KR20110122139A - 액타가르딘 유도체 - Google Patents

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KR20110122139A
KR20110122139A KR1020117019973A KR20117019973A KR20110122139A KR 20110122139 A KR20110122139 A KR 20110122139A KR 1020117019973 A KR1020117019973 A KR 1020117019973A KR 20117019973 A KR20117019973 A KR 20117019973A KR 20110122139 A KR20110122139 A KR 20110122139A
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스죄르드 니콜라아스 바드만
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노박타 바이오시스템스 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물, 이것을 포함하는 약학 조성물 및 미생물 감염, 특히 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 감염의 치료를 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00070

Description

액타가르딘 유도체{ACTAGARDINE DERIVATIVES}
본 발명은 특정의 신규 화합물, 이것을 포함하는 약학 조성물 및 미생물 감염, 특히 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 감염의 치료를 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
다수의 항생제 화합물은 미생물을 포함하는 천연 공급원으로부터 확인되었다. 흔히 항생제 화합물은 복잡한 화학 구조 및 특히 복잡한 입체화학 구조를 가진다.
액타가르딘은 악티노플라네스 가르바디넨시스(Actinoplanes garbadinensis)로부터 제조되는 천연 생성물로서 항생제 특성을 가지며, 특히 선홍열 및 패혈성 인후 감염을 초래하는 스트렙토코쿠스 피로게네스에 대해서는 예컨대 EP 0195359호가 참조된다. 신규한 항생물질에 대한 필요에도 불구하고 EP 0195359호의 공개 이후 22년 동안 액타가르딘으로부터 유도된 항생물질은 특허 및 시판되지 않았다.
데옥시액타가르딘 B에 기초한 신규한 화합물 패밀리가 최근 WO 2007/083112호에 개시되었다. 데옥시액타가르딘 B는 에이. 리구리아이(A. liguriae)로부터 제조되며 액타가르딘과 구분되는 다수의 특징을 갖는다.
MRSA에 대한 액타가르딘 활성은 최소 억제 농도(MIC)와 같은 표준 테스트에 의해 측정할 때 테스트된 균주에 따라 약 32 ㎍/mL으로 높을 수 있다. 따라서, MIC 값이 높을수록 화합물의 항균 활성이 낮으므로 액타가르딘은 MRSA에 대하여 낮은 활성 내지 중간 활성만을 갖는다.
MRSA에 대한 데옥시액타가르딘 B 활성은 최소 억제 농도(MIC)와 같은 표준 테스트에 의해 측정할 때 테스트된 균주에 따라 약 32 ㎍/mL의 높은 활성을 가질 수 있다. 따라서, 데옥시액타가르딘은 MRSA에 대하여 낮은 활성 내지 중간 활성만을 갖는다.
MRSA는 인간 및 동물에서 치료가 어려운 감염의 원인이 되는 세균이다. MRSA로 표지된 스타필로코쿠스 아우레우스의 특정 균주(들)는 페니실린 및 세팔로스포린을 포함하는 베타-락탐으로 불리는 항생물질의 대형군에 대하여 내성이다.
상기 균주(들)는 매체에서 상당한 주목을 받았으며 "수퍼버그"란 낙인이 찍혔다. 개방형 상처를 갖고 있는 환자, 침윤 장치를 수반하는 시술을 받는 환자 및 면역계가 약한 환자는 특히 입원 동안 감염 위험이 가장 높다. 감염은 매우 전염성이므로 병실에서 확인될 경우 그 병실은 오염 물질이 제거될 때까지 폐쇄될 수 있다.
MRSA에 대한 활성을 갖는 항균 화합물이 특히 유용할 것이다.
이제, MRSA에 대한 활성을 갖는 특정 신규 화합물이 확인되었다.
따라서, 제1 양태에서, 적어도 Ar1 기 또는 Ar2 기를 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
R2는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내며;
W는 -OH 또는 -XNR3R4를 나나태고;
X는 결합 또는 아미노산 잔기를 나타내고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
R4는 H, C1-6 알킬, -RA-L-Ar1을 나타내거나, 또는
R3은 R4 및 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자(예컨대, 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자)를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 복소환 기를 형성하고, 상기 복소환 기는 Y-Ar1로 치환되며;
RA는 결합, -C0-9 알킬C6-10아릴, -C0-9 알킬C5-11헤테로아릴, -C1-9 헤테로알킬C5-11헤테로아릴 -C0-9 알킬C3-6시클로알킬, -C1-9 헤테로알킬C5-11 복소환 기 또는 -C0-9 알킬C5-11 복소환 기를 나타내고;
L은 임의로 하나 이상(예컨대, 2 또는 3 개)의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2 개)의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고, 단 헤테로원자는 -NR3R4 기의 N에 직접 결합되지 않으며;
Y는 임의로 하나 이상(예컨대, 2 또는 3 개)의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2 개)의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고;
Ar1은 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5 개(예컨대, 2, 3 또는 4 개)의 할로겐 기 또는 1 또는 2 개의 C1-3 할로알킬 기 또는 이의 조합에 의하여 치환된 페닐을 나타내며;
R5는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
Z는 H, C1-6 알킬, 아미노산 잔기 또는 -RB-Q-Ar2를 나타내며;
RB는 결합, -C0-9 알킬C6-10아릴, -C0-9 알킬C5-11 헤테로아릴, -C0-9 알킬C3-6시클로알킬, -C0-9 알킬C5-11 복소환을 나타내고;
Q는 임의로 하나 이상(예컨대, 2 또는 3 개)의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2 개)의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고;
Ar2는 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5 개(예컨대, 2, 3 또는 4 개)의 할로겐 기 또는 이의 조합에 의하여 치환된 페닐을 나타내며;
p는 0 또는 1을 나타내고;
단편
Figure pct00002
는
Figure pct00003
또는 후자의 E-이성질체를 나타낸다.
본 명세서의 화합물은 표준 테스트, 예컨대 MIC로 측정할 때 MRSA (메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스), 예컨대 R33, 12232, R36, R34, R39, R37, R31, R40, W71, W74, W82, W96, W97, W98 및/또는 W99에 대하여 활성을 갖는다.
또한, 본 화합물은 MIC와 같은 표준 테스트로 측정할 때 메티실린 감수성 스타필로코쿠스 아우레우스, 예컨대 G15, G20, G22, G23, G28, G30, G31, G32, G33, G35, G12, G26, G29, SH1000 및/또는 8325-4에 대한 활성을 갖는다.
일 구체예에서, 본 명세서의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 균주에 대하여 MRSA of 8 ㎍/mL 이하, 예컨대 4 또는 2 ㎍/mL의 활성을 갖는데, 이것은 모 액타가르딘 또는 데옥시액타가르딘 B 화합물에 대한 활성에서 2배 이상, 예컨대 3배 또는 4배 증가를 나타낸다.
"모" 화합물에서 유도된 화합물은 모 화합물보다 나쁜 활성을 가지므로 이것은 특히 놀라운 것이다. 예컨대 데옥시액타가르딘 B N-[1-(1-메틸-4-피페리디닐)피페라진]모노카르복스아미드 및 데옥시액타가르딘 B N-[1-(3-디메틸아미노 프로필)피페라진] 모노카르복스아미드는 스타필로코쿠스 아우레우스 균주 R33 및 SH1000에 대하여 약 64 μL/mL의 MIC를 가져, MRSA에 대해 불량한 활성을 가짐을 나타낸다. 이론에 의하여 구속되고자 하는 것은 아니나, 본 발명 개시내용의 화합물의 특징인 특별히 치환된 페닐 부분은 본 명세서에서 관찰되는 특별한 특성에 유의적으로 기여한다고 생각된다.
본 개시내용의 화합물, 예컨대 광범위 항생제로서 사용하기 적당할 수 있는 본 명세서에 열거된 것들은 다수의 미생물에 대하여 활성을 가진다. 예컨대 본 명세서의 화합물은 일반적으로 MIC와 같은 표준 테스트로 측정할 때 반코마이신 매개 스타필로코쿠스 아우레우스, 예컨대 균주 V99, MI, Mu3, 26, Mu50, 2, NJ, 및/또는 반코마이신 감수성 또는 내성 엔테로코쿠스, 예컨대 E. 파에칼리스 7754422, GRL05022, GRL05023, GRL05024, GRL05026, GRL05027, GRL05029, GRL05030, GRL05031, GRL05032, GRL05033, GRL05034, GRL05035, 7757400, 9758512 및/또는 7791220 또는 E. 파에시움 7865229, 19579, 7662769, 7634337, 7865532, 9709024, 9710577, 9704998, 및/또는 7860190에 대하여 항균 활성을 갖는다.
따라서, 본 명세서의 화합물은 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 활성을 가지며 추가로 또는 대신에 엔테로코쿠스, 및/또는 에스. 피로게네스 및/또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아이에 대한 활성을 가질 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 스타필로코쿠스 아우레우스 메티실린 내성(ATCC 33591)에 대한 마우스 균혈증 모델에서 실시예 1a의 화합물의 활성을 (접종 후) 경시적 누계 생존율의 함수로서 나타낸다. (▲)는 실시예 1의 화합물을 나타내고, (■)는 반코마이신을 나타내고, (
Figure pct00004
)는 비히클을 나타낸다. 실시예 1a의 화합물 및 반코마이신은 피하 투여하였다(모두 3 mg/Kg).
도 2는 호중구감소증 마우스 - (MRSA) 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린 내성(ATCC 33591) - 의 분리하여 균질화한 대퇴부 근육에서 CFU/Kg으로 26 시간에 평가하면서 2 시간 및 14 시간 후 5, 10, 20, 30, 40 mg/Kg으로 투약된 실시예 1a의 화합물 및 반코마이신의 정맥내 투여의 효능을 나타낸다.
도 3은 마우스에서 실시예 1a의 화합물의 혈장 반감기의 측정을 나타낸다. 수컷 CD-1 마우스에서 정맥내 투약 후 혈장 내 실시예 1a의 화합물의 농도(mg/mL)를 10, 20, 30, 60, 120 및 240분 후에 측정하였다.
도 4는 데옥시액타가르딘 B의 HPLC 크로마토그램이다.
도 5는 실시예 1 반응 혼합물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 6은 정제 후 실시예 1의 HPLC 크로마토그램이다.
상세한 설명
본 명세서의 맥락에서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때 복소환 기는 O, N 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 고리(즉, 비방향족 단환식 또는 이환식 고리), 예컨대 피롤린 (특히 1, 2 또는 3-피롤린), 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피라졸린 (특히 2 또는 3-피라졸린), 2-이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 3-디옥솔란, 티아졸리딘, 이속사졸리딘, 피란 (특히 2H 또는 4H-피란), 3,4-디히드로-2H-피란, 피페리딘, 1,4-옥사진, 1,4-디옥신, 피페라진, 모르폴린, 1,4-디옥산과 같은 5원 또는 6원 복소환 기이다. 본 명세서에 사용되는 정의에서, C5-11 복소환과 같이, 헤테로원자가 고리 내의 탄소 원자를 대체할 수 있으므로 C5-11 복소환 및 5-11원 복소환은 상호교환적으로 사용됨을 이해할 것이다. 복소환의 다른 정의도 유사하게 해석된다. 복소환은 탄소 또는 질소를 통해 연결될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때 시클로알킬은 포화 또는 부분 불포화 탄소환식 고리, 즉 비방향족 탄소환식 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때 헤테로아릴은 예컨대 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 1H-피롤리진, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌린, 이소인돌린, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 크로멘, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘 또는 프탈라진과 같은 5-11원 헤테로아릴과 같이 하나 또는 두 고리가 방향족인 이환계를 포함하는 O, N 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 탄소환을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 정의에서, C5-11 헤테르아릴과 같이, 헤테로원자가 고리 내의 탄소 원자를 대체할 수 있으므로 C5-11 헤테로아릴 및 5-11원 헤테로아릴은 상호교환적으로 사용됨을 이해할 것이다. 헤테로아릴의 다른 정의도 유사하게 해석된다. 헤테로아릴은 적절할 경우 특정 탄소에서 탄소 또는 질소를 통해 연결될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모, 예컨대 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때 할로알킬은 예컨대 할로알킬, 특히 퍼플루오로알킬, 더 구체적으로는 -CCl2CCl3, -CCl3, -CF2CF3 또는 -CF3 당 1∼6 개의 할로겐, 예컨대 1∼5 개의 할로겐을 갖는 알킬 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때 헤테로알킬은 임의로 하나 이상(예컨대 2 또는 3)의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환되는 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내는 알킬이며, 상기 쇄는 하나 이상(예컨대 1 또는 2)의 옥소 또는 니트로 기에 의하여 임의로 치환된다.
