JP7349773B2 - 化合物 - Google Patents
化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7349773B2 JP7349773B2 JP2017528156A JP2017528156A JP7349773B2 JP 7349773 B2 JP7349773 B2 JP 7349773B2 JP 2017528156 A JP2017528156 A JP 2017528156A JP 2017528156 A JP2017528156 A JP 2017528156A JP 7349773 B2 JP7349773 B2 JP 7349773B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- nitrogen
- optionally substituted
- carbon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
- C07K7/62—Polymyxins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本出願は、2014年11月26日(26.11.2014)に出願されたGB1421020.7及び2015年9月10日(10.09.2015)に出願されたGB1516059.1に関連し、これらの両方の内容は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
本発明人等は、そのそれぞれの内容が本明細書中にその全てが援用されるWO2013/072695、TW101142961及びGCC2012/22819中に、微生物感染の治療において使用するためのポリミキシン化合物を、以前に記載している。
-Tは、RT-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、トレオニン及びセリン、例えばL-トレオニン及びL-セリンから選択されるアミノ酸残基であり;
-A3-は、以下の式:
ここで、星印は、-A2-への接続の点であり、そして-R3は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するC1-6アルキル、例えばC1-4アルキルであり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RTは、ヒドロキシル及び/又はアミノ官能基を含有する末端基であり、そして-A1-が非存在である場合、RT-X-は、遊離α-アミノ基(-NH2)を有するα-アミノ酸残基ではなく、例えばここで、アミノ酸は、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-ジアミノ酪酸(Dab)及びα,β-ジアミノプロピオン酸(Dap)からなる群から選択され;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
そして-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではなく、及び/又は-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基ではなく;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である;
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び/又はプロドラッグである。
一つの態様において、7位のアミノ酸は、もう一つのアミノ酸で置換されている。
一つの態様において、-A1-が非存在である場合、RT-X-は、α-アミノ酸残基ではなく、そして特に遊離α-アミノ基(-NH2)を有するα-アミノ酸残基ではない。
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基、例えば本明細書中に記載されるとおりの-RT基であり;
-R6Aは、C1-12アルキル、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)、C0-12アルキル(C3-10ヘテロシクリル)又はC0-12アルキル(C5-10アリール)であり、ここで、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル基 C3-10ヘテロシクリル基、及びC5-10アリール基は、所望により置換され、そして所望による置換基は、本明細書中に記載されるとおりであり、そして、但し、-R6Aは、ベンジル、イソ-ブチル、イソ-プロピルではなく、そして所望により、-R6Aは、メチル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、(1H-インドール-3-イル)メチル、4-フェニルフェン-1-イルメチル、-(CH2)7CH3、4-(OBn)-フェン-1-イルメチル又は-CH2S(CH2)5CH3ではないことを条件とし;
-R7Aは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である;]
のように表される、前記化合物、及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び/又はプロドラッグの形態である。
本発明は、更に、微生物感染、例えばグラム陰性細菌感染を治療する方法において使用するための、式(I)又は式(II)の化合物、或いは式(I)又は式(II)の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の更なる側面において、治療又は予防の方法において活性剤との組合せで使用するための、式(I)又は式(II)のポリミキシン化合物が提供される。
本発明の一つの側面において、以下の式(IV):
-TAは、水素、C1-4アルキル又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基、例えば本明細書中で記載されるとおりの-RT基であり;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
そして-R6又は-R7の一つは、ハロアリール基、例えばハロフェニル基、例えばブロモフェニル基を含んでなり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基である;]
の化合物、及びこれらの塩、溶媒和物、及び/又は保護された形態が提供される。
一つの態様において、-R6及び-R7の一つは、ハロアリール基を含んでなる。
本発明の他の側面は、本明細書中で詳細に考察される。
大まかに言えば、式(I)及び式(II)の化合物は、ポリペプチド核内にアミノ酸置換を保持するポリミキシン化合物である。ポリミキシン化合物のN末端は、所望により修飾されている。
式(I)及び(II)の化合物は、一つ又はそれより多いE.coli、P.aeruginosa、K.pneumonia、又はA.baumannii細菌株に対して、ポリミキシンB又はコリスチンと比較して匹敵する又は改善された生物学的活性を有することができる。このような化合物は、当技術において以前に記載されているポリミキシン型化合物に対する有用な代替物である。
式(I)の化合物は、ポリミキシンBの変種であり、そして更にポリミキシン系列の化合物のN末端誘導体である。式(I)の化合物の核は、ポリミキシン化合物の変種、例えばポリミキシンBデカペプチド、ノナペプチド(PMBN、ポリミキシン2-10)、オクタペプチド又はヘプタペプチドの変種であり、ここで、6位及び/又は7位のアミノ酸は、本明細書中に記載されるようにもう一つのアミノ酸で置換され、そして所望により1、2、3及び10位のアミノ酸残基は、もう一つのアミノ酸残基で置換される。所望により、1位のアミノ酸残基(-A1-)は、削除することができる。
例えば、ポリミキシンBの1位のDabアミノ酸残基の存在は、活性のために重要であるとは信じられず、そしてこのアミノ酸は、従来の技術中に記載されるポリミキシン誘導体からしばしば非存在である。例えば、1位のアミノ酸残基が非存在であるWO2008/017734及びWO2009/098357を参照されたい。同様に、Okimura等は、1位のアミノ酸残基を省略し、代わりに、2位のアミノ酸残基のN末端にアミノシクロヘキシルカルボニル置換基を提供している。
1、2及び3位におけるアミノ酸の置換及び削除も更に記載されている。WO2008/017734及びWO2009/098357中の作業は、1、2及び3位におけるアミノ酸残基の変化に伴う生物学的活性の変化を記載している。
-Tは、RT-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、トレオニン及びセリン、例えばL-トレオニン及びL-リシンから選択されるアミノ酸残基であり;
-A3-は、以下の式:
ここにおいて、星印は、-A2-への接続の点であり、そして-R3は、C1-6、例えば一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するC1-4アルキルであり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RT-は、ヒドロキシル及び/又はアミノ官能基を含有する末端基であり、そしてここで、-A1-は、非存在であり、RT-X-は、遊離α-アミノ基(-NH2)を有するα-アミノ酸残基ではなく、例えばここで、α-アミノ酸残基は、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-ジアミノ酪酸(Dab)及びα,β-ジアミノプロピオン酸(Dap)からなる群から選択され;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
そして-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではなく、及び/又は-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基ではなく;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である;]
のように表される、前記化合物、及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び/又はプロドラッグである。
一つの態様において、-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基である。この態様において、-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基ではない。
一つの態様において、-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基である。一つの態様において、-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではない。
一つの態様において、α-アミノ酸残基は、ヒドロキシル(-OH)又はアミノ(-NH)官能基を、その側鎖中に含有しない(即ち、-R6基は、ヒドロキシル基又はアミノ基を含有しない)。所望により、α-アミノ酸残基は、チオール(-SH)官能基をその側鎖に含有しない(即ち、-R6基は、チオール基を含有しない)。
一つの態様において、式(I)の化合物は、上記に示したとおりの化合物である。
一つの態様において、 -R6基又は-R7基は、以下に定義するとおりの-R6A基である。
一つの態様において、-R6基は、4-フェニルフェン-1-イルメチル又は-CH2S(CH2)5CH3ではない。
ここで、-RWは、H又はC1-4アルキルであり;そして
-RQは、H又は-RQ1であり、そして-RQ1は、所望により置換されたC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、及びC5-12アリールから選択され、
そして-N(RQ)2基において、-RQ基は、これが接続する窒素原子と一緒に、C5-6複素環を形成することができ、ここで、複素環は、所望により置換されるが、
但し、C1-12アルキルは、アルキル、アルケニル又はアルキニルで置換されないことを条件とする。
一つの態様において、-R6及び/又は-R7は、所望により置換されたC1-12アルキルであり、ここで、C1-12アルキルは、ハロ、例えばフルオロ、所望により置換されたC3-10シクロアルキル、所望により置換されたC3-10ヘテロシクリル、所望により置換されたC5-12アリール、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2、及び-C(O)N(RQ)2から選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されている。
アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。
一つの態様において、-R6及び/又は-R7は、アルキルチオ又はアリールアルキルチオで置換されたC1-12アルキルである。
一つの態様において、-R6及び/又は-R7は、アルキルチオ、例えばC1-12アルキルチオで置換されたC1-12アルキルである。
一つの態様において、-R6及び/又は-R7は、アリールアルキルチオ、例えばC5-12アリール-C1-12アルキルチオ、例えばフェニル-C1-12アルキルチオ、例えばフェニル-C1-12アルキルチオである。
一つの態様において、-R7は、C3又はC4アルキルである。
一つの態様において、-R7は、n-プロピルである。
C0-12アルキル基は、非存在であることができ、即ちC0-12アルキル基は、C0であることができる。
一つの態様において、C3-10シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシル、例えばシクロヘキシルであることができる。
シクロアルキル基がシクロヘキシルである場合、シクロヘキシルは、2位又は4位で、例えば4位で所望により置換されている。
一つの態様において、-R7は、C1アルキル(C6シクロアルキル)である。
一つの態様において、-R6及び/又は-R7は、-(CH2)4-シクロヘキシルではない。
一つの態様において、-R6及び/又は-R7は、C0-12アルキル(C5-10アリール)であり、ここで、C5-10アリールは、所望により置換されている。
一つの態様において、-R6及び/又は-R7は、置換されたベンジル(-CH2Ph)である。ベンジル基は、フェニル環上で、例えばフェニル環上のみで置換されていることができる。
一つの態様において、-R6及び/又は-R7は、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、2、3又は4位、例えば2又は4位、例えば4位で置換されている。
一つの態様において、それぞれの-RQは、-RQ1である。従って、ヒドロキシル(-OH)及び第一アミノ官能基(-NH2)は存在しない。
一つの態様において、アリールに対する言及は、フェニルに対する言及でもある。
一つの態様において、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、非置換である。
シクロアルキル基は、典型的にはC3-10シクロアルキルであり、C5-7シクロアルキル基、例えばC5-6シクロアルキル基であることができる。
-RZ基は、ハロ、例えばブロモであることができる。
-RZ基は、アリール、例えばカルボアリール、例えばC6-10カルボアリール、又はヘテロアリール、例えばC5-10ヘテロアリールであることができる。-RZ基は、フェニルであることができる。アリール基は、一つ又はそれより多い、例えば一つの置換基で置換されていることができる。一つの態様において、アリール基は、ハロ、ハロアルキル、アルキル及びアリールで置換されている。
複素環は、N、O及びSから選択される異種原子を含有し、そして更なる異種原子を所望により含有する。Nに対する言及は、複素環内の-NH-基に対する言及でもあり、そしてSに対する言及は、-S-、-S(O)-又は-S(O)2でもある。
-R10の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸位置10に対応する。
一つの態様において、-R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばL-トレオニンである。
一つの態様において、-A1-は、非存在であり、そして-A2-及び-A3-は存在する。このような化合物は、ノナペプチドと呼ぶことができる。ポリミキシンB及びEのノナペプチドの形態は、当技術において公知である。
α-アミノ酸に対する言及は、タンパク質構成性(“天然の”)α-アミノ酸を、所望により他のα-アミノ酸と一緒に含む。
更に含まれるものは、α-炭素に対するgem二置換であるピペリジン側鎖を有するアミノである。従って、α-炭素は、ピペリジン環の環の原子である。これは、Dabの環状類似体である。
一つの態様において、-A1-は、α-アミノ酸残基である。
一つの態様において、-A1-は、これらのL-及びD-型を含む、Lys、Arg、Dap、Ser、Thr、Ile、Tyr、His、Phe、Pro、Trp、Leu、Ala、Dab、Dap、Dgp(α,β-ジグアニジノプロパノイル)、オルニチン及びノルバリンからなる群から選択されるアミノ酸である。
一つの態様において、-A1-は、Lα-アミノ酸である。
一つの態様において、-A1-は、β-アミノ酸である。
一つの態様において、-A1-は、これらのL-及びD-型を含む、Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、Dab、Dap、オルニチン又はノル-バリンから選択される。
一つの態様において、-A1-は、Dab、例えばL-Dabである。
一つの態様において、-A2-は、トレオニン及びセリン、例えばL-トレオニン及びL-セリンから選択されるアミノ酸残基である。
ここで、星印は、-A2-への接続の点であり、そして-R3は、C1-6アルキル、例えば一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するC1-4アルキルである。アミノ酸残基は、L-型であることができる。
一つの態様において、-R3は、一つのヒドロキシル置換基を有する。
アミノ基は、-NH2、-NHMe又は-NHEtであることができる。一つの態様において、アミノ基は-NH2である。
一つの態様において、-R3は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、Dab、例えばL-Dabである。
-X-基は、-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-及び-SO2-から選択することができる。
一つの態様において、-X-基は、-C(O)-である。
一つの態様において、-X-基は、-CH2-である。
-X-基の右手側は、アミノ酸残基、例えば-A1-、-A2-又は-A3-のアミノ末端のNHへの接続の点である。-X-基の左手側は、-RT(又は式(II)の化合物に対して-RN)のような基への接続の点である。
RT基は、-X-と一緒に、-ポリミキシンのN末端修飾である。-RT基は、ヒドロキシル及び/又はアミノ官能基を含有する。
-RT基は、一つ、二つ又は三つのアミノ、-NRARB基を含有することができ、ここで、それぞれの-RAは、独立に水素又はC1-4アルキルであり、それぞれの-RBは、独立に水素又はC1-4アルキルであり、或いは-NRARBは、グアニジン基である。
一つの態様において、-RTは、例えば-X-が-C(O)-である場合、アミノ置換シクロヘキシルではない。
タンパク質構成性ではないα-アミノ酸の例は、翻訳後修飾又は他の手段によって産生されたアミノ酸である。例は、Dab、Dap、Dgp(α,β-ジグアニジノプロパノイル)、オルニチン及びノル-バリンを含む。
一つの態様において、例えば、式(I)の化合物の核がポリミキシンBである場合、RT-X-は、Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu又はAla残基ではない。
一つの態様において、-RTは、ジアミノフェニル、例えば-X-が-C(O)である場合、例えば3,5-ジアミノフェニルではない。
本発明人等は、ポリミキシンノナペプチド化合物のN末端基の修飾、例えばPMBNのN末端修飾を以前に記載している。
-RT基は、更に又は別に、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、PCT/GB2014/051547及び/又はGB1404301.2のN末端基から選択することができる。
WO2013/072695の末端基
本発明の末端基-RTは、WO2013/072695中に記載されたとおりの-R5であることができる。
スペーサーは、非存在であることができる(これはC0である)。
C4-6窒素ヘテロシクリルは、少なくとも一つの窒素の環の原子、例えば1又は2個の窒素の環の原子を含んでなる、例えば一つのみの窒素の環の原子並びに所望により酸素及び硫黄から選択される更なる環の異種原子を含有する、飽和の炭素環式環である。
一つの態様において、ヘテロシクリルは、窒素を経由して分子の残りに連結される。用語“C4-6ヘテロシクリル”において、C4-6の表現は、炭素及び異種原子を含む環の原子の合計を表す。
C2-12アルキル基は、C3-12アルキル、C4-12アルキル、C5-12アルキル又はC6-12アルキルであることができる。
C3-8シクロアルキル基は、C3-6シクロアルキル、例えばC5-6シクロアルキル、例えばC5シクロアルキル又はC6シクロアルキルであることができる。
一つの態様において、-RTは、二つの置換基を保有する。
一つの態様において、-RTは、三つの置換基を保有する。
一つの態様において、-RTは、一つのアミン基を、例えば一つのアミンを保有するC2-12アルキル、例えば一つのアミンを保有するC2-4アルキルを保有する。
一つの態様において、-RTは、一つのアミン基、及び一つのヒドロキシル基を保有する。
-RTが一つ又はそれより多いヒドロキシルを保有する一つの態様において、アルキル鎖はC5-12である。
一つの態様において、-RTは、一つより多い置換基を保有し、置換基は同じ炭素上に位置しない。
-RA及び-RB
一つの態様において、-RAは、水素である。
一つの態様において、-RBは、水素である。
一つの態様において、-RBが水素、メチル又はエチルである場合、-RAは、エチルではない。
一つの態様において、-RAは水素であり、そして-RBは、水素である。
PCT/GB2014/051547(WO2014/188178)の末端基
本発明人等は、修飾された末端基を有する更なる化合物が、生物学的活性を有することができることを確証している。これらの更なる化合物は、PCT/GB2014/051547(今はWO2014/188178として公開された)中に記載されている。これらの(there)末端基は、WO2013/072695中に記載されていない。
-L1-は、共有結合、C1-12アルキレン又はC2-12ヘテロアルキレンであり、
-L2-は、共有結合又はC4-10ヘテロシクリレンであり、
-RTは:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの-NRARB基、又は
(iii)一つ又は二つの-NRARB、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換されるが、
但し、-L1-が窒素含有C2-12ヘテロアルキレンであり、及び/又は-L2-が窒素含有C4-10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてアリール基は、所望により置換されている。
-L1-は、共有結合、C1-12アルキレン又はC2-12ヘテロアルキレンであり、
-L2-は、共有結合又はC4-12ヘテロシクリレンであるが、
但し、-L1-がC2-10ヘテロアルキレンである場合にのみ、-L2-は共有結合であることを条件とし、
-RTは:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの-NRARB基、又は
(iii)一つ又は二つの-NRARB基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換されるが、
但し、-L1-が窒素含有C2-12ヘテロアルキレンであり、及び/又は-L2-が窒素含有C4-10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そして所望によりシクロアルキル基は、独立に所望により置換されている。
-L1-は、共有結合又はC1-12アルキレンであり、
-L2-は、共有結合であるが、
但し、-GがC2-12アルキルである場合、-L1-はC1-12アルキレンではないことを条件とし、
-RTは:
(i)二つ又は三つの-NRARB基、又は
(ii)二つの-NRARB基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換され;
そしてアルキル又はシクロアルキル基は、独立に所望により置換されている。
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの-NRARB基、又は
