KR20140091724A

KR20140091724A - 폴리믹신 유도체

Info

Publication number: KR20140091724A
Application number: KR1020147014427A
Authority: KR
Inventors: 모나 사디; 에스더 두퍼치; 파멜라 브라운; 마이클 존 도슨; 수어드 니콜라스 와드만
Original assignee: 노박타 바이오시스템스 리미티드; 캔탭 안티-인펙티브스 리미티드
Priority date: 2011-11-18
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2014-07-22
Also published as: EA201490634A1; WO2013072695A1; JP6185920B2; JP2014533678A; EP2780357A1; CA2855916A1; AU2012338571B2; EA024792B1; BR112014012016A2; CN103946233A; US9234006B2; SG11201402390PA; IL232278A0; TW201326215A; TWI608019B; CO7061068A2; AU2012338571A1; MX2014005542A; US20150031602A1; MX355217B

Abstract

화합물, 치료, 예를 들어 미생물, 특히 그람 음성 박테리아에 의한 감염 치료에서의 상기 화합물의 용도가 제공된다. 상기 화합물은 폴리믹신-염이고 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 나타낸다:

상기 식에서:
X는 -NHC(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CH₂- 또는 -SO₂-이고;
R⁵는 C₀ _-12 알킬(C₄ _-6 헤테로시클릴), 또는 C₂ _-12 알킬 또는 C₀ _-12 알킬(C₃ _-8 시클로알킬)을 나타내며, 알킬 또는 시클로알킬은 1, 2 또는 3 개의 하이드록실기, 또는 -NR⁶R⁷ 기, 또는 1 개의 -NR⁶R⁷ 기 및 1 또는 2 개의 하이드록실기를 갖고; R¹ 내지 R⁴ 및 R⁶ 내지 R⁸은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

폴리믹신 유도체{POLYMYXIN DERIVATIVES}

본 출원은, 본 명세서에서 내용 전체가 참고로 사용되는, 2011년 11월 18일에 출원된 미국특허출원 61/561361호의 우선권과 이익을 주장한다.

본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 용도 및 치료, 예를 들어 특히 그람 음성 박테리아에 의한 미생물 감염의 치료용 약제학적 조성물에 관하여 기술한다.

민감한 개체에서, 특정 그람 음성 박테리아는 심각한 합병증 및 감염, 예를 들어 폐렴, 비뇨기관 감염, 상처 감염, 귀 감염, 눈 감염, 복강내 감염, 구강 박테리아 과성장 및 폐혈증을 야기할 수 있다. 임상 실습에서의 심각한 박테리아 감염은 항생제 내성에 의한 합병증을 발생시킬 수 있다. 최근 몇 년 동안 광범위한 스펙트럼 항생제, 예를 들어 아미노글리코시드, 세파로스포린류 및 심지어 카르바페넴류를 포함하는 많은 유형의 항균제에 내성을 갖는 그람 음성 박테리아에 의한 감염이 증가되어 왔다. 그람 음성 박테리아에 대해 효과적인 신규한 항균제 특히, 다중약물 내성 그람 음성 박테리아에 효과적인 신규한 항균제의 동정에 대한 필요성이 대두되었다.

폴리믹신(polymyxin)은 그람 양성 박테리아 Bacillus Polymyxa에 의해 생성되는 항생제 부류이다. 지난 1940년대에 처음 동정된 폴리믹신, 특히 폴리믹신 B 및 폴리믹신 E (콜리스틴)는 그람 음성 감염을 치료하는데 사용되었다. 그러나, 이러한 항생제는 신독성(nephrotoxicity)과 같은 부작용을 나타내었다. 그래서, 치료에서 이의 사용은 마지막 수단 치료에 제한된다.

WO 2008/017734는 적어도 2 그러나 3 이하의 양전하를 갖는 폴리믹신 유도체를 제공함으로써 이러한 독성 문제를 다루기 위해 시도하였다. 이들 화합물은 감소된 독성의 효과적인 항균제로 언급된다. 상기 기술에서는, 감소된 수의 양전하가 분리된 랫트(rat) 신장 조직에 대한 화합물의 친화성을 감소시켜서 신독성의 감소를 유도할 수 있다는 것으로 가정된다.

놀랍게도, 본 발명자들은, 4 또는 그 이상의 전하를 갖는 일부를 포함하는 특정 대체 폴리믹신 유형 화합물이 적절한 항균 활성을 가지면서도 또한 더욱 낮은 독성, 특히 더욱 낮은 신독성을 분명하게 나타낸다는 것을 밝혀냈다.

본 발명의 요약

따라서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

화학식 (I)

상기 식에서:

X는 -NHC(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CH₂- 또는 -SO₂-를 나타내고;

R¹은 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 페닐알라닌, 류신 또는 발린 잔기를 나타내며;

R²는 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 류신, 이소-류신, 페닐알라닌, 트레오닌, 발린 또는 노르-발린 잔기를 나타내고;

R³은 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 트레오닌 또는 류신 잔기를 나타내며;

R⁴는 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, α,γ-디아미노부티르산 또는 세린 잔기를 나타내고;

R⁵는 C₀ _-12 알킬(C₄ _-6 헤테로시클릴), 또는 C₂ _-12 알킬 또는 C₀ _-12 알킬(C₃ _-8 시클로알킬)을 나타내며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은:

i) 1, 2 또는 3 개의 하이드록실기, 또는

ii) -NR⁶R⁷ 기, 또는

iii) 1 개의 -NR⁶R⁷ 기 및 1 또는 2 개의 하이드록실기를 갖고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내고,

R⁸은 수소 또는 메틸을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은, 상기 상기 분자의 펩티드 부분은 단지 9 개의 아미노산을 포함하고, 반면에 천연 폴리믹신은 10 개의 아미노산을 포함한다는 것을 특징으로 한다.

도 1은 화합물 2, 6, 및 14 및 콜리스틴에 대해 0, 4 및 7일의 NAG (ng/24 h) 농도를 나타낸다. 왼손 그래프는 좌측에서 우측으로 콜리스틴 (2 mg/kg BID), 콜리스틴 (8　mg/kg BID), 화합물 2 (8 mg/kg BID) 및 6 (8 mg/kg BID)을 나타낸다. 오른손 그래프는 콜리스틴 (2 mg/kg BID), 콜리스틴 (8 mg/kg BID) 및 화합물 14 (8 mg/kg BID)를 나타낸다.
도 2는 화합물 2, 6, 및 14 및 콜리스틴에 대해 0, 4 및 7일의 알부민 (ng/24 h) 농도를 나타낸다. 왼손 그래프는 좌측에서 우측으로 콜리스틴 (2 mg/kg BID), 콜리스틴 (8 mg/kg BID), 화합물 2 (8 mg/kg BID) 및 6 (8 mg/kg BID)을 나타낸다. 오른손 그래프는 콜리스틴 (2 mg/kg BID), 콜리스틴 (8 mg/kg BID) 및 화합물 14 (8 mg/kg BID)를 나타낸다.
도 3은 화합물 2, 6, 및 14 및 콜리스틴에 대해 0, 4 및 7일의 시스타틴 C (ng/24 h) 농도를 나타낸다. 왼손 그래프는 좌측에서 우측으로 콜리스틴 (2 mg/kg BID), 콜리스틴 (8 mg/kg BID), 화합물 2 (8 mg/kg BID) 및 6 (8 mg/kg BID)을 나타낸다. 오른손 그래프는 콜리스틴 (2 mg/kg BID), 콜리스틴 (8 mg/kg BID) 및 화합물 14 (8 mg/kg BID)를 나타낸다.

발명의 상세한 설명

놀랍게도 화학식 (I)의 화합물은 유용한 항균 활성을 보유하면서 모(parent) 폴리믹신 화합물 보다 낮은 독성을 갖는 것으로 나타난다.

아실 사슬이 결여된 폴리믹신 노나펩티드는 감소된 독성을 가지나 유용한 항균 활성이 부족하다는 것이 공지되어 있다. 그러나, 간단한 아실 폴리믹신 B 노나펩티드 유도체의 사슬 길이에 대한 연구 (K.Okimura et . al , Bull . Chem . Soc . Jpn, 2007, 80, 543)는, 그 주위에 8 탄소 원자의 최적 상태를 갖는 것으로서, 항균 활성에 대한 사슬 길이의 중요성을 제시하고, 아세틸유도체가 E. coli 및 Salm1lla typhimurium에 대해 매우 낮은 활성을 갖는다는 것을 입증하였다. 이것은, 펜타노일 및 부타노일 유사체가 활성 면에서 현저한 감소를 나타내는, 아실 데카펩티드 시리즈 (P.C de Visser et al, J. peptide Res, 2003, 61, 298)의 결과와 일치한다.

본 발명자들은 놀랍게도 짧은 아실 사슬을 갖는 이러한 치환 아실 노나펩티드, 특히 아미노 치환기를 갖는 것을 포함하여, 본 발명에 따른 폴리믹신 B 노나펩티드에서 감소된 독성과 함께 양호한 항균 활성을 밝혀냈다.

폴리믹신 유형 화합물의 독성은 진핵 세포 막과의 디터전트(detergent)-유사 상호작용에서 기인하는 것으로 생각된다. 또한, 폴리믹신 유형 화합물의 신독성은, 이들이 신장 세포에 보유되고, 따라서 인체로부터 배출되기 보다는 축적된다는 사실에서 기인할 수 있다. 이론과 결부되기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은, 이의 알킬 성분의 소수성을 방해하는 치환기를 포함하는 기 R⁵를 갖는다고 가정된다. 본 발명자들은, 이러한 분열이 상기 분자의 친수성 및 소수성의 밸런스를 변화시키며, 이것은 이들이 막을 형성하는 이중 지질 층 내에서 정렬되는데 다소 적합하지 않다는 것을 의미하는 것으로 생각한다. 결과적으로, 막에서의 정렬 불능은 낮은 체류 시간으로 귀결되고, 따라서 낮은 독성으로 귀결될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 폴리믹신 노나펩티드는 폴리믹신 B 또는 폴리믹신 E의 아미노산 2-10을 의미하는 것이다.