탄소가 O, N 또는 S에서 선택되는 헤테로원자로 치환되는 포화 또는 불포화, 분지 또는 비분지 알킬쇄와 관련하여, 기술적으로 적절할 때 헤테로원자가 1급, 2급 또는 3급 탄소, 즉 CH3, -CH2-, CH- 또는 분지된 탄소 기를 대체할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다.
일 구체예에서, Ar1은 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5 개(예컨대 2, 3 또는 4 개)의 할로겐 기, 또는 이의 조합에 의하여 치환된 페닐을 나타낸다.
일 구체예에서, R1은 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 중성 아미노산이다.
일 구체예에서, R1은, 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신, 예를 들어 페닐알라닌, 발린, 류신 또는 이소류신, 예컨대 발린, 류신 또는 이소류신, 특히 발린에서 선택되는 아미노산 잔기이다.
일 구체예에서, R2는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 중성 아미노산이다.
일 구체예에서, R2는, 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신, 예를 들어 페닐알라닌, 발린, 류신 또는 이소류신, 예컨대 발린, 류신 또는 이소류신, 특히 류신에서 선택되는 아미노산이다.
일 구체예에서, R1은 발린이고 R2는 류신이다.
일 구체예에서, R1은 이소류신이고 R2는 발린이다.
일 구체예에서, X는 결합을 나타낸다. X가 결합일 경우, -NR3R4의 질소는 카르보닐의 탄소에 직접 결합되는 것으로 이해된다.
대체 구체예에서, X는 예를 들어 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신, 예컨대 아르기닌에서 선택되는 중성 아미노산이다.
일 구체예에서, R3은 H이다. 대체 구체예에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낸다.
일 구체예에서, R4는 H이다. 대체 구체예에서, R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타낸다. 일 구체예에서, R4가 H 또는 C1-6 알킬일 경우, Z는 RB-Q-Ar2를 나타낸다. 대체 구체예에서, R4는 -RA-L-Ar1을 나타낸다.
R4가 -RA-L-Ar1을 나타낼 경우, Z는 예컨대 H, C1-6 알킬 또는 아미노산 잔기를 나타낼 수 있다. 대체 구체예에서, R4는 -RA-L-Ar1이고 Z는 -RB-Q-Ar2를 나타낸다.
다른 대체 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 결합하는 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 추가(예컨대 1, 2 또는 3 개)의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 복소환기, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 예컨대 피페라진 또는 피페리딘을 형성한다.
일 구체예에서, RA는 결합, -C0-9 알킬C6-10아릴, -C0-9 알킬C5-11헤테로아릴, -C0-9 알킬C3-6시클로알킬 또는 -C0-9 알킬C5-11 복소환 기를 나타낸다.
일 구체예에서, RA는 결합이다. RA가 결합일 경우, L 또는 Ar1은 적절할 경우 -NR3R4의 질소에 직접 연결된다.
일 구체예에서, RA는 C0-9 알킬C6-10아릴, 예컨대 C1 알킬-, C2 알킬-, C3 알킬-, C4 알킬-, C5 알킬-, C6 알킬-, C7 알킬- 또는 C8 알킬-페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다. C0가 사용될 경우 C6-10아릴은 -NR3R4의 질소에 직접 연결된다.
대체 구체예에서, RA는 C0-9 알킬C5-11헤테로아릴, C0-9 알킬C3-6시클로알킬 또는 -C0-9 알킬C5-11 복소환 기이다.
대체 구체예에서, RA는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 1H-피롤리진, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌린, 이소인돌린, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 크로멘, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘 또는 프탈라진에서 선택되는 C0-9 알킬C5-11헤테로아릴, 예컨대 C1 알킬-, C2 알킬-, C3 알킬-, C4 알킬-, C5 알킬-, C6 알킬-, C7 알킬- 또는 C8 알킬-헤테로아릴이다,
일 구체예에서, RA는 C0-9 알킬C3-6시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실에서 선택되는 C1 알킬-, C2 알킬-, C3 알킬-, C4 알킬-, C5 알킬-, C6 알킬-, C7 알킬- 또는 C8 알킬-C3-6시클로알킬이다. C0가 사용될 경우 C3-6시클로알킬은 -NR3R4의 질소에 직접 연결된다.
일 구체예에서, RA는 -C0-9 알킬C5-11 복소환 기, 예를 들어 피롤린 (특히 1, 2 또는 3-피롤린), 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피라졸린 (특히 2 또는 3-피라졸린), 2-이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 3-디옥솔란, 티아졸리딘, 이속사졸리딘, 피란 (특히 2H 또는 4H-피란), 3,4-디히드로-2H-피란, 피페리딘, 1,4-옥사진, 1,4-디옥신, 피페라진, 모르폴린, 1,4-디옥산에서 선택되는 C1 알킬-, C2 알킬-, C3 알킬-, C4 알킬-, C5 알킬-, C6 알킬-, C7 알킬- 또는 C8 알킬-복소환 기이다. C0가 사용될 경우 C5-11 복소환은 -NR3R4의 질소에 직접 연결된다.
명백히 RA는 연결기이므로 시클로알킬, 복소환, 헤테로아릴 또는 아릴과 같은 고리를 포함할 경우 LAr1이 고리를 통해 결합될 수 있다.
일 구체예에서, L은 C0이다. L이 C0일 경우, Ar1은 -NR3R4의 질소에 직접 연결될 수 있다. 대안으로, L이 C0일 경우 Ar1은 RA에 연결될 수 있다.
대체 구체예에서, L은 임의로 하나 이상, 예컨대 하나의 탄소(들)가 O, N 또는 S에서 선택되는 헤테로원자, 예컨대 N으로 치환되고 임의로 옥소(예컨대 1 또는 2개)로 치환된 직쇄형 또는 분지형, 예컨대 직쇄형 C1-9 알킬쇄이다. 예를 들어 L은 직쇄형 C1-3 알킬쇄(예컨대 C1 알킬)이며, 여기서는 어떤 탄소도 헤테로원자로 치환되지 않고, 예컨대 탄소가 임의의 선택적 치환기를 갖지 않는다.
대안으로, L은 하나의 탄소가 N과 같은 헤테로원자로 치환되고 쇄가 임의로 하나의 옥소 치환기를 갖는 직쇄 C6-9 알킬쇄로서, 특히 -(CH2)iNH(CH2)j 또는 -(CH2)kNHC(O)-(여기서, i는 1∼12의 정수, j는 0 또는 1, k는 1∼14의 정수), 예컨대 -CH2CH2CH2NHCH2- 또는 -CH2CH2CH2NHC(O)-이다.
일 구체예에서, L에서 헤테로원자는 2 이상의 탄소 원자에 의하여 -NR3R4의 질소로부터 분리된다.
일 구체예에서, Y는 C0를 나타낸다. Y가 C0일 경우 Ar1은 관련 복소환 기에 직접 연결된다.
대체 구체예에서, Y는 임의의 하나 이상, 예컨대 하나의 탄소(들)가 O, N 및 S에서 선택되는 헤테로원자, 예컨대 N으로 치환되고 임의로 옥소 (예컨대 특히 탄소 상에서 1 또는 2 개의 옥소 치환기)로 치환되는 직쇄형 또는 분지형, 예컨대 직쇄형 C1-5 알킬쇄(예를 들어, C2, C3 또는 C4 쇄, 예컨대 C4 알킬쇄, 예컨대 -CH2- 또는 -CH2CH2NHC(O)-이다.
일 구체예에서, Ar1은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐 기, 예컨대 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 3-플루오로, 4-플루오로와 같이 1 개의 할로겐 기, 디-플루오로, 디-클로로, 디-브로모 (예컨대 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4; 3,5 할로)와 같이 2 개의 할로겐 기, 또는 트리-플루오로 또는 트리-클로로와 같이 3 개의 할로겐 기; 특히 4-클로로, 3,5-디-클로로, 3,4-디-클로로, 2,4-디-클로로, 3,5-디-플루오로, 3,4-디-플루오로, 2,4-디-플루오로, 2-플루오로4-브로모, 특히 4-클로로, 3,5-디-클로로, 3,4-디-클로로, 2,4-디-클로로 또는 2,4-디-플루오로로 치환된 페닐이다.
대체 구체예에서, Ar1은 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4; 3,5 디-니트로, 예컨대 2-니트로, 3-니트로, 4-니트로, 3,5-니트로, 3,4-니트로 또는 2,4-니트로와 같이 1개 또는 2개의 니트로기로 치환된 페닐이다.
일 구체예에서, Ar1은 1, 2, 3 또는 4 개의 할로겐 및 1 또는 2 개의 니트로 기로 치환된 페닐인데, 단 페닐은 5 개 이하의 치환기를 가진다.
대체 구체예에서, Ar1은 예컨대 2-할로알킬, 3-할로알킬, 4-할로알킬, 3,5-디-할로알킬, 3,4-디-할로알킬, 2,4-디-할로알킬과 같이 1개 또는 2개의 할로알킬 기로 치환된 페닐인데, 특히 여기서 할로알킬은 -CF3이다.
일 구체예에서, 단편 -NR3R4는 피페라지닐(CH2)n페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 예컨대 상기 정의된 바와 같이 1개 또는 2개의 NO2 기 또는 1∼5개(예컨대 2, 3 또는 4개)의 할로겐 기로 치환되고 n은 0 또는 1을 나타낸다.
일 구체예에서, 단편 -NR3R4는 피페라지닐(CH2)n페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 예컨대 상기 정의된 바와 같이 1개 또는 2개의 할로알킬 기로 치환되고, n은 0 또는 1을 나타낸다.
일 구체예에서, 단편 -NR3R4는 NO2, 클로로 및 브로모에서 선택된 1개 또는 2개의 기를 갖는 -CH2페닐로 4 위치에서 치환된 피페라지닐이다.
일 구체예에서, 단편 -NR3R4는 페닐이 NO2, 클로로 및 브로모에서 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 -CH2페닐로 4 위치에서 치환된 -피페라지닐을 나타내지 않으며, 특히 여기서 스캐폴드는 액타가르딘이다.
일 구체예에서, 화합물은 액타가르딘 [4-(4'-브로모벤질)피페라진] 모노카르복스아미드, 액타가르딘 [4-(4'-클로로벤질)피페라진]모노카르복스아미드 또는 액타가르딘 [4-(4'-니트로벤질)피페라진]모노카르복스아미드가 아니다.
일 양태에서, 단편 -NR3R4는 예컨대 상기 정의된 바와 같이 페닐이 1개 또는 2개의 NO2 기 또는 1∼5개(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 할로겐 기에 의하여 치환된 -피페라지닐CH2CH2NHC(O)페닐을 나타낸다.
일 양태에서, 단편 -NR3R4는 페닐이 1개 또는 2개의 할로알킬 기에 의하여 치환된 -피페라지닐CH2CH2NHC(O)페닐을 나타낸다.
일 구체예에서, R5는 예를 들어 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신, 예컨대 페닐알라닌, 발린, 류신 또는 이소류신, 특히 발린 또는 류신에서 선택되는 중성 아미노산 잔기를 나타낸다.
일 구체예에서, Z는 H, C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 또는 예를 들어 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신, 예컨대 알라닌 또는 세린에서 선택되는 아미노산 잔기를 나타낸다.
일 구체예에서, Z는 H 또는 ala, 예컨대 H이다. 일 구체예에서, Z는 페닐알라닌이다.
대체 구체예에서, Z는 -RB-Q-Ar2를 나타낸다.
일 구체예에서, RB는 결합이다. RB가 결합일 경우, Q 또는 Ar2는, 적절할 경우, 1 위치에서 아미노산의 말단 질소에 직접 연결된다.
대체 구체예에서, RB는 -C0-9 알킬C6-10아릴, 예컨대 C1 알킬-, C2 알킬-, C3 알킬-, C4 알킬-, C5 알킬-, C6 알킬-, C7 알킬- 또는 C8 알킬-페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다. C0가 사용될 경우, C6-10아릴은 1 위치에서 아미노산의 말단 질소에 직접 연결된다.