(iii)一つ又は二つの-NRARB基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換され、
-Dは、C4-10ヘテロシクリルであり、
-L1-は、共有結合、C1-12アルキレン又はC2-12ヘテロアルキレンであるが、
但し、-L1-が窒素含有C2-12ヘテロアルキレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
そしてヘテロシクリル基は、独立に所望により置換されている。
アリール基が-RT中に存在する場合、これは、-C1-10アルキル、例えば-C1-4アルキル、ハロ、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-OCF3、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2及び-SO2R10から選択される、独立に所望により置換された一つ又はそれより多い置換基であり、ここで、それぞれの-R9は、独立に-C1-10アルキル、例えば-C1-4アルキルであり、そしてそれぞれの-R10は、独立に-H又は-C1-10アルキル、例えば-C1-4アルキルである。
-RPは、G-L2-L1-であり、ここで、
-Gは:
C2-12アルキル、
C5-12アリール、
C3-10シクロアルキル
から選択され、
-L1-は、共有結合、C1-12アルキレン又はC2-12ヘテロアルキレンであり、
-L2-は、共有結合又はC4-10ヘテロシクリレンであるが、
但し、-GがC2-12アルキルである場合、-L1-はC1-12アルキレンではないことを条件とし、
そしてG-L2-L1-は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの-NRARB基、又は
(iii)一つ又は二つの-NRARB基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換されるが、
但し、-L1-が窒素含有C2-12ヘテロアルキレンであり、及び/又は-L2-が窒素含有C4-10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とし、
或いは-RPは、D-L1-であり、ここで、-Dは、C4-10ヘテロシクリルであり、そして-L1-は、先に定義したとおりであり、そしてD-L1-は:
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの-NRARB基、又は
(iii)一つ又は二つの-NRARB基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
により置換されるが、
但し、-L1-が窒素含有C2-12ヘテロアルキレンであり、及び/又は-Dが窒素含有C4-10ヘテロシクリルである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とする。
一つの態様において、-X-及び-RPは一緒に、L-α-アミノ酸ではなく、例えば所望によりDgp及びAbuと一緒に、Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu、Ala、α,γ-ジアミノ酪酸(Dab)又はα,β-ジアミノプロピオン酸(Dap)ではない。
ポリミキシンにおいて、1位のアミノ酸残基は、脂肪酸アシル鎖でそのN末端においてアシル化されたジアミノ酪酸(Dab)残基である。GB1404301.2中に記載されている化合物内で、Dab及び脂肪酸アシル鎖を含んでなるポリミキシンのN末端基は、更なる置換基に連結された、しかしアミド結合によっては連結されていないアミノ含有部分によって置換されている。WO2015/135976は、GB1404301.2に対する優先権を主張している。
ここで、星印は、-A2-への接続の点であり、そして-R3は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するC1-6アルキルである。
一つの態様において、-RTは、以下の式:
式中、
-RAは、水素又は-LA-LAAであり;
-Q-は、共有結合又は-CH(RB)-であり;
-RBは、水素又は-LB-LBBであり;
或いは、-Q-が-CH(RB)-である場合、-RA及び-RBは一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成し、或いは-RA及び-RBは一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして-Q-が共有結合である場合、-RAは-LA-LAAであり、そして-Q-が-CH(RB)-である場合、一つ又は両方の-RA及び-RBは水素ではなく;
-R16は、独立に水素又は-C1-4アルキルであり;
-R17は、独立に水素又は-C1-4アルキルであり;
或いは-NR16R17は、グアニジン基であり;
或いは-R17及び-RAは一緒に、5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成し;
或いは、-Q-が-CH(RB)-である場合、-R17及び-RBは一緒に、5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして-R17及び-RAが一緒に、単環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RA中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCにより所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、-RC、-RN、-RNA及び-LB-RBBから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして-R17及び-RBが一緒に、単環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、-RC、及び-RNから選択される少なくとも一つの基で置換され、或いは単環式の複素環は、-RAが-LA-RAAである場合、所望により置換され;
そして単環式の窒素含有複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは、-X-基に対してαである炭素に接続された更なる窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は、-RNAで所望により置換され;
-R17及び-RA又は-R17及び-RBが一緒に、二環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RA又は-R17及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RDで所望により一又は二置換され;
そして二環式の窒素含有複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そしてここで、更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、-X-基に対してαである炭素に接続された窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
-RA及び-RBが一緒に、5ないし10員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、-RA及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、-X-基に対してαである炭素に接続された窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
-RA及び-RBが一緒に、5ないし10員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、-RA及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RDで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、二環式の複素環中に存在する場合、-X-基に対してαである炭素に接続された窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
そしてR17及び-RA又は-R17及び-RBが一緒に、5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成する場合、或いは-RA及び-RBが一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成し、或いは一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、-R17及び-RA、-R17及び-RB、又は-RA及び-RB中の炭素の環の原子は、所望により、別に、オキソ(=O)で置換され;
それぞれの-RCは、独立に-LC-RCCであり;
それぞれの-RDは、-RC、ハロ、-NO2、-OH、及び-NH2から独立に選択され;
それぞれの-RNは、独立に-LN-RNNであり;
それぞれの-RNAは、独立に-RL-RNN又は-RNNであり;
-RAA、-RBB、及びそれぞれの-RCC並びに-RNNは、存在する場合、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、及びC5-12アリールから独立に選択され;
それぞれの-LA-は、独立に共有結合、又は-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、及び-C(O)-LAA-*から選択される連結基であり、ここで、星印は、-LA-基の-RAAへの接続の点を示し;
それぞれの-LB及び-LCは、独立に共有結合、又は-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-N(R11)C(O)-LAA-*、-C(O)-LAA-*、-C(O)O-LAA-*、及び-C(O)N(R11)-LAA-*から選択される連結基であり、そして所望により更に-N(R11)S(O)-LAA-*、-N(R11)S(O)2-LAA-*、-S(O)N(R11)-LAA-*、及び-S(O)2N(R11)-LAA-*から選択され、ここで、星印は、-LB-基の-RBBへの又は-LC-基の-RCCへの接続の点を示し;
それぞれの-LN-は、独立に共有結合又は-S(O)-LAA-*、-S(O)2-LAA-*、-C(O)-LAA-*及び-C(O)N(R11)-LAA-*から選択される基であり、ここで、星印は、-LN-基の-RNNへの接続の点であり;
そしてそれぞれの-LAA-は、独立に共有結合又は-RL-であり;
そしてそれぞれの-RL-は、C1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、-LAA-は、C1-12アルキル基に接続され、-RL-はC1-12アルキレンではなく;
そしてそれぞれのC1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、C5-12アリール、C1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、-RSは、炭素に対する所望による置換基であり、そして-R12は、窒素に対する所望による置換基であり;
それぞれの-RSは、-OH、-OR12、-OC(O)R12、ハロ、-R12、-NHR12、-NR12R13、-NHC(O)R12、-N(R12)C(O)R12、-SH、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OR12、-C(O)NH2,-C(O)NHR12及びC(O)NR12R13から独立に選択され;-R12はC1-12アルキル基に対する置換基ではないことを除き;或いはここで、炭素原子は-RSで二置換され、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、C3-6炭素環又はC5-6複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い-R12基で所望により置換され;
それぞれの-R12は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
それぞれの-R13は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
或いは-R12及び-R13は、Nに接続された場合、一緒に、5又は6員の複素環を形成することができ、これは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され;
それぞれの-R11は、独立に水素又はC1-4アルキルである。
式(II)の化合物は、ポリミキシンBの変種である。式(II)の化合物の核は、ポリミキシン化合物の変種、例えばポリミキシンBデカペプチド、ノナペプチド(PMBN、ポリミキシン2-10)、オクタペプチド又はヘプタペプチドの変種であり、ここで、6位のアミノ酸は、本明細書中に記載されるようにもう一つのアミノ酸で置換され、そして所望により1、2、3、7及び10位のアミノ酸残基は、もう一つのアミノ酸残基で置換されている。所望により1、2、3位のアミノ酸残基の一つ、二つ又は三つは削除することができる。
式(II)の化合物は、式(I)の化合物と同一のN末端基を有することができる。この場合、式(II)の化合物は、式(I)の化合物からの選択である。従って、-TA基は、式(I)の化合物による-RT-X-基であることができる。
本発明は、式(II)の化合物及び治療の方法におけるこの化合物の使用を提供する。式(II)の化合物は、以下の式:
式中:
-TAは、水素、C1-4アルキル又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基、例えば本明細書中に記載される-RT基であり;
-R6Aは、C1-12アルキル、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)、C0-12アルキル(C3-10ヘテロシクリル)又はC0-12アルキル(C5-10アリール)であり、ここで、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル基 C3-10ヘテロシクリル基、及びC5-10アリール基は、所望により置換され、そして所望による置換基は本明細書中に記載されるとおりであり、そして但し、-R6Aはベンジル、イソ-ブチル、イソ-プロピルではなく、そして所望により-R6Aはメチル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、(1H-インドール-3-イル)メチル、4-フェニルフェン-1-イルメチル、-(CH2)7CH3、4-(OBn)-フェン-1-イルメチル又は-CH2S(CH2)5CH3ではなく、そして所望により-R6Aは、n-プロピル、n-ブチル、又はtert-ブチルではないことを条件とし;
-R7Aは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である;
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態、及び/又はプロドラッグの形態である。
-R6A
一つの態様において、-R6Aは、C1-12アルキル、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)、C0-12アルキル(C3-10ヘテロシクリル)又はC0-12アルキル(C5-10アリール)であり、ここで、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル基 C3-10ヘテロシクリル基、及びC5-10アリール基は、所望により置換されている。
ここで、-RWは、H又はC1-4アルキルであり;そして
-RQは、H又は-RQ1であり、そして-RQ1は、所望により置換されたC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、及びC5-12アリールから選択され、
そして-N(RQ)2において、-RQ基は、これが接続する窒素原子と一緒に、C5-6複素環を形成することができ、ここで、複素環は、所望により置換されるが、
但し、C1-12アルキルが、アルキル、アルケニル又はアルキニルで置換されないことを条件とする。
上記で注目したように、C1-12アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10ヘテロシクリル基、及びC5-10アリール基は、一つ又はそれより多い-RZ基で置換されていることができる。-RZ基の例は、所望により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及び複素環基を含む。
アルキル基は、典型的には、C1-12アルキル基、例えばC2-12アルキル、例えばC8-12アルキル、例えばC4-12アルキル、例えばC5-12アルキル、例えばC6-12アルキル、例えばC8-12アルキル、例えばC2-10アルキル、C4-10アルキル、C5-10アルキル及びC6-10アルキルである。
アルキル基は、C1-5アルキル基であることができる。
一つの態様において、-R6Aは、所望により置換されたC2-12アルキルである。
アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。
C0-12アルキル基は、C1-12アルキル基、例えばC2-12アルキル基、C1-3アルキル基、及びC5-12アルキル基であることができる。
一つの態様において、C0-12アルキル基は、C0アルキルである。
一つの態様において、C0-12アルキル基は、直鎖C4アルキルではない。
一つの態様において、-R6Aは、-CH2S(CH2)5CH3、-CH2O(CH2)5CH3、-CH2S(CH2)5CF3、-CH2OCH2Ph、又は-CH2SCH2Phではない。
一つの態様において、-R6Aは、C2-12アルキル(C5-10アリール)である。
一つの態様において、-R6Aは、C0-12アルキル(C5-10アリール)であり、ここで、アリールは、ハロ、所望により置換されたC2-12アルケニル、所望により置換されたC2-12アルキニル、所望により置換されたC3-10シクロアルキル、所望により置換されたC3-10ヘテロシクリル、置換されたC5-12アリール、-CN、-NO2、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2、及び-C(O)N(RQ)2で所望により置換されている。
カルボアリール基は、フェニルであることができる。アルキル基は直鎖又は分枝鎖であることができる。
一つの態様において、-R6Aは、一置換されたベンジルである。
一つの態様において、-R6Aは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、2、3又は4位、例えば2又は4位で置換されている。
一つの態様において、-R6Aは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、アリール、例えばC5-10アリール、例えばC5-6アリール、例えばフェニル又はピリジンで3位において置換されている。アリール基は、所望により置換されている、例えば置換されている。
一つの態様において、-R6Aは、一置換されたベンジルであり、ここで、フェニル基は、ハロ、例えばブロモで4位において置換されている。
一つの態様において、-R6Aは、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)、例えばC1アルキル(シクロヘキシル)であり、ここで、C3-10シクロアルキル基は、ハロ、置換されたC1-12アルキル、所望により置換されたC2-12アルケニル、所望により置換されたC2-12アルキニル、所望により置換されたC3-10シクロアルキル、所望により置換されたC3-10ヘテロシクリル、所望により置換されたC5-12アリール、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2、及び-C(O)N(RQ)2から選択される一つ又はそれより多い基で所望により置換されている。
一つの態様において、C3-10シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシル、例えばシクロヘキシルである。
シクロアルキル基がシクロヘキシルである場合、シクロヘキシルは、2、3又は4位、例えば2又は4位、例えば4位で所望により置換されている。
一つの態様において、R6及び/又はR7は、例えば-Pr基が直鎖プロピル基である場合、-(C6H10)-Prではない。
ヘテロシクリル基は、N、O及びSから選択される異種原子を含有し、そして所望により更なる異種原子を含有する。Nに対する言及は、複素環内の-NH-基に対する言及でもあり、そしてSに対する言及は、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-でもある。
ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群から選択することができる。
一つの態様において、-R6Aは、4-ヒドロキシフェニルメチルではない(即ち、-R6Aは、これが接続する炭素の対してアルファであるカルボニル基及び窒素と一緒に、チロシン残基ではない)。
別の態様において、6位のαアミノ酸残基内のα炭素原子は二置換され、ここで、それぞれの置換基は、-R6A基であり、ここで、-R6A基は、これらが接続しているα炭素原子と一緒に、C4-6炭素環又はC5-6複素環を形成することができ、ここにおいて、炭素環及び複素環は、先に記載したように、一つ又はそれより多い-RZ基で所望により置換されている。炭素環は、本明細書中に記載したとおりのシクロアルキル基である。複素環は、本明細書中に記載したとおりのヘテロシクリル基である。
複素環は、N、O及びSから選択される異種原子を含有し、そして所望により更なる異種原子を含有する。Nに対する言及は、複素環内の-NH-基に対する言及でもあり、そしてSに対する言及は、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-でもある。
一つの態様において、-R6Aは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α炭素に対するgem二置換基であるピペリジン側鎖を有するアミノである。従って、α炭素は、ピペリジン環の環の原子である。これは、Dabの環式類似体である。
-R7A
一つの態様において、-R7Aは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基であることができる。
一つの態様において、-R7Aは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、OctGly、BipAla、及びCys、例えばCys(S-Hex)及びCys(S-Bzl)、そして例えばこれらのL型からなる群から選択されるアミノ酸残基である。更に又は別に、-R7Aは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン、セリン、バリン、2-アミノ酪酸(Abu)及び2-アミノイソ酪酸(Aib)、そして例えばこれらのL型からなる群から選択されるアミノ酸残基である。
-TA
一つの態様において、-TAは、水素又は-X-RN-である。
一つの態様において、-TAは、C1-4アルキルである。ここで、化合物は、N末端にアルキル化されたアミノ基を有する。C1-4アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。C1-4アルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びブチル、例えばメチル及びエチルから選択することができる。C1-4アルキル基は、メチルであることができる。
-X-基は、式(I)の化合物で定義したとおりである。
-RN
-RN基は、末端基である。
一つの態様において、-RN基は、ベンジルである。
一つの態様において、-RN基は、M-L11-L10-であり、ここで:
-L10-は、共有結合、C1-12アルキレン又はC2-12ヘテロアルキレンであり、
-Mは、所望により置換されたC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C3-10シクロアルキル及びC5-12アリールから選択され、
そして但し、-MがC1-12アルキルである場合、-L10-はC1-12アルキレンではないことを条件とする。
-L13-は、共有結合、C1-3アルキレン又はC2-7ヘテロアルキレンであり、
-Wは、C5-12アリール、例えばC6-10カルボアリール及びC5-12ヘテロアリールである。
C1-12アルキル基は、C4-12、C6-12、C4-10又はC6-10アルキル基であることができる。