본 발명에서 사용되는 아미노산 잔기 (예를 들어 류신 잔기, 등)는, 물 분자를 잃고, 이의 카르보닐 말단을 통해 다른 본체 (예를 들어 다른 아미노산)와 결합을 형성하며, 다른 본체 (예를 들어 다른 아미노산)에 질소 말단을 통한 결합을 형성하는 아미노산을 의미하는 것이다. 형성된 결합은, 예를 들어 아미드 결합일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 알킬은, 곧은 사슬 또는 분지 사슬 알킬, 예를 들어 제한하는 것은 아니며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, n-부틸 및 3차-부틸이다. 일 실시형태에서, 알킬은 곧은 사슬 알킬이다.

링커 분자 내 알킬 (즉 치환체 알킬)은, 이의 분지 사슬과 곧은 사슬 판(version)을 포함하는 것으로서, 알킬렌 분획으로 분명하게 연장된다. 가지는 알킬 라디칼, 예를 들어 -CH₃에서 정지할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 헤테로시클릴은, 적어도 하나의 질소 고리 원자, 예를 들어 1 또는 2 개의 질소 고리 원자, 예를 들어 단지 1 개의 질소 고리 원자를 포함하고, 산소 및 황에서 선택되는 추가의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 탄소환이다. C₄ _-6 헤테로시클릴 기의 예는 아제티딘, 피롤리딘일, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 일 실시형태에서, 헤테로시클릴은 질소를 통해 상기 분자의 나머지에 연결된다. 용어 "C₄ _-6 헤테로시클릴"에서, 표현 C₄ _-6는, 탄소 및 헤테로원자를 포함한, 고리 원자의 총 수를 나타낸다.

일 실시형태에서, R¹은 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 페닐알라닌 잔기, 예를 들어 D-페닐알라닌 또는 류신 잔기, 예를 들어 D-류신 잔기를 나타낸다.

일 실시형태에서, R²는 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 류신 잔기를 나타낸다.

일 실시형태에서, R³은 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 트레오닌 잔기를 나타낸다.

일 실시형태에서, R⁴ 는 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, α,γ-디아미노부티르산 (Dab) 또는 세린 잔기, 예를 들어 L-Dab 또는 D-Ser를 나타낸다.

일 실시형태에서, X는 -C(=O)를 나타낸다.

일 실시형태에서, R⁵는 아제티딘, 피롤리딘일 또는 피페리디닐을 나타낸다.

일 실시형태에서, R⁵ C₂ _-12 알킬 성분은 C₂ 알킬, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₇ 알킬, C₈ 알킬, C₉ 알킬, C₁₀ 알킬, C₁₁ 알킬 또는 C₁₂ 알킬이다.

일 실시형태에서, R⁵ C₂ _-12 알킬 성분은 C₃ _-10 알킬, 예를 들어 C₄ _-8 알킬이다.

일 실시형태에서, R⁵는 C₃ _-8 시클로알킬, 예를 들어 C₅ 시클로알킬 또는 C₆ 시클로알킬이다.

일 실시형태에서, R⁵는 1 개의 치환기를 갖는다.

일 실시형태에서, R⁵는 2 개의 치환기를 갖는다.

일 실시형태에서, R⁵는 3 개의 치환기를 갖는다.

일 실시형태에서, R⁵는 1, 2 또는 3 개의 하이드록실기, 예를 들어 1 개의 하이드록실기를 갖는다.

일 실시형태에서, R⁵는 1 개의 아민 기를 갖는다., 예를 들어 1 개의 아민을 갖는 C₂ _-12 알킬, 예를 들어 1 개의 아민을 갖는 C₂ _-4 알킬이다.

일 실시형태에서, R⁵는 1, 2 또는 3 개의 하이드록실기, 예를 들어 1 개의 하이드록실기이다.

일 실시형태에서, R⁵는 1 개의 아민 기 및 1 개의 하이드록실기이다.

일 실시형태에서, R⁵는 1 개의 아민 기 및 2 개의 하이드록실기이다.

일 실시형태에서, R⁵가 1 또는 그 이상의 하이드록실기를 갖는 경우, 알킬 사슬은 C₅ _-12이다.

일 실시형태에서, R⁵는 1 이상의 아민 기를 갖지 않는다.

일 실시형태에서, R⁵가 1 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 동일한 탄소 원자에 위치하지 않는다.

일 실시형태에서, 적어도 하나의 R⁵ 치환기 (예를 들어 1 개의 치환기)는 C₂ 알킬, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬, C₆ 알킬, C₇ 알킬, C₈ 알킬, C₉ 알킬, C₁₀ 알킬, C₁₁ 알킬 또는 C₁₂ 알킬에 위치한다.

일 실시형태에서, 적어도 하나의 R⁵ 치환기 (예를 들어 1 개의 치환기)는 곧은 알킬 사슬 또는 알킬 가지, 예를 들어 곧은 알킬 사슬의 말단 탄소에 존재한다.

치환기가 곧은 알킬 사슬의 말단 탄소 (또는 가지의 말단 탄소)에 존재하는 경우, 알킬 사슬의 나머지 부분 (또는 가지의 알킬 연결 부분)은 알킬렌 연결을 형성할 것이다. 따라서 본 명세서에서 사용되는 용어 알킬은 사실, 알킬 부분의 일부 또는 전부가 사실상 알킬렌 부분인 상황을 포괄하는 포괄 명칭이다.

본 명세서에서 사용되는 말단 탄소는, 치환기를 갖지 않는 경우, -CH₃ 일 수 있는 탄소를 의미하는 것이다.

일 실시형태에서, 적어도 하나의 (예를 들어 단지 1 개) 치환기는 말단 탄소 즉 -CH(치환기)-에 존재하지 않는다.

일 실시형태에서, R⁶은 수소이다.

일 실시형태에서, R⁶은 C₁ _-4 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬, C₂ 알킬, C₃ 알킬 또는 C₄ 알킬, 예를 들어 메틸이다.

일 실시형태에서, R⁷은 수소이다.

일 실시형태에서, R⁷은 C₁ _-4 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬, C₂ 알킬, C₃ 알킬 또는 C₄ 알킬, 예를 들어 메틸이다.

일 실시형태에서, R⁶ 및 R⁷ 둘다 메틸을 나타낸다.

일 실시형태에서, R⁶은 H를 나타내고 R⁷은 메틸을 나타낸다.

일 실시형태에서, R⁵는 -CH(OH)(CH₂)₅CH₃, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂,

-CH₂CH₂CH₂NH₂, -(CH₂)₅NH₂, -(CH₂)₇NH₂, -CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, 및

-(CH₂)₇OH에서 선택된다.

일 실시형태에서, R⁸은 메틸이다.

일 실시형태에서, R⁸은 수소이다.

일 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

화학식 (Ia)

상기식에서, R¹은 (관련 기와 함께) 페닐알라닌을 나타내고, R²는 (관련 기와 함께) 류신을 나타내며, R³은 (관련 기와 함께) 트레오닌을 나타내고, R⁴는 (관련 기와 함께) α,γ-디아미노부티르산을 나타내며; R⁸는 메틸을 나타내고 (또한 관련 기와 함께 트레오닌을 나타냄), 화학식 (Ia)의 화합물은 폴리믹신　B의 아미노산 2-10를 갖는 폴리믹신 노나펩티드이다.

여기서, R¹은 (관련 기와 함께) 류신을 나타내고, R²는 (관련 기와 함께) 류신을 나타내며, R³은(관련 기와 함께) 트레오닌을 나타내고, R⁴는 (관련 기와 함께) α,γ-디아미노부티르산를 나타내며; R⁸는 메틸을 나타내고 (또한 관련기와 함께 트레오닌을 나타냄), 화학식 (Ia)의 화합물은 폴리믹신 E의 아미노산 2-10을 갖는 폴리믹신 노나펩티드이다.

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 3 개의 양전하를 갖는다.

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4 또는 5 개의 양전하, 예를 들어 4 개의 양전하를 갖는다.

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 5 개의 양전하를 갖는다.

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 6 개의 양전하를 갖는다.

일 실시형태에서, 상기 화합물은:

2-하이드록시옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드;

2-아미노에탄오일 폴리믹신 B 노나펩티드;

3-아미노프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드;

3-(N,N-디메틸아미노)-프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드;

4-아미노부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드;

6-아미노헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드;

8-하이드록시옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드;

8-아미노옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드;

3-(N-메틸아미노) 프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드;

2-아미노 시클로펜탄 카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드;

3-아미노프로판오일 콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드;

3-피롤리딘-3-카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드;

3-아미노-3-시클로헥산프로판오일] 폴리믹신 B 노나펩티드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.

추가로 또는 대안적으로, 상기 화합물은:

5-아미노펜타노일 폴리믹신 B 노나펩티드

하이드록시아세틸폴리믹신 B 노나펩티드

3-하이드록시옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드

4-(N,N-디메틸아미노)-부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드

7-아미노헵타노일 폴리믹신 B 노나펩티드

4-모르폴리닐부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드

6-하이드록시헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드

3-하이드록시부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드

4-(N-메틸아미노)-부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드,

트랜스-4-아미노시클로헥산카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드,

4-아미노부타노일 폴리믹신 E 노나펩티드,

2-하이드록시옥타노일 폴리믹신 E 노나펩티드,

시스-4-아미노시클로헥산 카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드,

4-아미노-4-메틸 펜타노일 폴리믹신 B 노나펩티드

예를 들어 4-(R)-아미노-5-메틸헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드를 포함하는 4-아미노-5-메틸헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드,

예를 들어 3-(S)-(1-피롤리딘-2-일)-프로피오닐폴리믹신 B 노나펩티드를 포함하는 3-(1-피롤리딘-2-일)-프로피오닐폴리믹신 B 노나펩티드,

예를 들어 4-(S)-아미노펜타노일 폴리믹신 B 노나펩티드를 포함하는 4-아미노펜타노일 폴리믹신 B 노나펩티드,

트랜스-4-하이드록시시클로헥산카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드,

3-하이드록시프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드

(2-하이드록시-2-시클로헥실)에탄오일 폴리믹신 B 노나펩티드

2-아미노 옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.

화학식 (I)의 화합물의 염의 예는 모든 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어제한하는 것은 아니나, 강한 무기산의 산 부가 염, 예를 들어 HCI 및 HBr 염 및 강한 유기산의 부가 염, 예를 들어 메탄술폰산 염을 포함한다. 염의 추가 예는 황산염 및 아세트산염, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 트리클로로아세테이트를 포함한다.

