TWI757229B - 用於治療微生物感染的化合物以及該化合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(I)之化合物，及式(I)之化合物在治療方法包括治療細菌感染中的用途。亦提供製備式(I)之化合物之方法。式(I)之化合物具有如下所示之結構，其中-R6及-R7各自與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，只不過R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基及/或-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基，且-T、-A1、-A2、-A3及-R10如申請案中所論述：

Description

用於治療微生物感染的化合物以及該化合物的用途 【相關申請案】
本案係關於2014年11月26日(26.11.2014)提交申請之GB 1421020.7及2015年9月10日(10.09.2015)提交申請之GB 1516059.1，上述申請案兩者之內容皆以引用之方式全部併入本文。
本發明係關於新穎多黏菌素化合物、化合物之組合物、包含此等化合物的醫藥組成物，以及此等化合物、醫藥組成物及組合物用於治療(例如，治療微生物感染，特別是由革蘭氏陰性細菌所引起的微生物感染)之用途。
在易感個體中，某些革蘭氏陰性細菌(諸如大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌)可引發嚴重感染(諸如肺炎、尿路感染、皮膚及皮膚組織感染(諸如創傷感染)、耳部感染、眼部感染、腹腔內感染、胃腸道中的細菌過度生長及菌血症/敗血症)。在臨床實踐中嚴重細菌感染的治療可併發抗生素耐藥性。近年來已看到，由革蘭氏陰性細菌引發的感染量在上升，而革蘭氏陰性細菌對包括廣譜抗生素(諸如胺基 苷類、頭孢菌素類及甚至碳青黴烯類)在內的許多類型抗微生物藥具有耐藥性。因此，需要辨識有效對抗革蘭氏陰性細菌、特別是對抗多重耐藥性革蘭氏陰性細菌的新穎抗微生物藥。
多黏菌素係由革蘭氏陽性細菌多黏芽孢桿菌產生的抗生素類別。20世紀40年代後期首次辨識出的多黏菌素，特別是多黏菌素B及多黏菌素E(黏菌素，通常以其前藥黏菌素甲烷磺酸鹽的形式呈現)，被用於治療革蘭氏陰性菌感染。然而，此等抗生素展示出副作用(諸如神經毒性及腎毒性)。儘管如此，由於缺乏可行替代，多黏菌素如今在MDR革蘭氏陰性菌感染之療法中發揮著重要作用。然而，多黏菌素在療法中之用途被限制為最後治療手段。
WO 2008/017734試圖藉由提供攜帶至少兩個但至多三個正電荷的多黏菌素衍生物來解決此毒性問題。此等化合物據稱為具有減小之腎毒性的有效抗菌劑。在本發明中假設，正電荷之數目減少降低了化合物對於分離之大鼠腎組織之親合性，從而可導致腎毒性減小。
亦已揭示某些脫脂肪醯基多黏菌素衍生物，此等衍生物對小鼠具有減小的急性毒性，同時保持對抗假單胞菌的良好活性(Katsuma等人，Chem.Pharm.Bull.2009；57,332-336；Sato等人，Chem.Pharm.Bull.2011；59,597-602)。此等化合物 比多黏菌素B在對抗大腸桿菌及克留氏肺炎桿菌上的活性明顯更小。
WO 2010/075416提供包括CB182,804的脲基連接的芳基多黏菌素十胜肽，報告稱此脲基連接的芳基多黏菌素十胜肽與多黏菌素B相比具有類似活性，但具有減小的腎毒性。亦在US 8,415,307中描述苯基環丙烷多黏菌素衍生物。此等化合物顯示為與多黏菌素B相比具有類似或減小的活性。
WO 2012/168820提供另一系列多黏菌素衍生物，報告稱此等多黏菌素衍生物與多黏菌素B相比具有減小的毒性及有時具有增強的活性，在此等衍生物中，由二胺基丙酸基團部分取代三胜肽側鏈中位置3處的二胺基丁酸基團。
WO 2015/149131及Velkov等人描述了經修飾之多黏菌素化合物。通常，此等化合物在多黏菌素十胜肽之N末端處保持脂肪醯基，包括例如辛醯基或壬醯基。
仍需要具有較小毒性之多黏菌素衍生物，此等衍生物提供具有對目標病原體之持續有效活性及可接受毒性的治療製劑。
本發明人先前已在WO 2013/072695、TW 101142961及GCC 2012/22819中描述用於治療微生物感染的多黏菌素化合物，上述各申請案之內容將全部併入本文。
本發明人亦已在WO 2014/188178及WO 2015/135976中描述用於治療微生物感染的替代多黏菌素化合物，上述各申請案之內容將全部併入本文。詳言之，WO 2014/188178描述了對多黏菌素十胜肽及九胜肽之N末端的修飾。WO 2015/135976描述了對多黏菌素九胜肽之N末端的修飾。
出乎意料地，本發明人已發現某些多黏菌素衍生物，此等衍生物與多黏菌素或黏菌素相比具有減小的毒性且在對抗革蘭氏陰性細菌(包括對多黏菌素B及/或多黏菌素E具有減小易感性的菌株)方面特別有效。因此，此等試劑提供具有持續有效活性但比當前可用療法的毒性低之治療選項。
在一般態樣中，本發明提供一種式(I)或式(II)之多黏菌素化合物(如本文所描述)及此多黏菌素化合物在治療或預防之方法中之用途，以及視需要將多黏菌素化合物與第二試劑(可稱為活性劑)組合。式(I)或式(II)之化合物可用於治療微生物感染，諸如革蘭氏陰性細菌感染。
在本發明之第一態樣中，提供一種式(I)之化合物，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。式(I)之化合物表示如下：
Figure 104139459-A0305-02-0007-3
 其中：-T 為RT-X-；-A1- 不存在或為胺基酸殘基；-A2- 為選自蘇胺酸及絲胺酸的胺基酸殘基，諸如L-蘇胺酸及L-絲胺酸；-A3- 為胺基酸殘基，由下式表示；
Figure 104139459-A0305-02-0007-4
 其中星號為與-A2-的附接點，且-R3為C1-6烷基，諸如C1-4，其具有一個胺基或一個羥基取代基；-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RT 為含有羥基及/或胺基官能度的末端基，且在-A1-不存在的情況下，RT-X-不為具有游離α-胺基(-NH2)的α-胺基酸殘基，例如其中胺基酸選自由Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、 Lys、Arg、α,γ-二胺基丁酸(Dab)及α,β-二胺基丙酸(Dap)組成之群組；-R6 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；-R7 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；且-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基，及/或-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基；R10 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；及其鹽、溶劑合物、保護形式及/或前藥形式。
在一個實施例中，用另一胺基酸取代位置6處的胺基酸。
在一個實施例中，用另一胺基酸取代位置7處的胺基酸。
在一個實施例中，在-A1-不存在的情況下，RT-X-不為α-胺基酸殘基，且尤其是不為具有游離α-胺基(-NH2)的α-胺基酸殘基。
在一個實施例中，在-A1-不存在的情況下，RT-X-不為選自由Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-二胺基丁酸(Dab)及α,β-二胺基丙酸(Dap)組成之群組的α-胺基酸殘基，其中α-胺基酸具有游離α-胺基(-NH2)。
在本發明之第二態樣中，提供一種式(II)之化合物，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。式(II)之化合物表示如下：
Figure 104139459-A0305-02-0009-5
 其中：-TA 為氫、C1-4烷基或RN-X-；-A1- 不存在或為胺基酸殘基；-A2- 不存在或為胺基酸殘基；-A3- 不存在或為胺基酸殘基；-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RN 為末端基，諸如本文所描述之基團-RT；-R6A 為C1-12烷基、C0-12烷基(C3-10環烷基)、C0-12烷基(C3-10雜環基)或C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10芳基為視需要經取代的，而可選取代基如本文所描述，且附帶條件為：-R6A不為苄基、異丁基、異丙基，及視需要-R6A不為甲基、苯基、4-羥苯基、(1H-吲哚-3-基) 甲基、4-苯基苯-1-基甲基、-(CH2)7CH3、4-(OBn)-苯-1-基甲基或-CH2S(CH2)5CH3；-R7A 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；R10 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；及其鹽、溶劑合物、保護形式及/或前藥形式。
在第三態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，此醫藥組成物包含式(I)或式(II)之化合物及生物學上可接受之賦形劑，以及視需要包含第二活性劑。
在第四態樣中，提供一種式(I)或式(II)之化合物或一種包含式(I)或式(II)之化合物以供治療之方法中使用的醫藥組成物。
本發明另外提供一種式(I)或式(II)之化合物或一種包含式(I)或式(II)之化合物以供治療微生物感染(諸如革蘭氏陰性細菌感染)之方法中使用的醫藥組成物。
本發明亦提供一種針對療法鑑定有用組合物之方法，該方法包含測試式(I)或式(II)之化合物與生物活性化合物之組合物及判定此組合物之生物學功效，例如，利用與單獨生物活性化合物相比較及/或與式(I)或式(II)之化合物相比較來判定。
在一替代態樣中，式(I)或式(II)之化合物適用於(例如，與抗真菌劑組合)治療真菌感染。
在本發明之另一態樣中，提供一種式(I)或式(II)之多黏菌素化合物，以與活性劑組合供治療或預防之方法中使用。
亦提供用於製備式(I)及式(II)之化合物的方法。
在本發明之一個態樣中，提供一種式(IV)之化合物：
Figure 104139459-A0305-02-0011-6
 其中：-TA 為氫、C1-4烷基或RN-X-；-A1- 不存在或為胺基酸殘基；-A2- 不存在或為胺基酸殘基；-A3- 不存在或為胺基酸殘基；-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RN 為末端基，諸如本文所描述之基團-RT；-R6 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；-R7 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基； 及-R6及-R7之一者包含鹵芳基，諸如鹵苯基，諸如溴苯基；R10 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；及其鹽、溶劑合物及/或保護形式。
在一個實施例中，-R6及-R7之一者包含苄基，其中用鹵基取代(諸如單取代)苯基。
在一個實施例中，-R6及-R7之一者包含鹵芳基。
在一個實施例中，-R6及-R7之一者包含溴芳基。
本文詳細論述本發明之其他態樣。
本發明提供式(I)及式(II)之化合物，此等化合物特別是與第二試劑組合以供醫療中使用。
廣泛而言，式(I)及式(II)之化合物係在多胜肽核心內載有胺基酸取代的多黏菌素化合物。視需要修飾多黏菌素化合物之N末端。
在式(I)之化合物中，用另一胺基酸取代位置6處的胺基酸及/或位置7處的胺基酸。因此，位置6及/或位置7處的胺基酸殘基不為多黏菌素B或黏菌素中所存在的胺基酸殘基。
在式(II)之化合物中，用另一胺基酸取代位置6處的胺基酸，及視需要亦取代位置7處的胺基酸。因此，位置6及視需要位置7處的胺基酸殘基不為多黏菌素B或黏菌素中所存在的胺基酸殘基。
在化合物(I)及(II)兩者中，視需要用另一胺基酸取代位置1、2、3及10之一或更多者處的胺基酸。因此，位置1、2、3及10處的胺基酸殘基可不為多黏菌素B或黏菌素中所存在的胺基酸殘基。可視需要刪除位置1、2及3處的胺基酸。
式(I)之化合物為具有經修飾之N末端的多黏菌素化合物。舉例而言，化合物具有N末端基，該N末端基含有一個、兩個或三個羥基及/或一個、兩個或三個胺基。另外或作為替代，N末端基具有含氮雜環基(或亞雜環基；heterocyclylene)及/或含氮雜伸烷基。N末端基可為經取代之烷基或可為或包括視需要經取代之芳基、環烷基或雜環基。末端基內的羥基或鹼性胺基之存在與特定優勢關聯，如下文將論述。
式(II)之化合物為N末端視需要經修飾的化合物。在修飾N末端的情況下，末端基可包括在已知多黏菌素系列化合物(諸如多黏菌素B及黏菌素)及本領域中已報告之其他多黏菌素化合物(諸如WO 2012/168820、WO 2013/072695及WO 2015/135976中描述之彼等多黏菌素衍生物)內存在的彼等脂肪酸基團。
式(II)之化合物內的N末端基(在存在的情況下)可與式(I)之化合物內的N末端基相同。
式(I)及式(II)之化合物與多黏菌素B或黏菌素相比在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上可具有相當或提高的生物活性。此類化合物係對本領域中先前所描述之多黏菌素類型化合物的有用替代。
此外，本發明人已發現，式(I)及式(II)之各化合物在對抗廣泛範圍的細菌方面具有活性。相比之下，本領域中先前所描述之化合物具有變化的生物活性分佈。
本領域的多黏菌素化合物或多黏菌素衍生物中的一些為已知或據推測具有弱毒性分佈。舉例而言，N末端處具有脂肪醯基鏈的化合物(諸如多黏菌素B及黏菌素)的使用與腎毒性關聯。替代N末端基之使用可因此減小毒性。因此，式(I)之化合物包括羥基及/或胺基官能度，發明人已證實此與毒性減小關聯，尤其與腎毒性減小關聯。
Vaara等人(Antimicrob.Agents Chemother.2008,52,3229)已表明，對多黏菌素多胜肽序列的改變可變更多黏菌素化合物之藥理學及毒性特性。特定而言，Vaara等人已製備出僅具有三個正電荷的多黏菌素化合物，而多黏菌素B九胜肽帶有五個正電荷。
相比之下，本發明人已表示，對多黏菌素化合物之N末端的調整可減小腎毒性。如本文所描述，N末端具有含有羥基或胺基的取代基(可以含氮雜環形式存在)。
此外，據信式(I)及式(II)之化合物能夠增加第二抗微生物劑(諸如利福平)之抗微生物活性。此類組合物與第二試劑和多黏菌素B或黏菌素之組合物相比例如在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上可具有相當或改良的生物活性。舉例而言，式(I)及式(II)之化合物與多黏菌素B或黏菌素相比在對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌或鮑氏不動桿菌菌株中的一或更多者上可具有相當的生物活性。
式(I)之多黏菌素化合物
式(I)之化合物為多黏菌素B之變異體且亦為多黏菌素系列化合物之N末端衍生物。式(I)之化合物之核心為多黏菌素化合物之變異體，諸如多黏菌素B十胜肽、九胜肽(polymyxin B nonapeptide；PMBN，多黏菌素2-10)、八胜肽或七胜肽之變異體，其中用本文所描述之另一胺基酸取代位置6及/或位置7處的胺基酸，並視需要用另一胺基酸殘基取代位置1、2、3及10處的胺基酸殘基。視需要可刪除位置1處的胺基酸殘基(-A1-)。
進一步地，本發明人亦已證實，附接於多黏菌素九胜肽之N末端的基團係生物活性及化合物毒性的重要決定因素。本發明人已鑑定出某些N末端取代基，此等基團展示出增強活性及/或展現出與多黏菌素B或黏菌素相比(例如，如針對HK-2細胞所量測)更小的毒性。活性與N末端基內特定位置處之胺基官能度之存在關聯。亦發現活性的進一步改良，其中N末端基中存在某些取代基，且末端基中的對掌性中心具有特定立體化學。
本申請案中包括本發明人先前關於N末端基的研究以對本發明提供有用支持。儘管本發明主要集中在多黏菌素核心之位置6及7處的新取代，但是可使用變異體多胜肽核心以及本發明人先前研究中所描述之N末端基修飾，諸如WO 2013/072695、PCT/GB2014/051547(公開為WO 2014/188178)及GB 1404301.2中所描述且特別是PCT/GB2014/051547及GB 1404301.2中所描述。
可使用變異體多胜肽核心以及本發明人先前研究中所描述之N末端基修飾，諸如WO 2015/135976中所描述，WO 2015/135976主張GB 1404301.2之優先權。因此，WO 2015/135976中所描述之基團-R15可用作本案中的基團-RT。
已知多黏菌素化合物之多胜肽序列內的取代及刪除。
舉例而言，據信多黏菌素B之位置1處的Dab胺基酸殘基之存在對於活性並不重要，且在先前技術中所描述之多黏菌素衍生物中常常不存在此胺基酸。例如，請參看WO 2008/017734及WO 2009/098357，其中位置1處的胺基酸殘基不存在。類似地，Okimura等人免除了位置1處的胺基酸殘基，而是在位置2處的胺基酸殘基之N末端處提供胺基環己基羰基取代基。
本發明人亦描述了多黏菌素九胜肽形式，其中位置1處的胺基酸殘基不存在，且位置2處的胺基酸之N末端經修飾。例如，請參看WO 2013/072695。
WO 2012/168820描述了用(S)-Dap對多黏菌素B之位置3處的(S)-Dab胺基酸殘基之取代。作者解釋稱，此取代提供的化合物在人類腎細胞中具有減小的細胞毒性並具有例如對抗綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌及/或鮑氏不動桿菌的改良抗菌活性。
WO 2012/168820表明可修飾多黏菌素多胜肽序列中的其他位置，諸如位置6及7處。
亦描述位置1、2及3處的胺基酸之取代及刪除。WO 2008/017734及WO 2009/098357中的研究描述了與位置1、2及3處的胺基酸殘基中的變化關聯之生物活性變化。
本發明提供式(I)之化合物，及此化合物在治療方法中之用途。式(I)之化合物表示如下：
Figure 104139459-A0305-02-0018-7
 其中：-T 為RT-X-；-A1- 不存在或為胺基酸殘基；-A2- 為選自蘇胺酸及絲胺酸的胺基酸殘基，諸如L-蘇胺酸及L-絲胺酸：-A3- 為胺基酸殘基，由下式表示：
Figure 104139459-A0305-02-0018-8
 其中星號為與-A2-的附接點，且-R3為C1-6烷基，諸如C1-4，其具有一個胺基或一個羥基取代基；-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RT 為含有羥基及/或胺基官能度的末端基，且在-A1-不存在的情況下，RT-X-不為具有游離α-胺基(-NH2)的α-胺基酸殘基，例如其中胺基酸選自由Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、 Lys、Arg、α,γ-二胺基丁酸(Dab)及α,β-二胺基丙酸(Dap)組成之群組；-R6 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；-R7 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；且-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基，及/或-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基；R10 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；及其鹽、溶劑合物、保護形式及/或前藥形式。
-R 6 與-R 7
在一個實施例中，-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基。在此實施例中，基團-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基。
在一個實施例中，-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基。另外或替代地，-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是丙胺酸、酪胺酸、色胺酸或苯甘胺酸殘基。
因此，6位置處存在的胺基酸殘基可視為對多黏菌素核心之彼位置處的胺基酸殘基之置換。
在一個實施例中，-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基。在此實施例中，-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基。
在一個實施例中，-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α-胺基酸殘基，諸如蛋白型胺基酸殘基，只要胺基酸殘基不為白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基。
在一個實施例中，-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α-胺基酸殘基，諸如蛋白型胺基酸殘基，只要胺基酸殘基不為苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基。
在一個實施例中，-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，此胺基酸殘基選自由Leu、OctGly、BipAla、Tyr、正纈胺酸及正白胺酸以及例如上述之D-形式組成之群組。
在一個實施例中，-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，此胺基酸殘基選自由白胺酸、OctGly、BipAla、Cys(S-Hex)及Cys(S-Bzl)以及例如上述之L-形式組成之群組。另外或替代地，-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，此胺基酸殘基選自由丙胺酸、蘇胺酸、絲胺酸、纈胺酸、2-胺基丁酸(Abu)及2-胺基異丁酸(Aib)以及例如上述之L-形式組成之群組。
或者，-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，此胺基酸殘基選自由丙胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、絲胺酸、纈胺酸、2-胺基丁酸(Abu)及2-胺基異丁酸(Aib)以及例如上述之L-形式組成之群組。
在一個實施例中，-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成白胺酸殘基，諸如L-白胺酸。在此實施例中，參考多黏菌素B之7位置處的胺基酸殘基，不取代7位置處的胺基酸殘基。
在一個實施例中，位置6或位置7處的α-胺基酸殘基不為蛋白型胺基酸殘基。
在一個實施例中，α-胺基酸殘基在側鏈中不含羥基(-OH)或胺基(-NH2)官能度(亦即，基團-R6不含羥基或胺基)。視需要，α-胺基酸殘基在側鏈中不含硫醇(-SH)官能度(亦即，基團-R6不含硫醇基)。
在一個實施例中，位置6處的胺基酸殘基為L-或D-胺基酸殘基，諸如D-胺基酸殘基。在一個實施例中，位置7處的胺基酸殘基為L-或D-胺基酸殘基，諸如L-胺基酸殘基。
在位置6具有D-胺基酸殘基且位置7具有L-胺基酸殘基的情況下，式(I)之化合物之結構為：
Figure 104139459-A0305-02-0022-9
在一個實施例中，式(I)之化合物為如上所示之化合物。
在一個實施例中，基團-R6或基團-R7為下文所界定之基團-R6A。
舉例而言，在一個實施例中，-R6及/或-R7為C1-12烷基、C0-12烷基(C3-10環烷基)、C0-12烷基(C3-10雜環基)或C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10碳芳基為視需要經取代的。
在一個實施例中，基團-R6不為苄基、異丁基或異丙基(位置6處的殘基可不為苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸)。
在一個實施例中，基團-R6不為4-苯基苯-1-基甲基或-CH2S(CH2)5CH3。
可用一或更多個基團-RZ取代C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10芳基，其中各個基團-RZ選自鹵基、視需要經取代之C1-12烷基、視需要經 取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2，其中-RW為H或C1-4烷基；以及-RQ為H或-RQ1，且-RQ1選自視需要經取代之C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基及C5-12芳基，且在基團-N(RQ)2中，基團-RQ可與附接之氮原子一起形成C5-6雜環，其中雜環為視需要經取代的，附帶條件為：不用烷基、烯基或炔基取代C1-12烷基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為視需要經取代之C1-12烷基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為視需要經取代之C1-12烷基，其中視需要用選自鹵基(諸如氟基)、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2的一或更多個基團取代C1-12烷基。
烷基通常為C1-12烷基，諸如C2-12烷基，諸如C4-12烷基，諸如C5-12烷基，諸如C6-12烷基，諸如C8-12烷基，例如C2-10烷基、C4-10烷基、C5-10烷基及C6-10烷基。
另外或替代地，烷基可為C3-12烷基，諸如C3-10烷基。
烷基可為直鏈或支鏈。
在烷基為經取代的情況下，此基團可為經單取代的。可在烷基之末端處提供取代基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為用烷硫基或芳基烷硫基取代之C1-12烷基。Velkov等人描述了位置7處含有具有此官能度之胺基酸殘基的化合物。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為用烷硫基(諸如C1-12烷硫基)取代之C1-12烷基。
在一個實施例中，烷硫基為C6烷硫基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為芳基烷硫基，諸如C5-10芳基-C1-12烷硫基，諸如苯基-C1-12烷硫基，諸如苯基-C1-12烷硫基。
在一個實施例中，芳基烷硫基為苄硫基(PhCH2S-)。
在一個實施例中，-R7為C3或C4烷基。
在一個實施例中，-R7為正丙基。
諸如基團C0-12烷基(C3-10環烷基)、C0-12烷基(C3-10雜環基)及C0-12烷基(C5-10芳基)中存在的C0-12烷基可為C1-12烷基。此處對烷基之提及應理解為指示伸烷基連接子。
C0-12烷基可為C1-12烷基，諸如C1-6烷基，諸如C1-4烷基，諸如C1-2烷基，諸如-CH2-及-CH2CH2-，諸如-CH2-。
C0-12烷基可為C1-12烷基，諸如C6-12烷基，諸如C6-10烷基。
C0-12烷基可不存在，亦即，C0-12烷基可為C0。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為C0-12烷基(C3-10環烷基)，其中C3-10環烷基為視需要經取代的。
C3-10環烷基可為C5-7環烷基，諸如C5-6環烷基。
在一個實施例中，C3-10環烷基為環戊基或環己基，諸如環己基。
環烷基可為視需要經取代的，諸如視需要經單取代的。
在環烷基為環己基的情況下，視需要在2或4位置(諸如4位置)處取代環己基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為C1-烷基(C6環烷基)。此處，由-R6及/或-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起形成之胺基酸殘基可稱為環己基丙胺酸。
在一個實施例中，-R7為環己基(C6環烷基)。此處，由-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起形成之胺基酸殘基可稱為環己基甘胺酸。
在一個實施例中，-R6為C1-烷基(C6環烷基)。
在一個實施例中，-R7為C1-烷基(C6環烷基)。
在一個實施例中，-R6及/或-R7不為-(CH2)4-環己基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7不為-(C6H10)-Pr，諸如其中-Pr基團為直鏈丙基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C5-10芳基為視需要經取代的。
較佳的是，芳基(在存在的情況下)為碳芳基。本發明人已發現，與雜芳基官能度相比，碳芳基與增加的抗微生物效應關聯。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為經取代之C0-12烷基(C5-10芳基)。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為經取代之苄基(-CH2Ph)。可在苯基環上取代苄基，諸如僅在苯基環上取代苄基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為經單取代之苄基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為經單取代之苄基，其中在2、3或4位置(諸如2或4位置，諸如4位置)處取代苯基。
如上文所指出的，可用一或更多個基團-RZ取代C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10 芳基。-RZ之實例包括視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基及雜環基。
在諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基及雜環基之基團為視需要經取代的情況下，基團可具有一或更多個取代基，該等取代基選自鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基及芳基，只不過烷基、烯基及炔基不為對烷基、烯基及炔基的取代基。
可選取代基可包括諸如-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2之基團。
在一個實施例中，各個-RQ為-RQ1。因此，羥基(-OH)及第一胺基官能度(-NH2)不存在。
芳基可為碳芳基(諸如C6-10碳芳基)或雜芳基(C5-10雜芳基)。
在一個實施例中，對芳基之提及係對苯基之提及。
鹵烷基為諸如上文所描述之烷基，此烷基具有一或更多個鹵基取代基。鹵烷基可為全鹵烷基。在一個實施例中，鹵烷基為-CF3。
烯基通常為C2-12烯基，諸如C4-12烯基，諸如C5-12烯基，諸如C6-12烯基，例如C2-10烯基、C4-10烯基、C5-10烯基及C6-10烯基。
炔基通常為C2-12炔基，諸如C4-12炔基，諸如C5-12炔基，諸如C6-12炔基，例如C2-10炔基、C4-10炔基、C5-10炔基及C6-10炔基。
烷基、烯基或炔基可為直鏈或支鏈基團。
在一個實施例中，烷基、烯基或炔基為未經取代的。
環烷基通常為C3-10環烷基，可為C5-7環烷基，諸如C5-6環烷基。
在一個實施例中，C3-10環烷基為環戊基或環己基，諸如環己基。
基團-RZ可為鹵基，諸如溴基。
基團-RZ可為C1-12烷基，諸如C2-12烷基，諸如C4-12烷基，諸如C5-12烷基，諸如C6-12烷基，例如C2-10烷基、C4-10烷基、C5-10烷基及C6-10烷基。烷基可為直鏈或支鏈烷基。
基團-RZ可為芳基，諸如碳芳基(諸如C6-10碳芳基)或雜芳基(C5-10雜芳基)。基團-RZ可為苯基。可用一或更多個(諸如一個)取代基取代芳基。在一個實施例中，用鹵基、鹵烷基、烷基及芳基取代芳基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為苄基，其中在2或4位置(諸如4位置)處用苯基取代苯基(亦即，形成聯苯基)。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為苄基，其中在2位置或4位置(諸如4位置)處用烷基(諸如C1-12烷基)取代苯基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為苄基，其中在2、3或4位置(諸如2或4位置，諸如4位置)處用鹵基(諸如溴基)取代苯基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7為苄基，其中在2位置或4位置(諸如4位置)處用環烷基(諸如C6環烷基)取代苯基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7不為4-羥苯基甲基(亦即，-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是酪胺酸殘基)。
上述註解指示化合物，其中位置6或位置7處的α胺基酸殘基具有用-R6及-H或-R7及-H取代之α碳原子。-H亦可為用於取代的位點，以便在位置6及/或位置7處提供經雙取代之α胺基酸殘基。
在一替代實施例中，位置6及/或位置7處的α胺基酸殘基內的α碳原子為經雙取代的，其中各個取代基為本文所描述之基團-R6或-R7。
在一替代實施例中，位置6及/或7處的α胺基酸殘基內的α碳原子為經雙取代的，其中各個取代基在適宜情況下為-R6或-R7，其中基團-R6可與附接之α碳原子一起形成C4-6碳環或C5-6雜環，及/或基團-R7可與附接之α碳原子一起形成C4-6碳環或C5-6雜環，其中視需要用上文所描述之一或更多個基團-RZ取代碳環及雜環。碳環為本文所描述之環烷基。雜環為本文所描述之雜環基。
在雜環存在的情況下，在β位置處不提供雜環基之雜原子(亦即，雜原子未連接至α碳)。
雜環含有選自N、O及S的雜原子且視需要含有其他雜原子。對N之提及係對雜環內的基團-NH-之提及，且對S之提及為-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在一個實施例中，-R6及/或-R7與羰基及附接至α位碳的氮一起構成具有哌啶側鏈的胺基，此胺基係對α碳的同碳雙取代基。因此，α碳為哌啶環中的環原子。此為Dab之環狀類似物。
-R 10
-R10位置對應於多黏菌素化合物中的胺基酸位置10。
在一個實施例中，-R10與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸殘基，諸如L-蘇胺酸。
-A 1 -、-A 2 -及-A 3 -
在一個實施例中，-A1-不存在且-A2-及-A3-存在。此化合物可稱為九胜肽。多黏菌素B及E之九胜肽形式在本領域中為人熟知。
在一個實施例中，-A1-、-A2-及-A3-存在。此化合物可稱為十胜肽，且係基於例如多黏菌素B、多黏菌素E及多黏菌素M之脫醯十胜肽形式。多黏菌素B、多黏菌素E及多黏菌素M之脫醯形式在本領域中為人熟知。可藉由胺基酸與九胜肽或七胜肽之N末端之適當偶合自九胜肽或七胜肽製備替代十胜肽。應注意，脫醯形 式多黏菌素M原本似乎與Cubist對於多黏菌素A所報告的相同(參看WO 2010/075416及US 8,415,307)。
應注意，本發明之化合物與多黏菌素B、多黏菌素E及多黏菌素M以及其脫醯形式不同，至少出於以下理由：位置6及/或位置7處的胺基酸殘基與多黏菌素B、多黏菌素E及多黏菌素M中存在的胺基酸殘基不同。
本發明之化合物(諸如式(I)之化合物)亦可在N末端基之本質上與多黏菌素B、多黏菌素E及多黏菌素M不同。多黏菌素B、多黏菌素E及多黏菌素M在N末端處具有脂肪酸(脂肪醯基)基團。相比之下，式(I)之化合物具有末端基，該末端基具有羥基及/或胺基官能度。
基團-A1-可為α-胺基酸。
對α-胺基酸之提及包括蛋白型(「天然」)α-胺基酸，視需要與其他α-胺基酸一起。
非蛋白型α-胺基酸之實例為藉由轉譯後修飾或藉由其他手段產生之彼等胺基酸。實例包括Dab、Dap、Dgp(α,β-二胍基丙醯基)、鳥胺酸及正纈胺酸。