대체 구체예에서, RB는 -C0-9 알킬 C5-10헤테로아릴, 예컨대 C1 알킬-, C2 알킬-, C3 알킬-, C4 알킬-, C5 알킬-, C6 알킬-, C7 알킬- 또는 C8 알킬-헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 예컨대 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 1H-피롤리진, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌린, 이소인돌린, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 크로멘, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘 또는 프탈라진에서 선택된다. C0가 사용될 경우, C5-10헤테로아릴은 1 위치에서 아미노산의 말단 질소에 직접 연결된다.
일 구체예에서, RB는 -C0-9 알킬C3-6시클로알킬, 예컨대 C1 알킬-, C2 알킬-, C3 알킬-, C4 알킬-, C5 알킬-, C6 알킬-, C7 알킬- 또는 C8 알킬-C3-6시클로알킬이고, 상기 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실에서 선택된다. C0가 사용될 경우, C3-6시클로알킬은 1 위치에서 아미노산의 말단 질소에 직접 연결된다.
일 구체예에서, RB는 C0-9 알킬C5-11 복소환 기, 예컨대 C1 알킬-, C2 알킬-, C3 알킬-, C4 알킬-, C5 알킬-, C6 알킬-, C7 알킬- 또는 C8 알킬-복소환 기이고, 예를 들어 상기 복소환 기는 피롤린 (특히 1, 2 또는 3-피롤린), 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피라졸린 (특히 2 또는 3-피라졸린), 2-이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 3-디옥솔란, 티아졸리딘, 이속사졸리딘, 피란 (특히 2H 또는 4H-피란), 3,4-디히드로-2H-피란, 피페리딘, 1,4-옥사진, 1,4-디옥신, 피페라진, 모르폴린 및 1,4-디옥산에서 선택된다. C0가 사용될 경우, C5-11 복소환은 1 위치에서 아미노산의 말단 질소에 직접 연결된다.
일 구체예에서, Q는 C0이다. Q가 C0일 경우 Ar2는 1 위치에서 아미노산의 말단 질소에 직접 연결될 수 있다.
대체 구체예에서, Q는 직쇄형 또는 분지형, 예컨대 직쇄형 C1-9 알킬쇄이며, 여기서 임의로 하나 이상, 예컨대 하나의 탄소(들)는 O, N 및 S에서 선택되는 헤테로원자, 예컨대 N으로 대체되고, 임의로 옥소로 치환된다. 예컨대 Q는 직쇄형 C1-3 알킬쇄(예컨대 C1 알킬)인데, 여기서 어떤 탄소도 헤테로원자로 대체되지 않고, 특히 쇄는 임의의 선택적 치환기를 갖지 않는다.
대안으로, Q는 N과 같은 헤테로원자로 치환되고 임의로 옥소 치환기를 갖는 직쇄형 C6-9 알킬쇄, 특히 -(CH2)fNH(CH2)g 또는 -(CH2)hNHC(O)-(여기서, f는 1∼12의 정수, g는 0 또는 1, h는 1∼14의 정수), 예컨대 -CH2CH2CH2NHCH2- 또는 -CH2CH2CH2NHC(O)-이다.
일 구체예에서, Ar2는 1, 2, 3, 4 또는 5, 예컨대 2 개의 할로겐 기, 예를 들어 디-플루오로, 디-클로로 또는 디-브로모, 특히 4-클로로, 3,5-디-클로로, 3,4-디-클로로, 2,4-디-클로로 또는 2,4-디-플루오로로 치환된 페닐이다. 대체 구체예에서, Ar2는 1 또는 2 개의 니트로 기, 예를 들어 4-니트로, 3,5-니트로, 3,4-니트로 또는 2,4-니트로로 치환된 페닐이다.
일 구체예에서, p는 0이다. 일 구체예에서, p는 1이다.
일 구체예에서, 단편
Figure pct00005
는
Figure pct00006
이다.
대체 구체예에서, 단편
Figure pct00007
는
Figure pct00008
이다.
일 구체예에서, W는 -OH이다.
일 구체예에서, 적어도 Ar1 기 또는 Ar2 기를 포함하는 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
Figure pct00009
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Z 및 p는 상기 정의된다.
일 구체예에서, 적어도 Ar1 기 또는 Ar2 기를 포함하는 하기 화학식 (III)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00010
식 중, R1, R2, Z, YAr1 및 p는 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, 적어도 Ar1 기 또는 Ar2 기를 포함하는 하기 화학식 (IV)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00011
식 중, R1, R2, R3, Z, L 및 Ar1은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (IV)의 화합물에 대하여 상기 정의된다.
본 개시의 여러 양태들은 이하의 단락 1 내지 64에 제공된다.
단락 1 일 양태에서
R1은 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
R2는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내며;
W는 -OH 또는 -XNR3R4를 나나태고;
X는 결합 또는 아미노산 잔기를 나타내고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
R4는 H, C1-6 알킬, -RA-L-Ar1을 나타내거나, 또는
R3은 R4 및 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하고 YAr1로 치환되는 5원 또는 6원 복소환 기를 형성하고,
RA는 결합, -C0-9 알킬C6-10아릴, -C0-9 알킬C5-11헤테로아릴, -C0-9 알킬C3-6시클로알킬, -C0-9 알킬C5-11 복소환 기를 나타내고;
L은 임의로 하나 이상(예컨대, 2 또는 3 개)의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄에서 탄소는 임의로 하나 이상의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고, 단 헤테로 원자는 -NR3R4 기의 N에 직접 결합되지 않으며;
Y는 임의로 하나 이상(예컨대, 2 또는 3 개)의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄에서 탄소는 임의로 하나 이상의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고;
Ar1은 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5, 예컨대 2, 3 또는 4 개의 할로겐 기에 의하여 치환된 페닐을 나타내며;
R5는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산을 나타내고;
Z는 H, C1-6 알킬, 아미노산 잔기 또는 -RB-Q-Ar2를 나타내며;
RB는 결합, -C0-9 알킬C6-10아릴, -C0-9 알킬C5-10 헤테로아릴, -C0-9 알킬C3-6시클로알킬, -C0-9 알킬C5-10 복소환을 나타내고;
Q는 임의로 하나 이상(예컨대, 2 또는 3 개)의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄에서 탄소는 임의로 하나 이상의 할로겐, 옥소 또는 니트로 기로 치환되고;
Ar2는 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5, 예컨대 2, 3 또는 4 개의 할로겐 기에 의하여 치환된 페닐을 나타내며;
p는 0 또는 1을 나타내고;
단편
Figure pct00012
는
Figure pct00013
또는 후자의 E-이성질체를 나타내는, 적어도 Ar1 기 또는 Ar2 기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 2 일 양태에서, R1이, 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신에서 선택되는 아미노산 잔기를 나타내는 단락 1에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 3 일 양태에서, R1이, 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께, 페닐알라닌, 발린, 류신 또는 이소류신을 나타내는 단락 2에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 4 일 양태에서, R1이, 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께, 발린, 류신 또는 이소류신을 나타내는 단락 3에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 5 일 양태에서, R2가, 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신에서 선택되는 아미노산 잔기를 나타내는 단락 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 6 일 양태에서, R2가, 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께, 페닐알라닌, 발린, 류신 또는 이소류신을 나타내는 단락 5에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 7 일 양태에서, R2가, 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께, 발린, 류신 또는 이소류신을 나타내는 단락 6에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 8 일 양태에서, X가 결합을 나타내는 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 9 일 양태에서, X가 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신에서 선택되는 아미노산 잔기를 나타내는 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 10 일 양태에서, X가 아르기닌을 나타내는 단락 9에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 11 일 양태에서, R3이 H를 나타내는 단락 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 12 일 양태에서, R3이 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내는 단락 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 13 일 양태에서, R4가 H를 나타내는 단락 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 14 일 양태에서, R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내는 단락 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 15 일 양태에서, R4가 -RA-L-Ar1을 나타내는 단락 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 16 일 양태에서, R3 및 R4가 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 복소환 기를 형성하는 단락 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 17 일 양태에서, 복소환 기가 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진에서 선택되는 단락 16에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 18 일 양태에서, R1, R2, Z, YAr1 및 p가 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (III)으로 표시되는 단락 17에 따른 화합물이 제공된다.
단락 19 일 양태에서, RA가 결합인 단락 15에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 20 일 양태에서, RA가 -C0-9 알킬C6-10 아릴을 나타내는 단락 15에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 21 일 양태에서, -C6-10 아릴이 페닐 또는 나프틸인 단락 20에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 22 일 양태에서, RA가 -C0-9 알킬C5-11 헤테로아릴을 나타내는 단락 15에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 23 일 양태에서, RA가 -C0-9 알킬C5-11 복소환을 나타내는 단락 15에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 24 일 양태에서, RA가 -C0-9 알킬C3-6시클로알킬을 나타내는 단락 15에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 25 일 양태에서, R1, R2, R3, Z, L 및 Ar1이 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)로 표시되는 단락 15에 따른 화합물이 제공된다.
단락 26 일 양태에서, L이 C0를 나타내는 단락 15 및 19 내지 25 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 27 일 양태에서, L이 하나 이상, 예컨대 하나의 탄소(들)가 O, N 및 S에서 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-9 알킬쇄를 나타내는 단락 15 및 19 내지 25 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 28 일 양태에서, L이 -(CH2)iNH(CH2)j (여기서, i는 1∼12의 정수, j는 0 또는 1), 예컨대 -(CH2)3NHCH2-를 나타내는 단락 15 및 19에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 29 일 양태에서, Y가 C0를 나타내는 단락 16, 17 또는 18에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 30 일 양태에서, Y가, 임의로 하나 이상, 예컨대, 하나의 탄소(들)가 O, N 및 S에서 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄에서 탄소는 임의로 옥소로 치환되는 단락 16, 17 또는 18에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 31 일 양태에서, Y가 -CH2- 또는 -CH2CH2NHC(O)-를 나타내는 단락 30에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 32 일 양태에서, Ar1이 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 할로겐 기로 치환된 페닐을 나타내는 단락 15 내지 31 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 33 일 양태에서, 할로겐 기가 모노- 또는 디-플루오로, 모노- 또는 디-클로로 및 디-브로모에서 선택되는 단락 32에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 34 일 양태에서, 상기 기가 4-클로로, 3,5-디-클로로, 3,4-디-클로로, 2,4-디-클로로 및 2,4-디-플루오로에서 선택되는 단락 33에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 35 일 양태에서, -NR3R4가 상기 할로겐 기(들)로 치환된 -피페라지닐(CH2)n페닐(여기서, n은 0 또는 1) 또는 -피페라지닐CH2CH2NHC(O)페닐을 나타내는 단락 32 내지 34 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 36 일 양태에서, Ar1이 1 또는 2 개의 니트로 기에 의하여 치환된 페닐을 나타내는 단락 15 내지 31 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 37 일 양태에서, 니트로 기가 4-니트로, 3,5-디-니트로, 3,4-디-니트로 및 2,4-디-니트로에서 선택되는 단락 36에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 38 일 양태에서, -NR3R4가 상기 니트로 기(들)로 치환된 -피페라지닐(CH2)n페닐(여기서, n은 0 또는 1) 또는 -피페라지닐CH2CH2NHC(O)페닐을 나타내는 단락 36 또는 37에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 39 일 양태에서, R5가 예컨대 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신에서 선택되는 아미노산 잔기를 나타내는 단락 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 40 일 양태에서, R5가 페닐알라닌, 발린, 류신 또는 이소류신을 나타내는 단락 39에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 41 일 양태에서, Z가 H를 나타내는 단락 1 내지 40 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 42 일 양태에서, Z가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내는 단락 1 내지 40 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 43 일 양태에서, Z가 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신에서 선택되는 아미노산 잔기를 나타내는 단락 1 내지 40 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 44 일 양태에서, 아미노산이 알라닌 또는 세린인 단락 43에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 45 일 양태에서, Z가 -RB-Q-Ar2를 나타내는 단락 1 내지 40 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 46 일 양태에서, RB가 결합을 나타내는 단락 45에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 47 일 양태에서, RB가 C0-9 알킬C6-10 아릴을 나타내는 단락 45에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 48 일 양태에서, C6-10 아릴이 페닐인 단락 47에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 49 일 양태에서, RB가 -C0-9 알킬C5-10헤테로아릴을 나타내는 단락 45에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 50 일 양태에서, RB가 -C0-9 알킬C3-6시클로알킬을 나타내는 단락 45에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 51 일 양태에서, RB가 C0-9 알킬C5-11 복소환을 나타내는 단락 45에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 52 일 양태에서, Q가 C0를 나타내는 단락 45 내지 51 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 53 일 양태에서, Q가, 임의로 하나 이상, 예컨대 하나의 탄소(들)가 O, N 및 S에서 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형, 예컨대 직쇄형 C1-9 알킬쇄를 나타내는 단락 45 내지 51 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 54 일 양태에서, Ar2가 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐 기로 치환된 페닐인 단락 45 내지 53 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 55 일 양태에서, Ar2가 1 또는 2 개의 니트로 기로 치환된 페닐인 단락 45 내지 53 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 56 일 양태에서, p가 0을 나타내는 단락 1 내지 55 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 57 일 양태에서, p가 1을 나타내는 단락 1 내지 55 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 58 일 양태에서, 단편
Figure pct00014
가
Figure pct00015
를 나타내는 단락 1 내지 57 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
단락 59 단락 1 내지 58 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
단락 60 일 양태에서, 치료에 사용하기 위한 단락 1 내지 58 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물 또는 단락 59에 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.