일 실시형태에서, 본 명세서의 화합물은 황산염으로서 제공된다.

본 명세서의 화합물은 또한 전구약물로서 제형화된다. 전구약물은, 1 또는 그 이상의 아미노 기가 생체내에서 분리되어 생물학적 활성 화합물을 유리시킬 수 있는 기로 보호되는 것으로 본 명세서에서 기술되는 항균 화합물을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 전구약물은 "아민 전구약물"이다. 아민 전구약물의 예는, 예를 들어 Bergen et al, Antimicrob . Agents and Chemotherapy, 2006, 50, 1953에 기재된 것과 같은 술포메틸 또는, 예를 들어 Schechter et al, J.Med Chem 2002, 45(19) 4264에 기재된 것과 같은 HSO₃-FMOC 및 이의 염을 포함한다. 추가의 아민 전구약물의 예는 Krise and Oliyai in Biotechnology : Pharmaceutical Aspects, 2007, 5(2), 101-131dp 의해 제공된다.

일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 제공된다.

본 명세서의 기재는 화학식 (I)의 화합물의 용매화물까지 미친다. 용매화물의 예는 수화물을 포함한다.

본 명세서의 화합물은 명시된 원자가 천연 발생 또는 비-천연 발생 동위 원소로 대체되는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 동위 원소는 안정한 동위 원소이다. 따라서 본 명세서의 화합물은, 예를 들어 중수소 함유 화합물 등을 포함한다.

본 발명은, 폴리믹신 B의 아미노산 2-10을 갖는 화합물 또는 하기 기술된 것과 같은 이의 변이체를 제공하며, 여기서 폴리믹신 B에서 잔기 2에 상응하는 아미노산의 N 말단은 기 R⁵-X-로 변형된다. 상기의 변형 R⁵ 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물에서, 폴리믹신 B의 잔기 1은 존재하지 않는다.

상기 화합물의 변이체는, 1 또는 그 이상, 예를 들어 1 내지 5, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 아미노산이 다른 아미노산에 의해 치환된 화합물이다. 상기 아미노산은 위치 2, 3, 6, 7 또는 10 (폴리믹신 B에서 사용되는 잔기의 번호를 의미함)에서 선택되는 위치에 있다. 상기 치환은 다른 아미노산 또는 입체이성체에 대한 것일 수 있다.

위치 2에서, 상기 변이체는 D-Ser 치환을 가질 수 있다.

위치 3에서, 상기 변이체는 Ser 치환을 가질 수 있다.

위치 6에서, 상기 변이체는 Leu 또는 Val 치환을 가질 수 있다.

위치 7에서, 상기 변이체는 Ile, Phe, Thr, Val 또는 Nva (노르발린) 치환을 가질 수 있다.

위치 10에서, 상기 변이체는 Leu 치환을 가질 수 있다.

폴리믹신 E 화합물은 위치 6에서 Leu 치환을 가지는 폴리믹신 B 화합물로 고려될 수 있다.

편의상, 본 발명의 화합물은 위치 2, 3, 6, 7 또는 10의 아미노산이 각각 기 R⁸, R⁴, R¹, R² 및 R³의 특성에 의해 결정되는 상기 화학식 (I)으로 표시된다. 전술한 상기 변이체를 포함하는 본 발명의 화합물은 생물학적 활성을 갖는다.

화학식 (I)의 화합물은 당업자에 공지된 방법을 사용하여 통상적 펩티드 합성에 의해 제조할 수 있다. 적절한 방법은, 예를 들어 Yamada et al , J. Peptide Res . 64, 2004, 43-50에 기술된 용액-상 합성, 또는, 예를 들어 de Visser et al, J. 펩티드 Res, 61, 2003, 298-306, 및 Vaara et al, Antimicrob . Agents and Chemotherapy , 52, 2008. 3229-3236에 기술된 고체-상 합성을 포함한다. 이들 방법은 적합한 보호 전략, 및 상기 고리화 단계를 위한 방법을 포함한다. 대안적으로, 화합물은 용이하게 입수 가능한 폴리믹신으로부터 제조할 수 있다., 예를 들어 폴리믹신 (잔기 1)의 N-말단 아미노산의 제거에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 본 명세서에서 폴리믹신 B 및 E의 잔기 2-10에 기초한 화합물의 제조에서 기술된다.

본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키고 임의로 탈보호되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것으로서, 화학식 (I)의 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:

화학식 (II)

상기 식에서:

R¹은 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 페닐알라닌, 류신 또는 발린 잔기를 나타내고;

R²는 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 류신, 이소-류신, 페닐알라닌, 트레오닌, 발린 또는 노르-발린 잔기를 나타내며;

R³은 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 트레오닌 또는 류신 잔기를 나타내고;

R⁴는 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, α,γ-디아미노부티르산 또는 세린 잔기를 나타낸다;

R⁵X¹-(L)_m (III)

상기 식에서,

R⁵는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;

X¹은 화학식 (II)의 화합물로의 커플링된 -NHC(O)-, -C(O)-, -OC(O)- ,-CH₂- 또는 -SO₂로 변환되거나 또는 변환될 수 있는 기를 나타내며;

L은 이탈 기를 나타내고,

m은 0 또는 1을 나타낸다.

일반적으로 화학식 (II)의 화합물은, 제안된 반응에 참여하고 싶지 않은 모든 유리 아민이 적합한 보호 기, 예를 들어 3차-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오렌일메톡시카르보닐 (FMOC), 또는 다른 적합한 아민 보호 기, 예를 들어 Theodora W. Green 및 Peter G. M. Wuts, Wiley, New York, 1999에 의해 "유기 합성의 보호 기"에서 기술된 것에 의해 보호되는 형태로 사용될 것이다.

필요한 화학 반응 후에, 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위한 탈보호는 표준 방법, 예를 들어 Theodora W. Green 및 Peter G. M. Wuts, Wiley, New York, 1999에 의해 "유기 합성의 보호 기"에서 기술된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.

X가 -NHC(=O)-을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식(IIIa)과 같은 이소시아네이트에 해당하는 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 합성할 수 있다:

R⁵-N=C=O (화학식 IIIa),

여기서, R⁵는 상기에서 정의된 바와 같다.

상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 임의로, 염, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민 (DIPEA)의 존재 하에, 수행할 수 있다.

대안적으로 X가 -NHC(=O)-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, Gallon et al, J. org . Chem., 2005 , 70 , 6960에서 기술된 바와 같이, 염의 존재 하에 화학식 (IIIb)의 화합물을 사용하여 합성할 수 있다:

여기서, R⁵는 상기에서 정의된 바와 같다.

X가 -C(=O)-, -OC(=O)-, 또는 -SO₂-를 나타내는 화학식 I의 화합물은, R⁵가 전술한 바와 같고, X¹이 -C(=O)-, -OC(=O)-, 또는 -SO₂-를 나타내며 또한 L이 이탈 기, 예를 들어 Cl 또는 Br를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 사용하여 합성할 수 있다.

상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 극성 비양자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서 수행할 수 있다.

X가 -C(=O)-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 극성 용매 중 염기성 조건에서 커플링제, 예를 들어 HATU, (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), HBTU ((2-(1 H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), DCC (디시클로헥실 카보디이미드), 또는 PYBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리-피롤리도노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재하에, 화학식 (IIIc)의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다:

R⁵-COOH (IIIc)

여기서 R⁵는 상기에서 정의된 바와 같다.

X가 -CH₂-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 March's Advanced Organic Chemistry, Wiley, 2001에서 기술된 것과 같은 조건을 사용하여, 용매, 예를 들어 메탄올, 디클로로메탄, DMF 중에서 환원제, 예를 들어 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드, 또는 중합체-지지(supported) 시아노보로하이드리드의 존재하에서 화학식 (IIId)의 알데하이드를 사용하여 제조할 수 있다:

R⁵-C(=O)H (IIId)

여기서 R⁵는 전술한 바와 같다.

제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 이의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체 (이의 조합물 포함)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

투여 경로 (전달)는, 제한하는 것은 아니나, 경구(oral) (예를 들어 건조 분말로서/ 자유 유동성 입자 제형, 정제, 캡슐, 또는 음용가능한 용액 또는 현탁액으로) 구강(buccal), 설하 중 하나 또는 그 이상을 포함한다.

전술한 조성물은 장관외, 경구, 구강, 직장, 국소, 임플란트, 눈, 코, 직장 또는 생식기-비뇨기 사용을 위해 특수 제형화된 형태의 것을 포함한다. 본 발명의 제1 측면에서, 상기 제제는 경구를 통해 전달된다. 따라서, 상기 제제는 구강 전달에 적합한 형태이다.

일부 예에서, 본 명세서의 화합물을, 국소, 장관외 (예를 들어 주사용 형태) 또는 경피 경로, 예를 들어 점막 (예를 들어 흡입용 코 스프레이 또는 연무제), 코, 위장, 척수, 복강내, 근육내, 정맥, 자궁내, 안구내, 피내(intradermal), 두개내(intracranial), 기관내, 질내, 뇌 혈관내, 뇌내(intracerebral), 피하, 눈 (유리체내(intravitreal) 또는 전방내(intracameral) 포함)에 의해 전달하는 것이 가능할 수 있다.

투여의 상이한 전달 시스템 또는 상이한 투여 경로에 따라 상이한 조성물/제형이 요구될 수 있다. 예로서, 본 명세서의 약제학적 조성물은, 상기 조성물이 미니-펌프 또는 점막 경로, 예를 들어 흡입용 코 스프레이 또는 연무제 또는 음용 가능한 용액에 의해, 또는, 상기 조성물이, 예를 들어 정맥, 근육내 또는 피하 경로에 의한 전달을 위해 주사용 형태로 제형화되는 비경구적 경로를 사용하여 전달될 수 있도록 제형화될 수 있다. 대안적으로, 상기 제형은 이중 경로에 의해 전달되도록 디자인될 수 있다. 적절한 경우, 상기 약제학적 조성물은 흡입에 의해, 좌약 또는 페서리(pessary) 형태로, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제의 형태로 국소적으로, 피부 패치 사용에 의해, 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오즈를 포함하는 경구용 정제 형태로, 또는 캡슐 또는 질좌약 단독으로 또는 부형제와의 혼합물로, 또는 향미료 또는 착색제를 포함하는 엘릭시르제(elixirs), 용액 또는 현탁액으로 투여되거나 또는 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주입될 수 있다.