亦包括具有哌啶側鏈的胺基，此胺基係對α-碳的同碳雙取代基。因此，α-碳為哌啶環中的環原子。此為Dab之環狀類似物。
在一個實施例中，-A1-為胺基酸殘基。
在一個實施例中，-A1-為α-胺基酸殘基。
在一個實施例中，-A1-為選自由Lys、Arg、Dap、Ser、Thr、Ile、Tyr、His、Phe、Pro、Trp、Leu、Ala、Dab、Dap、Dgp(α,β-二胍基丙醯基)、鳥胺酸及正纈胺酸(包括上述之L-及D-形式)組成之群組的胺基酸。
在一個實施例中，-A1-為選自由Dab、Pro、Dap、Gly、Ser、His、Phe、Arg、Tyr及Leu(包括上述之L-及D-形式)組成之群組的胺基酸。
在一個實施例中，-A1-為D α-胺基酸。
在一個實施例中，-A1-為L α-胺基酸。
在一個實施例中，-A1-為β-胺基酸。
可藉由N末端之適當衍生自脫醯形式製備本發明的其中-A1-為胺基酸之化合物。
在一個實施例中，-A1-選自Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、Dab、Dap、鳥胺酸或正纈胺酸，包括上述之L-及D-形式。
在一個實施例中，-A1-選自Thr、Ser、Lys、Dab或Dap，例如L-Thr、L-Ser、L-Lys、L-Dab或L-Dap。
在一個實施例中，-A1-為Dab，諸如L-Dab。
在一替代實施例中，在-A1-為胺基酸的情況下，-A1-不為Dab，例如不為L-Dab。
在一個實施例中，-A2-為選自蘇胺酸及絲胺酸的胺基酸殘基，諸如L-蘇胺酸及L-絲胺酸。
在一個實施例中，-A3-為由下式表示之胺基酸殘基：
Figure 104139459-A0305-02-0033-10
 其中星號為與-A2-的附接點，且-R3為C1-6烷基，諸如C1-4烷基，具有一個胺基或一個羥基取代基。胺基酸殘基可為L-形式。
在一個實施例中，-R3具有一個胺基取代基。
在一個實施例中，-R3具有一個羥基取代基。
胺基可為-NH2、-NHMe或-NHEt。在一個實施例中，胺基為-NH2。
在一個實施例中，-R3與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)、絲胺酸殘基、蘇胺酸殘基、離胺酸殘基、鳥胺酸殘基或α,β-二胺基丙酸(Dap)。
在一個實施例中，-R3與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)、絲胺酸殘基、離胺酸殘基或α,β-二胺基丙酸(Dap)。
在一個實施例中，-R3與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)，諸如L-Dab或L-Dap。
在一個實施例中，-R3與羰基及附接至α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)，諸如L-Dab或L-Dap。
在一個實施例中，-R3與羰基及附接至α位碳的氮一起構成離胺酸殘基，諸如L-Lys。
在一個實施例中，-R3與羰基及附接至α位碳的氮一起構成Dab，諸如L-Dab。
本發明的其中-R3為Dab側鏈之化合物可自諸如多黏菌素B之化合物獲得。可使用WO 2012/168820中所描述之方法製備化合物，其中-R3為Dap側鏈。可使用Vaara等人所描述之方法(參看例如Antimicrob.Agents Chemother.2008,52,3229)製備其中-R3為絲胺酸側鏈之化合物。
-X-
基團-X-可選自-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-及-SO2-。
在一個實施例中，-X-選自-C(O)-、-SO2-及-CH2-。
在一個實施例中，-X-為-C(O)-。
在一個實施例中，-X-為-SO2-。
在一個實施例中，-X-為-CH2-。
基團-X-之右側為與胺基酸殘基(諸如-A1-、-A2-或-A3-)之胺基末端NH的附接點。基團-X-之左側為與諸如-RT之基團(或式(II)之化合物的-RN)的附接點。
-R T
基團-RT與-X-一起構成多黏菌素之N末端修飾。基團-RT含有羥基及/或胺基官能度。
在一個實施例中，RT-X-不為α-胺基酸殘基，且特定而言RT-X-不為具有游離胺N末端的α-胺基酸殘基，亦即，附接至胺基酸殘基之α位碳的基團-NH2。舉例而言，當-A1-不存在時，RT-X-不為α-胺基酸殘基。在一個實施例中，當-A1-存在時，RT-X-不為α-胺基酸殘基。
胺基酸可選自由Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-二胺基丁酸(Dab)及α,β-二胺基丙酸(Dap)組成之群組。
基團-RT可含有一個、兩個或三個羥基-OH。
基團-RT可含有一個、兩個或三個胺基-NRARB，其中各個-RA獨立為氫或C1-4烷基，各個-RB獨立為氫或C1-4烷基，或-NRARB為胍基。
基團-RT可含有一個、兩個或三個胺基，其中此類胺基存在於含氮雜環(諸如吖丁啶、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基)或含氮雜烷基內。
基團-RT可含有羥基官能度及/或胺基官能度兩者。
在一個實施例中，-RT不為經胺基取代之環己基，例如當-X-為-C(O)-時如此。
式(I)之化合物不包含多黏菌素B之脫醯變體(脫醯多黏菌素B(Deacylpolymyxin B；DAPB))、多黏菌素D之脫醯變體、多黏菌素E之脫醯變體(脫醯黏菌素(Deacylcolistin；DAC))或多黏菌素M之脫醯變體或環桿菌素A。式(I)之化合物不包含多黏菌素B之九胜肽變體(PMBN)、多黏菌素D之九胜肽變體、多黏菌素E之九胜肽變體或多黏菌素M之九胜肽變體或環桿菌素A。
在一個實施例中，RT-X-不為α-胺基酸殘基。α-胺基酸殘基為基團，其中-X-為-C(O)-且-RT具有基團-NRARB(諸如-NH2)作為對基團-X-之α位碳原子的取代基。
對α-胺基酸之提及可為對蛋白型(「天然」)α-胺基酸之提及，視需要與其他α-胺基酸一起。
非蛋白型α-胺基酸之實例為藉由轉譯後修飾或藉由其他手段產生之彼等胺基酸。實例包括Dab、Dap、Dgp(α,β-二胍基丙醯基)、鳥胺酸及正纈胺酸。
在一個實施例中，RT-X-不為Thr、Ser、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一個實施例中，例如在式(I)之化合物之核心為多黏菌素B的情況下，RT-X-不為Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu或Ala殘基。
在一個實施例中，RT-X-不為Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、Glu、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一個實施例中，RT-X-不為Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Glu或Arg殘基。
在一個實施例中，RT-X-不為Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Glu、Arg、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一個實施例中，RT-X-不為蛋白型(「天然」)α-胺基酸殘基或α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
上文對胺基酸之提及可為對L-或D-形式(諸如L-形式)之提及。
在一個實施例中，-RT不為二胺基苯基，諸如3,5-二胺基苯基，例如當-X-為-C(O)-時。
-R T 之實例
本發明人先前描述了多黏菌素九胜肽化合物之N末端基之修飾，諸如對PMBN的N末端修飾。
在WO 2013/072695中描述此研究，此案之內容以引用之方式全部併入本文。
基團-RT可另外或替代地選自PCT/GB2014/051547及/或GB 1404301.2之N末端基，上述各案之內容以引用之方式全部併入本文。
在一個實施例中，-RT不為選自WO 2013/072695之末端基的基團。
WO 2013/072695之末端基
本案中的末端基-RT可為WO 2013/072695中所描述之基團-R5。
因此，在一個實施例中，且例如在-A1-不存在的實施例中，-RT選自由C0-12烷基(C4-6氮雜環基)或C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8環烷基)組成之群組，其中烷基或環烷基具有(i)一個、兩個或三個羥基；或(ii)一個-NRARB基團；或(iii)一個-NRARB基團及一個或兩個羥基。在一個實施例中，-RT不為選自此清單的基團，例如其中-A1-不存在。
C0-12烷基係將氮雜環基或環烷基連接至-X-的伸烷基間隔基。可不存在間隔基(此為C0)。
C0-12烷基可為C0-6烷基或C0-4烷基或C1-12烷基，諸如C1-6，諸如C1-4烷基。烷基可為直鏈或支鏈，諸如直鏈。
在一個實施例中，-RT為C0-12烷基(C4-6氮雜環基)。
C4-6氮雜環基為飽和碳環，包含至少一個氮環原子，例如1或2個氮環原子，諸如僅1個氮環原子，且視需要含有選自氧及硫的另一環雜原子。
C4-6雜環基之實例包括吖丁啶、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基，諸如吖丁啶、吡咯啶基及哌啶基。
在一個實施例中，經由氮將雜環基連接至分子之剩餘部分。在術語「C4-6雜環基」中，表達式C4-6表示環原子(包括碳及雜原子)之總數。
在一個實施例中，-RT為C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8環烷基)，其中烷基或環烷基具有(i)一個、兩個或三個羥基；或(ii)一個-NRARB基團；或(iii)一個-NRARB基團及一個或兩個羥基。
在一個實施例中，-RT為上文所描述取代之C2-12烷基。
C2-12烷基可為C3-12烷基、C4-12烷基、C5-12烷基或C6-12烷基。
在一個實施例中，-RT為上文所描述取代之C0-12烷基(C3-8環烷基)。
C3-8環烷基可為C3-6環烷基，諸如C5-6，例如C5環烷基或C6環烷基。
在一個實施例中，-RT具有一個取代基。
在一個實施例中，-RT具有兩個取代基。
在一個實施例中，-RT具有三個取代基。
在一個實施例中，-RT具有一個、兩個或三個羥基，例如一個羥基。
在一個實施例中，-RT具有一個胺基，例如具有一個胺基之C2-12烷基，諸如具有一個胺基之C2-4烷基。
在一個實施例中，-RT具有一個、兩個或三個羥基，諸如一個羥基。
在一個實施例中，-RT具有一個胺基及一個羥基。
在一個實施例中，-RT具有一個胺基及兩個羥基。
在一個實施例中，其中-RT具有一或更多個羥基，則烷基鏈為C5-12。
在一個實施例中，-RT不具有一個以上胺基。
在一個實施例中，其中-RT具有一個以上取代基，不在相同碳原子上安置取代基。
在一個實施例中，至少一個-RT取代基(諸如一個取代基)位於烷基直鏈或烷基支鏈(例如，烷基直鏈)之末端碳上。本文所使用之末端碳意欲指示若不具有取代基則原本為-CH3的碳。
在一個實施例中，基團-RT不為上文所描述之基團。
-R A 與-R B
在一個實施例中，-RA為氫。
在一個實施例中，-RA為C1-4烷基，諸如甲基、乙基或丙基，諸如甲基。
在一個實施例中，-RB為氫。
在一個實施例中，-RB為C1-4烷基，諸如甲基、乙基或丙基，諸如甲基。
在一個實施例中，當-RB為氫、甲基或乙基時，-RA不為乙基。
在一個實施例中，當-RB為氫、甲基或乙基時，-RA不為甲基。
在一個實施例中，-RA為氫且-RB為氫。
在一個實施例中，-NRARB不為胍基。
PCT/GB2014/051547(WO 2014/188178)之末端基
本發明人已證實，具有經修飾之末端基的額外化合物可具有生物活性。在PCT/GB2014/051547(現公開為WO 2014/188178)中描述此等額外化合物。在WO 2013/072695中未描述此等末端基。
本案中的末端基-RT可為PCT/GB2014/051547中對於式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)及(IIg)之化合物所描述之基團-R5。
因此，在一個實施例中，-RT為基團G-L2-L1-，且-G為C5-12芳基，-L1-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基， -L2-為共價鍵或C4-10亞雜環基，用以下基團取代-RT：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NRARB，或(iii)一個或兩個基團-NRARB及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，及芳基為視需要經取代的。
在一個實施例中，-RT為基團G-L2-L1-，且-G為C3-10環烷基，-L1-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-10雜伸烷基，-L2-為共價鍵或C4-12亞雜環基，附帶條件為：僅當-L1-為C2-10雜伸烷基時，-L2-為共價鍵，用以下基團取代-RT：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NRARB，或(iii)一個或兩個基團-NRARB及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基， 且視需要，環烷基為視需要經獨立取代的。
在一個實施例中，-RT為G-L2-L1-，其中G為C3-10環烷基或C2-12烷基，-L1-為共價鍵或C1-12伸烷基，-L2-為共價鍵，附帶條件為：當-G為C2-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，用以下基團取代-RT：(i)兩個或三個基團-NRARB，或(ii)兩個基團-NRARB及一個、兩個或三個羥基；且烷基或環烷基為視需要經獨立取代的。
在一個實施例中，-RT為D-L1-，其中用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NRARB，或(iii)一個或兩個基團-NRARB及一個、兩個或三個羥基；-D為C4-10雜環基；-L1-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，且雜環基為視需要經獨立取代的。
在一個實施例中，在-A1-、-A2-及-A3-存在的情況下，-RT為-RP。
在一個實施例中，在-A1-不存在且-A2-及-A3-存在的情況下，-RT為-RP，附帶條件為：-X-與-RT一起構成的不是L-α-胺基酸殘基，諸如-X-與-RT一起構成的不是L-Lys、L-Arg、L-Dap、L-Ser、L-Dab、L-Dgp(L-α,β-二胍基丙醯基)或L-Abu。
基團-RP如下文所描述。
在-RT中存在芳基的情況下，此基團為視需要經獨立取代之一或更多個取代基，該等取代基選自-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)且各個-R10獨立為-H或-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)。
在-RT中存在烷基、環烷基或雜環基的情況下，此基團為視需要經獨立取代之一或更多個取代基，該等取代基選自-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R10、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)且各個-R10獨立為-H或 -C1-10烷基(諸如-C1-4烷基)，只不過不用烷基取代烷基。
-R P
基團-RP為G-L2-L1-，其中-G選自：C2-12烷基，C5-12芳基，C3-10環烷基，-L1-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，-L2-為共價鍵或C4-10亞雜環基，附帶條件為：當-G為C2-12烷基時，-L1-不為C1-12伸烷基，且用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NRARB，或(iii)一個或兩個基團-NRARB及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基，或-RP為D-L1-，其中-D為C4-10雜環基及-L1-為上文所界定的，且用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NRARB，或 (iii)一個或兩個基團-NRARB及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-D為含氮C4-10雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基。
可選取代基可為上文所描述之可選取代基。
在一個實施例中，-X-與-RP一起構成的不是L-α-胺基酸，諸如Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)，視需要與Dgp及Abu一起。
GB 1404301.2及WO 2015/135976之末端基
在多黏菌素中，位置1處的胺基酸殘基為二胺基丁酸(diamino butyric acid；Dab)殘基，用脂肪醯基鏈在此殘基的N末端處醯化此Dab殘基。在GB 1404301.2中所描述之化合物中，由含胺部分置換包含Dab及脂肪醯基鏈的多黏菌素之N末端基，此含胺部分連接至另一取代基，而非經由醯胺鍵連接。WO 2015/135976主張GB 1404301.2之優先權。
本案中可使用GB 1404301.2中所描述之N末端基。本案中的末端基-RT可為GB 1404301.2中對於式(III)之化合物所描述之基團-R15。另外或替代地，本案中可使用WO 2015/135976中所描述之N末端基。本案中的末端基-RT可為WO 2015/135976中對於式(III)之化合物所描述之基團-R15。
GB 1404301.2及WO 2015/135976並未明確描述用另一胺基酸取代位置6及/或7處的胺基酸之多黏菌素化合物。
先前一直認為多黏菌素B之位置1處的Dab胺基酸殘基之存在對於活性並不重要，且可刪除此胺基酸。因此，本領域中已知多黏菌素九胜肽用於治療微生物感染。
本發明人相信，對於最佳活性，需要胺基取代基模擬天然產生之多黏菌素結構中的Dab側鏈。因此，本發明人已在GB 1404301.2中(及亦在WO 2015/135976中)描述化合物，其中在多黏菌素九胜肽之N末端處的基團-X-之β位或γ位碳原子處提供胺基-NR16R17或-N(R16)-。基團-X-可被視為相當於位置1處的胺基酸殘基之羰基部分-C(O)-。本發明人已發現，僅在基團-X-之α位碳原子處提供胺基的化合物具有較差生物活性。
已在WO 2013/072695中描述於PMBN之N末端處的基團-X-之β位或γ位碳原子處提供胺取代基的化合物。然而，若經取代，則此等化合物具有附接於胺的碳上之取代基。本發明人已發現，重要的是，提供另一取代基，而且此取代基並未處於附接於胺的碳上。因此，GB 1404301.2之化合物具有連接至亞甲基碳基團(-CH2-)的胺基-NR16R17或-N(R16)。
在一些情形中，立體化學係活性之重要決定因素，例如在立體化學中於基團-X-之α位碳原子處提供額外取代基。在此等情形中，較佳的是，此位置處的立體化學與多黏菌素B中的L-Dab殘基之立體化學相同。
假若胺基保持基團-X-之β位或γ位，胺基可為含氮雜環的一部分。WO 2013/072695描述在九胜肽之N末端處具有含氮雜環的化合物。然而，並未取代此類化合物。本發明人已發現，添加取代基改良了活性。因此，GB 1404301.2(及亦WO 2015/135976)之化合物具有環取代基，其中胺-N(R16)-為環結構的一部分。
經由多黏菌素十胜肽特徵化GB 1404301.2之化合物，原因在於GB 1404301.2之化合物不具有由位置1處的L-Dab基團之α碳處的胺基及脂肪醯基鏈形成的多黏菌素之醯胺官能度。在於α碳處提供胺基的本發明之化合物中，此胺基不為醯胺基的一部分。相同註解適用於WO 2015/135976之化合物。
已知具有短醯基鏈(例如，丁醯基)經由醯胺鍵連接至位置1處的L-Dab殘基之多黏菌素十胜肽衍生物具有弱抗菌活性。舉例而言，報告稱戊醯基及丁醯基衍生物具有比多黏菌素B少10至20倍的活性(請參看de Visser等人之J.Pept.Res.2003,61,298)。
如上文所指出的，僅在α碳處存在胺基並不足以提供良好活性。需要在β或γ碳處的胺基。在於β或γ 碳處提供胺基(諸如-NR16R17或-N(R16)-)的情況下，可在α碳處提供進一步經取代胺基(此胺基並未形成醯胺鍵的一部分)。此類化合物具有良好活性。
GB 1404301.2(以及WO 2015/135976)中所描述之化合物係對應於本案中的化合物，其中-A1-不存在，-A2-為L-蘇胺酸或L-絲胺酸且-A3-為由下式表示之胺基酸殘基：
Figure 104139459-A0305-02-0049-11
其中星號為與-A2-的附接點，且-R3為C1-6烷基，具有一個胺基或一個羥基取代基；在-A1-、-A2-及-A3-具有此等含義的情況下，基團-RT可為含有胺基的基團-R15。
在一個實施例中，-RT為含有胺基的基團：
Figure 104139459-A0305-02-0049-12
 其中：-RA為氫或-LA-RAA；-Q-為共價鍵或-CH(RB)-；-RB為氫或-LB-RBB；或，在-Q-為-CH(RB)-的情況下，-RA與-RB一起形成5員至10員單環或雙環碳環，或-RA與-RB一起形成5員至10員單環或雙環雜環； 以及，在-Q-為共價鍵的情況下，-RA為-LA-RAA，且在-Q-為-CH(RB)-的情況下，-RA與-RB之一者或兩者不為氫；-R16獨立為氫或C1-4烷基；-R17獨立為氫或C1-4烷基；或-NR16R17為胍基；或-R17與-RA一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環；或者，在-Q-為-CH(RB)-的情況下，-R17與-RB一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環；且在-R17與-RA一起形成單環含氮雜環的情況下，視需要用-RC單取代或雙取代-R17與-RA中的各個環碳原子，且用選自-RC、-RN、-RNA及-LB-RBB(在存在的情況下)中的至少一個基團取代單環雜環，且在-R17與-RB一起形成單環含氮雜環的情況下，視需要用-RC單取代或雙取代-R17與-RB中的各個環碳原子，且用選自-RC與-RN(在存在的情況下)中的至少一個基團取代單環雜環，或當-RA為-LA-RAA時，視需要取代單環雜環，且單環含氮雜環視需要含有另一氮、氧或硫環原子，且在存在另一氮環原子的情況下，視需要用-RN取代此另一氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的另一氮環原子，視需要用-RNA取代此另一氮環原子； 在-R17與-RA或-R17與-RB一起形成雙環含氮雜環的情況下，視需要用-RD單取代或雙取代-R17與-RA或-R17與-RB中的各個環碳原子；且雙環含氮雜環視需要含有一個、兩個或三個其他雜原子，其中各個雜原子獨立選自由氮、氧及硫組成之群組，且在存在其他氮環原子的情況下，視需要用-RN取代各個其他氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的氮環原子，視需要用-RNA取代此氮環原子；在-RA與-RB一起形成5員至10員單環碳環或雜環的情況下，視需要用-RC單取代或雙取代-RA與-RB中的各個環碳原子，且在單環雜環中存在氮環原子的情況下，視需要用-RN取代氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的氮環原子，視需要用-RNA取代此氮環原子；在-RA與-RB一起形成5員至10員雙環碳環或雜環的情況下，視需要用-RD單取代或雙取代-RA與-RB中的各個環碳原子，且在雙環雜環中存在氮環原子的情況下，視需要用-RN取代氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的氮環原子，視需要用-RNA取代此氮環原子；且在-R17與-RA或-R17與-RB一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環的情況下，或在-RA與-RB一起形成5員至10員單環或雙環碳環或者一起形成5員至10員 單環或雙環雜環的情況下，視需要替代地用側氧基(=O)取代-R17與-RA、-R17與-RB或-RA與-RB中的碳環原子；各個-RC獨立為-LC-RCC；各個-RD獨立選自-RC、鹵基、-NO2、-OH及-NH2；各個-RN獨立為-LN-RNN；各個-RNA獨立為-RL-RNN或-RNN；-RAA、-RBB，及存在情況下的各個-RCC與-RNN獨立選自C1-12烷基、C3-10環烷基、C4-10雜環基及C5-12芳基；各個-LA-獨立為共價鍵或鍵聯基團，此鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*及-C(O)-LAA-*，其中星號指示基團-LA-與-RAA的附接點；各個-LB-與-LC-獨立為共價鍵或鍵聯基團，此鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-N(R11)C(O)-LAA-*、-C(O)-LAA-*、-C(O)O-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*，且視需要進一步選自-N(R11)S(O)-LAA-*、-N(R11)S(O)2-LAA-*、-S(O)N(R11)-LAA-*及-S(O)2N(R11)-LAA-*，其中星號指示基團-LB-與-RBB或基團-LC-與-RCC的附接點； 各個-LN-獨立為共價鍵或基團，此基團選自-S(O)-LAA-*、-S(O)2-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*，其中星號指示基團-LN-至-RNN的附接點；且各個-LAA-獨立為共價鍵或-RL-；且各個-RL-獨立選自C1-12伸烷基、C2-12雜伸烷基、C3-10伸環烷基及C5-10亞雜環基，且在將-LAA-連接至基團C1-12烷基的情況下，-RL-不為C1-12伸烷基；且各個C1-12烷基、C3-10環烷基、C4-10雜環基、C5-12芳基、C1-12伸烷基、C2-12雜伸烷基、C3-10伸環烷基及C5-10亞雜環基為視需要經取代的，其中-RS係對碳的可選取代基且-R12係對氮的可選取代基；各個-RS獨立選自-OH、-OR12、-OC(O)R12、鹵基、-R12、-NHR12、-NR12R13、-NHC(O)R12、-N(R12)C(O)R12、-SH、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OR12、-C(O)NH2、-C(O)NHR12及C(O)NR12R13；只不過-R12並非對C1-12烷基的取代基；或在用-RS雙取代碳原子的情況下，此等基團可與附接之碳一起形成C3-6碳環或C5-6雜環，其中視需要用一或更多個基團-R12取代碳環及雜環；各個-R12獨立為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基或苄基；各個-R13獨立為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基或苄基； 或在附接於N的情況下，-R12與-R13可一起形成5員或6員雜環，視需要用C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基或苄基取代此雜環；各個-R11獨立為氫或C1-4烷基。
式(II)之多黏菌素化合物
式(II)之化合物為多黏菌素B之變異體。式(II)之化合物之核心為多黏菌素化合物之變異體，諸如多黏菌素B十胜肽、九胜肽(PMBN，多黏菌素2-10)、八胜肽或七胜肽之變異體，其中用本文所描述之另一胺基酸取代位置6處的胺基酸，且視需要用另一胺基酸殘基取代位置1、2、3、7及10處的胺基酸殘基。視需要可刪除位置1、2、3處的胺基酸殘基之一者、兩者或三者。
式(II)之化合物之N末端基即基團-TA不受特定限制，但下文論述某些優先例。
式(II)之化合物可具有與式(I)之化合物相同的N末端基。在此情況下，式(II)之化合物選自式(I)之化合物。因此，基團-TA可為根據式(I)之化合物的基團RT-X-。
式(I)及(II)之化合物允許位於位置6處的胺基酸之取代。對於式(II)之化合物描述的取代係對於式(I)之化合物描述的可能取代之選擇。相信式(II)之化合物中的6位置處的胺基酸殘基係本文新揭示的。因此，相信位置6處的胺基酸殘基並未在Velkov等人之WO 2010/130007或WO 2012/051663中描述。
Velkov等人描述了多黏菌素B及黏菌素在6位置處的取代。作者揭示了用三個不同胺基酸殘基在位置6處置換D-苯丙胺酸或D-白胺酸。各胺基酸在胺基酸側基之本質上與苯丙胺酸及白胺酸不同。因此，用辛基(D-OctGly)、二苯甲基(D-BipAla)或苄基保護4-羥苯基(D-Tyr(Bzl))置換苯丙胺酸之苯基或白胺酸之丁基。並未描述或表明對6位置的其他修飾。
Velkov等人亦描述了多黏菌素N末端基之修飾以及6位置取代。因此，用辛醯基、聯苯醯基或苄醯甲基置換多黏菌素B之甲基辛醯基或甲基庚醯基。
Velkov等人附帶的補充資訊顯示出在6位置處具有D-OctGly、D-BipAla或D-Tyr(Bzl)取代的化合物在對抗綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌及克留氏肺炎桿菌菌株上具有活性，其中MIC值處於2mg/L至32mg/L範圍內。亦稱變異體在對抗綠膿桿菌、鮑氏不動桿菌及克留氏肺炎桿菌等之耐多黏菌素菌株上具有活性。
WO 2010/130007寬泛地描述了多黏菌素在6及7位置處的取代。然而，研究實例僅論證了在7位置處取代之化合物之製備。所有研究實例保留了位置6處的D-苯丙胺酸。亦修飾了多黏菌素N末端基。研究實例在N末端處具有辛醯基、壬醯基或聯苯醯基。
WO 2012/051663寬泛地描述了多黏菌素在6及7位置處的取代。研究實例包括6位置經取代的化合物。然而，實例有限。在一個實例中，位置6處的胺基 酸殘基為D-OctGly，且在另一實例中，位置6處的胺基酸殘基為D-Cys(S-Hex)(亦即，硫醇基為己硫基的半胱胺酸胺基酸)。亦修飾了多黏菌素N末端基。研究實例在N末端處具有辛醯基、癸醯基、聯苯醯基或聯苯甲醯基。
本發明人已發現，6位置處的某些替代取代提供例如在對抗革蘭氏陰性細菌(諸如對抗大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌)上具有抗微生物活性的化合物。
此類取代與母體未經修飾化合物相比亦可增強抗微生物活性。如本案所示，式(II)之化合物為多黏菌素B變異體，其中用在苯基之4位置處具有溴基取代基的苯丙胺酸類似物置換位置6處的苯丙胺酸胺基酸殘基。式(II)之化合物在多黏菌素B對抗眾多大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌菌株上具有優越的活性。
鑒於Velkov等人的先前研究，式(II)之化合物包含在位置6處具有結構不明顯之胺基酸殘基的化合物。
本發明提供式(II)之化合物，及式(II)之化合物在治療方法中之用途。式(II)之化合物表示如下：
Figure 104139459-A0305-02-0057-13
 其中：-TA 為氫、C1-4烷基或RN-X-；-A1- 不存在或為胺基酸殘基；-A2- 不存在或為胺基酸殘基；-A3- 不存在或為胺基酸殘基；-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RN 為末端基，諸如本文所描述之基團-RT；-R6A 為C1-12烷基、C0-12烷基(C3-10環烷基)、C0-12烷基(C3-10雜環基)或C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10芳基為視需要經取代的，且可選取代基如本文所描述，且附帶條件為：-R6A不為苄基、異丁基、異丙基，及視需要-R6A不為甲基、苯基、4-羥苯基、(1H-吲哚-3-基)甲基、4-苯基苯-1-基甲基、-(CH2)7CH3、4-(OBn)-苯-1-基甲基或-CH2S(CH2)5CH3，且視需要-R6A不為正丙基、正丁基或第三丁基； -R7A 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；R10 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；及其鹽、溶劑合物、保護形式及/或前藥形式。
應注意，在-TA為氫(H)的情況下，式(II)之化合物可用作製備式(I)之化合物及式(II)之其他化合物的中間物，其中-TA為C1-4烷基或RN-X-。
在一個實施例中，式(II)之化合物表示如下：
Figure 104139459-A0305-02-0058-14
-R 6A
在一個實施例中，-R6A為C1-12烷基、C0-12烷基(C3-10環烷基)、C0-12烷基(C3-10雜環基)或C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10芳基為視需要經取代的。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C3-10環烷基)、C0-12烷基(C3-10雜環基)或C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10芳基為視需要經取代的。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C3-10環烷基)或C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C3-10環烷基及C5-10芳基為視需要經取代的。
在一個實施例中，基團-R6A不為苄基、異丁基或異丙基(位置6處的殘基可不為苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸，且特定而言上述之D-形式)。
另外或替代地，在一個實施例中，基團-R6A不為甲基、4-羥苯基、(1H-吲哚-3-基)甲基或苯基(位置6處的殘基可不為丙胺酸、酪胺酸、色胺酸及苯甘胺酸)。
在一個實施例中，基團-R6A不為4-苯基苯-1-基甲基、-(CH2)7CH3、4-(OBn)-苯-1-基或-CH2S(CH2)5CH3。
另外或替代地，位置6處的殘基可不為正纈胺酸、正白胺酸及第三丁基甘胺酸，特定而言上述之D-形式。因此，基團-R6A可不為正丙基、正丁基及第三丁基。
或者，位置6處的殘基可不為苯丙胺酸、白胺酸、正纈胺酸、正白胺酸及第三丁基甘胺酸，特定而言上述之D-形式。因此，基團-R6A可不為苄基、異丁基、正丙基、正丁基異第三丁基。
可用一或更多個基團-RZ取代(諸如視需要取代)C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10芳基，其中各個基團-RZ選自鹵基、視需要經取代之 C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2，其中-RW為H或C1-4烷基；以及-RQ為H或-RQ1，且-RQ1選自視需要經取代之C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基及C5-12芳基，且在基團-N(RQ)2中，基團-RQ可與附接之氮原子一起形成C5-6雜環，其中雜環為視需要經取代的，附帶條件為：不用烷基、烯基或炔基取代C1-12烷基。
基團-R6A與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基。另外或替代地，-R6A與羰基及附接至α位碳的氮一起構成的不是酪胺酸殘基。
如上文所指出的，可用一或更多個基團-RZ取代C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及C5-10芳基。-RZ之實例包括視需要經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基及雜環基。