단락 61 일 양태에서, 항균제로서 사용하기 위한 단락 1 내지 58 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 단락 59에서 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.
단락 62 MRSA, E. 파에칼리스, E. 파에시움, S. 피로게네스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아이 및/또는 C. 디피실레를 포함하는 스타필로코쿠스 아우레우스과 같은 미생물 감염의 치료에 사용하기 위한 단락 60 또는 61에 따른 화합물 또는 조성물이 또한 제공된다.
단락 63 일 양태에서, 단락 1 내지 58 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 단락 59에서 정의된 바와 같은 조성물의 치료 유효량을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
단락 64 일 양태에서, MRSA, E. 파에칼리스, E. 파에시움, S. 피로게네스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아이 및/또는 C. 디피실레와 같은 스타필로코쿠스 아우레우스의 감염과 같은 미생물 감염의 치료인 단락 63에 따른 치료 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 하기 화학식 (II)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00016
식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 p는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의되고, Z는 H, C1-6 알킬 또는 아미노산, 예컨대 Z는 H 또는 ala, 특히 H이다.
일 구체예에서, Ar1은 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5, 예컨대 2, 3 또는 4 개의 할로겐 기 또는 이의 조합으로 치환된 페닐을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물의 일 구체예에서, -XNR3R4가 피페라진-YAr1인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다.
화학식 (II) 또는 (III)의 화합물의 일 구체예에서, Y는 C0이다.
화학식 (II) 또는 (III)의 화합물의 일 구체예에서, Y는 -CH2-이다.
화학식 (II) 또는 (III)의 화합물의 일 구체예에서, Y는 임의로 하나 이상(예컨대 1∼3, 예컨대 2)의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자에 의하여 치환된 C2-12 알킬쇄[상기 쇄는 하나 이상(예컨대 1 또는 2)의 옥소 또는 니트로 기에 의하여 임의로 치환됨], 예컨대 Y는 -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2CH2NHCH2-, 특히 Y는 -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHCH2-이다.
일 구체예에서, -XNR3R4는 클로로, 브로모 또는 플루오로에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 벤질에 의하여 위치 4에서 피페라진이 아니다.
일 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물이다:
Figure pct00017
식 중, R1, R2, R3, L 및 Ar1은 화학식 (II)의 화합물에 대하여 상기 정의되고 Z는 H, C1-6 알킬 또는 아미노산, 예컨대 Z는 H 또는 ala, 특히 H이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 구체예에서:
R1은 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
R2는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내며;
X는 결합 또는 아미노산 잔기를 나타내고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
R4는 H, C1-6 알킬, -RA-L-Ar1을 나타내거나, 또는 R3은 R4 및 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 복소환 기를 형성하고, 상기 복소환 기는 YAr1로 치환되며;
RA는 결합, -C0-9 알킬C6-10아릴, -C0-9 알킬C5-11헤테로아릴, -C0-9 알킬C3-6시클로알킬 또는 -C0-9 알킬C5-11 복소환 기를 나타내고;
L은 임의로 하나 이상의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 임의로 하나 이상의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고, 단 헤테로원자는 -NR3R4 기의 N에 직접 결합되지 않으며;
Y는 임의로 하나 이상의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 임의로 하나 이상의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고;
Ar1은 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5, 예컨대 2, 3 또는 4 개의 할로겐 기 또는 1 또는 2 개의 C1-3 할로알킬 기 또는 이의 조합에 의하여 치환된 페닐을 나타내며;
R5는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
Z는 H, C1-6 알킬, 아미노산 잔기를 나타내며;
p는 0 또는 1을 나타내고;
단편
Figure pct00018
는
Figure pct00019
또는 후자의 E-이성질체이다.
화학식 (II) 또는 (IV)의 화합물의 특정 구체예에서, RA는 결합, -C0-9 알킬C5-11헤테로아릴, -C0-9 알킬C3-6시클로알킬 또는 -C0-9 알킬C5-11 복소환을 나타낸다.
화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 특정 구체예에서, Ar1은 디-니트로페닐 또는 디-할로페닐, 예컨대:
3,5-디-클로로페닐, 3,4-디-클로로페닐, 2,4-디-클로로페닐, 3,5-디-플루오로페닐, 3,4-디-플루오로페닐 또는 2,4-디-플루오로페닐, 또는
3,5-디-니트로페닐, 3,4-디-니트로페닐 또는 2,4-디-니트로페닐이다.
화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 특정 구체예에서, L은 C0를 나타낸다.
화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 특정 구체예에서, L은 임의로 하나 이상, 예컨대 하나의 탄소(들)가 O, N 또는 S에서 선택되는 헤테로원자에 의하여 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-9 알킬쇄를 나타내며, 예컨대 L은 직쇄형 알킬쇄이다.
화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 특정 구체예에서, L은 -(CH2)iNH(CH2)j (여기서, i는 1∼12의 정수, j는 0 또는 1)를 나타내고, 예컨대 -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3NHCH2-, -(CH2)4NHCH2-, -(CH2)5NHCH2-, -(CH2)6NHCH2-, -(CH2)7NHCH2- 및 -(CH2)8NHCH2-에서 선택된다.
화학식 (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 특정 구체예에서, L은 임의로 1 또는 2 개의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자에 의하여 치환된 직쇄형 C1-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 1 또는 2 개의 옥소기에 의하여 임의로 치환되고, 예컨대 -(CH2)3NHCO-, -(CH2)3NH(CH2)3NHCH2- 및 -(CH2)7NHSO2-에서 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은
데옥시액타가르딘 B (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
액타가르딘 (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B 19-[4-(4'-니트로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B 19-[4-(4'-클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [2,4-디클로로벤질아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [4-(3',5'-디클로로벤질)피페라진] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [4-(2'-플루오로-4'-브로모벤질)-피페라진] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [4-(4'-니트로벤질)피페라진] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [4-브로모벤질아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [4-(3',4'-디클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [3-(3',5'-디클로로벤질아미노)-1-프로필아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [7-(3',5'-디클로로벤질아미노)-1-헵틸아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [4-(2'-(3'',5''-디클로로벤질아미노)에틸)-피페라진] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [1-(4-클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B (2,4-디플루오로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B 19-[4-(2'-(3",5"-디니트로벤즈아미도)-에틸)-피페라진] 모노카르복스아미드;
V15F 액타가르딘 (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [3-(3',5'-디클로로벤즈아미도)-프로필아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B 19-[4-(3',5'-디클로로벤질아미노메틸)-벤질] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [3-(3'-(3",5"-디클로로벤질아미노)-프로필아미노)프로필아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B (2,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B (3,4-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B (2-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B (3-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B (4-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B (2,6-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [6-(2',4',6'-트리클로로벤젠설폰아미도)-헥실아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [5-(3',5'-디클로로벤질아미노)-펜틸아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [2-(3',5'-디클로로벤질아미노)에틸아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [6-(3',5'-디클로로벤질아미노)-헥실아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [8-(3',5'-디클로로벤질아미노)-옥틸아민] 모노카르복스아미드;
데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2",4"-디클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드; 및
데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2"-니트로-4"-클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드
에서 선택된다.
일 구체예에서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물과 -NHR3R4 기의 반응에 의한 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00020
R1은 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
R2는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내며;
W는 -OH 또는미반응 C-말단을 갖는 아미노산을 나타내고;
R5는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
Z는 H, C1-6 알킬, 아미노산 잔기를 나타내며;
p는 0 또는 1을 나타내고;
단편
Figure pct00021
는
Figure pct00022
또는 후자의 E-이성질체이다.
본 개시의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있고/있거나 약학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 적당한 염의 검토를 위해서는 문헌(Berge et al., J. Pharm. ScL, 1977, 66, 1-19) 참조.
일반적으로, 약학적으로 허용되는 염은 적절할 경우 소정 산 또는 염기를 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의하여 수집될 수 있거나 또는 용매의 증발에 의하여 회수될 수 있는데, 예컨대 화학식 (I)의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 메탄올과 같은 알콜에 용해될 수 있으며, 동일한 용매 또는 다른 적당한 용매에 산을 첨가할 수 있다. 생성되는 산 염을 이후 직접 또는 디이소프로필 에테르 또는 헥산과 같은 덜 극성인 용매를 첨가함으로써 침전시키고 여과로 분리할 수 있다.
당업자라면 화학식 (I)의 화합물이 1종 이상의 염기성 기를 포함하는 경우, 비스 염 또는 트리 염이 또한 형성될 수 있으며 이들은 본 개시내용에 따른 염이라는 것을 이해할 것이다.
적당한 부가염은 비독성 염을 형성하는 무기산 또는 유기산으로부터 형성되며 예는 락토비오네이트, 만델레이트 ((S)-(+)-만델레이트, (R)-(-)-만델레이트 및 (R,S)-만델레이트 포함), 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 인산수소, 글루타메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 포르메이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 에틸 숙시네이트 (4-에톡시-4-옥소-부타노에이트), 피루베이트, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 사카레이트, 벤조에이트, 글루콜레이트, 글루쿠리네이트, 알킬 또는 아릴 설포네이트 (예컨대, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트), 메실레이트 및 이세티오네이트이다.
약학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨의 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘의 염과 같은 알칼리 토류 금속염, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같이 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함하는 유기 염기 염을 포함한다.
염은 본 개시의 화합물의 용해도를 최적화하기 위하여 사용될 수 있다.
유기 화학의 당업자라면 다수의 유기 화합물은 이들이 반응되거나 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로서 공지된다. 예컨대, 물과의 착물은 "수화물"로서 공지된다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 개시의 범위 내에 있다. 본 개시의 화합물의 염은 용매화물(예컨대 수화물)을 형성할 수 있고 본 개시는 또한 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "프로드럭"은 체내에서 전환되는, 예컨대 혈중 가수분해에 의하여 체내에서 매개 효과를 갖는 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 약학적으로 허용되는 프로드럭은 각각 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; and in D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130]에 개시된다.
프로드럭은 환자에게 투여될 때 생체에서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합 담체이다. 프로드럭은 일반 조작에 의해 또는 생체내에서 변형물을 분할하여 모 화합물을 얻는 방식으로 일반적으로 작용기를 변형함으로써 제조된다. 프로드럭은 예컨대 환자에게 투여될 때 분할되어 히드록시, 아민 또는 설프히드릴 기를 형성하는, 히드록시, 아민 또는 설프히드릴 기가 임의의 기에 결합되는 본 개시의 화합물을 포함한다. 따라서, 프로드럭의 대표적인 예는 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 설프히드릴 및 아민 작용기, 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다(그러나 이에 한정되지 않음). 또한, 카르복실산(-COOH)의 경우, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르를 사용할 수 있다. 에스테르는 인간의 체내에서 생체 조건 하에 그 자체로 활성일 수 있고/있거나 가수분해될 수 있다. 약학적으로 허용되는 적당한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 기는 인간 체내에서 용이하게 분해되어 모산 또는 이의 염을 남기는 기들을 포함한다.
이후 본 개시에 따른 화합물에 대한 언급은 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유도체를 모두 포함한다. 문맥상 특별히 달리 나타내지 않는 한 화학식 (I)에 대한 언급은 본 발명의 범위 내에 있는 다른 화합물을 포함한다.