一つの態様において、アルキル基は、C6-8アルキルである。上記で注目したように、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。C6-8アルキルが分枝鎖である場合、分枝の点は、最長の直鎖アルキルの最後から2番目の炭素に位置することができる。分枝は、メチル分枝であることができる。
一つの態様において、-RNは、所望により置換されたC5-10アリールである。
一つの態様において、-RNは、例えば-X-が-NH(CO)-である場合、ハロフェニル、例えばクロロフェニル、例えば2-クロロフェニルである。
一つの態様において、-A1-は非存在であり、-A2-及び-A3-は存在する。
一つの態様において、-A1-及び-A2-は非存在であり、-A3-は存在する。このような化合物は、オクタペプチドと呼ぶことができる。
それぞれの-A1-、-A2-及び-A3-は、α-アミノ酸であることができる。
タンパク質構成性ではないα-アミノ酸の例は、翻訳後修飾又は他の手段によって産生されたアミノ酸である。例は、Dab、Dap、Dgp(α,β-ジグアニジノプロパノイル)、オルニチン及びノルバリンを含む。
ここで、星印は、-A2-への接続の点であり、そして-R3は、ポリミキシン化合物の3位におけるアミノ酸の側鎖に対応する。
保護された形態
本発明の化合物、例えば式(I)及び(II)の化合物は、保護された形態で提供することができる。ここで、反応性官能基、例えばアミノ官能基は、合成行程中のその反応を防止するために、遮蔽することができる。保護基は、反応性官能基を遮蔽するために提供され、そしてこの保護基は、本来の反応性官能基を明らかにするために合成の後の段階で除去することができる。
側鎖基保護を、所望によりアミノ及びカルボキシ保護と一緒に有するアミノ酸は、商業的に入手可能である。従って、保護されたポリミキシン化合物は、適当に保護されたアミノ酸出発物質から調製することができる。
一つの態様において、保護基は、酸に不安定、塩基に不安定であり、又は還元性条件下で除去可能である。
一つの態様において、アミノ官能基のための保護基は、Boc、CbZ、Bn並びにFmoc及びHSO3-Fmocから選択される。
ヒドロキシル官能基のための保護基の例は、Trt(トリチル)、Bn(ベンジル)、tBu(tert-ブチル)、及び2-アセトアミド-2-デオキシ-3,4,6-トリ-Oアセチル-α-ガラクトピラノシルを含む。
保護基の更なる例は、シリルエーテル保護基、例えばTMS、TES、TBS、TIPS、TBDMS、及びTBDPSを含む。このような保護基は、例えばTBAFで除去可能である。
幾つかの態様において、幾つかの種類の官能基のみが保護される。例えば、アミノ基、例えばアミノ酸残基の側鎖のアミノ基のみが保護される。
LogP
本発明の化合物、例えば式(I)又は(II)の化合物は、LogP値として表示されるような、ある限度内の分配係数を有することができる。分配係数は、化合物の親油性の表示を提供することができる。
本発明人等は、適したLogP値を有する化合物は、N末端基(例えば-RT又は-RN基の選択)及び6及び/又は7位のアミノ酸残基(例えば-R6及び/又は-R7の適当な選択による)の適当な選択によって得ることができることを見出している。
ポリミキシンBデカペプチドの脱アシル化形態は、以下:
ここで、1、2、4、6、7及び10位が示され(ポリミキシンBデカペプチドに対して使用される標準的な番号付け系に対する言及を伴い)、そしてアミノ酸残基は、示さない限りL-配置である。
式(II)の化合物は、N末端アミノ基が所望により修飾されている化合物である。
式(I)及び(II)の化合物は、当業者にとって既知の方法を使用する慣用的なペプチド合成によって調製される。適した方法は、Yamada et al,J.Peptide Res.64,2004,43-50によって記載されているような溶液相合成、又はVelkov et al.,ACS Chemical Biology,9,2014,1172(補足情報を含む)、de Visser et al.,J.Peptide Res,61,2003,298-306、及びVaara et al.,Antimicrob.Agents and Chemotherapy,52,2008.3229-3236によって記載されているような固相合成を含む。これらの方法は、適した保護戦略、及び環化行程のための方法を含む。
本発明の一つの態様において、ハロゲン化ポリミキシン化合物を調製する方法が提供され、この方法は、ポリミキシン化合物をハロゲン化剤で処理する工程を含んでなり、これによってハロゲン化ポリミキシン化合物を提供する。ここで、6位又は7位の一つのアミノ酸残基は、アリール基を含有する。
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、フェニルアラニン残基を含んでなる。
フェニルアラニン残基のフェニル基は、4位又は2位においてハロゲン化することができ、或いは反応は、二つの混合物を有する生成物を産生することができる。
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、α-アミノ酸を含んでなり、ここで、アミノ酸の側鎖は、芳香族基、例えばカルボアリール基を含んでなる。
一つの態様において、ポリミキシン化合物は、α-アミノ酸を含んでなり、ここで、アミノ酸の側鎖は、ベンジル基を含んでなり、これは所望により置換されている。
式中:
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基、例えば本明細書中に記載されるとおりの-RT基であり;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
そして式(IV)の化合物に対して、-R6及び-R7の一つは、ハロアリール基を含んでなり;そして式(III)の化合物に対して、-R6及び-R7の一つは、アリール基を含んでなり
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である;
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び/又は保護された形態である。
一つの態様において、-R7は、ハロアリール又はアリール基を含んでなる。
一つの態様において、-A1-、-A2-、-A3-及びRN-は、所望により置換されたアリール基を含有しない。
一つの態様において、-R6及び-R7の一つは、ハロアリール基を含んでなる。
一つの態様において、-RN基は、式(II)の化合物のために定義したとおりである。
一つの態様において、-R6は、式(III)の化合物に対してベンジルであり、そしてフェニル基が2又は4位においてハロ、例えばブロモにより置換されている場合(式(IV)の化合物に対して)、-R6はベンジルである。
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、ブロム化試薬であり、そして反応の生成物は、ブロム化された生成物である。
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、NBS(N-ブロモスクシンイミド)、NCS(N-クロロスクシンイミド)、及びNIS(N-ヨードスクシンイミド)から選択される。
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、アリール含有化合物のモル量に対して少なくとも1モル当量で使用される。
一つの態様において、ハロゲン化試薬は、アリール含有化合物のモル量に対して概略1.5モル当量で使用される。
一つの態様において、ルイス酸は、BF3である。
一つの態様において、ルイス酸は、BF3・2H2O及びBF3・2AcOH、例えばBF3・2H2Oから選択される。
更に又は別に(alternatively)、H2O、CH3CN、AcOHは存在することができる。好ましくは、他の溶媒は存在しない。
式(IVa)の化合物は、ハロゲン化デカペプチド、ハロゲン化ノナペプチド又はハロゲン化オクタペプチドである。式(IVa)の化合物は、-A3-がアミノ酸残基である式(IV)の化合物である。式(IVa)の化合物は、-R6又は-R7が、ハロアリール基を含んでなる化合物である。開裂反応後、ハロアリール基は、開裂された生成物中に保持される。
一つの態様において、ハロゲン化ポリミキシン化合物を消化するために、サビナーゼが使用される。
式中:
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
そして-A1-、-A2-、及び-A3-が非存在である場合、-TAは、C1-4アルキル又はRN-X-であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基、例えば本明細書中に記載されるとおりの-RT基であり;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
そして-R6及び-R7の一つは、-R6又は-R7が接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ハロアリール基を有するアミノ酸残基であり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である;
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び/又は保護された形態である。
ここで、-A1-、-A2-、-A3-及び-TAは、式(V)の化合物と同じ意味を有する。
上記で注目したように、酸及びカルボン酸の反応は、塩基の存在中で行うことができる。塩基の例は、アルキルアミン塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)及びトリエチルアミン(TEA)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ピリジン、及び4-メチルモルホリン(NMM)を含む。
式中:
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
そして-A1-、-A2-、及び-A3-が非存在である場合、-TAは、C1-4アルキル又はRN-X-であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基、例えば本明細書中に記載されるとおりの-RT基であり;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、アミノ酸残基であり;
そして-R6又は-R7の一つは、置換されたアリール基を含んでなり
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基である;
前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び/又は保護された形態である。
一つの態様において、-R7は、置換されたアリール基、例えばベンジル基を含んでなる。
置換反応は、金属触媒置換反応であることができる。
置換反応は、Pd触媒置換反応であることができる。
従って、置換反応は、ハロアリール基の-RF基を含有する反応性の相手との反応を含む。例えば、反応性に相手は、-RF基を含んでなるボロン酸又はエステルである。
本発明の一つの側面において、合成の方法が提供され、この方法は、修飾されたN末端及び置換された芳香族基を有するポリミキシン生成物を得るために、修飾されたN末端を有するハロゲン化ポリミキシン化合物内のハロゲンを置換する工程を含んでなる。修飾されたN末端を有するハロゲン化ポリミキシン化合物は、ハロアリール基を持つアミノ酸残基を有する化合物である。
この反応の方法は、商業的に入手可能な出発物質又は天然に産生する出発物質を、式(I)又は(II)の化合物に転換することを可能にする。
活性剤
式(I)又は(II)の化合物は、それぞれ第2の薬剤と一緒に使用することができる。本発明人等は、このような組合せが、両方の化合物の個々の活性から予測されるものであるものより大きい生物学的活性を有することを見出している。特に、式(I)又は(II)の化合物は、その薬剤の抗微生物、例えばグラム陰性細菌に対する活性を向上するために、第2の薬剤と一緒に使用することができる。
一つの態様において、第2の薬剤は、特定の微生物、例えばグラム陰性細菌に対する、4より多い、8より多い、16より多い、又は32マイクログラム/mLより多い測定されたMIC値を有する薬剤である。この態様において、第2の薬剤は、グラム陽性細菌に対して活性であることができる。例えば、第2の薬剤は、特定のグラム陽性細菌に対する、10より少ない、5より少ない、又は1マイクログラム/mLより少ない測定されたMIC値を有する薬剤である。ここで、式(I)又は(II)の化合物は、第2の薬剤のグラム陰性細菌細胞への取込みを容易にするために作用する。従って、第2の薬剤は、グラム陰性細菌の細胞内の標的に作用することが可能であり、この標的は、グラム陽性細菌の細胞内の第2の薬剤の標的と同じであることができる。
式(I)及び(II)の化合物の塩の例は、全ての医薬的に受容可能な塩、例えば、制約されるものではないが、強無機酸の酸付加塩、例えばHCl及びHBr塩、並びに強有機酸の付加塩、例えばメタンスルホン酸塩を含む。塩の更なる例は、硫酸塩及び酢酸塩、例えばトリフルオロ酢酸塩又はトリクロロ酢酸塩を含む。
式(I)及び(II)の化合物は、更にプロドラッグとして処方することができる。プロドラッグは、本明細書中に記載される、一つ又はそれより多いアミノ基が、in vivoで開裂して、生物学的に活性な化合物を放出することができる基で保護されている抗細菌化合物含むことができる。一つの態様において、プロドラッグは、“アミンプロドラッグ”である。アミンプロドラッグの例は、例えば、Bergen et al,Antimicrob.Agents and Chemotherapy,2006,50,1953中に記載されているようなスルホメチル、又は例えばSchechter et al,J.Med Chem 2002,45(19)4264中に記載されているようなHSO3-FMOC及びその塩を含む。アミンプロドラッグの更なる例は、Krise and Oliyai in Biotechnology:Pharmaceutical Aspects,2007,5(2),101-131によって与えられている。
式(I)又は(II)の化合物、或いは本明細書中に記載される他の化合物に対する言及は、更に、この化合物の溶媒和物に対する言及でもある。溶媒和物の例は、水和物を含む。
一つの態様において、実質的に精製された形態は、少なくとも50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%である。
式(I)又は(II)の化合物、或いはこれらの化合物を含有する医薬的製剤は、治療及び予防の方法における使用のために適している。化合物は、それを必要とする被験者に投与することができる。化合物は、活性剤(“第2の活性剤”)、例えば第2の活性剤、即ち、抗細菌剤と一緒の使用のために適している。
微生物感染は、細菌感染、例えばグラム陰性菌感染であることができる。
リファンピシン、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン;
オキサシリン、メチシリン、アンピシリン、クロキサシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、チカルシリン(tricarcillin)、フルクロキサシリン、及びナフシリン;
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、セスロマイシン、及びソリスロマイシン;
アズトレオナム及びBAL30072;
メロペネム、ドリペネム、イミペネム、エルタペネム、ビアペネム、トモペネム、及びパニペネム;
チゲサイクリン、オマダサイクリン、エラバサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリン;
シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びデラフロキサシン;
フシジン酸;
ノボビオシン;
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン、及びオリタバンシン;
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物;
を含む。
用語“治療”は、症状を治療する文脈において本明細書中で使用される場合、ヒト又は動物(例えば獣医学的適用)であるかに関わらず、一般的に、幾つかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療及び療法に関係し、そして進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の徴候の軽減、症状の回復、及び症状の治癒を含む。予防的手段(即ち予防法)としての治療も更に含まれる。例えば、症状をいまだ発症していないが、しかし症状を発症する危険性を持つ患者に伴う使用は、用語“治療”に包含される。
組合せ療法
式(I)又は(II)の化合物は、活性剤と併せて投与することができる。
投与の方法及び様式は、式(I)又は(II)の化合物及び第2の薬剤の薬物動態に依存するものである。
“別個”投与によって、式(I)又は(II)の化合物及び第2の薬剤が、同時に起こる二つの異なった経路の投与によって被験者に投与されることを意味する。これは、例えば一つの薬剤が注入によって投与され、そして他方が、注入の過程中に経口投与される場合に起こることができる。
被験者に投与される式(I)又は(II)の化合物の量は、最終的に、治療される被験者の特質及び疾病に依存するものである。同様に、被験者に投与される活性剤の量は、最終的に、治療される被験者及び疾病の特質に依存するものである。
一つの側面において、本発明は、式(I)又は(II)の化合物を、医薬的に受容可能な担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、第2の活性剤を更に含んでなることができる。別の態様において、第2の薬剤が治療における使用のために提供される場合、第2の薬剤は、式(I)又は(II)の化合物と別個に処方することができる。従って、式(I)又は(II)の化合物に関して以下で行われる解説は、別個に処方される場合、第2の薬剤にも適用することができる。
製剤は、適当には、液体、溶液(例えば、水性、非水性)、懸濁液(例えば、水性、非水性)、乳液(例えば、水中油、油中水)、エリキシル、シロップ、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ、錠剤(例えば、被覆錠剤を含む)、顆粒、粉末、ロゼンジ、トローチ、カプセル(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む)、カシェー、丸薬、アンプル、ボーラス、座薬、ペッサリー、チンキ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、泡、噴霧、霧、又はエアゾールの形態であることができる。
口腔粘膜経由投与のために適した製剤は、液体、溶液(例えば、水性、非水性)、懸濁液(例えば、水性、非水性)、乳液(例えば、水中油、油中水)、口腔洗浄剤、ロゼンジ、
トローチ、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
錠剤は、慣用的手段、例えば、所望により一つ又はそれより多い補助成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒の化合物を、所望により一つ又はそれより多い結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシピロピルメチルセルロース);充填剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);表面活性或いは分散又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);芳香剤、芳香向上剤、及び甘味剤と共に混合し、適した機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末の化合物の混合物を、適した機械で成形することよって製造することができる。錠剤は、所望により被覆し、又は刻み目を入れることができ、そして例えば、所望の放出特性を提供するために、各種の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の化合物の遅延又は制御放出を提供するように処方することができる。錠剤は、所望により被覆、例えば、放出に影響するために、例えば胃ではなく腸の一部における放出を提供するための腸溶性被覆を伴って提供することができる。
クリームは、典型的には、化合物及び水中油クリーム基剤から調製される。所望する場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30重量/重量%の多価アルコール、即ち、二つ又はそれより多いヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにこれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、好ましくは、皮膚又は影響された部位を通る化合物の吸収又は浸透を向上する化合物を含むことができる。このような皮膚透過向上物質の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
直腸投与のために適した製剤は、例えば天然の又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤を伴う座薬として;或いは浣腸による治療のための溶液又は懸濁液として提示することができる。
一般的に、本発明の方法は、抗細菌効果を提供するために、有効な量の式(I)又は(II)の化合物を被験者に投与することを含んでなることができる。式(I)又は(II)の化合物は、第2の活性剤の活性を増強するために十分な量で投与することができる。第2の活性剤は、抗細菌効果を提供するように有効な量で被験者に投与される。
本発明の一つの側面は、例えば、好ましくは適した容器中で及び/又は適した包装を伴って提供される(a)式(I)又は(II)の化合物、或いは式(I)又は(II)のいずれか一つにおいて定義されたような化合物を含んでなる組成物;及び(b)化合物又は組成物を投与する方法に対する使用のための指示、例えば文書の指示を含んでなるキットに関する。
一つの態様において、キットは、更に(c)第2の活性剤、又は第2の活性剤を含んでなる組成物を含んでなる。ここで、文書の指示は、更に第2の活性剤が、式(I)又は(II)の化合物と一緒に、治療のために適している適応症のリストを含むことができる。
式(I)又は(II)の化合物、第2の薬剤、或いは式(I)又は(II)の化合物、或いは第2の薬剤を含んでなる医薬組成物は、全身的に/末梢的に又は局所的に(即ち、所望の作用の部位において)を問わず、いずれもの慣用的な投与の経路によって被験者に投与することができる。
被験者/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウオンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ(例えば、兎)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ(例えば、犬)、ネコ(例えば、猫)、ウマ(例えば、馬)、ブタ(例えば、豚)、ヒツジ(例えば、羊)、ウシ(例えば、牛)、霊長動物、サル(例えば、猿又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、手長猿)、又はヒトであることができる。更に、被験者/患者は、その成長の形態のいずれか、例えば胎児であることができる。
本発明が、微生物感染を有する非ヒト動物に対して実行することができることも更に想定されている。非ヒトの哺乳動物は、齧歯類であることができる。齧歯類は、研究所の研究に使用される、ラット、マウス、モルモット、チンチラ及び他の類似のサイズの小さい齧歯類を含む。
先に記載した態様のそれぞれの及びあらゆる適合性の組合せは、それぞれの及びあらゆる組合せが、個々に、そして明確に引用されているように、本明細書中に明確に開示される。
“及び/又は”は、本明細書中で使用される場合、二つの具体的な特徴又は成分のそれぞれの、他方を伴う、又は伴わない具体的な開示と解釈されるものである。例えば、“A及び/又はB”は、(i)A、(ii)B並びに(iii)A及びBのそれぞれの、単にそれぞれが本明細書中に個々に記述されたような、具体的な開示と解釈される。
命名法-化合物は、これらが合成的に誘導された天然のポリミキシン核に基づいて命名される。
PMBN ポリミキシンBノナペプチド
PMB ポリミキシンB
Thr トレオニン
Ser セリン
DSer D-セリン
Leu ロイシン
Ile イソロイシン
Phe フェニルアラニン
Dphe D-フェニルアラニン
Val バリン
Dab α,γ-ジアミノ酪酸
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HATU ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1-3,3-テトラメチルウロニウム
DCM ジクロロメタン