장관외 투여에 있어서, 상기 조성물은, 혈액과 등장액으로 제조하기 위해 다른 물질, 예를 들어 충분한 염 또는 당류, 특히 단당류를 포함할 수 있는 멸균 수용액 형태로 주로 사용될 수 있다. 장관외 투여의 예는 상기 제제의 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 투여 및/또는 인퓨젼 기술의 사용 중 하나 또는 그 이상을 포함한다.

일 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 상기 제형은 리포좀 제형으로 제공된다. 리포좀은 낮은 마이크로미터로부터 10 마이크로미터의 크기에서 변화될 수 있다. 라멜라(lamellar) 단일 층 리포좀은 통상적으로, 다양한 표적 리간드가, 질병 치료를 위한 병리학 분야에서 표면-부착 및 축적을 가능하게 하는 이의 표면에 부착된 것으로서 작은 크기의 범위이다. 리포좀은 지질 이중층으로 이루어진 인위적으로 제조된 소낭이다.

일 실시형태에서, 상기 제형은 인퓨젼(infusion) 또는 느린 주입에 의한 전달에 적용된다.

일 실시형태에서, 상기 제형은 볼루스(bolus) 주입에 의한 전달에 적용된다.

구강 또는 설하 투여를 위해, 상기 조성물은, 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 캔디(lozenges) 형태로 투여될 수 있다.

본 명세서의 화합물은, 향미 또는 착색 제제, 즉시-, 지연-, 변형-, 현탁-, 펄스(pulsed)- 또는 조절-방출 적용을 위해 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있는 것으로서, 정제, 캡슐, 질좌약, 엘릭시르제, 용액 또는 현탁액의 형태로 (예를 들어 구강 또는 국소적) 투여될 수 있다.

본 명세서의 화합물은, 임의로 향미료 및 착색제와 함께, 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위해, 경구 또는 구강 투여에 적합한 형태, 예를 들어 용액, 겔, 시럽, 구세액(mouth washes) 또는 현탁액, 또는 건조 분말의 형태로 인간 또는 가축용으로 제공될 수 있다.

고체 조성물, 예를 들어 정제, 캡슐, 캔디, 사탕형 알약, 알약, 분말, 페이스트, 과립제, 총알 또는 예비 배합 제조물이 또한 사용될 수 있다. 경구용 고체 및 액체 조성물은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 고체 또는 액체 형태가 가능한 1 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.

상기 정제는 부형제, 예를 들어 미정질 셀룰로오즈, 락토오즈, 소듐 시트레이트, 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 이염기 칼슘 포스페이트 및 글리신, 만니톨, 예비 젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 붕괴제, 예를 들어 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소듐 및 특정 규산 착염, 및 조립(granulation) 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리딜, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오즈 (HPC), 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아를 포함할 수 있다.

또한, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 비헨산염 및 탈크가 포함될 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 젤라틴 또는 HPMC (하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈) 캡슐로 투여될 수 있다. 이와 관련한 적합한 부형제는 미정질 셀룰로오즈, 락토오즈, 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 이염기 칼슘 포스페이트 및, 만니톨, 예비 젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제에서, 상기 제제는 다양한 감미료 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 가용화제 및/또는 현탁제 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이의 조합물과 결합될 수 있다.

캡슐은 각각 1 또는 그 이상의 본 명세서의 염 및 임의로 담체를 포함하는 분말 (모든 의약품 또는 선택 충진제(들)를 포함하는 블렌드) 또는 대안적으로 액체로 충진될 수 있다. 캡슐이 분말로 충진되는 경우, 본 명세서의 염 및/또는 담체는 갈리거나 또는 미세화되어 적절한 입자 크기의 물질을 제공할 수 있다.

대안적으로, 적절한 정제 또는 캡슐은 다른 캡슐 (바람직하게는 HPMC 캡슐, 예를 들어 Capsugel?)로 충진되어 캡슐 내 정제 또는 캡슐 구성 내 캡슐을 제공할 수 있다. 이것이 환자에 투여되는 경우, 위장 관에서 조절된 분해가 이루어지게 하여 장용피에 유사한 효과를 제공한다.

따라서 제1 측면에서 이러한 사실은, 예를 들어 상기 제형이 장용피를 갖는 경우, 본 발명의 염의 고체 용량 제형을 제공한다.

다른 측면에서 이러한 사실은, 외부 층으로서, 예를 들어 캡슐 내 정제 또는 캡슐 내 캡슐로서 보호 캡슐을 포함하는 고체 용량 제형을 제공한다. 상기 장용피는 비코팅 형태로 향상된 안정성 프로파일을 제공할 수 있다.

본 명세서의 화합물은 가축용 의약품에서 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 분산물과 같은 액체 관주(drench)의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 인간 또는 가축용 의약품에서의 사용을 위한 것으로서 또는, 예를 들어 통상적인 페서리 염를 포함한 페서리로서, 예를 들어 통상적인 좌약 염를 포함하는 좌약으로서 제형화될 수 있다.

일 실시형태에서, 상기 제형은 흡입을 포함한 제형 또는 국소 투여로서 제공된다.

적절한 흡입용 제조물은 흡입용 분말, 압축 가스를 포함하는 정량 연무제 또는 압축 가스 불포함 흡입용 용액을 포함한다. 활성 물질을 포함하는 본 발명에 따른 흡입용 분말은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 전술한 활성 물질의 혼합물 또는 전술한 활성 물질만으로 이루어질 수 있다.

이러한 흡입용 분말은 단당류 (예를 들어 글루코오스 또는 아라비노오스), 이당류 (예를 들어 락토오즈, 사카로오스, 말토오스), 올리고- 및 다당류 (예를 들어 덱스트란), 폴리알콜 (예를 들어 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염 (예를 들어 소듐 클로라이드, 탄산 칼슘) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류 또는 이당류가 바람직하게는 락토오즈 또는 글루코오스, 특히 그러나 배타적 의미가 아닌 이들의 수화물 형태로 사용된다.

폐에서 축적되는 입자는 적절하게는 0.1 내지 5 μm, 특히 바람직하게는 1 내지 5 μm의 1-9　마이크론과 같은 10 마이크론 미만 입자 크기를 요구한다.

흡입용 연무제를 제조하는데 사용될 수 있는 압축 가스는 당업계에 공지되어 있다. 적합한 압축 가스는 탄화수소, 예를 들어 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 염류탄화수소, 예를 들어 염소 처리 및/또는 플루오르 첨가 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄 유도체에서 선택된다. 전술한 압축 가스는 단독으로 또는 이의 혼합물로 사용될 수 있다.

특히 적합한 압축 가스는 G11, TG 12, TG 134a 및 TG227에서 선택되는 할로겐화 알칸 유도체이다. 전술한 할로겐화 탄화수소 중, TG134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄) 및 TG227 (1,1,1,2,3,3,3- 헵타플루오로 프로판) 및 이의 혼합물이 본 발명의 제형물에서의 사용에 적합하다.

상기 압축 가스-포함 흡입용 연무제는 또한 다른 성분, 예를 들어 공-용매, 안정화제, 표면-활성 제제 (계면활성제), 항산화제, 윤활유 및 pH 조절 수단을 포함할 수 있다. 모든 이러한 성분은 당업계에 공지되어 있다.

본 발명에 따른 압축 가스-포함 흡입용 연무제는 활성 물질의 최대 5 중량%를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 연무제는, 예를 들어 0.002 내지 5 중량%, 0.01 내지 3 중량%, 0.015 내지 2 중량%, 0.1 내지 2 중량%, 0.5 내지 2 중량% 또는 0.5 내지 1 중량%의 활성 물질을 포함할 수 있다.

본 발명의 염은 또한 다른 치료제와의 조합물로 사용될 수 있다. 추가 측면에서, 이러한 사실은 따라서 추가 치료제와 함께 본 발명의 염을 포함하는 조합물을 제공한다. 상기 조합물은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 및 항생제, 예를 들어 반코마이신, 포스포마이신, 리파미아신, 베타-락탐 (예를 들어 세파로스포린 또는 카르바페넴), 아미노글리코시드, 매크로라이드, 테트라사이클린, 지질펩티드, 옥사졸리디논 및/또는 소염제, 예를 들어 스테로이드의 조합물일 수 있다. 상기 조합물은 동시 또는 순차 전달을 위한 개별 제형물과의 간단한 패키지 또는 공-제형물로서 제공될 수 있다.

일 실시형태에서, 추가 치료제와의 조합물로서 본 발명의 염이 제공된다.

상기 조합물의 모든 화합물/염이 동일 경로에 의해 투여될 필요는 없다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 이러한 치료제가 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 경우, 이어서 이러한 성분은 다른 경로에 의해 투여될 수 있다.

이러한 조합물의 각각의 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 개별 또는 조합 약제학적 제형물로서 각각 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

순차적으로 투여되는 경우, 본 발명의 염 또는 이차 치료제가 우선 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 상기 조합물은 동일하거나 또는 상이한 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.

상기 언급된 조합물은 편의적으로 약제학적 제형물의 형태로 사용되도록 제공될 수 있고 따라서 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의된 것과 같은 조합물을 포함하는 약제학적 제형물은 본 발명의 추가 측면에 포함된다.

동일 제형물로 조합된 경우, 두 가지 성분/염이 상기 제형물의 각각의 성분 및 다른 성분과 안정하고 양립할 수 있어야 한다는 것이 이해될 것이다. 개별적으로 제형되는 경우, 당업계에서 이러한 화합물에 대해 공지된 방식으로 임의의 편리한 제형물로 제공될 수 있다.

상기 조성물은 0.01-99%의 활성 물질을 포함할 수 있다. 국소 투여를 위해, 예를 들어 상기 조성물은 일반적으로 0.01-10%, 0.01-1 % 이상의 활성 물질을 포함한다.