입체이성질체와 관련하여, 화학식 (I), (Ia), (II), (III) 및 (IV)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가진다. 도시된 바와 같이 일반 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)에서, 실선 결합은 결합이 지면 위에 있음을 나타낸다. 파선 결합은 이 결합이 지면 아래에 있음을 나타낸다.
화학식 (I), (Ia), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물에서 치환기는 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있는 것으로 이해된다.
구조 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 개개의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태는 이의 혼합물을 포함하여 본 개시 내에 포함된다.
부분 입체 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 예컨대 분별 결정, 크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 종래의 기술에 의하여 달성될 수 있다. 상기 제제의 입체 이성질체 혼합물은 또한 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 또는 HPLC와 같이 적당한 키랄 지지체를 사용하는 해당 혼합물의 분리에 의하여 또는 적절할 경우 해당 혼합물과 적당한 광학적으로 활성인 산 또는 염기의 반응에 의하여 형성된 부분 입체 이성질체 염의 분별 결정에 의하여 제조될 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 또한 이의 호변이성질체 형태, 예컨대 케토/에놀 호변이성질체로 확장된다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 또한, 구조 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 결정형 중 일부는 무정형으로서 존재할 수 있고, 모든 형태는 본 개시에 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를, 요법, 특히 항균 화합물에 의한 경감이 가능한 병증을 앓는 인간 또는 동물 피험체에서의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 개시의 화합물의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체(이의 조합 포함)의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시에 의하여, 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다
본 개시의 화합물은 의학 또는 수의학에서 사용하기 위한 임의의 편리한 방식의 투여를 위해 제제화될 수 있으므로, 본 개시내용은 이의 범위 내에 의학 또는 수의학에서 사용하도록 채택된 본 개시의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 1종 이상의 적합한 부형제, 희석제 및/또는 담체의 도움으로 종래 방식으로 사용하기 위해 제시될 수 있다. 치료 용도에 허용되는 부형제, 희석제 및 담체가 약학 분야에서 널리 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다. 약학적 부형제, 희석제 및/또는 담체를 의도되는 투여 경로 및 표준 약학 실행과 관련하여 선택할 수 있다. 약학 조성물은 부형제, 희석제 및/또는 담체로서 또는 이것 이외에 임의의 적합한 결합제(들), 활택제(들), 현탁제(들), 코팅제(들), 가용화제(들)를 포함할 수 있다.
보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향료가 약학 조성물에서 제공될 수 있다. 보존제의 예로는 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 들 수 있다. 항산화제 및 현탁제를 또한 사용할 수 있다.
몇몇 실시양태의 경우, 본 개시내용의 물질을 또한 사이클로덱스트린과의 조합으로 사용할 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 포접 및 비봉입 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 분자의 용해도, 분해 속도, 생체이용률 및/또는 안정성 특성을 변경시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 제형 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접적인 복합체화에 대한 대안으로서 사이클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 예를 들면 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린을 가장 통상적으로 사용하고 적합한 예는 WO 제91/11172호, WO 제94/02518호 및 WO 제98/55148호에 기재되어 있다.
본 개시내용의 화합물을 공지된 분쇄 절차를 이용하여 분쇄하여, 예컨대 습식 분쇄하여 정제 형성 및 다른 제제 유형에 적절한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세하게 분쇄된 (나노미립자) 제제를 당해 분야에 공지된 공정에 의해 제조할 수 있고, 예를 들면 국제 특허 출원 WO 제02/00196호(SmithKline Beecham)를 참조한다.
투여 (전달) 경로로는 경구(예를 들면, 건조 분말/자유 유동 미립자 제제, 정제, 캡슐로서 또는 섭취 가능한 용액 또는 현탁액으로서) 직장, 협측 및 설하 중 하나 이상을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 조성물은 특히 비경구, 경구, 협측, 직장, 국소, 임플란트, 안구, 비강 또는 비뇨 생식기 용으로 제제화된 형태의 것들을 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 제제는 경구로 전달되므로 제제는 경구 전달에 적당한 형태이다.
몇몇 경우에, 국소, 비경구(예를 들면, 주사 형태로) 또는 점막(예를 들면, 흡입용 비강 스프레이 또는 에어로졸로서), 비강, 위장관내, 척수내, 복강내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안구내, 피내, 두개내, 기관내, 질내, 뇌실내, 대뇌내, 피하, 안내(예컨대, 유리체강내 또는 전방내)를 포함하여 경피 경로에 의해 본 개시내용의 화합물을 전달할 수 있다.
상이한 전달 시스템에 따라 상이한 조성물/제제 요건이 존재할 수 있다. 예의 방식으로, 본 개시내용의 약학 조성물을 미니 펌프를 사용하여 또는, 예를 들면 흡입용 또는 섭취 가능한 용액을 위한 비강 스프레이 또는 에어로졸로서 점막 경로에 의해 또는 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 전달을 위해 조성물이 주사 형태로 제제화되는 비경구로 전달되도록 제제화할 수 있다. 대안으로, 제제를 경로 둘 다에 의해 전달하도록 설계할 수 있다. 적절한 경우, 약학 조성물을 좌제 또는 페서리 형태의 흡입에 의해, 피부 패치 사용에 의한, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말 형태의 국소적으로, 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 포함하는 정제 형태의, 또는 단독 또는 부형제와의 혼합물로서의 캡슐 또는 오불(ovule)의, 또는 항료 또는 착색제를 포함하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액 형태의 경구로 투여할 수 있거나, 또는 이것을 비경구로, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하로 주사할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 상기 조성물을 무균 수용액이 혈액과 등장성이게 만들기에 충분한 염 또는 단당류와 같은 다른 물질을 포함할 수 있는 무균 수용액 형태로 가장 잘 사용할 수 있다. 협측 또는 설하 투여의 경우, 상기 조성물을 종래 방식으로 제제화할 수 있는 정제 또는 로젠지 형태로 투여할 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 비경구로 투여하는 경우, 이러한 투여의 예로는 그 물질을 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여하는 것 및/또는 주입 기술을 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스- 또는 조절 방출 용도를 위해 항료 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐, 오불, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액 형태로 (예를 들면, 경구로 또는 국소적으로) 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 경구 또는 협측 투여에 적합한 형태로, 예를 들면 용액, 겔, 시럽, 구세액 또는 현탁액 형태로 또는 임의로 항료 및 착색제과 함께 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 용시제조를 위한 건조 분말 형태로 인간 또는 수의 용도에 제시될 수 있다.
정제, 캡슐, 로젠지, 선향, 환제, 볼루스, 산제, 페이스트, 과립제, 약포 또는 프리믹스 제제와 같은 고체 조성물을 또한 사용할 수 있다. 경구 용도를 위한 고체 및 액체 조성물을 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 조성물은 또한 고체 또는 액체 형태일 수 있는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
정제는 부형제, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘, 황산칼슘, 2염기성 인산칼슘 및 글리신, 만니톨, 예비젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 붕괴제, 예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 특정한 규산염 복합체 및 과립 결합제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다.
추가로, 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 젤라틴 또는 HPMC(하이드록시프로필 메틸셀룰로스) 캡슐 중에 충전제로서 사용할 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제로는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 탄산칼슘, 황산칼슘, 2염기성 인산칼슘 및 만니톨, 예비젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 제제를 다양한 감미료 또는 향료, 착색제 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁제와 그리고 희석제, 예컨대, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 및 이들의 조합과 혼합할 수 있다.
캡슐에 (의약 단독의 또는 선택된 충전제(들)과의 블렌드로서) 분말 또는 대안으로 액체를 충전할 수 있고, 각각 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 담체를 포함한다. 캡슐에 분말을 충전할 경우, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 담체를 분쇄 또는 미분화하여 적절한 입자 크기를 갖는 물질을 제공할 수 있다.
본 개시내용의 화합물을 정제 또는 캡슐로서 경구로 투여할 때, 예를 들면 장용 코팅으로 코팅할 수 있다. 정제 또는 캡슐을, 적절한 경우, 예를 들면 위장관에서 분해를 조절하는 Rohm Pharma Polymers로부터 구입 가능한 EUDRAGIT® 필름과 같은 박막에 의해 코팅할 수 있다. 필름은 EUDRAGIT® E 100(아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체)과 같은 양이온성 중합체로서 또는 EUDRAGIT® L(메타크릴산 공중합체) 및 EUDRAGIT S와 같은 음이온성 아크릴산 중합체로서 구입 가능하다.
투과성 아크릴산 중합체, 예컨대 EUDRAGIT® RL(아미노 메타크릴레이트 공중합체) 및 EUDRAGIT® RS가 또한 구입 가능하다.
이 코팅 제제를 활석, 실리콘 소포 에멀션, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 임의의 성분을 포함하는 수성 분산액으로서 제조할 수 있다. 대안으로, 이 코팅 제제를 유기 중합체 용액으로서 제조할 수 있다.
대안으로, 정제를 Colorcon으로부터 구입 가능한 OPADRY®(Surelease®) 코팅 시스템을 사용하여 코팅할 수 있다. 수성계는 일반적으로 OPADRY®를 15% w/w 이하로 포함한다. 유기 용매계는 일반적으로 OPADRY®를 5% w/w 이하로 포함한다. 코팅을 공지된 기술에 의해, 예를 들면 다음에 의해 제조할 수 있다; 1. OPADRY® 필름 코팅 시스템의 필요 분량을 칭량, 2. 물 또는 다른 용매(들)의 필요 분량을 혼합 용기에 칭량, 3. 용기 중심에 그리고 가능한 용기 바닥에 가깝게 혼합 프로펠러에 의해, 용매를 교반하여 공기를 액체로 인출함이 없이 와류를 형성함, 4. 꾸준하게 그리고 빨리 OPADRY® 분말을 와류에 첨가하여, 액체 표면에서 분말 부유를 회피함, 5. 필요한 경우, 와류를 유지하기 위해 교반기 속도를 증가시킴, 및 6. 모든 분말 성분을 첨가한 후, 혼합기 속도를 감소시키고 대략 45 분 동안 혼합을 지속함.
공지된 기술에 의해, 정제 코팅기를 사용하여 코팅을 도포할 수 있다.
도포되는 코팅의 두께는 일반적으로 원하는 효과에 따라 5 내지 35 미크론, 예컨대, 10 내지 30 미크론, 보다 구체적으로 10 또는 20 미크론 범위이다.
대안으로, 정제 또는 캡슐에, 적절한 경우, 다른 캡슐(바람직하게는 HPMC 캡슐, 예컨대 Capsugel®)에 충전하여 캡슐 내 정제 또는 캡슐 내 캡슐 배치를 제공할 수 있고, 환자에게 투여할 때 위장관에서 조절된 분해를 야기하여 장용 코팅에 유사한 효과를 제공한다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 예를 들면 제제가 장용 코팅을 갖는 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 고체 용량 제제를 제공하며, 예컨대 여기서 제제는 장용 코팅을 갖는다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 외부 층으로서, 예를 들면 캡슐 내 정제 또는 캡슐 내 캡슐로서 보호성 캡슐을 포함하는 고체 용량 제제를 제공한다. 장용 코팅은 비코팅 제제에 비해 개선된 안정성 프로파일을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 위산 또는 살아있는 장내 효소에 의한 분해에 특별히 민감하지 않은 것으로 사료된다.
본 개시내용의 화합물을 또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 액체 드렌치, 예컨대 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 분산액 형태로 수의 의약으로 경구 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면 의학 또는 수의학에서 사용하기 위한 종래 좌제 기제 등을 포함하는 좌제로서 또는 종래 페서리 기제 등을 포함하는 패서리로서 제제화될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제제는 흡입을 포함하는 국소 투여를 위한 제제로서 제공된다.
적당한 흡입 제제는 흡입 분말, 추진제 가스를 함유하는 계량 에어로졸 또는 추진제 가스를 포함하지 않는 흡입 용액을 포함한다. 활성 물질을 포함하는 본 개시내용에 따른 흡입 분말은 오직 상기 언급된 활성 물질 또는 상기 언급된 활성 물질과 생리학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물로 이루어질 수 있다.
이들 흡입 분말은 단당류(예컨대, 글루코스 또는 아라비노스), 이당류(예컨대, 락토즈, 사카로즈, 말토즈), 올리고당류 및 다당류(예컨대, 덱스트란), 다가 알콜(예컨대, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예컨대, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 서로의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류 또는 이당류가 바람직하게 사용되며, 락토즈 또는 글루코스는 특히 수화물 형태로 사용되나 반드시 그런 것은 아니다.