在諸如烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基及雜環基之基團為視需要經取代的情況下，基團可具有一或更多個取代基，該等取代基選自鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基及芳基，只不過烷基、烯基及炔基不為對烷 基、烯基及炔基的取代基。對於-R6，關於-RP之定義描述適宜基團。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C5-10芳基為視需要經取代的，且用一或更多個基團-RZ取代C5-10芳基，其中各個基團-RZ選自鹵基、視需要經取代之C1-12烷基、-CN及-NO2。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C5-10芳基)，其中C5-10芳基為視需要經取代的，且用一或更多個基團-RZ取代C5-10芳基，其中各個基團-RZ選自鹵基、視需要經取代之C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、-CN及-NO2。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C3-10環烷基)，其中C3-10環烷基為視需要經取代的，且一或更多個基團-RZ取代C3-10環烷基，其中各個基團-RZ選自鹵基、視需要經取代之C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C6環烷基)，諸如C1烷基(C6環烷基)。本案中的研究實例包括眾多種化合物，其中基團-R6A為C1烷基(C6環烷基)(-CH2(C6H11))。
在一個實施例中，-R6A為視需要經取代之C1-12烷基，其中視需要用選自鹵基(諸如氟基)、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2的一或更多個基團取代C1-12烷基。
在一個實施例中，-R6A為視需要經取代之C1-12烷基。
烷基通常為C1-12烷基，諸如C2-12烷基，諸如C3-12烷基，C4-12烷基，諸如C5-12烷基，諸如C6-12烷基，諸如C8-12烷基，例如C2-10烷基、C4-10烷基、C5-10烷基及C6-10烷基。
烷基可為C9-12烷基，諸如C9、C11及C12烷基。
烷基可為C1-5烷基。
烷基可為C5-12烷基。
在一個實施例中，-R6A為視需要經取代之C2-12烷基。
烷基可為直鏈或支鏈。
在烷基為經取代的情況下，此基團可為經單取代的。可在烷基之末端處提供取代基。
C0-12烷基可為C1-12烷基，諸如C2-12烷基、C1-3烷基及C5-12烷基。
在一個實施例中，C0-12烷基為C1烷基。
在一個實施例中，C0-12烷基為C0烷基。
在一個實施例中，C0-12烷基不為直鏈C4烷基。
在一個實施例中，C0-12烷基不為C0烷基及/或C1烷基。
在一個實施例中，-R6A不為-CH2S(CH2)5CH3、-CH2O(CH2)5CH3、-CH2S(CH2)5CF3、-CH2OCH2Ph或-CH2SCH2Ph。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C5-10芳基)，諸如C1-12烷基(C5-10芳基)，其中C5-10芳基為視需要經取代的。
在一個實施例中，-R6A為C0-1烷基(C5-10芳基)。
在一個實施例中，-R6A為C2-12烷基(C5-10芳基)。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C5-10雜芳基)。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C5-10芳基)，其中視需要用鹵基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、經取代之C5-12芳基、-CN、-NO2、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2取代芳基。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C5-10芳基)，其中視需要用鹵基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10雜環基、-CN、-NO2、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2取代芳基。
芳基可為碳芳基或雜芳基。
碳芳基可為苯基。烷基可為直鏈或支鏈。
在一個實施例中，-R6A為經取代之苄基(-CH2Ph)。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在2、3或4位置(諸如2或4位置)處取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在2位置處用鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之環烷基或視需要經取代之芳基取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在2位置處用鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基或視需要經取代之芳基取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在2位置處用鹵基、視需要經取代之烷基或視需要經取代之芳基取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在4位置處用鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經 取代之烯基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在4位置處用鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在4位置處用鹵基、視需要經取代之烷基、經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在3位置處用鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在3位置處用鹵基、視需要經取代之烷基、經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在2位置處用芳基(諸如苯基)取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在3位置處用芳基(諸如C5-10芳基，諸如C5-6芳基，諸如苯基或吡啶)取代苯基。芳基為視需要經取代的，諸如經取代的。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在4位置處用芳基(諸如C5-10芳基，諸如C5-6芳 基，諸如苯基或吡啶)取代苯基。芳基為視需要經取代的，諸如經取代的。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在3位置處用雜芳基(諸如C5-10雜芳基，諸如C5-6雜芳基，諸如吡啶)取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在4位置處用雜芳基(諸如C5-10雜芳基，諸如C5-6雜芳基，諸如吡啶)取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在3位置處用鹵基(諸如溴基)取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在4位置處用鹵基(諸如溴基)取代苯基。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在3位置處用烷基(諸如C1-12烷基，諸如C2-12烷基，諸如C6-12烷基，諸如C8烷基)取代苯基。烷基可為直鏈或支鏈。
在一個實施例中，-R6A為經單取代之苄基，其中在4位置處用烷基(諸如C1-12烷基，諸如C2-12烷基，諸如C6-12烷基，諸如C8烷基)取代苯基。烷基可為直鏈或支鏈。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C3-10環烷基)，諸如C1-12烷基(C3-10環烷基)，其中C3-10環烷基為視需要經取代的。
在一個實施例中，-R6A為C1烷基(C3-10環烷基)，諸如C1烷基(環己基)，其中C3-10環烷基為視需要經取代的。
在一個實施例中，-R6A為C1-12烷基(環己基)。可藉由苯基之適當還原自-R6A為C1-16烷基(苯基)的化合物製備此類型之化合物，諸如本文所描述。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C3-10環烷基)，諸如C1烷基(環己基)，其中視需要用選自鹵基、經取代之C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2的一或更多個基團取代C3-10環烷基。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C3-10環烷基)，諸如C1烷基(環己基)，其中視需要用選自鹵基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2的一或更多個基團取代C3-10環烷基。
C3-10環烷基可為C5-7環烷基，諸如C5-6環烷基。
在一個實施例中，C3-10環烷基為環戊基或環己基，諸如環己基。
環烷基可為視需要經取代的，諸如視需要經單取代的。
在環烷基為環己基的情況下，視需要在2、3或4位置(諸如2或4位置，諸如4位置)處取代環己基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7不為-(CH2)4-環己基。
在一個實施例中，-R6及/或-R7不為-(C6H10)-Pr，諸如其中-Pr基團為直鏈丙基。
在一個實施例中，-R6A為C0-12烷基(C3-10雜環基)，諸如C1-12烷基(C3-10雜環基)，其中C3-10環烷基為視需要經取代的。
在C0-12烷基為C0的情況下，在β位置處不提供雜環基之雜原子(亦即，雜原子未連接至α碳)。
雜環基含有選自N、O及S的雜原子及視需要含有其他雜原子。對N之提及係對雜環內的基團-NH-之提及，且對S之提及為-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
若此存在，則可在碳環原子或氮環原子處取代雜環基。在氮環原子為經取代的情況下，取代基可為選自視需要經取代之C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基及-C(O)N(RQ)2的基團-RZ。在碳環 原子為經取代的情況下，取代基可為諸如上文所描述之基團-RZ。
雜環基可為C5-10，諸如C5-6，諸如C5或C6雜環基。
雜環基可選自由哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基組成之群組。
在視需要用鹵基取代烷基的情況下，較佳的是，視需要用氟基取代烷基。
在一個實施例中，-R6A不為4-羥苯基甲基(亦即，-R6與羰基及附接至α位碳的氮一起不為酪胺酸殘基)。
上文之註解係指位置6處的α胺基酸殘基具有用-R6A及-H取代之α碳原子的化合物。-H亦可為用於取代之位點，以便在位置6處提供經雙取代之α胺基酸殘基。
在一替代實施例中，位置6處的α胺基酸殘基內的α碳原子為經雙取代的，其中各個取代基為本文所描述之基團-R6A。
在一替代實施例中，位置6處的α胺基酸殘基內的α碳原子為經雙取代的，其中各個取代基為基團-R6A，其中基團-R6A可與附接之α碳原子一起形成C4-6碳環或C5-6雜環，其中視需要用上文所描述之一或更多個基團-RZ取代碳環及雜環。碳環為本文所描述之環烷基。雜環為本文所描述之雜環基。
在存在雜環的情況下，在β位置處不提供雜環基之雜原子(亦即，雜原子未連接至α碳)。
雜環含有選自N、O及S之雜原子，及視需要含有其他雜原子。對N之提及係對雜環內的基團-NH-之提及，且對S之提及為-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
若此存在，可在碳環原子或氮環原子處取代雜環基。在氮環原子為經取代的情況下，取代基可為選自視需要經取代之C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基及-C(O)N(RQ)2的基團-RZ。在碳環原子為經取代的情況下，取代基可為諸如上文所描述之基團-RZ。
雜環可選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基。
在一個實施例中，-R6A與羰基及附接至α位碳的氮一起構成具有哌啶側鏈的胺基，此胺基係對α碳的同碳雙取代基。因此，α碳為哌啶環中的環原子。此為Dab之環狀類似物。
在一個實施例中，-RZ選自鹵基、視需要經取代之C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C5-12芳基、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2。
在一個實施例中，-RZ選自鹵基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C5-12芳基、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2。
在一個實施例中，-RZ選自鹵基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C5-12芳基、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2。
在一個實施例中，-RZ選自鹵基、視需要經取代之C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2。
在一個實施例中，-RZ選自鹵基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2及-C(O)N(RQ)2。
在一個實施例中，位置6處的胺基酸殘基為L-或D-胺基酸殘基，諸如D-胺基酸殘基。
-R 7A
在一個實施例中，-R7A與羰基及附接至α位碳的氮一起可構成白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基。
在一個實施例中，基團-R7A可為上文對於式(I)之化合物所描述之基團-R7。
在一個實施例中，-R7A與羰基及附接至α位碳的氮一起構成選自由白胺酸、OctGly、BipAla及Cys(諸如Cys(S-Hex)及Cys(S-Bzl))以及例如上述之L-形式組成之群組的胺基酸殘基。另外或替代地，-R7A與羰基及附接至α位碳的氮一起構成選自由蘇胺酸、絲胺酸、纈胺酸、2-胺基丁酸(Abu)及2-胺基異丁酸(Aib)以及例如上述之L-形式組成之群組的胺基酸殘基。
在一個實施例中，-R7A與羰基及附接至α位碳的氮一起構成白胺酸殘基，諸如L-白胺酸。在此實施例中，參考多黏菌素B之7位置處的胺基酸殘基，不取代7位置處的胺基酸殘基。
在一個實施例中，-R7A與羰基及附接至α位碳的氮一起構成選自由白胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、OctGly、BipAla、Cys(諸如Cys(S-Hex)及Cys(S-Bzl))、蘇胺酸、絲胺酸、纈胺酸、2-胺基丁酸(Abu)及2-胺基異丁酸(Aib)以及例如上述之L-形式組成之群組的胺基酸殘基。
在一個實施例中，位置7處的胺基酸殘基為L-或D-胺基酸殘基，諸如L-胺基酸殘基。
-T A
在一個實施例中，-TA為氫或-X-RN。
在一個實施例中，-TA為氫。此化合物在N末端處具有游離胺基(第一胺，-NH2)。
在一個實施例中，-TA為C1-4烷基。此處，化合物在N末端處具有烷基化胺基。C1-4烷基可為直鏈或支鏈。C1-4烷基可選自甲基、乙基、丙基及丁基，諸如甲基及乙基。C1-4烷基可為甲基。
在一個實施例中，-TA為-X-RN。此處，化合物之N末端基為經修飾的。對N末端之修飾在本領域中為人熟知。實際上，天然產物多黏菌素B及黏菌素亦在N末端處經修飾。
-X-
基團-X-如式(I)之化合物所界定。
-R N
基團-RN為末端基。
末端基可為在彼基團與多黏菌素B及黏菌素中存在之末端基相比時保持生物活性或提供改良生物活性的基團。
在一個實施例中，基團-RN係上文對於式(I)之化合物所界定之基團-RT。基團-RT通常具有羥基及/或胺基官能度。
或者，基團-RN可為親脂性基團。
在一個實施例中，-RN為苄基。
在一個實施例中，-RN為M-L11-L10-，其中： -L10-為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基，-M選自視需要經取代之C1-12烷基、C2-12烯基、C3-10環烷基及C5-12芳基，且附帶條件為：當-M為C1-12烷基時，-L10-不為C1-12伸烷基。
可選取代基可選自由視需要經取代之C1-10烷基、C2-12烯基、C5-12芳基、C3-10環烷基、-OH、-OR19、-NH2、-NHR19、-N(R19)2、-COOR19、-OCOR19、-CON(R10)2及-NR10C(O)R10組成之群組，其中各個-R19獨立為C1-10烷基、C2-12烯基、C5-12芳基、C3-10環烷基及可選取代基為-OH及-NH2。
在一個實施例中，-RN選自視需要經取代之C1-12烷基及-L12-V，其中-L12-不存在或為C2-4烯基，且V-為視需要經取代之C5-12芳基，諸如C6-10碳芳基及C5-12雜芳基，其中可選取代基為W-L13-，以及：-L13-為共價鍵、C1-3伸烷基或C2-7雜伸烷基，-W為C5-12芳基，諸如C6-10碳芳基及C5-12雜芳基。
在一個實施例中，-RN為C1-12烷基。
C1-12烷基可為C4-12、C6-12、C4-10或C6-10烷基。
烷基可為直鏈或支鏈。
在一個實施例中，烷基為C6-8烷基。如上文所指出，烷基可為直鏈或支鏈。在C6-8烷基為支鏈的情 況下，分支點可位於最長直鏈烷基鏈之末端前的(penultimate)碳處。支鏈可為甲基支鏈。
在一個實施例中，-RN為5-甲基庚基，例如其中-X-為-C(O)-。此基團為多黏菌素B1及黏菌素A中存在的N末端基(亦即，其中-X-RN一起構成6-甲基辛醯基)。
在一個實施例中，-RN為5-甲基己基，例如其中-X-為-C(O)-。此基團為多黏菌素B2及黏菌素B中存在的N末端基(亦即，其中-X-RN一起構成6-甲基庚醯基)。
在一個實施例中，RN為庚基，例如其中-X-為-C(O)-。此基團為多黏菌素B3中存在的N末端基(亦即，其中-X-RN一起構成6-辛醯基)。
在一個實施例中，-RN為己基，例如其中-X-為-C(O)-。此基團為多黏菌素B4中存在的N末端基(亦即，其中-X-RN一起構成庚醯基)。
在一個實施例中，-RN為二苯甲基，諸如4-苯基苯甲基。
在一個實施例中，-RN為視需要經取代之C5-10芳基。
在一個實施例中，視需要經取代之C5-10芳基為用苯基(亦即，聯苯基)取代之苯基(例如，4-苯基苯基或2-苯基苯基)。
在一個實施例中，-RN為苯基或苄基，其中視需要用一或更多個鹵基或硝基取代苯基或苄基。
在一個實施例中，-RN為鹵苯基，諸如氯苯基，諸如2-氯苯基，例如其中-X-為-NH(CO)-。
在一個實施例中，-RN與-X-一起構成的不是WO 2015/149131中所描述之基團R1，例如其中-A1-為L-Dap、L-Dab或L-Lys，-A2-為L-Thr，且-A3-為L-Dap、L-Dab或L-Lys。
-A 1 -、-A 2 -及-A 3 -
在一個實施例中，-A1-不存在且-A2-及-A3-存在。
在一個實施例中，-A1-及-A2-不存在且-A3-存在。此化合物可稱為八胜肽。
在一個實施例中，-A1-、-A2-及-A3-不存在。此化合物可稱為七胜肽。
-A1-、-A2-及-A3-之各者可為α-胺基酸。
對α-胺基酸之提及包括蛋白型(「天然」)α-胺基酸，視需要與其他α-胺基酸一起。
非蛋白型α-胺基酸之實例為藉由轉譯後修飾或藉由其他手段產生之彼等胺基酸。實例包括Dab、Dap、Dgp(α,β-二胍基丙醯基)、鳥胺酸及正纈胺酸。
亦包括具有哌啶側鏈的胺基，此胺基係對α-碳的同碳雙取代基。因此，α-碳為哌啶環中的環原子。此為Dab之環狀類似物。
胺基酸(諸如α-胺基酸)可為L-或D-胺基酸。在一個實施例中，-A1-、-A2-及-A3-之各者(在存在的情況下)為L-胺基酸。
在一個實施例中，在-A1-、-A2-及-A3-之一或更多者不存在的情況下，且視需要在-A1-、-A2-及-A3-全部存在的情況下，RT-X-可為α-胺基酸殘基，諸如選自由Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-二胺基丁酸(Dab)及α,β-二胺基丙酸(Dap)組成之群組的α-胺基酸殘基。
在一個實施例中，-A3-為由下式表示之胺基酸殘基：
Figure 104139459-A0305-02-0077-15
 其中星號為與-A2-的附接點，且-R3對應於多黏菌素化合物中的位置3處的胺基酸之側鏈。
在一個實施例中，基團-R3與羰基及附接至α位碳的氮一起構成具有含胺基及/或含羥基之側鏈的胺基酸殘基。因此，基團-R3具有胺基官能度及/或羥基官能度。
在一個實施例中，對於式(II)之化合物，-A1-、-A2-及-A3-之各者具有與式(I)之化合物相同的含義。
保護形式
可以保護形式提供本發明之化合物(諸如式(I)及(II)之化合物)。此處，可遮蔽反應性官能度(諸如胺基官能度)以免此官能度在合成步驟期間反應。提供保護基以遮蔽反應性官能度，且可在合成之後期階段移除此等保護基以顯現原始反應性官能度。
提供式(Ia)之化合物及其鹽、溶劑合物及水合物，該式(Ia)之化合物係呈保護形式的式(I)之化合物。舉例而言，可用保護基(諸如本文所描述之保護基)保護存在於化合物(I)中的胺基、羥基、羧基及硫醇官能度。式(Ia)之化合物可為用於製備式(I)之化合物的中間物。因此，可例如藉由移除保護基(「脫保護」)自化合物(Ia)製備化合物(I)。
類似地，提供式(IIa)之化合物及其鹽、溶劑合物及水合物，該式(IIa)之化合物係呈保護形式的式(II)之化合物。舉例而言，可用保護基(諸如本文所描述之保護基)保護存在於化合物(II)中的胺基、羥基、羧基及硫醇官能度。式(IIa)之化合物可為用於製備式(II)之化合物的中間物。因此，可例如藉由移除保護基(「脫保護」)自化合物(IIa)製備化合物(II)。
在一個實施例中，保護形式為由保護基保護(遮蔽)胺基、羥基、硫醇及/或羧基官能度的化合物。在一個實施例中，保護形式為與化合物的胺基酸殘基之側鏈官能度受到保護之化合物。
在式(I)及(II)之化合物中，位置5、8及9處的胺基酸殘基為Dab殘基，且Dab殘基之側鏈包括胺基官能度。可用胺基保護基保護各個Dab殘基之胺基酸官能度，如本文所描述。
在本發明之某些實施例中，胺基酸殘基-A3-(在存在的情況下)為側鏈包括胺基官能度的胺基酸殘基。-A3-之實例包括Dab、離胺酸殘基、鳥胺酸殘基及Dap殘基。可用胺基保護基保護此等殘基之胺基官能度，如本文所描述。
在本發明之某些實施例中，胺基酸殘基-A3-(在存在的情況下)為側鏈包括羥基官能度的胺基酸殘基。-A3-之實例包括絲胺酸及蘇胺酸殘基。可用羥基保護基保護此等殘基之羥基官能基，如本文所描述。
在本發明之某些實施例中，胺基酸殘基-A2-(在存在的情況下)為側鏈包括羥基官能度的胺基酸殘基。-A2-之實例包括絲胺酸及蘇胺酸殘基。可用羥基保護基保護此等殘基之羥基官能基，如本文所描述。在本發明之某些實施例中，胺基酸殘基-A2-(在存在的情況下)為側鏈包括胺基官能度的胺基酸殘基。可用胺基保護基保護此等殘基之胺基官能基，如本文所描述。
在本發明之某些實施例中，胺基酸殘基-A1-(在存在的情況下)為側鏈包括胺基或羥基官能度的胺基酸殘基。實例包括上文關於-A1-論及之彼等胺基酸。可用羥基或胺基保護基保護此等官能度，如本文所描述。
諸如胺基酸殘基-A1-之胺基酸殘基(在存在的情況下)可為側鏈包括如組胺酸殘基中所發現之氮芳族基(例如，咪唑基)的胺基酸殘基。可用本文所描述之胺基保護基保護氮環原子。
諸如胺基酸殘基-A1-之胺基酸殘基(在存在的情況下)可為側鏈包括羧基官能度的胺基酸殘基。可用本文所描述之羧基保護基保護此官能度。
在本發明之某些實施例中，-R10與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基，其中側鏈包括羥基官能度。包括-R10的胺基酸殘基之實例為蘇胺酸。可用羥基保護基保護此殘基之羥基官能度，如本文所描述。
在某些實施例中，-RT或-RN含有官能度，諸如胺基、羥基、羧基或硫醇官能度。可用胺基、羥基、羧基或硫醇保護基保護胺基、羥基、羧基或硫醇官能度，如本文所描述。
在本領域中已熟知且良好描述保護基，諸如胺基酸殘基之彼等保護基。
具有側基保護且視需要與胺基及羧基保護一起的胺基酸為市售的。因此，可自適當保護胺基酸起始物質製備保護多黏菌素化合物。
Velkov等人描述了使用適宜保護胺基酸逐步固相上製備多黏菌素化合物。揭示蘇胺酸及Dab之保護形式之使用(參看補充資訊)。
然而，如上文所指出，Velkov等人並未描述式(II)之化合物，至少出於以下理由：Velkov等人並未例證位置6處的胺基酸殘基。
在使用保護基的情況下，在並未實質干擾多黏菌素核心之結構的條件下(例如，在並未改變胺基酸殘基之立體化學的條件下)可移除此保護基。
在一個實施例中，保護基為酸性不穩定、鹼性不穩定或在還原條件下可移除。
胺基官能度的示例性保護基包括Boc(第三丁氧基羰基)、Bn(苄基；Bzl)、CbZ(Z)、2-CL-Z(2-氯基)、Dde(1-[4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己-1-基]-3-甲基丁基)、Fmoc(fluorenylmethyloxycarbonyl；茀基甲氧基羰基)、HSO3-Fmoc(磺基化Fmoc，諸如2-磺基-Fmoc，如例如Schechter等人，J.Med Chem 2002,45(19)4264中所描述)、ivDde(1-[4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己-1-基]乙基)、Mmt(4-甲氧基三苯甲基)、Mtt(4-甲基三苯甲基)、Nvoc(6-硝基藜蘆醯基氧羰基)及Tfa(trifluroacetyl；三氟乙醯基)。
芳族氮官能度的示例性保護基包括Boc、Mtt、Trt及Dnp(二硝苯基)。
在一個實施例中，胺基官能度的保護基選自Boc、CbZ、Bn及Fmoc與HSO3-Fmoc。
在一個實施例中，胺基官能度的保護基為Boc、Fmoc或CbZ。
羥基官能度的示例性保護基包括Trt(三苯甲基)、Bn(苄基)、tBu(第三丁基)及2-乙醯胺基-2-去氧-3,4,6-三-O乙醯基-α-半乳吡喃糖基。
在一個實施例中，胺基官能度的保護基為Trt。
羥基官能度的另一示例性保護基包括矽烷基醚保護基，諸如TMS、TES、TBS、TIPS、TBDMS及TBDPS。舉例而言，用TBAF可移除此類保護基。
羧基官能度的示例性保護基包括Bn(苄基；Bz)、tBu(第三丁基)、TMSET(trimethylsilylethyl；三甲基矽烷乙基)及Dmab({1-[4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己-1-基]-3-甲基丁基}胺基苄基)。
芳族氮官能度的示例性保護基包括Boc、Mtt、Trt及Dnp(二硝苯基)。
在一些實施例中，僅保護一些類型之官能度。舉例而言，可僅保護胺基，諸如胺基酸殘基之側鏈中的胺基。
在一個實施例中，保護胺基及羥基。
LogP
本發明之化合物(諸如式(I)或(II)之化合物)可在某些限度內具有分配係數，諸如表示為LogP值。分配係數可提供對化合物之親脂性的指示。
可在實驗上(例如，藉由辛醇與水之間的化合物之分配)測定化合物的LogP值，或可使用標準計算方法預測。舉例而言，對LogP之提及可為對ALogP之提及，可使用由Ghose等人在J.Phys.Chem.A,1998,102,3762-3772中所描述之方法測定LogP，此方法之內容以引用之方式全部併入本文。因此，ALogP為對LogP的Ghose/Crippen基團貢獻估計。
在一個實施例中，化合物具有至少-3.0、至少-3.5、至少-4.0、至少-6.0、至少-6.3、至少-6.5、至少-6.7或至少-7.0之LogP值(諸如ALogP值)。
在一個實施例中，化合物具有至多-2.0、至多-3.0、至多-3.5、至多-4.0、至多-4.5、至多-5.0、至多-5.2、至多-5.5或至多-5.7之LogP值(諸如ALogP值)。
在一個實施例中，化合物具有LogP值，此LogP值處於具有上限及下限適當選自上文給出之限度的範圍內，例如處於-5.0至-6.3(諸如-5.5至-6.3)範圍內。
已發現具有處於上文所論述之限度內的LogP值(諸如ALogP值)之化合物在對抗多黏菌素易感細菌菌株與耐多黏菌素細菌菌株兩者上具有優越的活 性。此類化合物與多黏菌素B相比亦可具有減小的細胞毒性。
在另一實施例中，化合物具有LogP值，此LogP值處於具有上限及下限選自上文給出之限度的範圍內，例如處於-2.0至-4.0(諸如-2.0至-3.5，諸如-2.0至-3.0)範圍內。
已發現具有處於上文所論述之限度內的LogP值(諸如ALogP值)之化合物在對抗耐多黏菌素菌株上具有最佳活性。
本發明人已發現，可藉由N末端基(諸如基團-RT或-RN之選擇)及位置6及/或7處的胺基酸殘基(諸如-R6及/或-R7之適宜選擇)之適宜選擇獲得具有適宜LogP值的化合物。
多黏菌素B
多黏菌素B十胜肽之脫醯形式具有如下所示之結構：
Figure 104139459-A0305-02-0084-16
 其中指示位置1、2、4、6、7及10(參看用於多黏菌素B十胜肽的標準編號系統)，且除非經指示，否則胺基酸殘基處於L-配置中。
在本領域中亦已知多黏菌素B九胜肽、八胜肽及七胜肽形式，且此等化合物為上文所示之十胜肽之截斷變體。
本發明之化合物為多黏菌素B十胜肽、九胜肽、八胜肽及七胜肽之變異體，其中用本文所描述之另一胺基酸取代位置6及/或位置7處的胺基酸，及視需要用另一胺基酸殘基取代位置2、3及10處的胺基酸殘基。
式(I)之化合物為多胜肽(可為十胜肽、九胜肽或其他)之N末端基經修飾的化合物。
式(II)之化合物為N末端胺基視需要經修飾的化合物。
為了方便起見，本發明之化合物由式(I)表示，其中位置1、2、3、6、7或10處的胺基酸分別由基團-A1-、-A2-及-A3-、R6、R7及R10之本質決定。包括上文所描述之變異體的本發明之化合物具有生物活性。
化合物之變異體係由另一胺基酸取代一或更多個(例如，1個至5個，諸如1個、2個、3個或4個)胺基酸的化合物。胺基酸可處於一位置處，此位置選自位置6及/或7及視需要位置1、2、3及10(參看多黏菌素B中所使用之殘基編號)。此取代可針對另一胺基酸或針對立體異構物。
製備方法
可藉由習知胜肽合成使用為熟習此項技術者所知的方法製備式(I)及(II)之化合物。適宜方法包括溶液相合成(諸如由Yamada等人在J.Peptide Res.64,2004,43-50中所描述)或固相合成(諸如由 Velkov等人在ACS Chemical Biology,9,2014,1172(包括補充資訊)中，由de Visser等人在J.Peptide Res,61,2003,298-306中及Vaara等人在Antimicrob.Agents and Chemotherapy,52,2008.3229-3236中所描述)。此等方法包括適宜保護策略及用於環化作用步驟之方法。
如本文所示，在不衍生存在於多黏菌素化合物之側鏈中的胺基情況下，可能衍生脫醯多黏菌素化合物(諸如脫醯九胜肽)之N末端基。如本文所描述，可選擇性保護多黏菌素化合物之側鏈而不保護N末端基。隨後可使N末端基反應以提供適宜N末端取代基。隨後可移除側鏈保護。
本發明人亦已發現，可在合成方法中修飾多黏菌素化合物之位置6或位置7處的胺基酸，從而提供具有經修飾之胺基酸的產物之產物多黏菌素。
發明人已鑑定出鹵化苯丙胺酸胺基酸殘基係對製備經修飾之胺基酸有用的中間物。鹵基係有用的反應性官能度，且可由其他基團取代，例如在交叉偶合反應中，諸如在存在金屬催化劑情況下與硼酸或硼酯的鈴木型交叉偶合反應。
本發明提供式(II)之化合物，其中位置6或位置7處的胺基酸殘基含有鹵化苯基。然而，本發明並未受限於此類化合物之使用，亦提供式(II)之化合物變異 體，並用於合成。舉例而言，本發明亦提供式(III)之化合物，該式(III)之化合物包含鹵芳基。
在一個實施例中，方法為苯丙胺酸之修飾。
在本發明之一個實施例中，提供一種製備鹵化多黏菌素化合物之方法，此方法包含以下步驟：用鹵化劑處理多黏菌素化合物，從而提供鹵化多黏菌素化合物。此處，位置6或位置7處的一個胺基酸殘基含有芳基。
在一個態樣中，提供一種鹵化包含芳基(諸如胺基酸殘基中的芳基)之多黏菌素化合物之方法，此方法包含用鹵化劑處理多黏菌素化合物。反應產物為含有鹵芳基(諸如胺基酸殘基中的鹵芳基)的多黏菌素化合物。可將此化合物稱為鹵化多黏菌素化合物。
在一個實施例中，多黏菌素化合物包含苯丙胺酸、酪胺酸或組胺酸殘基。
在一個實施例中，多黏菌素化合物包含苯丙胺酸殘基。
在一個實施例中，方法為位置6或位置7處具有苯丙胺酸殘基的多黏菌素化合物之鹵化。
可在4位置或2位置處鹵化苯丙胺酸殘基之苯基，或反應可產生具有兩者之混合物的產物。
可能例如藉由HPLC分離2位置鹵化產物與4位置鹵化產物。
在一個實施例中，多黏菌素化合物包含α-胺基酸，其中胺基酸之側鏈包含芳族基，諸如碳芳基。
在一個實施例中，多黏菌素化合物包含α-胺基酸，其中胺基酸之側鏈包含視需要經取代之苯基。
在一個實施例中，多黏菌素化合物包含α-胺基酸，其中胺基酸之側鏈包含視需要經取代之苄基。
在一個實施例中，提供一種用於製備式(IV)之多黏菌素化合物之方法，此方法包含以下步驟：處理式(III)之含芳基的多黏菌素化合物。
在一個實施例中，式(III)及(IV)之多黏菌素化合物表示如下：
Figure 104139459-A0305-02-0088-17
 其中：-TA 為氫、C1-4烷基或RN-X-；-A1- 不存在或為胺基酸殘基；-A2- 不存在或為胺基酸殘基；-A3- 不存在或為胺基酸殘基；-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RN 為末端基，諸如本文所描述之基團-RT； -R6 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；-R7 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；且對於式(IV)之化合物，-R6及-R7之一者包含鹵芳基；且對於式(III)之化合物，-R6及-R7之一者包含芳基；R10 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；及其鹽、溶劑合物及/或保護形式。
在一個實施例中，-R6包含鹵芳基或芳基。
在一個實施例中，-R7包含鹵芳基或芳基。
在一個實施例中，-A1-、-A2-、-A3-及-RN不含視需要經取代之芳基。
在一個實施例中，-R6及-R7之一者包含苄基，其中用鹵基取代(諸如單取代)苯基。
在一個實施例中，-R6及-R7之一者包含鹵芳基。
在一個實施例中，-R6及-R7之一者包含溴芳基。
在一個實施例中，基團-RN如式(II)之化合物所界定。
在一個實施例中，多黏菌素化合物為多黏菌素B。因此，-X-為-C(O)-，且-RN選自5-甲基庚基、5-甲基己基、庚基及己基。
在一個實施例中，基團-RN不含芳基，例如不含碳芳基或雜芳基。
在一個實施例中，-R6對於式(III)之化合物為苄基，且-R6為苄基，其中用鹵基(諸如溴基(對於式(IV)之化合物)在2或4位置處取代苯基。
在一個實施例中，對多黏菌素化合物執行鹵化反應，其中胺基酸殘基之側鏈官能度及視需要-RN內的官能度不受保護。本發明人已發現，可直接對多黏菌素起始物質有利地執行鹵化反應，無需保護胺基酸官能度或保護-RN內的官能度。因此，可在一個步驟中自多黏菌素起始物質產生鹵化產物。
可製備鹵化多黏菌素化合物(諸如化合物(IV))，無需保護基。在製備此化合物後，可需要保護用於將來合成的反應性官能度。
可使式(III)之化合物與鹵化劑反應以產出式(IV)之化合物。
在一個實施例中，鹵化劑為溴化劑，且反應產物為溴化產物。
在一個實施例中，鹵化劑為N-鹵基琥珀醯亞胺。
在一個實施例中，鹵化劑選自NBS(N-bromosuccinimide；N-溴基琥珀醯亞胺)、NCS(N-chlorosuccinimide；N-氯基琥珀醯亞胺)及NIS(N-iodosuccinimide；N-碘基琥珀醯亞胺)。
