,3S,7S,8aS)-3,5,5-tris(hydroksymetylo)oktahydroindolizyno-1,2,7-triol (wzór I, A = CH(CH2OH), R = CH2OH).
Etap 1. (R)-2-((tert-butylodimetylosilyl)oksy)-1-((4R,5S)-5-((4S,6S)-2,2'-dimetylo-7-oksa-1-azaspiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,5'-[1,3]dioksan]-6-ylo)-2,2-dimetyl- 1,3-dioksolan-4-ylo)etanol.
Odtlenioną i zamkniętą w atmosferze argonu mieszaninę W-(5-allilo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-5-ylo)hydroksyloaminy (707 mg, 3,6 mmol) oraz 5-O-tert-butylodimetylosilylo-2,3-O-izopropylideno-Drybofuranozy (510 mg, 1,8 mmol) w 7 ml toluenu mieszano w temp. 105°C przez 48 godz., po czym odparowano toluen, a z pozostałości usunięto smoliste zanieczyszczenia metodą chrom atografii kolumnowej (chloroform >chloroform/metanol 99:1 v/v/) otrzymując żółto-brązowy olej, który rozpuszczono w etanolu i pozostawiono na noc w zamrażarce. Otrzymano 111 mg (14%) produktu w postaci białych kryształów.
1H NMR (CDCis, 500 MHz) δ ppm: 0,08 (s, 3H); 0,09 (s, 3H); 0,91 (s, 9H); 1,12 (d, 2J= 12,0 Hz, 1H); 1,32 (s, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,58 (dd, 2J=12,5 Hz, 3J=7,8 Hz, 1H); 1,64 (ddd, 2J= 12,0 Hz, 3J=5,1 Hz, 4J=2,4 Hz, 1H); 2,09-2,14 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,32 (dt, 3J= 7,8 Hz, 3J=3,7 Hz, 1H); 3,51 (d, 2J= 11,7 Hz, 1H); 3,55 (ddd, 3J= 11,2 Hz, 3J=8,1 Hz, 3J=3,7 Hz, 1H); 3,79-3,82 (m, 2H); 3,85 (dd, 2J=12,2 Hz, 3J=2,2 Hz, 1H); 3,90 (dd, 3J=9,5 Hz, 3J=2,2 Hz, 1H); 3,95 (d, 3J= 13,0 Hz, 1H); 4,03 (dd, 3J=9,8 Hz, 3J=4,9 Hz, 1H); 4,02-4,05 (m, 1H); 4,28 (dd, 3J=9,8 Hz, 3J=5,1 Hz, 1H); 4,80 (t, 3J= 5,1 Hz, 1H); 5,32 (d, 3J= 3,7 Hz, 1H);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ ppm: -5,2; -5,1; 18,7; 20,9; 26,0; 26,1; 26,2; 28,6; 36,3; 40,5; 58,8; 63,9; 65,5; 66,0; 67,6; 68,4; 77,3; 78,8; 80,0; 98,5; 108,3; HRMS: m/z obliczony dla C23H44NO2Si [M+H+] 474,28816, oznaczony 474,28757.
Etap 2. (3aR,4S,8S,9aS,9bS)-4-(((tert-butylodimetylsilyl)oksy)metylo)-2,2,2',2'-tetrametyloheksahydro-3aH-spiro[[ 1,3]dioksolo[4,5-a]indolizyna-6,5'-[1,3]dioksan]-8-ol.
Do odtlenionej i zamkniętej w atmosferze argonu mieszaniny (R)-2-((tert-butylodimetylosilylo)oksy)-1-((4R,5S)-5-((4S,6S)-2',2'-dimetylo-7-oksa-1-azaspiro[bicyclo [2.2.1]heptan-2,5'-[1,3]dioksan]-6-ylo)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-ylo)etanolu (97,5 mg, 0,21 mmol), 50 μl (0,62 mmol) pirydyny i 4 ml suchego chlorku metylenu, dodano w temperaturze 0°C 86 μl (0,51 mmol) bezwodnika trifluorometanosulfonowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez godzinę, a następnie dodano 0,5 ml metanolu. Po upływie 15 minut odparowano rozpuszczalniki, dodano 4 ml metanolu, 40 mg 10% Pd/C (0,04 mmol) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 h pod ciśnieniem 30 bar H2, po czym odsączono katalizator na warstwie celitu. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii cieczowej (heksan>heksan/octan etylu 4:6 v/v). Otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju (63 mg, 67%).