폐에 침착되는 입자는 10 미크론 미만, 예컨대 1∼9 미크론, 적당하게는 0.1∼5 μm, 특히 바람직하게는 1∼5 μm의 입도를 요한다. 활성 물질(즉, 본 개시내용에 따른 화합물)의 입도.
흡입 에어로졸을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 추진제 가스는 선행 기술로부터 공지이다. 적당한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄과 같은 염소화 및/또는 불소화 유도체와 같은 할로탄화수소 중에서 선택된다. 상기 언급된 추진제 가스는 그 자체로 사용되거나 혼합물로 사용될 수 있다.
특히 적당한 추진제 가스는 TG11, TG 12, TG 134a 및 TG227 중에서 선택되는 할로겐화 알칸 유도체이다. 상기 언급된 할로겐화 탄화수소 중에서, TG134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로 프로판) 및 이들의 혼합물이 본 발명의 제제에 사용하기에 적당하다.
추진제 가스 함유 흡입 에어로졸은 또한 공용매, 안정화제, 표면활성제(계면활성제), 항산화제, 윤활제 및 pH 조절 수단과 같은 다른 성분들을 함유할 수 있다. 이들 모든 성분들은 업계에 공지이다.
본 발명에 따른 추진제 가스 함유 흡입 에어로졸은 5 중량% 이하의 활성 물질을 함유할 수 있다. 본 개시내용에 따른 에어로졸은 예컨대 0.002∼5 중량%, 0.01∼3 중량%, 0.015∼2 중량%, 0.1∼2 중량%, 0.5∼2 중량% 또는 0.5∼1 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물을 또한 다른 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 추가의 양태에서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 추가 치료제와 함께 포함하는 복합제를 제공한다. 그 복합제는, 예를 들면 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 및 항생제, 예컨대 반코마이신, 베타-락탐(예컨대 세팔로스포린), 아미노글리코시드, 마크롤리드, 테트라실린, 리포펩티드, 옥사졸리디논 및/또는 소염제, 예컨대 스테로이드의 복합제일 수 있다. 그 복합제는 동시 또는 순차 전달을 위한 복합 제제로서 제공되거나 별개 제제로서 함께 단순히 포장될 수 있다.
조합되는 화합물이 모두 동일한 경로로 투여될 필요가 없음을 이해할 것이다. 따라서, 요법이 1 이상의 활성 성분을 포함하는 경우, 이들 성분들은 상이한 경로로 투여될 수 있다.
이러한 복합제의 개별 성분들을 임의의 편리한 경로에 의해 별개의 또는 배합된 약학 제제로 순차로 또는 동시에 투여할 수 있다.
투여가 순차적일 때, 본 개시내용의 화합물 또는 제2 치료제 중 어느 하나를 먼저 투여할 수 있다. 투여가 동시일 때, 복합제를 동일한 또는 상이한 약학 조성물로 투여할 수 있다.
상기 언급된 복합제는 편리하게는 약학 제제의 형태로 사용하도록 제공될 수 있으므로, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의된 복합제를 포함하는 약학 제제는 본 개시내용의 추가 양태를 구성한다.
동일 제제로 조합될 때, 2종의 화합물은 안정하고 서로 상용성이고 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하는 것으로 이해된다. 별개로 제제화될 때, 이들은 임의의 편리한 제제, 편리하게는 당해 분야에서 그 화합물에 대해 공지된 방식으로 제공될 수 있다.
상기 조성물은 활성 물질을 0.01∼99% 함유할 수 있다. 국소 투여의 경우, 예를 들면 상기 조성물은 일반적으로 0.01∼10%, 더 바람직하게는 0.01∼1%의 활성 물질을 함유한다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 동일한 질환 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 조합하여 사용할 때, 각각의 화합물의 용량은 화합물을 단독 사용할 때의 용량과 동일하거나 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자가 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 치료에 사용하기에 필요한 본 개시내용의 화합물의 양은 치료되는 병증의 성질 및 환자의 나이 및 병증에 따라 달라지며 궁극적으로는 주치의 또는 수의사의 결정에 따르는 것으로 이해될 것이다.
전형적으로, 주치의는 개별 피험체에 가장 적합한 실제 용량을 결정할 것이다. 구체적인 용량 수준 및 용량 빈도는 임의의 특정한 개체에 대해 달라질 수 있고, 이용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 그 화합물의 작용 시간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 복합, 특정 병증의 중증도 및 개개의 진행중인 치료를 비롯한 각종 인자에 따라 달라진다.
인간에 대한 경구 투여 및 비경구 투여의 경우, 그 물질의 1일 용량 수준은 단일 또는 분할 용량일 수 있다. 전신 투여의 경우, 성인 인간 치료에 이용되는 1일 용량은 2∼100 ㎎/kg 체중, 바람직하게는 5∼60 ㎎/kg 체중 범위이고, 이것은 예를 들면 투여 경로 및 환자의 병증에 따라 1회 내지 4회 1일 용량으로 투여될 수 있다. 상기 조성물이 용량 단위를 포함할 때, 각각의 용량은 바람직하게는 활성 성분을 100 ㎎ 내지 1 g 포함한다. 치료 기간은 임의의 일수보다는 반응 속도에 의해 좌우될 것이다.
일 실시양태에서, 상기 치료 계획은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일 이상 지속된다.
상기 개시된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 인간 및/또는 동물의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 피부 감염, 특히 세균의 피부 및 연조직 감염의 치료에 유용하다.
일 양태에서, 본 개시는 요법에서, 예컨대 균혈증, 폐렴 및 수술 상처를 포함하는 연조직의 미생물 감염, 특히 MRSA를 포함하는 스타필로코쿠스 감염과 같은 미생물 감염의 치료를 위한 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 용도를 제공한다.
일 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 이. 파에칼리스 및 이, 파에시움 감염을 포함하는 엔테로코쿠스 감염, 예컨대 피부 및 피부 조직 감염, 심장 내막염, 요로 감염 및 패혈증의 치료에 유용하다.
일 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 S. 피로게네스의 감염, 예를 들어 농가진, 단독 및 봉와염, 인후 감염, 성홍열, 및 급성 사구체 신염과 같은 피부 감염의 치료에 유용하다.
일 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 스트렙토코쿠스 뉴모니아이 감염, 예를 들어 폐렴, 급성 부비동염, 중이염, 수막염, 균혈증, 골수염, 패혈성 관절염 및 및 심장 내막염의 치료에 유용하다.
일 양태에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 박테리아 과증식 증후군을 조절하기 위해 사용한다. 상부 위장관 및/또는 하부 장관에서 보통 낮은 박테리아 집락 형성이 상당히 증가할 때 과증식 증후군(BOS)이 발생한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 예를 들면 미생물 감염, 예컨대, C. 디피실 감염, 특히 이와 관련된 설사 또는 본원에 기재된 하나 이상의 미생물 감염의 치료와 같은 요법에서, 특히 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 경구 전달에 의한 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 IBS(과민성 대장 증후군)의 예방, 치료 또는 유지를 위한 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 용도를 제공한다. IBS의 치료에서 항생제의 예의 경우, 과민성 대장 증후군의 증상을 위한 리팍시민 치료를 참조한다. Andrea L. Fumi and Katherine Trexler, The Annal of Pharmacotherap, 2008, 4, 408.
일 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 궤양성 대장염의 재발을 방지하기 위한 예방 치료를 비롯하여 궤양성 대장염의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 스테로이드 불응성 궤양성 대장염의 치료에 특히 적합할 수 있다. 예를 들면, 코티코스테로이드, 메트로니다졸 및 반코마이신에 의해 치료되는 스테로이드 불응성 궤양성 대장염을 참조한다: 사례 보고 J. Miner, M. M Gillan, P. Alex, M Centola, BMC Gastroenterology 2005, 5:3.
본 개시의 화합물은 장기 치료에 특히 유용하다.
일 양태에서, 본 명세서에 개시된 증상 중 임의의 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이것을 포함하는 조성물이 제공된다.
일 양태에서, 상기 정의된 하나 이상의 징후에 대한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이것을 포함하는 조성물이 제공된다.
일 양태에서, 예컨대 본 명세서에 개시된 바와 같은 감염/질병 또는 질환의 치료를 위하여 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이것을 함유하는 약학 조성물의 치료 유효량을 이것이 필요한 환자(인간 또는 동물)에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다.
본 명세서에서 "함유하는"은 "포함하는"으로서 해석되어야 한다.
특성 요소를 포함하는 본 발명의 양태는 또한 관련 요소로 "이루어지는" 또는 "실질적으로 이루어지는" 대안적 구체예로 확장되는 것으로 이해된다.
기술적으로 적절한 구체예가 조합될 수 있으므로 본 개시내용은 본 명세서에 제공된 구체예의 모든 치환/조합으로 확장된다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 바람직한 사항은 기술적으로 적절할 경우 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 화합물에 동등하게 적용될 수 있다.
실시예
이하의 실시예 각각에서 도시된 실체는 C 말단을 통해 DAB 또는 액타가르딘 실체에 연결되므로 도시된 특정 치환기는 화학식 (I)의 화합물에서 XNR3R4에 상응한다.
실시예 1: 데옥시액타가르딘 B (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드
Figure pct00023
데옥시액타가르딘 B [DAB] (200 mg), 3,5-디클로로벤질아민(38 mg) 및 디이소프로필에틸아민(35 μL)을 건조 디메틸포름아미드(1 mL)에 용해시켰다. 건조 DMF(2 mL) 중 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(84 mg)의 용액을 일부분씩 첨가하였다. 상기 반응 후 hplc 분석하고(표 1 참조) 출발 물질이 소모될 때까지 PyBOP를 첨가하였다(도 4 & 5).
표 1 : 란티바이오틱(예컨대, 액타가르딘, 액타가르딘 B 또는 데옥시-액타가르딘 B) 및 디아미노알칸 유도 생성물의 분리를 위한 분석 HPLC 조건
칼럼: Zorbax 5μ C18(2) 150 x 4.6 mm
이동상 A: 20 mM 인산칼륨 완충액 pH 7.0 중 30% 아세토니트릴
이동상 B: 20 mM 인산칼륨 완충액 pH 7.0 중 65% 아세토니트릴
유량: 1 mL/분
구배:
시간 0분 100% A 0% B
시간 10분 0% A 100% B
시간 11분 0% A 100% B
시간 11.2분 100% A 0% B
사이클 시간: 15분
주입 부피: 10 μL
검출: 210 nm
미정제 반응 혼합물을 30% 수성 메탄올에 붓고 얻은 용액을 Varian Bond Elut C18 컬럼(30 g)에 충전하였다. 이후, 컬럼을 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 수성 메탄올로 순차적으로 세척하고, 원하는 물질 대부분을 실리카 겔(용리제 디클로로메탄:에탄올:암모니아 10:8:1)에서 70% 분별(도 6) 칼럼 크로마토그래피에서 용리시켜 210 ㎚에서의 U.V.에 의해 90% 초과 순도의 물질을 생성시켰다. 수율 107 mg(50%). 질량 (M+2H)+2에 대한 계산치 1015.5, 측정치 1015.57. [M+H+Na]+2에 대한 계산치 1026, 실측치 1025.32
샘플을 표 2에 개시된 조건을 사용하여 LC-MS로 분석하였다.
표 2 : 란티바이오틱(예컨대 데옥시액타가르딘 B) 및 유도체화 생성물의 분석을 위한 LC/MS 조건
칼럼: Zorbax 5μ C18(2) 150 x 4.6 mm
이동상 A: 10% 아세토니트릴, 0.1% 포름산
이동상 B: 90% 아세토니트릴, 0.1% 포름산
유량: 1 mL/분
구배:
시간 0분 100% A 0% B
시간 10분 0% A 100% B
시간 11분 0% A 100% B
시간 11.1분 100% A 0% B
사이클 시간: 15분
주입 부피: 20 μL
질량분석계 파라미터
이온화 Electrospray +ve
질량 범위 250 - 1500 mu
모세관 전압 3.10 KV
콘 전압 40 V
스키머 렌즈 오프셋 5 V
이온 에너지 1.4 V
칼럼 크로마토그래피 후 실시예 1의 화합물을 50% 수성 메탄올 중 1.2 당량의 N-메틸-D-글루카민으로 처리하였다. 생성되는 용액의 증발로 생성물이 백색 고체로서 얻어진다. 이의 생성물을 본 명세서에서 실시예 1a라 한다.