在一個實施例中，鹵化劑為NBS。
在一個實施例中，相對於含芳基化合物之莫耳量以至少1莫耳當量使用鹵化劑。
在一個實施例中，相對於含芳基化合物之莫耳量以至多2莫耳當量使用鹵化劑。
在一個實施例中，相對於含芳基化合物之莫耳量以約1.5莫耳當量使用鹵化劑。
在一個實施例中，鹵化劑與路易斯酸一起使用。
在一個實施例中，路易斯酸為BF3。
在一個實施例中，路易斯酸選自BF3.2H2O及BF3.2AcOH，諸如BF3.2H2O。
路易斯酸可為用於反應的溶劑。
另外或替代地，可存在H2O、CH3CN、AcOH。較佳為不存在其他溶劑。
可在周圍溫度或以下執行鹵化反應。通常在大於5℃下執行鹵化反應，因為較佳路易斯酸在5℃以下之溫度下結晶。
鹵化多黏菌素化合物(諸如化合物(IV))適用於本文所描述之醫療方法中。鹵化多黏菌素化合物亦適合用作替代多黏菌素化合物之製備中的中間物，如下文將進一步詳細描述。
在本發明之一個態樣中，提供一種合成方法，此方法包含以下步驟：消化選自鹵化十胜肽、鹵化 九胜肽及鹵化八胜肽的鹵化多黏菌素化合物，從而產出鹵化七胜肽多黏菌素化合物。消化係指減少多胜肽內的胺基酸殘基總數之步驟。
在一個實施例中，消化式(IVa)之化合物以產出式(IVb)之化合物。
式(IVa)之化合物為鹵化十胜肽、鹵化九胜肽或鹵化八胜肽。式(IVa)之化合物為式(IV)之化合物，其中-A3-為胺基酸殘基。式(IVa)之化合物為-R6或-R7包含鹵芳基的化合物。在分裂反應後，鹵芳基留在分裂產物中。
式(IVb)之化合物為鹵化七胜肽多黏菌素化合物。式(IVb)之化合物為式(IV)之化合物，其中-A1-、-A2-及-A3-不存在且-TA為氫。在式(IVa)之化合物為-R6或-R7包含鹵芳基的化合物情況下，則式(IVb)之化合物為-R6或-R7包含鹵芳基的化合物。
在一個實施例中，在消化方法中使用蛋白酶，諸如絲胺酸蛋白酶，諸如枯草桿菌蛋白酶。
在一個實施例中，使用賽威蛋白酶(Savinase)消化鹵化多黏菌素化合物。
式(IVb)之化合物係用於多黏菌素化合物製備的有用中間物。式(IVb)之化合物具有未經修飾之N末端，且此末端可經官能化。式(IVb)之化合物亦具有鹵芳基，且可用另一基團取代鹵素以得到經取代之芳基。
因此，在一個態樣中，提供一種合成方法，此方法包含以下步驟：修飾鹵化七胜肽多黏菌素化合物之N末端以產出具有鹵化十胜肽、鹵化九胜肽及鹵化八胜肽的鹵化多黏菌素化合物，其中視需要修飾鹵化十胜肽、鹵化九胜肽及鹵化八胜肽之N末端，且鹵化七胜肽具有經修飾之N末端。
在一個實施例中，鹵化七胜肽多黏菌素化合物為式(IVb)之化合物。此反應之產物為式(V)之多黏菌素化合物：
Figure 104139459-A0305-02-0093-18
 其中：-TA 為氫、C1-4烷基或RN-X-；-A1- 不存在或為胺基酸殘基；-A2- 不存在或為胺基酸殘基；-A3- 不存在或為胺基酸殘基；及在-A1-、-A2-及-A3-不存在的情況下，-TA為C1-4烷基或RN-X-； -X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RN 為末端基，諸如本文所描述之基團-RT；-R6 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；-R7 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；且-R6及-R7之一者與羰基及附接-R6或-R7至α位碳的氮一起構成具有鹵芳基的胺基酸殘基；R10 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；及其鹽、溶劑合物及/或保護形式。
通常藉由醯胺偶合反應自化合物(IVb)形成化合物(V)。因此，使式(IVb)之化合物中的末端胺基與適宜羧酸化合物或活性羧基化合物反應以產出醯胺產物。
羧酸化合物可為式(IVc)之化合物：
Figure 104139459-A0305-02-0094-19
 其中A1-、-A2-、-A3-及-TA具有與式(V)之化合物及其活性形式相同的含義。
在一個實施例中，可在存在一或更多種醯胺偶合劑的情況下進行羧酸與胺之反應，如本領域中所熟知的。偶合劑可視需要與鹼(諸如有機鹼)一起使用。
適用的醯胺偶合劑包括碳化二醯亞胺(例如，EDC及DCC)、鏻鹽(例如，PyBOP)及鈾鹽及 胍鹽(例如，HATU及HBTU)，諸如下文將進一步詳細描述。
碳化二醯亞胺可包括二環己基碳化二醯亞胺(dicyclohexylcarbodiimide；DCC)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化-二醯亞胺((3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbo-diimide；EDC)、1-第三丁基-3-乙基碳化二醯亞胺、N-環己基-N'-2-嗎啉基乙基)碳化二醯亞胺及二異丙基碳化二醯亞胺。
鏻鹽可包括苯并三唑-1-基-氧三吡咯啶酮鏻六氟磷酸鹽(benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate；PyBoP)、(7-氮雜苯并三唑-1-基氧)三吡咯啶酮鏻六氟磷酸鹽((7-Azabenzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate；PyAOP)及氯三吡咯啶酮鏻六氟磷酸鹽(chlorotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate；PyBroP)。
鈾鹽及胍鹽包括O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate；HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼 酸鹽(O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate；TBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate；HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)脲鎓四氟硼酸鹽(N,N,N',N'-tetramethyl-O-(N-succinimidyl)uronium tetrafluoroborate；TSTU)及O-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(O-[(ethoxycarbonyl)cyanomethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate；TNTU)等。
可使用其他試劑，包括其他含有苯并三唑的試劑，諸如N-羥基苯并三唑(N-hydroxybenzotriazole；HOBt)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1-hydroxy-7-azabenzotriazole；HOAt)或諸如1-(均三甲苯-2-磺醯基)-3-硝基-1,2,4-三唑(mesitylene-2-sulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triaz ole；MSNT)及丙基膦酸酐(propylphosphonic anhydride；T3P)之試劑。
示例性偶合劑可購自商業來源，例如ChemFiles 2007,4,No.2,Sigma-Aldrich中所描述。
如上文所指出，可在存在鹼的情況下進行酸與羧酸之反應。示例性鹼包括烷基胺類鹼，諸如N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine；DIPEA)及三乙胺(triethylamine；TEA)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine；DMAP)、吡啶及4-甲基嗎啉(4-methylmorpholine；NMM)。
可在溶劑或溶劑混合物中執行醯胺形成反應。所用溶劑可包括二甲基甲醯胺(dimethylformamide；DMF)及二氯甲烷(dichloromethane；DCM)、甲苯及乙腈。可根據需要使用其他溶劑(諸如其他烷基甲醯胺)、鹵化烴、芳烴及腈類。
可使得用於醯胺形成反應中的羧酸化合物最初與醯胺偶合劑反應以預形成羧酸之活性形式。隨後，可將胺化合物接著添加至反應混合物中。此並非必要的，且可以替代序列混合反應組分，諸如本文之研究實例中所描述。
羧酸之活性形式包括醯基鹵化物、鹵基甲酸鹽、酸酐或羧酸酯。可藉由本領域中已知的方法使羧酸反應以形成醯基鹵化物、鹵基甲酸鹽、酸酐或羧酸酯。
在本發明之一個態樣中，提供一種合成方法，此方法包含以下步驟：取代鹵化多黏菌素化合物內的鹵素以產出具有經取代之芳族基的多黏菌素產物。鹵化多黏菌素化合物為具有鹵芳基的化合物。
在一個實施例中，鹵化七胜肽多黏菌素化合物為式(IV)之化合物。此反應之產物為式(VI)之多黏菌素化合物：
Figure 104139459-A0305-02-0098-20
 其中：-TA 為氫、C1-4烷基或RN-X-；-A1- 不存在或為胺基酸殘基；-A2- 不存在或為胺基酸殘基；-A3- 不存在或為胺基酸殘基；及在-A1-、-A2-及-A3-不存在的情況下，-TA為C1-4烷基或RN-X-； -X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RN 為末端基，諸如本文所描述之基團-RT；-R6 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；-R7 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成胺基酸殘基；且-R6及-R7之一者包含經取代之芳基；R10 與羰基及附接至α位碳的氮一起構成蘇胺酸或白胺酸殘基；及其鹽、溶劑合物及/或保護形式。
在一個實施例中，-R6包含經取代之芳基，諸如苄基。
在一個實施例中，-R7包含經取代之芳基，諸如苄基。
取代反應可為交叉偶合反應。
取代反應可為金屬催化取代反應。
取代反應可為Pd催化取代反應。
取代反應可為基於鈴木的偶合(取代)反應。因此，在存在金屬催化劑的情況下，使含鹵芳基的多黏菌素化合物與硼酸或硼酯反應，以產出經取代之產物。
在一個實施例中，經取代之芳基係用-RF取代之芳基，其中-RF選自視需要經取代之C1-12烷基、視需要經取代之C2-12烯基、視需要經取代之C2-12炔基、視需要經取代之C3-10環烷基、視需要經取代之C3-10雜環基、視需要經取代之C5-12芳基，且視需要經取代之 基團可具有選自鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基及芳基的一或更多個取代基，只不過烷基、烯基及炔基不為對烷基、烯基及炔基的取代基。對於-R6，關於-RP之定義描述適宜基團。
在一個實施例中，經取代之芳基為用視需要經取代之C5-12芳基取代之芳基。
因此，取代反應涉及鹵芳基與含有基團-RF的反應性搭配物的反應。舉例而言，反應性搭配物為包含基團-RF的硼酸或硼酸酯。
可使具有經修飾之N末端的鹵化多黏菌素化合物進一步反應以產出具有經修飾之N末端的經取代之多黏菌素化合物。
在本發明之一個態樣中，提供一種合成方法，此方法包含以下步驟：取代具有經修飾之N末端的鹵化多黏菌素化合物內的鹵素以產出具有經修飾之N末端及經取代之芳族基的多黏菌素產物。具有經修飾之N末端的鹵化多黏菌素化合物為具有含鹵芳基的胺基酸殘基之化合物。
本文在提及取代反應時所使用之術語「經取代」係指用另一基團(可為不同類型之鹵素基團)對鹵素基團之形式置換。
在一個實施例中，方法為用不同鹵素基團對鹵素基團之置換。
反應之方法允許將市售起始物質或天然產生之起始物質轉換成式(I)或(II)之化合物。
在本發明之另一態樣中，提供一種還原含芳基多黏菌素化合物之方法，例如還原式(III)或(VI)之化合物(諸如(III)或(VI)之保護形式)之方法。
在一個實施例中，方法包含以下步驟：在存在氫的情況下，使式(III)或(VI)化合物或其保護形式與金屬催化劑接觸，從而還原芳基。金屬催化劑可為氧化鉑。
此類方法對於自含苯基化合物製備含環己基化合物特別有用，如本文所例證。
活性劑
式(I)或(II)之化合物可各自與第二試劑一起使用。本發明人已發現，此類組合物比自兩種化合物之個別活性本將預期的活性具有更大生物活性。式(I)或(II)之化合物可用於增強第二試劑之活性。特定而言，可將式(I)或(II)之化合物與第二試劑一起使用以增強彼試劑之抗微生物活性(例如，對抗革蘭氏陰性細菌)。
在不希望受限於理論的情況下，據信式(I)或(II)之化合物作用於細胞(例如，革蘭氏陰性細菌細胞)之外膜，以促進將第二試劑吸收進入彼細胞中。因此，不能夠或較弱地穿過外膜的試劑可在式(I)或(II)之化合物的作用下吸收入靶細胞中。
在一個實施例中，式(I)或(II)之化合物與第二試劑之組合物在對抗革蘭氏陰性細菌上具有活性。此處，式(I)或(II)之化合物或第二試劑之個別任一者未必具有對抗革蘭氏陰性細菌的活性。
在一個實施例中，第二試劑為具有對抗特定微生物(諸如細菌)的所量測之MIC值的試劑，此MIC值為小於10微克/mL、小於5微克/mL或小於1微克/mL。微生物可為革蘭氏陰性細菌，諸如選自由以下細菌組成之群組的革蘭氏陰性細菌：大腸桿菌、腸道沙門氏菌、克留氏肺炎桿菌、產酸克雷白氏菌；陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、鮑氏不動桿菌；綠膿桿菌、嗜麥芽寡養單胞菌、斯氏普羅威登斯菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌。
具有對抗革蘭氏陰性細菌之活性的第二試劑之實例包括β-內醯胺、四環素、胺基醣苷及喹諾酮。
在一個實施例中，第二試劑為具有對抗特定微生物(諸如革蘭氏陰性細菌)的所量測之MIC值的試劑，此MIC值大於4微克/mL、大於8微克/mL、大於16微克/mL或大於32微克/mL。在此實施例中，第二試劑可具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性。舉例而言，第二試劑為具有對抗特定革蘭氏陽性細菌的所量測之MIC值的試劑，此MIC值為小於10微克/mL、小於5微克/mL或小於1微克/mL。此處，式(I)或(II)之化合物作用以促進將第二試劑吸收進入革蘭氏陰性細菌細胞中。因 此，第二試劑能夠作用於革蘭氏陰性細菌細胞內的靶，此靶可與革蘭氏陽性細菌細胞中的第二試劑之靶相同。
革蘭氏陽性細菌可選自由以下細菌組成之群組：葡萄球菌屬及鏈球菌屬細菌，諸如金黃素葡萄球菌(包括MRSA)、表皮葡萄球菌、糞腸球菌及屎腸球菌。
具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性(例如，處於上文給定的MIC值)及具有對抗革蘭氏陰性細菌之中等活性的第二試劑之實例包括利福平、新生黴素、大環內酯、截短側耳素。在一個實施例中，具有對抗革蘭氏陰性細菌之中等活性的化合物可具有對抗革蘭氏陰性細菌的所量測之MIC值，此MIC值小於32微克/mL、小於64微克/mL或小於128微克/mL。
亦適用具有對抗革蘭氏陽性細菌之活性的試劑且此等試劑在對抗革蘭氏陰性細菌上基本為無活性的。實例包括梭鏈孢酸、噁唑烷酮(例如，利奈唑酮)、醣肽(例如，萬古黴素)、達托黴素及羊毛硫抗生素。在一個實施例中，基本不具有對抗革蘭氏陰性細菌之活性的化合物可具有對抗革蘭氏陰性細菌的所量測之MIC值，此MIC值大於32微克/mL、大於64微克/mL、大於128微克/mL、大於256微克/mL。
在正常情況下，此類試劑不一定適用於對抗革蘭氏陰性細菌，原因在於此等試劑在穿過革蘭氏陰性細菌細胞之外膜方面相對較弱的能力。如上文所解釋，當與式(I)或(II)之化合物一起使用時，此類試劑適用。
在一個實施例中，活性劑可選自由以下物質組成之群組：利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁、利福昔明、氮烯內醯胺、扼噻青黴素、新生黴素、梭鏈孢酸、阿奇黴素、塞普沙辛、美洛培南、泰格環黴素、紅黴素、克拉黴素及莫匹羅星，及上述之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥形式。
本發明人已發現，可將式(I)或(II)之多黏菌素化合物與利福黴素族中的某些化合物一起使用以治療微生物感染。利福黴素族包括分類之利福黴素A、B、C、D、E、S及SV，以及此等化合物之合成衍生變體(諸如利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明，以及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物)。
在一個實施例中，活性劑為利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥形式。
鹽、溶劑合物及其他形式
式(I)及(II)之化合物之鹽之實例包括所有醫藥學上可接受之鹽，諸如但不限於強礦物酸之酸加成鹽(諸如HCl及HBr鹽)及強有機酸之加成鹽(諸如甲磺酸鹽)。鹽之其他實例包括硫酸鹽及乙酸鹽，諸如三氟乙酸鹽或三氯乙酸鹽。
在一個實施例中，將本發明之化合物提供為硫酸鹽或三氟乙酸(trifluoroacetic acid；TFA)鹽。在一個實施例中，將本發明之化合物提供為乙酸鹽。
亦可將式(I)或(II)之化合物調配為前藥。前藥可包括本文所描述之抗菌化合物，在此化合物中用可在活體內分裂的基團保護一或更多個胺基以釋放生物活性化合物。在一個實施例中，前藥為「胺前藥」。胺前藥之實例包括磺基甲基(例如，Bergen等人在Antimicrob.Agents and Chemotherapy,2006,50,1953中所描述)或HSO3-FMOC(例如，Schechter等人在J.Med Chem 2002,45(19)4264中所描述)及上述之鹽。胺前藥之其他實例由Krise及Oliyai在Biotechnology：Pharmaceutical Aspects,2007,5(2),101-131中給出。
在一個實施例中，將式(I)或(II)之化合物提供為前藥。
對式(I)或(II)之化合物或本文所描述之任何其他化合物之提及亦為對彼化合物之溶劑合物之提及。溶劑合物之實例包括水合物。
式(I)或(II)之化合物或本文所描述之任何其他化合物包括由天然產生或非天然產生同位素置換原子的化合物。在一個實施例中，同位素為穩定同位素。因此，此處所描述之化合物包括(例如)含氘的化合物及類似者。舉例而言，H可為任何同位素形式，包括1H、 2H(D)及3H(T)；C可為任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O可為任何同位素形式，包括16O及18O；及類似者。
式(I)或(II)之某些化合物或本文所描述之任何其他化合物可以一或更多個特定幾何、光學、鏡像異構、非鏡像異構、差向異構、阻轉異構(atropic)、立體異構、互變異構、構形或變旋異構形式存在，包括但不限於：順-及反-形式；E-及Z-形式；c-、t-及r-形式；內-及外-形式；R-、S-及內消旋形式；D-及L-形式；d-及l-形式；(+)及(-)形式；酮、烯醇-及烯醇鹽-形式；順-及反-形式；順錯-及反錯-形式；α-及β-形式；軸向及赤道形式；船-、椅-、扭-、包封及半椅-形式；及上述之組合，在下文中統稱為「異構物」(或「異構形式」)。
應注意，除下文對於互變異構形式所論述的，從本文所使用之術語「異構物」中特定排除的為結構(或構造)異構物(亦即，在原子之間的連接方面不同而非僅在空間中原子之位置方面不同的異構物)。舉例而言，對甲氧基-OCH3之提及不應視為對此甲氧基之結構異構物羥甲基-CH2OH之提及。類似地，對鄰氯苯基之提及不應視為對鄰氯苯基之結構異構物間氯苯基之提及。然而，對一類別結構之提及可又包括屬於彼類別中的結構上之異構形式(例如，C1-6烷基包括正丙基及異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁 基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基及對甲氧基苯基)。
除非另有指定，否則對特定化合物之提及包括所有此類異構形式，包括混合物(例如，外消旋混合物)。在本領域中已知用於製備(例如，不對稱合成)及分離(例如，分步結晶及層析手段)此類異構形式之方法或藉由已知方式調整本文所教示之方法或已知方法易於獲得此等製備及分離之方法。
本發明之一個態樣係關於實質純化形式及/或實質無污染物形式之化合物。
在一個實施例中，實質純化形式為至少50重量%(例如，至少60重量%；例如，至少70重量%；例如，至少80重量%；例如，至少90重量%；例如，至少95重量%；例如，至少97重量%；例如，至少98重量%；例如，至少99重量%)。
除非經指定，否則實質純化形式係指呈任何立體異構或鏡像異構形式的化合物。舉例而言，在一個實施例中，實質純化形式係指立體異構物之混合物(亦即，相對於其他化合物純化)。在一個實施例中，實質純化形式係指一個立體異構物(例如，光學純立體異構物)。在一個實施例中，實質純化形式係指鏡像異構物之混合物。在一個實施例中，實質純化形式係指鏡像異構物之等莫耳混合物(亦即，外消旋混合物、外消旋物)。 在一個實施例中，實質純化形式係指一種鏡像異構物(例如，光學純鏡像異構物)。
在一個實施例中，污染物表示至多50重量%(例如，至多40重量%；例如，至多30重量%；例如，至多20重量%；例如，至多10重量%；例如，至多5重量%；例如，至多3重量%；例如，至多2重量%；例如，至多1重量%)。
除非經指定，否則污染物係指其他化合物，亦即，並非立體異構物或鏡像異構物。在一個實施例中，污染物係指其他化合物及其他立體異構物。在一個實施例中，污染物係指其他化合物及另一鏡像異構物。
在一個實施例中，實質純化形式為至少60%光學純(亦即，60%之化合物(以莫耳計)為所欲立體異構物或鏡像異構物，且40%為非所欲立體異構物或鏡像異構物)，例如，至少70%光學純；例如，至少80%光學純；例如，至少90%光學純；例如，95%光學純；例如，97%光學純；例如，至少98%光學純；例如，至少99%光學純。
治療方法
式(I)或(II)之化合物或含有此等化合物的醫藥調配物適合用於治療及預防之方法中。可向需要化合物之受試者投與此等化合物。化合物適合與活性劑(「第二活性劑」)(例如，為抗微生物劑的第二活性劑)一起使用。
式(I)或(II)之化合物係用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。在本發明之一些態樣中，可向哺乳動物受試者(諸如人類)投與式(I)或(II)之化合物以便治療微生物感染。
本發明之另一態樣係關於在製造用於治療之藥劑中的式(I)或(II)之化合物之使用。在一個實施例中，藥劑包含式(I)或(II)之化合物。在一個實施例中，藥劑係用於治療微生物感染。
術語「微生物感染」係指病原微生物侵入宿主動物。此包括正常存在於動物之軀體中或軀體上的微生物過度生長。更概括而言，微生物感染可為微生物群體之存在將損害宿主動物之任何情況。因此，當過度數目之微生物群體存在於動物軀體中或軀體上時或當微生物群體之存在將損害動物之細胞或其他組織時，動物「患有」微生物感染。
化合物可用於治療具有微生物感染或處於微生物(諸如細菌)感染之風險中的受試者。
微生物感染可為細菌感染，諸如革蘭氏陰性細菌感染。
革蘭氏陰性細菌之實例包括但不限於大腸桿菌屬、克留氏桿菌屬、腸桿菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、摩氏摩根菌、假結核耶爾森氏菌及其他腸桿菌科、假單胞菌屬、不動桿菌屬、莫拉氏菌屬、螺旋桿菌、寡養單胞菌、蛭弧菌、醋酸細菌、軍 團桿菌及α-變形菌門(諸如沃爾巴克氏體屬及眾多其他細菌)。
醫學相關革蘭氏陰性球菌包括三種有機體，此等有機體引發性傳播疾病(淋病雙球菌)、腦膜炎(腦膜炎雙球菌)及呼吸道症狀(卡他莫拉菌)。
醫學相關革蘭氏陰性桿菌包括眾多種類。此等桿菌中的一些主要引發呼吸道問題(流感嗜血桿菌、克留氏肺炎桿菌、嗜肺軍團桿菌、綠膿桿菌)、主要尿道問題(大腸桿菌、陰溝腸桿菌)及主要腸胃問題(幽門螺旋桿菌、腸道沙門氏菌)。
與醫源性感染關聯的革蘭氏陰性細菌包括鮑氏不動桿菌，此不動桿菌引發菌血症、二次腦膜炎及醫院機構之加護病房中的呼吸機關聯肺炎。
在一個實施例中，革蘭氏陰性細菌種類選自由以下細菌組成之群組：大腸桿菌、腸道沙門氏菌、克留氏肺炎桿菌、產酸克留氏桿菌；陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、聚團腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、鮑氏不動桿菌；綠膿桿菌、嗜麥芽寡養單胞菌、斯氏普羅威登斯菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌。
在一個實施例中，革蘭氏陰性細菌種類選自由以下細菌組成之群組：大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌。
式(I)或(II)之化合物或包含此等化合物的組成物用於治療皮膚及軟組織感染、腸胃感染、尿路感 染、肺炎、敗血症、腹腔內感染及產科/婦科感染。感染可為革蘭氏陽性細菌感染或革蘭氏陰性細菌感染。
式(I)或(II)之化合物或包含此等化合物的組成物用於治療包括綠膿桿菌感染在內的假單胞菌感染(例如，皮膚及軟組織感染、腸胃感染、尿路感染、肺炎及敗血症)。
式(I)或(II)之化合物或包含此等化合物的組成物用於治療包括鮑氏不動桿菌感染在內的不動桿菌感染(對於肺炎、尿路感染及敗血症)。
式(I)或(II)之化合物或包含此等化合物的組成物用於治療包括克留氏肺炎桿菌感染在內的克留氏桿菌感染(對於肺炎、尿路感染、腦膜炎及敗血症)。
式(I)或(II)之化合物或包含此等化合物的組成物用於治療包括大腸桿菌感染在內的大腸桿菌感染(對於菌血症、膽囊炎、膽管炎、尿路感染、新生兒腦膜炎及肺炎)。
活性劑可為在對抗微生物上具有活性的試劑。活性劑可在對抗革蘭氏陰性細菌上具有活性。活性劑可在對抗選自上文給定清單中之微生物上具有活性。
在一個實施例中，在不存在式(I)或(II)之化合物的情況下，第二活性劑具有對抗微生物(諸如大腸桿菌)之10微克/mL或以下之MIC值。微生物可為選自上文群組之微生物。
本文描述作為第二活性劑使用之特定化合物且此等特定化合物包括：利福平、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁及利福昔明；扼噻青黴素、二甲氧苯青黴素、胺苄青黴素、氯噻青黴素、羧苄青黴素、氧哌嗪青黴素、羥基噻吩青黴素、氟氯噻青黴素及乙氧萘青黴素；阿奇黴素、克拉黴素、紅黴素、泰利黴素、喹紅黴素及索利黴素；胺曲南及BAL30072；美洛培南、多利培南、亞胺培南、厄他培南、比阿培南、頭茂培南及帕尼培南；泰格環黴素、奧瑪環素(omadacycline)、邇喏哇環素(eravacycline)、去氧羥四環素及米諾四環素；塞普沙辛、左氧氟沙星、莫西沙星及德拉沙星；梭鏈孢酸；新生黴素；替考拉甯、特拉萬星、達巴萬星及奧利萬星；及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在一個實施例中，本文描述作為第二活性劑使用之特定化合物且此等特定化合物包括利福平(rifampicin)(利福平(rifampin))、利福布汀、利福拉齊、利福噴丁、利福昔明、胺曲南、扼噻青黴素、新生黴素、梭鏈孢酸、阿奇黴素、塞普沙辛、美洛培南、 泰格環黴素、紅黴素、克拉黴素及莫匹羅星，及上述之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在一替代態樣中，式(I)之化合物適用於(例如，與抗真菌劑組合)治療真菌感染。抗真菌劑可選自：多烯抗真菌劑(例如，兩性黴素B)，咪唑、三唑或噻唑抗真菌劑(例如，咪康唑、氟康唑或阿巴芬淨)，烯丙胺，棘白菌素或另一試劑(例如，環吡酮胺)。
治療
本文所使用之術語「治療」在治療病症之情境下大體係關於不論人類還是動物(例如，在獸醫應用中)之治療及療法，其中實現一些所欲治療性效果(例如，抑制病症之進程)且包括進程速率的減小、進程速率的停止、病症之症狀的減輕、病症的改善及病症的治癒。亦包括作為預防措施(亦即，預防)的治療。舉例而言，術語「治療」含有用於尚未發病但處於發病風險中的患者。
本文所使用之術語「治療有效量」係關於化合物或包含化合物的材料、組成物或劑型之彼量在根據所欲治療方案投與時對於產生一些所欲治療性效果有效，與合理益處/風險比率相當。
術語「治療」包括如本文所描述之組合治療及療法，其中(例如，連續或同時)組合兩個或更多個治療或療法。
組合療法
可結合活性劑投與式(I)或(II)之化合物。投藥可為同時、單獨或連續。
投藥之方法及方式將取決於式(I)或(II)之化合物及第二試劑之藥物動力學。
「同時」投藥意謂藉由相同投藥途徑以單次劑量向受試者投與式(I)或(II)之化合物及第二試劑。
「單獨」投藥意謂藉由同時發生的兩個不同投藥途徑向受試者投與式(I)或(II)之化合物及第二試劑。此情況可發生在(例如)藉由滴注投與一種試劑及在滴注期間口服投與另一試劑中。
「連續」投藥意謂在不同時間點投與兩種試劑，假設當投與第二試劑時，受試者中的第一投與試劑之活性存在並正在作用。
大體而言，將發生連續劑量以使得在第一試劑之48小時內，較佳地在24小時內(諸如12小時、6小時、4小時、2小時或1小時內)投與兩種試劑之第二者。或者，可先投與活性劑，接著投與式(I)或(II)之化合物。
最終，組合治療中的化合物及第二試劑之投藥之次序及時序將取決於各個之藥物動力學特性。
向受試者投與之式(I)或(II)之化合物的量將最終取決於待治療之受試者及疾病之本質。同樣地，向受試者投與之活性劑的量將最終取決於待治療之受試者及疾病之本質。
調配物
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，此醫藥組成物包含式(I)或(II)之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組成物可另外包含第二活性劑。在一替代實施例中，在提供第二試劑用於療法中的情況下，可自式(I)或(II)之化合物單獨調配第二試劑。因此，下文相對於式(I)或(II)之化合物作出的註解亦可應用於單獨調配之第二試劑。
儘管可能單獨或與第二試劑一起投與式(I)或(II)之化合物，但是較佳地是作為醫藥調配物(例如，組成物、製劑、藥劑)存在，包含如本文所描述之式(I)或(II)之至少一種化合物以及為熟習此項技術者所熟知的一或更多種其他醫藥學上可接受之成分，此等成分包括但不限於醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如，濕潤劑)、遮蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。調配物可進一步包含其他活性劑(例如，其他治療劑或預防劑)。
因此，本發明進一步提供如上文所界定之醫藥組成物及製成醫藥組成物之方法，此醫藥組成物包含如本文所描述之式(I)或(II)之至少一種化合物以及為熟習此項技術者所熟知的一或更多種其他醫藥學上可接受之成分(例如，載劑、稀釋劑、賦形劑等等)混合。若調配為離散單元(例如，錠劑等等)，各個單元含有 預定量(劑量)之化合物。組成物視需要進一步以預定量包含第二活性劑。
本文所使用之術語「醫藥學上可接受」係關於化合物、成分、材料、組成物、劑型等等，上述處於合理醫學判斷範疇內，適用於與問題中的受試者(例如，人類)之組織接觸，而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比率相當。各個載劑、稀釋劑、賦形劑等等亦必須在與調配物之其他成分可相容之意義上為「可接受」。
在標準醫藥學課本(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.1990；及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2005)中可找到適宜載劑、稀釋劑、賦形劑等等。
可藉由醫藥學之技術中所熟知的任何方法製備調配物。此類方法包括將式(I)或(II)之化合物與載劑引入關聯之步驟，此步驟構成一或更多種配合劑。大體而言，藉由將化合物與載劑(例如，液體載劑、細碎固體載劑等等)均勻且緊密地引入關聯，且隨後必要時使產物成形來製備調配物。
可製備調配物以提供快速或緩慢釋放；立即、延遲、定時或持續釋放；或上述之組合。
調配物可適宜以以下形式存在：液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、 乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、乾藥糖劑、嗽口水、滴劑、錠劑(包括例如包衣錠劑)、顆粒、粉末、糖錠劑、片劑、膠囊(包括例如硬膠膠囊及軟膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑、栓劑、陰道栓劑、浸劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑、油劑、泡沫、噴霧、霧劑或氣霧劑。
可將調配物適宜提供為貼劑、橡皮膏、繃帶、敷料或類似者，上述者浸有一或更多種化合物及視需要浸有一或更多種其他醫藥學上可接受之成分，包括(例如)穿透、滲透及吸收增強劑。亦可以積存劑或儲集劑形式適宜地提供調配物。
可將化合物溶解於一或更多種其他醫藥學上可接受之成分中、懸浮於此等成分中或與此等成分混合。化合物可存在於脂質體或其他微粒物中，此脂質體或微粒物將化合物靶向(例如)血液組分或一或更多個器官。在使用脂質體的情況下，應注意，脂質體可含有式(I)或(II)之化合物及第二試劑兩者。
適合於口服投藥的調配物(例如，藉由攝取)包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏劑、糖漿、乾藥糖劑、錠劑、顆粒、粉末、膠囊、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、大丸劑。
適合於含服投藥的調配物包括嗽口水、糖錠劑、片劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。糖錠劑 通常在調味基質中包含化合物，該調味基質通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠。片劑通常在惰性基質中包含化合物，此惰性基質諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠。嗽口水通常在適宜液體載劑中包含化合物。
適合於舌下投藥的調配物包括錠劑、糖錠劑、片劑、膠囊及丸劑。
適合於口服經黏膜投藥的調配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、嗽口水、糖錠劑、片劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。
適合於非口服經黏膜投藥的調配物包括液體、溶液(例如，含水、無水)、懸浮液(例如，含水、無水)、乳液(例如，水包油、油包水)、栓劑、陰道栓劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑、油劑以及貼劑、橡皮膏、積存劑及儲集劑。
適合於經皮投藥的調配物包括凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、洗滌劑及油劑以及貼劑、橡皮膏、繃帶、敷料、積存劑及儲集劑。
可經由習知方式(例如，壓製或模製)製造錠劑，視需要與一或更多種配合劑一起。可藉由在適宜機器中以自由流動形式(諸如粉末或顆粒)壓製化合物製備壓製錠劑，視需要與一或更多種黏合劑(例如，聚烯吡酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃耆膠、羥丙基甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如，乳糖、微晶纖 維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、矽石)；崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚烯吡酮、交聯羧甲基纖維素鈉鹽)；表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)；調味劑、增味劑及甜味劑混合。可藉由在適宜機器中模製經濕潤之粉末化合物與惰性液體稀釋劑之混合物製造模製錠劑。可視需要包衣或劃刻錠劑及可調配錠劑以便提供錠劑內化合物之緩釋或控釋，使用(例如)各種不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所欲釋放曲線。錠劑可視需要具有包衣(例如，腸溶包衣)(例如)以影響釋放，以提供在除胃以外的消化道部分釋放。