본 발명의 염이 동일한 질병 단계에 대해 활성을 갖는 이차 치료제와 조합물로 사용되는 경우, 각각의 화합물/염의 용량은, 상기 화합물/염이 단독으로 사용되는 경우와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다. 또한, 치료에 사용되는데 요구되는 본 발명의 염의 양은 치료 질환의 특성 및 환자의 연령 및 건강 상태에 따라 달라지고, 궁극적으로 참여 의사또는 수의사의 재량임이 이해될 것이다.

전형적으로, 의사는 각각의 대상체에 가장 적절한 실제 용량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개체를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 횟수는, 사용되는 구체적 염의 활성도, 대사적 안정도 및 상기 염의 활성 기간, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 음식, 투여 방법 및 시간, 배출률, 약물 조합, 특정 질환의 중증도 및 치료 대상을 포함한 다양한 인자에 의존적이고 다양화될 수 있다.

인간에서 구강 및 장관외 투여에서, 상기 제제의 일일 용량 수준은 단일 또는 분할 용량일 수 있다. 시스템 투여에서, 성인 치료에 사용되는 일일 용량은, 2-100　mg/Kg 체중, 예를 들어 5-60　mg/Kg 체중의 범위일 것이고, 이는, 예를 들어 투여 경로 및 환자의 건강 상태에 따라 1 내지 4 일일 용량으로 투여될 수 있다. 상기 조성물이 용량 단위를 포함하는 경우, 각각의 단위는 바람직하게는 100　mg 내지 1　g의 활성 성분을 포함할 것이다. 치료 기간은 임의의 일수 보다는 반응률에 의해 결정될 것이다.

일 실시형태에서, 상기 치료 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 그 이상의 일수 동안 계속된다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 염은 인간 및/또는 동물의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

본 명세서에서는, 본 발명의 염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 추가로 제공된다.

다른 측면에서, 본 발명은, 치료법 및 특히 감염 치료, 예를 들어 박테리아 감염, 예를 들어 그람 음성 박테리아 감염에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 동량을 포함하는 조성물을 제공한다.

일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 폐렴, 비뇨기관 감염, 상처 감염, 귀 감염, 눈 감염, 복강내 감염, 박테리아 과성장 및/또는 폐혈증 치료에 유용하다.

일 실시형태에서, 상기 화합물은, 다중약물 내성인 박테리아에 의한 감염 치료에 유용하다.

그람 음성 박테리아의 예에는, 그러나 제한의도는 아니고, Escherichia spp., Klebsiella spp ., Enterobacter spp ., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Yersinia pseudotuberculosis 및 다른 Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Moraxella, Helicobacter, Stenotrophomonas, Bdellovibrio, 아세트산 박테리아, Legionella 및 알파-프로테오박테리아, 예를 들어 Wolbachia 및 다른 다양한 종류가 포함된다. 그람-음성 박테리아의 다른 주지 그룹은 시아노박테리아, 스피로헤타, 그린 황 및 그린 비-황 박테리아를 포함한다.

의학 관련 그람-음성 코쿠스는, 성전파성질환 (Neisseria gonorrhoeae), 뇌수막염 (Neisseria meningitidis), 및 호흡기 증상 (Moraxella catarrhalis)을 야기하는 세 가지 유기체를 포함한다.

의학 관련 그람-음성 바실리에는 다양한 종류들이 포함된다. 이들 중 일부는 주로 호흡 문제 (Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa), 주로 비뇨기 문제 (Escherichia coli, Enterobacter cloacae), 주로 위장 문제 (Helicobacter pylori, Salmonella enterica)를 야기한다.

병원내 감염 관련 그람-음성 박테리아에는, 의료 기관의 집중-치료 단위에서 균혈증, 이차 뇌수막염 및 환풍기-관련 폐렴을 야기하는 Acinetobacter baumannii가 포함된다.

일 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하기 그람 음성 박테리아의 하나 또는 그 이상의 감염의 치료에 유용하다: E. coli, S. enterica , Klebsiella: K. pneumoniae , K. oxytoca ; Enterobacter : E. cloacae , E. aerogenes , E. agglomerans , Acinetobacter : A. calcoaceticus , A. baumannii ; Pseudomonas aeruginosa , Stenotrophomonas maltophila, Providencia stuartii , Proteus :, P. mirabilis , P. vulgaris .

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동량을 포함하는 조성물은 P. aeruginosa 감염, 예를 들어 피부 조직 및 연조직 감염, 위장 감염, 비뇨기관 감염, 폐렴 및 폐혈증을 포함한 Pseudomonas 감염의 치료에 유용하다.

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동량을 포함하는 조성물은 폐렴, 비뇨기관 감염 및 폐혈증에서 A. baumanii 감염을 포함한 Acinetobacter 감염 치료에 유용하다.

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동량을 포함하는 조성물은 폐렴, 비뇨기관 감염, 뇌수막염 및 폐혈증에서 K. pneumoniae 감염을 포함한 Klebsiella 감염의 치료에 유용하다.

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동량을 포함하는 조성물은 균혈증, 담관염, 담낭염, 비뇨기관 감염, 신생아 뇌수막염 및 폐렴에서 E.　 coli 감염을 포함한 E.　 coli 감염 치료에 유용하다.

일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동량을 포함하는 조성물은 장기 치료에 유용할 수 있다.

제1 측면에서 상기 정의된 것의 하나 또는 그 이상을 위한 의약품의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동량을 포함하는 조성물이 제공된다.

제1 측면에서, 예를 들어 본 명세서에서 기술된 바와 같은 감염 치료에서 이를 필요로 하는 환자(인간 또는 동물)에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동량을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다.

기술적으로 적절한 실시형태가 조합될 수 있고 따라서 본 발명은 본 명세서에서 제공되는 실시형태의 모든 치환물/조합물을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물에 대해 제공된 바람직한 것은, 기술적으로 적절하게는, 본 명세서에서 기술된 본 발명의 다른 화합물에 동일하게 적용될 수 있다.

［표 1］

실시예

중간체 1. 폴리믹신 B 노나펩티드

폴리믹신 B (20 g), 고정 파파인 (185 ELU/g) , 포타슘 포스페이트 완충액 (25 mM; pH 7, 1.25 L), 포타슘 클로라이드 (30 mM), EDTA (10 mM) 및 시스테인 (1　mM)의 혼합물을 부드럽게 교반하면서 37℃에서에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 반응의 진행을 표 1의 조건을 사용하여 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 고정 파파인을 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켜 고체 잔여물을 얻고, 10 % 수성 메탄올 중에서 재-현탁하고 실온에서 밤새 방치하였. 상청액을 버리고 진공에서 농축시켰다. 폴리믹신 B 노나펩티드를 C18 실리카 상에서 SPE에 의해 잔여물로부터 정제하고 0-10% 수성 메탄올로 용리시켰다. 적절한 분획물을 증발시켜 백색 고체로서 생성물을 제공하었다. 적절한 분획물을 증발시켜 백색 고체로서 생성물을 제공하였다. m/z 482, [M+2H]²⁺

표 1. LC - MS 조건

마이크로매스 플랫폼 LC

칼럼: Zorbax 5μ C18 (2) 150 x 4.6 mm

이동상 A: 90% 물 중 10% 아세토니트릴, 0.15 %TFA 또는 0.1% 포름산

이동상 B: 10% 물 중 90% 아세토니트릴, 0.15 %TFA 또는 0.1% 포름산

유동 속도: 1 mL/분

구배: 시간 0 분 100% A 0% B

시간 10 분 0% A 100% B

시간 11 분 0% A 100% B

시간 11.2 분 100% A 0% B

시간 15 분 100% A 0% B

순환 시간 15 분

주입 부피: 20 μL

검출: 210 nm

중간체 2. 테트라 -( Boc ) 폴리믹신 B 노나펩티드

분자량 1363.63

정확한 질량 1362

분자식 C63H106N14019

폴리믹신 B 노나펩티드의 Dab 잔기 상의 유리 γ-아미노 기의 선택적 BOC 보호를 H. O'Dowd et al , Tetrahedron Lett ., 2007, 48, 2003-2005의 과정을 사용하여 수행하였다. 폴리믹신 B 노나펩티드 (중간체 1 7.5 g, 7.78 mmol)를 초음파처리로 물 (65 mL) 중에 현탁시켰다. 디옥산(65 mL) 및 트리에틸아민 (65 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 10 분 동안 얼음에서 냉각시킨 후 1-(Boc-옥시미노)-2-페닐 아세토니트릴 (Boc-ON) (7.67 g; 31.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하고 30 분 후에 완료하였다. 상기 혼합물을 20% 메탄올 암모니아 (50 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 상기 액체상을 옮기고 잔여 고체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리제 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체(2.5 g, 24 %)로서 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드를 생성시켰다. TLC, R_f 0.2 (디클로로메탄 중 10% 메탄올). m/z 1362.8[MH]⁺.

중간체 3. 콜리스틴 ( 폴리믹신 E) 노나펩티드

콜리스틴 (폴리믹신 E, 5 g)을 37℃에서 32 시간 동안 부드럽게 교반시키면서 고정 파파인 (185 ELU/g), 포타슘 포스페이트 완충액 (25 mM; pH 7, 1.25 L), 포타슘 클로라이드 (30 mM), EDTA (10 mM) 및 시스테인 (1 mM)으로 처리하여 콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드를 생성시켰다. 상기 반응의 진행을 표 1의 조건을 사용하여 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 고정 파파인을 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켜 고체 잔여물을 얻고, 10 % 수성 메탄올 중에서 재-현탁하고 실온에서 밤새 방치하였다. 상청액을 옮기고 진공에서 농축시켰다. 콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드를 C18 실리카 (10 gm) 상에서 SPE에 의해 잔여물로부터 정제하고 , 0-25% 수성 메탄올로 용리시켰다. 적절한 분획물의 증발 후 백색 고체로서 생성물을 제공하었다. m/z 465.32 [M+2H]²⁺.