3H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 0,06 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,89 (s, 9H); 1,10 ((dd, 2J=12,5 Hz, 3J=11,5 Hz, 1H); 1,17 (t, J(2J=3J)=12,2 Hz, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,39 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,73 (sposz. 1H); 1,81-1,85 (m, 1H); 2,56 (ddd, 2J= 13,0 Hz, 3J=4,6 Hz, 4J=1,7 Hz, 1H); 3,23 (dd, 3J=3,4 Hz, 4J=1,0 Hz, 1H); 3,25 (q, 3J=5,4 Hz, 1H); 3,60 (dd, 3J=10,7 Hz, 3J=4,9 Hz, 1H); 3,63 (dd, 3J=11,2 Hz, 3J=2,4 Hz, 1H); 3,77 (dd, 3J=11,7 Hz, 3J=2,4 Hz, 1H); 3,82 (d, 2J=11,5 Hz, 1H); 3,92 (dd, 3J=10,5 Hz, 3J=5,4 Hz, 1H); 3,95-3,98 (m, 1H); 3,98 (d, 2J=10,7 Hz, 1H); 3,98 (d, 2J=10,7 Hz, 1H); 4,21 (d, 3J=6,6 Hz, 1H); 4,67 (t, 3J=6,4 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm: -5,1; -5,1; 18,6; 19,8; 25,6; 26,2; 26,3; 28,4; 34,5; 35,4; 54,7; 60,0; 62,6; 62,7; 65,5; 65,8; 69,0; 80,1; 82,8; 98,4; 111,6; HRMS: m/z obliczony dla C23H43NO6Si [M+H+] 458,29324, oznaczony 458,29244.
Etap 3. Chlorowodorek (1S,2R,3S,7S,8aS)-3,5,5-tris(hydroksymetylo)oktahydroindolizyno-1,2,7-triolu.
W 0,5 ml metanolu rozpuszczono (3aR,4S,8S,9aS,9bS)-4-(((tert-butylodimetylsilyl)oksy)metylo)-2,2,2',2'-tetrametyloheksahydro-3aH-spiro[[1,3]dioksolo[4,5-a]indolizyna-6,5'-[1,3]dioksan]-8-ol (20,4 mg, 0,045 mmol), dodano 0,5 ml 5% kwasu solnego i mieszano przez 17 h, po czym zatężono mieszaninę. Produkt oczyszczono chromatograficznie (chloroform>chloroform/metanol 3:1 v/v/) otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju 9,1 mg (77%).
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm: 1,27 (dt, 2J=13,7 Hz, 3J=11,7 Hz, 1H); 1,87-1,94 (m, 2H); 2,14 (dt, 2J= 13,6 Hz, J(3J=4J)=3,6 Hz, 1H); 3,71 (dd, 3J= 12,2 Hz, 3J=9,3 Hz, 1H); 3,86 (dd, 3J= 12,7 Hz, 3J=4,4 Hz, 1H); 3,93 (d, 2J= 12,0 Hz, 1H); 3,98 (dd, 2J= 14,2 Hz, 3J=3,2 Hz, 1H); 3,99 (d, 2J= 12,5 Hz, 1H); 4,04 (tt, 3J=10,8 Hz, 3J=5,4 Hz, 1H); 4,09 (d, 3J= 4,6 Hz, 1H); 4,12 (d, 2J= 12,5 Hz, 1H); 4,37 (dd, 3J= 9,3 Hz, 3J=4,2 Hz, 1H); 4,76 (dd, 3J= 9,3 Hz, 3J=4,6 Hz, 1H);
PL 225 312 B1 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ ppm: 31,3; 31,8; 55,0; 60,4; 60,4; 61,2; 63,2; 64,8; 68,4; 69,7;
71,4 HRMS: m/z obliczony dla C11H22NO6+ [M+] 360,20168, oznaczony 360,20168.