TFA トリフルオロ酢酸
ND 決定せず
N/A 適用せず
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
PMBH ポリミキシンBヘプタペプチド(3-10)
PMBD ポリミキシンBデカペプチド
Pro プロリン
Dap α,β-ジアミノプロピオン酸
Gly グリシン
His ヒスチジン
Phe フェニルアラニン。
Xphos 2-ジクロロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
NorLeu ノルロイシン
NorVal ノルバリン
OctGly オクチルグリシン。
比較基準化合物C1ないしC3を調製した。
ポリミキシンBは、6位にD-フェニルアラニン残基を有する。N末端基は、6-メチルオクタノイル基である。ポリミキシンBは、容易に入手可能である。
本発明において使用するための化合物を、以下に記載するように調製した。それぞれの化合物は、ポリミキシンヘプタペプチド核を有する(6位又は7位のアミノ酸を除く)。化合物は、ポリミキシン中の2位に対応する位置にL-Thr残基を、そしてポリミキシン中の3位に対応する位置にL-Dab又はL-Dap残基を保有する(ここで、L-Thr及びL-Dabは、ポリミキシンB内のこれらの位置に存在する天然のアミノ酸残基である)。
PMB硫酸塩(2g)を、水(20mL)中に溶解し、続いて1,4-ジオキサン(40mL)を加え、そして10分間室温で撹拌したままにした。反応混合物に、Boc無水物(4.42g)を固体として加え、そして反応物を室温で撹拌し、そしてHPLCによってモニターした。次いで反応混合物を1MのHClを使用して、pH6に調節し、形成した沈殿物を濾過し、そして水(50mL)及びヘプタン(50mL)で洗浄して、Boc5PMBを、白色の固体(2.4g、85%)として残した。この物質(1g)を、1,4-ブタンジオール(112.5mL)中に溶解し、そして混合物を40℃で一晩撹拌した。溶液に、リン酸カリウム(75mL、0.125M、pH8.0)を1分かけて加え、白色の懸濁物の形成を起こした。反応物を112.5mLのブタンジオール及び75mLのリン酸カリウム(0.125M pH8.0)の添加によって希釈したが、しかし白色の乳濁液が継続した。反応物の温度を37℃に減少し、そして次いでサビナーゼ16L(250μL)を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応が進行するに従って、白色の乳濁液が綺麗になって、より溶解性のPMBH-Boc3の形成によって、透明な溶液が形成された。反応混合物を水(50ml)で希釈し、そして次いでDCM(100mL)で抽出した。DCM層を収集し、そして真空中で蒸発して、無色の油状物を得た。得られた油状物を50%メタノール(水溶液)で希釈し、そして四本の前処理済みの10gのVarian Bond Elut SCXカートリッジに装填し、そして通過画分を収集した。カートリッジを2カラム体積分の50%メタノール(水溶液)で洗浄し、そして次いでPMBH-Boc3を2カラム体積分のメタノール中の20%アンモニアを使用してカラムから溶出した。得られらた溶出液を真空中で乾燥状態まで蒸発して、精製されたPMBH-Boc3(610mg)を得た。m/z1062.6[M+H]+。
工程1- (S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-ブチリルアミノ)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル
(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-酪酸DHCA塩(3.65g、7.4mmol)及び(S)-2-アミノ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステルHCl塩(2.0g、7.4mmol)のDCM(60mL)及びDMF(120mL)の混合物中の撹拌された懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.85mL、22.1mmol)を加えた。この撹拌された混合物に、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1.0g、7.3mmol)を、続いてN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドHCl塩(1.42g、7.4mmol)を加えた。混合物を17時間、周囲温度で撹拌し、次いで吸引下で濾過して、不溶性副産物を除去し、これを廃棄した。濾液を黄色の油状物まで濃縮し、これをEtOAc/Et2O(1:1)の溶媒の混合物(250mL)及び0.5Mの塩酸(200mL)間に分配した。水相を新鮮な溶媒混合物(100mL)で再抽出し、そして混合した有機抽出物を、水(150mL)及び飽和NaHCO3溶液(150mL)で連続して洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして無色の油状物(3.72g)まで濃縮した。この油状物を100gのSepPakカートリッジのシリカゲルクロマトグラフィーによって、EtOAc/i-ヘキサン(0-70%)溶媒の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分(3:7のEtOAc/i-ヘキサン中でRf0.26、KMnO4噴霧で可視化)をプールし、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物(3.58g、6.8mmol、92%収率)として得た。m/z524(MH+、100%)。
水酸化リチウム一水和物(0.861g、20.5mmol)の水(16mL)中の溶液を、(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-ブチリルアミノ)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル(3.58g、6.8mmol)のメタノール(64mL)中の撹拌された溶液に、周囲温度で加え、そして19時間撹拌した。この溶液に、1MのHCl(24mL)を加え、ミルク状の混合物(pH1)を得て、これをDCM(3×135mL)で迅速に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物(3.27g、6.4mmol、94%収率)として得た。M/z532[MNa]+、1041[2M+Na]+。
(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-ブチリルアミノ)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸(1.73g、3.39mmol)及びトリ-(N-Boc)ポリミキシンBヘプタペプチド(WO2012/168820によって調製、3.0g、2.8mmol)を、フラスコに入れ、これに、乾燥DCM(85mL)及び乾燥DMF(17mL)を撹拌しながら加えた。撹拌された溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.46mL、8.4mmol)を加え、そして5分間撹拌した後、ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(1.29g、3.39mmol)を単一部分で加えた。混合物を2分間超音波処理し、次いで周囲温度で18時間撹拌したままにした。次いで反応混合物を蒸発し、そして残渣をトルエン(3×100mL)から再蒸発した。残渣を真空下で3時間乾燥して、トルエンの除去を確実にした。水(50ml)をこの物質に加え、そして混合物を、時々超音波処理を行いながら3時間急速に撹拌した。表題化合物を吸引濾過によって微細な白色の固体として収集し、そして水(2×25mL)で洗浄し、次いで真空下で15時間乾燥した(4.6g、3.0mmol、100%収率)。m/z1554[MH+]。
工程3からの生成物(5.41g、3.48mmol)、ギ酸アンモニウム(6.6g、104.4mmol)及び10%Pd-C(2.0g)を、N2下でフラスコに入れた。MeOH(270mL)を加え、そして混合物をN2下で4.5時間撹拌した。LCMSは、生成物に対するMH+及び出発物質の喪失を示した。混合物をセライトのパッドを通して吸引下で濾過し、そしてMeOH(50mL)で洗浄した。濾液及び洗液を無色の油状物まで蒸発し、これを、EtOAc/MeOH(4:1)の溶媒の混合物(250mL)及び水(250mL)間に分配した。水相を同じ新鮮な溶媒混合物(2×100mL)で更に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして無色の油状物(約6g)まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(100gのSepPakカラム)によって、MeOH/EtOAc(0-4%)の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分(95:5:1のEtOAc/MeOH/NH4OH880中のRf0.30、KMnO4噴霧で可視化)をプールし、そして蒸発して、表題化合物を砕けやすい泡状物(4.0g、2.8mmol、81%収率)として得た。m/z1420[MH+]。
表題化合物を、(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-ブチリルアミノ)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸及び中間体5から、中間体7の工程3及び4のための方法によって調製した。m/z1405、[MH]+。
中間体17 (BOC)3D-[(2-ブロモ)Phe]-6-ポリミキシンヘプタペプチド
工程1- D-[(4-ブロモ)Phe]-6-ポリミキシン及びD-[(2-ブロモ)Phe]-6-ポリミキシン
工程2- (Boc)5D-[(4-ブロモ)Phe]-6-ポリミキシン
中間体16及び(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-ブチリルアミノ)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸から、中間体7の工程3の方法を使用して調製して、表題化合物を得た。m/z1633(MH+)。
中間体7(Thr(O-tBu)テトラ-(N-Boc)ポリミキシンBノナペプチド)から、中間体19の調製のため先に記載した条件を使用して調製して、表題化合物を得た。MH+=1425.6、C67H120N14O19は1425.8を必要とする。
工程1- 保護されたポリミキシンノナペプチド(0.07mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中に溶解し、そして対応するカルボン酸(ポリミキシン基質に対して1.5当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)で、続いてHATU(2.0当量)で処理した。16時間後、反応の完結をLC-MSによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。水(約10mL)を加え、そして混合物を摩砕し、次いで1時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして真空中で一晩乾燥した。
別の方法において、カルボン酸を、適当に保護されたアミノ酸メチルエステルに、中間体1の工程3のHATUカップリング条件を使用してカップリングした。メチルエステルを、中間体1の工程2のように加水分解し、次いで適当に保護されたアミノ酸メチルエステルに、中間体7の工程1のHATUカップリング条件を使用してカップリングした。エステルの加水分解(中間体7の工程2)後、アシルジペプチドを必要なポリミキシンヘプタペプチド中間体にカップリングし、続いて一般的方法1に記載されたように脱保護して、実施例化合物を得た。
(Cbz)(BOC)4Thr(OtBu)-D-[(4-フェニルフェニル)アラニン]-6-PMBノナペプチドの合成によって例示
中間体18(Cbz)(BOC)4Thr(OtBu)-D-[(4-ブロモ)Phe]-6-PMBノナペプチド、605mg、0.371mmol)の溶液に、トルエン(10mL)中の、ベンゼンボロン酸(68mg、0.556mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.3mg、0.0371mmol)、XPhos(35mg、0.0741mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(157mg、0.741mmol)を加え、そして撹拌された混合物を窒素で2分間脱ガスした。反応物を密封し、そして100℃で18時間加熱した。冷却後、混合物をEtOAc及び水で希釈した。相を分離し、そして水層を更にEtOAc中の10%IPAで抽出した。混合した有機物を乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を蒸発して、粗製の油状物を得た。これをEtOAc中の0ないし10%MeOHの勾配を使用する40gのカラムのクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色のガラス状物として得た。m/z1630(MH+)。
D-[シクロヘキシル]アラニン-6-ポリミキシンの合成によって例示
(Trans-5-(イソブチル-ピペリジン)-3-カルボニルL-Thr-L-Dap-ポリミキシンD-[(4-オクチル)Phe]-6-ヘプタペプチドの合成によって例示。
(Boc)5D-[(4-ブロモ)Phe]-6-ポリミキシン(100mg、0.056mmol)、シアン化亜鉛(45mg、0.383mmol、6.8モル当量)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(6mg、2モル当量)のDMF(2ml)中の懸濁液を、脱ガスし、そして次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg、1モル当量)で処理した。試験管を密閉し、そして100℃で3日間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残渣を、酢酸エチル中の0-10%(メタノール中の1%の.880アンモニア)で溶出するシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、続いて水中の20-95%アセトニトリル(足す1%TFA)で溶出する分離用HPLCによって更に精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして油状物まで蒸発した。これをTFA(2mL)及びDCM(8mL)中に溶解し、そして室温で6時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水から凍結乾燥して、所望の生成物を白色の固体(2.8mg)として得た。m/z614[M+2H]2+。C57H97N17O13は、1227.75を必要とする。
工程1. (BOC)3D-[(4-ブロモ)Phe]-6-ポリミキシンヘプタペプチド(中間体16)を、(S)-2-((S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-ブチリルアミノ)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸に、中間体7の工程3のための方法によってカップリングして、CBZ-テトラ-(N-Boc)-L-Thr(O-tBu)-L-Dap-ポリミキシンB[D-(4-ブロモ)Phe]-6ヘプタペプチドを得た。
ポリミキシン誘導体の構築のために使用されるカルボン酸は、商業的供給源経由で、又は当業者にとって既知の方法を使用して調製するかのいずれかで確保される。以下のカルボン酸の実験の詳細は、本発明の化合物の合成において使用される類似の酸中間体の合成のための代表的な実施例として役立つ。
工程1- 2-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-酢酸エチル
2-(4-クロロフェニル)-3-シアノ-プロパ-2-エン酸エチル(1.36g、5.79mmol)のメタノール(60mL)中の溶液に、塩化コバルト(1.51g、11.6mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、そして次いで、水素化ホウ素ナトリウム(2.2g、57.8mmol)で分割して処理した。添加後、反応物を0℃で1時間撹拌した。混合物を1Mの塩酸の添加によってクエンチし、そして室温で20分間撹拌した。pHを880アンモニアの添加によって11に調節し、そして次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これをジクロロメタンで洗浄した。層の分離後、水相をジクロロメタンで再抽出した(×2)。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を淡褐色の油状物(838mg、60%)として得た。m/z242(MH+)、C12H16ClNO2の正確な質量は、241.09である。
4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)ブタン酸エチル(836mg、3.47mmol)のジクロロメタン(40mL)中の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.06g、4.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、そして次いで減圧で濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ-ヘキサン中の0-40%酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を無色の油状物(784mg、66%)として得た。m/z364(MNa+)、C17H24ClNO4の正確な質量は、341.83である。
工程1- (S)-2-(ベンジルオキシ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸メチル
(S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシブタン酸メチル(Dewitt et al.Org.Biomol.Chem.2011,9,1846を参照されたい)(233mg、1.0mmol)の乾燥酢酸エチル(10mL)中の溶液に、酸化銀(350mg、1.5mmol)を、続いて臭化ベンジル(0.179mL、1.5mmol)を加えた。混合物を暗所で室温で一晩撹拌し、次いで50℃で8時間加熱した。混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、そして蒸発した。残渣をヘキサン中の0-100%酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を無色の油状物(67mg、20%)として得た。m/z323.6。C17H25NO5は、323.17を必要とする。
(S)-4-アミノ-2-(シクロヘキシルメトキシ)ブタノイルL-Thr-L-Dap-ポリミキシン[D-シクロヘキシルアラニン-6]-ヘプタペプチド(化合物84)
(S)-4-アミノ-2-(ベンジルオキシ)ブタノイルL-Thr-L-Dap-ポリミキシン[D-シクロヘキシルアラニン-6]-ヘプタペプチドトリフルオロ酢酸塩(実施例42)(18mg)を、イソプロパノール(5mL)及び水(1mL)中に溶解し、そしてアルミナ上の5%ロジウム(10mg)で処理した。混合物を水素の雰囲気下で18時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を一般的方法3の条件を使用する分離用HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を混合し、低体積まで蒸発し、そして白色の固体(0.8mg)に凍結乾燥した。m/z1153[MH+]、1265[M+TFA]+。C53H97N15O13は、1151.74を必要とする。
実施例化合物94ないし99(以下の表1C中に示すように)を、樹脂から切り離すことによって行われる環化行程を伴う固相ペプチド合成によって調製した。適した方法論は、WO2014/188178(実施例50)中に与えられている。固相合成の別の方法は、Velkov等及びWO2015/149131中に与えられている。
化合物の効力及び薬効範囲を評価するために、感受性試験を、グラム陰性病原体、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Klebsiella pneumoniae及びAcinetobacter baumanniiのそれぞれの九つまでの株に対して行った。
生物学的データを、実施例及び比較基準化合物に対して提示する。
表2中の数値は、ポリミキシンに対する上昇したMICを示す株を含む、E.Coli、K.pneumoniae、P.aeruginosa及びA.baumaniiの株に対するMIC(μg/mL)である。
著者等は、化合物がN末端基で二つのジアステレオ異性体の形態で調製された場合、幾つかの実施例におけるジアステレオ異性体間の活性の有意な差を証明している。
更に、本発明人等は、所望の特性(ポリミキシン感受性株に対する活性、ポリミキシンに対する減少した感受性を持つ株に対する活性、即ちMIC≧4μg/mL、細胞毒性、薬物動態、組織分布)の組合せを持つポリミキシン誘導体を提供するために、ポリミキシンのN末端基及び6位及び/又は7位のアミノ酸残基の両方を修飾することが有益であることができることを見出している。
ある種の好ましい部分がポリミキシン骨格のN末端に存在する場合、ALogP値は、最適範囲に入らないかもしれない。アミノ酸6及び/又は7の側鎖を変化することにより親油性を調節することは、このような化合物を最適な範囲に持ち込むことができる。
HK-2細胞のIC50値は、本明細書中に記載されるように決定し、そして表2Bに報告してある。数値は、ポリミキシンBと比較して報告されている。
式(I)の化合物、及び所望により式(II)の化合物は、更にN末端基-X-RTを有する。
以下の解説は、PCT/GB2014/051547(今はWO2014/188178として公開)及びGB1404301.2、並びに更に又は別に、WO2015/135976中に記載された末端基を考慮した末端基-RTに対する優先事項である。
一つの態様において、-Q-は、共有結合である。
一つの態様において、-Q-は、-CH(RB)-であり、そして窒素含有複素環の一部を形成する。この態様において、-RBは、水素であることができる。
-R17及び-RA基は、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成することができる。同様に、-R17及び-RBは、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成することができる。窒素含有複素環中の窒素は、-N(R16)-中の窒素原子を指す。
一つの態様において、窒素含有複素環は、二環式の窒素含有複素環である。
一つの態様において、窒素含有複素環中の一つの炭素の環の原子は、-RCで一又は二置換、例えば一置換されているか、或いは存在する場合、-LB-RBBで置換され、例えば-RCで一置換されている。一つの態様において、-R17及び-RA又は-R17及び-RB中の一つの炭素の環の原子は、-RCで、例えば-LA-RCCで一又は二置換、例えば一置換されている。これらの態様において、窒素含有複素環中の残りの炭素原子は、非置換である。この態様は、窒素含有複素環が単環式である場合に好ましい。
一つの態様において、一つの更なる異種原子、例えば一つの更なる窒素異種原子が提供される。
二つの異種原子が一つの環中に提供された場合、これらは、非置換のメチレン基(-CH2-)又は一置換されたメチレン基(例えば-CH(RC)-)によって分離されず、そして所望によりこれらは、二置換されたメチレン基(例えば-C(RC)2-)によって分離されない。
それぞれの更なる窒素の環の原子は、-X-基に対してαである炭素に接続された更なる窒素の環の原子を除き、適宜に-RN基で所望により置換され、この窒素の環の原子は、-RAで所望により置換されている。これを、更なる窒素の環の原子を含有する単環式の複素環を含んでなる二つの例示的R15-X-基に対して略図的に以下に示す:
第2の環が存在し、そしてその第2の環が一つ又はそれより多い更なる窒素原子を含有する芳香族環である場合、芳香族環中の窒素原子は、適宜に-RN基で置換することはできない。