通常由化合物及石蠟或水可混溶軟膏基質製備軟膏劑。
通常由化合物及水包油乳膏基質製備乳膏劑。若需要，乳膏基質之水相可包括(例如)至少約30%重量/重量之多元醇(亦即，具有兩個或更多個羥基的醇，諸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇及上述之混合物)。局部投藥調配物可需要包括增強化合物經由皮膚或其他受影響區域之吸收或穿透的化合物。此類皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
通常由化合物及油相製備乳液，乳液可視需要僅包含乳化劑(或稱為利泄劑)或可包含至少一種乳 化劑與脂肪或油或者與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑的親脂性乳化劑。亦較佳地包括油及脂肪兩者。共同而言，具有或不具有穩定劑的乳化劑組成所謂之乳化蠟，及蠟與油及/或脂肪一起組成所謂之乳化軟膏基質，此乳化軟膏基質形成乳膏劑調配物之油分散相。
適宜利泄劑及乳液穩定劑包括吐溫60、斯潘80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。對於調配物的適宜油或脂肪之選擇基於實現所欲化妝特性，因為可能用於醫藥乳液調配物之大多數油中的化合物之可溶性可為非常低。因此，乳膏劑應較佳地為非油膩、不著色及可洗產物，此產物具有適宜稠度以避免從管道或其他容器漏洩。可使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯，諸如二-異己二酸酯、異鯨蠟硬脂酸酯、可可脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或稱為Crodamol CAP的支鏈酯之混合，最後三者為較佳酯。取決於所需要之特性可單獨使用或組合使用此等酯。或者，可使用高熔點脂質(諸如白色軟石蠟及/或液體石蠟)或其他礦物油。
在載劑為液體的情況下，適合於鼻內投藥的調配物包括(例如)鼻噴霧劑、滴鼻劑或由噴霧器藉由氣霧劑投藥，包括化合物之水溶液或油溶液。作為投藥之替代方法，乾燥粉末傳遞可用作對噴霧氣霧劑的替代。
在載劑為固體的情況下，適合於鼻內投藥的調配物包括(例如)作為具有顆粒大小(例如，處於約20至約500微米之範圍內)的粗粉末所存在之彼等調配物，採用鼻粉之方式(亦即，經由鼻腔從舉至鼻部附近之粉末容器中快速吸入鼻粉)投與調配物。
適合於肺部投藥的調配物(例如，藉由吸入或吹入療法)包括作為壓力式封裝的氣霧噴霧劑所存在之彼等調配物，使用適宜推進劑(諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)。另外或替代地，可調配用於肺部投藥的調配物自噴霧器或乾燥粉末吸入器投藥。舉例而言，調配物可具有載劑或脂質體以提供適宜顆粒大小到達肺之適宜部分，以幫助傳遞適宜劑量及/或以增強在肺組織中的滯留。
適合於眼部投藥的調配物包括滴眼劑，其中將化合物溶解或懸浮於適宜載劑中，尤其是針對化合物的水溶劑中。
適合於直腸投藥的調配物可作為具有適宜基質的栓劑存在，此適宜基質包含(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇、(例如)可可脂或水楊酸酯；或作為溶液或懸浮液用於灌腸劑治療。
適合於陰道投藥的調配物可存在為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧調配物，含有除化合物外的為技術中所知適宜的此類載劑。
適合於腸胃外投藥(例如，藉由注射)的調配物包括含水或無水、等滲、無熱原、無菌液體(例如，溶液、懸浮液)，在此液體中溶解、懸浮或以其他方式提供(例如，在脂質體或其他微粒物中)化合物。此類液體可額外含有其他醫藥學上可接受之成分，諸如抗氧化劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑、懸浮劑、稠化劑及溶質，此等成分顯現調配物與所欲受體之血液(或其他相關身體流體)等滲。賦形劑之實例包括(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油及類似者。用於此類調配物的適宜等滲載劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。通常，液體中的化合物之濃度自約1ng/mL至約100μg/mL(例如，自10ng/mL至約10μg/mL；例如，自約10ng/mL至約1μg/mL)。調配物可存在於單位劑量或多劑量密封容器中(例如，安瓿及管瓶)，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需要在使用前添加無菌液體載劑(例如，注射用水)即可。可由無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用注射溶液及懸浮液。
劑量
大體而言，本發明之方法可包含向受試者投與有效量之式(I)或(II)之化合物以便提供抗微生物效果。可按足以增強第二活性劑之活性的量投與式(I)或(II)之化合物。按有效量向受試者投與第二活性劑以便提供抗微生物效果。
熟習此項技術者應瞭解，式(I)或(II)之化合物或活性劑及包含式(I)或(II)之化合物或活性劑的組成物之適宜劑量可因患者而異。決定最佳劑量大體將涉及治療益處之水平對比任何風險或有害副作用之平衡。選定劑量水平將取決於各種因素，此等因素包括但不限於式(I)或(II)之特定化合物或活性劑之活性、投藥途徑、投藥時間、化合物排泄速率、治療持續時間、組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、病症嚴重性及患者之物種、性別、年齡、體重、病症、大體健康情況及先前病史。式(I)或(II)之化合物或活性劑的量及投藥途徑將最終由醫師、獸醫或臨床醫師酌情判斷，但是大體上將選擇在作用之部位處實現局部濃度的劑量，從而實現所欲效果而不引發實質有害或不利的副作用。
可以貫穿治療過程中連續或間歇(例如，適宜間隔下的分開劑量)的一劑實現投藥效果。熟習此項技術者熟知決定投藥之最有效手段及劑量之方法且將隨用於療法的調配物、療法之目的、正經治療之靶細胞及正經治療之受試者而變化。可在由治療醫師、獸醫或臨床醫師所選擇的劑量水平及模式下實施單次投藥或多次投藥。
大體而言，式(I)或(II)之化合物或活性劑之適宜劑量處於每日受試者之每公斤體重投與約10μg至約250mg之範圍內(較典型為約100μg至約25mg)。在式(I)或(II)之化合物或活性劑為鹽、酯、醯胺、前藥 或類似者的情況下，以母體化合物為基礎計算投與量，且因此待使用之實際重量成比例增加。
套組
本發明之一個態樣係關於一種套組，此套組包含：(a)式(I)或(II)之化合物或包含如式(I)或(II)之任一者中所界定之化合物的組成物，例如，較佳地提供於適宜容器及/或具有適宜封裝；及(b)使用說明，例如，如何投與化合物或組成物的書面說明。
書面說明亦可包括式(I)或(II)之化合物適宜治療的適應症之清單。
在一個實施例中，套組進一步包含(c)第二活性劑或包含第二活性劑的組成物。此處，書面說明亦可包括第二活性劑與式(I)或(II)之化合物一起適合於治療的適應症之清單。
投藥途徑
可藉由不論全身/週邊還是局部(亦即，所欲作用之部位處)的任何便利投藥途徑向受試者投與式(I)或(II)之化合物、第二試劑或包含式(I)或(II)之化合物的醫藥組成物或第二試劑。
投藥途徑包括但不限於：口服(例如，藉由攝取)；含服；舌下；經皮(包括例如藉由貼劑、塗抹等等)；經黏膜(包括例如藉由貼劑、塗抹等等)；鼻內(例如，藉由鼻噴霧劑)；眼部(例如，藉由滴眼劑)；肺部(例如，藉由(使用例如，經由氣霧劑；例如，經 由口或鼻)吸入或吹入療法)；直腸(例如，藉由栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，藉由陰道栓劑)；腸胃外(例如，藉由注射)，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下及胸骨內；藉由植入積存劑或儲集劑(例如，在皮下或肌內)。
受試者/患者
受試者/患者可為脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋動物(例如，袋鼠、袋熊)、齧齒動物(例如，豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠類(例如，小鼠)、兔類(例如，兔)、鳥類(例如，鳥)、犬科動物(例如，狗)、貓科動物(例如，貓)、馬科動物(例如，馬)、豬科動物(例如，豬)、綿羊科動物(例如，羊)、牛科動物(例如，奶牛)、靈長類人猿(例如，猴或猿)、猴類(例如，狨猴、狒狒)、猿類(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人類。此外，受試者/患者可為任何發育形式(例如，胎兒)。
在一個較佳實施例中，受試者/患者為人類。
亦應設想，本發明可實踐於具有微生物感染的非人類動物上。非人類哺乳動物可為齧齒動物。齧齒動物包括大鼠、小鼠、豚鼠、灰鼠及用於實驗室研究的其他類似大小之小型齧齒類動物。
其他優先例
本文明確揭示上文所描述之實施例之各個及每一可相容組合物，如同個別及明確敍述各個及每一組合物。
鑒於本發明，本發明之各種其他態樣及實施例將對熟習此項技術者顯而易見。
本文所使用之「及/或」將視為特定揭示具有或不具有另一者的兩個指定特徵或組分中之各者。舉例而言，「A及/或B」將視為特定揭示(i)A、(ii)B及(iii)A與B之各者，如同本文個別列出各者。
除非上下文另有指示，否則上文列出的特徵之描述及定義不受限於本發明之特定態樣或實施例及同等應用於所描述之所有態樣及實施例。在技術適宜情況下，可組合實施例，且因此本發明延伸至本文所提供之實施例之所有排列與組合。
現將舉例說明及參看上文所描述之圖式說明本發明之某些態樣及實施例。
實例
提供以下實例僅用於說明本發明且不意欲限制本文所描述之本發明之範疇。
命名法：基於合成衍生來自的天然多黏菌素核心為化合物命名。
Figure 104139459-A0305-02-0126-21
Figure 104139459-A0305-02-0127-22
合成實例
製備比較化合物C1至C3。
多黏菌素B在位置6處具有D-苯丙胺酸殘基。N末端基為6-甲基辛醯基。多黏菌素B可易於取得。
本發明人先前已製備化合物C1與C2。此等化合物為多黏菌素B九胜肽衍生物。化合物在位置6處具有D-苯丙胺酸殘基。修飾存在於位置2處的胺基酸之N末端，如實例所示。本文描述此等化合物之製備，並在GB 1404301.2中描述此製備。
化合物C3為多黏菌素B變異體，此與在位置6處用D-(聯苯基)丙胺酸殘基(D-(4-苯基苯基)丙胺酸殘基)取代苯丙胺酸殘基的多黏菌素B不同。化合物C3在結構上與Velkov等人所描述之變異體密切相關。儘管Velkov等人描述了經修飾之N末端基，但C3與多黏菌素B(特定而言多黏菌素B1)共享相同N末端基。可藉由Velkov等人所描述之方法製備化合物C3，其中在末端偶合步驟中適當置換脂肪酸(請參看本發明之支持資訊)。
在研究實例1-26之各者中，用另一胺基酸置換位置6處的胺基酸。在一些實例中，刪除位置1處的胺基酸殘基，並修飾位置2處的胺基酸殘基之N末端，如實例所示。
亦提供額外示例性化合物27-79，其中用另一胺基酸置換位置6處的胺基酸。在一些實例中，刪除位置1處的胺基酸殘基，並修飾位置2處的胺基酸殘基之N末端，如實例所示。
另外，製備比較化合物C4至C7。
如下文描述製備本案中所使用之化合物。化合物之各者具有多黏菌素七胜肽核心(除位置6或位置7處的胺基酸以外)。化合物在對應於多黏菌素中的位置2處的位置處具有L-Thr殘基及在對應於多黏菌素中的位置3處的位置處具有L-Dab或L-Dap殘基(其中L-Thr及L-Dab為多黏菌素B內的此等位置處所存在之天然胺基酸殘基)。
本發明之化合物可由下文所描述之詳細方法之改進來製備，且亦可由WO 2015/135976中所描述之方法之改進來製備，該方法之內容以引用之方式全部併入本文。本案所使用之方法亦包括WO 2013/072695及WO 2014/188178之彼等方法，該方法之內容以引用之方式全部併入本文。
本發明之化合物與WO 2015/135976之化合物在位置6及/或7處的胺基酸殘基之本質(亦即，基團-R6、-R6a、-R7及-R7a之本質)上不同。然而，WO 2015/135976之化合物之N末端基適用於本發明之化合物。因此，本案之式(I)或(II)之化合物中的基團-RT或基團-RN可為WO 2015/135976中所描述之基團-R15。
因此，WO 2015/135976中的N末端修飾之描述且例證與本案中的研究關聯。WO 2015/135976展示出某些N末端基與野生型多黏菌素B(舉例而言)相比提供增強的抗菌活性及/或減小的細 胞毒性。可與位置6及/或7處的胺基酸取代一起使用此N末端基，如本發明人在本案中所描述。
詳言之，本案以引用之方式併入有WO 2015/135976第65頁至第90頁之詳細合成實例(此等實例亦存在於GB 1421020.7及GB 1516059.1中，本案主張上述各案之優先權)。
中間物5：三-(Boc)多黏菌素B七胜肽
將PMB硫酸鹽(2g)溶解於水(20mL)中，接著添加1,4-二噁烷(40mL)並使之於室溫下攪拌10分鐘。將Boc酐(4.42g)作為固體添加至反應混合物中，並在室溫下攪拌及藉由HPLC監測此反應。隨後使用1M HCl將反應混合物調節至pH 6，用水(50mL)及庚烷(50mL)過濾並洗滌所形成的沉澱物以留下為白色固體(2.4g,85%)的Boc5PMB。將此材料(1g)溶解於1,4-丁二醇(112.5mL)中且在40℃隔夜攪拌混合物。經一分鐘向溶液添加磷酸鉀(75mL,0.12 5M pH 8.0)，引發形成白色懸浮液。藉由添加112.5mL丁二醇及75mL磷酸鉀(0.125M pH 8.0)稀釋此反應，但白色乳液持續。將反應之溫度降低至37℃，且隨後添加Savinase 16L(250μL)並在室溫下隔夜攪拌此反應。隨著反應行進，由於形成更加可溶解的PMBH-Boc3，白色乳液澄清形成透明溶液。用水(50ml)稀釋反應混合物及隨後用DCM(100mL)萃取反應混合物。在真空中收集並蒸發DCM層以提供無色油。 在50%甲醇(水溶液)中稀釋所得油，並將油裝載至四個預調節之10g Varian Bond Elut SCX濾筒上且收集流過物。用兩個柱容積之50%甲醇(水溶液)洗滌濾筒且隨後使用兩個柱容積之甲醇中20%氨自管柱溶離PMBH-Boc3。在真空中將所得溶離劑蒸發至乾燥以提供純化PMBH-Boc3(610mg)。m/z 1062.6[M+H]+。
中間物7：Thr(O- t Bu)四-(N-Boc)多黏菌素B九胜肽
步驟1：(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯
將N,N-二異丙基乙胺(3.85mL,22.1mmol)添加至DCM(60mL)與DMF(120mL)之混合物中的(S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁酸DHCA鹽(3.65g,7.4mmol)及(S)-2-胺基-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯HCl鹽(2.0g,7.4mmol)之已攪拌懸浮液中。向此已攪拌混合物中添加1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.0g,7.3mmol)，接著添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二醯亞胺HCl鹽(1.42g,7.4mmol)。在周圍溫度下將混合物攪拌17小時，隨後在抽吸下過濾以移除不可溶解副產物，去除此副產物。將濾液濃縮成黃色油，此黃色油在EtOAc/Et2O(1：1)之溶劑混合物(250mL)與0.5M鹽酸(200mL)之間分配。用新鮮溶劑混合物(100mL)再萃取水相， 且組合有機萃取物連續以水(150mL)及飽和NaHCO3溶液(150mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)及濃縮成無色油(3.72g)。在100g SepPak濾筒上藉由矽膠層析法純化此油，用EtOAc/i-己烷之溶劑梯度(0-70%)溶離。彙集並濃縮含有產物的餾分(Rf 0.26，EtOAc/i-己烷3：7，用KMnO4噴霧顯現)以提供為無色泡沫的標題化合物(3.58g，6.8mmol，產出率92%)。m/z 524(MH+,100%)。
步驟2：(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸
在周圍溫度下將水(16mL)中氫氧化鋰單水合物(0.861g,20.5mmol)之溶液添加至甲醇(64mL)中(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸甲酯(3.58g,6.8mmol)之已攪拌溶液中，並攪拌19小時。向此溶液中添加1M HCl(24mL)，產生乳狀混合物(pH 1)，用DCM(3×135mL)快速萃取此乳狀混合物。乾燥(Na2SO4)且濃縮組合有機萃取物以提供為無色泡沫的標題化合物(3.27g，6.4mmol，產出率94%)。M/z 532[MNa]+,1041[2M+Na]+。
步驟3：CbzHNPMBN(OBu)(Boc)4
將(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸(1.73 g,3.39mmol)及三-(N-Boc)多黏菌素B七胜肽(根據WO 2012/168820製備，3.0g,2.8mmol)装入至燒瓶中，在攪拌下向燒瓶中添加無水DCM(85ml)及無水DMF(17mL)。向已攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.46ml,8.4mmol)，且攪拌5分鐘後，以單份添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.29g,3.39mmol)。超音波處理混合物2分鐘，隨後使之於周圍溫度下攪拌18小時。隨後蒸發反應混合物及自甲苯(3×100mL)再蒸發殘餘物。在真空下乾燥殘餘物3小時以確保移除甲苯。將水(50ml)添加至此材料並在不定時超聲波處理下將混合物快速攪拌3小時。藉由抽吸過濾收集為精細白色固體的標題化合物及用水(2×25mL)洗滌此標題化合物，隨後在真空下乾燥15小時(4.6g，3.0mmol，產出率100%)。m/z 1554[MH+]。
步驟4：標題化合物
在N2下將步驟3中的產物(5.41g,3.48mmol)、甲酸銨(6.6g,104.4mmol)及10% Pd-C(2.0g)裝入燒瓶中。添加MeOH(270mL)且在N2下將混合物攪拌4.5小時。LCMS展示產物的MH+及起始物質損失。在抽吸下經由矽藻土之填料過濾混合物及經由MeOH(50mL)洗滌混合物。將濾液及洗滌液蒸發至無色油，此無色油在EtOAc/MeOH(4：1)之溶劑混合物(250mL)與水(250mL)之間分配。用相同新 鮮溶劑混合物(2×100mL)進一步萃取水相。將組合有機萃取物乾燥(Na2SO4)及蒸發至無色油(約6g)。在矽膠(100g SepPak管柱)上藉由層析法純化此材料，用MeOH/EtOAc之梯度(0-4%)溶離。彙集並蒸發含有產物的餾分(Rf 0.30，EtOAc/MeOH/NH4OH880 95：5：1，用KMnO4噴霧顯現)以提供為易碎泡沫的標題化合物(4.0g，2.8mmol，產出率81%)。m/z 1420[MH+]。
中間物11：四-(N-Boc)-L-Thr(O- t Bu)-L-Dap-多黏菌素B七胜肽
根據中間物7步驟3及步驟4的方法，自(S)-2-((S)-2-苄氧羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸及中間物5製備標題化合物。m/z 1405,[MH]+
中間物16：(BOC) 3 D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素七胜肽及中間物17：(BOC) 3 D-[(2-溴基)Phe]-6-多黏菌素七胜肽
步驟1：D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素及D-[(2-溴基)Phe]-6-多黏菌素
Figure 104139459-A0305-02-0135-23
多黏菌素B硫酸鹽(來源：Biotika)(20.0g,15.4mmol)及N-溴基琥珀醯亞胺(4.2g,23.6mmol)裝入1L 3頸圓底燒瓶中，此燒瓶配有高效頂置槳式攪拌器及N2入口。在N2下向燒瓶添加三氟化硼二水合物(200mL)，並在周圍溫度下將混合物用力攪拌1小時，在此期間所有固體溶解以提供泡沫狀橙色溶液。隨後經5分鐘將溶液倒入氨880溶液(400mL)及冰(900g)之攪拌混合物中以提供白色懸浮液。向懸浮液(pH 9)中添加水(300mL)，並在周圍溫度下將混合物攪拌2小時，隨後在抽吸下經由大(直徑20cm，孔隙率為2)玻璃燒結漏斗過濾。用水(200mL)洗滌固體並抽吸去除多餘水分。隨後使物質懸浮在甲醇(1.5L)中並再蒸發成殘餘物。用更多甲醇(1.5L)重複此步驟，以提供泡沫，在真空中於周圍溫度下乾燥泡沫3小時(22.4g)並鑑定為標題化合物，m/z=1282/4(MH+),643(M+2H)2+。在下一階段中使用粗料而無需純化。
使用通用方法1之條件藉由預備HPLC純化等分試樣，以提供示例性化合物2(表中的資料)。
步驟2：(Boc)5D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素
Figure 104139459-A0305-02-0136-24
將粗D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素(15.4mmol標稱量，基於所使用之多黏菌素B硫酸鹽)裝入燒瓶中並添加乙腈(400mL)及水(200mL)。向攪拌溶液中添加三乙胺(15mL,108mmol)，接著添加乙腈(200mL)中二碳酸二第三丁酯(23.5g,108mmol)之溶液。在周圍溫度下將渾濁混合物攪拌20小時。隨後在真空中濃縮反應混合物且自甲醇(1L)再蒸發殘餘物並乾燥。用二乙醚(75mL)及異己烷(75mL)之混合物攪拌乾殘餘物0.5小時，並在真空下濾出不溶解的固體。在二氯甲烷/甲醇(9：1)(400mL)與10%鹽水(300mL)之間分配固體。向有機萃取物添加甲醇(40mL)，並用10%鹽水(100mL)洗滌溶液，乾燥(Na2SO4)及在真空中濃縮成泡沫殘餘物。使此物質懸浮在二氯甲烷/甲醇(95：5)(140mL)中，並留下靜置0.5小時。在抽 吸下過濾混合物以移除非所欲的凝膠狀固體，並在矽膠上藉由管柱層析法純化濾液，用二氯甲烷/甲醇之梯度溶離，以提供為無色泡沫的標題化合物(5.1g)，m/z 1782/4(MH+)。在下一階段中直接使用此部分純化物質。
步驟3：(BOC)3D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素七胜肽及(BOC)3D-[(2-溴基)Phe]-6-多黏菌素七胜肽
Figure 104139459-A0305-02-0137-25
在50℃下將1,4-丁二醇(76mL)中粗(Boc)5D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素(2.65g,1.49mmol)之懸浮液攪拌1小時，直至形成稠溶液。添加磷酸鹽緩衝液(pH 8)(19mL)及將攪拌溶液冷卻至37℃。添加Savinase溶液(來自芽孢桿菌的蛋白酶，液體>16U/g，來自Sigma Aldrich)(3ml)，並在 37℃將黏稠溶液攪拌4天。將溶液倒入乙酸乙酯(150mL)及水(100mL)之混合物中，並用力搖晃整體。用乙酸乙酯(50mL)再萃取水溶液層，且用水(2×75mL)再洗滌組合有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並在真空中蒸發，以提供油(1.94g)。將此物質溶解於乙酸乙酯/甲醇(4：1)(10mL)中，並在矽膠上藉由管柱層析法純化溶液，用溶劑A/乙酸乙酯(0-60%)之梯度溶離，其中溶劑A=甲醇/氨880溶液(9：1)。彙集並蒸發相關餾分形成鑑定為標題化合物的無色泡沫(970mg)，m/z 1140/2(MH+)。
藉由預備HPLC(參看表1，通用方法1)進一步純化，提供純標題化合物中間物16(BOC)3D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素七胜肽及中間物17D-[(2-溴基)Phe]-6-多黏菌素七胜肽。m/z 1140/2(MH+)。
中間物18：(Cbz)(BOC) 4 Thr(O t Bu)-D-[(4-溴基)Phe]-6-PMB九胜肽
使用中間物7步驟3之方法，自中間物16及(S)-2-((S)-2-苄氧基羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-4-第三丁氧基羰基胺基-丁酸製備以提供標題化合物，m/z 1633(MH+)。
中間物19：(BOC) 4 Thr(O t Bu)-L-Dap-(D-Cha-6)-PMB七胜肽
Figure 104139459-A0305-02-0139-26
將氧化鉑(200mg)添加至乙酸(80mL)中四-(N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-多黏菌素B七胜肽(中間物11)(1.8g,1.28mmol)之溶液中。引入氫氣，並將反應攪拌24小時。添加氧化鉑(400mg)，並在氫下將反應攪拌另一48小時。蒸發溶劑並用甲苯共沸粗料(2×)。將粗油溶解於EtOAc中且隨後用Ambersep 900(OH)樹脂處理。濾出樹脂，用進一步EtOAc洗滌(2×)，並蒸發組合有機物，以提供為灰白色固體的標題化合物(1.76g)。MH+=1412.0,C66H118N14O19要求1411.7。
中間物20：(BOC) 4 Thr(O t Bu)-(D-Cha-6)-PMB九胜肽
使用上文針對中間物19之製備所描述之條件，自中間物7(Thr(O-tBu)四-(N-Boc)多黏菌素B九胜肽)製備，以提供標題化合物，MH+=1425.6,C67H120N14O19要求1425.8。
通用方法1：九胜肽醯胺之製備
步驟1：將保護多黏菌素九胜肽(0.07mmol)溶解於二氯甲烷(4mL)中，並用對應羧酸(相對於多黏菌素基質1.5當量)、N,N-二異丙基乙胺(3.0當量)處理，接著用HATU(2.0當量)處理。在16小時後，藉由LC-MS確認反應完成且將反應混合物蒸發至乾燥。添加水(約10mL)且研磨混合物，隨後用力攪拌1小時。藉由過濾收集所得沉澱物且在真空中隔夜乾燥。
步驟2：將步驟1的Boc-保護衍生物溶解於二氯甲烷(3mL)中並用TFA(1mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物直至LCMS確認完成脫保護。蒸發溶劑及使用表A中條件藉由預備HPLC層析殘餘物：
Figure 104139459-A0305-02-0140-125
 偵測：210nm
將含產物的餾分組合、蒸發至低容積並凍乾，以提供為TFA鹽的產物。
藉由HPLC使用表B中概括之條件評估化合物純度。
Figure 104139459-A0305-02-0141-126
通用方法2：用於製備多黏菌素B七胜肽之二胜肽醯胺衍生物之通用方法
在一替代方法中，使用中間物1步驟3之HATU偶合條件將羧酸偶合至適當保護的胺基酸甲酯。如中間物1步驟2水解甲酯，隨後使用中間物7步驟1之HATU偶合條件偶合至適當保護的胺基酸甲酯。在酯水解(中間物7步驟2)後，將醯基二胜肽偶合至所需多黏 菌素七胜肽中間物，接著脫保護，如通用方法1中所描述，以提供示例性化合物。
通用方法3：鈴木偶合方法
藉由(Cbz)(BOC)4 Thr(OtBu)-D-[(4-苯基苯基)丙胺酸]-6-PMB九胜肽之合成例證
向中間物18(Cbz)(BOC)4 Thr(OtBu)-D-[(4-溴基)Phe]-6-PMB九胜肽(605mg,0.371mmol)之溶液中添加甲苯(10mL)中的苯硼酸(68mg,0.556mmol)、乙酸鈀(II)(8.3mg,0.0371mmol)、XPhos(35mg,0.0741mmol)及磷酸三鉀(157mg,0.741mmol)，且用氮使攪拌混合物脫氣2分鐘。密封反應，並將反應加熱至100℃長達18小時。在冷卻後，用EtOAc及水稀釋混合物。分離各相，且用EtOAc中的10% IPA進一步萃取水溶液層。乾燥(MgSO4)所組合之有機物，並將溶劑蒸發以提供粗油。藉由層析法(40g管柱，使用EtOAc中0至10%的MeOH之梯度)純化此粗油以提供為無色玻璃的所欲化合物m/z 1630(MH+)。
通用方法4：用氧化鉑氫化
藉由D-[環己基]丙胺酸-6-多黏菌素之合成例證
Figure 104139459-A0305-02-0143-29
將乙酸(2mL)中氧化鉑(20mg,0.088mmol)之懸浮液添加至乙酸(20mL)中多黏菌素B(200mg,0.166mmol)之攪拌溶液中。在周圍溫度及大氣壓力下使反應氫化24小時。在反應過程中逐份添加另一200mg氧化鉑。經由矽藻土過濾反應混合物並用水(100mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液，留下米色固體。使固體溶解於水(2mL)中，並如通用方法1中所描述藉由預備HPLC純化。將含產物的餾分組合及凍乾以提供為TFA鹽的標題化合物，m/z 1209.8(MH+)，C56H104N16O13精確分子量1208.80。
通用方法5：用碳上鈀催化轉移氫化
藉由(反-5-(異丁基-哌啶)-3-羰基L-Thr-L-Dap-多黏菌素D-[(4-辛基)Phe]-6-七胜肽之合成例證
在針對中間物7步驟4所描述之條件下氫化(反-5-(異丁基-哌啶)-3-羰基L-Thr-L-Dap-多黏菌素D-[(4-(E)-辛-1-烯基)Phe]-6-七胜肽異構物1以 提供標題化合物。m/z 1228[MH+],614[M+2H]2+。C60H105N15O12要求1227.81。
實例24：多黏菌素B[D-(4-氰基)Phe]-6
將無水DMF(2ml)中(Boc)5D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素(100mg,0.056mmol)、氰化鋅(45mg,0.383mmol,6.8mol當量)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(6mg,2mol當量)脫氣並隨後用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5mg,1mol當量)處理。密封試管及加熱至100℃長達3天。蒸發溶劑及在水與乙酸乙酯之間分配殘餘物。用無水硫酸鎂乾燥有機相並蒸發。在矽石上層析殘餘物，用乙酸乙酯中0-10%(甲醇中1%之.880氨)溶離，接著藉由預備HPLC進一步純化，用水中20%-95%乙腈(加1% TFA)溶離。將含產物的餾分組合併蒸發至油。將此油溶解於TFA(2mL)及DCM(8mL)中，並在室溫下攪拌6小時。將溶劑蒸發及殘餘物凍乾脫水以提供為白色固體的所欲產物(2.8mg)，m/z 614[M+2H]2+。C57H97N17O13要求1227.75。
實例29：L-Dab-L-Thr-L-Dap-多黏菌素[D-(4-辛基Phe)]-6七胜肽
步驟1：根據中間物7步驟3之方法，將(BOC)3D-[(4-溴基)Phe]-6-多黏菌素七胜肽(中間物16)偶合至(S)-2-((S)-2-苄氧基羰基胺基-3-第三丁氧基-丁醯基胺基)-3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸以 提供CBZ-四-(N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-多黏菌素B[D-(4-溴基)Phe)]-6七胜肽。
步驟2：在通用方法3之鈴木偶合條件下用辛烯基硼酸處理CBZ-四-(N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-多黏菌素B[D-(4-溴基)Phe)]-6七胜肽以提供CBZ-四-(N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-多黏菌素B[D-(4-辛-2-烯基)Phe)]-6七胜肽。
步驟3：在存在10%碳上鈀下，如中間物7步驟3所描述，用甲酸銨處理CBZ-四-(N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-多黏菌素B[D-(4-辛-2-烯基)Phe)]-6七胜肽以提供四-(N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-多黏菌素B[D-(4-辛基)Phe)]-6七胜肽。
步驟4：在中間物7步驟3之標準偶合條件下將步驟3之產物偶合至(S)-2-((2-(苄氧基)-2-氧乙基)胺基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸DCHA鹽以提供四-(N-BOC)L-Dab-L-Thr-L-Dap-多黏菌素[D-(4-辛基Phe)]-6七胜肽。
步驟5：如通用方法1步驟2中所描述的，使步驟4之產物脫保護，接著藉由預備HPLC以提供為白色固體的標題化合物L-Dab-L-Thr-L-Dap-多黏菌素[D-(4-辛基Phe)]-6七胜肽，m/z 1161[MH+],581[M+2H]2+。C54H96N16O12要求1160.74。
羧酸合成
經由商業來源或使用為熟習此項技術者已知的方法製備的羧酸安全可靠，此等羧酸用於多黏菌素衍生物之組合。以下羧酸之實驗細節充當本發明之化合物合成中所使用之類似酸中間物合成的代表性實例。
4-(第三丁氧基羰胺基)-2-(4-氯苯基)丁酸
步驟1：乙基2-(4-氯苯基)-2-氧基-乙酸酯
Figure 104139459-A0305-02-0146-30
在-50℃下向四氫呋喃(10mL)中草酸二乙酯(1mL,7.36mmol)之溶液中添加4-氯苯基溴化鎂(二乙醚中1M溶液，7.3mL,7.30mmol)。允許將反應混合物加熱至-15℃，並在彼溫度下攪拌另一1.5小時。藉由添加1M鹽酸(7mL)中止反應，並在室溫下攪拌2分鐘。分離各層並隨後用二乙醚進一步萃取水相(×2)。在減壓下用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮組合有機相，以提供為黃色油的粗標題化合物(1.63g,>100%)。m/z 235(MNa+),C10H9ClO3精確分子量212.02。
步驟2：乙基-2-(4-氯苯基)-3-氰基-丙-2-烯酸酯
Figure 104139459-A0305-02-0146-127
向甲苯(30mL)中粗乙基2-(4-氯苯基)-2-氧基-乙酸酯(約7.3mmol)之溶液中添加(三苯基亞正膦基)乙腈(2.20g,7.30mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時及隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化產物，用異己烷中0-40%之乙酸乙酯溶離，以提供為無色油的標題化合物(1.38g,81%)。m/z 258(MNa+)，C12H10ClNO2精確分子量235.04。
步驟3：乙基4-胺基-2-(4-氯苯基)丁酸酯
向甲醇(60mL)中乙基-2-(4-氯苯基)-3-氰基-丙-2-烯酸酯(1.36g,5.79mmol)之溶液中添加氯化鈷(1.51g,11.6mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並隨後用硼氫化鈉(2.2g,57.8mmol)逐份處理。在添加後，在9℃將反應攪拌1小時。藉由添加1M鹽酸中止混合物，並在室溫下攪拌20分鐘。藉由添加880氨將pH調節至11並隨後經由矽藻土墊過濾混合物，用二氯甲烷洗滌此墊。在層分離後，用二氯甲烷再萃取水相(×2)。用硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮組合有機層，以提供為淡棕色油的標題化合物(838mg,60%)。m/z 242(MH+)，C12H16ClNO2精確分子量241.09。
步驟4：乙基4-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(4-氯苯基)丁酸酯