P r z y k ł a d 3. Chlorowodorek (1R,2R,3R,8R,9aR)-6,6-bis(hydroksymetylo)oktahydro-1H-chinolizyno-1,2,3,8-tetraolu (wzór I, A = CH2-CH(OH) w pierścieniu sześcioczłonowym, przy czym grupa CH2 jest połączona z atomem azotu, R = CH2OH)
Etap 1. (R)-1-((4R,5R)-5-((4R,6R)-2',2'-dimetylo-7-oksa-1-azaspiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,5'-[1,3]dioksan]-6-ylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)etano- 1,2-diol.
Odtlenioną i zamkniętą w atmosferze argonu mieszaninę N-(5-allilo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-5-ylo)hydroksyloaminy (4,30 g, 22,9 mmol) oraz 2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozy (3,25 g, 17,1 mmol) w 13 ml toluenu mieszano w temp. 105°C przez 48 godz., po czym odparowano toluen, a z pozostałości usunięto smoliste zanieczyszczenia metodą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylu/izopropanol 2:1:0,3 v/v/v) otrzymując żółto-brązowy olej, który następnie oczyszczono za pomocą chromatografii cieczowej (heksan/octan etylu 2:1 >heksan/octan etylu/izopropanol 2:1:0,3 v/v/v). Otrzymano 1,60 g produktu (26%) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CDCla, 500 MHz) δ ppm: 1,21 (d, 2J= 12,0 Hz, 1H); 1,35 (s, 3H); 1,39 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,70 (ddd, 2J= 12,1 Hz, 3J=5,3 Hz, 4J=2,6 Hz, 1H); 1,80 (dd, 2J=12,5 Hz, 3J=7,8 Hz, 1H); 2,07-2,12 (m, 1H); 2,66 (s, 1H); 3,37 (dt, 3J= 8,3 Hz, 3J=3,7 Hz, 1H); 3,52 (d, 2J=11,7 Hz, 1H); 3,71-3,75 (m, 2H); 3,78-3,86 (m, 5H); 3,92 (d, 2J= 12,5 Hz, 1H); 4,89 (t, 3J= 5,1 Hz, 1H); 5,72 (s, 1H);
13C NMR (CDCI3, 125 MHz) δ ppm: 21,3; 25,6; 26,7; 27,2; 37,5; 40,2; 62,3; 63,9; 64,6; 66,3; 67,4; 72,1; 80,5; 81,9; 82,7; 98,7; 108,8; HRMS: m/z obliczony dla C17H30NO7 [M+H+] 360,20168, oznaczony 360,20112.
Etap 2. 4-metylobenzenosulfonian (R)-2-((4R,5R)-5-((4R,6R)-2',2'-dimetylo-7-oksa-1-azaspiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,5'-[1,3]dioksan]-6-ylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)-2-hydroksyetylu.
W 2 ml chlorku metylenu rozpuszczono (R)-1-((4R,5R)-5-((4R,6R)-2',2'-dimetylo-7-oksa-1-azaspiro[bicyklo [2.2.1]heptan-2,5'-[1,3]dioksan]-6-ylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)etano-1,2-diol (29,8 mg, 0,082 mmol), chlorek tosylu (29,7 mg, 0,156 mmol), tlenek dibutylocyny (1,3 mg, 0,005 mmol) oraz trietyloaminę (24 gl, 0,172 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h, po czym odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie (chloroform/metanol 99:1 v/v). Otrzymano produkt w postaci białego ciała stałego (41,8 mg, 98%).
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ ppm: 1,22 (d, 2J= 12,2 Hz, 1H); 1,27 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,72 (ddd, 2J= 12,2 Hz, 3J=5,4 Hz, 4J=2,7 Hz, 1H); 1,78 (dd, 2J=12,5 Hz, 3J=7,8 Hz, 1H); 2,03-2,08 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,32 (dt, 3J= 7,8 Hz, 3J=3,7 Hz, 1H); 3,49 (d, 2J= 11,5 Hz, 1H); 3,69-3,84 (m, 5H); 3,88 (d, 2J= 12,5 Hz, 1H); 4,14 (ddd, 3J= 9,8 Hz, 3J=4,6 Hz, 4J=1,0 Hz, 1H); 4,30 (dd, 3J=9,5 Hz, 4J=1,7 Hz, 1H); 4,87 (t, 3J= 5,2 Hz, 1H); 6,10 (s, 1H); 7,29 (d, 3J= 8,3 Hz, 1H); 7,81 (d, 3J= 8,3 Hz, 1H);
13C NMR (CDCis, 125 MHz) δ ppm: 21,7; 25,2; 26,6; 27,1; 37,4; 40,2; 61,9; 63,9; 66,2; 67,4; 70,1; 72,1; 80,2; 80,6; 83,1; 98,7; 108,8; 128,3; 129,7; 133,4; 144,4; HRMS: m/z obliczony dla C24H36NOgS [M+H+] 514,20974, oznaczony 514, 21053.