중간체 4 . 테트라 -( Boc ) 콜리스틴 ( 폴리믹신 E) 노나펩티드

분자량 1329.61

정확한 질량 1328

분자식 C60H108N14019

콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드 (2.5 g, 2.69 mmol)를 초음파처리로 물 (35 mL)에서 현탁시켰다. 디옥산(35 mL) 및 트리에틸아민 (35 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 10 분 동안 얼음에서 냉각시킨 후 1-(Boc-옥시미노)-2-페닐 아세토니트릴 (Boc-ON) (2.65　g; 10.76 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링하고 10 분 후에 완료하였다. 상기 혼합물을 20% 메탄올 암모니아 (25 mL) 첨가에 의해 퀀칭하였다. 상기 액체상을 옮기고 잔여 고체를 물에 재-용해시키고 디클로로메탄 및 이소-부탄올로 순차적으로 추출시켰다. LC-MS 분석을 기초로, 옮긴 액체 및 디클로로메탄 및 이소-부탄 추출물을 함께 풀링(pooling)시킨 후 진공에서 농축시켜 노란색 검을 생성시키고 플래쉬 크로마토그래피(Si 60A- 35-70) 상에서 로딩시켰다. 상기 칼럼을 디클로로메탄 중에서 0-20% 메탄올 (2% 암모니아 함유)로 용리시켰다. 상기 칼럼 분획물을 디클로로메탄 중에서 7-10% 메탄올 (2% 암모니아 함유)로 용리시켜서 백색 고체(1.18 g, 33 %)로서 테트라-(Boc) 콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드를 생성시켰다. m/z 1329.7 [M+H]⁺.

실시예 1. [2(R,S)-2- 하이드록시옥타노일 ] 폴리믹신 B 노나펩티드 , 트리플 루오로아세테이트.

분자량 1105.36

정확한 질량 1104

분자식 C51H88N14013

a) [2-(R,S)-2- 하이드록시옥타노일 ] [ 테트라 -( Boc )]- 폴리믹신 B 노나펩티드

분자량 1505.83

정확한 질량 1504

분자식 C71H120N14021

2-하이드록시옥탄산 (1.16 g, 7.34 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.19 mL, 7.34 mmol) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (2.79 g, 7.34 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 중간체 2 (2.0　g, 1.47 mmol) 화합물을 첨가하였다. 16 h 후, 상기 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하고 상기 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (용리제 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획물을 농축시켜서 무색 오일(1.28 g, 58 %)로서 [2(R,S)-2-하이드록시옥타노일] [테트라-(Boc)]-폴리믹신 B 노나펩티드를 얻었다. TLC, R_f 0.6 (디클로로메탄 중 10% MeOH). m/z 1527.5, [M+Na]⁺ .

b) 표 화합물: [2(R,S)-2- 하이드록시옥타노일 ] 폴리믹신 B 노나펩티드 , 트리플루오로아세테이트

2-하이드록시옥타노일 [테트라-(Boc)]-폴리믹신 B 노나펩티드 (1.28 g, 0.85 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트 산 (3.9 mL, 51.02 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을, 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후 LC-MS는 상기 반응의 완료를 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 무색 오일(1.3 g, 93 %)로서 [2(R,S)-2-하이드록시옥타노일] 폴리믹신 B 노나펩티드, 트리플루오로아세테이트를 얻었다. TLC, Rf 베이스라인 (디클로로메탄 중 10% MeOH in ). m/z 1104.8 [MH]⁺ .

실시예 2. [2(R,S)-2- 하이드록시옥타노일 ] 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염.

분자량 1505.36

정확한 질량 1104

분자식 C51H88N14013

실시예 1의 화합물 (1.3 g)에 물 (1 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 5 분 동안 초음파 처리하였다. 상기 혼합물이 pH　9에 도달할 때까지 생성된 현탁액에 1M NaHCO₃ (20 mL)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 10 g C18 SPE 칼럼을 통과시키고, 0, 40, 50, 60, 70, 80 및 100 % 수성 메탄올로 순차적으로 용리시켰다. 각 분획물의 LC-MS 분석은, 원하는 생성물이 60, 70 및 80% 수성 메탄올 분획물에서 용리되었음을 나타내었다. 이러한 분획물을 풀링시키고 증발시켜서 백색 고체 (0.5　g)를 얻고, pH 7에 도달할 때까지 0.1 M H₂SO₄ (30 mL)를 첨가하였다. 3차-부탄올 (10 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후 냉동-건조시켜서 백색 고체(0.52 g)로서 [2(R,S)-2-하이드록시옥타노일] 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 얻었다. 표 2의 조건에 따른 HPLC에 의한 분석은 5.93 분의 보존 시간을 제공하였다. m/z 1104.9 [MH]⁺.

표 2. 분석 HPLC 조건

칼럼: Zorbax 5μ C18 (2) 150 x 4.6 mm

이동상 A: 90% 물 중 10% 아세토니트릴, 0.15 %TFA 또는 0.1% 포름 산

이동상 B: 10% 물 중 90% 아세토니트릴, 0.15 %TFA 또는 0.1% 포름 산

유동 속도: 1mL/분

구배: 시간 0 분 100% A 0% B

시간 10 분 0% A 100% B

시간 11 분 0% A 100% B

시간 11.2 분 100% A 0% B

순환 시간 15 분

주입 부피: 20 μL

검출: 210 nm

실시예 3. 2- 아미노에탄오일 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염.

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서에 따라, 2-아미노에탄오일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-에타노산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 4.99 분; m/z 1020.8 [MH]⁺.

실시예 4. 3-아미노프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염.

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, 3-아미노프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)-프로파노 산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 4.97 분; m/z 1034.42, [MH]⁺.

실시예 5. 3-( N,N -디메틸아미노)-프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, 3-(N,N-디메틸아미노)-프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로파노 산을 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 5.01 분; m/z 531.92, [M+2H]²⁺ .

실시예 6. 4- 아미노부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염.

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, 4-아미노부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-부타노산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 4.97분; m/z 524.91 [M+2H]²⁺.

실시예 7. 6- 아미노헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염.

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, 6-아미노헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 6-(3차-부톡시카르보닐아미노)-헥사노익산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 4.97 분; m/z 1077.15 [MH]⁺.

실시예 8. 8- 하이드록시옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염.

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, 8-하이드록시옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 8-하이드록시옥탄산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 5.29 분; m/z 1104.87, [M]⁺.

실시예 9. 8- 아미노옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염.

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, 8-아미노옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 8-(3차-부톡시카르보닐아미노)-옥탄산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 5.02 분; m/z 1105.2, [MH]⁺.

실시예 10. 3-(N- 메틸아미노 )프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염.

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, 3-(N-메틸아미노)프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 N-[(1,1-디메틸eth옥시)카르보닐]-N-메틸 β-알라닌으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 5.0 분; m/z 525.05, [M+2H]²⁺ .

실시예 11. (1R,S/2R,S)-2- 아미노시클로펜탄카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, (1R,S/2R,S)-2-아미노시클로펜탄카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 시스 -2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-시클로펜탄 카르복실산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 5.07 분; m/z 1074.87, [MH]⁺.

실시예 12. 3-아미노프로판오일 콜리스틴 ( 폴리믹신 E) 노나펩티드 , 황산염

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, 3-아미노프로판오일 콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드 (중간체 4) 및 Boc-β-알라닌으로부터 제조하였다. 보존 (HPLC) 시간 of 4.98 분utes. m/z 501, [M+2H]²⁺.

실시예 13. [3-(R,S)- 피롤리딘 -3-카르보닐] 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, [3(R,S)-피롤리딘-3-카르보닐] 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 3-(N-3차-부톡시카르보닐)-피롤리딘카르복실산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 4.91 분; m/z 1060.58 [MH]⁺.

실시예 14. [3(R,S)-3-아미노-3-시클로헥산프로판오일] 폴리믹신 B 노나펩티드 , 황산염

실시예 1 및 2에 기술된 반응 순서를 따라, [3(R,S)-3-아미노-3-시클로헥산프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드, 황산염을 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 및 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥산프로판산으로부터 제조하였다. 보존 시간 (HPLC) 5.24 분; m/z 1116.78, [MH]⁺.

추가 실시예 15-35

실시예 15-35의 추가 화합물을 상기 실시예 1 및 2에 기술된 제조 방법을 사용하여 제조하였다. 따라서, 폴리믹신 B 노나펩티드 N 말단에서 치환기를 갖는 화합물을 커플링제 (예를 들어 HATU) 및 염 (예를 들어　DIPEA) 존재하에서 테트라-(Boc) 폴리믹신 B 노나펩티드 (중간체 2) 및 적절한 카르복실산으로부터 제조하고(실시예 1a), 산 (예를 들어 TFA)으로 처리 (실시예 1a)한 후, 및 적절한 검사(work up) (실시예 2)를 하였다. 유사하게, 폴리믹신 E 노나펩티드 N 말단에서 치환기를 갖는 화합물을, 커플링제 (예를 들어 HATU) 및 염 (예를 들어　DIPEA) 존재 하에 테트라-(Boc) 콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드 (중간체 4) 및 적절한 카르복실산으로부터 제조하고 산 (예를 들어 TFA)으로 처리 (실시예 1b) 한 후 황산염으로 전환 (실시예 2)시켰다.

실시예 15-35의 추가 화합물은 하기 표 3에 제시되어 있다.

표에 제시된 기록된 보존 시간 및 질량은 상기 표 2의 LC-MS 조건을 사용하여 얻었다.

상기 화합물은 제시된 화합물의 황산염 형태로 분리되었다.

［표 3］

항균 활성

상기 화합물의 효능 및 스펙트럼을 평가하기 위해, 민감도 시험을 4 그람 음성 병원균, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae 및 Acinetobacter baumannii 각각의 4 균주에 대해 수행하였다.

시험 전 날, 3 내지 4 콜로니를 플래쉬 Mueller-Hinton Agar (MHA) 플레이트로부터 취하여 양이온 조절 MHB (CaMHB) 10 mL로 옮겼다. 배양물을 18-20 시간 동안 37℃ 250 rpm에서 인큐베이션시키고 플래쉬 CaMHB에서 100-배 희석하였다. OD₆₀₀이 10⁵-10⁶　CFU/ml에 상응하는 0.2-0.3에 도달할 때까지 상기 서브배양물을 추가로 성장시켰다. 상기 활성 성장 배양물을 플래쉬 배지에서 100-배 희석시키고 접종물에 사용하였다.