-R17及び-RAが一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、複素環は、-RC、及び-RN、-RNA及び-LB-RBBから選択される少なくとも一つの基で置換され、即ち、これらの基の少なくとも一つは、環の置換基として適当な位置に存在しなければならない。従って、この態様において、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有しない場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、存在する場合、-RC又は-LB-RBBで置換されていなければならない。更に、この態様において、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有し、そしてこの窒素原子が非置換である場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、存在する場合、-RC又は-LB-RBBで置換されていなければならない。単環式の窒素含有複素環中の更なる窒素原子が-RN又は-RNA基で置換されている場合、炭素の環の原子は、非置換であるか、或いは所望により一又は二置換されていることができる。
二環式の窒素含有複素環のインドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン及び1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンは、上記で考察したように置換されるか又は非置換であることができる。
一つの態様において、窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される。
炭素環及び複素環
一つの態様において、-RA及び-RBは、一緒に5ないし10員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、-Q-は共有結合ではない。炭素環又は複素環は、置換されているか、又は非置換であることができる。
炭素環又は複素環は、合計5ないし10個の環の原子を含有する。炭素環又は複素環が単環式である場合、これは、5ないし7個の環の原子を、例えば5ないし6個、例えば6個の環の原子を有することができる。炭素環又は複素環が二環式である場合、これは、8ないし10個の環の原子を、例えば9ないし10個、例えば10個の環の原子を有することができる。二環系のそれぞれの環は、5ないし7個の環の原子を、例えば5又は6個、例えば6個の環の原子を有することができる。
一つの態様において、異種原子は、第1の環中に存在する。一つの態様において、異種原子は、第2の環中に存在する。
一つに態様において、異種原子は窒素である。
炭素環又は複素環が単環式である場合、-RA及び-RB中のそれぞれの炭素の環の原子は、-RCで、所望により一又は二置換されている。
窒素の環の原子に対する言及が行われる場合、環の原子は、-NH-基として提供することができ、そして窒素原子は、適宜に-RN又は-RNAで所望により置換することができる。更なる窒素の環の原子は、これが芳香族環系の一部であるか、又は不飽和結合の一部である場合、非置換であることができる。
一つの態様において、炭素環又は複素環中の一つの炭素の環の原子は、適宜に-RC又は-RDで一又は二置換、例えば一置換されている。この態様において、炭素環又は複素環中の残りの炭素原子は、非置換であることができる。この態様は、炭素環又は複素環が単環式である場合に好ましい。
第2の環が存在し、そしてその第2の環が一つ又はそれより多い窒素原子を含有する芳香族環である場合、芳香族環中の窒素原子は、適宜に-RN基で置換することができる。
一つの態様において、単環式の複素環は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン及び1,4-ジアゼピンから選択され、これらは、上記で考察したように置換することができる。
一つの態様において、二環式の複素環は、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン、クロマン(chromane)、及びジヒドロベンゾフランから選択され、これらは、上記で考察したように置換されていることができる。
-R15は-X-と一緒に、式(III)の化合物中のN末端置換基として考えることができる。-R15は、-NR16R17基、又は-NR16-基であることができるアミノ基を含有し、ここで、窒素は、窒素含有複素環中の環の原子として存在する。
以下の態様において、-RC1は水素又は-RCであり;-RN1は水素又は-RNAであり;-RD1は水素又は-RDであり;-RAは水素又は-LA-RAAであり;-RBは水素又は-LB-RBBであり;そして-R16は独立に水素又はC1-4アルキルであり;-R17は独立に水素又はC1-4アルキルであり;或いは-NR16R17はグアニジン基である。上記で注目したように、-Q-が共有結合である場合、-RAは-LA-RAAであり、そして-Q-が-CH(RB)-である場合、一つ又は両方の-RA及び-RBは、水素ではない。窒素含有複素環が単環式である場合、これは、-RC、及び-LB-RBB、-RNA並びに-RNから選択される少なくとも一つの基で置換されていなければならない。
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-R15は:
上記に示した構造は、-R15が、窒素含有複素環を含有する例を含む。これらは、-R17及び-RAが、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素の複素環を形成する化合物である。上記に示した窒素の複素環は、単環式の窒素の複素環である。
-R17は及び-RA基中の窒素の環の原子は、存在する場合、-RN1で置換されている。
窒素含有複素環が、更なる窒素原子を含有する場合、更なる窒素原子は、-RN又は-RNAで適宜に置換されていることが好ましい。この態様において、環の炭素原子は、非置換であることができる。窒素含有複素環が、更なる窒素原子を含有しない場合、炭素の環の原子の一つは、-RC又は-LB-RBBで置換され、そして好ましくは、-R17及び-RA基の炭素の環の原子の一つは、-RCで置換されている。
更に、又は別に、上記に示した-R15基に対して、-R15は:
更に、又は別に、上記に示した-R15基に対して、一つの態様において、-R15は:
一つの態様において、-RA及び-RBは、一緒に炭素環又は複素環を形成することができる。炭素環又は複素環の環の原子は、所望により置換することができる。炭素の環の原子は、-RCで所望により一又は二置換することができる。窒素の環の原子は、存在する場合、-X-基に対してαである炭素に接続している窒素の環の原子が-RNAで所望により置換されていることを除き、-RNで所望により置換することができる。
更に、又は別に、上記に示した-R15基に対して、一つの態様において、-R15は:
-RA
一つの態様において、-RAは水素ではない。一つの態様において、-RAは、-LA-RAAである。一つの態様において、-RAは、-RAAである。これらの態様において、-RBは、存在する場合、水素であることができる。
-RAが-LA-RAAである場合、この基が、-C(O)N(R11)-*基を含有する置換基を包含しないことは注目され、ここで、星印は、-X-基に対してαである炭素に対する接続の点を示す。本発明人等は、-C(O)N(R11)-*基が存在する場合、生物学的活性が減少することを見出している。
一つの態様において、-RA及び-RBは、一緒に5ないし10員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、-Q-は共有結合ではない。
一つの態様において、-RAは、-NHRPA又は-N(RPA)2ではなく、ここで、それぞれの-RPAは、C1-10アルキル、例えばC8-10アルキル、例えばC1-8アルキル、例えばC1-4アルキル、例えばC1-2アルキルであり、例えば、ここで、R15-X-は、ポリミキシンBノナペプチド(PMBN)に対するN末端置換基である。
一つの態様において、-RBは、存在する場合、水素である。一つの態様において、-Q-は、共有結合であり、そして-RBは、従って非存在である。
一つの態様において、-RBは、C3-10シクロアルキルではなく、例えばシクロヘキシルではない。
一つの態様において、-RA及び-RBは、一緒に5ないし10員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、-Q-は共有結合ではない。
-LB-RBBが、-C(O)N(R11)-*基を含有する置換基を包含することは注目され、ここで、星印は、-X-基に対してβである炭素に対する接続の点を示す。
-RA及び-R17又は-RB及び-R17は、一緒に5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成することができ、そして-RA及び-RBは、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を、或いは一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成することができる。窒素含有複素環及び炭素環又は複素環中に存在する環の原子は、本明細書中に記載されるように置換されているか又は非置換であることができる。
同様に、このような炭素の環の原子がオキソで置換されている場合、これは、更なる酸素の環の原子(このようなものが存在する場合)に接続することができ、そしてエステル基を形成することができる。
一つの態様において、-X-基に対してαである炭素に接続している更なる窒素の環の原子は、アミド、カルバミン酸又は尿素基の一部ではない。
-R17及び-RAが単環式の窒素含有複素環を形成する場合、一つの環(-X-基に対してα及びβの炭素原子と一緒に形成される)の原子は、置換されなければならない。ここで、単環式の窒素の複素環は、炭素の環の原子、又は存在する場合、更なる窒素の環の原子上に存在する置換基を持たなければならない。従って、少なくとも一つの-RC、-RN、-RNA又は-LB-RBB基は、窒素含有複素環に対する置換基として存在しなければならない。一つの態様において、少なくとも一つの-RC、-RN又は-RNA基は、窒素含有複素環に対する置換基として存在しなければならない。
一つの態様において、-R17及び-RAが二環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RA中の一つの炭素の環の原子は、-RDで置換され、そして-R17及び-RA中の残りの環の原子は、非置換である。
-RD
一つの態様において、それぞれの-RDは、-RC、ハロ、-OH、及び-NH2から独立に選択される。
一つの態様において、それぞれの-RDは、独立に-RCである。
一つの態様において、それぞれの-RDは、独立に-LC-RCCである。
一つの態様において、第1の環の一部である-R17及び-RA中のそれぞれの炭素の環の原子は、-RCで所望により一又は二置換されている。
-LA-
-LA-基は、共有結合であることができる。
一つの態様において、連結基は、-RL-*、-O-LAA-*、及び-C(O)-LAA-*から選択される。
一つの態様において、連結基は、-RL-*及び-C(O)-LAA-*から選択される。
一つの態様において、連結基は、-RL-*及び-O-LAA-*から選択される。
-LB-
-LB-基は、共有結合であることができる。
星印は、-LB-基の-RBBへの接続の点を示すために使用される。従って、残りの接続の点は、-X-基に対してβである炭素に接続する(即ち-CH(RB)-中の炭素原子である)。
一つの態様において、連結基は、-RL-*、-O-LAA-*、及び-N(R11)-LAA-*から選択される。
更に又は別に、連結基は、-N(R11)S(O)-LAA-*及び-N(R11)S(O)2-LAA-*から選択される。
一つの態様において、連結基は、-N(R11)S(O)2-*である。
一つの態様において、連結基は、-S(O)N(R11)-LAA-*である。
-LC-
-LC-基は、共有結合であることができる。
星印は、-LC基の-RCCへの接続の点を示すために使用される。従って、残りの接続の点は、炭素の環の原子に接続する。
一つの態様において、連結基は、-RL-*、-O-LAA-*、及び-N(R11)-LAA-*から選択される。
更に又は別に、連結基は、-N(R11)S(O)-LAA-*及び-N(R11)S(O)2-LAA-*から選択される。
一つの態様において、連結基は、-N(R11)S(O)2-*である。
一つの態様において、連結基は、-S(O)N(R11)-LAA-*、及び-S(O)2N(R11)-LAA-*から選択される。
一つの態様において、連結基は、-S(O)N(R11)-LAA-*である。
-LAA-
一つの態様において、-LAA-は、独立に共有結合である。
-LN-
一つの態様において、-LN-基は、独立に共有結合である。
星印は、-LN-基の-RNNへの接続の点を示すために使用される。従って、残りの接続の点は、窒素の環の原子に接続する。
一つの態様において、連結は、-S(O)2-LAA-*及び-C(O)N(R11)-LAA-*から独立に選択される。
一つの態様において、それぞれの-RL-は、C1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレンから独立に選択される。
一つの態様において、-RL-基は、C1-12アルキレン及びC3-10シクロアルキレンから独立に選択される。
-RL-基は、一つ又はそれより多い-RS基で置換されることができる。従って、それぞれのC1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレンは、一つ又はそれより多い-RS基で所望により置換される。規定された基は、非置換であるか、又は一置換されることができる。-RS基は、炭素原子に対する置換基として存在することができる。炭素原子は、-RS基で所望により一又は二置換されることができる。
一つの態様において、-RL-基は非置換である。
一つの態様において、アルキレン基は、直鎖である。
一つの態様において、C1-12アルキレン基は、例えばこれがシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアリール基に接続している場合、-CH2である。
一つの態様において、C2-12ヘテロアルキレン基は、-CH2O-*、-CH2CH2O-*、-CH2NH-*、-CH2CH2NH-*、-CH2N(R12)-*、及び-CH2CH2N(R12)-*から選択され、ここで、星印は、-RAA、-RBB、-RCC、又は-RNNへの接続の点を示す。従って、ヘテロアルキレン基中の異種原子は、-RAA、-RBB、-RCC、又は-RNNに接続することができる。他の接続の点は、ヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して作ることができる。
一つの態様において、C3-10シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンから選択される。一つの態様において、C3-10シクロアルキレンはシクロヘキシレンである。
一つの態様において、C5-10ヘテロシクリレンは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンから選択される。ヘテロシクリレンは、環の炭素又は環の窒素原子を経由して-RAA、-RBB、-RCC、又は-RNNに接続することができる。他の接続の点は、ヘテロシクリレン基の炭素原子を経由して作ることができる。
S原子が、ヘテロシクリレン基中に存在する場合、これは、S、S(O)又はS(O)2の形態であることができる。
それぞれの-RAA、-RBB、-RCC、及び-RNNは、存在する場合、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、及びC5-12アリールから独立に選択される。
一つの態様において、アルキル基は、分枝鎖である。
一つの態様において、C1-12アルキル基は、C8アルキルを含まない。
一つの態様において、C3-10シクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
S原子が、ヘテロシクリル基中に存在する場合、これは、S、S(O)又はS(O)2の形態であることができる。
ヘテロシクリル基は、環の窒素の異種原子又は環の炭素原子を経由して接続することができる。ヘテロシクリル基が、窒素原子に対する置換基である(例えば-RL-基中に存在する)場合、ヘテロシクリル基は、この窒素原子に、環の炭素原子を経由して接続される。
一つの態様において、C5-12アリールは、フェニル、ピリジル、及びナフチルから、所望により1,3-ベンゾジオキソリル及びピリドニルと一緒に選択される。
一つの態様において、C5-12ヘテロアリールは、C5-10ヘテロアリール及びC5-6ヘテロアリールから選択される。
それぞれのC1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、及びC5-12アリール基は、炭素において-RSで、そして存在する場合、窒素において-R12で所望により置換される。それぞれの基は、一つ、二つ、三つ又はそれより多い-RS基を有することができる。一つの態様において、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、一つ、二つ、三つ又はそれより多い-R12基を有することができる。
一つの態様において、一つの基は、非置換である。
-RS基は、炭素原子に対する置換基として存在する。炭素原子は、-RSで所望により一又は二置換されることができる。
一つの態様において、-RAAは、C1-12アルキル及びC5-12アリールから独立に選択される。
一つの態様において、-RAAは、独立にC5-12アリールである。
一つの態様において、-RBBは、独立にC1-12アルキルである。一つの態様において、-RBBは、独立にC2-12アルキル、例えばC3-12アルキルである。
一つの態様において、-RNN基は、C1-12アルキル及びC5-12アリールから独立に選択される。
一つの態様において、-RNNは、独立にC5-12アリールである。
-RS基は、それぞれのC1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、C5-12アリール、C1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレン基に対する所望による置換基である。一つの基が所望により置換される場合、これは、一つ又はそれより多い-RS基で所望により置換されることができる。一つの基は、-RSで所望により一置換されることができる。
一つの態様において、それぞれの-RSは、存在する場合、-OH、-OR12、ハロ、-R12、-NHR12、-NR12R13、-C(O)R12、-COOH及び-COOR12から独立に選択される。
-RSがアルキル基に対する置換基である場合、-RSは、-R12ではない。
一つの態様において、炭素原子が-RSで二置換される場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、C3-6炭素環又はC5-6複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い-R12基で所望により置換される。S原子が、複素環基中に存在する場合、これは、S、S(O)又はS(O)2の形態であることができる。
一つの態様において、C5-6複素環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランから選択される。
それぞれの-R12及び-R13は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルである。
一つの態様において、-R12及び-R13基は、独立にC1-6アルキルである。
一つの態様において、C1-6ハロアルキルは、-CF3である。
-R11
一つの態様において、-R11基は、水素、メチル及びエチルから独立に選択される。
WO2014/188178からの化合物(I)及び(II)に関連する態様
本発明の化合物は、WO2014/188178の化合物(I)及び(II)からの-R5基を、-RT基として使用することができる。
式(I)の化合物は、ポリミキシンBの脱アシル化版(脱アシルポリミキシンB-DAPB)、D、E(脱アシルコリスチン-DAC)、又はM、或いはサーキュリンAを包含しない。式(I)の化合物は、ポリミキシンBのノナペプチド版(PMBN)、D、E又はM、或いはサーキュリンAを包含しない。
一つの態様において、例えば式(I)の化合物の核がポリミキシンBである場合、一緒の-X-及び-R5は、Lys、Arg、Dap、Ser、Phe、Trp、Leu又はAla残基ではない。
一つの態様において、-X-が-C(O)-である場合、-R5は、ジアミノフェニル、例えば、3,5-ジアミノフェニルではない。
一つの態様において、-R5は、G-L2-L1-である。
-R5は、例えば-L2-が共有結合である場合、G-L1-であることができる。
-R5は、例えば-L1-及び-L2-が共有結合である場合、-Gであることができる。
-R5は、例えば-L1-が共有結合である場合、-Dであることができる。
一つの態様において、-R5は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び/又は-NR6R7基を有する。これらの基は、-G、-D、-L1-及び-L2-を含む-R5内のいずれもの基上に提供することができる。一つの態様において、これらの基は、-G、-D、及び-L1-に対する置換基として提供される。
ヒドロキシル及び-NR6R7置換基が以下で考察される場合、これらは、-R5に対する置換基として言及することができる。
一つの態様において、-R5は、1、2、又は3個の存在する窒素原子を有する。一つの態様において、窒素原子は、塩基性窒素原子である。窒素の原子は、NHとして存在することができる。
一つの態様において、例えば-A-が共有結合であり、-X-が-C(O)-であり、そして-R1、-R2及び-R3がポリミキシンBのアミノ酸残基である場合、-R5は、アミノシクロヘキシルではない。
G-L2-L1-及びD-L1-基内で、-L2-L1-及び-L1-は、-X-基を-G又は-Dに接続するリンカーとして考えることができる。リンカーは、例えば-L1-及び-L2-が共有結合である場合、非存在であることができる。
一つの態様において、-L1-及び-L2-は、両方とも共有結合である。従って、-G基は、直接-X-に結合される。ここで、ヒドロキシル又はアミノ基(例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び/又は-NR6R7基)が、-G上に存在しなければならない。
一つの態様において、-L1-は、共有結合である。従って、-D基は、直接-X-に接続される。D-L1-基がヒドロキシル又はアミノ基(例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び/又は-NR6R7基)で置換される場合、この基は、-D上に存在しなければならない。
一つの態様において、-L1-は、共有結合又はC1-12アルキレン基である。
一つの態様において、-L1-は、共有結合である。
一つの態様において、-L1-は、C1-12アルキレン基である。
一つの態様において、-L1-は、-CH2-又は-CH2CH2-である。
一つの態様において、-L1-は、C3-12アルキレン、例えばC3-6アルキレン、C4-12アルキレン、C5-12アルキレン、又はC6-12アルキレンである。
アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖アルキレン基であることができる。一つの態様において、アルキレン基は、直鎖である。
一つの態様において、アルキレン基は、一つ又は二つの置換基、例えば一つの置換基を有する。
一つの態様において、アルキレン基は、非置換である。
一つの態様において、-L1-は、C2-12ヘテロアルキレンである。ヘテロアルキレン基は、一つ又はそれより多く、例えば二つ又は三つ、或いはそれより多い炭素原子が、N、O及びSから選択される異種原子で置換されているアルキレン基である。下付き文字、例えばC4中の4は、炭素原子及び窒素原子の合計を指す。ヘテロアルキレン基の異種原子は、ペンダントのアミノ、ヒドロキシル又はチオール基ではないことは理解される。
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、窒素含有ヘテロアルキレン基である。異種原子は、アルキレン鎖の中断、例えば-CH2-NH-CH2-として提供することができる。
一つの態様において、ヘテロアルキレン基の異種原子は、存在する場合、-L2-、-G又は-D基に共有的に結合しない。別の態様において、ヘテロアルキレン基の異種原子、例えば-NH-は、存在する場合、-L2-、-G又は-D基に共有的に結合する。
ヘテロアルキレン基は、直鎖又は分枝鎖のヘテロアルキレン基であることができる。一つの態様において、ヘテロアルキレン基は、直鎖である。
一つの態様において、-L1-は、-CH2-NH-CH2CH2-である。
一つの態様において、ヘテロアルキレン基は非置換である。
一つの態様において、ヘテロアルキレン基上の置換基の数は、ヘテロアルキレン基中の炭素原子の数より多くない。
ヘテロアルキレン基が置換される場合、置換基は、異種原子に結合していない炭素原子上に提供することができる。
一つの態様において、-L2-は、共有結合である。
一つの態様において、-L2-は、例えば-L1-がC1-12アルキレン基である場合、C4-10ヘテロシクリレン基である。