Etap 3. (3aR,4R,9R, 10aR, 10bR)-2,2,2',2-tetrametylooktahydrospiro[[1,3]dioksolo[4,5-a]chinolizyno-7,5'-[1,3]dioksano]-4,9-diol.
W 3 ml metanolu rozpuszczono 4-metylobenzenosulfonian (R)-2-((4R,5R)-5-((4R,6R)-2',2'-dimetylo-7-oksa-1-azaspiro[bicyclo[2.2.1]heptano-2,5'-[1,3]dioksan]-6-ylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)-2-hydroksyetylu (25,4 mg, 0,049 mmol), dodano 10% pallad na węglu (6,8 mg, 0,06 mmol) i mieszano całość przez 42 h w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru (30 bar). Następnie mieszaninę przesączono przez warstwę celitu, zatężono i rozpuszczono w 2 ml dimetyloformamidu i 0,5 ml pirydyny. Mieszano 18 h w temperaturze 50°C, po czym odparowano rozpuszczalniki, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie (chloroform/metanol 98:2>95:5 v/v), otrzymując 16,4 mg (96%) produktu w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm: 1,12 (t, J(2J=3J)=12,2 Hz, 1H); 1,21 (q, J(2J~3J)=11,7 Hz, 1H); 1,33 (s, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,39 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 2,06 (ddd, 2J= 12,3 Hz, 3J=4,0 Hz, 4J=2,9 Hz, 1H); 2,18 (ddt, 2J= 12,2 Hz, 3J=4,2 Hz, J(3J=4J)=3,0 Hz, 1H); 2,63 (ddd, 3J=11,7 Hz, 3J=8,9 Hz, 3J=3,1 Hz, 1H); 2,77 (dd, 2J= 13,5 Hz, 3J=1,5 Hz, 1H); 3,42 (dd, 3J=9,5 Hz, 3J=2,7 Hz, 1H); 3,58-3,63 (m, 4H); 3,65-3,71 (m, 1H); 3,67 (d, 2J= 12,5 Hz, 1H); 3,80 (d, 2J= 12,4 Hz, 1H); 4,07 (d, 2J= 12,1 Hz, 1H); 4,21 (s(posz.), 1H);
PL 225 312 B1 13C NMR (CDCis, 125 MHz) δ ppm: 21,5; 25,8; 26,8; 27,0; 39,3; 43,3; 49,4; 51,8; 56,3; 57,8;
60,6; 63,7; 65,6; 69,7; 77,0; 80,2; 99,1; 110,7; HRMS: m/z obliczony dla C17H30NO6 [M+H+]
344,20676, oznaczony 344,20662.
Etap 4. Chlorowodorek (1R,2R,3R,8R,9aR)-6,6-bis(hydroksymetylo)oktahydro-1H-chinolizyno-1,2,3,8-tetraolu.