MIC 시험을 총 부피 170 μL (상기 항균제, 20　μL 접종물 포함 150 μL 브로스)에서 멸균 96-웰 미세적정 플레이트에서 2-배 연속 항생제 희석에 의해 수행하였다. 분석은 두 차례 수행하였다. 플레이트를, 가시적 성장을 억제하는 약물의 최저 농도로서 정의되는 MIC로 37℃에서 18-20 시간 동안 쉐이킹 없이 유산소 인큐베이션시켰다. 표 4는 폴리믹신 B (PMB)와 비교하여 실시예 2 내지 14의 MIC (마이크로그람/mL)를 나타낸다.

항균 활성에 대한 추가 연구

표 4A는 추가 실시예 15 내지 35 + 실시예 2, 6 및 14의 화합물에 대해 얻어진 MIC 값을 나타낸다. 데이타는, 양이온-조절 Muller-Hinton 브로스의 상이한 배치(batch)가 사용된 것을 제외하고 표 4와 유사한 조건 하에서 얻어졌다. 이러한 화합물에 대한 MIC 값은 폴리믹신 B, 콜리스틴 설페이트, CB-182,804 및 NAB739 (TFA 염으로서)에 대해 얻어진 값과 비교하였다. CB-182,804는 N-말단에 아릴 우레아 치환기를 갖는 폴리믹신 데카펩티드 유도체이고, 이것은 폴리믹신 B (WO 2010/075416의 화합물 5. 참조 37 페이지) 보다 낮은 독성을 가졌다고 주장되어 왔다. NAB739는 Vaara 등에 의해 종전에 기술되었다.

［표 4］. 화합물 2 내지 14의 MIC 데이타 (마이크로그람/mL)

ND: 측정되지 않음

［표 4A］추가 실시예 15 내지 35 + 실시예 2, 6 및 14의 MIC 데이타 (마이크로그람/mL)

ND : 측정되지 않음

실시예 2 및 6의 화합물의 시험관내 항균 활성을 콜리스틴과 함께 500 그람-음성 박테리아 분리물의 패널(panel)에 대해 평가하였다. 상기 패널은 A. baumannii, E. coli, K. pneumoniae 및 P.　 aeruginosa 각각의 100 임상 분리물로 이루어진다. 상기 패널은 유럽 및 미국에서의 현재의 역학을 나타내고 현재 임상적으로 사용되는 항균제에 대한 정의된 내성 표현형을 갖는 많은 관련 균주를 포함한다. 이러한 내성 균주는 20 A. baumannii, 22 E. coli, 25 K. pneumoniae 및 20 P. aeruginosa 균주를 포함한다.

상기 연구 결과는 표 4B에 정리되어 있다. 모든 화합물은, 16 μg/mL의 최고 농도까지 평가된 것으로서, 콜리스틴을 제외하고 64 μg/mL의 최고 농도까지 시험되었다.

［표 4B］실시예 2 및 6의 MIC 값 (μg/mL), 및 정의된 내성 표현형의 100 그람 음성 균주 및 400 그람-음성 임상 분리물의 패널에 대한 콜리스틴 정리

마우스에서 E. coli 대퇴부 감염에 대한 생체내 효능

8 개의 본 발명의 화합물 (실시예 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 및 11)의 생체내 효능을 E. coli.의 마우스 대퇴부 감염 모델에서 평가하였다. 이러한 결과는 표 5에 정리되어 있다. 체중 22 ± 2 g의 5 암컷 특이적-병원균-유리 CD-1 마우스가 사용되었다. 상기 동물은 일 -4 (150 mg/kg) 및 -1 (100 mg/kg)에서 시클로포스파미드의 복강내 투여에 의해 호중성 백혈구 감소증이 되었다. 0 일에, 동물의 오른쪽 대퇴부에 Escherichia coli 분리 ATCC25922의 10⁵ CFU/마우스를 근육내 주입하였다. 1 h에서, CFU 수를 5 마우스에서 측정하고 나머지 마우스(5/그룹)는 + 1 및 6 hr 후-감염에 상기 약물의 피하 주입으로 처리하였다. 각각의 연구에서, 시험 화합물 당 두 용량, 각각 1.5 및 5 mg/kg BID 그룹으로 시험하였다. 실시예 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11 및 폴리믹신 B는 정상 살린 2 mg/mL에서 제조하고 상기 용액을 요구되는 대로 0.1M H₂SO₄ 또는 4.2% NaHCO₃ 첨가에 의해 pH 6-7로 조절하였다. 감염 24 시간 후, 상기 마우스를 인도적으로 안락사시켰다. 각 동물의 오른쪽 대퇴부 근육을 수집하고, 균질화하여, 연속 희석시키고 CFU 측정을 위해 뇌 심장 인퓨전 한천 + 0.5% 목탄 (w/v) 상에 플레이팅하였다. 감염 24 시간 후에 대조군의 수와 비교하여 오른쪽 대퇴부의 총 CFU의 감소가 각 용량 그룹에서 측정되었다. 10 mg/kg/일에서 화합물 2 및 6은 박테리아 수에서 3 로그₁₀ 이상 감소로 폴리믹신 B와 비교하여 효능을 입증하였다.

［표 5］호중성 백혈구 감소증 마우스에서의 생체내 효능 대 E. coli ATCC25922 대퇴부 감염

^a5 독립 연구의 평균 값; ^b2 독립 연구의 평균 값

마우스에서 E. coli 대퇴부 감염에 대한 생체내 효능의 추가 연구

실시예 14의 화합물의 생체내 효능을, 상기 실시예에서 기술된 방법을 사용하여 E. coli.의 마우스 대퇴부 감염 모델에서 평가하였다. 이러한 결과는 폴리믹신 B와 비교하여 표 5A에 정리되어 있다.

［표 5A］호중성 백혈구 감소증 마우스에서 생체내 효능 대 E. coli ATCC25922 대퇴부 감염

10 mg/kg/일에서 화합물 14는 박테리아 수에서 3 로그₁₀ 이상 감소로 폴리믹신 B와 비교하여 효능을 입증하였다.

마우스에서 Klebsiella pneumoniae 대퇴부 감염에 대한 생체내 효능에 대한 추가 연구

상기 기술된 것과 동일한 과정을 사용하여, 본 발명의 세 화합물(실시예 2, 6 및 14)의 생체내 효능을, 비교로서 콜리스틴(폴리믹신 E)를 사용하여, Klebsiella pneumoniae ATCC10031의 마우스 대퇴부 감염 모델에서 평가하였다. 이러한 결과는 표 5B에 정리되어 있다. 10 mg/kg/일에서 화합물 2, 6 및 14는 박테리아 수에서 대략 2 로그₁₀ 감소로 폴리스틴과 비교하여 효능을 입증하였다.

［표 5B］호중성 백혈구 감소증 마우스에서 생체내 효능 대 K. pneumoniae ATCC10031 대퇴부 감염

약동학 및 비뇨기 클리어런스 ( clearance ) 연구

본 발명의 3 화합물 (실시예s 2, 4 및 6) 및 폴리믹신 B의 약동학 및 비뇨기 클리어런스를 랫트에서 평가하였다.

약물 용액을 정상 살린 중에 4 mg/mL로 제조하고 pH를 0.1 M H₂SO₄ 또는 4.2% NaHCO₃의 적절한 부피를 첨가함으로써 6-7로 조절하였다. 상기 용액을 필터-멸균시키고 사용 전에 -80℃에 저장하였다. 실험 당일, 약물 용액을 멸균 정상 살린으로 1 mg/mL로 희석하였다.

3 수컷 Sprague Dawley 랫트 그룹을 연구에 들어가기 전에 최소 4 일 동안 적응시켰다. 랫트를 이소플루오란을 사용하여 마취시키고 카눌라(cannula)를 목정맥에 주입하였다. 수술 1일 후, 카눌라를 통해 1 mg/kg에서 상기 용액의 정맥 볼루스(intravenous bolus) 주입으로 랫트에 투여하였다. 상기 화합물의 투여 전과 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 3, 6, 8 및 24 h에 혈액을 카눌라를 통해 손으로 수집하였다. 혈액 수집 후 즉시 원심분리에 의해 혈장을 채취하였다. 24 시간 후 소변 샘플을 상기 화합물의 투여 전과 투여 후 0-4 h, 4-6 h, 및 6- 24 h에 수집하였다. 혈장과 소변 샘플을 -20℃에서 동결시켰다.

상기 약물의 혈장과 소변 농축의 측정을 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법(LC-MS/MS)에 의해 수행하였다. 분석 전에 혈장과 소변 샘플을 하기와 같이 준비하였다. 혈장 샘플을 분석 당일 녹이고 내부 표준 100 ng/mL 및 0.1% (v/v) 포름산을 포함하는 아세토니트릴의 3 부피와 혼합하였다. 원심분리 후, 상청액을 96-웰 플레이트에 옮기고 LC-MS/MS에 의한 분석을 위해 물과 1:1로 희석하였다. 소변 샘플을 Oasis HLB 카트리지 (물, UK) 상에서 고체-상 추출(SPE)에 의해 정제하고 100% 메탄올로 용리시켰다. 분취량(aliquot)을 96 웰 플레이트로 옮기고 LC-MS/MS에 의한 분석을 위해 내부 표준 용액의 첨가 전에 물과 1:1로 희석하였다.

칼럼: Kinetex 2.6 μm XB-C18 50 x 2.1 mm

이동상 A: 물 + 0.15% TFA 또는 0.1% 포름산

이동상 B: 아세토니트릴 + 0.15% TFA 또는 0.1% 포름산

유동 속도: 0.5 mL/분

구배:

시간 0 분 95% A 5% B

시간 1.20 분 5% A 95 % B

시간 1.50 분 5 % A 95 % B

시간 1.51 분 95 % A 5 % B

시간 3.00 분 95 % A 5% B

순환 시간 4.5 분

주입 부피: 20 μL

약동학적 파라미터를 WinNonLin v5.3를 사용하여 비-구분 분석에 의해 측정하였다. 비뇨기 회복율을, 주입 후 처음 24 시간 동안 소변에서 회수된 비손상 약물의 백분율로서 기록하였다.