向二氯甲烷(40mL)中乙基4-胺基-2-(4-氯苯基)丁酸酯(836mg,3.47mmol)之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.06g,4.86mm ol)。在室溫下 將反應混合物攪拌16小時及隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化產物，用異己烷中0-40%之乙酸乙酯溶離，以提供為無色油的標題化合物(784mg,66%)。m/z 364(MNa+)，C17H24ClNO4精確分子量341.83。
步驟5：4-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(5-氯苯基)丁酸
Figure 104139459-A0305-02-0148-32
向二噁烷(10mL)及水(10mL)中乙基4-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(4-氯苯基)丁酸酯(780mg,2.29mmol)之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(300mg,7.14mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3天及隨後在減壓下濃縮。在二乙醚與水之間分配殘餘物，並藉由添加1M鹽酸將pH調節至1。在層分離後，用二乙醚再萃取水相(×2)。用硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮組合有機相。將標題化合物分離為無色油(663mg,93%)。m/z 312(M-H)-，C15H20ClNO4精確分子量313.11。
(S)-2-(苄氧基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸
步驟1：甲基(S)-2-(苄氧基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸酯
向無水乙酸乙酯(10mL)中甲基(S)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基丁酸酯(參看Dewitt等人，Org.Biomol.Chem.2011,9,1846)(233mg,1.0mmol)之溶液中添加氧化銀(350mg,1.5mmol)，接著添加溴化苄(0.179mL,1.5mmol)。在黑暗中於室溫下將混合物攪拌隔夜，隨後加熱至50℃長達8小時。冷卻混合物，經由矽藻土過濾，並蒸發。在矽石上層析殘餘物，用己烷中0-100%之乙酸乙酯溶離，以提供為無色油的所欲產物(67mg,20%)。m/z 323.6。C17H25NO5要求323.17。
步驟2：(S)-2-(芐氧基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸
Figure 104139459-A0305-02-0149-33
將甲基(S)-2-(苄氧基)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸酯(67mg,0.2mmol)溶解於水(1mL)及二噁烷(2mL)中。添加氫氧化鋰(15mg)，並在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物，用水(4mL)稀釋並用乙酸乙酯洗滌。用1M HCl將水相調節至pH 2，並用二氯甲烷(3×4mL)萃取。將二氯甲烷萃取及蒸發以提供為白色固體的標題化合物(40mg,64%)。m/z 309.6(MH+),332(MNa+)。C16H23NO5要求309.16。
額外合成實例 (S)-4-胺基-2-(環己基甲氧基)丁醯基L-Thr-L-Dap-多黏菌素[D-環己基丙胺酸-6]-七胜肽(化合物84)
將(S)-4-胺基-2-(苄氧基)丁醯基L-Thr-L-Dap-多黏菌素[D-環己基丙胺酸-6]-七胜肽三氟乙酸鹽(實例42)(18mg)溶解於異丙醇(5mL)及水(1mL)中，並用氧化鋁(10mg)上5%的銠處理。在氫氣氛下攪拌混合物18小時。藉由過濾移除催化劑並使用通用方法4之條件藉由預備HPLC純化濾液。將含產物的餾分組合、蒸發至低容積並凍乾成白色固體(0.8mg)。m/z 1153[MH+],1265[M+TFA]+。C53H97N15O13要求1151.74。
對位置6及/或7處的胺基酸殘基之改變
藉由固相胜肽合成製備示例性化合物94至99(如下文表1C所示)，其中環化步驟實施脫樹脂。在WO 2014/188178(實例50)中給出適宜方法。Velkov等人及WO 2015/149131給出固相合成之替代方法。
結構描繪了多黏菌素七胜肽骨架(PMBH，如下所示)上的N末端基及側鏈。由加粗線或虛線描繪相對立體化學。由加粗或散列楔形鍵描繪絕對立體化學。
Figure 104139459-A0305-02-0151-34
下文所描述之化合物在對應於多黏菌素中的位置2處的位置處具有L-Thr殘基。化合物在對應於多黏菌素中的位置3處的位置處具有L-Dap或者L-Dab殘基。
本案係基於GB 1421020.7，此案之內容以引用之方式全部併入本文。在彼案中，並未正確繪示一些示例性化合物之位置2處的Thr殘基之立體化學。在本案中所呈現之示例性化合物中，此為正確的。在上下文中，很明顯，包括本發明之化合物在內的示例性化合物在位置2處具有L-Thr殘基，因為自位置2處保留L-Thr殘基的多黏菌素B間接製備化合物，或自與含L-Thr基團偶合的多黏菌素B七胜肽製備化合物，以最終產出適宜N末端衍生的九胜肽或十胜肽產物。
亦應注意，使用示例性化合物之正確名稱。
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表1C中展示位置6及/或7處具有修飾之額外化合物，大體為結構A：
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Figure 104139459-A0305-02-0178-62
Figure 104139459-A0305-02-0179-63
生物活性
為了評估化合物之藥效及光譜，對抗革蘭氏陰性病原體大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌之各者之至多九個菌株執行易感性測試。
比較化合物C1至C3亦與多黏菌素B一起測試。
呈現示例性化合物及比較化合物的生物學資料。
表2中的值為對抗大腸桿菌、克留氏肺炎桿菌、綠膿桿菌及鮑氏不動桿菌之菌株的MIC(μg/mL)，包括對多黏菌素展示出升高MIC的菌株。
資料展示將鹵素原子在位置6處引入到D-苯丙胺酸增強了對抗耐多黏菌素菌株的活性(參看實例2，與PMB相比較)。
將親脂性取代基在位置6處引入到D-苯丙胺酸之苯基明顯改良了對抗耐藥菌株的活性(參看實例2與C1，及實例5與C2)。
對N末端基之修飾進一步改良了化合物對抗耐藥菌株的活性(參看實例4及實例5，與C3相比較)。
作者已論證了一些實例中的非對映異構物之間的活性明顯差異，其中已經以N末端基中的兩個非對映形式製備化合物。
製備額外化合物及在表2A中呈現額外生物學資料。將額外化合物與PMB及比較化合物C4-C7比 較。表1A中展示比較化合物C4-C6。比較化合物C7對應於由Velkov等人報告為FADDI-002之辛醯基-Dab-Thr-Dab-Cy[Dab-Dab-D-Phe-L-OctGly-Dab-Dab-Thr](ACS Chemical Biology,2014,9,1172)。
表2A中的值為MIC(μg/mL)。
此外，本發明人已發現，為了提供具有特性(對抗多黏菌素易感菌株活性、對抗具有對多黏菌素減小之易感性(亦即，MIC≧4μg/mL)的菌株活性、細胞毒性、藥物動力學、組織分佈)之所需組合的多黏菌素衍生物，修飾多黏菌素N末端基與位置6及/或位置7處的胺基酸殘基兩者可為有幫助的。
對於給定N末端基，增加位置6及/或位置7處的胺基酸殘基之側鏈之親脂性改良了化合物在對抗具有對多黏菌素減小之易感性(MIC≧4μg/mL；所謂的「耐多黏菌素菌株」)的菌株上的活性，如上文已論述。
不應單獨考慮對分子之核心及N末端處的取代基，且本發明人已發現，基於特定幾何形狀以及分子之總親脂性兩者的此等基團之組合對於最佳生物學特性非常重要。
化合物之親脂性可表現為logP，其中P為辛醇：水分配係數。此參數之估算方法為人熟知，且一個此類估算方法使用計算值AlogP。ALogP係對於LogP的Ghose/Crippen基團貢獻估計之計算，其中P為化合物 在辛醇：水中的相對溶解度(Ghose,A.K.、Viswanadhan,V.N.及Wendoloski,J.J.，「Prediction of Hydrophobic(Lipophilic)Properties of Small Organic Molecules Using Fragment Methods: An Analysis of AlogP and CLogP Methods.」J.Phys.Chem.A,1998,102,3762-3772)。
Velkov等人已展示，提供高親脂性部分作為多黏菌素十胜肽中的位置6及/或位置7處的胺基酸殘基之側鏈(具有天然多黏菌素醯基鏈或者十胜肽之N末端處的適當置換醯基)改良了對抗耐藥菌株的活性(參看Velkov等人的ACS Chem Biol 9,1172；2014)。
本發明人已發現，可使用本文所描述之N末端基進一步改良此類化合物之活性。舉例而言，化合物26展示出與C7相比在對抗耐多黏菌素菌株上進一步改良的活性，C7係由Velkov等報告的化合物FADDI-02。在表2C中報告化合物26與C7相比之生物活性。表2C中的值為MIC(μg/mL)。
因此，衍生多黏菌素化合物可在對抗耐多黏菌素菌株上具有最佳活性，其中選擇N末端部分與位置6及位置7處的胺基酸殘基之組合以提供大於(亦即，更小負數)-4.0之總AlogP值，理想為大於-3.5，諸如介於-3.0與-2.0之間。
可看出，諸如26及C7之化合物與處於更大負值的ALogP範圍中的化合物相比在對抗多黏菌素易感菌株上具有較小活性。本發明人已發現，具有ALogP值處於-5.0至-6.3範圍內(諸如-5.5與-6.3範圍內)的化合物可在對抗多黏菌素易感菌株與耐藥菌株兩者上具有優良的活性，前提是此等化合物具有最佳幾何形狀的N末端基。具有處於此範圍內的ALogP及適宜的N末端部分及位置6及位置7處的胺基酸部分的化合物亦可與多黏菌素B相比具有減小的細胞毒性。
若某些有利部分存在於多黏菌素骨架之N末端處，則ALogP值可未落入最佳範圍中。藉由改變胺基酸6及/或7之側鏈調變親脂性可使得此類化合物處於最佳範圍內。
舉例而言，具有短烷基側鏈的比較化合物C4(ALogP 6.5)僅具有中等活性。可藉由在N末端處用C5(ALogP 5.5)增加親脂性或者藉由還原成環己基(參看化合物40；ALogP 5.8)增加胺基酸6之側鏈之親脂性來改良此活性。在一些情形中，增加核心(在胺基酸位置6及/或7處)中的親脂性而非N末端部分中的親脂性可導致改良的生物學特性，例如化合物41與C6相比具有明顯較低的細胞毒性。
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Figure 104139459-A0305-02-0188-68
使用計算值AlogP估算測試化合物之親脂性，如上文所描述。表2B中提供AlogP值。
如本文所描述，測定HK-2細胞IC50值，並在表2B中報告此等值。關於多黏菌素B報告此等值。
Figure 104139459-A0305-02-0189-69
Figure 104139459-A0305-02-0190-70
Figure 104139459-A0305-02-0191-71
Figure 104139459-A0305-02-0191-72
將化合物26及C7(FADDI-02)對抗細菌菌株之活體外活性進行比較。所包括之耐藥菌株包括大腸桿菌、綠膿桿菌、克留氏肺炎桿菌及鮑氏不動桿菌菌株。在表2C中提供資料，其中鑑定各菌株。表2中的值為MIC(μg/mL)。
Figure 104139459-A0305-02-0192-73
其他定義
式(I)之化合物及視需要式(II)之化合物亦具有N末端基-X-RT。
基團-RT可為WO 2013/072695中所描述之基團-R5，PCT/GB2014/051547(WO 2014/188178)中所描述之基團-R5或GB 1404301.2及WO 2015/135976中所描述之基團-R15。
GB 1404301.2及WO 2015/135976之實例描述了製備具有經修飾之N末端的多黏菌素化合物。對於所描述及所測試之化合物之各者，未修飾位置6及7處的胺基酸殘基，因此L-苯丙胺酸殘基(多黏菌素B)或L-白胺酸殘基(黏菌素)存在於位置6處及L-白胺酸殘基存在於位置7處。
此等實例展示出可在不限制生物活性情況下實行對N末端基之修飾。另外，彼等實例展示出對N末端基之改變可改良相對於多黏菌素B的生物活性。N末端基之修飾亦可與毒性減小關聯，尤其是與腎毒性減小關聯。
本案中所研究之實例展示出在不損失生物活性的情況下可在為變異體的化合物內在位置6及/或7處使用此等N末端基。實際上，在一些情形中，6及/或7位置處的變化可提供具有改良生物活性的化合物。
額外優先例
考慮到PCT/GB2014/051547(現公開為WO 2014/188178)及GB 1404301.2且另外或替代地WO 2015/135976中所描述之末端基，下文註解係對於末端基-RT的優先例。
-Q-
在一個實施例中，-Q-為共價鍵。
在一個實施例中，-Q-為-CH(RB)-。在此實施例中，-RB可為基團-LA-RBB，或-RB與-R17一起可形成5員至10員含氮單環或雙環雜環，如下文將進一步詳細描述。
在-R17與-RA一起形成含氮雜環的情況下，基團-Q-較佳為共價鍵。
在一個實施例中，-Q-為-CH(RB)-，且形成含氮雜環的一部分。在此實施例中，-RB可為氫。
含氮雜環
基團-R17及-RA可與附接之碳原子一起形成含氮雜環。類似地，基團-R17及-RB可與附接之碳原子一起形成含氮雜環。含氮雜環中的氮係指-N(R16)-中的氮原子。
含氮雜環可為單環或雙環含氮雜環。雙環含氮雜環具有兩個稠環。含氮雜環含有總共5至10個環原子。在含氮雜環為單環的情況下，此環可具有5至7個環原子，例如5至6個(諸如6個)環原子。在含氮雜環為雙環的情況下，此環可具有8至10個環原子，諸如9至10 個(諸如10個)環原子。雙環雜環中的各個環可具有5至7個環原子，例如5或6個(諸如6個)環原子。
在含氮雜環為雙環的情況下，一個環可為芳族或部分不飽和的。與基團-X-之α位及β位碳原子一起所形成的環(第一環)不為芳族的。第二環可為芳族的，其中此環稠合至第一環。第一環為飽和的，除了與第二環共享的碳環原子(橋原子)，例如，此等碳環原子可為第二環之芳族環系中的一部分。
在含氮雜環為單環的情況下，視需要用-RC單取代或雙取代-R17與-RA中的各個碳環原子或-R17與-RB中的各個碳環原子。
在含氮雜環為雙環的情況下，在適宜情況下，視需要用-RD單取代或雙取代-R17與-RA中的各個碳環原子或-R17與-RB中的各個碳環原子。若彼碳環原子為芳族環系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則碳環原子可為未經取代的或用-RD單取代。
基團-RD包括基團-RC。在一個實施例中，在含氮雜環為雙環的情況下，視需要用-RD單取代或雙取代第二環中的各個碳環原子，且視需要用-RC單取代或雙取代第一環中的各個碳環原子。
在一個實施例中，含氮雜環可為單環含氮雜環。
在一個實施例中，含氮雜環可為雙環含氮雜環。
在一個實施例中，用-RC單取代或雙取代(諸如單取代)或用-LB-RBB(在存在的情況下)取代含氮雜環中的一個碳環原子(例如，用-RC單取代)。在一個實施例中，用-RC(例如，-LA-RCC)單取代或雙取代(諸如單取代)-R17與-RA或-R17與-RB中的一個碳環原子。在此等實施例中，含氮雜環中的剩餘碳原子為未經取代的。當含氮雜環為單環時，此實施例為較佳的。
在含氮雜環為雙環的情況下，含氮雜環中的各個碳環原子可為未經取代的。或者，在氮雜環為雙環的情況下，可用-RC或-LB-RBB(諸如用-RC)單取代或雙取代(諸如單取代)含氮雜環中的一個碳環原子。舉例而言，在氮雜環為雙環的情況下，用-RC(例如，-LA-RCC)單取代或雙取代(諸如單取代)-R17與-RA或-R17與-RB中的一個碳環原子。在此等實施例中，含氮雜環中的剩餘碳原子為未經取代的。
含氮雜環可含有其他雜環原子，此等雜環原子獨立選自氮、氧及硫。在含氮雜環為單環的情況下，雜環視需要含有另一個氮、氧或硫環原子。在含氮雜環為雙環含氮雜環的情況下，雜環視需要含有一個、兩個或三個其他雜原子，其中各個雜原子獨立選自由氮、氧及硫組成之群組。在雙環系中，可在第一環或第二環(諸如第一環)中提供其他雜原子。
在一個實施例中，在提供另一雜原子的情況下，彼雜原子為氮。
在一個實施例中，提供另一個雜原子(諸如另一個氮雜原子)。
在一個實施例中，含氮雜環並不含有另一雜原子。
在環中提供兩個雜原子的情況下，此等雜原子並未被未經取代之亞甲基(-CH2-)或經單取代之亞甲基(例如，-CH(RC)-)分離，且視需要此等雜原子並未被經取代之亞甲基(例如，-C(RC)2-)分離。
在提及另一氮環原子的情況下，可將環原子提供為基團-NH-，且在適宜情況下，可視需要用-RN或-RNA取代氮原子。若另一氮環原子為芳族環系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則此另一氮環原子可為未經取代的。
在提及另一硫環原子的情況下，可將硫環原子提供為-S-、-S(O)-或-S(O)2-，諸如-S-。
在適宜情況下，視需要用基團-RN取代各個其他氮環原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的另一氮環原子，視需要用-RNA取代此另一氮環原子。下文針對兩個示例性R15-X-基團示意性展示此結構，此等R15-X-基團包含含有另一氮環原子的單環雜環：
Figure 104139459-A0305-02-0197-74
 其中右側的環系具有連接至基團-X-之α位碳原子的氮環原子。視需要用-RNA取代此氮原子，且圖示為用-RNA取代。左側上的環系具有未連接至基團-X-之α位碳原子的氮環原子(此氮環原子附接於基團-X-之β位碳)。視需要用-RN取代此氮原子，且圖示為用-RN取代。在上文所示之示例性環結構中，碳環原子圖示為未經取代的。如本文所描述，存在於-R17與-RA中的碳環原子為視需要經單取代或經雙取代的。
應注意，-RNA之定義不包含原本將與另一氮環原子形成醯胺基的基團。
當存在第二環且彼第二環為含有一或更多個其他氮原子的芳族環時，在適宜情況下，可不用基團-RN取代芳族環中的氮原子。
在用-RN或-RNA取代另一氮環原子的情況下，在適宜的情況下，含氮雜環中的各個碳環原子可為未經取代的。
在-R17與-RA一起形成單環含氮雜環的情況下，用選自-RC及-RN、-RNA與-LB-RBB的至少一個基團取代此雜環(亦即，此等基團中的至少一者必須存在為適宜位置處的環取代基)。因此，在此實施例中，在含氮雜環為單環且不含有另一氮原子的情況下，必須用-RC或-LB-RBB(在存在的情況下)取代至少一個碳環原子。進一步地，在此實施例中，在含氮雜環為單環且含有另一氮原子及彼氮原子為未經取代的情況下，必 須用-RC或-LB-RBB(在存在的情況下)取代至少一個碳環原子。若用基團-RN或-RNA取代單環含氮雜環中的另一氮原子，則碳環原子可為未經取代的或為視需要經單取代或經雙取代的。
在-R17與-RB一起形成單環含氮雜環的情況下，用選自-RC及-RN(在存在的情況下)的至少一個基團取代此雜環。
或者，若-RA為-LA-RAA，則此雜環為視需要經取代的。在一個實施例中，當基團-RA為-LA-RAA時，單環含氮雜環為未經取代的。
若-RA為氫，則必須用選自-RC及-RN(在存在的情況下)的至少一個基團取代單環含氮雜環。此處，若含氮雜環為單環且不含有另一氮原子，則必須用-RC取代至少一個碳環原子。進一步地，在此實施例中，在含氮雜環為單環且含有另一氮原子及彼氮原子為未經取代的情況下，必須用-RC取代至少一個碳環原子。若用基團-RN取代單環含氮雜環中的另一氮原子，則碳環原子可為未經取代的或為視需要經單取代或經雙取代的。
在含氮雜環為雙環的情況下，各個其他氮環原子可為未經取代的。或者，在氮雜環為雙環的情況下，可用基團-RN取代另一個氮環原子，只不過在將另一氮環原子連接至基團-X-之α位碳的情況下，用基團-RNA取代彼另一氮環原子。
在一個實施例中，用-RC單取代單環含氮雜環。因此，用-RC單取代基團-R17與-RA或-R17與-RB中的一個碳環原子。
在一個實施例中，用基團-RC、-RN或-RNA單取代(例如，用基團-RN或-RNA單取代或用基團-RC單取代)含有另一氮環原子的單環含氮雜環。因此，基團-R17與-RA或-R17與-RB中的一個碳環原子為經單取代的。
含氮雜環可選自由以下組成之群組：吡咯啶、哌啶、哌嗪、1,4-二氮呯、吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹喏啉、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶及1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶。在雙環系中，在存在的情況下，將芳族環提供為第二環。
如上文所論述的取代單環含氮雜環吡咯啶、哌啶、哌嗪及1,4-二氮呯。
雙環含氮雜環吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉及1,2,3,4-四氫喹喏啉可為經取代或未經取代的，如上文所論述。
含氮雜環可選自由以下組成之群組：吡咯啶、哌啶、哌嗪及1,4-二氮呯。
在一個實施例中，含氮雜環選自吡咯啶、哌啶及哌嗪。
在一個實施例中，雙環含氮雜環具有第一環，此第一環選自吡咯啶、哌啶及哌嗪，此第一環經稠合至第二環，此第二環可為芳族環。第二環之實例包括環己烷環、苯環及吡啶環。
在一個實施例中，當-Q-為共價鍵時，基團-R17與-RA一起形成氮雜環。此處，基團-NR16位於基團-X-之β位碳原子上。
在另一實施例中，當-Q-不為共價鍵時，基團-R17與-RA一起形成氮雜環。此處，基團-NR16位於基團-X-之γ位碳原子上。
在一個實施例中，-R17與-RA選自*-CH(RC1)CH(RC1)CH(RC1)-、*-CH(RC1)CH(RC1)-及*-N(RNA)CH(RC1)CH(RC1)-，其中*指示與基團-X-之α位碳的附接點，-RC1為氫或-RC，且在適宜情況下，用-RC或-RNA取代至少一個碳或氮原子。
在下文-R15部分給出示例性含氮雜環結構。
碳環及雜環
在一個實施例中，-RA與-RB一起形成5員至10員碳環或雜環。此處，-Q-不為共價鍵。碳環或雜環可為經取代或未經取代的。
碳環或雜環可為單環或雙環。雙環碳環或雜環具有兩個稠環。
碳環或雜環含有總共5至10個環原子。在碳環或雜環為單環的情況下，此環可具有5至7個環原子，例如5至6個(諸如6個)環原子。在碳環或雜環為雙環的情況下，此環可具有8至10個環原子，諸如9至10個(諸如10個)環原子。雙環系中的各個環可具有5至7個環原子，例如5或6個(諸如6個)環原子。
在碳環或雜環為雙環的情況下，一個環可為芳族或部分不飽和的。與基團-X-之α位及β位碳原子一起所形成的環(第一環)不為芳族的。第二環可為芳族的，其中此環稠合至第一環。第一環為飽和的，除了與第二環共享的碳環原子(橋原子)，此等碳環原子可為第二環之芳族環系中的一部分。
雙環雜環為具有雜原子的雜環，此雜原子諸如第一環或者第二環中的N、S或O。
在一個實施例中，雜原子存在於第一環中。在一個實施例中，雜原子存在於第二環中。
雜環包括一或更多個雜原子，此等雜原子獨立選自N、S及O。在一個實施例中，雜環包括一個或兩個(諸如一個)雜原子。
在一個實施例中，雜原子為氮。
在一個實施例中，存在一個雜原子，諸如一個氮雜原子。
在碳環或雜環為單環的情況下，視需要用-RC單取代或雙取代-RA與-RB中的各個碳環原子。
在碳環或雜環為雙環的情況下，視需要用-RD(-RD包括-RC)單取代或雙取代-RA及-RB中的各個碳環原子。
在提及氮環原子的情況下，可將環原子提供為基團-NH-，且在適宜情況下，視需要可用-RN或-RNA取代氮原子。若另一氮環原子為芳族環系的一部分或為不飽和鍵的一部分，則此另一氮環原子可為未經取代的。
在提及雜環中的硫環原子的情況下，可將硫環原子提供為-S-、-S(O)-或-S(O)2-，諸如-S-。
在一個實施例中，在適宜情況下，用-RC或-RD單取代或雙取代(諸如單取代)碳環或雜環中的一個碳環原子。在此實施例中，碳環或雜環中的剩餘碳原子可為未經取代的。當碳環或雜環為單環時，此實施例為較佳的。
在一個實施例中，雜環具有氮環原子且視需要用-RN取代彼原子，其中例外情況為經連接至基團-X-之α位碳的氮環原子，視需要用-RNA取代此氮環原子。
在一個實施例中，在氮環原子存在於雜環中的情況下，彼環原子可為經取代的。在此實施例中，碳環或雜環中的剩餘碳原子可為未經取代的。當雜環為單環時，此實施例為較佳的。
應注意，-RNA之定義不包含原本將與氮環原子一起形成醯胺基的基團。
當存在第二環且彼第二環為含有一或更多個氮原子的芳族環時，在適宜情況下，可用基團-RN取代芳族環中的氮原子。
在一個實施例中，單環碳環選自環己烷及環戊烷，可如上文所論述的取代此單環碳環。
在一個實施例中，單環雜環選自吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪、1,4-二噁烷、嗎啉、硫嗎啉及1,4-二氮呯，可如上文所論述的取代此單環雜環。
在一個實施例中，單環碳環選自茚滿及萘滿。
在一個實施例中，雙環雜環選自吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、1,2,3,4-四氫喹喏啉、色滿及二氫苯并呋喃，可如上文所論述的取代此雙環雜環。
-R 15
可將基團-R15與-X-一起視為式(III)之化合物中的N末端取代基。-R15含有胺基，此胺基可為基團-NR16R17，或基團-NR16-，其中氮存在為含氮雜環中的環原子。
在本發明之化合物中，必須將氮基團-NR16R17鍵合至一個亞甲基(亦即，基團-CH2-)。因此，-R15必須含有基團-CH2NR16R17。
當在含氮雜環中提供氮基團-NR16-(亦即，-R17與-RA形成環，或-R17與-RB形成環)時，必須將 氮原子鍵合至一個相鄰碳原子，此碳原子為亞甲基的一部分。此為對基團-R15的要求。然而，其他相鄰環碳原子不一定為亞甲基的一部分(可為亞甲基或次甲基)。在一個實施例中，將-NR16-中的氮原子鍵合至兩個環亞甲基(亦即，在亞甲基中提供相鄰環碳原子兩者)。在一個實施例中，將-NR16-中的氮原子鍵合至亞甲基之一部分的碳環原子及亞甲基或次甲基之一部分的碳環原子。
在一個實施例中，-R15選自下文列出的基團。下文所示基團包括-R17與-RA一起形成含氮雜環的基團。
在下文實施例中，-RC1為氫或-RC；-RN1為氫或-RNA；-RD1為氫或-RD；-RA為氫或-LA-RAA；-RB為氫或-LB-RBB；且-R16獨立為氫或C1-4烷基；-R17獨立為氫或C1-4烷基；或-NR16R17為胍基。如上文所指出，在-Q-為共價鍵的情況下，-RA為-LA-RAA，且在-Q-為-CH(RB)-的情況下，-RA與-RB之一者或兩者不為氫。在含氮雜環為單環的情況下，應將用選自-RC及-LB-RBB、-RNA與-RN中的至少一個基團取代此含氮雜環。
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0206-75
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0206-76
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0206-77
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0206-78
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0207-79
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0207-80
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0207-81
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0207-82
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0207-83
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0208-84
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0208-85
在一個實施例中，-R15選自由以下組成之群組：
Figure 104139459-A0305-02-0208-86
在一個實施例中，-R15為：
Figure 104139459-A0305-02-0208-87
，諸如
Figure 104139459-A0305-02-0208-88
。
在一個實施例中，-R15為：
Figure 104139459-A0305-02-0208-90
 諸如
Figure 104139459-A0305-02-0208-89
、
Figure 104139459-A0305-02-0208-91
、
Figure 104139459-A0305-02-0208-92
或
Figure 104139459-A0305-02-0208-93
。
在一個實施例中，-R15為：
Figure 104139459-A0305-02-0209-95
，諸如
Figure 104139459-A0305-02-0209-96
、
Figure 104139459-A0305-02-0209-97
、
Figure 104139459-A0305-02-0209-98
、
Figure 104139459-A0305-02-0209-94
在一個實施例中，-R15為：
Figure 104139459-A0305-02-0209-99
，諸如
Figure 104139459-A0305-02-0209-100
。
在一個實施例中，-R15為：
Figure 104139459-A0305-02-0209-101
，諸如
Figure 104139459-A0305-02-0209-102
、
Figure 104139459-A0305-02-0209-103
或
Figure 104139459-A0305-02-0209-104
。
上文所示結構包括-R15含有含氮雜環的實例。此等為基團-R17及-RA與附接之碳原子一起形成氮雜環的化合物。上文所示氮雜環為單環氮雜環。
可用-RC1取代基團-R17與-RA中的各個碳環原子。在-RC1為氫的情況下，碳環原子為未經取代的。
用-RN1取代基團-R17與-RA(在存在的情況下)中的氮環原子。在-RN1為氫的情況下，氮環原子為未經取代的。
在含氮雜環含有另一氮原子的情況下，較佳的是，在適宜情況下，用-RN或-RNA取代另一氮原子。在此實施例中，環碳原子可為未經取代的。在含氮雜環 未含有另一氮原子的情況下，用-RC或-LB-RBB取代碳環原子中的一者，且較佳地用-RC取代碳環原子團-R17與-RA中的一者。
本發明之化合物亦包括基團-R17及-RA與附接之碳原子一起形成雙環氮雜環的化合物。在此實施例中，-R17與-RA中的碳或氮環原子不一定為經取代的(亦即，-RD及-RN之各者可為氫)。
對於上文所示-R15基團額外的或替代的，-R15選自：
Figure 104139459-A0305-02-0210-105
對於上文所示-R15基團額外的或替代的，-R15選自：
Figure 104139459-A0305-02-0211-106
對於上文所示-R15基團額外的或替代的，在一個實施例中，-R15選自：
Figure 104139459-A0305-02-0211-107
或
Figure 104139459-A0305-02-0211-108
，諸如
Figure 104139459-A0305-02-0211-109
或
Figure 104139459-A0305-02-0211-110
。
在一個實施例中，-RA與-RB可一起形成碳環或雜環。碳環或雜環之環原子可為視需要經取代的。可視需要用-RC單取代或雙取代碳環原子。可視需要用-RN取代氮環原子(在存在的情況下)，只不過視需要用-RNA取代連接至基團-X-之α位碳的氮環原子。
在下文實施例中，-RC1為氫或-RC；-RN1為氫或-RNA；-RD1為氫或-RD；且-R16獨立為氫或C1-4烷基；-R17獨立為氫或C1-4烷基；或-NR16R17為胍基。在含氮碳環雜環為單環的情況下，視需要用選自-RC及-RNA與-RN中的至少一個基團取代此含氮碳環雜環。
對於上文所示-R15基團額外的或替代的，在一個實施例中，-R15選自：
Figure 104139459-A0305-02-0212-111
對於上文所示-R15基團額外的或替代的，在一個實施例中，-R15選自：
Figure 104139459-A0305-02-0212-112
-R A
在一個實施例中，-RA不為氫。在一個實施例中，-RA為-LA-RAA。在一個實施例中，-RA為-RAA。在此等實施例中，-RB(若存在)可為氫。
在一個實施例中，在-RA不為氫的情況下，例如在-RA為-LA-RAA或-RA與-R17一起形成含氮雜環的情況下，-R15為含有胺基的基團：
Figure 104139459-A0305-02-0213-113
在-RA為-LA-RAA的情況下，應注意，此基團並不包含含有基團-C(O)N(R11)-*的取代基，其中星號指示與基團-X-之α位碳的附接點。本發明人已發現，在存在基團-C(O)N(R11)-*的情況下，生物活性下降。
在一個實施例中，-RA與-R17一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環。
在一個實施例中，-RA與-RB一起形成5員至10員碳環或雜環。此處，-Q-不為共價鍵。
在一個實施例中，-RA不為-NHEt或-NEt2，例如其中R15-X-係對多黏菌素B九胜肽(Polymyxin B nonapeptide；PMBN)的N末端取代基。
在一個實施例中，-RA不為-NHRPA或-N(RPA)2，其中-RPA為C1-10烷基，諸如C8-10烷基，諸如C1-8烷基，諸如C1-4烷基，諸如C1-2烷基，例如其中R15-X-係對多黏菌素B九胜肽(Polymyxin B nonapeptide；PMBN)的N末端取代基。
在一個實施例中，-RA不為具有氧原子的基團，此氧原子附接於基團-X-之α位碳。在一個實施例 中，-RA不為具有氮原子的基團，此氧原子附接於基團-X-之α位碳。可由此解釋基團-LA-RAA之定義。
-R B
在一個實施例中，-RB(在存在的情況下)為氫。在一個實施例中，-Q-為共價鍵及因此-RB不存在。
在一個實施例中，-RB為-LA-RBB。在一個實施例中，-RB為-RBB。在此等實施例中，-RA可為氫。
在一個實施例中，-RB不為C3-10環烷基，例如不為環己基。
在一個實施例中，-RB與-R17一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環。
在一個實施例中，-RA與-RB一起形成5員至10員碳環或雜環。此處，-Q-不為共價鍵。
在-Q-存在且為含氮雜環的一部分且-RB為-LA-RBB的情況下，含氮雜環為視需要經取代的。因此，視需要用-RC取代-RB與-R17中的各個碳環原子，且視需要用-RN取代-RB與-R17中的各個氮環原子。
在一個實施例中，-RA與-RB之一者為氫。因此，-RA與-RB之另一者不為氫。
應注意，基團-LB-RBB包含含有基團-C(O)N(R11)-*的取代基，其中星號指示與基團-X-之β位碳的附接點。
-R C 、-R N 與-R NA
基團-RA與-R17或-RB與-R17可一起形成5員至10員含氮單環或雙環雜環，且-RA與-RB可一起形成5員至10員單環或雙環碳環，或一起形成5員至10員單環或雙環雜環。存在於含氮雜環及碳環或雜環中的環原子可為經取代或未經取代的，如本文所描述。
含氮雜環包括環原子，此等環原子為-RA與-R17或-RB與-R17的一部分。在-RA與-R17或-RB與-R17形成含氮單環或雙環雜環的情況下，可視需要用-RC取代基團-RA與-R17或基團-RB與-R17中的各個碳環原子。可用-RC單取代或雙取代此等碳環原子。在一個實施例中，視需要用-RC單取代各個碳環原子。