Do roztworu (3aR,4R,9R,10aR,10bR)-2,2,2',2'-tetrametyloktahydrospiro[[1,3]dioksolo[4,5-a]chinoiizyno-7,5'-[1,3]dioksano]-4,9-dioiu (33,6 mg, 0,098 mmol) w 3 mi metanolu dodano 3 mi 5% roztworu HCl i mieszano magnetycznie przez 20 godzin. Następnie mieszaninę zatężono, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie (chloroform/metanol 8:1 >3:1 v/v), otrzymując produkt 23,7 mg (81%) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ ppm: 1,65 (dt, 2J=13,4 Hz, 3J=11,9 Hz, 1H); 1,92 (dd, 2J=13,7Hz; 3J=11,9 Hz, 1H); 1,92 (q, J(2J=3J)=11,7 Hz, 1H); 2,22 (ddd, 2J= 13,9 Hz, 3J=4,6 Hz, 4J=2,7 Hz, 1H); 2,61-2,63 (m, 1H); 3,37 (dd, 2J= 13,2 Hz, 3J=1,0 Hz, 1H); 3,55 (ddd, 3J=12,7 Hz, 3J=9,8 Hz, 3J=3,2 Hz, 1H); 3,69 (dd, 3J= 9,8 Hz, 3J=3,2 Hz, 1H); 3,71 (d, 2J= 12,7 Hz, 1H); 3,75 (dd, 3J= 13,2 Hz, 3J=3,7 Hz, 1H); 3,88 (t, 3J= 9,8 Hz, 1H); 3,94 (d, 2J= 13,2 Hz, 1H); 3,97 (d, 2J= 13,0 Hz, 1H); 4,00 (d, 2J= 13,0 Hz, 1H); 4,22 (tt, 3J=11,7 Hz, 3J=4,6 Hz, 1H); 4,30 (t(posz.), 3J=3,2 Hz, 1H);
13C NMR (D2O, 125 MHz) δ ppm: 34,8; 37,3; 52,0; 59,5; 61,7; 61,8; 62,2; 65,9; 70,6; 70,8; 72,2 HRMS: m/z obliczony dla C11H22NO6+ [M+] 264,14416, oznaczony 264,14399.
Claims (8)
1. Sposób otrzymywania nowych związków o wzorze I, w którym A oznacza CH2 lub CH(CH2OH) w pierścieniu pięcioczłonowym, albo A oznacza CH2-CH(OH) w pierścieniu sześcioczłonowym, przy czym grupa CH2 jest połączona z atomem azotu, zaś R oznacza grupę metylową lub hydroksymetylową, w reakcji hydroksyloaminy z pochodną cukru, znamienny tym, że w pierwszym etapie W-(2-metylopent-4-en-2-ylo)hydroksyloaminę lub W-(5-allilo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-5-ylo)hydroksyloaminę poddaje się reakcji z 2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozą lub 5-O-dimetylotertbutylosililo-2,3-O-izopropylideno-D-rybofuranozą otrzymując mieszaninę diastereoizomerycznych pochodnych 7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu o wzorze ogólnym II, w którym R,R oznacza dwa podstawniki metylowe lub cykliczny podstawnik 3,3-dimetylo-2,4-dioksapentametylenowy, a R1 oznacza atom wodoru lub podstawnik dimetylotertbutylosililowy, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 70°C do 170°C, a następnie rozdziela się mieszaninę produktów, po czym w drugim etapie, w przypadku gdy w związku
PL 225 312 B1 o wzorze II R1 oznacza wodór, związek ten poddaje się reakcji z nadjodanem albo chlorkiem tosylu w obecności tlenku dibutylocyny i trzeciorzędowej aminy, a w przypadku gdy w związku o wzorze II R1 oznacza podstawnik dimetylotertbutylosililowy związek ten poddaje się reakcji z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w obecności trzeciorzędowej aminy i 4-dimetyloaminopirydyny, po czym produkt poddaje się reakcji z wodorem wobec katalizatora metalicznego, a następnie z wodno alkoholowym roztworem mocnego kwasu, i następnie, opcjonalnie, z zasadową żywicą jonow ymienną, w alkoholu, przy czym, w przypadku reakcji z chlorkiem tosylu, po etapie redu kcji wodorem dodatkowo ogrzewa się produkt w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, w obecności aminy trzeciorzędowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje węglowodory, alkohole, chlorowcowęglowodory, etery.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę produktów z pierwszego etapu rozdziela się przez krystalizację z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalników organicznych lub chromatograficznie.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z nadjodanem sodu prowadzi się w temperaturze od -5°C do 25°C, w mieszaninie woda-alkohol.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym i reakcję z chlorkiem tosylu prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie aprotonowym, w temperaturze od -10°C do 65°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator metaliczny stosuje się pallad osadzony na węglu aktywnym w postaci zawiesiny w rozpuszczalniku organicznym.