실시예 2: 액타가르딘 (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드
Figure pct00024
실시예 1에 개시된 절차에 따라 액타가르딘 (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 액타가르딘 및 3,5-디클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 8%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1023.5, 실측치 1023.7
실시예 3: 데옥시액타가르딘 B 19-[4-(4'-니트로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드
Figure pct00025
실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B [4-(4'-니트로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드를 데옥시액타가르딘 B 및 4-니트로페닐-피페라진으로부터 제조하였다. 수율 73%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1031.5, 실측치 1031.9
실시예 4: 데옥시액타가르딘 B 19-[4-(4'-클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드
Figure pct00026
실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 19-[4-(4'-클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드를 데옥시액타가르딘 B 및 4-클로로페닐-피페라진으로부터 제조하였다. 수율 95%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1026.0, 실측치 1026.2
실시예 5: 데옥시액타가르딘 B [2,4-디클로로벤질아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00027
실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B (2,4-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 데옥시액타가르딘 B 및 2,4-디클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 86%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1015.5, 실측치 1015.1
실시예 6: 데옥시액타가르딘 B [4-(3',5'-디클로로벤질)피페라진] 모노카르복스아미드
Figure pct00028
실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B [4-(3',5'-디클로로벤질)피페라진] 모노카르복스아미드를 데옥시액타가르딘 B 및 4-(3',5'-디클로로벤질)피페라진으로부터 제조하였다. 수율 80%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1050.0, 실측치 1050.3
실시예 7: 데옥시액타가르딘 B[4-(2'-플루오로-4'-브로모벤질)피페라진] 모노카르복스아미드
Figure pct00029
실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B [4-(2'-플루오로-4'-브로모벤질)피페라진] 모노카르복스아미드를 데옥시액타가르딘 B 및 4-(2'-플루오로-4'-브로모벤질)피페라진으로부터 제조하였다. 수율 83%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1064.5, 실측치 1063.7
실시예 8: 데옥시액타가르딘 B [4-(4'-니트로벤질)피페라진] 모노카르복스아미드
Figure pct00030
실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 19-[4-(4'-니트로벤질)피페라진] 모노카르복스아미드를 데옥시액타가르딘 B 및 4-(4'-니트로벤질)피페라진으로부터 제조하였다. 수율 88%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1004.0, 실측치 1003.6
실시예 9: 데옥시액타가르딘 B [4-브로모벤질아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00031
실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B [4-브로모벤질아민] 모노카르복스아미드를 데옥시액타가르딘 B 및 4-브로모벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 92 %. [M+2H]+2에 대한 계산치 1021, 실측치 1022.6
실시예 10: 데옥시액타가르딘 B [4-(3',4'-디클로로페닐)피페라진]모노카르복스아미드
Figure pct00032
실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B [4-(3',4'-디클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드를 데옥시액타가르딘 B 및 4-(3',4'-디클로로페닐)피페라진으로부터 제조하였다. 수율 33%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1043.0, 실측치 1043.5
실시예 11: 데옥시액타가르딘 B [3-(3',5'-디클로로벤질아미노)-1-프로필아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00033
디클로로메탄 중 수소화붕소나트륨(0.26 g)의 현탁액을 아세트산(1.6 ml)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(10 mL) 중 N-Boc-1,3-디아미노프로판(0.2 g) 및 3,5-디클로로벤즈알데히드(0.61 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 유기 용액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3',5'-디클로로벤질아미노)-1N-(t-부톡시카르보닐)-프로필아민을 백색 고체로서 얻었다.
정제된 생성물을 90% 트리플루오로아세트산(4 mL)에 용해시키고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 진공에서 제거하고 잔류물을 분할하고 혼합물을 수성 중탄산나트륨 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰더니 N-(3',5'-디클로로벤질)-1,3-디아미노프로판이 백색 고체로서 남았다.
분석 hplc (표 1에서와 같은 조건)로 측정하여 반응이 완료될 때까지 건조 디메틸포름아미드(5 ml) 중 데옥시액타가르딘 B (1.0g), N-(3',5'-디클로로벤질)-1,3-디아미노프로판(0.34 g) 및 디이소프로필에틸아민(0.32 ml)의 용액에 건조 디메틸포름아미드(2 ml) 중 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(0.52g)의 용액을 일부분씩 첨가하였다. 커플링 생성물을 실시예 1의 화합물에 대하여 개시한 바와 같이 정제하였다. 수율 33%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1043.0, 실측치 1043.49.
실시예 12: 데옥시액타가르딘 B [7-(3',5'-디클로로벤질아미노)-1-헵틸아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00034
실시예 11에 개시된 바와 같이 데옥시액타가르딘 B, N-Boc-1,7-디아미노헵탄 및 3,5-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다. 수율 35%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1072.0, 실측치 1073.0
실시예 13: 데옥시액타가르딘 B [4-(2'-(3'',5''-디클로로벤질아미노)에틸)피페라진] 모노카르복스아미드
Figure pct00035
실시예 11에 개시된 바와 같이 데옥시액타가르딘 B, N-(2-아미노에틸)-피페라진 및 3,5-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다. 수율 15%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1071.5, 실측치 1072.3
실시예 14: 데옥시액타가르딘 B [1-(4-클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드
Figure pct00036
데옥시액타가르딘 B [1-(4-클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 1-(4-클로로페닐)피페라진으로부터 제조하였다. 수율 21%. [M+H]+에 대한 계산치 2051, 실측치 2052.8
실시예 15: 데옥시액타가르딘 B (2,4-디플루오로벤질아민) 모노카르복스아미드
Figure pct00037
데옥시액타가르딘 B (2,4-디플루오로벤질아민) 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 2,4-디플루오로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 31%. [M+H]+에 대한 계산치 2000.39, 실측치 1999.5
실시예 16: 데옥시액타가르딘 B 19-[4-(2'-(3",5"-디니트로벤즈아미도)-에틸)-피페라진] 모노카르복스아미드
Figure pct00038
데옥시액타가르딘 B 19-[4-(2'-(3",5"-디니트로벤즈아미도)-에틸)-피페라진] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 4-(2'-(3",5"-디니트로벤즈아미도)-에틸)-피페라진으로부터 제조하였다. 수율 20%.
실시예 17: V15F 액타가르딘 (3,5-디클로로벤질아민)모노카르복스아미드
Figure pct00039
V15F 액타가르딘 (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 V15F 액타가르딘 및 3,5-디클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 39%. [M+Na H]+2에 대한 계산치 1058.5, 실측치 1059. V15F 액타가르딘은 고리에서 발린 15가 페닐알라닌으로 치환된 경우이다.
실시예 18: 데옥시액타가르딘 B [3-(3',5'-디클로로벤즈아미도)프로필아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00040
데옥시액타가르딘 B [3-(3',5'-디클로로벤즈아미도)-프로필아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 3-(3',5'-디클로로벤즈아미도)-프로필아민으로부터 제조하였다. 수율 61%. [M+Na+H]+2에 대한 실측치 1062, 실측치 1062
실시예 19: 데옥시액타가르딘 B [4-(3',5'-디클로로벤질아미노메틸)벤질] 모노카르복스아미드
Figure pct00041
데옥시액타가르딘 B 19-[4-(3',5'-디클로로벤질아미노메틸)-벤질] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 4-(3',5'-디클로로벤질아미노메틸)-벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 37%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1075, 실측치 1076.
실시예 20: 데옥시액타가르딘 B [3-(3'-(3",5"-디클로로벤질아미노)프로필아미노)프로필아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00042
데옥시액타가르딘 B [3-(3'-(3",5"-디클로로벤질아미노)-프로필아미노)프로필아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 3-(3'-(3",5"-디클로로벤질아미노) 프로필아미노)프로필아민으로부터 제조하였다. 수율 22%. M+2H]+2에 대한 계산치 1072.5, 실측치 1073
실시예 21: 데옥시액타가르딘 B (2,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드
Figure pct00043
데옥시액타가르딘 B (2,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 2,5-디클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 57% [M+Na+2H]+2에 대한 계산치 1026.5, 실측치 1026.8
실시예 22: 데옥시액타가르딘 B (3,4-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드
Figure pct00044
데옥시액타가르딘 B (3,4-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 3,4-디클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 41%. [M+Na+H]+2에 대한 계산치 1026.5, 실측치 1026.2
실시예 23: 데옥시액타가르딘 B (2-클로로벤질아민)모노카르복스아미드
Figure pct00045
데옥시액타가르딘 B (2-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 2-클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 50%. [M+Na+H]+2에 대한 계산치 1009.5, 실측치 1009.6
실시예 24: 데옥시액타가르딘 B (3-클로로벤질아민)모노카르복스아미드
Figure pct00046
데옥시액타가르딘 B (3-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 3-클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 62%. [M+Na+H]+2에 대한 계산치 1009.5, 실측치 1009.4
실시예 25: 데옥시액타가르딘 B (4-클로로벤질아민)모노카르복스아미드
Figure pct00047
데옥시액타가르딘 B (4-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 4-클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 40%. [M+Na+H]+2에 대한 계산치 1009.5, 실측치 1009.9
실시예 26: 데옥시액타가르딘 B (2,6-디클로로벤질아민)모노카르복스아미드
Figure pct00048
데옥시액타가르딘 B (2,6-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 2,6-디클로로벤질아민으로부터 제조하였다. 수율 57%. [M+Na+H]+2에 대한 계산치 1026.5, 실측치 1026.2
실시예 27: 데옥시액타가르딘 B [6-(2',4',6'-트리클로로벤젠설폰아미도)헥실아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00049
데옥시액타가르딘 B [6-(2',4',6'-트리클로로벤젠설폰아미도)-헥실아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 6-(2',4',6'-트리클로로벤젠설폰아미도)-헥실아민으로부터 제조하였다. 수율 73%. [M+2H]+2에 대한 계산치 2213, 실측치 2212.8
실시예 28: 데옥시액타가르딘 B [5-(3',5'-디클로로벤질아미노)-펜틸아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00050
데옥시액타가르딘 B [5-(3',5'-디클로로벤질아미노)-펜틸아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 5-(3',5'-디클로로벤질아미노)-펜틸아민으로부터 제조하였다. 수율 36%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1058.0, 실측치 1059.0
실시예 29: 데옥시액타가르딘 B [2-(3',5'-디클로로벤질아미노)에틸아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00051
데옥시액타가르딘 B [2-(3',5'-디클로로벤질아미노)에틸아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 2-(3',5'-디클로로벤질아미노)에틸아민으로부터 제조하였다. 수율 51%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1037.0, 실측치 1038.0
실시예 30: 데옥시액타가르딘 B [6-(3',5'-디클로로벤질아미노)-헥실아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00052
데옥시액타가르딘 B [6-(3',5'-디클로로벤질아미노)-헥실아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 6-(3',5'-디클로로벤질아미노)-헥실아민으로부터 제조하였다. 수율 51%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1065.0, 실측치 1065.8
실시예 31: 데옥시액타가르딘 B [8-(3',5'-디클로로벤질아미노)옥틸아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00053
데옥시액타가르딘 B [8-(3',5'-디클로로벤질아미노)-옥틸아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 8-(3',5'-디클로로벤질아미노)-옥틸아민으로부터 제조하였다. 수율 63%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1079, 실측치 1080.
실시예 32: 데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2",4"-디클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00054
데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2",4"-디클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 3-(2'-아미노메틸-4'-(2",4"-디클로로페닐)-푸라닐)프로필아민으로부터 제조하였다. 수율 11%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1077, 실측치 1079.
실시예 33: 데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2"-니트로-4"-클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드
Figure pct00055
데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2"-니트로-4"-클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드를 실시예 1에 개시된 절차를 이용하여 데옥시액타가르딘 B 및 [3-(2'-아미노메틸-4'-(2"-니트로-4"-페닐)-푸라닐)프로필아민으로부터 제조하였다. 수율 11%. [M+2H]+2에 대한 계산치 1084, 실측치 1083.5.