如本文所描述，必須取代含氮單環雜環。取代基可存在為對環原子的取代基，此環原子為-RA與-R17或-RB與-R17的一部分。因此，在適宜情況下，存在基團-RC、-RN或-RNA。或者，取代基可存在於基團-X-之碳處(亦即，存在-LB-RBB)。
含氮雜環可含有其他氮環原子。在適宜情況下，可視需要用-RN取代各個其他氮環原子。然而，在將其他氮原子鍵合至基團-X-之α位碳的情況下，視需要用-RNA取代彼環氮原子。
在一個實施例中，-RA與-RB一起形成5員至10員單環或雙環碳環或雜環。在單環中，視需要用-RC單取代或雙取代-RA與-RB中的各個環碳原子。可用-RC單取代或雙取代此等碳環原子。在一個實施例中，視需 要用-RC單取代各個碳環原子。在雙環中，視需要用-RD單取代或雙取代-RA與-RB中的各個環碳原子。可用-RD單取代或雙取代此等碳環原子。
5員至10員單環或雙環雜環可含有氮環原子。在適宜情況下，可視需要用-RN取代各個氮環原子。然而，在將另一氮原子鍵合至基團-X-之α位碳的情況下，視需要用-RNA取代彼環氮原子。
可用側氧基(=O)取代碳環原子之一，此碳環原子為-RA與-R17、-RB與-R17或-RA與-RB的一部分。未用側氧基取代連接至-N(R16)-中的氮原子之環碳原子。在用側氧基取代此碳環原子的情況下，可將此碳環原子接合至醯胺基中的另一氮環原子(在存在此氮環原子的情況下)。應注意，可將另一氮原子連接至基團-X-之α位碳原子。本發明人理解，在含氮雜環內使醯胺基存在為對基團-X-之β位碳的取代基的情況下，生物活性並未下降。
在一個實施例中，在將環碳原子連接至另一氮環原子而此氮環原子經連接至基團-X-之α位碳原子的情況下，未用側氧基取代彼環碳原子。
類似地，在用側氧基取代此碳環原子的情況下，可將此碳環原子接合至進一步氧環原子(在存在此氧環原子的情況下)且可形成酯基。
在一個實施例中，含氮雜環並未包括環醯胺基、胺基甲酸酯基、脲基或酯基。
在一個實施例中，連接至基團-X-之α位碳的另一氮環原子並非醯胺基、胺基甲酸酯基或脲基的一部分。
在一個實施例中，連接至基團-X-之α位碳的另一氧環原子並非胺基甲酸酯基或酯基的一部分。
在-R17與-RA形成單環含氮雜環的情況下，必須取代一個環原子(與基團-X-之α位及β位碳原子一起所形成的)。此處，單環氮雜環必須具有存在於碳環原子或另一氮環原子(在存在的情況下)上的取代基。因此，至少一個基團-RC、-RN、-RNA或-LB-RBB必須存在為對含氮雜環的取代基。在一個實施例中，至少一個基團-RC及-RN及-RNA必須存在為對含氮雜環的取代基。
在一個實施例中，在-R17與-RA形成單環含氮雜環的情況下，-R17與-RA中的一個或兩個環原子為經取代的。-R17與-RA中的剩餘環原子為未經取代的。在一個實施例中，-R17與-RA中的一個環原子為經取代的。
在一個實施例中，在-R17與-RA形成單環含氮雜環的情況下，用-RC取代-R17與-RA中的一個碳環原子，且-R17與-RA中的剩餘環原子為未經取代的。
在一個實施例中，在-R17與-RA形成單環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，在適宜情況 下，用-RN或-RNA取代另一氮，且-R17與-RA中的剩餘環原子為未經取代的。
在一個實施例中，在-R17與-RA形成單環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，用-RC取代-R17與-RA中的一個碳環原子，且-R17與-RA中的剩餘環原子為未經取代的。
在-R17與-RB形成單環氮雜環的情況下，環(與基團-X-之β位碳原子一起所形成的)中的環原子無需經取代。若基團-RA為氫，則單環氮雜環必須具有存在於碳環原子或另一氮環原子(在存在的情況下)上的取代基。然而，若基團-RA不為氫，則碳環原子或另一氮環原子(在存在的情況下)無需經取代。
在一個實施例中，在-R17與-RB形成單環含氮雜環的情況下，-R17與-RB中的一個或兩個環原子為經取代的。-R17與-RB中的剩餘環原子為未經取代的。在一個實施例中，-R17與-RB中的一個環原子為經取代的。在此等實施例中，-RA可為氫。
在一個實施例中，在-R17與-RB形成單環含氮雜環的情況下，用-RC取代-R17與-RB中的一個碳環原子，且-R17與-RB中的剩餘環原子為未經取代的。
在一個實施例中，在-R17與-RB形成單環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，用-RN取代另一氮，且-R17與-RB中的剩餘環原子為未經取代的。
在一個實施例中，在-R17與-RB形成單環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，用-RC取代-R17與-RB中的一個碳環原子，且-R17與-RB中的剩餘環原子為未經取代的。
雙環含氮雜環可為未經取代的。此處，可將第二稠環視為對第一環的取代基。
在一個實施例中，在-R17與-RA形成雙環含氮雜環的情況下，用-RD取代-R17與-RA中的一個碳環原子，且-R17與-RA中的剩餘環原子為未經取代的。
在一個實施例中，在-R17與-RA形成雙環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，在適宜情況下，用-RN或-RNA取代另一氮，且-R17與-RA中的剩餘環原子為未經取代的。
在一個實施例中，在-R17與-RA形成雙環含氮雜環及雜環具有另一氮環原子的情況下，用-RD取代-R17與-RA中的一個碳環原子，且-R17與-RA中的剩餘環原子為未經取代的。
在一個實施例中，當提供為雙環含氮雜環之第一環上的取代基時，基團-RD為-RC。
-R D
在一個實施例中，各個-RD獨立選自-RC、鹵基、-OH及-NH2。
在一個實施例中，各個-RD獨立選自-RC及鹵基。
在一個實施例中，各個-RD獨立為-RC。
在一個實施例中，各個-RD為獨立-LC-RCC。
雙環含氮雜環含有第一環及第二環。第一環為氮雜環，包括基團-X-之β位碳原子。
在一個實施例中，用-RC視需要單取代或雙取代-R17與-RA中的各個碳環原子，各個碳環原子為第一環的一部分。
第二環為稠合至第一環的環。用-RD視需要單取代或雙取代-R17與-RA中的各個碳環原子，各個碳環原子為第二環的一部分。
-L A -
基團-LA-可為共價鍵。
或者，-LA-可為鍵聯基團。星號係用於指示基團-LA-與-RAA之附接點。因此，剩餘附接點連接至基團-X-之α位碳。
應注意，-LA-不為基團-N(R11)C(O)-*，其中星號為與-RAA的附接點。本發明人已發現，此類基團具有弱生物活性，如上文所論述的。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-N(R11)-LAA-*及-C(O)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*及-C(O)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-N(R11)-LAA-*及-C(O)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*及-C(O)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*及-N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*及-O-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-RL-*。
-L B -
基團-LB-可為共價鍵。
或者，-LB-可為鍵聯基團。
星號係用於指示基團-LB-與-RBB之附接點。因此，剩餘附接點連接至基團-X-之β位碳(亦即，-CH(RB)-中的碳原子)。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)O-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-C(O)-LAA-*、-C(O)O-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)O-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*及-N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-RL-*。
另外或替代地，鍵聯基團選自-N(R11)S(O)-LAA-*及-N(R11)S(O)2-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-N(R11)S(O)2-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-N(R11)S(O)2-*。
另外或替代地，鍵聯基團選自-S(O)N(R11)-LAA-*及-S(O)2N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-S(O)N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-S(O)2N(R11)-LAA-*。
-L C -
基團-LC-可為共價鍵。
或者，-LC-可為鍵聯基團。
星號係用於指示基團-LC-與-RCC之附接點。因此，剩餘附接點連接至碳環原子。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)O-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-C(O)-LAA-*、-C(O)O-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)O-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*及-N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-RL-*。
另外或替代地，鍵聯基團選自-N(R11)S(O)-LAA-*及-N(R11)S(O)2-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-N(R11)S(O)2-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-N(R11)S(O)2-*。
另外或替代地，鍵聯基團選自-S(O)N(R11)-LAA-*及-S(O)2N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-S(O)N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團為-S(O)2N(R11)-LAA-*。
-L AA -
在一個實施例中，基團-LAA-獨立為共價鍵。
在一個實施例中，基團-LAA-獨立為-RL。
-L N -
在一個實施例中，基團-LN-獨立為共價鍵。
在一個實施例中，基團-LN-為鍵聯基團。
星號係用於指示基團-LN-與-RNN的附接點。因此，剩餘附接點連接至氮環原子。
鍵聯基團可獨立選自-S(O)-LAA-*、-S(O)2-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*。因此，鍵聯基團可與附接之氮原子一起分別形成亞磺醯胺、磺醯胺、醯胺及脲官能度。
在一個實施例中，鍵聯基團獨立選自-S(O)2-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*。
在一個實施例中，鍵聯基團獨立選自-S(O)2-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*。
應注意，基團-LN-作為另一環氮原子的取代基僅存在，此環氮原子未連接至基團-X-之α位碳。在將進一步環氮原子連接至基團-X-之α位碳的情況下，視需要用-RL-RNN取代此環氮原子。基團-RL-RNN不允許連接至基團-X-之α位碳的亞磺醯胺、磺醯胺、醯胺及脲基團。據信在其他環位置處容許亞磺醯胺、磺醯胺、醯胺及脲官能度之存在。
-R L -
在一個實施例中，各個-RL-獨立選自C1-12伸烷基、C2-12雜伸烷基、C3-10伸環烷基及C5-10亞雜環基。
然而，在將-LAA-連接至基團C1-12烷基的情況下，-RL-不為C1-12伸烷基。在另一實施例中，在 將-LAA-連接至基團C1-12烷基的情況下，-RL-不為C1-12伸烷基且不為C2-12雜伸烷基。
在-RL-為雜伸烷基的情況下，可將-RL-經由雜伸烷基之雜原子(諸如N、O或S)(在存在的情況下)或雜伸烷基之碳原子連接至-RAA、-RBB、-RCC或-RNN。經由雜伸烷基之碳原子產生其他連接點，例如其中使雜伸烷基附接於碳原子或雜原子(諸如N、O或S)。可經由雜伸烷基之雜原子產生其他連接點，例如其中使雜伸烷基附接於碳原子。然而，較佳的是，經由雜伸烷基之碳原子產生其他連接點，尤其是其中-RL-存在於基團-LAA-中。
在-RL-為亞雜環基的情況下，可將-RL-經由亞雜環基之環氮雜原子(在存在的情況下)或亞雜環基之碳環原子連接至-RAA、-RBB、-RCC或-RNN。經由亞雜環基之環碳原子產生其他連接點，例如其中使亞雜環基附接於碳原子或雜原子(諸如N、O或S)。可經由亞雜環基之環氮雜原子產生其他連接點，例如其中使亞雜環基附接於碳原子。
在一個實施例中，基團-RL-獨立選自C1-12伸烷基及C2-12雜伸烷基。
在一個實施例中，基團-RL-獨立選自C1-12伸烷基及C3-10伸環烷基。
在一個實施例中，基團-RL-獨立為C1-12伸烷基。
可用一或更多個基團-RS取代基團-RL-。因此，視需要用一或更多個基團-RS取代各個C1-12伸烷基、C2-12雜伸烷基、C3-10伸環烷基及C5-10亞雜環基。指定基團可為未經取代或經單取代的。基團-RS可存在為對碳原子的取代基。可視需要用-RS單取代或雙取代碳原子。
在氮原子存在於基團中(諸如在亞雜環基或雜伸烷基中)的情況下，可視需要用基團-R12取代彼氮原子。
在一個實施例中，基團-RL-為未經取代的。
在一個實施例中，C1-12伸烷基選自C1-6伸烷基、C1-4伸烷基、C2-6伸烷基及C2-4伸烷基。
在一個實施例中，伸烷基為直鏈。
在一個實施例中，C1-12伸烷基選自-CH2-、-CH2CH2-及-CH(CH3)-。
在一個實施例中，C1-12伸烷基為-CH2-，例如當將此基團連接至環烷基、雜環基或芳基時。
在一個實施例中，C2-12雜伸烷基選自C2-6雜伸烷基及C2-4雜伸烷基。
在一個實施例中，C2-12雜伸烷基選自-CH2O-*、-CH2CH2O-*、-CH2NH-*、-CH2CH2NH-*、-CH2N(R12)-*及-CH2CH2N(R12)-*，其中星號指示與-RAA、-RBB、-RCC或-RNN的附接點。因此，可將雜伸烷基中的雜原 子連接至-RAA、-RBB、-RCC或-RNN。可經由雜伸烷基之碳原子產生其他連接點。
在S原子存在於雜伸烷基中的情況下，S原子可呈S、S(O)或S(O)2形式。
在一個實施例中，C3-10伸環烷基選自伸環丙基、伸環戊基及伸環己基。在一個實施例中，C3-10伸環烷基為伸環己基。
在一個實施例中，C5-10亞雜環基為C5-6亞雜環基。
在一個實施例中，C5-10亞雜環基選自亞哌啶基、亞哌嗪基、亞嗎啉基及亞硫嗎啉基。可將亞雜環基經由環碳或環氮原子連接至-RAA、-RBB、-RCC或-RNN。可經由亞雜環基之碳原子產生其他連接點。
在存在氮原子的情況下，視需要用-R12取代氮原子。
在S原子存在於亞雜環基中的情況下，S原子可呈S、S(O)或S(O)2形式。
-R AA 、-R BB 、-R CC 及-R NN
在存在-RAA、-RBB、-RCC及-RNN中之各者的情況下，其獨立選自C1-12烷基、C3-10環烷基、C4-10雜環基及C5-12芳基。
在一個實施例中，C1-12烷基選自C1-6烷基、C1-7烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C3-10烷基、C3-7烷基、C4-10烷基及C6-10烷基。
在一個實施例中，烷基為直鏈。
在一個實施例中，烷基為支鏈。
在一個實施例中，C1-12烷基不包括C8烷基。
在一個實施例中，C3-10環烷基為C3-6環烷基或C5-6環烷基。
在一個實施例中，C3-10環烷基為環己基。
在一個實施例中，C4-10雜環基選自C5-10雜環基、C6-10雜環基、C5-7雜環基及C5-6雜環基。
在一個實施例中，C4-10雜環基選自四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基及哌嗪基。
在一個實施例中，C4-10雜環基選自四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基。
在S原子存在於雜環基中的情況下，S原子可呈S、S(O)或S(O)2形式。
在存在氮原子的情況下，視需要用-R12取代氮原子。
可經由環氮雜原子或環碳原子連接雜環基。在雜環基係對氮原子(例如，存在於基團-RL-中)的取代基的情況下，將雜環基經由環碳原子連接至彼氮原子。
可經由環氮雜原子或環碳原子連接芳基，尤其是雜芳基(諸如吲哚)。在雜芳基係對氮原子的取代基的情況下，將雜芳基經由環碳原子連接至彼氮原子。通常，經由環碳原子連接芳基。
在一個實施例中，C5-12芳基選自C6-12碳芳基及C5-12雜芳基。
在一個實施例中，C5-12芳基選自苯基、吡啶基及萘基，視需要連同1,3-苯并間二氧雜戊烯基及吡啶酮基一起。
在一個實施例中，C6-12碳芳基選自苯基、萘基、二氫苯并哌喃基、異二氫苯并哌喃基及1,3-苯并間二氧雜戊烯基。經由芳族環碳原子連接二氫苯并哌喃基、異二氫苯并哌喃基及1,3-苯并間二氧雜戊烯基。下文參看基團-G提供關於術語碳芳基之含義的進一步論述。
在一個實施例中，C6-12碳芳基選自苯基及萘基。
在一個實施例中，C5-12雜芳基選自C5-10雜芳基及C5-6雜芳基。
在一個實施例中，C5-12雜芳基選自由以下組成之群組：獨立呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基及吡啶酮基。
下文參看基團-G提供關於術語雜芳基之含義的進一步論述。
在存在的情況下，視需要在碳處用-RS及在氮處用-R12取代各個C1-12烷基、C3-10環烷基、C4-10 雜環基及C5-12芳基。各個基團可具有一個、兩個、三個或更多個基團-RS。在一個實施例中，雜環基或雜芳基可具有一個、兩個、三個或更多個基團-R12。
在一個實施例中，基團為經單取代的。
在一個實施例中，基團為未經取代的。
基團-RS存在為對碳原子的取代基。可視需要用-RS單取代或雙取代碳原子。
在提供氮原子(諸如在雜環基或雜芳基中)的情況下，可視需要用基團-R12取代彼氮。
在一個實施例中，-RAA獨立選自C1-12烷基及C5-12芳基。
在一個實施例中，-RAA獨立為C1-12烷基。在一個實施例中，-RAA獨立為C2-12烷基，諸如C3-12烷基。
在一個實施例中，-RAA獨立為C5-12芳基。
在一個實施例中，-RBB獨立選自C1-12烷基、C4-10雜環基及C5-12芳基，例如當-LB-為共價鍵時，或例如當-RA為氫時。
在一個實施例中，-RBB獨立選自C1-12烷基、C3-10環烷基、C4-10雜環基及C5-12芳基，例如當-RB係對雜環環碳原子的取代基時。
在一個實施例中，-RBB獨立選自C1-12烷基及C5-12芳基。
在一個實施例中，-RBB獨立為C1-12烷基。在一個實施例中，-RBB獨立為C2-12烷基，諸如C3-12烷基。
在一個實施例中，-RBB獨立為C5-12芳基。
在一個實施例中，基團-RNN獨立選自C1-12烷基及C5-12芳基。
在一個實施例中，-RNN獨立為C1-12烷基。在一個實施例中，-RNN獨立為C2-12烷基，諸如C3-12烷基。
在一個實施例中，-RNN獨立為C5-12芳基。
-R S
基團-RS係對各個C1-12烷基、C3-10環烷基、C4-10雜環基、C5-12芳基、C1-12伸烷基、C2-12雜伸烷基、C3-10伸環烷基及C5-10亞雜環基的可選取代基。在一基團視需要經取代的情況下，可視需要用一或更多個基團-RS取代此基團。可視需要用-RS單取代基團。
基團-RS係對碳原子的可選取代基。碳原子可為經單取代、經雙取代或經三取代的。
在一個實施例中，在存在-RS的情況下，各個-RS獨立選自-OH、-OR12、鹵基、-R12、-NHR12、-NR12R13、-C(O)R12、-COOH及-COOR12。
在一個實施例中，在存在-RS的情況下，各個-RS獨立選自-OR12、鹵基、-R12、-NHR12、-NR12R13、-C(O)R12、-COOH及-COOR12。
在一個實施例中，在存在-RS的情況下，各個-RS獨立選自-OR12、鹵基及-R12。
在-RS係對烷基的取代基的情況下，-RS不為-R12。
在-RS為鹵基的情況下，-RS可選自氟基、氯基、溴基及碘基，諸如氯基及溴基，諸如氯基。
在一個實施例中，在用-RS雙取代碳原子的情況下，此等基團可與附接之碳一起形成C3-6碳環或C5-6雜環，其中視需要用一或更多個基團-R12取代碳環及雜環。在S原子存在於雜環基中的情況下，S原子可呈S、S(O)或S(O)2形式。
在一個實施例中，C3-6碳環為環戊烷或環己烷，諸如環己烷。
在一個實施例中，C5-6雜環選自哌啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、四氫呋喃及四氫哌喃。
-R 12 及-R 13
各個-R12與-R13獨立為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基或苄基。
在-R12與-R13兩者皆附接於N的情況下，兩者可與N原子一起形成5員或6員雜環，諸如吡咯啶、哌 嗪、哌啶、硫嗎啉或嗎啉。視需要用C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基或苄基取代雜環。
在一個實施例中，-R12或-R13基團獨立為C1-6烷基、苯基或苄基。
在一個實施例中，-R12或-R13基團獨立為C1-6烷基。
在一個實施例中，C1-6烷基選自甲基及乙基。
在一個實施例中，C1-6鹵烷基為-CF3。
-R 11
在一個實施例中，基團-R11獨立選自氫、甲基及乙基。
在一個實施例中，-R11獨立為氫。
關於WO 2014/188178中的化合物(I)及(II)之實施例
本案之化合物可使用WO 2014/188178之化合物(I)及(II)中的基團-R5作為基團-RT。
-X-及-R 5
式(I)之化合物不包含多黏菌素B之脫醯變體(脫醯多黏菌素B-DAPB))、多黏菌素D之脫醯變體、多黏菌素E之脫醯變體(脫醯黏菌素-DAC))或多黏菌素M之脫醯變體或環桿菌素A。式(I)之化合物不包含多黏菌素B之九胜肽變體(PMBN)、多黏菌素D之九胜肽 變體、多黏菌素E之九胜肽變體或多黏菌素M之九胜肽變體或環桿菌素A。
在一個實施例中，-X-及-R5一起構成的不是α-胺基酸殘基，例如當-A-為共價鍵時。α-胺基酸殘基為一基團，其中-X-為-C(O)-且-R5具有基團-NR6R7(諸如NH2)作為基團-X-之α位碳原子的取代基。
在一個實施例中，-X-及-R5一起構成的不是Thr、Ser、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一個實施例中，例如在式(I)之化合物之核心為多黏菌素B的情況下，X及R5一起構成的不是Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu或Ala殘基。
在一個實施例中，-X-及-R5一起構成的不是Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一個實施例中，-X-及-R5一起構成的不是Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys或Arg殘基。
在一個實施例中，-X-及-R5一起構成的不是Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-二胺基丁酸(Dab)或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
在一個實施例中，-X-及-R5一起構成的不是α-胺基酸(例如，D或L α-胺基酸，例如，L α-胺基酸)。
在一個實施例中，當-X-為-C(O)-時，-R5不為二胺基苯基(諸如3,5-二胺基苯基)。
-R 5
在一個實施例中，-R5為G-L2-L1-。
-R5可為G-L1-，例如其中-L2-為共價鍵。
-R5可為G-L2-，例如其中-L1-為共價鍵。
-R5可為-G，例如其中-L1-及-L2-為共價鍵。
在一個實施例中，-R5為D-L1-。
-R5可為-D，例如其中-L1-為共價鍵。
在一個實施例中，-R5具有一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團。可在-R5內的任何基團(包括-G、-D、-L1-及-L2-)上提供此等基團。在一個實施例中，將此等基團提供為對-G、-D及-L1-的取代基。
應注意，羥基及-NR6R7基團為對基團D-L1-的可選取代基。
在下文論述羥基及-NR6R7取代基的情況下，可將此等取代基稱為對-R5的取代基。
在一個實施例中，一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團為對-R5的可選取代基。此可為下述情況：-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基及/或-D為含氮C4-10雜環基。
在一個實施例中，-R5具有至少5個、至少6個、至少7個或至少8個碳原子存在。
在一個實施例中，-R5具有1個、2個或3個氮原子存在。在一個實施例中，氮原子為鹼性氮原子。氮原子可作為NH存在。
在一個實施例中，-R5具有1個、2個或3個氧原子存在。
在一個實施例中，R5不為胺基環己基，例如當-A-為共價鍵，-X-為-C(O)-及-R1、-R2及-R3為多黏菌素B之胺基酸殘基時。
Okimura等人描述在N末端處具有胺基環己基的多黏菌素B九胜肽化合物。未描述此等化合物與活性劑組合使用。
在一個實施例中，-R5不為選自由以下基團組成之群組的胺基環己基：順-2-胺基環己基、反-2-胺基環己基、順-3-胺基環己基、順-4-胺基環己基及反-4-胺基環己基。另外或替代地，-R5不為反-3-胺基環己基。
連接子：-L 2 -L 1 -及-L 1 -
在基團G-L2-L1-及D-L1-內，可將-L2-L1-及-L1-視為將基團-X-連接至-G或-D的連接子。連接子可不存在，例如其中-L1-及-L2-為共價鍵。
G-L 2 -L 1 -中的-L 2 -L 1 -
在一個實施例中，-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵。因此，將基團-G直接連接至-X-。此處，-G上必須存在羥基或胺基(諸如一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團)。
在-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基的情況下，用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團取代G-L2-L1-並非必需。
-D-L 1 -中的-L 1 -
在一個實施例中，-L1-為共價鍵。因此，將基團-D直接連接至-X-。在用羥基或胺基(諸如一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團)取代基團D-L1-的情況下，在-D上必須存在基團。
在-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-D為含氮C4-10雜環基的情況下，用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團取代D-L1-並非必需。
-L 1 -
在一個實施例中，-L1-為共價鍵或C1-12伸烷基。
在一個實施例中，-L1-為共價鍵。
在一個實施例中，-L1-為C1-12伸烷基或C2-12雜伸烷基。
在一個實施例中，-L1-為C1-12伸烷基。
在一個實施例中，-L1-為C1-12伸烷基(例如，C1-6、C1-4或C1-2伸烷基)。
在一個實施例中，-L1-為-CH2-或-CH2CH2-。
在一個實施例中，-L1-為C2-12伸烷基(例如，C2-6或C2-4伸烷基)。
在一個實施例中，-L1-為C3-12伸烷基(例如，C3-6、C4-12、C5-12或C6-12伸烷基)。
伸烷基為飽和脂族伸烷基。
伸烷基可為直鏈或支鏈伸烷基。在一個實施例中，伸烷基為直鏈。
在-L1-為伸烷基且用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團取代R5的情況下，此等取代基中的一或更多者可為對伸烷基的取代基。
在一個實施例中，伸烷基具有一個、兩個或三個取代基。
在一個實施例中，伸烷基具有一個或兩個取代基(諸如一個取代基)。
在一個實施例中，伸烷基上的取代基之數目不大於伸烷基中的碳原子之數目。因此，在-L1-為C2伸烷基的情況下，可用至多兩個取代基取代此基團。
在適宜情況下，額外取代基(在存在的情況下)可位於-G或-D上。
在一個實施例中，伸烷基為未經取代的。
在一個實施例中，-L1-為C2-12雜伸烷基。雜伸烷基為伸烷基，其中用選自N、O及S的雜原子置換碳原子中的一或更多者(諸如兩者或三者或更多者)。C4中的上標(例如，4)指示碳原子及雜原子之總數。應理解，雜伸烷基之雜原子不為附掛胺基、羥基或硫醇基。
在一個實施例中，雜伸烷基含有一個或兩個雜原子(例如，一個或兩個氮原子，諸如一個或兩個-NH-)。
在一個實施例中，雜伸烷基為含氮雜伸烷基。
可將雜原子提供為伸烷基鏈之中斷物(例如，-CH2-NH-CH2-)。
可將雜原子提供為末端基用於連接至-X-、-L2-、-G或-D(例如，-CH2-CH2-NH-或-NH-CH2-CH2-)。在此等實施例中，將雜原子鍵合至-X-、-L2-、-G或-D中的碳原子。
在一個實施例中，雜伸烷基之雜原子不共價鍵合至基團-X-。
在一個實施例中，雜伸烷基之雜原子不共價鍵合至基團-L2-、-G或-D(在存在的情況下)。在一替代實施例中，雜伸烷基之雜原子(諸如-NH-)共價鍵合至基團-L2-、-G或-D(在存在的情況下)。
在一個實施例中，-L1-為C2-12雜伸烷基(例如，C2-6、C2-4、C3-6、C3-12、C4-6或C4-12雜伸烷基)。
雜伸烷基為飽和脂族雜伸烷基。
雜伸烷基可為直鏈或支鏈雜伸烷基。在一個實施例中，雜伸烷基為直鏈。
在一個實施例中，-L1-為-NH-CH2CH2-NH-CH2-。
在一個實施例中，-L1-為-CH2-NH-CH2CH2-。
在一個實施例中，雜伸烷基為未經取代的。
在一個實施例中，例如用一個或兩個羥基及/或-NR6R7基團(諸如一個羥基或-NR6R7基團)取代雜伸烷基。在雜伸烷基內的碳原子上提供取代基。
在一個實施例中，雜伸烷基上的取代基之數目不大於雜伸烷基中的碳原子之數目。
在雜伸烷基為經取代的情況下，較佳地不在碳原子上提供取代基，此碳原子共價鍵合至雜伸烷基之雜原子。在雜伸烷基為經取代的情況下，可在未鍵合至雜原子的碳原子上提供取代基。
-L 2 -
在一個實施例中，-L2-為共價鍵。
在一個實施例中，-L2-為C4-10亞雜環基，例如當-L1-為C1-12伸烷基時。
在一個實施例中，-L2-為C4-7亞雜環基(例如，C5-7或C5-6亞雜環基)。
在一個實施例中，C4-10亞雜環基含有選自N、S及O的一個或兩個雜原子。在存在S原子的情況下，可為S、S(O)或S(O)2形式。在存在N原子的情況下，可為NH或NR形式，其中R為C1-4烷基(諸如甲基或乙基)。
在一個實施例中，亞雜環基為含氮亞雜環基。亞雜環基可含有一個或兩個氮原子。可在適宜情況下用C1-4烷基可選取代各個氮原子。在一個實施例中，亞雜環基僅含有氮雜原子。
在一個實施例中，亞雜環基為未經取代的。因此，根據需要在別處(例如，在-L1-(在存在的情況下)上或在-G或-D上)提供羥基及/或-NR6R7基團。
在一個實施例中，經由亞雜環基環之碳原子或氮原子(在存在的情況下)將亞雜環基連接至-L1-或-X-。
在一個實施例中，經由亞雜環基環之碳原子或氮原子(在存在的情況下)將亞雜環基連接至-G。
在一個實施例中，-L2-選自伸哌啶基、伸哌嗪基及伸吡咯啶基。
在一個實施例中，-L2-選自1,4-伸哌啶基、1,4-伸哌嗪基及1,3-伸吡咯啶基。
羥基及-NR 6 R 7 取代基之位置
在一個實施例中，可用一個、兩個或三個羥基取代基團-R5(諸如G-L2-L1-或D-L1-)。
在一個實施例中，用一個羥基取代-R5。
在一個實施例中，可用一個、兩個或三個基團-NR6R7取代基團-R5。
在一個實施例中，用一個-NR6R7基團取代-R5。
在一個實施例中，用兩個或三個基團-NR6R7取代-R5。
在一個實施例中，可用一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基取代基團-R5。
在一個實施例中，用一個-NR6R7基團及一個羥基取代-R5。
在一個實施例中，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-G的取代基。
在一個實施例中，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-D的取代基。
在一個實施例中，在適宜情況下(例如，-L1-為伸烷基或雜伸烷基的情況下)，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-L1-的取代基。
在一個實施例中，在適宜情況下(例如，-L2-為亞雜環基的情況下)，羥基(諸如一個、兩個或三個羥基)為對-L2-的取代基。
在一個實施例中，-NR6R7基團(諸如一個、兩個或三個-NR6R7基團)為對-G的取代基。
在一個實施例中，-NR6R7基團(諸如一個、兩個或三個-NR6R7基團)為對-D的取代基。
在一個實施例中，在適宜情況下(例如，-L1-為伸烷基或雜伸烷基的情況下)，-NR6R7基團(諸如一個、兩個或三個-NR6R7基團)為對-L1-的取代基。
在一個實施例中，在適宜情況下(例如，-L2-為亞雜環基的情況下)，-NR6R7基團(諸如一個、兩個或三個-NR6R7基團)為對-L2-的取代基。
在一個實施例中，視需要用(i)、(ii)及(iii)取代G-L2-L1-，例如其中L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基。在一個實施例中，不應用附帶條件，因此(i)、(ii)及(iii)不為可選取代基。
在一個實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個或兩個羥基，或(ii)一個或兩個基團-NR6R7，或(iii)一個基團-NR6R7及一個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10亞雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基。
為了避免引起懷疑，在據稱用一個羥基(-OH)取代基團-R5的情況下，-R5內不存在進一步羥基。同樣地，在據稱用一個基團-NR6R7取代基團-R5的情況下，-R5內不存在進一步基團-NR6R7。類似地，在-R5具有兩個或三個羥基或-NR6R7基團的情況下，羥基或-NR6R7基團之總數為兩個或三個。
如本文所描述，在存在基團-NR6R7的情況下，較佳的是，基團-NR6R7不為基團-X-之α位碳原子處的取代基。
如下文將進一步詳細描述，在存在羥基的情況下，羥基可為基團-X-之α位碳原子處的取代基。
在一個實施例中，在-R5具有超過一個取代基的情況下，取代基不位於相同碳原子上。
在本案中不應將羧基(-COOH)視為羥基。
在-L1-具有兩個以上碳原子存在(例如，C2-12伸烷基或C3-12雜伸烷基)的情況下，可在基團-X-之α位碳原子處提供取代基(在存在的情況下)。
類似地，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵且-G為C2-12烷基的情況下，基團C2-12烷基可在基團-X-之α位碳原子處具有取代基。
在一個實施例中，用羥基(例如，一個、兩個或三個羥基)取代-L1-及在基團-X-之α位碳原子處提供羥基。具有此取代的化合物之實例包括本案中的示例性化合物27。本發明人已發現，在α碳處具有羥基的化合物與將羥基連接(例如)至基團-X-之非α位(例如，基團-X-之β位或γ位)碳原子的彼等化合物(諸如示例性化合物25)相比具有特別改良的增強活性。