［표 6］폴리믹신 B 및 PMBN 유도체의 약동학

흥미롭게도, 모든 화합물은 폴리믹신 B 보다 더 높은 비뇨기 회복율을 나타내었다. 이전의 연구들은, 폴리믹신 E(콜리스틴)가 광범위한 신장 관형 재흡수를 보인다고 보고하였다(Li et al., Antimicrob . Agents and Chemotherapy, 2003, 47(5); Yousef et al ., Antimicrob . Agents and Chemotherapy , 2011, 55(9)). 이론과의 결부를 의도하는 것은 아니나, 상기 화합물의 더 높은 비뇨기 클리어런스는, 순차로 신독성 가능성을 감소시킬 수 있는 것으로서, 감소된 신장 관형 재흡수를 반영할 수 있다.

시험관내 신장 세포 독성 분석

상기 화합물의 신장 세포 독성을, 정상 인간 신장으로부터 유도된 불멸화 근위세뇨관 세포 주인 HK-2 세포 주를 사용하여 시험관내 분석에서 평가하였다. 상기 화합물의 독성을 설명하는 엔드포인트(endpoint)는 세포의 물질 대사 활성과 밀접한 레자주린의 감소였다.

세포를 25 mL 보충 KSF (5　ng/mL EGF 및 50　μg/mL BPE) 150 cm² 플라스크에서 배양하였다. 세포를 최고 25 패시지로 70% 합류(confluence)에서 유지시켰다. 일 1: 배지를 제거하고 세포를 10ml DPBS로 세척하였다. 이어서 EDTA를 포함하는 0.25% 트립신 용액 6 ml을 상기 플라스크에 첨가하고 세포를 인큐베이터에 다시 넣었다. 1　내지 2 분 인큐베이션 후, 14 ml 배지를 상기 플라스크에 첨가하여 트립신을 불활성화하였다. 상기 세포 현탁액을 원심분리 튜브로 옮기고 세포를 6 분 동안 1000 rpm에서 펠렛팅하였다. 이어서 상기 세포 펠렛을 EGF 및 BPE가 보충된 새로운 배지에서 재현탁시켰다. 세포 수를 계수하고 세포를 EGF 및 BPE가 보충된 새로운 배지에서 46875 세포/mL로 희석하였다. 7500 세포를 160μL 부피에서 각 웰에 나누고 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이션시켰다.

일 2: 시험 화합물을 상기 배지로 직접 준비하였다. 9 포인트 농축액을 새로운 배지에서 2-배 희석물로 1000 μg/mL에서 1.95 μg/mL까지 준비하였다. 상기 미세적정 플레이트를 인큐베이션에서 꺼내고 배지를 상기 화합물 용액의 희석액 100 μL로 다시 넣었다. 농축의 모든 세트는 삼중으로 하였고 양성 및 음성 대조군을 각 플레이트에 첨가하였다. 이어서 상기 플레이트를 습윤한 대기에서 5% CO₂로 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.

일 3:　 레자주린 (CellTiter-Blue, Promega)을 포함하는 시약을 PBS (1:4) 중에서 희석시키고 20% (v/v)에서 각 웰에 첨가하였다. 이어서 상기 플레이트를, 형광도 감소 생성물이 검출될 때까지, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.

GraphPad Prism을 사용하여 데이타를 분석하기 전에, 배지 단독 배경 값을 제외하였다. 용량-반응 곡선이 맞도록 로그 값으로 화합물 농축 값을 플로팅하고 IC₅₀ 값을 측정하였다 (표 7).

［표 7］폴리믹신 B 및 실시예 2-14의 IC₅₀ 데이타

^a 최고 6 독립 연구의 평균 값; ^b 16 독립 연구의 평균 값

시험관내 신장 세포 독성 분석의 추가 연구

상기 추가 실시예 화합물의 신장 세포 독성을 상기 실시예에서 기술된 것과 같은 HK-2 세포를 사용하여 시험관내 분석에서 평가하였다. 이러한 화합물의 IC₅₀ 값은 하기 표 7A에 제시된다. 비교를 위해, 신장 세포 독성 콜리스틴, 및 CB182,804 (WO2010/075416의 화합물 5) 및 NAB739 또한 평가하였다.

［표 7A］콜리스틴 및 실시예 15-35의 IC₅₀ 데이타

^a 최고 6 독립 연구의 평균 값; ^c최고 농도에서의 용해도 문제

생체내 신독성의 추가 연구

폴리믹신의 신독성 모델(Yousef et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2011, 55 (9): 4044-4049로부터 개작)을 랫트에서 달성하였다. 실시예 2, 6, 및 14의 화합물을 상기 모델에서 조사하였고 콜리스틴(황산염 형태)과 비교하였다. 1 주일의 적응 기간 후, 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 필요에 따라, 미리 할당된 사육 케이지 또는 대사 케이지(metabolic cages)에서 목정맥 카눌라로 수술에 의해 준비하고 단독 사육했다. 콜리스틴 및 실시예 화합물을 살린 중에 제조하였다. 화합물을 7일 동안 7 시간 간격으로 하루에 두 번 목정맥 카눌라를 통해 도입시켰다. 각각의 용량은, 이어서 연구 종료시까지 투여된 최고의 용량까지 3일 동안 계속적으로 증가시켰다. 24 시간 소변 수집(얼음 상)을 4일과 7일에 예비-용량(pre-dose)에서 수행하였다. 용량 요법은 하기 표 8에 제시되어 있다.

［표 8］생체내 신독성 연구에 사용된 용량 요법. 용량은 mg 약물 염/kg로 표시된다.

N-아세틸-베타-D-글루코사미니다제 (NAG)의 소변에서의 활성도를 Roche Applied Science의 NAG 분석 키트를 사용하여 분광광도법에 의해 측정하였다. 신장 상처의 생체지표를 Multi-Spot?Assay System (Meso Scale Discovery)의 Kidney Injury Panel II를 사용하여 측정하였다.

8 mg/kg 요법을 사용하여 투여된 실시예 2, 6, 및 14는, 동일 용량 요법에서 콜리스틴과 비교하여 신장 생체지표 NAG, 알부민 및 시스타틴 C의 현저히 감소된 수준을 나타내었다(참조 도 1 내지 3). 상기 반응은 2mg/kg의 최고 농도에서 콜리스틴에 의한 것과 유사하였다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서:
X는 -NHC(O)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CH₂- 또는 -SO₂-를 나타내고;
R¹은 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 페닐알라닌, 류신 또는 발린 잔기를 나타내며;
R²는 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 류신, 이소-류신, 페닐알라닌, 트레오닌, 발린 또는 노르-발린 잔기를 나타내고;
R³은 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, 트레오닌 또는 류신 잔기를 나타내며;
R⁴는 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께, α,γ-디아미노부티르산 또는 세린 잔기를 나타내고;
R⁵는 C₀ _-12 알킬(C₄ _-6 헤테로시클릴), 또는 C₂ _-12 알킬 또는 C₀ _-12 알킬(C₃ _-8 시클로알킬)을 나타내며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은:
i) 1, 2 또는 3 개의 하이드록실기, 또는
ii) -NR⁶R⁷ 기, 또는
iii) 1 개의 -NR⁶R⁷ 기 및 1 또는 2 개의 하이드록실기를 갖고;
R⁶은 수소 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내며;
R⁷은 수소 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내고,
R⁸은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
제1항에 있어서, R¹이 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께 페닐알라닌 잔기를 나타내는 것인, 화학식 (I)의 화합물
제2항에 있어서, 상기 페닐알라닌이 D-페닐알라닌 잔기인, 화학식 (I)의 화합물.
제1항에 있어서, R²가 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께 류신 잔기를 나타내는 것인, 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께 트레오닌 잔기를 나타내는 것인, 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 이것이 부착된 탄소에 대해 알파 위치의 카르보닐 기 및 질소와 함께 α,γ-디아미노부티르산 잔기를 나타내는 것인, 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 -CH(OH)(CH₂)₅CH₃, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -(CH₂)₅NH₂, -(CH₂)₇NH₂, -CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, 및 -(CH₂)₇OH에서 선택되는 것인, 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소 또는 메틸인, 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 수소 또는 메틸인, 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(O)-인, 화합물.
2-하이드록시옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드;
2-아미노에탄오일 폴리믹신 B 노나펩티드;
3-아미노프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드;
3-(N,N-디메틸아미노)-프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드;
4-아미노부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드;
6-아미노헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드;
8-하이드록시옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드;
8-아미노옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드;
3-(N-메틸아미노)프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드;
2-아미노 시클로펜탄 카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드,
3-아미노프로판오일 콜리스틴 (폴리믹신 E) 노나펩티드,
3-피롤리딘-3-카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드;
3-아미노-3-시클로헥산프로판오일 폴리믹신B 노나펩티드,
5-아미노펜타노일 폴리믹신 B 노나펩티드
하이드록시아세틸폴리믹신 B 노나펩티드
3-하이드록시옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드
4-(N,N-디메틸아미노)-부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드
7-아미노헵타노일 폴리믹신 B 노나펩티드
4-모르폴리닐부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드
6-하이드록시헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드
3-하이드록시부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드
4-(N-메틸아미노)-부타노일 폴리믹신 B 노나펩티드,
트랜스-4-아미노시클로헥산카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드,
4-아미노부타노일 폴리믹신 E 노나펩티드,
2-하이드록시옥타노일 폴리믹신 E 노나펩티드,
시스-4-아미노시클로헥산 카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드,
4-아미노-4-메틸 펜타노일 폴리믹신 B 노나펩티드
4-아미노-5-메틸헥사노일 폴리믹신 B 노나펩티드
3-(1-피롤리딘-2-일)-프로피오닐폴리믹신 B 노나펩티드
4-아미노펜타노일 폴리믹신 B 노나펩티드
트랜스-4-하이드록시시클로헥산카르보닐 폴리믹신 B 노나펩티드,
3-하이드록시프로판오일 폴리믹신 B 노나펩티드
(2-하이드록시-2-시클로헥실)에탄오일 폴리믹신 B 노나펩티드
2-아미노 옥타노일 폴리믹신 B 노나펩티드를 포함하는 군에서 선택되는 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제12항에 따른 조성물.
제13항에 있어서, 박테리아 감염 치료에 사용하기 위한, 화합물.
제14항에 있어서, 상기 박테리아가 다중약물 내성인, 화합물.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 박테리아가 그람 음성인, 화합물.