一つの態様において、C4-10ヘテロシクリレンは、N、S及びOから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。S原子が存在する場合、これは、S、S(O)又はS(O)2の形態であることができる。N原子が存在する場合、これは、NH又はNRの形態であることができ、ここで、-Rは、C1-4アルキル、例えばメチル又はエチルである。
ヘテロシクリレン基は、一つ又は二つの窒素原子を含有することができる。それぞれの窒素原子は、適宜にC1-4アルキルで所望により置換されることができる。一つの態様において、ヘテロシクリレン基は、窒素の異種原子のみを含有する。
一つの態様において、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリレン環の炭素原子、又は存在する場合、窒素原子を経由して、-Gに接続する。
一つの態様において、-L2-は、ピペリジニル-1,4-エン、ピペラジニル-1,4-エン及びピロリジニル(pyrroldinyl)-1,3-エンから選択される。
一つの態様において、-R5、例えばG-L2-L1-又はD-L1-は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されることができる。
一つの態様において、-R5基は、一つ、二つ又は三つの-NR6R7基で置換されることができる。
一つの態様において、-R5は、二つ又は三つの-NR6R7基で置換される。
一つの態様において、-R5基は、一つ又は二つの-NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基で置換されることができる。
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、-Gに対する置換基である。
一つの態様において、ヒドロキシル基、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基は、例えば-L1-がアルキレン又はヘテロアルキレンである場合、適宜に-L1-に対する置換基である。
一つの態様において、-NR6R7基、例えば一つ、二つ又は三つの-NR6R7基は、-Dに対する置換基である。
(i)一つ又は二つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ又は二つの-NR6R7基、又は
(iii)一つの-NR6R7基及び一つのヒドロキシル基
で置換されるが、但し、-L1-が窒素含有C2-12ヘテロアルキレンであるか及び/又は-L2-が窒素含有C4-10ヘテロシクリレンである場合、(i)、(ii)及び(iii)は、所望による置換基であることを条件とする。
以下に更に詳細に記載されるように、ヒドロキシル基が存在する場合、これが-X-基に対してαの炭素原子における置換基であることが好ましい。
カルボキシル基(-COOH)は、本発明のヒドロキシル基とは解釈されない。
一つの態様において、-L2-は、C4-10ヘテロシクリルである。-L1-が共有結合である場合、-L2-は、-X-基に直接接続される。
一つの態様において、-X-基に対してαである原子は、ヘテロシクリル基の環の炭素原子であることができる。へテロシクリル基の環の異種原子は、-X-基に対してαである環の原子に共有的に結合することができ、即ち環の異種原子は、-X-基に対してβである。一つの態様において、X基に対してβの環の異種原子は、O又はS、例えばOである。一つの態様において、X基に対してβの環の異種原子は、Nではない。
一つの態様において、-L1-及び-L2-が、両方とも共有結合であり、そして-GがC5-12ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、-X-基に対してαである環の炭素原子を経由して-X-基に接続されることができる)。一つの態様において、環の異種原子、例えばNは、-X-基に対してαである環の炭素原子には接続されない。別の態様において、環の異種原子、例えばO又はSは、-X-基に対してαである環の炭素原子に接続される。
置換基が存在する場合、これらは、適宜に-D又は-L1-上に提供されることができる。
一つの態様において、-R5は、G-L2-L1-であり、ここで、-Gは、C3-10シクロアルキル又は-C2-12アルキルであるか、或いは-R5は、D-L1-であり、ここで、Dは、C4-10ヘテロシクリルである。
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの-NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの-NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換されるが、但し、-L1-が窒素含有C2-12ヘテロアルキレンであり及び/又は-L2-が窒素含有C4-10ヘテロシクリルである場合、(i)、(ii)及び(iii)は所望による置換基であることを条件とする。
(i)一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基、又は
(ii)一つ、二つ又は三つの-NR6R7基、又は
(iii)一つ又は二つの-NR6R7基、及び一つ、二つ又は三つのヒドロキシル基
で置換される。
ポリミキシン化合物のN末端置換基は、C4-10ヘテロシクリル基(“ヘテロシクリル基”)を含むことができる。従って、一つの態様において、-R5は-D基を含み、これはC4-10ヘテロシクリルである。
ヘテロシクリル基が窒素原子を含有しない場合、-D及び-L1-のいずれか又は両方は、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び/又は-NR6R7基で置換されなければならず、或いは-L1-は、窒素含有C2-12ヘテロアルキレンでなければならない。
一つの態様において、C4-10ヘテロシクリルは、N、S及びOから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。S原子が存在する場合、これは、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-の形態であることができる。N原子が存在する場合、これは、NH又はNRの形態であることができ、ここで、Rは、C1-4アルキル、例えばメチル又はエチルである。
一つの態様において、C4-10ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チオモルホリニル(酸化されたチオモルホリニルを含む)、又はピロリジニルである。
ヘテロシクリルが存在する場合、これは、環の炭素原子又は存在する場合、環のN原子を経由して-L1-又は-X-に接続される。一つの態様において、ヘテロシクリルは、環の炭素原子を経由して接続される。もう一つの態様において、ヘテロシクリルは、存在する場合、環の窒素原子を経由して接続される。
一つの態様において、ヒドロキシル又は-NR6R7基は、存在する場合、環の異種原子に対してβである環の炭素原子に対する置換基である。
一つの態様において、ヘテロシクリル基中の炭素原子の合計は、-R6及び-R7(存在する場合)中に存在する炭素原子の合計と一緒に、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個又は少なくとも8個である。
一つの態様において、ヘテロシクリル基が二つ又はそれより多い縮合環を含有する場合、それぞれの環は、非芳香族である。
-G
-G基は、C3-10シクロアルキル、C2-12アルキル及びC5-12アリールから選択される。これらのそれぞれの説明は、以下に与えられる。以下で考察される基は、いずれもの-L1-及び-L2-と、適宜に一緒に使用することができる。
ポリミキシン化合物のN末端置換基は、C3-10シクロアルキル基(“シクロアルキル基”)を含むことができる。従って、-Gは、C3-10シクロアルキルであることができる。
一つの態様において、C3-10シクロアルキルは、C3-8又はC3-6シクロアルキルである。
一つの態様において、シクロアルキルは、置換されている場合、最大一つ又は二つの置換基を有し、これらは、同一であるか、又は異なっていることができる。
一つの態様において、例えば、式(I)の化合物の核がポリミキシンBである場合、G-L2-L1-基は、2-アミノシクロヘキシル、3-アミノシクロヘキシル又は4-アミノシクロヘキシルではない。
一つの態様において、シクロアルキルが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、非芳香族である。
C2-12アルキル
ポリミキシン化合物のN末端置換基は、C2-12アルキル基(“アルキル基”)であることができる。従って、-Gは、C2-12アルキルであることができる。
-GがC2-12アルキルである場合、-L2-は、共有結合又はC4-12ヘテロシクリル、例えば共有結合であることができる。
一つの態様において、C2-12アルキルは、C3-12アルキル、例えばC4-12アルキル又はC6-12アルキルである。
アルキル基は、飽和の脂肪族アルキル基である。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖アルキル基であることができる。
一つの態様において、アルキル基上の置換基の数は、アルキル基中の炭素原子の数より大きくない。従って、アルキル基がC2アルキル基である場合、これは、二つより多くない置換基で置換されることができる。
上記で注目したように、一つの態様において、-NR6R7基は、アルキル基の置換基として存在する場合、-L2-、-L1-、又は-X-基に対してαではない炭素原子に対する置換基である。
一つの態様において、アルキルは、置換される場合、最大一つ又は二つの置換基を有し、これは、同一であるか、又は異なっていることができる。
ポリミキシン化合物のN末端置換基は、C5-12アリール基(“基”)を含むか、又はそれであることができる。従って、-Gは、C5-12アリールであることができる。
アリール基は、いずれものヒドロキシル又は-NR6R7基に加えて、これらの置換基で所望により置換される。
一つの態様において、C5-12アリールは、C6-10カルボアリール又はC5-12ヘテロアリールである。
一つの態様において、C6-10アリールは、フェニル又はナフチルである。
一つの態様において、C6-10アリールは、フェニルである。
一つの態様において、C5-12ヘテロアリールは、独立に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル又はインドールである。更に又は別に、C5-12ヘテロアリールは、独立にピリドンである。
疑義の回避のために、“ヘテロアリール”は、(1)これが、環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子(例えばN、O、S)を有し、ここにおいて、環系は、一つの環、或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして(2)これが、芳香族環の原子(即ち、環系の一部である芳香族環の一部である環の原子)によって残りの分子に接続している基を指す。例えば:ピリジルは、C6ヘテロアリール基の例であり;イソキノリルは、C10ヘテロアリール基の例であり;そして1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルは、C10ヘテロアリール基の例である。
一つの態様において、ヘテロアリールが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、芳香族環である。
ヘテロアリール基は、更に、ピリドニル基を含むことができ、これは、2-又は4-ヒドロキシル置換基を有するピリジニル基に対応する構造と考えることができる。
非芳香族環が存在する場合、この環は、炭素環(テトラリンのために上記に示したような)であることができるか、又は環は、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル基のために以下に示すような複素環であることができる。
Sandow等が、修飾されたN末端を有するポリミキシンオクタペプチドを記載していることは注目される。N末端基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、アルキルアミノ及びハロゲンから選択される1,2又は3個の同一又は異なっている基によって所望により置換されたフェニル基を含有する。フェニル基は、アルキレンスペーサー(pacer)及び/又はイミノオキシム基を経由してN末端に連結することができる。別の態様として、N末端基は、2-アミノチアゾール-4-イル基を含有する。
-R5基は、例えば-GがC5-12アリールであるか、又はC3-10シクロアルキルが縮合した芳香族環を含有する場合、或いは-Dが縮合した芳香族環を含有するC4-10ヘテロシクリルである場合、アリール基を含むことができる。
アリール基が所望により置換される場合、一つ、二つ又は三つの所望による置換基が存在することができる。
それぞれの所望による置換基は、-C1-4アルキル、ハロ、-CN、-NO2、-CF3、-NR10C(O)R10、-CON(R10)2、-COOR9、-OCOR10、-NR10COOR10、-OCON(R10)2、-OCF3、-NR10CON(R10)2、-OR9、-SR9、-NR10SO2R10,-SO2N(R10)2及び-SO2R10からなるリストから選択され、ここで、それぞれの-R9は、独立に-C1-4アルキルであり、そしてそれぞれの-R10は、独立に-H又は-C1-4アルキルである。
一つの態様において、ハロ基は、-F、-Cl又は-Brである。
所望による置換基は、C1-4アルキル基を、例えば単独か、或いは大きい置換基の一部としてのいずれかの-R9又は-R10を含むことができる。それぞれの存在するC1-4アルキル基が、一つ、二つ又は三つのヒドロキシル及び/又は-NR6R7基で置換されることができることは注目される。
-R6又は-R7
一つの態様において、それぞれの-R6又は-R7は、存在する場合、Hである。
一つの態様において、-R6は、メチル又はエチル、例えばメチルである。
一つの態様において、C4-10ヘテロシクリルは、N、S及びOから選択される一つ又は二つの異種原子を含有する。S原子が存在する場合、これは、S、S(O)又はS(O)2の形態であることができる。N原子が存在する場合、これは、NH又はNRの形態であることができ(me)、ここで、Rは、C1-4アルキル、例えばメチル又はエチルである。
一つの態様において、一つの-NR6R7基は、存在する場合、グアニジン基、例えば-NHC(NH)NH2である。
一つの態様において、-R9は、メチル又はエチルである。
一つの態様において、-R9は、メチルである。
一つの態様において、-R10は、-Hである。
一つの態様において、-R10は、メチル又はエチルである。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1] 以下の式(I):
-Tは、RT-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、トレオニン及びセリン、例えばL-トレオニン及びL-セリンから選択されるアミノ酸残基であり;
-A3-は、以下の式:
ここにおいて、星印は、-A2-への接続の点であり、そして-R3は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するC1-6アルキル、例えばC1-4アルキルであり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RTは、ヒドロキシル及び/又はアミノ官能基を含有する末端基であり、そして-A1-が非存在である場合、RT-X-は、遊離α-アミノ基(-NH2)を有するα-アミノ酸残基ではなく、ここで、α-アミノ酸残基は、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、α,γ-ジアミノ酪酸(Dab)及びα,β-ジアミノプロピオン酸(Dap)からなる群から選択され;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
そして-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではなく、及び/又は-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基ではなく;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である;]
の化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び/又はプロドラッグの形態。
[態様2] -R6が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではない、態様1に記載の化合物。
[態様3] -R7が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基ではない、態様2に記載の化合物。
[態様4] -R6が、C1-12アルキル、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)、C0-12アルキル(C3-10ヘテロシクリル)又はC0-12アルキル(C5-10アリール)であり、ここで、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル基 C3-10ヘテロシクリル基、及びC5-10カルボアリール基は、所望により置換されている、態様1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
[態様5] -R6が、C5-10カルボアリール基が所望により置換されているC0-12アルキル(C5-10アリール)である、態様4に記載の化合物。
[態様6] C5-10アリール基がフェニルであり、そしてフェニル基が所望により置換されている、態様5に記載の化合物。
[態様7] C5-10アリール基が、非置換である、態様5又は6のいずれか1項に記載の化合物。
[態様8] C5-10アリール基が、一つ又はそれより多い-RZ基で置換され、ここで、それぞれの-RZ基は、ハロ、所望により置換されたC1-12アルキル、所望により置換されたC2-12アルケニル、所望により置換されたC2-12アルキニル、所望により置換されたC3-10シクロアルキル、所望により置換されたC3-10ヘテロシクリル、所望により置換されたC5-12アリール、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2、及び-C(O)N(RQ)2から選択され、
ここで、-RWは、H又はC1-4アルキルであり;そして
-RQは、H又は-RQ1であり、そして-RQ1は、所望により置換されたC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、及びC5-12アリールから選択され、
そして-N(RQ)2基において、-RQ基は、これらが接続している窒素原子と一緒にC5-6複素環を形成することができ、ここで、複素環は、所望により置換されている、態様5又は6のいずれか1項に記載の化合物。
[態様9] C5-10アリール基が、一置換されている、態様8に記載の化合物。
[態様10] C5-10アリール基が、ハロ、所望により置換されたC5-12アリール、所望により置換されたC1-12アルキル、所望により置換されたC2-12アルケニル、及び-CNで一置換されている、態様9に記載の化合物。
[態様11] C5-10アリール基が、ハロ、所望により置換されたC5-12アリール、所望により置換されたC1-12アルキル、及び所望により置換されたC2-12アルケニルで一置換されている、態様10に記載の化合物。
[態様12] C5-10アリール基が、ハロ、所望により置換されたC5-12アリール、所望により置換されたC1-12アルキル、及びC2-12アルケニルで一置換されている、態様10に記載の化合物。
[態様13] C5-10アリール基が、ハロで一置換されている、態様10に記載の化合物。
[態様14] C5-10アリール基が、所望により置換されたC5-12アリールで一置換されている、例えば所望により置換されたC6アリールで一置換されている、態様10に記載の化合物。
[態様15] C5-10アリール基が、置換されたC5-12アリールで一置換されている、例えば置換されたC6アリールで一置換されている、態様14に記載の化合物。
[態様16] C0-12アルキル(C5-10アリール)が、C1アルキル(C5-10アリール)である、態様5ないし15のいずれか1項に記載の化合物。
[態様17] -R6が、C3-10シクロアルキル基が所望により置換されているC0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)である、態様4に記載の化合物。
[態様18] C3-10シクロアルキル基がシクロヘキシルであり、そしてシクロヘキシル基が所望により置換されている、態様17に記載の化合物。
[態様19] C3-10シクロアルキル基が非置換である、態様17又は18のいずれか1項に記載の化合物。
[態様20] C3-10シクロアルキル基が、一つ又はそれより多い-RZ基で所望により置換され、ここで、それぞれの-RZ基は、ハロ、所望により置換されたC1-12アルキル、所望により置換されたC2-12アルケニル、所望により置換されたC2-12アルキニル、所望により置換されたC3-10シクロアルキル、所望により置換されたC3-10ヘテロシクリル、所望により置換されたC5-12アリール、-CN、-NO2、-ORQ、-SRQ、-N(RW)C(O)RQ、-N(RQ)2、及び-C(O)N(RQ)2から選択され、
ここで、-RWは、H又はC1-4アルキルであり;そして
-RQは、H又は-RQ1であり、そして-RQ1は、所望により置換されたC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、及びC5-12アリールから選択され、
そして-N(RQ)2基において、-RQ基は、これらが接続している窒素原子と一緒に、C5-6複素環を形成することができ、ここで、複素環は、所望により置換されている、態様17又は18のいずれか1項に記載の化合物。
[態様21] C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)が、C1アルキル(C3-10シクロアルキル)、例えばC1アルキル(C6シクロアルキル)である、態様17ないし29のいずれか1項に記載の化合物。
[態様22] -R6が、所望により置換されたC1-12アルキルである、態様4に記載の化合物。
[態様23] -R6が、非置換のC1-12アルキルである、態様22に記載の化合物。
[態様24] -R6が、C6-12アルキルである、態様22又は23のいずれか1項に記載の化合物。
*****
[態様25] -A1-が、非存在である、態様1ないし24のいずれか1項に記載の化合物。
[態様26] -A2-が、L-トレオニン又はL-セリンである、態様1ないし25のいずれか1項に記載の化合物。
[態様27] -R3-が、一つのアミノ置換基を有する、態様1ないし26のいずれか1項に記載の化合物。
[態様28] -R3-が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α,γ-ジアミノ酪酸(Dab)又はα,β-ジアミノプロピオン酸(Dap)、例えばL-Dab又はL-Dapである、態様27に記載の化合物。
[態様29] -R10-が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばL-トレオニンである、態様1ないし28のいずれか1項に記載の化合物。
[態様30] -X-が、-C(O)-である、態様1ないし29のいずれか1項に記載の化合物。
[態様31] -RTが、ヒドロキシル及び/又はアミノ官能基を含有する、態様1ないし30のいずれか1項に記載の化合物。
[態様32] -RTが、以下の式:
-RAは、水素又は、-LA-RAAであり;
-Q-は、共有結合又は-CH(RB)-であり;
-RBは、水素又は-LB-RBB基であり;
或いは、-Q-が-CH(RB)-である場合、-RA及び-RBは一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは-RA及び-RBは一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして、-Q-が共有結合である場合、-RAは、-LA-RAAであり、そして-Q-が-CH(RB)-である場合、一つ又は両方の-RA及び-RBは水素ではなく;
-R16は、独立に水素又はC1-4アルキルであり;
-R17は、独立に水素又はC1-4アルキルであり;
或いは、-NR16R17は、グアニジン基であり;
或いは、-R17及び-RAは一緒に、5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