類似地，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵且-G為C2-12烷基的情況下，基團C2-12烷基可具有在基團-X-之α位碳原子處所提供的羥基。
在-L1-具有兩個以上碳原子存在(例如，C2-12伸烷基或C3-12雜伸烷基)的情況下，可在基團-X-之非α位碳原子處提供取代基(在存在的情況下)。舉例 而言，可在基團-X-的β位或γ位碳原子處提供取代基。在一個實施例中，在基團-X-之α位碳原子處不提供取代基。
類似地，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵且-G為C2-12烷基的情況下，基團C2-12烷基可具有在基團-X-之α位碳原子處不提供的取代基。舉例而言，可在基團-X-之β位或γ位碳原子處提供取代基。
在一個實施例中，用胺基(例如，一個或兩個胺基)取代-L1-及在基團-X-之非α位碳原子處提供此胺基(亦即，-NR6R7)。具有此取代的化合物之實例包括本案中的示例性化合物10。本發明人已發現，在α碳處具有胺基的化合物(諸如示例性化合物40)與將胺基連接(例如)至基團-X-之β位或γ位碳原子的彼等化合物相比可具有減小的增強活性。
類似地，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵且-G為C2-12烷基的情況下，基團C2-12烷基可具有在基團-X-之非α位碳原子(例如，基團-X-之β位或γ位)處提供的胺基。
在一個實施例中，在基團-L1-(例如，C2-12伸烷基或C2-12雜伸烷基)之末端碳或-C2-12烷基之末端碳(在存在的情況下)處提供胺基或羥基取代基。
在一個實施例中，D-L1-中的基團-L1-為共價鍵。因此，將-D直接連接至基團-X-，-D為C4-10雜環基。
在一個實施例中，基團-L2-為C4-10雜環基。在-L1-為共價鍵的情況下，將-L2-直接連接至基團-X-。
下文論述此等雜環基中任一者至-X-之連接。
在一個實施例中，基團-X-之α位原子可為雜環基之環碳原子。可將雜環基之環雜原子共價鍵合至基團-X-之α位環碳原子(亦即，環雜原子位於基團-X-之β位)。在一個實施例中，基團-X-之β位環雜原子為O或S(諸如O)。在一個實施例中，基團-X-之β位環雜原子不為N。
在一個實施例中，基團-X-之γ位環雜原子為O、S或N。
在一個實施例中，在-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵且-G為C5-12雜芳基的情況下，可經由基團-X-之α位環碳原子將雜芳基連接至基團-X-。在一個實施例中，環雜原子(諸如N)不連接至基團-X-之α位碳原子。或者，環雜原子(諸如O或S)連接至基團-X-之α位碳原子。
在一個實施例中，基團G-L2-L1-具有一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7取代基。可在適宜情況下於基團-G-、-L2-或-L1-中之一或更多者上提供此等取代基。在一個實施例中，在-G-及/或-L1-上提供取 代基。在-L1-為C2-12雜伸烷基的情況下，一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7取代基為可選的。
基團D-L1-視需要具有一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7取代基。在存在取代基的情況下，可在適宜情況下於-D或-L1-上提供此等取代基。
在一個實施例中，-R5為G-L2-L1-，其中-G為C5-12芳基。
在一個實施例中，-R5為G-L2-L1-，其中-G為C3-10環烷基或-C2-12烷基，或-R5為D-L1-，其中D為C4-10雜環基。
在一個實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基。在G-L2-L1-中存在芳基的情況下，用選自以下基團之一或更多個取代基獨立可選取代此芳基：-C1-4烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-OCF3、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-4烷基及各個-R10獨立為-H或-C1-4烷基。
在一個實施例中，用以下基團可選取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或 三個基團-NR6R7，或(iii)一個、兩個或三個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基。
在一個實施例中，用以下基團取代D-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個、兩個或三個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基。
可用羥基及/或-NR6R7基團取代基團C3-10環烷基、C2-12烷基及C4-10雜環基。在環烷基或雜環基包括稠合芳族環的情況下，可用本文所描述之可選取代基可選取代彼芳族環。可選進一步取代基不包括羥基及/或-NR6R7基團。
用羥基及/或-NR6R7基團取代基團C5-12芳基及C5-12芳基為視需要經進一步取代的。可選進一步取代基不包括羥基及/或-NR6R7基團。
用羥基及/或-NR6R7基團取代-G及-D之C3-10環烷基、C2-12烷基、C5-12芳基及C4-10雜環基並非必需。在一個實施例中，在存在的情況下，可在-R5之連接子元件(例如，-L1-及/或-L2-)上提供羥基及/或-NR6R7基團。
在-R5含有雜環基或雜伸烷基(例如作為-L1-、-L2-或-D的一部分，諸如含氮雜環基或含氮雜伸烷基)的情況下，羥基及/或-NR6R7基團可為可選的。
在一個實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-： (i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基，附帶條件為：當-L1-為含氮C2-12雜伸烷基及/或-L2-為含氮C4-10雜環基時，(i)、(ii)及(iii)為可選取代基。
在一個實施例中，用以下基團取代G-L2-L1-：(i)一個、兩個或三個羥基，或(ii)一個、兩個或三個基團-NR6R7，或(iii)一個或兩個基團-NR6R7及一個、兩個或三個羥基。
-D
多黏菌素化合物之N末端取代基可包括C4-10雜環基(「雜環基」)。因此，在一個實施例中，-R5包括基團-D，基團-D為C4-10雜環基。
在一個實施例中，-D為含氮雜環基。在此類實施例中，羥基及-NR6R7基團為可選的。
在雜環基不含氮原子的情況下，必須用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團取代-D及-L1-之任一者或兩者或-L1-必須為含氮C2-12雜伸烷基。
在一個實施例中，C4-10雜環基為C4-6或C5-6雜環基(諸如C5雜環基或C6雜環基)。
在一個實施例中，C4-10雜環基含有選自N、S及O的一個或兩個雜原子。在存在S原子的情況下，可為S、S(O)或S(O)2形式。在存在N原子的情況下，可為NH或NR形式，其中R為C1-4烷基(諸如甲基或乙基)。
在一個實施例中，雜環基為含氮雜環基。
在一個實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)或吡咯啶基。
在一個實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)、吡咯啶基或嗎啉基。
在一個實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。
在存在雜環基的情況下，經由環碳原子或環N原子(在存在的情況下)將雜環基連接至-L1-或-X-。在一個實施例中，經由環碳原子連接雜環基。在另一實施例中，經由環氮原子(在存在的情況下)連接雜環基。
在用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團取代雜環基的情況下，此等基團為對雜環基環碳原子的取代基。
在一個實施例中，羥基或-NR6R7基團(在存在的情況下)為環雜原子之β位環碳原子的取代基。
在一個實施例中，若經取代，則雜環基具有一個或兩個取代基之最大值，此等取代基可為相同或不同。
在一個實施例中，雜環基中的碳原子之總數與-R6及-R7(在存在的情況下)中存在之碳原子之總數一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。
為了避免引起懷疑，術語中的指數「Cx-y」(諸如「C4-7雜環基」)及類似者指示環原子之數目，此等環原子可為碳原子或雜原子(例如，N、O、S)。舉例而言，哌啶基為C6雜環基之實例。
關於基團-D之術語「雜環基」係指一基團，(1)此基團具有一或更多個雜原子(例如，N、O、S)，此等雜原子形成環系的一部分，其中環系包含一個環或兩個或更多個稠環，其中環系中的至少一個環為非芳族環，且(2)此基團藉由非芳族環原子(亦即，為非芳族環之一部分的環原子，此非芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：哌啶基及哌啶-4-基兩者皆為C6雜環基之實例；2,3-二氫-1H-吲哚-1-基為C9雜環基之實例；及十氫-喹啉-5-基及1,2,3,4-四氫喹啉-4-基兩者皆為C10雜環基之實例。
Figure 104139459-A0305-02-0251-114
Figure 104139459-A0305-02-0252-115
可選取代基係描述為C5-12芳基之可選取代基的彼等取代基。
在一個實施例中，在雜環基含有兩個或更多個稠環的情況下，各個環為非芳族的。
在一個實施例中，雜環基包含一個環。
-G
基團-G選自C3-10環烷基、C2-12烷基及C5-12芳基。下文提供對此等基團之各者的描述。可在適宜時與任何-L1-及-L2-一起使用下文所論述之基團。
C 3-10 環烷基
多黏菌素化合物之N末端取代基可包括C3-10環烷基(「環烷基」)。因此，-G可為C3-10環烷基。
當-G為C3-10環烷基時，-L1-可為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-10雜伸烷基(例如，共價鍵或C1-12伸烷基)。
當-G為C3-10環烷基時，-L2-可為共價鍵或C4-12雜環基(例如，共價鍵)。
在一個實施例中，C3-10環烷基為C3-8或C3-6環烷基。
在一個實施例中，C3-10環烷基為環戊基或環己基。
在一個實施例中，若經取代，環烷基具有一個或兩個取代基之最大值，此等取代基可為相同或不同。
在一個實施例中，環烷基上的取代基之數目不大於環烷基中的碳原子之數目。因此，在烷基為C6烷基的情況下，可用至多六個取代基取代此基團。
在一個實施例中，環烷基中的碳原子之總數與-R6及-R7(在存在的情況下)中存在之碳原子之總數一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。
在一個實施例中，環烷基為具有單個羥基或-NR6R7基團的環己基(諸如4-經取代環己基)。在一個實施例中，環烷基為具有單個羥基或-NR6R7基團的環戊基(諸如2-或3-經取代環戊基)。
在一個實施例中，環烷基為未經取代的。在此實施例中，取代基位於連接子-L2-L1-上，因此不可為共價鍵。
在一個實施例中，例如在式(I)之化合物之核心為多黏菌素B的情況下，基團G-L2-L1-不為2-胺基環己基、3-胺基環己基或4-胺基環己基。
為了避免引起懷疑，「環烷基」係指一基團，(1)此基團具有包含一個環或兩個或更多個稠環的環系，其中稠環系中的一個環可為芳族環，且(2)此基團藉由非芳族環原子(亦即，為非芳族環之一部分的環原子， 此非芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：環己基為C6環烷基之實例；及四氫萘-2-基為C10環烷基之實例。
Figure 104139459-A0305-02-0254-116
在存在芳族環的情況下，該芳族環可為視需要經取代的。可選取代基係描述為C5-12芳基的可選取代基之彼等取代基。
在一個實施例中，在環烷基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為非芳族。
在一個實施例中，環烷基包含一個環。
C 2-12 烷基
多黏菌素化合物之N末端取代基可為C2-12烷基(「烷基」)。因此，-G可為C2-12烷基。
當-G為C2-12烷基時，-L1-可為共價鍵或C2-10雜伸烷基(諸如共價鍵)。
當-G為C2-12烷基時，-L2-可為共價鍵或C4-12雜環基(例如，共價鍵)。
在一個實施例中，在-G為C2-12烷基的情況下，-L2-及-L1-兩者皆為共價鍵。因此，將基團-G直接連接至-X-。
在一個實施例中，C2-12烷基為C3-12烷基(例如，C4-12或C6-12烷基)。
在一個實施例中，C2-12烷基為C2-6烷基(例如，C2-4烷基)。
烷基為飽和脂族烷基。烷基可為直鏈或支鏈烷基。
在一個實施例中，烷基分支且此支鏈不位於基團-L2-、-L1-或-X-之α位碳原子處。
在一個實施例中，烷基上的取代基之數目不大於烷基中的碳原子之數目。因此，在烷基為C2烷基的情況下，可用至多兩個取代基取代此基團。
在一個實施例中，烷基中的碳原子之總數與-R6及-R7(在存在的情況下)中存在之碳原子之總數一起為至少5個、至少6個、至少7個或至少8個。
在一個實施例中，烷基在末端碳處具有取代基。末端碳係指若不具有取代基則本將為CH3的碳原子。在支鏈烷基中，此碳可為烷基之最長直鏈部分之末端處的碳原子。
在一個實施例中，烷基具有位於末端碳原子之β位或γ位碳原子處的取代基。
如上文所指出的，在一個實施例中，作為對烷基的取代基存在的-NR6R7基團係對基團-L2-、-L1-或-X-之非α位碳原子的取代基。
如上文所指出的，在一個實施例中，作為對烷基的取代基存在的羥基係對基團-L2-、-L1-或-X-之α位碳原子的取代基。
在一個實施例中，烷基在基團-L2-、-L1-或-X-的α位碳原子處不具有取代基。
在一個實施例中，若經取代，烷基具有一個或兩個取代基之最大值，此等取代基可為相同或不同。
在本發明之替代態樣中，多黏菌素化合物之N末端取代基為C1-12烷基。在一個實施例中，-R5為C1-12烷基(諸如C1烷基)。在-R5為C1烷基的情況下，存在一個取代基(諸如一個-NR6R7基團)。
C 5-12 芳基
多黏菌素化合物之N末端取代基可包括或可為C5-12芳基(「基團」)。因此，-G可為C5-12芳基。
當-G為C5-12芳基時，-L1-可為共價鍵、C1-12伸烷基或C2-10雜伸烷基(例如，共價鍵或C1-12伸烷基)。
當-G為C5-12芳基時，-L2-可為共價鍵或C4-12雜環基(例如，共價鍵)。
視需要用除任何羥基或-NR6R7基團之外的此等取代基取代芳基。
在一個實施例中，C5-12芳基為C5-7芳基。
在一個實施例中，C5-12芳基為C6-10碳芳基或C5-12雜芳基。
在一個實施例中，C5-12芳基為C6-10碳芳基。
在一個實施例中，C6-10碳芳基為苯基或萘基。
在一個實施例中，C6-10碳芳基為苯基。
在一個實施例中，C5-12芳基為C5-12雜芳基(例如，C5-10、C5-6、C5或C6雜芳基)。雜芳基可含有一個或兩個氮原子，且另外或替代地，在雜芳基為C5雜芳基的情況下，雜芳基可含有氧或硫原子。
在一個實施例中，C5-12雜芳基獨立為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基或吲哚基。另外或替代地，C5-12雜芳基獨立為吡啶酮。
在基團-G中存在雜芳基的情況下，經由環碳原子或環N原子(在存在的情況下)將雜芳基連接至-L1-、-L2-或-X-。在一個實施例中，經由環碳原子連接雜芳基。在另一實施例中，經由環氮原子(在存在的情況下)連接雜芳基。
在一個實施例中，C5-12芳基為苯基或吡啶。
為了避免引起懷疑，「雜芳基」係指一基團，(1)此基團具有一或更多個雜原子(例如，N、O、S)，此等雜原子形成環系的一部分，其中環系包含一個環或兩個或更多個稠環，其中環系中的至少一個環為芳族環，且(2)此基團藉由芳族環原子(亦即，為芳族環之一部分的環原子，此芳族環為環系的一部分)附接於分子 的其餘部分。舉例而言：吡啶基為C6雜芳基之實例；異喹啉基為C10雜芳基之實例；及1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基為C10雜芳基之實例。
Figure 104139459-A0305-02-0258-124
在提供非芳族環的情況下，此非芳族環不具有可選取代基(儘管可具有一或更多個羥基或-NR6R7基團)。
在一個實施例中，在雜芳基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為芳族環。
在一個實施例中，雜芳基包含一個芳族環。
雜芳基亦可包括吡啶酮基，吡啶酮基可視為對應於具有2-或4-羥基取代基的吡啶基之結構。
類似地，「碳芳基」係指一基團，(1)此基團具有包含一個環或兩個或更多個稠環的環系，其中環系中的至少一個環為芳族環，且(2)此基團藉由芳族環原子(亦即，為芳族環之一部分的環原子，此芳族環為環系的一部分)附接於分子的其餘部分。舉例而言：苯基為C6碳芳基之實例；及四氫萘-6-基為C10碳芳基之實例。
Figure 104139459-A0305-02-0258-118
在一個實施例中，在碳芳基包含兩個或更多個稠環的情況下，各個環為芳族環。
在存在非芳族環的情況下，彼環可為碳環(諸如上文對於萘滿所示)，或環可為雜環，如下文對於基團二氫苯并[b][1,4]二氧嗪-6-基所示。
Figure 104139459-A0305-02-0259-119
在一個實施例中，C5-12芳基不為二胺基苯基(諸如3,5-二胺基苯基)，例如當-X-為-C(O)-及當-L1-及-L2-兩者皆為共價鍵時。
在一個實施例中，C5-12芳基不為三羥苯基(諸如3,4,5-三羥苯基)，例如當-X-為-C(O)-時。
應注意，Sandow等人描述具有經修飾之N末端的多黏菌素八胜肽。N末端基含有苯基，苯基視需要由選自羥基、烷氧基、胺基、羧基、烷基胺基及鹵素的1個、2個或3個相同或不同基團取代。可經由伸烷基間隔基及/或亞胺基肟基將苯基連接至N末端。或者，N末端基含有2-胺基噻唑-4-基。
Sandow等人所研究的實例受限於具有2-胺基噻唑-4-基、苄基或3,4,5-三羥苯基的八胜肽。不存在使用九胜肽或十胜肽的實例，且不存在N末端基含有胺基官能度的實例。
應注意，WO 2012/168820描述具有經修飾之N末端的多黏菌素十胜肽。此專利公開案表明，N末端基可包括芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基官能度以及其他選項。可將芳基及雜芳基連接至另一芳基或雜芳基以及其他選項。連接子可為鍵、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-S-(CH2)p-或-(CH2)n-NR3-(CH2)p-，其中n為0、1、2或3；且p為0、1、2或3；且R3為H或CH3。
WO 2012/168820中所研究的實例受限於將一個芳基或雜芳基直接連接至另一芳基或雜芳基的化合物。不存在存在連接子的實例。
芳基取代基
基團-R5可包括芳基，例如其中-G為C5-12芳基或C3-10環烷基含有稠合芳族環，或其中-D為含有稠合芳族環的C4-10雜環基。
視需要用一或更多個取代基取代各個芳基。
在芳基為視需要經取代的情況下，可存在一個、兩個或三個可選取代基。
在雜芳基為經取代的情況下，可在環碳原子(例如，芳族環碳原子)上提供取代基。
各個可選取代基選自由以下基團組成之清單：-C1-4烷基、鹵基、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、 -OCF3、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及-SO2R10，其中各個-R9獨立為-C1-4烷基及各個-R10獨立為-H或-C1-4烷基。
在一個實施例中，各個可選取代基獨立選自以下基團：-C1-4烷基、鹵基、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-OCF3、-NR10CON(R10)2、-OR9及-SR9，其中各個-R9獨立為-C1-4烷基及各個-R10獨立為-H或-C1-4烷基。
在一個實施例中，各個可選取代基獨立選自-C1-4烷基及鹵基。
在一個實施例中，鹵基為-F、-Cl或-Br。
在一個實施例中，在芳族環中提供氮原子的情況下，可在適宜情況下視需要用-R9或-R10取代此氮原子。
可選取代基可包括-C1-4烷基(例如，-R9或-R10)，此烷基單獨存在或作為較大取代基的一部分。應注意，可用一個、兩個或三個羥基及/或-NR6R7基團取代存在的各個C1-4烷基。
在一個實施例中，不用羥基或-NR6R7基團取代-R9或-R10。
-R 6 及-R 7
在一個實施例中，各個-R6及-R7(在存在的情況下)為H。
在一個實施例中，-R6為H及-R7為烷基，諸如甲基或乙基，諸如甲基。
在一個實施例中，-R6為甲基或乙基，諸如甲基。
在-G為芳基或環烷基的情況下，-R6及-R7可與氮原子一起形成雜環(例如，C4-10雜環基)。
在一個實施例中，C4-10雜環基含有選自N、S及O的一個或兩個雜原子。在存在S原子的情況下，可為S、S(O)或S(O)2形式。在存在N原子的情況下，可為NH或NR形式，其中R為C1-4烷基(諸如甲基或乙基)。
在一個實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)或吡咯啶基。
在一個實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基、硫嗎啉基(包括氧化硫嗎啉基)、吡咯啶基或嗎啉基。
在一個實施例中，C4-10雜環基為哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。
在一個實施例中，存在的一個基團-NR7R8為胍基(諸如-NHC(NH)NH2)。
-R 9
在一個實施例中，-R9為甲基或乙基。
在一個實施例中，-R9為甲基。
-R 10
在一個實施例中，-R10為-H。
在一個實施例中，-R10為甲基或乙基。
在一個實施例中，-R10為甲基。
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Claims (23)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽或水合物，
    Figure 104139459-A0305-02-0266-121
     其中：-T 為RT-X-；-A1- 不存在；-A2- 為選自蘇胺酸及絲胺酸的一胺基酸殘基；-A3- 為一胺基酸殘基，由下式表示：
    Figure 104139459-A0305-02-0266-122
     其中星號為與-A2-的附接點，且-R3為C1-6烷基，具有一個胺基或一個羥基取代基；-X- 為-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；-RT其中-RT為一含有胺基的基團：
    Figure 104139459-A0305-02-0267-123
     其中：-RA為氫或-LA-RAA；-Q-為一共價鍵或-CH(RB)-；-RB為氫或-LB-RBB；或，在-Q-為-CH(RB)-的情況下，-RA與-RB一起形成一5員至10員單環或雙環碳環，或-RA與-RB一起形成一5員至10員單環或雙環雜環；以及，在-Q-為一共價鍵的情況下，-RA為-LA-RAA，且在-Q-為-CH(RB)-的情況下，-RA與-RB之一者或兩者不為氫；-R16獨立為氫或C1-4烷基；-R17獨立為氫或C1-4烷基；或-NR16R17為一胍基；或-R17與-RA一起形成一5員至10員含氮單環或雙環雜環；或，在-Q-為-CH(RB)-的情況下，-R17與-RB一起形成一5員至10員含氮單環或雙環雜環；在存在-R17與-RA一起形成一單環含氮雜環的情況下，視需要用-RC單取代或雙取代-R17與-RA中的各個環碳原子，且用選自-RC、-RN、 -RNA及-LB-RBB中的至少一個基團取代該單環雜環，在存在-R17與-RB一起形成一單環含氮雜環的情況下，視需要用-RC單取代或雙取代-R17與-RB中的各個環碳原子，且用選自-RC及-RN中的至少一個基團取代該單環雜環，或當-RA為-LA-RAA時，視需要取代該單環雜環，且一單環含氮雜環視需要含有另一個氮、氧或硫環原子，且在存在一另一氮環原子的情況下，視需要用-RN取代該另一氮環原子，其中例外情況為經連接至該基團-X-之該α位碳的一另一氮環原子，視需要用-RNA取代該另一氮環原子；在-R17與-RA或-R17與-RB一起形成一雙環含氮雜環的情況下，視需要用-RD單取代或雙取代-R17與-RA或-R17與-RB中的各個環碳原子；且該雙環含氮雜環視需要含有一個、兩個或三個其他雜原子，其中各個雜原子獨立選自由氮、氧及硫組成之群組，且在存在其他氮環原子的情況下，視需要用-RN取代各個其他氮環原子，其中例外情況為經連接至該基團-X-之該α位碳的一氮環原子，視需要用-RNA取代該氮環原子；在-RA與-RB一起形成一5員至10員單環碳環 或雜環的情況下，視需要用-RC單取代或雙取代-RA與-RB中的各個環碳原子，且在該單環雜環中存在一氮環原子的情況下，視需要用-RN取代該氮環原子，其中例外情況為經連接至該基團-X-之該α位碳的一氮環原子，視需要用-RNA取代該氮環原子；在-RA與-RB一起形成一5員至10員雙環碳環或雜環的情況下，視需要用-RD單取代或雙取代-RA與-RB中的各個環碳原子，且在該雙環雜環中存在一氮環原子的情況下，視需要用-RN取代該氮環原子，其中例外情況為經連接至該基團-X-之該α位碳的一氮環原子，視需要用-RNA取代該氮環原子；且在-R17與-RA或-R17與-RB一起形成一5員至10員含氮單環或雙環雜環的情況下，或在-RA與-RB一起形成一5員至10員單環或雙環碳環或者一起形成一5員至10員單環或雙環雜環的情況下，視需要用側氧基(=O)替代地取代-R17與-RA、-R17與-RB或-RA與-RB中的一碳環原子；各個-RC獨立為-LC-RCC；各個-RD獨立選自-RC、鹵基、-NO2、-OH及-NH2； 各個-RN獨立為-LN-RNN；各個-RNA獨立為-RL-RNN或-RNN；存在-RAA、-RBB，及各個-RCC及-RNN的情況下，其係獨立選自C1-12烷基、C3-10環烷基、C4-10雜環基及C5-12芳基；各個-LA-獨立為一共價鍵或一鍵聯基團，該鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*及-C(O)-LAA-*，其中該星號指示該基團-LA-與-RAA的附接點；各個-LB-與-LC-獨立為一共價鍵或一鍵聯基團，該鍵聯基團選自-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-N(R11)C(O)-LAA-*、-C(O)-LAA-*、-C(O)O-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*，且視需要進一步選自-N(R11)S(O)-LAA-*、-N(R11)S(O)2-LAA-*、-S(O)N(R11)-LAA-*及-S(O)2N(R11)-LAA-*，其中該星號指示該基團-LB-與-RBB或該基團-LC-與-RCC的附接點；各個-LN-獨立為一共價鍵或一基團，該基團選自-S(O)-LAA-*、-S(O)2-LAA-*、-C(O)-LAA-*及-C(O)N(R11)-LAA-*，其中該星號指示該基團-LN-至-RNN的附接點； 且各個-LAA-獨立為一共價鍵或-RL；且各個-RL-獨立選自C1-12伸烷基、C2-12雜伸烷基、C3-10伸環烷基及C5-10亞雜環基(heterocyclylene)，且在將-LAA-連接至一基團C1-12烷基的情況下，-RL-不為C1-12伸烷基；且各個C1-12烷基、C3-10環烷基、C4-10雜環基、C5-12芳基、C1-12伸烷基、C2-12雜伸烷基、C3-10伸環烷基及C5-10亞雜環基為視需要經取代的，其中-RS係對碳的一可選取代基及-R12係對氮的一可選取代基；各個-RS獨立選自-OH、-OR12、-OC(O)R12、鹵基、-R12、-NHR12、-NR12R13、-NHC(O)R12、-N(R12)C(O)R12、-SH、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OR12、-C(O)NH2、-C(O)NHR12及C(O)NR12R13；只不過R12並非對一C1-12烷基的一取代基；或在用-RS雙取代一碳原子的情況下，該等基團可與附接之該碳一起形成一C3-6碳環或一C5-6雜環，其中視需要用一或更多個基團-R12取代該碳環及該雜環；各個-R12獨立為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基或苄基；各個-R13獨立為C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基或 苄基；或附接於N的情況下的-R12及-R13可一起形成一5員或6員雜環，視需要用C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基或苄基取代該雜環；各個-R11獨立為氫或C1-4烷基；-R6 與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一胺基酸殘基；-R7 與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一胺基酸殘基；且-R6與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成的不是一苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基及/或-R7與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成的不是一白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正纈胺酸殘基；R10 與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一蘇胺酸或白胺酸殘基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R6與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成的不是一苯丙胺酸、白胺酸或纈胺酸殘基。
  3. 如請求項2所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R7與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、纈胺酸或正 纈胺酸殘基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R6為C1-12烷基、C0-12烷基(C3-10環烷基)、C0-12烷基(C3-10雜環基)或C0-12烷基(C5-10芳基)，其中該C1-12烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環基及該C5-10碳芳基為視需要經取代的。
  5. 如請求項4所述之化合物或其鹽或水合物，其中：(i)-R6為視需要經取代的C1-12烷基；或(ii)-R6為C0-12烷基(C5-10芳基)，其中該C5-10碳芳基為視需要經取代的；或(iii)其中-R6為C0-12烷基(C3-10環烷基)，其中該C3-10環烷基為視需要經取代的。
  6. 如請求項5所述之化合物或其鹽或水合物，其中該C5-10芳基為苯基且該苯基未經取代。
  7. 如請求項5所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R6為未經取代之C1-12烷基。
  8. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其鹽或水合物，其中：(i)-A2-為一L-蘇胺酸殘基或一L-絲胺酸殘基；及/或 (ii)其中R10與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一蘇胺酸殘基：及/或(iii)-X-為-C(O)-。
  9. 如請求項8所述之化合物或其鹽或水合物，其中R10與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一L-蘇胺酸殘基。
  10. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R3具有一個胺基取代基。
  11. 如請求項10所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R3與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成α,γ-二胺基丁酸(Dab)殘基或α,β-二胺基丙酸(Dap)殘基。
  12. 如請求項11所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R3與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一L-Dap殘基。
  13. 如請求項11所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R3與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一L-Dab殘基。
  14. 如請求項1所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R6與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一白胺酸殘基。
  15. 如請求項1或14所述之化合物或其鹽或 水合物，其中-R7為未經取代的C1-12烷基。
  16. 如請求項1或14所述之化合物或其鹽或水合物，其中-R7與該羰基及附接至該α位碳的氮一起構成一2-胺基丁酸(Abu)殘基。
  17. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其鹽或水合物，其中：(i)-Q-為-CH(RB)-，-RB為-LB-RBB，-LB-為一共價鍵，以及-RBB為一C3-12烷基；及/或(ii)-RA為氫。
  18. 一種醫藥組成物，包含一如請求項1至17中任一項所述之化合物或其鹽或水合物，以及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項所述之化合物或其鹽或水合物之用途，其係用於製造用於治療或預防微生物感染之藥劑。
  20. 一種如請求項18所述之醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療或預防微生物感染之藥劑。
  21. 如請求項19或20所述之用途，其中該微生物感染為細菌感染。
  22. 如請求項21所述之用途，其中該細菌感 染為革蘭氏陰性細菌感染。
  23. 如請求項22所述之用途，其中該革蘭氏陰性細菌感染選自大腸桿菌屬(Escherichia spp.)、克留氏桿菌屬(Klebsiella spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)、志賀氏桿菌屬(Shigella spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、假結核耶爾森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)及其他腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)、不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)、莫拉氏菌屬(Moraxella,)、螺旋桿菌(Helicobacter)、寡養單胞菌(Stenotrophomonas)、蛭弧菌(Bdellovibrio)、醋酸細菌(acetic acid bacteria)、軍團桿菌(Legionella)及α-變形菌門(alpha-proteobacteria)。
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