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako mocny kwas w roztworze wodnoalkoholowym stosuje się kwas jednoprotonowy, taki jak HCl, HBr, HCIO4, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ogrzewanie produktu reakcji z chlorkiem tosylu po etapie redukcji wodorem prowadzi się w temperaturze 40-100°C, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się DMF, DMSO, acetonitryl, a jako aminę trzeciorzędową stosuje się pirydynę, trietyloaminę.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408749A PL225312B1 (pl) | 2014-07-03 | 2014-07-03 | Sposób otrzymywania nowych bicyklicznych iminocukrów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408749A PL225312B1 (pl) | 2014-07-03 | 2014-07-03 | Sposób otrzymywania nowych bicyklicznych iminocukrów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408749A1 PL408749A1 (pl) | 2016-01-04 |
| PL225312B1 true PL225312B1 (pl) | 2017-03-31 |
Family
ID=54978747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408749A PL225312B1 (pl) | 2014-07-03 | 2014-07-03 | Sposób otrzymywania nowych bicyklicznych iminocukrów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL225312B1 (pl) |
-
2014
- 2014-07-03 PL PL408749A patent/PL225312B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL408749A1 (pl) | 2016-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021513555A5 (ja) | ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 | |
| AU2020283361B2 (en) | Benzotriazole derivative | |
| EP3445743B1 (en) | Prodrug of amino acid derivative | |
| Martin et al. | Vinylogous Mannich reactions. Stereoselective formal synthesis of pumiliotoxin 251D | |
| CA2827679C (en) | Methods for synthesizing molybdopterin precursor z derivatives | |
| KR20130040180A (ko) | 피리피로펜 유도체의 제조방법 | |
| Stecko et al. | Double asymmetric induction in 1, 3-dipolar cycloaddition of five-membered cyclic nitrones to 2-(5H)-furanones | |
| Gravier-Pelletier et al. | Synthesis and glycosidase inhibitory activity of enantiopure polyhydroxylated octahydroindoles and decahydroquinolines, analogs to castanospermine | |
| Merino-Montiel et al. | Synthesis of conformationally-constrained thio (seleno) hydantoins and α-triazolyl lactones from d-arabinose as potential glycosidase inhibitors | |
| PL225312B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych bicyklicznych iminocukrów | |
| CN114031623A (zh) | 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 | |
| Mao et al. | Total synthesis of pleosporol A and its stereoisomers | |
| Šafář et al. | Use of chiral-pool approach into epi-thieno analogues of the scarce bioactive phenanthroquinolizidine alkaloids | |
| Otero et al. | Studies on the Michael addition of naphthoquinones to sugar nitro olefins: first synthesis of polyhydroxylated hexahydro-11H-benzo [a] carbazole-5, 6-diones and hexahydro-11bH-benzo [b] carbazole-6, 11-diones | |
| Khlevin et al. | Stereoselective synthesis of highly substituted 8-oxabicyclo [3.2. 1] octanes and 2, 7-dioxatricyclo [4.2. 1.03, 8] nonanes | |
| Zhou et al. | Total synthesis of lignan lactone (–)-hinokinin | |
| ES2337013A1 (es) | Transposicion de espirolactamas y compuestos asi obtenidos. | |
| Myeong et al. | Stereoselective allylation reactions of acyclic and chiral α-amino-β-hydroxy aldehydes 3: Total synthesis of (+)-1-epi-castanospermine | |
| JP2016510740A (ja) | イソヘキシドモノトリフレートおよびそれを合成するプロセス | |
| CA2804031A1 (en) | Preparation of tesetaxel and related compounds and corresponding synthesis intermediate | |
| Voute et al. | From one to two quaternary centers: Ester or nitrile α-alkylation applied to bioactive alkaloids | |
| Witiak et al. | Syntheses and proton NMR conformational analyses of diastereomeric 4, 4'-(4, 5-dihydroxy-1, 2-cyclohexanediyl) bis (2, 6-piperazinedione) s and a synthetically related tricyclic octahydro-2, 2-dimethyl-6-oxo-1, 3-dioxolo [4, 5-g] quinoxaline-5, 8-diacetic acid ester | |
| WO2015051900A1 (en) | Process for the preparation of entecavir through novel intermediates | |
| WO2014086291A1 (zh) | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 | |
| Thakuri | Stereoselective Synthesis of Nitrogen Based Chiral Polyheterocycles |