或いは、-Q-が-CH(RB)-である場合、-R17及び-RBは一緒に、5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして-R17及び-RAが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RA中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、-RC、-RN、-RNA及び-LB-RBBから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして-R17及び-RBが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、-RC、及び-RNから選択される少なくとも一つの基で置換され、又は単環式の複素環は、-RAが-LA-RAAである場合、所望により置換され、
そして単環式の窒素含有複素環が、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そしてここで、更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは、-X-基に対してαである炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は、-RNAで所望により置換され;
-R17及び-RA又は-R17及び-RBが、一緒に、二環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RA又は-R17及び-RBが中のそれぞれの環の炭素原子は、-RDで所望により一又は二置換され;
そして二環式の窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種元素を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そしてここで、更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、-X-基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
-RA及び-RBが一緒に、5ないし6員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、-RA及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、-X-基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
-RA及び-RBが一緒に、5ないし10員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、-RA及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RDで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、二環式の複素環中に存在する場合、-X-基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
そして-R17及び-RA又は-R17及び-RBが、一緒に、5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは-RA及び-RBが一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、-R17及び-RA、-R17及び-RB又は-RA及び-RB中の炭素の環の原子は、オキソ(=O)で、所望により、別に置換され;
それぞれの-RCは、独立に-LC-RCCであり;
それぞれの-RDは、-RC、ハロ、-NO2、-OH、及び-NH2から独立に選択され;
それぞれの-RNは、独立に-LN-RNNであり;
それぞれの-RNAは、独立に-RL-RNN又は-RNNであり;
-RAA、-RBB、並びにそれぞれの-RCC及び-RNNは、存在する場合、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、及びC5-12アリールから独立に選択され;
それぞれの-LA-は、独立に共有結合又は、-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、及び-C(O)-LAA-*から選択される連結基であり、ここで、星印は、-LA-基の-RAAへの接続の点を示し;
それぞれの-LB-及び-LC-は、独立に共有結合、又は-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-N(R11)C(O)-LAA-*、-C(O)-LAA-*、-C(O)O-LAA-*、及び-C(O)N(R11)-LAA-*から選択される連結基であり、そして-N(R11)S(O)-LAA-*、-N(R11)S(O)2-LAA-*、-S(O)N(R11)-LAA-*、及び-S(O)2N(R11)-LAA-*から更に所望により選択され、ここで、星印は、-LB-基のRBBへの、又は-LC-基の-RCCへの接続の点を示し;
それぞれの-LN-は、独立に共有結合、又は-S(O)-LAA-*、-S(O)2-LAA-*、-C(O)-LAA-*及び-C(O)N(R11)-LAA-*から選択される基であり、ここで、星印は、-LN-基の-RNNへの接続の点を示し;
そしてそれぞれの-LAA-は、独立に共有結合又は-RL-であり;
そしてそれぞれの-RL-は、C1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、-LAA-がC1-12アルキル基に接続している場合、-RL-は、C1-12アルキレンではなく;
そしてそれぞれのC1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、C5-10アリール、C1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、-RSは、炭素に対する所望による置換基であり、そして-R12は、窒素に対する所望による置換基であり;
それぞれの-RSは、-R12がC1-12アルキル基に対する置換基ではないことを除き、-OH、-OR12、-OC(O)R12、ハロ、-R12、-NHR12、-NR12R13、-NHC(O)R12、-N(R12)C(O)R12、-SH、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OR12、-C(O)NH2、-C(O)NHR12及びC(O)NR12R13から独立に選択され;或いは炭素原子が-RSで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒にC3-6炭素環又はC5-6複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い-R12基で所望により置換され;
それぞれの-R12は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
それぞれの-R13は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
或いは、-R12及び-R13は、Nに接続している場合、一緒に5又は6員の複素環を形成し、これは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され;
それぞれの-R11は、独立に水素又はC1-4アルキルである;]
のアミノ含有基である、態様31に記載の化合物。
*****
[態様33] 以下の式(II):
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基であり;
-R6Aは、C1-12アルキル、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)、C0-12アルキル(C3-10ヘテロシクリル)又はC0-12アルキル(C5-10アリール)であり、ここで、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル基 C3-10ヘテロシクリル基、及びC5-10アリール基は、所望により置換され、但し、-R6Aは、ベンジル、イソ-ブチル、イソ-プロピル、4-フェニルフェン-1-イルメチル、-(CH2)7CH3、4-(OBn)-フェン-1-イルメチル又は-CH2S(CH2)5CH3ではないことを条件とし;
-R7Aは、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である;]
の化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態及び/又はプロドラッグの形態。
[態様34] -R6Aが、C5-10カルボアリール基が所望により置換されている、C0-12アルキル(C5-10アリール)である、態様33に記載の化合物。
[態様35] -R6Aが、C5-10カルボアリール基がハロで置換されている、C0-12アルキル(C5-10アリール)である、態様34に記載の化合物。
[態様36] -R6Aが、C5-10カルボアリール基がブロモで置換されている、C0-12アルキル(C5-10アリール)である、態様34に記載の化合物。
[態様37] -R6Aが、C5-10カルボアリール基がアルキル又はアルケニル、例えばアルキルで置換されているC0-12アルキル(C5-10アリール)である、態様34に記載の化合物。
[態様38] -R6Aが、C5-10カルボアリール基がアリールで置換されている、C0-12アルキル(C5-10アリール)である、態様33に記載の化合物。
[態様39] C5-10アリール基が、一置換されている、態様34又は37のいずれか1項に記載の化合物。
[態様40] C0-12アルキル(C5-10アリール)が、C1アルキル(C5-10アリール)、例えばC1アルキル(C6アリール)である、態様34ないし39のいずれか1項に記載の化合物。
[態様41] -R6Aが、C3-10シクロアルキルが所望により置換されている、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)である、態様33に記載の化合物。
[態様42] -R6Aが、C3-10シクロアルキルがC6シクロアルキルである、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)である、態様41に記載の化合物。
[態様43] C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)が、C1アルキル(C3-10シクロアルキル)、例えばC1アルキル(C6シクロアルキル)である、態様38ないし42のいずれか1項に記載の化合物。
[態様44] -A1-が、非存在である、態様33ないし43のいずれか1項に記載の化合物。
[態様45] -A2-が、L-トレオニン又はL-セリンである、態様33ないし44のいずれか1項に記載の化合物。
[態様46] -R3が、一つのアミノ置換基を有する、態様33ないし45のいずれか1項に記載の化合物。
[態様47] -R3が、これが接続する炭素に対してアルファであるカルボニル基及び窒素と一緒に、α,γ-ジアミノ酪酸(Dab)又はα,β-ジアミノプロピオン酸(Dap)、例えばL-Dab又はL-Dapである、態様46に記載の化合物。
[態様48] -R10が、これが接続する炭素に対してアルファであるカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばL-トレオニンである、態様33ないし47のいずれか1項に記載の化合物。
[態様49] -X-が、-C(O)-である、態様33ないし48のいずれか1項に記載の化合物。
[態様50] -RTが、ヒドロキシル及び/又はアミノ官能基を含有する、態様33ないし49のいずれか1項に記載の化合物。
*****
[態様51] 態様1ないし50のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
[態様52] 治療又は予防のための方法において使用するための、態様1ないし50のいずれか1項に記載の化合物又は態様51に記載の医薬組成物。
[態様53] 微生物感染を治療するための方法において使用するための、態様1ないし50のいずれか1項に記載の化合物又は態様51に記載の医薬組成物。
[態様54] 感染が細菌感染である、態様53に記載の化合物又は医薬組成物。
[態様55] 細菌感染が、グラム陰性細菌感染である、態様54に記載の化合物又は医薬組成物。
[態様56] グラム陰性細菌感染が、大腸菌菌種、肺炎桿菌菌種、エンテロバクター菌種、サルモネラ菌種、赤痢菌菌種、シトロバクター菌種、Morganella morganii、Yersinia pseudotuberculosis及び他の腸内細菌科、シュードモナス菌種、アシネトバクター菌種、Moraxella、Helicobacter、Stenotrophomonas、Bdellovibrio、酢酸バクテリア、Legionella及びアルファ-プロテオバクテリアから選択される、態様55に記載の化合物又は医薬組成物。
*****
[態様57] ヘテロアリール基を有する式(IV)のポリミキシン化合物を、アリール基を有する式(III)の化合物から調製するための方法であって、この方法は、式(III)の化合物をハロゲン化試薬で処理する工程を含んでなり、ここにおいて、式(III)及び(IV)の化合物は、以下の式:
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基であり;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
そして式(IV)の化合物に対して、-R6及び-R7の一つは、ハロアリール基を含んでなり;そして式(III)の化合物に対して、-R6及び-R7の一つは、アリール基を含んでなり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である;]
のように表される、前記化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び/又は保護された形態。
[態様58] ハロゲン化試薬が、N-ハロスクシンイミドである、態様57に記載の方法。
[態様59] ハロゲン化試薬が、N-ブロモスクシンイミドである、態様58に記載の方法。
[態様60] 式(IV)の化合物に対して、-R6は、ハロアリール基を含んでなり;そして式(III)の化合物に対して、-R6は、アリール基を含んでなる、態様57ないし59のいずれか1項に記載の方法。
[態様61] 式(IV)の化合物に対して、-R6は、ハロフェニル基を含んでなり;そして式(III)の化合物に対して、-R6は、フェニル基を含んでなる、態様60に記載の方法。
[態様62] 式(IV)の化合物に対して、-R6は、ハロフェニル基を含んでなるベンジル基を含んでなり;そして式(III)の化合物に対して、-R6は、ベンジル基を含んでなる、態様61に記載の方法。
[態様63] 式(IV)の化合物に対して、-R6は、ハロフェニル基を含んでなるベンジル基であり;そして式(III)の化合物に対して、-R6は、ベンジル基である、態様62に記載の方法。
[態様64] 式(III)の化合物が、ポリミキシンB化合物である、態様63に記載の方法。
*****
[態様65] ハロアリール基を有する式(IVa)のポリミキシン化合物を消化して、式(IVb)の化合物を得るための方法であって、この方法は、式(IVa)の化合物をプロテアーゼで処理する工程を含んでなり、ここにおいて、式(IVa)及び(IVb)の化合物は、以下の式:
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基であり;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
そして式(IV)の化合物に対して、-R6及び-R7の一つは、ハロアリール基を含んでなり;そして式(III)の化合物に対して、-R6及び-R7の一つは、アリール基を含んでなり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基であり;
ここにおいて、式(IVa)は、-A3-がアミノ酸残基である化合物であり、そして式(IVb)の化合物は、-A1-、-A2-、及び-A3-が非存在であり、そして-TA-が水素である式の化合物である;
前記化合物及び塩、溶媒和物、及び/又はその保護された形態;]
のように表される、前記方法。
[態様66] プロテアーゼが、セリンプロテアーゼである、態様65に記載の方法。
[態様67] セリンプロテアーゼが、サブチリシンである、態様66に記載の方法。
*****
[態様68] 式(V)のポリミキシン化合物を、式(IVb)の化合物から調製するための方法であって、この方法は、式(IVb)の化合物のN末端を修飾する工程を含んでなり、ここにおいて、式(IVb)の化合物は、態様65に記載のとおりであり、そして以下の式(V):
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
そして-A1-、-A2-、及び-A3-が非存在である場合、-TAは、C1-4アルキル又はRN-X-であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基、例えば本明細書中に記載されるような-RT基であり;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
そして-R6及び-R7の一つは、-R6及び-R7が接続している炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ハロアリール基を有するアミノ酸残基であり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である;]
及びその塩、溶媒和物、及び/又は保護された形態である、前記方法。
[態様69] 式(IVb)の化合物が、式(IVc):
の化合物であることができるカルボン酸化合物、及びその活性化された形態と、所望により一つ又はそれより多いカップリング試薬の存在中で及び/又は塩基と一緒に反応させられる態様68に記載の方法。
*****
[態様70] 置換されたアリール基を有するポリミキシンを調製する方法であって、この方法は、式(IV)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得る工程を含んでなり、ここにおいて、式(IV)の化合物は、先に態様57に記載のとおりであり、そして式(VI)の化合物は、以下の式:
-TAは、水素、C1-4アルキル、又はRN-X-であり;
-A1-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A2-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
-A3-は、非存在であるか又はアミノ酸残基であり;
そして-A1-、-A2-、及び-A3-が非存在である場合、-TAは、C1-4アルキル又はRN-X-であり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RNは、末端基であり;
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
そして-R6及び-R7の一つは、置換されたアリール基を含んでなり;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である;]
であり、及びその塩、溶媒和物、及び/又は保護された形態である、前記方法。
[態様71] 置換されたアリール基が、-RFで置換されたアリールであり、ここで、-RFは、所望により置換されたC1-12アルキル、所望により置換されたC2-12アルケニル、所望により置換されたC2-12アルキニル、所望により置換されたC3-10シクロアルキル、所望により置換されたC3-10ヘテロシクリル、所望により置換されたC5-12アリールから選択され、そして所望により置換された基は、アルキル アルケニル、及びアルキニルは、アルキル アルケニル、及びアルキニルに対する置換基ではないことを除き、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールから選択される一つ又はそれより多い置換基を有することができる、態様70に記載の方法。
[態様72] 反応がクロスカップリング反応である、態様70又は71のいずれか1項に記載の方法。
[態様73] 反応がSuzukiに基づくカップリング(置換)反応である、態様72に記載の方法。
参考文献
本明細書中に記述される全ての文書は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
Claims (18)
- 以下の式(I):
-Tは、RT-X-であり;
-A2-は、トレオニン及びセリンから選択されるアミノ酸であり;
-A3-は、以下の式:
ここにおいて、星印は、-A2-への接続の点であり、そして-R3は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するC1-6アルキルであり;
-X-は、-C(O)-、-NHC(O)-、-OC(O)-、-CH2-又は-SO2-であり;
-RTは、以下の式:
-RAは、水素又は、-LA-RAAであり;
-Q-は、共有結合又は-CH(RB)-であり;
-RBは、水素又は-LB-RBB基であり;
或いは、-Q-が-CH(RB)-である場合、-RA及び-RBは一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは-RA及び-RBは一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして、-Q-が共有結合である場合、-RAは、-LA-RAAであり、そして-Q-が-CH(RB)-である場合、一つ又は両方の-RA及び-RBは水素ではなく;
-R16は、独立に水素又はC1-4アルキルであり;
-R17は、独立に水素又はC1-4アルキルであり;
或いは、-NR16R17は、グアニジン基であり;
或いは、-R17及び-RAは一緒に、5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
或いは、-Q-が-CH(RB)-である場合、-R17及び-RBは一緒に、5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして-R17及び-RAが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RA中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、-RC、-RN、-RNA及び-LB-RBBから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして-R17及び-RBが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、-RC、及び-RNから選択される少なくとも一つの基で置換され、又は単環式の複素環は、-RAが-LA-RAAである場合、所望により置換され、
そして単環式の窒素含有複素環が、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そしてここで、更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは、-X-基に対してαである炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は、-RNAで所望により置換され;
-R17及び-RA又は-R17及び-RBが、一緒に、二環式の窒素含有複素環を形成する場合、-R17及び-RA又は-R17及び-RBが中のそれぞれの環の炭素原子は、-RDで所望により一又は二置換され;
そして二環式の窒素含有複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種元素を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そしてここで、更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、-X-基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
-RA及び-RBが一緒に、5ないし6員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、-RA及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RCで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、-X-基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
-RA及び-RBが一緒に、5ないし10員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、-RA及び-RB中のそれぞれの環の炭素原子は、-RDで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、二環式の複素環中に存在する場合、-X-基に対してαである炭素に接続する窒素の環の原子を除き、-RNで所望により置換され、この窒素の環の原子は-RNAで所望により置換され;