실시예 34: 본 발명 화합물의 항균 활성
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
스트렙토코쿠스 뉴모니아이를 제외하고 한 감수성 테스트를 50 ㎍/mL Ca2+을 보충한 뮐러 힌톤 브로스(Mueller Hinton Broth)에서 2배 연속 희석하여 수행하였다. 에스. 뉴모니아이의 감수성 테스트는 50 ㎍/mL Ca2 +을 보충한 BHI(Brain Heart Infusion) 브로스에서 2배 연속 희석하여 수행하였다.
실시예 35: 마우스 균혈증 모델에서 화합물의 생체내 효능
6 마리 수컷 CD-1(Crl.) 유도된 24±2 g의 마우스의 군을 사용하였다. 0.5 mL의 5% 뮤신을 함유하는 BHI 브로스에서 마우스에 LD90-100의 스타필로코쿠스 아우레우스 메티실린 내성 ATCC 33591을 복강내(IP) 접종하였다(1.1 x 107 CFU/마우스). 실시예 1a 및 반코마이신의 화합물을 1, 3, 5, 10 및 20 mg/Kg의 용량으로 15% HPbetaCD/4.4% 글루코스/0.5 mM KH2PO4, pH 5.0에 용해시키고 세균 도전 후 0, 2 및 24 시간에 테스트 동물에 피하(SC) 투여하였다. 투약 부피는 5 mL/Kg이었다. 7일 동안 매일 1회 치사율을 기록하였다. 각 화합물에 대한 ED50을 비선형 회귀법으로 측정하였다.
3, 5, 10 및 20 mg/Kg x 3에서 실시예 1a의 화합물의 피하 투여는 1.07 mg/Kg의 추정 ED50 값을 갖는 마우스에서 에스 아우레우스(MR)에 대하여 현저한 항균 활성과 관련이 있는 것으로 입증되었다(생존율 50% 이상 증가).
동시에, 3, 5, 10 및 20 mg/Kg x 3에서 반코마이신의 피하 투여는 3.0 mg/Kg의 추정 ED50 값을 갖는 마우스에서 에스 아우레우스(MR)에 대하여 현저한 항균 활성을 보였다. 3 mg/Kg의 용량에서 생존 데이터는 표 1에 그래프로 요약된다.
3 mg/Kg에서 실시예 1a의 화합물을 받은 마우스는 생존율이 100%였다.
실시예 36: 중백혈구 결핍 마우스 대퇴부 감염 모델에서 화합물의 효능
세균 조직 감염의 치료에서 본 발명 화합물의 생체내 효능을 중백혈구 결핍 마우스 대퇴부 모델을 사용하여 평가하였다. 표 2 참조.
6 마리 수컷 ICR 24±2 g의 마우스 군을 사용하였다. 테스트 동물에 시클로포스파미드를 2회 복강내 주입하여 면역억제하였는데, 1회는 150 mg/Kg에서 주입 4일 전에(day-4) 그리고 2회는 100 mg/Kg에서 주입 1일 전에(day-1) 하였다. 0일에, 테스트 동물의 우측 대퇴부에 100 μL의 무균 PBS, pH 7.4에 현탁시킨 1.15 x 105 CFU/마우스의 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA, ATCC 33591)로 정맥내(IV) 투여하여 개별 동물을 접종하였다. 비히클 및 테스트 물질을 대퇴부 주입 후 2 시간 및 14 시간에 8 mL/Kg의 용량 부피로 정맥내(IV) 투여하였다. 실시예 1a(화합물 I) 및 반코마이신을 15% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린/4.4% 글루코스/1 mM 인산칼륨 완충액, pH 7.0에 용해시키고 5, 10, 20, 30 및 40 mg/Kg의 용량으로 투여하였다. 접종 후 26 시간에, 각 테스트 마우스의 우측 대퇴부 근육을 거두어 들였다. 치료를 하지 않은 추가군으로부터, 기저 CFU 측정을 위해 접종 후 2 시간에 우측 대퇴부 근육을 거두어들였다. 제거한 근육 조직을 이후 도자기 막자로 3∼4 mL의 PBS, pH 7.4에서 균질화하였다. 연속 10배 희석에 대하여 0.1 mL의 균질물을 사용하고 CFU 측정을 위해 1.5% Bacto 한천 내 뮐러 힌톤 브로스에서 평판배양하였다.
5, 10, 20 30 및 40 mg/Kg x 2에서 IV 투약된 실시예 1a의 화합물은 현저한 항균 효과와 관련이 있어, 10 mg/kg 이상에서 CFU/g이 1000배 초과 감소하는 것으로 입증되었다. 동시에, 반코마이신도 30 mg/kg 이상에서 100배 초과의 CFU/g 감소로 현저한 항균 효과를 나타내었으나, 실시예 1a에서 관찰된 1000배 초과 감소에는 이르지 못했다. 결과는 도 2에 그래프로 나타낸다. 도 2에서 실시예 1 표지는 실시예 1a의 화합물을 의미한다.
실시예 37. 마우스에서 본 발명 화합물의 생체내 혈장 반감기
마우스에서 실시예 1a의 생체내 반감기를 IV 투약 후 다양한 시점에서 혈장 농도의 측정으로 측정하였다. 7∼9주된 18 마리의 수컷 CD-1 마우스에 15% 히드록실-프로필-β-시클로덱스트린/4.4% 글루코스/1 mM 인산칼륨(pH=7.6) 중 실시예 1a의 용액 3.2 mg/mL를 9.3 mL/Kg 용량으로 IV 투약하였다. 투약 후 10, 20, 30, 60, 120 및 240 분에 혈장 샘플을 수득하되, 각 시점에서 3 마리 동물로부터 샘플 채취하였다. 혈장에서 실시예 1a의 농도는 LC-MS 정량법으로 측정하였다.
도 3에 요약된 데이터는 실시예 1a가 마우스에서 약 2 시간의 혈장 반감기를 가짐을 나타낸다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00060

    식 중,
    R1은 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
    R2는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내며;
    X는 결합 또는 아미노산 잔기를 나타내고;
    R3은 H 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
    R4는 H, C1-6 알킬, -RA-L-Ar1을 나타내거나, 또는
    R3은 R4 및 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 또는 6원 복소환 기를 형성하고, 상기 복소환 기는 YAr1로 치환되며;
    RA는 결합, -C0-9 알킬C6-10아릴, -C0-9 알킬C5-11헤테로아릴, -C1-9 헤테로알킬C5-11헤테로아릴 -C0-9 알킬C3-6시클로알킬, -C1-9 헤테로알킬C5-11 복소환 기 또는 -C0-9 알킬C5-11 복소환을 나타내고;
    L은 임의로 하나 이상의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 임의로 하나 이상의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고, 단 헤테로 원자는 -NR3R4 기의 N에 직접 결합되지 않으며;
    Y는 임의로 하나 이상의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C0-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2 개)의 옥소 또는 니트로 기로 치환되고;
    Ar1은 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5 개, 예컨대 2, 3 또는 4 개의 할로겐 기 또는 1 또는 2 개의 C1-3 할로알킬 기 또는 이의 조합에 의하여 치환된 페닐을 나타내며;
    R5는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
    Z는 H, C1-6 알킬, 아미노산 잔기를 나타내며;
    p는 0 또는 1을 나타내고;
    단편
    Figure pct00061
    는
    Figure pct00062
    또는 후자의 E-이성질체이다.
  2. 제1항에 있어서, 단편
    Figure pct00063
    는
    Figure pct00064
    인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 H 또는 ala인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z는 H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 1 또는 2 개의 NO2 기 또는 1∼5 개, 예컨대 2, 3 또는 4 개의 할로겐 기 또는 이의 조합에 의하여 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (III)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00065

    식 중, Z, R1, R2, p, YAr1 및 p는 화학식 (II)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C0인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CH2-인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 임의로 하나 이상의 탄소(예컨대, 1, 2 또는 3개)가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 C2-12 알킬쇄이고, 상기 쇄는 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2 개)의 옥소 또는 니트로 기로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, Y는 -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2CH2NHCH2-인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00066

    식 중, R1, R2, R3, p, Z, L 및 Ar1은 화학식 (II)의 화합물에 대하여 상기 정의된다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1은 디-니트로페닐 또는 디-할로페닐인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Ar1은 3,5-디-클로로페닐, 3,4-디-클로로페닐, 2,4-디-클로로페닐, 3,5-디-플루오로페닐, 3,4-디-플루오로페닐 또는 2,4-디-플루오로페닐에서 선택되는 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, Ar1은 3,5-디-니트로페닐, 3,4-디-니트로페닐 또는 2,4-디-니트로페닐에서 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C0인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L이 임의로 하나 이상의, 예컨대 1 개의 탄소(들)가 O, N 및 S에서 선택되는 헤테로원자로 치환되는 직쇄형 또는 분지형 C1-9 알킬쇄를 나타내는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, L은 직쇄 알킬쇄인 화합물.
  18. 제11항 내지 제14항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CH2인 화합물.
  19. 제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -(CH2)iNH(CH2)j (여기서, i는 1∼12의 정수, j는 0 또는 1)를 나타내는 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3NHCH2-, -(CH2)4NHCH2-, -(CH2)5NHCH2-, -(CH2)6NHCH2-, -(CH2)7NHCH2- 및 -(CH2)8NHCH2-에서 선택되는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L은 임의로 하나 또는 2 개의 탄소가 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자로 치환된 직쇄형 C1-15 알킬쇄를 나타내며, 상기 쇄는 임의로 하나 또는 2 개의 옥소 기로 치환되는 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, -(CH2)3NHCO-, -(CH2)3NH(CH2)3NHCH2- 및 -(CH2)7NHSO2-에서 선택되는 것인 화합물.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 val 또는 ile을 나타내는 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 leu 또는 val을 나타내는 것인 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    데옥시액타가르딘 B (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    액타가르딘 (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B 19-[4-(4'-니트로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B 19-[4-(4'-클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [2,4-디클로로벤질아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [4-(3',5'-디클로로벤질)피페라진] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [4-(2'-플루오로-4'-브로모벤질)-피페라진] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [4-(4'-니트로벤질)피페라진] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [4-브로모벤질아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [4-(3',4'-디클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [3-(3',5'-디클로로벤질아미노)-1-프로필아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [7-(3',5'-디클로로벤질아미노)-1-헵틸아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [4-(2'-(3'',5''-디클로로벤질아미노)에틸)-피페라진] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [1-(4-클로로페닐)피페라진] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B (2,4-디플루오로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B 19-[4-(2'-(3",5"-디니트로벤즈아미도)-에틸)-피페라진] 모노카르복스아미드;
    V15F 액타가르딘 (3,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [3-(3',5'-디클로로벤즈아미도)-프로필아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B 19-[4-(3',5'-디클로로벤질아미노메틸)-벤질] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [3-(3'-(3",5"-디클로로벤질아미노)-프로필아미노)프로필아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B (2,5-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B (3,4-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B (2-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B (3-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B (4-클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B (2,6-디클로로벤질아민) 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [6-(2',4',6'-트리클로로벤젠설폰아미도)-헥실아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [5-(3',5'-디클로로벤질아미노)-펜틸아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [2-(3',5'-디클로로벤질아미노)에틸아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [6-(3',5'-디클로로벤질아미노)-헥실아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [8-(3',5'-디클로로벤질아미노)-옥틸아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2",4"-디클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2"-니트로-4"-클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드;
    데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2",4"-디클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드; 및
    데옥시액타가르딘 B [3-(2'-아미노메틸-4'-(2"-니트로-4"-클로로페닐)-푸라닐)프로필아민] 모노카르복스아미드.
    에서 선택되는 것인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  28. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제27항에 따른 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제27항의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 치료가 스타필로코쿠스 아우레우스에 의한 감염에 대한 치료인 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 스타필로코쿠스 아우레우스는 메티실린 내성인 치료 방법.
  34. 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 NHR3R4 기와 반응시키는 것에 의한 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00067

    식 중,
    R1은 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내고;
    R2는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내며;
    W는 -OH 또는 비반응 (즉, 유리) C-말단을 갖는 아미노산을 나타내고;
    R5는 이것이 결합된 탄소 및 알파-질소 및 알파-카르보닐과 함께 아미노산 잔기를 나타내며;
    Z는 H, C1-6 알킬, 아미노산 잔기를 나타내고;
    p는 0 또는 1을 나타내며;
    단편
    Figure pct00068
    는
    Figure pct00069
    또는 후자의 E-이성질체이다.

KR1020117019973A 2009-02-04 2010-02-02 액타가르딘 유도체 KR20110122139A (ko)

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