そして-R17及び-RA又は-R17及び-RBが、一緒に、5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは-RA及び-RBが一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、-R17及び-RA、-R17及び-RB又は-RA及び-RB中の炭素の環の原子は、オキソ(=O)で、所望により、別に置換され;
それぞれの-RCは、独立に-LC-RCCであり;
それぞれの-RDは、-RC、ハロ、-NO2、-OH、及び-NH2から独立に選択され;
それぞれの-RNは、独立に-LN-RNNであり;
それぞれの-RNAは、独立に-RL-RNN又は-RNNであり;
-RAA、-RBB、並びにそれぞれの-RCC及び-RNNは、存在する場合、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、及びC5-12アリールから独立に選択され;
それぞれの-LA-は、独立に共有結合又は、-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、及び-C(O)-LAA-*から選択される連結基であり、ここで、星印は、-LA-基の-RAAへの接続の点を示し;
それぞれの-LB-及び-LC-は、独立に共有結合、又は-RL-*、-O-LAA-*、-OC(O)-LAA-*、-N(R11)-LAA-*、-N(R11)C(O)-LAA-*、-C(O)-LAA-*、-C(O)O-LAA-*、及び-C(O)N(R11)-LAA-*から選択される連結基であり、そして-N(R11)S(O)-LAA-*、-N(R11)S(O)2-LAA-*、-S(O)N(R11)-LAA-*、及び-S(O)2N(R11)-LAA-*から更に所望により選択され、ここで、星印は、-LB-基のRBBへの、又は-LC-基の-RCCへの接続の点を示し;
それぞれの-LN-は、独立に共有結合、又は-S(O)-LAA-*、-S(O)2-LAA-*、-C(O)-LAA-*及び-C(O)N(R11)-LAA-*から選択される基であり、ここで、星印は、-LN-基の-RNNへの接続の点を示し;
そしてそれぞれの-LAA-は、独立に共有結合又は-RL-であり;
そしてそれぞれの-RL-は、C1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、-LAA-がC1-12アルキル基に接続している場合、-RL-は、C1-12アルキレンではなく;
そして、-RTにおいて、-それぞれのC1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-10ヘテロシクリル、C5-10アリール、C1-12アルキレン、C2-12ヘテロアルキレン、C3-10シクロアルキレン及びC5-10ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、炭素原子は所望により-RSによって置換され、そして、窒素原子は所望により-R12によって置換され;
それぞれの-RSは、-R12がC1-12アルキル基に対する置換基ではないことを除き、-OH、-OR12、-OC(O)R12、ハロ、-R12、-NHR12、-NR12R13、-NHC(O)R12、-N(R12)C(O)R12、-SH、-SR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OR12、-C(O)NH2、-C(O)NHR12及びC(O)NR12R13から独立に選択され;或いは炭素原子が-RSで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒にC3-6炭素環又はC5-6複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い-R12基で所望により置換され;
それぞれの-R12は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
それぞれの-R13は、独立にC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
或いは、-R12及び-R13は、Nに接続している場合、一緒に5又は6員の複素環を形成し、これは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され;
それぞれの-R11は、独立に水素又はC1-4アルキルである;]
のアミノ含有基であり、
-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にアミノ酸残基であり;
そして-R6は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではなく、及び/又は-R7は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基ではなく;
R10は、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にトレオニン又はロイシン残基である;]
の化合物及びこれらの塩、溶媒和物、保護された形態。 - -R6が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基ではない、請求項1に記載の化合物。
- -R7が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基ではない、請求項2に記載の化合物。
- -R6が、C1-12アルキル、C0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)、C0-12アルキル(C3-10ヘテロシクリル)又はC0-12アルキル(C5-10アリール)であり、ここで、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル基 C3-10ヘテロシクリル基、及びC5-10カルボアリール基は、所望により置換されている、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)-R6が、所望により置換されたC1-12アルキルである;、又は、
(ii)-R6が、C5-10カルボアリール基が所望により置換されているC0-12アルキル(C5-10アリール)である、例えば、ここで、C5-10アリール基がフェニルであり、そしてフェニル基が非置換である;又は、
(iii)-R6が、C3-10シクロアルキル基が所望により置換されているC0-12アルキル(C3-10シクロアルキル)である、
請求項4に記載の化合物。 - -R6が、非置換のC1-12アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- -R7が、非置換のC1-12アルキルである、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の化合物。
- -R6が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にロイシン残基である、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物。
- -R7が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に2-アミノ酪酸(Abu)残基である、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)-A2-が、L-トレオニン又はL-セリン、例えば、L-トレオニンである;及び/又は
(ii)-R10が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、トレオニン残基、例えばL-トレオニンである;及び/又は
(iii)-X-が、-C(O)-である、
請求項1ないし6のいずれか1項に記載の化合物。 - -R3が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、α,γ-ジアミノ酪酸(Dab)又はα,β-ジアミノプロピオン酸(Dap)、例えばL-Dab又はL-Dapである、例えば、L-Dapである、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。
- (i)-Q-が-CH(RB)-であり、-RBが-LB-RBB基であり、-LB-が共有結合であり、そして、-RBB基がC3-12アルキルである;並びに/あるいは
(ii)-RAが水素である、
請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。 - -R6が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒にロイシン残基であり、そして、
-R7が、これが接続する炭素に対してアルファのカルボニル基及び窒素と一緒に、ロイシン、イソ-ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル-バリン残基ではない、
請求項1に記載に化合物。 - 請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 治療又は予防のための方法において使用するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 微生物感染を治療するための方法において使用するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 微生物感染が、細菌感染である、例えば、グラム陰性細菌感染である、請求項16に記載の医薬組成物。
- グラム陰性細菌感染が、大腸菌菌種、肺炎桿菌菌種、エンテロバクター菌種、サルモネラ菌種、赤痢菌菌種、シトロバクター菌種、Morganella morganii、Yersinia pseudotuberculosis及び他の腸内細菌科、シュードモナス菌種、アシネトバクター菌種、Moraxella、Helicobacter、Stenotrophomonas、Bdellovibrio、酢酸バクテリア、Legionella及びアルファ-プロテオバクテリアからなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1421020.7A GB201421020D0 (en) | 2014-11-26 | 2014-11-26 | Compounds |
GB1421020.7 | 2014-11-26 | ||
GB1516059.1 | 2015-09-10 | ||
GBGB1516059.1A GB201516059D0 (en) | 2015-09-10 | 2015-09-10 | Compounds |
PCT/EP2015/077821 WO2016083531A1 (en) | 2014-11-26 | 2015-11-26 | Compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017538692A JP2017538692A (ja) | 2017-12-28 |
JP2017538692A5 JP2017538692A5 (ja) | 2019-01-17 |
JP7349773B2 true JP7349773B2 (ja) | 2023-09-25 |
Family
ID=54705181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017528156A Active JP7349773B2 (ja) | 2014-11-26 | 2015-11-26 | 化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180030092A1 (ja) |
EP (1) | EP3224273A1 (ja) |
JP (1) | JP7349773B2 (ja) |
CN (1) | CN107108699A (ja) |
AU (1) | AU2015352440B2 (ja) |
CA (1) | CA2968902C (ja) |
TW (1) | TWI757229B (ja) |
WO (1) | WO2016083531A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2968902C (en) * | 2014-11-26 | 2023-08-29 | New Pharma Licence Holdings Limited | Compounds derived from polymyxin |
WO2018006063A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Cidara Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of bacterial infections |
EP3556769B1 (en) * | 2016-12-16 | 2023-06-14 | Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences | Polymyxin derivative, preparation method and application thereof |
WO2019084628A1 (en) * | 2017-11-02 | 2019-05-09 | The University Of Queensland | Peptide antibiotics |
MX2020013811A (es) | 2018-06-25 | 2021-03-09 | Spero Therapeutics Inc | Compuestos. |
CN111690040A (zh) * | 2019-03-12 | 2020-09-22 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 多粘菌素衍生物、其制备方法和应用 |
US20230141981A1 (en) | 2020-01-21 | 2023-05-11 | Shanghai Micurx Pharmaceuticals Co., Ltd | Novel compounds and composition for targeted therapy of kidney-associated cancers |
CN111559992B (zh) * | 2020-05-29 | 2022-04-08 | 华中科技大学 | 一种2-芳基-γ-氨基丁酸衍生物的制备方法 |
WO2022098950A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Spero Therapeutics, Inc. | Compounds |
CN117083288A (zh) * | 2021-03-31 | 2023-11-17 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种多粘菌素衍生物的硫酸盐及其药物组合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013072695A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Novacta Biosystems Limited | Polymyxin derivatives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2057185T3 (en) * | 2006-08-11 | 2016-06-13 | Northern Antibiotics Oy | POLYMYXIN DERIVATIVES AND APPLICATIONS THEREOF |
US7807637B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-10-05 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxin derivatives and uses thereof |
US8329645B2 (en) * | 2008-02-08 | 2012-12-11 | Northern Antibiotics Ltd. | Polymyxin derivatives and uses thereof |
WO2012051663A1 (en) * | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Monash University | Antimicrobial compounds |
WO2012168820A1 (en) * | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Pfizer Inc. | Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents |
USRE48335E1 (en) * | 2014-04-01 | 2020-12-01 | Monash University | Polymyxin derivatives as antimicrobial compounds |
CA2968902C (en) * | 2014-11-26 | 2023-08-29 | New Pharma Licence Holdings Limited | Compounds derived from polymyxin |
MX2020013811A (es) * | 2018-06-25 | 2021-03-09 | Spero Therapeutics Inc | Compuestos. |
-
2015
- 2015-11-26 CA CA2968902A patent/CA2968902C/en active Active
- 2015-11-26 JP JP2017528156A patent/JP7349773B2/ja active Active
- 2015-11-26 CN CN201580072906.7A patent/CN107108699A/zh active Pending
- 2015-11-26 AU AU2015352440A patent/AU2015352440B2/en active Active
- 2015-11-26 TW TW104139459A patent/TWI757229B/zh active
- 2015-11-26 EP EP15801162.7A patent/EP3224273A1/en active Pending
- 2015-11-26 US US15/529,786 patent/US20180030092A1/en active Pending
- 2015-11-26 WO PCT/EP2015/077821 patent/WO2016083531A1/en active Application Filing
-
2023
- 2023-04-25 US US18/139,030 patent/US20230340026A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013072695A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Novacta Biosystems Limited | Polymyxin derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ACS Chemical Biology,2014,Vol.9,pp.1172-1177 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI757229B (zh) | 2022-03-11 |
CA2968902C (en) | 2023-08-29 |
EP3224273A1 (en) | 2017-10-04 |
AU2015352440A1 (en) | 2017-06-29 |
US20230340026A1 (en) | 2023-10-26 |
CN107108699A (zh) | 2017-08-29 |
CA2968902A1 (en) | 2016-06-02 |
JP2017538692A (ja) | 2017-12-28 |
TW201625664A (zh) | 2016-07-16 |
AU2015352440B2 (en) | 2020-02-06 |
WO2016083531A1 (en) | 2016-06-02 |
US20180030092A1 (en) | 2018-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7349773B2 (ja) | 化合物 | |
JP6643758B2 (ja) | 異なった抗生物質と一緒の組合せ療法におけるポリミキシン誘導体及びその使用 | |
JP6785659B2 (ja) | 異なった抗生物質と一緒の組合せ療法におけるポリミキシン誘導体及びその使用 | |
KR20140091724A (ko) | 폴리믹신 유도체 | |
WO2012168820A1 (en) | Polymyxin derivatives useful as antibacterial agents | |
JP2022513806A (ja) | Mt1-mmpに特異的な二環式ペプチドリガンド | |
JP7488774B2 (ja) | 化合物 | |
US10913780B2 (en) | Conjugates, their compositions, their uses, and their methods of making | |
US5962407A (en) | Loloatin derivatives and analogs | |
WO1998004584A1 (en) | Cyclic decapeptide antibiotics | |
WO2018035617A1 (en) | Antibiotic carrier conjugates for the treatment of kidney infections | |
AU2017322552A1 (en) | Proinsulin derivatives | |
US6790829B1 (en) | Cyclic decapeptide antibiotics | |
BR112016020998B1 (pt) | Compostos derivados de polimixina, composições farmacêuticas compreendedo os ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181126 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191119 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20191202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191202 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200127 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201022 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210422 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220124 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220124 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20220202 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220310 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220311 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20220428 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20220506 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230216 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230912 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7349773 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |